Brevet FR2906469A1 — publié le 20080404

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. Les émamectines B1a et B,b sont des composés de la famille des avermectines. L'émamectine B1a est le composé (10E,14E,16E)- (1 R,4S,5'S,6S,6'R,8R,12S,13S,20R,21 R,24S)-6'-[(S)-sec-butyl]-21,24-dihydroxy-5',11,13,22-tetramethyl-2-oxo(3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14'8.020'24]pentacosa-10,14,16, 22-tetraene)-6-spiro-2'-(5',6'-dihyd ro-2'H-pyran)-12-yl 2,6-d ideoxy-3-O-methyl-4-O-(2,4, 6-trideoxy-3-O-methyl-4-methylamino-a-L-lyxo-hexapyranosyl) -a-L-arabino-hexapyranoside), et l'émamectine B,b est le composé (10E,14E,16E)- (1 R, 4 S, 5'S, 6 S, 6'R, 8 R,12 S,13 S, 20 R, 21 R, 24 S)-21, 24-d i hyd roxy-6'-isopropyl-5',11,13, 22-tetramethyl-2-oxo-(3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14'8.020'24] pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spiro-2'-(5',6'-dihydro-2'H-pyran)-12yl 2,6-dideoxy-3-O-methyl-4-O-(2,4,6- trideoxy-3-O-methyl-4-methylami no-a-L-lyxo-hexapyranosyl)-a-L-arabino- hexapyranoside). On appelle couramment émamectine le mélange contenant au moins 80% d'émamectine B1a et moins de 20% d'émamectine B,b. L'émamectine appartient au groupe des avermectines, famille de composés étroitement apparentés produits par le champignon Streptomyces avermitilis, qui ont en commun une toxicité à large spectre pour les nématodes, les arthropodes et plusieurs autres ravageurs. L'émamectine, et notamment son dérivé benzoate, sont généralement utilisés comme insecticides. L'émamectine trouve également une application en pisciculture contre le pou du poisson, et est commercialisée sous le nom de Slice MD , produit mis au point par la division Santé animale de Schering-Plough (SPAH). 30 Or, de façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que l'émamectine peut être utilisée chez l'homme, et s'avère adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement bien adaptée pour le traitement de la rosacée. La présente invention s'intéresse exclusivement au traitement thérapeutique de l'homme ; en particulier, elle ne comprend pas le traitement thérapeutique d'animaux. 2906469 2 La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, 5 les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. 10 La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. 15 La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés pour préparer une composition pharmaceutique destinée à traiter des affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. De préférence, un mélange de ces composés est utilisé ; de préférence, l'émamectine est utilisée. Par dérivés d'émamectine Ela ou d'émamectine B,b, on entend notamment les sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Les acides peuvent être choisis parmi l'acide benzoïque, éventuellement substitué, l'acide benzènesulfonique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartarique, l'acide phosphorique, l'acide salicylique et l'acide gallique. Les bases peuvent être choisies parmi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme les sels de lithium, calcium, sodium potassium ou magnésium, ou encore les sels d'hétérocycles aminés tels que les sels de pipéridine ou de morpholine. 2906469 3 De préférence, le dérivé d'émamectine Ela et le dérivé d'émamectine B,b sont respectivement les sels de l'émamectine Ela et de l'émamectine B,b formés avec l'acide benzoïque, appelés benzoate d'émamectine Ela et benzoate d'émamectine B,b. 5 Encore plus préférentiellement, le sel utilisé correspond à un mélange d'au moins 80% de benzoate d'émamectine Ela et moins de 20% de benzoate d'émamectine B,b ; un tel mélange est appelé benzoate d'émamectine . L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques à usage humain à 10 base d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, de préférence l'émamectine ou le benzoate d'émamectine. 15 Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau humaine et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De 20 préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, 25 de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. 30 Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases 35 lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères 5 2906469 4 ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution. 10 Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles). Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui 15 modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale. Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une 20 affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les 25 émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le 30 glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de 35 sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI 2906469 5 ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras. 5 La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi : 10 a) une phase huileuse comprenant des corps gras ; b) au moins un émulsionnant tensio-actif ; c) au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés ; d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) ; 15 e) et de l'eau. La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. 25 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la 20 30 2906469 6 société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le 5 nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. Comme autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les 10 alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone. Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme 15 du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture. De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate 20 d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone. La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur 25 comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids. La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B1a, l'émamectine B1b et leurs dérivés en poids par rapport au 30 poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B1a, l'émamectine B1b et leurs dérivés, en poids par rapport au poids total de la composition. A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant d'au moins un composé choisi parmi 35 l'émamectine B1a, l'émamectine B1b et leurs dérivés, on citera préférentiellement le 2906469 7 propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. La composition de l'invention contient de 0.1% à 20% et préférentiellement de 1% à 10% 5 d'un solvant et/ou propénétrant de l'émamectine B,a, l'émamectine B,b ou leurs dérivés. La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée. 10 La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) 15 et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TRI vendus par la société NOVEON. On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les 20 silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la 25 famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges. La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant. Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre l'émamectine B,a, l'émamectine B,b ou leurs dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci-dessus. 30 35 15 2906469 8 La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs; - des agents stabilisants ; 5 - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants. 10 Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la 20 fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques. L'utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, de préférence de l'émamectine ou du benzoate d'émamectine, pour la 25 fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite séborrhéique, de la dermatite periorale, des éruptions acnéiformes, de la dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica. 30 L'utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, de préférence de l'émamectine ou du benzoate d'émamectine, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la rosacée. 5 10 2906469 9 Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, de préférence l'émamectine ou sa forme benzoate. EXEMPLE 1 : Composition 1 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Emamectine 1.00 EDTA 0.1 Polysorbate 80 8.0 Propylene Glycol 20.00 Alcool benzylique 3 Eau Qsp100 EXEMPLE 2 : Composition 2 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Emamectine 1.00 Vaseline Codex 56.00 Huile de vaseline 43.00 EXEMPLE 3 : Composition 3 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Benzoate d'émamectine 1.40 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 2906469 10 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH Eau Qsp 100 25 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au 5 traitement d'affections dermatologiques chez l'homme. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un mélange d'au moins 80% d'émamectine B1a ou ses dérivés avec moins de 20% d'émamectine B,b ou ses dérivés. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend l'émamectine. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les dérivés 15 sont les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé est le benzoate d'émamectine. 20 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la 30 composition comprend de 0.001% à 10% en poids d'au moins un composé choisi parmi l'émamectine B,a, l'émamectine B,b et leurs dérivés, par rapport au poids total de la composition. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que 35 les affections dermatologiques sont choisies parmi la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite 10 2906469 12 séborrhéique, la dermatite periorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire et l'acné miliaris necrotica. 11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'affection 5 dermatologique est la rosacée.