Brevet FR2901556A1 — publié le 20071130

a) R, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, hétéroarylalkyle, hétéroarylalcényle, hétéroarylalcynyle ; b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(Cl- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, - arylalcényle, -hétéroarylalcényle, -(C1-C6)alkyle-S-(C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyle-di(C 1-C6)alkylamine, -(C 1-C6)alkyle-O-aryle; c) R3 est sélectionné clans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényl, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ; e) XI est ûCH2- , et X2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par 0, N(R5), ou bien, XI et X2 forment ensemble un groupe divalent indépendamment choisi parmi ûN=C(R5)-, ûN(R5)-C(R5)( R5)-, les deux substituants R5 pouvant être identiques ou différents ; f) m a pour valeur 0, 1; 2, 3, ou 4 ; g) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, - alkyle, -alcényle, -alcynyle, -alkyle halogéné, -alkyl-aryle, -alkylhétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -0-(C1-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, - N(CH3)2, -NH2, CONH2, / \ / \ N O ùN NùRz ùN ùN \ / \ / chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle. Selon l'invention, RI est préférentiellement choisi parmi ûC(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (Cl- C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. Plus préférentiellement, RI est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, (E) -CH=CH-C(CH3)3, ou encore parmi (E) -C(CH3)=CHCH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. Selon l'invention, R2 est préférentiellement méthyle. Parmi les objets de la présente invention, un premier groupe est caractérisé en ce que R3 est H. Un second groupe est caractérisé en ce que R3 est méthyle. Parmi ces objets, un troisième groupe est caractérisé en ce que XI ûCH2- et 20 X2 est O ou N(R5) dans lequel R5 est H ou méthyle, ou XI et X2 forment ensemble un groupe divalentûN=C(R6)- où R5 est phényle. De manière préférée, l'invention concerne les produits exemplifiés dans le tableau 1. Selon un autre aspect, l'invention concerne les procédés de préparation des 25 produits de formule générale (I) ou (I') tels que décrits ci-dessous. A partir des produits de formule générale (l') obtenus par les procédés décrits, il est 4 possible d'obtenir les produits de formule générale (I) par une réaction classique pour l'homme du métier telle que par exemple une cyclopropanation, une oxydation ou une séparation chirale. Les produits de formule générale (I') sont définis comme des précurseurs, éventuellement actifs, des produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) ou (l') peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (II) : , dans lequel RI, R2, R3, R4 , XI, X2 OH OR, R et m sont tels que définis précédemment,. R )m o xi. mil a (II) Les produits de formule générale (Il) peuvent être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 , XI, X2 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) : dans lequel RI, R2 sont tels que définis OR2 précédemment. Les produits de formule générale (I) ou (l') peuvent également être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) tel que défini précédemment, avec un produit de formule générale (V) : dans lequel RI, R2 sont tels que définis OH OH ,OR2 (v) précédemment. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (IV) : OR2 dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment ou encore ils peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (VII) : R2 , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir un produit de formule générale (VI) : OR2 (VI) , clans lequel R2 est tel que défini précédemment, qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) : OR2 (V) , dans lequel R'l est tel que le groupe R'1-CH=CH-représente un groupe R,. Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par double 15 déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) : 10 OH OH OH OH , dans lequel R2 est tel que défini précédemment. I-10 OR, (VIII) Les produits de formule générale (I'), (II), (III), (IV), (V), (VI) tels que définis précédemment sont un objet de la présente invention. Les produits selon la présente invention peuvent exister à l'état de bases, de sels d'additions avec des acides, de solvats, d'hydrates ou de prodrogues. Les produits selon l'Invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; et peuvent éventuellement être salifiés. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP 7 ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectable et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer : • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorarnbucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone • les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex • les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine • les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique • les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine, par exemple la CA4P, des chalcones ou de la colchicine, par exemple le ZD6126, et leurs prodrogues. • Les inhibiteurs de kinases tels que l'ertonilib ou l'imatinib. • Les agents biothérapeutiques comme les anticorps tels que le rituximab, le bevacizumab, le cetuxirnab, le trastuzumab ou l'alemtuzumab. • Les inhibiteurs du protéasome tel que le bortesomib. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et L Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle. Le terme alcényle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1,2-dirnéthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènylprop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène. Le terme alcynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme aryle fait; référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle. Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinylle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle. Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome. Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1 ]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle. Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes. Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants : Abréviations : Ac acétate ; Bn benzyle ; C degré Celsius ; cat. catalyseur ; CCM chromatographie sur couche mince ; CCP chromatographie sur colonne préparative ; cm centimètre ; 5 déplacement chimique ; d doublet ; dd doublet de doublets ; DMF diméthylformamide ; DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets ; éq. équivalent ; ES+/- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle ; g gramme ; h heure ; Hz hertz ; IC50 constante d'inhibition à 50% d'activité ; iPr isopropyle ; j. jour; J constante de couplage ; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet ; Me méthyle ; mg milligramme ; MHz mégahertz ; mL millilitre ; pL microlitre ; mm millimètre ; pm micromètre ; mmol millimole ; mn minute ; N mol.L-' ; PF point de fusion ; Ph phényle ; ppm parties par million ; q quadruplet ; Rdt rendement ; Rf rapport frontal ; RMN 1H résonance magnétique nucléaire du proton ; s singulet ; sI singulet large ; t triplet ; TA température ambiante ; tBu tertiobutyle ; TFA acide trifluoroacétique ; THF tétrahydrofuranne ; tR temps de rétention ; U.V. ultraviolet ; V volt. Ex1: N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-7-yl)-5 (E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide OH OH O Ex1 Etape 1 : Préparation du (3R,4R,5S)-4-hydroxy-5-((E)-(R)-1-hydroxy-4,4-diméthyl-pent-2-ényl)-3-. méthoxy-dihydro-furan-2-one (2) 10 2 Dans un ballon de 250 mL conteant 40 mL d'eau et 3,6 g de 1 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) en suspension, on ajoute 17 mL de TFA en solution dans 10 mL d'eau. On agite le milieu pendant 1,5 h à TA puis dilue le milieu 15 avec 290 mL d'eau, congèle et lyophilise. On obtient 4 g d'une huile qui cristallise dans 20 mL d'éther isopropylique à TA. Après essorage, lavage à l'éther isopropylique, et séchage sous vide à 40 C, on obtient 2,46 g de produit attendu 2(cristaux blanc). PF : 123 C. 20 IC : m/z = 262 MNH4+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), b(ppm): 1,00 (s, 9H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,93 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; de 4,22 à 4,31 (m, 3H) ; 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 5,42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H) . 25 IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1. Etape 2: Préparation du chlorhydrate de (S)-7-amino-6,7-dihydro-9H-5-oxa-9-aza-benzocycloheptén-8-one (4) Oxo OH OH H2Nä HCI 3 4 Dans un ballon de 25 mL contenant 400 mg de 3 (1,44 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(3),1128-1147), on ajoute 11 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 6 h à TA sous argon. Un précipité blanc se forme, qui est essoré, lavé avec du dioxane puis de l'éther isopropylique. On obtient ainsi 288 mg d'amine 4 sous forme de chlorhydrate. I E : m/z = 178 M+ . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 4,32 (dd, J = 5,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; 4,40 (t, J = 10,0 Hz, 1H) ; 4,59 (dd, J = 5,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; 7,14 (m, 4H) ; 8,55 (s large, 3H) ; 10,5 (s, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1. Etape 3: Préparation du N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-7-yl)-(E)(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex1) 2 4 Ex2 On introduit successivement dans ballon de 10 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 57 mg de 2 (187 pmol), 80 mg de 4 (373 pmol), 140 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,84 mmol) dans 1,8 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 20 mL d'une solution de HCI (0,1N), puis 20 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 340 mg d'un solide marron, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25g, éluant CH2Cl2/MeOH- en gradient MeOH 5 à 20%). On recueille 24 mg de produit attendu Ex1. ES : m/z= 421 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,25 à 30 3,32 (m partiellement masqué, 1H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,28 à 4,39 (m, 4H) ; 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 4,68 (m, 1H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 7,07 à 7,16 (m, 4H) ; 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 10,05 (s, 1H) . IR (KBr): 3420; 2958; 1667; 1499; 1419; 1364; 1111; 978 & 757 cm-1 Ex2: N-((S)-9-méthyl-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-azabenzocycloheptèn-7-yl) -(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8diméthyl-non-6-énamide Ex2 Etape 1: Préparation du ((S)-9-méthyl-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-10 benzocycloheptèn-7-yl)-carbamate de tert-butyle (5) o H H N N \ H u /L~ ~ X o~N 3 5 Dans un ballon de 10 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 1 mL de DMF et 72 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (1,8 mmol), on introduit goutte à goutte une solution de 500 mg de 3 (1,8 15 mmol) dans 3 mL de DMF. On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 258 mg (1,82 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, puis on ajoute 10 mL d'eau. Un précipité se forme, qui est essoré, lavé à l'eau, et séché sous vide. On obtient ainsi 452 mg de produit attendu 5 (solide blanc, PF : 152,4 C) 20 ES : m/z = 293 MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 1,34 (s, 9H) ; 3,28 (s, 3H) ; de 4,25 à 4,40 (m, 3H) ; 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,18 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; de 7,22 à 7,33 (m, 2H) ; 7,46 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) IR (KBr): 3354; 2976; 1709; 1673; 1533; 1500; 1368; 1254; 1173; 998 & 771 25 cm-1 Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 7-(S)-amino-9-méthyl-6,7-dihydro-9H-5-oxa-9-aza-benzocycloheptèn-8-one (6) o H2N,,,, CIH On reprend 0,45 g de 5 (1,54 mmol) dans un ballon de 50 mL et on ajoute 11 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 1 nuit à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu avec 30 mL d'éther isopropylique. Le solide formé est essoré et séché sous vide. On récupère ainsi 260 mg de produit attendu 6 (solide écru). IE:m/z= 192M+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 3,35 (s, 3H) ; 4,25 (dd, J = 7,5 et 10,5 Hz, 1H ) ; 4,43 (t, J = 10,5 Hz, 1H) ; 4,57 (dd, J = 7,5 et 10,5 Hz, 1H) ; de 7,24 à 7,38 (m, 3H) ; 7,52 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,43 (s large, 3H) . IR (KBr): 2985; 1684; 1500; 1478; 1374; 1272; 1246; 1052; 805; 776 & 754 cm-1 Etape 3: Préparation du N-((S)-9-méthyl-8-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptèn-7-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex2) On introduit successivement dans ballon de 10 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 55 mg de 2 (225 pmol), 103 mg de 6 (450 pmol), 168 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1,01 mmol) dans 2,5 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48 h. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 174 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant CH2Cl2/MeOH 90/10). On recueille 37 mg de produit attendu Ex2. ES : m/z = 435 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 0,96 (s, 9H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,32 (m masqué, 1H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; de 4,28 à 4,37 (m, 4H) ; 4,54 (d large, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,21 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,24 à 7,34 (m, 2H) ; 7,48 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H). Ex3: N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide O Ex3 Etape 1: Préparation du chlorhydrate de 3-(S)-amino-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-5 benzodiazépin-2-one(8) N H 7 g Dans un ballon de 25 mL contenant 350 mg de 7 (1,08 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1225-1227), on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 10 dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 6 h à TA sous argon. Un précipité blanc se forme, qui est essoré, lavé avec de CH2Cl2, séché sous vide. On obtient ainsi 221 mg d'amine 8 sous forme de chlorhydrate. ES:m/z= 178MH+. 15 Etape 2: Préparation du N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex3) H2Nä, H HCI OH OH 2 HCI On introduit successivement dans ballon de 10 mL, sous agitation et sous 20 atmosphère d'argon, 82 mg de 2 (336 pmol), 101 mg de 8 (403 pmol), 251 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1,51 mmol) dans 1,2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 20 mL d'une solution d'eau saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée 25 puis évaporée à sec. On obtient 248 mg d'un solide marron, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25g, éluant CH2Cl2/MeOH-en gradient MeOH 5 à 20%). On recueille 24 mg de produit attendu Ex3. ES : m /z = 422 MH+ ; m /z = 404 MH± H2O. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm) :0,97 (s, 9H) ; 3,25 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,36 (m masqué, 2H) ; de 3,51 à 3,61 (m, 2H) ; 3,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,95 (m, 1 H) ; 4,33 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) ; 4,39 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,32 (dd, J = 7,0 et 16, 0 Hz, 1 H) ; 5,64 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 5,78 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) ; 6,69 (dt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 6,72 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 6,87 à 6,94 (m, 2H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,82 (s, 1H). Ex4: N-((S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide 10 Ex4 Etape 1: Préparation du ((S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-3-yl) -carbamate de tert-butyle (9) 0 7 9 15 Dans un ballon de 10 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 2 mL de THF et 36 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (0,90 mmol), on introduit goutte à goutte une solution de 250 mg de 7 (0,90 mmol) dans 2 mL de THF. On agite le milieu pendant 1 h, puis ajoute 130 mg (0,91 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant 20 48 h, on ajoute 5 mL d'eau, et extrait avec 3 fois 25 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. On obtient 295 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25g, éluant Heptane/AcOEt- en gradient AcOEt : 25 à 100%). On recueille 169 mg de produit attendu 9 25 ES : m /z = 292 MH+. Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-(S)-amino-1-méthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazépin-2-one (10) On reprend 0,168g de 9 (0,58 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 4 h à TA sous argon. Un précipité se forme qui est essoré et séché sous vide, on obtient 174 mg de produit attendu 10 sous forme de chlorhydrate. ES : m /z = 192 MH+. Etape 3: Préparation du N-((S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide (Ex4) OH OH HH 2 10 On introduit successivement dans ballon de 10 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 80 mg de 2 (328 pmol), 104 mg de 10 (393 pmol), 245 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1,47 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48 h. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 250 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant CH2Cl2/MeOH 90/10). On recueille 117 mg de produit attendu Ex4. ES : m /z = 458 MNa+ ; m /z = 436 MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,22 (s, 3H) ; 3,25 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,37 (m masqué, 2H) ; de 3,47 à 3,62 (m, 2H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,31 (m, 2H) ; de 4,49 à 4,59 (m, 2H) ; 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; de 6,94 à 7,01 (m, 2H) ; 7,08 (t large, J = 8,0 Hz,, 1H) ; 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H). Ex5: N-((S)-1-méthyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-bezodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide X H,N, HCI Etape 1: Préparation du ((S)-1-méthyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-3-yl) -carbamate de tert-butyle (11) o Dans un vial de 30 mL, contenant 300 mg de 7 (1,08 mmol), 200 mg de K2CO3 (1,45 mmol) et 3,07 g d'iodure de méthyle (21,6 mmol) et 20 mL d'acétone. On chauffe le milieu réactionnel à 120 C pendant 30 min au micro-onde (300Watt, Biotage). On filtre et évapore à sec. On obtient 395 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25g, éluant Heptane/AcOEt- en gradient AcOEt 25 à 100%). On recueille 211 mg de produit attendu 11 (solide blanc). ES : m /z = 292 MH+. Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-(S)-amino-5-méthyl-1,3,4,5-15 tetrahydro-1,5-benzodiazépin-2-one (12) o o HCI H H2N 11 12 On reprend 0,21g de 11 (0,72 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le mileu pendant 1 nuit à TA sous argon. Un précipité se forme qui est essoré et 20 séché sous vide, on obtient 175 mg de produit attendu 12 sous forme de chlorhydrate. ES : m /z = 192 MH+. Etape 3: Préparation du N-((S)-1-méthyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-25 bezodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex5) 18 H 11 o OH OH 2 HCI On introduit successivement dans ballon de 10 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 80 mg de 2 (328 pmol), 104 mg de 12 (393 pmol), 245 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1,47 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48 h. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée deNaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 175 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant CH2Cl2/MeOH 90/10). On recueille 74 mg de produit attendu Ex5. ES : m /z = 458 MNa+ ; m /z = 436 MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 2,73 (s, 3H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,35 (m masqué, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,30 (m, 2H) ; 4,39 (m, 1 H) ; 4,52 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; de 6,95 à 7,04 (m, 2H) ; 7,10 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,17 (m, 1H) ; 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 9,82 (s, 1H). Ex6: N-(2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide Etape 1: Préparation du 3-amino-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (14) o 14 H2N Dans un ballon de 20 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 7 mL de MeOH et 0,7 g 13 (1,82 mmol) (commercial chez Neosystem) et 0,35 mL d'acide formique (9,3 mmol), on introduit 38 mg de Pd/C à 10%. On chauffe le milieu réactionnel à 50 C pendant 6 h. On filtre sur célite, rince au MeOH, reprend avec 50mL de CH2Cl2, et amène à pH 8 avec une solution d'ammoniaque à 32%. On extrait au CH2Cl2, puis lave à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 0,437 g produit attendu 14. IC:m/z= 252MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 4,22 (s, 1H) ; 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,40 à 7,51 (m, 5H) ; 7,58 (dt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; 10,65 (s large, 1H) . Etape 2: Préparation du N-(2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R) -3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex6) N ôH Ph 2 14 Ex6 Ph On introduit successivement dans ballon de 30 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 235 mg de 2 (818 pmol), 400 mg de 14 (1,59 mmol), 340 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (2,04 mmol) dans 3,5 mL de THF. On chauffe à 60 C pendant 5 h, et maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 15 mL de CH2Cl2 au milieu réactionnel. On lave avec 2 fois 10 mL de HCI (IN) puis 10 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 510 mg brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (30g, éluant CH2Cl2/MeOH 97/3). On recueille 73 mg de produit attendu Ex6. ES : m /z = 496MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 50% -50% d'isomères): 0,96 (s, 4,5H) , 0,98 (s, 4,5H) ; 3,35 (s, 1,5H) ; 3,36 (s, 1,5H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,65 (m large, 1H) ; 3,89 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,91 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,99 (m, 1H) ; de 4,23 à 4,65 (m étalé, 3H) ; 5,22 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 5,26 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 5,34 (m, 1H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,65 (d, J = X OH O H,N. \ nHi ~~ ~ + HCI OH 16,0 Hz, 0,5H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,32 (m, 2H) ; de 7,42 à 7,55 (m, 5H) ; 7,65 (m, 1 H) ; 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,86 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 10,9 (m large, 1H) . Activité antiproliférative des produits préparés: L'activité antiproliférative des produits des exemples du tableau 1 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules HCT116. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 10 000 cellules par puits, dans 0.17 mL de milieu, et 20 pL de produit à tester, à différentes concentrations, et 10 pL de Thymidine [methyl-14C] (100 pCi/ml û activité spécifique 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies référence NEC568 batch 3550-001) sont ajoutés, puis les cellules sont incubées à 37 C et 5% de CO2. Milieu utilisé pour la culture de cellules HCT116 : milieu DMEM 2 mM L- glutamine, 200 Ul/ml pénicilline, 200 pg/ml streptomycine and 10% (VN) Sérum de veau foetal (Life Technologies). Après 96 heures, l'incorporation de 14C-thymidine est comptée dans un compteur à scintillation liquide 1450 Microbeta Wallac Trilux. Les résultats R sont exprimés en cpm (coups par minute) et convertis en pourcentage d'inhibition de croissance Gl% en faisant premièrement la soustraction de la moyenne du nombre de cpm des puits sans cellules B et en divisant ensuite par le nombre de cpm des puits des cellules non traitées C comprenant 20pL de milieu de dilution du produit contentant 1% d'éthanol. (GI % = (R - B) x 100/C%). Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de l'équation 205 du logiciel XLFit (IDBS company, UK) par analyse de régréssion non linéaire utilisant l'algorithme Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appl, vol 11, No. 2, June, 1963). Les produits du tableau 1 présentent une IC50 sur les cellules HCT116 généralement inférieure à 30pM et de préférence inférieure à 100nM. - Tableau 1 - /\ .. ~ o ~. x H . Exl Ex2 o Ex3 Ex4 X /\ OH ./ o rn H N Ex5 Ex6 REVENDICATIONS 1. Produit de formule générale (I) suivante : R4)m (I) dans laquelle : a) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, hétéroarylalkyle, hétéroarylalcényle, hétéroarylalcynyle ; b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(Cl- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, arylalcényle, -hétéroarylalcényle, -(Cl -C6)alkyle-S-(C 1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle-di(C1-C6)alkylamino, -(C1-C6)alkyle-O-aryle; c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényl, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ; e) XI est ûCH2- , et X2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par 0, N(R5), ou bien, XI et X2 forment ensemble un groupedivalent indépendamment choisi parmi -N=C(R5)-, ùN(R5)-C(R5)( R5)-, les deux substituants R5 pouvant être identiques ou différents ; f) m a pour valeur 0, 1, 2, 3, ou 4 ; g) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, - alkyle, -alcényle, -alcynyle, -alkyle halogéné, -alkyl-aryle, -alkylhétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, - hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, / \ / \ N O N NùRz =N \ / \ / \---- chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkylhétéroaryle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, - hétéroaryle. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est choisi parmi ùC(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, et (E) -CH=CH-C(CH3)3. 4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI est choisi parmi (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est méthyle. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est H. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est méthyle. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que X1 est ùCH2- et X2 est O. 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que XI ùCH2- et X2 est N(R5) dans lequel R5 est H ou méthyle, ou XI et X2 forment ensemble un groupe divalentùN=C(R5)- où R5 est phényle. 10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptèn-7-yl)-(E)(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((S)-9-méthyl-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-azabenzocycloheptèn-7-yl) -(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy8,8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6- énamide; N-((S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide; N-((S)-1-méthyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 ,5-bezod iazépin-3-yl)- (E)-(2 R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide. 26 11. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : a) non chirale, ou b) racémique, ou c) enrichie en un stéréo-isomère, ou d) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce produit à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du produit de formule (I). 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce produit, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer. 16. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (l'), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) :OH OR, H R1 N 1 o , dans lequel RI, R2, R3, R4, X,, X2 et m sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I'). 17. Procédé de préparation, selon la revendication 16, d'un produit de 5 formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) : (R4)m , dans lequel R3, R4 , XI, X2 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) : R , ^ OR dans lequel RI, R2 sont tels que définis 10 précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (II). 18. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) : X~ (III) x2 , dans lequel R3, R4 , XI, X2 et m sont tels 15 que définis précédemment et un produit de formule générale (V) : N (R4)m H2, dans lequel RI, R2 sont tels que définis OH OH OR_ (V) précédemment. 19. Procédé de préparation, selon la revendication 18, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), 5 caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) : OR, 1 O , dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit formule générale (V) : R1 - 2 R (V) OH OH dans lequel RI, R2 sont tels que définis 10 précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (l'). 20. Procédé de préparation, selon la revendication 18, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce un produit de formule générale (VII) : (1v) , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, 'OR2 15 subit une hydrolyse afin d'obtenir un produit de formule générale (VI) :OH OH , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) : OR 2 (V) OH OH , dans lequel R'l est tel que le groupe R'1- CH=CH- représente un groupe Ri. 21. Procédé de préparation, selon la revendication 20, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule (VII) : ,OR2 , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, est obtenu par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) : 29 OR , dans lequel R2 est tel que défini précédemment. HO ,OR, 22. Produits de formule générale (I'), (II), (III), (IV), (V), (VI) tels que définis dans les revendications 16 à 21.15