Brevet FR2898271A1 — publié le 20070914

La présente invention concerne une nouvelle utilisation, plus spécifiquement une nouvelle utilisation d'agents antihistaminiques pour le traitement préventif ou précoce de syndromes inflammatoires. De manière générale, à la suite d'une agression tissulaire localisée ou diffuse, que ce soit un traumatisme ou une infection, une cascade complexe de réactions est élaborée par l'organisme pour éliminer l'agent infectieux et mettre en oeuvre un processus de réparation. Cette séquence d'événements s'appelle la réaction inflammatoire et associe des phénomènes locaux et l'élaboration de signaux systémiques. Le déclenchement de la cascade de réactions inflammatoires peut avoir un grand nombre d'origines : bactérienne, virale, parasitaire, mycotique, tumorale, traumatique, physique, et/ou encore immunologique. Les anomalies biologiques et cliniques systémiques constatées à cette occasion constituent le syndrome inflammatoire. La production de cytokines par les macrophages joue un rôle central dans l'orchestration des mécanismes qui contribuent à la mise en place d'une réaction inflammatoire. La résultante de la circulation systémique des trois principales cytokines de l'inflammation (IL1, IL6, et TNF a) dont la production est excessive lors de l'exacerbation de la réponse inflammatoire constitue le syndrome inflammatoire. La présente invention concerne plus particulièrement les syndromes inflammatoires dans lesquels on observe majoritairement des lésions des tissus articulaires. L'arthrite rhumatoïde en est un exemple. De façon marginale, d'autres tissus peuvent être atteints, par exemple le coeur, les poumons, les muscles squelettiques, les vaisseaux périphériques, ou le système nerveux central. L'étiologie de cette affection, bien que largement étudiée, reste obscure. Les facteurs déclenchants comprennent les agents infectieux, l'hérédité, les facteurs alimentaires, mais aussi les réactions auto-immunes. Dans ce dernier cas, la réponse à l'agression externe a comme point de départ une réaction antigène/anticorps qui conduit à un complexe immun qui est le facteur déclenchant d'une suite de phénomènes biologiques. En marge de cette cascade de phénomènes destinés à combattre les agressions, les complexes immuns présentent un potentiel pathologique. Alors que les anticorps ont deux sites de combinaison avec les antigènes dans le cas des immunoglobulines IgG ou cinq sites de combinaison dans le cas des immunoglobulines IgM, les antigènes sont multivalents. Les complexes ainsi formés lors de cette association antigène/anticorps possèdent des tailles et des solubilités différentes, et leur potentiel pathologique dépend de leurs proportions relatives. Les mécanismes par lesquels les complexes immuns peuvent conduire à des lésions au niveau de certains tissus ont fait l'objet de nombreuses études. En particulier, il a été mis en évidence qu'ils pouvaient influencer la libération d'agents vasoactifs des plaquettes, des neutrophiles et des mastocytes tant par action dépendante du complément qu'en dehors. Parmi ces agents, les amines vasoactives augmentent la perméabilité vasculaire, ce qui provoque l'extravasasion et le dépôt d'une grande quantité de complexes antigènes/anticorps au niveau des membranes peri et extravasculaires. Un processus inflammatoire se déclenche alors dans le cas où des leucocytes polyrnorphonucléaires sont recrutés et s'accumulent. Des lésions peuvent également se produire si les complexes antigènes/anticorps précipitent. L'activation de la séquence du complément qui en résulte conduit, après phagocytose du complexe, à la libération de cytokines et d'enzymes lysosomiales à partir des leucocytes polymorphonucléaires et des monocytes. Ces enzymes peuvent être à l'origine d'une augmentation de l'inflammation et provoquer des lésions au niveau de différents tissus. En dehors de l'arthrite rhumatoïde, inflammation chronique, il existe des inflammations articulaires provenant d'infections bactériennes, mycosiques ou virales. Les arthrites aiguës infectieuses sont en générale d'origines bactériennes ou virales. Dans le cas des arthrites bactériennes, les germes en cause sont les gonocoques, les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques, heamophilus, spirochètes. L'arthrite non gonococcique est habituellement causée par le staphylococcus aureus, par des spirochètes, par des streptocoques ou d'autres germes gram-. Dans le cas d'arthrites virales aiguës, les principales causes identifiées en sont le parvovirus B19, les flavivirus, les virus des hépatites B et C, le virus de la rubéole, de la rougeole, les togavirus (incluant les alphavirus). D'autres pathologies sont aussi associées à des anthralgies et à de l'arthrite. C'est le cas de la varicelle, des oreillons, des maladies à adénovirus, des maladies à virus coxackie A9, B2, B3, B4, et B6, et de la mononucléose de l'Epstein-Barr. Dans toutes ces situations, l'infection entraîne au niveau des articulations, une réaction inflammatoire suivant un processus analogue à celui mentionné ci-dessus. Les manifestations cliniques de l'arthrite infectieuse au niveau des articulations sont la douleur et la tuméfaction au point d'inflammation. Elles touchent parfois plusieurs articulations. Ces manifestations surviennent en général soudainement, et s'accompagnent de fièvres et de frissons. Dans le cas d'une infection d'origine virale, des sensations de malaise généralisé viennent s'ajouter. Les traitements disponibles actuellement font appel à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment pour soulager la douleur, la tuméfaction, et la raideur causées par l'arthrite infectieuse, mais ils ne contribuent pas à prévenir les lésions articulaires. A plus fortes doses, les AINS concourent également à soulager l'inflammation. Dans le cas des arthrites infectieuses d'origine bactérienne, des antibiotiques sont utilisés, mais dans le cas des arthrites d'origine virale aucun médicament n'est en général prescrit dans le but de traiter la cause de la pathologie. La plupart du temps, l'infection disparaît spontanément. Il existe donc un besoin de substances pharmacologiquement actives, et capables d'agir de manière précoce, voire préventive pour éviter les conséquences néfastes du processus inflammatoire mis en place lors d'infections bactériennes ou virales au niveau des articulations. La Demanderesse a mis en évidence que certains agents anti-histaminiques permettaient d'atteindre ce but. Les anti-histaminiques sont des substances s'opposant à l'activité de l'histamine sur ses récepteurs spécifiques et, en conséquence, s'opposant aux diverses réactions qu'elle provoque. Ces inhibiteurs n'agissent sélectivement, voire spécifiquement, que sur un sous-type de récepteur, d'où plusieurs classes d'antihistaminiques : les antihistaminiques H1, les antihistaminiques H2, les antihistaminiques H3. Les antihistaminiques H2 sont de puissants inhibiteurs de la sécrétion gastrique, utilisés dans la maladie ulcéreuse et secondairement contre le reflux gastrooesophagien et le pyrosis. Les antihistaminiques Hl agissent contre les effets vasculaires de l'histamine et les réactions d'hypersensibilité. Ce sont des médicaments à visée symptomatique d'un certain nombre de manifestations allergiques notamment au niveau des muqueuses et de la peau. Ils sont prescrits dans les principales indications telles que les rhinites allergiques, les dermatoses allergiques (formes papulo-oedémateuse), les oedèmes de Quincke, contre les effets secondaires des traitements de désensibilisation, dans le traitement de la maladie sérique et dans les réactions allergiques aux médicaments. Ces anti-HI sont groupés selon une classification qui s'inspire de leur structure chimique. On dénombre ainsi cinq classes principales : • Les éthylène diamines, • Les benzhydryl alkylamines, • Les benzhydryl piperazines, • Les pyridylbenzyl alkylamines, et • Les phenothiazinyl alkylamines. Parmi ces familles, les phenothiazinyl alkylamines sont des antihistaminiques H1 puissants mais possèdent parfois des propriétés vis à vis de récepteurs d'autres amines biogènes. La présente invention concerne donc l'utilisation d'au moins un agent antihistaminique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou précoce de syndromes inflammatoires d'origine infectieuse. Dans un aspect particulièrement intéressant de l'invention, les syndromes inflammatoires comprennent l'arthrite et notamment les arthrites chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde et les arthrites infectieuses aiguës, d'origine bactériennes ou virales, et en particulier l'arthrite des articulations distales. Un aspect avantageux de l'invention concerne l'utilisation d'au moins un agent antihistaminique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou précoce de syndromes inflammatoires d'origine virale. L'utilisation selon la présente invention trouvera plus particulièrement son application dans la prévention ou le traitement précoce du syndrome inflammatoire d'origine virale déclenché par un alphavirus, en particulier le virus Chikungunya, le virus River Ross et le virus Barmah Forest. Le Chikungunya est une maladie infectieuse tropicale due à un arbovirus de la famille des Togaviridae (alphavirus), transmise par des moustiques du genre Aedes. L'aedes se reproduit facilement dans de l'eau douce, stagnante, non croupie et à l'ombre. Les gîtes larvaires sont par exemple les récipients abandonnés, les bâches de piscine, les pneus abandonnés.... Ces espèces sont également impliquées dans la transmission d'autre arbovirus tels que 20 les virus de la dengue, de la fièvre jaune etc... La contamination d'un homme sain est provoquée par la salive des moustiques femelles qui ont été infectées. La transmission du virus d'un humain malade à un moustique se fait par le sang aspiré lors de la piqûre, le sang traverse ensuite la 25 barrière stomacale du moustique pour passer dans les glandes salivaires. L'incubation de la maladie dure de 4 à 7 jours. La maladie se déclare par une très forte fièvre suivie d'un érythème et de courbatures très douloureuses, agissant principalement sur les petites articulations des mains 30 poignets, chevilles et pieds. La douleur est de type inflammatoire, forte le matin et améliorée par des mouvements doux. Un gonflement des articulations peut se produire. Ces fortes douleurs articulaires sont associées à une raideur (allure courbée des patients). Les manifestations cutanées consistent en éruptions papulaires ou maculopapulaires atteignant le tronc et les membres, accompagnées de prurit et d'irritation. Dans les cas les plus sévères ces symptômes peuvent être accompagnés de maux de tête de nausées et de vomissements. Il existe cependant des formes asymptomatiques de la maladie. A ce jour aucun médicament n'a été mis au point, et aucun vaccin n'est finalisé. Il n'existe en outre aucun traitement virucide. Le traitement est donc purement 10 symptomatique, et consiste à faire tomber la fièvre et réduire la douleur. Parmi les antihistaminiques convenant à la mise en oeuvre de la présente invention, on choisira de préférence les antihistaminiques Hl, et notamment choisis parmi l'acrivastine, l'astemizole, l'azelastine, la betotastine, la brompheniramine, la 15 buclizine, la carbinoxamine, la carpipramine, la cetirizine, la chlorphenamine, la clemastine, la cyproheptadine, la desloratadine, la dexchlorpheniramine, la diphenhydramine, la doxepine, l'ebastine, l'emedastine, l'epinastine, l'eprozinol, la fenspiride, le fexofenadine, l'homochlorcyclidine, le ketotifene, l'hydroxyzine, l'isothipendyl, la levocarbastine, la levocetizirine, la loratadine, la mepyramine, la 20 mizolastine, l'olopatadine, l'oxatomide, l'oxetorone, le pimethixene, le pizotifene, la rupatidine, la sebastine, la terfenadine, la tripelenamine, la tripolidine, et les composés de la famille des phénothiazines. De façon particulièrement avantageuse, parmi les phénothiazines, on choisira 25 l'alimemazine, l'aminopromazine, la chlopromazine, la cyamemazine, l'isopromethazine, la levopromazine, la mequitazine, la pipotiazine, la promethazine, la thioridazine, et le méthylsulfate de thiazinamium. Une phénothiazine convenant particulièrement bien à la nouvelle utilisation selon la présente invention est la méquitazine. 30 Les principes actifs ci-dessus ainsi que ceux mentionnés dans la suite, sont nommés par leur Dénomination Commune Internationale (DCI). La Demanderesse a également mis en évidence que le traitement des inflammations articulaires selon la présente invention pouvait être considérablement amélioré, lorsque les composés mis en oeuvre présentent, outre leur activité anti-histaminique, une composante antisérotonine. En effet la sérotonine est une autre amine vasoactive mise en jeu lors du processus inflammatoire, et influençant la perméabilité vasculaire. Selon cet autre aspect, l'invention concerne donc l'utilisation d'au moins un agent antihistaminique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou précoce de syndromes inflammatoires d'origine virale tels que définis ci-dessus, et plus particulièrement ceux déclenchés par un alphavirus, caractérisée en ce que ledit agent antihistaminique présente également une composante antisérotonine. On choisira de préférence un antihistaminique H1 possédant une composante antisérotonine, et de manière avantageuse un composé choisi parmi l'aminopromazine, l'azatadine, la carpripramine, la chlorpromazine, la clemastine, le cyproheptadine, l'eprozinol, la fenspiride, l'isothipendyl, l'oxatomide, l'oxetorone, le pimethixene, le pizotifene, et les composés de la famille des phénothiazines, notamment l'alimemazine, la chloropromazine, la cyamemazine, la levopromazine, la mequitazine, la pipotiazine, la thioridazine. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, les composés peuvent présenter un ou plusieurs centres asymétriques dans leur structure chimique. Dans ce cas l'utilisation selon l'invention concerne aussi bien les composés sous forme de mélange racémique, mais aussi sous la forme de d'un seul des éventuels épimères, diastéréoisomères, ou énantiomères. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés selon la présente invention sous la 30 forme de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer de façon non limitative les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthansulfonique, camphorique, axalique, .. . Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, .. . La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le médicament se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique adaptée à toute forme d'administration habituellement envisagée. Ces compositions pharmaceutiques contiennent au moins un composé antihistaminique tel que défini précédemment, utilisé dans le cadre de la présente invention, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les formes pharmaceutiques, on peut citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, per- ou transcutanée, rectales, linguales ou sublinguales, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les ampoules buvables, les ampoules et/ou solutés injectables, les sirops. La posologie varie avec l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, ou les éventuels traitements associés. Dans un aspect préféré de l'invention, le médicament se présente sous la forme d'un comprimé dont la dose en agent antihistaminique tel que défini précédemment est comprise entre 0,5 et 200 mg, et plus particulièrement entre 5 et 100 mg. De préférence cet agent antihistaminique est la méquitazine. Dans un autre aspect avantageux de l'invention, le médicament se présente sous la forme d'un sirop dont la concentration en agent antihistaminique tel que défini précédemment est comprise entre 0,01 et 1 %, c'est-à-dire varie entre 0,1 mg/ml, et 10 mg/ml. De préférence cet agent antihistaminique est la méquitazine. Le médicament peut aussi se présenter sous la forme de gélules dont le dosage en agent antihistaminique tel que défini précédemment varie entre 0,1 et 15 mg, sous la forme de solutions buvables dont la concentration en agent antihistaminique tel que défini précédemment varie entre 1 mg/ml et 70 mg/ml, ou sous la forme de soluté injectable, notamment dans des ampoules de 2 ml, dont la concentration en agent antihistaminique tel que défini précédemment varie entre 5 mg/ml et 50 mg/ml. Dans un autre aspect, la présente invention concerne un produit de combinaison d'au moins un agent antihistaminique et d'au moins un agent antisérotonine pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie préventive ou précoce des syndromes inflammatoires d'origine infectieuse. Les syndromes inflammatoires seront notamment d'origine virale, et plus particulièrement déclenchés par un alphavirus, et plus spécifiquement le virus chikungunya. Le choix du ou des agents antisérotonines à associer avec le ou les agents antihistamines dans le produit selon l'invention se fera en fonction de l'importance du caractère antagoniste du composé antihistamine. Ainsi l'action simultanée sur les deux type de récepteurs histaminiques et sérotoninergiques pourra être modulée par l'association de deux agents adéquats. De manière avantageuse dans le produit selon l'invention, l'antihistaminique est un antihistaminique H1, par exemple choisi parmi l'acrivastine, l'astemizole, l'azelastine, la betotastine, la brompheniramine, la buclizine, la carbinoxamine, la carpipramine, la cetirizine, la chlorphenamine, la clemastine, la cyproheptadine, la desloratadine, la dexchlorpheniramine, la diphenhydramine, la doxepine, l'ebastine, l'emedastine, l'epinastine, la fenspiride, le fexofenadine, l'homochlorcyclidine, le ketotifene, l'hydroxyzine, la levocarbastine, la levocetizirine, la loratadine, la mepyramine, la mizolastine, l'olopatadine, l'oxatomide, l'oxetorone, le pimethixene, le pizotifene, la rupatidine, la sebastine, la terfenadine, la tripelenamine, la tripolidine, et les composés de la famille des phénothiazines. On choisira préférentiellement les composés de la famille des phénothiazines, et notamment l'alimemazine, la chlopromazine, la cyamemazine, l'isopromethazine, la levopromazine, la mequitazine, la pipotiazine, la promethazine, la thioridazine, et le méthylsulfate de thiazinamium. Une phénothiazine convenant particulièrement bien est la méquitazine. Parmi les composés antisérotonine convenant à la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer les antagonistes des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2c, et/ou 5-HT3. On choisira par exemple l'amixetrine, le bencyclane, la chlorphenoxamine, le chlorprothixene, la dimetotiazine, le fenpentadiol, la medifoxamine, la methdilazine, la perizacine, l'oxaflumazine, la risperidone, la ritanserine, le seroquel, l'olanzapine, la mesulergine, la mianserine, la ritanserine, la granisetron, la dihydroergotamine, le dolasetron, l'ondensetron, l'ergotamine, la flopropione, la ketanserine, la methylergometrine, la methysergide, le naftidrofuryl, la tolazoline et le tropisetron. La présente invention est illustrée par les exemples suivants qui ne la limitent en aucune façon. Ainsi l'utilisation des agents antihistaminiques selon l'invention peut être démontrée dans le cadre d'essais cliniques menés des techniques et des méthodologies standard. Exemple 1 : Comprimé à base de méquitazine, dosés à 5 ou 10 mg, 25 Mequitazine (DCI) Lactose monohydraté Amidon de maïs Gomme arabique Silice colloïdale anhydre Talc Carboxyméthylamidon sodique Stéarate de magnésium 5 mg (ou 10 mg) qs qs qs qs qs qs qs 30 Exemple 2 : Sirop à base de méquitazine. Mequitazine (DCI) Acide ascorbique Essence soluble de mandarine Saccharose Eau purifiée Conseravteurs : p c mesure = par cuillère mesure de 2,5 ml de contenance) Exemple 3 : Traitement de l'arthrite aiguë consécutive à une infection par le virus chikungunya : L'infection au virus chikungunya entraîne, entre autres, un état inflammatoire des 15 articulations avec douleurs parfois très importantes, conduisant à un véritable handicap qui peut persister comme séquelles après l'épisode infectieux. Il apparaît que, dans le cadre de l'exercice quotidien en médecine générale, des médecins praticiens de l'île de La Réunion ont recommandé à leur patient l'usage de la méquitazine pour diminuer cette symptomatologie inflammatoire et douloureuse qui 20 apparaît en cours de l'infection par le virus chikungunya. Lors de l'apparition d'une fièvre pouvant être en relation avec une infection virale due au virus chikungunya, la méquitazine est prescrite à la dose usuelle du médicament soit 1 cp le soir à 10 mg pour une durée de 4 semaines (28 jours). 25 Les patients rapportent dans les jours qui suivent, des symptômes de fièvre, des céphalées parfois des désordres dermatologiques tels des éruptions maculopapulaires, mais peu ou pas de signes en relation avec un état inflammatoire des articulations et par conséquence moins d'expressions de symptômes douloureux mesurés à l'aide d'une échelle visuelle analogique. 11 (* 1,25 mg / p c mesure* qs qs qs qs qs 30 Le suivi de ces patients, au terme de ce traitement préventif ou précoce, montre que la méquitazine entraîne une réduction de l'handicap lié aux douleurs articulaires selon l'expression de ces patients.5 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un agent antihistaminique, ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif ou précoce de syndromes inflammatoires d'origine infectieuse. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits syndromes inflammatoires comprennent l'arthrite et en particulier l'arthrite des articulations distales. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en que les syndromes inflammatoires sont d'origine virale. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les syndromes inflammatoires d'origine virale sont déclenchés par un alphavirus, en particulier le virus Chikungunya, le virus Ross River ou le virus Barmah Forest. 20 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit agent antihistaminique présente également une composante antisérotonine. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent antihistaminique est un antihistaminique HI, en particulier de type 25 phénothiazinique. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent antihistaminique est choisi parmi l'alimemazine, l'aminopromazine, la chlopromazine, la cyamemazine, l'isopromethazine, la levopromazine, la 30 mequitazine, la pipotiazine, la promethazine, la thioridazine, et le méthylsulfate de thiazinamium.15 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ledit médicament se présente sous la forme d'un comprimé dont la dose en agent antihistaminique est comprise entre 0,5 à 200 mg. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent antihistaminique est la méquitazine. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit 10 médicament se présente sous la forme d'un sirop dont la concentration en agent antihistaminique est comprise entre 0,01 et 1 %, en poids par volume. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent antihistaminique est la méquitazine. 12. Produit de combinaison d'au moins un agent antihistaminique et d'au moins un agent antisérotonine pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie préventive ou précoce des syndromes inflammatoires d'origine infectieuse. 13. Produit selon la revendication 12, caractérisé en ce que les syndromes inflammatoires sont d'origine virale. 14. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce que les syndromes 25 inflammatoires d'origine virale sont déclenchés par un alphavirus, en particulier le virus Chikungunya, le virus Ross River ou le virus Barmah.Forest 15. Produit selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que l'agent antihistaminique est un antihistaminique Hl, en particulier de type 30 phénothiazinique. 15 20 16. Produit selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que l'agent antihistaminique est choisi parmi l'alimemazine, l'aminopromazine, la chlopromazine, la cyamemazine, l'isopromethazine, la levopromazine, la mequitazine, la pipotiazine, la promethazine, la thioridazine, et le méthylsulfate de thiazinamium. 17. Produit selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que l'agent antisérotonine est choisi parmi l'amixetrine, le bencyclane, la chlorphenoxamine, le chlorprothixene, la dimetotiazine, le fenpentadiol, la medifoxamine, la methdilazine, la perizacine, l'oxaflumazine, la risperidone, la ritanserine, le seroquel, l'olanzapine, la mesulergine, la mianserine, la ritanserine, la granisetron, la dihydroergotamine, le dolasetron, 1'ondensetron, l'ergotamine, la flopropione, la ketanserine, la methylergometrine, la methysergide, le naftidrofuryl, la tolazoline et le tropisetron.15