Brevet FR2902792A1 — publié le 20071228

La présente invention concerne de nouveaux dérivés cinnamates de tétrahydro-7H-pyrano[2,3-c]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention constituent des dérivés de l'acronycine qui est un alcaloïde présentant des propriétés antitumorales mises en évidence dans des modèles expérimentaux (J. Pharm.. Sci., 1966, 55 (8), 758-768). Cependant, malgré un spectre d'activité assez large, l'acronycine est peu puissante et modérément active. De plus, ce produit présente une faible solubilité limitant sa biodisponibilité ainsi que son utilisation dans des compositions pharmaceutiques administrables par voie intraveineuse. Diverses modifications ont été réalisées sur cette molécule, comme celles décrites dans J Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766, EP 1 042 326, EP 1 061 081 ou EP 1 297 835, et qui ont permis d'améliorer significativement la puissance, l'efficacité antitumorale et la solubilité de ces produits. Néanmoins, les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés. Plus particulièrement, les tumeurs solides posent un problème majeur à la chimiothérapie anticancéreuse, de par leur résistance intrinsèque et/ou acquise, aux produits existants. Il est donc primordial d'avoir accès à une gamme la plus large possible de produits exprimant une activité cytotoxique forte afin de pouvoir disposer de traitements des plus efficaces sur l'ensemble des affections tumorales. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité cytotoxique in vitro et in vivo surprenante et supérieure à celle observée jusqu'ici. Ainsi, les composés découverts par la Demanderesse possèdent des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des cancers. Parmi les types de cancers qui peuvent être traités par les composés de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les adénocarcinomes et carcinomes, sarcomes, gliomes et leucémies. -2- Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : (I) dans laquelle : • X et Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, halogène, - groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy et halogène, et alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou - groupement de formule ùNRaRb dans lequel : Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, ou groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 7 chaînons monocyclique, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, • Z représente un atome d'oxygène ou NRR dans lequel Re, représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, • R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ùORa ; ùNRaRb dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, • R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • R5 représente un groupement choisi parmi : 1) atome d'hydrogène, 2) groupement ORS, NR,Rd dans lesquels : ùRa, est tel que défini précédemment et Rd, a les mêmes définitions que R,, 3) W1ùC(W2)ùUùV dans lequel : a) Wl représente un atome d'oxygène ou NR, (dans lequel R, est tel que défini précédemment), (3) W2 représente un atome d'oxygène, y) U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkénylène (C2-C8) linéaire ou ramifiée, 8) V représente un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, - groupement aryle, hétéroaryle, - groupements ORS, CO2Rc, COR,, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(RjùCO2R'e, N(RjùCOR'e, dans lesquels Rc est tel que défini précédemment, R', a les mêmes définitions que R, et, R'a et R'b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R'a et R'b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, monocyclique, contenant éventuellement au sein du système cyclique un -4- second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, 4) W1ùC(W2)ùW3ùT1 dans lequel : a) Wl et W2 sont tels que définis précédemment, ~3) W3 représente un atome d'oxygène ou NR, dans lequel R, est tel que défini précédemment, y) T1 représente un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, - aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée, chacune étant substituée par un groupement OR, dans lequel R, est tel que défini précédemment ou par NR'aR'b dans lequel R'a et R'b sont tels que définis précédemment, 15 5) Z-CO-CH=CHAT dans lequel Z et Ar sont tels que définis précédemment, leurs énantiomères, diastéréoisomères, lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats, 20 étant entendu que : par aryle, on comprend un groupement phényle ou naphtyle, comportant éventuellement un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou halogène, hydroxy, halogène, carboxy, nitro, amino, monoalkylamino(C1-C6)linéaire ou ramifié, ou 25 dialkylamino(C1-C6)linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, par hétéroaryle, on entend un groupement de 5 à 12 chaînons, soit monocyclique aromatique, soit bicyclique dont l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant 10 -5- entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou halogène, ou hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle. Parmi les hétérocycles de 5 à 7 chaînons, monocyclique, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, on peut citer à titre non limitatif les groupements pyrrolidinyle, isoxazolidinyle, oxazolidinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, pipéridinyle, oxazinanyle, morpholinyle, hexahydropyridazinyle, hexahydropyrimidinyle, pipérazinyle, azépanyle, oxazépanyle, diazépanyle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulphonique, camphorique, la lysine, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les substituants X et Y préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène. Les substituants R1, R3 et R4 préférés selon l'invention sont le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. -6- Le substituant R2 préféré selon l'invention est le groupement ùORa dans lequel Ra est tel que défini dans la formule (I). Le substituant R5 préféré selon l'invention est le groupement ùOR, dans lequel R, est tel que défini dans la formule (I) et le groupement W1ùC(W2)ùUùV dans lequel W1, W2, U et V sont tels que définis dans la formule (I). Encore plus préférentiellement, le substituant R5 préféré selon l'invention est le groupement ùOR, dans lequel R, représente un atome d'hydrogène et le groupement W 1ùC(W2)ùUùV dans lequel W 1 et W2 représentent chacun un atome d'oxygène, U représente une chaîne alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifiée et V représente un atome d'hydrogène. Le substituant Z préféré selon l'invention est l'atome d'oxygène. Le substituant Ar préféré selon l'invention est un groupement phényle éventuellement substitué. D'une façon particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont le : -( )-cis-l-hydroxy-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3,7, 12-tétrahydro-1H-pyrano[2,3-e]acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate, -( )-cis-1 -(acétyloxy)-6-méthoxy-3 ,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro- 1H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate, - ( )-cis-6-méthox y-3,3 ,12-triméthyl-7-oxo- 1- { [(2E)-3-phényl-2-propénoyl]oxy} - 2,3,7,12-tétrahydro-lH-pyrano [2,3 -c]acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate, - ( )-cis-1 -hydroxy-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3,7,12-tétrahydro1H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénoate, - ( )-cis-1 -(acétyloxy)-6-méthoxy-3 ,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro- 1Hpyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénoate. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de -7- formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : R R4 dans laquelle X, Y, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composé de formule (II) dont l'atome d'azote est substitué ou non, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, en solvant polaire aprotique ou en condition de transfert de phase, permettant d'obtenir les composés de formule (III) : dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (III) qui sont soumis à l'action d'un agent alkylant selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule 15 (IV) : N O R' l R3 R4 dans laquelle X, Y, R'1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement choisi parmi OR'a dans lequel R'a représente un groupement alkyle (C1-C6)10 -8 linéaire ou ramifié, composés de formule (IV) qui sont traités, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par un composé de formule (V) : HNRaRb (V) dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VI) : O NRaRb R R4 dans laquelle X, Y, R'1, R3, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (II), (III), (IV) et (VI) formant les composés de formule (VII) : (VII) R4 dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (VII) qui sont soumis : a) soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-15 méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formule (VIII/a) : X O (VHUa) R1 O H OH R4 (cis) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -9 b) soit à l'action de permanganate de potassium en milieu polaire puis à des conditions réductrices en présence de NaBH4 , pour conduire au composé de formule (VIII/b) : X O R2 (VII /b) H OH R4 (trans) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIIUa) et (VIIUb) formant les composés de formule (VIII) dont les 2 groupements alcools peuvent être de configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre : X (VIII) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont soumis à l'action d'un ou de 2 équivalents d'un anhydride de formule (IX) ou d'un chlorure d'acide de formule (X) : [ArùCH=CHùC(0)]2O (IX) ArùHC=CHùC(0)ùCl (X) dans lesquelles Ar est tel que défini dans la formule (I) pour conduire aux composés de formules (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) : -10- O dans lesquelles X, Y, RI, R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, c) soit à l'action de NaN3, en présence d'eau oxygénée, suivi d'une étape de réduction, pour conduire aux composés de formule (XI) : X O R2 composés de formule (XI) qui sont soumis à l'action des composés de formules (I)C) ou (X) tels que définis précédemment dans les mêmes conditions que pour les composés de formule (VIII), pour conduire aux composés de formules (Ubl) ou (11b2), cas particuliers 10 des composés de formule (I) : O R2 NH2 R4 dans laquelle X, Y, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, Ar dans lesquelles X, Y, RI, R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, W1)I) -11- composés de formule (I/bl) ou (Ub2) qui sont éventuellement soumis à l'action d'un composé de formule (XII) : R'cùHal (XII) dans laquelle Hal représente un halogène et R', représente un groupement choisi parmi 5 alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (I/cl) ou (Uc2) : O R2 O R2 (I/cl) (Uc2) dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4, R'c et Ar sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Ual), (Ubl) et (Ucl) et (Ua2), (Ub2) et (Uc2) 10 formant les composés de formules (Udl) et (Ud2) respectivement, O R5a O Ar (Ud2) dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4, Y et Ar sont tels que définis dans la formule (I) et R5a représente un groupement hydroxy, NH2 ou NHR'c dans lequel R'c est tel que défini précédemment, 15 les composés de formule (Udl) qui sont éventuellement soumis : - 12 - a) soit à l'action d'un agent alkylant, pour conduire aux composés de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y et Ar sont tels que définis précédemment, et R5b représente un groupement ORS, NR,Rd dans lesquels Re et Rd sont tels que définis dans la formule (I), b) soit à l'action d'un anhydride de formule (XIII) ou d'un chlorure d'acide de formule (XIV): (RI0)20 (XIII) Rlo ùCl (XIV) dans laquelle Rio représente un groupement de formule C(W2)ùUùV ou C(W2)ùW3ùTl dans lesquelles W2, W3, U, V et Ti sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (11f), cas particulier des composés de formule (I) : O R2 O dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y, Ar et Rio sont tels que définis précédemment et 15 Wi est tel que défini dans la formule (I), les composés (Pa) à (11f) formant l'ensemble des composés de l'invention qui sont purifiés, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, O Ar O R5b Y 4 - 13 - être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et qui sont transformés, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formules (II), (V), (IX), (X), (XII), (XIII) et (XIV) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont une excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, issues de tumeurs murines et humaines, due à un blocage spécifique du cycle cellulaire, et sont actifs in vivo, chez la souris, sur des tumeurs transplantables murines et humaines. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales - 14 - solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 1000 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance - 15 - magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...). Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kofler, soit à la platine chauffante sous microscope. Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié. PREPARATIN 1 : Chlorure de 4-trifluorornéthylcinnamoyle A une suspension de 1,75 g d'acide 4-trifluorométhylcinnamique dans 40 ml de dichlorométhane anhydre, sous agitation à 43 C, sont ajoutés goutte à goutte 7 ml de chlorure de thionyle. Après 3 heures de réaction, l'excès d'acide qui n'a pas réagi reste insoluble et est éliminé par décantation. Le filtrat est évaporé à sec fournissant le chlorure de l'acide 4-chloracinnamique. EXEMPLE 1 ( )-cis-1-hydroxy-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3,7, 12-tétrahydro-IH-pyranof2,3-clacridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propënoate Dans un ballon sous atmosphère inerte, 350 mg de ( ) cis-1,2-dihydroxy-6-methoxy-3,3,12-trimethyl-1,2,3,12-tetrahydro-7Hpyrano [2,3-c]acridin-7-one, 260 mg de chlorure de cinnamoyle et 10 ml de pyridine anhydre sont mis à agiter à température ambiante pendant 16h. Après ajout d'eau, le milieu réactionnel est extrait par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif. Une chromatographie sur colonne de silice (CH2C12 et un gradient de MeOH) permet d'isoler 145 mg du produit attendu. Spectrométrie de masse (ES+) : m/z = 486 [MHJ+ ; 508 [MNa]+ EXEMPLE 2 ( )-cis-1-(acétyloxy)-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3,7, 12-tétrahydro-1Hpyranoi2,3-clacridin-2-vl (2E)-3-phényl-2- propénoate Dans un ballon sous atmosphère inerte d'argon, 38,9 mg du composé de l'exemple 1 sont dissout dans 5 ml de pyridine anhydre. 300 pl d'anhydride acétique et une quantité -16- catalytique de 4-DMAP sont ajoutés. Après 48h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé à l'eau et extrait au dichorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Une chromatographie sur colonne de silice (CH2C12 et un gradient de MeOH) permet d'isoler 6,5 mg du produit attendu. Spectrométrie de masse (ES+) : m/z = 550 [MNa]+ ; 566 [MK]+ EXEMPLE 3 (t)-cis-6-méthoxv-3,3,12-triméthyl-7-oxo-l-{[(2E)-3-phény1-2 propénoylloxv[-2,3,7,12-tétrahvdro-lH pvranol2,3-cl- acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate1 Le produit est obtenu au cours du procédé décrit dans l'exemple 1. Spectrométrie de masse (ES+) : m/z = 638 [MNa]+ ; 654 [MKJ+ EXEMPLE 4 (t)-cis-1-hvdroxy-6-méthoxv-3,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3,7,12 tétrahvdro-lH-pvranof2,3-clacridin-2-vl (2E)-3-[4-(trifluoro méthvl)phénvll-2-propênoate Dans un ballon sous atmosphère inerte, 264 mg de ( ) cis-1,2-dihydroxy-6-methoxy-3,3,12-trimethyl-1,2,3,12-tetrahydro-7Hpyrano [2,3-c]acridin-7-one, 264 mg de chlorure de cinnamoyle et 10 ml de pyridine anhydre sont mis à agiter à température ambiante pendant 24h. Le milieu réactionnel est évaporé à l'évaporateur rotatif Une chromatographie sur colonne de silice (CH2C12 et un gradient de MeOH) permet d'isoler 133 mg du produit attendu. Spectrométrie de masse (ES+) : m/z = 554 [MH]+ ; 576 [MNa]+ EXEMPLE 5 (t)-cis-1-(acétyloxv)-6-méthoxv-3,3,12-triméthyl-7-oxo-23,7, 12-tétrahvdro-IH-pyranol2,3-clacridin-2-v1 (2E)-3-14-(trifluoro-méthyl)phényll-2-propénoate Dans un ballon sous atmosphère inerte d'argon, 116,7 mg du composé de l'exemple 4 sont dissout dans 10 ml de pyridine anhydre. 600 tl d'anhydride acétique et une quantité30 - 17 - catalytique de 4-DMAP sont ajoutés. Après 23h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé à l'eau et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif. Une chromatographie sur colonne de silice (CH2C12 et un gradient de MeOH) permet d'isoler 45,8 mg du produit attendu. Spectrométrie de masse (ES+) : m/z = 618 [MNa]+ ; 634 [MK]+ ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L 'INVENTION EXEMPLE A : Cvtotoxicité in vitro Deux lignées cellulaires ont été utilisées : - 1 leucémie murine, L1210, -1 carcinome épidermoïde humain : KB-3-1 Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou 4 jours (KB-3-1) dans un incubateur, à 37 C en présence de 5 % de CO2. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 2 présente respectivement une IC50 de 9,3 gM sur L1210. EXEMPLE B : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : (I) O dans laquelle : • X et Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, halogène, -groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy et halogène et alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou - groupement de formule ùNRaRb dans lequel : Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, ou groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 7 chaînons monocyclique, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, • Z représente un atome d'oxygène ou NRç dans lequel Rc, représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,- • R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ùORa ; ùNRaRb dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, • R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, • R5 représente un groupement choisi parmi : 1) atome d'hydrogène, 2) groupement ORS, NReRd dans lesquels : ùRa, est tel que défini précédemment et Rd, a les mêmes définitions que R,, 3) W1ùC(W2)ùUùV dans lequel : a) W 1 représente un atome d'oxygène ou NRc (dans lequel R, est tel que défini précédemment), (3) W2 représente un atome d'oxygène, y) U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkénylène (C2-C8) linéaire ou ramifiée, 8) V représente un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, - groupement aryle, hétéroaryle, - groupements OR4, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(R jùCO2R'c, N(R,)ùCOR',, dans lesquels R, est tel que défini précédemment, R'c a les mêmes définitions que R, et, R'a et R'b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,- 21 - aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R'a et R'b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, monocyclique, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, 4) W1ùC(W2)ùW3ùTl dans lequel : a) Wl et W2 sont tels que définis précédemment, P) W3 représente un atome d'oxygène ou NR, dans lequel Re est tel que défini précédemment, y) T1 représente un groupement choisi parmi : - atome d'hydrogène, - alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, - aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée ou une chaîne alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée, chacune étant substituée par un groupement OR, dans lequel Re est tel que défini précédemment ou par NR'aR'b dans lequel R'a et R'b sont tels que définis précédemment, 5) Z-CO-CH=CHAT dans lequel Z et Ar sont tels que définis précédemment, 20 leurs énantiomères, diastéréoisomères, lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats, étant entendu que : par aryle, on comprend un groupement phényle ou naphtyle, comportant éventuellement un 25 ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou halogène, hydroxy, halogène, carboxy, nitro, amino, monoalkylamino(C1-C6)linéaire ou ramifié, ou dialkylamino(C1-C6)linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, 15- 22 - par hétéroaryle, on entend un groupement de 5 à 12 chaînons, soit monocyclique aromatique, soit bicyclique dont l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou halogène, ou hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). 2-Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Y représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que R1, R3 et R4 représentent un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4-Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente le groupement ûORa dans lequel Ra est tel que défini dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R5 représente les groupements ûOR, ou W1ûC(W2)ûUûV dans lesquels Re, W1, W2, U et V sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont les : > ( )-cis- 1 -hydroxy-6-méthoxy-3 ,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro- 1 H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2K)-3-phényl-2-propénoate,- 23 - - ( )-cis-1 -(acétyloxy)-6-méthoxy-3 ,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro- 1H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate, - ( )-cis-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7-oxo- 1 - { [(2E)-3-phényl-2-propénoyl] oxy} -2,3,7,12-tétrahydro-lH-pyrano[2,3-e]acridin-2-yl (2E)-3-phényl-2-propénoate, - ( )-cis-1 -hydroxy-6-méthoxy-3 ,3,12 -triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro- 1H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénoate, - ( )-cis-1 -(acétyloxy)-6-méthoxy-3 ,3,12-triméthyl-7-oxo-2,3 ,7,12-tétrahydro-1H-pyrano[2,3-c]acridin-2-yl (2E)-3-[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénoate. leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : R3 dans laquelle X, Y, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composé de formule (II) dont l'atome d'azote est substitué ou non, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, en solvant polaire aprotique ou en condition de transfert de phase, permettant d'obtenir les composés de formule (III) : X (1) dans laquelle X, Y, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et R'1 représente un- 24 - groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (III) qui sont soumis à l'action d'un agent alkylant selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (IV) : R4 dans laquelle X, Y, R'1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'2 représente un groupement choisi parmi OR'a dans lequel R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, composés de formule (IV) qui sont traités, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par un composé de formule (V) : HNRaRb (V) dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VI) : O NRR a b R R4 dans laquelle X, Y, R'1, R3, R4, Ra et Rb sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (II), (III), (IV) et (VI) formant les composés de formule (VII) : (VII)- 25 - dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (VII) qui sont soumis : a) soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formule (VIIUa) : X O (VIIUa) R O H OH R4 (cis) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, b) soit à l'action de permanganate de potassium en milieu polaire puis à des conditions réductrices en présence de NaBH4 , pour conduire au composé de formule (VIIUb) : X O R2 (VIII/b) R O H OH R4 (trans) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIIUa) et (VIII/b) formant les composés de formule (VIII) dont les 2 groupements alcools peuvent être de configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre : (VIII)- 26 - dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont soumis à l'action d'un ou de 2 équivalents d'un anhydride de formule (IX) ou d'un chlorure d'acide de formule (X) : [ArûCH=CHûC(0)]2O (IX) ArûHC=CHûC(0)ùCl (X) dans lesquelles Ar est tel que défini dans la formule (I) pour conduire aux composés de formules (liai) ou (I1a2), cas particuliers des composés de formule (I) : dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, c) soit à l'action de NaN3, en présence d'eau oxygénée, suivi d'une étape de réduction, pour 10 conduire aux composés de formule (XI) : X O R2 R1 H2N NH2 Ra dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (XI) qui sont soumis à l'action des composés de formules (IX) ou (X) tels que définis précédemment dans les mêmes conditions que pour les composés de 15 formule (VIII), pour conduire aux composés de formules (I/bl) ou (I/b2), cas particuliers des composés de formule (I) :-27- 0 )'r-- Ar (112) O dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/bl) ou (Pb2) qui sont éventuellement soumis à l'action d'un composé de formule (XII) : R'cùHal (XII) dans laquelle Hal représente un halogène et R'e représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (Uc1) ou (Uc2) : O R2 O Ar (Pei) (Uc2) dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4, R'c et Ar sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Pal), (Ub1) et (PO et (Paz), (Pb2) et (Fez) formant les composés de formules (Ud1) et (Ud2) respectivement,-28- (I/di ) (I/d2) dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y et Ar sont tels que définis dans la formule (I) et R5a représente un groupement hydroxy, NH2 ou NHR'C dans lequel R'c est tel que défini précédemment, les composés de formule (11dl) qui sont éventuellement soumis : a) soit à l'action d'un agent alkylant, pour conduire aux composés de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) : O R2 dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y et Ar sont tels que définis précédemment, et R5b 10 représente un groupement ORS, NRcRd dans lesquels R, et Rd sont tels que définis dans la formule (I), b) soit à l'action d'un anhydride de formule (XIII) ou d'un chlorure d'acide de formule (XIV): (Rio)2O (XIII) Rio ùCl (XIV) 15 dans laquelle Rio représente un groupement de formule C(W2)ùUùV ou C(W2)ùW3ùTi dans lesquelles W2, W3, U, V et Ti sont tels que définis dans la formule (I), pour R5b Y x4 O Ar- 29 - conduire aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : X O R2 O dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, R4, Y, Ar et Rio sont tels que définis précédemment et Wi est tel que défini dans la formule (I), les composés (lia) à (lit) formant l'ensemble des composés de l'invention qui sont purifiés, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et qui sont transformés, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. 9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles en tant que médicaments, dans le traitement des cancers.