Brevet FR2902100A1 — publié le 20071214

Molécules duales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques L'invention a pour objet des molécules hybrides contenant un dérivé peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont : - les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux 10 insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1,1,1-bis(p-chlorophényl)-2,2-éthane) ; -l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement 15 utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine. La découverte de l'artémisinine, puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde. L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches 20 résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement en limitent l'utilisation. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à bas prix. De plus, de telles molécules sont généralement fortement métabolisées, rendant ainsi leur utilisation en tant que substance thérapeutique moins aisée. 25 Les demandes internationales publiées sous les numéros WO 01/77105 et WO2005/04619 décrivent des molécules hybrides constituées d'un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique. Ces produits de couplage, bien qu'efficaces, sont cependant fortement métabolisés. Il apparaît donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés ayant une 30 activité antipaludique efficace, tout en présentant des propriétés pharmacologiques améliorées, notamment des propriétés ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination), les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant que médicament. A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de molécules 35 hybrides, ayant une activité antipaludique efficace et qui présentent de plus des propriétés ADME améliorées. Cette nouvelle famille de molécules, correspondant aux composés de formule (I) décrits ci-après, présente notamment une stabilité métabolique améliorée, sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi l'intérêt des composés selon l'invention pour leur usage en tant que médicament. L'invention porte donc sur des composés de formule (I), leur synthèse et leurs applications biologiques, notamment pour traiter les maladies parasitaires telles que le paludisme. L'invention a pour objet des composés de formule (I) : R1 Z /Rx / 1\ (CH2)n ùNùCi Cj R5 f 2 Ry R2 dans laquelle : A représente : 10 • un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi : une aminoquinoléine de formule (Ila) : B NûRa R' ùR (Ila) dans laquelle : - R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs 15 (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, 20 . un groupe cycloalkyle ou ûO-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, . -NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; 25 ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, Aù(CH2)m B (I) ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle 5 pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote. un groupe de formule (Illa): R6-CHOH- (Illa) 10 dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 5) groupes R tels que définis pour le composé de formule (Ila) ; • ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier 15 possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ; 20 ù B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, 25 • ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, 30 • ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ; m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe ûC(0)-alkyle 35 ou un groupe ûC(0)0-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, • ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe ûC(0)- cycloalkyle ou un groupe ûC(0)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de de 3 à 6 atomes de carbone ; Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi : • soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, • soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ; RX et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants : . hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (par exemple 1 à 8) choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe ûO-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ; . ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique). De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le composé de formule (I) selon l'invention, qui exerce alors un effet alkylant sur l'hème et/ou les protéines parasitaires. 15 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 20 Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. 25 L'invention vise les mélanges en toutes proportions de diastéréoisomères, ainsi que les diastéréoisomères purs de formule (I). L'invention vise également les mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs des molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères 30 optiquement purs. L'invention vise également les molécules achirales. Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, sauf mention différente dans le texte, on entend par : - atome d'halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode ; 35 - groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle ; - radical ou chaîne alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou 10 ramifié. A titre d'exemple un groupe C1.3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ; - groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - une structure bicyclique : une structure comportant 2 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant être . fusionnés, c'est-à-dire qu'ils possèdent entre eux une liaison en commun. A titre d'exemple, on peut citer le groupe perhydronaphtyle : w . ou bien pontés, c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont 15 reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer H H2 H2C CH2 H2 H H CH2 H2 bicyclo[3.2.1]octyle ou encore en jonction spiro, c'est-à-dire qu'ils sont reliés par un atome de carbone 20 commun. A titre d'exemple, on peut citer le groupe cyclopentane-spiro-cyclobutyle : - une structure tricyclique : une structure comportant 3 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant 25 être fusionnés (tel que défini précédemment) ou pontés (tel que défini précédemment). A titre d'exemple de structure tricyclique fusionnée, on peut citer le groupe le perhydroanthracène : A titre d'exemple de structure tricyclique pontée, on peut citer le groupe adamantyle qui est une structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone : - une structure polycyclique : une structure bi- ou tricyclique telle que définie précédemment ; - un groupe peroxyde cyclique : un groupe alkyle cyclique comportant 2 atomes d'oxygène adjacents ; - un groupe aryle : un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 14 atomes de carbone et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle ; - un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 18 chaînons, de préférence de 5 à 14 chaînons et de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle ; - résidu facilitant la biodisponibilité : . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 6 à 8 atomes de carbone saturé ou insaturé, ledit groupe cycloalkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, 30 saturé ou insaturé, lesdits groupes bi- ou tricycliques comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire éventuellement substituée, ladite chaîne comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S. 35 A titre d'exemples de résidus facilitant la biodisponibilité, on peut citer les résidus guanidinium, morpholino, peptidiques ou de polyamines ; - groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale : un groupe avantageusement choisi parmi -COOH, -OH ou -N(Ra,Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (I) dans laquelle : A représente une aminoquinoléine de formule (Ila) : B N-Ra R' ùR (Ila) dans laquelle : - R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou ûO-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, . -NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont 25 rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, 30 ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (IIb) ou (Ilc) qui suivent : R (Ilb) (Iic) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila). Parmi les composés de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3- diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (Ila) et qui répondent à la formule (1.1) qui suit : R1 Z, R4\ ,(CH2)m- B(CH2),,-N-Ci/ N 2 \/ Z2 -R R2 dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Z,, Z2, Ci, Ci, R,, R2, RX, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I). 20 Dans les composés de formule (I), RX et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 3 ou 4 atomes d'oxygène, Cj étant l'un des chaînons de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents 25 les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique. De tels cycles peroxydiques peuvent notamment consister en : - des trioxanes de formule (XI) : R' 15 dans laquelle R3 représente 1 à 4 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I) ou - des trioxepanes de formule (XII) : Ço_R3 Çj 0'0 (XII) dans laquelle R3 représente 1 à 6 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I), ou - des trioxecanes de formule (X111) : 0 Cj ,O (X111) dans laquelle R3 représente 1 ou 8 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (1). Dans les formules (XI), (XII) et (X111) le carbone Cj est tel que défini pour les composés de formule (I), c'est-à-dire que Cj correspond au carbone de jonction entre le peroxyde cyclique et le cycle formé avec le carbone Cj et les radicaux Z1 et Z2. 20 Dans la formule (XI), R3 représente avantageusement 1 à 4 groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles pouvant comporter de 1 à 10 atomes de carbone, ou deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique forment ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi-ou tricyclique pouvant comporter de 5 à 18 25 atomes de carbone. Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un cinquième groupe de composés qui répondent à la formule (1.2) qui suit : 10 15 R1 1\ O_O R3 R4\ /(CH2)m- B- (CH2)n- N-C1/ C{O N R5 Z2 1 -R R2 (1.2) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, Z1, Z2, Ci, C,, R,, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I). Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un sixième groupe de composés qui répondent à la formule (1.3) qui suit : )(0ûO R3 R' dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de 10 formule (lia) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I). Parmi les composé de l'invention, on peut citer notamment les composés de formules (1.1), (1.2) et (1.3) dans lesquelles B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2- 15 méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane. 20 Parmi les composés de l'invention, on peut citer un septième groupe de composés de formule (I) dans laquelle : A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (11c) qui suivent : 11 R' R4\ i(CH2)mù Bù (CH2)nù N N O .62\/* R5 R NûR4 R4 R R' R (Ilb) (IIc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) ; B représente un groupe choisi parmi : • un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, • ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ; m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène ; Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi : • soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, • soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; R, et R2 représentent un atome d'hydrogène ; Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants : . hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi-ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique). Enfin, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un huitième groupe de composés choisis parmi : PA1103, PAl265, PAl251, PAl252, PAl253, PAl255, PAl271, PAl269, PAl259, PAl258, PAl256, PAl268, PAl260, PA1188, PAl261, PAl207, PAl262, PAl263, PAl264. Les références indiquées ci-dessus réfèrent aux composés exemplifiés ci-après. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I). Conformément à l'invention, pour préparer le composé de formules (I), on fait réagir un composé de formule (III) qui suit : R4\ /(CH2)mù Bù (CH2)nù NH2 .B2N ùR (III) dans laquelle B, R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit : Ri z, O=Ci\ / z2 R2 (II) 20 dans laquelle R,, R2, Z1, Z2, RX et Ry sont tels que définis dans les composés de formule (I). Le couplage entre la cétone et l'amine primaire est réalisé en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, à température ambiante, et 25 d'un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'isopropanol ou un mélange d'alcool. Ces composés sont, par exemple, mis en oeuvre dans un rapport molaire amine/cétone primaire d'environ 1,5, l'agent réducteur étant utilisé à raison de 0,7 équivalent/cétone. 13 R' 15 On obtient les composés de formule (III) en faisant réagir, par exemple, un composé de formule (V) qui suit : R R' (V) dans laquelle B,, B2, R et R' sont tels que définis dans le composé de formule (Ila), étant entendu qu'au moins l'un de R ou de R' représente un atome d'halogène, avec une diamine de formule (IV) qui suit : R4 \ i(C H2)m- Bù (C H2)n- N H2 N / H La synthèse des dérivés peroxydiques de formule (II) comportant les résidus RX et Ry, peut, de façon générale être effectuée par analogie avec les techniques présentées dans l'ouvrage de S. Pataï : "The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983. 15 Des composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, telle que la 1,4-cyclohexadione de formule (XX) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XXI) : 20 (XX) (XXI) pour conduire à des dérivés de trioxanes, de formule générale (Ilbis) : R1 (Ilbis) dans laquelle Z1, Z2, R,, R2 C;, Ci et R3 sont tels que définis pour le composé de formule (I). Ces trioxanes sont obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, à raison de préférence de 3 équivalents molaires de dicétone. La réaction est par exemple réalisée en présence d'acide paratoluènesulfonique, à température ambiante pendant 30 minutes. Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une chromatographie sur colonne. La réaction de couplage d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (II) est suivie, le cas échéant, d'une réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. Dans ce but, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmaceutiquement acceptable organique ou minéral. La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si nécessaire. Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de réalisation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans lalittérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans ce qui suit : Me = méthyle, Et = éthyle, CLHP = Chromatographie Liquide Haute Pression 1 - Synthèse du PA 1103, (Figure 1) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 1-1 : Synthèse du 3-méthyl-3-f(triéthylsilyl)dioxyl-butanol 1 On procède selon la méthode décrite par P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571) 1535 1-2 : Synthèse du 3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.51undecan-9-one : PA1004 On solubilise 7,84 g (35 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol 1 et 11,96 g (106 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 200 mL de chloroforme.On ajoute 4,66 g (24 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiO2 60ACC 70-200pm, éluant : CH2Cl2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1004 sont évaporés et on obtient 2,13 g (Rdt = 30%) du composé sous forme d'un solide blanc. Point de Fusion : 71 C. 1-3 : Synthèse de la N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine : PA1019 On chauffe 58 g (0,29 mole) de 4,7-dichloroquinoléine et 100 g (0,87 mole) de trans- 1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 190 C sur 45min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante. On ajoute 300 mL de NaOH 1M au milieu réactionnel et un précipité se forme. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 1 L d'eau distillée. Le précipité est séché et engagé sans autre purification dans l'étape suivante : 73 g (Rdt = 91%). L'obtention de PA1019 suit le protocole de purification décrit ci-dessous : on solubilise 3 g de brut dans 10 mL de CH2Cl2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous à chaud dans un minimum d'acétate d'éthyle puis versé sur 5 fois le volume de nhexane et filtré. On obtient PA1019 sous forme d'une poudre beige (Rdt = 37%). Point de Fusion : 174 C. 1-4 : Synthèse de PA1103 On met PA1019 (4,9 g ; 18 mmoles) en solution dans 120 mL de MeOH puis on ajoute 2,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 2,4 g (12 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1h. Le NaBH3CN (0,53 g ; 8,4 mmoles) préalablement dissous dans 25 mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu 7 HN N 5 4' 13 3 10' 11' H 12O-O 8 3' 2 1 PA1103 4 9 12' 13. 14' 11 10 O 5 CI sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 mL d'eau distillée puis 200 mL de CH2Cl2 au milieu réactionnel et la phase organique est extraite en rajoutant 200 mL de CH2Cl2. Cette phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, gradiant : 10 min CH2Cl2/Et3N 98/2, v/v ; 10 à 60 min : de CH2Cl2/Et3N 98/2, v/v à CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v ; 60 à 90 min CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1103 sont réunies, évaporées et le brut est redissous à chaud dans 400 mL d'acétate d'éthyle et 400 mL d'eau distillée. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 3,2 g (Rdt = 58%) du composé PA1103 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 176 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : ppm : 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz 1H, HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%). 1-5 : Séparation des deux diastéréoisomères de PA1103 Les deux diastéréoisomères de PA1103 sont séparés par chromatographie CLHP super-critique : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC .(Phase chirale: CHIRALPAK AD-H 5pm,. Phase mobile : CO2 / Modifiant polaire= éthanol (60 % / 40 %) (% en volume)). Environ 605 mg de PA1103 ont été mis en solution aux ultrasons dans environ 25 mL d'éthanol puis purifié par chromatographie CLHP super-critique . 116 mg du premier diastéréoisomère, PAl249 et 127 mg du second diastéréoisomère PAl250 sont récupérés. PAl249 : Point de Fusion : 176 C (déc). RMN 1H (400MHz, 298K, CDCI3) : 6, ppm : 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,29-1,25 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,15 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%). PAl250 : Point de Fusion : 175 C (déc). RMN'H (400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,11 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%). 2 - Synthèse du PA 1265, (Figure 2) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-yl)-cyclohexane-cis-1,4-diamine 2-1: Synthèse du cis-(4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 On dissout 5 g (43 mmoles) d'un mélange commercial de cis/trans-1,4-cyclohexane diamine dans 50 mL de CH2Cl2. On ajoute goutte à goutte 18,8 g (86 mmoles) de ditert-butyl dicarbonate prélablement dissous dans 50 mL de CH2Cl2. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 500 mL d'eau distillée et 200 mL de CH2Cl2 sont ajoutés et la phase organique est extraite puis séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à une poudre blanche : 11, 3 g (Rdt = 83%). Ces 11,3 g du mélange cis/trans-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tertbutyl ester sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. Le mélange est porté à reflux 20 min puis filtré. Le filtrat est refroidit dans un bain de glace pendant 1h et un précipité apparaît. Le mélange est alors filtré. On obtient 4,8 g (Rdt =36%) de cis-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 sous forme d' une poudre banche. Point de Fusion : 144 C (déc). 2-3 : Synthèse de la cis-1,4-cyclohexane diamine 3 On dissout 4,8 g (15 mmoles) de cis-(4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'HCI 3M dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le pH est alors basculé par addition de 15 g de NaOH et la phase aqueuse est extraite avec 300 mL de CH2Cl2. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés. On obtient 1,7 g (quant.) du composé sous forme d'une huile incolore. 2-4 : Synthèse de la N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-cis-1,4-cyclohexane-diamine 4 On chauffe 0,81 g (4,1 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 1,4 g (12 mmoles) de cis-1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 190 C en 45min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante .On ajoute 10 mL de NaOH 1M. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit. La phase aqueuse est retirée et le brut est dissous dans 5 mL de méthanol puis on additionne 50 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré, redissous dans 1 mL de CH2Cl2 puis on ajoute 100 mL de n-hexane. On obtient après filtration 0,5 g (Rdt = 44%) du composé 4 sous forme d'une poudre beige. 2-5 : Synthèse de la PAl265 11' 12' 13' 14' HN 4 5 12 13 30-0 S 2 1 PAl265 Cl On met en solution le composé 4 (0,5 g ; 1,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,24 g (1,2 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1h. Le NaBH3CN (53 mg ; 0,8 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PAl265 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une huile. Cette huile est précipité par addition de 1 mL de CHCI3 et 50 mL de n-hexane conduisant à une poudre identifiée comme étant PAl265 : 10 mg (Rdt = 2%). Point de Fusion : 140 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H, HC8'), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%). 3 - Synthèse du PA 1251, (Fiqure 3) N-(2,8-bis-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2, 5-trioxaspiro[5.5jundec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 3-1 : Synthèse de la trans-N-(2,8-bis-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-cyclohexane 1,4-diamine 5 On chauffe 2 g (6,6 mmoles) de 4-chloro-2,8-bis(trifluorométhyl)quinoléine et 2,3 g (20 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 155 C pendant 2h. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 13 mL de NaOH 1M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 2 x 20 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 30 mL de CH2Cl2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous dans 100 mL de CH2Cl2, la phase organique lavée avec 100 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 1,9 g (Rdt = 76%) du composé 5 sous forme d'une poudre. PF : 173 C. 3-2 : Synthèse de PAl251 PAl251, Le composé 5 (0,56 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous agitation 1h. Le NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PAl251 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. La poudre ainsi obtenue est broyée et 15 mL de n-hexane sont ajoutés. Cette suspension est filtrée et 1 mL d'éther est ajouté, le mélange évaporé sous vide. On obtient 0,21 g (Rdt = 37%) du composé PAl251 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 168 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H, HC7'), 7,91 (d, J = 4 5 5 10' 4 11' H 12 13 3O-O 8 3' 2 1 2' CF3 7 9 12' 13.14' 11 10 O H N N ` 8,4 Hz, 1H, HC5'), 7,53 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, HC6'), 6,77 (s, 1H, HC3'), 5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H + 1H, HC5 + HC11' + HC11), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 14H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) : m/z (%) : 562 (MH+, 100%). 4- Synthèse du PA 1252, (Figure 4) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro(5.5]undec-9-yl)-N'(7-trifluorométhylquinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 4-1 : Synthèse de la trans-N-(7-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 6 On chauffe 10 g (43 mmoles) de 4-chloro-7-trifluorométhylquinoléine et 14,8 g (129 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 1h puis le mélange est porté à 190 C sur 1h, le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante. 85 mL de NaOH 1M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 250 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 100 mL de CH2Cl2 puis 900 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré, le précipité obtenu est alors à nouveau solubilisé dans 500 mL de CH2Cl2, le mélange est filtré, la phase organique récupérée et lavée avec 750 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 100 mL. 900 mL de nhexane sont versés sur ce brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 4,8 g (Rdt = 36%) du composé 6 sous forme d'une poudre. PF : 186,5 C. PAl252 Le composé 6 (0,46 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous 30 agitation l h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases 4-2 : synthèse de PAl252 4 5 7 12' 13, 14' 11 10 9 O 6 HN~N 4 11' H 12 13 30-0 8 3' 2 1 F3C contenant PAl252 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,29 g (Rdt = 59%) du composé PAl252, sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 166,5 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 8,24 (s, 1H, HC8'), 7,79 (d, J = 8, 7 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-)0 1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) : m/z (%) : 494 (MH+, 100%). 5- Synthèse du PA 1253, (Figure 5) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-yl)-N'-(6-diméthylaminoquinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 5-1 : Synthèse de la trans-N-(6-N, N-diméthyl-quinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 7 On chauffe 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-chloro-6-diméthylaminoquinoléine (préparé selon 20 la méthode décrite par Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264) et 2,5 g (22 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 2h puis à 190 C pendant 9h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante et 15 mL de NaOH 1M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à une huile. L'huile est lavée avec 10 mL d'eau distillée et 20 mL de CH2Cl2 sont ajoutés. La phase organique est 25 décantée, lavée avec 3 x 20 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 2 mL. 100 mL de n-hexane sont alors versés sur le brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 0,5 g (Rdt = 24%) du composé 7 sous forme d'une poudre. PAl253, Le composé 7 (0,43 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous 4 5 112' 13. 144 1,1 0 97 HNN" 10' 11 H 12 13 3O-O 8 3' 2 1 30 5-2 : synthèse de PAl253 15' agitation l h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PAl253 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,25 g (Rdt = 53%) du composé PAl253 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 193 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8'), 7, 30 (dd, J = 9,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H, HC7'), 6,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) : m/z (%) : 469 (MH+, 33%). 6 - Synthèse du PA 1255, (Figure 6) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9- yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 6-1: Synthèse du 3-hydroperoxy-butan-2-ol 8 On mélange dans un erlenmeyer à 0 C 150 mL d'éther et 8,3 mL (147 mmoles) de H202 à 50% en solution dans l'eau. A ce mélange est ajouté par petites fractions 10 g (83 mmoles) de MgSO4 anhydre. Le mélange est laissé sous agitation 20 min puis filtré sur fritté. Le filtrat est alors versé dans un ballon de 500 mL contenant un mélange de 10 mL d'éther, 0,23 g (0,7 mmole) de MoO2(acac)2 et 1 g (14 mmoles) de cis-2,3-epoxybutane. Le mélange est laissé à température ambiante sous agitation 24h. 100 mL d'eau distillée et 100 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est extraite. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée en NaCl puis séchée sur MgSO4 et filtrée. Les solvants sont ensuite évaporés. On obtient 0,5 g (Rdt = 34%) du composé 8 sous forme d'une huile incolore. 6-2: Synthèse du 3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undecan-9-one : PAl226 On solubilise 0,5 g (4,8 mmoles) de 3-Hydroperoxy-butan-2-ol 8 et 1,61 g (14 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 50 mL de chloroforme. 0,6 g (3,3 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiO2 60ACC 70-200pm, éluant : CH2Cl2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PAl226 sont évaporés. On obtient 0,38 g (Rdt = 39%) du composé PAl226 sous forme d'une huile incolore. 6-3: Synthèse de PAl255 7 8 PAl255 4 5 9 12' 13.14' 11 10 O HNV~/ N 5 10. 4' 11' H 12 13 30_o 3' 2 1 CI On met en solution le composé PA1019 (0,8 g ; 2,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis on ajoute 0,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,38 g (1,8 mmoles) de cétone PAl226 et le mélange est laissé sous agitation 1h. Le NaBH3CN (83 mg ; 1, 3 mmoles) est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PAl255 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,58 g (Rdt = 67%) du composé PAl255 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 166 C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1H, HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 4,93 (s, 1H, NH), 4,01-3,71 (m, 1H + 1H, HC5 + HC6), 3,48 (m, 1H, HC11'), 2,90-2,66 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcyclohexyle + NH), 1,14-1,06 (m, 6H, HC7,8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%). Outre les composés dont les protocoles d'obtention ont été détaillés dans ce qui précède, d'autres composés de formule (I) selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 2 qui suit ; ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Tableau 1 N Composé Point de fusion RMN'H ( C) (5, ppm) cl HN NH 102 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-cis-2-((3,3-diméthyl-1,2,5- N - / trioxa-spiro[5.5]undec-9-ylamino)-méthyl]- `~ o-o cyclopentylamine PAl271 250 MHz, 298 K, CDCI3 : 9,31 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 6,29 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,80-3,43 (m, 2H), 3,10-1,12 (m, 21H), 1,11 (s, 3H) 2 ci HN H O-O 130 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa- PAl269 spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-cis-1,4-diamine 250MHz, 298K, CDCI3 : 8,55 et 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,69 et 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 6,48 et 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 et 4,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90-3,43 (m, 2H + 1H), 2,87-2,21 (m, 1H + 1H + 1H), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H + 1H), 1,03 (s large, 3H) 3 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-W-(6,7,14-trioxa-dispiro[4.2.5.2] pentadec-11-yl)-cyclohexane-trans-1,4- HN~N diamine H O-O 250 MHz, 298 K, CDCI3 : 191 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 CI N PAl259 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,10-3,40 (m, 3H), 2,80-1,25 (m, 27H) N Composé Point de fusion RMN 1H C) (5, ppm) 4 197 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(7,8,15-trioxa- O dispiro[5.2.5.2]hexadec-12-yI)-cyclohexane-trans-1,4- H O-O diamine 250 MHz, 298 K, CDCI3 : Cl N 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), PAl258 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,2 (m, 1H), 3,80-3,40 (m, 3H), 3,05-1,15 (m, 29H) 5 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(9,9-diméthyl-7,8,12-trioxa- /O spiro[5.6]dodec-3-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine HN~~H~``v I 250 MHz, 298 K, CDCI3 : 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 Cl N 171 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, PAl256 1H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,97-3,82 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,74-1,20 (m, 24H), 1,12 et 1,13 (s, 3H) 6 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(9,9-diméthyl-7,8,13-trioxa- HNN O spiro[5.7]tridec-3-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine O250 MHz, 298 K, CDCI3 : S 0 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 Cl N (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 167 1H), 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,00 (slarge, 1H), 3,90- PAl268 3,83 (m, 1H), 3,65-3,49 (m, 1H + 1H), 2,77 (s, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,27-1,30 (m, 19H), 1,30 et 1,29 (s, 3H), 1,11 et 1,08 (s, 3H) N Composé Point de fusion RMN 1H ( C) (5, ppm) 7 Cl HN PAl260 O ` 85 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-W-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa- N spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-cis-1,2-diamine 250 MHz, 298 K, CDCI3 : 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 et 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 et 7,35 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,35 et 6,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,90-3,30 (m, 4H), 3,03-1,20 (m, 21H), 1,13 (s, 3H) 8 N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,2-diamine Cl HN" Y 250 MHz, 298 K, CDCI3 : N HN O~129 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 PA H O-O et 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,38 et 7,35 (dd, J = 7,1 1188 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 et 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,40-1,17 (m, 23H) 9 HN N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-cis-2-[(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-ylamino)-méthyl]- cyclohexylamine 250 MHz, 298 K, CDCI3 : NH (m, 1 H), 8,30 et 8,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,12 et )(09,50 132 N 8,09 (s, 1H), 7,85 et 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 et CI O-O 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,31 et 6,29 (d, J = 6,1 Hz, PAl261 1H), 3,79 (m, 2H), 3,65-3,43 (m, 2H), 3,31 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,00-1,17 (m, 16H), 1,11 (s, 3H) N Composé Point de fusion RMN 1H ( C) (b, ppm) 10 HN~ - NH N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa- )(cl) spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-1,3-diamine 250 MHz, 298 K, CDCI3 : \ H 0-0 177 8,52 et 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 et Cl N~ 7, 62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,04 et 4,89 (m et d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 et 6,34 (d, J = 5,4 PA 1207 Hz, 1H), 4,24-3,43 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,89-2,63 (m, 2H), 2,08-1,13 (m, 22H) 11 (7-chloro-quinolin-4-yl)-{3-[(3,3- dméthyl-1,2,5-trioxa- HN NH O spiro[5.5]undec-9-ylamino)-méthyl]-cyclohexylméthyl}- amine 250 MHz, 298 K, CDCI3 : Cl 5 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz 1H), 7,67 150 PAl262 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,9 Hz , 1H), 6,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,90-3,30 (m, 3H), 3,16 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,90-2,40 (m, 4H), 1,90-1,10 (m, 24H) 12 H (7-chloro-quinolin-4-yi)-{4-[(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa- N spiro[5.5]undec-9-ylamino)-méthyl]-cyclohexylméthyl}- ~ amine O-O HN 250 MHz, 298 K, CDCI3 : 118 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,9 Hz , Cl N 1H), 6,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,90-3,30 PAl263 (m, 3H), 3,25 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,94-1,18 (m, 22H), 1,16 (s, 3H) N Composé Point de fusion RMN'H ( C) (s, ppm) 13 â (7-chloro-quinolin-4-yl)-{4-[4-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5] undec-9-ylamino)-cyclohexylméthyl]- NH cyclohexyl}-amine HN A. Etude de l'activité antipaludique des molécules duales selon l'invention sur P. falciparum Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé dans des hématies humaines. 1. Culture de P. falciparum Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (0 ), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamine et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 37 C, enatmosphère humide et à 5 % de CO2. Les souches FcB1-Columbia et FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (CI50 : 66 nM) et très fortement (CI50 : 258 nM) chloroquino-résistantes. Les CI50 de l'artémisinine sur ces 2 souches sont respectivement de 11 nM et 5 nM. 2. Test de chimiosensibilité Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes des composés à tester pendant 48 h à 37 C, en atmosphère humide et à 5 % de CO2. L'artémisinine et la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules de référence. La première dilution des composés à tester est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsulfoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé à 37 C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont mis en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1 % de diméthylsulfoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition au composé à tester) et comparée à l'incorporation en l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de Cl50 (concentrations nécessaires pour inhiber de 50% la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4 (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA). 3. Résultats Les CI50 des composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1 NM. 15 Sur les souches utilisées, ces CI50 sont, pour la plupart des composés de formule (I) testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures. On ne mesure pas de différence notable entre les CI50 des composés testés sur l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcB1-Colombia (souche moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29-Cameroon (souche 20 fortement résistante à la chloroquine). A titre d'exemples, les CI50 des composés selon l'exemple 1 sur la souche FcM29-Cameroon sont respectivement égales à 6 nM pour PA1103 et 4 nM pour PA1188. L'invention vise la mise à profit des propriétés des composés de l'invention pour 25 leur utilisation en tant que médicament et pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques à propriétés antipaludiques. B. Etude de la stabilité métabolique Les composés selon l'invention ont été testés pour leur stabilité métabolique sur 30 microsomes hépatiques humains, par comparaison à des composés de l'état de la technique. Ces expériences ont été effectuées sur des microsomes hépatiques humains, en présence de cofacteur NADPH nécessaire à l'activité des principales enzymes que sont les Cytochromes P-450 (CYP) et les Mono-Oxygénases à Flavine (FMO). En 35 présence de NADPH, les substrats testés subissent des réactions de biotransformations oxydatives. Au bout de 20 minutes, la réaction est stoppée par addition d'1 volume d'acétonitrile. Le surnageant est ensuite prélevé après centrifugation (vitesse 3000 g pendant 10 minutes à +4 C). Le surnageant est analysé par la méthode de chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) et la dégradation de chacun des composés testés est calculée en pourcentage (%) par rapport au To. 1. Préparation des fractions microsomales hépatiques humaines Les fractions microsomales sont préparées à partir de tissu hépatique humain provenant d'au moins 12 donneurs différents et congelé à -80 C. Le tissu est décongelé puis séché, pesé et coupé en fines lamelles avant homogénéisation. L'homogénéisation du tissu est effectuée à l'aide d'un homogénéiseur de type Potter-Elvejheim à +4 C. Les homogénats de tissu sont ensuite centrifugés à 10000 g pendant 30 minutes à +4 C. Le surnageant est centrifugé, à 105 000 g pendant 1 heure à +4 C. Le culot est finalement remis en suspension dans un volume final de tampon KH2PO4 / K2HPO4 contenant 20 % (v/v) de glycerol (1 mL pour 2 grammes de tissus). Les fractions microsomales hépatiques ainsi obtenues sont aliquotées (500 pL), rapidement congelées dans l'azote liquide et conservées congelées à -80 C jusqu'à leur utilisation. 2. Incubation des microsomes Conditions d'incubation : - concentration de protéines microsomales : 1 mg/mL concentration de BSA (Bovine Serum albumine (BSA) : 1 mg/mL - concentration du substrat (composé testé) : 5 pM - Co-facteurs des CYP et FMO : 1 mM NADPH Tampon phosphate (pH 7,4) 10 mM La réaction est initiée par addition de 1 mM de NADPH et incubé pendant 20 minutes à 37 C avec agitation. La réaction est arrêtée par addition de 1 volume d'acétonitrile froid. Vol total d'incubation = 300 pL 3. Résultats Les résultats sont consignés dans le tableau 2 suivant : 10 Tableau 2 Composé Structure Pourcentage de métabolisation invention : Ni nne 11% exemple 1 ~`H \ HN oùo Me CI N W001/77105 : N \ ,o 95 - 100% exemple 6 N/~ o-o (DU1302) C N W02005/049619 : o- o 98 % PA1110 HNfN Cl N PA1110 artésunate H CH3 100% , HC O 0... H ~ H YCH3 H O ^ COOH 0 chloroquine ( 29% H. "./\/N1 CI N D'après les résultats du tableau 2, le composé selon l'exemple 1 de l'invention est 5 environ 3 fois moins dégradé que la chloroquine et environ 10 fois moins dégradé que les composés de l'état de la technique. Le composé selon l'exemple 1 de l'invention est beaucoup plus stable dans les microsomes hépatiques humains que les autres composés testés. Ainsi, les composés de l'invention, outre leur bonne activité antipaludique présentent, de façon avantageuse une très bonne stabilité métabolique, rendant les composés de l'invention particulièrement intéressants pour leur usage en thérapeutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans la prévention et le traitement du paludisme. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme de l'art. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, pour la prévention ou le traitement du paludisme. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies orale, rectale et injectable. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg 5 10 15 35 Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement ou de prévention du paludisme qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) qui suit : Aù(CH2)m ùB-- (CH2), R2 dans laquelle : A représente : . un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi : une aminoquinoléine de formule (Ila) : iB2NûRa R' R (Ila) dans laquelle : - R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou ûO-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, . -NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle (I)pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote, un groupe de formule (Illa): R6-CHOH- (Illa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R tels que définis pour le composé de formule (lia) ; • ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ; B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, • ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, • ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ; m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe ûC(0)-alkyle ou un groupe ûC(0)0-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, • ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe ûC(0)-cycloalkyle ou un groupe ûC(0)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de de 3 à 6 atomes de carbone ; ù Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi :• soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, • soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ; RX et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants : . hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe ûO-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ; . ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à18 atomes de carbone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : A représente une aminoquinoléine de formule (Ila) : ,,B2 ~Nû R4 R' ùR (Ila) dans laquelle : 10 - R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 15 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou ûO-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, . -NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; 20 ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 25 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous 30 forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.5 3. Composé de formule (I) selon la revendication 2, dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent : R (Ilb) (Ilc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3- diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 5. Composé selon la revendication 1 dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (Ila) et répondant à la formule (1.1) qui suit : Ri z, R4\ /(CH2)mù Bù (CH2)nù NùCi Cj N R5 z2 R I ùR ~\B R2 dans laquelle R, R', B,, B2, et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Ci, C,, R,, R2, Z1, Z2, Rx, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. (1.1) 6. Composé de formule (1.1) selon la revendication 5 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et 10 leurs mélanges. 7. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule (1.2) qui suit : RI z,\ OùO R3 R4\ ,(CH2)mù Bù (CH2)nù NùCi/ CJ RI z/ O 1 _R 1 B R2 (1.2) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de 15 formule (Ila) et B, Z1, Z2, Ci, Ci, R,, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 20 8. Composé de formule (1.2) selon la revendication 7 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et 30 leurs mélanges. R' 9. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule (1.3) qui suit : OùO R3 R4\ (CH2)R,ù Bù (CH2)nù N B / RI O R'ù ùR (1.3) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (Ila) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 10. Composé de formule (1.3) selon la revendication 9, dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3- diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (IIc) qui suivent : R (Ilb) (IIc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de 25 formule (lia) ; B représente un groupe choisi parmi : • un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atomed'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, • ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 5 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ; m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène ; Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant 10 comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi : • soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, • soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, 15 l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; R, et R2 représentent un atome d'hydrogène ; RX et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et 20 comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes 25 suivants : . hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du 30 cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et 35 leurs mélanges. 12. Composés selon la revendication 1 choisis parmi : PA1103, PAl265, PAl251, PAl252, PAl253, PAl255, PAl271, PAl269, PAl259, PAl258, PAl256, PAl268, PAl260, PA1188, PAl261, PAl207, PAl262, PAl263, PAl264. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) qui suit : R4\ /(CH2)m Bù (CH2)nù NH2 N .62 1 ùR dans laquelle B, R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit : R1 15 dans laquelle R,, R2, Z1, Z2, RX et Ry sont tels que définis dans les composés de formule (I). 14. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme. 10 R' 20