Brevet FR2909283A1 — publié le 20080606

La présente invention concerne un produit de combinaison comprenant la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, les traitements chimiques actuellement disponibles provoquent bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles compositions pharmaceutiques présentant une meilleure efficacité thérapeutique et une tolérance accrue. La N-desméthylsertraline est le nom commun du composé chimique qui répond à la dénomination IS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-lnaphthylamine selon la nomenclature IUPAC. La N-desméthylsertraline est encore appelée deméthylsertraline, ou desméthylsertraline ou N-deméthylsertraline ou encore norsertraline. La N-desméthylsertraline est le principal métabolite de la sertraline chez l'homme. La sertraline est la 1S,4S-N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphthylamine. Le Zoloft (chlorhydrate de sertraline) est un puissant inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (SSRI) très bien toléré et très largement utilisé cliniquement pour le traitement d'états dépressifs. La sertraline est généralement administrée à des doses de 50 mg à. 100 mg voire jusqu'à 200 mg par jour pour des traitements chroniques de plusieurs mois. Les métabolismes primaires de la sertraline chez l'homme, le chien, le rat et la souris sont identiques et conduisent à la formation de la N-desméthylsertraline (1S,4S-4- 2909283 -2 (3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine), via une N-déméthylation de l'amine. De nombreuses études tendent à montrer que la N-desméthylsertraline est une molécule excessivement bien tolérée chez l'homme et probablement encore mieux tolérée que la sertraline. En effet, des études de pharmacocinétiques menées 5 lors du développement pré-clinique et clinique de la sertraline montrent que lorsque la sertraline est administrée oralement chez l'homme, le chien, le rat ou la souris, les concentrations plasmatiques de sertraline et de N-desméthylsertraline sont du même ordre. Cependant, contrairement à la sertraline, aucune mortalité n'a pu être observée lorsque la N-desméthylsertraline est administrée oralement à des souris 10 jusqu'à des doses de 1000 mg/kg. Par ailleurs, plusieurs études tendent à prouver que les propriétés pharmacologiques de la N-desméthylsertraline sont nettement différentes de celles de la sertraline suggérant que la N-desméthylsertraline présente moins d'effets secondaires associés au système nerveux central que la sertraline. En effet, il a pu être montré, dans des études in vitro permettant de quantifier 15 l'inhibition de la recapture de la sérotonine, que la N-desméthylsertraline est dix à vingt fois moins efficace que la sertraline (Koe, B.K. et al 1983). De plus, contrairement à la sertraline, il a pu être montré que la N-desméthylsertraline n'a aucun effet significatif sur le temps d'immobilisation des souris dans le test de la nage forcée de Porsolt. En conséquence, la N-desmethylsertraline devrait présenter 20 un profil de tolérance amélioré par rapport à la sertraline et devrait pouvoir être administrée chez l'homme à des doses au moins égales à 200 mg par jour pour des traitements de plusieurs mois. De façon surprenante, les inventeurs ont montré que l'efficacité de plusieurs agents antinéoplasiques est améliorée lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec la 25 N-desméthylsertraline. Ainsi l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein de compositions pharmaceutiques destinées au traitement du cancer permet de réduire le dosage de l'agent antinéoplasique tout en conservant la même efficacité thérapeutique et en limitant les effets secondaires associés. 2909283 3 La présente invention concerne un nouveau produit de combinaison, qui présente des effets synergiques conduisant à une activité cytotoxique améliorée sur les cellules tumorales. La présente invention a pour objet un produit comprenant la N- 5 desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. Dans le cas d'une utilisation simultanée, les deux composantes du traitement combiné sont administrées au patient simultanément. Selon ce mode de mise en 10 oeuvre de la présente invention, les deux composantes peuvent être conditionnées ensemble, sous forme de mélange, ou bien conditionnées séparément, puis mélangées extemporanément avant d'être administrées ensemble au patient. Plus communément, les deux composantes sont administrées simultanément mais de manière séparée. En particulier, les voies d'administration des deux composantes 15 peuvent être différentes. L'administration peut aussi se faire à des sites différents. Dans un autre mode de mise en oeuvre, les deux composantes sont administrées de manière étalée ou espacée dans le temps, par exemple dans la même journée ou à un intervalle allant de quelques jours à quelques semaines, voire quelques mois. 20 La présente invention a donc aussi pour objet une composition comprenant la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, notamment à titre de médicament. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ainsi que sa préparation, comprenant la N-desméthylsertraline, ou 25 un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, au moins un agent antinéoplasique, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition comprenant la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement 2909283 4 acceptables, et au moins un agent antinéoplasique pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le cancer ou à traiter ou prévenir les métastases. La présente invention concerne donc une méthode de traitement du cancer ainsi qu'une méthode de traitement et de prévention de métastases, utilisant une 5 composition pharmaceutique contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent néoplasique, ou bien comprenant l'administration de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et d'au moins un agent antinéoplasique de manière simultanée ou séquentielle, dans le cadre d'une bithérapie. 10 Dans le cadre d'une trithérapie, la N-desméthylsertraline ou un de ses sels, et l'agent antinéoplasique peuvent être administrés avec un autre médicament, comme par exemple un agent anticancéreux. Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les 15 cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. Selon la présente invention, ledit cancer ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les 20 ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs 25 gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du 30 système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. 2909283 -5 De manière préférée, le produit de combinaison ou la composition pharmaceutique objets de la présente invention sont destinés à traiter le cancer ou à traiter ou prévenir les métastases choisis parmi le cancer du sein ou bien la leucémie chronique ou aigue. 5 Par agent antinéoplasique, on entend selon la présente invention un composé possédant une activité cytotoxique à l'encontre des cellules tumorales qui de surcroît est utilisé cliniquement pour le traitement du cancer. On entend par composé cytotoxique, un composé capable d'inhiber la prolifération des cellules ou de conduire à la mort des cellules. Dans la présente invention, la cytotoxicité des 10 produits est déterminée en mesurant le pourcentage d'inhibition cellulaire par un test d'analyse luminescente des niveaux d'ATP de la cellule, tel que le test CellTiter-Glo. Les agents antinéoplasiques, communément appelés agents anticancéreux, sont généralement classés selon leur mécanisme d'action. Ainsi, certaines 15 molécules interagissent directement avec l'ADN, perturbant sa réplication et/ou la synthèse protéique ; d'autres molécules agissent indirectement sur les acides nucléiques, en perturbant leur métabolisme ; d'autres agissent sur le fuseau mitotique qui se forme au moment de la division cellulaire ; d'autres enfin ciblent et inhibent l'activité enzymatique de certaines protéines comme des kinases ou des 20 phosphatases. De préférence, les agents antinéoplasiques selon la présente invention ne comprennent pas les alcaloïdes de vinca, tels que la vincristine ou la vinblastine. De préférence, le produit de combinaison selon la présente invention ne comprend pas les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2. 25 Parmi les agents ayant une interaction directe avec l'ADN, on distingue les agents alkylants et/ou les agents intercalants qui fixent un groupe alkyle sur des acides nucléiques créant un pont entre deux chaînes d'ADN ou à l'intérieur d'une même chaîne, et empêchant ainsi la réplication de l'ADN ; les agents antitopoisomérases qui inhibent l'activité des enzymes topoisomérases responsables 30 de la structure spatiale de l'ADN. 2909283 6 A titre d'exemples, on peut citer parmi les agents alkylants , le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la lomustine ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine. A titre d'exemples, on peut citer parmi les agents intercalants , la 5 mitomycine C, l'amsacrine, l'actinomycine D, la mythramycine, les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicineä les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone. 10 On distingue parmi les agents anti-topoisomérases , les inhibiteurs de topoisomérases de type I et les inhibiteurs de topoisomérases de type II. Les agents anti-topoisomérases sont choisis de préférence parmi les alcaloïdes de plantes. On peut citer à titre d'exemples, parmi les inhibiteurs de topoisomérases de type I , les analogues de camptothecan, comme l'irinotécan, le topotécan et parmi les 15 inhibiteurs de topoisomérases de type II , les podophyllotoxines comme l'étoposide ou le teniposide. Les composés qui agissent indirectement sur les acides nucléiques sont généralement regroupés sous la classe des anti-métabolites cor ils ciblent les enzymes impliquées dans la synthèse des acides nucléiques et sur le fonctionnement 20 de la machinerie génétique, et interfèrent donc avec le métabolisme au sens large des acides nucléiques. A titre d'exemples, on peut citer parmi les agents anti-métabolites , des analogues de purines comme la thio-6-guanine, la pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine, des analogues de pyrimidine comme la cytarabine 25 autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, les analogues de l'adénine comme la fludarabine, les antagonistes des folates comme le méthotrexate ou 1'édatrexate. 30 Les molécules qui agissent sur le fuseau mitotique sont aussi appelées agents anti-mitotiques . Ces molécules bloquent la division cellulaire car elles 2909283 7 altèrent la structure du fuseau en stabilisant ou déstabilisant les microtubules ou encore en ciblant les processus de polymérisation ou de dépolyrnérisation de la tubuline. A titre d'exemples, on peut citer parmi les agents anti-mitotiques , des 5 composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou le docetaxel, des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, ou encore des composés de la famille des épothilones comme l'épothilone B. Enfin certains agents anticancéreux, appelés inhibiteurs de kinases et/ou 10 inhibiteurs de phosphatases inhibent plus ou moins spécifiquement l'activité enzymatique de phosphorylation ou déphosphorylation de certaines protéines impliquées en autre dans la transduction du signal, l'apoptose, l'adhésion cellulaire. A titre d'exemples, on peut citer parmi les inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases , les inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à 15 l'EGF comme par exemple l'erlotinib ou le gefitinib ; les inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; les inhibiteurs des tyrosine-kinases du récepteur Ret, du récepteur Kit/SCFR, du récepteur C-kit ; les inhibiteurs des protéines appartenant à la famille des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK. 20 Par N-desméthylsertraline, on entend désigner le composé qui répond à la dénomination IUPAC, 1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- 1 - naphthylamine et à la structure chimique représentée ci-dessous ainsi que l'ensemble des sels pharmaceutiquement acceptables formés à partir de la 1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- l -naphthylamine. 25 Cl Cl 2909283 8 Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de la N-desméthylsertraline avec un acide minéral ou organique, suivant une méthode connue en soi, qui sont non toxiques et 5 qui possèdent l'activité pharmacologique de la N-desméthylsertraline. Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, 10 camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés 15 à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. 20 De façon préférée, l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent alkyla:nt, ou un agent intercalant, ou un agent anti-topoisomérases, ou un agent anti-métabolite, ou un agent anti-mitotique, ou un inhibiteur de kinases ou encore un inhibiteur de 25 phosphatases, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De façon très préférée, l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins 30 un agent antinéoplasique choisi dans le groupe constitué du cisplatine, de la doxorubicine, de la daunorubicine, de la mytomycine C, de l'irinotécan, du 2909283 -9 topotécan, de l'étoposide, de la cytarabine, du fluoro-5-uracile, du méthotrexate, de la vincristine, de la vindésine, de l'erlotinib, du gefinitib et de l'imatinib, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. Un aspect particulier de l'invention concerne ur..e composition 5 pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétra.hydro-1-naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent alkylant pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent alkylant est choisi dans le groupe 10 constitué par le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la lomustine ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine. De manière plus préférée, l'agent alkylant est choisi un sel de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine, de préférence le cisplatine. Un aspect particulier de l'invention concerne une composition 15 pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la de la N-desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent intercalant, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent intercalant est choisi dans le 20 groupe constitué la mitomycine C, l'amsacrine, l'actinomycine D, la mythramycine, les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine, les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone. De manière plus préférée, l'agent intercalant appartient à la famille 25 des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine, de préférence la doxorubicine et/ou la daunorubicine. Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contena:at de la N- 30 desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un 2909283 -10-inhibiteur de topoisomérases de type I, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'inhibiteur de topoisomérases de type I est choisi dans le groupe constitué par [es analogues de camptothecan, comme l'irinotécan et le topotécan, de préférence l'irinotécan. 5 Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N- desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro- 1 -naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un inhibiteur de topoisomérases de type II, pour une utilisation simultanée, séparée ou 10 étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'inhibiteur de topoisomérases de type II est choisi dans le groupe constitué de l'étoposide et du teniposide, de préférence l'étoposide. Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N- 15 desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent anti-métabolite pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent anti-métabolite est choisi dans le groupe constitué des analogues de purines comme la thio-6-guanine, la 20 pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine, des analogues de pyrimidine comme la cytarabine autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, les analogues de l'adénine comme la fludarabine, les antagonistes des fDlates comme le méthotrexate ou l'édatrexate. De manière plus préférée, l'agent anti-métabolite 25 appartient à la famille des analogues de pyrimidine comme la cytarabine autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la. fluorouridinedésoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, de préférence la cytarabine et/ou le fluoro-5-uracile. Un aspect particulier de l'invention concerne une composition 30 pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétra hydro-1-naphtyl 2909283 -11- amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent anti-mitotique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent anti-mitotique est choisi dans le groupe constitué des composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou 5 le docetaxel, des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, ou encore des composés de la famille des épothilones comme l'épothilone B. De manière plus préférée, l'agent anti-mitotque appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, de préférence la vincristine et/ou la vindésine, de 10 manière encore plus préférée la vindésine. Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro- 1 -naphtyl amine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un 15 inhibiteur de kinases pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. I)e manière préférée, l'inhibiteur de kinases est choisi dans le groupe constitué des inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme par exemple l'erlotinib ou le gefitinib, des inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; des inhibiteurs 20 des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK. De manière plus préférée, l'inhibiteur de kinases est un inhibiteur plus ou moins spécifique d'une tyrosine-kinase, de préférence l'erlotinib et/ou le gefitinib et/ou l'imatinib. Les compositions pharmaceutiques et/ou les produits de combinaison 25 selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse, entérale, parentérale, intramusculaire. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, les implants sous-cutanés, les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques externes, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non- 30 biodégradables peuvent également être employés. De façon générale, on préfèrera 2909283 -12- utiliser les voies d'administration systémiques (non locales) telles que les voies orales ou par défaut injectables, notamment pour le traitement des tumeurs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules. acceptables sur 5 le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables 10 dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, 1'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le cremophor, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension 15 injectable, de gels, d'huiles, de comprimés, de suppositoires, de poudres, de gélules, de capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. De manière préférentielle, l'invention a pour objet une composition 20 pharmaceutique ou un produit de combinaison tel que défini précédemment contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention 25 peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers 30 matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le 2909283 - 13 - stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. De même, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison tel que défini précédemment contenant de la N- 5 desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou 10 un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques ou produits de combinaison selon l'invention sont avantageusement destinées au traitement des maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides, leucémies aiguës et chroniques). Les exemples ci-dessous ne sont mentionnés qu'à titre illustratif et ne 15 peuvent pas être considérés comme limitant l'enseignement de la présente description. Matériels et méthodes 20 I. Procédure pour déterminer une CI50 d'un composé sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire 25 (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 401.tg/ml deGentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-5 M, 1,3.10-5 M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. 30 Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI1640 2909283 - 14 -Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F 5 Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% LGlutamine + 40gg/ml de Gentamycine sont déposés clans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 72h d'incubation à 10 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux cFATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, 15 Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (CX)) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] 20 dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant 25 • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 401ag/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une 30 inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le 2909283 -15- logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques. II. Procédure pour déterminer les effets de combinaisons de deux produits A et 5 B sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 Chaque produit est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis, pour chaque produit, 6 échantillons de 6 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine 10 + 40pg/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à quatre fois aa concentration finale choisie. Une suspension cellulaire à 2,5.104 cellules/ml est préparée dans du milieu complet, et 36xl OO il de cette solution (soit 2500 cellules/puits) sont distribués dans 15 36 puits d'une plaque 96 puits, blanche et non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta). Dans chaque puits contenant 100 l de suspension cellulaire, sont ajoutés 50 L d'un échantillon de produit A concentrée 4 fois et 50 pL d'un échantillon de produit B concentrée 4 fois pour obtenir un volume final de 200 L. Chaque échantillon du produit A (6 concentrations Al, A2, A3, A4, A5, A6) est 20 combiné avec chaque échantillon de produit B (6 concentrations B I, B2, B3, B4, B5, B6). Les concentrations A6 et B6 correspondent à une conce:atration nulle de produit A et de produit B respectivement. La combinaison A6/B6 correspond donc à un puits sans drogue ni DMSO, qui sert de référence de croissance cellulaire. 25 Le contenu des 36 puits peut être schématiquement représenté de la façon suivante : Al /B6 Al /B5 Al /B4 Al /B3 Al /B2 Al / Bl A2/B6 A2/B5 A2/B4 A2/B3 A2/B2 A2/B1 A3 / B6 A3 / B5 A3 / B4 A3 / B3 A3 / B2 A3 / B1 A4/B6 A4/B5 A4/B4 A4/B3 A4/B2 A4/B1 A5/B6 A5/B5 A5/B4 A5/B3 A5/B2 A5/B1 2909283 -16- A6/B6 A6 / B5 A6 / B4 A6 / B3 A6 / B2 A6/B1 Après 72h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-GloTM 5 fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque combinaison An/Bm, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (An/Bm)) est obtenu en appliquant la formule 10 suivante : [Lum.M(An/Bm) - Lum.M(Blanc)] Inh.(An/Bm) = 100 x [ 1 - -- , [Lum. M(A6/B6) - Lum. M(Blanc)] dans laquelle • Lum.M (An/Bm) = moyenne des mesures de luminescence de deux puits comprenant la combinaison des échantillons An et Bm 15 • Lum.M (A6/B6) = moyenne des mesures de luminescence de deux puits comprenant la combinaison des échantillons A6 et B6 • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de 6 puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40gg/ml de Gentamycine) 20 Pour chaque combinaison An/Bm, l'excédent par rapport à l'agent seul le plus actif (Easipa (An/13m)) est calculé en appliquant les formules suivantes : • Si %Inh. (An/B6) %Inh. (A6/Bm) alors Easipa (An/Bm) = %Inh. (An/Bm)- %Inh. 25 (An/B6) • Si %Inh. (An/B6) le 2909283 - 21 - dosage (utilisation d'un dosage - 30% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 6). Tableau 6 Agent seul Combinaison Agent/DMS Pourcentage de réduction de la concentration de cytarabine Conc. N-desméthylsertraline Conc. Cytarabine 0.00 M 13.3 nM 8.9 nM 2.7811M 30% Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par 45% 46% rapport au contrôle 5 En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent anti-métabolique tel qu'un analogue de pyrimidine comme la cytarabine, autrement appelée ara-C ou encore cytosine arabinoside. 10 Exemple 7: Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de méthotrexate La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le rnéthotrexate. Nos résultats 15 démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du méthotrexate permet d'en réduire le dosage utilisation d'un dosage au moins 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 7). 2909283 - 22 -Tableau 7 Agent seul Combinaison Agent/DMS Pourcentage de réduction de la concentration de méthotrexate Conc. Méthotrexate 500 nM 62.5 nM > 50% Conc. N-desméthylsertraline 0.00 M 2.89 M Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par 44% 71% rapport au contrôle En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins 5 un agent anti-métabolite tel qu'un antagoniste des folates comme le méthotrexate. Exemple 8 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de vincristine La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de cieux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été 10 appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et la vincristine Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de la vincristine permet d'en réduire le dosage utilisation d'un dosage ù 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 8). 15 Tableau 8 Agent seul Combinaison Agent/DMS Pourcentage de réduction de la concentration de vincristine Conc. Vincristine 333 pM 148 pM 50% Conc. N-desméthylsertraline 0.00 M 2.89 M Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par 79% 80% rapport au contrôle En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins 2909283 - 23 - un agent anti-mitotique tel qu'un alcaloïde dérivé de la pervenche comme la vincristine Exemple 9 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et d'erlotinib 5 La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et l'erlotinib. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de l'erlotinib permet d'en réduire le dosage (utilisation 10 d'un dosage ù 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 9). Tableau 9 Pourcentage de Combinaison réduction de la Agent seul Agent/DMS concentration d'erlotinib 18.0 M 9.0 .tM 50% 0.00 M 2.74 M 70% 68% Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt 15 d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de tyrosine-kinases tel qu'un inhibiteur de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme l'erlotinib. Exemple 10 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de gefitinib 20 La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le gefitinib. Nos résultats démontrent que, l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du gefitinib permet d'en réduire le dosage (utilisation Conc. Erlotinib Conc. N-desméthylsertraline Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par rapport au contrôle 2909283 - 24 - d'un dosage au moins 25% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 10). Tableau 10 Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par rapport au contrôle Conc. Gefitinib Conc. N-desméthylsertraline Combinaison Agent/DM S 10.0 M 7.69 M 0.00 gM 2.47 M 61% 68% Pourcentage de rèduction de la concentration de gefitinib 25% Agent seul 5 Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de tyrosine-kinases tel qu'un inhibiteur de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme le gefitinib. 10 Exemple 11 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et d'imatinib La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et l'imatinib. Nos résultats démontrent que l'addition de N-desméthylsertraline à une préparation contenant de 15 l'imatinib améliore l'efficacité cytotoxique de cette dernière. De plus, l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de l'imatinib permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage au moins 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau i l ). 2909283 25 - Tableau 11 Agent seul Combinaison Agent/DMS Pourcentage de réduction de la concentration d' imatinib Conc. Imatinib 9.00 gM 3.60 M > 50% Conc. N-desméthylsertraline 0.00 M 2.47 M Pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (U937) par 42% 46% rapport au contrôle Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un 5 inhibiteur de kinases tel qu'un inhibiteur des kinases de la famille c-Abl comme 1'imatinib. REVENDICATIONS 1. Produit comprenant la N-desméthylsertraline ((1 S,4S)-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine), ou un de ses sels phannaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent antinéoplasique ne comprend pas la vincristine, ni la vinblastine. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent antinéoplasique est choisi parmi les agents alkylants, les agents intercalants, les agents anti-topoisomérases, les agents anti-métabolites, les agents anti-mitotiques ou les inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases. 4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que les agents alkylants sont choisis parmi le cyclophosphamide ; l'ifosfamide ; la lomustine ; ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine. 5. Produit selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que les agents intercalants sont choisis parmi la mitomycine C ; l'amsacrine ; l'actinomycine D ; la mythramycine ; les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine ; les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que les agents anti-topoisomérases sont choisis parmi les inhibiteurs de topoisomérases de type I, tels que les analogues de camptothecan, comme l'irinotécan ou le 2909283 - 27 - topotécan ; ou les inhibiteurs de topoisomérases de type Il, tels que les podophyllotoxines, comme l'étoposide ou le teniposide. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que 5 les agents anti-métabolites sont choisis parmi les analogues de purines comme la thio-6-guanine, la pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine ; les analogues de pyrimidine comme la cytarabine ou la cytosine arabinoside, le Iluoro-5-uracile, la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine ; les analogues de l'adénine comme la fludarabine ; ou les antagonistes des folates comme le 10 méthotrexate ou l'édatrexate. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que les agents anti-mitotiques sont choisis parmi les composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou le docetaxel ; ou les composés de la famille des épothilones, 15 comme l'épothilone B. 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé en ce que les inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases sont choisis parmi les inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme 20 l'erlotinib ou le gefitinib ; les inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; les inhibiteurs des tyrosine-kinases du récepteur Ret, du récepteur Kit/SCFR ou du récepteur C-kit; les inhibiteurs des protéines appartenant à la famille des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK. 25 10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'agent antinéoplasique est choisi parmi la cisplatine, la doxorubicine, la daunorubicine, la mytomycine C, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la cytarabine, le fluoro-5-uracile, le méthotrexate, l'erlotinib, le gefinitib ou l'imatinib. 30 2909283 -28- 11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ledit cancer est, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du 5 côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de 10 l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. 15 12. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que ledit cancer est le cancer du sein ou bien la leucémie chronique ou aiguë. 13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que 20 le sel de la N-desméthylsertraline est choisi parmi les acétates, adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates, bromhydrates, 2hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates, méthanesulfonates, 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates, sulfonates, tartrates, thiocyanates ou toluenesulfonates, comme les tosylates, undecanoates. 30 2909283 - 29 - 14. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destinée à une administration par voie systémique, de préférence par voie orale ou injectable. 5