Brevet FR2902670A1 — publié le 20071228

UTILISATION D'UNE SUSPENSION POUR TRAITER UN SUPPORT A USAGE MEDICAL, SUPPORT A USAGE MEDICAL, ECHANGEUR ET DISPOSITIF D'ADSORPTION COMPRENANT LE SUPPORT 5 Domaine de l'invention La présente invention se situe dans le domaine des supports à usage médical pour le traitement de fluide biologique d'un patient ou d'un donneur, tel que par exemple le traitement de sang ou plasma par circulation sur ou au travers d'un support, le traitement 10 thérapeutique du syndrome septique par utilisation d'un support à usage médical. On entend par syndrome septique l'ensemble des pathologies suivantes : / Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) : caractérisé par au moins deux des conditions suivantes : ^ Température >38 C ou 90/minute ^ Fréquence respiratoire >20/minute ^ Nombre de globules blancs > 120004IL ou L'invention concerne plus spécifiquement l'utilisation d'une suspension pour traiter un support de base à usage médical constitué essentiellement d'un premier polymère ayant 30 des groupements anioniques ou anionisables, la suspension étant en milieu acide et comprenant un deuxième polymère ayant des groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale. 35 L'invention a également pour objet un support composite comprenant un support de base pour le traitement d'un fluide biologique où: 2 - le support de base est constitué essentiellement d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, - au moins une partie de la surface du support de base est revêtue d'un deuxième polymère lié ioniquement au premier polymère, le deuxième polymère étant porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, caractérisé en ce que le deuxième polymère est sous forme colloïdale, permettant à la membrane composite d'adsorber au moins une entité ayant des groupements anioniques ou anionisables par 10 liaison avec des groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. Ce support particulier peut être constitué par membrane semi-perméable composite permettant la filtration du sang ou du plasma par circulation extracorporelle, notamment par dialyse, hémofiltration, hemodiafiltration ou permettant le traitement de plasma par 15 plasmaphérèse. Cette membrane composite peut jouer additionnellement ou séparément le rôle d'adsorbeur de substances non désirées dans le fluide traité. La présente invention a également pour objet un échangeur comprenant : -un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments, 20 - le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, les deux compartiments étant séparés par un support composite selon l'invention. 25 La présente invention a également pour objet un dispositif d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique comprenant : - un boitier équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, 30 - un support composite selon l'invention. Par "membrane semi perméable", on entend, une membrane semi-perméable plane ou un faisceau de fibres creuses semi-perméables. 35 Par "échangeur", on entend, un échangeur pour le traitement du sang ou du plasma par circulation extracorporelle, qui comprend, d'une manière générale, deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable, munis chacun de deux accès, un premier 3 compartiment étant destiné à la circulation du sang ou du plasma du patient, et un second compartiment étant destiné à la circulation de liquide usé (dialysat, filtrat). Par suspension colloïdale on entend une suspension comprenant des particules du deuxième polymère dispersées dans une phase continue, de préférence aqueuse, cette suspension contenant le dit polymère sous forme de particules de dimension inférieure ou égale à 500 nm en suspension dans le liquide. Par polymère sous forme colloïdale , on entend un polymère sous forme de particules 10 de dimension inférieure à 500 nm. Ce type d'échangeur peut être utilisé pour le traitement : o Des patients atteints d'insuffisance rénale chronique et/ou o Des patients en soins intensifs atteints ou non d'insuffisance rénale et/ou 15 o Des patients atteints du syndrome septique. L'invention vise également l'utilisation des supports et membranes composites selon l'invention pour la fabrication de moyens de traitement thérapeutique des maladies liées à la thrombine, des IRC et des affections dont souffrent les malades en soins intensifs. Généralités / Art antérieur L'usage d'un échangeur peut s'effectuer pour deux types de traitement de l'insuffisance rénale : le traitement chronique et le traitement aigu intermittent ou continu. 25 Le traitement chronique est destiné aux patients, le plus souvent en attente de greffe, pour lesquels les reins sont inopérants. Ces patients sont soumis à trois ou quatre séances par semaine, à raison de 4 à 5 heures par séance. A titre d'exemples d'échangeurs utilisables, on peut citer ceux commercialisés par le groupe GAMBRO, comprenant une membrane 30 de type AN69 ST et appartenant à la gamme Nephral ST (200, 300, 400 et 500) (fibres creuses de dimension 210/253 m, surface d'échange de 1,0 ; 1,3 ; 1.6 et 2,1 m2); S'agissant du traitement aigu intermittent ou continu, il est mis en oeuvre pour les patients atteints d'affections graves telles que traumatismes, intoxications, syndrome septique... A 35 titre d'exemple d'échangeurs utilisés pour la dialyse aiguë continue, on peut citer ceux commercialisés par le groupe GAMBRO appartenant à la gamme Multiflow (60, 100 et 20 4 150) équipant les sets Prisma et/ou Prismaflex (fibres creuses AN69 de dimension 240/340 m, surface d'échange de 0,6 ; 1,0 et 1,5 m2). De tels échangeurs ont une membrane semi-perméable chargée négativement. Il avait été constaté que la circulation notamment de sang dans une telle membrane provoquait de façon non souhaitée une activation de phase contact. La demande de brevet EP 0 925 626 déposée par la demanderesse avait pour objectif de réduire l'activation de la phase contact du sang ou du plasma venant en contact d'une membrane semi-perméable chargée négativement avec un échangeur pour le traitement du sang ou du plasma par circulation extracorporelle comprenant une membrane semi-perméable à base de polyacrylonitrile porteur de charges négatives fixes. L'invention était un appareil pour le traitement du sang ou du plasma par circulation extracorporelle comprenant une membrane semi-perméable à base de polyacrylonitrile porteur de charges négatives fixes où, avant ou après formation de la membrane, au moins un polymère neutre ou cationique est incorporé à la membrane, en une quantité appropriée de sorte à régler la capacité ionique globale et l'indice électrocinétique de la membrane, de façon appropriée. Le polymère peut être cationique et choisi parmi les polyamines, de préférence parmi les polyéthylèneimines. En parallèle, il avait été constaté le problème de la coagulation rencontré dans le cadre du traitement du sang ou du plasma d'un patient urémique dans lequel on utilise un circuit extracorporel de sang comprenant un échangeur à membrane semi-perméable. Pour résoudre ce problème, la demande W00154802 déposée par la demanderesse se propose de fixer, de façon stable, à la surface de membranes semi-perméables constituées essentiellement par un copolymère d'acrylonitrile et d'au moins un monomère anionique et anionisable, un agent anticoagulant pouvant exercer son activité anticoagulante sans être relargué dans le sang ou le plasma au cours du traitement par circulation extracorporelle et de réduire la quantité d'agent anticoagulant utilisée en systémique au patient au cours d'une séance de traitement extracorporel de sang. L'invention était une membrane semi-perméable composite comprenant une membrane semi-perméable support et un agent anticoagulant approprié au traitement du sang ou du plasma par circulation extracorporelle, cette membrane semi-perméable support étant constituée essentiellement par un polyacrylonitrile, porteur de groupements anioniques ou anionisables ; la surface de la membrane semi-perméable support destinée à être mise en contact avec le sang ou le plasma est revêtue successivement : ^ d'un polymère cationique, porteur de groupements cationiques aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du polyacrylonitrile, le polymère cationique (e.g : la polyéthylèneimine PEI). comprenant des chaînes de taille suffisante pour ne pas traverser la membrane 5 semi-perméable support, ^ et d'un agent anticoagulant, porteur de groupements anioniques, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques dudit polymère cationique (e.g. l'héparine -fractionnée ou non-). Par ailleurs, lors de traitement de fluide biologique tels que le sang ou le plasma, il a été constaté que certains patients peuvent souffrir également de syndrome sceptique. Ce syndrome sceptique n'est pas nécessairement associé à l'insuffisance rénale. L'origine du syndrome septique est une infection par des bactéries (principalement des gram négatifs) libérant des endotoxines ( lipopolysaccharides). Ces endotoxines induisent la synthèse de cytokines pro et anti-inflammatoires. La contribution des infections nosocomiales est en forte augmentation à cause de la résistance des bactéries à l'antibiothérapie. L'une des causes de léthalité lors d'un syndrome septique tel que le choc sceptique peut être la défaillance multi-viscérale (DMV) occasionnée entre autres par une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Le pronostic d'une DMV accompagnée de CIVD est très défavorable. Aujourd'hui on tente d'enrayer l'infection bactérienne à l'origine du syndrome septique par antibiothérapie. Cette technique a ses limites du fait des difficultés d'identification des souches impliquées, sans compter le problème majeur de la résistance aux antibiotiques d'un nombre croissant de souches, notamment celles responsables des infections nosocomiales. La lutte contre le syndrome septique a consisté également à administrer aux patients des agents anti-inflammatoires tels que les anti-IL-1, les anti-TNFa, les anti-endotoxines, les anti-PAF (platelet activating factor) ou bien à l'aide d'agents stéroïdiens. Ces médicaments n'entraînent pas d'améliorations significatives et prolongées de la survie des patients atteints de syndromes septiques. Une molécule (protéine C activée commercialisé sous le nom de "XIGRIS") a récemment fait son apparition sur le marché. Le bénéfice thérapeutique de cette molécule reste à 35 quantifier au regard de son coût. 5 Le quantum de la population souffrant de syndrome sceptique est relativement élevé, tout comme la population souffrant de dysfonctionnement des reins, momentanée ou permanente. Certains de ces patients peuvent appartenir à ces deux populations. L'invention s'applique à tout patient appartenant au groupe entier des deux populations. Problèmes techniques et objectifs de l'invention Dans ces circonstances, l'un des objectifs essentiels de l'invention est la mise au point de nouveaux moyens techniques de traitements thérapeutiques du syndrome septique, 10 notamment afin de soulager voire de guérir les patients et de réduire le taux de mortalité de ces patients en réanimation. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux moyens techniques de traitement thérapeutique du syndrome septique, qui soit notamment plus efficace et moins onéreux que les moyens connus. 15 Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux moyens techniques destinés à la fois et si nécessaire à traiter thérapeutiquement le syndrome septique et à épurer des fluides biologiques tels que le sang, le plasma ou encore d'autres liquides susceptibles d'être injecté à un patient. Le traitement de sang peut correspondre 20 notamment au traitement de l'insuffisance rénale. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un support composite d'adsorption efficace des médiateurs impliqués dans le syndrome septique (endotoxines, cytokines, anphylatoxines...). 25 Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un support composite destiné à la fois et si nécessaire à traiter thérapeutiquement le syndrome septique et à épurer des fluides biologiques tels que le sang, le plasma ou encore d'autres liquides susceptibles d'être injecté à un patient. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un support composite 30 multifonction destiné à la fois si nécessaire à traiter thérapeutiquement le syndrome septique et l'insuffisance rénale (notamment par Hémodialyse, ultrafiltration, hémofiltration et/ou hémodiafiltration). Un ultérieur objectif est de fournir un support composite efficace d'adsorption des 35 médiateurs impliqués dans le syndrome septique si nécessaire et présentant un caractère anti-thrombogène permettant d'éviter une anticoagulation systémique élevée en cas d'injection d'anticoagulant lors du traitement via la membrane. 7 Un ultérieur objectif est de fournir un support composite efficace d'adsorption des médiateurs impliqués dans le syndrome septique si nécessaire et présentant un caractère anti-thrombogène permettant qu'une quantité d'agents anticoagulants injectée au patient au cours d'une séance de traitement extracorporelle de sang ou de plasma soit significativement réduite voire nulle. Un ultérieur objectif essentiel de l'invention est de perfectionner la membrane semi-perméable et l'échangeur selon le WOA01/54802, en lui procurant notamment une excellente capacité d'adsorption des substances indésirables contenues dans le fluide biologique destiné à être filtré au travers de cette membrane. Un ultérieur objectif essentiel de l'invention est de perfectionner la membrane semi-perméable et l'échangeur selon le WOA01/54802, en lui procurant notamment une meilleure quantité d'agents anticoagulants greffés sur la membrane avant le traitement. Mise au point de l'invention : On connaissait une membrane semi-perméable à base de polyacrylonitrile porteur de charges négatives fixes où, avant ou après formation de la membrane un polymère cationique est incorporé à la membrane, en une quantité et façon appropriées. Le polymère peut être choisi parmi les polyamines, de préférence parmi les polyéthylèneimines. Cette membrane permet d'éliminer les substances indésirées présentes dans le sang d'un patient soufrant d'insuffisance rénale. L'inventeur a cherché à procurer un dispositif médical ayant une capacité d'adsorption des endotoxines et autres agents responsables du syndrome sceptique. Il a constaté que certains de ces agents sont porteurs de groupements anioniques ou anionisables. L'inventeur a choisi de travailler par un mode de traitement différent des modes existants déjà (médicament ,....) et a choisi de travailler sur un support à usage médical qui serait rendu capable d'adsorber de tels agents. Partant de ce choix, et du support décrit dans EP 0 925 626, l'inventeur connaissait une membrane semi-perméable à base de polyacrylonitrile porteur de charges négatives fixes où, avant ou après formation de la membrane un polymère cationique est incorporé à la membrane, en une quantité appropriée de sorte à régler la capacité ionique globale et l'indice électrocinétique de la membrane, de façon appropriée. Le polymère peut être choisi parmi les polyamines, de préférence parmi les polyéthylèneimines (PEI). Cette membrane ne permet que d'épurer le sang. 8 Par ailleurs, il était connu que la protonation du polymère cationique est favorisée dès lors que le pH de la solution de polymère cationique est acide. En effet, au plus le pH est acide, au plus la protonation est importante. Mais, l'inventeur a constaté dans ces conditions, que la densité surfacique de polymère cationique à la surface de la membrane comprenant un polymère anionique est très faible, de l'ordre de 1 mg/m2. Ce fait pourrait être attribué à l'encombrement stérique des molécules de polymère cationique en milieu acide. Dans ce cas, l'homme du métier cherchant à fixer un maximum de polymère cationique sur la membrane de base comprenant un polymère porteur de groupements anioniques, n'était pas amené à utiliser de polymère cationique en milieu acide car si la protonation de polymère cationique est convenable, en revanche la densité surfacique est trop faible et les entités ayant des groupements anioniques ou anionisables ne seraient pas greffables en grande quantité aux groupements cationiques ou cationisables du polymère. Alternativement, utilisant un polymère cationique en milieu basique, l'inventeur a constaté une plus grande densité surfacique à une valeur voisine à 10mg/m2, ce qui est insuffisant pour permettre la liaison d'un nombre important de groupements anioniques ou anionisables du polymère à greffer sur la membrane de base. Certes la densité surfacique est augmentée par rapport au milieu acide mais le taux de protonation (donc le nombre de groupements cationiques ou cationisables libres) est limité. Rien ne permet d'envisager de travailler sur le pH lors de la fabrication d'un tel dispositif médical et encore moins donc de choisir entre un pH acide ou basique pour résoudre les objectifs fixés. Dès lors, l'homme du métier n'est plus tenté de travailler à partir d'un tel support. De manière surprenante, l'inventeur a constaté que l'utilisation d'une solution de polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables sous forme colloïdale et en milieu acide, notamment par mélange par exemple d'une solution de polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables avec une solution de polyacide organique en proportion choisie par rapport à ce polymère, a pour conséquence d'augmenter de manière considérable à la fois la quantité de polymère greffée à la surface de la membrane et la disponibilité des groupements cationiques ou cationisables libres à la surface de ce revêtement de membrane et ainsi permettant la fixation d'une quantité très importante d'entité(s) porteuse(s) de groupements anioniques ou anionisables. 9 Par des tests ultérieurs, l'inventeur a constaté que l'usage du polymère porteur de groupements cationiques utilisé sous forme colloïdale ne modifie pas les propriétés existantes du support connu. L'inventeur a donc eu le mérite de développer l'utilisation d'un polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables sur un support à usage médical constitué essentiellement d'un polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables et étant sous forme colloïdale en milieu acide. Il a dès lors développé de nouveaux moyens thérapeutiques constitués par un support multifonction d'adsorption greffé de manière stable en offrant, par ailleurs, des capacités d'adsorption efficaces des endotoxines et d'inhibition d'autres composés responsables de désordre de la coagulation (thrombine) ces désordres intervenant, par exemple, lors d'un syndrome septique. Il est estimé que ces résultats sont obtenus du fait d'un arrangement moléculaire particulier des molécules du deuxième polymère entre elles et/ou des molécules du deuxième polymère par rapport aux molécules de la structure du premier polymère. L'arrangement moléculaire particulier des molécules du deuxième polymère entre elles et / ou la quantité de molécules du deuxième polymère serait obtenu au moins par la forme colloïdale du deuxième polymère. Brève description de l'invention Ce faisant, l'inventeur a donc atteint les objectifs énoncés ci-dessus, parmi d'autres, en proposant l'utilisation d'une suspension pour traiter un support de base à usage médical constitué essentiellement d'un premier polymère ayant des groupements anioniques ou anionisables, la suspension étant en milieu acide et comprenant un deuxième polymère ayant des groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale. Un tel usage peut conduire à un support composite comprenant un support de base pour le traitement d'un fluide biologique où le support de base est constitué essentiellement d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, au moins une partie de la surface du support de base est revêtue d'un deuxième polymère lié ioniquement au premier polymère, le deuxième polymère étant porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, où le deuxième polymère est sous forme 10 colloïdale, permettant à la membrane composite d'adsorber au moins une entité ayant des groupements anioniques ou anionisables par liaison avec des groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. Ce nouveau support s'est avéré particulièrement approprié pour jouer un rôle d'adsorbant, dès lors qu'il est mis en présence ou en contact, par circulation extracorporelle, avec le sang ou le plasma des malades souffrant des pathologies susmentionnées. Aussi, la partie de la surface du support peut être revêtue au moins partiellement d'au moins d'un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. Ce nouveau support multifonction de structure du premier polymère revêtu d'une couche intermédiaire du deuxième polymère, à haute densité surfacique, est solidaire, de manière très stable, d'une couche externe d'anticoagulant. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un support composite pour le traitement de fluide biologique, le procédé comprenant les étapes suivantes : a) se munir d'un support de base essentiellement constitué d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, b) se munir d'une suspension en milieu acide comprenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, c) mettre en contact la suspension avec au moins une partie de la surface du support de base. L'utilisation selon l'invention conduit à un échangeur comprenant : - un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments, - le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, - les deux compartiments étant séparés par un support composite comme l'invention. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un échangeur pour le traitement d'un liquide biologique, l'échangeur comprenant un boitier délimitant un 11 premier et un deuxième compartiments, le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, les deux compartiments étant séparés par un support de base, le procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; a2) assembler les divers composants de l'échangeur, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; b1) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie de la surface du 15 support de base destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger l'échangeur de la solution contenant le deuxième polymère; cl) éventuellement stériliser l'échangeur ainsi obtenu. 20 L'utilisation selon l'invention conduit également à un dispositif d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique comprenant : -un boitier équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - un support composite selon l'invention contenu dans le boitier. 25 De ce fait, l'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un dispositif médical d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique pour le traitement d'un liquide biologique, le dispositif comprenant un boitier équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de fluide biologique à traiter, un support composite selon 30 l'invention, le procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; a2) assembler les divers composants du dispositif, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; 35 b1) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie du support de base destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger le dispositif d'adsorption de la solution contenant le deuxième polymère; cl) éventuellement stériliser le dispositif d'adsorption ainsi obtenu. Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'un support selon l'invention: - pour traiter le syndrome sceptique notamment par adsorption des endotoxines contenues dans le fluide biologique, - pour épurer de certaines molécules contenues dans le sang ou le plasma par circulation extracorporelle, - pour réduire l'anticoagulation systémique d'un patient lors d'un traitement 15 extracorporel sanguin ou plasmatique. Description détaillée de l'invention 20 Toutes les bornes des intervalles numériques sont donnés dans le présent exposé avec une approximation correspondant par exemple à +/%. On rappelle que l'invention concerne l'utilisation d'une suspension pour traiter un support de base à usage médical constitué essentiellement d'unpremier polymère ayant des 25 groupements anioniques ou anionisables, la suspension étant en milieu acide et comprenant un deuxième polymère ayant des groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale. 30 Définition du deuxième polymère sous forme colloïdale La suspension du deuxième polymère comprend au moins un polyacide organique en association avec le deuxième polymère, permettant au deuxième polymère de présenter ladite forme colloïdale. 35 10 20 13 Le polyacide organique peut être un acide polycarboxylique, notamment comportant au moins trois groupements acides carboxyliques, et de préférence un triacide organique. L'acide polycarboxylique dans le mode de réalisation préféré est l'acide citrique. Définition du premier polymère Avantageusement, les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère sont choisis parmi les groupements : sulfonique, phosphonique, carboxylique, sulfurique, phosphorique et parmi les sels des groupements précités. Plus préférablement encore, les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère sont des groupements sulfoniques acides ou des groupements sulfoniques salifiés. 15 Enfin, selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le premier polymère comprend un polyacrylonitrile, de préférence un copolymère d'acrylonitrile et de méthallyle sulfonate de sodium. Utilisation L'utilisation de la suspension peut être faite : - pour traiter en surface un support de base à usage médical. - pour traiter dans la masse un support de base à usage médical. 25 Le support de base utilisé peut être sous la forme d'une membrane semi-perméable, de billes, d'un gel ou d'une mousse. Définition du deuxième polymère Plus préférablement encore, le deuxième polymère (P2) est un polymère cationique choisi parmi les polyamines, de préférence les polyaminoacides cationiques et/ou parmi les polyimines, et, plus préférentiellement encore dans le groupe comprenant: la polylysine, la polyarginine, le polyéthylèneimine (PEI), leurs copolymères et leurs mélanges. 35 La polyéthylèneimine est le deuxième polymère correspondant au mode préféré de réalisation de l'invention. 30 14 Suivant une caractéristique de l'invention, la masse moléculaire du deuxième polymère peut être supérieure au seuil de coupure de la membrane support constituée du premier polymère (Pl). Suivant une caractéristique ultérieure de l'invention, le deuxième polymère peut comprendre des chaînes de taille suffisante pour ne pas traverser le support de base. Ainsi, le deuxième polymère, avant sa mise sous forme colloïdale, peut comprendre des chaînes de taille (encombrement stérique) suffisante pour ne pas traverser le support de base comprenant le premier polymère. Cela lui permet de se fixer essentiellement à la surface du support constitué essentiellement par le premier polymère, par liaison ionique. Dès lors, la quantité du deuxième polymère nécessaire pour traiter la surface de la membrane de base comprenant P1 est modérée, lorsque l'on ne recherche pas un traitement massique de la membrane de base comprenant le premier polymère par pénétration du deuxième polymère à l'intérieur de la membrane de base comprenant le premier polymère. Cette caractéristique n'est pas forcément utile lorsqu'un traitement dans la masse par le deuxième polymère est effectué additionnellement au traitement en surface du support de base. Le fait que P2 ait une masse moléculaire supérieure ou égale au seuil de coupure de la 20 membrane peut être également un paramètre important quant à l'obtention des propriétés recherchées pour la membrane composite. De préférence, le deuxième polymère est préparé par ultrafiltration d'une solution du deuxième polymère au travers d'une membrane semi-perméable possédant un seuil de 25 coupure égal ou supérieur à celui d'un support (exemple une membrane semi-perméable) constitué essentiellement du premier polymère. Ceci permet d'éliminer les chaînes du deuxième polymère en-dessous d'une certaine taille correspondante à la porosité du support de base.. Ce mode de préparation par ultrafiltration est illustré en figure 8. 30 Mais ce paramètre peut ne pas être nécessaire car, lorsque le deuxième polymère (sous toute taille moléculaire) est mis sous forme colloïdale, la taille des agrégats du polymère augmente et la taille obtenue peut des lors être suffisante pour ne pas passer au travers du support de base. Ceci permet d'éviter une étape de sélection de taille moléculaire du deuxième polymère. 35 Définition support composite 15 Le support composite comprend un support de base pour le traitement d'un fluide biologique où: le support de base est constitué essentiellement d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, au moins une partie de la surface du support de base est revêtue d'un deuxième polymère lié ioniquement au premier polymère, le deuxième polymère étant porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère est sous forme colloïdale. L'inventeur a constaté de façon surprenante que cette forme colloïdale permet à la membrane composite d'adsorber au moins une entité ayant des groupements anioniques ou anionisables par liaison avec des groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. Le support composite comporte un deuxième polymère qui peut être en association avec un polyacide organique tel que défini plus haut. Le support composite comporte un premier polymère et un deuxième polymère qui peuvent être tels que définis plus haut. Pour obtenir la suspension colloïdale, il est avantageux de choisir judicieusement le rapport des concentrations entre le deuxième polymère et le polyacide organique. Le rapport de la concentration de deuxième polymère dans la suspension sur la concentration de polyacide organique dans la suspension est tel qu'il permet d'obtenir une suspension_sous forme colloïdale. Par exemple, dans le mode de réalisation où le deuxième polymère est la polyéthylèneimine et le polyacide est l'acide citrique, ledit rapport de la concentration pour la PEI et l'acide citrique est compris entre 0,9 et 1,1. Définition anticoagulant Le support composite selon l'invention peut comporter ladite partie de la surface du support revêtue au moins partiellement d'au moins d'un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. L'agent anticoagulant peut comprendre au moins un composé de la famille des glycoaminoglycanes ayant une activité anticoagulante, cet agent anticoagulant étant de préférence choisi dans le groupe comprenant : l'héparine non fractionnée, l'héparine fractionnée, les danaparoïdes, tous les dérivés de l'héparine, les mélanges de ces produits. 16 Il va de soi que l'anticoagulant ne doit pas être toxique. L'héparine non fractionnée est particulièrement préférée. La concentration surfacique de l'agent anticoagulant déposé peut être comprise entre 5 1000 et 30 000 UUm2, de préférence entre 2000 et 8 000 UUm2 de membrane (bornes incluses). Concentration du deuxième polymère 10 Le support composite selon l'invention a une concentration surfacique du deuxième polymère sous forme colloïdale comprise entre 15 et 200 mg/m2, préférentiellement entre 15 à 100 et, plus préférentiellement encore, entre 15 et 95 mg/m2. Dans un premier mode de réalisation de l'invention, le support composite peut avoir 15 comme support de base une membrane semi-perméable de base. Ainsi, la masse moléculaire du deuxième polymère peut être supérieure au seuil de coupure de la membrane semi-perméable faite avec le premier polymère. 20 Un tel support composite avec un support de base étant une membrane semi-perméable peut être appelé membrane composite et sera utile pour l'épuration par circulation extracorporelle du sang ou du plasma car elle comporte au moins une première partie de la surface destinée à être mise en contact avec le sang ou le plasma, une deuxième partie de la surface destinée à être mise en contact avec le dialysat ou le filtrat. La première 25 partie de la surface de la membrane peut être recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale et éventuellement par un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 30 Dans ce mode, au moins la deuxième partie de la surface de la membrane destinée à être mise en contact avec le dialysat ou filtrat peut recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale. Elle peut ensuite éventuellement être couverte par un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 35 Un mode préféré sera : la première partie de la surface de la membrane recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale et l'agent anticoagulant porteur de groupements 17 anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère, et en combinaison, la deuxième partie de la surface de la membrane recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale. Le deuxième polymère sous forme colloïdale pour la deuxième partie de surface peut être d'une taille moléculaire supérieure à un certain seuil. Alternativement on peut aussi envisager de recouvrir la deuxième partie de surface avec le deuxième polymère qui n'est pas sous forme colloïdale et / ou qui a une taille moléculaire supérieure au seuil de coupure de la membrane en premier polymère. La membrane composite revêtue uniquement d'un deuxième polymère sous forme colloïdale sur la première surface ( face sang )et sur la deuxième surface ( face filtrat ou dialysat ) est une membrane appelée bi-face colloïdale . Cette membrane multifonctionnelle permet d'adsorber les endotoxines source du syndrome sceptique, elle permet de réduire l'activation de phase contact, et elle permet d'adsorber un agent anticoagulant greffée à la fabrication, juste avant le traitement de sang ou injecté au patient pendant le traitement du sang. La membrane semi-perméable est un empilement de format de membranes planes ou est 20 constituée par un faisceau de fibres creuses. Dans le cas d'un faisceau de fibres creuses, la surface de l'intérieur des fibres creuses est la première partie de la surface destinée à être mise en contact avec le sang ou le plasma et où la surface de l'extérieur des fibres creuses est la deuxième partie de la surface destinée 25 à être mise en contact avec le filtrat ou le dialysat. Dans le cadre de ce mode de réalisation préféré d'une membrane semi-perméable, le premier polymère peut être, par exemple, un copolymère d'acrylonitrile et de méthalylsulfonate de sodium, tel que le copolymère de dénomination commerciale AN69, 30 fabriqué par la société GAMBRO INDUSTRIES, avec lequel les meilleures performances ont été atteintes. De la même façon, le deuxième polymère est préférablement une PEI, sachant que l'anticoagulant est l'héparine. La membrane semi-perméable composite selon ce mode préféré de réalisation, possède une activité anticoagulante efficace au cours d'une séance de traitement de sang ou de plasma par CEC. En outre, l'anticoagulant (par 35 exemple l'héparine) est fixé de manière stable sur la structure du premier polymère recouverte du deuxième polymère sous forme colloïdale. 5 18 Dans un deuxième mode de réalisation alternatif à une membrane semi-perméable comme support de base, le support peut comprendre un support de base constitué par une des formes suivantes : un ensemble de billes, une mousse, un gel. On peut envisager un support de base (billes, mousse, éponge par exemple...) de porosité variable. Le support de base selon ce deuxième mode sera constitué essentiellement du premier 10 polymère. Dans une première réalisation, ce support de base pourra être fabriqué par une première étape, et ensuite être traité lors d'une deuxième étape avec la suspension de deuxième polymère sous forme colloïdale. Le traitement par la suspension pourra se faire en surface, plus particulièrement sur la surface apparente (c'est-à-dire surface apparente de 15 visu), mais éventuellement aussi en surface développée (c'est-à-dire sur la surface apparente et sur la surface présentée par les porosités à l'intérieur du support de base). Dans le cas où la surface apparente seule est traitée, on parle de traitement du premier polymère en surface. Dans le cas où les surfaces apparente et développée sont traitées, on 20 parle de traitement du premier polymère dans la masse. Dans une seconde réalisation alternative, ce support pourra être fabriqué par le mélange simultané du premier polymère avec une suspension du deuxième polymère sous forme colloïdale. On parle de traitement du premier polymère dans la masse : ce mode permet 25 de fixer le deuxième polymère à la fois en surface apparente et en surface développée. Un tel support (selon l'une des deux réalisations) est placé dans un boitier comprenant une entrée pour introduire le fluide biologique à traiter et une sortie pour laisser sortir le fluide traité. Ce support est capable d'adsorber par liaisons ioniques des entités du fluide 30 porteuses de groupement anioniques ou anionisables. Dans ce mode, le deuxième polymère sous forme colloïdale peut également être présent, en plus de la surface apparente, dans la masse du support de base, par exemple dans la masse de la mousse ou dans la masse des billes. Dans ce cas la quantité de deuxième polymère sous forme colloïdale fixée dépendra de la porosité du support. 35 Définitions fonctionnelles du support Le support peut être également défini au travers de sa capacité d'adsorption des endotoxines. Le support composite selon l'invention présente une capacité d'adsorption d'endotoxines (Escherichia Coli 055 :B5 exprimée en EU/m2 et mesurée selon la méthode M telle que décrite ci-dessous) supérieure ou égale à 500 EU/m2, et de préférence supérieure ou égale 1500. EU/m2. Dans un mode préféré, la capacité d'adsorption des endotoxines est comprise entre 2000 et 5.000EU/m2. Méthode M : circulation (circuit fermé sur 500 mL au débit de 300 mL/min) dans le compartiment sang d'un dialyseur à fibres creuses de sérum physiologique contenant 10 EU/mL d'endotoxines Escherichia Coli 055 :B5. Dosage des endotoxines par le test Limulus LAL. Outre la capacité d'adsorption, la stabilité de la fixation ou du greffage de l'anticoagulant sur la structure du premier polymère (Pl) revêtue par le deuxième polymère (P2) est également l'un des paramètres essentiels de la présente invention. Cette stabilité du greffage de l'anticoagulant peut être établie au travers du temps de 25 coagulation donné par le TCK. Ainsi, le support selon l'invention présente préférablement un TCK n'augmentant pas significativement (approximativement de 10%) par rapport la valeur initiale pendant au moins 6 heures dans un test au cours d'une CEC (Circulation Extra Corporelle) tel que 30 décrit dans la description. Ce test de détermination du temps de coagulation (TCK pour Temps de Céphaline Kaolin) est le suivant: La détermination du TCK est réalisée au moyen du kit de dosage commercialisé sous la 35 dénomination C.K. PREST par la société DIAGNOSTICA STAGO. Le TCK permet d'apprécier l'allongement du temps de coagulation d'un plasma citraté occasionné par le déficit en certains facteurs de la coagulation ou par la présence d'un 19 20 anticoagulant comme l'héparine. Dans ce dernier cas, l'allongement du temps de coagulation est proportionnel à la quantité d'héparine présente. La détermination du TCK permet donc d'apprécier le niveau d'anticoagulation du sang. La méthode de mesure de ce temps de coagulation (exprimé en seconde) est connue, elle est effectuée après recalcification et ajout d'un activateur. Par exemple, on utilise un dialyseur à fibres creuses (dénomination commerciale FILTRAL 16, fabriqué par la société GAMBRO INDUSTRIES, France), équipé d'une membrane de surface utile de 1,6 m en AN69 (P1 = copolymère d'acrylonitrile et de méthallyle de sodium) et revêtu sur ses deux faces de P2 = PEI puis d'anticoagulant = 1 o héparine . Un circuit extracorporel de sang comprenant le dialyseur est ensuite connecté au circuit vasculaire d'un mouton. Aucun anticoagulant n'est injecté dans le sang du mouton. Le niveau de la TCK est mesuré pendant toute la durée de la circulation. 15 Définition du support composite par son procédé d'obtention : Les propriétés du selon l'invention sont au moins en partie déterminées par son procédé d'obtention, qui peut être assimilé au moins à un traitement de surface. 20 Le procédé de fabrication d'un support composite pour le traitement de fluide biologique comprend les étapes suivantes : a) se munir d'un support de base essentiellement constitué d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, b) se munir d'une suspension en milieu acide et comprenant un deuxième polymère 25 porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, c) mettre en contact la suspension avec au moins une partie de la surface du support de base. 30 Le premier polymère et le deuxième polymère peuvent être tels que définis plus haut. Selon une caractéristique de l'invention, le deuxième polymère est obtenu sous forme colloïdale par l'étape de mélanger une première solution comprenant le deuxième 35 polymère avec une deuxième solution comprenant au moins un polyacide organique.Ce polyacide peut être tel que défini plus haut. 21 Selon une caractéristique de l'invention, le rapport de la concentration de deuxième polymère dans la suspension sur la concentration de polyacide organique dans la suspension est tel qu'il permet d'obtenir une suspension sous forme colloïdale. Si le deuxième polymère est la polyéthylèneimine et le polyacide est l'acide citrique, ledit rapport de la concentration pour la PEI et l'acide citrique étant compris entre 0,9 et 1,1. Selon une caractéristique de l'invention, le procédé comprend après l'étape c), une étape d) comme suit : mettre en contact au moins une portion de ladite partie de la surface du support de base avec une solution comprenant au moins un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère de façon à fixer un revêtement d'anticoagulant sur une portion de la ladite partie de la surface du support revêtue du deuxième polymère. Cette étape d) est exécutée juste avant l'utilisation du support pour le traitement de fluide biologique composite (extemporanément) ou bien pendant la fabrication du support composite. Dans le cas où le greffage de l'anticoagulant se fait juste avant le traitement, il peut être 20 fait lors du rinçage ou amorçage du filtre par passage d'un liquide de préparation dans tout le circuit composé du support composite. Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comporte comme étape ultime facultative de fabrication l'étape de stérilisation du support. La stérilisation peut être une 25 stérilisation gamma ou une stérilisation par oxyde d'éthylène précédée ou non d'une irradiation gamma. ou encore selon des techniques connues et maîtrisées par l'homme du métier. La première solution comprenant le deuxième polymère peut être préparée par 30 ultrafiltration d'une solution du deuxième polymère au travers d'une membrane semi-perméable permettant d'éliminer les chaînes du deuxième polymère ayant une taille inférieure ou égale à la taille correspondante à la porosité du support de base. Cette étape est mise en oeuvre avant l'étape de mélanger avec la deuxième solution 35 d'acide. 22 Par ailleurs, le traitement par la suspension en milieu acide du deuxième polymère sous forme colloïdale peut être effectué dans au moins une portion de la masse du support de base. Au sens de l'invention, on entend par "suspension colloïdale", une suspension comprenant des particules du deuxième polymère dispersées dans une phase continue, de préférence aqueuse. La taille de ces particules du deuxième polymère (diamètre moyen) est inférieure ou égale à 500nm ; par exemple, comprise entre 10 et 500 nm, de préférence entre 50 et 200 nm, voire entre 80 et 120 nm, e.g. de l'ordre de 100 nm.. Voici des conditions particulières du procédé de fabrication du support composite : - Le deuxième polymère (P2) comprend de la PEI et le polyacide organique comprend de 15 l'acide citrique. L'une et/ou l'autre des conditions suivantes est appliquée : i. Concentration en PEI: 0,1 à 10 g/L de préférence 0,2 à 1, ii. Rapport de concentrations massiques PEI/acide citrique : 0,7 à 1,3 de préférence 1,0.) 20 - P2 comprend de la PEI et l'anticoagulant comprend de l'héparine. L'une et/ou l'autre des conditions suivantes est appliquée : -Concentration en héparine : 5 à 200 UIImL de préférence 10 à 100, Le milieu liquide de l'étape d) est un milieu aqueux, contenant des constituants choisis dans le groupe comprenant: eau, eau + sel, eau acidifiée pH 3 à 7. 25 - Au moins une des étapes c) et respectivement d) est réalisée en faisant circuler en continu le milieu liquide contenant P2 et respectivement l'anticoagulant, sur au moins une des surfaces de la membrane semi-perméable support à base du premier polymère (P1) à revêtir et où au moins l'une des conditions suivantes est mise en oeuvre: 30 Pour l'étape c): i. Mélange préalable des 2 solutions ou mélange en ligne juste avant le traitement ii. Débit de traitement : 50 à 500 mL/min de préférence 100 à 200, iii. Circuit ouvert ou circuit fermé (uni ou bidirectionnel), 35 iv. Durée : 1 à 30 min de préférence 5 à 10, ^ Pour l'étape d): i. Débit : 50 à 500 mL/min, 23 ii. Circuit ouvert ou circuit fermé, uni ou bidirectionnel iii. Durée : 1 à 30 min de préférence 5 à 10. Dans le cas où P1 est un copolymère de polyacrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium, on peut prévoir de manière facultative de déglycériner la structure à base de P1 avant le traitement de surface visant à fixer le revêtement P2 dans l'étape c) et le revêtement anticoagulant dans l'étape d). Pour "déglycériner", on procède à la circulation d'un liquide aqueux. Echangeur multifonction L'invention vise également un échangeur comprenant - un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments, - le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, les deux compartiments étant séparés par un support composite selon l'invention. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'échangeur a ses compartiments séparés en outre par une masse d'empotage basée sur une composition adhésive appropriée, destinée à former selon le cas : (i) une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments comportant comme support une membrane perméable sous forme de faisceau de fibres creuses, (ii) un joint étanche dans ledit dispositif comportant comme support une membrane semi-perméable sous forme d'empilement de membranes planes. Avantageusement, l'échangeur selon l'invention a un volume ou une surface d'échange 30 supérieure ou égale à environ 200cm2 et inférieure environ à 4m2 de préférence pour un adulte comprise entre environ 0,6m2 et 2m2. De préférence, l'échangeur qui comprend la membrane semi-perméable composite, c'est-à-dire le support selon l'invention est stérilisé et prêt à l'emploi. Ainsi, il ne requiert 35 pas de manipulation spéciale de la part des utilisateurs. Procédé de fabrication de l'échangeur La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication d'un échangeur pour le traitement d'un liquide biologique, l'échangeur comprenant un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments, le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, les deux compartiments étant séparés par un support de base, le procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; a2) assembler les divers composants de l'échangeur, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; bl) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie de la surface du support de base destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger l'échangeur de la solution contenant le deuxième polymère P2; cl) éventuellement stériliser l'échangeur ainsi obtenu. L'étape b3) peut être suivie éventuellement par un rinçage de la membrane semi-25 perméable pour éliminer l'excédent de deuxième polymère non fixé. Selon une autre caractéristique du procédé, après les étapes b), peut intervenir l'étape cO) de mettre en contact en milieu liquide au moins une solution d'un agent anticoagulant avec au moins une portion de la partie de la surface du support de base revêtue du deuxième 30 polymère sous forme colloïdale de façon à fixer sur la surface du support revêtue du deuxième polymère sous forme colloïdale, un revêtement d'anticoagulant; l'étape (cO) pouvant être réalisée avant ou après l'étape (a2). Dans le cas où l'étape (cO) est réalisée postérieurement à l'étape (a2), alors on peut purger 35 l'échangeur de la solution contenant l'anticoagulant. 24 15 L'étape cO peut être exécutée en fabrication avant la stérilisation cl) ou ultérieurement à la fabrication et juste avant l'utilisation. Eventuellement, on peut rincer la membrane semi-perméable pour éliminer l'excédent 5 d'anticoagulant non fixé. Le premier et le deuxième polymères peuvent être tels que définis plus haut. On peut envisager la condition opératoire suivante: P2 est en mélange avec au moins un polyacide organique (polycarboxylique), de préférence un triacide organique (ou mieux 10 encore l'acide citrique). Eventuellement, la membrane plane ou le faisceau de fibres creuses estglycériné(e) à l'issue de l'étape al), d'où la nécessité de déglycériner avant d'entreprendre l'étape b2) précitée. Eventuellement, on rince la membrane semi-perméable pour éliminer l'excédent de polymères cationiques P2 fixés. Eventuellement, on rince la membrane semi-perméable pour éliminer l'excédent d'anticoagulant non fixé. 20 Eventuellement, on reglycérine la membrane semi-perméable selon le cas. Dans le cadre de l'invention, la stérilisation de l'échangeur, sans effet sur la membrane semi-perméable composite, peut être une stérilisation par irradiation, par exemple gamma, ou par stérilisation à l'oxyde d'éthylène et peut être mise en oeuvre avant ou après le dépôt 25 d'anticoagulant. Des caractéristiques additionnelles à l'échangeur et à son procédé de fabrication seront déduites des données concernant l'usage et le support composite selon l'invention. 30 Dispositif d'adsorption Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un dispositif d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique comprenant : -un boîtier équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide 35 biologique à traiter, - un support composite selon l'invention contenu dans le boîtier. 26 L'invention concerne un procédé de fabrication d'un dispositif médical d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique pour le traitement d'un liquide biologique, le dispositif comprenant un boîtier équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de fluide biologique à traiter, un support composite selon l'invention, le procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; a2) assembler les divers composants du dispositif, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; bl) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie du support de base 15 destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger le dispositif d'adsorption de la solution contenant le deuxième polymère; cl) éventuellement stériliser le dispositif d'adsorption ainsi obtenu. 20 Des caractéristiques additionnelles au dispositif d'adsorption et à son procédé de fabrication seront déduites des données concernant l'usage et le support composite selon l'invention Utilisations thérapeutiques 25 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne : - l'utilisation d'un support ou d'un échangeur selon l'invention pour traiter le syndrome sceptique notamment par adsorption des endotoxines contenues dans le fluide biologique, - l'utilisation d'un support ou d'un échangeur selon l'invention pour épurer certaines 30 molécules contenues dans le sang ou le plasma par circulation extracorporelle, - l'utilisation d'un support ou d'un échangeur selon l'invention pour réduire la coagulation systémique d'un patient lors d'un traitement extracorporel sanguin notamment par adsorption par le support d'un anticoagulant injecté dans le sang ou plasmatique. Cet effet est du au caractère non thrombogénique du support composite du fait de l'anticoagulant 35 pre-fixé ou à la capacité d'adsorption de l'anticoagulant injecté au patient durant le traitement). 27 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. On se reportera également aux dessins et figures annexés sur lesquels : • La figure 1 représente des cinétiques d'adsoption des endotoxines (lipopolysaccharides LPS) au cours d'un test comparé in vitro avec du plasma humain pour un échangeur selon l'invention (exemple 1) et pour un échangeur de l'état de la technique (M100) • Les figures 2 à 6 représentent respectivement la résistance vasculaire systémique RVS, la pression artérielle pulmonaire moyenne PAPM, la quantité de solution de cristalloïdes injectés, la concentration en lactate, l'acidose respectivement pour les porcs témoins traités à l'aide de l'échangeur témoin de type (M100) et pour les porcs traités à l'aide de l'échangeur comprenant la membrane semi-perméable selon l'invention. • Et la figure 7 représente la teneur en différentes cytokines mesurée en fin de traitement pour les porcs témoins M100 et pour les procs traités à l'aide de l'échangeur selon l'invention (exemple 1). • La figure 8 représente le circuit utilisé pour préparer la PEI d'une taille molécule 20 au-dessus d'un certain seuil. • La figure 9 représente un échangeur selon l'invention, • La figure 10 représente l'adsorption de PEI en mg/mz sur la surface d'un support selon l'invention pour différentes solutions de PEI à différentes concentrations et à différents pH. 25 EXEMPLES : Exemple 1 : Fabrication du produit de l'exemple 1: 1. Préparation d'une solution 1 contenant : o De la polyéthylèneimine de haute masse moléculaire (PEI) à 1g/L. o De l'acide citrique à lg/L o Solvant eau La solution se présente sous forme colloïdale. 30 35 Pour la préparation et la caractérisation de cette PEI voir notamment le brevet FR-B-2 804 328. Ce procédé de préparation d'un polymère cationique, en l'occurrence une polyéthylèneimine (PEI), visant à éliminer, par fractionnement, les plus petites chaînes de polymères (de faible encombrement stérique) pouvant pénétrer dans les pores de la membrane semi-perméable à traiter, et la traverser. La figure 8 illustre les modalités de préparation de la PEI qui comprend les étapes suivantes a -préparation, dans un bac 1, d'une solution de 1,5 litre d'une solution de PEI de masse moléculaire en poids 750 k Dalton (LUPASOL P de BASF), à 50 g par litre, dans l'eau distillée; b - circulation, en circuit fermé, de cette solution dans le compartiment sang d'un dialyseur 2 à fibres creuses (dénomination commerciale FILTRAL 16, fabriqué par la société GAMBRO INDUSTRIES, France), équipé d'une membrane (surface utile de 1,6 m2) en AN69 (copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium), au débit de 300 ml par minute; c - simultanément à l'étape b, ultrafiltration au débit de 60 ml par minute avec apport d'eau dans le bac 1, au même débit. 2. Préparation de la solution 2 contenant : o De l'héparine non fractionnée à la concentration de 128 UUmL (UI: activité anti Xa) o Solvant eau. 3. Traitement de surface : le compartiment interne (en contact avec le sang) d'un produit du type Multiflow 100 (M100) est traité de la manière suivante : -Circulation d'eau au débit de 150 mL/min pendant 5 min - Circulation de la solution 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 1 insérer schéma o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 > Circulation de la solution 2 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 -Purge du compartiment interne avec le l'air (1 min avec une pression entrée de 400 mmHg). 4. Stérilisation des produits par irradiation gamma (30 kGy) Après stérilisation, le produit est caractérisé. Capacité d'adsorption des endotoxines de l'exemple 1:35 29 Méthodes : circulation (circuit fermé sur 500 mL au débit de 300 mL/min) dans le compartiment sang du produit de plasma humain hépariné à 10 UI/mL et contenant 1 EU/mL d'endotoxines Echerichia Coli 055 :B5. Description du test : A intervalles de temps réguliers, la teneur en endotoxines dans le plasma est mesurée (test LAL) pour un témoin négatif constitué par un échangeur M100 non traité par la PEI et l'héparine conformément à l'invention et pour l'échangeur selon l'invention dont la préparation est décrite ci-dessus. Les résultats sont montrés sur la Figure 1. Test in ùvivo de l'exemple 1: Méthode: - Porcs de 35 Kg - Anesthésie générale (propofol 3mg/Kg) - Perfusion de pseudomonas aeruginosa (5.108 UFC/mL, 0.3 mL/(min. 20 Kg) - Traitement du choc septique obtenu par administration de cristalloïdes afin de maintenir une pression artérielle moyenne de 70 mmHg. - 4 porcs pour chaque type de produit (M100 et produit de l'invention) Résultats: o Hemodynamique RVS (ou SVR) : résistance vasculaire systémique : diminue avec le choc, une augmentation est un signe d'amélioration. ^ PAPM (ou MPAP): pression artérielle pulmonaire moyenne : augmente pendant le choc, une diminution est favorable. ^ Cristalloïde : solution injectée pour pallier une baisse dépression artérielle : une moindre utilisation est un signe positif. ^ Lactate et pH : signe d'une acidose induite par le choc : une diminution des lactates, qui est associée à une augmentation du pH, est un signe positif. Les résultats sont donnés sur les Figures 2 à 6, et l'on y constate que tous les paramètres hémodynamiques vont dans le sens d'une amélioration de l'état de l'animal. Comme résultat supplémentaire à cet essai, la figure 7 illustre la concentration sanguine en cytokines comparée en fin de traitement. Ces résultats démontrent que les concentrations des 4 cytokines mesurées, à savoir II1B, Ilra, TNF et I16 sont avantageusement moindres chez les porcs traités avec l'invention. Exemple 2 : Fabrication du produit de l'exemple 2: 1. Préparation d'une solution 1 contenant : o De la polyéthylèneimine de haute masse moléculaire (PEI) à 0.2g/L. Pour la préparation et la caractérisation de cette PEI voir le brevet FR2804328 et la description pour l'exemple 1 de la présente demande. o De l'acide citrique à 0.2g/L o Solvant eau La solution se présente sous forme colloïdale. 2. Préparation de la solution 2 contenant : o De l'héparine non fractionnée à la concentration de 100 UUmL (UI: activité anti Xa) o Solvant eau 3. Traitement de surface : un produit du type échangeur à fibres creuses d'une surface utile de 1,5m (Multiflow 150 ,M150) est traité de la manière suivante : - Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) d'eau au 20 débit de 150 mL/min pendant 5 min (déglycérinage) ; - Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) de la solution 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 25 - Circulation dans le compartiment interne (sang) de la solution 2 o Débit de 300 mL/min , 2.5 min dans le sens 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 - Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) d'une solution aqueuse de glycérol (60% de glycérol) ; 30 - Purge des deux compartiments avec de l'air (1 min avec une pression entrée de 400 mmHg) ; 4. Stérilisation des produits par l'oxyde d'éthylène Après stérilisation, le produit est caractérisé en terme d'adsorption des endotoxines : Capacité d'adsorption des endotoxines de l'exemple 2 : 30 35 31 Méthodes : circulation (circuit fermé sur 500 mL au débit de 300 mL/min pendant 2 heures) dans le compartiment sang du produit d'eau contenant 10 EU/mL d'endotoxines Echerichia Coli 055 :B5. Résultats : Référence Multiflow 150 Exemple 2 Adsorption des endotoxines EU/m2 Fabrication du produit de l'exemple 3: 1. Préparation d'une solution 1 contenant : o De la polyéthylèneimine de haute masse moléculaire (PEI) à 0.5g/L. Pour la préparation et la caractérisation de cette PEI voir le brevet 2804328 et la description dans l'exemple 1 de la présente demande. o De l'acide citrique à 0.5g/L o Solvant eau La solution se présente sous forme colloïdale. 2. Préparation de la solution 2 contenant : o De l'héparine non fractionnée à la concentration de 50 UI/mL (UI : activité anti Xa) o Solvant eau 3. Traitement de surface : un produit du type Multiflow 150 (M150) est traité de la manière suivante : - Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) d'eau au 30 débit de 150 mL/min pendant 5 min - Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) de la solution 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 1 32 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 - Circulation dans le compartiment interne (sang) de la solution 2 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 1 o Débit de 300 mL/min, 2.5 min dans le sens 2 -Circulation dans les compartiments interne (sang) et externe (dialysat) d'une solution aqueuse de glycérol (60% de glycérol) - Purge des deux compartiments avec le l'air (1 min avec une pression entrée de 400 mmHg). 4. Stérilisation des produits par l'oxyde d'éthylène Après stérilisation, le produit est caractérisé en terme d'adsorption des endotoxines : Capacité d'adsorption des endotoxines de l'exemple 3 : Circulation (circuit fermé sur 2000 mL au débit de 300 mL/min pendant 2 heures) dans le 15 compartiment sang du produit d'eau contenant 10 EU/mL d'endotoxines Echerichia Coli 055 :B5. Résultats de l'exemple 3: Adsorption des endotoxines EU/m2 Référence Multiflow 150 33 délimité entre chaque disque de colle (3,4) et l'embout (8,9) fermant l'extrémité correspondante du boîtier tubulaire (2), et par l'intérieur des fibres creuses. Le compartiment destiné au filtrat est constitué par l'espace auquel les deux tubulures (5,6) perpendiculaires à l'axe du boîtier (2) donnent accès et comprend l'extérieur des fibres creuses. Adsorption de PEI en mg/m2 sur la surface d'un support : La figure 10 représente l'adsorption de PEI en mg/m2 sur la surface d'un support pour différentes solutions de PEI dont une suspension colloïdale de PEI à différents pH. L'adsorption mesurée est celle de PEI par circulation dans le compartiment sang d'un dialyseur à membrane semi-perméable à fibres creuses de type FILTRAL. Adsorption selon la valeur de pH à une même concentration de PEI: Pour les exemples ayant une solution de PEI à pH égal à 5 (ajusté avec HC1), 8 (ajusté avec NaOH) et respectivement 11 (ajusté avec NaOH), on constate que la PEI absorbée n'excèdera pas 10mg/m2. Ti est intéressant de constater, comme on l'a dit plus haut, que plus le pH est élevé (basique), plus l'adsorption de PEI est élevée et que l'homme du métier serait amené, pour une solution de concentration donnée de PEI à utiliser un pH élevé pour obtenir une quantité de PEI adsorbée plus élevée. Adsorption selon la valeur de concentration de PEI à un même pH: Pour un même pH, on constate que lorsque la concentration de la solution de PEI augmente, l'adsorption de PEI augmente, mais de façon peu significative. Adsorption d'une solution colloïdale de PEI mélangée à de l'acide citrique : En revanche, pour la suspension colloïdale de PEI mélangée avec de l'acide citrique (mélange dans un rapport massique 1 de PEI et d'acide citrique pour l'essai), on constate de façon surprenante que la quantité de PEI adsorbée augmente de façon significative avec la concentration de PEI dans la solution. L'usage de la suspension de PEI mélangée à l'acide citrique (en milieu acide) augmente l'adsorption de PEI, alors que l'homme du métier savait que c'est en milieu basique que la PEI serait le plus adsorbée par la membrane . Modalités de préparation d'un polymère cationique par ultrafiltration : 34 La figure 8 représente les modalités de préparation d'un polymère cationique, tel que la polyéthylèneimine, par ultrafiltration, avec les étapes suivantes : a) Préparation, dans un bac, d'une solution de 1,5 litre d'une solution de PEI de masse moléculaire en poids 750kDalton (LUPASOL P de BASF), à 50g par litre, dans l'eau 5 distillée ; b) circulation, en circuit fermé, de cette solution dans le compartiment sang d'un dialyseur 2 à fibres creuses (dénomination commerciale FILTRAL 16, fabriqué par Gambro Industries , France) équipé d'une membrane (surface utilise de 1,6 m2) en AN69 (copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium), au débit de 300m1 par 10 minute ; c) simultanément à l'étape b, ultrafiltration au débit de 60m1 par minute avec apport d'eau dans le bac, au même débit. La durée de préparation est de 156 minutes. Le dosage de la PEI présente dans l'ultrafiltrat est déterminé dans l'eau par spectrophotométrie après formation d'un complexe coloré 15 avec le thiocyanate de cobalt II (absorption maximale à 304nm). Avantages : 20 Les différents avantages de l'invention comprennent : - le traitement thérapeutique efficace et moins onéreux que les moyens connus du syndrome septique, notamment par adsorption efficace des médiateurs impliqués dans le syndrome septique (endotoxines, cytokines, anaphylatoxines...). -l'épuration améliorée des fluides biologiques tels que le sang, le plasma ou encore 25 d'autres liquides susceptibles d'être injecté à un patient. -le caractère anti-thrombogène du support permettant d'éviter une coagulation systémique élevée en cas d'injection d'anticoagulant lors du traitement via la membrane. - le caractère multifonctionnel du support destiné à la fois si nécessaire à traiter thérapeutiquement le syndrome septique et l'insuffisance rénale (notamment par 30 hémodialyse, ultrafiltration, hémofiltration et/ou hémodiafiltration...). - la réduction de la quantité d'agents anticoagulants injectée au patient au cours d'une séance de traitement extracorporelle de sang ou de plasma utilisant une membrane semi- perméable et l'échangeur, - la réduction de la quantité totale d'agent(s) anticoagulant(s) fixé(s) ou non fixé(s) sur le 35 support nécessaire à la mise en oeuvre d'une séance de traitement extracorporelle de sang ou plasma et la réduction subséquente du coût de la séance et des effets secondaires indésirables de l'agent anticoagulant, 35 - une action améliorée d'un ou des principe(s) actif(s) fixé(s) à demeure au support, - un état hémodynamique des patients atteints de syndrome sceptique amélioré, - un greffage sur la membrane comprenant le premier polymère d'une quantité plus élevée du deuxième polymère que dans WO-A-01/54802, - un support constitué d'un premier polymère avec un deuxième polymère présentant un taux plus élevé de groupements cationiques ou cationisables libres, que dans WO-A-01/54802 sans nécessairement utiliser plus de polymère P2, - un greffage possible de tout polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables sur la membrane sans nécessité de taille minimale pour ce polymère comme lo le faisait l'invention de WO-A-01/54802. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une suspension pour traiter un support de base à usage médical constitué essentiellement d'un premier polymère ayant des groupements anioniques ou anionisables, la suspension étant en milieu acide et comprenant un deuxième polymère ayant des groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale. 2. Utilisation selon la revendication précédente où la suspension comprend au moins un polyacide organique en association avec le deuxième polymère, permettant au deuxième polymère de présenter ladite forme colloïdale. 3. Utilisation selon la revendication précédente où le polyacide organique est un acide 15 polycarboxylique. 4. Utilisation selon une des deux revendications précédentes où l'acide polycarboxylique comporte au moins trois groupements acides carboxyliques, de préférence un triacide organique. 5. Utilisation selon la revendication précédente où l'acide polycarboxylique est l'acide citrique. 6. Utilisation selon une des revendications précédentes où le deuxième polymère est un 25 polymère cationique choisi parmi les polyamines, de préférence les polyaminoacides cationiques et/ou parmi les polyimines, et, plus préférentiellement encore dans le groupe comprenant: la polylysine, la polyarginine, le polyéthylèneimine, leurs copolymères et leurs mélanges. 30 7. Utilisation selon une des revendications précédentes où les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère sont choisis parmi les groupements sulfonique, phosphonique, carboxylique, sulfurique, phosphorique et parmi les sels des groupements précités. 35 8. Utilisation selon une des revendications précédentes, où les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère sont des groupements sulfoniques acides ou des groupements sulfoniques salifiés. 1 20 52 9. Utilisation selon la revendication précédente où le premier polymère comprend un polyacrylonitrile, de préférence un copolymère d'acrylonitrile et de méthallyle sulfonate de sodium. 10. Utilisation selon une des revendications précédentes d'une suspension pour traiter en surface un support de base à usage médical. 11. Utilisation selon une des revendications précédentes d'une suspension pour traiter dans 10 la masse un support de base à usage médical. 12. Utilisation selon une des revendications précédentes où le support de base utilisé est sous la forme d'une membrane semi-perméable, de billes, d'un gel ou d'une mousse. 15 13. Support composite comprenant un support de base pour le traitement d'un fluide biologique où: - le support de base est constitué essentiellement d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, - au moins une partie de la surface du support de base est revêtue d'un deuxième 20 polymère lié ioniquement au premier polymère, le deuxième polymère étant porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, caractérisé en ce que : le deuxième polymère est sous forme colloïdale, permettant à la membrane composite 25 d'adsorber au moins une entité ayant des groupements anioniques ou anionisables par liaison avec des groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 14. Support composite selon la revendication précédente où le deuxième polymère est en association avec un polyacide organique tel que défini dans au moins une des 30 revendications 2 à 5. 15. Support selon une des deux revendications précédentes où le premier polymère et le deuxième polymère sont tels que définis dans au moins une des revendications 6 à 9. 35 16. Support composite selon une des revendications 13 à la précédente où ladite partie de la surface du support est revêtue au moins partiellement d'au moins un agent 3 anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 17. Support selon la revendication précédente où l'agent anticoagulant comprend au moins un composé de la famille des glycoaminoglycanes ayant une activité anticoagulante, cet agent anticoagulant étant de préférence choisi dans le groupe comprenant : l'héparine non fractionnée, l'héparine fractionnée, les danaparoïdes, tous les dérivés de l'héparine, les mélanges de ces produits. 18. Support selon une des deux revendications précédentes où la concentration surfacique de l'agent anticoagulant déposé est comprise entre 1000 et 30 000 UI/m2 de membrane, de préférence entre 2000 et 8 000 UUm2 de membrane. 19. Support composite selon une des revendications 13 à la précédente où la concentration 15 surfacique du deuxième polymère sous forme colloïdale est comprise entre 15 et 200 mg/m2. 20. Support selon la revendication précédente où la concentration surfacique du deuxième polymère sous forme colloïdale est comprise entre 15 à 100 mg/m2. 21. Support selon une des revendications 13 à la précédente où le deuxième polymère comprend des chaînes de taille suffisante pour ne pas traverser le support de base. 22. Support selon la revendication 13 à la précédente où le deuxième polymère est préparé 25 par ultrafiltration d'une solution du deuxième polymère au travers d'une membrane semi-perméable permettant d'éliminer les chaines du deuxième polymère ayant une taille inférieure à la taille correspondante à la porosité du support de base. 23. Support composite selon une des revendications 13 à la précédente où le support de 30 base est une membrane semi-perméable de base. 24. Support selon la revendication précédente où la masse moléculaire du deuxième polymère est supérieure au seuil de coupure de la membrane semi-perméable faite avec le premier polymère. 20 35 25. Support composite selon une des revendications 13 à la précédente, utile pour l'épuration par circulation extracorporelle du sang ou du plasma, où le support de base est une membrane semi-perméable, la membrane composite comportant au moins : - une première partie de la surface destinée à être mise en contact avec le sang ou le plasma, - une deuxième partie de la surface destinée à être mise en contact avec le dialysat ou le filtrat, où la première partie de la surface de la membrane est recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale et éventuellement par un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 26. Support selon la revendication précédente où : - la première partie de la surface de la membrane est recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale et l'agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère, -la deuxième partie de la surface de la membrane est recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale. 27. Support selon la revendication 25 où au moins la deuxième partie de la surface de la membrane est recouverte par le deuxième polymère sous forme colloïdale et éventuellement par un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables, aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère. 28. Support selon une des revendications 23 à la précédente où la membrane semi-perméable est un empilement de format de membranes planes. 29. Support selon une des revendications 25 à 27 où la membrane semi-perméable composite est constituée par un faisceau de fibres creuses, et où la surface de l'intérieur des fibres creuses est la première partie de la surface destinée à être mise en contact avec le sang ou le plasma et où la surface de l'extérieur des fibres creuses est la deuxième partie de la surface destinée à être mise en contact avec le filtrat ou le dialysat. 30. Support selon une des revendications 13 à 22 où le support de base est constitué par une des formes suivantes : un ensemble de billes, une mousse, un gel. 31. Support selon la revendication précédente ou le support de base est de porosité variable. 5 32. Support selon une des revendications 13 à la précédente où le deuxième polymère sous forme colloïdale est présent dans la masse du support . 33. Support composite selon une des revendications 13 à la précédente, caractérisée par une capacité d'adsorption d'endotoxines en mileu aqueux supérieure ou égale 500 EU/m2 10 pour une membrane, de préférence supérieure ou égale 1500 EU/m2. 34. Support selon la revendication précédente où la capacité d'adsorption des endotoxines est comprise entre 2000 et 5.000EU/m2. 15 35. Procédé de fabrication d'un support composite pour le traitement de fluide biologique, le procédé comprenant les étapes suivantes : a) se munir d'un support de base essentiellement constitué d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables, b) se munir d'une suspension en milieu acide et comprenant un deuxième polymère porteur 20 de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, c) mettre en contact la suspension avec au moins une partie de la surface du support de base. 25 36. Procédé selon la revendication précédente où le premier polymère et le deuxième polymère sont tels que définis dans au moins une des revendications 6 à 9. 37. Procédé selon la revendication précédente où le deuxième polymère est obtenu sous 30 forme colloïdale par l'étape de mélanger une première solution comprenant le deuxième polymère avec une deuxième solution comprenant au moins un polyacide organique. 38. Procédé selon la revendication précédente où le polyacide organique est tel que défini dans au moins une des revendications 2 à 5. 35 6 39. Procédé selon la revendication précédente où le rapport de la concentration de deuxième polymère dans la suspension sur la concentration de polyacide organique dans la suspension est tel qu'il permet d'obtenir une suspension sous forme colloïdale. 40. Procédé selon la revendication précédente où le deuxième polymère est la polyéthylèneimine et le polyacide est l'acide citrique, ledit rapport de la concentration pour la polyéthylèneimine et l'acide citrique étant compris entre 0,9 et 1,1. 41. Procédé selon une des revendications 35 à la précédente, le procédé comprenant après l'étape c), une étape d) comme suit : mettre en contact au moins une portion de ladite partie de la surface du support de base avec une solution comprenant au moins un agent anticoagulant porteur de groupements anioniques ou anionisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements cationiques ou cationisables du deuxième polymère de façon à fixer un revêtement d'anticoagulant sur la ladite portion de partie de la surface du support revêtue du deuxième polymère. 42. Procédé selon la revendication précédente où l'étape d) est exécutée juste avant l'utilisation du support pour le traitement de fluide biologique composite ou pendant la fabrication du support composite. 43. Procédé selon une des revendications précédentes comportant comme étape ultime de fabrication l'étape de stérilisation du support, telle que la stérilisation gamma ou la stérilisation par oxyde d'éthylène précédée ou non d'une irradiation gamma. 25 44. Procédé selon une des revendications 35 à la précédente où la première solution comprenant le deuxième polymère est préparée par ultrafiltration d'une solution du deuxième polymère au travers d'une membrane semi-perméable permettant d'éliminer les chaînes du deuxième polymère ayant une taille inférieure ou égale à la taille correspondante à la porosité du support de base. 30 45. Procédé selon une des revendications précédentes où le traitement par la suspension en milieu acide du deuxième polymère sous forme colloïdale est effectué dans au moins une portion de la masse du support de base. 35 46. Echangeur comprenant : - un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments,20 7 - le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - le deuxième compartiment étant destiné à la circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée, les deux compartiments étant séparés par un support composite selon une des revendications 13 à 34 . 47. Echangeur selon la revendication précédente où les compartiments sont séparés en outre par une masse d'empotage basée sur une composition adhésive appropriée, destinée à 10 former selon le cas : (iii) une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments comportant comme support une membrane perméable sous forme de faisceau de fibres creuses, (iv) un joint étanche dans ledit dispositif comportant comme support une membrane semi-perméable sous forme d'empilement de membranes planes. 15 48. Procédé de fabrication d'un échangeur pour le traitement d'un liquide biologique, l'échangeur comprenant un boitier délimitant un premier et un deuxième compartiments, le premier compartiment étant équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, le deuxième compartiment étant destiné à la 20 circulation du dialysat ou du filtrat et étant équipé d'une sortie et éventuellement d'une entrée , les deux compartiments étant séparés par un support de base, le procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; 25 a2) assembler les divers composants de l'échangeur, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; bl) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant 30 sous forme colloïdale, b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie de la surface du support de base destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger l'échangeur de la solution contenant le deuxième polymère; 35 cl) éventuellement stériliser l'échangeur ainsi obtenu. 8 49. Procédé selon la revendication précédente comportant, après les étapes b), l'étape cO) de mettre en contact en milieu liquide au moins une solution d'un agent anticoagulant avec au moins une portion de la partie de la surface du support de base revêtue du deuxième polymère sous forme colloïdale de façon à fixer sur la surface du support revêtue du deuxième polymère sous forme colloïdale, un revêtement d'anticoagulant; l'étape (cO) pouvant être réalisée avant ou après l'étape (a2). 50. Procédé selon une des deux revendications précédentes où le premier polymère et le deuxième polymère sont tels que définis dans au moins une des revendications 6 à 9. 51. Dispositif d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique comprenant : - un boitier équipé d'une entrée et d'une sortie et destiné à la circulation de liquide biologique à traiter, - un support composite selon une des revendications 13 à 34 contenu dans le boitier. 15 52. Procédé de fabrication d'un dispositif médical d'adsorption d'entités contenues dans un fluide biologique pour le traitement d'un liquide biologique, le dispositif comprenant un boitier équipé d'une entrée et d'une sortie et étant destiné à la circulation de fluide biologique à traiter, un support composite selon une des revendications 13 à 34, le 20 procédé comprenant les étapes suivantes : al) se munir d'un support de base essentiellement constitué à partir d'un premier polymère porteur de groupements anioniques ou anionisables; a2) assembler les divers composants du dispositif, en particulier monter le support de base dans le boîtier ; 25 bl) se munir d'une suspension en milieu acide contenant un deuxième polymère porteur de groupements cationiques ou cationisables aptes à former une liaison ionique avec les groupements anioniques ou anionisables du premier polymère, le deuxième polymère étant sous forme colloïdale, b2) mettre en contact la suspension avec au moins une première partie du support de base 30 destiné à être mise en contact avec le liquide à traiter, b3) dans le cas où les étapes (bl-b2) sont réalisées postérieurement à l'étape (a2), rincer et/ou purger le dispositif d'adsorption de la solution contenant le deuxième polymère; cl) éventuellement stériliser le dispositif d'adsorption ainsi obtenu. 35 53. Utilisation d'un support selon une des revendications 13 à 34 pour traiter le syndrome sceptique notamment par adsorption des endotoxines contenues dans un fluide biologique.10 4. Utilisation d'un support selon une des revendications 13 à 34 pour épurer certaines molécules contenues dans le sang ou le plasma par circulation extracorporelle. 55. Utilisation d'un support selon une des revendications 13 à 34 pour réduire l'anti-5 coagulation systémique d'un patient lors d'un traitement extracorporel sanguin ou plasmatique.