Brevet FR2901134A1 — publié le 20071123

La présente invention concerne une composition dermatologique comprenant une association d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone, et de trétinoine, destinée au traitement des signes cutanés du photovieillissement. La peau humaine est constituée de deux compartiments, à savoir un compartiment profond, le derme, et un compartiment superficiel, l'épiderme. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. II est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il contient également des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. II est composé de kératinocytes, de mélanocytes et des cellules de Langerhans. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses. L'accumulation de ces agressions tout au long de la vie, couplée à l'influence génétique, conduit au vieillissement de la peau. Le vieillissement cutané comprend deux phénomènes distincts : le vieillissement intrinsèque, conséquence du passage du temps, et le photovieillissement, conséquence de l'exposition solaire. Le vieillissement intrinsèque de la peau se traduit par un aspect finement ridé, laxe, sec avec éventuellement présence de tumeurs bénignes. Le photovieillissement cutané lui, s'observe au niveau des zones habituellement exposées au soleil, comme la face, le dos des mains et des avant-bras, et le décolleté (Ann Dermatol Venereol (2005) : 132 : 362-7). La sévérité et l'aspect clinique du photovieillissement cutané sont déterminés par l'exposition cumulée aux UV, et par la capacité individuelle de l'individu à répondre à cette exposition. En effet, les personnes de phototypes I et II, présentent un ensemble de signes légèrement différents des personnes de phototype III à v, à peau mate. Le photovieillissement peut être caractérisé par différents signes cutanés, tels que la rugosité cutanée, les kératoses actiniques, l'élastose solaire, les rides (fines et profondes), les télangiectasies, l'hyperpigmentation diffuse ou encore d'autres désordres pigmentaires tels que les lentigines solaires et les éphélides. o _5 Les lentigines sont de petites macules que l'on retrouve surtout au dos des mains et des bras, sur le décolleté ou encore au niveau de la face. Ces taches sont plus foncées que les éphélides, et persistent en hiver. Elles sont dues non seulement à une adaptation des cellules qui fabriquent une mélanine brune ou rouge, mais aussi à une multiplication du nombre des mélanocytes. Ce désordre est également appelé lentigo solaire. L'hyperpigmentation diffuse se traduit par une irrégularité diffuse de la coloration cutanée. Des signes de kératoses actiniques sont aussi retrouvés sur la peau photovieillie ; ces lésions, asymptomatiques la plupart du temps, peuvent être aussi considérées comme des lésions précancéreuses. Ce sont des épaississements localisés de la peau, hyperkératosiques et présentant des squames. Si le patient cherche à arracher ces squames, un léger saignement survient. Par élastose solaire, on entend le relâchement de la peau, qui perd de son élasticité, en raison de l'altération et de la casse des fibres d'élastine synthétisées par les fibroblastes du derme. Par télangiectasie, on entend une dilatation permanente des petits vaisseaux, capillaires, artérioles ou veinules, qui dessine de petites lignes rouges sous la peau. Les individus de phototype I et II sont plus touchés par les lentigines et les ridules, tandis que les individus de phototype III à v sont également touchés par les lentigines :,5 accompagnées de rides profondes, d'un aspect nodulaire et grossier de la peau correspondant à une élastose. La prévention du photovieillissement est devenue depuis quelques années un véritable enjeu de santé publique, du fait des conséquences dramatiques qu'il peut entraîner, 30 i.e l'augmentation de la prévalence des cancers de la peau (mélanomes). Mais aujourd'hui, au-delà de la prévention, il existe un réel besoin de traitement des signes cutanés du photovieillissement. Un seul agent topique a démontré son efficacité dans la correction des signes du 35 photovieillissement ; il s'agit de la trétinoine. Elle améliore l'apparence de la peau photovieillie, avec surtout une amélioration de la rugosité de la peau, des ridules, de la pigmentation. Mais le traitement à la trétinoine est long, environ 6 mois, et doit être chronique, ce qui ne facilite pas l'observance du traitement par les patients. D'autres traitements existent à l'heure d'aujourd'hui, comme le traitement à l'aide d'alpha-hydroxyacides, ou encore de béta-hydroxyacides. Mais ces derniers ne semblent pas assez efficaces, notamment dans le traitement des tâches pigmentaires. Le traitement à l'aide de peeling chimique est certes beaucoup plus efficace, mais il ne peut être considéré comme dénué de risques. En effet, un phénomène de rebond pigmentaire peut être observé à la suite d'un traitement par peeling chimique. D'autres techniques, telles que la dermabrasion ou encore diverses sources de lumière (dont le laser au CO2) sont utilisées elles aussi, mais elles sont tout aussi lourdes et posent les mêmes inconvénients que le peeling chimique. En conséquence, il existe donc un réel besoin d'un traitement efficace et sans risque des symptômes du photovieillissement, en particulier les tâches hyperpigmentaires induites par l'exposition aux rayons ultraviolets. De façon surprenante, la Demanderesse a découvert que l'association d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone et de trétinoïne dans une composition 10 pharmaceutique permet de traiter les signes cutanés du photovieillissement, en particulier les tâches hyperpigmentaires. La présente invention se rapporte donc à l'utilisation d'une association d'acétonide de fluocinolone, d'hydroquinone et de trétinoïne, pour la préparation d'un médicament destiné à 25 traiter les signes cutanés du photovieillissement. Selon l'invention, par signes cutanés du photovieillissement, on entend les désordres cutanés hyperpigmentaires et non pigmentaires induits par les rayonnements UV. Parmi les désordres cutanés pigmentaires induits par les rayonnements UV, on entend 0 notamment la kératose actinique, l'hyperpigmentation diffuse, le lentigo solaire (ou lentigo sénile), les éphélides, ou encore les verrues séborrhériques pigmentées planes. Par verrue séborrhéique pigmentée plane, on entend une lésion (sans gravité) colorée et en relief apparaissant sur le dos et le thorax principalement, et dont la surface ressemble à celle d'un chou-fleur. Parmi les désordres cutanés non pigmentaires induits par les rayonnements UV, oui entend notamment l'élastose solaire, les rides et ridules, et la rugosité cutanée. Préférentiellement, le médicament est destiné à traiter les désordres cutanés hyperpigmentaires. Avantageusement, le médicament selon la présente invention est destiné à une application topique. Le médicament selon la présente invention comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire qui est compatible avec la peau, et peut constituer une composition dermatologique. L'hydroquinone est un agent dépigmentant connu. Il est préparé par réduction de la p- benzoquinone avec du bisulfite de sodium. Le nom chimique de l'hydroquinone est le 1,4-benzènediol De façon avantageuse, l'hydroquinone est présente dans le médicament à une concentration comprise entre 1 et 10% en poids, avantageusement entre 2 et 7 %, et plus avantageusement à une concentration de 4% en poids, par rapport au poids total du médicament. La trétinoïne est un acide all-trans rétinoïque formé par l'oxydation du groupe aldéhyde du rétinène en groupe carboxyle. Le nom chimique de la trétinoïne est l'acide (all-E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)-2,4,6, 8-nonatétraénoique. Il est très réactif à la lumière et à l'humidité. Son action sur la différenciation et prolifération kératinocytaire, la synthèse de collagène et son activité dépigmentante sont intéressante dans le traitement du photovieillissement. Dans un mode de réalisation particulier, la trétinoïne est présente dans le médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,025 et 2% en poids, 20 avantageusement entre 0,025% et 1% en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total du médicament. L'acétonide de fluocinolone est un corticostéroïde synthétique fluoré destiné à une utilisation dermatologique topique, et il est utilisé en tant qu'anti-inflammatoire. Son nom _5 chimique est le (6,11,16)-6,9-difluoro-11,21-dihydroxy-16,17-[(1-méthyléthylidène)bis(oxy) ]-pregna-1,-4-diène-3,20-dione. Il s'agit d'une poudre cristalline blanche qui est sans odeur et stable à la lumière. Dans un mode de réalisation particulier, l'acétonide de fluocinolone est présent dans le médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,005 et 0,1% en poids, avantageusement entre 0,005 et 0,05% en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,01 % en poids, par rapport au poids total du médicament. Avantageusement, le médicament selon la présente invention contient du metabisulfite de sodium pour prévenir l'oxydation de l'hydroquinone. Des composants additionnels peuvent être présents dans le médicament selon la 10 présente invention en une quantité comprise entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total du médicament. Le médicament selon la présente invention peut comprendre une grande variété de composants additionnels, en particulier il peut s'agir d'absorbants, d'abrasifs, d'agents anti- 15 acné, d'agents anti-mousse, d'agents anti-microbiens, d'anti-oxydants, de liants, d'additifs biologiques, d'agents tampons, d'agents chélatants, de colorants, d'astringents cosmétiques, de biocides cosmétiques, d'analgésiques externes, d'agents formateur de films, de composants parfumés, d'agents opacifiants, de plastifiants, de conservateurs, d'autres agents dépigmentants, d'agents émollients, d'agents protecteurs de la peau, de solvants, 20 d'agents solubilisants, d'agents surfactants, d'agents absorbant les rayonnements ultra-violets, d'agents écrans solaires, d'agents augmentant la viscosité (aqueux ou non aqueux), d'humectants, de séquestrants, etc... L'homme du métier sera évidemment attentif à choisir les composés additionnels possibles et/ou leur quantité de façon à ce que les propriétés avantageuses du médicament 25 selon la présente invention ne soient pas totalement ou pas substantiellement diminuées par l'ajout envisagé. Le médicament selon la présente invention peut être fourni sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine de la dermatologie. 30 Préférentiellement, la composition selon la présente invention, est sous forme de crème. Par crème, on entend une préparation pour application topique à base d'eau. Elle correspond à une émulsion, i.e. comprend au moins une phase lipophile et au moins une phase hydrophile. 35 Les crèmes peuvent être avantageusement préparées comme indiqué dans la demande de brevet WO 2004/037201, par un procédé comprenant les étapes de :5 a) mélange des composés hydrophiles avec l'eau pour former une phase aqueuse ou hydrophile ; b) mélange des composés hydrophobes pour former une phase hydrophobe ; c) mélange des phases hydrophobes et hydrophiles pour former un mélange biphasique et, d) addition d'un émulsifiant à la phase biphasique pour former une émulsion. De plus, elles peuvent contenir d'autres ingrédients habituels des crèmes et être fabriquées de façon bien connue de l'homme du métier. De manière avantageuse, le médicament selon la présente invention contient au moins un ingrédient inactif choisi parmi f'hydroxytoluène butylé, l'alcool cétylique, l'acide citrique, la glycérine, le stéarate de glycéryle, le silicate de magnésium et d'aluminium, le méthyl gluceth-10, le méthyl parabène, le stéarate de PEG-100, le propylparabène, l'eau purifiée, le métabisulfite de sodium, l'acide stéarique et l'alcool stéarylique. Avantageusement, le médicament selon la présente invention est la crème Tri-Luma vendue par la société Galderma, telle que présentée dans l'exemple 1. Exemple 1 : composition de la crème Tri-Luma La crème contient, en pourcentage en poids par rapport au poids total : - silicate de magnésium et d'aluminium 3,00% - hydroxytoluène butylé 0,04% - alcool cétylique 4,00% - acide stéarique 3,00% - alcool stéarylique 4,00% - methylparaben 0,18% - propylparaben 0,02% - Arlacel 165 [stéarate de glycérol et 3,50% monostéarate de glycerol stéarate de PEG-100] - méthyl gluceth-10 5,00% -glycérine 4,00% trétinoïne 0,05% - acétonide de fluocinolone 0,01% acide citrique 0,05% - hydroquinone 4,00% - métabisulfite de sodium 0,20% - eau purifiée 68,95% Revendications 1. Utilisation d'une association d'acétonide de fluocinolone, d'hydroquinone et de trétinoïne pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les signes cutanés du photovieillissement. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les signes cutanés du photovieillissement sont choisis parmi la kératose actinique, l'hyperpigmentation diffuse, le lentigo solaire, les verrues séborrhériques pigmentées planes, les rides et ridules, l'élastose solaire, la rugosité cutanée, et les éphélides. 3. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les signes cutanés du photovieillissement sont choisis parmi la kératose actinique, l'hyperpigmentation diffuse, le lentigo solaire et les verrues séborrhériques pigmentées planes. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de composition adaptée à une application topique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'hydroquinone est présente à une concentration comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total du médicament. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydroquinone est présente à une concentration comprise entre 2 et 7 % en poids par rapport au poids total du médicament. Utilisation selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'hydroquinone est présente à une concentration de 4% en poids par rapport au poids total du médicament. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la trétinoïne est présente à une concentration comprise entre 0,025 et 2% en poids par rapport au poids total.359. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la trétinoïne est présente à une concentration comprise entre 0,025% et 1% en poids par rapport au poids total. 10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que la trétinoïne est présente à une concentration d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'acétonide de fluocinolone est présent à une concentration comprise entre l 0 0,005 et 0,1% en poids par rapport au poids total. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'acétonide de fluocinolone est présent à une concentration comprise entre 0,005 et 0, 05% en poids, par rapport au poids total. 13. Utilisation selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que l'acétonide de fluocinolone est présent à une concentration d'environ 0,01 % en poids, par rapport au poids total. 20 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de crème. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le médicament est une composition contenant, en pourcentage en poids par 25 rapport au poids total : - silicate de magnésium et d'aluminium 3,00% - hydroxytoluène butylé 0,04% - alcool cétylique 4,00% -acide stéarique 3,00% - alcool stéarylique 4,00% - methylparaben 0,18% -propylparaben 0,02% - Arlacel 165 [stéarate de glycérol et 3,50% monostéarate de glycerol stéarate de PEG-100] - méthyl gluceth-10 5,00% -glycérine 4,00% 15- trétinoïne 0,05% - acétonide de fluocinolone 0,01% -acide citrique 0,05% - hydroquinone 4,00% - métabisulfite de sodium 0, 20% - eau purifiée 68,95%