Brevet FR2903603A1 — publié le 20080118

La présente invention concerne l'utilisation combinée ou associée d'adapalène et de peroxyde de benzoyle pour réduire le nombre de lésions acnéiques. L'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthano'ique (ci-après adapalène) est un dérivé de l'acide naphtoïque ayant des propriétés de rétinoïde et anti-inflammatoires. Cette molécule a fait l'objet de développement pour le traitement topique de l'acné vulgaire et de dermatoses sensibles aux retinoïdes. L'adapalène est commercialisé sous la marque Differin à une concentration pondérale de 0,1%, sous forme d'une solution dite lotion alcoolique, d'un gel aqueux et d'une crème. Ces compositions sont destinées au traitement de l'acné. La demande de brevet FR2837101 décrit de son côté des compositions d'adapalène à une concentration pondérale de 0,3%, pour le traitement de l'acné. La demande WO03/055472 décrit par ailleurs des compositions pharmaceutiques stables comprenant de l'adapalène et du peroxyde de benzoyle (BPO). Un article de Korkut and Piskin, J. Dermatology, 2005, 32 :169-173, rapporte les résultats d'une étude comparant un traitement associant une application d'adapalène le soir et une application de BPO le matin, par rapport à une application de chacun des principes actifs seuls. Les auteurs n'observent aucune supériorité du traitement associé sur une période de 11 semaines de traitement. Les inventeurs ont maintenant mis en évidence, de manière surprenante, qu'une association thérapeutique ou une combinaison d'adapalène et de BPO permettait d'obtenir un taux de succès dans la réduction du nombre de lésions acnéiques et une amélioration de l'état clinique des patients nettement supérieurs à ceux d'un traitement à base d'adapalène seul ou de BPO seul, tout en gardant la même tolérance cutanée. Le traitement préconisé peut prendre la forme d'une composition pharmaceutique combinant l'adapalène et le BPO, ou d'une application concomitante de deux compositions pharmaceutiques, l'une comprenant de l'adapalène, l'autre comprenant du BPO. L'invention a donc pour objet l'utilisation d'adapalène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition 2903603 2 pharmaceutique, notamment à doses fixes, destinée à être administrée en combinaison ou en association avec du peroxyde de benzoyle (BPO), pour le traitement des lésions acnéiques, notamment en vue de réduire le nombre de lésions acnéiques, et d'améliorer l'état clinique des patients. 5 De préférence les lésions acnéiques sont de type inflammatoires et/ou non-inflammatoires. L'acné se caractérise initialement par des désordres de la kératinisation, parfois invisibles à l'oeil nu. Puis se développent des lésions acnéiques, visibles, tandis que 10 la taille des glandes sébacées et la production de sébum augmentent. La présente invention s'intéresse spécifiquement aux lésions acnéiques. Par lésions acnéiques, on entend les lésions non-inflammatoires (comédons ouverts et fermés), et inflammatoires (papules, pustules, nodules et cystes) dues à l'acné. 15 De préférence, les lésions inflammatoires sont traitées par l'association ou la combinaison selon l'invention. De préférence encore, la composition pharmaceutique est administrée par application topique cutanée quotidienne. Exprimé de manière différente, l'invention 20 se rapporte à l'utilisation de l'adapalène comme agent pour potentialiser l'action du BPO. Réciproquement, le BPO potentialise l'action de l'adapalène. On entend par sels de l'adapalène, les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la 25 soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine. On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine. Par combinaison de l'adapalène ou ses sels avec du peroxyde de benzoyle, on 30 entend une composition unique comprenant à la fois l'adapalène ou ses sels et le peroxyde de benzoyle. Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique est une combinaison fixe et comprend, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, (i) 2903603 3 au moins un composé choisi parmi l'adapalène et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et (ii) du peroxyde de benzoyle (BPO). De préférence la composition pharmaceutique est destinée à une seule application topique par jour. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la 5 peau, les muqueuses et les phanères. Par combinaison fixe, il faut entendre une combinaison dont les principes actifs sont associés à des doses fixes au sein d'un seul et même véhicule (formule unique) les délivrant ensemble au point d'application. De préférence, la composition 10 pharmaceutique sous forme de combinaison fixe est un gel ; dans ce cas, les deux principes actifs sont dispersés et intimement mélangés, lors de la fabrication, dans un seul et même véhicule, qui les délivre ensemble lors de l'application du gel. Par association de l'adapalène ou ses sels avec du peroxyde de benzoyle, on 15 entend que les deux actifs sont formulés séparément ; l'adapalène ou ses sels est donc présent au sein d'une première composition, tandis que le peroxyde de benzoyle est présent dans une deuxième composition. Ainsi, selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition 20 pharmaceutique est sous forme d'une composition A comprenant de l'adapalène, destinée à être appliquée de manière concomitante avec une composition B comprenant du BPO. De préférence, la composition A et la composition B sont présentées sous forme d'un kit, comprenant de préférence deux compartiments isolés contenant chacun l'une des deux compositions pharmaceutiques A ou B (dual 25 pack), et permettant une administration simultanée des deux compositions, ou bien encore sous forme d'un kit associant dans une même présentation au moins les deux produits (compositions A et B) dans deux emballages séparés, de préférence sous forme de tubes (co- packaging). Dans ce cas l'homme du métier adaptera la formule la plus appropriée en termes de 30 viscosité, additifs, etc...au kit choisi. Par application concomitante , on entend que les compositions sont destinées à être appliquées sur la peau simultanément ou l'une après l'autre, dans un ordre indifférent, ou dans un ordre séquentiel (par exemple, dans lequel l'application d'une 2903603 4 composition pharmaceutique B comprenant du BPO précède l'application de la composition pharmaceutique A comprenant de l'adapalène), mais dans un intervalle de temps inférieur à 1 heure, de préférence inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 15 minutes, de préférence encore inférieur à 5 minutes, ou encore 5 inférieur à 1 minute. L'invention a donc également pour objet une composition sous forme de kit comportant au moins deux composants : - un premier composant comprenant au moins l'adapalène ou un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables, - un second composant comprenant le peroxyde de benzoyle, ces deux composants étant destinés à être appliqués de façon concomitante sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères. 15 Les compositions A et B sont de préférence destinées à une seule application topique cutanée par jour. Les traitements ont une durée variable, en fonction du patient et de l'état de gravité de l'acné qu'il présente. La période de traitement peut ainsi s'étaler de plusieurs 20 semaines à plusieurs mois. Une période de traitement adéquat est d'au moins quinze jours, de préférence entre 1 et 6 mois, de préférence encore une durée d'environ 3 mois est préférable, la durée du traitement pouvant être prolongée si nécessaire. Toutes les compositions pharmaceutiques utiles dans l'invention peuvent 25 comprendre de 0.01% à 2% d'adapalène, de préférence entre 0.05% et 0,5%, préférentiellement entre 0.1% et 0.3%, et de 0,1% à 20 % de BPO, de préférence de 0,5 à 10%, de préférence encore de 2% à 5% de BPO et préférentiellement 2,5% de BPO. Tous les pourcentages sont indiqués en poids par rapport au poids total de la 30 composition. Le ratio adapalène : BPO est compris entre 1 : 1 et 1 : 200 et, inversement, le ratio BPO: adapalène est compris entre 1 : 1 et 1 : 200. De préférence, le ratio 2903603 5 adapalène : BPO est compris entre 1 : 1 et 1 : 200, et de préférence le ratio adapalène : BPO est de 1 :25. De préférence, l'effet de la combinaison des deux principes actifs est au minimum un 5 effet additif et préférentiellement un effet de potentialisation ou synergique. Par effet de potentialisation ou effet synergique, on entend un effet thérapeutique (taux de succès) supérieur à l'effet résultant de l'addition des effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément. 10 Dans le cas où ils sont combinés au sein de la même composition pharmaceutique, l'adapalène et le BPO sont présents au sein de la composition pharmaceutique en des quantités synergiques, Le. de telle sorte qu'un effet synergique ou de potentialisation au niveau des lésions acnéiques et de l'état clinique du patient est observé. De préférence, la composition pharmaceutique comprend 0,1% 15 d'adapalène et 2,5% de BPO. Dans le cas où l'on utilise des compositions A et B séparées, l'adapalène et le BPO sont respectivement présents dans la composition A et la composition B en des quantités synergiques, i.e. de telle sorte qu'un effet synergique ou de potentialisation 20 sur les lésions acnéiques et l'état clinique du patient est observé, notamment lorsque les compositions sont appliquées en association en des quantités égales. De préférence la composition A comprend 0,1% d'adapalène et la composition B comprend 2,5% de BPO. 25 Les compositions pharmaceutiques utiles selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'onguents, d'émulsion de préférence sous forme de crèmes, de laits, de pommades ; de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou 30 polymériques ou de patches polymériques et ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions peuvent se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. 2903603 6 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les compositions pharmaceutiques sont sous la forme d'un gel, d'une crème ou d'une solution dite lotion. 5 De préférence, les compositions pharmaceutiques combinant adapalène et BPO, ou les compositions pharmaceutiques A et/ou B, sont des gels. Les compositions pharmaceutiques utiles dans l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que 10 - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la texture; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; 15 - des agents régulateurs d'humidité; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; -des filtres UV-A et UV-B 20 - et des antioxydants, tels que l'alpha-tocopherol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélateurs de métaux. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses 25 attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique A comprenant de l'adapalène peut être un gel aqueux contenant notamment un ou 30 plusieurs ingrédients choisis parmi le carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) et le propylène glycol, ou une crème contenant notamment un ou plusieurs ingrédients choisis parmi le perhydrosqualène, la cyclomethicone, le PEG-20 methylglucose sequistéarate et le methylglucose sequistéarate ou une solution dite lotion alcoolique à base de polyéthylène glycol. 2903603 7 Des compositions pharmaceutiques utiles, comprenant de l'adapalène et du BPO, sont par ailleurs décrites dans la demande WO03/055472. Des exemples de telles compositions comprennent, outre les principes actifs adapalène et BPO, 5 - de 5 à 25% d'eau ; - de 0 à 10%, de préférence de 0 à 2%, de préférence moins de 0,5%, de tensioactif liquide mouillant ; - de 0 à 10% de propénétrant ; - et une phase aqueuse comprenant un gélifiant pH-indépendant. 10 Suivant un mode préféré, la composition pharmaceutique préférée, comprenant de l'adapalène et du BPO, est un gel aqueux de formulation suivante : - 2,5% de BPO ; -0,1% d'adapalène ; 15 -0,10%d'EDTA disodique ; - 4,00% de glycérine ; -4,00% de propylène glycol ; ainsi que, de préférence : - 0,05% de docusate de sodium ; 20 - 0,20% de poloxamer 124 ; - 4,00% de sodium acryloyldimethyltaurate copolymer et isohexadecane et polysorbate 80 ; -NaOH, en quantité suffisante pour obtenir un pH de 5. 25 L'acné visée comprend toutes les formes d'acné, dont les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. L'acné peut être en particulier d'intensité légère à sévère et de préférence de légère à modérée. La composition selon l'invention peut être administrée en première 30 intention, ainsi qu'après échec d'autres traitements spécifiques incluant l'administration d'adapalène et/ou de BPO selon les conditions décrites par Korkut et al. 2903603 8 L'association ou la combinaison d'adapalène et de BPO permet de réduire non seulement le nombre de lésions acnéiques inflammatoires mais aussi les lésions acnéiques non-inflammatoires et d'observer une amélioration de l'état clinique du patient. Un effet de potentialisation ou synergique est observé. Cet effet de 5 potentialisation décrit dans l'exemple est montré au niveau du décompte des lésions et du pourcentage de patients guéris (clear) et presque guéris (almost clear) par l'ampleur de la supériorité de la combinaison à doses fixes d'adapalène et de BPO, par rapport aux substances actives prises individuellement aux mêmes doses que la combinaison. 10 Par ailleurs, les résultats de l'effet de potentialisation de la combinaison d'adapalène et de BPO présentés dans l'exemple sont statistiquement différents des résultats obtenus pour les substances actives prises individuellement. La combinaison ou l'association d'adapalène et de BPO est donc particulièrement 15 utile pour réduire le nombre de lésions acnéiques inflammatoires et/ou non-inflammatoires. De préférence, la réduction est au minimum de l'ordre de moins 40%, de préférence au minimum de l'ordre de 50%, de préférence encore la réduction est au minimum de l'ordre de 60%. De même, il est démontré dans l'exemple que la réduction des lésions totales est de l'ordre de 35% à 80% et de préférence de l'ordre 20 de 50% à 70%. Selon un autre aspect, l'invention concerne également un ensemble pharmaceutique comprenant : i) un récipient délimitant au moins un compartiment, ledit récipient étant 25 fermé par un élément de fermeture ; et ii) une composition pharmaceutique comprenant de l'adapalène ou ses sels pharmaceutiquement acceptables et du peroxyde de benzoyle telle que décrite précédemment, et disposée à l'intérieur dudit compartiment. Le récipient peut être sous toute forme adéquate. Il peut être notamment sous forme 30 d'un flacon, d'un tube, d'un pot, d'un étui, d'une boîte, d'un sachet ou d'un boîtier. De préférence, le récipient comprend deux compartiments, et chacun de ces compartiments comprend soit la composition A soit la composition B. 2903603 9 L'élément de fermeture peut être sous forme d'un bouchon amovible, d'un couvercle, d'un opercule, d'une bande déchirable, ou d'une capsule, notamment du type comportant un corps fixé au récipient et une casquette articulée sur le corps. Il peut être également sous forme d'un élément assurant la fermeture sélective du récipient, 5 notamment une pompe, une valve, ou un clapet. L'élément de fermeture peut être couplé au récipient par vissage. Alternativement, le couplage entre l'élément de fermeture et le récipient se fait autrement que par vissage, notamment via un mécanisme à baïonnette, par encliquetage, serrage, soudage, collage, ou par attraction magnétique. Par "encliquetage" on entend en 10 particulier tout système impliquant le franchissement d'un bourrelet ou d'un cordon de matière par déformation élastique d'une portion, notamment de l'élément de fermeture, puis par retour en position non contrainte élastiquement de ladite portion après le franchissement du bourrelet ou du cordon. Le récipient peut être au moins pour partie réalisé en matériau thermoplastique. A 15 titre d'exemples de matériaux thermoplastiques, on peut citer le polypropylène ou le polyéthylène. Alternativement, le récipient est réalisé en matériau non thermoplastique, notamment en verre ou en métal (ou alliage). 20 Le récipient peut être à parois rigides ou à parois déformables, notamment sous forme d'un tube ou d'un flacon tube. Le récipient peut comprendre des moyens destinés à provoquer ou faciliter la distribution de la composition. A titre d'exemple, le récipient peut être à parois 25 déformables de manière à provoquer la sortie de la composition en réponse à une surpression à l'intérieur du récipient, laquelle surpression est provoquée par écrasement élastique (ou non élastique) des parois du récipient. Alternativement, notamment lorsque le produit est sous forme d'un stick, ce dernier peut être entraîné par un mécanisme à piston. Toujours dans le cas d'un stick, notamment de produit 30 de maquillage, le récipient peut comporter un mécanisme, notamment à crémaillère, ou avec une tige filetée, ou avec une rampe hélicoïdale, et apte à déplacer un stick en direction de ladite ouverture. Un tel mécanisme est décrit par exemple dans le brevet FR 2 806 273 ou dans le brevet FR 2 775 566. Un tel mécanisme pour un produit liquide est décrit dans le brevet FR 2 727 609. 2903603 10 L'exemple suivant illustre l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE : Une étude clinique de confirmation d'efficacité a été conduite pour un gel topique combinant adapalène + peroxyde de benzoyle (BPO). Ce gel présente la formulation suivante (exprimée en % poids/poids total) : Adapalene 0.10 % Peroxyde de Benzoyle 2.50 0/0 Copolymer acrylamide & sodium acryloyldimethyltaurate 4.00 0/0 Docusate de Sodium 0.05 0/0 EDTA disodique 0.10 % Glycerine 4.00 0/0 Poloxamer 124 0.20 % Propylene Glycol 4.00 0/0 Eau purifiée q.s. 100 % Protocole : L'étude clinique était une étude en groupe parallèles, multicentrique, randomisée, en 15 double-aveugle, pour évaluer la tolérance et l'efficacité de la formulation ci-dessus, en comparaison avec ses propres substances actives individuelles placées aux mêmes doses dans des gels de même formule que celle de la combinaison fixe (formules individuelles dites monades ) et en comparaison au véhicule du gel (formule placebo) : 20 Gel d'adapalène (0.1%), Gel de BPO (2.5%) et Gel Véhicule. Tous les traitements ont été appliqués une fois par jour, pendant 12 semaines, chez 517 patients souffrant d'acné. 5 10 2903603 Les critères primaires d'efficacité étaient: - le taux de succès, défini comme le pourcentage de patients considérés guéris ("Clear") c'est-à-dire que le patient n'a plus de lésions acnéiques 5 (ni comédons, ni lésions inflammatoires) traduisant une amélioration de l'état clinique du patient ou presque guéris ("Almost Clear") sur l'échelle d'évaluation ; - la réduction du pourcentage de lésions inflammatoires et non-inflammatoires au bout de 12 semaines de traitement. 10 Résultats: 15 Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Efficacité en semaine 12 ITT* Adapalene 0,1% Adapalene 0,1% BPO 2,5% Véhicule + BPO 2,5% seul seul (gel) N=149 N=148 N=149 N=71 Taux de succès 27.5% 15.5% 15.4% 9.9% Evolution des lésions (pourcentages médians) Nombre de lésions -62.8% -45.7% -43.6% -37.8% inflammatoires Nombre de lésions -51.2% -33.3% -36.4% -37.5% non-inflammatoires Total du nombre de -51.0% -35.4% -35.6% -31.0% lésions Evolution des lésions (en nombres absolus médians) Nombre de lésions -17 -13.0 -13.0 -11.0 inflammatoires Nombre de lésions -22.0 -17.0 -16.0 -14.0 non-inflammatoires Total du nombre de -40,0 -29,0 -27 -26,0 lésions 11 2903603 12 ITT* (Analyse en intention de traiter): tous les patients randomisés dans un essai clinique parce qu'ils relèvent de l'indication retenue pour le traitement à prescrire. Les données manquantes sont imputées par la dernière observation (méthode 5 LOCF** (Last Observation Carried Forward). 1) Pour les 4 critères principaux de l'étude : taux de succès et évolution en pourcentage des trois types de lésions, la combinaison fixe a été trouvée statistiquement supérieure aux deux monades et au véhicule. 10 2) Lorsque l'effet du gel utilisé comme véhicule (V) est retranché de l'effet de la combinaison fixe (C), le bénéfice clinique net de la combinaison fixe (C û V) est numériquement supérieur à la somme des bénéfices cliniques nets de chacune des substances individuelles après soustraction de l'effet véhicule des bras adapalène 15 (A) et BPO (B) respectivement selon l'équation : (CûV)>(AûV)+(BûV). Ces résultats montrent systématiquement un effet de potentialisation car le bénéfice net est en faveur du gel combinant adapalène+BPO, avec des résultats supérieurs, 20 en terme de taux de succès, à l'addition de l'adapalène et du BPO (28% pour la combinaison, contre 16%, 15% et 10% pour Adapalene, BPO et véhicule, respectivement). Dans ce cas l'équation ci-dessus montre (28 û 10) > (16 û 10) + (15 û 10) soit 18 > 11 ce qui est vrai. De même, le gel combinant adapalène+BPO a été numériquement supérieur en 25 efficacité en comparaison avec les substances actives individuelles et avec le véhicule pour le décompte de l'ensemble des lésions (réduction du pourcentage de lésions inflammatoires et non-inflammatoires). On remarque ainsi, un effet de potentialisation de l'adapalène et du BPO ensemble puisqu'on observe une réduction de 51% des lésions pour la combinaison, contre 30 35% pour l'Adapalene seul, 36% pour le BPO seul et 31% pour le véhicule, ce qui s'exprime en bénéfice net d'efficacité avec l'équation ci-dessus par (51 û 31) > (35 û 31) + (36 û 31) soit 20 > 9 ce qui est vrai. Revendications 1. Utilisation d'adapalène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée en combinaison ou en association avec du peroxyde de benzoyle en vue de réduire le nombre de lésions acnéiques. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les lésions acnéiques sont de type inflammatoires et/ou non-inflammatoires. 3. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle la réduction du nombre de lésions acnéiques inflammatoires et/ou non-inflammatoires est au minimum de l'ordre de 40%, de préférence au minimum l'ordre de 50%, de préférence encore au minimum de l'ordre de 60%. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la composition pharmaceutique comprend, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, (i) au moins un composé choisi parmi l'adapalène et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et (ii) du peroxyde de benzoyle. 5. Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle l'adapalène et le peroxyde de benzoyle sont présents au sein de la composition pharmaceutique en des quantités synergiques. 6. Utilisation selon la revendication 4 ou 5, dans laquelle la composition pharmaceutique comprend 0,1% d'adapalène et 2,5% de peroxyde de benzoyle. 30 7. Utilisation selon l'une des revendications 4 à 6, dans laquelle la composition pharmaceutique est un gel. 8. Utilisation selon l'une des revendications 4 à 7, dans laquelle la composition pharmaceutique est adaptée pour une application topique. 2903603 14 9. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite composition pharmaceutique est sous forme d'une composition A comprenant de l'adapalène, destinée à être appliquée de manière concomitante avec une 5 composition B comprenant du peroxyde de benzoyle. 10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle l'adapalène et le peroxyde de benzoyle sont présents respectivement dans les compositions A et B en des quantités synergiques. 11. Utilisation selon la revendication 9 ou 10, dans laquelle la composition A comprend 0,1% d'adapalène et la composition B comprend 2,5% de peroxyde de benzoyle. 15 12. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 11, dans laquelle les compositions A et B sont des gels. 13. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 12, dans laquelle la composition A et la composition B sont présentées sous forme d'un kit. 14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le kit comprend deux compartiments isolés contenant chacun l'une des deux compositions pharmaceutiques A ou B. 25 15. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le kit comprend au moins une association des deux compositions A et B, dans deux emballages séparés dans une même présentation. 16. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 15, dans laquelle ladite composition pharmaceutique est la composition A, destinée à être appliquée dans un ordre indifférent ou séquentiel, dans un intervalle de temps inférieur à 1 heure, avec la composition B. 10 20 2903603 15 17. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 16, dans laquelle les compositions A et B sont adaptées pour une application topique. 18. Utilisation selon l'une des revendications 2 à 17, dans laquelle la composition 5 pharmaceutique est destinée à réduire le nombre de lésions acnéiques inflammatoires. 19. Utilisation selon l'une des revendications 2 à 17, dans laquelle la composition pharmaceutique est destinée à réduire le nombre de lésions acnéiques non- 10 inflammatoires. 20. Kit comportant au moins deux composants : -un premier composant comprenant au moins l'adapalène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et 15 - un second composant comprenant le peroxyde de benzoyle. 21. Produit comprenant : (i) un récipient délimitant au moins un compartiment, ledit récipient étant fermé par un élément de fermeture ; et 20 (ii) une composition pharmaceutique comprenant de l'adapalène ou ses sels pharmaceutiquement acceptables et du peroxyde de benzoyle, disposée à l'intérieur dudit compartiment.