Brevet FR2899899A1 — publié le 20071019

DERIVES D'AMINOMETHYL PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés d'aminométhyl pyridine, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule : 10 (1) 15 20 dans laquelle les substituants ri à r7 ont différentes valeurs. Le brevet US 5 916 905 décrit des dérivés de pyridine de formule : R3 R4NR1 dans laquelle R3et R4 peuvent représenter un groupe aryle et R2 peut représenter un groupement alkylcarbonylaminoalkyle. La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de formule : (2) 25 (3) 30 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : CH2NRI Rz NCH2 Z 1 (I) 35 dans laquelle : - Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ; - X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)- ; - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1--C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène. de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R4 représente : . un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ; un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé., non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (CI -C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1- C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ; . un benzothiophényle ou un benzofuryle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; un benzodioxyle ; un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C 1- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (CI-C4)alkyle ou par un (C3-C7) cycloalkyle ; un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C 1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi : (i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C4)alkyle ; (ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C I - C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; (iii) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (CI -C4)alkylthio, cyano, nitro ; . de plus lorsque X représente un groupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut représenter un groupe (C 1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (CI-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; -R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (CI- C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, S(0)nAlk, OS(0)nAlk ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C4)alkyle ; un groupe (C 1-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1- C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(0)nAlk, S(0)nAlk ; - R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; - Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C6)alkyle, (CI- C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule: CH2NR1R2 NCH2-N-X-R4 L R3 Ar Ar2(I bis) 35 dans laquelle : - X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(R6)- ; - R1 et R2 sont tels que définis pour (I) ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R4 représente : . un groupe (C3-C10)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; . un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé., non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène 5 ou un groupe(C 1-C4) alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (C1-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement 10 S(0)nAlk ou OS(0) nAlk ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; 15 - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un 20 groupement NR7Rg ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; - R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C 1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont 25 liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle, pyrrolidinyle, piperazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ; - Art et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; 30 - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle. Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés de formule : 35 10 15 20 25 30 35 CH2NR1 R2 N~/CH2-N-COR4 Are (I ter) dans laquelle : - R1 et R2 représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi pyrrolidinyle, piperidinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpiperazinyle, morpholinyle, imidazolyle, tétrazolyle, triazolyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R4 représente : . un (C5-C10)alkyle ; . un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2Alk ; - Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou cieux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-C6)alkyle, (C1-C7)alkyle, (C3-C 10)alkyle, (C5-C 10)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (C1-C6), (C1-C7), (C3-CIO) ou (C5-CIO). A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1-propylbutyle, 2-propylpentyle etc...; - un groupe (C 1-C4)alcoxy ou respectivement (C 1-C6)alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro [5 .5]undé canyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo [3 .2.1 ]octyle ; bicyclo[3.1.1] heptyle. Les radicaux hétérocycliques azotés de 3 à 8 atomes ou respectivement de 4 à 8 atomes saturés, comprennent les radicaux azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle ; les radicaux azotés saturés, contenant en outre un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comprennent les radicaux imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, etc... Les radicaux hétérocycliques azotés insaturés comprennent pyrrolyle, pyridyle, etc... Les radicaux hétérocycliques azotés insaturés comprenant en outre un ou plusieurs hétéroatomes comprennent imidazolyle, pyrazolyle, triazinyle, tétrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, thiazolyle. Les radicaux hétéroxycliques de 4 à 8 atomes oxygénés ou soufrés, saturés ou insaturés, comprennent furyle, thiényle etc... Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)COR4 et RI à R4, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; - les composés de formule (IB) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)SO2R4 et RI à R4 , Ail et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)CON(R6)R4 et RI à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; -les composés de formule (ID) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)CSN(R6)R4 et R1 à R4, Ail et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; -les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)000R5 et RI à R4, Ari et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; - les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe -O-CO-NR3R5 et RI à R4, Art et Ar2 sont tels que définis pour (I). Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - Z représente un groupe -NHXR4 et X a l'une des valeurs définies pour (I) ; - RI et R2 sont tels que définis pour (I) ; - et/ou R4 représente un 2-propylpentyle, un 1-propylbutyle ou un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CI-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement SO2Alk ou OSO2Alk ; - et/ou Ari et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle : - Z représente un groupe NHCOR4 ; - RI et R2 sont tels que définis pour (I) ; - R4 représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un groupement SO2Alk ou OSO2Alk ; - et/ou ArI et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. On distingue également les composés de formule (IB) dans laquelle : - Z représente un groupe NHSO2R4 ; - RI et R2 sont tels que définis pour (I) ; - R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou méthoxy ; - ArI et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, d[e brome ou un groupe méthoxy ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrro lidin- 1 -ylméthyl)pyridin-3 -yl]méthyl } -4-( trifluoro méthoxy)benzami de ; N- { [6-(4-C hlorophényl)-5-(2,4-di chlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-2-propylpentanamide ; N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- l -ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-((trifluorométhyl)thio)benzamide ; N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichl orophényl)-2-(piperidin- 1 -yl]méthyl)pyri din- 3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ; N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(morpholin-4-yl]méthyl) pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)XR4 ou N(R3)0OOR5 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : CH2NR1R2 Ar~ Are dans laquelle les substituants R1 à R3 et Ar1, Ar2 sont tels que définis pour (I) : soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Ha1 (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ; - soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH- ; - soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ; 25 30 35 CH2 NHR N 3 10 15 20 soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1000R5 dans laquelle R5 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)000R5. Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci- dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1000R5 dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule : Ar2 (V)=(IE) dans laquelle les substituants RI à R5 sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une amine de formule R4R6NH (VI) dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(R6)-. Selon l'invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCONR3R5 sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : Ar CH2NRIR2 R3 CHZ-NCOOR5 (VII) 25 30 35 Ar2 par un isocyanate de formule R5-N = C = O. Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R6 représente un (C1-C4)alkyle par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R6 est un atome d'hydrogène, par des méthodes connues de l'homme de l'art. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) : (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ou (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide. Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), tel qu'un chlorure d'acide ou un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU). Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EPO469 984 ; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sul.foniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C. Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après : SCHEMA 1 -I2NR 1 R2 N CO2Alk' Ar( LiA1H4/ether al 30 Ar 2 Are CH2NR1R2 NCH2OH (V I) Alk' représente un (C 1-C4)alkyle ou un benzyle. (VII) 35 12 2899899 (VIII) NH2NH2, H10/MeOH (VIII) (II) Cl A l'étape al on utilise un agent réducteur tel que LiAlH4 pour transformer l'ester de formule (VI) en alcool de formule (VII). A l'étape b1, le composé de formule (VII) portant un groupe hydroxyméthyle est 15 engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (VIII) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape ci, conduit au composé (II) attendu. Les composés de formule (VI) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 20 ciaprès : SCHEMA 2 CHBr2 CH2Br COOAlk 000Alk NBS, AIBN ! .. \ + a2 Ar Ar Ar2 (XI) TEA / CH3CN (XII) + HNR1R, b2 5 10 25 30 CH3 Ar, Are (X) COOAlk Ar2 (XII) 35 13 2899899 CHBr2 N~COOAIk Ar 5 Are c2 Ar( Ar2 HCO HNRI R2/NaBHO(Ac)3 d2 AgNO3/AcONa N~/COOAIk 10 15 20 25 35 (XIII) La bromation de l'étape a2 est réalisée par le N- bromosuccinimide (NBS) en présence de AIBN et de péroxyde de benzoyle, sous irradiation UV dans un solvant tel que CC14.. On obtient un dérivé dibromé (XI) et un dérivé monobromé (XII). A l'étape b2, on traite le dérivé monobromé par l'amine HNR1R2 en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que l'acétonitrile pour obtenir le composé de formule (VI). A l'étape c2, l'hydrolyse du dérivé dibromé est réalisée par le nitrate d'argent en présence d'acétate de sodium, dans un solvant tel qu'un mélange eau / THF. A l'étape d2, on traite par une amine de formule HNRIR2 en présence de NaBH(OA03 pour obtenir le composé de formule (VI). Les composés de formule (X) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817. Les composés de formule : CH2NRIR2 Ar~ (II) Ar2 dans laquelle : - R1 à R3, Ar' et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les composés de formule : CH2NRIR2 N/CH2OH CH2-NHR3 (VII) 5 10 15 20 25 3035 dans laquelle : - R1, R2, Art et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les composés de formule : CH2NRIR2 dans laquelle : - RI, R2, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I),et Alk' représente un (C1-C4)alkyle ou un benzyle sont nouveaux et représentent un aspect ultérieur de la présente invention. Comme indiqué dans le schéma 1, les composé de formule (VII) sont préparés à partir des composés de formule (VI). Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle AcONa : acétate de sodium AIBN : 2,2'-Azobis(2-méthylpropionitrile) APTS : acide paratoluène sulfonique DCM : dichlorométhane DEAD : diéthylazodicarboxylate Solution tampon pH=2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. DMSO : diméthylsulfoxyde DIPEA : diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamide éther : éther diéthylique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique F : point de fusion Nom/ CO2AIk' NaBH(OAc)3 : triacetoxyborohydrure de sodium NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium NBS : N-bromosuccinimide PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) 5 phosphonium TA : température ambiante TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphonium TEA : triéthylamine 10 THF : tétrahydrofurane Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes (mn). Conditions A : 15 On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : . solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau . solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. 20 Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute. La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. Préparation 1 25 A) 6-(4-Chlorophényl)-2-(dibromométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)nicotinate d'éthyle et 6-(4-chlorophényl)-2-(bromométhyl)-5 -(2,4-dichlorophényl)nicotinate d'éthyle. On place le 6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinate d'éthyle en solution dans 20 ml de CC14 puis on ajoute 4,8 g de NBS, 0,69 g de 30 benzoyle peroxide et 0,35 g de AIBN et on chauffe à reflux sous rayonnement UV. Au bout d'une semaine, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est repris par 200 ml de DCM. La phase organique est lavée par 2 x 200 ml d'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 6,12 g de produit brut. Le brut est purifié 2 fois sur silice en éluant par Cyclohexane/AcOEt. On récupère 2 fractions 35 principales : . 1,1 g du dérivé dibromé, . 3,42 g du dérivé monobromé. LC/MS : MH = 575,6 ; t = 21,84 mn ; pureté = 97,5 % pour le dérivé dibromé, LC/MS : MH = 497,8 ; t = 21,20 mn ; pureté = 95,0 %pour le dérivé monobromé. B) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-formylnicotinate. On place 6,4 g du composé dibromé obtenu à l'étape A, 7,8 g d'acétate de sodium et 30,25 g de nitrate d'argent dans 600 ml de mélange THF/eau : (5/1 ;v/v). On chauffe à reflux pendant 24 heures. La réaction est traitée : le solide inorganique est éliminé par filtration puis le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié sur silice en éluant par 5 à 12 % d'AcOEt dans le cyclohexane en 1 heure. Les fractions purifiées sont réunies et concentrées à sec pour donner après séchage 1, 98 g du composé attendu. LC/MS : MH = 433,8 ; t = 12,02 mn ; pureté = 99,0 %. C) 6-(4-Chlorophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl méthyl)nicotinate d'éthyle. On place 1,98 g du composé obtenu à l'étape B, 0,42 ml de pyrrolidine et 1,93 g de NaBH(OAc)3 dans 45,5 ml de DCM, puis on agite à TA pendant 2 heures. Le milieu est dilué par 50 ml d'eau distillée puis extrait par 100 ml de DCM ; la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 2,38 g du composé attendu. LC/MS : MH H = 488,9 ; t = 8,46 mn ; pureté = 95,6 %. D) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl méthyl)nicotinate d'éthyle. On place 3 g du composé monobromé obtenu à l'étape A dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,50 ml de pyrrolidine et 0,92 ml de TEA. On agite 2 heures à TA. On évapore les solvants, reprend par 100 ml de DCM et lave par une solution saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On obtient 2,4 g du composé attendu, identique au produit obtenu à l'étape C selon l'analyse CCM (chromatographie couche mince). E) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl méthyl)pyridin-3-yl) 30 méthanol. On place 2,38 g du composé obtenu à l'étape C en solution dans 20 ml d'éther puis on ajoute à 0 C 0,27 g de LiAlH4 par petites spatulées. On laisse agiter 2 heures. Le milieu est traité à 0 C, on dilue par 100 ml d'éther, puis on ajoute 0,28 ml d'eau distillée, puis 0,28 ml de NaOH 4N et 0,84 ml d'eau distillée jusqu'à l'obtention d'un 35 précipité. On agite le mélange 1 heure à TA puis on filtre le solide formé, on rince par 50 ml de DCM puis 50 ml de MeOH. Le solvant est éliminé par évaporation puis le résidu est repris par 100 ml de DCM, la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 1,92 g du composé attendu. LC/MS : MH = 446,9 ; t = 11,29 mn ; pureté = 87,1 %. F) 2-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl méthyl) pyrro din-3 -yl)méthyl- 1 H-isoindole-1,3 -(2H)-dione. On place 1,92 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,1 g de triphénylphospine et 0,64 g de phtalimide dans 71,5 ml de THF. A -10 C on ajoute goutte à goutte 0,76 g de DEAD puis on laisse à TA 1 nuit. Le milieu réactionnel est dilué par 200 ml d'ether. La phase organique est lavée par 100 ml de tampon pH = 2, par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec. On obtient 5,85 g de produit attendu sous forme brute. Le brut est purifié sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 510 mg du composé attendu. LC/MS : MH = 575,9 ; t = 8,56 mn ; pureté = 98,7 %. G) 1-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl méthyl)pyridin-3-yl)méthanamine. On place 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,09 ml d'hydrazine monohydrate en solution dans 8,84 ml de MeOH et porte à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est amené à sec puis repris par 100 ml d'eau distillée et 100 ml de DCM. La phase organique est lavée par 100 ml de solution saturée de NaHCO3 saturé, et par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée, et amenée à sec pour donner 423 mg du composé attendu, utilisé tel quel à l'étape suivante. + LC/MS : MH = 445,9 ; t = 6,28 mn ; pureté = 88,5 %. EXEMPLE : Composé N 1 N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-ylméthyl) pyridin-3 -yl] méthyl } -4-(trifluorométhoxy)benzamide. On place le composé obtenu à l'étape G de la Préparation 1 en solution dans le DCM et ajoute la TEA puis goutte à goutte 0,14 g de chlorure de 4-trifluorométhoxy benzène sulfonyle. On laisse agiter 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est dilué par 100 ml de DCM et la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, puis on sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec pour obtenir 450 mg de produit brut. Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 2 % en 1 heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 300 mg du composé attendu sous forme de base. Le produit purifié est salifié en chlorhydrate selon la méthode standard. On obtient 214 mg du dichlorhydrate attendu. + LC/MS : MH = 633,9 ; t = 9,03 mn ; pureté = 100,0 %. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénéra.tives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats. 25 30 35 5 10 15 20 30 35 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : CH2NR1R2 NCH2-Z Ar1~/ (I) Ar2 dans laquelle : - Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)0OOR5 ou OCON(R3)R5 ; -X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)- ; - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (CI -C4)alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R4 représente : . un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ; . un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ; . un benzothiophényle ou un benzofuryle ;. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; . un benzodioxyle ; . un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C 1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ; . un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; . un (C1-C2) alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi : (i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; (ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7Rg ; (iii) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . de plus lorsque X représente un groupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ousubstitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (CI-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(0)nAlk, OS(0)nAlk ou NR7R8 ; -R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C 1-C4)alcoxy, (CI-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, S(0)nAlk, OS(0)nAlk ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatorne choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C4)alkyle ; un groupe (C1 - C4) alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(0)nAlk, S(0) nAlk ; - R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C 1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; - Art et A.r2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C6)alkyle, (C 1- C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé selon la revendication 1 de formule : CH2NR1 Rz NCH2-N 1 -X-R4 R3 Ar Ar2(I bis)dans laquelle : - X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(R6)- ; - R1 et R2 sont tels que définis pour (I) ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R4 représente : . un groupe (C3-C10)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; . un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène ou un groupe(C1-C4) alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (C1-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1- C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; - R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmipipéridinyle, pyrrolidinyle, piperazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ; - Art et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk ou OS(0)nAlk ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé selon la revendication 1 de formule : CH2NR1 R2 N (CH2-N-COR4 R3 Ari Ar2 (I ter) dans laquelle : - R1 et R2 représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi pyrrolidinyle, piperidinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpiperazinyle, morpholinyle, imidazolyle, tétrazolyle, triazolyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R4 représente : . un (C5-C 10)alkyle ; . un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2Alk ; - Art et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 20 25 30 35 4. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) : CH2NR1R2 N~.CH2-NHCOR4 Arp Ar2 (TA) dans laquelle : - RI et R2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 ; - R4 représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un groupement SO2Alk ou OSO2A1k ; - et/ou ArI et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 5. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) : - R1 et R2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 ; - R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou méthoxy ; - ArI et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle 30 substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 6. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- l -ylméthyl)pyridin-35 3 -yl]méthyl } -4 -(tri fluoro méthoxy)b enzamide ; CH2NR1R2 NCH2-NHSO2R4 10 15 20 25N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-ylméthyl) pyridin-3-yl]méthyl}-2-propylpentanamide ; N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- l -ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-((trifluorométhyl)thio)benzamide ; N- { [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(piperidin- 1 -yl]méthyl)pyridin-3 -yl]méth yl } -4-(trifluorométhoxy)benzamide ; N-{ [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(morpholin-4-yl]méthyl) pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)XR4 ou N(R3) OOOR5 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : CH2NR1R2 CH2NHR N 3 15 Ar Art dans laquelle les substituants RI à R3 et Arl, Ar2 sont tels que définis pour (I) : - soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Hal (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ; - soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH- ; soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ; - soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1OOOR5 dans laquelle R5 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)OOORS. 20 25 30 35 5 Ar NCH2OH (VII) 25 10 20 30 3529 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCONR3R5 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : CH2NR1R2 Are par un isocyanate de formule R5-N '= C = O. 9. Composé de formule : CH2NR1R2 CH2-NHR N 3 Ar2 dans laquelle : - RI à R3, Ar' et Ar2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1. 10. Composé de formule : CH2NR1R2 dans laquelle : - RI, R2, Ar' et Ar2 sont tels que définis pour (I)) la revendication 1. 11. Composé de formule : CH2NR~ R2 dans laquelle : CO2Alk' NCH7OH Ar Ar2 (VII)- RI, R2, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 ,et Alk' représente un (CI-C4)alkyle ou un benzyle. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 25 30 35