Brevet FR2910323A1 — publié le 20080627

COMPOSITION LIQUIDE ANHYDRE DESTINEE A ETRE INCORPOREE A L'EAU DE BOISSON DES ANIMAUX D'ELEVAGE La présente invention concerne une composition liquide anhydre destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage et, notamment, à l'eau de boisson des porcs, des volailles et des bovins. Elle concerne plus particulièrement une telle composition, contenant une forte concentration d'un principe actif à usage vétérinaire. Les animaux d'élevage sont sujets à toutes sortes de maladies dont la plupart sont contagieuses. Le risque est donc important, lorsque des symptômes apparaissent chez un animal, de les voir se propager rapidement à l'ensemble du groupe avec lequel il vit, et aux autres groupes proches. Aussi, il. apparaît souvent nécessaire, dès l'apparition d'une pathologie chez un animal, de traiter rapidement, en même temps que celui-ci, tous les animaux abrités sur le même site d'élevage, en leur administrant le même traitement curatif ou préventif. La voie d'administration la plus adéquate pour traiter un grand nombre d'animaux, outre l'incorporation d'une médication dans un aliment sec ou humide, est l'incorporation d'une telle médication dans l'eau de boisson. En effet, les animaux malades continuent de boire pour compenser l'hyperthermie et la déshydratation, même si leur appétit est réduit. De plus, par rapport à l'aliment sec ou humide, l'emploi de l'eau de boisson permet une flexibilité et une continuité de mise en oeuvre, avec modulation de dose et association de traitement. L'emploi de l'eau de boisson assure également une meilleure homogénéité du traitement et une meilleure régularité de dosage. Enfin, l'eau de boisson garantit 2910323 2 également, par rapport à l'aliment sec ou humide, une rapidité d'intervention et d'assimilation des traitements. Les élevages intensifs actuels sont, pour la 5 plupart, équipés de circuits de circulation de l'eau de boisson. Ces circuits alimentent des auges adaptées aux animaux de taille relativement importante tels que des porcs ou veaux, ou alors, des petites pipettes plus spécialement adaptées aux petits animaux tels que la 10 volaille. Pour l'administration du principe actif dans l'eau de boisson, on détermine, dans une première étape, la concentration de consigne ou dose d'emploi de l'eau de boisson en principe actif, en tenant compte de la 15 posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consommation d'eau moyenne des animaux à traiter. Puis, la concentration de consigne ayant ainsi été déterminée, il convient d'ajouter, dans le circuit de circulation, la quantité de composition liquide 20 concentrée en principe actif permettant d'obtenir cette concentration de consigne dans les auges ou dans les pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter. En règle générale, l'administration du principe actif passe par une étape de préparation d'une dilution 25 intermédiaire aqueuse dans un bac de dilution intermédiaire des traitements du circuit de circulation. Cette dilution intermédiaire présente une concentration intermédiaire en actif sensiblement inférieure à la concentration en principe actif de la composition liquide 30 concentrée en principe actif et sensiblement supérieure à la concentration de consigne. L'utilisation d'une composition liquide concentrée en principe actif présente de nombreux avantages. Elle 2910323 3 est parfaitement adaptable aux besoins de ces animaux. Cependant, sa mise au point implique la résolution de nombreux problèmes et est, par conséquent, particulièrement difficile. 5 En particulier, de nombreux principes actifs utilisés régulièrement dans le traitement des animaux d'élevage présentent une très faible solubilité dans l'eau à température ambiante. Cela pose un problème pour la mise au point de la composition liquide concentrée 10 mais aussi au moment de la dilution intermédiaire. Ainsi, dans la dilution intermédiaire, la concentration en principe actif est généralement bien supérieure au seuil de solubilité desdits principes actifs. Ceci provoque notamment une hétérogénéité dans cette dilution 15 intermédiaire, due à une sédimentation du principe actif, entraînant une mauvaise distribution de ce principe actif dans les auges et dans les pipettes, mais aussi, un colmatage des différents éléments du circuit de circulation qui peut se produire au niveau du tube 20 d'alimentation d'une pompe doseuse, au niveau des organes de commande permettant l'activation automatique du circuit de circulation d'eau, et au niveau des pipettes, lorsque le traitement est destinée à des petits animaux, tels que les volailles. 25 Il est donc particulièrement important que la composition liquide concentrée en principe actif soit parfaitement homogène et stable, à tous les stades de dilution, et qu'elle permette d'obtenir une dissolution rapide et complète de ce principe actif lors de la 30 dilution finale dans l'eau de boisson se trouvant au niveau des auges et des pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter. 2910323 4 Pour les antibiotiques ionophores comme la monensin, qui est un antibiotique connu depuis 1967 pour son utilisation thérapeutique et zootechnique dans le domaine vétérinaire mais également pour ses effets néfastes dus à 5 sa sédimentation (JAVMA, Vol. 184, No. 10, May 15, 1984, pp. 1273-1276), il existe déjà des suspensions concentrées aqueuses comme celles divulguées dans la demande internationale WO 97/03650. Ces suspensions aqueuses, contenant au moins un antibiotique ionophore, 10 sont stables et homogènes grâce à l'incorporation d'un agent de suspension tel qu'une gomme de type polysaccharidique. Cependant, il apparaît que les produits déjà sur le marché, à base de monensin sodique, aptes à être dilués 15 dans l'eau de boisson des animaux d'élevages, présentent l'inconvénient de ne pas fournir une bonne solubilité des particules de monensin dans les auges et les pipettes des animaux lors de la dilution de la suspension dans l'eau de boisson. 20 Pour résoudre ce problème, une des solutions apportées, divulguée dans la demande internationale WO 02/49609, consiste à incorporer, dans la suspension aqueuse, du monensin dont la taille moyenne des particules est inférieure à 20 microns. Cela nécessite 25 d'obtenir au préalable un antibiotique ionophore micronisé avant l'incorporation de celui-ci dans la suspension. Cette solution, compte tenu de la nature du monensin, qui présente une très faible vitesse de dissolution, ne donne pas entière satisfaction dans le 30 processus de dilution. En effet, il apparaît dans le bac de dilution ainsi que dans les auges et les pipettes, un phénomène de sédimentation qui crée un gradient de concentration dans l'eau de boisson. De plus, il est 2910323 5 connu de l'homme de l'art qu'il est très difficile d'obtenir, sauf par des techniques complexes et coûteuses, des particules ayant une taille moyenne inférieure à 5 microns. Cet inconvénient rend 5 l'application de cette solution plus complexe. Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est la mise au point d'une composition liquide contenant une forte concentration d'un principe actif et susceptible d'être 10 soumise à une dilution aqueuse ayant une teneur en actif qui peut être bien supérieure à la limite de solubilité de l'actif dans l'eau, tout en respectant : - l'intégrité de l'actif et l'homogénéité de la distribution de l'actif dans le diluat correspondant ; 15 - la stabilité physique du diluat correspondant en inhibant ou limitant toute sédimentation ; - l'aptitude de pouvoir transférer le diluat correspondant dans l'eau de boisson des animaux d'élevage en utilisant les procédés classiquement disponibles ; 20 et en assurant une solubilité rapide et totale du principe actif dans l'eau de boisson. La présente invention s'est par conséquent fixée pour but de pouvoir disposer d'une composition contenant au moins un principe actif apte au traitement d'animaux 25 d'élevage intensif en particulier de porcs, de volaille ou de bovins, se présentant sous la forme d'une composition concentrée liquide stable et soluble dans l'eau en toutes proportions requises pour ces traitements, susceptible d'être introduite dans les 30 circuits de circulation de l'eau de boisson des animaux dont disposent de nombreux élevages. Cette composition concentrée liquide présentera, à la fois, une miscibilité totale et rapide dans l'eau lors de la dilution 2910323 6 intermédiaire, quelles que soient les caractéristiques de cette dernière, une stabilité dans L'eau d'au moins 24 heures, et permettra d'obtenir rapidement une solubilité totale du principe actif dans l'eau de boisson se 5 retrouvant dans les auges et dans les pipettes où viennent se désaltérer les animaux à traiter. La solution proposée de l'invention a pour premier objet une composition liquide anhydre incorporée à de l'eau de boisson des animaux d'élevage comprenant au 10 moins un principe actif dissout dans un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane. Elle a pour second objet un procédé d'incorporation d'une telle composition dans de l'eau de boisson des 15 animaux d'élevage, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes de : - dilution de ladite composition dans l'eau d'un bac de dilution de manière à former une pseudo-solution ; et d' 20 - incorporation de ladite pseudo-solution, à la dose souhaitée, dans l'eau de boisson des animaux d'élevage. Elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus : - comme médicament à usage vétérinaire ; 25 - pour la préparation d'une pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage ; ou - pour la préparation d'un médicament administrable par voie orale apte à être dilué dans l'eau de boisson 30 pour prévenir ou traiter les maladies des animaux d'élevage. La demanderesse s'est aperçue que, lors de la dilution intermédiaire aqueuse, la composition de 2910323 7 l'invention forme une pseudo-solution dans laquelle les particules de principe actif sont incluses dans la structure générée par la gomme xanthane. Cette pseudosolution est un liquide formé par dispersion complète et 5 uniforme de molécules volumineuses qui lui confèrent les propriétés de l'état colloïdal. L'état colloïdal se rapporte à une substance composée de très petites particules qui sont dispersées de manière homogène dans un matériau liquide. 10 La composition liquide anhydre selon l'invention présente donc la particularité de former, une fois incorporée dans la dilution intermédiaire, une pseudosolution comprenant des particules de monensin ayant une taille moyenne inférieure à 5 microns. 15 Cette pseudo-solution ainsi obtenue a l'avantage d'assurer une bonne stabilité et une homogénéité de la dilution intermédiaire et de permettre l'obtention rapide d'une solubilité totale du principe actif dans l'eau de boisson présent dans les auges et dans les pipettes où 20 viennent se désaltérer les animaux à traiter. Outre les antibiotiques ionophores tels que le monensin, l'invention peut s'appliquer à tous les principes actifs utilisés dans le domaine vétérinaire pour le traitement des animaux d'élevage, qui présentent 25 une faible solubilité dans l'eau et qui sont solubles dans les solvants organiques miscibles à l'eau. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre et des dessins annexés, dans lesquels les figures 1, 2 et 3 présentent 30 différentes variantes de circuits de circulation de l'eau de boisson pour animaux d'élevage. La composition selon l'invention est destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage. 2910323 8 Cette eau de boisson provient généralement d'un réseau général de distribution d'eau. Elle parcourt ensuite un circuit de circulation. Ce circuit débouche sur des auges ou pipettes. Les animaux d'élevage s'abreuvent dans ces 5 auges ou pipettes. Dans le mode de réalisation présenté à la figure 1, le circuit de circulation est relié au réseau 2 de distribution d'eau. Il comporte, immédiatement en aval de ce réseau, un réservoir gravitaire 1. Ce réservoir 1 est 10 susceptible de contenir un grand volume d'eau, suffisant pour combler les besoins en eau potable des animaux pendant une durée déterminée, de préférence une journée. Il est relié, par une conduite, à un bac 3 de dilution des traitements. Ce bac 3 est muni d'une pompe doseuse 4. 15 L'eau extraite du réseau de distribution 2 s'écoule dans le réservoir gravitaire 1. Pour le traitement des animaux, l'eau contenue dans ce bac 1 est amenée jusqu'à la pompe 4. Celle-ci est actionnée. Une quantité calculée du diluat de traitement contenu dans le bac 3 est alors 20 incorporée à l'eau circulante dans le circuit. L'eau du circuit, incorporant le diluat à la dose d'emploi de l'actif contenu dans la composition selon l'invention, est finalement déversée dans les auges 5 et/ou pipettes 6 dans lesquelles s'abreuvent les animaux. En règle 25 générale, la circulation d'eau dans le circuit est activée automatiquement par des organes de commande associés en particulier à des sondes de niveau placées dans les auges 5 ou pipettes 6, ou encore, à des détecteurs de présence d'un animal. 30 Dans le mode de réalisation présenté à la figure 2, le circuit de circulation est de même relié au réseau 2 de distribution d'eau. Il ne comporte cependant pas de réservoir gravitaire mais uniquement un bac 3 de dilution 2910323 9 des traitements muni d'une pompe doseuse 4 actionnée, à la demande, pour le traitement des animaux. Enfin, dans le mode de réalisation présenté à la figure 3, le circuit de circulation de l'eau de boisson 5 pour animaux d'élevage ne présente pas de pompe doseuse. Le bac de dilution 3 est séparé du circuit. La dilution de la composition selon l'invention s'effectue dans ce bac séparé, qui est directement déversé dans le réservoir gravitaire, à la dose d'emploi de l'actif contenu dans la 10 composition selon l'invention. Cette composition est une composition liquide anhydre. Elle comprend au moins un principe actif, un solvant organique miscible à l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane. 15 Par composition liquide anhydre selon l'invention, on entend une composition liquide comprenant moins de 3% d'eau purifiée en poids par rapport au volume total de la composition (p/v). Par principe actif, on entend toutes substances, 20 leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou une combinaison de ceux-ci, présentant une activité thérapeutique. Les principes actifs selon l'invention sont solubles dans un solvant organique et peu solubles dans l'eau 25 lorsqu'ils sont au minimum 10 fois plus concentrés dans la dilution intermédiaire que dans la dose d'emploi, c'est-à-dire dans la solution finale. On peut facilement évaluer la solubilité d'un principe actif dans un solvant en utilisant le test décrit dans la rubrique 5.11 de la 30 pharmacopée européenne 5.0. A titre d'exemples non limitatifs de principes actifs selon l'invention susceptibles d'être utilisés pour le traitement des animaux d'élevage, on peut citer 2910323 10 les antibactériens tels que le florfénicol et la tylosine ; les anti-inflammatoires tels que le kétoprofène ; les antibiotiques ionophores tels que la monensin ; et les antipyrétiques tels que le paracétamol. 5 Ces principes actifs peuvent être utilisés seuls ou en association. Préférentiellement, le principe actif est la monensin sodique. Selon un mode de réalisation avantageux de 10 l'invention, la composition liquide anhydre contient entre 1 et 50% en poids de principe actif par rapport au volume total de la composition (p/v), préférentiellement entre 1 et 20% de principe actif, de préférence encore entre 3 et 10% de principe actif. 15 En outre, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau. A titre d'exemples non limitatifs de solvants organiques miscibles à l'eau susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer le groupe 20 constitué par les alcools aliphatiques, tels que l'éthanol ; les alcools polyhydriques tels que le glycérol, le monopropylèneglycol et les polyéthylènes glycols ; les alcools aryliques tels que l'alcool benzylique, le glycérolformal, les éthers de glycol et 25 plus particulièrement l'éther éthylique du diéthylèneglycol. On peut également associer aux solvants précités des composés hydrophiles reconnus pour leur pouvoir solvant, choisis parmi les N-alkyl pyrrolidones et en particulier la N- méthyl pyrrolidone, le 30 diméthylisosorbide, le propylène carbonate. Le solvant organique miscible à l'eau sera choisi préférentiellement en fonction du principe actif utilisé. 2910323 11 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, on retiendra de préférence l'éthanol, seul ou alors associé à l'un des solvants énumérés plus haut. De manière préférentielle, l'éthanol est associé 5 avec le monopropylèneglycol, le glycérolformal ou l'éther éthylique du diéthylèneglycol connu sous le nom commercial de TranscutolTM. L'éthanol, seul ou ainsi associé, présente l'intérêt particulier de limiter largement la viscosité de la 10 préparation selon l'invention et de faciliter ainsi la remise en suspension de la gomme xanthane préalablement à l'opération de dilution aqueuse pour obtenir la dilution intermédiaire. Selon un mode de réalisation avantageux de 15 l'invention, la composition liquide anhydre selon l'invention comprend entre 10 et 90% en poids de solvant organique miscible à l'eau par rapport au volume total de la composition (p/v), préférentiellement entre 25 et 85%. La gomme xanthane est une gomme de polysaccharide 20 microbien à poids moléculaire élevé obtenue par la fermentation aérobie d'hydrates de carbone avec la Xanthomonas campestris. Cette gomme a la particularité de maintenir en suspension, dans les liquides, des produits de petite taille ou même des molécules ou particules 25 microscopiques insolubles. A titre d'exemples non limitatifs de gommes xanthane susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les gommes xanthane de différentes qualités à tailles de particules diverses 30 telles que les gommes xanthane commercialisées sous les marques RhodigelTM, Rhodigel EZTM, Rhodigel 200TM, Keltrol TTM et gomme xanthane type FFTM. Avantageusement, la composition selon l'invention contient de la gomme 2910323 12 xanthane Rhodigel 200TM présentant une taille moyenne de particules de l'ordre de 74 microns. La demanderesse a notamment observé de manière surprenante que la gomme xanthane, qui joue un rôle primordial dans la présente 5 invention, avait la caractéristique, contrairement à ce qui est indiqué dans la demande internationale WO 97/03650, de ne pas précipiter lorsqu'elle est mise en présence d'un solvant organique miscible à l'eau et plus particulièrement d'un solvant alcoolique. 10 De plus, il est à noter que la gomme xanthane, présente en suspension dans la composition liquide anhydre selon l'invention, est inerte et qu'elle n'interagit pas avec les autres constituants de ladite composition. Cette particularité présente l'avantage, 15 contrairement aux suspensions décrites dans l'art antérieur, de permettre un ajustement facile de la quantité de gomme xanthane contenue dans la composition liquide anhydre selon l'invention en fonction de la quantité d'eau nécessaire à la dilution intermédiaire. 20 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre selon l'invention comprend entre 0,1 et 20% en poids de gomme xanthane par rapport au volume total de la composition (p/v), préférentiellement de 1 à 10%. 25 La composition selon l'invention contient en outre un ou plusieurs tensioactifs. Les tensioactifs présents dans la composition liquide anhydre selon l'invention peuvent être de type anionique, cationique ou non ionique et présenter une 30 balance hydrophile/lipophile (HLB) comprise entre 3 et 20. On retiendra de préférence des tensioactifs non ioniques, préférentiellement ceux présentant une HLB supérieure à 10 et de préférence encore entre 14 et 18. 2910323 13 A titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les tensioactifs non ioniques, miscibles à l'eau et physiologiquement acceptables, 5 choisis parmi . - Les polyéthers d'huile de ricin hydrogénée et d'oxyde d'éthylène, soit plus précisément le PEG-40 huile de ricin hydrogénée ou le PEG-60 huile de ricin hydrogénée, produits connus respectivement sous les noms 10 commerciaux de Cremophor RH40TM et Cremophor RH60TM. On retiendra de préférence le Cremophor :RH6uTM ; - Les monoesters de polyoxyéthylène-sorbitan, identifiés également sous le nom générique de polysorbates, monoesters avec des acides gras tels que laurique, 15 palmitique, stéarique, oléique. On retiendra particulièrement le PEG-20 sorbitan monolaurate, le PEG-20 sorbitan monopalmitate, le PEG-20 sorbitan monostéarate, le PEG-20 sorbitan monooléate, produits connus respectivement sous les noms commerciaux Tween 20TM, Tween 40TM, Tween 60TM 20 et Tween 80TM. On retiendra de préférence le Tween 80TM ; -Les esters d'acides gras et d'oligoéthylèneglycols, avec en particulier le PEG-20 stéarate et le PEG-50 stéarate, produits connus respectivement sous les noms commerciaux Simulsol M49TM et 25 Simulsol M53TM ; et - Les éthers d'alcools gras et d'oligoéthylèneglycols, avec en particulier le PEG-20 hexadécanol, le PEG-23 dodécanol, le PEG-20 octadécanol et le PEG-20 oléyl alcool, produits connus respectivement 30 sous les noms commerciaux Simulsol 58TM, Simulsol P4TM, Simulsol 78TM et Simulsol 98TM . Avantageusement, ces tensioactifs peuvent être associés à d'autres types de tensioactifs, identifiés 2910323 14 sous le terme de co-tensioactifs. Ces co-tensioactifs se distinguent par une HLB inférieure à 10, préférentiellement comprise entre 3 et 7. A titre d'exemples non limitatifs de co-tensioactifs 5 susceptibles d'entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer les groupes de monoesters d'acide gras de sorbitan et de glycérides polyglycolysés insaturés obtenus par alcoolyse partielle d'huile végétale. Parmi le premier groupe, on retiendra 10 préférentiellement le monoester laurique de sorbitan, le monoester palmitique de sorbitan, le monoester stéarique de sorbitan et le monoester oléique de sorbitan. Ces produits sont connus respectivement sous les noms commerciaux de Span20TM, Span40TM, Span60TM et Span80TM 15 Parmi le deuxième groupe, on retiendra précisément les produits obtenus par alcoolyse entre des huiles végétales naturelles telles que l'huile de soja, l'huile de maïs, l'huile de palme, l'huile d'olive et des polyéthylènes glycols ayant une masse moléculaire comprise entre 200 et 20 1000. On retiendra préférentiellement les produits connus sous le nom générique commercial de LabrafilTM, et plus précisément le Labrafil M 2125 CSTM issu de l'huile de mais ou le Labrafil M 1944 CSTM issu de l'huile de noyaux 25 d'abricots. La composition liquide anhydre selon l'invention peut également intégrer des auxiliaires de formulation tels que les antioxydants, les conservateurs, les édulcorants ou autres appétants régulièrement utilisés et 30 admis pour ce type de composition. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composants à ajouter à ces compositions et leurs quantités respectives de telle 2910323 15 manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Selon un premier mode de réalisation avantageux de 5 l'invention, la composition liquide anhydre est une solution stable comprenant - de 1 à 20% p/v d'un principe actif ; - de 25 à 85% p/v d'un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau ; 10 - de 10 à 60% p/v d'un ou plusieurs tensioactifs non ioniques, de préférence ayant une HLB au delà de 14 ; - de 0 à 30% p/v d'un ou plusieurs co-tensioactifs non ioniques ayant de préférence une HLB en dessous de 10 ; 15 - de 1 à 10% p/v de gomme de xanthane. Selon un second mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition liquide anhydre de monensin sodique contient plus précisément : - de 1 à 10% p/v de monensin sodium, et de 20 préférence 3 à 6 % ; - de 25 à 80% p/v d'un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau ; - de 10 à 60% p/v d'un ou plusieurs tensioactifs non ioniques, de préférence ayant une HLB au delà de 14 ; 25 - de 0 à 30% p/v d'un ou plusieurs co-tensioactifs non ioniques ayant de préférence une HLB en dessous de 10 ; et - de 1 à 6% p/v de gomme xanthane. Les compositions selon l'invention sont utilisées 30 comme médicament à usage vétérinaire. Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'une pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de 2910323 16 boisson pour traiter les animaux d'élevage. Elle se rapporte également à l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament apte à être dilué dans l'eau de boisson pour traiter les 5 animaux d'élevage. Les exemples qui suivent viennent illustrer la présente invention, avec plus précisément une présentation de compositions liquides anhydres, une présentation des dilutions aqueuses correspondantes, en 10 insistant sur les aspects granulométrie, viscosité, stabilité physique et chimique, homogénéité. Exemple 1 15 Composition 1 g/ litre Monensin sodique 30 Ethanol 340 Polysorbate 80 340 Gomme xanthane 25 Monopropylèneglycol qsp 1 litre solubilisé à 20 éventuellement associant le l'introduction du tensioactif progressivement et toujours sous agitation la gomme 25 xanthane avant de réaliser le volume avec le solvant ou le cosolvant. Pour cet exemple, on retient très De façon classique, l'actif est préalablement température ambiante ou contrôlée, au maximum à 50 C, dans un mélange solvant et le cosolvant, avant à température ambiante et sous agitation et du co-tensioactif. On disperse ensuite 5 15 2910323 17 précisément la gomme xanthane répondant au nom commercial de Rhodigel 200, c'est-à-dire présentant une granulométrie moyenne de 74 microns et une aptitude particulière à l'hydratation. Composition 2 Nom g/litre Monensin sodique 30 Ethanol 355 Polysorbate 80 265 Monopropylèneglycol qsp 1 litre L'actif est préalablement solubilisé à température 10 ambiante dans le mélange solvant/cosolvant, avant l'introduction à la même température et sous agitation, du tensioactif. Exemple 2 Nom g/litre Monensin sodique 30 Ethanol 320 Cremophor RH60 305 Gomme xanthane 25 Monopropylèneglycol qsp 1 litre Exemple 3 2910323 18 Nom g/litre Monensin sodique 30 Labrafil 2125CS 180 Polysorbate80 480 Gomme xanthane 20 Ethanol qsp 1 litre Nom g/litre Monensin sodique 30 Labrafil 2125CS 180 Cremophor RH40 510 Gomme xanthane 20 Ethanol qsp 1 litre Nom g/litre Kétoprofène 50 Ethanol 200 Polysorbate80 200 Gomme xanthane 20 Glycérolformal qsp 1 litre 2910323 19 Nom g/litre Monensin sodique 60 Cremophor RH60 300 Gomme xanthane 40 Ethanol qsp 1 litre Nom g/litre Monensin sodique 60 Monopropylèneglycol 100 Polysorbate80 260 Gomme xanthane 40 Ethanol qsp 1 litre Nom g/litre Monensin sodique 60 Transcutol 100 Polysorbate80 260 Gomme xanthane 40 Ethanol qsp 1 litre 2910323 20 Nom g/litre Monensin sodique 60 Glycérolformal 100 Polysorbate80 260 Gomme xanthane 40 Ethanol qsp1 litre Nom Florfénicol Ethanol Polysorbate80 Gomme xanthane Transcutol Nom Florfénicol Ethanol Cremophor RH60 Gomme xanthane Transcutol Exemple 10 5 Exemple 11 Exemple 12 g/litre 100 125 350 25 qsp 1 litre g/litre 100 125 350 25 qsp 1 litre 2910323 21 Nom g/litre Florfénicol 85 Kétoprofène 25.5 Ethanol 115 Cremophor RH60 315 Gomme xanthane 24.5 Transcutol qsp 1 litre Essais Nous allons ici détailler lescaractéristiques 5 particulièrement attractives d'une dilution à 3000 ppm en monensin sodique réalisée via une composition selon l'invention, composition 1 de l'exemple 1 (dilution A), contre celles d'une dilution via une composition similaire sans l'agent de viscosité, composition 2 de 10 l'exemple 1 (dilution B). Nous allons également comparer les caractéristiques physiques, et en particulier la fourchette granulométrique des objets en suspension, de la dilution à 3000 ppm en actif réalisée via une composition selon 15 l'invention, contre celles d'une dilution obtenue via l'incorporation directe à cette teneur de l'actif tel que dans un milieu aqueux reprenant la composition excipiendaire selon la composition 1 de l'exemple 1 (dilution C). 20 Préparation des dilutions : A : On introduit 1,8 litre d'eau du réseau dans un récipient de 5 litres approprié, et l'on coule 200 ml de la composition 1 selon l'exemple 1. On agite communément 2910323 22 pendant quelques minutes pour obtenir 2 litres de la dilution A diluée à 3000 ppm en monensin sodique. B : On procède pareillement avec 200 ml de la composition selon la composition 2 de l'exemple 1, pour 5 obtenir 2 litres de la dilution B diluée à 3000 ppm en monensin sodique. C : On prépare 200 ml d'une composition reprenant les excipients de la composition 1 selon l'exemple 1 sans l'actif, en reprenant la chronologie d'incorporation 10 retenue pour la composition 1 selon l'exemple 1. Cette composition est coulée dans les mêmes conditions que précédemment sur 1,8 litre d'eau du réseau avant d'introduire sous agitation 6 g de matière active pulvérulente, pour obtenir 2 litres de la dilution C 15 diluée à 3000 ppm en ce même actif. Observation microscopique comparée des deux dilutions A et C : On observe un échantillon représentatif des deux dilutions correspondantes, à l'aide d'un microscope Zeiss 20 AxiolabTM, sous un grossissement de 40, à TO et à T0+ 24 heures. On note une différence significative entre les deux échantillons, avec une granulométrie comprise entre 0,8 microns et 5 microns et une moyenne à 2,6 microns pour l'échantillon A, contre une granulométrie comprise 25 entre 40 microns et 380 microns et une moyenne à 160 microns pour l'échantillon C. La granulométrie particulièrement faible des objets générés au niveau de la dilution A montre l'intérêt particulier de la composition excipiendaire et en particulier du choix et 30 des proportions relatives des constituants solvant/cosolvant/tensioactif/gomme xanthane. Les résultats de l'examen à TO + 24 heures sont extrêmement proches de ceux obtenus à TO pour l'échantillon A, résultats qui 2910323 23 confirment la stabilité physique des objets générés lors de la dilution de la composition selon l'invention. Aptitude à la sédimentation comparée des dilutions A et B: 5 On engage 2 litres de chacune des dilutions A et B dans une éprouvette de 2 litres, de diamètre et hauteur respectifs de 85 et 480 mm, pour une observation limitée à 24 heures, avec trois points intermédiaires à TO +2 heures, TO + 6 heures et TO + 12 heures. On retient comme 10 indicateur pour chacun des points de contrôle le rapport R entre la hauteur du front à l'instant T sur la hauteur du front à TO ; Les résultats pour la dilution A sont les suivants : R= 1 pour tous les points, témoignage de la parfaite 15 stabilité physique de la dilution dans son ensemble. Les résultats pour la dilution B sont les suivants : R= 0,97 (TO + 2 heures), 0,81 (TO + 6 heures), 0,65 (TO + 12 heures et 0,31 à TO + 24 heures. Ces résultats témoignent d'une sédimentation des objets générés au 20 niveau de la dilution entraînant une mauvaise stabilité physique de la dilution et par conséquent une perte d'homogénéité. Les résultats ci-dessus expriment donc la parfaite stabilité d'ensemble de la dilution à 3000ppm de la 25 composition 1 de l'exemple 1 selon la présente invention. Appréciation de l'uniformité de dosage en cours d'utilisation sur 24 heures : Cette étude a pour but de montrer que les caractéristiques physiques de la dilution intermédiaire A 30 permettent d'assurer pendant un traitement continu de 24 heures la délivrance en permanence du même dosage en actif. Nous avons utilisé pour cette manipulation un doseur Dosatron, plus précisément le Dosatron D 25 RE 2TM, 2910323 24 un bac de dilution de 25 litres contenant 20 litres de la dilution A. Le débit d'eau et le réglage du doseur sont respectivement fixés à 400 litres/heure et 0,2%, ceci pour être sûr que le système puisse fonctionner sur 24 5 heures, la crépine d'aspiration du doseur se situant à quelques cm au dessus du fond du bac. Nous avons prélevé des échantillons au niveau du bac et de la pipette, à TO, à TO + 6 heures, TO + 12 heures et TO + 24 heures, à raison, pour chaque contrôle, de 2 échantillons, de 20 ml 10 au niveau du bac et de 100 ml au niveau de la pipette. Les résultats, consignés dans le tableau qui suit, montrent une très bonne homogénéité de la concentration en actif, à la fois dans le bac et dans les pipettes, au cours du temps. Ils témoignent donc de la parfaite 15 stabilité de la composition selon la présente invention, ainsi que de la dilution intermédiaire et de l'eau de boisson incorporant le principe actif. Dosage Ech. N 1 Ech. N 2 Ech. N 1 Ech. N 2 Actif (bac) (bac) (pipette) (pipette) To 2970ppm 3020ppm 5,9ppm 5,8ppm To+ 6hrs 2960ppm 3050ppm 5,9ppm 6,lppm To+l2hrs 2930ppm 2990ppm 6,lppm 5,8ppm To+24hrs 3020ppm 2980ppm 5,9ppm 5,8ppm 20 Appréciation de la stabilité de la monensin sodique et du florfénicol dans une composition liquide anhydre : Nous avons suivi en stabilité accélérée, sur 6 mois à 40 C/75% d'humidité relative, les compositions liquides anhydres selon les exemples 1, 7, 10 et 11. Les 25 résultats, consignés dans le tableau qui suit, montrent la bonne compatibilité entre l'actif et les divers excipients retenus pour ces compositions. En effet, on 2910323 25 observe une bonne stabilité chimique du fait de la très faible perte en principe actif au cours du temps. Compositions To %/théorique T2M/40 C T4M/40 C T6M/40 C selon les (p/v) (à To) (%/To) (%/To) (%/To) Exemples N 1 3,04% 101,3% 99,1% 98,4% 98,3% 7 5,92% 98,7% 100,8% 99,3% 98,1% 10 8,95% 99,4% 98,8% 98,5% 98,1% 11 8,93% 99,2% 100,1% 98,6% 97,9% REVENDICATIONS 1. Composition liquide anhydre destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux d'élevage comprenant au moins un principe actif dissout dans un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau, au moins un tensioactif et de la gomme xanthane. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi le florfénicol, la tylosine, le kétoprofène, le paracétamol et la monensin, leurs sels ou une combinaison de ceux-ci. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en 15 ce que le principe actif est la monensin sodique. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1% et 20% de principe actif en poids par rapport au volume 20 total de la composition. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend entre :3% et 10% de principe actif en poids par rapport au volume total de la composition. 25 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le solvant organique est choisi parmi l'éthanol ; les alcools polyhydriques tels que le glycérol, le monopropylèneglycol et les 30 polyéthylènes glycols ; les alcools aryliques tels que l'alcool benzylique, le glycérolformal, les éthers de glycol et l'éther éthylique du diéthylèneglycol. 2910323 27 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le solvant organique est l'éthanol. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 25% et 85% de solvants organiques en poids par rapport au volume total de la composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisée en ce que la gomme xanthane est choisie parmi la gomme Xanthan Rhodi.gelTM, Rhodigel EZTM, Rhodigel 200TM, Keltrol TTM et gomme xanthane type FFTM. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en 15 ce que la gomme xanthane est la gomme xanthane Rhodigel 200TM. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1% 20 et 10% de gomme xanthane en poids par rapport au volume total de la composition. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tensioactif est 25 choisi parmi les tensioactifs non ioniques présentant une balance hydrophile/lipophile comprise entre 14 et 18. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisé en ce que le tensioactif non ionique est un polyéther 30 d'huile de ricin hydrogénée et d'oxyde d'éthylène. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre 2910323 28 un ou plusieurs co-tensioactifs présentant une balance hydrophile/lipophile inférieure à 10. 15. Procédé d'incorporation d'une composition selon l'une 5 des revendications 1 à 14, dans de l'eau de boisson des animaux d'élevage, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes de : - dilution de ladite composition dans l'eau d'un bac de dilution (3) de manière à former une pseudo-solution ; 10 et d' - incorporation de ladite pseudo-solution, à la dose souhaitée, dans l'eau de boisson des animaux d'élevage. 16. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque 15 des revendications 1 à 14 comme médicament à usage vétérinaire. 17. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'une 20 pseudo-solution apte à être diluée dans l'eau de boisson pour traiter les animaux d'élevage. 18. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un 25 médicament administrable par voie orale apte à être dilué dans l'eau de boisson pour prévenir ou traiter les maladies des animaux d'élevage.