Brevet FR2902428A1 — publié le 20071221

La présente invention concerne de nouveaux dérivés diazéniumdiolates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés présentent des structures originales et trouvent leur application dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires. L'hypertension entraîne un risque élevé d'accidents vasculaires, en particulier au niveau cérébral et coronaire. Elle est de plus en plus fréquemment associée à d'autres pathologies comme l'athérosclérose ou des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou l'insuffisance rénale, ce qui augmente considérablement le risque de spasmes et de thromboses. L'angiotensine II est un médiateur cardiovasculaire dont la surproduction est impliquée dans le développement de l'hypertension. Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II tels que rétention sodée, vasoconstriction et effet pro-oxidant sont médiés par l'activation de récepteurs, les récepteurs de l'angiotensine. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs sont ainsi efficaces chez l'homme, en diminuant la pression artérielle et le risque d'accidents vasculaires (Goodfriend T.L. et al., 1996, New Eng. J. Med., 334 (25), 1649-1654 ; Sierra C. et al., 2005, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 14, 435-441). Depuis la découverte en 1980 de son action cardiovasculaire, le monoxyde d'azote (NO) est reconnu comme une molécule vasodilatatrice et vasoprotectrice capable de prévenir les vasospasmes, l'athérosclérose et la thrombose, ce médiateur endogène offrant ainsi une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le NO est essentiellement produit par les cellules endothéliales, et dans les pathologies cardiovasculaires, un dysfonctionnement de l'endothélium provoque une déficience en NO endogène. Des composés nitrovasodilatateurs, tels que la nitroglycérine, sont utilisés depuis longtemps pour soigner l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque. L'effet bénéfique de ces produits est lié à leur capacité de former (de façon spontanée ou de façon métabolique) du NO. L'utilisation de ces produits a aussi conduit à l'observation que chez le sujet hypertendu, ces donneurs de NO provoquent une baisse prédominante de la pression artérielle systolique. Une pression artérielle systolique non controlée est un facteur de risque important pour les accidents cérébraux et cardiaques et elle est souvent résistante aux traitements des anti-hypertenseurs. En effet, malgré des effets démontrés antihypertenseurs et vasoprotecteurs des produits tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres classes de produits anti-hypertenseurs, la pression artérielle, en -2 particulier systolique, reste difficile à contrôler et le taux de morbidité et mortalité reste élevé. Ajouter à des produits antagonistes des récepteurs de l'angiotensine une propriété donneur de NO améliorerait ses propriétés antihypertensives, cardio- et vasculo-protectrices et ajouterait une action anti-thrombotique directe, le NO ayant un effet anti-agrégant plaquettaire et anti- thrombotique (Walford G. et al., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118). Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent cette double activité pharmacologique leur conférant des propriétés tout à fait surprenantes et intéressantes dans le domaine de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : R R 1\ /2 N dans laquelle : R1 représente un groupement alkanoyle linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement G, 15 ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement G et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et atomes d'halogène, (I)10 et G représente un groupement -(CH2)ä-A-(CH2),n (CR4R5)p (CH2)0-R3 dans lequel : n vaut 0, 1, 2 ou 3, mvaut 0, 1,2ou3 pvaut 0ou 1 o vaut 0, 1 ou 2 R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement R6 ~ I N Nù /NO ou / N Nù\ R6 dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R3 représente un groupement O I+ N NR' N 0 + O\ OU ~N N R9 R8 où R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R7 et R8 forment ensemble une 15 chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, 20 lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... - Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle et encore plus préférentiellement un groupement 2-butyl-4-chloro-lH-imidazolyle. A représente avantageusement un groupement ûC(0)O-. Le groupement R3 préféré selon l'invention est le groupement -O-N=N(0)-NR7R8. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • le 2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de { [(Z) -2-oxido-2-pyrro lidin- 1 -yldi azényl] oxy} méthyle, • le 2-butyl-4-chloro- 1- { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - 1H-imidazo le-5-10 carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle, • le 2-butyl-4-chloro- l - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1 H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle, • le 2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéri din- 1 -yldiazényl]oxy} méthyle, 15 • le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de { [(Z)-2- oxido -2-(4-phénylpipérazin- 1 -yldi azényl] oxy} méthyle, • le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diaz ényl] oxy} méthyle, • le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de {[(2)-(3,5-20 diméthylpipéridin- 1 -yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle, • le 2-éthoxy-1-{{2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin- l -yldiazényl] oxy} méthyle, - 5 • le 2-éthoxy-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle, • le 2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de 2- { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy} éthyle, • le { [(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétate de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1 H-imidazol-5-yl)méthyle, • le 1-[(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine, • le N-[(1S')-1-({4-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazin-l-yl}carbonyl) -2-méthylpropyl]-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} pentanamide, • le [(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle, • le [(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de { [(Z)-oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diazényl]oxy} méthyle, • le 4-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl)méthyle. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : R'2 R'1\ N C H dans laquelle R' l représente un groupement alkanoyle linéaire ou ramifié, R'2 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié, ou R' l et R'2 forment ensemble avec les atomes d'azote et de carbone qui les portent un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle ces groupements étant éventuellement substitués par un groupement alkyle linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle, que l'on transforme par réaction d'oxydation, de réduction ou d'amination réductrice en composé de formule (III) : R'2 A'ùH R,1\ (CH2)n dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), R'1, R'2 et Tr sont tels que définis précédemment, et A' représente un groupement ûC(0)O-, -0-, ou ûNH-, 6 -7 sur lequel on condense un composé de formule (IV) : A"-(CH2)m (CR4R5)p-(CH2)o-R3 (IV) dans laquelle m, p, o, R4, R5 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A" représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy ou carboxy, pour conduire au composé de formule (V) : (V) dans laquelle Tr est tel que défini précédemment et R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est chauffé au reflux pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) tels que définis précédemment, sont commerciaux ou 15 obtenus par des réactions classiques de la chimie organique. Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques sont utiles dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde -8 et la néphropathie. Les composés selon l'invention sont également utiles dans les pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ainsi que dans les complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer, la fibrose du foie etc. Les composés sont aussi utiles dans les hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. -9 Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). Préparation 1 : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine Stade A : 3,5-Diméthyl-1-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}pipéridine Mettre le sodium 3,5-diméthyl-l-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pipéridine (1,54.10-2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0 C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (1,54.10-2 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (2.10-2 mol) puis du diméthylformamide (11 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0 C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (8,91.104 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante - 10- puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Stade B : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser le composé obtenu au stade A (3,43.10-3 mol) dans du dichlorométhane (90 ml). Refroidir la solution à 0 C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution 1M de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (3,43.10-3 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre. Préparation 2 : N-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-N-éthyléthanamine Stade A : N-Ethyl-N- {(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy} éthanamine Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5-diméthyl-1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pipéridine par le sodium 1 -(Z)-3,3-diéthyltriaz- 1 -en- 1 - olate 2-oxide. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade B : N-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-N-éthyléthanamine Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. -11- Préparation 3 : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy] pipéridine Stade A : 1-{(Z)-[(Méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}pipéridine Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5-diméthyl-1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pipéridine par le sodium 1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy] pipéridine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade B : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pipéridine Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Préparation 4 : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-4-phénylpipérazine Stade A : 4-Phényl-1-{(Z)-[méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}pipérazine Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en en remplaçant le sodium 3,5-diméthyl-1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pipéridine par le sodium 4-phényl-l-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pipérazine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade B : 1-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-4-phénylpipérazine Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile marron. Préparation 5 : 2-{[(Z)-Oxido(pyrrolidin-1-yl)diazenyl]oxy}éthanol Mettre le sodium 1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pyrrolidine (3,26.10.2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer le milieu sous agitation et sous un léger flux d'azote. Additionner du 2-bromo-éthanol (3,18.10-2 mol) et chauffer au reflux. Après 20 heures, évaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu huileux marron obtenu - 12 - est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux jaunâtre est alors filtré sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune. Préparation 6 : Acide {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétique Stade A : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétonitrile Mettre le sodium 1-[(Z)-oxido-NNO-azoxy]pyrrolidine (3,26.10-2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0 C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (3,26.10-2 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chloroacétonitrile (3,92.10-2 mol) puis du diméthylformamide (14,6 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0 C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (1,90.10-3 mol). Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis diluer le milieu réactionnel dans l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Les différentes phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 82-83 C Stade B : Acide { [(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétique Solubiliser le {[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl)diazényl]oxy}acétonitrile (0, 01 mol) dans du dioxane (70 ml). Placer sous agitation et ajouter de l'acide chlorhydrique concentré (8 ml). Chauffer au reflux pendant 2 heures puis diluer le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux orangé est purifié par gel filtration sur 2902428 - 13 - Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 70-71 C Exemple 1 : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H- 5 imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl] oxy} méthyle Stade A : Acide 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylique Solubiliser du 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H- 10 imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10-3 mol) dans de l'acétonitrile (11) et de l'eau (150 ml). Placer sous agitation à température ambiante puis ajouter du 2-méthyl-2-butène (0,3 mol), du chlorite de sodium (5,95.10-2 mol) et de l'hydrogénophosphate de sodium (4,52.10-2 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures puis additionner une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (500 ml). Après séparation des 15 deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc et utilisé sans purification ultérieure. Stade B : 2-Butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] 20 méthyl}-IH-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yl-diazényl] oxy} méthyle Solubiliser de la 1-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine (4,64.10-3 mol) dans du diméthylformamide (90 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner en une fois une solution du composé obtenu au stade A (4,42.10-3 mol) dans du diméthylformamide 25 (60 ml) puis du carbonate de césium (4,42.10-3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 4 heures puis diluer avec de l'eau et extraire avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la -14- saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade C : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazényl] oxy}méthyle Solubiliser le composé obtenu au stade B (4,38.10-3 mol) dans du méthanol (100 ml) et du dichlorométhane (50 ml). Placer sous agitation et chauffer au reflux pendant 2 heures. Evaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, 97/03 puis 90/10. Le résidu est repris dans un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 permettant la cristallisation du produit sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 176-177 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 55,91 5,21 21,73 6,11 %expérimental : 55,79 5,22 20,49 6,50 Exemple 2 : 2-Butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yljméthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z -2-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par 25 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65 C 20 - 15 - Stade B : 2-Butyl-4-ch loro- 1 - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(2)-2-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade 5 A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 78-80 C C H N Cl Microanalyse élémentaire : % théorique : 57,92 5,83 20,26 5,70 % expérimental : 57,87 5,80 19,46 5,79 10 Exemple 3 : 2-Butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-1midazole-5-carboxylate de ({ [(1Z)-2,2-diéthyl-1-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle Stade A : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de ({[(1Z)-2,2-diéthyl-l-15 oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 2 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate 20 d'éthyle 75/25. C H N Cl Point de fusion : 53-55 C Microanalyse élémentaire : % théorique : 67,02 5,62 15,29 4,30 % expérimental : 67,01 5, 75 14,33 4,66 - 16 - Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-y1]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de ({ [(1Z)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 63-65 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 55, 72 5,54 21, 66 6,09 expérimental : 55,35 5,53 20,10 6,35 Exemple 4 : 2-Butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl)-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-1-yldiazényl] oxy} méthyle Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-1-yldiazényl] oxy} méthyle Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 3 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 75/25. Point de fusion : 59-60 C Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 15 20 - 17 - Point de fusion : 81-82 C C H N Cl Microanalyse élémentaire : % théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97 % expérimental : 56,14 5,43 21,42 6, 45 Exemple 5 : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-1-yldiazényl] oxy} méthyle Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de{[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l-yldiazényl] oxy} méthyle Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 4 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-1-yldiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 84-85 C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,06 5,26 20,87 % expérimental : 56,67 5,00 18,59 -18- Exemple b : N-Pentanoyl-N-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de { [(Z-oxido(pyrrolidin-1-y1)diazényl] oxy} méthyle Stade A : N-Pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -L-valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl)diazényl]oxy}méthyle La N-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -L-valine est mise en réaction avec la 1-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 58-59 C Stade B : N-Pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl)diazényl]oxy}méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-63 C C H N Microanalyse élémentaire : % théorique : 60,19 6,62 19,36 % expérimental : 60,07 6,61 18,69 Exemple l :N Pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate 20 de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle Stade A : N-Pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -L-valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido) diazényl] oxy}méthyle La N-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -L-valine est mise 25 en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires - 19- décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 54-55 C Stade B : N-Pentanoyl-N-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-L-valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 60-64 C C H N Microanalyse élémentaire : % théorique : 61,92 7,14 18,05 % expérimental : 61,60 7,18 17,31 Exemple 8 : 2-Ethoxy-l-{[2'-(21I-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]mêthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazényl] oxy} méthyle Stade A : Acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylique Solubiliser l'acide 2-éthoxy-1- { [2'-(2H-tétrazol5-yl)biphényl-4-yl]méthyl } - 1H- benzimidazole-7-carboxylique (1,36.10-3 mol) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Placer sous agitation, additionner de la triéthylamine (2,72.10-3 mol) et chauffer au reflux. Additionner ensuite une solution de chlorure de trityle (1,36.10-3 mol) dans le tétrahydrofurane (2 ml). Après 3 heures de chauffage, laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et diluer le milieu avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, - 20 - filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu solide jaunâtre obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/n-heptane/éther de pétrole. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 132-133 C Stade B : 2-Ethoxy-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1yldiazényl] oxy} méthyle L'acide 2-éthoxy-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylique est mis en réaction avec la 1-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore. Stade C : 2-Ethoxy-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 100-101 C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,68 5,01 21,60 % expérimental : 59,62 5,01 20,43 15 20 -21 - Exemple 9 : 2-Ethoxy-l-f [2'-(2H-tëtrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-benzimidazole-7carboxylate de {[0-2-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle Stade A : 2-Ethoxy-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de { [(2)-2-(3,5-diméthylpipéridin-lyl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle L'acide 2-éthoxy-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylique est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 70-72 C Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylate de { [(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-lyl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 80-82 C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 61,43 5,64 20,15 % expérimental : 61,34 5,65 19,33 - 22 - Exemple 10 : 2-Butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1HT imidazole-5-carboxylate de 2-{ [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazényl] oxy}éthyle Stade A : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin -1 -yldiazényl] oxy} éthyle Solubiliser du 1,1'-carbonyldiimidazole (1,10.10-3 mol) dans du dichlorométhane (4 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et la refroidir à 0 C. Additionner en une fois de l'acide 2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylique (1,10.10"3 mol), laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et maintenir l'agitation pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution du composé obtenu dans la Préparation 5 (1,10.10-3 mol) dans du dichlorométhane (2 ml). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est récupéré sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-62 C C Stade B : 2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazényl]oxy}éthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 72-73 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97 % expérimental : 54,30 5,19 18,92 6,54 -23-Exemple 11 : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-1-y1)diazényl]oxy}acétate de (2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1Himidazol-5-yl) méthyle Stade A : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyle Solubiliser du (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl)méthanol (1,09.10-3 mol) et le composé obtenu dans la Préparation 6 (1,63.10-3 mol) dans du tétrahydrofurane (11 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0,011 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1,09.10-3 mol) dans du tétrahydrofurane (7 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux orangé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 et 5/5. L'ensemble des fractions contenant le produit attendu est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Stade B : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyl-4-chloro-1 -{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A précédent. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 96/4 et un passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. - 24 - Point de fusion : 75-76 C C H N Cl Microanalyse élémentaire : % théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97 % expérimental : 56,45 5,32 20,74 6,07 Exemple 12 : 1-[(2-Butyl-4-chloro-1{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)carbonyl]-4[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine Stade A : 1-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)carbonyl]-4- [(Z)-méthoxy-NNO-azoxy] pipérazine Le composé obtenu au stade A de l'Exemple 1 (7,36.104 mol) est solubilisé dans du chlorure de thionyle (3 ml). La solution est chauffée à 80 C pendant 1 heure puis l'excès de chlorure de thionyle est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu huileux obtenu séché sous vide. Solubiliser la 1-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine (7,87.104 mol) dans du dichlorométhane (10 ml) et refroidir la solution obtenue à 0 C. Additionner de la triéthylamine (7,87.10-4 mol) puis le résidu obtenu précédemment en solution dans du dichlorométhane (2 ml). L'addition terminée, laisser revenir la température du milieu à température ambiante et poursuivre l'agitation pendant 3 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 5/5. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide orangé. Point de fusion : 80-81 C Stade B : 1-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-25 1H-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé après une - 25 - chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/02. Point de fusion : 79-81 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 56,00 5,40 24,19 6,12 % expérimental : 56,89 6,14 21,23 5,99 Exemple 13 : N-[(1S)-1-({4-[(Z)-Méthoxy-NNO-a. oxy]pipérazin-l-yl}carbonyl)-2-méthylprapyl]-N-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl} pentanamide Stade A : N-[(18)-1-({4-[(Z)-Méthoxy-NNO-azoxy]pipérazin-l-yl}carbonyl) -2-méthylpropyl]-N- { [2 ' -(2-trityl-2H- tétrazol-5-yl) b ip h ényl-4-yl] méthyl}pentanamide La N-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -L-valine est mise en réaction avec la 1-[(Z)-méthoxy-NNO-azoxy] pipérazine selon les conditions opératoires décrites au stade A de l'Exemple 10. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 70-71 C Stade B : N-[(1S)-1-({4-[(Z)-Méthoxy-NNO-azoxy]pipérazin-1-yl}carbonyl) -2-méthylpropyl]-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl} pentanamide Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02. - 26 - Point de fusion : 85-86 C C H N Microanalyse élémentaire : % théorique : 60,30 6,80 21,82 % expérimental : 60,42 6,81 21,09 Exemple 14 : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazol-5-y1)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle Stade A : [(2-Butyl-4-eh loro-1-{ [2 '-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biph ényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyl] méthylamine Le 2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10-3 mol) est mis en solution dans du dichlorométhane (50 ml). Additionner une solution 2 M de méthylamine (11,31.10-3 mol) dans le tétrahydrofurane et placer le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante et sous léger courant d'azote. Après 30 minutes, ajouter en une fois, une suspension de triacétoxyborohydrure de sodium (10,55.10-3 mol) dans du dichlorométhane (50 ml). Après 2 jours, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis passé sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone : 1/1. Le produit du titre est ainsi obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 64-65 C Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-l-1 [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle Le produit obtenu au stade A est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le - 27 - produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 65-66 C Stade C : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl) méthyl]méthyle arbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-1-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 79-80 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 57,78 6,21 21,06 5,33 % expérimental : 57,22 6,18 20,49 5,97 Exemple 15 : [(2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl) 20 diazénylloxyl méthyle Stade A : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido (pyrrolidin-1-yl)diazényl] oxy} méthyle Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 14 est mis en réaction avec la 1-[(Z)- 25 (chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n- - 28 -heptane/acétate d'éthyle 9/1 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 66-67 C Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido (pyrrolidin-1-yl) diazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 96/04 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 80-81 C Microanalyse élémentaire : C H N théorique : 55,90 5,66 22,48 % expérimental : 56,24 5,96 20,74 Exemple 16 : 4-[(Z)-Méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-1-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyle Stade A : 4-[(Z)-Méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazol-5-yl) méthyle Solubiliser du 1,1'-carbonyldiimidazole (7,52.10"4 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et refroidir à 0 C. Additionner ensuite goutte à goutte une solution de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2Htétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthanol (7,52.104 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et agiter pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution de 1-[(Z)-méthoxy-29-NNO-azoxy]pipérazine (7,52.104 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 68-69 C Stade B : 4-[(Z)-Méthoxy-NNO-azoxy]pipérazine-1-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 95/05. Point de fusion : 90-91 C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 55,22 5,46 23,00 5,82 % expérimental : 55, 77 5,44 22,67 6,08 -30- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION EXEMPLE A : Effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il In vitro L'artère fémorale et l'aorte sont prélevées sur des lapin Neo-Zelandais anesthésiés, et coupées en anneaux de 2 mm qui sont ensuite suspendus entre 2 crochets dont l'un est un capteur de tension dans des chambres à organes remplies de solution physiologique. Les anneaux d'artère fémorale sont utilisés, en présence d'un inhibiteur de guanylate cyclase, l'ODQ (1H-[1,2,4]oxalodiazolo[4,3-a]quinoxalin-1) à 10 M. Après stabilisation, une première gamme de concentrations croissantes d'angiotensine II est réalisée, suivie après lavage et addition d'une dose du composé à tester d'une deuxième gamme d'angiotensine II. Les résultats sont exprimés en % de l'effet maximal de l'angiotensine II lors de la première gamme. Les courbes des réponses concentration-dépendantes sont analysées pour déterminer les valeurs EC50 et calculer la valeur de pA2 (Arunlakshana et Schild, 1959). Résultats : les composés de l'invention montrent une excellent activité antagoniste de ces récepteurs avec des valeurs de pA2 obtenues supérieures à 8,5. In vivo L'effet antagoniste des composés de l'invention est évalué sur des rats spinalisés. L'angiotensine II est injectée deux fois à 0,1 g/kg i.v. et son effet hypertenseur est mesuré en delta (mmHg). L'angiotensine II est ensuite administrée de manière répétée à la même dose après injection de doses croissantes du composé testé. La courbe de % d'inhibition de l'effet presseur de l'angiotensine II en fonction de la dose est construite et l'effet de la molécule est déterminé par la D50 (dose inhibant de 50 % l'effet de l'Angiotensine II). Résultats : les composés de l'invention montrent d'excellents effets antagonistes des récepteurs de l'angiotension II avec des valeurs de D50 obtenues inférieures à 0,6 mg/kg. -31-EEXEMPLE B : Activité donneur de NO In vitro Les anneaux d'aorte sans endothélium sont utilisés. Après une première contraction induite par du KC1 60 mM pour caractériser la sensibilité de l'anneau et un lavage, une contraction stable est induite par de la noradrenaline (0,1-0,3 M) en présence ou non d'ODQ. Une gamme de concentration cumulée est réalisée et l'activité du produit à tester est calculée par une IC50 (dose inhibant de 50 % l'effet maximal). Résultats : les composés selon l'invention présentent un effet relaxant tout à fait significatif avec des IC50 inférieures à 11.tM. In vivo L' effet donneur de NO de la molécule est évalué par la baisse de pression provoquée lorsque les récepteurs de l'angiotensine II sont préalablement bloqués. Sur des rats spontanément hypertendus anesthésiés au pentobarbital, un antagoniste de référence est injecté à forte dose (candesartan 0,1 mg/kg) ; après 40 min la pression arterielle est stable et le produit à tester est administré i.v. en doses croissantes. La dose provoquant 20 ou 50 % d'hypotension est déterminée. Résultats : une diminution d'au moins 50% de la pression artérielle est observées avec les composés de l'invention pour des doses inférieures à 0,3 mg/kg. EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 2-butyl-4-chloro -1- { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1 H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazényl]oxy}méthyle (Exemple 1) 100 g Hydroxypropycellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : R1\ / N (I) dans laquelle : R1 représente un groupement alkanoyle linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement G, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement G et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et atomes d'halogène, et G représente un groupement ù(CH2),-A-(CH2),n (CR4R5)p-(CH2)o-R3 dans lequel : - n vaut 0, 1, 2 ou 3, - mvaut 0, 1,2ou3 - p vaut 0 ou l - ovaut 0, 1 ou2 R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,- 33 - - A représente un groupement o R _ 16 o \ ' \O N N N /N O R6 N ou /O dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - et R3 représente un groupement 5 o I+ /ON N N N Rg-o ou /N\ ,O~ N R9 où R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à 10 une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15 3. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels A représente un groupement ûC(0)O-, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R3 représente un groupement ûO-N=N(0)-NR7R8, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que 20 leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -1H-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido--34-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : R'2 R'1 \ /\ O N C H dans laquelle R' l représente un groupement alkanoyle linéaire ou ramifié, R'2 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié, ou R' l et R'2 forment ensemble avec les atomes d'azote et de carbone qui les portent un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle ces groupements étant éventuellement substitués par un groupement alkyle linéaire ou ramifié, alkoxy linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle, que l'on transforme par réaction d'oxydation, de réduction ou d'amination réductrice en composé de formule (III) : 5- 35 - R'2 R'1 ^ /A'ùH (CH2)n dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), R'1, R'2 et Tr sont tels que définis précédemment, et A' représente un groupement ûC(0)O-, -0-, ou ûNH-, sur lequel on condense un composé de formule (IV) : A"-(CH2)m (CR4R5)p-(CH2)o R3 (IV) dans laquelle m, p, o, R4, R5 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A" représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy ou carboxy, pour conduire au composé de formule (V) : (V) 10 dans laquelle Tr est tel que défini précédemment et R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est chauffé au reflux pour conduire au composé de formule (I),- 36 - composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 utiles, en tant que médicament, dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie ; dans le traitement des pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ; dans le traitement des complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer ou la fibrose du foie ; et dans le traitement des hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.