Brevet FR2902337A1 — publié le 20071221

Comprimés à libération immédiate et leur production La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique, et plus particulièrement à l'administration des médicaments. La présente invention a plus particulièrement pour objet des médicaments destinés à la voie orale, notamment des comprimés, dont le principe actif est libéré de manière quasi immédiate dans l'estomac. L'objet de l'invention est de présenter un comprimé destiné à être avalé, au moins neutre à la déglutition et se désagrégeant rapidement dans l'estomac par une réaction d'effervescence, tout en se dispersant rapidement dans le bol gastrique sans risquer de créer de fixation ou d'adhésion à la paroi stomacale. L'utilisation extra-hospitalière d'un médicament va de pair avec une forme galénique aisée à administrer. La voie orale reste le mode de traitement privilégié. Parmi les formes pharmaceutiques les plus répandues, les comprimés ou les gélules offrent l'avantage d'une présentation prédosée, facile à ingérer et dont l'état assure offre au principe actif une meilleure stabilité que les formulations liquides. Après ingestion, les comprimés ou les gélules se délitent progressivement dans le pharynx ou l'oesophage, tout en progressant dans l'appareil digestif. L'assimilation du principe actif s'effectue essentiellement au niveau de l'estomac et de la partie haute de l'intestin. Il est donc essentiel que les comprimés soient entièrement désagrégés à ce niveau. Selon le médicament administré, il est préférable que le principe actif soit libéré de façon prolongée, ou au contraire que la libération soit la plus rapide possible. Ces deux cas appellent des formulations très différentes des comprimés correspondants. La présente invention vise à obtenir des comprimés à libération rapide ou quasi immédiate du principe actif. L'état de l'art donne au terme libération immédiate une signification toute relative. Des brevets récents, concernant des comprimés à libération immédiate , font état de temps de décomposition des comprimés de l'ordre de 10 minutes (95% de dissolution, WO04072061), 15 minutes (75% de dissolution, WO03020261) ou même 30 minutes (95% de dissolution, EP1527787). Cependant, la législation pharmaceutique impose à ce terme une signification plus limitée, soit moins de 15 minutes. La plupart des traitements nécessitent une diffusion du principe actif dans un laps de temps très court, par exemple inférieur à cinq minutes. Des comprimés se désagrégeant en moins de trois minutes présentent donc un intérêt manifeste.45 Par ailleurs, l'absence de rapidité dans la désagrégation du comprimé peut poser des problèmes mécaniques lors de l'administration. Un comprimé à délitement lent, lorsqu'il est absorbé avec une faible quantité de liquide, peut rester collé à la paroi oesophagienne. Il provoque alors un inconfort local et rend difficile la libération du principe actif. De même, une désagrégation difficile dans l'estomac conduit à la persistance de morceaux ou de cristaux qui peuvent se fixer ou s'adsorber à la paroi stomacale. Il s'ensuit des irritations et des brûlures, ainsi qu'un retard de la libération du principe actif. Un comprimé se désagrégeant rapidement dans l'estomac permet donc d'éviter ces inconvénients. De plus, une dispersion rapide dans le bol gastrique assure une meilleure répartition du principe actif sur la paroi stomacale, et par conséquent une meilleure résorption, au niveau de l'estomac ou du duodénum. La rapidité d'action du médicament s'en trouve donc améliorée. Deux brevets antérieurs au nom de la Demanderesse décrivent un procédé de réalisation de comprimés à délitement instantané au contact de la salive (FR2638971 et FR2722408). Lorsque le principe actif possède un goût désagréable, amer ou brûlant, il est toutefois inapproprié de le libérer dans la sphère buccale. Or, de nombreux principes actifs possédant une amertume très prononcée, leur ingestion est rendue extrêmement pénible pour le patient, même avec adjonction de correcteurs de goût. Une autre forme d'administration doit alors être choisie. L'objet de l'invention consiste en une formulation de comprimé suffisamment compacte pour éviter le délitement dans la bouche, mais qui se désagrège très rapidement dans 25 l'estomac et qui provoque la dispersion homogène du principe actif dans le bol gastrique. Le principe des comprimés selon l'invention tient en l'association des trois composants principaux suivants : 30 - Un agent effervescent, non réactif en milieu buccal (considérant que le pH de la salive est de 7-8) et réactif en milieu gastrique (considérant que le pH du suc gastrique varie de 1 à 4, selon le stade de la digestion). - Un ou plusieurs agents de délitement qui, associés à l'effervescence, participent à la 35 désagrégation du comprimé. - Un agent tensioactif, qui assure une répartition homogène du principe actif, à la surface et éventuellement à l'intérieur du bol gastrique. Ceci permet une assimilation plus facile au niveau de la paroi de l'estomac, notamment dans le cas des principes actifs faiblement 40 solubles dans l'eau ou dans les milieux aqueux. Les comprimés sont avantageusement réalisés par compression directe. En conséquence, une forme préférentielle de l'invention inclut essentiellement des ingrédients à l'état de poudre et non à l'état de cire, de pâte, de gel ou de liquide. Les comprimés sont obtenus 45 par forte compression pour ne pas se désagréger dans la bouche. Selon une forme préférentielle de l'invention, l'agent effervescent employé est un bicarbonate, notamment le bicarbonate de sodium. D'autres carbonates, comme par exemple le carbonate de calcium ou de magnésium, peuvent également être utilisés. On peut aussi employer d'autres agents effervescents susceptibles de dégager du gaz carbonique au contact du milieu gastrique, comme par exemple des composés d'addition de gaz carbonique sur des molécules azotées. Selon une forme préférentielle de l'invention, le ou les agents délitants employés sont des dérivés de la cellulose, de l'amidon et/ou de la polyvinylpyrrolidone, comme par exemple la crospovidone et/ou la croscarmellose. D'autres agents, comme par exemple l'amidonglycolate de sodium, le carboxyméthylamidon ou la carboxyméthylcellulose, peuvent également être utilisés. Selon une forme préférentielle de l'invention, l'agent tensioactif ernployé est le lauryl 15 sulfate de sodium. D'autres agents, comme par exemple des tensioactifs anioniques peuvent également être utilisés, à la condition d'être à l'état pulvérulent. Le comprimé peut également contenir d'autres excipients classiquernent utilisés dans la réalisation de ce type de formes pharmaceutiques, tels que : 20 - Un ou plusieurs diluants, comme par exemple une cellulose, un amidon, un sucre, un polyol, un sulfate de calcium ou de magnésium ; - Un ou plusieurs édulcorants, comme par exemple la saccharine et ses sels, l'aspartam, l'acésulfam de potassium et/ou le sucrose ; - Un ou plusieurs arômes, comme par exemple les arômes menthe, anis, fruits rouges, 25 agrumes, la vanilline ou l'éthylvanilline ; - Un ou plusieurs agents d'écoulement, comme par exemple la silice colloïdale ; - Un ou plusieurs lubrifiants, comme par exemple le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium ou le talc. 30 Le ou les arômes utilisés sont plus faciles à sélectionner que dans le cas d'un comprimé se délitant au contact de la salive. En effet, la réalisation des comprimés selon l'invention fait intervenir un taux de compression suffisant pour leur éviter de se décomposer dès le passage en bouche. Le goût désagréable d'un principe actif sera donc assez facilement dissimulé. Les arômes apporteront par la suite un confort, lors d'éventuelles régurgitations. 35 Une large gamme de principes actifs pourra être administrée par le moyen de comprimés réalisés selon l'invention. La seule limitation est l'absence de réactivité du principe actif vis-à-vis des excipients. 40 Lorsque l'agent effervescent utilisé est le bicarbonate de sodium, les principes actifs sous forme acide ne peuvent notamment pas être incorporés dans des comprimés réalisés selon l'invention. Dans le cas d'un principe actif acide, il sera donc préférable d'utiliser comme agent effervescent un carbonate peu soluble en milieu aqueux. 45 Selon une forme préférentielle de l'invention, le principe actif incorporé dans les comprimés à libération immédiate dans l'estomac est le diclofénac sel d'épolamine. Ce type de comprimés peut également être utilisé dans l'administration d'autres principes actifs, comme par exemple : - des agents anti-inflammatoires, notamment les sels de diclofénac, le kétoprofène, l'ibuprofène et ses sels, ainsi que d'autres AINS à faible solubilité dans l'eau, sous forme acide ou salifiée ; - des antalgiques comme par exemple le paracétamol ; - des antidiarrhéiques, comme par exemple le tiorfan ; -des antinauséeux, comme par exemple le diphénidol ou le dronabinol ; des antihistaminiques, comme par exemple la méthdilazine ou la cétrizine; -des antimigraineux, comme par exemple le sumatriptan ; - des gastroprokinétiques, comme par exemple la trimébutine ; - des agents anti-infectieux, comme par exemple des céphalosporines ou des macrolides ; - des antidépresseurs, comme par exemple la tianeptine ou l'amineptine ; -des phlébotoniques, comme par exemple la diosmine. Préférentiellement, la teneur en principe actif dans les comprimés s'échelonne de 1 à 50% en poids total, selon la nature du médicament et la dose prévue. Dans le cas du diclofénac et de ses sels, la teneur en principe actif s'échelonne de 0,06 g à 0,125 g par unité de prise. Les comprimés selon l'invention sont préparés selon un procédé qui consiste à incorporer dans la masse pulvérulente le principe actif, l'agent de délitement, l'agent effervescent et le tensioactif et à soumettre la poudre à un moulage par compression élevée. 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Comprimés de Diclofénac sel d'Epolamine Pour 1000 comprimés : 30 CONSTITUANTS % Masse (g) FONCTIONS Diclofénac sel d'Epolamine 26 65,00 Principe Actif Cellulose microcristalline 47 117,50 Diluant PH200 Crospovidone CL 10 25,00 Délitant Bicarbonate de Sodium 6 15,00 Agent effervescent Lauryl sulfate de sodium 0,6 1,50 Tensio-actif Arôme cassis 4 10,00 Aromatisant Arôme menthe 2 5, 00 Aromatisant Aspartam 3,2 8,00 Edulcorant Silice colloïdale 0,2 0,50 Agent d'écoulement Stéarate de magnésium 1 2,50 Lubrifiant20 Exemple 2 : Mode opératoire de réalisation des comprimés - Pesée et tamisage des matières premières ; - Mélange des constituants, à l'exception du lubrifiant, dans un mélangeur cubique durant 15 minutes ; -Ajout du lubrifiant et mélange 5 minutes dans le mélangeur cubique. Compression : Machine à comprimer rotative équipée de poinçons de 10 mm plat. Dureté : telle que permettant une désagrégation du comprimé en moins de trois minutes dans un milieu aqueux de pH 1-2. Masse d'un comprimé : 0,25 g.15 REVENDICATIONS 1. Comprimés, destinés à être avalés, se désagrégeant en moins de trois minutes en milieu 5 gastrique, contenant l'association des composants suivants : - Un agent effervescent, non réactif en milieu buccal et réactif en milieu gastrique ; - Un ou plusieurs agents de délitement ; -Un agent tensioactif ; - Un ou plusieurs principes actifs. 10 2. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent effervescent est un bicarbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalino-terreux. 3. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le ou les agents de 15 délitement employés sont choisis parmi la crospovidone, la croscarmellose et l'amidon. 4. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent tensioactif employé est le lauryl sulfate de sodium. 20 5. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils contiennent également un ou plusieurs autres excipients choisis parmi : - Un ou plusieurs diluants ; - Un ou plusieurs édulcorants ; - Un ou plusieurs arômes ; 25 - Un ou plusieurs agents d'écoulement ; - Un ou plusieurs lubrifiants. 6. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principes actifs, un ou plusieurs composés choisis parmi : 30 - les anti-inflammatoires, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens à faible solubilité dans l'eau ; les antalgiques ; - les antidiarrhéiques ; - les antinauséeux ; 35 - les antihistaminiques ; les antimigraineux ; - les gastroprokinétiques ; - les phlébotoniques ; - les agents anti-infectieux ; 40 - les antidépresseurs. 7. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principe actif, du diclofénac sel d'épolamine. 45 8. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que la teneur en principe actif s'échelonne de 1 à 50% en poids total. 9. Procédé de réalisation de comprimés selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que : - Les constituants sont mélangés dans un mélangeur cubique durant 15 minutes ; - Le lubrifiant est ajouté et les constituants sont encore mélangés 5 minutes dans le mélangeur cubique ; -Les comprimés sont formés à l'aide d'une machine à comprimés rotative.