Brevet FR2902014A1 — publié le 20071214

PROCEDE DE FABRICATION D'UN MATERIAU BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE A TAUX DE CRISTALLINITE CONTROLE ET MATERIAU BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE OBTENU PAR UN TEL PROCEDE La présente invention se rapporte au domaine technique général des matériaux biocompatibles destinés à être implantés par exemple par injection sous-cutanée ou par voie chirurgicale, à l'intérieur d'un corps humain ou animal, dans un but de traitement thérapeutique et/ou esthétique. La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, ainsi qu'un matériau biocompatible implantable susceptible d'être obtenu grâce à un tel procédé, et de préférence directement obtenu par un tel procédé. L'invention concerne préférentiellement un matériau biocompatible, ainsi que son procédé de fabrication, destiné à être utilisé en chirurgie plastique et/ou réparatrice, que ce soit pour pratiquer une augmentation tissulaire (par exemple : augmentation du menton et des joues, remodelage des lèvres, correction de défauts consécutifs à une rhinoplastie) ou un comblement tissulaire (par exemple : comblement de rides, ridules et sillons susceptibles d'apparaître sur la peau, en particulier au niveau du visage). L'invention n'est cependant pas limitée à l'obtention d'un matériau utile uniquement en chirurgie esthétique, et concerne également l'obtention d'un matériau utilisable en chirurgie fonctionnelle et réparatrice, par exemple dans les domaines suivants : comblement osseux, orthodontie, neurochirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique, ophtamologie. 860369/FR On connaît déjà des matériaux biocompatibles destinés à être implantés au sein du corps humain pour combler un vide tissulaire ou augmenter le volume de certains tissus. On connaît en particulier des biomatériaux non biorésorbables, ou à biorésorption difficile et lente (par exemple s'étendant sur une durée supérieure à 3 ans), tels que les coraux ou les céramiques (du genre hydroxyapatite par exemple), qui sont utilisés notamment en chirurgie osseuse ou en chirurgie dentaire. De tels matériaux peuvent permettre d'obtenir un effet substantiel de comblement osseux. En revanche, ces matériaux se prêtent plus difficilement à certains traitements thérapeutiques et/ou esthétiques, et en particulier aux traitements mettant en oeuvre une injection sous-cutanée superficielle du matériau, par exemple pour le comblement de rides. En effet, du fait de leur consistance relativement dure, de tels matériaux peuvent engendrer un inconfort chez le patient, en particulier lorsque le matériau est implanté superficiellement dans des zones sensibles comme le visage. De plus, la longue durée (voire l'absence) de biodégradabilité au sein de l'organisme de ces matériaux peut constituer un facteur de crainte, fondée ou non, quant à l'évolution d'un tel implant sur le long terme au sein de l'organisme, crainte susceptible de détourner le patient de l'usage de ces matériaux pour des traitements esthétiques du genre comblement de rides. Une longue durée de biorésorption, et a fortiori une absence de résorption, nécessite de surcroît la mise en oeuvre d'études scientifiques et cliniques longues, complexes et coûteuses préalablement à la mise sur le marché du matériau, pour vérifier l'innocuité de ce dernier. Cela contribue bien évidemment à majorer le prix de revient du matériau. On connaît également des matériaux biocompatibles à biorésorption rapide dans le corps humain, comme par exemple certains polymères tels que 860369/FR l'acide hyaluronique, ou certaines substances protéiques telles que le collagène. De tels biomatériaux, du fait de leur résorption rapide dans l'organisme (qui peut s'opérer en quelques mois) ne permettent pas d'obtenir des résultats esthétiques et/ou fonctionnels véritablement satisfaisants sur une durée significative. Cela a pour conséquence, par exemple en ce qui concerne le traitement des rides par comblement, d'obliger le patient à recourir à des injections très fréquentes, avec tout l'inconfort et les risques que cela engendre. Bien évidemment, il est possible d'augmenter la durée de résorption des produits précités, et en particulier de l'acide hyaluronique, en leur faisant subir des traitements complémentaires, de réticulation par exemple. De tels traitements de réticulation peuvent cependant s'avérer complexes à mettre en oeuvre de façon répétable et fiable (ce qui majore le prix de revient de ces matériaux), et nécessiter l'utilisation de produits réticulants potentiellement toxiques. Les objets assignés à l'invention visent par conséquent à porter remède aux différents inconvénients énumérés précédemment et à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui soit facile à mettre en oeuvre et bon marché tout en permettant de contrôler de façon simple et précise le degré de biorésorption dudit matériau. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à partir de produits élémentaires biocompatibles en tant que tels et bon marché de surcroît. B 60369/FR Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un biomatériau particulièrement homogène. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un matériau particulièrement sûr et confortable pour le patient. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant de maîtriser de manière particulièrement simple et fiable la durée de biorésorption du matériau obtenu. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui tout en présentant une durée de biorésorption importante, est confortable pour le patient lorsqu'il est implanté sous la peau, en particulier pour combler des rides. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui permette d'obtenir un matériau particulièrement facile à conditionner, à manipuler et à mettre en forme. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal dont le taux de biorésorption est précisément calibré et qui présente un caractère sûr et confortable pour le patient tout en étant particulièrement efficace et bon marché. B60369/FR Les objets assignés à l'invention sont atteints à l'aide d'un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein dudit condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal obtenu par le procédé conforme à l'invention. Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former une composition injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. D'autres avantages et objets de l'invention apparaîtront plus en détails à la lecture de la description qui suit, dans laquelle les exemples donnés sont purement illustratifs et non limitatifs. B60369/FR L'invention concerne un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à des fins thérapeutiques et/ou esthétiques. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable de comblement et/ou d'augmentation tissulaire, et en particulier de tissus mous, tels que la peau. Le procédé conforme à l'invention constitue ainsi avantageusement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : le comblement des rides et sillons de la peau, notamment du visage (rides du lion, rides péri-buccales, pattes d'oie, rides d'expression, sillons nasogéniens), le traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, par augmentation tissulaire, le remodelage des lèvres et en particulier du vermillon, l'augmentation craniofaciale (en particulier : augmentation du menton et/ou des joues), le remodelage du philtrum, étant entendu que cette liste n'est bien entendu pas limitative. De manière particulièrement préférentielle, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable de comblement de rides, c'est-à-dire un biomatériau destiné à être injecté à l'aide d'une seringue sous la peau du patient pour corriger une ride ou un sillon, en particulier à la surface du visage. Le procédé conforme à l'invention ne se limite cependant pas à l'obtention d'un matériau biocompatible injectable pour la chirurgie plastique, mais peut également constituer, dans d'autres modes de réalisation qui font partie du cadre inventif, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : comblement osseux, orthodontie, neuro-chirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique (en particulier : traitement du reflux vésico-urétéral et traitement de l'incontinence urinaire féminine), traitement de l'appareil génital (en particulier : traitement, par injection dans la paroi génitale, des troubles du B60369/FR point G), chirurgie ophtalmique, plastie des cordes vocales, marquage radiographique de tissus biologiques, cette liste n'étant nullement, là encore, limitative. De manière générale, le procédé de fabrication conforme à l'invention permet l'obtention d'une classe de matériaux biocompatibles implantables dont les propriétés, en particulier de biorésorption, peuvent être aisément adaptées pour satisfaire aux contraintes d'une multitude d'indications thérapeutiques et/ou esthétiques, dont certaines ont été citées dans ce qui précède. Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, ladite étape (a) conduisant ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire. En d'autres termes, dans cette étape (a), on mélange une substance biocompatible formant un soluté dans un solvant de ce soluté, pour dissoudre la substance biocompatible dans le solvant. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) est sensiblement liquide. Avantageusement, ledit solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool. De manière préférentielle, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique, ces alcools permettant d'obtenir un produit final présentant une excellente biocompatibilité. Il est envisageable que le solvant soit constitué exclusivement d'alcool éthylique ou soit constitué exclusivement d'alcool méthylique. Toutefois, de façon préférentielle, le solvant n'est pas exclusivement constitué d'un alcool et comprend également, mélangé avec cet alcool, de l'eau. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend ainsi une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique. Dans cette solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique est ajoutée la substance biocompatible, laquelle se présente à ce stade par exemple sous la forme d'une poudre sensiblement sèche, ou d'une solution. B60369/FR Avantageusement, l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéité de la dispersion et la dissolution de la substance biocompatible dans le solvant. II est ainsi envisageable d'agiter le solvant préalablement à l'introduction dans le solvant de la substance biocompatible, et de maintenir cette agitation pendant et après l'introduction de la substance biocompatible dans le solvant. De façon alternative, il est également envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'introduire la substance biocompatible dans le solvant au repos, puis de procéder à l'agitation du mélange solvant/substance biocompatible pour homogénéiser ledit mélange. De préférence, au cours de la sous-étape (a') d'agitation, un vortex, c'est à dire un tourbillon, est généré au sein du solvant de manière à permettre un mélange intime de la substance biocompatible et du solvant et une dissolution sensiblement complète de la substance biocompatible dans le solvant. Avantageusement, la génération du vortex au sein du solvant est obtenue par la rotation d'un agitateur magnétique à grande vitesse dans le solvant. Ainsi, dans ce mode de réalisation préférentielle de l'invention, on crée, dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique formant le solvant, un effet vortex par agitation magnétique à grande vitesse, puis on ajoute, dans ce solvant tourbillonnant, la substance biocompatible pour entraîner une dissolution homogène et uniforme de cette dernière dans le solvant. Bien évidemment, il est envisageable de favoriser l'homogénéité de la dissolution de la substance biocompatible dans le solvant par d'autres moyens que la génération d'un vortex par agitation magnétique à grande vitesse, l'essentiel étant d'assurer un brassage du solvant et de la substance biocompatible suffisant pour permettre une dissolution correcte de la substance biocompatible dans le solvant. B60369/FR En définitive, l'étape (a) permet d'obtenir une solution intermédiaire très homogène, qui permettra l'obtention d'un matériau final lui-même très homogène. Avantageusement, la substance biocompatible destinée à être dispersée 5 dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin. Par exemple, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium. La mise en oeuvre d'une substance biocompatible à base de calcium s'avère en 10 effet particulièrement intéressante du fait notamment de l'excellente biocompatibilité du calcium, qui est un constituant minéral naturel de l'os et des dents. De préférence, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du 15 calcium. Par exemple, la substance biocompatible comprend essentiellement des composés à base de calcium, tels que du nitrate de calcium et/ou du carbonate de calcium et/ou du chlorure de calcium. De façon particulièrement préférentielle, la substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de 20 calcium. La substance biocompatible peut bien évidemment comprendre d'autres composés, remplaçant le calcium ou additionnés au calcium, tels que des oligo-éléments biocompatibles. Par exemple, la substance biocompatible peut comprendre, en plus des composés à base de calcium, des oligo-éléments formés de composés à 25 base de magnésium et/ou à base de potassium et/ou à base de glucose et/ou à base de fluor. B60369/FR Ces oligo-éléments permettent avantageusement de contrôler et d'améliorer le caractère biocompatible du produit final obtenu par la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Ainsi, dans son mode de réalisation le plus avantageux, l'étape (a) consiste à ajouter des composés à base de calcium (par exemple du carbonate de calcium ou du nitrate de calcium), de préférence additionnés d'oligo-éléments (par exemple à base de magnésium, de potassium, de fluor ou de glucose) dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique soumise à un effet vortex par agitation magnétique à grande vitesse, de manière à permettre une dissolution et un mélange intime des composés précités formant la substance biocompatible, dans la solution aqueuse d'alcool qui forme quant à elle le solvant. Cette étape (a) conduit ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire comprenant un soluté (formé. par la substance biocompatible) dissout dans le solvant. Le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, ledit condensat renfermant ainsi la substance biocompatible sous forme non cristalline. L'étape (b) est donc avantageusement postérieure à l'étape (a) et distincte 20 de cette dernière. En définitive, la mise en oeuvre successive des étapes (a) et (b) permet d'obtenir une substance biocompatible amorphe à partir d'une substance biocompatible initiale pouvant être cristalline, comme le carbonate de calcium ou le nitrate de calcium par exemple. 25 De préférence, l'étape (b) de précipitation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base pour B60369/FR générer le phénomène de précipitation. En d'autres termes, la précipitation du mélange substance biocompatible/solvant est déclenchée dans l'étape (b) par l'addition audit mélange d'un acide (par exemple de l'acide fluorhydrique) ou d'une base dont la nature et la quantité sont sélectionnées en fonction de la composition de la solution intermédiaire issue de l'étape (a). De préférence, l'étape (b) de précipitation est effectuée sans apport de chaleur, c'est à dire à température ambiante, par exemple sensiblement inférieure à 50 C. L'étape (b) de précipitation permet ainsi d'obtenir un condensat amorphe, c'est à dire non cristallin, se présentant de préférence sous une forme pâteuse, de viscosité élevée. A l'issue de l'étape (b), un résidu de solvant peut coexister avec le condensat amorphe, c'est à dire que l'étape (b) peut conduire à l'obtention dudit condensat amorphe et d'un résidu de solvant. Par conséquent, le procédé conforme à l'invention comprend préférentiellement une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). Avantageusement, au cours de l'étape (h), le mélange résidu de solvant/condensat amorphe est chauffé à une température comprise sensiblement entre 50 et 300 C, et de préférence entre 100 et 200 C, de manière à faire disparaître le solvant résiduel coexistant avec le condensat par évaporation. Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend également une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible. En d'autres termes, l'étape (c) comprend la mise en contact de la substance biocompatible avec un agent nucléant spécifiquement adapté aux propriétés physico-chimiques de ladite substance biocompatible pour pouvoir amorcer une réaction de cristallisation B60369/FR de ladite substance biocompatible. De préférence, en particulier lorsque la substance biocompatible est à base de carbonate de calcium ou de nitrate de calcium, l'agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique et comprend par exemple dans ce cas au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou un oxyde de zirconium. La mise en oeuvre d'oxydes métalliques tels que ceux précités en tant qu'agents nucléants pour une substance biocompatible constituée essentiellement de calcium (ou de dérivés du calcium) s'avère particulièrement intéressante car elle permet de contrôler de manière précise et simple le taux de cristallinité du matériau final obtenu, lequel présente en outre un degré de biocompatibilité élevé et donc une grande sécurité d'utilisation. De préférence, l'agent nucléant se présente sous une forme dispersée, par exemple sous une forme pulvérulente ou liquide, de manière à permettre un mélange intime, homogène et uniforme avec la substance biocompatible au sein du condensat. L'étape (c) constitue ainsi avantageusement une étape d'amorçage de la cristallisation, la cristallisation proprement dite étant quant à elle opérée de manière effective par la suite comme cela va être décrit dans ce qui suit. L'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être effectuée à différents 20 stades du procédé conforme à l'invention. Par exemple, l'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être avantageusement mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), préalablement à l'étape (b) de précipitation, de façon que la solution intermédiaire obtenue à l'issue de l'étape (a) contienne ledit agent nucléant. 25 Dans ce cas, l'étape (b) de précipitation sera effectuée à partir d'une solution intermédiaire contenant : le solvant, la substance biocompatible dissoute dans le solvant et l'agent nucléant. La précipitation de la solution B 60369/FR intermédiaire contenant déjà l'agent nucléant conduira ainsi à l'obtention d'un condensat amorphe contenant également l'agent nucléant. Toutefois et sans pour autant que l'on sorte du cadre de l'invention, l'étape (c) peut tout à fait être mise en oeuvre après l'étape (b), c'est à dire après l'obtention du condensat amorphe, de façon que ledit condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. Dans ce cas, 1 agei t nucléant est préférentiellement directement ajouté au condensat amorphe, de préférence après l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant. On obtient ainsi un condensat amorphe de la substance biocompatible 10 contenant l'agent nucléant, ce dernier étant de préférence dispersé de manière sensiblement homogène au sein du condensat. Ainsi, à l'issue de l'étape (c), et quel que soit le moment de mise en oeuvre de cette étape (c) au cours du procédé, le condensat amorphe contient l'agent nucléant, ce dernier étant destiné à favoriser la cristallisation du 15 condensat. Avantageusement, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre sensiblement 1 % et 80 % en poids d'agents nucléants. De préférence, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre 20 sensiblement 10 % et 60 % en poids d'agents nucléants, la plage 10-40 % étant particulièrement préférée, dans la mesure où elle est susceptible de conduire à l'obtention d'un matériau semi-cristallin présentant une durée de biorésorption comprise entre 1 et 5 ans, qui convient tout particulièrement à certaines applications médico-esthétiques (comblement osseux, 25 augmentation cranio-faciale ou comblement de rides par exemple). B60369/FR Le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (d), qui est postérieure aux étapes (b) et (c) ainsi que de préférence à l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant, et qui est une étape d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein du condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. En d'autres termes, dans l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant, on soumet le condensat amorphe au sein duquel est dispersé l'agent nucléant à une sollicitation qui conduit à une croissance cristalline au sein du condensat initialement amorphe, à partir des noyaux de germination constitués par l'agent nucléant dispersé dans le condensat amorphe. L'étape (d) d'activation permet donc la génération d'un phénomène de cristallisation au voisinage de l'agent nucléant et la propagation de ce phénomène de cristallisation dans le condensat, lequel était initialement sensiblement complètement amorphe. L'étape (d) peut donc être considérée comme une étape de cristallisation du condensat amorphe, de telle sorte que ledit condensat initialement amorphe se transforme en un matériau biocompatible au moins partiellement cristallin. Ce phénomène de cristallisation entraîne en particulier l'incorporation de l'agent nucléant dans le réseau cristallin formé dans le condensat de substance biocompatible, de sorte que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne correspond pas simplement à une forme cristalline de la substance biocompatible initiale, mais à un nouveau matériau qui inclut dans son réseau cristallin l'agent nucléant. Ainsi, si le procédé conforme à l'invention est effectué à partir d'une substance biocompatible comprenant du phosphate de calcium (ou du carbonate de calcium), le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne comprend quant à lui pas de phosphate de calcium (ou de carbonate de calcium), mais un nouveau corps B60369/FR à base de calcium, au moins partiellement cristallin et dont le réseau cristallin incorpore l'agent nucléant. De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé, c'est à dire qu'il ne présente pas une structure entièrement cristalline. En d'autres termes, une fraction du matériau biocompatible final est amorphe, tandis que la fraction restante est cristalline, cette fraction cristalline correspondant au taux de cristallinité du matériau, qui est dans ce cas inférieur à 100 %. Il est toutefois envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, que l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant soit menée pour que le matériau compatible obtenu soit entièrement cristallisé. L'invention repose donc en particulier sur la cristallisation d'un matériau amorphe obtenu comme indiqué précédemment, dont le degré de cristallinité est directement lié, comme l'ont mis en évidence les travaux de la demanderesse, à la durée de biorésorption du matériau obtenu au sein du corps humain ou animal. L'invention permet en d'autres termes la fabrication d'un matériau à taux de cristallinité contrôlé. L'invention permet ainsi de manière très simple d'obtenir des matériaux soit rapidement biorésorbables (durée de résorption inférieure à un an) soit semipermanents (durée de résorption comprise sensiblement entre un et deux ans) soit résorbables à plus long terme (durée de résorption supérieure à deux ans), voire à très long terme (durée de résorption supérieure à cinq ans). Pour satisfaire aux besoins de certaines applications préférentiellement visées par l'invention, savoir le comblement de rides et l'augmentation 860369/FR tissulaire, qui nécessitent un temps de résorption relativement élevé compris entre un et trois ans, l'étape (d) est avantageusement menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10%et 80%, et de préférence sensiblement entre 30% et 60%. De tels taux de cristallinité sont également particulièrement adaptés pour effectuer du comblement osseux. L'invention concerne d'ailleurs de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant une étape de cristallisation partielle d'un condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé. De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. Un tel matériau s'avère particulièrement bien adapté pour le comblement de rides et/ou l'augmentation tissulaire. La mise en oeuvre d'une cristallisation en deux étapes (ajout d'un agent nucléant puis activation de cet agent nucléant), qui permet de contrôler avec précision cette cristallisation et d'obtenir un phénomène de cristallisation efficace et rapide, avec un excellent contrôle du taux de cristallinité final et donc de la durée de biorésorption du matériau, constitue d'ailleurs une invention indépendante en tant que telle. En d'autres termes, l'invention concerne également, indépendamment des autres caractéristiques décrites dans ce qui précède, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant d'une part une étape de mélange, éventuellement au sein d'un condensat, d'une substance biocompatible et d'un agent nucléant pour cette substance biocompatible, et B60369/FR d'autre part une étape d'activation de l'agent nucléant pour générer une cristallisation de la substance biocompatible, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé, et de préférence seulement partiellement cristallisé. De préférence, l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. En d'autres termes, dans cette variante particulièrement avantageuse de l'invention, la cristallisation est obtenue par ajout d'un ou plusieurs agent(s) nucléant(s), de préférence à base d'oxyde métallique, dans le condensat amorphe et par un traitement thermique du mélange condensat/agent nucléant. Par exemple, l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1000 C, et de façon encore plus préférentielle comprise entre sensiblement 300 et 900 C. Dans ce mode de réalisation avantageux, le degré de cristallinité du 15 matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (c) dépend à la fois : - de la concentration en agent nucléant et de la température et de la durée du traitement thermique d'activation permettant l'apparition et la propagation du phénomène de cristallisation au sein du condensat contenant l'agent nucléant. 20 Ainsi, il est aisé, selon ce mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, de piloter avec précision le degré de cristallinité, et donc le degré de biorésorption, du matériau final obtenu en sélectionnant une quantité d'agent nucléant et une température d'activation adaptées. Par exemple, un condensat amorphe à base de calcium contenant entre 10 25 et 20 % en poids de nucléant à base d'oxyde métallique, chauffé à une B60369/FR température comprise entre 300 et 700 C, permet d'obtenir un biomatériau présentant un taux de cristallinité compris sensiblement entre 30 et 50 %. Le même condensat contenant cette fois entre 30 et 40 % de nucléant, s'il est chauffé également à une température comprise entre 300 et 700 C, permet quant à lui d'obtenir un biomatériau présentant un taux de cristallinité sensiblement supérieur à 50 !o. L'invention permet donc, de manière particulièrement avantageuse, de conférer un taux de cristallinité contrôlé à une substance, alors même que cette dernière est initialement complètement cristalline. En effet, la substance initialement cristalline est rendue amorphe, par la mise en oeuvre des étapes (a) et (b), puis recristallinisée de manière contrôlée par la mise en oeuvre des étapes (c) et (d). L'invention concerne donc également en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant d'une part une étape dans laquelle on rend amorphe une substance biocompatible initialement cristalline pour obtenir une substance intermédiaire amorphe (de préférence par dissolution et précipitation, étant entendu que d'autres techniques peuvent être employées comme un traitement à très basse température, ou une projection à vitesse supersonique par exemple), et d'autre part une étape de cristallisation de la substance intermédiaire amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé, ladite étape de cristallisation étant de préférence effectuée par ajout d'agent nucléant et activation dudit agent nucléant par chauffage. Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) d'activation, ladite étape (e) conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. La granulométrie de cette poudre, qui peut être 860369/FR macroscopique, microscopique, voire nanoscopique, est déterminée en fonction de l'utilisation finale de ladite poudre. Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (f) de mise en forme de cette poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage. Par exemple, après réduction en poudre d'un biomatériau partiellement cristallisé obtenu à l'issue de l'étape (d), cette poudre est compactée et frittée à une température supérieure à 900 C, ce qui permet d'obtenir un bloc de matière susceptible d'être éventuellement usiné ou sculpté par la suite, pour des applications en chirurgie orthopédique ou en orthodontie. La poudre biocompatible peut être également mélangée avec un vecteur approprié pour permettre son injection en sous-cutané à l'aide d'une seringue. Dans ce cas, le procédé comprend avantageusement une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. Par exemple, le vecteur d'injection peut comprendre une solution d'acide hyaluronique. Par exemple, une poudre à base de calcium obtenue à l'issue de l'étape (e) peut être mélangée avec une solution (par exemple une solution d'acide hyaluronique) ou un gel (par exemple un gel de carboxyméthylcellulose de sodium, de glycérine et d'eau) permettant de faciliter l'introduction, par injection, du produit dans l'organisme du patient. L'invention concerne d'ailleurs en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit procédé comprenant : B60369/FR une étape de fabrication ou de fourniture d'un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable, une étape de fabrication ou de fourniture d'une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède, et une étape de mélange de ladite poudre avec le vecteur d'injection, de manière à mettre en suspension la poudre dans le vecteur. De préférence, le taux de cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres. Bien évidemment, l'invention concerne également en tant que tel un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, qui n'est de préférence que partiellement cristallin, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'invention décrit dans ce qui précède, ledit matériau étant de préférence obtenu par ce procédé. L'invention concerne en particulier un matériau biocompatible implantable, de préférence partiellement cristallin, obtenu par le procédé conforme à l'invention, et dont les propriétés physico-chimiques sont spécialement adaptées pour être utilisées dans l'une ou l'autre des applications suivantes : comblement osseux, chirurgie dentaire, neurochirurgie, chirurgie 860369/FR orthopédique, chirurgie urologique (reflux vésico-urétral et incontinence urinaire féminine), marquage radiographique de tissus, réparation des cordes vocales, augmentation cranio-faciale, chirurgie esthétique et notamment comblement des rides, ophtamologie, cette liste n'étant pas limitative. L'invention concerne en particulier en tant que tel un matériau qui comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former un matériau injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. Par exemple, dans le cas d'un matériau injectable destiné au comblement de rides et/ou à l'augmentation tissulaire, le taux de cristallinité du matériau conforme à l'invention sera choisi pour conférer audit matériau une durée de biorésorption (biodégradabilité au sein de l'organisme) comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. L'invention concerne notamment en tant que tel un matériau biocompatible de comblement et/ou d'augmentation tissulaire partiellement cristallin, quelle que soit sa consistance (solide, liquide, pâteuse, pulvérulente). De préférence, le taux de cristallinité dudit matériau est compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%. Avantageusement, ce taux de cristallinité est choisi pour que ledit matériau présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. Une telle durée de biorésorption permet d'obtenir un effet plastique et/ou fonctionnel pendant une durée significative, tout en garantissant une biodégradation complète du matériau dans un délai raisonnable, inférieur à 2 ans, ce qui peut apparaître comme un gage de sécurité aux yeux du patient qui pourrait être effrayé, à juste titre ou non, à l'idée d'introduire dans son corps un implant permanent. B60369/FR L'invention concerne en particulier en tant que tel un matériau biocompatible injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit matériau comprenant : un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable, une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède, ladite poudre étant mélangée avec le vecteur d'injection, de manière à ce que la poudre soit en suspension dans le vecteur. De préférence, le taux de cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres. Les exemples qui suivent, fournis à titre purement illustratif et non limitatif, permettent d'illustrer encore plus précisément l'invention. Exemple 1 Etape (a) : On prépare un solvant, par mélange d'eau et d'alcool éthylique (4 moles 25 d'eau pour 1 mole d'alcool). On prépare également une substance B60369/FR biocompatible de composition suivante : nitrate de calcium, chlorure de magnésium, carbonate de potassium et chlorure de sodium. L'étape (c) est mise en oeuvre au cours de l'étape (a), c'est à dire qu'on ajoute à la substance biocompatible précitée un agent nucléant constitué de tétraéthyl de silicium. On obtient à l'issue de l'étape (c) une poudre de composition suivante : nitrate de calcium : 55 % en poids, chlorure de magnésium : 10% en poids, carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, tétraéthyl de silicium : 30% en poids. On place le solvant (solution aqueuse d'alcool éthylique) dans un récipient puis on fait apparaître et on maintient un vortex dans le solvant à l'aide d'un agitateur magnétique. On disperse alors la poudre précitée obtenue à l'issue de l'étape (c) dans le solvant tourbillonnant, ce qui conduit à la dissolution de la poudre dans le solvant. On obtient ainsi une solution intermédiaire. Etape (b) : On ajoute à la solution intermédiaire de l'acide phosphorique (sous-étape (b')) en quantité suffisante pour obtenir une précipitation de la solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe coexistant avec un résidu de solvant. B60369/FR Etape (h) : On élimine le résidu de solvant par traitement thermique à 150 C (évaporation du résidu de solvant). On ne dispose plus ainsi, à l'issue de l'étape (h), que du condensat amorphe seul. Etape (d) : On chauffe le condensat à une température comprise entre sensiblement 350 C et 450 C pendant environ une heure, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable préséntant un taux de cristallinité d'environ 50%. Exemple 2 L'exemple 2 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes : 1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : nitrate de calcium : 45 % en poids, chlorure de magnésium : 10% en poids, carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, B60369/FR 24 - tétraéthyl de silicium : 45% en poids. 2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 750 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 75%. Exemple 3 L'exemple 3 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes : 1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : nitrate de calcium : 45 % en poids, chlorure de magnésium : 5% en poids, - carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, - tétraéthyl de silicium : 45% en poids. 2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 850 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 90%. Exemple 4 Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Cette poudre est mise B60369/FR en suspension dans une solution visqueuse d'acide hyaluronique formant vecteur d'injection. On obtient ainsi une composition injectable destinée à être utilisée en chirurgie plastique et esthétique (comblement et/ou augmentation tissulaire). Exemple 5 Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Ces fines particules sont ensuite immergées dans une solution d'acide hyaluronique non animal pendant 24h. Les particules sont ainsi chacune imprégnées d'une pellicule d'acide hyaluronique. Ces particules revêtues d'acide hyaluronique sont ensuite séchées et lyophilisées, puis compactées sous une pression d'environ 4000 bars. On obtient ainsi un matériau destiné à être utilisé en chirurgie orthopédique et en orthodontie. B60369/FR REVENDICATIONS 1 Procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : - une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, - une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, - une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, - une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein dudit condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le solvant comprend de l'eau. B60369/FR 5 - Procédé selon les revendications 3 et 4 caractérisé en ce que le solvant comprend une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéité de la dispersion de la substance biocompatible. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'au cours de la sous-étape (a') d'agitation, un vortex est généré au sein du solvant. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du calcium. 10 -Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de calcium. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'étape (c) est mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), de façon que la solution intermédiaire contienne ledit agent nucléant. 12 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'étape (c) est mise en oeuvre après l'étape (b) de façon que le condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. B 60369/FR-Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne entre sensiblement 10% et 60% en poids d'agent nucléant. 14 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que ledit agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique. 15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'agent nucléant comprend au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou un oxyde de zirconium. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. 17 -Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1000 C. 18 -Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 300 C et 900 C. 19 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé en ce que la substance biocompatible destinée à être dispersée dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin. B60369/FR20 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé. 21 -Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10 et 80%, et de préférence sensiblement entre 30 et 60%. 22 - Procédé selon la revendication 20 ou 21 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. 23 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 caractérisé en ce que l'étape (d) est postérieure à l'étape (b). 24 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé en ce que le matériau biocompatible obtenu à l'issu de l'étape (d) ne comprend pas de phosphate de calcium. 25 Procédé selon l'une des revendications 1 à 24 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d), conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. 26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (f) de mise en forme de ladite poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage. B60369/FR27 -Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. 28 -Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que le vecteur d'injection comprend une solution d'acide hyaiuronique. 29 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 caractérisé en ce que ladite étape (b) de précipitation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base. 30 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). 31 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 30 caractérisé en ce qu'il 15 constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : - comblement des rides et sillons de la peau, - traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, - remodelage des lèvres, 20 - augmentation cranio-faciale, - remodelage du philtrum, - comblement osseux, -orthodontie, - neuro-chirurgie, 860369/FR- chirurgie orthopédique, -chirurgie urologique - chirurgie ophtalmique, - plastie des cordes vocales, - marquage radiographique de tissus biologiques, - traitement des troubles du point G. 32 -Matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal obtenu par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 31. 33 - Matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 31, caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former un matériau injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. B60369/FR