Brevet FR2900150A1 — publié le 20071026

COMPOSÉS DE TYPE 1,4-NAPHTOQUINONES, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSÉS EN TANT QU'AGENTS ANTI-CANCÉREUX La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale. Elle concerne plus précisément des composés de type 1,4-naphtoquinones, notamment à titre de médicament, et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer. L'invention concerne également des compositions proapoptotiques et/ou anti-prolifératives comprenant des composés de ce type, ou encore l'utilisation de ce type de composés en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou anti-prolifératif. Le cancer est l'une des causes de mortalité les plus importantes et par conséquent l'un des problèmes de santé publique les plus graves dans le monde d'aujourd'hui. De nombreux médicaments ont été et sont développés. Cependant, ces médicaments ne permettent pas de traiter tous les cas avec succès. D'autre part, les drogues utilisées dans le cadre des chimiothérapies peuvent présenter des effets secondaires indésirables, une efficacité et/ou une spécificité d'action vis-à-vis des cellules cancéreuses insuffisante. Parmi les agents utilisés dans des thérapies anticancéreuses on peut citer un certain nombre d'agents qui sont inducteurs de l'apoptose. En effet, les cellules cancéreuses sont fréquemment résistantes à l'apoptose, ce phénomène de mort cellulaire programmée étant inhibé. L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus physiologique indispensable au maintien de l'homéostasie tissulaire, c'est le mécanisme par lequel l'organisme régule la quantité de cellules nécessaires à son bien-être et à son développement. Ce processus est particulièrement intéressant car, contrairement à la nécrose, il ne présente pas de libération de médiateurs de l'inflammation dans le milieu extracellulaire. Ainsi, dans le cadre d'une application en thérapie anti-cancer, il peut permettre 15 d'induire une mort propre , par comparaison avec la nécrose, au niveau des cellules tumorales. Parmi les composés pro-apoptotiques, on peut citer les peptides de SMAC (second mitochondria activator of caspases). Cependant, les fragments peptidiques de SMAC 20 peuvent poser de multiples problèmes lors d'une utilisation in vivo, par exemple une faible biodisponibilité, une dégradation trop rapide et/ou une immunogénicité trop forte. Il subsiste un besoin pour de nouveaux composés présentant une activité anti-cancéreuse, en particulier présentant une très bonne spécificité d'action envers les cellules malignes, une efficacité améliorée, au moins dans certains types de cancers, et/ou dont les effets secondaires sont réduits. Les inventeurs ont maintenant découvert que les composés tels que définis ci-dessous présentent une 10 25 30 510 activité anticancéreuse, notamment reliée à une activité pro-apoptotique et/ou antiproliférative, tout en résolvant au moins en partie les problèmes évoqués ci-dessus. Sans vouloir être lié par aucune hypothèse, il est possible que le mode d'action des molécules selon l'invention soit lié au fait que ces molécules miment au moins une partie essentielle de SMAC. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, à titre de médicament : R3 R4 O R5 15 Formule (1) dans laquelle : - R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement 20 substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement 25 substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiées ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage Protective Groups in Organic Synthesis de T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 1999, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé a, ou y. Plus particulièrement, le groupe X représente un radical divalent du type - (CH2) n- dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 10, notamment de 2 à 8. Selon un mode de réalisation particulier, le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison amide, en particulier répondant à la formule ZCONYX, dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus. Par atome d'halogène, on désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les radicaux alkyles, alcènes ou alcynes peuvent comprendre de 1 ou 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 1 ou 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 ou 2 à 6 atomes de carbone. Les radicaux alcènes peuvent comprendre une ou plusieurs double liaison. Les radicaux alcynes peuvent comprendre une ou plusieurs triple liaison. Les radicaux aryles peuvent comprendre de 6 à 14 atomes de carbone et notamment de 6 à 10 atomes de carbone. Les radicaux arylalkyles et alkylaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Tout particulièrement le radical alkylaryle peut représenter un benzyle. Lorsque R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, celui-ci peut présenter de 4 à 10 chaînons, et notamment de 6 à 8 chaînons. Un hétérocycle comprend dans son cycle outre des 20 atomes de carbone au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. Les résidus d'acides aminés peuvent être des résidus d'acides aminés naturels ou d'acides aminés synthétiques, notamment d'acides 13, y ou co aminés. Les 25 résidus d'acides aminés peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme énantiomériquement enrichie, voire pur, en forme D ou L. Les résidus d'acides aminés peuvent par exemple être choisis dans le groupe comprenant : 30 - les résidus d'acides aminés naturels, notamment Glycine, Alanine, Valine, Leucine, Isoleucine, Phénylalanine, Tyrosine, Tryptophane, Acide Glutamique, Glutamine, Acide Aspartique, 15 Asparagine, Sérine, Thréonine, Méthionine, Cystéine, Lysine, Arginine, Histidine, Proline, les résidus d'acides aminés rares , notamment hydroxyproline, hydroxylysine, allo- hydroxylysine, 6-N-méthylysine, N-éthylglycine, N-méthylglycine, N-éthylasparagine, alloisoleucine, N-méthylisoleucine, N-méthylvaline, pyroglutamine, acide aminobutyrique, les résidus d'acides aminés synthétiques, notamment ornithine, norleucine, la norvaline, cyclohexyl-alanine, statine, et tic (acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3- carboxylique), Ces résidus peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme D ou L. Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule (II) suivante 20 ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables : O O R5 Formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, 25 ou un groupement - (CH2) m-NY' -COCHRNH2r où -COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, 10 15 - m représente un nombre entier allant de 0 à 6 , notamment de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et - Y' représente un atome d'hydrogène, et X représente un groupement - (CH2) n-, n représente un nombre entier allant de 1 à 6 , notamment de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, - Y représente un atome d'hydrogène, et Z représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, et - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou une fonction hydroxyle. Selon un premier mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle. Selon une première variante, ces composés appartiennent à la famille des Plumbagones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle R1 représente un radical méthyle, et R5 représente une fonction hydroxyle. Selon une deuxième variante, ces composés appartiennent à la famille des Ménadiones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle R1 représente un radical méthyle, et R5 représente un atome d'hydrogène. Selon un deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Tout particulièrement ces composés appartiennent à la famille des Juglones à simple substitution, lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle. Selon un troisième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement -(CH2)m-NY'- COCHRNH2, où - COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, - m représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et -Y' représente un atome d'hydrogène. Tout particulièrement, ces composés appartiennent à la famille des Juglones à double substitution lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement -(CH2)m-NY'-COCHRNH2 et R5 représente une fonction hydroxyle. Les composés de formule (I) ou (II) peuvent le cas échéant être sous forme solvatée, de sel, ou d'autres dérivées physiologiquement acceptables. Les sels et les solvants qui sont acceptables pour une utilisation pharmaceutique sont généralement ceux dans lesquels le contre ion ou le solvant associé est pharmaceutiquement acceptable. Les sels utilisables peuvent être des acides ou des bases organiques ou minérales. Parmi les sels d'addition acides acceptables, on peut citer ceux formés à partir d'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, citrique, tartrique, phosphorique, lactique, pyruvique, acétique, trifluoroacétique, phénylacétique, triphénylacétique. On peut également citer parmi les sels basiques acceptables, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, et les sels formés à partir de bases organiques, tels que les amines mono-, di- ou tri-substituées. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable. En particulier, la composition peut être anticancéreuse et/ou pro-apoptotique et/ou antiproliférative. Dans la composition pharmaceutique, les composés sont employés en quantité efficace. Celle-ci sera déterminée par l'homme du métier, selon différents paramètres, en particulier par rapport à la substance utilisée, l'âge, le poids, et l'état physique du patient, le mode d'administration, et le régime requis. L'Homme du Métier sera à même de déterminer le mode d'administration et le dosage pour chaque patient. Tout particulièrement, le composé selon l'invention peut être administré à une dose allant de 0,1 à 5 000 mg par jour et par patient. La composition pharmaceutique peut comprendre une quantité en composé selon l'invention allant de 0,1 mg à 5 g. La composition pharmaceutique peut être administrée sous toute forme, topique ou systémique, notamment sous forme parentérale ou entérale. Lorsque la composition ou le médicament sont administrés par voie entérale, elle peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères. Dans le cas d'une administration par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. La composition peut comprendre en outre au moins un additif, choisi notamment parmi les agents de couleur, de saveur, et les conservateurs. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les additif(s) de manière à ce que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée. Selon un mode de réalisation particulier La composition selon l'invention peut comprendre en outre un autre composé destiné à traiter le cancer. Parmi les composés utilisables selon l'invention, on peut citer la doxorubicine, dont la dénomination commerciale est l'adriamycinee, l'épothilone, le paclitaxel, dont la dénomination commerciale est le taxol et le cis- platine. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention à pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter et/ou à prévenir une prolifération anormale des cellules. Ladite composition peut être destinée à la médecine humaine et/ou vétérinaire, et en particulier elle peut être destinée à traiter ou à prévenir au moins un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment. Par prolifération anormale , on entend une prolifération qui est indépendante des mécanismes de régulations normaux, par exemple l'arrêt de prolifération cellulaire dû à la mise en jeu de l'apoptose (mort cellulaire programmée). Selon un autre de ses aspects, l'invention à également pour objet une composition pro-apoptotique et/ou anti-proliférative comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou antiprolifératif. Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention. EXEMPLES Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées . AcOEt = acétate d'éthyle AgNO3 = nitrate d'argent Boc2O = carbonate de di-tert-(butyloxy) carbonyle CH2C12 = dichlorométhane CH3CN = acétonitrile DCHA = dicyclohexylamine DIEA = diisopropyléthylamine H2O = eau HBTU = hexafluorophosphate de O-benzotriazolyl-N, N, N, N'-tétraméthyluronium HOBt = N-hydroxybenzotriazole MgSO4 = sulfate de magnésium mL = millilitre mmol = millimoles NaCl = chlorure de sodium NaOH = hydroxyde de sodium (NH4) 25208 = persulfate d'ammonium TFA = acide trifluoroacétique Les acides aminés protégés proviennent de chez Novabiochem, notamment Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Ser(OtBu)-30 OH, Boc-L-Thr(OtBu)-OH et Boc-D-Val-OH. Tous les autres composés chimiques utilisés proviennent de chez Aldrich, Fluka ou Acros et sont de qualité standard. 10 15 20 25 Les solvants sont distillés avant utilisation. Exemple 1 : Synthèse de l'acide N-tert- butyloxycarbonyle-2-aminoacétique (Boc-N-glycine) Dans un ballon de 500 mL, on introduit 4,002 g de glycine (1 éq. ; 53 mmol), on verse 150 mL d'un mélange dioxane : eau (2 : 1), soit 100 mL de dioxane et 50 mL d'eau, puis on ajoute une solution aqueuse préparée à partir de 2g de NaOH pour 50 mL d'eau. On refroidit à l'aide d'un bain de glace, et on ajoute 12,72 g de carbonate di-tert-butyloxy carbonyle (1,1 éq ; 58 mmol). Le milieu réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. On évapore le dioxane et l'eau, puis on ajoute 40 mL d'acétate d'éthyle et on fait un lavage à l'aide d'acide citrique 5% puis de chlorure de sodium saturé, et on réalise une extraction des phases aqueuse au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, qui sont séchées sur MgSO4 et on les évapore. On obtient 7,705 g d'un solide blanc (Rdt = 83%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation. Exemple 2 : Synthèse de l'acide N-tertbutyloxycarbonyle-4-aminobutanoïque Dans un ballon de 250 mL, contenant 3,004 g d'acide 4-aminobutanoïque (1 éq. ; 29 mmol), on ajoute 75 mL d'un mélange dioxane : eau (rapport 2 : 1) soit 50 mL de dioxane et 25 mL d'eau. On additionne une solution diluée d'une solution de NaOH (1 g de NaOH pour 25 mL d'eau). On place le ballon, dans un bain de glace et on additionne 6,984 g de Boc2O (carbonate di-tert-butyloxy carbonyle 1,1 éq. ; 32 mmol), puis on laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. Une fois la réaction terminée, on évapore le dioxane et l'eau, et on reprend le milieu réactionnel avec 30 mL d'AcOEt, on lave avec de l'acide citrique aqueux 5% (2 fois 10 mL), puis avec du NaCl saturée. Les phases organiques sont réextraites au CH2C12, assemblées puis séchées sur MgSO4 et évaporées. On obtient 5,182 g d'une huile visqueuse incolore (Rdt = 88%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation. Exemple 3 Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-aminométhyl) -1, 4-naphtoquinone Dans un ballon de 25 mL, contenant 1,200 g de ménadione (1 éq ; 6,9 mmol), on introduit 3,660 g du composé de l'exemple 1 (3 éq. ; 20 mmol), et 0,355 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 2,07 mmol) on ajoute un mélange acétonitrile : eau (7 : 3), soit 12 mL de CH3CN et 6 mL d'H20. La température du mélange est alors portée à 65 C. Dans une ampoule à addition, on prépare 0,822 g de peroxodisulfate d'ammonium (1,3 éq. ; 3,6 mmol) dissout dans 7 mL d'un mélange CH3CN : H20 (7 : 3). L'addition est réalisée pendant deux heures, le mélange est maintenu sous agitation une heure de plus à 65 C. On extrait ensuite trois fois au CH2C12, on lave les phases organiques une fois à l'eau, puis elles sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le produit est ensuite purifié grâce à une chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (10 : 90). On récupère 0,961 g d'un solide orange (38%). Pour plus de précisions on peut se reporter à l'article de Anderson J.M. and Kochi J.K. dans J. Am. Chem. Soc. 1970, 92(6), 1651-1659. Exemple 4 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-2-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Dans un ballon de 50 mL, on pèse 0,500 g de ménadione (1 éq. ; 2,9 mmol), 1, 648 g (3 éq. ; 8,71 mmol) de Boc- Ala (Aldrich Co.) et 0,147 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,447 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (7 : 3), soit 5,0 mL de CH3CN et 2,5 mL d' H2O et la température du mélange est portée à 65 C. L'addition de 0,861 g de (NH4) 5208 (1,3 éq. ; 1,93 mmol) dissout dans 3 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65 C, puis on extrait au CH2C12 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (10 : 90) et on récupère 0,420 g d'une huile orange (Rdt = 46%). Exemple 5 : Synthèse du trifluoroacétate de 2 méthyl-3-(méthylammonium)-1,4-naphtoquinone Dans un ballon de 25 mL plongé dans un bain de glace 1,277 g (1 éq. ; 4,23 mmol) du composé de l'exemple 3 est dissout dans un mélange acide TFA : CH2C12 (1 : 1) soit 8,5 mL de chaque solvant. Le milieu réactionnel est agité pendant six heures sous azote et à température ambiante. On évapore ensuite le TFA et le CH2C12 et on reprend dans du toluène pour enlever l'excès de TFA. Le ballon est placé sous vide pendant deux jours. On récupère 1,300g d'un solide brun (Rdt = 97%). Exemple 6 : Synthèse du trifluoroacétate de 2-méthyl-3-(éthylammonium)-1, 4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 25 mL, placé dans un bain de glace, on introduit 0,881 g du composé de l'exemple 4 (1 éq. ; 2,79 mmol) et on additionne 5,5 mL de CH2C12 et 5,5 mL de TFA. Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène. On récupère 0,916g d'un solide brun (Rdt = 99 %). Exemple 7 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminométhyl)-1,4naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,037 g de BocAlaOH (1,2 éq. ; 0,388 mmol), 0,183 g de HBTU soit (1,5 éq. ; 0,484 mmol) et 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol). On ajoute 3 mL de CH2C12 distillé, ainsi que 0,339 mL de DIEA (5 éq. ; 1,94 mmol). On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures. On ajoute ensuite 0,102 g (1 éq. ; 0,323 mmol) du composé de l'exemple 5, puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore le CH2C12, on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (40 : 60), on récupère 0,030 g d'un solide jaune (Rdt = 25%). Exemple 8 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-L-sérinyl(OtBu)-aminométhyl)-1, 4naphtoquinone Dans une petite ampoule à décanter on introduit 0,170 g de BocSer (tBu) OH. DOHA soit (0,38 mmol), auquel on ajoute 3 mL d'AcOEt, 3 mL d'eau et 0,4 mL de H2SO4 (2M). On extrait la phase aqueuse avec AcOEt une fois et on lave 3 fois la phase organique à l'eau. On évapore et on obtient 0,077 g d'une huile incolore qui est le résidu sérine sous forme acide carboxylique. Cette huile (1,2 éq. ; 0,294 mmol) est additionnée comme décrit précédemment pour le composé de l'exemple 7 avec 0,139 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,368 mmol), 0,039 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,294 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,213 mL de DIEA. Après deux heures d'activation, on ajoute ensuite 0,102 g du composé de l'exemple 5 (1 éq. ; 0,323 mmol) puis on laisse sous agitation pendant deux heures. Après lavage avec de l'eau, le produit est purifié sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (30 : 70), on obtient 0,080 g d'une huile orange (Rdt = 62%). Exemple 9 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-D-valinyl-aminométhyl)-1,4naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,084 g de BocDValOH (1,2 éq. ; 0,376 mmol), 0, 183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,484 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,376 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,339 mL de DIEA. On laisse l'activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0,100 g du composé de l'exemple 5 et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (40 : 60), on obtient 0,080 g d'une huile orange (Rdt = 62%). Exemple 10 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tertbutyloxycarbonyl-L-thréoninyl(OtBu)-aminométhyl)-1, 4naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,106 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ; 0,384 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,482 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,338 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on additionne 0,100 g du produit de l'exemple 5 et après lavage et purification réalisée sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (40 : 60), on obtient 0,127 g d'une huile orange (Rdt = 86%). Exemple 11 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-glycinyl-aminométhyl)-1,4naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,066g de BocGlyOH (1,2 éq. ; 0,308 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,485 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,338 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on introduit 0,100 g du composé de l'exemple 5 et après purification sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (50 : 50), on obtient 0,080g d'une huile orange (Rdt = 71%). Exemple 12 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tertbutyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminoéthyl)-1, 4-naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,035 g de BocAlaOH (1,2 éq. ; 0,18 mmol), 0,090 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,22 mmol) et 0,025 g de HOBt (1,2 éq. ; 0, 18 mmol). On ajoute 3 mL de CH2C12 distillé, ainsi que 0, 135 mL de DIEA (5 éq. ; 0,76 mmol). On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures pour activer l'acide. On ajoute ensuite 0, 50 g (1 éq. ; 0,15 mmol) du composé de l'exemple 6, puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore CH2C12 et on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt, et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (50 : 50) et on obtient 0,030 g d'une huile jaune (Rdt = 52%). Exemple 13 Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-L-sérinyl(OtBu)-aminoéthyl)-1, 4-naphtoquinone Comme pour le composé de l'exemple 8, le sel de DCHA permettant la cristallisation du résidu sérine doit être hydrolysé, pour cela dans une petite ampoule à décanter on introduit 0,075 g de BocSer(tBu)OH.DCHA soit (0,17 mmol), auquel on ajoute 2 mL d'AcOEt, 2 mL d'eau et 0,2 mL de H2SO4 (2M). On extrait la phase aqueuse avec AcOEt une fois et on lave 3 fois la phase organique à l'eau. On évapore et on obtient 0,045 g d'une huile incolore qui est le résidu sérine sous forme acide carboxylique. Cette huile (1,2 éq. ; 0,17 mmol) est additionnée comme décrit précédemment pour le composé de l'exemple 7, avec 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,135 mL de DIEA. Après deux heures d'activation, on ajoute ensuite 0,050 g du composé de l'exemple 6 (1 éq. ; 0,15 mmol) puis on laisse sous agitation pendant deux heures. Après lavage avec de l'eau, le produit est purifié sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (30 : 70) et on obtient 0,040 g d'un solide orange (Rdt = 58%) Exemple 14 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tertbutyloxycarbonyl-D-valinyl-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,037 g de Boc-D- ValOH (1,2 éq.; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq.; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,0 éq.; 0,15 mmol), 3 mL de CH2C12 et 0,135 mL de DIEA. On laisse l'activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0,050 g du composé de l'exemple 6, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec AcOEt :Cyclohexane (25 : 75) on obtient 0,034 g d'un solide jaune (Rdt = 55%). Exemple 15 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl-L-thréoninyl(OtBu)-méthyl)-1, 4-naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,042 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,0 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2C12, et 0,135 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on additionne 0,050 g du produit de l'exemple 6 et après lavage et purification réalisée sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (20 : 80), on obtient 0,043 g d'une huile jaune (Rdt = 61%). Exemple 16 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tertbutyloxycarbonyl-glycinyl-aminoéthyl)-1,4naphtoquinone Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,040g de BocGlyOH (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,098 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,021 g de HOBt (1,0 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2C12, et 0,135 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on introduit 0,050 g du composé de l'exemple 6 et après purification sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (40 : 60), on obtient 0,035 g d'une huile orange (Rdt = 63%). Exemple 17 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-alaninyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 7 (1 éq.; 0,080 mmol), et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,022 g d'un solide jauneorangé (Rdt = 89 %). Exemple 18 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-sérinyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 8 (1 éq. ; 0,067 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et20 pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,020 g d'un solide orange (Rdt = 91 %). Exemple 19 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D-valinyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 9 (1 éq. ; 0,075 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HC1 1M dans Et20 pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,023 g d'un solide jaune (Rdt = 91 %). Exemple 20 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-thréoninyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 10 (1 éq. ; 0,065 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,021 g d'un solide orange-brun (Rdt = 95 %). Exemple 21 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(glycinyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 11 (1 éq. ; 0,084 mmol), et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HC1 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,022 g d'un solide orange-brun (Rdt = 89 %). Exemple 22 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-alaninyl-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 12 (1 éq. ; 0,077 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,023 g d'un solide orange-brun (Rdt = 92 %). Exemple 23 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-sérinyl-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 13 (1 éq. ; 0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HC1 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,023 g d'un solide orange-brun (Rdt = 92 %). Exemple 24 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D-valinyl-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 14 (1 éq.; 0,077 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,023 g d'un solide brun (Rdt = 91 %). Exemple 25 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L-thréoninyl-méthyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 15 (1 éq. ; 0,077 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HC1 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,020 g d'un solide brun (Rdt = 89 %). Exemple 26 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(glycinyl-aminoéthyl)-1,4-naphtoquinone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 16 (1 éq.; 0,077 mmol) et on additionne 2 mL de CH2C12 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl 1M dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,021 g d'un solide orange (Rdt = 84 %). Exemple 27 : tests biologiques Les tests biologiques d'activité (Sub-G1) portent sur la mesure de l'apoptose. Pour cela, un traceur fluorescent, intercalant de l'ADN, permet de visualiser la fragmentation de l'ADN. Cette fragmentation de l'ADN résulte de l'induction du phénomène apoptotique dans les cellules. Les cellules sont incubées en présence de différentes concentrations des composés présentés ci-dessus. La mesure de l'apoptose dans les cellules est suivie grâce à la mesure de la fluorescence, permettant ainsi de déterminer l'activité des composés en microMolaires (pM). Les tests d'activités (Sub-G1) de certains composés sont présentés ci-dessous. Composé Activité (sub-G1) pM 1 Composé de l'exemple 17 13.3 2 Composé de l'exemple 18 11.8 3 Composé de l'exemple 19 12 4 Composé de l'exemple 20 12.2 Ces tests biologiques montrent que les composés répondant à la formule (I) (entrées 1, 2, 3, 4) présentent une activité pro-apoptotique. Exemple 28 : tests biologiques Les activités sont mesurées par des tests multiplexés en cytométrie en flux, par un couplage de la mesure de l'apoptose et de la prolifération cellulaire. La mesure de la prolifération cellulaire est réalisée grâce au suivi de la dilution d'un traceur fluorescent spécifique au cours des divisions cellulaires : - les cellules sont incubées en présence de plusieurs concentrations de composés, puis - les mesures d'apoptose et de prolifération cellulaire sont effectuées simultanément par la technique de cytométrie en flux ; des courbes de type dose / réponse de l'action des composés sur l'apoptose et sur la prolifération cellulaire sont obtenues. Il est donc possible de mettre en évidence l'action des composés sur les phénomènes d'apoptose et de prolifération cellulaire, et de déterminer l'activité des composés en microMolaires (pM). Les mesures des activités de certains composés sont présentées ci-dessous. Composé Activité Activité (prolif. à 24h) (sub-G1) pM pM 5 Composé de l'exemple 22 11.5 22.8 6 Composé de l'exemple 23 11.1 12.1 7 Composé de l'exemple 25 6.5 13 8 Composé de l'exemple 26 12.3 11.8 Ces tests biologiques montrent clairement que les composés répondant à la formule (I) (entrées 5, 6, 7, 8) présentent une activité pro-apoptotique et antiproliférative. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, à titre de médicament : R3 R4 O R5 Formule (I) dans laquelle : - R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substitué ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiées ou cycliques, substitués ou non, éventuellement interrompu par un hétéroatome, - Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) suivante ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables : O O R5 10 Formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement - (CH2) m-NY' -COCHRNH2r où - COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé 15 naturel ou synthétique, D ou L, - m représente un nombre entier allant de 0 à 6 , notamment de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et - Y' représente un atome d'hydrogène, et - X représente un groupement - (CH2) n-, n représente 20 un nombre entier allant de 1 à 6 , notamment de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, - Y représente un atome d'hydrogène, et Z représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, et 25 -R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou une fonction hydroxyle. 3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle R15représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle. 4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle X1 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle. 5. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 15 6. Composé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle. 20 7. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement - (CH2) m-NY' -COCHRNH2r où - COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, 25 -m représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et - Y' représente un atome d'hydrogène. 8. Composé selon la revendication 2 caractérisé en 30 ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement -(CH2)m-NY'-COCHRNH2 et R5 représente une fonction hydroxyle. 10 9. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans la préparation d'une composition destinée à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer, et en particulier un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment. 11. Composition pro-apoptotique et/ou anti- proliférative comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou antiprolifératif.