Brevet FR2903985A1 — publié le 20080125

Dérivés de N-(amino-hétéroaryl)-1H-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. L'invention a pour objet des composés dérivés de N-(amino-hétéroaryl)-1H-indole-2-5 carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1). Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. 10 Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I). Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques. 15 Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7- 20 cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, cyano, C(0)NR1R2, nitro, C1-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, aryle-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR1R2, C1-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, aryle-C1-C6alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 2903985 2 X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR1R2, nitro, NR1 R2, C,-C6-thioalkyle, -S(0)- C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, S02NR,R2r NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-CI-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, CI-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, S02NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-C,-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2- C1-C6-alkyle, cyano, C(0)NR,R2, NR,R2, S02NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(0)NR,R2, NR3COOR4, NR3CONR,R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, 2903985 3 C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R, et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle5 C,-C6-alkylène ou aryle ; ou R, et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; 10 R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; 15 R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, aryle, aryl-C,-C6-alkylène, hétéroaryle, hydroxylé, thiol, oxo ou thio ; 20 R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-C,-C6-alkylène ou hétéroaryle. Dans les composés de formule générale (I), le ou les atomes d'azote peuvent être sous 25 forme oxydée (N-oxyde). Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X,, X2, X3 et X4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un 30 groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z,, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un 35 correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R, lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R, étant tels que définis dans la formule générale (I). 2903985 4 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z4 représente un atome d'azote et Z1, Z2 et Z3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe 5 C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R7 étant tels que définis dans la formule générale (I). 10 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ra et Rb 15 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; 20 Rc représente un groupe C,-C6-alcoxyle, NH2 ou hydroxyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X,, X2, X3 et X4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome 25 d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle ; et/ou Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par 30 rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R7 étant tels que définis dans la formule générale (I) ; et/ou n est égal à 1 ; et/ou Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, 35 C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un groupe C,-C6-alcoxyle, NH2 ou hydroxyle. 2903985 5 Dans le cadre de la présente invention on entend par : Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; 5 un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de 10 carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été 15 substitués par un atome de fluor ; un alcoxyle : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; 20 un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; 25 un hétéroaryle : un groupe cyclique aromatique de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemple, on peut citer les groupes imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, 30 isobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; oxo signifie =0 ; thio signifie =S . 35 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. 2903985 6 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou 5 l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent'se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. 10 Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, 15 les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. 20 Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Selon le schéma 1, les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle X,, X2, X3, X4 sont tels que 25 définis dans la formule générale (I) et B représente un groupe C,-C6-alcoxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle. 30 Les composés de formule générale (Il) sont disponibles dans le commerce ou préparés selon de nombreux procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2 par exemple). 2903985 7 Schéma 1 B = C1-C6-alcoxyle Y/(CH2)n SP (III) Xl /()n Y B = CI-Cs alcoxyle B = hydroxyle B = chlorure 5 Lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 10 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1). Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (Il) avec un composé de H Z(ZyN-H RaRbN'Z4 Z3 (V) NaOH SOCl2 2903985 s formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28). 5 Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 0, GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode et la réaction peut être réalisée à une température comprise entre 80 C et 250 C, en présence d'un catalyseur à base de cuivre tel que le bromure de cuivre ou l'oxyde de cuivre ainsi que d'une base telle que le carbonate de potassium (Murakami Y., Chem.Pharm.Bul1., 1995, 10 43 (8), 1281). On peut également utiliser les conditions plus douces, décrites dans S.L. Buchwald, J.Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684. Le composé de formule générale (IV), pour lequel B représente un groupe C1-C6-alcoxyle, peut être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un 15 groupe hydroxyle, par l'action d'une base telle que la soude ou la potasse en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle peut, par la suite, être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un atome de chlore, par l'action d'un agent chlorant tel que que le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane. 20 Le composé de formule générale (I) peut ensuite être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le 25 dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I), en présence d'un agent de couplage tel que le 30 diéthylcyanophosphonate, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de 35 couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (I), (Il) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3 et /ou X4, 2903985 9 représente un groupe partant, par exemple un brome, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme de métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X.4, représentent un groupe C(0)NR,R2, peuvent être obtenus à partir des composés de 5 formules générales (I), (Il) et (IV) correspondants, dans lesquelles X2, X3 et/ou X.4, représentent un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (Il) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe -S(0)-alkyle ou -S(0)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation 10 des composés de formules générales (I), (Il) et (IV) correspondants, dans lesquelles X2, X3 et/ou X.4, représentent un groupe C,-C6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe NR,R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir 15 des composés de formules générales(l), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3, et/ou X4, représente un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, 20 représentent un groupe NR,R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X2, X3, et/ou X4, représente, par exemple, un atome de brome par réaction de couplage respectivement avec une amine, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont 25 décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe SO2NR,R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. 30 Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature (Carling R.W. et al J.Med.Chem. 2004 (47), 1807 û 1822 ou Russel M.G.N. et al. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367 û 1383) ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés (V) et les autres réactifs, quand leur mode 35 de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature (W005028452, WO02048152, WO06040522, WO04052869, Heterocycles 1977, 6(12), 1999 - 2004, par exemple). 2903985 10 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie 5 liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I.R. ou les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 (Composé N 1) 10 N-[6-(méthylamino)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxamide 1.1. Acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylique On ajoute une solution aqueuse de soude, préparée à partir de 1,15 g (28,92 mmoles) de pastille de soude dans 50 mL d'eau, à une solution de 7,6 g (24,10 mmoles) de 5-fluoro1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO2006/024776) dans 241 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé durant deux heures puis concentré sous pression réduite. Le solide résultant est repris dans 200 mL d'eau. La solution est lavée avec deux fois 100 mL d'éther éthylique, acidifiée par ajouts successifs de petites quantités d'acide chlorhydrique concentré puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase 20 organique est finalement lavée deux fois avec 100 mL d'eau, une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après séchage à 50 C sous pression réduite, 6,4 g du produit attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. 25 1.2 N-[6-(méthylamino)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 1) On ajoute goutte à goutte, à 20 C sous argon, à une solution de 0,4 g (1,39 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique (obtenu à l'étape 1.1) et de 0,216 g (1,67 mmole) de 3-amino-6-méthylamino-pyridine (WO2005/028452) dans 10 mL 30 de diméthylformamide sec, 0,27 mL (1,67 mmole) de diéthylcyanophosphonate. Le mélange est agité 10 minutes puis on ajoute, au goutte à goutte, 0,43 mL (3,08 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante, concentré sous pression réduite puis repris avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Cette solution est alors, successivement lavée avec trois fois 20 mL d'une solution saturée en 35 hydrogénocarbonate de sodium, 50 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous 2903985 11 pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique à chaud. On obtient 0,471 g d'un solide qui est séché sous pression réduite. Point de fusion : 225 ù 227 C R.M.N. 'H (DMSO D6), (ppm): 2.61 (d, 3H) ; 5,82 (s, 2H) ; 6,3 (q, 1H) ; 6,41 (d, 1H) ; 5 7,02 (m, 6H) ; 7,49 (m, 2H) ; 7,65 (dxd, 1H) ; 8,2 (d, 1H) ; 10,15 (s, 1H) Exemple 2 (Composé N 2) Chlorhydrate (1 :1) de N-[6-(diméthylamino)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-10 indole-2-carboxamide 2.1. N-[6-(diméthylamino)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide On ajoute goutte à goutte, à 20 C sous argon, à une solution de 0,4 g (1,39 mmole) 15 d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylique (obtenu à l'exemple 1.1) et de 0,229 g (1,67 mmole) de 3-amino-6-diméthylamino-pyridine dans 3,5 mL de diméthylformamide sec, 0,27 mL (1,67 mmole) de diéthylcyanophosphonate. Le mélange est agité 10 minutes puis on ajoute, au goutte à goutte, 0,43 mL (3,06 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante, concentré sous 20 pression réduite puis repris avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Cette solution est alors successivement lavée avec trois fois 20 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 50 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique à chaud. On 25 recueille par filtration 0,423 g d'un solide qui est séché sous pression réduite et utilisé tel quel dans l'étape suivante. 2.2. Chlorhydrate (1 :1) de N-[6-(diméthylamino)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 2) 30 On agite à 0 C une suspension du solide obtenu à l'étape 2.1 dans de l'éther isopropylique et une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On recueille le solide par filtration, on le sèche, on le triture à nouveau dans l'éther isopropylique à chaud, on le recueille par filtration et on le sèche sous pression réduite. Point de fusion : 232 ù 234 C ; HCI (1 :1) 35 R.M.N. 1H (DMSO D6), (ppm): 3,2 (s, 6H) ; 5,85 (s, 2H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,0 (m, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7, 5 (m, 3H) ; 8,2 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 10,85 (s, 1H) 2903985 12 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau : - la colonne PF renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius ( C) ; 5 - dans la colonne Sel/base , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base). Tableau 1 N XI, X2, X3, X4 n Y Z1, Z2, Z3, Z4 NRaRb PF ( C) Sel/Base 1 H, F, H, H 1 3-fluorophényle CH, CH, CH, N NHCH3 225 - 227 - 2 H, F, H, H 1 3-fluorophényle CH, CH, CH, N N(CH3)2 232 - 234 HCI (1:1) 15 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Les composés de l'invention présentent également des caractéristiques de solubilité dans l'eau qui favorise une bonne activité in vivo. 20 Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat -Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons 25 de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basal Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 pg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des 10 2903985 13 lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Lescellules sont incubées à 37 C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine R-D-arabinoside (1 NM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le 5 développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. -Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 pl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman 10 (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500pm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. 15 Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PCI000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclamp8 (Axon Instrument). Les traces de courant sont 20 enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution micromolaire de capsaïcine , provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux 25 applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la 30 réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 microM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM à 0,1 nM (voir exemple dans le tableau 2). Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des 35 récepteurs de type TRPV1. 2903985 14 Tableau 2 N composé % inhibition en patch DRG 1 53% (1 nM) 5 Test d'irritation cornéenne souris Le caractère irritant de la capsaïcine est aisément apprécié au niveau de la cornée puisque cet organe est un des plus innervés par les fibres C. Dans ce contexte, d'après des expériences préliminaires, l'application d'une très faible quantité de capsaïcine (2 pI à une concentration de 160 pM) à la surface de la cornée d'un animal entraîne un certain to nombre de comportements stéréotypés liés à l'irritation et qu'il est facile de répertorier. Parmi ceux-ci, on note : clignement de l'oeil, frottement de l'oeil instillé par la patte avant ipsilatérale, frottement de la face avec les deux pattes avant, grattement de la face ipsilatérale par la patte arrière. La durée de ces comportements ne dépasse pas les 2 minutes d'observation, et l'animal reprend alors son activité normale. Son aspect est par 15 ailleurs également normal. La souris n'est pas recluse dans un coin avec les poils hérissés et ne développe aucun signe observable de souffrance. On peut en conclure que la durée d'action de la capsaïcine à ces doses est inférieure à 2 minutes. Résumé de la méthodologie : Le principe de la série d'expériences est de déterminer si les composés de l'invention 20 peuvent influencer la réponse comportementale induite par une quantité donnée de capsaïcine. La capsaïcine est initialement diluée à 25 mM dans le DMSO et diluée, pour son utilisation finale, dans le sérum physiologique avec du Tween 80 à 10%. Il apparaît, à partir d'études contrôles que dans ces conditions, le solvant n'a aucun effet. En pratique, le produit à tester, préparé à 25 mM dans le DMSO et dilué pour son 25 utilisation finale dans le sérum physiologique avec 10% de Tween 80 à la plus forte concentration de 500 pM, est administré en application locale à la surface de la cornée sous un volume de 2 pI, 10 minutes avant l'application de la capsaicine. L'animal reçoit l'instillation oculaire de 2 pI d'une solution de capsaïcine à 160 pM préparée comme indiqué ci-dessus. Au cours d'une observation de 2 minutes suivant l'instillation, le 30 nombre de frottements de l'oeil instillé par la patte antérieure ipsilatérale est compté pour chaque animal. Pour un groupe donné, le pourcentage de protection est calculé comme suit : P= 100 û ((nombre moyen de grattages du groupe traité par le composé / nombre moyen de grattages du groupe traité par le solvant) x 100) 35 Ce pourcentage de protection est moyenné pour chaque groupe d'animaux (n = nombre d'animaux testés avec le composé de l'invention). 2903985 15 Les pourcentages de protection évalués, dans ce modèle, pour les composés de l'invention les plus actifs, utilisés à la concentration de 500pM, sont compris entre 20% et 100% (voir exemple dans le tableau 3) : 5 Tableau 3 n composé % P (500iM) 1 23% Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. 15 Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention 20 et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, 25 de la morsure ou de la piqûre, de la nevralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. 30 Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. 35 Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. 10 2903985 16 On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la 5 colique hépatique. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le diabète. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la 10 bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression. 15 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou 20 solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration 25 orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou 30 des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, 35 intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 2903985 17 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 50,0 mg 223, 75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg 10 Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique 15 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un 20 patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention Mannitol Croscaramellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose Stéarate de magnésium 5 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle XI représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, 10 SO2NR,R2, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR1R2i C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR, R2, aryle-C,-C6-aikylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe 20 C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, 25 C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryie,' l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, 30 C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement 2903985 19 substitué par R, lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; nestégal à0, 1,2ou3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2r C,-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR,R2i NR3COR4, NR3SO2R5r aryle-CI-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-C,-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, cyano, C(0)NR,R2, NR,R2, SO2NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(0)NR1R2, NR3COOR4, NR3CONR,R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R, et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle- C,-C6-alkylène ou aryle ; ou R, et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle ; 2903985 20 R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, aryle, aryl-C,-C6-alkylène, hétéroaryle, hydroxyle, 5 thiol, oxo ou thio ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-C,-C6-alkylène ou hétéroaryle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 10 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X,, X2, X3 et X4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle. 15 3. Composé de formule (1) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par 20 rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R7 étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z4 représente un atome d'azote et Z,, Z2 et Z3 représentent, indépendamment 25 l'un de l'autre, un groupe C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R7 étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 30 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que n est égal à 1. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène 35 ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; 2903985 21 Rc représente un groupe C,-C6-alcoxyle, NH2 ou hydroxyle. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que 5 X,, X2, X3 et X4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle ; Z,, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, 10 étant éventuellement substitué par R, lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; R6 et R, étant tels que définis dans la formule générale (I) ; n est égal à 1 ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 15 groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un groupe C,-C6-alcoxyle, NH2 ou hydroxyle. 20 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) /On Y 25 dans laquelle X,, X2, X3, X4, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un atome de chlore, avec une amine de formule générale (V) H Z2 Z~- H RaRbN Z4 Z3 (V) dans laquelle Z,, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) 30 selon la revendication 1, dans un solvant. 2903985 22 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) N /()n Y 5 dans laquelle X,, X2, X3, X4, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, avec une amine de formule générale (V) H 21 RaRbN Z4 3 (V) dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) 10 selon la revendication 1, en présence d'un agent de couplage et d'une base dans un solvant. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou 15 encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au 20 moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres 25 gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression ou le diabète. 22