Brevet FR2904314A1 — publié le 20080201

Composés pyridaziniques et pyrroliques linéaires, procédés d'obtention et applications. La présente invention est relative à des composés pyridaziniques linéaires et plus particulièrement à ceux de ces composés qui sont oligopyridaziniques, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression en pyrroles et aux applications des composés pyrroliques, pyridazinyl-pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. Les termes oligopyridazine et oligopyrrole désignent des composés comportant une pluralité de cycles azotés adjacents. Depuis la fin des années 80, la chimie de coordination des composés azotés connaît un essor important en raison de la diversité des propriétés chimiques et catalytiques des complexes organométalliques contenant dans leur sphère de coordination une ou plusieurs fonctions azotées. Cette diversité est essentiellement liée à celle des fonctions azotées impliquées dans ces complexes : amine, imine, nitrile, azide, La chimie de coordination joue un rôle fondamental dans la chimie supramoléculaire et, dans ce domaine, les oligopyridines ont, les premières, attiré une attention particulière. Les oligopyridines sont des ligands polydentés qui peuvent aussi être classés selon le nombre d'atomes d'azote participant à la chélation du métal dans le complexe : bidentates (bipyridines), tridentates (terpyridines), tétradentates (quaterpyridines), etc., de structure 2,2'-bipyridine 2.2':6',2"-terpyridine 2,2':6',2":6",2"'-quaterpyridine 2904314 2 Les 2,2'-bipyridines sont depuis longtemps les ligands les plus utilisés en chimie de coordination, notamment lorsqu'ils expriment des propriétés d'induction asymétrique liées à la 5 présence de groupements induisant un facteur de chiralité. Plus récemment, les 2, 2' : 6' , 2" -terpyridines (tpy) ont ouvert un champ d'investigation par l'expression de sites polydentates favorisant la formation de complexes avec des métaux de transition de degré d'oxydation supérieur. Cette 10 propriété a été exploitée, par exemple, pour l'oxydation d'alcools et la carbonylation des composés aromatiques. Plus récemment encore, la chimie de ce type de ligands polydentates a été développée pour l'activation catalytique dans le cadre de la dépollution de déchets radioactifs. 15 Mis à part les structures hétérogènes constituées d'unités pyridiniques et pyrimidiniques, qui expriment une variété de sites de coordination polydentés, relativement peu d'investigations ont concerné des ligands oligohétérocycliques 20 incorporant des unités diaziniques. Des exemples de telles dessous : structures ligands sont donnés ci- TI N~N~ÎÎ Î N~ • NON ANS Il I N II ~I N -N • NYN N ,N NON 25 ù Meta] A l'exception des travaux mentionnés sur les ligands bidentés 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80 (Hoogenboom, R. et al., Eur. J. Org. Cher., 2003, p.4887 ; voir schéma ci-dessous), 30 les ligands polydentés à base d'hétérocycles pyridaziniques 2904314 3 apparaissent encore très peu développés en raison de leurs approches synthétiques délicates, bien que leur potentiel dans le domaine de la chimie de coordination apparaisse maintenant évident. La 6, 6' -bis (6-méthyl-pyri_din-2-yl) -3, 3' -bipyridazine 2 a par ailleurs montré un fort potentiel d'organisation supramoléculaire en présence de divers métaux, tel que l'argent(I) (Baxter, P. N. W. ; Lehn, J.-M., Fisher,J. ; 10 Youinou, M, -T Angew. Chem. 1994, 106, 2432). 80 5 N NùN NùN N 2 = Ag 15 e Me En 2000, les mêmes auteurs, exploitant les réactions d'homocouplage de bipyrldazines halogénées, ont réalisé la 20 synthèse d'un tétramère pyridazinique à partir d'un précurseur dichloro-bipyridazine 17 (Baxter, P. N. W ; Lehn, J. -M ; Baum, G. ; Fenske, D. Chem Eur. J. 2000, 6, 4510). Comme son homologue dimérique, ce ligand a,a'- 25 tétrapyridazinique possède une géométrie linéaire et ne peut donc exprimer que des enchaînements de sites de coordination poly-bidentés pour une même molécule. En présence d'argent, ce tétramère conduit préférentiellement à un arrangement 2904314 4 supramoléculaire de type grille carrée, comme c'est le cas pour la bipyridazine 2. Cependant, l'élongation de la chaîne pyridazinique permet également dans ce cas un auto-assemblage de quatre monomères conduisant à une organisation hélicoïdale 5 formée d'un tétramère en équilibre avec la grille carrée. riA h7a Hélice Grille carrée Au vu du fort potentiel des composés ci-dessus décrits et de l'absence de voie de synthèse satisfaisante vers ces composés et leurs analogues, qui par ailleurs, sont peu nombreux, les l0 inventeurs ont décidé de tenter d'ouvrir la voie à une nouvelle génération de ligands pyridaziniques et pyrroliques. Or, lors de travaux antérieurs, les inventeurs avaient mis au point une méthode de réduction électrochimique permettant de 15 réduire des composés monopyridaziniques en monopyrroles (Mante G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833). Les inventeurs ont donc posé le postulat qu'une réduction électrochimique de composés oligopyridaziniques pouvait être 2904314 5 réalisable dans des conditions à déterminer, et ce malgré la présence de plusieurs cycles pyridaziniques adjacents, susceptibles de modifier considérablement la structure et les propriétés électroniques de la molécule. 5 Afin de valider ce postulat, les inventeurs ont dû dans un premier temps mettre au point des voies de synthèse des composés oligopyridaziniques. Ces voies de synthèses mises au point sont multiples. L'une d'entre elles en particulier est 10 relative à une optimisation de la voie de synthèse proposée par Lehn et al., dans la publication mentionnée ci-avant. Cette dernière synthèse est purement organique, mais d'autres ont été obtenues par voie électrochimique. 15 Ces recherches de synthèse chimiques ont par ailleurs permis de préparer de nouveaux composés bispyridinyl-pyridazine substitués, en particulier des composés dissymétriques. Une fois les composés oligopyridaziniques préparés, la 20 réduction en oligopyrroles a pu être tentée. De manière inattendue, cette réduction est non seulement effective dans des conditions spécifiques mises au point et optimisées par les inventeurs, mais en outre, elle ne donne pas lieu à une cyclisation entre les résidus pyridaziniques ou à toutes 25 autres réactions secondaires potentielles. De plus, la réduction peut aussi avoir lieu cycle pyridazinique par cycle pyridazinique permettant d'obtenir un seul ou plusieurs site(s) de réduction sur la molécule, ouvrant ainsi la voie à la préparation de composés mixtes pyridazinyl-pyrroliques. 30 Les inventeurs ont également cherché à identifier les applications biologiques potentielles de ces nouveaux composés. Ces composés se sont alors révélés avoir des 2904314 6 propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier anti-parasitaires, anti-cancéreuses et antibactériennes. La présente invention est donc relative à des pyridazines 5 linéaires, plus particulièrement des bispyridinyl-pyridazines substituées et des oligopyridazines, à leurs procédés d'obtention et à leurs applications ; au procédé électrochimique de réduction des oligopyridazines en oligopyrroles ; ainsi qu'aux pyrroles obtenus, plus l0 particulièrement les bispyridinyl-pyrroles et les oligopyrroles et leurs applications. Selon un premier aspect, l'invention est relative à des composés de formule Y A I Y \ n 15 (Ia) dans laquelle - si n=l - A représente un groupement de formule ou NûN R' 20 dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1, dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements Y, identiques ou différents, représentent 25 un groupement de formule N M dans lequel M représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 2904314 7 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1, dans lesquels RI est tel que défini ci-avant, si n est un entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, 5 - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - les groupements Y, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, 10 hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, - CONH2, -CONHR1, dans lesquels R1 est tel que défini précédemment, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants . N-N H ou R N ^ N N R N1NùR H N R H S' R dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1, dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, 20 à l'exception des composés suivants : -3,6-bis[(6-méthyl)-pyridin-2-yl]pyridazine, -3,6-bis(pyridin-2-yl)pyridazine, - 2,5-bis(pyridin-2-yl)pyrrole, 25 -6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, - 6, 6"' -bis-(6-méthyl--pyridin-2-yl) - [3, 3' : 6' , 6" : 3" , 3" ' ] quaterpyridazine, et, - 6,6'-bis(6-phényl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine. 15 2904314 8 La préparation des composés bispyridinyl-pyridazines sera décrite ci-après. Les composés bipyrroliques ou pyridazinylpyrroliques correspondants sont obtenus par une optimisation 5 du procédé de réduction décrit dans Manh G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833. Les composés monopyrroliques substitués par le groupement R' sont également préparés par réduction électrochimique, à partir de composés pyridaziniques substitués par R' déjà décrits dans l'état de la technique. 10 Dans ce cas, ces composés pyridaziniques sont obtenus classiquement par une réaction de Diels-Alder entre une bipyridyl-tétrazine et un acétylène (voir par exemple, Hoogenboom et al., cité plus haut). 15 En revanche, les oligopyridazines ainsi que les oligopyrroles correspondants sont intégralement préparés à l'aide des procédés selon l'invention, décrits ci-après. Préférentiellement, les chaînes alkyles, hydroxyalkyles, 20 alkylamines et alkyloxy sont des méthyles, hydroxyméthyles, méthylamines et méthoxy, et les groupements A sont identiques. L'invention vise plus particulièrement les composés dans lesquels, lorsque n=l, M représente un hydrogène, un halogène, 25 une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou un groupement -COOH, et préférentiellement les composés suivants : -3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine, -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 30 -3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -2,5-bis(pyridin-2-yl)-pyrrole, - 3-butyl-2,5-bis(pyri.din-2-yl)-pyrrole, -3-éthoxy-2,5-bis(pyridin-2-yl)-pyrrole, -3-carbométhoxy-2,5-bis(pyridin-2-yl)-pyrrole, 2904314 9 -3-(1-hydroxyéthyl)-2,5-bis(pyridin-2-yl)-pyrrole. Ces composés sont plus amolement décrits dans les exemples 6 à 10, 22 à 24, 26 et 28. Lorsque n=2, les groupements Y sont préférentiellement un groupement 2-pyridinyle éventuellement substitué ou un groupement -C (CH ) ORl, dans lequel Rl est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, de préférence éthyle. 10 Les composés suivants sont par ailleurs spécifiquement décrits dans les exemples 1 à 5, 16, 19, 20 et 28 : - 5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6,6'-di-(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine, 15 - 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, - 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthylpyridin-2-yl) -pyridazine. 20 Dans toute la demande, les termes oligopyridazines et composés oligopyridaziniques d'une part, oligopyrroles et composés oligopyrroliques d'autre part, sont utilisés indifféremment. Par ces termes, on désigne des composés comportant une pluralité de cycles adjacents, de préférence 2 25 à 4 cycles. Selon un second aspect, l'invention est relative aux procédés d'obtention des composés décrits ci-avant. 30 Le premier procédé couvert par l'invention est un procédé de préparation des composés de formule 5 2904314 10 dans laquelle les substituants M1r identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule avec un composé de formule dans lesquelles, Z et Z2, différents, représentent soit un l0 halogène, soit un groupement stannylé de formule SnB3r dans lequel B représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle. Le couplage de Stille est une réaction de couplage catalysée par du palladium (0) permettant la création d'une liaison 15 carbone-carbone. De préférence, le palladium (0) est introduit dans le milieu de réaction sous la forme de tétrakistriphénylphosphine de palladium. La réaction est opérée à reflux dans un solvant organique de préférence, du toluène, DMF (diméthylformamide), THF (tétrahydrofurane), HMPA 20 (hexaméthylphosphorotriamide), N-méthylpyrrolidine. L'avantage de cette voie de synthèse est de permettre l'obtention de compcsés (bipyridin-2-yl)pyridaziniques dissymétriques par le choix des substituants sur les cycles 25 pyridinyles. La carboxylation des composés selon l'invention s'effectue ensuite selon le procédé suivant, conduisant à une composé mono ou di-carboxylé. Il s'agit donc d'un procédé préparation 30 des composés de formule 5 (IV) 2904314 11 (Va) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, au moins un des substituants M2 est un groupement -COOH, l'autre substituant pouvant être 5 alternativement un hydrogène, un halogène ou une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, par oxydation du précurseur méthylé en présence d'un oxydant allylique ou aromatique tel que le dioxyde de sélénium ou l'oxyde de chrome. 10 Avantageusement, le solvant utilisé est un solvant classique pour les réactions d'oxydation, par exemple, le odichlorobenzène. La réaction est menée à des températures préférentielles de l'ordre de 100 à 160 C, de préférence 120 à 140 C. 15 L'invention propose également un procédé de préparation des composés de formule dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou 20 une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, de préférence méthoxy ou éthoxy et n est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule D (VI) D X \ N=N / m(VII) 2904314 12 dans lesquelles X représente un halogène, D est tel que défini ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes incluses, en présence d'un mélange stoechiométrique de zinc, de 5 dibromobis(triphénylphosphine) de nickel et de iodure de tétrabutylamonium dans du diméthylformamide distillé et dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification par décomplexation. 10 Les fonctions halogènes sont les fonctions réactives de ce couplage. Ces réactions ont lieu entre 50 et 60 C. 15 Ce procédé correspond à une optimisation du procédé proposé par Lehn et al., dans la synthèse de la 6,6'-bis(6-méthylpyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine. En effet, dans cette synthèse le rendement obtenu est de 70% contre 90% de rendement dans les conditions énoncées ci-avant. 20 Les conditions optimisées sont en particulier la préparation à l'avance du dibromobis(triphénylphosphine) de nickel, et non sa génération in situ dans le milieu réactionel ainsi que l'utilisation d'iodure de tétrabutylamonium. Avantageusement, 25 le dibromobis(triphénylphosphine) de nickel et l'iodure de tétrabutylamonium sont introduits dans un rapport 1 :0,3 :1. Dans les exemples ci-après la réaction a été menée à une température de 50 à 70 C. 30 Ce procédé présente l'avantage de permettre l'incrémentation du nombre de cycle pyridazinique dans la molécule oligopyridazines. 2904314 13 L'étape de purification est nécessaire afin de décomplexer le produit de la réaction du milieu réactionnel. Ce procédé de purification peut être réalisé selon deux modes opératoires distincts. Selon un premier mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium ou de sodium à froid pendant 1H30 à 4H, de préférence 2H à 3H. l0 Par à froid , on entend des températures allant de 0 à 25 C, de préférence 18 à 20 C. Selon un second mode opératoire, le procédé de purification 15 des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée d'halogénure de potassium ou d'halogénure de tétrabutyl ammonium, de préférence du fluorure de potassium, la phase organique étant ensuite lavée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, puis extraite 20 avec du chloroforme, du dichlorométhane, de l'acétate d'éthyle ou de l'éther... L'invention vise aussi un procédé de préparation des composés de formule dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements Y1, identiques ou différents représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : Y1 /n 25 (VIIIa) 5 2904314 14 NON N R R R N) H 2 R / N H S R dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 5 par couplage de Stille, dans des proportions allant de 1 :2 à 1 :3, entre un composé de formule et un composé de formule Y1-Z2 dans laquelle Z1, Z2, différents, représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnB3, dans lequel B représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle. 15 Ce procédé permet le couplage des groupements terminaux sur les composés oligopyridaziniques. Alternativement à ces procédés de synthèse de nature purement organique, les inventeurs ont également élaboré des procédés 20 mettant en ouvre des voies de synthèse électrochimique. L'invention propose donc un procédé d'homocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule (IX) 10 (Xa) 25 2904314 15 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, X est un halogène et Y2 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants . RNR NON N R R NR s'R H 5 dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes : -L'anode est constituée d'au moins 50% de fer, 10 - Le milieu de l'électrolyse comporte du nickel, un élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine ou ses dérivés. De préférence, l'anode utilisée est une anode Fe/Ni (64/36). 15 Le solvant de la réaction comporte avantageusement au moins 50% de DMF et un co-solvant polaire. Par exemple, on pourra utiliser un mélange de diméthylformamide (DMF) et de pyridine, dans un rapport allant de 90/10 à 50/50, bornes incluses, de préférence, 80/20. Le catalyseur mis en oeuvre est 20 préférentiellement un complexe du nickel, tel qu'un halogénure de nickel hydraté. Lorsque le solvant ne contient pas de pyridine, on pourra utiliser avantageusement comme catalyseur un halogénure de nickel-bipyridine. 25 L'électrolyte support est de préférence un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, avantageusement dans des quantités allant de 10 à 20% molaire bornes incluses, de préférence 13 à 17=,, par rapport au substrat pyridazinique. 30 5 2904314 16 L'intensité mise en œuvre au cours de la réaction est par exemple de l'ordre de 0,05A à 0,2A, bornes incluses, de préférence, 0,06A à 0,lA. La réaction peut être conduite à température ambiante (généralement 20-25 C). Par ailleurs, l'invention propose également un procédé d'hétérocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule X 10 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, X est un halogène et Yl représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants . H H (Xb) N NON I I ~N^R NR N R ;N NR S \\ R 15 dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-X, dans laquelle X est tel que défini précédemment et Ar représente un 20 cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes : - L'anode est constituée de fer, - Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de nickel bipyridine. 25 Cette réaction est spécifiquement décrite dans l'exemple 3 ci-après. R 2904314 17 De préférence, le solvant utilisé est du DMF tandis que l'électrolyte support est un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium dans des quantités allant de 10 à 20% molaire, bornes 5 incluses, de préférence de 13 à 17%, par rapport au substrat pyridazinique. L'intensité mise en oeuvre au cours de la réaction est de 0,15 à 0,35A bornes incluses, de préférence de l'ordre de 0,2A. La réaction peut être conduite à température ambiante (généralement 20--25 C). 10 Le cycle aromatique est préférentiellement un noyau phényle, pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué. Le procédé de réduction des oligopyridazines en oligopyrroles 15 à la base des travaux des inventeurs est décrit ci-dessous. Il fait plus spécialement l'objet des exemples 4 et 5. Ce procédé permet donc la réduction en pyrrole d'un composé de formule (VIIIb) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, les groupements Y1, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : 20 25 NON N R N R R 2904314 18 dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), dans lequel les 5 conditions de l'électrolyse sont les suivantes : - L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire donneur de proton. 10 A titre d'exemple, le milieu polaire donneur de proton peut être constitué par un solvant polaire organique (tel que du DMF, de l'acétonitrile, etc.) complété par un donneur de proton (tel que le phénol, l'acide acétique, etc.), et, 15 - un électrolyte support tel que des sels d'ammonium quaternaire ou un milieu aqueux acide alcoolique. Avantageusement, les sels d'ammonium quaternaire sont choisis parmi le tétrabutylammonium hexafluorophosphate ou le 20 tétrabutylammonium hydrogénosulfate et le milieu acide alcoolique est constitué par un mélange acide sulfurique ou acide acétique additionné d'éthanol. De préférence, la cathode est choisie parmi les électrodes à 25 nappe de mercure de diamètre 4,5 cm, les électrodes de carbone à grande surface ou les électrodes de carbone sérigraphiées. L'intensité mise en oeuvre est de l'ordre de 10 à 50mA. La réaction est conduite à température ambiante (généralement 20-30 25 C) . Le potentiel de réduction imposé qui varie selon les substrats étudiés doit être contrôlé, afin de maîtriser la quantité de Coulomb consommée pendant l'électrolyse, c'est-à-dire le 2904314 19 nombre d'électrons utilisés : 4 pour le monopyrrole et 8 pour le bipyrrole, etc. Ce procédé vient compléter les travaux des inventeurs sur la 5 réduction d'un cycle pyridazine en pyrrole (Mante G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833). De manière inattendue, cette réduction électrochimique effective sur des monopyridazines s'est révélée également 10 applicable, après élaboration des conditions de réaction adéquates, à des composés oligopyridaziniques. En effet, il n'était pas évident d'obtenir une régression des cycles pyridaziniques du fait de la modification de 15 l'environnement électronique des cycles, cette modification étant principalement due au fait que les cycles pyridaziniques devant réagir dans la molécule se trouvaient à présent adjacents à d'autres cycles identiques susceptibles également de réagir. En outre, cette modification était également 20 susceptible de générer des intermédiaires de synthèse présentants des propriétés d'électroréduction différentes. De plus, dans le cas où la régression était réalisable, il était probable que les étapes de réductions électrochimiques, opérées simultanément sur plusieurs structures pyridaziniques 25 adjacentes, interagissent entre elles et conduisent, par exemple à des dégradations, à des réarrangements internes, à des réductions partielles pour fournir des intermédiaires di ou tétrahydro-pyridaziniques au lieu des enchaînements pyrroliques. Dans le cas où la régression s'avérait 30 séquentielle (cycle pyridazinique par cycle pyridazinique), il s'agissait d'évaluer l'influence de la formation éventuelle d'un premier pyrrole ou d'un intermédaire dihydropyridaziniques sur le potentiel de réduction des systèmes mixtes alors générés. 2904314 20 Par régression , on entend deux étapes de réduction en milieu acide, la régression étant le résultat mécanistique des réductions électrochimiques. 5 Les travaux des inventeurs ont permis d'établir un protocole adapté à la réduction de composés oligopyridaziniques et de démontrer le caractère soit séquentiel de cette réduction soit simultané selon le nombre d'électrons et le potentiel appliqué 10 lors de l'électroréduction. Dans tous les procédés ci-avant, il a été fait référence à des chaînes alkyles et alkyloxy comportant 1 à 6 carbones. Avantageusement, lesdites chaînes comportent 1 à 3 carbones, 15 de préférence, elles sont méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Un troisième aspect de l'invention vise à couvrir les multiples applications des composés synthétisés. 20 Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à une utilisation comme ligands. En particulier, ces composés sont des ligands qui complexent particulièrement bien les ions métalliques, notamment les 25 cations de type fer, cuivre, ruthénium, europium, argent et bismuth. Ils peuvent être utilisés seuls ou plusieurs ligands identiques en association les uns avec les autres. On citera à titre d'exemples de ligands non limitatifs, les 30 métallocaténanes formés à partir de composés selon l'invention. 2904314 21 Les inventeurs ont par ailleurs recherché les éventuelles propriétés biologiques de leurs composés et mis en évidence des propriétés thérapeutiques intéressantes. 5 L'invention vise donc les composés de formule Y'3 ()Y3 n (Ib) dans laquelle : - n est un entier compris entre 1 et 4, bornes incluses, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un 10 groupement ou NûN R' dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2 ou -CONHR1 dans lesquels R1 15 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements Y3, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2r 20 -CONHR1 dans lesquels Rl est tel que défini ci-avant, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : R2 NON R2 N R2 N I N'R2 ~S~R2 H dans lesquels R2 représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 25 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, pour une utilisation comme médicaments. 2904314 22 Dans toute la demande, les composés ciavant listés et les composés préférentiels donnés ci-après seront désignés par les termes composés utilisables comme médicaments . 5 De préférence, Y représente un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2,-CONHR1 ou un groupement choisi parmi les 2-pyridinyles éventuellement substitués ou 10 des groupements -C(CH )OR1, R1 étant tel que défini ci-avant. Plus préférentiellement, dans la formule ci-avant, n est égal à 2, les groupements A sont identiques et les groupements Y3 sont des groupements 2-pyridinyle éventuellement substitués ou 15 des groupements -C(CH3)OR1, dans lequel R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. En effet, la plupart des composés utilisables comme médicaments sont nouveaux, et pour les autres, leurs 20 propriétés thérapeutiques n'apparaissent pas avoir fait l'objet d'étude. L'invention couvre plus particulièrement les composés suivants . 25 5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6,6'-di-(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine, - 6,6' -bis (pyridin-2-y__) -3, 3' -bipyridazine, - 5,5'-bis(pyridin-2-y-_)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-30 pyridin-2-yl)-pyridazine, -6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, - 6, 6"' -bis-(6-méthyl--pyridin-2-yl) - [ 3, 3' : 6' , 6" : 3" , 3" ' ] quaterpyridazine, - 6,6'-bis(6-phényl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2904314 23 pour une utilisation comme médicaments. L'intérêt thérapeutique de ces composés est décrit plus précisément dans l'exemple 28 ci-après. L'invention vise 5 également les compositions thérapeutiques renfermant comme principes actifs les composés utilisables comme médicaments. Plus spécifiquement, l'invention vise les composés de formule >N N M (XI) 10 dans laquelle : - A représente un groupement de formule NùN dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un 15 groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels Rl est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements M, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, 20 -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels Rl est tel que défini ci-avant, pour une utilisation comme médicaments. De préférence, les chaînes alkyles, hydroxyalkyles, 25 alkylamines ou alkyloxy de 1 à 6 carbones sont des chaînes méthyles, hydroxyméthyles, méthylamines ou méthoxy. Avantageusement, les groupements M, identiques ou différents, représentent un halogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones 30 ou un groupement -000H. R' ou 2904314 24 L'invention couvre plus particulièrement les composés suivants . -3-(2-carboxy-oyridin--6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 5 -3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine -3-(2-bromo-pyridin-6--yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. -3,6-bis[(6-méthyl)-pyridin-2-yl]pyridazine -3,6-bis(pyridin-2-yl)pyridazine 10 - 2,5-bis(pyridin-2-yl)pyrrole. pour une utilisation comme médicaments. Plus précisément, les composés utilisables comme médicament possèdent plusieurs applications biologiques pouvant déboucher 15 sur des applications thérapeutiques. Selon une première application, ces composés utilisables comme médicaments peuvent complexer sélectivement les acides nucléiques. En particulier, ils peuvent être utilisés comme 20 agents de complexation sélectifs d'ADN et d'ARN, dont celui du VIH. Ils agissent en effet sur la reverse transcriptase des cellules, par inhibition de son amorce sur l'ARN viral. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anti-viraux. Ces composés peuvent également être 25 utilisés comme des agents de coupure de l'ADN (métallonucléase) en particulier lorsque les composés sont complexés à un métal de type Cu. Selon une seconde application, ces composés utilisables comme 30 médicaments présentent une activité cytotoxique vis-à-vis de cellules cancéreuses. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anticancéreux. 2904314 25 Préférentiellement, le cancer visé par l'invention est un carcinome, par exemple un carcinome ORL, des poumons, de l'utérus, digestif (oesophage, colon, foie), de la peau, du sein, de la prostate, des ovaires... La 6, 6' -di- (l-éthoxyvinyl) - 5 3,3'-bipyridazine et la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione, en particulier, ont montré une activité cytotoxique très importante dans un modèle cellulaire de cancer : un test in vitro sur des cellules KB. 10 Selon une troisième application, ces composés utilisables comme médicaments agissent sur la régulation du transfert de fer dans les bactéries par inhibition de la protéine tonB. Le fer est indispensable à l'infection bactérienne. Or, les 15 bactéries doivent puiser le fer dans leur environnement. Ce dernier est toujours couplé à des protéines telles que la transferrine, la lactoferrine, l'hémoglobine... Par conséquent, les bactéries disposent de systèmes très élaborés, impliquant la protéine TonB, pour récupérer ce fer. 20 En particulier, la 6,6'-di-(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine s'est avérée capable d'inhiber la croissance de E.coii. Ces composés sont donc particulièrement adaptés à la 25 préparation de médicament antibactérien, par exemple pour le traitement de la dysenterie ou de la méningite. Selon une quatrième application, ces composés utilisables comme médicaments permettent également l'obtention de 30 médicaments destinés à traiter les maladies parasitaires. Les maladies parasitaires visées par l'invention sont en particulier les leishmanioses, les aspergilloses et les candidoses. 2904314 26 Pour cette application thérapeutique spécifique, on utilisera avantageusement les composés de formule 5 dans laquelle - n est un entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, - les groupements M3, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, dans lesquels R1 est une chaîne 10 alkyle de 1 à 6 carbones, et plus particulièrement les composés listés dans le groupe suivant . 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3-(2-carboxy-pyridin--6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 15 - 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, -6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, et, -3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine. Selon une cinquième application, les composés utilisables 20 comme médicaments, sont des vecteurs de métaux radioactifs de grand intérêt dans le cadre de radioligands. Par conséquent, lorsqu'ils sont complexés au métal adéquat, tel que le bismuth ou l'europium, ils permettent l'obtention d'un médicament destiné à la radio-immunothérapie. 25 Pour cette dernière application thérapeutique, on utilisera préférentiellement, les composés dans la formule desquels les groupements A représentent un groupement de formule R' (Vb) 5 2904314 27 dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyl, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONM2, -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. Ces composés sont des ligands tridentés ou tétradentés, mixtes N,0 ou N-donneur. Ils sont par conséquent particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques. 10 Les inventeurs ont également défini des applications dans le domaine de l'environnement, des matériaux et de l'électronique. En effet, les composés de formule Y3 A I Y3 n 15 (Ib) dans laquelle : n est un entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement 20 ou NùN R' dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyl, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, 25 - les groupements Y3, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, ou un 30 groupement choisi parmi les groupes suivants : 2904314 28 R2 NON NR2 N R2 N)\ R2 / N N R2 S R2 H H dans lesquels R2 représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans 5 lesquels RI est tel que défini ci-avant, peuvent avantageusement être utilisés pour la dépollution de cations en milieu liquide. Comme nous l'avons déjà mentionné, ces composés sont 10 particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques. Ils peuvent éventuellement être utilisés seuls ou plusieurs ligands identiques en association les uns avec les autres. 15 De préférence, Y représente un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 ou un groupement choisi parmi les 2-pyridinyles éventuellement substitués ou des groupements -C(CH2)OR1, Rl étant tel que défini ci-avant. 20 Dans cette application, les groupements A représenteront avantageusement un groupement NùN et les groupements Y, identiques ou différents, représenteront 25 un hydroxy, une chaîne hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1 dans lequel Rl est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, -CONH2. 2904314 29 Plus préférentiellement encore, le composé sera choisi parmi le groupe suivant : - 5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6,6'-di-(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine, 5 -6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, -5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthylpyridin-2-yl) -pyridazine, - 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 10 - 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine, -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, et, -3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. 15 On utilisera avantageusement le composé selon l'invention en combinaison avec un acide carboxylique, en particulier l'acide a-bromocaprique. Les inventeurs ont en effet constaté une synergie dans l'activité de dépollution lorsque cette combinaison spécifique était mise en oeuvre vis-à-vis des 20 cations actinides particulièrement. L'invention couvre également les matériaux composés d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'invention. En particulier, certains des composés selon l'invention 25 possèdent des propriétés d'auto-assemblages. D'autres peuvent s'auto-assembler autour de cations métalliques. Ces matériaux présentent en outre des propriétés en optique linéaire avantageuses. Ils permettent en particulier 30 l'élaboration de cristaux liquides, de fibres optiques . D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent, avec références aux figures, qui représentent respectivement : 2904314 30 - la figure 1 représente des voltampérogrammes Voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative, milieu H2SO4 0, 5mol . L-1, éthanol (1/1), C=6.10-3mol/L, v=100mV/s, 5 - la figure 2 des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, ( avant électrolyse, pendant l'électrolyse, à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s, 10 - la figure 3 représente des voltampérogrammes cycliques du solvant et de 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V = 100mV/s, la figure 4 représente des voltampérogrammes cycliques de la 4-carbométhoxy-3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 84 et 15 de la 3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V = 100mV/s, - la figure 5 représente des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 4-(lhydroxyéthyl)-3, 6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 82, 20 avant électrolyse, pendant l'électrolyse, -- à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s), et, - la figure 6 représente des voltampérogrammes de différents dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse 25 préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v = 100mV/s. 2904314 31 Exemple 1 : Synthèse de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'- bipyridazine 19 et 6,6'-bis(5-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 5 Une première voie d'accès classique.. DTD: de 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 a été envisagée selon l'analyse rétrosynthétique suivante (Rétrosynthèse 1), qui s'inspire de la stratégie de J. M. Lehn (Baxter, Lehn et al. 2000). CI 1 > O, O 1INùN NùNH Voir Schéma 12 16 Me0 CI 17 OMe I Nù N 2 N=N MeO 10 19 15 14 Rétrosynthèse 1 En effet, il était prévu dans un premier temps d'utiliser le 15 dimère 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridaziniques 17, qui, soumis à un hétérocouplage de Stille en présence de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 devait conduire à la 6,6'-bis-(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 attendue. 20 Le rendement de préparation de la 6,6'-bisméthoxy-bipyridazine 15 a ainsi pu être optimisé à 95%, alors que cette synthèse a été décrite en trois étapes à partir de l'halogénopyridazine 14 avec 70% de rendement en présence de zinc, NiC12(H20)4 et de PPh3 (1 :1 :4) (Baxter, Lehn et al. 2000). Pour cela, la 25 réaction a été reproduite à 55 C, dans le DMF à partir d'un 2904314 32 mélange stoechiométrique de zinc, de NiBr2(PPh3)2 et de nBu4NI, dans une proportion respective de 1:0,3:1 (Schéma 7). La 6, 6' -dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est ensuite accessible en 2 étapes, d'hydrolyse et de chloration par POC13. MeO CI N=N )• MeO \ OMe DMF N=N NùN NiBr2(PPh3)2/Zn/nBu4N1; 60 C 14 33%HBr/AcOH 95 C 15 (95%) N=N NùN 17 (97%) POC13 O~ O Cl \\ /r Cl HNùN NùNH 16 (99%) Schéma 7 Le couplage de Stille à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'- 10 bipyridazine 17 a ensuite été effectué en présence de deux moles de tributylstannylpyridine 18 et 10% de catalyseur Pd (PPh3) 4, pour donner une nouvelle 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) - 3,3'-bipyridazine 19 avec; un rendement de 62% (Schéma 8). Parallèlement la formation du produit d'homocouplage 21 (23 %) 15 a été observée. L'utilisation d'un excès d'organostannane rend la purification du dimère _plus difficile. Cl /rcl + 2 N-N N-N 17 ,., Snl3u N N-N N-N N=om ùN N 18 19 (62%) 21 (23%) 20 Schéma 8 Ce protocole a également été reproduit pour la préparation de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, qui a été obtenue avec 37% de rendement. Le couplage de Stille est réalisé dans ce cas à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'- 25 2904314 33 bipyridazine 17 en préser..ce de la 6-méthyl-3-tributylstannylpyridine 22 avec un rendement de 83% (Schéma 9). CI-\ , NùN et + 2 Mc~~N SnBu; NùN 17 22 2 (83%) Pd 5 Schéma 9 Ainsi à partir d'un même précurseur initial, la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17, il a été possible d'améliorer le rendement global de la préparation de bipyridazines 19 et 2, lO en passant de 53% à 60% de rendement en cinq étapes dans le cas de la bipyridazine 2. L'intérêt de ce précurseur 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est qu'il permet d'introduire une variété de fonctionnalités en position 6 et 6' sur les squelettes bipyridaziniques. 15 Exemple 2 : Synthèse de 2,2,6,6'-bis(1-éthoxyvinyl)-3,3'- bipyridazine 24 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 A partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 de 20 nombreuses modifications fonctionnelles sont autorisées dont l'accès à la 6'-bis(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 qui a été obtenue avec un rendement de 68% en présence de tributyl-(l-éthoxyvinyl)étain et de trans-bis(triphénylphosphine)palladium(II) [Pd(PPh3)2C12], dans le 25 DMF à 80 C (schéma 10). 17 23 24 (68%) Schéma 10 Pd CI 260 C La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 est 15 obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (2.21 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.46 g (6. 63 mmol) de 2-méthyl-6-tributylstannylpyridine 22, 155 mg (0.221 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 40 mL de 20 DMF fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé à 95-105 C pendant 24h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 2 est isolé avec un rendement de 83%. 2 2H, J = 9. 3, Hpyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) Sppm 54.96, 118.07, 127.25, 152.40, 165.35. SM, m/z (I%) 218 (M', 100%), 189 (M±N2r 22%), 175 (M±(N2+CH3), 31%). 20 2904314 61 Exemple 17 : 6, 6' - (2,2' -H) -bipyridazin-3,3' -dione 16 C8H6N4O2 O=C i)ù(\ O HN-N N-NH M = 190.16 Rdt = 97 % Poudre blanche. Dans un ballon de 100 mL, 1 g (4.58 mmol) de 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 est dissous dans 5 mL d'une solution 5 d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après évaporation du solvant, le solide est lavé à l'acétone, mis en suspension dans 15 mL d'eau et neutralisé à l'ébullition par une solution de soude concentrée. Après filtration et séchage le produit 16 est 10 obtenu avec un rendement de 97 %. R.M.N. 1H (TFA-dl) i ppm : 7.35 (d, 2H, J= 9. 9, Hpyridazine) ; 8.38 (d, 2H, J= 9.9, H-ar_da~ine) R.M.N. 13C (TFA-dl) 6 ppm : 130.71, 134.58, 146.06, 166.29. 15 SM, m/z (I%) : 190 (Ml, 100%), 175 (M±N2r 57%). Exemple 18 : 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 C8H4C12N4 C!--(. Cl /}-N-N N-N M = 227.05 Rdt = 95 % Poudre jaunâtre. Dans un ballon de 250 mL, 4 g (21.05 mmol) de bipyridazindione 20 16 en solution dans 40 mL de d'oxychlorure de phosphore sont chauffé au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à 2904314 62 goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la bispyridazine-dichlorée 17 avec un rendement de 5 95 %. R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 7.73 (d, 2H, J = 8.7, H Pyridazine) i 8.77 (d, 2H, J = 8.7, rda:ine) R.M.N. 13C (CDC13) 6 ppm : 126.98, 127.68, 129.22, 130.80. 10 SM, m/z (I%) : 228 (M1+l, 27%), 227 (M+, 8%), 226 (M±1, 41%), 163 (M±(N2+Cl) , 100%). Exemple 19 : 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'bipyridazine 19 C18H12N6 M = 312.33 Rdt = 62 % Poudre jaunâtre. F = 278 C 15 La 6, 6' -bis (pyridi_n-2-yl) -3, 3' -bipyridazine 19 a été préparée selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (4.42 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.03 g (5. 52 mmol) de 6-tributylstannylpyridine 18, 387 mg (0.55 mmol) de 20 dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), dans 40 mL de DMF, le mélange réactionnel est chauffé à 95 C pendant 24 h. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 19 est isolé avec un rendement de 62%. 25 R.M.N. 1H (CDC13) > ppm 7.45 (m, 2H, Hpyridine) ; 7.94 (dt, J = 1.8, 7.2, 2H, dire) ; 8-79 (m, 6H, 2 HPyridazine, 4HPyridine) 2904314 63 8.80 (d, J = 9.0, 2H, Hpyridazine) 9.01 (d, J = 9.0, 2H, HPyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) Sppm :. 121.78, 125.03, 125.41, 125.46, 137.25, 149.62, 153.08, 156.02, 159.17. 5 SM, m/z (I%) : 312 (M+, 100%), 284 (M±N2, 54%), 255 55%), 91 (PyCH, 89'-). SMHR Masse exacte calculée [M+Na] = 335.1021 Masse exacte trouvée [M+Na] = 335.1029 10 Exemple 20 : 6,6'-di-(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 C16H18N402 M = 298.34 EtO N-N N-N OEt Rdt = 66 % Poudre jaunâtre. F = 214 C Dans un ballon de 100 mL muni d'un barreau magnétique et d'un réfrigérant,on introduit 500 mg (2.21 mmoles ) de 15 dichlorobipyridazine (), 1.591 g (4.42 mmoles ) de 1-ethoxyvinyl)tri(n-butyl)stannique, 77.4 mg (0.11 mmoles ) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II) et 50 ml de DMF fraîchement distillé sont introduit. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 24 h. Après refroidissement à 20 température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 80 ml de dichlorométhane puis versé dans une solution saturée en KF, après filtration, le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3r la phase organique est séché sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est 25 chromatographié sur un ciel de silice (éluant un mélange de pétrole (20/80). 6,6'-di-(l- (18) est isolé avec un acétate d'éthyle/éther de éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine rendement de 66 5 2904314 64 R.M.N. 1H (CDC13) 6 ppm :. i^ 1.47 (t, 6H, J = 6.9 Hz, CH3) ; 4.03 (q, 4H, J = 6.9 Hz, OCH2) ; 4.57(d, 2H, J = 2.4 Hz, Hviny1) ; 5.85(d, 2H, J = 2.1 Hz, Hvinyie) ; 8.00(d, 2H, J = 9.0 Hz, ridazine) ; 8.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Hpyridazine). Exemple 21 : 6-(pyridin-2-yl)-3-(tributylstannyl)pyridazine 39 SnBu3 C21H33N3Sn M = 446.22 Rdt = 76 % Huile jaune. Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant, 1 g (5.24 10 mmol) de chloropyridazine 8a et 190 mg (0.79 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solubilisés dans 40 mL de DME fraîchement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on additionne 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin. La solution 15 est chauffée au reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé souspression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95/5), la pyridazine stannylé 39 est obtenue avec un rendement de 76 20 R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 0.84-0.92 (m, 9H, CH3) ; 1.19-1.37 (m, 12H, CH2) ; 1.56-1.62 (m, 6H, CH2) ; 7.33-7.37 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.63 (d, 1H, J = 8.4, Hpyridazine) ; 7.84 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6, Hpyädine) ; 8.35 (d, 1H, J = 8.4, Hpyridazine) ; 8.67ù8.72 (m, 2H, 25 2Hpyridine) R.M.N. 13C (CDC13) 5ppm 9.99, 13.52, 27.16, 28.87, 121.28, 121.36, 124.35, 134.12, 136.98, 149.15, 154.08, 156.38, 174.85. 2904314 Exemple 22 : 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 C14H9BrN4 M = 313.15 Rdt = 72 % Poudre blanche. 5 La 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 1.6 g (6.74 mmol) de 2,6-dibromobipyridine 42, 3 g (6.74 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-3- (tributylstannyl)-pyridazine 39, 546 mg (0.47 mmol) de 10 tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 h. Le résidu obtenu est chromatografié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). On isole le produit bromé 43 avec un rendement de 72 15 R.M.N. 1H (CDC13) ê ppm : 7.40-7.44 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.59 (dd, 1H, J = 7.5, J = 0.9, Hpyridazine) ; 7.76 (t, 1H, J = 7.5, Hpyridine) ; 7.88-7.94 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.64-8.76 (m, 5H, 4HPyridire, 1Hpyridazine) 20 R.M.N. 13C (CDC13) 3ppm 121.36, 121.90, 126.92, 124.97, 125.00, 125.48, 129.19, 133.12, 137.47, 139.50, 143.13, 149.36, 149.38. SM, m/z (I%) : 314 (M++2, 92%), 312 (M+, 89%), 284 (M± N2, 35%), 205 (M±(N_+Br), 100%). 25 2904314 66 Exemple 23 : 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 C15H12N4 M = 248.28 Rdt = 90 % Poudre blanche. F = 107 C Me La 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 a 5 été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 2 g (5.23 mmol) de 6-méthyl-2-tributylstannylpyridine 22, 666 mg (3.49 mmol) de 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a, 208 mg (0.18 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène 10 fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au 15 reflux durant 18 un gel de silice = 2/8). On isole de 90 /. h. Le résidu obtenu est chromatographié sur (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole le produit de couplage 44 avec un rendement R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 2.62 (s, 3H, CH3) ; 7.22 (d, 1H, J = 7 . 8, Hpyridazine ) ; 7 - 37 (ddd, 1H, J = 0. 9, 4.8, 7.5, Hpyridine) ; 7.76 (t, 1H, J = 8.1, Hpyridine) ; 7.68 (dt, 1H, Hpyridine) 8.52 (d, 1H, J = 7.8, H pari aazine8.61-8.75 (m, 4H, 4Hpyridine) . 20 R.M.N. 13C (CDC13) 3 ppm 24.49, 118.69, 121.66, 124.34, 124.69, 124.99, 125.19, 137.21, 137.35, 149.33, 152.60, 153.42, 157.89, 158.27, 158.33. SM, m/z (I%) : 248 (M+, 94%), 220 (M± N2, 100%), 205 (M±(N2+CH3), 35%). 25 SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 249.1140 Masse exacte trouvée [M+H] = 249.1141 2904314 67 Exemple 24 : 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl) -6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 45 COOHC15H,0N402 M = 278.27 Rdt = 74 % Poudre rouge-orange. F = 224 C Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, sont 5 introduits 400 mg (2.42 mmol ) de pyridazine 44, 177 mg (1.60 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé à 150''C pendant 4 heures, puis refroidis à température ambiante. Un excès d'eau est additionné au précipité formé qui est filtré et lavé à l'eau. Le solide 10 obtenu est séché, pour conduire à l'acide 45 avec un rendement de 74 R.M.N. 1H (DMSO-d6) 3 ppm :. 7.59 (ddd, 1H, J = 1. 2, 4.8, 7. 5, HPyridine) : 8.07 (dt, 1H, J = 2.1, 8.1, Hpyridine) ; 8.1-8.3 (m, 15 2H, Hpyridine) ; 8.64 (d, 1H, J = 8.4, Hpyridine) ; 8.72 (d, 1H, J = 9.0, Hpyridazine) 8.79 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.82-8.85 (m, 2H, HPyridine, Hpyridazine) 9.71 (SI, 1H, COOH) . R.M.N. 13C (DMSOùd6) c5 ppm : 121.1, 123.98, 125.09, 125.28, 125.48, 125.72, 137.65, 139.11, 148.32, 149.70, 152.53, 20 152.65, 157.12, 157.96, 165.64. SM, m/z (I%) : 279 (M+, 39%), 278 (M±H, 100%), 250 (M±32ô), 205 (M± (N?+COOH), 800). SMHR Masse exacte calculée [M] = 278.0804 25 Masse exacte trouvée [M] = 278.0781 2904314 68 Exemple 25 : 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl-)-pyridazine 47 M C16H14N4 M = 262.31 Rdt = 52 % Cristaux jaunâtres. F = 141 C La 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 47 est obtenue selon la procédure générale de Stille, en partant d'un mélange 5 réactionnel de 1.55 g (4.06 mmol) de 6-méthyl-2- tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) de 3,6- dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à reflux 10 durant 18 h et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 3/7). On isole le produit disubstitué 47 avec un rendement de 52 %. 15 R.M.N. 1H (CDC13) 8 ppm : 2.65 (s, 6H, CH3) ; 7.24 (d, J = 6. 3, 2H, Hpyridine) ; 7 . 7 7 ( t, J = 7 . 8 , 2H, Hpyridine) ; 8.54 (d, J = 8.7, 2H, Hpyridine) ; 8.68 (s, 2H, Hpyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) éppm 24.35, 118.60, 124.18, 124.96, 137.14, 137.22, 152.78, 158.17, 158.21. 20 SM, m/z (I%) : 262 (M+, 100%), 234 (M±N2r 85%), 142 (M± (N2+Py-CH3), 48%) SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 263.1297 Masse exacte trouvée [M+H] = 263.1317 25 2904314 69 Exemple 26 : 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 C16H,0N404 M = 322.28 Rdt = 68 % Poudre orange. F > 250 C Le diacide 48 est obtenu suivant une procédure similaire à la préparation de l'acide 45, à partir d'un mélange de 230 mg 5 (0.88 mmol) de pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d' o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé à 150 C pendant 12 heures, pour conduire au diacide 48 avec un rendement de 68 10 R.M.N. 1H (DMSO-d6) â ppm : 8.21-8.29 (m, 4H, Hpyridine) ; 8.82-8.85 (m, 2H, Hpyrid`ne, HPyridazine) ; 13.41 (1s, 2H, COOH). R.M.N. 13C (DMSO-d6) •6ppm :, 124.13, 125.53, 125.83, 139.15, 148.38, 152.64, 157.38, 165.64. SM, m/z (1%) : 322 (M+, L00%), 294 (M±N2r 41%), 278 (M±COOH, 15 47%). SMHR Masse exacte calculée [M-H] = 321.0624 Masse exacte trouvée [M-H] = 321.0623 20 Exemple 27 : 6-méthyl-2-tributylstannyl-pyridine 22 C18H33NSn Me^N~~SnBu; M = 382.17 Rdt = 82 % Huile incolore. 2904314 Dans un tube de Schlenk à -10 C, 1.7 mL (2.6 mmol) de butylllithium (1.5M dans l'hexane) sont additionnés goutte à goutte à une solution diisopropylamine 0.4 mL (2.6 mmol) fraîchement distillée dans du THF anhydre (50 mL). Après 5 5 min, on additionne 0.70 mL (2.6 mmol) d'hydrure de tributylétain. L'agitation est maintenue 30 min à 0 C. On obtient une solution vert pâle de tributylstannyllithium, qui sera refroidie à -78 C, avant d'ajouter goutte à goutte 294.5 pl (2.6 mmol) de 2-bromo-6-méthylpyridine. Le mélange est 10 maintenu deux heures à -78 C. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine 15 (éluant : acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 0.5/9.5), en isolant la pyridine stanr..ylée 22 sous forme d'un huile jaune, avec un rendement de 82 ô R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 0.86-0.91 (m, 9H, CH3) ; 1.07-1.12 (m, 20 12H, CH2) ; 1.28-1.36 (m, 12H, CH2) ; 1.44-1.59 (m, 12H, CH2) ; 2.54 (s, 3H, CH,,) ; 6.95 (d, 1H, J = 7.8, Hpyridine) ; 7.18 (d, 1H, J = 7.5, yridi:e) (t, 1H, J = 7.5, Hpyridine) R.M.N. 13C (CDC13) bppm : 13.58, 13.67, 27.30, 27.81, 29.04, 120.63, 121.46, 129.32, 133.23, 158.53. 25 Exemple 28 : Activité thérapeutique des composés selon l'invention _ Cellules KB Parasitologie IC50 ou 80 1\1 du composé Structure Cytotoxicité Leishmania me_ricana Candida albicans Aspergillus loinigatus %inhibition à [10 5] 1050 pM IC50 itg/mL_ pM pg/mL pM pg/mL pM pg/mL 10 N 5 84 74 24 ne,d 96 95 1,23 0,37 L 68 -CH, 43 [1 '1 45 N 9 3 14 3,9 >100 ,N OH I /N N 44 v / 11 21 100 32,2 N=N HO O O HO 19 v / v / 16 N N-N N-N Revendications 1. Composé de formule Y (A ) Y n (Ia) dans laquelle si n=l - A représente un groupement de formule NûN ou l0 dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine, alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1, dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements Y, identiques ou différents, représentent 15 un groupement de formule dans lequel M représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1, 20 dans lesquels Rl est tel que défini ci-avant, si n est un entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement N NûN H ou - les groupements Y, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, R' 25 2904314 74 hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, - CONH2, -CONHR1, dans lesquels R1 est tel que défini précédemment, ou un groupement choisi parmi les groupes 5 suivants . NON NR NR NR N~~ R HR S R H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2r -CONHR1, dans lesquels Rl est tel que défini ci- avant, à l'exception des composés suivants : -3,6-bis[(6-méthyl)-pyridin-2-yl]pyridazine, -3,6-bis(pyridin-2-yl)pyridazine, - 2,5-bis(pyridin-2-yl)pyrrole, -6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, - 6,6" '-bis-(6-méthyl-pyridin-2-yl)- [ 3, 3' : 6' , 6": 3", 3"' ] quaterpyridazine, - 6,6'-bis(6-phényl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine. 20 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n=l, M représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou un groupement -COOH. 25 3. Composé de formule -3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine, -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. 30 2904314 75 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n=2 et les groupements Y sont un groupement 2-pyridinyle éventuellement substitué ou un groupement -C(CH2)OR1, dans lequel R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 5 5. Composés de formule - 5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6, 6' -di- (1-éthoxyvinyl) -3, 3' -bipyridazine, - 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, 10 -5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthylpyridin-2-yl) -pyridazine. 6. Procédé de préparation des composés de formule ùN N=N N 15 (II) dans laquelle les substituants M1r identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule avec un composé de formule dans lesquelles, Z et Z2, différents, représentent soit un 25 halogène, soit un groupement stannylé de formule SnB3, dans lequel B représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle. (IV) 2904314 76 7. Procédé de préparation des composés de formule (Va) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, au moins un des substituants M2 est un 5 groupement -COOH, l'autre substituant pouvant être alternativement un hydrogène, un halogène ou une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, par oxydation du précurseur méthylé en présence d'un oxydant allylique ou aromatique tel que le dioxyde de sélénium ou l'oxyde de chrome. 10 8. Procédé de préparation des composés de formule (VI) dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou une chaîne alkoxy de 1 à 6 carbones et n est un nombre entier 15 compris entre 2 et 4 bornes incluses, par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule (VII) dans lesquelles X représente un halogène, D est tel que défini ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes 20 incluses, en présence d'un mélange stoechiométrique de zinc activé dans une solution d'acide acétique glacial à froid, de dibromobis(triphénylphosphine) de nickel et de iodure de tétrabutylamonium dans du diméthylformamide distillé et 2904314 77 dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification par décomplexation. 9. Procédé de purification des composés selon les 5 revendications 1 à 5, par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium à froid pendant 1H30 à 4H. 10. Procédé de purification des composés selon les 10 revendications 1 à 5, par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de fluorure de potassium, la phase organique étant ensuite lavée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec du chloroforme. 15 11. Procédé de préparation des composés de formule (VIIIa) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements Y1, identiques ou différents, 20 représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : R NON N R dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 2904314 78 par couplage de Stille, dans des proportions allant de 1 :2 1 :3, entre un composé de formule z, N=N \ /n (IX) et un composé de formule Y1-Z2 dans laquelle Zl, Z2, différents, représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnB3, dans lequel B représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle. 10 12. Procédé d'homocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 2 bornes incluses, X est un halogène et Y2 représente un 15 halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants : X (Xa) I I NRNON N R R NR SR H ùN H N1 dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, les conditions de l'électrolyse 20 étant les suivantes : -L'anode est constituée d'au moins 50% de fer, - Le milieu de l'électrolyse comporte du nickel, un élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine ou ses dérivés. 25 2904314 79 13. Procédé d'hétérocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule X (Xb) dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 2 5 bornes incluses, X est un halogène et Y1 représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants NON NR N)~~ R / N N R S R H H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou 10 alkyloxy de 1 à 6 carbones, avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-X dans laquelle, X tel que défini précédemment et Ar représente un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons, éventuellement substitué, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes : 15 - L'anode est constituée de fer, -Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de nickel bipyridine. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce 20 que le cycle aromatique est un noyau phényle, pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué. 15. Procédé de réduction en pyrrole d'un composé de formule 25 in (VIIIb) 2904314 80 dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, les groupements Y1r identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : N_N I NR N R R NR SR H N J N H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), dans lequel les 10 conditions de l'électrolyse sont les suivantes : - L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire donneur de proton. 15 16. Utilisation des composés selon les revendications 1 à 5 comme ligands. 17. Composé de formule Y3 A / Y3 n (Ib) 20 dans laquelle : n est un entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement ou NùN R' 25 dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un 2904314 81 groupement -COOH, -COOR1, -CONH2 ou -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements Y3, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, 5 hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2r - CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : R2 . NR2 N ^ N R2 N R2 Nid I NR2 s R2 H -R2 10 dans lesquels R2 représente un hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, pour une utilisation comme médicament. 15 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que n est égale à 2 et Y est un groupement 2-pyridinyle éventuellement substitué ou un groupement -C(CH2)OR1, dans lequel Rl est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 20 19. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué de : -5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6,6'-di-(1-énhoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine, 25 - 6, 6' -bis (pyr idin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, - 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthylpyridin-2-yl) -pyridazine, - 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine, 2904314 82 - 6,6" '-bis-(6-méthyl-pyridin-2-yl)- [3, 3' : 6' , 6" : 3" , 3"' ] quaterpyridazine, - 6,6'-bis(6-phényl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine. 5 20. Composé de formule dans laquelle : - A représente un groupement de formule (XI) R' ou 10 dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements M, identiques ou différents, représentent un 15 hydrogène, un halogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, - COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, pour une utilisation comme médicament. 20 21. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que les groupements M, identiques ou différents, représentent un halogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou un groupement -COOH. 25 22. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué de : -3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine, -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 2904314 83 -3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, -3,6-bis[(6-méthyl)-pyridin-2-yl]pyridazine, -3,6-bis(pyridin-2-yl)pyridazine, - 2,5-bis(pyridin-2-yl)pyrrole. 23. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, pour complexer sélectivement les acides nucléiques. 10 24. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 17 à 22, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le cancer. 25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée 15 en ce que le cancer est un carcinome. 26. Utilisation selon les revendications 24 ou 25, caractérisée en ce que le composé est la 6,6'-di-(léthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine ou la 6-(pyridin-2-yl)-2H- 20 pyridazin-3-thione. 27. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 17 à 22, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires. 28. Utilisation selon la revendication 27, caractérisée en ce que les maladies parasitaires sont les leishmanioses, aspergilloses, candidoses. 5 25 30 2904314 84 29. Utilisation selon les revendications 27 ou 28, caractérisée en ce que les composés sont de formule dans laquelle 5 - n est un entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, - les groupements M3, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 10 30. Utilisation selon les revendications 26 ou 27, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant . -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 15 -3-(2-carboxy-pyridin--6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, - 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, - 6, 6' -bis (6-méthyl-pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, et, - 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine. 20 31. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 17 à 22,. pour l'obtention d'un médicament antibactérien. 32. Utilisation des composés selon les revendications 17 25 à 22, dans lesquels les groupements A représentent des groupements de formule dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyl, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un (Vb) R' 5 2904314 85 groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, lesdits composés étant complexés à un métal radioactif, pour l'obtention d'un médicament destiné à la radio-immunothérapie. 33. Utilisation des composés de formule Y3 ( A) Y3 n (Ib) dans laquelle : - n est un entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, 10 - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement ou NûN R' dans laquelle R' représente un hydrogène, une chaîne alkyle, hydroxyalkyl, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un 15 groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 dans lesquels R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, - les groupements Y, identiques ou différents, représentent un halogène, un hydroxy, un mercapto, une chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 20 éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2, - CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : R2 N~ I I H NON jl, R2 N R2 dans lesquels R2 représente un hydrogène, un halogène, une 25 chaîne alkyle, hydroxyalkyle, alkylamine ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR1, -CONH2r -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini ci-avant, 2904314 86 pour la dépollution de cations en milieu liquide. 34. Utilisation selon la revendication 33, caractérisée en ce que A représente un groupement 5 NûN et Y3, identiques ou différents, représente un hydroxy, une chaîne hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, éventuellement cyclique, un groupement -COOH, -COOR1 dans lequel R1 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, -CONH7. 10 35. Utilisation selon la revendication 34, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant : -5,5'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -6,6'-di-(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine, 15 - 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine, - 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'-bipyrrole, -3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthylpyridin-2-yl) -pyridazine, - 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, 20 - 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine, -3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, et, -3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. 25 36. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 33 à 35, en combinaison avec un acide carboxylique. 37. Matériau composé d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 38. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en optique linéaire. 30