Brevet FR2898495A1 — publié le 20070921

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxybenzenesulfonyl)-N-isopropylamino]phényl]-3(3-pyridyl) propenohydroxamique, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter des pathologies inflammatoires cutanées, et préférentiellement l'eczéma ou le psoriasis. La demande de brevet EP 1314721 décrit une famille de dérivés d'acide propenohydroxamique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion du TNF-alpha, qui sont utiles pour le traitement ou la prévention de la septicémie, de l'arthrite rhumatoïde, de l'ostéoarthrite, de maladies infectieuses, de maladies auto-immunes, de tumeurs malines, de maladies du collagène, de colites ulcéreuses chroniques, et de diabètes indépendants de l'insuline. II a maintenant été trouvé, de façon inattendue, que l'un de ces composés, à savoir l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxybenzenesulfonyl)-N-isopropylamino]phényl]-3(3-pyridyl)propenohydroxamique, est actif pour prévenir et/ou traiter des pathologies inflammatoires cutanées, et préférentiellement l'eczéma ou le psoriasis. La présente invention se rapporte donc à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante: OH (1) correspondant à l'exemple 17(1) (composé 88) de EP 1314721ä à savoir l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxybenzenesulfonyl)-N-isopropylamino]phényl]-3(3-pyridyl) propenohydroxamique et nommé par la suite composé (1), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvats pharmaceutiquement acceptables et ses hydrates, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les pathologies inflammatoires cutanées. Ces pathologies H3C,O sont notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale. Les sels du composé de formule (I) pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, picrique, oxalique, les acides sufoniques comme l'acide méthanesulfonique, benzènesulfonique, ptoluènesulfonique, mésitylènesulfonique ou naphtalènesulfonique, l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, mandélique, acétique, propionique, lactique, citrique, succinique, fumarique, maléique, malonique, phthalique ou camphosulfonique, et de préférence l'acide acétique, maléique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, phosphorique, nitrique, sulfurique, bromhydrique, chlorhydrique. Les sels des composés de formule (I) comprennent également des sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium, de potassium. Par hydrate d'un composé de formule (I), on entend la combinaison de ce 20 composé avec une ou plusieurs molécules d'eau. Par solvat d'un composé de formule (I), on entend l'association résultant de la fixation d'un solvant sur les cristaux de composé de formule (I) formés en présence de ce solvant. Pour son utilisation en tant que médicament, le composé (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, doit être formulé en composition pharmaceutique ou dermatologique. 30 La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques, préférentiellement dermatologiques, comprenant le composé (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables ou un de ses hydrates, pour le traitement et/ou la 35 prévention des pathologies inflammatoires cutanées, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme 25 psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques, de préférence dermatologiques, comprenant le composé (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables ou un de ses hydrates, préférentiellement pour le traitement et/ou la prévention de l'eczéma ou du psoriasis. De telles compositions peuvent être destinées, et donc adaptées, à une administration par voie orale, topique, entérale, parentérale, oculaire, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Le composé (I), éventuellement sous la forme d'un sel, solvat et/ou hydrate pharmaceutiquement acceptable, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous une forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports ou excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une administration par voie orale ou topique. Les compositions selon l'invention contiennent le composé (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, en quantité suffisante pour obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique souhaité. La posologie utile varie selon l'âge, le sexe et le poids du patient. Le composé (I), ou un de ses sels, solvats ou hydrates sera, de préférence, administré à raison de 0,01 à 100 mg/kg et par jour, avantageusement de 0,01 à 50 mg/kg et par jour. II est également possible d'administrer de telles doses, en 2 à 4 administrations quotidiennes. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages appartiennent également à l'invention. Les compositions selon l'invention comprennent un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme pharmaceutique, de préférence dermatologique, souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support physiologiquement acceptable et excipient pharmaceutiquement acceptable, on entend respectivement un support et un excipient compatibles avec la peau, les muqueuses et les phanères. Pour une administration par voie orale, la composition pharmaceutique ou dermatologique, peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de pilules, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de capsules, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Pour obtenir une composition solide pour administration orale, le principe actif pourra être mélangé avec au moins un diluant inerte, tel que le sucrose, le lactose ou l'amidon. En général, d'autres additifs, tel qu'un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, pourront être ajoutés. Dans le cas de capsules, comprimés ou pilules notamment, un tampon pourra être ajouté. Dans le cas des compositions liquides orales, un diluant inerte tel que de l'eau pourra être utilisé. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Le composé (I), ou un de ses sels, solvats ou hydrates, lorsqu'il est administré par voie orale est administré à raison de 0,01 à 100 mg/kg et par jour, avantageusement de 0,01 à 50 mg/kg et par jour. Le composé (I), ou un de ses sels, solvats ou hydrates, lorsqu'il est administré par voie topique est utilisé à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. On peut également utiliser, pour le traitement d'une pathologie inflammatoire cutanée, et plus particulièrement de l'eczéma ou du psoriasis, le composé (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, en association avec un autre principe actif. Les compositions pharmaceutiques et dermatologiques telles que décrites précédemment peuvent donc contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la super oxyde dismutase, l'ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Mlinoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro-3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le f3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des ligands des récepteurs VDR ; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (i-hydroxy acicles ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les récepteurs solubles, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que l'effet sur le psoriasis ou l'eczéma désiré ne soit pas, ou substantiellement pas altéré par l'addition envisagée. L'étude des propriétés du composé de formule (I) a montré que le composé de formule (I), ainsi que ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables ne sont pas toxiques, et sont doués d'une activité anti-inflammatoire dans le traitement de l'eczéma et du psoriasis, qui se manifeste aussi bien par voie topique que orale. EXEMPLES DE COMPOSITION 7 A- VOIE ORALE Comprimé de 0,2 q - Composé de formule (I) 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g -Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g B- VOIE TOPIQUE (a) Onquent -Composé de formule (I) 0,30 g -Vaseline blanche codex qsp 100 g (b) Lotion - Composé de formule (I) 0, 10 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,90 g - Ethanol à 95% 30,00 g REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxybenzenesulfonyl)-N-isopropylamino]phényl]-3(3-pyridyl) propenohydroxamique de formule (I) : 011 (I) un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables et un de ses hydrates, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les pathologies inflammatoires cutanées. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pathologies inflammatoires cutanées sont choisies parmi l'eczéma et le psoriasis. 3 - Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le médicament est adapté à une administration orale. 4 - Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le médicament 20 est adapté à une administration topique. 5 - Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxybenzenesulfonyl)-N-isopropylamino]phényl]-3-(3pyridyl)propenohydroxamique de formule (I) : H3C0 015H3C\O H3C I O un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables et un de ses hydrates, pour préparer un médicament destiné à prévenir et/ou traiter les pathologies inflammatoires cutanées choisies parmi l'eczéma et le psoriasis.