Brevet FR2900134A1 — publié le 20071026

SYSTEME DE STOCKAGE DU TEMOZOLOMIDE Témozolomide est le nom international générique utilisé pour identifier la 8-carbamoyl-3-méthylimidazo [5, 1-d] -1, 2, 3, 5-tétrazin-4 (3H) -one (1), dont la structure moléculaire est la suivante : %.-N `cH Il 3 0 témozolomide (I). Le témozolomide est un agent anticancéreux indiqué 10 pour le traitement des patients atteints d'un gliome malin tel qu'un cancer, un cancer du sein, un astrocytome de type anaplastique réfractaire, c'est-à-dire, des patients en première rechute qui ont subi une progression de la maladie dans un gliome malin, un 15 glioblastome multiforme et un astrocytome de type anaplastique, suite à un régime médicamenteux contenant une nitrosourée et une procarbazine. Des préparations du témozolomide sont vendues sur le marché US sous forme de capsules dures contenant 20 5 mg, 20 mg, 100 mg ou 250 mg de témozolomide (commercialisées sous le nom de Temodar par Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey, USA). Sur les autres marchés, elles sont vendues sous le nom de Temodal . 5 Un procédé permettant de préparer du témozolomide est décrit dans le document US 2002/0 095 036. Selon les enseignements de l'exemple 1 du document US 2002/0 095 036, le témozolomide est obtenu sous la forme d'un précipité blanc. Toutefois, la notice du médicament Temodar et la 60eme édition du Physician Desk Reference (2006) indiquent que le matériau est une poudre blanche à légèrement brun roux/rose pâle . La couleur légèrement brun roux/rose pâle est révélatrice d'une dégradation. Étant donné la tendance apparente du témozolomide à se dégrader, comme le prouve l'évolution de couleur, il existe un besoin pour des produits et des procédés qui améliorent la stabilité ou la durée de conservation du témozolomide. La présente invention fournit de tels produits et procédés. La présente invention fournit un système de stockage pour la stabilisation du témozolomide. Le système de stockage de la présente invention comprend de préférence au moins un sac en polymère scellé, (par exemple, un sac en polyéthylène transparent ou opaque) ou une combinaison de tels sacs, qui, si nécessaire, peuvent être scellés à l'intérieur d'un sac en aluminium stratifié. De manière facultative, un absorbeur d'humidité (ou dessiccatif), par exemple, du gel de silice, peut être introduit entre un ou plusieurs de ces sacs. Le sac en polymère peut être tout sac commercial, qui est adapté à un usage de stockage. Des sacs adaptés peuvent inclure, par exemple, des sacs en polyéthylène (soit du polyéthylène haute densité soit du polyéthylène basse densité), des sacs en polypropylène, des sacs en polyester, des sacs en nylon, des sacs en polychlorure de vinyle (PVC), et analogues. L'emballage de médicament de la présente invention peut éviter (par exemple, inhiber ou réduire la vitesse de) la dégradation du témozolomide sur de longues périodes de stockage. De préférence, le système de stockage est capable de réduire ou d'éliminer l'instabilité du médicament due au contact avec l'oxygène et/ou l'eau, sans qu'il soit nécessaire de modifier la formulation ou la composition du médicament. La présente invention fournit également un procédé pour préserver la couleur blanche du témozolomide, lequel procédé comprend de préférence l'emballage du témozolomide dans un environnement contrôlé ayant un taux d'humidité réduit, une atmosphère à faible teneur en oxygène et/ou une luminosité réduite par rapport à l'environnement extérieur. Des emballages pouvant servir d'exemples, pouvant être employés dans le système de stockage de la présente invention, peuvent comprendre, par exemple, un emballage de type 1, un emballage de type 2 et/ou un emballage de type 3. Lorsqu'un emballage de type 1 est utilisé, le témozolomide est de préférence contenu (par exemple, empaqueté ou conditionné) dans un sac en polymère transparent scellé (par exemple un sac en polyéthylène scellé). Lorsqu'un emballage de type 2 est utilisé, le témozolomide est de préférence contenu (par exemple empaqueté ou conditionné) dans un sac en polymère transparent scellé (par exemple un sac en polyéthylène scellé), qui est inséré dans un autre sac en polymère opaque (par exemple, noir) (par exemple, un sac en polyéthylène noir), qui est ensuite scellé efficacement pour empêcher la pénétration d'humidité, d'oxygène et/ou de lumière. Lorsqu'un emballage de type 3 est utilisé, le témozolomide est de préférence contenu (par exemple empaqueté ou conditionné) dans un sac en polymère transparent scellé (par exemple un sac en polyéthylène scellé), qui est inséré dans un sac en polymère opaque (par exemple, noir) (par exemple, un sac en polyéthylène noir), qui est ensuite scellé, et à son tour, placé à l'intérieur d'un sac en aluminium stratifié scellé, lequel est ensuite scellé. Pour un emballage de type 2 et un emballage de type 3, un dessiccatif peut être interposé (par exemple, dispersé) entre les deux couches de plastique (par exemple, entre les sacs en polymère opaque et transparent). La présente invention fournit en outre un procédé de production du témozolomide sous la forme d'un solide blanc, lequel procédé comprend la production du témozolomide dans une atmosphère inerte, par exemple, dans une atmosphère d'azote, d'argon ou d'une de leurs combinaisons. Le produit en résultant peut être stabilisé pour en éviter la dégradation en stockant le produit dans le système de stockage de la présente invention. L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description explicative qui suit et qui est faite en référence à la figure 1 annexée qui représente les mesures d'absorbance d'échantillons de témozolomide en utilisant un spectrophotomètre UV dans la plage 350 à 560 nm. Dans la figure 1 : - l'échantillon référencé 519.dsp correspond à l'échantillon humide de témozolomide contenant environ 1,8% d'eau et ayant les puretés, en fonction des conditions de durée de stockage, représentées dans le tableau 2, entrée 2 ; - l'échantillon référencé F043 blanc correspond à un échantillon de témozolomide, stocké pendant 4 semaines dans un emballage de type 3, apparaissant dans le tableau 1, entrée 2, et - l'échantillon F043 rose correspond à un échantillon de témozolomide stocké pendant 6 semaines dans un emballage de type 3, apparaissant dans le tableau 1, entré 3. Les demandeurs de la présente invention ont de manière surprenante découvert que le stockage du témozolomide dans un environnement contrôlé peut stabiliser le témozolomide et préserver la couleur blanche du témozolomide sur de longues périodes de stockage. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie particulière, on pense que les problèmes d'instabilité apparents associés au témozolomide peuvent être surmontés en stockant le témozolomide dans un environnement ayant des taux d'humidité réduits, et/ou des taux d'oxygène atmosphériques réduits et/ou des taux de luminosité réduits (par exemple en l'absence de lumière). Le système de stockage de la présente invention comprend de préférence un récipient avec le témozolomide (par exemple, du témozolomide fondamentalement pur) contenu dedans sous forme d'un solide blanc, le système de stockage étant de préférence capable de fournir un environnement interne ayant un taux d'humidité fondamentalement inférieur, un taux d'oxygène fondamentalement inférieur, un taux de luminosité fondamentalement inférieur, ou une de leurs combinaisons, par rapport à l'environnement extérieur. Le système de stockage de la présente invention est de préférence capable de préserver le témozolomide sous forme d'un solide blanc à blanc cassé durant au moins environ 1 mois dans des conditions de stockage normales (par exemple, dans des conditions atmosphériques externes normales de taux de lumière, de température, d'oxygène et analogues). Le système de stockage de la présente invention est de manière davantage préférée capable de préserver le témozolomide sous la forme d'un solide blanc à blanc cassé durant au moins environ 2 mois dans des conditions de stockage normales, et de manière préférée entre toutes durant au moins environ 6 mois dans des conditions normales de stockage. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le système de stockage de la présente invention est capable de préserver le témozolomide, par exemple, du témozolomide sec produit selon l'exemple 1, sous la forme d'un solide blanc durant au moins environ un mois, au moins environ deux mois, ou même au moins environ 6 mois à 25 C ou même à 40 C. Le récipient, qui peut être utilisé dans le système de stockage de la présente invention, comprend de préférence au moins un sac en polymère scellé. Des sacs en polymère adaptés peuvent comprendre un ou plusieurs sacs commerciaux adaptés à un usage de stockage, par exemple, des sacs en polyéthylène (par exemple, des sacs en polyéthylène basse densité ou en polyéthylène haute densité), des sacs en polypropylène, des sacs en polyester, des sacs en nylon, des sacs en polychlorure de vinyle (PVC), et analogues. Dans un mode de réalisation, le témozolomide est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère transparent scellé, lequel est de préférence un sac en polyéthylène transparent, et de manière davantage préférée un sac en polyéthylène basse densité. Dans un autre mode de réalisation, le témozolomide est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère transparent, et le sac en polymère transparent est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère opaque (par exemple, noir) scellé, lequel est de préférence un sac en polyéthylène noir, et de manière davantage préférée un sac en polyéthylène haute densité noir. Dans encore un autre mode de réalisation, le témozolomide est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère transparent scellé, lequel est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère opaque (par exemple, noir) scellé, et le sac en polymère opaque est contenu à l'intérieur d'un sac en aluminium stratifié scellé. Si cela est souhaité, un dessiccatif peut être interposé (par exemple, dispersé ou éparpillé) entre les sacs en polymère transparent et opaque lorsque de tels sacs sont utilisés dans le système de stockage de la présente invention. En variante, ou en plus, si cela est souhaité, une atmosphère de gaz inerte (par exemple, d'azote, d'argon ou d'un de leurs mélanges) peut être introduite à l'intérieur d'un ou de plusieurs sacs. Par exemple, le sac en polymère transparent, le sac en polymère opaque, et/ou le sac en aluminium stratifié décrits dans le présent document peuvent être emballés et scellés dans une atmosphère d'azote pour introduire une atmosphère d'azote dans certains ou tous les sacs. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le système de stockage comprend un sac en aluminium stratifié scellé, un sac en polyéthylène haute densité, opaque (de préférence noir) contenu à l'intérieur du sac en aluminium scellé, un sac en polyéthylène basse densité transparent scellé contenu à l'intérieur du sac en polyéthylène opaque scellé, du témozolomide contenu à l'intérieur du sac en polyéthylène transparent, et, de manière facultative, un dessiccatif interposé entre les sacs en polyéthylène transparent et opaque. Des dessiccatifs adaptés peuvent comprendre, par exemple, de l'oxyde d'aluminium, du chlorure de calcium, de la Drierite (CaSO4), des tamis moléculaires (par exemple, des tamis moléculaires activés), un gel de silice, et analogues, et leurs combinaisons. Un dessiccatif préféré est du gel de silice. La présente invention fournit en plus un procédé pour stabiliser le témozolomide (ou préserver le témozolomide sous forme d'un solide blanc) pour de longues périodes de stockage (par exemple, au moins environ 1 mois, au moins environ 2 mois, au moins environ 6 mois, ou même plus longtemps), lequel procédé comprend l'emballage du témozolomide sous forme d'un solide blanc dans le système de stockage de la présente invention. La présente invention fournit en outre un procédé pour la production du témozolomide sous forme de solide blanc, lequel procédé comprend la synthèse du témozolomide dans une atmosphère inerte. Le procédé de production du témozolomide peut comprendre tout procédé de synthèse adapté, comprenant des procédés de synthèse connus dans l'art antérieur, qui produisent le témozolomide sous forme de solide blanc et peuvent être conduits dans une atmosphère inerte. De préférence, le procédé de la présente invention comprend l'hydrolyse de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tétrazin-4- one en présence d'un acide pour produire le témozolomide sous la forme d'un sel d'addition acide, et la conversion du sel d'addition acide en la base libre témozolomide. De manière davantage préférée, le procédé de la présente invention comprend de préférence l'hydrolyse de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tétrazin-4-one en présence d'un acide (par exemple, de l'acide chlorhydrique) pour produire le témozolomide sous la forme d'un sel d'addition acide (par exemple, l'hydrochlorure de témozolomide), et la conversion du sel d'addition acide en la base libre témozolomide en milieu acide. Le procédé est de préférence conduit sous une couverture d'azote. Des synthèses du témozolomide pouvant servir d'exemples, pouvant être conduites dans une atmosphère inerte conformément à la présente invention sont décrites dans la demande de brevet US n 11/354 899 déposée le 16 février 2006 (laquelle revendique l'antériorité à la demande de brevet US provisoire n 60/653 528, déposée le 17 février 2005) et la demande de brevet US provisoire n 60/735 828, déposée le 14 novembre 2005. Les susdites demandes de brevet décrivent des procédés améliorés pour la production du témozolomide avec une pureté et un rendement élevés via l'hydrolyse de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tétrazin-4-one, suivie de la conversion de l'hydrochlorure du témozolomide obtenue en la base libre du témozolomide en milieu acide, évitant ainsi la grande instabilité du témozolomide à des valeurs de pH non acides. Le produit en résultant peut être stabilisé sous forme d'un solide blanc en stockant le produit dans le système de stockage de la présente invention. En tant que telle, la présente invention fournit un système de stockage/d'emballage de médicament amélioré, qui comprend de préférence un récipient qui inclut au moins un sac en polymère scellé (par exemple, un sac en polyéthylène transparent ou opaque), un sac en aluminium stratifié scellé et de manière facultative un absorbeur d'humidité ou un dessiccatif tel que, par exemple, un gel de silice. Comme cela est noté dans le présent document, l'emballage de médicament peut de manière facultative inclure au moins un sous-emballage, lequel contient de manière facultative un absorbeur d'humidité ou un dessiccatif tel que, par exemple, un gel de silice. L'emballage du témozolomide à l'intérieur du système de stockage de la présente invention peut éviter la dégradation du témozolomide sur de longues périodes de stockage, par exemple, depuis au moins environ 1 mois jusqu'à au moins environ 6 mois dans des conditions de stockage normales, par exemple, en préservant le témozolomide dans un environnement contrôlé ayant un taux d'humidité réduit, une atmosphère pauvre en oxygène et/ou une absence de lumière. Conformément à la présente invention, un taux d'humidité réduit peut être atteint et/ou facilité en utilisant des procédés connus dans l'art antérieur, par exemple, en utilisant un dessiccatif adapté, par exemple, comme décrit dans le présent document. De plus, conformément à la présente invention, une atmosphère pauvre en oxygène peut être obtenue et/ou facilitée en utilisant des procédés connus dans l'art, par exemple en faisant circuler (ou en purgeant ou en préservant une atmosphère d'un gaz inerte par exemple, de l'azote) un gaz inerte préalablement à la fermeture de l'emballage. En outre, conformément à la présente invention, la réduction ou l'élimination de l'exposition à la lumière (par exemple, pour créer un environnement dans lequel la lumière est principalement absente) peut être obtenue et/ou facilitée en utilisant des procédés connus dans l'art antérieur, par exemple, en fermant le produit ou le système dans un emballage opaque comme décrit dans le présent document. Des emballages pouvant servir d'exemples pour le système de stockage de la présente invention peuvent inclure des emballages de type 1, dans lesquels le témozolomide est emballé et scellé dans un sac en polyéthylène transparent. Des emballages pouvant servir d'exemples pour le système de stockage de la présente invention peuvent également inclure des emballages de type 2, dans lesquels le témozolomide est emballé et scellé dans un sac en polyéthylène transparent, lequel est inséré dans un sac en polyéthylène opaque (par exemple, noir), lequel est ensuite scellé, dans lequel l'emballage est scellé efficacement pour empêcher la pénétration de l'humidité et/ou de l'oxygène. Des emballages pouvant servir d'exemples pour le système de stockage de la présente invention peuvent également inclure des emballages de type 3, dans lesquels le témozolomide est emballé et scellé dans un sac en polyéthylène transparent, lequel est emballé dans un sac en polyéthylène opaque (par exemple, noir), lequel est ensuite scellé et, à son tour, emballé et scellé dans un sac en aluminium stratifié, lequel est ensuite scellé. Dans des emballages de type 2 et dans des emballages de type 3, un dessiccatif peut de manière facultative être interposé (par exemple, dispersé) entre les deux couches/sacs en polymère. Conformément à la présente invention, chaque emballage, par exemple, les emballages de type 1, de type 2, et/ou de type 3 comme décrits dans le présent document, peuvent être emballés sous atmosphère inerte (par exemple, sous une atmosphère d'azote) ou dans l'air ambiant. Dans un mode de réalisation préféré, le système de stockage de la présente invention inclut un emballage de type 3 avec un gel de silice dessiccatif, dans lequel l'emballage est de manière facultative emballé et scellé sous une atmosphère d'azote. Un emballage de type 3 pouvant servir d'exemple est décrit dans l'exemple 2, qui décrit un emballage de type 3 contenant un gel de silice dessiccatif, de manière facultative sous atmosphère d'azote, qui est efficace dans la préservation de la couleur blanche du témozolomide pour 3 de longues périodes de stockage. Les exemples suivants illustrent l'invention plus avant mais ne doivent, bien sûr, en aucune manière être interprétés comme limitant sa portée. Les protocoles suivants ont été utilisés dans les 10 exemples. L'humidité a été contrôlée par analyse Karl-Fischer, en utilisant un titrateur modèle DL55 de Mettler Toledo. Les mesures analytiques des échantillons de 15 témozolomide ont été réalisées en utilisant un système HPLC équipé d'une colonne Phenomenex SynergiTM Fusion-RF C18, 250x4,6 mm, et un détecteur UV opérant à 250 nm. Les analyses ont été réalisées en utilisant la phase mobile suivante, à un débit de 1,0 mL/minute : Phase 20 mobile : 90 % de solution A : 0,02 M de tampon dihydrogénophosphate de potassium (pH 3) ; 10 % de solution B : acétonitrile. Les mesures d'absorbance ont été conduites en utilisant un spectrophotomètre UV-visible modèle 25 Spectronic Genesys 10 de Thermo Electron. La concentration des échantillons de témozolomide évalués était de 1 mg/ml dans l'acétonitrile. Exemple 1 30 Cet exemple illustre un procédé pouvant servir d'exemple de préparation du témozolomide. Un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux a été chargé avec de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo-[5,1-d]-tétrazin-4-one (10 grammes, 0,0568 mol) et de l'acide 3 chlorhydrique (36,5 à 38 %, 50 ml). Le réacteur a été purgé avec une couverture d'azote afin d'éliminer l'oxygène. Le mélange réactionnel a été chauffé à 32- 35 C et l'agitation a été maintenue à cette température durant environ 3 heures. Un échantillon a 10 été prélevé et analysé par HPLC pour vérifier que la conversion élevée était atteinte. (Si la teneur en le réactif 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo-[5,1-d]-tétrazin-4-one est supérieure à 2,5 % en surface d'après la HPLC, l'agitation peut être poursuivie pendant encore une 15 heure.) Le mélange réactionnel a été refroidi à 20 C et 50 mL d'acétone ont été ajoutés goutte à goutte tout en maintenant la température à 20 C. L'agitation a été poursuivie durant 15 à 30 minutes. Les cristaux blancs 20 précipités ont été lavés avec de l'acétone froide (20 mL) et séchés à 40 C sous vide pour donner 11,7 grammes (0,0507 mol) d'hydrochlorure de témozolomide (rendement 89,3 %). Pureté (par HPLC) : 99,6 25 Exemple 2 Cet exemple illustre la stabilité du témozolomide sous diverses conditions de stockage. Un échantillon de témozolomide blanc (numéro F043) a été divisé en plusieurs petits échantillons, lesquels 30 ont été emballés dans différents emballages de médicament et stockés durant des périodes de 4 à 6 semaines dans des conditions d'entreposage, durées après lesquelles les modifications de couleur ont été observées. Les résultats sont résumés dans le tableau 1. Tableau 1 N Type d'emballage Période Couleur d'entrée de stockage 1 Type 1 à l'air ambiant 6 Rosâtre semaines 2 Type 3 à l'air ambiant 4 Blanc contenant un dessiccatif semaines dans l'emballage intérieur 3 Type 3 - le sac intérieur 6 Rosâtre de l'entrée 2 a été laissé semaines à l'extérieur (scellé) durant deux semaines supplémentaires 4 Type 3 sous azote sans 4 Traces dessiccatif semaines de couleur rose Type 3 sous azote contenant 6 Blanc un dessiccatif dans semaines l'emballage intérieur 6 Type 3 sous azote sans 8 Rosâtre dessiccatif dans semaines l'emballage intérieur 7 Type 3 à l'air ambiant 10 Blanc contenant un dessiccatif semaines dans l'emballage intérieur On peut voir d'après l'entrée 1 et l'entrée 6 que sans protection adéquate contre l'humidité (par exemple, l'utilisation d'un dessiccatif) le médicament témozolomide devient rosâtre. Cependant, comme le montre l'entrée 7, l'utilisation d'un emballage à 3 sacs (par exemple, un emballage de type 3 sous air ambiant avec dessiccatif) permet de préserver la couleur blanche, pour des périodes aussi longues que 10 semaines sans qu'il soit nécessaire d'emballer le médicament sous atmosphère d'azote. Exemple 3 !D Cet exemple illustre la stabilité du témozolomide dans un exemple de système de stockage. Trois différents échantillons de témozolomide ont été stockés dans des conditions d'entreposage dans un emballage de type 3. Une petite quantité a été prélevée 10 de chaque échantillon après 1, 2 et 6 mois et la pureté a été vérifiée par HPLC et comparée au chromatogramme HPLC original de chaque échantillon (avant le début de la période de stockage). La pureté de chaque échantillon a été obtenue sous forme de pourcentage 15 surfacique à partir du chromatogramme HPLC et comparée à la valeur de pureté initiale (avant le début de la période de stockage). Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Tableau 2 Entrée N Pureté Pureté, Pureté, Pureté, d'échan initiale, en % par en % par en % par tillon en % par HPLC après HPLC après HPLC après HPLC 1 mois de 2 mois de 6 mois de stockage stockage stockage 1 3417 99,7 99,8 99,9 99,7 2 519* 97, 9 97, 3 97, 3 96, 2 3 3034 99, 8 99, 7 99, 8 99, 8 20 *L'échantillon numéro 519 est un matériau humide contenant environ 1,8 d'eau, selon un test KF. Les résultats précédents montrent que le témozolomide peut être stabilisé durant des périodes de stockage prolongées dans des emballages de type 3 ; cependant, l'échantillon humide (n 519), ayant une teneur en eau d'environ 1,8 semble se décomposer plus rapidement que les échantillons secs (n 3417 et 3034) ayant une teneur en eau inférieure à 0,1 % (selon le test KF). Exemple 4 Cet exemple illustre l'effet de l'humidité sur la 10 stabilité du témozolomide. Trois échantillons de témozolomide ont été stockés dans un récipient de verre ouvert dans des conditions d'humidité relative (HR) différentes durant des périodes de stockage allant jusqu'à 3 semaines, durées 15 après lesquelles les modifications de couleur ont été évaluées. Les résultats sont résumés dans le tableau 3. Tableau 3 Entrée HR Durée de Résultat du test visuel stockage 1 20 % 3 semaines Blanc 2 45 % 4 jours Après 24 heures de stockage la couleur devient rosâtre. Après 4 jours de stockage la couleur devient franchement rose. 3 80 % 4 jours Couleur rose 20 On peut conclure d'après ce test que l'augmentation des conditions de HR peut augmenter la vitesse de formation de la couleur rose. Ceci est confirmé par les courbes d'absorbance montrées en figure 1. Toutes les références, y compris les publications, les demandes de brevet et les brevets, citées dans la présente invention sont intégrées ici pour référence au même titre que si chacune des références était indiquée individuellement et spécifiquement pour être intégrée et exposée dans son intégralité. L'utilisation des articles indéfinis et définis et des référents similaires dans le contexte de la description de la présente invention (en particulier dans le contexte des revendications suivantes) doit être envisagée comme couvrant le singulier et le pluriel, en l'absence de toute autre indication ou en cas de toute indication contraire énoncée par le contexte. En l'absence de toute autre indication, les termes comprenant , ayant , contenant doivent être considérés comme des termes à sens ouvert (c'est-à-dire qui signifient comprenant mais non limités à ). L'énoncé des gammes de valeurs ici n'a pour objectif que de servir à résumer chacune des valeurs comprises dans ladite gamme, en l'absence de toute autre indication, et chaque valeur distincte est intégrée dans la description comme si elle était citée individuellement ici. Tous les procédés décrits dans la présente invention peuvent être exécutés dans un quelconque ordre approprié en l'absence de toute autre indication ou en cas de toute indication contraire énoncée par le contexte. L'utilisation de l'un quelconque des exemples ou de l'intégralité des exemples, ou d'un énoncé citant des exemples ( comme ) proposés dans la présente invention, n'a pour objectif que d'illustrer mieux la présente invention et ne pose pas de limite à l'étendue de la présente invention en l'absence de toute autre indication dans les revendications. Aucun énoncé dans la présente description ne doit considérer comme essentiel à la pratique de la présente invention. Les modes de réalisation préférés de la présente invention sont décrits ici, y compris le meilleur mode de réalisation connu des auteurs de l'invention pour exécuter la présente invention. A lecture de la description qui précède, il apparaîtra clairement à l'homme du métier que des variations peuvent être apportées à ces modes de réalisation préférés. La présente invention englobe donc toutes les modifications et les équivalences du de l'objet énoncé dans les revendications jointes en annexe. REVENDICATIONS 1. Système de stockage comprenant un récipient et du témozolomide contenu dans celui-ci sous forme d'un solide blanc, caractérisé en ce que ledit système de stockage est capable de fournir un environnement interne ayant un taux d'humidité fondamentalement inférieur, un taux d'oxygène fondamentalement inférieur, un taux de luminosité fondamentalement inférieur, ou une de leurs combinaisons, par rapport à l'environnement extérieur du système de stockage. 2. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit système de stockage est capable de préserver le témozolomide sous la forme d'un solide blanc à blanc cassé pendant au moins environ 1 mois sous des conditions normales de stockage. 3. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit système de stockage est capable de préserver le témozolomide sous la forme d'un solide blanc à blanc cassé pendant au moins environ 2 mois sous des conditions normales de stockage. 4. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit système de stockage est capable de préserver le témozolomide sous la forme d'un solide blanc à blanc cassé pendant au moins environ 6 mois sous des conditions normales de stockage. ?5 5. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le récipient comprend au moins un sac en polymère scellé. 6. Système de stockage selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sac en polymère est un sac enpolyéthylène, un sac en polypropylène, un sac en polyester, un sac en nylon, ou un sac en polychlorure de vinyle (PVC). 7. Système de stockage selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sac en polymère est un sac en polyéthylène basse densité ou un sac en polyéthylène haute densité. 8. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le récipient comprend un sac en polymère transparent scellé et le témozolomide est contenu à l'intérieur du sac en polymère transparent scellé. 9. Système de stockage selon la revendication 8, caractérisé en ce que le sac en polymère transparent 15 est un sac en polyéthylène transparent. 10. Système de stockage selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sac en polyéthylène transparent est un sac en polyéthylène basse densité. 11. Système de stockage selon la revendication 8, 20 caractérisé en ce que le sac en polymère transparent est contenu à l'intérieur d'un sac en polymère opaque scellé. 12. Système de stockage selon la revendication 11, caractérisé en ce que le sac en polymère opaque est un 25 sac en polyéthylène noir. 13. Système de stockage selon la revendication 11, caractérisé en ce que le sac en polymère opaque est un sac en polyéthylène haute densité. 14. Système de stockage selon la revendication 11, 30 caractérisé en ce le sac en polymère opaque est contenu à l'intérieur d'un sac en aluminium stratifié scellé. 15. Système de stockage selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un dessiccatif interposé entre les sacs en polymère transparent et opaque. 16. Système de stockage selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'une atmosphère d'azote existe à l'intérieur du sac en polymère transparent, du sac en polymère opaque, du sac en aluminium stratifié, ou d'une combinaison de ceux-ci. 13 17. Système de stockage selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un sac en aluminium stratifié scellé, un sac en polyéthylène opaque contenu à l'intérieur du sac en aluminium, et un sac en polyéthylène transparent scellé contenu à l'intérieur 15 du sac en polyéthylène opaque, dans lequel le témozolomide est contenu à l'intérieur du sac en polymère transparent et un dessiccatif est interposé de manière facultative entre les sacs en polymère transparent et opaque. 20 18. Système de stockage selon la revendication 17, caractérisé en ce que le dessiccatif comprend de l'oxyde d'aluminium, du chlorure de calcium, de la Drierite (CaSO4), du tamis moléculaire (activé), du gel de silice, ou une combinaison de ceux-ci. 25 19. Système de stockage selon la revendication 18, caractérisé en ce que le dessiccatif est du gel de silice. 20. Procédé pour préserver le témozolomide sous la forme d'un solide blanc durant des périodes de stockage 30 longues, caractérisé en ce qu'il comprend l'emballage du témozolomide sous la forme d'un solide blanc àl'intérieur d'un environnement contrôlé ayant un taux d'humidité réduit, une atmosphère à faible teneur en oxygene, un taux de luminosité faible, ou une combinaison de ceux-ci, par rapport à l'environnement externe. 21. Procédé de stabilisation du témozolomide sous la forme d'un solide blanc, caractérisé en ce qu'il comprend l'enfermement du témozolomide sous la forme d'un solide blanc à l'intérieur du système de stockage 1C selon la revendication 1. 22. Procédé pour la production de témozolomide sous la forme d'un solide blanc, 2caractérisé en ce qu'il comprend la synthèse du témozolomide dans une atmosphère inerte. 15 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tétrazin-4-one en présence d'un acide pour produire le témozolomide sous la forme d'un sel d'addition acide, et la conversion du sel 20 d'addition acide en la base libre témozolomide. 24. Procédé pour la stabilisation du témozolomide, caractérisé en ce qu'il comprend la synthèse du témozolomide dans une atmosphère inerte et l'enfermement du témozolomide à l'intérieur du système 25 de stockage selon la revendication 1. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que la synthèse comprend l'hydrolyse de la 8-cyano-3-méthyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tétrazin-4-one en présence d'un acide pour produire le témozolomide sous 30 1a forme d'un sel d'addition acide, et la conversiondudit sel d'addition acide en la base libre témozolomide.