Brevet FR2906806A1 — publié le 20080411

COMPLEXES CHÉLATÉS DENDRITIQUES, LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT L'invention concerne des complexes chélatés dendritiques, leurs procédés de fabrication, et des compositions pharmaceutiques les contenant. L'imagerie par résonance magnétique et la médecine nucléaire sont devenues des outils indispensables pour la recherche dans le domaine des sciences de la vie car elles donnent accès de façon non-invasive et atraumatique à des informations aussi bien anatomiques que fonctionnelles dans des domaines médicaux variés. Un axe principal du développement actuel concerne l'imagerie fonctionnelle qui constitue notamment un outil fondamental dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque (SEP). Les produits utilisés en imagerie par résonance magnétique sont des agents de contraste appelés agents de contraste magnétiques, incluant un marqueur dit marqueur magnétique. Les agents de contraste magnétiques existant actuellement sont des composés dans lesquels le marqueur magnétique est le gadolinium ou le manganèse. En médecine nucléaire, les agents de contraste sont appelés agents de contraste scintigraphiques et incluent un marqueur dit marqueur scintigraphique. Le marqueur scintigraphique le plus utilisé actuellement est le 99m technécium. Tous ces agents de contraste doivent répondre à un cahier des charges contraignant. Ainsi, ils doivent posséder une bonne biocompatibilité, une faible toxicité, une grande stabilité dans l'organisme, être efficaces à faible concentration et de plus, si possible, être spécifiques des 2906806 2 organes ou tissus ciblés (vectorisation apportée par les fonctions greffées sur le ligand). Or, les produits actuellement mis sur le marché et décrits dans la littérature, outre le fait qu'ils peuvent présenter une toxicité, en particulier 5 hépatique, ont une stabilité faible dans l'organisme et ne sont pas spécifiques des organes ou tissus ciblés. Ainsi, Masato Hito et al., dans leur article publié dans Magnet. Res. Imag. 2006, 24, 625-630, décrivent un agent de contraste qui est un chélate de gadolinium, dans lequel l'agent chélatant est l'acide 10 diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), comme ayant une spécificité pour le cerveau. Mais il ne s'agit pas d'une vectorisation réelle du chélate vers le cerveau. En effet, 4% des agents de contraste injectés vont toujours 15 vers le cerveau. Or, dans la molécule proposée par Masato Hito, le nombre d'atomes de gadolinium par molécule est de trois alors que dans les agents de contraste antérieurs, il n' y a qu'un seul atome de gadolinium par molécule d'agent de contraste. Il s'agit donc en réalité, avec la molécule proposée par Masato Hito, d'une augmentation de la concentration en gadolinium arrivant au 20 cerveau et non d'une réelle vectorisation du chélate vers le cerveau. De plus, ce produit présente une toxicité pour le foie. Min Liu et al. ont proposé dans Bioconj .chem. 2005, 16, 1126-1132 des agents de contraste dans lesquels le marqueur est le 99m technécium, l'agent chélatant est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique 25 (DTPA) et le ligand est un polymère à base de polyéthylène glycol (PEG). Ce produit, utilisable en médecine nucléaire, se fixe sur le foie et est éliminé par les reins, ce qui permet l'imagerie des reins. Ce produit, une fois encore, n'est pas spécifique d'un organe particulier au sens de vectorisation de l'agent de contraste. 30 De plus, dans cette approche polymérique à base de polyéthylène glycol un problème de reproductibilité de la synthèse du 2906806 3 radiopharmaceutique, ainsi que de pureté suffisante et connue du produit obtenu, se pose comme dans toute synthèse polymérique. Jakub Rudovsky et al. dans Chem. Commun., 2005, 2390-2392 ont proposé un complexe dendritique de gadolinium (3+) d'un analogue 5 d'acide DOTA (2,2', 2",2"'-(1,4,7,10-tétraazacyclotétradécane ù 1,4,7,10-tétrayl) tétraacétique) de formule : HO2C-\ / \ /--COZH N N H2N N N HO7Pp \ / CO2H Cependant, dans ce cas, le complexe est à la périphérie du 10 dendrimère, ce qui empêche la fonctionnalisation du complexe lui-même par un agent de vectorisation, toutes les extrémités du dendrimère étant occupées par le chélate. Paula Baia et al., dans Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 2110-2119, ont décrit des chélates de lanthanides (III) de glycoconjugués d'acide 15 diéthylènetriamine pentaacétique bis amides. Ces molécules sont composées d'une structure chélatrice d'ions Gd3+ liée à une structure dendritique de type polyamide sur laquelle on greffe un agent de vectorisation qui est un résidu béta-galactosyle. La vectorisation est une vectorisation pour cibler le foie. 20 Cependant, outre le fait que ce produit est spécifique du foie et non du cerveau, il présente une toxicité due au dendrimère polyamide. Ainsi, parmi tous les agents de contraste existants et décrits, à ce jour, le seul produit présentant une certaine spécificité pour le cerveau est le chélate d'ion Gd3+ dérivé de l'acide diéthylènetriamine pentaacétique 25 décrit par Masato Hito, qui ne présente pas de vectorisation réelle vers le cerveau et qui de plus présente une toxicité hépatique. Tous les autres agents de contraste sont spécifiques du foie ou des reins et peuvent présenter une toxicité pour l'organisme, en particulier 2906806 4 dans le cas du produit proposé par Paula Baia et al., en raison de l'utilisation de dendrimères polyamides. L'invention vise à résoudre les problèmes de l'art antérieur en proposant des agents de contraste possédant une bonne biocompatibilité, une 5 faible toxicité, une grande sensibilité, une efficacité à faible concentration et de plus, une spécificité (vectorisation) réelle en particulier pour le cerveau. A cet effet, l'invention propose des agents de contraste ayant une structure du type complexe chélaté d'un marqueur û structure dendritique, chaque dendrite de la structure dendritique ayant une extrémité libre qui peut 10 être fonctionnalisée. La fonctionnalisation des dendrites permet d'obtenir une vectorisation de l'agent de contraste vers un organe particulier, et en particulier le cerveau. L'agent de fonctionnalisation des dendrites peut être également choisi pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste, en 15 particulier pour lui permettre de franchir la barrière hémato-encéphalique. Un autre type de fonctionnalisation possible des dendrites est la fonctionnalisation avec un agent thérapeutique. Les dendrites de la structure dendritique peuvent soit posséder un seul type de fonctionnalisation, soit posséder deux types de 20 fonctionnalisation, par exemple au moins un dendrite de la structure dendritique est fonctionnalisé pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste et ainsi permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique et au moins un autre dendrite de la structure dendritique pourra être fonctionnalisé pour augmenter la spécificité de l'agent de contraste vers le 25 cerveau. Ceci permet d'obtenir de nouveaux agents de contraste permettant non seulement le diagnostic de pathologies du système nerveux central, telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, mais également la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies. 30 Mais, dans un autre mode de réalisation, au moins un dendrite de l'agent de contraste pourra être fonctionnalisé pour obtenir sa vectorisation vers le cerveau, au moins un autre dendrite de la structure dendritique pourra 2906806 s être fonctionnalisé pour permettre le passage de la barrière hémato encéphalique, et encore au moins deux autres dendrites de la structure dendritique pourront être fonctionnalisés avec un agent thérapeutique spécifique des maladies du système nerveux central, pour agir directement et 5 spécifiquement sur le cerveau. Quant à l'agent chélatant ou structure chélatrice du marqueur magnétique ou scintigraphique, il pourra être modifié pour augmenter la stabilité in vivo des agents de contraste. La structure dendritique du complexe de l'invention est non 10 toxique pour un organisme humain, ce qui signifie en particulier que cette structure dendritique ne peut pas être une structure à base de polymères ou de dendrimères polyamides. Ainsi, dans un mode de réalisation général, l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la 15 formule générale I suivante : [[MC]-[D]m-X1p1 X2p2 X3p3]Z . Z B+ Formule dans laquelle : - M est un marqueur magnétique, de préférence choisi parmi 20 les ions Gd3+, Mn' et 99mTc3+ - C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - D est un composé apte à former une structure dendritique non toxique pour un organisme humain, - [D] est la structure dendritique formée à partir du composé D, - m est un entier valant 1 ou 2, - X1 est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, par exemple un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant 0 à 6 inclus, 25 30 2906806 6 - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la dopamine, - p2 est un entier valant 0 à 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque, - p3 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - B est un contre ion, de préférence Na+ ou K+, - z est un entier valant 0,1, 2, 3 ou 4. De préférence, l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, qui sont d'excellents agents chélatants des ions Gd3+ Mn2+ et 99mTc3+ Quant à la structure dendritique, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, chaque dendrite de cette structure est une chaîne polyéthylène glycol comportant 3 motifs éthylène glycol. La non toxicité in vivo du polyéthylène glycol a été démontrée de longue date. 20 Les complexes de l'invention comprennent une structure dendritique de génération 1 (G1, m = 1) ou 2 (G2, m = 2). L'intérêt de ces complexes chélatés dendritiques n'est pas uniquement dans leur possibilité de fonctionnalisation. En effet, les complexes chélatés dendritiques de l'invention, 25 sans aucune fonctionnalisation, présentent un grand intérêt. Ainsi, dans un premier mode de réalisation de l'invention, le complexe dendritique chélaté de formule générale I non fonctionnalisé, dans lequel la structure chélatante est le DTPA, la structure dendritique est composée de dendrites polyéthylène glycol méthylés, et le marqueur est Gd3+ 30 de formule II-1 suivante, a été testé en imagerie IRM sur des souris saines. 5 10 15 2906806 7 H20 Formule II-1 Ce complexe dendritique ne présente pas de toxicité 5 détectable à une dose de 0,5 mmol/kg-l. Si les études menées sur ce composé ont montré l'incapacité du produit à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE), elles ont, d'autre part, mis en évidence une rémanence vasculaire élevée : l'agent de contraste reste stable et en circulation dans le sang pendant au moins 72h, ce qui 10 permet des examens longs et donc plus complets, sans risque de toxicité. Le complexe chélaté dendritique de l'invention ayant la formule II-2 suivante, dans laquelle le marqueur magnétique est Mn2+ présente les mêmes avantages, ce qui est une avancée importante dans le domaine de l'imagerie médicale au Mn2+ appelée MEMRI (Manganese Enhanced Magnetic 15 Resonance Imaging). 2906806 2 . 2 Na+ 8 Formule II-2 En effet, le marqueur Mn2+ permet d'obtenir un contraste 5 beaucoup plus élevé que le marqueur Gd3+ mais dans sa forme MnCl2 actuellement utilisée en expérimentation, il est très toxique. Or, avec les complexes chélatés dendritiques de l'invention, l'agent de contraste avec le marqueur Mn2+ est très stable, diffuse lentement et est donc non toxique. 10 Les mêmes avantages se retrouvent en Médecine Nucléaire avec le complexe chélaté dendritique, ayant la formule II-3 suivante, où le marqueur scintigraphique est 99mTc3+ 9 2906806 . Na+ O O) `, 10,0 O. ..\ o l`es: Ni O O~ 1 15 Formule II-3 Ces produits sans fonctionnalisation, non seulement restent 5 dans l'organisme pendant trois jours mais restent stables pendant ces trois jours. C'est cette stabilité qui explique la non toxicité de ces produits. En effet, étant stables, ils ne libèrent pas rapidement le marqueur magnétique dans l'organisme et sont éliminés par l'organisme alors que le marqueur est toujours sous forme de chélate. 10 Dans tous les complexes de l'invention, le marqueur magnétique est lié par des liaisons de coordination au DTPA. Par exemple, pour Gd3+, le chélate DTPA-Gd3+ se lie de la façon suivante : _--o OH2 o-'\\ 0 ob R = structure dendritique 5 2906806 10 Pour augmenter encore la stabilité des complexes de l'invention, dans un second mode de réalisation de l'invention, le chélate du marqueur magnétique ou scintigraphique est un tripode dérivé du catéchol, et non plus le DTPA. Dans ce cas, les complexes préférés de l'invention sont les complexes de formule III-1 à III-3 ci-dessous. HO 3 . 3 Na' OH 10 Formule III-1 2906806 I1 HO 5 OH Formule III-2 OH Formule III-3 HO 5 10 2906806 12 Dans ces formules, et en référence à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée à 3 motifs éthylène glycol, m = 1, la structure chélatante C est un tripode dérivé du catéchol, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+ et z = 3 ou 4. Dans la formule, III-1, le marqueur est Gd3+' dans la formule III-2, le marqueur est Mn2+ et dans la formule III-3, le marqueur est 99mTc3+ D'autres complexes préférés, selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée, ont les formules IV-1 à IV-3 suivantes : Formule IV-1 2906806 13 . Na+ 5 Formule IV-2 Formule IV-3 2906806 14 Dans ces formules, en se référant à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m=1, C est un tripode dérivé de la 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na' et z = 0 ou 1. 5 Dans la formule IV-1, le marqueur est Gd3+, dans la formule IV-2, le marqueur est Mn2+ et dans la formule IV-3, le marqueur est 99mTc3+ Mais d'autres complexes préférés selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée sont des complexes ayant une structure dendritique de génération G2, c'est-à-dire dans lesquelles 10 chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est un tripode dérivé du catéchol, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+. Lorsque le marqueur est Gd3+, z = 3 et le complexe a la formule V-1 suivante : 15 OH Formule V-1 5 2906806 15 Lorsque le marqueur est Mn2+, z = 4 et le complexe a la formule V-2 suivante : OH Formule V-2 2906806 16 Lorsque le marqueur est 99mTc3+, z = 3 et le complexe a la formule V-3 suivante : OH 5 Formule V-3 Mais d'autres complexes préférés selon l'invention sont des complexes dans lesquels le chélate C est un tripode dérivé de 8- 10 hydroxyquinoline et la structure dendritique est de génération 2 (G2), soit m = 2. Ainsi, dans ces complexes avec une stabilité augmentée également préférés de l'invention et en référence à la formule générale 1, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène 15 glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, et le contre ion B est Na+. 5 2906806 17 Lorsque le marqueur M est Gd3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-1 suivante : Formule VI-1 2906806 18 Lorsque le marqueur M est Mn2+, z formule VI-2 suivante : =1 et le complexe a la C 1 C o /- 0 o o NH 5 Formule VI-2 2906806 19 Lorsque le marqueur M est 99mTc3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-3 suivante : o C co 0 o lvv ~o~ ~o o o 0 o NH 5 Formule VI-3 Les complexes de formule VI-1 à VI-3 décrits ci-dessus, bien que présentant des avantages importants, ne sont pas spécifiques d'un l0 organe particulier. Pour leur permettre de franchir la barrière hématoencéphalique, dans un troisième mode de réalisation de l'invention, on augmente la lipophilie des complexes de l'invention en fonctionnalisant au moins un dendrite de la structure dendritique avec un groupement 15 hydrophobe. De préférence, ce groupement est un groupement tertiobutyle. 2906806 20 Ainsi, le troisième mode de réalisation de l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques ayant la formule générale I dans laquelle XI est un groupement tertiobutyle et p1 est un entier valant 0 à 6 inclus. Plus particulièrement, dans ce troisième mode de réalisation 5 de l'invention, un complexe préféré est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupe tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la 10 formule VII-1 suivante : . Na` H2O Formule VII-1 15 Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupe 20 tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VII-2 suivante : 2906806 21 o O O . 2 Na' Formule VII-2 5 Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, X, est un groupe 10 tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na' et z = 1. Ce complexe a la formule VII-3 suivante : o O N 0NH O NJ \ N 0--- . Na+ Formule VII-3 15 5 10 2906806 22 Bien entendu, les complexes de l'invention comportant une structure dendritique de génération 2 (G2), soit m = 2 font également partie des complexes préférés selon le troisième mode de réalisation de l'invention. Ces complexes sont : - le complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-1 suivante : I` C 0 0 0 Ç-o Ç-o oJ Formule VIII-1, 2906806 23 - le complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide 5 diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VIII-2 suivante. Yom o (o 0 0 o O~ o o O O . 2 Na' 10 Formule VIII-2, 2906806 24 - le complexe ayant la formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide 5 diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-3 suivante : *Yor%_) o o o o o o_ J . Na+ Formule VIII-3. 10 Pour obtenir la vectorisation des complexes selon l'invention vers le cerveau, un ou plusieurs dendrites de la structure dendritique de ces complexes peuvent être fonctionnalisés par un agent se fixant sur les récepteurs dopaminergiques. Un tel agent préféré dans l'invention est la 15 dopamine. Ainsi, selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, les complexes particulièrement préférés dans l'invention pour une utilisation en tant qu'agent de contraste ayant une spécificité pour le cerveau sont les complexes de formule générale 1 dont les dendrites de la structure dendritique 2906806 25 [D] sont fonctionnalisés par la dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle. Ainsi, les complexes préférés selon le quatrième mode de réalisation de l'invention sont les complexes suivants : 5 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 1, X, est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule 10 IX-1 suivante : OH OH o . Na+ H2O Formule IX-1, 15 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, m = 1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule 20 IX-2 suivante : 2906806 26 2 co 0 ,o . 2 Na' Formule IX-2, 5 - le complexe de formule I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D) est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule IX-3 10 suivante : o . Na" Formule IX-3, 2906806 27 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 5 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-1 suivante : OH OH C o N ONH ....--N ~OJ OH OH . Na+ H2O Formule X-1, 2906806 28 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine 5 pentaacétique, M est Mn2+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule X-2 suivante : OH C O O I o O o,% ~OJ OH 2 .2 Na+ OH OH 10 Formule X-2, 2906806 29 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine 5 pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-3 suivante : OH OH ÇùO o- réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, 5 10 5 10 15 20 25 30 2906806 41 c") hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b"), de préférence avec du carbonate de potassium, d") réaction du produit obtenu à l'étape c") avec le tosylate obtenu à l'étape b'), e") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d"), a"') protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b"') réaction du produit obtenu à l'étape aù) avec du bromure d'allyle, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec de la morpholine, d"') estérification du produit obtenu à l'étape c"), e"') saponification du produit obtenu à l'étape d"'), f") estérification du produit obtenu à l'étape e"') avec le produit obtenu à l'étape e"), g"') réduction du produit obtenu à l'étape f"') pour obtenir l'alcool correspondant, h"') bromation du produit obtenu à l'étape g"'), i") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape h"'), a'") estérification de la mémantine, b'") saponification du produit obtenu à l'étape a'"), c'") estérification du produit obtenu à l'étape b'"), d'") réduction du produit obtenu à l'étape c'"), de préférence avec LiAIH4, e'") bromation du produit obtenu à l'étape f") etherification du produit obtenu à l'étape e'") avec le produit obtenu à l'étape a), g'") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape f"), h) etherification du produit obtenu à l'étape g'") avec le produit obtenu à l'étape i"'), 2906806 42 réduction du produit obtenu à l'étape h"), de préférence avec LiAIH4, réaction du produit obtenu à l'étape i'") avec soit le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, soit avec le tripode catéchol, soit avec le tripode 8-hydroxyquinoline. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention ou au moins un complexe obtenu par un procédé selon l'invention, dans un excipient 10 pharmaceutiquement acceptable. Cette composition pharmaceutique pourra être utilisée en tant qu'agent de contraste pour la détection, et la compréhension du mécanisme, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque. 15 Mais cette composition pharmaceutique pourra être également utilisée pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque, lorsque les dendrites de la structure dendritique des complexes selon l'invention seront fonctionnalisés avec un agent thérapeutique tel que la 20 mémantine (1,3-diméthyl-5-amino-adamantane). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, et qui se réfèrent à des exemples de procédés de synthèse des complexes de l'invention. 25 Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Matériels et méthodes d'analyse utilisés 30 Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker AM300 (300 MHz). La référence interne des spectres j'V) 5 10 2906806 43 correspond au pic du solvant non deutéré (CDCI3 : 7.27 ppm, CD2Cl2 : 5.32 ppm). Tous les produits et réactifs commerciaux ont été utilisés sans traitement préalable et proviennent des compagnies SIGMA-Aldrich, ACROS et STREM 5 Chemicals. EXEMPLE 1 : SYNTHÈSE DES COMPLEXES DE FORMULE DE II-1 À II-3 Étape a) : réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle CO2CH, HO OH Acetone, 60`C, KI, K,C O.3 HO 2. LiAIHa THF, 0`C `--OTs THF/eau /O K,CO3 DMF,80 C O 2. LiAIH THF, 0 C "O~CH 3.TMSBr,CHCI, (-OH TsCI, NaOH COo ~O`CH3 CH, ÇH, cap O-CH3 CO O O_CH3 O (-O OH ro Complexe de Formule II-1 MnCl, 4H2o Complexe de Formule II-2 H2O ( H2O (pH 71 CHzCl2 NEt, y-cN~N N.12,O O OH HO O Jo-CH, O \\ O-CH 2 uv'"TC0 - * 3 Sr/ 8H' 2 ss'TcOc + 481,0 3 Sn ' Complexe de Formule II-3 , o HO Triéthylèneglycol monométhyl éther 1,5éq. NaOH, THF/eau 3 1,1éq. s02c1 15 2906806 44 Dans un ballon de 500mL, le triéthylèneglycol monométhyl éther (20.00 g, 0.122 mol) est ajouté à une solution de soude (7.33 g, 0.183 mol) dans un mélange eau distillée/THF (20 mL/140 mL). La solution est refroidie à 0 C à l'aide d'un bain de glace. Une solution de chlorure de tosyle (25.50 g, 0.134 5 mol) dans 40 mL de THF est alors ajoutée au goutte à goutte à l'aide d'une ampoule de coulée sur environ 30 minutes. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant 24 heures puis versé dans un bécher de 800 mL contenant 200 mL d'eau saturée en NaCl refroidie à 0 C. Deux phases sont alors observées. La phase supérieure jaunâtre, 10 correspondant à la phase organique, est extraite à l'aide d'une ampoule à décanter. Elle est ensuite lavée avec 500mL d'eau saturée en NaCl. La phase aqueuse d'origine est ensuite traitée avec 200mL de CH2Cl2 et la nouvelle phase organique obtenue, la phase inférieure cette fois (d20cH2c2=1,325) est récupérée. Les 2 phases organiques ainsi obtenues sont 15 rassemblées, lavées à l'eau saturée en NaCl (500 mL), séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées puis évaporées à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le produit 3 est obtenu avec un rendement de 94% (36.30 g, 0.113 mol). Huile incolore. 2906806 Étape b) : Réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle O 3,3 éq. r. O ,0 O 5 Une solution de tosylate 3 (33.75 g, 0.106 mol) et de 3, 4, 5- trihydroxybenzoate de méthyle (5.95 g, 0.032 mol) et de K2CO3 (44.4 g, mol) dans le diméthylformamide (DMF) (100 mL) est agitée et chauffée à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures. Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température 10 ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2Cl2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 32,60 g de produit brut à purifier. 15 Purification : colonne de chromatographie de 4,5cm de diamètre, Vsiice=500mL, éluant : CH2Cl2/acétone 1/1. Le produit 5 est obtenu avec un rendement de 90 % (17.65 g, 0.026 mol). 1 éq. 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle O C-O 10 éq. K2CO3, DMF, 80 C 0 3 2906806 46 Étape c) : réduction du produit obtenu à I `étape b), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant OH CO2CH3 1,4 éq. LiAIH4 THF, 0 C 5 Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (34 mL, 0.034 mol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 5 (15.00 g, 0.024 mol) dans 20 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la 10 réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 200 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 200 15 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 7 est obtenu avec un rendement de 79 % (11.18 g, 0.0188 mol). 2906806 47 Étape d) : bromation du produit obtenu à l'étape c) OH 1,25 éq. TMSBr CHCI3 7 9 5 TMSBr (2.67 g, 2.3 mL, 0.017 mol) est ajouté au goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de produit 7 (8.30 g, 0.014 mol) dans 10 mL de CHCI3 anhydre maintenue sous atmosphère inerte (Argon) et à 0 C à l'aide d'un bain de glace . Après 48 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le produit 9 est obtenu avec un rendement de 99% (9.20 g, 0.014 mol). Aucune 10 purification supplémentaire n'est nécessaire. Étape e) : réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle Ç02CH3 2,2 éq. 9 15 /\ 5 éq. K2CO3,0.45 éq. KI acétone, 60 C Une solution de produit 9 (3.00 g, 4.56 mmol), de méthyl 3,5-dihydroxybenzoate (348 mg, 2.07 mmol), de K2CO3 (1.43 g, 10.37 mmol) et de KI (15 mg, 0.93 mmol) dans 50 mL d'acétone est chauffée à 60 C pendant 72 2906806 48 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, filtré sur Célite et le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec. Le résidu est repris dans mL de CH2Cl2, et la phase organique obtenu est lavée avec 3x OmL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, 5 filtrée puis évaporée à sec pour obtenir g de produit brut à purifier. Purification : colonne de chromatographie de cm de diamètre, Vsi,ice=OmL, éluant : CH2Cl2 : Acétone 1 :2 Le produit 11 est obtenu avec un rendement de % (g, mol). Huile jaunâtre. Étape f) : réduction du produit obtenu à l'étape e), avec LiAIH4 / -o o$ l\ LiAIH4 C o-) I (- o \ ~ THF, 0 C o 0 ~ o o~ 11 Co ff 13 0o 0-) Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.35 mL, 6.35 mmol) 15 est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 11 (6.00 g, 4.54 mmol) dans 100 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), 20 puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 50 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur 25 MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 13 est obtenu avec un rendement de 78% (4.58 g, 3.54 mmol). 10 2906806 49 Étape q) : réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique O O O ô 0 ô) ~O O OJ Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (63 mg, 10 0.177 mmol) et le produit 13 (230 mg, 0.177 mmol) sont mis en solution dans 17 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 50 C pendant 30 minutes. La triéthylamine (0.247 mL, 1.77 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 50 C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont 15 alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4 C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash. 5 Dianhydride HO (O diéthylènetriamine r N pentaacétique oy'NJ N O o commercial O~ O a O (O o Ox ~rO %r o O CO /\ O CH2Cl2, Et3N i (-O O O (00 O~ Co OO -0 O_ OH 13 2906806 Purification : colonne de chromatographie de l cm de diamètre, Vsii1Ce=20mL, éluant : CH2Cl2/50% MeOH Le produit 15 est obtenu avec un rendement de 96 % (284 mg, 0.17 mmol). Huile jaunâtre. Étape h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate 1. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure 10 de Gd: 5 (-0 Gd(CIOq)3, H20 pH 7 OH ~01 ro' ) o Lo o-) . Na+ 17 15 Le ligand 15 (350 mg, 0.209 mmol) et Gd(CIO4)3 (191 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.209 mmol) sont mis en solution dans 10 mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin 20 d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Le complexe 17 est obtenu avec un rendement de 91 % (351 mg, 0.19 mmol). Huile jaunâtre. On obtient le complexe de formule II-1. 2906806 51 - 2. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure Mn: (0 '01 0- (--0 0 \o~ o ~ o> 0 Ç ç- 0 oJ ~0 0,% l ~~_ v e J 0 0 0 MnCl2. 4H20, H20 pH 7 (0 0v / v 2- / ù1 T O- HyC CH, Série tripode B-hydroxyquinoline Série tripode catéchol 2906806 79 Bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent comme concernant les marqueurs Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que tout autre marqueur d'intérêt 5 pourra être complexé de la même façon. Également, bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent avec des fonctionnalisations de la structure dendritique impartissant une vectorisation vers le cerveau aux complexes de l'invention, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que la fonctionnalisation 10 des dendrites avec des groupements se liant spécifiquement à des récepteurs d'autres organes pourront être utilisés pour obtenir des agents de contraste spécifiques d'autres organes. De la même façon, bien que les procédés de synthèse aient été décrits en utilisant des agents réducteurs, des groupes protecteurs et 15 autres composés particuliers, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que d'autres tels agents réducteurs, groupes protecteurs et composés ayant la même fonction que décrite dans les exemples, pourront être utilisés. Mais encore, bien que dans les exemples qui précèdent l'agent thérapeutique utilisé soit un agent thérapeutique des maladies 20 neurodégénératives, tout autre agent thérapeutique pourra être utilisé, en combinaison avec l'agent de vectorisation adapté, pour obtenir une composition pharmaceutique ayant une action ciblée sur un organe et une maladie particulière de cet organe. REVENDICATIONS 1. Complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la formule I suivante : [[MC]-[D]m-X1p1 X2p2 X3p3]z z B+ Formule dans laquelle : - M est un marqueur magnétique ou scintigraphique, de préférence choisi parmi les ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, - C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - D est un composé apte à former une structure dendritique non toxique pour un organisme humain, - [D] est la structure dendritique formée à partir du composé 15 D, - m est un entier valant 1 ou 2, - X1 . est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, de préférence un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant de 0 à 6 inclus, 20 - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la dopamine, -p2 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de 25 préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque, - p3 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - B est un contre ion, de préférence Na+ou K+ - z est un entier valant 0, 1, 2, 3 ou 4 30 2. Complexes selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline . 10 15 20 2906806 81 3. Complexes selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol comportant 3 motifs éthylèneglycol. 4. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 3 caractérisés en ce que m=1. 5. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que m=2. 6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - pl =p2=p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Gd3+ B est Na+, et z=1 de formule II-1 suivante : H2O Formule II1 2906806 82 7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - pl =p2=p3=0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Mn2+, - B est Na+, et 10 - z=2 de formule II-2 suivante : 2 . 2 Na+ Formule II-2 5 10 2906806 83 8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p1 =p2=p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+ - B est Na+, et - z=1, de formule II-3 suivante : . Na+ 15 Formule II-3 5 10 2906806 84 9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=3, de formule III-1 suivante : HO 3 . 3 Na+ 15 OH Formule III-1 2906806 85 10. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: 5 10 - C est un tripode dérivé du catéchol, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et z = 4, de formule III-2 suivante : HO 15 OH 4 . 4 Na' Formule III-2 5 10 2906806 86 11.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0 - B est Na +, et -z=3, de formule III-3 suivante : HO 15 OH Formule III-3 5 10 2906806 87 12.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule IV-1 suivante : 15 Formule IV-1 5 10 2906806 88 13.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Mn2+, p1 =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=1, de formule IV-2 suivante : . Na+ 15 Formule IV-2 5 10 15 2906806 89 14.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule IV-3 suivante : Formule IV-3 15.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, 5 2906806 90 - chaque dendrite de la structure dendritique [D) est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Gd3+ p1 =p2=p3=0, - BestNa+,et - z=3, de formule V-1 suivante : o , ozù) 3 Co o Co 0 o o) Ç_O O co O o o NH OH OH OH 10 Formule V-1 5 10 2906806 91 16.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - BestNa+, et - z=4, de formule V-2 suivante : OH 15 Formule V2 5 10 2906806 92 17.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est 99mTc3+ -pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=3, de formule V-3 suivante : C r0 O O ~O O (-O O o 3- OH OH NH OH 15 Formule V-3 5 10 2906806 93 18.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, -chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule VI-1 suivante : o 15 Formule VI-1 2906806 94 19.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=1, de formule VI-2 suivante : 1 1 o o o o) 0 0 . Na+ NH o Formule VI-2 5 10 2906806 95 20. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, -chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0, - BestNa+,et - z=0, de formule VI-3 suivante : 15 Formule VI-3 2906806 96 21.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Gd3+ 5 chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), 10 - pl=3, B est Na+, et - z = 1, de formule VII-1 suivante : 0) y O 1 7 O ~N O~NH ~O O . Na' 15 Formule VII-1 5 10 2906806 97 22.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Mn2+, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=3, - B est Na+, et - z=2, de formule VII-2 suivante : 2 15 o o Formule VII-2 o O O o o . 2 Na` 5 10 2906806 98 23.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est 99mTc3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=3, - B est Na+, et - z=1, de formule VII-3 suivante : Nok 0 oJ . Na+ \--1 O o 15 Formule VII-3 5 10 15 2906806 99 24.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Gd3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=1, de formule VIII-1 suivante : rc 0 0 0 ~o Ç-o o-) H2o Formule VIII-1 5 10 15 2906806 100 25.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Mn2+, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m=2, - C est l'acide diéthylénetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=2, de formule VIII-2 suivante : Formule VIII-2 oo o o. 0 Ç-o . 2 Na+ 5 10 2906806 101 26.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est 99mTc3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=1, de formule VIII-3 suivante : or o o o o o o - o. J . Na+ 15 Formule VIII-3 2906806 102 27.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Gd3+ - m=1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu) 10 - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=1, 15 de formule IX-1 suivante : OH O O v 0) O O OJ N"'I O NH N -N H20 Formule IX-1 . Na+ 5 10 15 2906806 103 28.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Mn2+, - m=1, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=2, de formule IX-2 suivante : 2- OH OH HN / O \/_- .2Na+ O o N ONH o o Formule IX-2 20 10 15 2906806 104 29.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est 99mTc3+ m = 1, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=1, de formule IX-3 suivante : o OH . Na+ Formule IX-3 10 15 2906806 105 30.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+ - m=2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=4 - X2 est la dopamine, - p2 = 2 - B est Na+, et - z = 1, de formule X-1 suivante : OH OH r o H o\ / ~p 0 mo ~OJ OH OH . Na+ Formule X-1 10 15 2906806 106 31.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que p3 0, 5 - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, - m = 2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=4 - X2 est la dopamine, - p2 = 2, - B est Na+, et - z=2, de formule X-2 suivante : OH OH (C) 32.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est 99mTc3+ m = 2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl = 4, - X2 est la dopamine, - p2 = 2, - B est Na+, et - z=1, de formule X-3 suivante : OH OH OH OH . Na+ Formule X-3 2906806 108 33.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est soit l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, soit un 5 tripode dérivé de catéchol ou de 8-hydroxyquinoline - chaque dendrite de la structure [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Gd3+, ou Mn2+, ou 99mTc3+ 10 - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl = 4, - X2 est la dopamine, - p2=1, - X3 est un agent thérapeutique (mémantine, par exemple), 15 - p3=1, - B est Na+, et - z=0,1,2,3ou4, de formule A suivante: r--'--o- xl O X2 XI O O~ 0 O o CO o, 0 Xi . z Na+ 20 Formule A 2906806 109 34. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 5 a) réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, b) réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, c) réduction du produit obtenu à l'étape b), de préférence 10 avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, d) bromation du produit obtenu à l'étape c), e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, f) réaction du produit obtenu à l'étape e), de préférence avec 15 LiAIH4, g) réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 20 35.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, d) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, 2906806 110 b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"') réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions catéchol, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate, 36.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes 25 suivantes : a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy-quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir 30 l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, 5 10 15 20 10 15 20 25 30 2906806 111 a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), 5 c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"')réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions alcool , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 37.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, 5 10 15 20 25 30 2906806 112 c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec le 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, aû) réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), b"') désallylation des fonctions catéchol , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 2906806 113 38.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 18 à 20 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 5 a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxyquinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le 10 fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), 15 c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 20 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, 25 c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), 30 f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, 2906806 114 g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, aù) réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), 5 b"') désallylation des fonctions alcool , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 39. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque 10 des revendications 21 à 23 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de 15 tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 20 e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 40. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 24 à 26 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, 25 30 15 20 25 30 2906806 115 c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d) réductiondu produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 5 e) bromation du produit obtenu à l'étape d), f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g) réduction du produit obtenu à l'étape f), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 10 h) réaction du produit obtenu à l'étape g ) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i) réaction du produit obtenu à l'étape h ) avec du chlorure de Gd (III) ou de Mn (II) ou du pertechnétate. 41. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 27 à 29 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b'), de préférence avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, 5 10 15 20 25 30 2906806 116 b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f') estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h") réaction du produit obtenu à l'étape g") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (Il) ou du pertechnétate. 42. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 30 à 32 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b') avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), 2906806 117 a") protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h") bromation du produit obtenu à l'étape g"), i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, j") réduction du produit obtenu à l'étape i"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, k") réaction du produit obtenu à l'étape j") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, I") réaction du produit obtenu à l'étape k") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate. 43. Procédé de synthèse des complexes selon la revendication 33 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 25 a) réaction du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle avec du bromure d'allyle, a') synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du chlorure 30 de tosyle, a") réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, 5 10 15 20 5 10 15 20 25 30 2906806 118 b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b"), de préférence avec du carbonate de potassium, d") réaction du produit obtenu à l'étape c") avec le tosylate obtenu à l'étape b'), e") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d"), a"') protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b"') réaction du produit obtenu à l'étape a"') avec du bromure d'allyle, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec de la morpholine, d"') estérification du produit obtenu à l'étape c"'), e"') saponification du produit obtenu à l'étape d"'), f"') estérification du produit obtenu à l'étape e"') avec le produit obtenu à l'étape e"), g"') réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h"') bromation du produit obtenu à l'étape g"'), i"') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape h"'), a'") estérification de la mémantine, b'") saponification du produit obtenu à l'étape a'"), c'") estérification du produit obtenu à l'étape b'"), d'") réduction du produitobtenu à l'étape de préférence avec LiAIH4, e'") bromation du produit obtenu à l'étape d'"), f'") étherification du produit obtenu à l'étape e'") avec le produit obtenu à l'étape a), g'") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape f'"), 2906806 119 h' étherification du produit obtenu à l'étape g'") avec le produit obtenu à l'étape i"'), réduction du produit obtenu à l'étape h"), de préférence avec LiAIH4, 5 j'V) réaction du produit obtenu à l'étape avec soit le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, soit avec le tripode catéchol, soit avec le tripode 8-hydroxyquinoline, 44. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 10 comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, ou obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. 45. Utilisation du complexe selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 33 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43 pour la fabrication d'un radiomarqueur pour la détection des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, et la sclérose en plaque. 20 46. Utilisation du complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 33 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque.