Brevet FR2903405A1 — publié le 20080111

La présente Invention se rapporte à des composés ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, à leur procédé de préparation et à leur utilisation à titre de médicament, notamment de médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et la lèpre. La tuberculose tue 2 millions de personnes chaque année dans le monde. L'épidémie de sida et l'émergence de souches multi résistantes aux antibiotiques contribue à aggraver l'impact de cette maladie, considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme responsable d'une ~o épidémie mondiale de plus en plus dangereuse et comme une urgence sanitaire au niveau planétaire. L'O.M.S. estime qu'entre 2000 et 2020, près d'un milliard de personnes seront infectées par le bacille tuberculeux et que 200 millions d'entre elles développeront la maladie, ce qui pourrait entraîner la mort de 35 millions de personnes si aucune amélioration n'est apportée dans 15 le contrôle ou le traitement de cette infection. Un nombre croissant de souches de Mycobacterium tuberculosis est aujourd'hui caractérisé par une multirésistance aux antibiotiques de première ligne que sont l'isoniazide (INH) et la rifampicine (RIF). Ces antibiotiques présentent un indice thérapeutique élevé (l'indice 20 thérapeutique d'un principe actif est le rapport de la dose thérapeutique à la dose toxique) et doivent alors être remplacés par des antibiotiques de seconde ligne auxquels les souches ne sont pas résistantes mais qui ont le désavantage de présenter un indice thérapeutique plus faible. Parmi ces antibiotiques de seconde ligne, l'éthionamide (2éthyl-thioisonicotinamide : ETH, Trescatyl ; CAS number 536-33-4) est utilisé couramment en clinique depuis plus de 35 ans principalement dans le traitement des tuberculoses pulmonaires et extrapulmonaires (Mycobacterium tuberculosis), et de façon secondaire pour le traitement des infections à mycobactéries atypiques (Mycobacterium kansasii) et de la lèpre 30 (Mycobacterium leprae). L'ETH est une prodrogue qui doit être convertie en composé actif par une enzyme mycobactérienne spécifique, l'enzyme EthA (Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331), qui est une 2903405 2 monooxygénase à flavine (FMO) de type Baeyer-Villiger (Fraaije MW et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 3354-3360). Cet antibiotique est connu pour inhiber fortement la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de la paroi mycobactérienne. Il a pour cible présumée l'enzyme énoyl-AcpM 5 réductase (InhA). Son administration à des doses thérapeutiquement efficaces, en général 10 mg/kg/jour (Johnson et al., J. Pharm. Pharmacol., 1967, 19, 1-9) entraîne cependant des effets secondaires indésirables tels que hépatotoxicité, altérations psychiques (psychoses, anxiété, dépression), des troubles intestinaux, des atteintes oculaires et auditives (Reynolds JEF et al., 1989, Martindale, the extra pharmacopoeia, 29th éd. London, The Pharmaceutical Press, 562-563). Son utilisation est cependant courante dans les pays en développement pour le traitement des patients qui rechutent du fait d'infections par des souches de M. tuberculosis résistantes aux antibiotiques de première ligne, ou au traitement de patients présentant une lèpre lépromateuse, en remplacement de la clofazimine. Il existe donc un intérêt certain pour la mise au point d'une solution technique permettant de diminuer le dosage de l'ETH, et par tant ses effets secondaires indésirables, tout en conservant ou en améliorant son efficacité thérapeutique. Dans ce but, il a déjà été envisagé de potentialiser l'activité de l'ETH en l'associant à un composé particulier qui est l'octanoate d'hexadécyle (Frénois F. et al., Molecular Cell, 2004, 16, 301-307). Cependant, compte tenu de la longueur de sa chaîne carbonée, l'octanoate d'hexadécyle est un composé présentant une très faible biodisponibilité. Il n'est d'ailleurs pas actif sur les mycobactéries vivantes. En outre, la voie d'activation de prodrogues par EthA a également été illustrée récemment pour le thiacétazone (Qian L, et al., Chem Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449), et indirectement pour l'isoxyl (DeBarber AE, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9677-82). Tous composés capables d'interférer avec la voie d'activation EthA devraient donc permettre de potentialiser l'action de ces prodrogues. 2903405 3 Les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à des composés plus faciles à formuler que l'octanoate d'hexadécyle et qui pourraient être utilisés en combinaison avec l'ETH afin d'en potentialiser l'activité. Ce type de médicament pourrait contenir, en plus des composés 5 faisant l'objet de la présente invention, des dosages moins importants d'ETH tout en conservant une efficacité au moins équivalente à celle d'un médicament ne renfermant que de l'ETH. Cet objectif est atteint par les composés de formule (I) qui vont être décrits ci-après. ~o La présente Invention a donc pour premier objet les composés de formule (I) suivante : A-L-B (I) dans laquelle : - l'unité A est reliée à L par au moins une liaison covalente et 15 est choisie parmi les groupements de formule (Il) suivante : X2 (NH) Xiù - (II) /n dans laquelle : • la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant XI à L, ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de 20 carbone du groupement X, et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L, • n est un nombre entier égal à 0 ou 1, • lorsque n = 1, XI représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un atome de carbone du 25 groupement XI est engagé dans la liaison covalente reliant XI à ùNH-, • lorsque n = 0, XI représente un groupement cyclique mono ou diazoté choisi parmi la pipéridine, la 1-méthylpipérazine, la pyrrolidine et la tetrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant XI à X2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X, ; 30 • X2 est choisi parmi les groupements de formules (Illa) à (Illc) suivantes : 2903405 4 O Y\/~ S O o YùCH2 dans lesquelles : (Illa) (Illb) o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X2 et ùNH-lorsque n = 1 ou entre X2 et X1 lorsque n = 0, 5 o Y représente un groupe -(CH2),-R1 dans lequel m est un nombre entier égal à 0 ou 1 et R1 est un groupement azido, un radical tbutyloxy, un groupement benzyloxy, ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) suivante : t CH2 HN s (IV) 10 O dans laquelle : * la flèche représente le point d'attachement du composé de formule (IV) à X2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente, * R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R2 et R3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, 20 ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(C1-C4)amino ou un radical trifluoroacétyle ; - l'unité B est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques monoou 2903405 5 polycycliques contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, les cycles carbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7 ; lesdits cycles pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les 5 radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4 et les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4 ; - L représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A et B et est choisi parmi les fonctions amido, sulfonamido et ~o esters et parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Selon l'Invention, on entend par : - cycle aromatique : tout composé cyclique plan avec des liaisons pi conjuguées dans lequel chaque atome du cycle comporte une 15 orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant, - cycle polyaromatique : tout composé cyclique résultant de la fusion d'au moins deux cycles aromatiques tels que définis ci-dessus. Lorsque n = 1 et que XI représente une chaîne alkyle en C2-05, celle-ci est choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et 20 pentane. Lorsque X2 représente un groupement de formule (Illa), celui-ci est alors de préférence un groupement dans lequel Y représente un groupe - (CH2)n,-Ri dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou triazole. 25 Parmi les groupements de formule (II) ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels : - n = 1, XI représente une chaîne alkyle en C2-05 et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y est un groupe - (CH2)rr,-Ri dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou 30 triazole ; n = 0, XI représente la pipéridine ou la pyrrolidine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y est un groupe 2903405 6 -(CH2)m-Rl dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou triazole ; - n = 0, XI représente la pipéridine ou la 1-méthylpipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel dans lequel Y est 5 un groupe -(CH2)m-R, dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido, triazole ou un groupe -(CH2)m-Ri dans lequel m = 0 et RI représente un radical t-butyloxy ou un groupement benzyloxy ; - n = 0, XI représente la pipéridine ou la 1-méthylpipérazine, et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y est un groupe lo -(CH2)m-Ri dans lequel m = 1 et RI représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la 15 fonction sulfonamide, iii) R2 représente un groupement nitro en position ortho ou méta par rapport à la fonction sulfonamide et R3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R2 et R3, en positions ortho et méta, forment un cycle 20 benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R2 et R3, en positions méta et para, forment un cycle pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle. Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit 25 cycle est de préférence choisi parmi le benzyle et le benzyle substitué par un ou plusieurs atome d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux t-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, et méthyle ou par un groupement méthylènedioxy. Lorsque l'unité B est un hétérocycle, ledit cycle est de 30 préférence choisi parmi les cycles thiophène et pyridine. Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné saturé, elle représente de préférence un cyclopropane. 2903405 7 Selon l'Invention, l'unité B est de préférence choisie parmi les groupements benzyle, thiophényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 4'-t-butylbenzyle, 4'-trifluorométhylbenzyle, 2',3'-méthylènedioxybenzyle, 4'-fluorobenzyle, 2'-méthyl-3'-chlorobenzyle, 2'-trifluorométhyl- 5 5'-fluorobenzyle, 2'-trifluorométhyloxy-benzyle, 3',6'-d ifluorobenzyle, 2'-chlorobenzyle, 2'-méthyloxybenzyle et cyclopropanyle. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l'Invention, l'unité B est choisie parmi les groupements thiophényle, benzyle et pyridinyle. io Selon l'Invention, lorsque L représente un hétérocycle insaturé à 5 chaînons, il est de préférence choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole. A titre de composés de formule (I) conformes à l'Invention, on ts peut en particulier citer : a) les composés répondant à la formule (I-a) suivante : dans laquelle l'unité B est choisie parmi les groupements de formules (B-1) à (B-17) suivantes : 20 (B-1) (B-2) (B-3) 2903405 8 Cl (B-4) (B-5) (B-6) F F F F (B-7) (B-8) (B-9) (B-10) (B-11) cl 5 (B-14) (B-15) (B-16) (B-17) b) les composés répondant à la formule (I-b) suivante : N~ O O dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-1) à (X1-4) suivantes : 2903405 9 CH2 CH2 H2C /CH2 (X,-1) (XI-3) H2C CH2 (XI-4) c) les composés répondant à la formule (I-c) suivante : dans laquelle XI est choisi parmi les groupements de formules (XI-5) à (XI-7) 5 suivantes : A A (XI-6) (X1-7) 'o d) les composés répondant à la formule (I-d) suivante : B dans laquelle : - l'unité B est un cycle thiophényle, benzyle ou pyridinyle, - L est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L-1) à (L-24) suivantes : L (CH2) p (I-d) z1 o 2903405 10 l N \ / \~, NH2 + [~ O~O Dans un tube scellé 2,293 g (1 éq.) de l'ester mono-tert-butylpipéridine-1,4-dicarboxylique, 3,210 g (1 éq.) de tetrafluoroborate d'O-benzotriazol-1-yl-N,N,N,N'-tetraméthyluronium (TBTU), 306,2 mg (0,2 éq.) 5 d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 8,56 ml (5 éq.) d'éthyldiisopropyl-amine ont été additionnés dans 50 ml diméthylformamide (DMF) et agités pendant 1 minute. 1,422 g (1 éq.) de N-Hydroxy-thiophène-2-carboxamidine ont alors été additionnés à la suspension. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1 heure, puis à 110 C ~o pendant 6 heures. Le DMF a alors été évaporé, puis le résidu a été purifié sur gel de silice (90/10: Cyclohexane/Acétate d'éthyle). On a obtenu le composé de formule (1-3) sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %. RMN du proton (DMSO-d6, b) : 7.85 (dd, J=5.0 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=3.8 Hz, J=1.1 Hz), 7.25 (dd, J=5.0 Hz, J=3.8 Hz, 1H), 3.90 (d, 15 J=13.3 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 2 .10 (dd, J=13.3 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 9H) MS m/z : 358 (M+ + Na) Les composés suivants ont étés synthétisés selon le même protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-3) : 20 - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-cyclopropyl-(1,2,4-loxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : 2903405 27 MS m/z : 294 (M+ + 1) et 238 (M+ -55) - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1carboxylique : H CCH3N 3 C Y-0 H3C 5 MSm/z:331 (M++1) - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1,2, 41oxadiazol-5-yll-pipéridine-1-carboxylique : CI MS m/z : 378 (M+ + 1) et 322 (M+ -55) ~o - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-yl-j1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : H3C~CH3N H3C O" O MS m/z : 331 (M+ + 1) et 231 (M+ -99) 2903405 28 Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-J1,2,4] oxadiazol-5-yft-pipéridine-1-carboxylique : F MS rn/z : 416 (M+ + 1) et 360 (M+ -55) 5 - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridine-1-carboxylique : H3C~ CH3N H3 /~O O MS m/z : 366 (M+ + 1) et 310 (M+ - 55) - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-~o pipéridine-1-carboxylique : _N H3C_O â N / CH N H3 C) 3,,, H3C O O MS m/z : 360 (M+ + 1) et 304 (M+ -55) 2903405 29 - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-chloro-phényl)-[1,2,41oxadiazol-5-yl1-pipéridine-1-carboxylique : H3C H3 0-C) H3C MS m/z : 364 (M+ + 1) et 308 (M+ -55) 5 - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-phényl)-[1,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridine-lcarboxylique : H3C MS m/z : 330 (M+ + 1) et (M+ -55) - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1,2, 41oxadiazol-5-yIl-pipéridine-1-carboxylique : CHN H3C,/( H3C O O MS m/z : 414 (M+ + 1) et 358 (M+ -55) 2903405 30 - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-ter-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1carboxylique : H3C \ CH3 H3C O O MS m/z : 386 (M+ + 1) et 330 (M+ -55) 5 Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-trifluorométhyll-phényl)-[ 1,2,41oxadiazol-5-yl]-pipéridine- 1-carboxylique : H3C ÇH3N O H3C MS m/z : 398 (M+ + 1) et 342 (M+ -55) - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-~o pipéridine-1-carboxylique : N p0 H3C CH3 CH3 MS m/z : 374 (M+ + 1) et 318 (M+ -55) 'o 2903405 31 - Ester t-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-yl-[1,2,4joxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : H3CCH3N~ H3C O" O RMN 1 H : 8=7,62 (dd, J=1,68 Hz, J=0,72 Hz ,1H), 7,14 (dd, 5 J=3,48 Hz, J=0,72 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=3,48 Hz, J=1,77 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1, 49 (s, 9H). MS m/z : 320 (M+ + 1) - Ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4joxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : CH N HHO O h MS m/z : 348 (M+ + 1) Ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4Joxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : H3C~CH3N H3C 0 O 2903405 32 RMN 'H : (CDCI3): 8=7,6 (dd, J=1,8 Hz, J=0,9 Hz ,1H), 7,11 (dd, J=3,6 Hz, J=0,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=3,6 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,47 (s, 9H) MS m/z : 336 (M+ + 1) 5 - Ester t-butylique de l'acide 3-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique : CH3 NIro CH3 O CH3 RMN du proton (CDCI3, b) : 7,80 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,51 (m,1 H), 7,20 (t, J=3,6Hz, 1H), 3,98 (d, J=13,2Hz, 1 H) ; 3,02 (m, 1H), 2,26 ~o (d, J=4,8Hz, 1H), 1,48 (s,9H) MS m/z : 336 (M+ + 1) Ester t-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-yl-j1,2,41oxadiazol-5-yl)-pyrrolidine-1-carboxylique : 15 RMN du proton (CDCI3, b) : 7.80 (m, 1H), 7,51 (m,1 H), 7,20 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,33 (m, 2,26 (m, 1H), 1,48 (s,9H) MS m/z : 322 (M+ + 1) 20 10 15 2903405 33 - Ester t-butylique de l'acide [2-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-éthyllcarbamique : CH3 HNyO4CH3 IO CH3 RMN du proton (CDCI3, b) : 7,72 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 5 7,44 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H) ; 7,09 (t, J=3,9Hz , 1H) ; 4,99 (brs,1 H, NH) ; 3,59 (t, J=6Hz, 2H) ; 3,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 1,37 (s, 9H) MS m/z : 196 (M+ - 99) - Ester t-butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-propyllcarbamique : N CH3 yO4CH3 O CH3 RMN du proton (CDCI3, b) : 7,70 (dd , J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,43 (dd, J=5,1 HZ, J =1,2Hz, 1H), 7,08 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,67 (brs,1 H), 3,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) MS m/z : 210 (M+ - 99) 20 l0 2903405 34 - Ester t-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2 yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-butyllcarbamique : CH3 HN (O\I/CH3 O CH3 RMN du proton (DMSO-d6, b) : 7,70 (m,1H); 7,43 (m,1H) 5 7,08 (m,1H) ; 4,53 (brs,1H,NH) ; 3,11 (m,2H); 2,09 (m,2H) ; 1,79 (m,2H) ; 1,56 (m,2H) ; 1,35 (s, 9H). MS m/z : 224 (M+ - 99) - Ester t-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pentyllcarbamique : RMN du proton (DMSO-d6, b) : 7,42 (m,1 H) ; 7,08 (m,1 H) 4,48 (brs,1H,NH) ; 3,06 (m,2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,82 (m,2H) ; 1,48 (m, 4H) 1,36 (s, 9H). MS m/z : 238 (M+ - 99) 15 2903405 EXEMPLE 2 : Synthèse de la 2-azido-l-(4-(3-thiophèn-2-ylj1,2,4]oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-yll-éthanone (composé (1-1)) NùO 1) Première étape : Synthèse 5 J1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridinium (I-1) du chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- HCI EtOH H3C)& H,jC//~\O~O H2cl- Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 11 g d'ester tertbutylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique (32,8 mmoles) que l'on a solubilisé avec 66 ml d'éthanol absolu. Io Une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4N) (10 ml) a alors été ajoutée. Le milieu réactionnel a été chauffé à 50 C pendant 2 heures. La solution a alors été refroidie et 100 ml d'éther diéthylique ont été ajoutés. Le produit a alors été filtré. On a obtenu 9,56 g d'une poudre beige. RMN du proton (DMSO-d6, b) : 2,00 (qd, J=11,5 Hz, J=3,0 15 Hz, 2H) ; 2,25 (dd, J=11,5 Hz, J=3,0 Hz, 2H), 3,10 (q, J=10,2 Hz, 2H), 3,30 (d, J=11 HZ, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,26 (dd, J=5,0 Hz, 3,70 Hz), 7,78 (dd, J=3,5 Hz, J=1,1 Hz), 7,85 (dd, J=5,0 Hz, J=1,2 Hz). MS m/z : 236 (M+ + 1) 20 2903405 36 2) Deuxième étape : Synthèse de la 2-chloro-1-[4-(3-thiophèn-2-ylj1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone 168 mg (1 éq) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- 5 [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium obtenu à l'étape 1) ci-dessus et 220 pl (3,1 éq.) de triéthylamine ont été mis en solution dans 1 ml de dichlorométhane et agités à une température de -15 C. A la suspension résultante, on a additionné goutte à goutte une solution de chlorure de chloroacétyle (40 l, léq) dans 1 ml de dichlorométhane (CH2Cl2). Le mélange résultant a été agité ~o à température ambiante pendant 2 heures. On a alors additionné 20 ml de dichlorométhane, puis la phase organique résultante a été lavée par 3 fois 15 ml d'acide chlorhydrique à 5% puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On a obtenu la 2-chloro-1-[4-(3-thiophen-2-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %. '5 RMN du proton (CDCI3, b) : 2,00 (m, 2H) ; 2,19 (m, 2H) ; 3,08 (m, 1H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,12 (s, 2H, CH2) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H). MSm/z: 312 (M++1) 20 3) Troisième étape : Synthèse de la 2-azido-1-(4-(3-thiophèn-2-ylj1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone N N ~ Cl NaN3 N-0 / 1 N \ N3 N-0 ( 0 2903405 37 Dans un schlenck sous argon la 312 mg (1 éq.) de la 2-chloro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-.[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone obtenue ci-dessus à la deuxième étape ont été mis en solution dans 1 ml de diméthylformamide (DMF). On a ensuite ajouté 91 mg (1,4 éq.) d'azoture de s sodium. La suspension résultante a alors été agitée à température ambiante pendant 18 heures. Le DMF a ensuite été évaporé sous pression réduite, le résidu a été repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante a été lavée par 20 ml d'une solution de KHSO4 (0,1 N), 20 ml d'une solution de NaHCO3 saturée puis par 2 fois 20 ml de saumure. La phase lo organique a alors été séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. On a obtenu la 2-azido-l-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone sous la forme d'un solide translucide avec un rendement de 80 %. RMN du proton (DMSO-d6, b) : 1,95 (m, 2H) ; 2,20 (m, 2H) 15 3,06 (m, 1H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,14 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H). MSm/z: 319 (M++1) Les composés suivants ont été synthétisés selon le même 20 protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-1) : -2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yi)-pipéridin-1-yl] -éthanone : MSm/z: 277 (M+ + 1) 25 2903405 38 2-azido-144-(3-pyridin-2-yl11,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-l-ylléthanone : N NsO MSm/z: 314 (M++1) - 2-azido-144-f 3-(3-chloro-2-méthyl-phenyl)-f 1,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1 - 5 yI}-éthanone : Cl N3~0 MS m/z : 361 (M+ + 1) 2-azido-144-(3-pyridin-3-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-l-yll-éthanone : w MS mlz : 314 (M+ + 1) 2903405 39 - 2-azido-1-{4-j3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-F 1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-éthanone : MS m/z : 399 (M+ + 1) 5 -2-azido-1-{4-(3-(2,5--difluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridin-1-yl}-éthanone : N3 MS m/z : 349 (M+ + 1) - 2-azido-1-M 13-(2-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-10 éthanone : N30 MSm/z: 343 (M++1) 10 2903405 -2-azido-1-{4-j3-(2-chloro-phényl)-[1,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yl} -éthanone : MSm/z: 347 (M++1) 5 -2-azido-1-[4-(3-phényl-F1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yIl-éthanone : N3~ - 0 MS m/z : 313 (M+ + 1) -2-azido-l-{443-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-lyI}-éthanone : MSm/z: 397 (M++1) 2903405 41 -2-azido-1-{4-[3-(4-tert-butyl-phényl)-[1,2,4] oxadiazol-5-ylj-pipéridin-1-yl)-éthanone : H3C CH3 H3C il N3-0 MS m/z : 369 (M+ + 1) 5 -2-azido-1-(4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1,2, 4joxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yll-éthanone : MS m/z : 381 (M+ + 1) -2-azido-1-[4-(3-benzoj1,3ldioxol-5-yl J1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-y11-lo éthanone : MSm/z: 357 (M++1) 2903405 42 -2-azido-1-(4-(3-furan-2-yl-(1,2,41oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-ylj-éthanone : MSm/z: 303 (M++1) -2-azido-144-f3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yl}s éthanone : N3 A 0 MSm/z:331 (M++1) - 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-3-yl-El ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-l-yll-éthanone : N3 ~0 10 MSm/z: 319 (M++1) 15 2903405 43 EXEMPLE 3 : Synthèse de la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll-2-[1,2, 3jtriazol-1-yl-éthanone (Composé (1-2)) O N 1) Première étape : Synthèse de la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-5 yl)-pipéridin-1 -yl]-2-(4-triméthylsilanyl-[1,2,31triazol-1-yl)-éthanone Siù cul -( " + // Dans un schlenck sous argon 159 mg (1 éq.) de la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone telle qu'obtenue ci-dessus à l'exemple 2, 16 mg (0,1 éq) d'iodure de cuivre et 52 pl 10 (2,2 éq.) d'éthynyltriméthylsilane ont été mis en solution dans 2 ml d'acétonitrile. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48 heures. L'acétonitrile a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice (80/20: Acétate d'éthyle/Cyclohexane). On a obtenu la 1-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2(4-triméthylsilanyl-[1,2,3]triazol-1-yl)- 15 éthanone sous la forme d'un solide verdâtre avec un rendement de 41 %. RMN du proton (DMSO-d6, b) : 0,50 (s, 9H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,19 (m, 1 H) ; 4,41 (m, 1H,) ; 5,84 (s, 2H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3, 0 Hz, 1 H) ; 8,30 (brs, 1H) 20 MS m/z : 417 (M+ + 1) 2) Deuxième étape : Synthèse de 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1,2,3] triazol-1-yl-éthanone 2903405 44 Dans un tube scellé 38 mg (1 éq.) de la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2(4-triméthylsilanyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-éthanone obtenue ci-dessus à l'étape précédente et 100 pl (1,05 éq.) de fluorure de tetrabutylammonium ont été mis en solution dans 0,9 ml de THF 5 puis portés au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le THF a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice (90/10: CH2Cl2/Méthanol). On a obtenu la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1,2,3] triazol-1-yl-éthanone sous la forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 48 %. io RMN du proton (CDCI3, b) : 1,94 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,11 (m, 1 H) ; 3,30 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1 H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,16 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 2H). MSm/z :417 (M++1) 15 EXEMPLE 4 : Synthèse du 4-iodo-N-(1-{2-oxo-2-f4-(3-thiophèn-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-yll-éthyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide (Composé (1-4)) N- ~ N~N3 N (1-4) 20 Dans un wheaton de 1 ml, 19 mg (59 pmoles) de la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone (composé de formule (1-1)) telle que préparée ci-dessus à l'exemple 2 et 19 mg (59 pmoles) de l'alcyne ont été solubilisés dans 200 pl d'acétonitrile. On a ensuite ajouté à la solution 2 mg (5 %mol) de iodure de cuivre, solubilisés dans 200 pl 25 d'acétonitrile. Le milieu réactionnel a été mis sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. 21 mg du produit (1-4) attendu ont été obtenus. RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, Hpipéridine) ; 2,04 (m, 1H, Hpipéridine) ; 2,21 (m, 2H, Hpipéridine) ; 3,00 (m, 1H, Hpipéridine); 3,48 (m, 1H, Hpipéridine); 3,51 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,14 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,24 (s, 2H) ; 4,42 30 (m, 1H, Hpipéridine) ; 5,60 (m, 2H, CH2) ; 7,33 (m, 1H, Hthiophène) ; 7,70 (m, 2H, + Cul CH,CN T.A., 18h N 15 20 25 2903405 HAr) ; 7,87 (m, 1H, Hthiophène) ; 7,94 (m, 2H, Hthiophène, Htriazoie) ; 8,09 (m, 2H, HAr) ; 8,20 (brs, 1H, NH). RMN 13C (75 MHz, DMF-d7): 30,00 (Cpipéridine) ; 30,05 (Cpjpérjdjne) ; 33,84 (Cpipéridine) ; 38,71 (CH2) ; 41,00 (Cpjpérjdjne) ; 43,81(Cpipéridine) 5 50,89 (CH2) ; 99,66 (CAr) ; 125,14 (CHtriazoie) ; 128,12 ; 128,52 (CHthiophène) 128,67 (2xCHAr) ; 129,91(CHoxadiazoie) ; 130,45 (CHthjophène) ; 138,44 (2xCHAr) 140,80 (CAr) ; 143,51 ; 164,17 (Cthiophène) ; 164,39 (Ctriazoie) ; 182,00. MS m/z : 640 (M+ + 1) Le composé suivant a été synthétisé selon le même protocole 10 que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-4) : 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (142-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-yll-éthyl)-1 H-1,2,3- triazol-4-ylméthyl)-amide : FF N RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, Hpipéridine) ; 2,00 (m, 1H, Hpipéridine) ; 2,22 (m, 2H, Hpipéridine) ; 3,00 (m, 1H, Hpipéridine) ; 3,10 (m, 2H, H3) ; 3,48 (m, 1H, Hpipéridine) ; 3,51 (ni, 1H, H20) ; 3,97 (ni, 2H, H4) ; 4,14 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,24 (ni, 2H, CH2) ; 4,42 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,93 and 4,99 (2xs, 2H, H11, cis and trans) ; 5,60 (ni, 2H, H16) ; 7,31-8,08 (m, 8H, 7Har + NH). RMN 13C (75 MHz, DMF-d7) : 30,00 (Cpipéridine, C4) ; 30,05 (Cpipéridine) ; 33,84 (Cpipéridine) ; 38,81 (CH2) ; 40,99 (Cpipéridine) ; 43,00 (CTHQ) 43,78 (Cpipéridine) ; 45,19 (CTHQ) ; 50,86 (CH2) ; 125,17 (CHtriazoie) ; 125,30 128,12 ; 128,51 ; 129,60 ; 129,90 ; 130,45 ; 133,24 ; 138,88 ; 139,30 143,69 ; 164,18 ; 164,40 ; 181.99. MS m/z : 665 (M+ + 1) 2903405 46 EXEMPLE 5 : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-f1,2,41oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé (l-5)) K2CO3 Une nuit n reflux EtOH absolu (1-5) s L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu. La pipérazine mono substituée par un groupement tert-butyloxy (186 mg, 1 mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont été ensuite ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de ~o dichlorométhane (DCM) ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique ainsi obtenue a été lavée par deux fois 20 ml d'H20, puis une fois par 20 ml d'une solution de NaCl saturée. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. RMN du proton (CDCI3, b) : 7,74 (m,1 H) ; 7,44 (m,1 H) ; 7,16 15 (m, 1H) ; 3,89 (s,2H) ; 3,45 (m, 4H) ; 2,58 (s,4H) ; 1,37 (s,9H). MS m/z : 295 (M+ - 55). EXEMPLE 6 : Synthèse de l'ester t-butvlique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-El,2,41oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé 1-6) + Cl 20 (1-6) L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu. La pipérazine mono substituée par un groupement tert-butyloxy (186 mg, 1 mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont ensuite été ajoutés. Le mélange 2903405 47 a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de DCM ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique ainsi obtenue a été lavée par deux fois 20 m d'H20, puis une fois par 20 m d'une solution de NaCI saturée. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée 5 puis évaporée. RMN du proton (CDCI3, b) : 7,86 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,14 (m) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,45 (s, 4H) ; 2,55 (s, 4H) ; 1,38 (s, 9H). MS m/z : 295 (M+ - 55) EXEMPLE 7 : Synthèse de la 2-azido-1-(4-(5-thiophèn-2-yl-4H-10 11,2,41triazol-3-yl)-pipéridin-1-yll-éthanone (Composé 1-14) O H3C 1) Première Etape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-carbamoylpipéridine-1-carboxylique ONH2 O NH2 Boc2O N OO X 15 2,56 g (20 mmoles) d'isonipécotamide ont été introduits dans un ballon de 50 ml, puis 10 ml de DCM préalablement séchés sur sulfate de magnésium ont été ajoutés. L'isonipécotamide, partiellement soluble, est resté en suspension. 5,62 ml (40 mmoles ; 2 éq.) de diéthylamine (DIEA) ont ensuite été ajoutés au milieu, ainsi que 4,8 g (1,1 éq.) de di-tert-butyl 20 dicarbonate préalablement dilués dans 10 autres ml de DCM. Le milieu a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu'à dissolution complète de l'isonipécotamide_ Le suivi réactionnel a été effectué par CCM en s'assurant, CH3 CH3 Il 2903405 48 par révélation à la ninhydrine, de la disparition de l'isonipécotamide dans le milieu. A la fin de la réaction, la phase organique a été lavée par une solution aqueuse basique de NaOH 1M puis séchée sur sulfate de 5 magnésium et évaporée. 4,31 g d'un solide blanc ont été obtenus. RMN 1H (CDCI3) : 8=6,01 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2, 74 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). MSm/z: 229 (M++1) 2) Deuxième Etape : Synthèse de l'ester t -butylique de l'acide 4-cyano-10 pipéridine-1-carboxylique ONH2 CN TFFA N~ N OO X X OO 2,05 g (9 mmoles) de l'ester t-butylique de l'acide 4-carbamoyl-pipéridine-1-carboxylique tels qu'obtenus à la première étape ci-dessus ont été introduits dans un schlenk en présence de 1,7 ml de DIEA 15 (1,1 éq.). Le milieu a été "flushé" sous argon puis 18 ml de THF anhydre ont été rajoutés. Le milieu réactionnel a alors été refroidi à une température de 0 C et 1,38 ml d'anhydride trifluoroacétique (1,1 éq) ont été rajoutés au goutte à goutte. Le milieu est alors devenu parfaitement limpide. Si la réaction n'est pas complète après 1 heure, 0,5 équivalent de DIEA puis d'anhydride 20 trifluoroacétique sont rajoutés. Le suivi réactionnel a été effectué par CCM avec révélation à la ninhydrine. A la fin de la réaction, la phase organique a été lavée successivement par des solutions aqueuses de NaHCO3 à 5 %, de KHSO4 0,1N et par une solution saturée en NaCl. Le produit attendu n'était pas visible sous lumière UV. En cas d'apparition d'un composé UV visible, 25 une purification par flash chromatographie dans un gradient d'éluant allant du cyclohexane jusqu'à un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 peut être effectuée. 1,1 g d'un liquide jaune très pale qui s'est solidifié après quelques 2903405 49 heures ont été obtenus. RMN 1H : (CDCI3) : 3,63 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2, 8 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). MS rn/z : 211 (M+ + 1) 5 3) Troisième étape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-4H-j1,2,41triazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylique (composé 1-7) CN N- o~ o X HN-NH z + >- (1-7) 315 mg (1,5 mmoles, 3 éq.) de l'ester t-butylique de l'acide 104-cyano-pipéridine-1-carboxylique obtenus ci-dessus à la deuxième étape ont été introduits dans un schlenk en présence de 71 mg de thiophène 2-carboxilique hydrazide (0,5 mmole), de 35 mg de K2CO3 (0,25 mmoles ; 0, 5 éq.) et de 2 ml de n-butanol. Le milieu a été porté à une température de 150 C et le suivi réactionnel a été effectué par CCM. A la fin de la réaction, le 15 milieu réactionnel a été évaporé, repris dans le méthanol puis neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'HCI. Après évaporation, le composé a alors été purifié par flash chromatographie dans un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3, puis précipité dans l'éther diéthylique. 102 mg d'un solide blanc du composé (1-7) ont ainsi été obtenus. 20 RMN 1 H : (CDCI3) : 5=7,58 (dd, J=3,6 Hz, J=0,6 Hz ,1 H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS m/z : 335 (M+ + 1) 25 2903405 4) Quatrième et cinquième étapes : Synthèse de la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-f 1,2,41triazol-3-yl)-pipéridin-1-yll-éthanone (composé 1-14) La déprotection et l'acétylation de ce composé ont été 5 entreprises comme décrit précédemment à l'exemple 2 ci-dessus dans la deuxième et la troisième étape de synthèse du composé (1-1) pour donner le composé (1-14) attendu. MSm/z: 318 (M++1) EXEMPLE 8 : Mise en évidence de l'effet potentialisateur de l'activité de io l'ETH par le composé de formule (1-3) Cet exemple a pour but la mise en évidence de l'augmentation de la sensibilité à I'ETH des bactéries Mycobacterium tuberculosis, lorsque cet antibiotique est associé à un composé de formule (I). Dans cet exemple, on a utilisé le composé de formule (1-3) tel que préparé ci- ls dessus à l'exemple 1. 1) Matériel et Méthodes L'aptitude du composé de formule (1-3) à augmenter la sensibilité à l'ETH de la souche testée a été étudiée après préparation d'une gélose d'agar ensemencée, en surfusion, par environ 108 bacilles de M. 20 tuberculosis (souche H37RV) puis coulage en boites de Pétri. Des trous à l'emporte pièce ont été pratiqués dans l'épaisseur de la gélose refroidie afin de former des puits aptes à recevoir l'antibiotique ETH et/ou le composé de formule (1-3), au fond desquels une faible épaisseur de gélose stérile est préalablement coulée de façon éviter tout contact des 25 composés à tester avec le fond plastique de la boite de Pétri. Les composés à tester sont ensuite déposés au fond des trous. Trois boites de Pétri A, B, et C ont ainsi été préparées : 2903405 51 Boite A : Trou Al : aucun produit (contrôle) Trou A2 : 20 nmoles de composé de formule (1-3) Boite B : Trou B1 : 2 pg d'ETH Trou B2 : 4 pg d'ETH 5 Boite C : Trou C1 : 2 pg d'ETH + 20 nmoles de composé de formule (1-3) Trou C2 : 4 pg d'ETH + 20 nmoles de composé de formule (1-3) Les boites A, B et C ont ensuite été laissées pendant 3 ~o semaines en étuve à une température de 37 C, puis les zones d'inhibition de croissance des mycobactéries autour des puits ont été observées. 2) Résultats Les résultats obtenus sont donnés sur la figure 1 annexée. Sur cette figure, on constate qu'aux doses testées, le 15 composé de formule (1-3) ne présente pas de toxicité bactérienne (pas d'inhibition de la croissance autour du puits A2). La boite B montre que le dépot de 2 pg (trou B1) ou de 4 pg (trou B2) d'ETH dans les puits est insuffisante pour entraîner une inhibition de croissance en périphérie, ce qui signifie que la concentration minimale inhibitrice n'est pas atteinte avec ces 20 doses. Par contre, ces doses d'ETH sont fortement inibitrices de la croissance mycobactérienne lorsqu'elles sont utilisées en association avec 20 nmoles de composés de formule (1-3) (trous C1 et C2). Ces résultats démontrent par conséquent que les composés de formule (I) conformes à l'invention permettent de potentialiser l'activité 25 bactéricide de l'ETH vis-à-vis de M. tuberculosis. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) suivante : A-L-B (I) dans laquelle : - l'unité A est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les groupements de formule (II) suivante : X2 (NH) X1- - (II) n dans laquelle : • la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant XI à L, ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de carbone du groupement X, et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L, • n est un nombre entier égal à 0 ou 1, 15 • lorsque n = 1, XI représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un atome de carbone du groupement X, est engagé dans la liaison covalente reliant XI à -NH-, • lorsque n = 0, représente un groupement cyclique mono ou diazoté choisi parmi la pipéridine, la 1-méthylpipérazine, la pyrrolidine et la 20 tetrahydropyridine ; étant entendu que la liaison covalente reliant XI à X2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement XI, • X2 est choisi parmi les groupements de formules (Illa) à (Illc) suivantes : o Y7,e S~ YùCH2 O O (flic) 10 25 dans lesquelles : (Illa) (Illb) o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X2 et -NH-lorsque n = 1 ou entre X2 et XI lorsque n = 0, 2903405 53 o Y représente un groupe -(CH2),,,-Ri dans lequel m est un nombre entier égal à 0 ou 1 et RI est un groupement azido, un radical tbutyloxy, un groupement benzyloxy, ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement 5 choisi parmi les composés de formule (IV) suivante : t CH2 HN~ 0 dans laquelle : * la flèche représente le point d'attachement du composé de formule (IV) à X2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente, * R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe nitro ; lorsque R2 et R3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(CI-C4)amino ou un radical trifluoroacétyle ; - l'unité B est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques mono-ou polycycliques contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, les cycles carbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7 ; lesdits cycles pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4 et les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en Cl-C4 ; - PAGE DE REMPLACEMENT - 2903405 54 - L représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A et B et est choisi parmi les fonctions amido, sulfonamido et esters et parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. 5 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que n = 1 et que XI représente une chaîne alkyle en C2-05 choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et pentane. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y Io représente un groupe -(CH2)m-Rj dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou triazole. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les groupements de formule (Il) sont choisis parmi ceux dans lesquels : 15 - n = 1, X, représente une chaîne alkyle en C2-05, et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y est un groupe -(CH2)m-Ri dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou triazole ; - n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pyrrolidine et X2 20 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel Y est un groupe -(CH2)m-Ri dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido ou triazole ; - n = 0, XI représente la pipéridine ou la 1-méthylpipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel dans lequel Y est 25 un groupe -(CH2)m-Rl dans lequel m = 1 et RI représente un groupement azido, triazole ou un groupe -(CH2)m-Ri dans lequel m = 0 et RI représente un radical t-butyloxy ou un groupement benzyloxy ; - n = 0, X, représente la pipéridine ou la 1-méthylpipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel dans lequel Y est un groupe -(CH2)m-R, dans lequel m = 1 et RI représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, 2903405 55 ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la fonction sulfonamide, iii) R2 représente un groupement nitro en position ortho ou 5 méta par rapport à la fonction sulfonamide et R3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R2 et R3, en positions ortho et méta, forment un cycle benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R2 et R3, en positions méta et para, forment un cycle 10 pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit cycle est choisi parmi le benzyle et le benzyle 15 substitué par un ou plusieurs atome d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux t-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, et méthyle ou par un groupement méthylènedioxy. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait que lorsque l'unité B est un hétérocycle, ledit cycle 20 est choisi parmi les cycles thiophène et pyridine. 7. Composés selon la revendication 5 ou 6, caractérisés par le fait que l'unité B est choisie parmi les groupements benzyle, thiophényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 4'-t-butylbenzyle, 4'-trifluorométhylbenzyle, 2',3'-méthylènedioxybenzyle, 4'-fluorobenzyle, 25 2'-méthyl-3'-chlorobenzyle, 2'-trifluorométhyl-5'-fluorobenzyle, 2'-trifluorométhyloxy-benzyle, 3',6'-difluorobenzyle, 2'-chlorobenzyle, 2'-méthyloxybenzyle et cyclopropanyle. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés par le fait que l'unité B est choisie parmi les groupements thiophényle, benzyle et 30 pyridinyle. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que lorsque L représente un hétérocycle 2903405 56 insaturé à 5 chaînons, il est choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : a) les composés répondant à la formule (I-a) suivante : dans laquelle l'unité B est choisie parmi les groupements de formules (B-1) à (B-17) suivantes : 10 (B-1) (B-2) et (B-3) (B-4) (B-5) (B-6) F F F F (B-7) (B-8) (B-9) (B-11) N (B-10)N/ N (B-12) (B-13) 2903405 57 ci (B-14) (B-15) (B-16) (B-17) b) les composés répondant à la formule (I-b) suivante : X1 O H N3 dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-1) à (X1-4) 5 suivantes : CH2 CH2 CH2 H2C/ (X1-3) (X1-4) H2C /CH2 (X1-1) dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-5) à (X1-7) lo suivantes : c) les composés répondant à la formule (I-c) suivante : (I-c) N A (X1-6) (X1-7) (X1-5) 5 2903405 58 d) les composés répondant à la formule (I-d) suivante : B o dans laquelle : - l'unité B est un cycle thiophényle, benzyle ou pyridinyle, - L est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L-1) à (L-24) suivantes : N N =NN o //N N N (L-1) (L-2) (L-3) (L-4) (L-5) (L-6) (L-7) (L-8) 2903405 59 (L-9) (L-10) (L-11) (L-12) yN NÇ S O // O N (L-13) (L-14) (L-15) (L-17) (L-18) (L-19) (L-20) (L-16) \//N S // s N N ,~ H / H (L-21) (L-22) (L-23) (L-24) et - p est un nombre entier égal à 0 ou 1, - Z1 représente un atome de carbone ou d'azote, étant 5 entendu que lorsque Z1 est un atome de carbone, alors p = 0 ; e) les composés répondant à la formule (I-e) suivante : N3 dans laquelle L représente une fonction amide, sulfonamide ou ester. 2903405 60 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait que les composés de formule (I-d) sont choisis parmi ceux dans lesquels l'unité B représente un groupement thiophényle. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : - la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone ; - la 2-azido-l-[4-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone ; - la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone : io - la 2-azido-1-{4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phenyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl] -pipéridin- 1-yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone ; - ia 2-azido-1-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-éthanone ; 15 - la 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridin-1-yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl} -éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(2-chloro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl} -20 éthanone ; - la 2-azido-1-[4-(3-phényl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; -la 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridin-1-yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(4-tert-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridin-1-yl}-25 éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridin-1-yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-yl]-éthanone ; 30 - la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yljéthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl} -éthanone ; 2903405 61 - la 2-azido-l-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone ; - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1,2,3] triazol-1-yl-éthanone ; 5 - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; -l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-cyclopropyl-[1,2,4-]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; -l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-10 1-carboxylique ; -l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; 15 -l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-20 pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(2-chloro-phényl)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ; 25 -l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl] -pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-ter-butyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-trifluorométhyll-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-30 5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; 2903405 62 - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-yl-[1,2,4joxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; -l'ester t-butylique de l'acide 4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; 5 - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; l'acide 3-(3-thiophèn-2-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)- - l'ester t-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; l'ester t-butylique de ~o pyrrolidine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide [2-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-éthyl]-carbamique ; - l'ester t-butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-carbamique ; 1s -l'ester t-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-butyl]-carbamique ; - l'ester t-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pentyl]-carbamique ; - le 4-iodo-N-(1-{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-20 yl]-éthyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique ; - l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique ; 25 - l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-Thiophèn-2-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylique ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-ylj-2-[1,2, 3jtriazol-1-yl-éthanone de formule (1-8) suivante : 2903405 63 - la 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1-{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl] -éthyl}-1 H-[1,2,3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (1-9) suivante : N N /NH iS o 5 (I-9) o - la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl) -pipérazin-1-ylJ-éthanone de formule (I-10) suivante : N3 \N O (I-10) - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-2- )o [1,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-11) suivante : 0-11) - la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl] -éthanone de formule (I-12) suivante : 2903405 64 (I-12) - la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-2-[1,2, 3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-13) suivante : N/ \ N (I-13) 5 - la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1-yl] -éthanone de formule (1-14) suivante : (I-14) - la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[ 1 ,2 ,4]triazol-3-yl)-pipérid in-1 -yl]-2-[ 1 ,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-15) suivante : ~N N N 10 (I-15) -la 2-azido-1•-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -pipéridin-1-yl]-éthanone de formule (1-16) suivante : 2903405 65 (1-16) -la 1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1,2,3] triazol-1-yl-éthanone de formule (1-17) suivante : 5 - la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]éthanone de formule (1-18) suivante : (1-18) et - la 1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1,2, 3jtriazol-1-yl- ~o éthanone de formule (1-19) suivante : (1-19) 13. Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour une utilisation à titre de médicament. 15 14. Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour une utilisation à titre de N-O 2903405 66 médicament pour la prévention et/ou le traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes. 15. Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour une utilisation à titre de 5 médicament pour la prévention et/ou le traitement de la tuberculose ou de la lèpre. 16. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un excipient ~o pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle comprend en outre au moins un antibiotique activable par la voie enzymatique de l'EthA. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le 15 fait que ledit antibiotique est choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone. 19. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections 20 bactériennes, de préférence mycobactériennes. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée par le fait que le médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques. 21. Utilisation selon la revendication 19 ou 20, caractérisée 25 par le fait que le médicament comprend en outre au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA. 22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée par le fait que ledit antibiotique est choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone. 30 23. Produits contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique 2903405 67 de l'EthA, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale. 24. Produits contenant au moins un composé de formule (I) 5 tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un antibiotique choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse, ou antimycobactérienne générale. io