Brevet FR2903698A1 — publié le 20080118

La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses. Art antérieur On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple par les documents EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B1, WO 05/030 785 ou par la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Ces composés connus sont préconisés pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J. Biol. Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Objet de l'invention On a maintenant découvert une nouvelle famille de composés, dérivés du thioxylose, qui présentent une bonne activité antithrombotique et qui peuvent être synthétisés de manière efficace. Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule : IO'- R S R1 R4 O O I ''@ R5 OR R2 R3 2 (1) dans laquelle : le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle libre ou acylé, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, XI et X2 représentent chacun un atome de carbone ou d'azote, YI et Y2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène, avec la condition que si Y2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, YI représente un atome de carbone ou d'azote. RI, R2, R3, et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe ùCOOR6 où R6 représente un atome 2903698 2 d'hydrogène ou un alkyle en CI-C4, un groupe alkyle en CI-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène ou un groupe -COOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, 5 b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs. L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance 10 choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant 15 que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués. Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou 20 partiellement ou totalement cyclisée, la portion cyclisée ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclo-propylméthyle. Par groupe acyle en C2-C6, on entend un groupe R-CO-, dans lequel R 25 représente un groupe alkyle tel que défini précédemment ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes acétyles en C2-C6 sont notamment les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée. Par groupe alcoxy en C1-C4 on entend un groupe RO-, dans lequel R 30 présente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini précédemment. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C1-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des 2903698 3 composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention. Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et 5 sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu 10 biologique à partir des composés de foi nule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans laquelle RI représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH-) pour fournir un nouveau composé 15 (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I. Des composés illustratifs de l'invention sont ceux de formule I dans laquelle : - XI et Y2 représentent un atome d'azote et X2 et YI représentent un atome 20 de carbone ; ou - Y2 représente un atome d'oxygène et XI, X2 et YI représentent un atome de carbone ; ou - Y2 représente un atome d'azote et XI, X2 et YI représentent un atome de carbone ; ou 25 - X2 représente un atome d'oxygène, Y2 représente un atome d'azote et XI et YI représentent un atome de carbone ; ou - X2 représente un atome de soufre, Y2 représente un atome d'azote et XI et YI représentent un atome de carbone ; ou - X2 et Y2 représentent un atome d'azote et XI et YI représentent un atome 30 de carbone ; ou - YI représente un atome d'azote et Y2 représente un atome d'oxygène et XI et X2 représentent un atome de carbone ; ou - YI représente un atome d'oxygène et Y2 représente un atome d'azote et XI et X2 représentent un atome de carbone ; ou 35 - X2, YI et Y2 représentent un atome d'azote et XI représente un atome de carbone ; ou 2903698 4 - XI, X2 et Y2 représentent un atome d'azote et Y1 représente un atome de carbone. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère ceux dans lesquels XI et Y2 représentent un atome d'azote et X2 et YI représentent un atome 5 de carbone. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en oeuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, 10 notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2eme édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ; 15 b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, 1'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent ; c) la méthode de MITSONOBU (Duynstee et al., Tet. Lett. 39 (1998), 20 p.4129-4132) par condensation d'un acylose partiellement acétylé et d'un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un alkylazodicarboxylate et d'une base de Lewis ; Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus. 25 Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un système aromatique comportant un groupe hydroxy à caractère phénolique de formule : R1 R4 HOù 3 2 II dans laquelle : 30 XI et X2 représentent chacun un atome de carbone ou d'azote, YI et Y2 représentent un atome de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène, avec la condition que si Y2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y; représente un atome de carbone ou d'azote, 2903698 5 R1, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe ûCOOR6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène 5 ou un groupe ûCOOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : s RO Hal RO OR (III-D) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, et R 10 représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent, ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de 15 formule : R1 R4 0ù1 z 0 R O. Y R5 R R2 R3 2 dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec 20 une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation du reste thioxylopyranosyle et ainsi remplacer les groupes acyles par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : H s R1 4 01 H R2 R3 Y2 5 dans laquelle X1, X que ci-dessus ; la R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification 2903698 6 c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle 5 par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. 10 Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule : S AcO ( )-^ OAc AcO 'OAc (IV-D) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : R1 R4 HOù Y % Y2R5 R2 R3 II 15 dans laquelle : XI et X2 représentent chacun un atome de carbone ou d'azote, YI et Y2 représentent un atome de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène, avec la condition que si Y2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, YI représente un atome de carbone ou d'azote. 20 - RI, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe -000R6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène ou un groupe -COOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en 25 C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule : 2903698 7 Ib dans laquelle X1, X2, Y1, Y2, RI, R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le 5 protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué de formule la et/ou un sel avec un acide. Les composés de formule II précités sont des produits qui peuvent être commerciaux ou facilement synthétisés par l'homme du métier selon des techniques décrites dans la littérature. 10 Selon un troisième procédé, les composés selon l'invention peuvent encore être préparés par glycosylation directe, selon un procédé consistant à faire réagir un dérivé hétéroaromatique présentant un groupe hydroxy à caractère phénolique avec du 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranose, en présence d'un composé alkylazodicarboxylate, comme le diéthylazodicarboxylate, et d'une base de Lewis, 15 comme la triphénylphosphine, d'un solvant polaire aprotique, comme le tétrahydrofurane, à une température comprise entre -20 C et 70 C, pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé glycosylé correspondant. Ce composé peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué de formule 20 la et/ou un sel avec un acide. Les composés selon l'invention dans lesquels XI et Y2 représentent un atome d'azote et X2 et YI représentent un atome de carbone (dérivés de la famille des imidazo[1,2-a]pyridines) de formule : R1 R4 25 peuvent également être préparés par cyclisation entre une pyridine glycosylée présentant un groupe amine en position ortho de l'azote du cycle pyridinique et un dérivé chloré carboxylé (J.J.Ka inski et al, J.Med.Che , 28(7), 1985 p 876). Selon ce procédé, on effectue les étapes consistant à : R1 R4 1Y1 R 4,R R2 R3Y2R5 2903698 8 a) faire réagir un composé de formule : RS R1 NH2 1 0* 0 N R 0•R R2 R3 dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6, R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 5 éventuellement substitué par un noyau phényle ou un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, avec une cétone a-halogénée de formule: O R4 - Hal R5 10 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome, et R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe - COOR6 ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène ou un groupe COOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en 15 C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle ; en présence d'un solvant polaire protique, comme l'éthanol, à une température comprise entre 60 C et 130 C, pendant 5 minutes à 4 heures, pour obtenir le composé de formule : R1 N R 0,R R2 N R5 20 dans laquelle R, R1, R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification que dans les produits de départ. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-0 acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du [3-D-5-thio xylopyranose. 25 Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et et il est généralement ,0'- R '''S R4 2903698 9 nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration P. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère 13 pur. 5 Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Dans ces exemples, les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du 10 signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20 C 4 C. Les abréviations suivantes ont été utilisées : 15 mM signifie millimole (10-3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde CH3OH désigne le méthanol THF désigne le tétrahydrofurane CHC13 désigne le chloroforme 20 DME désigne le diméthoxyéthane. Préparation 1 : 2-amino-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside A une solution de 14,5 g (35,4 mM) de 2-nitro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5Chio-(3-D-xylopyranoside dans 290 ml de THF, on ajoute 1,45 g de charbon palladié à 10%. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 15 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous fortue d'un solide beige avec un rendement de 98%. 30 F = 145 C. [al _ - 68 e = 0,44; DMSO). 2903698 10 Préparation 2 : Acide 5-[(2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyl)oxy] -1H-indole-l-carboxylique,1,1-diméthyléthyl ester A une solution de 2,85 g (0,975 mM) de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranose 5 dans 50 ml de THF, on additionne une solution de 1,75 g (7,51 mM) d'ester tertiobutylique de l'acide 5-hydroxy-lH-indole-l-carboxylique dans 25 ml de THF, 2,73 g (13,5 mM) de diisopropylazodicarboxylate et 3,54 g (13,5 mM) de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est agité à 45 C pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissout dans de 10 l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution de soude 1N, puis avec une solution aqueuse concentrée de chlorure d'ammonium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur silice greffée C18 en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau (7/3 ; v/v). On obtient le 15 produit désiré sous fonne d'un solide jaune pâle avec un rendement de 11%. F = 58-62 C. Préparation 3 : 2-méthyl-8-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine 20 A une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 0,2 g (8,7 mM) de sodium et 20 ml de méthanol, on additionne une solution de 1,27 g (5,8 mM) d'acide diméthylcarbamique, 2-méthylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl ester dans 15 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures puis refroidi. Le pH du milieu est ensuite amené à 8,5 à l'aide d'une solution d'acide 25 sulfurique 2N, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v) . On obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron avec un rendement de 87%. F = 154 C. 30 Préparation 4 : 2- éthyl-6- éthoxyi idazo [1,2-a] pyridine A une solution de 0,5 g (mM) de 2-amino-5méthoxypyridine dans 17 ml d'éthanol, on ajoute 0,74 g (8,04 mM) de chloroacétone. Le mélange est chauffé à 35 reflux pendant 20 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est additionné d'acétate d'éthyle et la phase organique 2903698 11 l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice greffée NH2 5 (groupe amino) en éluant à l'aide d'un mélange toluène/alcool isopropylique (99/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange avec un rendement de 54%. RMN 1H (300MHz ; DMSO) S = 8,15 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,34 (d, 1H) ; 16,94 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H). 10 Préparation 5 : 2-méthyl-6-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine On chauffe un mélange composé de 1,92 g (11 mM) de 2-méthyl-6-méthoxyimidazo[1,2-a]pyridine et de 7,26 g (45 mM) de bromhydrate de pyridinium 15 jusqu'à fusion pendant 8 heures. Le mélange est ensuite refroidi et additionné d'eau. La phase aqueuse est amenée à pH basique à l'aide de bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit désiré sous forme d'un solide beige avec un rendement de 20 30%. F=174 C. Exemple 1 : 2-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-25 pyranoside Procédé A A une solution de 3 g (7,8 mM) de 2-amino-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 1, dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 30 3,6 g (0,39 mM) de chloroacétone. Dans un récipient adapté au micro-ondes, on chauffe le mélange sous agitation à 120 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, d'eau, d'une 35 solution saturée de chlorure de sodium saturée et séchée sur sulfate de magnésium. La phase organique est ensuite filtrée et concentrée sous pression 2903698 2 réduite. On obtient 3,8 g de produit brut qui est directement utilisé sans purification supplémentaire pour l'étape suivante (décrite dans l'exemple 2). Procédé B: 5 A une solution de 1,32 g (4,5 mM) de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranose dans 30 ml de THF refroidie à -10 C, on ajoute 0,44 g (3 mM) de 8-hydroxy-2-méthyl-imidazo[1,2-a]pyridine, 1,18 g (4,5 mM) de triphénylphosphine, 3,46 g (4,5 mM) de diéthylazodicarboxylate supporté sur résine polystyrènique (1,3 mM/g). Le mélange réactionnel est agité à -10 C pendant 30 minutes, puis 15 10 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution de soude 1N, puis avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par 15 chromatographie phase inverse sur silice greffée C18 en éluant à l'aide d'un gradient eau/acétonitrile. On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 14%. F = 180 C. [a] 2 - 80 c = 0,25; DMSO). 20 Exemple 2 2-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On agite à température ambiante pendant 15 heures le produit obtenu selon l'exemple 1, dans 40 ml d'une solution d'ammoniac 7 M dans le méthanol. Le 25 mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 100/0 à 80/20 ; v/v). Le produit obtenu est agité dans 200 ml d'eau froide puis filtré. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53%. 30 F = 145 C. [ - 89 c = 0,40; DMSO). 2903698 13 Exemple 3 : 2-phénylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue au procédé A de l'exemple 1, au départ de 2-chloro-5 1-phényléthanone, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru avec un rendement de 52%. F = 205 C. [a] 12,9 = - 94 c = 0,38; DMSO). 10 Exemple 4 : 2-ph énylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 3, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 42%. 15 F = 173 C. [c] = - 77 c û 0,48; DMSO). Exemple 5 : 3-m éthylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-[3-D-xylo-20 pyranoside En opérant de façon analogue au procédé A de l'exemple 1, au départ de 2-chloropropanal, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 24%. F = 150 C. 25 , 9 = - 83 c = 0,25; DMSO). Exemple 6 : 3-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à 30 l'exemple 5, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 57%. F 119 C. [a] 19 = - 69 c = 0,38; DMSO). 2903698 14 Exemple 7 : 2-acétyl-7-benzofuranyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-P-D-xylopyranoside On agite un mélange composé de 1,93 g (14,1 mM) de chlorure de zinc anhydre, 1 g (5,7 mM) de 2-acétyl-7-hydroxybenzofurane et 2,2 g de tamis moléculaire 5 13X, dans 13 ml de toluène et 13 ml d'acétonitrile. Le mélange est porté à 90 C et on ajoute, en maintenant à température, 1,42 g (14,1 mM) de triéthylamine et 2,22 g (6,27 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle. Le mélange maintenu à 90 C est encore agité 20 minutes. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 65 ml d'une solution de soude 0,5 N et on agite une heure. Le 10 milieu est filtré et le précipité lavé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite décanté. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). 15 Le produit désiré est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre avec un rendement de 37%. F = 208-209 C. [a] = - 77 c = 0,48; DMSO). 20 Exemple 8 : 2-acétyl-7-benzofuranyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside A une suspension de 1,85 g (4,1 mM) de produit obtenu selon l'exemple 7 dans 40 ml de méthanol, on ajoute, à température ambiante, 0,118 ml d'une solution de méthylate de sodium à 18,7 % en poids dans le méthanol (0,41 mM). Le mélange 25 réactionnel est agité à 40 C pendant 70 minutes. On refroidit ensuite le milieu en agitant puis on ajoute de la résine Amberlite IR 120 H+. La résine est ensuite éliminée par filtration et rincée par un mélange méthanol/tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est trituré dans l'éther et filtré. Après filtration, le solide obtenu est séché. On obtient ainsi le composé 30 attendu sous la forme de cristaux jaunes avec un rendement de 76%. F = 116-120 C. [a] Ü = - 73 c = 0,55; DMSO). 2903698 15 Exemple 9 :, 1H-indol-5-yi 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside A une solution de 0,42 g (0,82 mM) de produit obtenu selon la préparation 2 dans 60 ml de dichlorométhane, on additionne 0,089 g (0,82 mM) d'anisole et 7 ml 5 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 1 heure et 30 minutes puis, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (95/5 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 30%. 10 Exemple 10 : 1H-indol-5-yl 5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du produit obtenu à l'exemple 9, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un 15 rendement de 53%. RMN (250 MHz, DMSO) = 10,95 (s, 1H ), 7,29 (m, 3H ), 6,84 (dd, 1H ), 6,35 (m, 1H ), 5,45 (d, 1H), 5,04 (d, 1H ), 4, 99 (d, 1H J= 8,88 Hz ), 4,94 (d, 1H ), 3,52 (m, 2H ), 3,13 (m, 1H ), 2,55 (m, 2H ). 20 Exemple 11 : 2-méthyl-5-benzothiazolyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 2-méthyl-5-hydroxybenzothiazole, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 6%. 25 F = 158 C (recristallisé dans l'alcool isopropylique). [a] 2 = - 23 c = 0,48 ; CH3OH). Exemple 12 : 2- éthyl-5-benzothiazolyl5-thio-(3- -xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du produit obtenu à l'exemple 1l,on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 73%. F = 210-211 C. [a];'==79 (c=0,41;CH3OH). 2903698 16 Exemple 13 : 5-acétyl-4,7-diméthoxy-6-benzofuranyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O- 5 acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 5-acétyl-4,7-diméthoxy-6-hydroxybenzofurane, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape suivante de déprotection sans purification préalable. Exemple 14 : 10 5-acétyl-4,7-diméthoxy-6-benzofuranyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 13, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25%. F = 207-209 C. 15 [a] n = - 40 c = 0,29 ; DMSO). Exemple 15 : 4-benzoxazolyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O- 20 acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 4-hydroxybenzoxazole, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 41%. F = 139 C. [a] 29 = -61 c = 0,23 ; DMSO). 25 Exemple 16 : 4-benzoxazolyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 15, on obtient le produit désiré sous fonde d'une poudre blanc cassé avec un rendement de 61%. 30 F = 172 C. [a] =-94 (c=0,19;DMSO). 2903698 17 Exemple 17 : 7-benzofuranyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 7-hydroxybenzofurane, on obtient le produit 5 désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 14%. F = 152 C. [a] ;, _ - 47 c = 0,32 ; DMSO). Exemple 18 : 10 7-benzofuranyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 17, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 50%. F = 160 C. 15 [a] _ - 85 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 19 : 3-benzoyl-5-benzofuranyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O- 20 acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 3-benzoyl-5-hydroxybenzofurane, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20%. F = 182 C. [a] = +1 c = 0,22 ; DMSO). 25 Exemple 20 : 3-benzoyl-5-benzofuranyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 19, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40%. 30 F = 163 C. [a] 3D = 52 (c = 0,33 ; DMSO). 2903698 18 Exemple 21 : 2,3-diméthylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue au procédé B de l'exemple 1, au départ de 8- 5 hydroxy-2,3-diméthylimidazo[1,2-a]pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 11%. F =213 C. [a] ô = -103 c = 0,23 ; DMSO). 10 Exemple 22 : 2,3-diméthylimidazo[1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26%. 15 F = 125-130 C. [a] ;; - 99 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 23 : Imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue au procédé A de l'exemple 1, au départ de bromoacétaldéhyde, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru avec un rendement de 35%. F =130 C. [a] = - 76 c = 0,50; DMSO). 25 Exemple 24 : Imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 23, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un 30 rendement de 53%. F = 102 C. [(x],9 52 (e = 0,20 ; DMSO). 2903698 19 Exemple 25 : 2-(1-m éthyléthyl)imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio- (3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue au procédé A de l'exemple 1, au départ de 2- 5 méthyl-4-bromo-3-butanone, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31%. F = 182 C. [a] = - 72 c = 0,20; DMSO). 10 Exemple 26 : 2-(1 -méthyléthyl)imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 25, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55%. 15 F = 83 C. [a];; = -125 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 27 : 2-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-f 3-D-xylo-20 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 2-méthyl-7-hydroxyimidazo[1,2-a]-pyridine obtenue selon la préparation 3, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 38%. Le produit obtenu est directement utilisé dans 25 l'étape de désacétylation. Exemple 28 2-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-7yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à 30 l'exemple 27, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rosâtre avec un rendement de 35%. F = 172 C. [a] ; ; = 107 (c = 0,20 ; DMSO). 2903698 20 Exemple 29 : 1-méthyl-1H-benzimidazol-4-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-Chio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 4-hydroxy-1-méthyl-lH-benzimidazole, on 5 obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 38%. Le produit obtenu est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 30 : 1-méthyl-1H-benzimidazol-4-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du produit obtenu à l'exemple 29, on obtient le produit désiré sous foime d'un solide marron avec un rendement de 70%. F = 180 C. [a] = - 87 (c = 0,20 ; DMSO). 15 Exemple 31 : 2-(chlorométhyl)imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue au procédé A de l'exemple 1, au départ de 1,3-20 dichloroacétone, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 42%. F = 166 C. [ail; = - 75 c = 0,20; DMSO). 25 Exemple 32 2-(phénylméthyl)imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside A une solution de 0,31 g (0,678 mM) de 2-chlorométhylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranoside obtenu selon l'exemple 31, dans 30 4 ml de DME, on ajoute une solution de 0,108 g (1,02 mM) de carbonate de sodium dans 2 ml d'eau, 0,055 g (0,0678 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)-ferrocéne]-dichloropalladium (II) dichlorométhane et 0,277 g (1,35 mM) de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-phényl-1,2,3-dioxaborolane. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 120 C pendant 30 minutes. Après 35 refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le 2903698 21 résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (97/3 ; v/v) puis cristallisé dans l'éther. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 42%. 5 F = 152 C. [a] 2 = - 83 (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 33 : 2-(phénylméthyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin-8-yl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 32, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90%. F = 114 C. [a] 2 = - 81 (c = 0,20 ; DMSO). 15 Exemple 34 : 2-méthylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de bromure de 2,3,4-tri-Oacétyl-5-thio-D-xylopyranosyle et de 2-méthyl-6-hydroxyimidazo[1,2-a]pyridine obtenue selon la préparation 5, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 13%. F = 83 C. [a] Ir; = + 35 (c = 0,20 ; DMSO). 25 Exemple 35 : 2-méthylimidazo [ 1,2-a] pyridin-6-yl 5-thio-[3-D-xylopyranos ide En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du produit obtenu à l'exemple 34, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un 30 rendement de 66%. F = 194 C. [a] = 21 c = 1,00 ; DMSO). Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant 2903698 22 Ex Xl X2 Y Y2 R1 R3 R4 R5 R TX e N 2-CH3 Ac 8 R1 R O.R R2 @R5 R (I) 4 8 H ee H BIBI 2-C6H5 2-C6H5 H Ac Ac H 8 8 8 8 111111c 0 H H C NO H Ira 8 9 2-Ac 2-Ac 1111111311 H Ac 5 H H O Ac 5 6 H H 6 H Ac 4 H H 4 IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII _ Ac MM H Ac eer ~~ H ~ee~oe^oo~~ O H C O Ac 14 0 4-OCH3 7-OCH3 5-Ac c O o N O O 4-OCH3 7-OCH3 5-Ac 18 ~ O 3-Bz Ac O H H H M 8 26 8 8 8 2903698 23 29 C N C N H H H 1-CH3 H Ac 4 30 C H H 4 ÈÈÈÈÈ j 1 33 C 2-Bn 8 TX indique la position de substitution du thioxylose Ac = 0OCH3 Bz = benzoyi Bn = benzyle 5 L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le 10 protocole opératoire suivant : L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 8 à 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est 15 calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T (entre 2 heures et 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant 20 en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7, 5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite entre 2 heures et 8 25 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans le tableau suivant pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé). 2903698 24 Tableau I Activité par voie orale Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité (%) 2 6 2 94 8 6 2 91 12 6 2 74 16 6 2 80 18 6 2 62 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une 5 activité antithrombotique veineuse. La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates 10 pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux. La présente invention a donc également pour objet des compositions 15 pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et la voie d'administration souhaitée, en particulier orale ou injectable. 20 Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration 25 par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La 30 solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée 2903698 25 ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple 5 du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule : RO""•./\S R1 R4 R O, R@ R5 (I) dans laquelle: le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle libre ou acylé, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, X1 et X2 représentent chacun un atome de carbone ou d'azote, Y1 et Y2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène, avec la condition que si Y2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, YI représente un atome de carbone ou d'azote. RI, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe ûCOOR6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène ou un groupe ûCOOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I précitée RI, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle ou un atome d'halogène, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la 30 formule (I) précitée, XI et Y2 représentent un atome d'azote et X2 et YI représentent un atome de carbone. 2903698 27 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R dans la formule (I) précitée, représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée, R représente un groupe COCH3. 5 6. Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un système aromatique comportant un groupe hydroxy à caractère phénolique de formule : HO R1 R2 R4 R3 @R5 II 10 dans laquelle : X1 et X2 représentent chacun un atome de carbone ou d'azote, Y1 et Y2 représentent un atome de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène, avec la condition que si Y2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Yl représente un atome de carbone ou d'azote. 15 - R1, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe ùCOOR6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle, un atome d'halogène ou un groupe ùCOOR6, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe acyle en 20 C2-C6, un groupe benzoyle ou un noyau phényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : RO OR (III-D) 25 dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure), en milieu anhydre, à une température 5 10 15 20 2903698 28 comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule : R(O'".S R1 R4 O~~~O i -Yi I dans laquelle XI, X2, Yi, Y2, RI, R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation du reste thioxylopyranosyle et ainsi remplacer les groupes acyles par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : la dans laquelle XI, X2, Yi, Y2, RI, R2, R3, R4 et R5 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. ~@ R5 R O~R R2 R3 2 S R1 R4 O#Où Y1 H O'H R2 R3Y2R5 H