Brevet FR2909284A1 — publié le 20080606

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé de vitamine D éventuellement associé à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens. La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches. Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. En particulier, la vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont instables dans un environnement acide (ils présentent une stabilité maximale à des valeurs de pH aux environs de 8). De plus, il est intéressant d'utiliser plusieurs classes de principes actifs, notamment pour le traitement de pathologies dermatologiques. Cela permet également d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W. J., J.Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl.2) S13-S14). Là encore, un problème de stabilité chimique à long terme est fréquemment rencontré lors de la formulation de deux actifs dans un même véhicule. Cela est notamment le cas de l'association d'un dérivé de vitamine D avec un corticoide. En effet, certains corticostéroïdes sont instables dans un environnement basique (ils présentent une stabilité maximale à un pH d'environ 4 à 6). Cette association est pourtant intéressante dans le traitement du psoriasis. Par conséquent, il convient de formuler l'association de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D avec un corticostéroïde dans des compositions de type anhydre. 10 15 20 25 30 2909284 2 Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline. Toutefois, l'utilisation de la 5 vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes. Le résidu gras laissé sur la peau empêche le patient atteint de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement prescrit est l'une des causes principales d'échec ; l'article Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al, J. Am. Acad DermatoL, Oct 1999, p. 581-583 indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Les caractéristiques du véhicule utilisé dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à l'adhésion du patient à son traitement ; par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40 C. Cela est notamment le cas dans la demande WO2006/005842. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son coeur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ; 2909284 3 enfin, la formulation de dérivés de vitamine D, notamment du calcitriol, et des corticoides, notament le clobetasol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur. 5 L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. L'invention a également pour 10 objet le procédé de préparation d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une 15 stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée. La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour 20 une application topique, comprenant au moins un dérivé de vitamine D et éventuellement au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien. Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la 25 composition. Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement. Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de 30 l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. 2909284 4 Par onguent ne contenant pas de vaseline, on entend une composition épaisse ou semi-solide à température ambiante, qui comprend entre 80 et 95% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes 5 distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters et/ou des huiles végétales, gélifiés par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras. Un tel onguent comprend ainsi entre 5 et 20% en poids d'un 10 mélange de principes actifs et de composés hydrophiles, étant entendu qu'il contient dans tous les cas au plus 5% d'eau. Une telle composition a une viscosité comprise entre 50 000 cps et 100 000 cps à 25 C, ladite viscosité étant mesurée à l'aide d'un Brookfield RVDVII Mobile 4 à la 15 vitesse de 30 rpm en 30 s. Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C. 20 Le caractère anhydre de l'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé de vitamine D en milieu aqueux. Par ailleurs, lors de l'application sur la peau, il permet également de freiner l'évaporation de l'eau, et augmente donc l'imperméabilité de la couche cornée ; le film hydrophobe formé favorise ainsi l'hydratation cutanée et le 25 passage des actifs. Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend : - au moins un dérivé de vitamine D ; -éventuellement, de préférence au moins un agent anti-inflammatoire 30 stéroïdien ; - du glycéryl béhénate ; - éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire ; 2909284 5 - au moins un solvant des principes actifs, ledit solvant ayant un point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C, les bornes étant incluses. Ce solvant est de préférence l'éthanol ; - éventuellement, au moins un solvant ayant un point d'ébullition 5 supérieur ou égal à 110 C. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition. 10 Par dérivés de vitamine D , on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des 15 métabolites naturels de la vitamine D. Il s'agit en particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple 20 biaromatiques. À titre illustratif des dérivés de la vitamine D, on peut citer en particulier le calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le 1 a,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3(2-hydroxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-triène, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine D est le calcitriol. 30 Comme dérivés de la vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore citer les dérivés décrits dans les documents WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 et WO 00/26167. Les composés décrits dans WO 00/26167 concernent des analogues 2909284 6 structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant. Avantageusement, la quantité de dérivé de vitamine D est de 0,00001 à 5 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 3% en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 10/0 en poids. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est choisi dans le groupe constitué par la 10 bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon, leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges. 15 A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-33-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent anti- 20 inflammatoire stéroïdien est le 17-propionate de clobétasol (appelé propionate de clobétasol dans la présente demande). De préférence, la composition comprend une quantité d'agent anti-inflammatoire stéroïdien comprise entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au 25 poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids. La composition selon l'invention comprend également du glycéryl béhénate. Un tel composé est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 30 888 par Gattefossé. Le glycéryl béhénate est un épaississant de phase huileuse, qui prend en masse dans le temps. Cela permet donc de préparer des compositions hydrophobes dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. De préférence, la composition comprend de 1 à 40%, et encore 2909284 7 plus préférentiellement au moins 5% en poids par rapport au poids total de la composition de glycéryl béhénate. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant ou épaississant lipophile supplémentaire. Un tel gélifiant ou épaississant lipophile 5 supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la 10 stabilité de la composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure qualité aux compositions obtenues. Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du glycéryl béhénate choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées et les esters d'acides gras, étant entendu 15 que la quantité de cires ne dépasse pas 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Par cire , on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, 20 ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila. Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool 25 cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stearylique. Par huile hydrogénée , on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement 30 hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom 2909284 8 de Cutina HR par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée. Enfin, comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters 5 d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé. De préférence, la composition comprend une quantité globale de glycéryl 10 béhénate et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 1 et 30%. De préférence, la composition comprend de 1 à 15% en poids de glycéryl béhénate, et de 1 à 10% en poids d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire. 15 La composition comprend également au moins un solvant de point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C, de préférence l'éthanol, et éventuellement au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C. 20 Comme solvant de point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C, on entend notamment l'éthanol, le diéthylène glycol monoéthyl éther comercialisé sous le nom de Transcutol par Gattefossé, ou encore l'isopropanol. De préférence, un tel solvant est l'éthanol. De préférence, la composition comprend uniquement l'éthanol comme solvant. Ce 25 composé est un bon solubilisant des actifs. Lorsqu'un solvant ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C est présent dans la composition, il est naturellement volatil à des températures supérieures au point de fusion de la vaseline, et éventuellement potentiellement inflammable. Ainsi, les onguents selon l'invention, exempts de vaseline, peuvent être préparés en incorporant la 30 phase active à température ambiante par simple mélange des composés, afin d'éviter à la fois le phénomène de croûtage et la dégradation des actifs. La viscosité finale de la composition, proche de celle des onguents traditionnels à base de vaseline, sera obtenue au bout de 24h. 2909284 9 Les solvants ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C utilisables sont de préférence hydrophiles, plus préférentiellement alcooliques ou glycoliques. A titre de solvants ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C 5 utilisables selon l'invention, on peut citer le propylène glycol, l'alcool laurique commercialisé sous le nom de Nacol par SPCI, la N-méthyl-pyrrolidone commercialisée sous le nom de Pharmasolve par ISP. De préférence, le solvant est exclusivement l'éthanol. De préférence, la quantité totale de solvant(s) est comprise entre 1 et 50% 10 en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant. 15 Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu 20 sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; ou encore le mélange de stéarate 25 de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80. La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids. 30 De façon optionnelle, la composition selon l'invention peut comprendre au moins une huile. De telles huiles sont de préférence choisies parmi : des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendu par Sictia ou l'huile de sésame vendu par CPF ; 2909284 10 - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ; - des huiles de silicone, comme la Cyclomethicone vendu sous le nom de Mirasil CM5 par Rhodia ou la Dimethicone vendu sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow Corning, 5 - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Migyol 812 N par SPCI, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le C12ûC15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH 10 par Cognis, - et leurs mélanges. Ces corps gras peuvent en particulier être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture. 15 De préférence, les huiles sont choisies parmi les triglycérides caprylique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, l'huile minérale vendue sous le nom de Primol 352 par Esso, la cyclomethicone vendue sous le nom de Mirasil CM5, la dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicone fluid par Dow Corning, les huiles végétales et leurs mélanges. 20 En effet, l'huile minérale est un excellent hydratant. Ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte. Cet hydrocarbure accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite 25 atopique ou le psoriasis. Les triglycérides à chaîne moyenne, tels que les triglycérides caprylique/caprique, sont choisis pour leur toucher beaucoup moins gras que certaines huiles végétales. De plus, ils apportent de par leur composition chimique proche des acides gras de la peau un environnement idéal pour la pénétration des actifs. Enfin, l'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la 30 particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau. Lorsqu'au moins une huile est présente, leur quantité est comprise entre 1 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80% en poids. 2909284 11 La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD ou le cholestérol vendu par Croda. 5 Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids. Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 1 à 40% de glycéryl béhénate, de préférence au moins 5%, - o à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire ; - 1 à 20% d'éthanol ; - o à 10% de solvant(s) ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C ou de solvant(s) ayant un point d'ébullition compris entre 40 et 100 C distinct de l'éthanol, - o à 98% d'émollient(s) liquide(s), - o à 30%, de liant(s), o à 20% de tensio-actif(s), - 0.0001 à 1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - o à 0.1 % d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol, - o à 20% d'additifs. 25 Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés : - des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol acetate de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant, 30 - des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le Propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, 10 15 20 10 15 20 25 30 2909284 12 - des correcteurs de pH comme les acides et bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, le sodium hydroxyde, Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids 5 par rapport au poids total : - 1 à 15% de glycéryl béhénate, de préférence au moins 5%, - 1 à 10% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, - 1 à 10% d'éthanol ; - o à 10% de solvant(s) ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C ou de solvant(s) ayant un point d'ébullition compris entre 40 et 100 C distinct de l'éthanol, - o à 90% d'émollient(s) liquide(s), - o à 20%, de liant(s), o à 10% de tensio-actif(s), - 0.0001 à 0.5% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - 0.001 à 0.2% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol, - o à 10% d'additifs. Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 1 à 15% de glycéryl béhénate, de préférence au moins 5%, - 1 à 10% d'épaississant ou de gélifiant lipophile supplémentaire, - 1 à 10% d'éthanol, - o à 10% de solvant(s) ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C ou de solvant(s) ayant un point d'ébullition compris entre 40 et 100 C distinct de l'éthanol, - o à 80% d'émollient(s) liquide(s), - o à 10%, de liant(s), - o à 5% de tensio-actif(s), - 0.0001 à 0.001 % d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, 2909284 13 - 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol, - 0 à 5% d'additifs. 5 L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament. Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement : 10 - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 15 - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le 20 psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, -des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le 25 lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, 30 - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 2909284 14 - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, 5 - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 10 -des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la 15 chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou 20 l'hypertension. L'onguent anhydre selon l'invention, bien que ne contenant pas de vaseline, convient particulièrement pour le traitement du psoriasis. En effet, le psoriasis est caractérisé par une sécheresse cutanée accompagnée d'épaississements de la 25 couche cornée. Grâce à l'onguent selon l'invention, cette sécheresse est diminuée par l'apport d'une émollience. Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions comprenant les étapes suivantes, réalisées à 30 température ambiante : a) mélanger le dérivé de vitamine D avec au moins un solvant ayant un point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C, jusqu'à obtention d'une solution comprenant le dérivé de vitamine D ; 2909284 15 b) mélanger la solution obtenue en a) avec au moins le glycéryl béhénate à température ambiante, afin d'obtenir une composition homogène. Enfin, on laissereposer la composition obtenue à la fin de l'étape b) pendant le temps nécessaire pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que 5 définie dans la présente demande. De préférence, on laisse reposer la composition pendant au moins 24h. Notamment, la composition a, au bout d'au moins 24h, la viscosité définitive d'un onguent. Lorsque la composition comprend également un agent anti-inflammatoire stéroïdien, le procédé comprend soit l'introduction directe de cet anti- 10 inflammatoire dans la solution obtenue à l'étape a), soit une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange de l'étape b). Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 15 30 C. Un tel procédé permet le maintien des composés à l'état liquide, et évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation du dérivé de viotamine D, notamment le calcitriol. 20 Avantageusement, ce procédé de fabrication comprend les étapes suivantes : - les composés distincts des solvants et des actifs sont mélangés sous agitation lente, quelle que soit la température, afin qu'être fondus. En parallèle, à température ambiante, l'(es) actif(s) est(sont) mélangé(s) avec son(leurs) solvant(s) (respectifs) potentiellement sensible(s) à la chaleur 25 et/ou inflammable(s) ; - le mélange obtenu comprenant les composés distincts des solvants et des actifs est refroidi jusqu'à température ambiante, - enfin, on incorpore dans ce mélange refroidi, sous agitation modérée, l'(es) actif(s) solubilisé(s) ; 30 - on attend au moins 24h afin de mesurer la viscosité du produit final. En effet, il est important de souligner l'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement. Le produit reste fluide jusqu'en fin de fabrication et il prend sa viscosité définitive au bout de 24h. 2909284 16 Le produit ainsi obtenu a une bonne homogénéité des actifs, et est facile à conditionner grâce à une faible viscosité en fin de fabrication. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les 5 compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition. Exemple 1 : Solubilités et Stabilités des actifs a) Solubilité du clobetasol propionate Solvant Solubilité Méthode Ethanol 96 50.40 mg/g HPLC Transcutol 120.70 mg/g HPLC Propylene glycol 9.10 mg/g HPLC 15 b) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol Solution de Calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu en présence de 0.02% de BHT Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. 20 Le temps initial (TO) est considéré à 100 % Conditions Tl semaine T2semaines T3semaines T4semaines de stabilité -18 C 100.9% 100.5% 99.5% 99.5% +4 C 97.7% 98. 6% 98.1 % 97.7% +30 C / 93.4% / 93.0% 25 Exemple 2 : procédé de préparaton des compositions a) Préparation de la phase grasse : Dans le bécher de fabrication introduire tous les constituants huiles et facteurs 30 de consistances. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients. Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à température ambiante sous agitation modérée. b) Phase active : 10 2909284 17 Préparer une solution mère du dérivé de vitamine D, dans le solvant adéquat, ajouter un antioxydant, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif. Peser le corticoïde et son solvant, agiter jusqu'à solubilisation de l'actif. Incorporer les phases actives à la base formulaire en dessous de 30 C sous agitation Rayneri. Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire. Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation Rayneri. Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive. Exemple 3 : Formulation 1 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 10.00 A Huile de ricin hydrogénée 3.00 A Cetearyl isononanoate 39.95 A Huile minérale 41.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 20 Contrôles de viscosité du véhicule : Methode : Brookfield RVDVII+ Mobile 4 Vitesse : 30rpm 25 Temps : 30s Température : 25 C • Viscosité à 30 C avant ajout de la phase solvante des actifs : 7 765 cps • Viscosité en fin de fabrication : 15 737 cps 30 Viscosité à TA à T24H : 95 991 cps Spécifications à TO Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets 35 jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate. Stabilités : 5 10 15 2909284 18 Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C et à 40 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois et 6 mois. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir 5 l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé. A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés. A 40 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini. 10 La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique. Stabilité physique : 15 Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois T 6 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications spécifications +4 c Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications spécifications C Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique: ~CALCITRIOL Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 91.7% 95.4% 92.2% 40 C 96.6% 98.2% 97.5% 1>.CLOBETASOL 17-PROPIONATE 20 2909284 19 Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 96.3% 97.2% 95.1 % 40 C 93% 97.6% 97.8% Exemple 4 : Formulation 2 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 5.00 A Huile de ricin hydrogénée 5.00 A Cetearyl isononanoate 38.95 A Huile minérale 45.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes 10 Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate. Stabilité physique : Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications +4 c Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications 40 C Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique: 1>.CALCITRIOL 5 15 20 2909284 20 Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 117% 113. 4% En cours 40 C 116.4% 114.3% En cours ~CLOBETASOL 17-PROPIONATE TempsT 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 110.8% 109% En cours 40 C 112.3% 109.4% En cours Exemple 5 : formulation 3 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 10.00 A PVP Eicosene copolymère 3.00 (additif de consistance)) A Cetearyl isononanoate 39.95 A Huile minérale 41.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 10 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate. 15 Exemple 6 : formulation 4 Phases Nom INCI 0/0 formulaire A Glyceryl behenate 10.00 5 2909284 21 A Stéarate de magnésium 2.00 A Cetearyl isononanoate 41.95 A Huile minérale 40.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes 5 Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate. 10 Exemple 7 : formulation 5 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 10.00 A Huile de ricin hydrogénée 3.00 A Capric/caprylique triglycérides 50.95 A Huile minérale 30.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17propionate 0.05 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets 15 jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate. Stabilité physique : Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux En cours En cours spécifications +4 c Conforme aux En cours En cours spécifications 40 C Conforme aux En cours En cours spécifications 20 2909284 Exemple 8 : formulation 6 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 10.00 A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00 stearate A Cetearyl isononanoate 36.96 A Huile minérale 37.00 A Eau 5.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 5 Exemple 9 : formulation 7 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 10.00 A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00 stearate A Cetearyl isononanoate 36.96 A Huile minérale 37.00 Propylène glycol 5.00 B Ethanol 100 9.50 B BHT 0. 04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17-propionate 0.05 22 REVENDICATIONS 1. Composition sous forme d'onguent anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend : - au moins un dérivé de vitamine D, - du glycéryl béhénate, et - au moins un solvant ayant un point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant ayant un point d'ébullition compris entre 40 C et 100 C est l'éthanol. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de vaseline. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le gylcéryl béhénate est présent en quantité égale à au moins 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C. 30 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est choisi parmi le calcipotriol, le calcitriol, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le 1 a,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)- 2909284 24 dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9, 10-sécopregna-5(Z),7(E), 10(19)-triène et le {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l-hydroxy-propyl) -2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol. 5 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol. 10. Composition selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est choisi parmi la bétaméthasone, le 10 clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est le propionate de clobétasol. 12. Composition selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisée en ce que le solvant ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C est choisi parmi l'alcool laurique, le propylène glycol, et la N-méthyl-pyrrolidone. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la quantité totale de solvant est comprise entre 1 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. 14. Composition selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les 15 20 25 30 5 10 15 20 25 2909284 25 glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol. 15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12ùC15 Alkyl benzoate, l'Isonananoate de cétéaryle et leurs mélanges. 17. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total : 1 à 40% de glycéryl béhénate, - o à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, - 1 à 20% d'éthanol, - o à 10% de solvant(s) ayant un point d'ébullition supérieur ou égal à 110 C ou de solvant(s) ayant un point d'ébulltion compris entre 40 et 100 C distinct de l'éthanol, - o à 98% d'émollient(s) liquide(s), - o à 30%, de liant(s), - o à 20% de tensio-actif(s), - 0.0001 à 1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - o à 0.1 % d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol, - 0 à 20% d'additifs. 18. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, à titre de médicament. 19. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17 pour 2909284 26 préparer un médicament destiné au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, 5 conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), 10 - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine 15 virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, 20 - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, -des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 25 - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la 30 séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 2909284 27 - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, -des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, 5 - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 10 - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter le psoriasis. 15 21. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes, réalisées à température ambiante : a) mélanger le dérivé de vitamine D avec au moins un solvant ayant un point 20 d'ébullition compris entre 40 C et 100 C, jusqu'à obtention d'une solution comprenant le dérivé de vitamine D ; b) mélanger la solution obtenue en a) avec au moins le glycéryl béhénate à température ambiante, afin d'obtenir une composition homogène. 25 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange de l'étape b). 30 23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien est introduit directement dans la solution obtenue à l'étape a).