Brevet FR2903602A1 — publié le 20080118

L'invention se rapporte à une nouvelle formulation de principes actifs pharmaceutiques ou vétérinaires, destinée à favoriser leur libération dans le corps humain ou animal, de façon prolongée dans le temps. La libération prolongée de médicaments est une méthode qui permet de prolonger dans le temps les effets thérapeutiques d'un principe actif, d'en réduire les effets secondaires et de minimiser les risques liés au dépassement temporaire du seuil de toxicité chez le patient. De nombreuses formulations permettant la libération prolongée de médicaments par voie orale, topique ou injectables ont été décrites dans la littérature. Parmi ces dernières, on distingue les formes injectables solides et les formes injectables liquides. Les formes injectables solides sont des suspensions de microbilles ou de nanobilles, dont le diamètre moyen est compris entre 0,01 m et 100 m, dans une solution aqueuse isotonique. De telles suspensions ont souvent tendance à sédimenter et sont donc peu stables au stockage et l'homogénéité du médicament n'est pas toujours garantie, ce qui peut poser des problèmes pour assurer l'administration d'une dose précise de principe actif au patient. Les microbilles ou les nanobilles de ces suspensions sont généralement constituées de polymères biodégradables comme les copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, tels que décrits dans la demande de brevet américain publiée sous le numéro 2005/048115 Al. Des inconvénients majeurs dans la mise en oeuvre de ces microbilles ou de ces nanobilles sont l'utilisation de solvants organiques volatiles dangereux pour la santé humaine pour les préparer ainsi que la présence résiduelle de monomères toxiques dans la formulation finale.. D'autres auteurs ont décrit des microbilles de corps gras, solides à température ambiante comme vecteurs de principe actif injectable, comme celles décrites la demande internationale publiée sous le numéro WO 94/26252. Dans ce cas, les inconvénients résident dans le fait que les suspensions ne peuvent être que faiblement chargées en microbilles, donc en principe actif, pour rester fluides et injectables. De plus des modifications de la forme cristalline des corps gras au cours du temps, ou pendant le stockage à froid, ont été observées, ce qui entraînent des profils de libération insatisfaisants des principes actifs également décrits. Enfin, de telles microbilles ne peuvent être mises en oeuvre qu'avec des principes actifs lipophiles. Les formes injectables liquides, stables, homogènes et fluides, sont préférées pour une administration par voie injectable. Une forme particulièrement utile est l'émulsion, qui est un mélange d'une phase aqueuse et d'une phase lipidique liquide, 2903602 2 stabilisé par des agents tensioactifs. Lorsque la phase lipidique est dispersée dans la phase aqueuse, on obtient une émulsion de type huile -dans-eau , notée H/E. De telles émulsions sont utilisées depuis longtemps pour l'alimentation parentérale et ont été aussi proposées pour l'injection de principes actifs lipophiles pour en assurer une 5 libération prolongée dans le corps humain. Cependant de telles émulsions mettent en oeuvre des phases grasses telles que les huiles végétales, les triglycérides à chaînes moyennes qui ont un pouvoir solvant faible et ne permettent de solubiliser que de faibles quantités de médicaments bien choisis. La majorité des principes actifs étant soluble dans l'eau, on a essayé d'utiliser 10 des émulsions de type eau dans huile , notées E/H, pour lesquelles la phase aqueuse est dispersée dans une phase lipidique qui joue le rôle de barrière ou de membrane, isolant le médicament des fluides biologiques du corps humain et permettant sa libération progressivement dans le temps. Cependant les émulsions de type eau dans huile sont souvent trop visqueuses et sont donc difficiles à injecter par seringues ; 15 lorsqu'elles sont injectées, elles provoquent des réactions locales au site d'injection, dues à la fois à la viscosité et à la nature huileuse de la phase continue ; enfin elles sont peu stables dans le temps. C'est pourquoi les inventeurs se sont attachés à mettre au point une émulsion eau dans huile de principes actifs qui n'aient pas les inconvénients exposés ci-dessus. 20 Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition pour la mise en oeuvre d'une méthode thérapeutique du corps humain ou animal, comprenant une phase grasse (H) et une phase aqueuse (E), sous forme d'une émulsion de type eau - dans -huile (E/H), dans laquelle ladite phase aqueuse (E) comprend au moins un principe actif hydrosoluble, caractérisée en ce que ladite composition a une viscosité 25 mesurée à 25 C dans un bêcher de 250 cm3 ayant un diamètre de 7 cm environ au moyen d'un viscosimètre Brookfield LVT équipé d'un mobile N 2 tournant à la vitesse de 30 ou de 60 tours par minute, inférieure ou égale à 2000 mPas, et de préférence inférieure à 200 mPas. La phase grasse constitutive de la composition objet de la présente invention, qui 30 doit être liquide à 4 C, comprend généralement un ou plusieurs composés choisis parmi les huiles d'origine minérale, végétale ou animale, les esters alkyliques desdites huiles, les esters alkyliques d'acides gras ou les éthers alkyliques d'alcools gras, les esters d'acides gras et de polyols ou les éthers d'alcools gras et de polyols. 2903602 3 Comme exemples d'huile d'origine minérale, il y a les huiles d'origine pétrolière, comme les huiles blanches minérales, telles que le MARCOLTM 52, le MARCOLTM 82 ou le DRAKEOLTM 6 VR. Comme exemples d'huiles d'origine végétale, il y a l'huile d'arachide, l'huile d'olive l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile de germes de blé, 5 l'huile de pépins de raisin, l'huile de tournesol, l'huile de ricin, l'huile de lin, l'huile de soja, l'huile de maïs, l'huile de coprah, l'huile de palme, l'huile de noix, l'huile de noisette, l'huile de colza ou encore le squalane ou le squalène d'olive. Comme exemples d'huiles d'origine animale, il y a l'huile de spermaceti, l'huile de suif, le squalane ou le squalène extraits des foies de requins ou les huiles de poissons. 10 Comme exemples d'esters alkyliques d'huiles, il y a les esters méthyliques éthyliques, propyliques linéaires ou ramifiés ou butyliques, linéaires ou ramifiés, desdites huiles. Comme acides gras appropriés à la préparation des esters cités ci-dessus, il y a plus particulièrement, ceux comportant de 12 à 22 atomes de carbone, tels que par 15 exemple, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide ricinoléique ou l'acide isostéarique et avantageusement un acide gras liquide à 20 C. Comme exemples d'esters d'acides gras ou d'éthers d'alcools gras, il y a les esters alkyliques d'acides gras, tels que, l'oléate d'éthyle, l'oléate de méthyle, le myristate d'isopropyle ou le palmitate d'octyle, les esters d'acides gras et de polyols ou les éthers 20 d'alcools gras et de polyols, tels que les monoglycérides d'acides gras, les diglycérides d'acides gras, les triglycérides d'acides gras, les esters d'acides gras avec un polyglycérol ou les esters d'acides gras et de propylèneglycol, et plus particulièrement les esters d'acides gras avec un hexol, tel que par exemple le sorbitol ou le mannitol, les esters d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitan ou le mannitan. 25 Dans le cadre de la présente invention, la phase grasse peut comprendre un seul des composés cités ci-dessus ou bien un mélange de plusieurs des composés cités ci-dessus. Selon un premier aspect particulier de la présente invention, la phase grasse (H) constitutive de la composition pharmaceutique est choisie parmi les huiles blanches 30 minérales, les huiles de paraffine fluides, le squalane, le squalène, l'oléate d'éthyle ou un mélange de ces huiles. La phase grasse, constitutive de la composition objet de la présente invention, comprend aussi un ou plusieurs agents tensioactifs ayant un nombre HLB global compris entre 3 et 8. 2903602 4 La phase grasse comprend pour 100% de sa masse, environ entre 1% et 15% massique, de préférence entre 3% et 10% massique d'agents tensioactifs. Au sens de la présente invention, le nombre HLB d'un tensioactif de la famille des esters d'acide gras est calculé par la formule HLB = 20 (1-Is/Ia), dans laquelle IS 5 représente l'indice de saponification et Ia, l'indice d'acide dudit tensioactif. Ces deux indices, de saponification et d'acide, sont déterminés par des méthodes décrites dans la Pharmacopée européenne. Le nombre HLB des tensioactifs faisant partie d'une autre famille chimique est calculé par la formule générale HLB= 5E/M où E représente la masse molaire de la partie hydrophile du tensioactif et M la masse molaire totale dudit 10 tensioactif. Dans le cas d'un mélange de tensioactifs, le HLB global du mélange est la somme pondérée des HLB de chaque tensioactif. L'invention a plus particulièrement pour objet, une composition telle que définie précédemment dans laquelle l'agent tensioactif ou le mélange d'agents tensioactifs a un nombre HLB global est supérieur ou égal à 5 et inférieur à 8. 15 Les agents tensioactifs mis en oeuvre sont généralement choisis parmi les corps gras modifiés. Les corps gras modifiés utilisés dans le cadre de la présente invention, peuvent être d'origine minérale végétale ou animale. Comme corps gras modifiés d'origine minérale, il y a les huiles d'origine pétrolière. Comme corps gras modifiés d'origine végétale, il y a les huiles végétales modifiées, par exemple, les huiles 20 modifiées d'arachide, d'olive, de sésame, de soja, de germes de blé, de pépins de raisin de tournesol, de ricin, de lin, de soja, de maïs, de coprah, de palme, de noix, de noisettes ou de colza. Comme corps gras modifiés d'origine animale, il y a par exemple le squalane modifié, le squalane modifié, l'huile modifiée de spermaceti ou l'huile modifiée de suif. Par corps gras modifiés, on désigne notamment les dérivés carboxylés, 25 sulfatés, phosphatés ou alcoxylés de corps gras et plus particulièrement les dérivés alcoxylés d'huiles ou les dérivés alcoxylés d'esters alkyliques d'huiles et plus particulièrement, les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés d'huiles ou les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés des esters méthyliques, éthyliques, propyliques linéaires ou ramifiés ou butyliques, linéaires ou ramifiés, desdites huiles. L'invention a plus 30 spécifiquement pour objet une composition telle que définie précédemment, dans laquelle le corps gras modifié est choisi parmi les dérivés éthoxylés d'huiles ayant un degré moyen d'éthoxylation compris entre 1 et 10. Par corps gras modifiés on désigne aussi, les esters d'acides gras et de polyols ou les éthers d'alcools gras et de polyols, et plus particulièrement, les esters d'acides gras avec un hexol, tel que par exemple le 2903602 5 sorbitol ou le mannitol ou les esters d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitan ou le mannitan, les dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou les dérivés alcoxylés d'éthers d'alcools gras et de polyols, comme les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras, et plus 5 particulièrement les esters alcoxylés d'acides gras avec un hexol, tel que par exemple le sorbitol ou le mannitol ou les esters alcoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitan ou le mannitan ayant un degré moyen d'éthoxylation compris entre 1 et 40, de préférence entre 5 et 20. Par esters d'acides gras et de polyols, on désigne dans le cadre de le présente invention, les monoesters d'acides gras et de polyols ou les 10 polyesters d'acides gras et de polyol tels que par exemple les diesters d'acides gras et de polyols ou les triesters d'acides gras et de polyols. Il en est de même pour les dérivés polyalcoxylés desdits esters. Par éthers d'alcools gras et de polyols, on désigne dans le cadre de le présente invention, les monoéthers d'alcools gras et de polyols ou les polyéthers d'alcools gras et de polyol tels que par exemple les diéthers d'alcools gras et 15 de polyols ou les triéthers d'acides gras et de polyols. Il en est de même pour les dérivés polyalcoxylés desdits éthers. L'invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie précédemment, dans laquelle les corps gras modifiés sont choisis parmi les dérivés éthoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou les dérivés éthoxylés d'éthers d'alcools 20 gras et de polyols, et plus particulièrement, les esters éthoxylés d'acides gras avec le glycérol avec un hexol, tel que par exemple le sorbitol ou le mannitol ou les esters éthoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitan ou le mannitan ayant un degré moyen d'éthoxylation compris entre 5 et 10. Comme acides gras appropriés à la préparation des corps gras modifiés décrits 25 ci-dessus, il y a ceux comportant en moyenne de 12 à 22 atomes de carbone, tels que par exemple, ceux comportant de 16 à 18 atomes de carbone, comme l'acide oléique, l'acide ricinoléique, l'acide hydroxy stéarique ou l'acide isostéarique et avantageusement les acides gras liquides à 20 C. La composition, telle que définie ci-dessus, contient plus particulièrement un ou plusieurs corps gras modifiés tels que décrits ci-dessus, dérivés 30 de l'acide oléique. Selon un autre aspect particulier de la présente invention, l'agent tensioactif ou le mélange d'agents tensioactifs présent dans la phase grasse, consiste essentiellement en un ou plusieurs esters choisis parmi les esters de mannitan, les esters de sorbitan, les esters de mannitan alcoxylés ou les esters de sorbitan alcoxylés. De façon toute 2903602 6 particulière, l'agent tensioactif présent dans la phase grasse consiste en un mélange d'oléate de mannitan et d'oléate de mannitan polyéthoxylé, un mélange d'oléate de sorbitan et d'oléate de sorbitan polyéthoxylé, un mélange d'oléate de sorbitan et d'oléate de mannitan polyéthoxylé ou un mélange d'oléate de mannitan et d'oléate de sorbitan 5 polyéthoxylé, lesdits mélanges ayant un nombre HLB global est supérieur ou égal à 3 et inférieur à 8. Selon un autre aspect particulier de la présente invention, l'agent tensioactif ou le mélange d'agents tensioactifs présent dans la phase grasse, consiste essentiellement en un ou plusieurs composés choisis parmi les lécithines, comme les lécithines de soja ou 10 d'oeuf, les lécithines hydrogénées, les phospholipides ou les sphingolipides. La composition telle que définie précédemment comprend pour 100% de sa masse généralement jusqu'à 50% massique de phase aqueuse, la phase aqueuse consistant en de l'eau ou tout solvant aqueux bio-disponible, tel que l'eau tamponnée au tampon phosphate additionnée du ou des principes actifs hydrophiles à injecter; 15 De préférence la composition telle que définie précédemment est mise en oeuvre dans une méthode de traitement thérapeutique curative. Comme principes actifs hydrophiles appropriés à une telle formulation injectable, il y a par exemple les principes actifs anticancéreux hydrosolubles, les hormones, les antibiotiques, les antiviraux, les actifs analgésiques, les vasodilatateurs, les actifs antidiabétiques, les 20 anesthésiques, les sédatifs, les agents de contraste, les immunomodulateurs, les facteurs anti-hémophiliques, les neuroleptiques, les actifs de nutrition, les stéroïdes, les thrombolytiques ou les actifs biopharmaceutiques comme les protéines recombinantes. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que définie précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes 25 successives suivantes : une étape (a) de dissolution du principe hydrophile dans l'eau ou le solvant aqueux pharmacologiquement acceptable ; une étape b) de mélange de la phase aqueuse préparée à l'étape (a) avec une phase grasse contenant un tensioactif ou un mélange de tensioactifs. 30 Selon un dernier aspect, l'invention a pour objet un procédé pour permettre la libération prolongée dans le corps humain ou animal d'un principe actif caractérisé en ce que ledit principe actif est administré par injection sous forme d'une émulsion eau dans huile telle que définie précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 2903602 7 1 -Préparation d'émulsions E / H de caféine La caféine est préalablement dissoute à la concentration souhaitée, en particulier 5 de 1 mg/mL, mais plus généralement de 0,1 à 10 mg/mL, dans l'eau physiologique, les quantités nécessaires d'huile et de tensioactifs nécessaires sont mises sous agitation jusqu'à obtenir un mélange homogène. Dans tous les exemples décrits, les proportions de phase grasse (huile plus tensioactifs) et de solution aqueuse de caféine sont maintenues égales à 70% de phase grasse et 30% massique de phase aqueuse. Pour 10 réaliser l'émulsion, on verse la phase aqueuse sur la phase huileuse et l'agitation maintenu pendant 3 minutes au moyen d'un agitateur rotor stator de laboratoire de type SilversonTM L4R. On a préparé six échantillons d'émulsions E/H avec de la caféine comme principe actif hydrophile. et les ingrédients indiqués dans les tableaux suivants : Les mélanges de tensioactifs utilisés, sont caractérisés par leurs spécifications physico- 15 chimiques comme indiqué dans le tableau ci dessous. Tensioactif N l N 2 N 3 nature Oléate de mannitan Oleate de Oléate de mannitan et mannitan modifié huile végétale éthoxylée Indice de 164 - 172 147-160 157-170 saponification Indice d'hydroxyle 89-100 90-105 87-100 Indice de 1.475 -1.477 1.475-1.476 1.474-1.479 réfraction HLB(calculé) 3 5 3,5 Les émulsions de caféine obtenues présentent les caractéristiques suivantes : Emulsion E/H Viscosité huiles de la Tensioactif Phase aqueuse (Brookfield phase grasse Nature/pourcentage (% massique) LVT massique (Mobile 2, V 30 tours/minute Emulsion N 1 70 mélange 30% 2903602 8 squalane- squalène (50%- 50% massique) Emulsion N 2 60 mélange 30% squalane- squalane (5%-95% massique) EmulsionN 3 400 squalane N 1/20% 30% Emulsion N 4 750 paraffine fluide N 1/11,5% 30% Emulsion N 5 100 paraffine fluide N 2 / 11,5% 30% Emulsion N 6 40 Oléate d'éthyle/ N 3/11,5% 30% Squalane 2 - Evaluation in vitro des émulsions dans leur aptitude à la libération prolongée de principes actifs 5 L'échantillon de l'émulsion à évaluer est déposé sur une phase aqueuse dite réceptrice, contenue dans le récipient de l'appareil de dissolution ErwekaTM DT 600 ; le tout est mélangé et un échantillon de cette phase est prélevé régulièrement (t = 0, 24 h, 48 h 72 h 96 h), afin d'en doser l'actif libéré dans la phase réceptrice. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant en terme de pourcentage de caféine 10 libérée : 2903602 9 t=0 t=24 t=48 t=72 t=96 heures heures heures heures EmulsionN 1 0% 30% 35% 40% 45% Emulsion N 2 0% 60% 80% 90% 100% Emulsion N 3 0% 30% 40% 50% 60% Emulsion N 4 0% 25% 35% 40% 45% Emulsion N 5 0% 40% 60% 75% 85% Emulsion N 6 0% 90% 100% 100% 100% 3 - Evaluation in vivo des émulsions selon l'invention, dans leur aptitude à la libération prolongée de principes actifs 5 La pharmacocinétique de la caféine a été évaluée sur quatre groupes de 4 animaux par injection sous - cutanée des émulsions N 1 et 2, d'une solution physiologique de caféine (solution SC) et d'une solution physiologique de caféine par intraveineuse (Solution IV). Pour ces quatre groupes, la dose de caféine injectée est de 10 40 mg/ kg de rat. On détermine périodiquement la concentration en caféine dans le sang (en g / ml de sang) et l'on obtient les résultats suivants : t en minutes t = 0 t = 60 t = 120 t = 180 t = 240 t = 360 t = 480 t = 600 Emulsion N 1 0 25 32 30 27 20 15 100 Emulsion N 2 0 35 35 30 27 20 15 10 Solution SC 0 45 45 35 32 25 15 10 Solution IV 0 45 35 35 32 25 15 10 15 Ces résultats conduisent aux données pharmacocinétiques suivantes : 2903602 10 Emulsion N l Emulsion N l Solution SC Solution IV AUCde0à10 208 247 279 241 heures (h. g/cm3) Cte de vitesse 1,38 1,31 4,46 / d'absorption (h) Temps pour 1,76 1,75 0,78 / atteindre la Cmax (h) Cma. estimée ( g 31,6 39,1 48,7 /ml) Demi - vie 4,29 3,8 4,44 4,22 d'élimination (h) A.U.C. : Aire sous la courbe (Area Under the Curve en langue anglaise), c'est à dire la mesure de l'aire sous la courbe tracée en plaçant en abscisse la durée (en heure, h) et en 5 ordonnée la concentration en g/mL de sang. Les résultats font apparaître que la caféine passe plus lentement dans le sang lorsqu'elle est injectée sous forme d'une émulsion sous-cutanée, par rapport à une solution aqueuse injectée de la même manière, tout en conservant des aires sous courbes équivalentes à celle correspondant à une injection intraveineuse. 10 La phase d'absorption de la caféine en émulsion est trois fois plus lente et le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique est retardé d'une heure. Les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec les émulsions selon l'invention, sont diminuées de 20% à 35% de celles obtenues avec la solution de caféine. REVENDICATIONS 1. Composition pour la mise en oeuvre d'une méthode thérapeutique du corps humain ou animal, comprenant une phase grasse (H) et une phase aqueuse (E), sous forme d'une émulsion de type eau - dans - huile (E/H), dans laquelle ladite phase aqueuse (E) comprend au moins un principe actif hydrosoluble, caractérisée en ce que ladite composition a une viscosité mesurée à 25 C dans un bêcher de 250 cm3 ayant un diamètre de 7 cm environ, au moyen d'un viscosimètre Brookfield LVT équipé d'un mobile N 2 tournant à la vitesse de 30 ou de 60 tours par minute, inférieure ou égale à 2000 mPas, et de préférence inférieure à 200 mPas. 2. Composition telle que définie à la revendication 1, dans laquelle ladite phase grasse (H) est choisie parmi les huiles blanches minérales, les huiles de paraffine fluides, le squalane, le squalane, l'oléate d'éthyle ou un mélange de ces huiles. 3. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle ladite phase grasse (H) comprend aussi un ou plusieurs agents tensioactifs ayant un nombre HLB global compris entre 3 et 8. 20 4. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle ladite phase grasse (H) comprend pour 100% de sa masse, entre 1 % et 15 % massique et de préférence entre 3 % et 10% massique d'agents tensioactifs. 5. Composition telle que définie à l'une des revendications 3 ou 4, dans laquelle, 25 les agents tensioactifs sont choisis parmi les esters d'acides gras avec le sorbitol ou le mannitol ou les esters d'acides gras avec le sorbitane ou le mannitane, les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras. 6. Composition telle que définie à la revendication 5, dans laquelle les agents 30 tensioactifs sont choisis parmi les esters d'acide gras et de polyols, en particulier parmi les esters alcoxylés d'acides gras et de glycérol, de sorbitol ou de mannitol ou les esters alcoxylés d'acides gras et de sorbitan ou de mannitan ayant un nombre d'OE, compris entre 1 et 40 et de préférence entre 5 et 10. 12 2903602 7. Composition telle que définie à la revendication 6, dans laquelle les agents tensioactifs sont choisis parmi des mélanges d'oléate de mannitane et d'oléate de mannitane polyéthoxylé, des mélanges d'oléate de sorbitan et d'oléate de sorbitan polyéthoxylé, des mélanges d'oléate de sorbitan et d'oléate de mannitan polyéthoxylé ou 5 des mélanges d'oléate de mannitan et d'oléate de sorbitan polyéthoxylé, lesdits mélanges ayant un nombre HLB global est supérieur ou égal à 3 et inférieur à 8. 8. Composition telle que définie à l'une des revendications 3 ou 4, dans laquelle les agents tensioactifs sont choisis parmi les lécithines, comme les lécithines de soja ou 10 d'oeuf, les lécithines hydrogénées, les phospholipides ou les sphingolipides. 9. Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend pour 100% de sa masse, au moins 30% massique de phase aqueuse. 15 10. Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif hydrosoluble est choisi parmi les principes actifs anti - cancéreux, les hormones, les immunomodulateurs, les facteurs antihémophiliques, les neuroleptiques, les actifs de nutrition, les stéroïdes, les thrombolytiques ou les actifs biopharmaceutiques comme les protéines recombinantes. 11. Procédé de préparation d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : une étape (a) de dissolution du principe hydrophile dans l'eau ou le solvant aqueux pharmacologiquement acceptable ; une étape b) de mélange de la phase aqueuse préparée à l'étape (a), avec une phase grasse contenant un tensioactif ou un mélange de tensioactifs.30