Brevet FR2899464A1 — publié le 20071012

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés C-glycosides et à leur utilisation comme agent stimulant du système immunitaire de la peau et/ou comme immunorégulateur ou pour la préparation d'une composition renfermant un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, notamment destinée à prévenir et/ou limiter l'apparition des déséquilibres immunitaires cutanés, en particulier, liés aux stress de l'environnement. Les désordres immunitaires cutanés sont des phénomènes physiologiques normaux qui apparaissent avec rage. Ils peuvent néanmoins être accélérés par les infections de microorganismes (virus et bactéries), le stress, le vieillissement chronologique, les ultraviolets, les conditions de vie dites urbaines... Le système immunitaire comprend un ensemble de cellules spécialisées soumises à de multiples mécanismes de contrôle assurant leur renouvellement, leur activation et leur différenciation, indispensables à un niveau normal d'immunocompétence. Le rôle du système immunitaire est de discriminer le soi du non soi pour éliminer les agents pathogènes et les tumeurs spontanées. Toute déplétion cellulaire, toute mauvaise régulation immunitaire ou tout déficit fonctionnel est susceptible de favoriser la survenue de manifestations qui vont de l'inconfort à des désordres pathologiques caractérisés par la perturbation des mécanismes de reconnaissance du soi vis-à-vis du non soi, et une plus grande sensibilité vis-à-vis des agressions microbiennes et des processus néoplasiques. La peau est un organe de grande importance pour l'organisme et est reconnue comme l'un des principaux éléments actifs du système de défense immunitaire. Trois types de cellules épidermiques participent à ce système : les kératinocytes, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Ces cellules que l'on ne retrouve qu'au niveau de la peau, jouent un rôle primordial dans la réponse immunitaire et en particulier dans la présentation antigénique. On sait que le système immunitaire et plus particulièrement celui de la peau s'affaiblit au cours du vieillissement chronobiologique. II s'agit d'un phénomène naturel qui, s'il peut provoquer des désagréments esthétiques ou d'inconfort, n'est nullement pathologique. En particulier, il est normal que des personnes présentent un blanchissement des cheveux avec rage. Cet affaiblissement survient également au cours du vieillissement photo-induit. Un effet immunostimulateur peut alors rétablir les fonctions immunitaires et plus particulièrement celles de l'épiderme en renforçant les défenses naturelles de la peau. 2 La peau saine constitue une barrière et est capable de se défendre contre les agressions extérieures, notamment chimiques, mécaniques, à ce titre un certain nombre de réactions de défense contre les facteurs environnementaux (climat, rayons ultraviolets, tabac, pollutions...) et/ou les xénobiotiques (comme par exemple certains médicaments) se produisent à son niveau. Plus particulièrement, différents facteurs, tels que les polluants atmosphériques, les détergents, les allergènes, les rayonnements UV..., affectent négativement, par leur action au niveau de la peau, une variété de réponses immunes aussi bien localement au niveau du site d'exposition, qu'au niveau systémique, à des sites distants. Cette forme d'immunosuppression est notamment liée, à l'induction de cellules T suppresseur spécifiques d'antigène. L'altération de la réponse retardée est particulièrement importante car les réactions immunitaires générées par les lymphocytes T sont responsables de la protection contre de nombreuses pathologies chroniques infectieuses. II existe également des pathologies reposant non pas sur une insuffisance de cellules immunitaires mais sur un déséquilibre immunitaire, c'est le cas, en particulier des maladies atopiques et des maladies autoimmunes qui présentent, respectivement, un excès de lymphocytes Th-2 et un excès de lymphocytes Th-1. La prévalence des maladies atopiques (accompagnées d'une présence excessive de lymphocytes de type Th-2 telles que la dermatite atopique, les allergies gastrointestinales, les rhinites et conjonctivites allergiques, l'asthme) et des maladies auto-immunes (accompagnées d'une présence excessive de lymphocytes de type Th-1 telles que le psoriasis, le vitiligo, la sclérodermie diffuse, le lupus érythémateux, certaines formes de pelades, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type I) a augmenté progressivement durant les dernières décennies dans les sociétés occidentales. S'il y a actuellement une augmentation des pathologies allergiques liées aux cellules de type Th-2, dans le même temps, il est observé dans les pays en développement une augmentation des pathologies liés aux cellules Th-1 (maladies auto-immunes, tels que le diabète de type I, le psoriasis, le vitiligo). Le vitiligo est un désordre de la dépigmentation acquis de la peau affectant 1 % de la population du monde, quelque soit la couleur de la peau. Le vitiligo est une maladie cutanée dans laquelle les mélanocytes (MCs) sont éliminés de la couche basale de l'épiderme dans 3 les lésions. Cette disparition des mélanocytes conduit à un défaut de pigmentation. Dans les lésions de vitiligo, les mélanocytes sont détruits par des cellules T-MCs-réactives. La dépigmentation commence fréquemment pendant l'adolescence. Par exemple, après une infection, une irradiation UV ou une agression chimique/mécanique, les mélanocytes sont endommagés. Dans des conditions de contrôle immunitaire normal, ces altérations sont contrôlées par le système immunitaire qui détruit les cellules modifiées. Dans le cas du vitiligo, ces altérations ne sont pas correctement prises en charge et elles constituent une source d'auto anticorps qui va participer à l'installation de la pathologie auto-immune. Aussi, il apparaît qu'une thérapie qui permettrait de réorienter la réponse immunitaire autoimmune provoquée par un excès de lymphocytes Th-1 vers un équilibre physiologique conduirait à des produits dont l'application topique pourrait induire une régulation des phénomènes immunitaires locaux. La Demanderesse a maintenant mis en évidence que des composés C-glycosides de formule générale (II) étaient à la fois capables de stimuler le système immunitaire de la peau mais aussi de rétablir un déséquilibre immunitaire associé à un excès de lymphocytes Th-1 susceptibles de provoquer des désordres auto-immuns. II est connu que certains sucres tels que les aldoses, les cétoses, les désoxyoses, les dérivés d'oses stimulent les défenses immunitaires (EP 0 818 201). II existe également des molécules 0-glycosidiques ou C-glycosidiques qui modulent le 25 système immunitaire tels que des composés C-glycolipidiques (WO 2003/105769), des fucopeptides et des dérivés amidodexoygalactose (US 5,962,660 et WO 96/29339). Selon un premier de ses objets, la présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés C-glycosides de formule générale (II) : 20 X dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical -OH ainsi que leur solvate et leurs isomères. Les solvates acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou l'isopropanol. Avantageusement, les monosaccharides préférés sont choisi parmi le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, L-arabinose, le L-rhamnose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, l'acide D-iduronique, la N-acétyl-D-glucosamine et la N-acétyl-D-galactosamine. Avantageusement encore, les polysaccharides préférés contiennent jusqu'à 6 unités sucre et sont notamment choisis parmi le D-maltose, le D-lactose, le D-cellobiose, le D-maltotriose, un disaccharide associant un acide uronique choisi parmi l'acide D-iduronique ou l'acide D- glucuronique avec une hexosamine choisi parmi la D-galactosamine, la D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine, la N-acétyl-D-glucosamine, un oligosaccharide contenant au moins un xylose avantageusement choisis parmi le xylobiose, le méthyl-13-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose et préférentiellement le xylobiose qui est composé de deux molécules de xylose liés par une liaison 1-4. S R2 F ; Les composés de formule générale (II) sont obtenus en faisant réagir des composés de formule générale (I) : (I) 5 (les radicaux gardant les mêmes définitions que précédemment et R1=Na+, Li+ ou K+ ) avec 1 à 2 éq. de SelectfluorTM dans un solvant organique aprotique et polaire (par exemple DMF). La réaction est agitée à température ambiante 1h à 12h et stoppée par ajout d'eau pour détruire l'éventuel excès de SelectfluorTM. Le milieu réactionnel est concentré sous vide puis purifié sur gel de silice, pour obtenir le produit Ila (X=O). Les composés Ilb (X=OH), sont obtenus par réduction de Ila avec 1 à 5éq. de borohydrudre de sodium dans un solvant polaire (par exemple méthanol ou eau) pendant 1h à 12h. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'acétone et purifié sur gel de silice. Parmi les dérivés C-glycosides de formule (II) selon l'invention, on préfère tout particulièrement : Composé 1. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione 1 OH ov Composé 2. 5-fluoro-4,6-dihydroxy-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl] tetrahydropyrimidin-2(1 H)-one R2 R1 R2 F I Ho"' '"oH H OH Composé 3. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione H OH OyN Composé 4. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H ,3H ,5H)-trione Composé 5. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione H O .N,O Composé 6. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione Composé 7. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl] pyrimidine-15 2,4,6(1 H,3H,5H)-trione HO OH O` NH F "OH OH H Selon un autre objet, la présente invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (II) pour lutter contre l'affaiblissement des défenses naturelles de la peau qui apparait au cours du vieillissement chronologique ou photoinduit et/ou renforcer les défense naturelles de la peau. Plus particulièrement, l'utilisation des C-glycosides de formule générale (II) selon l'invention permet de lutter contre la diminution des défenses immunitaires cutanées survenant lors du vieillissement chronologique, elle est également adaptée à lutter contre l'immunosuppression induite par l'exposition au soleil. Ainsi, l'utilisation selon l'invention permet préparer la peau à l'exposition au soleil, de prévenir et/ou limiter les effets néfastes résultant de l'exposition aux UV. Les C-glycosides de formule générale (II) sont aussi utiles pour maintenir un équilibre entre les populations de lymphocytes Th-1 et Th-2 et/ou pour corriger un déséquilibre immunitaire lié à un excès de lymphocytes de type Th-1. Ces composés selon l'invention pourront donc être avantageusement être utilisés pour lutter contre les manifestations indésirables de type auto-immunes associées à un déséquilibre de la pigmentation de la peau et/ou du cheveu, notamment la canitie Selon un autre de ses objets, la présente invention se rapporte à l'utilisation de composés C-glycosides de formule générale (II) pour la préparation d'une composition, comprenant un milieu physiologiquement acceptable, destinée à la prévention et/ou au traitement des maladies autoimmunes cutanées. Plus particulièrement, les maladies autoimmunes cutanées sont choisies parmi l'hypersensibilité retardée de contact, le psoriasis, le vitiligo, la sclérodermie diffuse, le lupus érythémateux ou certaines pelades. 7 De façon plus générale, les composés C-glycosides de formule générale (II) sont utilisables 8 comme médicament immunostimulant, chez l'homme ou chez l'animal. Par agent immunostimulant, on entend un composé dont l'administration à un organisme conduit à la prolifération des cellules immunitaires dudit organisme, par exemple, les lymphocytes. Par agent immunorégulateur, on entend un agent capable de maintenir un équilibre immunitaire cutané entre les populations des cellules de type Th-1 et de type Th-2, ou encore de corriger une présence excessive en cellules de type Th-1. Un déséquilibre immunitaire pourra notamment être mis en évidence par l'augmentation dans un organisme d'une ou plusieurs cytokines caractéristiques d'un type de lymphocyte. En effet, en plus de leur classification selon la structure de leur récepteur T, les lymphocytes de type Th-1 et de type Th-2 ont été classés selon leur profil de cytokines. Les cytokines caractéristiques des lymphocytes de types 1 (Th-1) sont IL-2, IFN-y, le TNF-R. Les cytokines des lymphocytes de type 2 (Th-2) sont l'IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 Pour ce type d'utilisation, les compositions comprenant les composés C-glycosides de formule générale (II) peuvent être administrées par exemple par voie parentérale (intra- péritonéale, sous-cutanée, intra-musculaire, intra-veineuse, percutanée), par voie orale, par voie nasale, par voie conjonctivale, par voie rectale ou par voie per-linguale. Elle peut être aussi utilisée en application locale, par exemple à l'aide de comprimés à délitement buccal, notamment dans l'immunothérapie non spécifique des maladies de la cavité buccale. Le médicament de l'invention peut être administré à titre prophylactique, dans les différents cas ci-dessus et en particulier pour la prévention des infections récidivantes de la sphère otorhinolaryngologique (ORL), et pour la prévention des risques infectieux chez les malades chroniques. Le médicament de l'invention est administré notamment à titre de traitement immunostimulant, dans le domaine ORL ou bronchopulmonaire (rhinopharyngites, laryngites, sinusites, angines, otites, bronchites...) ou dans le domaine dermatologique, dans le cas d'infections bactériennes, fongiques ou virales. 9 De préférence, le composé C-glycoside de formule générale (II) selon l'invention sera formulé dans une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être appliquée topiquement sur la peau, le cuir chevelu ou les muqueuses. Les compositions utilisées selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes adaptées aux applications envisagées, notamment par voie topique, dans les domaines cosmétiques et dermatologiques. La composition selon l'invention contient un milieu physiologiquement acceptable et un ou plusieurs composés selon l'invention en une quantité efficace pour stimuler l'immunité de la peau ou pour rééquilibrer la balance entre lymphocytes Th-1 et Th-2, par exemple en une quantité allant de 0,01 à 30 % en poids et de préférence de 0,1 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec les muqueuses, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. La composition selon l'invention peut avoir la forme notamment d'une solution aqueuse ou d'une dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, comme produit de maquillage ou encore comme shampooing ou après-shampooing. Lorsque la composition utilisable selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, et de préférence de 5% à 50% en poids par 10 rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétiques et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01% à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. Ils seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés des composés selon l'invention. La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique. De préférence, la composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique. L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau ou du cuir chevelu, comprenant l'application topique sur la peau ou le cuir chevelu d'une composition comprenant au moins un composé C-glycoside de formule générale (II). Compte tenu des propriétés immunostimulantes et immunorégulatrices des composés selon l'invention, ce procédé est en particulier destiné à renforcer les défenses naturelles de la peau et améliorer l'équilibre immunitaire cutané. Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi : les agents desquamants ; les agents hydratants ; les agents dépigmentants ou propigmentants ; les agents anti-glycation ; les inhibiteurs de NO-synthase ; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques30 11 et/ou empêchant leur dégradation ; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes ; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants ; les agents tenseurs ; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire ; les agents agissant sur la microcirculation ; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules ; et leurs mélanges. Des exemples de tels composés additionnels sont : le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle ; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle ; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle ; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide ; l'ubiquinone ; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones ; les extraits marins tels que les extraits d'algues ; les extraits bactériens ; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de Wild Yam en contenant ; les céramides ; les hydroxyacides ; les hydroxyacides, tels que l'acide salicylique et l'acide noctanoyl-5-salicylique ; le resvératrol ; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés ; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates ; et leurs mélanges. Selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte à une composition comprenant au moins un composé C-glycoside de formule générale (II) et au moins un agent photo-protecteur. II peut s'agit d'agents photo-protecteurs actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, sous forme de composés organiques ou inorganiques, ces derniers étant éventuellement enrobés pour les rendre hydrophobes. Les agents photo-protecteurs organiques peuvent notamment être choisis parmi : les anthranilates, en particulier l'anthranilate de menthyle ; les benzophénones, en particulier la benzophénone-1, la benzophénone-3, la benzophénone-5, la benzophénone-6, la benzophénone-8, la benzophénone-9, la benzophénone-12, et préférentiellement la Benzophénone-3 (Oxybenzone), ou la Benzophénone-4 (Uvinul MS40 disponible chez B.A.S.F.) ; les benzylidènes-camphres, en particulier le 3-benzylidène-camphre, l'acide benzylidènecampho-sulfonique, le benzalkoniumméthosulfate de camphre, le polyacrylamidométhylbenzylidène camphre, l'acide téréphthalylidène di-camphre sulfonique, 12 et préférentiellement le 4-méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300 disponible chez Merck) ; les benzimidazoles, en particulier le benzimidazilate (Neo Heliopan AP disponible chez Haarmann et Reimer), ou l'acide phénylbenzimidazole sulfonique (Eusolex 232 disponible chez Merck) ; les benzotriazoles, en particulier le drométrizole trisiloxane, ou le méthylène bis-benzotriazolyltétraméthylbutylphénol (Tinosorb M disponible chez Ciba) ; les cinnamates, en particulier le cinoxate, le DEA méthoxycinnamate, le méthylcinnamate de diisopropyle, le glycéryl éthylhexanoate de diméthoxycinnamate, le méthoxycinnamate d'isopropyle, le cinnamate d'isoamyle, et préférentiellement l'éthocrylène (Uvinul N35 disponible chez B.A.S.F.), l'octylméthoxycinnamate (Parsol MCX disponible chez Hoffmann La Roche), ou l'octocrylène (Uvinul 539 disponible chez B.A.S.F.) ; les dibenzoylméthanes, en particulier le butyl méthoxydibenzoylméthane (Parsol 1789) ; les imidazolines, en particulier l'éthylhexyl diméthoxybenzylidène dioxoimidazoline ; les PABA, en particulier l'éthyl Dihydroxypropyl PABA, l'éthylhexyldiméthyl PABA, le glycéryl PABA, le PABA, le PEG-25 PABA, et préférentiellement la diéthylhexylbutamido-triazone (Uvasorb HEB disponible chez 3V Sigma), l'éthylhexyltriazone (Uvinul T150 disponible chez B.A.S.F.), ou l'éthyl PABA (benzocaïne) ; les salicylates, en particulier le salicyclate de dipropylèneglycol, le salicylate d'éthylhexyle, l'homosalate, ou le TEA salicylate ; les triazines, en particulier l'anisotriazine (Tinosorb S disponible chez Ciba) ; le drometrizole trisiloxane. Les agents photo-protecteurs inorganiques sont de préférence constitués d'oxyde de zinc et/ou de dioxyde de titane, de préférence de taille nanométrique, éventuellement enrobés d'alumine et/ou d'acide stéarique. Les composés C-glycosides de formule générale (II) selon l'invention pourront également être avantageusement associés à des actifs capillaires. Ainsi, l'invention se rapporte également à une composition comprenant au moins un composé C-glycoside de formule générale (II) et au moins un actif choisi parmi : - les anti-séborrhéiques tels que certains acides aminés soufrés, l'acide 13-cis rétinoïque, l'acétate de cyprotérone ; - les agents de lutte contre les états desquamatifs du cuir chevelu comme le zinc pyrithione, le disulfure de sélénium, le climbazole, l'acide undécylénique, le Kétoconazole, la piroctone olamine (octopirox) ou la ciclopiroctone (ciclopirox) ; - les actifs stimulant la repousse et/ou favorisant le ralentissement de la chute des cheveux, on peut plus particulièrement citer à titre non limitatif : 13 * les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle ; * les dérivés de pyrimidine, comme le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil" décrit dans les brevets US 4,139,619 et US 4,596,812 ; l'Aminexil ou 2,4 diamino pyrimidine 3 oxyde décrit dans WO96/09048 ; * les agents inhibiteur de la lipoxygenase ou inducteur de la cyclooxydase favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet européen EP 0 648 488 ; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'Erythromycine ; - les agents antagonistes de calcium, comme la Cinnarizine, la Nimodipine et la Nifedipine ; - des hormones, telles que l'estriol ou des analogues, ou la thyroxine et ses sels ; - des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol et la flutamide ; - des inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens des 5-a-réductases tels que ceux décrits par la Demanderesse dans les demandes de brevet européen EP 0 964 852 et EP 1 068 858 ou encore le finastéride ; - des agonistes des canaux potassiques dépendant de l'ATP tels que la cromakalim et le nicorandil ; -des extraits végétaux à activité pro-pigmentante comme les extraits de chrysanthème tels que décrits dans FR 2768343 et les extraits de Sanguisorba décrits dans FR 2782920A1. Avantageusement, la composition selon l'invention comprendra des nanosphères ou des microsphères, telles que décrits par exemple dans les demandes de brevet EP447318, EP557489, EP1151741, EP1201219 ou WO 97/12602. Exemple 1 ù synthèse du 5-fluoro-1,3-dimethvl-5-f(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihvdroxv-6(hvdroxvmethvl)tetrahvdro-2H-pvran-2-vllpvrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione (Composé 1) selectfluor 1 OvN,,O N , O HO ".y OH OH F O HO ""y OH OH Dans un ballon sous atmosphère inerte, 4 g (11,8 mmol) de sodium 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-1,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-4-olate sont introduits dans 60 ml de DMF anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 0 C, et 4,89 g (13,8 mmol, 1.2 éq.) de SelectfluorTM sont ajoutés. Le milieu réactionnel devient alors limpide après quelques minutes, et est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12h. 20 ml d'eau sont ensuite ajoutés pour détruire l'excès de SelectfluorTM et le milieu réactionnel est concentré sous vide, puis le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH : 9/1) pour obtenir après évaporation des solvants, le 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione (composé 1), sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 72%). Les analyses RMN'H (500 MHz) et SM sont conformes à la structure du produit attendu. Exemple 2 û synthèse du 5-fluoro-4,6-dihvdroxv-1,3-dimethvl-5-f(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihvdroxv-6-(hvdroxvmethvl)tetrahvd ro-2H-pyran-2-vlltetrahvd ropvrimidin-2(1 H)-one (Composé 2) F O HO "y OH OH1 OH HO~N~O NaBH4N F OH HO"" 'OH OH N Dans un ballon, dissoudre 0.5 g (1.5 mmol) de 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione (Composé 1) dans 30 mL de méthanol. On ajoute ensuite 3.1 éq. de borohydrure de 15 sodium et on laisse agiter le milieu réactionnel pendant 3h. L'excès de borohydrure de sodium est ensuite détruit par ajout d'acétone. Le milieu est ensuite concentré sous vide et purifié directement sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH : 9/1) pour obtenir après évaporation des solvants, le 5-fluoro-4,6-dihydroxy-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl] tetrahydropyrimidin-2(1 H)-one (Composé 2), sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 55%). Les analyses RMN'H (400 MHz) et SM sont conformes à la structure du produit attendu. Exemple 3 - Mise en évidence de l'activité immunostimulante des dérivés C-alvcosides de formule générale (II) L'activité immunostimulante est testée de la façon suivante : des cellules de sang périphérique humain sont mises en culture en présence d'un milieu de culture de type RPMI supplémenté par de la L-Glutamine (2mM), de la pénicilline/streptomycine (50 g/50Ui/ml), et du sérum de veau foetal (10%). Les dérivés Cglycosides sont ajoutés à différentes concentrations (10 à 0.05mM) ainsi que la phytohemagglutine (PHA à 5 *G/ml), contrôle positif de la prolifération lymphocytaire. Après 3 jours de culture la prolifération est révélée par un marquage au BrdU. Les résultats obtenus sont les suivants : Actif % de stimulation par rapport au contrôle Concentrations (mM) 10 5 1 0.5 0.1 0.05 Composé 1 156 199 114 71 40 66 Composé 2 69 56 165 181 65 74 Tous les dérivés testés présentent une forte capacité de prolifération des lymphocytes humains, ils présentent donc une activité immunostimulante. Exemple 3 ù mise en évidence de l'effet proTh2 des composés selon l'invention Les cellules de sang périphérique humain sont cultivées dans un milieu de culture contenant 30 les différentes molécules dont on veut tester l'activité inductrice de la cytokine IL-5.25 16 Après 72 heures de culture, les surnageants sont prélevés et testés en ELISA avec des anticorps monoclonaux spécifiques IL-5 (kit quantikine, R&D systems), le protocole est celui du fournisseur. Dosage d'IL-5 exprimé en fonction du contrôle négatif (contrôle=l) actifs Dosage IL-5 Composé 1 5,2 Les résultats sont rapportés en fonction du contrôle négatif qua est égal à 1. Les résultats présentés ci-dessus confirment le rôle immunomodulateur de ces dérivés C-glycosides, et peuvent donc réorienter le système immunitaire cutané vers un équilibre Thl/Th2, notamment lorsque cet équilibre est altéré au cours d'un déficit auto-immunitaire. EXEMPLE 4 ù Formulations Crème régénératrice pour le visage - Composé 1 0,1 - Carbomer 9408 (acide polyacrylique réticulé) 0,3 - Triéthanolamine 0,3 - Acide stéarique 3,0 - Alcool cétylique 2,0 - Monostéarate de glycérol autoémulsionnable 3,0 - Huile de soja 10,0 - Alcool de lanoline 2,0 -Myristate d'isopropyle 4,0 - 2-éthylhexanoate de cétyle et de stéaryle 4,0 - Perhydrosqualène 3,0 - Paraffine 2,0 - Glycérine 3,0 - Conservateurs 0,3 - Eau qsp 10015 17 Pour préparer cette crème, on chauffe la phase aqueuse contenant la glycérine, les conservateurs et l'eau à 80 C ; on y disperse le Carbomer 940 qui est ensuite neutralisé par la triéthanolamine. La phase grasse, chauffée et homogénéisée à 80 C, est introduite sous vive agitation dans la phase aqueuse. L'extrait de l'exemple est dispersé dans 10 g d'eau et introduit à 40 C dans la crème, sous agitation. L'ensemble est refroidi jusqu'à température ambiante. Gel pour le soin du visage Composé 3 0,05 0/0 Hydroxypropylcellulose (Klucel H vendu par la société Hercules) 1,00 0/0 Antioxydant 0,05 0/0 Isopropanol 40,00 0/0 Conservateur 0,30 0/0 Eau qsp 100 % adapté à une application le matin car ne laisse pas la peau grasse. Crème de nuit réparatrice Composé 2 0,5 /0 Conservateurs 1,35 0/0 Sodium citrate 0,035 0/0 PEG-40 1,25% Pentaerythrityl tetraethylhexanoate 4 /0 Glycerin 7 /0 Sorbitan tristearate 0,3 /0 Prunus Armeniaca (abricot) Kernel oil 2 /0 Cetyl alcohol 0,7 /0 Propylene glycol 2 /0 Triethanolamine 0,4 /0 Cyclohexasiloxane 2 /0 Carbomer 0,75 0/0 Tocopherol 1 /0 15 Ce gel est obtenu par mélange des constituants dans l'eau avec l'ajout, en dernier lieu du gélifiant. Comme pour la composition 1, il peut être appliqué deux fois par jour, il est particulièrement 18 Silica Ascorbyl glucoside Eau ù Titanium dioxide ù silica ù alumina Polycaprolactone ù béta carotène Eau qsp Formulation pour application sur le cuir chevelu Lotion non rincée anticanitique Composé 1 0,2 g Aminexil 1,5 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol 95 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g Lait pour le soin de personnes atteintes de psoriasis Composé 3 0,10 Ascorbate de magnésium 3,00 Huile de pépin de cassis 4,00 Huile de bourrache 4,00 Lactobacillus sp. sous forme lyophilisée 5,00 Stéarate de glycérol 1,00 Alcool cétylstéarylique/alcool cétylstéarylique oxyéthyléné à 33 moles OE (Sinnowax AO vendu par la société Henkel) 3,00 Alcool cétylique 1,00 Diméthicone (DC 200 Fluide vendu par la société Dow Corning) 1,00 Huile de vaseline 6,00 Myristate d'isopropyle (Estol IPM 1514 vendu par Unichema) 3,00 Glycérine 20,00 Conservateur 0,30 Eau qsp 100 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (II) : dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que S est choisi parmi le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, L-arabinose, le L- rhamnose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, l'acide D-iduronique, la N-acétyl-D-glucosamine et la N-acétyl- D-galactosamine, le D-maltose, le D-lactose, le D-cellobiose, le D-maltotriose, l'acide D-iduronique ou l'acide D-glucuronique avec une hexosamine choisi parmi la D-galactosamine, la D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine, la N-acétyl-D-glucosamine, le xylobiose, le méthyl-[3-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, choisi parmi : Composé 1. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione ; Composé 2. 5-fluoro-4,6-dihydroxy-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl] tetrahydropyrimidin-2(1 H)-one ; Composé 3. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ;Composé4. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione ; Composé 5. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 6. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 7. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl] pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione. 4. Utilisation d'un composé de formule générale (II) : R2 X/N S- ~R2 F ; X dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou 15 polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère pour lutter contre l'affaiblissement des défenses naturelles de la peau qui apparait au cours 20 du vieillissement chronologique ou photoinduit et/ou renforcer les défense naturelles de la peau. 5. Utilisation selon la revendication 4, pour préparer la peau au soleil et/ou prévenir et/ou limiter les effets néfastes des UV. 6. Utilisation selon la revendication 5, pour prévenir et/ou traiter les déséquilibres de la pigmentation de la peau et/ou du cheveu. 25 7. Utilisation selon la revendication 6, pour prévenir et/ou traiter la canitie. 8. Composé de formule générale (II) : X dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère à titre de médicament. 9. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (II) : R2 XNO dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; 20 - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère15 22 pour la préparation d'une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable destinée à stimuler les défenses immunitaires de l'épiderme et/ou à prévenir et/ou traiter des maladies autoimmunes cutanées. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que les maladies autoimmunes cutanées sont choisies parmi l'hypersensibilité retardée de contact, le psoriasis , le vitiligo, la sclérodermie diffuse, le lupus érythémateux ou certaines pelades. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition est destinée à être appliquée topiquement sur la peau, les muqueuses ou le cuir chevelu. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que S est choisi parmi le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, L-arabinose, le L-rhamnose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, l'acide D-iduronique, la N-acétyl-D-glucosamine et la N-acétyl- D-galactosamine, le D-maltose, le D-lactose, le D-cellobiose, le D-maltotriose, l'acide D-iduronique ou l'acide D-glucuronique avec une hexosamine choisi parmi la D-galactosamine, la D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine, la N-acétyl-D-glucosamine, le xylobiose, le méthyl-[3-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule générale (II) est choisi parmi : Composé 1. 5-fluoro-1 ,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-tri hydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)- trione ; Composé 2. 5-fluoro-4,6-dihydroxy-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl] tetrahydropyrimidin-2(1 H)-one ; Composé 3. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 4. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione ; Composé 5. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; 23 Composé 6. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 7. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl] pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione. 14. Composition cosmétique ou dermatologique destinée à une application topqiue comprenant au moins un composé de formule générale (II) : R2 X'/ N S" F dans laquelle, 10 - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; -X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; 15 ainsi que leur solvate et leur isomère. 15. Composition comprenant au moins un composé de formule générale (II) : R2 X N S R2 F ; X (Il) dans laquelle, 20 - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ;5- R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère et au moins un composé choisi parmi : les agents desquamants ; les agents hydratants ; les agents dépigmentants ou propigmentants ; les agents anti-glycation ; les inhibiteurs de NO-synthase ; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation ; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes ; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants ; les agents tenseurs ; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire ; les agents agissant sur la microcirculation ; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules. 16. Composition comprenant au moins un composé de formule générale (II) : R2 X R2 F X dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère et au moins un agent photoprotecteur. 17. Composition selon la revendication 15, comprenant au moins un composé de formule générale (II) :X (Il) dans laquelle, - S représente un monosaccharide ou polysaccharide comportant jusqu'à 20 unités de sucre, sous forme pyranose et/ou furanose et de série L et/ou D, ledit mono- ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre ; - R2 représente un hydrogène ou méthyle ; - X est un atome d'oxygène ou un radical OH ; ainsi que leur solvate et leur isomère et au moins un actif choisi parmi les anti-séborrhéiques ; les agents de lutte contre les états desquamatifs du cuir chevelu ; les actifs stimulant la repousse et/ou favorisant le ralentissement de la chute des cheveux ; les agents antibactériens ; les agents antagonistes de calcium ; des hormones, telles que l'estriol ou des analogues, ou la thyroxine et ses sels ; des agents antiandrogènes ; des inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens des 5-aréductases ; des agonistes des canaux potassiques dépendant de l'ATP ; des extraits végétaux à activité pro-pigmentante. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisée en ce que les composé de formule générale (I) sont tels que S est choisi parmi le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, L-arabinose, le L-rhamnose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, l'acide D-iduronique, la N-acétyl-D-glucosamine et la N-acétyl- D-galactosamine, le D-maltose, le D-lactose, le D-cellobiose, le D-maltotriose, l'acide D-iduronique ou l'acide D-glucuronique avec une hexosamine choisi parmi la D-galactosamine, la D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine, la N-acétyl-D-glucosamine, le xylobiose, le méthyl-13-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est choisi parmi : S R2 F ; 26 Composé 1. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione ; Composé 2. 5-fluoro-4,6-dihydroxy-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl] tetrahydropyrimidin-2(1 H)-one ; Composé 3. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 4. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)trione ; Composé 5. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H- pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 6. 5-fluoro-1,3-dimethyl-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl]pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione ; Composé 7. 5-fluoro-5-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl] pyrimidine-2,4,6(1 H,3H,5H)-trione.