Brevet FR2910318A1 — publié le 20080627

DISPERSION DE POLYAMINOACIDES DANS UNE PHASE LIPIDIQUE CONTINUE DOMAINE DE L'INVENTION La présente demande concerne de nouvelles formulations pharmaceutiques à base de suspensions colloïdales aqueuses ou de dispersions aqueuses, pour la libération prolongée de principe(s) actif(s), en particulier de principe(s) actif(s) protéinique(s) et peptidique(s). La demande concerne également les applications, notamment thérapeutiques, de ces formulations pharmaceutiques. Ces formulations pharmaceutiques actives concernent aussi bien la thérapeutique humaine que vétérinaire. ETAT DE LA TECHNIQUE Dans le domaine de la libération prolongée des principes actifs pharmaceutiques, notamment de protéines thérapeutiques, il existe un besoin dans de nombreux cas de reproduire au mieux chez le patient une concentration plasmatique en protéine thérapeutique ou en peptide thérapeutique proche de la valeur observée chez le sujet sain. Cet objectif se heurte à la faible durée de vie des protéines dans le plasma, ce qui conduit à injecter de façon répétée la protéine thérapeutique. La concentration plasmatique en protéine thérapeutique présente alors un profil "en dents de scie" caractérisé par des pics élevés de concentration et des minima de concentration très bas. Les pics de concentration, très supérieurs à la concentration basale chez le sujet sain, peuvent avoir des effets nocifs très marqués du fait de la toxicité élevée des protéines thérapeutiques telles que l'interleukine IL2. Par ailleurs, les minima de concentration sont inférieurs à la concentration nécessaire pour avoir un effet thérapeutique, ce qui entraîne une mauvaise couverture thérapeutique du patient et des effets secondaires graves à long terme. Aussi, pour reproduire chez le patient une concentration plasmatique en protéine thérapeutique proche de la valeur idéale pour le traitement du patient, il importe que la formulation pharmaceutique considérée permette de libérer la protéine thérapeutique sur une durée prolongée, de façon à limiter les variations de concentration plasmatique au cours du temps. Par ailleurs, cette formulation active doit, de préférence, satisfaire au cahier des charges suivant, déjà connu de l'homme de l'art : 1ù libération prolongée d'une protéine thérapeutique active et non dénaturée, par exemple humaine ou synthétique, de sorte que la concentration plasmatique en protéine thérapeutique est maintenue à un niveau thérapeutique ; 2910318 2 2ù viscosité à l'injection suffisamment basse pour être aisément injectable ; 3ù forme biocompatible et biodégradable, ne présentant ni toxicité, ni immunogénicité et présentant une excellente tolérance locale. Pour tenter d'atteindre ces objectifs, l'une des meilleures approches proposées dans 5 l'art antérieur fut de développer des formes à libération prolongée de protéine(s) thérapeutique(s) constituées par des suspensions liquides et peu visqueuses de nanoparticules chargées en protéine(s) thérapeutique(s). Ces suspensions ont permis l'administration aisée de protéines thérapeutiques natives. Ainsi, la société Flamel Technologies a proposé une voie dans laquelle la protéine 10 thérapeutique est associée à des nanoparticules d'un copolyaminoacide comprenant des groupements hydrophobes et des groupements hydrophiles. Le brevet US-B-5,904,936 décrit des particules submicroniques (NPV) -de taille moyenne comprise entre 0,01 et 0,5 !mi- et des particules microniques (MPV) -de taille moyenne comprise entre 0,5 et 20 m- de copolymère amphiphile de polyaminoacides 15 comprenant au moins deux types d'aminoacides, l'un étant neutre hydrophobe, l'autre étant ionisable. Des protéines telles que l'insuline s'adsorbent spontanément en solution aqueuse à ces particules. Le copolymère de polyaminoacide est, par exemple, un copolymère bloc de poly(L-leucine-b-L-glutamate de sodium). Ce brevet décrit l'agrégation de NPV en MPV par addition à une suspension colloïdale de poly-Leu/Glu, de 20 sels monocationiques (sulfate d'ammonium) ou polycationiques (Fe2+, Fei+, Zn2+, Cal+, Al2+, Al" ou Cul+), d'acide (HCl), de polymères cationiques (polylysine). La demande de brevet WO-A-2.005/033181 divulgue des homopolyaminoacides linéaires, amphiphiles, anioniques, comprenant des résidus aspartiques ou des résidus glutamiques et dont les extrémités sont porteuses de groupements hydrophobes comportant 25 de 8 à 30 atomes de carbone. En particulier, les homopolyaminoacides téléchéliques modifiés hydrophobes sont, par exemple, un poly[GluONa] à extrémités PheOC 18/C 18 ou un poly[GluONa] à extrémités PheOC18/alpha-tocophérol. Ces homopolyaminoacides téléchéliques modifiés hydrophobes forment spontanément dans l'eau une suspension colloïdale de nanoparticules, lesquelles sont aptes à s'associer aisément en suspension 30 aqueuse à pH 7,4, avec au moins une protéine active (insuline). La durée de libération in vivo de la (ou les) protéine(s) active(s) (e.g. insuline) vectorisée par les suspensions selon US-B-5,904,936 & WO-A-2005/033181 gagnerait à être augmentée. L'augmentation de la durée de libération a été partiellement obtenue par les formes 35 pharmaceutiques décrites dans la demande PCT WO-A-05/051416 . Dans cette demande, une suspension colloïdale de nanoparticules (0,001-0,5 m) de poly(L-glutamate de sodium) modifiée hydrophobe est injectée à une concentration telle qu'après injection 2910318 3 sous-cutanée, il se forme in situ chez le patient un gel au contact de l'albumine endogène. La protéine est alors lentement libérée sur une période typique d'une semaine. S'il est nécessaire de prolonger la durée de libération de la protéine au-delà de la période d'une semaine décrite dans cette dernière demande, il peut exister plusieurs 5 possibilités. Une première solution consiste à augmenter la concentration en polymère de façon à ralentir la libération de la protéine après injection in-vivo. Néanmoins, cette voie se heurte à une forte augmentation de la viscosité de la solution ne permettant pas l'injection de ce système. 10 Une seconde solution consiste à disperser la protéine dans une phase lipidique injectable, non miscible à l'eau, afin de réduire la diffusion de la protéine dans le milieu sous-cutané. Toutefois cette voie se heurte à une dénaturation potentielle de la protéine au contact de la phase lipidique. Par ailleurs, le brevet US 6,235,282 B1 décrit une émulsion d'eau-dans-l'huile 15 injectable comme adjuvant immunogène dans les préparations vaccinales. Une substance active d'un point de vue immunologique ou un antigène vaccinal est contenu dans la phase aqueuse de l'émulsion. Cela entraîne des difficultés de stabilité de la substance active dans la phase aqueuse, ainsi que des risques de dénaturation de la substance active à l'interface eau-huile. Ce brevet ne concerne pas la libération prolongée d'un principe actif. 20 La demande US 2004/0071716 Al vise un adjuvant utile pour les formulations vaccinales. Cet adjuvant comprend une émulsion eau-dans-l'huile. L'émulsifiant est un émulsifiant polymère, plus précisément un copolymère séquencé de formule générale A-COO-B-OOC-A, dans laquelle B est un résidu divalent d'un polyalkylène glycol hydrosoluble, et A est un résidu d'un acide monocarboxylique complexe liposoluble. 25 D'après les exemples, l'antigène viral se trouve dans la phase aqueuse, ce qui pose les mêmes problèmes de stabilité et de risque de dénaturation de l'antigène viral. Cette demande ne concerne pas la libération prolongée d'un principe actif. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION 30 Il est du mérite des inventeurs d'avoir proposé une forme lipidique de basse viscosité permettant d'augmenter la durée de libération d'une protéine thérapeutique associée à un polymère sans diminuer la stabilité de la protéine et sans augmenter la viscosité de la forme thérapeutique au-delà d'une limite acceptable du point de vue de 35 l' inj ectabilité. L'invention vise en premier lieu une composition pharmaceutique à libération prolongée d'au moins un principe actif. La composition comprend au moins un principe 2910318 4 actif dans une phase aqueuse contenant au moins un polymère amphiphile. La phase aqueuse est sous forme dispersée dans une phase lipidique continue. Selon une variante de l'invention, le polymère amphiphile est porteur d'au moins un greffon hydrophobe. La composition pharmaceutique peut comprendre une émulsion eau-dans-l'huile qui 5 comprend les composants suivants : une phase continue lipidique pharmaceutiquement acceptable, une phase dispersée aqueuse contenant au moins un polymère amphiphile et au moins un principe actif non lié de façon covalente au dit polymère amphiphile, au moins un tensioactif pharmaceutiquement acceptable. 10 Dans une variante de l'invention, le polymère amphiphile est un polyaminoacide amphiphile, éventuellement porteur d'au moins un groupement hydrophobe. La composition pharmaceutique peut comprendre une émulsion eau-dans-l'huile qui comprend les composants suivants : une phase continue lipidique pharmaceutiquement acceptable, 15 une phase dispersée aqueuse contenant au moins un polyaminoacide amphiphile (éventuellement porteur d'au moins un groupement hydrophobe) et au moins un principe actif non lié de façon covalente au dit polyaminoacide amphiphile, au moins un tensioactif pharmaceutiquement acceptable. Une telle composition pharmaceutique est susceptible d'être administrée par les 20 voies usuelles, notamment au moins l'une des voies suivantes : la voie orale, la voie nasale, la voie oculaire, la voie cutanée, la voie vaginale, la voie rectale ou la voie parentérale. Parmi les voies parentérales, on peut citer l'injection sous-cutanée, l'injection intramusculaire, l'injection intrapéritonéale, l'injection intradermique l'injection intraveineuse, l'injection intra-artérielle, l'injection intrarachidienne, l'injection intra- 25 articulaire et l'injection intrapleurale. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Définitions 30 On entend par gel physique en milieu aqueux, un état semi-solide induit par des interactions physiques non covalentes entre des molécules, macromolécules ou particules solubilisées ou dispersées en phase aqueuse. Il est également possible de définir un gel physique via des mesures de viscoélasticité. Dans ce cadre un gel physique est un système pour lequel le module élastique G' est supérieur au module de perte G" sur une gamme de 35 fréquence telle que le temps de relaxation caractéristique, défini comme étant l'inverse du point de croisement des deux modules, est supérieur ou égal à 0,1 s et plus préférentiellement supérieur ou égal à los. 2910318 5 Au sens de l'invention et dans tout le présent exposé, le terme polyaminoacide couvre aussi bien les polyaminoacides naturels que les polyaminoacides synthétiques comprenant plus de 10 résidus aminoacides. De façon générale dans la présente description, lorsque l'on mentionnera le polyaminoacide, il faudra comprendre qu'il 5 peut s'agir d'un mélange de différents polyaminoacides mis en oeuvre dans la composition pharmaceutique. Au sens de l'invention, l'expression être porteur signifie que le groupement ou le radical porté dont il s'agit est un groupement pendant. En d'autres termes, ledit groupement est un groupement latéral par rapport à la chaîne polyaminoacide principale. 10 Dans le cas des résidus glutamate et aspartate, le groupement est un substituant de la fonction carbonyle en 8 du résidu aspartique ou en c du résidu glutamique, qui le porte. Pour d'autres résidus aminoacides, le groupement pendant est un substituant de la chaîne latérale spécifique dudit résidu aminoacide. 15 Polymère amphiphile Dans une variante de l'invention, le polymère amphiphile peut être un polysaccharide modifié, tel que les pullulanes modifiés hydrophobes (cholestéryl pullulane, hexadécyl pullulane) qui sont décrits dans l'article de Kuroda et al. (2002) "Hierarchical self-assembly of hydrophobically modified pullulan in water: gelation by 20 networks of nanoparticles", Langmuir, 18, 3780-3786. Polyaminoacide amphiphile Dans une autre variante de l'invention, le polymère amphiphile mis en oeuvre est un polyaminoacide amphiphile. Selon une variante préférée, il s'agit d'un polyaminoacide 25 amphiphile porteur d'au moins un groupement hydrophobe. De préférence, les polyaminoacides mis en oeuvre selon cette variante de l'invention sont des homopolymères comprenant des résidus acide glutamique ou acide aspartique récurrents, ou des copolymères comprenant un mélange de ces deux types de résidus. Ces résidus peuvent être sous forme de sel, auquel cas il s'agit de résidus 30 glutamate ou aspartate. Les résidus acide glutamique ou acide aspartique, et leurs sels, peuvent avoir la configuration D ou L. Il est également envisageable qu'un polyaminoacide comprenne simultanément des résidus possédant la configuration D et des résidus possédant la configuration L. Les résidus récurrents sont liés entre eux au niveau de leurs positions alpha ou gamma pour les résidus glutamate ou glutamique, et au niveau de 35 leurs positions alpha ou bêta pour les résidus aspartique ou aspartate. 2910318 6 Dans un variante de l'invention, la chaîne polyaminoacide principale comprend essentiellement des résidus aminoacides possédant la configuration L et liés entre eux par des liaisons de type alpha (c'est-à-dire au niveau de leurs positions alpha). Dans une autre variante de l'invention, le polyaminoacide amphiphile est formé de 5 résidus aspartiques et/ou de résidus glutamiques, au moins une partie de ces résidus étant porteuses de greffons comportant au moins un groupement hydrophobe [GH]. Ces polyaminoacides sont notamment du type de ceux décrits dans la demande de brevet PCT WO-A-00/30618. Selon une variante de réalisation de l'invention, en plus de greffons comportant au 10 moins un groupement hydrophobe [GH:], le polyaminoacide amphiphile peut porter des groupes pendants dérivés d'un résidu histidine. Divers types de polyaminoacides amphiphiles porteurs de groupements hydrophobes vont maintenant être décrits [GH]. Par souci de simplicité, les formules générales suivantes sont écrites sous forme de bloc. Cependant, les polyaminoacides 15 amphiphiles correspondants à ces formules peuvent être, notamment, des polymères séquencés, blocs ou aléatoires. Il est envisageable de combiner les diverses variantes de réalisation, par exemple en choisissant un mélange approprié des polyaminoacides amphiphiles décrits ci-dessous, ou en combinant les divers types de greffons au sein d'un même polyaminoacide amphiphile. 20 Avantageusement, la chaîne principale du polyaminoacide est choisie parmi : - un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-glutamique ; - un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'alpha-L-aspartique ; û un copolymère d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-aspartique /alpha-L-glutamique. 25 La distribution des unités aspartiques et/ou glutamiques de la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile est telle que le polyaminoacide ainsi constitué est soit aléatoire, soit de type bloc, soit de type multibloc. De façon similaire, la distribution des groupements hydrophobes sur la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile est telle que le polyaminoacide ainsi constitué est soit aléatoire, soit de type bloc, soit de type 30 multibloc. Ainsi, les formules générales (I), (II), (III), (IV) et (V) exposées dans la suite de la description ne doivent pas être interprétées comme représentant uniquement des copolymères séquencés (ou blocs), mais également des copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs. Selon un autre mode de définition, le polyaminoacide amphiphile mis en oeuvre 35 dans la composition selon l'invention a une masse molaire qui se situe entre 2 000 et 100 000 g/mole, et de préférence entre 5 000 et 40 000 g/mole. 2910318 7 Selon une première variante, le polyaminoacide amphiphile mis en oeuvre dans la compositions pharmaceutique répond à la formule générale (I) suivante : /COOR3 B -O R2 N H H N nR' m A O [GH1 ] (I) dans laquelle : 5 û R' représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à Cl 0, un groupe acyle ramifié en C3 à c 10, un groupe py:roglutamate ou un groupe ûR4û[GH 1 ] ; û R2 représente un groupe ûNHR5 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ûNHR5 ou un alcool û OR6 ; 10 û R3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les 15 cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyethylèneimine étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, • les polyaminoacides cationiques choisis notamment parmi la polylysine ou l'oligolysine ; 20 R4 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; û R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à CIO, ou un groupe benzyle ; û R6 représente un atome d'hydrogène., un groupe alkyle linéaire en Cl à C10, un groupe 25 alkyle ramifié en C3 à C10, un groupe benzyle ou un groupe ûR4û[GH1] ; û A et B représentent indépendamment les uns des autres un groupe ûCH2û (résidu aspartique) ou ûCH2ûCH2û (résidu glutamique) ; 2910318 8 - [GH1] représente un groupement hydrophobe ; ù le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes [GH1] n/(n+m) est suffisamment bas pour que le polyaminoacide amphiphile forme une suspension colloïdale de particules submicroniques de polyaminoacide lorsqu'il est en solution dans l'eau à 5 pH = 7 et à 25 C, de préférence n/(n+m) est compris entre 1 à 25 % molaire ; ù le degré de polymérisation (n + m) varie de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. Pour plus de détails sur la préparation et la synthèse de polyaminoacides de formule (I), on se reportera utilement aux demandes de brevet FR 02 07008 et FR 03 50190. 10 Selon une deuxième possibilité, le polyaminoacide amphiphile répond à l'une des formules générales (II), (III) et (IV) suivantes : COOR3 COOR3 O_ A - B O N H N~ R7 H -m2 [GH2 R7 [GH2] R8 O O (II) COOR3 COOR3 _ A _ O O _ B R8 - m2 O (III) COOR3 _ A _ O N H N H R8 N H - m3 R7 [GH2] 15 dans lesquelles : ù Ra représente un groupe alkylène linéaire en C2 à C6 ; ù Rb représente un groupe alkylène en C2 à C6, un groupe dialcoxy en C2 à C6 ou un groupe diamine en C2 à C6; ù R3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou une 20 entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, 2910318 9 • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyéthylèneimine étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, 5 • les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine ; R7 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe, un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ou un groupe ûC(0)ûCH2ûCH2û ; û R8 représentent un groupe ûNHR9 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et 10 dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ûNHR9 ou un alcool ûOR10 respectivement ; û R9 représente un atome d'hydrogène., un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à CIO, ou un groupe benzyle ; û R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à C10, un 15 groupe alkyle ramifié en C3 à c 10, un groupe benzyle ou un groupe ûR"û[GH3] - R" représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; û A et B représentent indépendamment les uns des autres un groupe ûCH2û (résidu aspartique) ouûCH2ûCH2û (résidu glutamique) ; 20 û [GH2] et [GH3] représentent indépendamment les uns des autres un groupement hydrophobe ; û les degrés de polymérisation (ml + m2) et m3 varient de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. Pour plus de détails sur la préparation et la synthèse de polyaminoacides de formule 25 (I), (II) et (IV), on se reportera utilement à la demande de brevet FR 03 50641. Selon une troisième possibilité, le polyaminoacide amphiphile répond à la formule générale (V) suivante : 2910318 10 R1 0NH Rd O H N Rc' p O R13 (V) dans laquelle : - Rc représente un groupe ûNHR15 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ûNHR5 ou un 5 alcool ûOR16 respectivement, û Rd représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à Cl 0, un groupe acyle ramifié en C3 à Cl 0 ou un groupe pyroglutamate ; û R12 représentent indépendamment les uns des autres un groupe de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les groupes suivants: -0û, ûNHû, 10 ûNûalkyle en Cl à C5, un résidu acide aminé, un diol en C2 à C6, un triol en C3 à C6, une diamine en C2 à C6, une triamine en C3 à C6, un aminoalcool en C2 à C6 ou un hydroxyacide en C2 à C6 ; û R13 représentent indépendamment les uns des autres un groupe éthanol-amine lié par la fraction amine ou un groupe ûOR3, où R3 représente un atome d'hydrogène ou une entité 15 cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, 2910318 11 • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyethylèneimine étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, 5 • les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine ; R14 représente un groupe ester d'alkyle, un groupe ûCH2OH (histidinol), un atome d'hydrogène (histamine), un groupe ûC(0)NH2 (histidinamide), un groupe ûC(0)NHCH3 ou un groupe ûC(0)N(CH3)2, 10 û R15 et R16 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à CIO ou un groupe benzyle, û [GH4] représentent chacun indépendamment les uns des autres un groupement hydrophobe choisi parmi : 15 • les groupes alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), • les groupes alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou 20 S), • les groupes (poly)cycliques en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; p, q et r sont des entiers positifs, le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes [GH] (p)/(p+q+r) varie de 1 à 25 50 % molaire, sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes; û le taux de greffage molaire en groupes dérivés du résidu histidine (q)/(p+q+r) varie de 1 à 99 % molaire ; û (r)/(p+q+r) varie de 0 à 98 % molaire ; 30 û (p+q+r) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500. Les dérivés du résidu histidine utilisables pour fonctionnaliser les unités glutamates sont identiques ou différents entre eux et peuvent être par exemple : les esters d'histidine (tels que l'ester méthylique et l'ester éthylique), l'histidinol et l'histamine. Ces dérivés peuvent être également par exemple l'histidinamide, le dérivé N-monométhyle de 35 l'histidinamide et le dérivé N,N'-diméthyle de l'histidinamide. Avantageusement, au moins l'un des groupements hydrophobes [GH4] est inclus dans un greffon hydrophobe comprenant au moins une rotule (ou motif) d'espacement 2910318 12 ("spacer") R12 permettant de relier le groupement hydrophobe [GH4] à une chaîne de polyglutamate (par exemple une chaîne principale û squelette-polyglutamate). Cette rotule peut comprendre, par exemple au moins une liaison covalente directe et/ou au moins une liaison amide et/ou au moins une liaison ester. Par exemple, la rotule peut être du type de 5 celles appartenant au groupe comportant notamment: les résidus aminoacides différents de l'unité monomérique constitutive du polyglutamate, les dérivés des aminoalcools, les dérivés des polyamines (par exemple les diamines), les dérivés des polyols (par exemple les diols) et les dérivés des hydroxyacides. Les rotules R12 formant avec les groupements hydrophobes [GH4] des greffons 10 hydrophobes, peuvent être di-, tri- ou tétravalentes (voire pentavalentes et plus). Dans le cas d'une rotule R12 divalente, le greffon hydrophobe comporte un seul groupement [GH4], tandis qu'une rotule R12 trivalente confère au greffon hydrophobe un caractère bifide, c'est à dire que le greffon hydrophobe comprend deux groupements hydrophobes [GH4]. A titre d'exemple de rotule R12 trivalente on peut citer, entre autres, des résidus acide aminé, par 15 exemple acide glutamique ou des restes polyols, par exemple glycérol. Ainsi, deux exemples avantageux mais non limitatifs de greffons hydrophobes comprenant des groupements hydrophobes [GH4] sont les dialkyles glycérol et les dialkyles glutamate. Pour plus de détails sur la préparation et la synthèse de polyaminoacides de formule (V), on se reportera utilement à la demande de brevet FR 05 53302. 20 Selon une variante de réalisation de l'invention, les groupements hydrophobes [GH1], [GH2], [GH3] et [GH4] du polyaminoacide amphiphile de formule générale (I), (II), (III), (IV) ou (V) sont issus d'un précurseur alcoolique choisi dans le groupe comprenant : l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'hexadécanol, l'octadécanol, 25 l'oleylalcool, le tocophérol ou le cholestérol. De préférence, dans cette variante de l'invention, R4 (formule I), R7 (formules II et IV), Rn (formules III et IV) ou R12 (formule V) représente une liaison directe. Avantageusement, selon une autre variante de l'invention, éventuellement combinée à la précédente, les groupements hydrophobes [GH4] du polyaminoacide 30 amphiphile, représentent chacun indépendamment les uns des autres un groupe monovalent de formule générale (VI) suivante : dans laquelle : H N - R17 - R18 2910318 13 û R17 représentent indépendamment les uns des autres un groupe méthyle (résidu alanine), isopropyle (résidu valine), isobutyle (résidu leucine), secbutyle (résidu isoleucine) ou benzyle (résidu phénylalanine) ; û R18 représentent indépendamment les uns des autres un groupe hydrophobe comportant 5 de 6 à 30 atomes de carbone; t1 varie de 0 à 6. Dans la définition de R'7, on a indiqué entre parenthèses le résidu aminoacide correspondant à un groupe donné. Selon une caractéristique remarquable de l'invention, tout ou partie des groupes hydrophobes R18 sont choisis indépendamment les uns des 10 autres parmi : un groupe alcoxy linéaire ou ramifié comportant de 6 à 30 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou aumoins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) , û un groupe alcoxy comportant de 6 à 30 atomes de carbone et ayant un ou plusieurs 15 carbocycles annelés et comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), û un groupe alcoxyaryle de 7 à 30 atomes de carbone ou un groupe aryloxyalkyle comportant de 7 à 30 atomes de carbone, comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S). 20 En pratique et sans que cela ne soit limitatif, dans le polyaminoacide amphiphile de formule générale (I), (II), (III), (IV) ou (V), le groupe R18 du groupement hydrophobe de formule (VI), est issu d'un précurseur alcoolique choisi dans le groupe comprenant: l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'hexadécanol, l'octadécanol, l'oleylalcool, le tocophérol ou le cholestérol. 25 Selon une variante de l'invention, le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes [GH1], [GH2], [GH3] et [GH4], est compris entre 2 % molaire et 25 % molaire. De préférence, le taux de greffage molaire est compris entre 5 % molaire et 20 % molaire. On définit le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes comme le 30 rapport entre le nombre de résidus aminoacides de la chaîne principale porteurs d'au moins un groupement hydrophobe, et le nombre total de résidus aminoacides de la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile (le degré de polymérisation). Selon une variante de réalisation de l'invention, le polyaminoacide amphiphile 35 porte en outre au moins un greffon de type polyalkylène-glycol lié à un résidu glutamate et/ou aspartate. Avantageusement, ce greffon répond à la formule générale (VII) suivante : 2910318 14 R19 X R21 R20 - t2 (VII) dans laquelle : û R19 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; 5 û X représente un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote et le soufre ; û R20 et R21 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en Cl à C4 ; û t2 varie de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. 10 En pratique, le polyalkylèneglycol est par exemple un polyéthylène glycol. Il est souhaitable que le pourcentage molaire de greffage du polyalkylène glycol varie de 1 à 30 % molaire. Les polyaminoacides amphiphiles précédemment décrits sont intéressants, du fait 15 qu'à un taux de greffage ajustable, ils se dispersent dans l'eau à pH 7,4 (par exemple avec un tampon phosphate) pour donner des suspensions colloïdales. De plus, des principes actifs tels que des protéines, des peptides ou des petites molécules, dont des exemples sont donnés ci-après, peuvent s'associer spontanément à ces polyaminoacides. Cette association peut résulter de diverses interactions physico- 20 chimiques, non covalentes. Il s'agit par exemple de liaisons hydrogène, de liaisons ioniques, d'interactions hydrophobes, de forces de Van der Waals, ou simultanément, de plusieurs de ces liaisons non covalentes. Dans certains cas, il se peut qu'il n'y ait pas, à proprement parler, d'association entre les principes actifs et les polyaminoacides, mais simplement un piégeage stérique du principe actif dans un gel physique de 25 polyaminoacide. Il convient de comprendre que les polyaminoacides contiennent des fonctions ionisables qui, selon le pH et la composition de la phase aqueuse, sont soit neutres (par exemple ûCOOH), soit ionisées (par exemple ûCOU). Pour cette raison, la solubilité dans une phase aqueuse est directement fonction du taux de fonctions ionisées et donc du pH. 30 En solution aqueuse, dans le cas de fonctions carboxyliques, le contre-ion peut être un cation métallique tel que le sodium, le calcium ou le magnésium, ou un cation organique tel que la triéthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane ou une polyamine tel que la polyéthylèneimine. 2910318 15 Les polyaminoacides amphiphiles susceptibles d'être utilisés dans la formulation de l'invention sont, par exemple, obtenus par des méthodes connues de l'homme de l'art. Les polyaminoacides statistiques peuvent être obtenus par greffage du groupement hydrophobe 5 [GH], préalablement fonctionnalisé par "l'espaceur", directement sur le polymère par une réaction classique de couplage. Les polyaminoacides blocs ou multiblocs peuvent être obtenus par polymérisation séquentielle des anhydrides de N-carboxy-aminoacides (NCA) correspondants. On prépare par exemple un polyaminoacide, homopolyglutamate, 10 homopolyaspartate ou un copolymère glutamate/aspartate, bloc, multibloc ou aléatoire selon des méthodes classiques. Pour l'obtention de polyaminoacide de type alpha, la technique la plus courante est basée sur la polymérisation d'anhydrides de N-carboxy-aminoacides (NCA), décrites, par exemple, dans l'article "Biopolymers" Fuller, W. D.; Verlander, M. S.; Goodman, M. "A 15 procedure for the facile synthesis of amino-acid N-carboxy anhydrides.", 1976, 15, 1869 et dans l'ouvrage de H.R. Kricheldorf "alpha-Aminoacid-N-carboxy Anhydride and related Heterocycles" Springer Verlag (1987). Les dérivés des NCA sont de préférence des dérivés NCA-O-Me, NCA-O-Et ou NCA-O-Bz (Me = méthyl, Et = éthyl et Bz = benzyl). Les polymères obtenus sont ensuite hydrolysés dans des conditions appropriées pour obtenir le 20 polymère sous sa forme acide. Ces méthodes sont inspirées de la description donnée dans le brevet FR-A-2 801 226 de la demanderesse. Un certain nombre de polymères utilisables selon l'invention, par exemple, de type poly(alpha-L-aspartique), poly(alpha-L-glutamique), poly(alpha-D-glutamique) et poly(gamma-L-glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement. Le polyaspartique de type alpha-bêta est obtenu par 25 condensation de l'acide aspartique (pour obtenir un polysuccinimide) suivie d'une hydrolyse basique (cf. Tomida et al. Polymer 1997, 38, 4733-36). Le couplage du greffon hydrophobe GH avec une fonction acide du polymère est réalisé aisément par réaction du polyaminoacide en présence d'un carbodiimide comme agent de couplage et optionnellement, un catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine, 30 dans un solvant approprié tel que le dirnéthylformamide (DMF), la N-méthyl pyrrolidone (NMP) ou le diméthylsulfoxide (DMSO). Le carbodiimide est par exemple, le dicyclohexylcarbo-diimide ou le diisopropylcarbodiimide. Le taux de greffage est contrôlé chimiquement par la stoechiométrie des constituants et réactifs ou le temps de réaction. Les greffons hydrophobes GH fonctionnalisés par un "espaceur" sont obtenus par couplage 35 peptidique classique ou par condensation directe par catalyse acide. Ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art. 2910318 16 Pour la synthèse de copolymère bloc ou multibloc, on utilise des dérivés de NCA préalablement synthétisés avec le greffon hydrophobe. Par exemple, le dérivé NCA-hydrophobe est copolymérisé avec le NCA-O-Benzyl puis on enlève par hydrolyse sélectivement les groupements benzyliques. 5 Phase continue lipidique Au sens de l'invention, une phase lipidique ou huileuse comprend un composé organique hydrophobe liquide à une température comprise entre 20 C et 40 C, ou un mélange de tels composés. De préférence, la phase lipidique comprend au moins une huile 10 sélectionnée parmi les huiles métabolisables dont la viscosité dynamique à 25 C est inférieure ou égale à 400 mPa.s. On peut supposer que plus la viscosité dynamique de la phase lipidique est faible, meilleure sera l'injectabilité de la composition pharmaceutique. On préfère donc la mise en oeuvre d'une phase lipidique dont la viscosité dynamique à 25 C est inférieure ou égale à 150 mPa.s, et mieux encore, dans un ordre croissant de 15 préférence, inférieure ou égale à 80 mPa..s, 40 mPa.s et 30 mPa.s. Parmi les huiles métabolisables utiles, on peut citer les huiles sélectionnées parmi les triglycérides d'acide gras à chaînes moyennes d'origine animale, végétale ou synthétique, les acides gras d'origine animale ou végétale, leurs esters et leurs sels, et leurs mélanges. Par exemple une huile de triglycéride d'acide gras à chaine moyenne utilisée est 20 le tri-caprylate-caprate de glycérol (par exemple, Miglyol 812, Sasol ). En exemple supplémentaire, la phase lipidique peut comprendre au moins une huile sélectionnée parmi l'huile d'olive, l'huile d'amande douce, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de noix de coco, l'huile de graine de coton, l'huile de ricin, et leurs mélanges. 25 Tensioactif Le tensioactif, ou le mélange de tensioactifs, est sélectionné de telle sorte qu'il possède une HLB inférieure à 6. La balance hydrophile-lipophile (HLB) est une mesure empirique du degré 30 d'hydrophilie ou de lipophilie d'une molécule. Diverses méthodes de mesure de la HLB ont été décrites, notamment par Griffin (1949) "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB"', Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 : 311, Griffin (1954) "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants ", Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 : 259 ou Davies (1957) "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical 35 chemistry of the emulsifying agent", Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity 426-438. 2910318 17 Par exemple, le tensioactif est sélectionné dans le groupe comprenant : les esters de polyglycéryle, les esters d'acide ricinoléique, le sorbitan oléate, la lécithine, les mono- et diglycérides d'acides gras en C6 à C12 et/ou d'acides gras insaturés, les esters d'acide polyricinoléique, et leurs mélanges. 5 De préférence, le tensioactif comprend des esters de polyglycéryle, notamment d'acides gras naturels tels que les acides oléique, stéarique, ricinoléique, linoléique, linolénique. On préfère comme tensioactif les ricinoléates de polyglycéryle, voire même les polyglycéryl polyricinoléates (PGPR). 10 Préparation de la composition pharmaceutique Dans un premier temps, une phase aqueuse est préparée contenant au moins un polymère amphiphile, à une concentration comprise entre 5 et 100 mg par g de phase aqueuse et au moins un principe actif. Par exemple, dans le cas de l'interféron alpha 2b comme principe actif, on peut prévoir une concentration de 1 mg par g de phase aqueuse. 15 La phase aqueuse est laissée sous agitation à 25 C pendant une durée suffisante permettant l'association du polymère amphiphile et du principe actif', par exemple 24h. Une phase lipidique est ensuite préparée en solubilisant un tensioactif ou un mélange de tensioactifs, dont la HLB est inférieure à 6, dans une huile métabolisable ou un mélange d'huiles métabolisables, dont la viscosité à 25 C est inférieure ou égale à 400mPa.s. De préférence, 20 la viscosité à 25 C de l'huile ou du mélange d'huiles, est inférieure à 100mPa.s. La phase aqueuse et la phase lipidique sont mises en contact, sous agitation modérée pendant approximativement 1h en respectant un rapport massique de phase aqueuse/phase lipidique inférieur ou égal à 50/50 et préférentiellement inférieur ou égal à 30/70. La dispersion de la phase aqueuse dans la phase lipidique est effectuée par le biais 25 d'un homogénéisateur de type rotor/stator ou bien avec un homogénéisateur haute pression. De préférence, la composition pharmaceutique contient un excès de phase lipidique d'au moins 10% en masse de phase lipidique par rapport à la quantité de phase lipidique nécessaire pour provoquer l'inversion de l'émulsion à 25 C. Cela permet de limiter la 30 viscosité de l'émulsion eau-dans-l'huile, et d'éviter son inversion, notamment dans les conditions de stockage. Ainsi, on préfère encore mieux mettre en oeuvre un excès de phase lipidique d'au moins 15% en masse de phase lipidique par rapport à la quantité de phase lipidique nécessaire pour provoquer l'inversion de l'émulsion à 25 C, et mieux encore, dans un 35 ordre croissant de préférence, un excès de phase lipidique d'au moins 20% en masse, voire 30% en masse. 2910318 18 Dans le même ordre d'idée, le rapport massique phase dispersée aqueuse : phase continue lipidique est inférieur ou égal à 50 : 50 dans la composition pharmaceutique, de préférence, inférieur ou égal à 40 : 60, et mieux encore, inférieur ou égal à 30 : 70. En effet, plus la proportion de phase lipidique continue est importante, plus la viscosité de 5 l'émulsion eau-dans-l'huile dépend de la viscosité de la phase lipidique continue. De préférence, la composition pharmaceutique présente une viscosité dynamique à 25 C inférieure ou égale à 200mPa.s. Mieux encore, selon un ordre croissant de préférence, la viscosité dynamique à 25 C de la composition pharmaceutique est inférieure ou égale à 150mPa.s, ou inférieure ou égale à 100mPa.s. 10 La phase aqueuse contient au moins un polymère amphiphile et au moins un principe actif. La viscosité dynamique à 25 C de la phase aqueuse avant dispersion dans la phase lipidique continue peut être supérieure ou égale à 20mPa.s. La phase aqueuse peut également se trouver sous forme de gel physique, dispersée dans la phase lipidique continue. 15 La composition pharmaceutique est injectable par voie parentérale. Le test d'injectabilité est décrit dans les exemples. Principe actif Au moins un principe actif est choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les 20 protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylène glycol (par exemple les protéines PEGylées, c'est-à-dire liées à une ou plusieurs chaînes polyéthylène glycol), les peptides, les polysaccharides, les liposacchariides, les stéroïdes, les oligonucléotides, les polynucléotides et leurs mélanges. Plus précisément, le principe actif AP peut être choisi dans le groupe comprenant : 25 l'érythroproïétine, l'ocytocine, la vasopressine, l'hormone adréno-corticotropique, le facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), les facteurs stimulants de l'hématopoïèse, les facteurs VIII et IX, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines, la prolactine, la lulibérine ou l'hormone de libération des gonadotrophines (LHRH), les antagonistes de la LHRH, les agonistes de la LHRH, les 30 hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, l'insuline, la somatostatine, le glucagon, les interleukines (IL) tels que IL-2, IL-11, IL-12 et leurs mélanges, les interférons (IFN) a, ou y et leurs mélanges, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la sécrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, l'hormone de 35 libération de la thyrotropine (TRH), les facteurs de nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance des nerfs (NGF), le facteur de croissance hématopoïétique des granulocytes (GCSF), le facteur de croissance hématopoïétique des granulocytes macrophages (GM-CSF), 2910318 19 le facteur de croissance hématopoïétique des macrophages (M-CSF), l'héparinase, les protéines morphogéniques de l'os (BMP), le facteur natriurétique auriculaire humain (hANP), le peptide ressemblant au glucagon (GLP-1), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), la rénine, les 5 cytokines, la bradykinine, les bacitracines, les polymyxines, les colistines, la tyrocidine, les gramicidines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, et leurs mélanges. Selon une variante, le principe actif est une petite molécule organique hydrophobe, hydrophile ou amphiphile du type de celles appartenant à la famille des anthracyclines, des 10 taxoïdes ou des camptothécines ou du type de celles appartenant à la famille des peptides telles que la leuprolide ou la cyclosporine, et leurs mélanges. Au sens du présent exposé, une petite molécule est notamment une petite molécule non protéinique, par exemple exempte d'acides aminés. Selon une autre variante, le principe actif peut être choisi parmi au moins l'une des 15 familles de substances actives suivantes : les agents de traitement de l'abus d'alcool, les agents de traitement de la maladie d'Alzheimer, les anesthésiques, les agents de traitement de l'acromégalie, les analgésiques, les antiasthmatiques, les agents de traitement des allergies, les agents anticancéreux, les anti-inflammatoires, les anticoagulants et antithrombotiques, les anti-convulsivants, les antiépileptiques, les antidiabétiques, les 20 antiémétiques, les antiglaucomes, les antihistaminiques, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antifongiques, les antiviraux, les antiparkinsoniens, les anticholinergiques, les antitussifs, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les agents cardiovasculaires, les hypolipémiants, les anti-arythmiques, les vasodilatateurs, les antiangineux, les anti-hypertenseurs, les vasoprotecteurs, les inhibiteurs de cholinestérase, 25 les agents de traitement des désordres du système nerveux central, les stimulants du système nerveux central, les contraceptifs, les promoteurs de fécondité, les inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, les agents de traitement de la mucoviscidose, les agonistes des récepteurs de la dopamine, les agents de traitement de l'endométriose, les agents de traitement des dysfonctionnements érectiles, les agents de traitement de la fertilité, les 30 agents de traitement des troubles gastro-intestinaux, les immunomodulateurs et les immunosuppresseurs, les agents de traitement des troubles de la mémoire, les antimigraineux, les relaxants des muscles, les analogues de nucléosides, les agents de traitement de l'ostéoporose, les parasympathomimétiques, les prostaglandines, les agents psychothérapeutiques, les sédatifs, les hypnotiques et tranquillisants, les neuroleptiques, les 35 anxiolytiques, les psychostimulants, les antidépresseurs, les agents de traitements dermatologiques, les stéroïdes et les hormones, les amphétamines, les anorexiques, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-épileptiques, les barbituriques, les 2910318 20 benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les psychotropes et toutes les associations de ces produits. L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique consistant 5 essentiellement à administrer la composition telle que décrite dans le présent exposé, par la voie orale, la voie nasale, la voie oculaire, la voie cutanée, la voie vaginale, la voie rectale ou la voie parentérale. Parmi les voies parentérales, on peut citer l'injection sous-cutanée, l'injection intramusculaire, l'injection intrapéritonéale, l'injection intradermique l'injection intraveineuse, l'injection intra-artérielle, l'injection intrarachidienne, l'injection intra- 10 articulaire et l'injection intrapleurale. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1: Viscosité de la solution de polyaminoacide amphiphile (triangles noirs) et de la 15 suspension de polyaminoacide amphiphile dans l'huile (carrés noirs) de l'exemple 3. Figure 2: Mesure d'injectabilité sur une suspension de polyaminoacide amphiphile avec des aiguilles de 25G (carrés noirs) et de 27G (triangles noirs) de l'exemple 3. Figure 3: Relargage in vitro de bleu de méthylène à partir d'une suspension sans polyaminoacide amphiphile (triangles noirs) et avec polyamino-acide amphiphile (carrés 20 noirs) de l'exemple 4. Figure 4: Variation de viscosité à 10 s-'de la suspension en fonction du temps (exemple 6). Figure 5: Variation du diamètre (d50%) des gouttelettes aqueuses en fonction du temps (exemple 6). 25 EXEMPLES Exemple 1 : Fabrication de la suspension On prépare un polyaminoacide amphiphile de la façon suivante : Le polymère 30 d'alpha-L-polyglutamate, de masse équivalente à environ 10 000 par rapport à un standard en polyoxyéthylène, est obtenu par polymérisation de NCAG1uOMe, suivie d'une hydrolyse, comme décrit dans la demande de brevet FR 2 801 226. On solubilise 5,5 g de ce polymère d'alpha-L-polyglutamate dans 92 ml de diméthylformamide (DMF), en chauffant à 40 C pendant 2 heures. Une fois le polymère solubilisé, on laisse revenir la 35 température à 25 C et on ajoute successivement 1,49 g de D-alpha-tocophérol d'origine naturelle (à 98,5 % et obtenue de la société ADM France) préalablement solubilisé dans 6 ml de DMF, 0,09 g de 4-diméthylaminopyridine préalablement solubilisée dans 6 ml de 2910318 21 DMF et 0,57 g de diisopropylcarbodiimide préalablement solubilisé dans 6 ml de DMF. Après 8 heures à 25 C sous agitation, le milieu réactionnel est versé dans 800 ml d'eau contenant 15 % de chlorure de sodium et d'acide chlorhydrique (pH = 2). Le polymère précipité est ensuite récupéré par filtration, lavé par de l'acide chlorhydrique 0,1 N puis par 5 de l'eau. Le polymère est ensuite resolubilisé dans 75 ml de DMF puis reprécipité dans de l'eau contenant comme précédemment du sel et de l'acide à pH = 2. Après 2 lavages à l'eau, on lave plusieurs fois par de l'éther diisopropylique. Le polymère est ensuite séché à l'étuve sous vide à 40 C. On obtient un rendement de l'ordre de 85 %. Le taux de greffage estimé par RMN du proton est d'environ 5,2 % et une analyse 10 par HPLC révèle un taux résiduel de tocophérol inférieur à 0,3 %. La masse moléculaire moyenne en poids Mw, mesurée par GPC en éluant avec la NMP, vaut 17 500 g/mol (en équivalent de polyméthyl méthacrylate). 15 ml d'une solution aqueuse du polyaminoacide amphiphile précédemment synthétisé, à 22 mg/g ainsi que 35 ml d'une solution de tri-caprylate-caprate de glycérol 15 (Miglyol 812, Sasol) comprenant 5% (en masse) de polyglycéryl polyricinoléate (GrindstedTM PGPR 90, Danisco) sont préparés séparément. Ces deux phases sont ensuite mises en contact puis émulsifiées au moyen d'un homogénéisateur de type rotor/stator T8 Ultra-Turrax, Ika-Werke, pendant 1 minute avec une tige S8N-5G à une vitesse de 20000 min 1 ou bien avec un homogénéisateur haute pression (Emulsiflex C3, Avestin), après 3 20 passes de 1000 bars pour obtenir une suspension de gouttelettes aqueuses de polyaminoacide amphiphile dans une phase continue de tri-caprylate-caprate de glycérol ayant un rapport massique phase aqueuse/phase lipidique de 30/70. Exemple 2 : Stabilité du principe actif amélioré par la présence du polyaminoacide 25 Une suspension est fabriquée selon le protocole décrit dans l'exemple 1 en incorporant une protéine interféron alpha 2b (IFNa2b) dans la phase aqueuse à une concentration de 1 mg/g. La quantification de l'IFNa2b dans la suspension est réalisée par un dosage ELISA 30 de type sandwich (kit IM3193, Beckman Coulter). Après conservation de la suspension contenant l'IFNa2b et le polyaminoacide amphiphile une semaine à 37 C, le dosage ELISA, après extraction, donne un recouvrement de 85 % de l'IFNa2b par rapport à la même émulsion conservée une semaine à 5 C. Dans les mêmes conditions de stockage, mais en absence de polyaminoacide amphiphile, le recouvrement n'est que de 6%. 35 2910318 22 Exemple 3 : Variation de viscosité/ injectabilité Une phase aqueuse de polyaminoacide amphiphile à une concentration de 50 mg/ml (qui est un gel physique à cette concentration) est dispersée dans la phase lipidique selon la 5 procédure décrite dans l'exemple 1 pour obtenir une suspension d'hydrogel. La valeur de viscosité a été mesurée comparativement pour la suspension et le gel initial. Cette mesure est effectuée en caractérisant l'évolution de la viscosité en fonction du gradient de cisaillement (de 10 à 1000s-') à 25 C avec un rhéomètre de type contrainte imposée (Gemini, Bohlin) sur lequel a été installé une géométrie de type cône-plan (2 cm ou 4 cm et 10 1 d'angle). La comparaison montre à bas gradients de cisaillement (10 s-l) que la suspension se caractérise par une viscosité de l'ordre de 0,1 Pa.s, ce qui est environ 250 fois plus faible que la viscosité du gel initial (voir la figure 1). Le caractère injectable de cette suspension a été évalué par le test d'injectabilité TI. 15 Ce test consiste à mesurer la force nécessaire à appliquer sur le piston d'une seringue pour obtenir un débit déterminé en sortie de seringue. On entend par formulation injectable, une formulation qui, après évaluation par ce test d'injectabilité TI, se caractérise par une force inférieure à 25 N pour un débit de 3,5 ml/min. La suspension décrite dans l'exemple 3 est introduite dans une seringue de 1 ml 20 (Injekt-F, Braun) sur laquelle a été montée une aiguille de 25G ou de 27G. Cette seringue est placée dans un appareil de traction (DY 34, Adamel Lhomargy). On réalise le test d'injectabilité. Comme le montrent les résultats représentés à la figure 2, il s'avère que la suspension de polyaminoacide amphiphile dans une phase continue lipidique est injectable 25 avec des aiguilles de 25G et de 27G d'après ce test, ce qui n'est pas réalisable avec l'hydrogel initial. Exemple 4 : Comportement de libération prolongée 30 On cherche à déterminer in vitro la proportion de principe actif libéré en fonction du temps dans le milieu physiologique par une suspension selon l'invention et à la comparer à celle observée en l'absence de polyaminoacide amphiphile. Une première suspension est fabriquée selon le protocole décrit dans l'exemple 1 en incorporant un colorant hydrosoluble, le bleu de méthylène (Sigma) à une concentration de 35 0,01 % (en masse) dans la phase aqueuse. Pour ces expériences in vitro, le colorant simule le principe actif Une seconde suspension est fabriquée en l'absence de polyaminoacide amphiphile et en incorporant à 2910318 23 nouveau du bleu de méthylène à 0,01 % (en masse). Pour chacune de ces deux suspensions, 50 pl sont injectés dans 4 ml d'une solution de tampon phosphate à 0,1 M (PBS : Phosphate Buffer Saline, Sigma) qui simule le milieu physiologique. Chaque montage est placé sous agitation et à une température de 37 C. Soixante microlitres de 5 phase continue sont prélevés à différents temps puis remplacés par 60 pl de PBS à 0,1 M. La concentration en bleu de méthylène dans les différents prélèvements est mesurée par spectroscopie UV-Visible à 550 nm (Lambda 35 UV/Vis Spectrometer, Perkin-Elmer Instruments). Il est ainsi possible de déterminer la proportion de colorant libéré en fonction du temps dans la phase continue. Dans ces conditions, le comportement observé montre 10 que la libération du colorant est retardée : alors qu'environ 70% du bleu de méthylène sont relargués en 14 jours dans le cas de la suspension ne comprenant pas de polyaminoacide amphiphile, la présence du polyaminoacide amphiphile dans les gouttes aqueuses permet de diminuer la vitesse de libération, puisque dans les mêmes conditions, après 14 jours, la proportion de colorant relargué n'est que de l'ordre de 20%. 15 Ces résultats apparaissent dans la figure 3. Exemple 5 Une expérimentation supplémentaire a consisté à préparer une suspension selon le 20 protocole de l'exemple 1 et en incorporant une protéine thérapeutique, l'hormone de croissance humaine (hGH : human Growth Hormone, Prospec) à une concentration de 5 mg/g dans la phase aqueuse avant dispersion dans la phase lipidique. Cinquante microlitres de produit sont injectés dans 4 ml de tampon phosphate à 0,1 M (PBS : Phosphate Buffer Saline, Sigma). Soixante microlitres de phase continue sont prélevés à 25 différents temps puis remplacés par 60 l de PBS à 0,1 M. L'ensemble du montage est placé sous agitation et à une température de 37 C. La concentration en hGH dans la phase aqueuse externe est mesurée par chromatographie en phase liquide (HPLC, colonne C18). 30 Les résultats obtenus ont montré qu'après 5 jours à 37 C, la proportion de protéine libérée dans la phase aqueuse externe est inférieure à 2 %. Exemple 6 : Stabilité physique 35 Une phase aqueuse de polyaminoacide amphiphile à une concentration de 20mg/ml est disperséedans la phase lipidique selon la procédure décrite dans l'exemple 1. La 2910318 24 suspension ainsi obtenue est conservée à 5 C et caractérisée en fonction du temps par mesure de viscosité et par mesure de taille des gouttelettes aqueuses. La mesure de viscosité est effectuée en déterminant la valeur de la viscosité pour un gradient de cisaillement de 10 s-' à 25 C avec un rhéomètre de type contrainte imposée 5 (Gemini, Bohlin) sur lequel a été installée une géométrie de type cône-plan (2 cm ou 4 cm et 1 d'angle). La mesure de taille est effectuée par diffraction laser avec un granulomètre (Mastersizer 200, Malvern) et en utilisant de l'heptane (SDS) comme milieu de dispersion. Les résultats (Figures 4 et 5) montrent la stabilité de ces suspensions puisque après 10 plus de 3 mois à 5 C, il n'y a aucune variation significative de la viscosité et de la taille des gouttelettes aqueuses. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à libération prolongée d'au moins un principe actif, comprenant au moins un principe actif dans une phase aqueuse de polymère amphiphile, ladite phase aqueuse étant sous forme dispersée dans une phase lipidique continue. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle ledit polymère amphiphile est un polymère amphiphile porteur d'au moins un groupement hydrophobe. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, comprenant une émulsion eau-dans-l'huile, ladite émulsion comprenant : une phase continue lipidique pharmaceutiquement acceptable, une phase dispersée aqueuse contenant au moins un polymère amphiphile et au moins un principe actif non lié de façon covalente au dit polymère amphiphile, ù au moins un tensioactif pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle ledit polymère amphiphile est un polyaminoacide amphiphile. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, comprenant une émulsion eau-dans-l'huile, ladite émulsion comprenant : une phase continue lipidique pharmaceutiquement acceptable, une phase dispersée aqueuse contenant au moins un polyaminoacide amphiphile éventuellement porteur d'au moins un groupement hydrophobe et au moins un principe actif non lié de façon covalente au dit polyaminoacide amphiphile, ù au moins un tensioactif pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être administrée par une voie choisie parmi les voies orale, nasale, oculaire, dermique, vaginale, rectale et parentérale. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle au moins un principe actif est choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylène glycol, les peptides, les polysaccharides, les liposaccharides, les stéroïdes, les oligonucléotides, les polynucléotides et leurs mélanges. 2910318 26 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle au moins un principe actif est hydrophile. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle au moins un 5 principe actif est choisi parmi : l'érythropoïétine, l'ocytocine, la vasopressine, l'hormone adrénocorticotropique, le facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance des plaquettes (PDGF), les facteurs stimulants l'hématopoïèse, le facteur VIII, le facteur IX, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines, la prolactine, la lulibérine ou hormone de libération des gonadotrophines (LHRH), les antagonistes de la LHRH, les agonistes de la 10 LHRH, les hormones de croissance (GH) humaines, les GH porcines, les GH bovines, la somatolibérine, l'insuline, la somatostatine, le glucagon, les interleukines (IL-2, IL-11, IL-12), les interférons a, (3 ou y, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la sécrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, l'hormone thyréotrope (TRH), les facteurs de nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance des 15 nerfs (NGF), le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), le facteur de croissance des granulocytes-macrophages (GM-CSF), le facteur de croissance des macrophages (MCSF), l'héparinase, les protéines morphogéniques de l'os (BMP), le peptide natriurétique auriculaire humain (hANP), le peptide ressemblant au glucagon (GLP-1), le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEG-F), la rénine, les cytokines, la bradykinine, 20 les bacitracines, les polymyxines, les colistines, la tyrocidine, les gramicidines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, et leurs mélanges. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 ou 5, dans laquelle ledit 25 polyaminoacide amphiphile est un polymère ou un copolymère, séquencé ou statistique, ou un mélange de tels polymères et/ou copolymères. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile comporte des monomères dérivés de l'acide 30 glutamique et/ou de l'acide aspartique, au moins une partie des monomères étant porteurs d'au moins un groupement hydrophobe pendant. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile comporte des monomères dérivés de 35 l'acide glutamique et/ou de l'acide aspartique, au moins une partie des monomères étant porteurs d'un groupe pendant dérivé d'un résidu histidine. 2910318 27 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle au moins un groupe pendant dérivé d'un résidu histidine est lié à un résidu glutamique par l'intermédiaire d'une liaison amide. 5 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, dans laquelle les groupes pendants dérivés d'un résidu histidine sont identiques ou différents entre eux et sont choisis parmi l'histidine, les esters d'histidine, l'histidinol, l'histamine, l'histidinamide, le N-méthyl-histidinamide et le N,N'-diméthyl-histidinamide. 10 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle ledit polyaminoacide amphiphile (PAA) répond à la formule générale (I) suivante : /COOR3 B -O R2 'N H dans laquelle : û R' représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe 15 acyle ramifié en C3 à Cl 0, un groupe pyroglutamate ou un groupe ûR4û[GH1] ; û R2 représente un groupe ûNHR5 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ûNHR5 ou un alcool û OR6 ; û R3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou une 20 entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyethylèneimine 25 étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, H N m O R' n (I) 2910318 28 • les polyaminoacides cationiques choisis notamment parmi la polylysine ou l'oligolysine ; û R4 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; 5 û R5 représente un atome d'hydrogène,, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à C10, ou un groupe benzyle ; û R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à c 10, un groupe benzyle ou un groupe ûR4û[GH 1 ] ; û A et B représentent indépendamment les uns des autres un groupe ûCH2û (résidu 10 aspartique) ou ûCH2ûCH2û (résidu glutamique) ; û [GH 1 ] représente un groupement hydrophobe ; û le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes [GH1] n/(n+m) est suffisamment bas pour que le polyaminoacide amphiphile forme une suspension colloïdale de particules submicroniques de polyaminoacide lorsqu'il est en solution dans l'eau à 15 pH = 7 et à 25 C, de préférence n/(n+m) est compris entre 1 à 25 % molaire ; û le degré de polymérisation (n + m) varie de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle ledit polyaminoacide amphiphile (PAA) répond l'une des formules générales (II), (III) et (IV) 20 suivantes : COOR3 COOR3 O_ A _ H H N~\Ra - ml /[GH2] R7 - m2 N [GH2 R7 N Rg O COOR3 / COOR3 _ A _ O O _ B R8 N H -m2 N H 2910318 29 COOR3 _ A O Rg [GH2] N R7 H - m3 O (IV) dans lesquelles : ù Ra représente un groupe alkylène linéaire en C2 à C6 ; ù Rb représente un groupe alkylène en C2 à C6, un groupe dialcoxy en C2 à C6 ou un 5 groupe diamine en C2 à C6; ù R3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, 10 • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyethylèneimine étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, • les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe 15 comprenant la polylysine ou l'oligolysine ; R7 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe, un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ou un groupe ùC(0)ùCH2ùCH2ù ; ù R8 représentent un groupe ùNHR9 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ùNHR9 ou un 20 alcool ùOR10 respectivement ; ù R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à C 10, ou un groupe benzyle ; ù R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à C10, un groupe alkyle ramifié en C3 à c l 0, un groupe benzyle ou un groupe ùR11ù[GH3] 25 ù R11 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; ù A et B représentent indépendamment les uns des autres un groupe ùCH2ù (résidu aspartique) ouùCH2ùCH2ù (résidu glutarnique) ; ù [GH2] et [GH3] représentent indépendamment les uns des autres un groupement 30 hydrophobe ; ù les degrés de polymérisation (ml + m2) et m3 varient de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. 2910318 30 17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, dans laquelle ledit polyaminoacide amphiphile (PAA) répond à la formule générale (V) suivante : R1 O NH _p â R12 O R13 [GH4] (V) H H N Rd û r O - q 5 dans laquelle : - R représente un groupe ûNHR15 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifiée par une amine ûNHR5 ou un alcool ûOR16 respectivement, û Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe 10 acyle ramifié en C3 à Cl 0 ou un groupe pyroglutamate ; û R12 représentent indépendamment les uns des autres un groupe de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les groupes suivants: -0û, ûNHû, ûNûalkyle en Cl à C5, un résidu acide aminé, un diol en C2 à C6, un triol en C3 à C6, une diamine en C2 à C6, une triamine en C3 à C6, un aminoalcool en C2 à C6 ou un 15 hydroxyacide en C2 à C6 ; û R13 représentent indépendamment les uns des autres un groupe éthanol-amine lié par la fraction amine ou un groupe ûOR3, où R3 représente un atome d'hydrogène ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant : 2910318 31 • les cations métalliques choisis notamment parmi le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, • les cations organiques choisis notamment parmi les cations à base d'amine, les cations à base d'oligoamine, les cations à base de polyamine (la polyethylèneimine 5 étant particulièrement préférée), les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, • les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine ; R14 représente un groupe ester d'alkyle, un groupe ùCH2OH (histidinol), un atome 10 d'hydrogène (histamine), un groupe ùC(0)NH2 (histidinamide), un groupe ùC(0)NHCH3 ou un groupe ùC(0)N(CH3)2, ù R15 et R16 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Cl à c 10, un groupe alkyle ramifié en C3 à CIO ou un groupe benzyle, 15 ù [GH4] représentent chacun indépendamment les uns des autres un groupement hydrophobe choisi parmi : • les groupes alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), 20 • les groupes alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), • les groupes (poly)cycliques en C8 à C30 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; 25 p, q et r sont des entiers positifs, le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes [GH] (p)/(p+q+r) varie de 1 à 50 % molaire, sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes; ù le taux de greffage molaire en groupes dérivés du résidu histidine (q)/(p+q+r) varie de 30 1 à99%molaire; ù (r)/(p+q+r) varie de 0 à 98 % molaire ; - (p+q+r) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, 16 ou 17, dans laquelle 35 ledit groupement hydrophobe [GH1], [GH2], [GH3] et [GH4] sont issus d'un précurseur alcoolique choisi dans le groupe comprenant: l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, 2910318 32 l'hexadécanol, l'octadécanol, l'oléylalcool, le tocophérol ou le cholestérol, et dans laquelle R4, R7 et R11 représentent une liaison directe, et R12 représente un groupe -0û. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, 16 ou 17, dans laquelle les 5 groupements hydrophobes [Glu, [GH2], [GH3] et [GH4] représentent chacun indépendamment les uns des autres un groupe monovalent de formule générale (VI) suivante : O H N R18 R17 - t1 (VI) dans laquelle : 10 û R17 représentent indépendamment les uns des autres un goupe méthyle (résidu alanine), isopropyle (résidu valine), isobutyle (résidu leucine), secbutyle (résidu isoleucine) ou benzyle (résidu phénylalanine) ; û R18 représentent indépendamment les uns des autres un groupe hydrophobe comportant de 6 à 30 atomes de carbone; 15 û tl varie de 0 à 6. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle les groupes hydrophobes R18 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi : û un groupe alcoxy linéaire ou ramifié comportant de 6 à 30 atomes de carbone et 20 comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) , û un groupe alcoxy comportant de 6 à 30 atomes de carbone et ayant un ou plusieurs carbocycles annelés et comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), 25 û un groupe alcoxyaryle de 7 à 30 atomes de carbone ou un groupe aryloxyalkyle comportant de 7 à 30 atomes de carbone, comportant éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S). 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, dans laquelle ledit 30 groupe hydrophobe R18 est issu d'un précurseur alcoolique choisi dans le groupe comprenant: l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'hexadécanol, l'octadécanol, l'oléylalcool, le tocophérol ou le cholestérol. 2910318 33 22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 21, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile comporte des monomères dérivés de l'acide glutamique et/ou de l'acide aspartique, ledit polyaminoacide étant 5 porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène glycol. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, dans laquelle le greffon de type polyalkylène glycol répond à la forrnule générale (VII) suivante : R19 X R21 R2 t2 (VII) 10 dans laquelle : ù R19 représentent indépendamment les uns des autres une liaison directe ou un groupe espaceur comprenant de 1 à 4 résidus acide aminé ; ù X représente un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote et le soufre ; 15 ù R20 et R21 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en Cl à C4 ; ù t2 varie de 10 à 1000, de préférence de 50 à 300. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, dans laquelle le 20 polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol. 25. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, 23 ou 24, dans laquelle le polyaminoacide amphiphile présente un taux de greffage molaire en polyalkylène glycol qui varie de 1 à 30 % molaire. 26. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile (PAA) est un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-glutamique. 30 27. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile (PAA) est un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'alpha-L-aspartique. 25 2910318 34 28. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, dans laquelle la chaîne principale du polyaminoacide amphiphile (PAA) est un copolymère d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-aspartique/alpha-L-glutamique. 5 29. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 ou 17, dans laquelle le taux de greffage molaire en groupements hydrophobes est compris entre 2 % molaire et 25% molaire. 30. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 29, 10 dans laquelle la masse molaire du polyaminoacide amphiphile (PAA) se situe entre 2 000 et 100 000 g/mole. 31. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 5, dans laquelle le tensioactif, ou mélange de tensioactifs, possède une HLB 32. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 5, dans laquelle le tensioactif est sélectionné dans le groupe comprenant : les esters de polyglycéryle, les esters d'acide ricinoléique, le sorbitan oléate, la lécithine, les mono- et di-glycérides d'acides gras en C6 à C12 et/ou d'acides gras insaturés, les esters d'acide polyricinoléique, 20 le polyglycéryl-polyricinoléate et leurs mélanges. 33. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la phase lipidique comprend au moins une huile sélectionnée parmi les huiles métabolisables dont la viscosité dynamique à 25 C est inférieure ou égale à 400 mPa.s. 34. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la phase lipidique comprend au moins une huile sélectionnée parmi les triglycérides d'acide gras à chaîne moyennes d'origine animale, végétale ou synthétique, les acides gras d'origine animale ou végétale, leurs esters et leurs sels, et leurs mélanges. 30 35. Composition pharmaceutique selon la revendication 34, dans laquelle la phase lipidique comprend au moins une huile sélectionnée parmi l'huile d'olive, l'huile d'amande douce, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de noix de coco, l'huile de graine de coton, l'huile de ricin, et leurs mélanges. 25 35 2910318 35 36. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 5, contenant un excès de phase lipidique d'au moins 10% en masse de phase lipidique par rapport à la quantité de phase lipidique nécessaire pour provoquer l'inversion de l'émulsion à 25 C. 5 37. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le rapport massique phase dispersée aqueuse : phase continue lipidique est inférieur ou égal à 50 : 50. 38. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, ladite composition présentant une viscosité dynamique à 25 C inférieure ou égale à 200mPa.s, et la phase aqueuse étant sous la forme d'un gel physique ou possédant une viscosité dynamique à 25 C supérieure ou égale à 20mPa.s. 39. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes, contenant de 5 à 100 mg de polyaminoacide amphiphile par gramme de phase aqueuse.