Brevet FR2901704A1 — publié le 20071207

L'invention concerne l'utilisation de l'azasetron ou de ses sels en tant que principe actif dans une composition pharmaceutique, plus particulièrement dermatologique, destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. L'azasetron, ou N-(1-azabicyclo(2,2,2)oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-8-carboxamide, est un composé déjà connu et notamment décrit et revendiqué dans le brevet européen EP0313393. L'azasetron est un antagoniste du récepteur neuronal 5HT3 associé aux neurones périphériques, tels que les nerfs sensoriels de la peau, et aux neurones centraux. En particulier, l'azasetron est approuvé pour traiter les nausées et les vomissements, le syndrome du colon irritable (IBS). De manière plus générale dans "Physiology and pathophysiology of the 5-HT3 receptor' Farber L et al. - Scand J Rheumatol Suppl. 2004;(119):2-8, les effets des antagonistes des récepteurs de 5HT3 ont été décrits dans les pathologies suivantes : les troubles intestinaux (en particulier dans le traitement du syndrome du colon irritable et de la diarrhée) ; les troubles cardiaques ; les troubles liés au système nerveux central tels que l'anxiété, la dépendance à une drogue, les troubles des fonctions cognitives et thermorégulatrices, de la perception de la douleur (nociception) en particulier dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, des affections des tendons, des douleurs des muscles faciaux ; le syndrome de fatigue chronique et certaines formes de prurit. Des effets analgésiques de longue durée (par injection locale ou intra articulaire) ont également été décrits. Il n'existe cependant aucune donnée publiée relative à l'utilisation de l'azasetron pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention de la rosacée, de préférence par voie orale ou topique. La présente invention a pour second objet une composition pharmaceutique, de préférence pour application topique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels. Par quantité efficace on entend une quantité suffisante pour prévenir et/ou traiter la rosacée, de préférence par voie orale ou topique. De plus, la présente invention a également pour objet une nouvelle méthode de traitement et/ou de prévention de la rosacée, de préférence par voie orale ou topique, en administrant par voie orale ou appliquant de manière topique une composition pharmaceutique comprenant de l'azasetron ou ses sels. Par sels de l'azasetron on entend ses sels ioniques pharmaceutiquement acceptables, de préférence sa forme chlorhydrate (azasetron HCI ou chlorhydrate de N-(1 -azabicyclo(2 ,2 ,2)oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2 H-1 ,4-benzoxazine-8-carboxamide). La rosacée est une dermatose inflammatoire commune, mais très visible, chronique et progressive. Ses causes sont peu connues. Elle peut conduire à des déformations significatives du visage, des complications oculaires et des troubles émotionnels graves en particulier de détresse. Une revue de classification standard de la rosacée a été publiée en juin 2004 dans le Journal of the American Academy of Dermatology . Cette classification a été développée par le National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea et revue par les experts de la rosacée du monde entier. Elle décrit les caractéristiques, ou signes et symptômes, ou encore manifestations, primaires et secondaires de la rosacée (décrites ci-dessous) et reconnaît 4 modèles de signes et symptômes liés à la rosacée, désignés en sous- types : Sous-type 1 : la rosacée érythematotélangiectasique Le sous-type 1 est caractérisé par le rougissement et un érythème persistant sur les parties médianes du visage. La télangiectasie est une caractéristique commune mais non essentielle pour le diagnostic. Sous-type 2 : la rosacée papulopustuleuse Le sous-type 2 comprend un érythème persistant au centre du visage avec des papules et/ou pustules transitoires distribués sur les parties médianes du visage. Des sensations de brûlures et de picotements peuvent également apparaître. Sous-type 3 : la rosacée phymateuse Ce sous-type peut comprendre un épaississement de la peau, l'apparition de nodularités irrégulières de surface, et une augmentation de volume d'une partie du visage. La rosacée phymateuse survient généralement comme rhinophyma (au niveau du nez) mais elle peut apparaître ailleurs, par exemple au niveau du menton, du front, des joues ou des oreilles. Des follicules ouverts peuvent apparaître dans la zone phymateuse. Des signes de télangiectasie peuvent être présents. Sous-type 4: la rosacée oculaire La rosacée oculaire peut comprendre, au niveau de l'oeil, une apparence humide (larmoiement excessif) ou injectée (hyperémie de la conjonctive interpalpébrale), une sensation de corps étranger, une sensation de brûlure ou de picotement, de sécheresse, de prurit, une photophobie, une vision floue, de la télangiectasie au niveau des conjonctives et des marges des paupières, ou un érythème périoculaire et de la paupière. Une blépharite, de la conjonctivite et des irrégularités au niveau de la paupière peuvent aussi apparaître. Un dysfonctionnement des glandes de Meibomius sous la forme d'un chalazion, ou une infection chronique se manifestant par un orgelet sont communs. Certains patients peuvent perdre la vision suite à des complications au niveau de la cornée (kératite ponctuée, infiltrats cornéens, ulcères, ou kératite marginale). L'érythème et la télangiectasie dans la partie médiane du visage sont prédominants dans les stades précoces de la rosacée. Cela progresse en infiltrats inflammatoires chroniques avec des papules et pustules dans la partie médiane du visage. Un oedème facial chronique ou persistant peut également apparaître. Certains patients développent un rhinophyma, c'est-à-dire une hypertrophie du tissu conjonctif et des glandes sébacées du nez qui est visible du fait de petites bosselures sur le nez. Le symptôme majeur de la rosacée est l'apparition intermittente de rougissements et d'érythème sur la partie médiane du visage. Le prurit est généralement absent. Cependant, certains patients se plaignent de douleurs urticantes (parfois intenses) associées aux épisodes de rougissements cutanés. Ces épisodes de rougissement peuvent être socialement embarrassants et peuvent se produire à tout moment ou bien être liés à des facteurs environnementaux, chimiques, alimentaires ou émotionnels. Ces facteurs incluent généralement l'exposition au soleil, au froid, une émotion soudaine (rire ou embarras), les boissons chaudes et la consommation d'alcool. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, les symptômes caractéristiques : - de la rosacée érythématotélangiectasique comprennent de préférence le rougissement sur le visage, l'érythème persistant sur les parties médianes du visage, parfois la télangiectasie ; - de la rosacée papulopustuleuse comprennent de préférence l'apparition de papules et/ou de pustules; - de la rosacée phymateuse comprennent de préférence l'apparition de nodularités irrégulières de surface, l'augmentation de volume de parties du visage (nez, front, menton, joues, oreilles), l'apparition de follicules ouverts ; - de la rosacée oculaire comprennent de préférence une conjonctive injectée, le larmoiement excessif, la sensation de corps étranger, la sensation de brûlure ou de picotement, de sécheresse, de prurit, la photophobie, la vision floue, la blépharite de la conjonctivite, les irrégularités au niveau de la paupière, le dysfonctionnement des glandes de Meibomius ; - les oedèmes liés à la rosacée peuvent également être traités par l'utilisation de la composition selon l'invention. Selon la présente invention, l'azasetron est administré par toute voie, c'est-à-dire orale, sublinguale, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, encore topique. De préférence, les voies orale ou topique sont utilisées. L'azasetron administré par voie topique, par exemple sous forme de crème, gel, lotion, ou administré par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de poudre, de solution, est efficace pour traiter et/ou prévenir les sous-types de la rosacée, particulièrement les stades précoces de la rosacée, et de préférence les rougissements du visage et l'érythème. Pour cela, l'azasetron topique ou oral peut être administré une ou deux fois par jour. La présente invention concerne également l'administration orale ou topique de l'azasetron pour traiter et/ou prévenir les signes ou symptômes liés à chacun des sous-types de la rosacée (décrits précédemment) séparément ou en combinaison, et pour réduire la rosacée erythematotélangiectasique, la rosacée papulopustuleuse, la rosacée phymateuse et/ou la rosacée oculaire chez les patients. 15 35 Par conséquent, l'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. Elle concerne également l'utilisation de l'azasetron ou ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention d'un ou plusieurs des sous-types de la rosacée, et de préférence le traitement des stades précoces de la rosacée, c'est-à-dire dans lesquels les rougissements du visage et des rougeurs cutanées sont évidents. L'invention concerne également l'utilisation de l'azasetron ou ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée érythematotélangiectasique, de la rosacée papulopustulaire, de la rosacée phymateuse et/ou de la rosacée oculaire. La rosacée est une affection chronique, qui récidive et qui nécessite généralement un traitement à long terme. Le contrôle des symptômes peut être efficacement maintenu par l'utilisation orale ou topique de l'azasetron. 20 Selon un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à un usage topique. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique est une composition dermatologique. Une telle composition selon l'invention est une composition, en particulier destinée 25 au traitement et/ou à la prévention topique de la rosacée, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels. Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un véhicule compatible 30 avec la peau, les phanères et/ou les muqueuses. Dans ce qui suit, on entend par voie topique toute technique d'administration d'un produit par application directe sur une surface ou une partie externe du corps, telle que la peau (voie cutanée) et ses annexes ou l'oeil(voie oculaire). Pour la voie topique, les compositions pharmaceutiques comprenant de l'azasetron ou ses sels, qui sont ainsi plus particulièrement destinées au traitement de la peau, 25 des phanères et des muqueuses, peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique. En particulier, elles peuvent se présenter sous la forme crèmes, laits, pommades, onguents, gels pouvant être des gels aqueux, anhydres ou lipophiles, lotions, solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses shampooings, tout type d'émulsions ou suspensions, de poudres. Elles peuvent contenir des particules contenant ou non l'azasetron ou ses sels. Ces particules peuvent être des microsphères ou des nanosphères lipidiques ou polymériques, des microcapsules ou des nanocapsules, des vésicules mono ou multi-lamellaires, des micelles. Elles peuvent contenir des excipients i0 comme des polymères permettant de contrôler la libération du l'azasetron ou de ses sels. Les formes peuvent être appliquées à l'aide de tout conditionnement adapté. Les formes peuvent être pulvérisées, appliquées sous forme de dispositifs transdermiques, de lingettes ou tout simplement après massage. Dans ces formes, l'azasetron ou ses sels peuvent être solubilisés, dispersés ou dans les deux états. 15 De plus, ces compositions pour applications topiques peuvent se présenter sous forme anhydre ou sous forme aqueuse. Des compositions pharmaceutiques pour application topique particulièrement adaptées dans le cadre de la présente invention sont données en exemples. 20 Selon un mode de réalisation préféré, la composition topique est sous la forme de crèmes, gels ou lotions. Pour la voie oculaire, les compositions selon la présente invention sont principalement sous forme de solutions ou de gels. Dans le cadre de la présente invention, on entend par voie orale toute technique pour l'administration d'un produit par absorption digestive. Pour la voie orale, les compositions selon la présente invention sont sous forme de 30 comprimés, capsules, pilules, comprimés enrobés, poudres, granules, sirop, émulsions, solutions, suspensions, vésicules polymériques, lipidiques, microsphériques ou nanosphériques pour une libération contrôlée ou retardée. Les compositions, de préférence pour utilisation topique ou orale, selon l'invention 35 comprennent de l'azasetron ou ses sels à une concentration comprise entre 0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique, de préférence à une concentration comprise entre 0,01% et 6%.. Pour la voie orale, les compositions selon l'invention sont administrés à une dose comprise entre 0.01 mg/kg et 100mg/kg de masse corporelle, en une ou plusieurs prises par jour. De plus, ladite composition trouve également une application dans le domaine cosmétique pour améliorer les aspects de la peau. En particulier, ladite composition peut améliorer l'apparence de la peau et/ou la brillance et/ou la rugosité de la peau. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre des additifs inertes, ou des combinaisons de tels additifs, et en particulier : des agent mouillants ; des émollients tels que la glycérine ; des agents hydratants tels que le glycérol, le PEG 400 ou alternativement l'urée. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre des agents d'amélioration de la saveur, des conservateurs tels que les esters d'acide parahydroxybenzoïque, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifiant la pression osmotique, des agents émulsionnants, des agents filtrant les UV-A et/ou les UV-B, et des agents anti- oxydants tels que l'alpha-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses des composés de la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Des exemples suivent pour illustrer de manière non limitative diverses formulations selon l'invention. EXEMPLE 1 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de gel pour application topique est donné ci-dessous: 35 Azasetron HCI 0,05 g Carbopol 980 (Goodrich) 0,6 g Polyéthylène glycol 400 3 g hydroxyde de Sodium q.s. pH 5 Agents conservateurs q.s. Eau déminéralisée q.s.p.100 g EXEMPLE 2 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de crème pour application topique est donné ci-dessous: Méthyl glucose sesquistéarate polyoxyéthylène avec 20 moles de EO 5g 20 Carbopol 981 (Goodrich) 0,4 g Glycérol 7 g Cyclométhicone 4 g hydroxyde de Sodium q.s. pH 5 Agents conservateurs q.s. 25 Eau déminéralisée q.s.p. 100 g EXEMPLE 3 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de lotion pour application 30 topique est donné ci-dessous: Azasetron HCI 1,50g Alcool Benzylique 1,30 Glycérol 7,00 g Alcool Stéaryle 2,00 g Huile minérale légère 6,00 g Carbomer 941 0,15 g Azasetron HCI 0,75 g Méthyl glucose sesquistéarate 1 g Alcool stéaryl 0,5 g Huile de paraffine liquide 6 g Polyéthylène glycol 400 2 g 5 Glyceryl Stéarate Sorbate de Potassium Cyclomethicone PEG-8 Steareth-21 Acide Lactique hydroxyde de Sodium Eau purifiée 3,00 g 0,20 g 4,00 g 2,00 g 3,00 g q.s. pH ajusté q.s. pH ajusté q.s. 100,00 g 10 EXEMPLE 4 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de poudre pour capsule pour administration orale est donné ci-dessous: 15 Azasetron HCI Mannitol Amidon de maïs Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium mg 83,5 mg 10 mg 0,5 mg 1 mg 20 15 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi 5 l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention des stades 10 précoces de la rosacée. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée érythematotélangiectasique. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée papulopustuleuse. 20 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée phymateuse. 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition 25 pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée oculaire. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour une administration orale. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour une administration topique. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la composition 35 se présente sous forme de gel, de crème ou de lotion. 30 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'azasetron ou ses sels présents dans ladite composition est comprise entre 0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique et, de préférence, entre 0,01 et 6% en poids du poids total de la composition pharmaceutique. 11. Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel, de crème ou de lotion. 13. Composition selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que la 15 quantité d'azasetron ou ses sels présents dans ladite composition est comprise entre 0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique et, de préférence, entre 0,01 et 6% en poids du poids total de la composition pharmaceutique. 20 14. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une des revendications 11 à 13 destinée à améliorer l'aspect de la peau. 25