Brevet FR2903604A1 — publié le 20080118

L'invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde, du peroxyde de benzoyle dispersé et un système gélifiant comprenant au moins deux catégories particulières de composés. L'utilisation de plusieurs classes de principes actifs est un outil thérapeutique auquel il est fréquemment fait recours, notamment pour le traitement de désordres dermatologiques. En effet, il est connu d'utiliser, dans le traitement des dermatites, des corticostéroïdes comme par exemple l'hydrocortisone, le miconazole ou le valérate de betaméthasone, des antihistaminiques (ex. mizolastine) et/ou des agents kératolytiques comme l'acide salicylique. Différents antifongiques comme les dérivés allylamines, les triazoles, les antibactériens ou antimicrobiens comme par exemple les antibiotiques, les quinolones et les imidazoles, sont également classiquement associés dans le traitement de maladies dermatologiques. Les peroxydes, les vitamines D et les rétinoïdes sont également décrits pour le traitement topique de diverses pathologies liées à la peau ou les muqueuses, en particulier l'acné. La combinaison de plusieurs traitements locaux (antibiotiques, rétinoïdes, peroxydes, zinc) est également utilisée en dermatologie pour permettre d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (Suppl. 2), S13-S14). L'application multiple de différents produits dermatologiques peut être assez lourde et astreignante pour le patient. On comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement efficace sur les affections dermatologiques dans une composition stable offrant une bonne cosméticité, permettant une application unique et une utilisation agréable pour le patient. Toutefois, la formulation d'une telle composition pose plusieurs problèmes. Tout d'abord, l'efficacité du peroxyde de benzoyle est liée à sa décomposition lorsqu'il est mis en contact avec la peau. En effet, ce sont les propriétés oxydantes des radicaux libres produits lors de cette décomposition qui conduisent à l'effet désiré. Aussi, afin de maintenir au peroxyde de benzoyle une efficacité optimale, il est important de prévenir sa décomposition avant utilisation, c'est à dire durant le stockage. Or le peroxyde de benzoyle est un composé chimique instable qui rend difficile sa formulation dans des produits finis. La solubilité et la stabilité du peroxyde de benzoyle ont été étudiées par Chellquist et al. dans l'éthanol, le propylène glycol et différents mélanges de polyéthylène glycol 400 (PEG 2903604 2 400) et d'eau (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346). Il s'avère que le peroxyde de benzoyle est particulièrement soluble dans le PEG400 et l'éthanol. Ce document précise par ailleurs que la stabilité du peroxyde de benzoyle est fortement 5 influencée par la composition chimique de la formulation et par la température de stockage. Le peroxyde de benzoyle est extrêmement réactif et se dégrade en solution à basse température en raison de l'instabilité de sa liaison peroxyde. Les auteurs constatent ainsi que le peroxyde de benzoyle en solution se dégrade plus ou moins rapidement dans tous les solvants étudiés, en fonction du type de solvant et de sa 10 concentration. Les temps de dégradation du peroxyde de benzoyle dans le PEG 400 (0,5 mg/g), dans l'éthanol et dans le propylène glycol sont respectivement de 1,4, 29 et 53 jours à 40 C. Une telle dégradation ne permet pas la préparation d'un produit destiné à la vente. 15 Il est connu par ailleurs que le peroxyde de benzoyle est plus stable dans l'eau et le propylène glycol lorsqu'il est en suspension (i.e. sous forme dispersée), puisqu'il n'est pas dégradé après 90 jours de conservation dans ces solvants. Ainsi, pour limiter le problème d'instabilité rapide du peroxyde de benzoyle en solution, il s'est avéré avantageux de formuler le peroxyde de benzoyle sous forme dispersée. 20 Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition comprenant à la fois du peroxyde de benzoyle et un rétinoïde est que la plupart des rétinoïdes est particulièrement sensible à l'oxydation naturelle, à la lumière visible et aux ultra-violets, et le peroxyde de benzoyle étant un oxydant fort, la compatibilité chimique de ces composés 25 dans une même formulation pose de nombreux problèmes de stabilité du point de vue physique et chimique. Une étude de stabilité de deux rétinoïdes a été réalisée en combinant deux produits commercialisés, l'un contenant un rétinoïde (trétinoine ou adapalène) et le second à base 30 de peroxyde de benzoyle (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11). La présence de la formulation à base de peroxyde de benzoyle provoque une dégradation très rapide des rétinoïdes sensibles à l'oxydation : on mesure que 50% de la trétinoine se dégrade en 2 heures, et 95% en 24 heures. Dans la composition dans laquelle le rétinoïde est l'adapalène, aucune dégradation de l'adapalène n'a été mesurée pendant 24 heures. 35 Cette étude confirme que le peroxyde de benzoyle se dégrade et dégrade les rétinoïdes sensibles à l'oxydation au cours du temps en relarguant progressivement de l'acide benzoïque dans des produits finis. 2903604 3 Par contre, aucune indication n'est faite quant à la stabilité physique des deux compositions mises en présence, ni sur l'activité thérapeutique susceptible d'être obtenue in fine par la combinaison des deux principes actifs dans la même composition. 5 Rien n'incitait à associer ces deux agents actifs afin d'obtenir une composition stable de type gel sachant qu'il était usuellement connu que la présence du peroxyde de benzoyle déstabilisait chimiquement et physiquement ce type de composition. Or il est clair que la dégradation trop rapide du peroxyde de benzoyle et la dégradation chimique des rétinoïdes n'est pas souhaitable dans la mesure où elle nuit à l'efficacité de la 10 composition les contenant. Par ailleurs, un produit fini, en particulier lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, doit conserver tout au long de sa durée de vie des critères physico-chimiques précis permettant de garantir sa qualité pharmaceutique ou cosmétique, 15 respectivement. Parmi ces critères, il est nécessaire que les propriétés rhéologiques soient conservées. Elles définissent le comportement et la texture de la composition lors de l'application, mais aussi les propriétés de libération du principe actif [Rapport commission SFSTP 1998] et l'homogénéité du produit lorsque les principes actifs y sont présents à l'état dispersé. 20 En particulier, la formulation en gel du peroxyde de benzoyle et d'un rétinoïde est avantageuse pour les traitements topiques, tels que celui de l'acné, car elle évite notamment de laisser subsister un toucher gras sur la peau. 25 Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition comprenant notamment du peroxyde de benzoyle, lorsqu'elle se trouve sous forme de gel, est que les gélifiants sont déstabilisés par l'acide benzoïque libéré lors de la dégradation du peroxyde de benzoyle. En effet, les agents épaississants les plus couramment utilisés pour la formulation de ces 30 compositions avec du peroxyde de benzoyle sont les polymères d'acide acrylique (Carbomer). Or l'utilisation de carbomères dans des compositions de type gel aqueux ne donne pas de bons résultats en terme de stabilité chimique du peroxyde de benzoyle et en terme de stabilité rhéologique. Comme décrit par Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical 35 Science, 1977, vol 5), il a été observé une perte de 5 à 20% de peroxyde de benzoyle au bout de 2 mois à 40 C selon le neutralisant du carbomère utilisé. De plus, la libération 2903604 4 d'acide benzoïque provoque la dépolymérisation des carbomères, donnant une chute de viscosité pouvant entraîner un déphasage. Cette instabilité des gels de peroxyde de benzoyle nuit à leur efficacité et à leur 5 cosméticité. Il reste donc le besoin de disposer d'une composition gélifiée physiquement stable comprenant du peroxyde de benzoyle et un rétinoïde. Or, rien parmi les panoplies de thérapeutiques proposées à l'homme du métier ne l'encourageait à associer, dans la même 10 composition, le peroxyde de benzoyle et un rétinoïde et plusieurs gélifiants différents. Or, la Demanderesse a réalisé de façon surprenante une composition satisfaisant ce besoin, qui comprend du peroxyde de benzoyle dispersé, libre ou encapsulé, au moins un rétinoïde et un système gélifiant comprenant au moins deux catégories de composés, 15 ladite composition ayant une bonne stabilité physique, c'est-à-dire ne présentant pas de chute de viscosité dans le temps et à température ambiante (comprise entre 20 et 30 C), et maintenant une bonne stabilité chimique des deux actifs (peroxyde de benzoyle et rétinoïde). En particulier, on ne constate pas de dégradation des actifs dans le temps et/ou à température ambiante. 20 L'invention se rapporte donc à une composition, notamment pharmaceutique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable : au moins un rétinoïde, du peroxyde de benzoyle et 25 un système gélifiant comprenant au moins deux catégories de composés, lesdites catégories de composés étant choisies parmi les silicates, les gélifiants cellulosiques et les gommes de polysaccharides, à la condition que si au moins deux gélifiants sont choisis parmi le silicate d'aluminium/magnésium, la gomme de xanthane et l'hydroxypropylcellulose, 30 le système gélifiant consiste en ces deux gélifiants, ou comprend au moins un gélifiant différent de ces trois composés. Par système gélifiant, on entend une association de composés gélifiants qui confère à la composition une viscosité suffisante pour maintenir en suspension le rétinoïde et le 35 peroxyde de benzoyle, même sous l'influence notamment d'une variation de pH due au relargage d'acide benzoïque par le peroxyde de benzoyle. 2903604 5 Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition selon l'invention est de préférence sous la forme d'un gel aqueux, 5 particulièrement bien adapté aux pathologies ciblées. Un gel est un système comportant au moins une phase (en général une ou deux phases), thermodynamiquement stable, résultant de la coagulation en un réseau tridimensionnel d'une solution colloïdale. Plus spécifiquement, un gel aqueux correspond à une 10 composition contenant, dans une phase aqueuse, une masse visco-élastique formée à partir de suspensions colloïdales. Plus spécifiquement, le système gélifiant comprend au moins deux catégories de composés, naturellement différentes et distinctes, lesdites catégories de composés étant 15 choisies parmi les silicates, les gélifiants cellulosiques et les gommes de polysaccharides. Par silicate, on entend en particulier des dérivés d'argile, plus spécifiquement des silicates d'aluminium et de magnésium. Les silicates sont généralement obtenus à partir de minéraux argileux possédant un réseau cristallin qui sont solubilisés et purifiés dans de 20 l'eau pour optimiser la pureté et l'efficacité du produit. Ces composés sont notamment commercialisés par la société R.T. Vanderbilt sous le nom de Veegum (par exemple : Veegum HV ou Veegum K). La quantité de silicate peut varier dans une large mesure et dépend en particulier de la 25 viscosité désirée et du et/ou des autres gélifiants présents dans la composition. Pour donner un ordre de grandeur, le silicate peut être présent dans la composition selon l'invention dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10%, de manière préférentielle allant de 0,1 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la quantité est comprise entre 0,5 et 2%, encore plus préférentiellement entre 0,8 et 1,8%, 30 comme par exemple 1%, par rapport au poids total de la composition. Par gélifiant cellulosique, on entend des polymères hydrosolubles dérivés de cellulose. Ces polymères forment des éthers hydrosolubles (cellulose semi-synthétique) à l'origine de solutions visqueuses après dissolution dans une solution aqueuse. Parmi les polymères de 35 cellulose, on peut notamment citer la méthylcellulose, éthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxyméthylcellulose et hydroxyméthylcellulose. On utilise de préférence 2903604 6 l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). 5 La quantité de gélifiant cellulosique peut varier dans une large mesure et dépend en particulier de la viscosité désirée et du et/ou des autres gélifiants présents dans la composition. Pour donner un ordre de grandeur, le gélifiant à base de cellulose peut être présent dans la composition selon l'invention dans des quantités comprises entre 0,1 et 10 10%, de manière préférentielle allant de 0,1 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la quantité est comprise entre 0,5 et 2%, comme par exemple 0,5%, 1%, 1,5% ou 2%, par rapport au poids total de la composition. Les gommes de polysaccharides sont des mélanges complexes de plusieurs 15 polysaccharides de haut poids moléculaire obtenus par exsudation de certaines plantes. Parmi les différents types de gommes polysaccharides, on trouve à titre d'exemples non limitatifs, la gomme arabique, la gomme adragante et la gomme de xanthane, entre autre commercialisée par la société CP Kelco sous le nom de Xantural (par exemple : Xantural 180). 20 La quantité de gomme de polysaccharides peut varier dans une large mesure et dépend en particulier de la viscosité désirée et du et/ou des autres gélifiants présents dans la composition. Pour donner un ordre de grandeur, la gomme de polysaccharides peut être présente dans la composition selon l'invention dans des quantités comprises entre 0,01 et 25 5 %, de manière préférentielle allant de 0,05 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la quantité est comprise entre 0,1 et 0,8 %, comme par exemple 0,1%, 0,2%, ou 0,5%, par rapport au poids total de la composition. Le système gélifiant peut comprendre deux catégories de composés ou trois catégories de 30 composés, lesdites catégories de composés étant choisies parmi les silicates, les gélifiants cellulosiques et les gommes de polysaccharides. Selon un aspect particulier, le système gélifiant comprenant deux catégories de composés comprend au moins un gélifiant cellulosique (en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose 35 ou l'hydroxyéthylcellulose), en association avec une silicate ou une gomme de xanthane, en tenant compte de la condition mentionnée plus haut. 2903604 7 Selon un autre aspect particulier, le système gélifiant comprenant deux catégories de composés comprend au moins un silicate, en association avec une gomme de polysaccharide, en tenant compte de la condition mentionnée plus haut. Selon un autre aspect particulier, le système gélifiant comprenant deux catégories de composés comprend au moins une gomme de polysaccharides, en association avec un gélifiant cellulosique (en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose), en tenant compte de la condition mentionnée plus haut. 10 Le système gélifiant peut également comprendre au moins un silicate, au moins un gélifiant cellulosique et au moins une gomme de polysaccharides, en tenant compte de la condition mentionnée plus haut. Parmi les systèmes gélifiants à trois catégories de composés, on peut citer notamment 15 l'association de gomme de polysaccharides, de silicate et d'un gélifiant cellulosique, en tenant compte de la condition mentionnée plus haut. Selon des variantes de l'invention, la composition selon l'invention peut en outre comprendre un agent gélifiant supplémentaire qui peut être notamment choisi parmi des 20 mélanges de polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG150/decyl/SMDI copolyrner 25 vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs 30 mélanges. La composition selon l'invention contient au moins un rétinoïde. Par rétinoïde, on entend tout composé se liant aux récepteurs RAR et/ou RXR. Préférentiellement, le rétinoïde est un composé choisi dans la famille des rétinoïdes 35 benzonaphtaléniques tels que décrits dans la demande de brevet EP 0 199 636, et notamment : L'acide 6-(3-méthylphényl)-2-naphtoïque et son ester méthylique, 5 2903604 8 L'acide 6-(4-tertiobutylphényl)-2-naphtoïque et son ester méthylique, L'acide 6-(3-tertiobutylphényl)-2-naphtoïque et son ester méthylique, L'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-naphtoïque et son ester méthylique, L'acide 6-(p-(1-adamantylthio)phényl)-2-naphtoïque et son ester méthylique, 5 L'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyphényl)-2-naphto'ique, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtoïque, 10 L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl)-2-naphtoïque, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl)-2-naphtoïque, L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl)-2-naphtoïque, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphényl)-2-naphtoïque, L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphényl)-2-naphtoïque, 15 L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-4-acétoxy-l-méthyl-2-naphto'ique, L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-4-hydroxy-1 -méthyl-2-naphtoïque, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-4-hydroxy-l-méthyl-2-naphto'ique, 20 L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-1-méthyl-2-naphtoïque, L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-1-méthyl-2-naphtoïque, Le 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtalène méthanol, L'éthylamide de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque, Le morpholide de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque, 25 L'ester méthylique de l'acide 6-[3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque, L'acide 6-[3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque, L'ester méthylique de l'acide 6-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque, L'acide 6-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque. 30 En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels. On entend par sels de l'adapalène, les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthylglucamine. 35 On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine. 2903604 9 D'autres rétinoïdes peuvent être choisis parmi ceux décrits dans les brevets ou demandes de brevet suivants : US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 5 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872. 10 Bien entendu, la quantité des deux agents actifs, peroxyde de benzoyle et rétinoïde, dans la composition selon l'invention, dépendra de l'association choisie et donc particulièrement du rétinoïde considéré et de la qualité du traitement désiré. 15 Les concentrations en rétinoïde préférées sont comprises entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le peroxyde de benzoyle pourra aussi bien être utilisé sous la forme libre ou bien sous une forme encapsulée sous forme adsorbée sur, ou absorbée dans, tout support poreux. 20 Il peut s'agir par exemple de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système polymérique constitué de microsphères poreuses, comme par exemple des microéponges vendues sous le nom de Microsponges P009A Benzoyle peroxyde par la société Cardinal Healthcare. 25 Pour donner un ordre de grandeur, la composition selon l'invention comprend avantageusement entre 0,0001 et 20 % en poids de peroxyde de benzoyle et entre 0,0001 et 20 % en poids de rétinoïde par rapport au poids total de la composition, et de préférence, respectivement, entre 0,025 et 10 % en poids de peroxyde de benzoyle et entre 0,001 et 10 % en poids de rétinoïde par rapport au poids total de la composition. 30 Par exemple, dans les compositions pour le traitement de l'acné, le peroxyde de benzoyle est utilisé, de préférence, à des concentrations allant de 2 à 10 % en poids et plus particulièrement de 2, 5 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le rétinoïde est quant à lui utilisé dans ce type de composition à des concentrations allant 35 généralement de 0,05 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. 2903604 10 De façon avantageuse, la granulométrie du rétinoïde et du peroxyde de benzoyle est telle qu'au moins 80% en nombre des particules, et de préférence au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 25 m et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 100 m. Selon l'invention, d'une manière avantageuse, le gel contenant le peroxyde de benzoyle et un rétinoïde comprend au moins de l'eau et peut également comprendre un agent propénétrant et/ou un tensioactif liquide mouillant. 10 Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0,01 à 20 % et plus préférentiellement allant de 2 à 6 % en poids par rapport au poids total de la composition. Préférentiellement 2, 4 et 5%. 15 Les agents propénétrants doivent être généralement non solubilisant des actifs au pourcentage utilisé, ne pas provoquer de réactions exothermiques néfastes pour le peroxyde de benzoyle, aider à la bonne dispersion des actifs et avoir des propriétés antimousse. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le 20 propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol. L'agent propénétrant particulièrement préféré est le propylène glycol. Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs liquides mouillants dans des concentrations préférentielles 25 allant de 0,01 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %. Le pouvoir mouillant est la tendance d'un liquide à s'étaler sur une surface. De préférence, il s'agit de tensioactifs ayant une HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 à 12, ou bien des tensioactifs non ioniques de type copolymères polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés. Ils doivent être liquides de manière à s'incorporer aisément dans la 30 composition sans qu'il soit nécessaire de la chauffer, l'objectif étant entre autre d'obtenir un procédé de fabrication à froid, ce qui ne limite en aucune manière la présente invention. Parmi les agents mouillants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés de la famille des Poloxamers et plus particulièrement le Poloxamer 124 et/ou le Poloxamer 182. 35 L'agent tensioactif liquide mouillant particulièrement préféré est le Poloxamer 124. 5 2903604 11 La composition peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que. des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles 5 essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés auto-bronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés 10 complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 15 On peut citer comme exemple d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le 20 phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. En particulier, l'invention concerne également une composition pharmaceutique ou cosmétique pour application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, sous 25 forme d'un gel aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable et compatible avec l'application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, une phase active comprenant (exprimé en pourcentage en poids) : 20 à 90%, d'eau ; 30 - 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 % de tensioactif liquide mouillant ; O à 20%, préférentiellement 0 à 10%, notamment 2 à 5% de propénétrant; - 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,025 à 10 % de peroxyde de benzoyle ; - 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,001 à 10 % de rétinoïde ; 35 - et 0,11 à 25% d'un système gélifiant tel que décrit ci-dessus. 2903604 12 La phase aqueuse de la composition selon l'invention peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, 5 l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. 10 Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 85 % en poids. Une composition préférée selon l'inventioncomprend dans l'eau : - 2,5% de peroxyde de benzoyle, - 0,1% d'adapalène, - 0,1% d'EDTA disodique, - 2%-4% de glycérine, - 2%-6% (préférentiellement 2%, 4% ou 5%) de propylène glycol, - 0%-0,05% de docusate de sodium, 2%-4% d'un système gélifiant tel que décrit ci-dessus, - 0,2%-0,5% de Poloxamer 124. 15 20 Une composition particulièrement préférée selon l'invention 25 Adapalene Peroxyde de benzoyle Propylène glycol Poloxamer 124 Magnésium Aluminium Silicate 30 Hydroxyethylcellulose Gomme de xanthane Glycérine Docusate de sodiumcomprend dans l'eau 0,1% QS 2,5% BPO 4 /0 0,1% 20/0 1, 5% 0,5% 20/0 0,05% 35 Les méthodes de préparation de la composition selon l'invention sont des méthodes classiques éventuellement adaptables par l'homme du métier. 2903604 13 La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention se rapporte également à l'utilisation de la composition telle que décrite 5 précédemment en cosmétique et en dermatologie. De part l'activité kératolytique, bactéricide et anti-inflammatoire du peroxyde de benzoyle et l'activité marquée des rétinoïdes dans les domaines de la différentiation et de la prolifération cellulaire, les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien 10 dans les domaines thérapeutiques suivants. 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, 15 médicamenteuse ou professionnelle, l'hidradenite supurative, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation 20 avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation telles 25 que les folliculites, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum, et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment 30 dans le cas des kératoses actiniques, 5) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 6) pour traiter de manière préventive ou curative les troubles de la cicatrisation, les ulcères 35 cutanés, pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 2903604 14 7) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 8) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor, 5 9) dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunologique, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V., et 11) dans le traitement d'affections dermatologiques liées à une inflammation ou une infection des tissus environnants le follicule pileux, notamment dues à une colonisation ou 10 infection microbienne notamment l'impétigo, la dermite seborrhéique, la folliculite, le sycosis barbae ou impliquant tout autre agent bactérien ou fongique. Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive et/ou curative, des acnés vulgaires. 15 Un objet de l'invention se rapporte également à la fabrication de préparation pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des affections dermatologiques liées à des désordres de la différentiation et/ou de la prolifération cellulaire et/ou de la kératinisation, plus particulièrement à la fabrication de préparation 20 pharmaceutique destinée à prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires. Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire. 25 Les compositions selon l'invention trouvent particulièrement une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement grasses, pour prévenir et/ou pour lutter contre le 30 vieillissement photo-induit ou chronologique. Les exemples ci-dessous permettent d'illustrer l'invention, sans toutefois en limiter sa portée. 35 Exemples Exemple 1 : duos de gélifiants : 15 2903604 a) Silicate / Gomme adragante Eau QS 100% Adapalene 0,1% Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Dipropylène glycol 2% Poloxamer 124 0,2% EDTA disodique 0,1% Silicate (Veegum K) 2% Gomme adragante 0,5% Glycérine 2% Docusate de sodium 0,05% b) Gomme de xanthane / Cellulose (Hydroxyethyl cellulose) Eau QS 100% Adapalene 0,1 % Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Dipropylène glycol 4% Poloxamer 124 0,2% EDTA disodique 0,1 % Hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX) 2% Gomme de xanthane (Xantural 180) 0,2% Glycérine 4% 10 c) Cellulose / Silicate Eau QS 100% Adapalene 0,1 % Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Dipropylène glycol 4% Poloxamer 124 0,2% EDTA disodique 0,1 % Hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX) 2% Silicate (Veegum HV) 1 % Glycérine 4% Docusate de sodium 0,05% Exemple 2 : trios de gélifiants : 15 a) Silicate / Cellulose / Gomme de xanthane Eau QS 100% Adapalene 0,1 % Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Propylène glycol 4% Poloxamer 124 0,2% EDTA disodique 0,1 % Veegum K 2% 5 2903604 5 16 Hydroxyethylcellulose (Natrosol HHX) 1,5% Gomme de xanthane (Xantural 180) 0,5% Micro-éponges glycérinées 4% Glycérine 2% Docusate de sodium 0,05% b) Silicate / Cellulose / Gomme de xanthane Eau QS 100% Adapalene 0,1% Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Dipropylène glycol 5% Poloxamer 124 0,5% EDTA disodique 0,1% Veegum K 2% Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) 0,5% Gomme de xanthane (Xantural 180) 0,1% Glycérine 4% Docusate de sodium 0,05% c) Silicate / Cellulose / Gomme arabique Eau QS 100% Adapalene 0,1 % Peroxyde de benzoyle QS 2,5% BPO Dipropylène glycol 5% Poloxamer 124 0,5% EDTA disodique 0,1 % Veegum K 2% Carboxymethylcellulose 0,5% Gomme arabique 0,1% Glycérine 4% Docusate de sodium 0,05% REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable : -au moins un rétinoïde, - du peroxyde de benzoyle, et - un système gélifiant comprenant au moins deux catégories de composés, lesdites catégories de composés étant choisies parmi les silicates, les gélifiants cellulosiques et les gommes de polysaccharides, à la condition que si au moins deux gélifiants sont choisis parmi le silicate d'aluminium/magnésium, la gomme de xanthane et l'hydroxypropylcellulose, le système gélifiant consiste en ces deux gélifiants, ou comprend au moins un gélifiant différent de ces trois composés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les silicates sont des silicates de magnésium et de d'aluminium. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la quantité de silicate est comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les gélifiants cellulosiques sont choisis parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose et l' hydroxypropylcellulose. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité de gélifiant cellulosique est comprise entre 0,1 et 10%, en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité de gomme de polysaccharides est comprise entre 0,01 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 35 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le système gélifiant comprend au moins un gélifiant cellulosique en association avec un silicate. 2903604 18 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le système gélifiant comprend au moins un silicate en association avec une gomme de polysaccharides. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le système gélifiant comprend au moins une gomme de polysaccharides en association avec un gélifiant cellulosique. 10 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le système gélifiant comprend au moins un silicate, au moins un gélifiant cellulosique et au moins une gomme de polysaccharides. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 15 ce qu'elle contient entre 0,0001 et 20 % de rétinoïde. 12 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rétinoïde est l'adapalène. 20 13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,0001 et 20 % de peroxyde de benzoyle. 14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le peroxyde de benzoyle est encapsulé ou libre. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent propénétrant. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'agent propénétrant est 30 le propylène glycol. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un tensioactif liquide mouillant. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le tensioactif liquide mouillant est un poloxamer. 5 25 2903604 19 19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau : - 2,5% de peroxyde de benzoyle, - 0,1% d'adapalène, 5 - 0,1% d'EDTA disodique, - 2%-4% de glycérine, - 2%-6% de propylène glycol, - 0%-0,05% de docusate de sodium, - 2%-4% d'un système gélifiant, 10 - 0,2%-0,5% de Poloxamer 124. caractérisée en 0,1% QS 2,5% BPO 4 /0 0,1% 20/0 1,5% 0,5% 20/0 0,05% 21. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de 25 médicament. 22. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 20 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à prévenir et/ou à traiter les affections dermatologiques liées à des désordres de la différentiation et/ou la prolifération 30 cellulaire et/ou de la kératinisation. 23. Utilisation d'une composition selon la revendication 22 pour la préparation d'une préparation pharmaceutique destinée à prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires. 35 24. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection 20. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, ce qu'elle comprend dans l'eau : Adapalene 15 Peroxyde de benzoyle Propylène glycol Poloxamer 124 Silicate de Aluminium/Magnésium Hydroxyethylcellulose 20 Gomme de xanthane Glycérine Docusate de sodium 2903604 20 contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement grasses, ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo- induit ou chronologique.