Brevet FR2907679A1 — publié le 20080502

UTILISATION DE DMAE POUR LE TRAITEMENT DE DEFICIT COGNITIF LEGER La présente invention concerne l'utilisation de diméthylaminoéthanol (déanol ou DMAE) sous sa forme libre, sa forme de sels ou d'esters ainsi que leurs hydrates et solvates, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un déficit cognitif léger non démentiel. II est donc important de bien préciser que cette utilisation objet de la présente invention vise un médicament destiné à des sujets ayant une plainte mnésique, c'est-à-dire présentant une baisse de performances aux tests de mémoire, mais qui sont indemnes de tous syndromes démentiels patents. to L'invention vise donc en particulier le traitement du déclin mnésique bénin, c'est-à-dire cet oubli bénin qui se caractérise par l'incapacité de se rappeler des noms de personne ou de lieu, des dates sans importance mais de façon non constante, phénomène souvent observé parmi les sujets plus âgés. II s'agit donc du reflet du vieillissement normal de l'individu qui est à opposer à 15 l'oubli malin qui se manifeste non seulement par l'incapacité à se souvenir des éléments d'un passé récent, mais par un véritable syndrome amnésique avec désorientation, troubles de la mémoire récente et confabulation. La présente invention vise donc plus particulièrement l'utilisation de DMAE sous les différentes formes précitées, c'est-à-dire notamment sous la 20 forme de sels ou d'esters choisis parmi le pyroglutamate, le chlorhydrate, l'ascorbate, le bitartrate, le dihydrogéno-phosphate, l'orotate, le succinate, le carbamate, le phénylacétate, le benzoate, le para-acétamido benzoate et l'acéglutamate. Selon une caractéristique particulière de l'invention l'utilisation du dérivé 25 de DMAE est plus particulièrement destinée au traitement du syndrome amnésique de type hippocampique. Selon une autre caractéristique de l'invention, le dérivé de DMAE sera plus particulièrement destiné au traitement d'une altération cognitive modérée correspondant au stade 0,5 de l'échelle "Clinical Dementia Rating" (CDR). 30 Cette échelle a été décrite par Hugues CP, Berg L, Danzinger WL et al. "A new clinical scale for the staging of dementia" BrJ Psychiatric 1982 ; 140 : 566-72). Ce stade 0,5 de l'échelle CDR correspond en fait à une baisse de la vitesse des 2907679 2 performances cognitives caractérisant le sujet présentant une altération cognitive très modérée, mais néanmoins significative. La nature du trouble de la mémoire d'un tel sujet se traduit en général par de légers oublis sans conséquence, une restitution uniquement partielle des 5 événements avec un comportement social, une vie domestique, des loisirs et des intérêts intellectuels pratiquement non perturbés. Avec des activités de la vie quotidienne pratiquement intactes, de tels patients sont également totalement absents de tout signe de démence. Depuis la moitié du siècle dernier, plusieurs concepts ont été proposés pour tenter d'isoler des indicateurs de diagnostics optimaux qui permettront de discriminer au mieux les sujets âgés avec des troubles cognitifs légers et stables, de ceux évoluant vers une démence puisque tous les sujets âgés avec de légers troubles cognitifs n'évoluent pas obligatoirement vers une démence. Le but de ces concepts est d'identifier les personnes susceptibles de bénéficier d'une prise en charge au minimum préventive sinon palliative ou curative. Ces concepts basés sur différents types d'approches (cliniques, neuropsychologiques) et utilisant différents outils diagnostics (tests neuropsychologiques) ont en commun la présence d'un trouble cognitif chez le sujet âgé. Compte tenu des résultats obtenus et du mécanisme d'action avancé, un certain bénéfice pourrait également être attendu chez des patients répondant à ces diverses classifications. A titre d'illustration, on mentionnera ci-après une liste de principales dénominations décrites dans la littérature pour les troubles cognitifs du sujet âgé. Prodromal AD • Amnesic MCI (single domain ou multiple domain), • Mild Cognitive Impairment (MCI) - Petersen et al. (1999), • Cognitively Impaired Non Demented (CIND) - 1995, ^ Aging-Associated Cognitive Decline (AACD) - Levy (1994), ^ Mild Cognitive Decline (MCD) -OMS (1994), ^ Age-Related Cognitive Decline (ARCD) - DSM IV • Late-Life Forgetfulness (LLF) De Blakford et La Rue, 2907679 3 ^ Age-Consistent Memory Impairment (ACMI), ^ Age-Associated Memory Impairment (AAMI) - Crook et al. (1986), ^ Malignant Senescent Forgetfulness (MSF), ^ Benign Senescent Forgetfulness (BSF). 5 L'une des dénominations les plus récentes, le Mild Cognitive Impairment (MCI) permet de caractériser un état ne correspondant plus à la normalité (déclin cognitif lié à l'âge qui serait "normal") mais pas encore à une démence (type maladie d'Alzheimer). Cliniquement, le MCI s'applique à une population de sujets âgés présentant une plainte cognitive, avec théoriquement un risque Io élevé d'évoluer vers une démence. Petersen RC, "Mild Cognitive Impairment as a diagnostic entity", J Intern Med 2004 ; 256: 183-194, a proposé plusieurs définitions du trouble : • Plainte cognitive, corroborée par l'entourage, ^ Anormal pour l'âge, 15 • Absence de démence, • Déclin cognitif, ^ Essentiellement activités fonctionnelles normales. Il y a actuellement un consensus sur la classification (classification syndromique) de MCI en 4 sous-catégories : 20 MCI simple domaine amnésique (détérioration uniquement dans le domaine de la mémoire ; MCI multi-domaines amnésique (détérioration dans plusieurs domaines cognitifs dont celui de la mémoire ; MCI simple domaine non amnésique (détérioration dans un seul domaine 25 cognitif autre que celui de la mémoire ; MCI multi-domaines non amnésique (détérioration dans plusieurs domaines cognitifs mais épargnant celui de la mémoire). D'un point de vue évolutif, le MCI type amnésique "simple" (single domain) et le MCI multi-domaines amnésique évolueraient principalement vers 30 une démence Alzheimer. Ce concept éthiopathogénique présente cependant des limites, liées d'une part à des modalités de diagnostic encore mal établies, responsables de 2907679 4 données très variables d'une étude à l'autre, et d'autre part à son hétérogénéité étiologique. Ceci rend difficile d'envisager une approche thérapeutique univoque et de prédire l'évolution des troubles pour un individu donné. 5 D'autres définitions ont été proposées qui tendent à individualiser et caractériser le MCI par son mode évolutif. Le "MCI de type Alzheimer" ou "Maladie d'Alzheimer présymptomatique" se caractérise par : une plainte mnésique du sujet ou de ses proches ; un début progressif ; pas ou peu de retentissement sur les activités de la vie 10 quotidienne (iADL) ; un syndrome amnésique de type hippocampique (mauvais rappel libre malgré un bon encodage, rappel différé altéré ne bénéficiant pas de l'indiçage, multiples intrusions) ; une persistance des troubles mnésiques lors d'une évaluation ultérieure ; 15 absence de démence ; et l'absence de toute autre cause potentielle de MCI (si besoin, réalisation d'examens paramédicaux : imagerie, biologie...). La majeure partie des traitements ayant montré une certaine efficacité dans la maladie d'Alzheimer a également été testée dans le MCI, y compris les 20 produits ayant obtenu, dans l'Autorisation de Mise sur le Marché, une indication pour le traitement de la maladie d'Alzheimer tel que les anticholinestérasiques ou la mémantine). Il est important de noter qu'à ce jour aucun de ces produits testés n'a montré d'effet spécifique dans le traitement du MCI. On indiquera ci-après la liste des principaux médicaments pour lesquels 25 on a reconnu une activité dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et dont l'efficacité a également été testée dans le MCI : Rofecoxib (Merck) : 3, then 4 yr, N = 1457 conversion to AD, ADAS cog, SRT, CDR, Blessed , Donepezil and Vit E (ADOS) : 3 yr, N = 769 conversion to AD ; 30 ^ Donepezil (Pfizer) : 6 mo, N = 269 symptom change ; ^ Rivastigmine (Novartis) : 3, theri 4 yr, N = 1018 conversion to AD, composite neurocognitive change ; 2907679 5 Piracetam (UCB) : 1 yr N = 600 symptom progression, rate of decline ; Galantamine (INT-1 1) (Janssen) : 2 yr, N = 900 symptom progression M-ADAS cog, DSST, CDR ; Galantamine (INT-18) (Janssen) : 2 yr, N = 1000 symptom progression M-ADAS 5 cog, DSST, CDR and MRI ; CX 516, AMPA modulator (Cortex, Servier) : 1 mo., N = 168 Symptomatic. Aucune expérimentation conduite avec ces médicaments sur le MCI n'a démontré d'effet significatif sur les principaux critères, ni sur les délais de conversion. La plupart des essais ayant été réalisés avec comme critère 10 principal, le taux de conversion (Schneider, Mild Cognitive Impairment, Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2005 ; 13: 629-632). C'est ainsi que la Demanderesse a constaté de façon surprenante que le déficit cognitif léger non démentiel, en particulier le MCI, se caractérisant essentiellement par un trouble isolé de la mémoire, était un modèle spécifique 15 bénéficiant de façon optimale des effets thérapeutiques du DMAE et de ses sels et autres dérivés tels qu'esters, ainsi que de ses hydrates et solvates, en démontrant un effet spécifique sur l'amélioration de la mémoire. Dans le cadre de la présente invention, la Demanderesse a notamment réalisé une étude chez 24 sujets sains (en cross-over), sur les effets du DMAE 20 ainsi que de certains sels et esters particuliers et notamment du pyroglutamate de DMAE (pGlu-DMAE), après administration de doses répétées sur les troubles mnésiques induits par injection de scopolamine bloquant la transmission cholinergique. Les médicaments administrés ont été présentés sous des formes aptes à l'administration par voie orale correspondant à des unités de dosage 25 permettant des administrations journalières de l'ordre de 300 mg à 3 g de principe actif chez le sujet adulte et en particulier de l'ordre de 1500 mg par jour. Les médicaments testés ont conduit à un taux plasmatique correspondant à un pic Cmax d'environ 1,5 pg/ml de DMAE et/ou d'environ 24 ng/ml de pGlu. La Demanderesse a réalisé les tests suivants : 30 • Test de la mémoire ; Buschke Selective Reminding test, ^ Test d'attention ; Digit Symbol Substitution Test (90"), ^ Evaluation de la vigilance et de l'humeur : EVA de Bond et Lader, 2907679 6 Tests de performance sensori-motrice : temps de réaction (total, décisionnel et moteur). Les principaux résultats observés ont été consignés sur les graphes mentionnés aux figures annexées 1 à 4 sur lesquelles : 5 LTS désigne le nombre de mots acquis en mémoire à long terme, LTR désigne le nombre de mots récupérés dans la mémoire à long terme pour chaque essai, c'est-à-dire les mots appartenant à LTS et qui sont redits pour l'essai en cours, et CLTR désigne le nombre de mots qui sont acquis définitivement, c'est-à-dire to qui seront rappelés lors des essais suivants. Le DMAE ainsi que ses dérivés, en particulier le pyroglutamate de DMAE, a montré un effet spécifique sur les performances de la mémoire sans effet sur les autres composants cognitifs testés, tels que la vigilance, l'attention, etc. Par conséquent, le mécanisme d'action du DMAE ou de ses sels 15 apparaît différent de celui des anticholinestérasiques classiques précités dont l'effet sur la mémoire n'apparaît que comme la résultante d'un effet global sur divers aspects cognitifs tels que la vigilance, l'attention, l'apprentissage, etc. A la suite de diverses autres expérimentations menées par la Demanderesse, il apparaît que le DMAE et ses sels ou esters à activité pro- 20 cholinergique, semblent agir plus spécifiquement par la voie cholinergique septo-hippocampique, impliquée dans les processus mnésiques, plutôt que sur le système cholinergique innominato-cortical, plus impliqué dans le processus intentionnel compte tenu de sa distribution frontale. 25 25 REVENDICATIONS 1. Utilisation de diméthylaminoéthanol (DMAE) sous forme libre, de sels ou d'esters ainsi que de leurs hydrates et solvates, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un déficit cognitif léger non démentiel. 2. Utilisation selon la revendication 1, destinée au traitement du déclin mnésique bénin. 3. Utilisation selon la revendication 1, destinée au traitement du syndrome amnésique de type hippocampique. 4. Utilisation selon la revendication 1, destinée au traitement d'une altération cognitive modérée correspondant au stade 0,5 de l'échelle "Clinical Dementia Rating" (CDR). 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit DMAE est utilisé sous la forme d'un sel ou ester choisi parmi les dérivés suivants : le pyroglutamate, le chlorhydrate, l'ascorbate, le bitartrate, le dihydrogéno phosphate, l'orotate, le succinate, le carbamate, le phénylacétate, le benzoate, le para-acétamido benzoate et l'acéglutamate. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'on utilise le pyroglutamate de déanol. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme destinée à l'administration orale, d'une unité de dosage permettant l'administration journalière de 300 mg à 3 g, en particulier de 1500 mg, de principe actif chez un sujet adulte. 30 2907679 8 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme d'unité de dosage pour administration par voie orale permettant une administration journalière de diméthylaminoéthanol conduisant à un taux plasmatique correspondant à une Cmax d'environ 5 1,5 pg/ml de diméthylaminoéthanol. 9. Utilisation selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme d'unité de dosage pour administration par voie orale permettant une administration journalière de lo pyroglutamate de diméthylaminoéthanol conduisant à un taux plasmatique correspondant à une Cmax d'environ 1,5 pg/ml de diméthylaminoéthanol et un taux plasmatique correspondant à un Cmax d'environ 24 ng/ml d'acide pyroglutamique