Brevet FR2903904A1 — publié le 20080125

L'invention concerne une association entre du modafinil et un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, notamment pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie. La narcolepsie-cataplexie, ou maladie de Gelineau, est une affection rare mais grave caractérisée par un état de somnolence diurne extrêmement gênant pour la conduite d'une vie socioprofessionnelle normale, accompagné de crises plus ou moins fréquentes de cataplexie (une perte brusque du tonus moteur survenant à la suite d'émotions aussi diverses que le rire ou la peur) et de survenue erratique d'épisodes de sommeil paradoxal (au cours de l'éveil et du sommeil) peut-être liée à des hallucinations hypnagogues. De plus les sujets narcoleptiques souffrent à des degrés divers de déficits cognitifs et d'une tendance à l'obesité (revues de Dauvilliers et al, Clin Neurophysiol, 2003, 114, 2000 ; Baumann et Bassetti, Sleep Med Rev, 2005, 9, 253). La maladie trouve son origine dans un déficit d'une classe de neurones cérébraux libérant deux peptides, les orexines, encore appelées hypocrétines, provenant de l'hypothalamus antérieur et projetant sur les principaux groupes de neurones aminergiques contrôlant les états de veille et de sommeil . C'est ainsi que le taux des orexines dans le liquide céphalo-rachidien de ces malades est généralement très bas. D'ailleurs une souris chez qui le gène des orexines a été invalidé présente un grand nombre des symptômes des sujets atteints de narcolepsie, confirmant le rôle de ces peptides et réalisant, dès lors, un excellent modèle animal de la maladie (Chemelli et al, Cell, 1999, 98, 437). Les sujets narcoleptiques bénéficient déjà de plusieurs types de traitements qui améliorent leur symptômes, sans toutefois les soulager totalement et, en outre ces traitements présentent des effets indésirables importants qui en limitent l'utilité. C'est ainsi que les amphétamines ou analogues comme le méthylphenidate, en libérant des catécholamines, améliorent la somnolence diurne mais provoquent un état de surexcitation, des troubles cardiovasculaires et présentent des risques de pharmaco-dépendance. Le modafinil, un médicament au mécanisme d'action mal défini, améliore aussi la somnolence diurne sans présenter au même degré les effets indésirables des amphétamines. Toutefois il parait présenter une efficacité limitée et son 2903904 2 administration s'accompagne de céphalées et de nausées, particulièrement aux doses les plus fortes. De plus les amphétamines et/ou le modafinil ne paraissent pas améliorer un certain nombre des manifestations, parmi les plus gênantes de la maladie, notamment les 5 crises de cataplexie, le déficit cognitif ou la prise de poids corporel. A cet égard on a proposé l'emploi de médicaments dans la cataplexie, notamment les antidépresseurs et l'oxybate. L'efficacité des premiers n'est pas démontrée (Cochrane Database Syst Rev, 2005,20, 3) et le second est un agent donnant lieu à des utilisations illicites justifiant un emploi réglementé. 10 Il a par ailleurs été montré que des antagonistes du récepteur H3 de l'histamine induisent une activation des neurones histaminergiques cérébraux et la libération d'histamine, un neurotransmetteur ayant un rôle primordial dans le maintien de la vigilance (Schwartz et al, Physiol Rev 1991,71, 1). 15 Résumé de l'invention D'une manière inattendue, les inventeurs ont mis évidence que les antagonistes ou les agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine présentaient un potentiel anticataplectique. Celui-ci est fortement potentialisé par le modafinil qui, pourtant, ne présente, par lui-même, même à forte dose, aucune activité anticataplectique. 20 Sur la base de ces observations, obtenues par la mise en oeuvre du modèle fiable de la souris à gène des orexines invalidé, les inventeurs proposent un traitement complet de l'ensemble de la symptomatologie narcoleptique, en associant un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3, et du modafinil. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un 25 milieu physiologiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine. L'invention a également pour objet l'utilisation de modafinil pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou de l'attention, en association avec au moins un antagoniste ou agoniste inverse du 30 récepteur H3 de l'histamine. Cette association est particulièrement utile pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie, et pour la prévention des crises cataplectiques. 2903904 3 Selon un mode de réalisation particulier, le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 peuvent être combinés au sein de la même composition pharmaceutique. Ils peuvent être également destinés à être administrés séparément. Dans cette 5 perspective, l'invention fournit par ailleurs un kit comprenant, au sein d'un même emballage, une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un milieu physiologiquement acceptable; - une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou 10 agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu physiologiquement acceptable. Description détaillée de l'invention 15 Modafinil La présente invention utilise du modafinil. Celui-ci peut être sous forme racémique, ou sous forme de l'un ou l'autre de ses isomères optiques. Le brevet US 4,177,290 décrit le modafinil, encore dénommé 2-benzhydrylsulfinylethanamide, sous forme racémique. 20 Dans la présente invention, l'énantiomère lévogyre est néanmoins préféré, comme décrit dans le brevet US 4,927,855. Les hydrates ou solvates du modafinil sont également compris dans l'invention. Antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 25 L'invention utilise des antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine. Le terme agoniste inverse désigne la propriété de ligands du récepteur H3 à s'opposer à l'activité constitutive du récepteur. De manière générale l'effet d'un agoniste inverse est opposé à celui d'un agoniste et ces deux effets sont bloqués par un antagoniste. 30 Comme antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine, on peut utiliser notamment un dérivé de l'imidazole. Cependant de préférence on utilise les composés antagonistes ou agonistes inverses décrits dans la demande WO00/06254. 2903904 4 Ainsi, dans une forme de réalisation préférée, l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine est un composé de formule (I) R1 ù(chaîne A") X ù(chaîne B") ùY" R2 (1) 5 dans laquelle : - R' et R2 sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment, . un alkyle ou un cycloalkyle, ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, 10 - un cycle azoté saturé N (CRaRb)m avec m de 2 à 8 ou un cycle azoté insaturé non-aromatique (CHRa)p CRb N (CHRd)Q- CRC r 15 avec p et q indépendamment de 0 à 3 et r de 0 à 4, sous la condition que p et q ne soient pas simultanément 0 et que 2 Revendications 1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou un agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) : R' /N ù(chaîne A")ùx"ù(chaîne B")ùY" R2 (I) dans laquelle : ûNR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ; la chaîne A" est une chaîne û(CH2),,- avec x étant un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ; X" est un atome d'oxygène ; la chaîne B" est un groupe û(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence y=2 ou y=3 ; Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle 25 substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore. 4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridm e. 30 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, sous une forme appropriée à une administration par voie orale. 2903904 17 6. Composition selon la revendication 5, comprenant de 50 à 500mg de modafinil, et 5 à 50 mg d'agoniste inverse du récepteur H3. 5 7. Utilisation de modafinil pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou de l'attention, en association avec au moins un antagoniste ou un agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine. 8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le médicament est un 10 composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine. 9. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le modafinil et l'antagoniste ou 15 agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à être administrés séparément. 10. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 2. est un composé de formule (I) : R1 N N ù(chaîne A") X" ù(chaîne B") ùY" 20 R2 (I) dans laquelle : - ûNR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ; - la chaîne A" est une chaîne û(CH2)X avec x étant un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ; - X" est un atome d'oxygène ; - la chaîne B" est un groupe û(CH2) avec y étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence y=2 ou y=3 ; - Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles. 2903904 18 11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore. 12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine. 13. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 12, dans laquelle le modafinil et 10 l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à une administration par voie orale. 14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le modafinil est destiné à être administré à un patient une dose de 50 à 500mg, et l'antagoniste ou agoniste inverse 15 du récepteur H3 est destiné à être administré à un patient à une dose de 5 à 50 mg d'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3. 15. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 14, dans laquelle le trouble du sommeil ou de la vigilance est choisi parmi les hypersomnies, la narcolepsie, les 20 apnées ou hypopnées du sommeil, la fatigue, les troubles liés à un travail décalé, les troubles du sommeil ou de la vigilance associées à la maladie de Parkinson, à la maladie d'Alzheimer ou à la sclérose en plaque, ou encore l'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). 25 16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle la narcolepsie est une narcolepsie-cataplexie. 17. Utilisation selon la revendication 16, pour la prévention des crises cataplectiques. 30 18. Kit comprenant, au sein d'un même emballage, une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un milieu physiologiquement acceptable; 5 2903904 19 une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu physiologiquement acceptable. 5 19. Kit selon la revendication 18, dans lequel l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.