Brevet FR2899475A1 — publié le 20071012

La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée et, plus particulièrement, des désordres de la vascularisation associés à cette affection. Elle concerne en outre l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées to de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules et une télangiectasie. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est 15 beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. 20 La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, 25 l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. II résulte de cette anomalie vasculaire faciale un oedème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien que l'on trouve habituellement dans les follicules du visage. 30 Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425 ; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162 ; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). II semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et 35 des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551 ; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208). La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection to par Helicobacter pilori. La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire : - stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des 15 poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensations de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces poussées soudaines sont déclenchées par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool. 20 -stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. - stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se 25 développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras. 30 - stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement. 15 20 Certes, les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. En définitive, en raison de l'aspect multifactoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection. Cependant, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée, ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament destiné à traiter cette pathologie. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins deux principes actifs : le métronidazole et le zinc. Elle a également pour objet l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la rosacée. En effet, de manière surprenante, la demanderesse a découvert que l'association du métronidazole avec le zinc, dans des concentrations adéquates, permet d'obtenir un effet synergique dans le traitement des désordres de la vascularisation dans la rosacée. 25 Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5 imidazolyl)-2 éthanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. II exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en 30 dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules. La Demanderesse a récemment mis en évidence les propriétés intéressantes du métronidazole sur l'inflammation cutanée et, plus particulièrement, sur la composante inflammatoire dans la rosacée. 35 Le zinc est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne (Yamamoto et al, Effect of lattice constant of zinc oxide on antibacterial characteristics, J Mater Sci Mater Med 2004 Aug ;15(8) :847-51 ; Sawai J, Quantitative evaluation of antibacterial activities of metallic oxide powders (ZnO, MgO and CaO) by conductimetric assay, J Microbiol Methods 2003 Aug;54(2):177-82), anti-séborrhéique (Pierrard-Franchimont et al, A multicenter randomized trial of ketoconazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis, Skin Pharmacol Appt Skin Physiol 2002 Nov-Dec;15(6):434-41; Dreno et al, Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinicat trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrochloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris, Dermatology 2001;203(2):135-40) et comme métal associé à des agents chélatants (comme le zinc pyrithione, voir Dinning AJ et al, A novel assay for the distribution of pyrithione biocides in bacterial cells , Lett Appl Microbiol. 1998 Ju1;27(1):1-4). En agissant associé à un agent chélatant, le zinc crée des dommages à la surface des cellules bactériennes ce qui augmente la perméabilité aux solutés extracellulaires. Les bactéries sont alors plus sensibles aux antibiotiques. En pratique le zinc n'est pas utilisable en tant que tel mais sous forme de sel. Dans la présente invention on parlera donc de dérivé de zinc. Plusieurs documents de l'art antérieur (US6558710, Lee, A.R. et al., Zinc sulphadiazines : novel topical antimicrobial agents or burns , J. Pharm.pharmacol., vol.47, No.6, pp.503-509 (1995) ; Strômberg, H.E. et al, Topical zinc oxyde treatment improves arterial and venous leg ulcers , British Journal of Dermatology, vol.111, pp461-468 (1984)) suggèrent des compositions comprenant un dérivé de zinc. Une publication (Houang ET, Ahmet Z, Lawrence AG. Successful treatment of four patients with recalcitrant vaginal trichomoniasis with a combination of zinc sulfate douche and metronidazole therapy". Sex Transm Dis 1997;24:116û9) propose également, dans le cadre du traitement de la trichomoniase vaginale récalcitrante, une thérapie combinatoire à base de sulfate de zinc et de métronidazole, ledit sulfate de zinc étant appliqué sous forme de douche vaginale et ledit métronidazole étant administré à la fois par voie orale et par suppositoire. Cependant, aucun de ces documents ne décrit spécifiquement une composition comprenant simultanément du métronidazole et un dérivé de zinc pour le traitement de la rosacée. Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment pour le traitement de la rosacée, comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le zinc et ses dérivés. De manière avantageuse, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être appliquée sur la peau, en particulier la peau du visage, sur les zones présentant un ou des symptômes de la rosacée. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le métronidazole selon l'invention peut être utilisé en tant que tel, ou bien sous la forme d'un sel avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore sous forme d'un dérivé. Les sels de métronidazole selon l'invention sont notamment choisis parmi le chlorhydrate de métronidazole et le métronidazole phosphate. Par dérivés, on entend notamment des esters, tels que l'acétate ou le benzoate de métronidazole. Par dérivés de zinc, on entend notamment des sels de zinc avec une base pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de zinc utilisables dans la présente invention sont notamment ceux décrits dans les demandes de brevet US 2002/0037314, et US2005/238602 ainsi que dans le brevet US6558710. On peut lister notamment de façon non exhaustive les dérivés suivants : l'oxyde de zinc, l'hydroxyde de zinc, le chlorhydrate de zinc, le fluorure de zinc, le salicylate de zinc, le zinc pyrithione, le linoléate de zinc, le sulfate de zinc, et le glycérolate de zinc, le chromate de zinc, l'acétate de zinc, le diacetoacetate de zinc, dioctylate de zinc, distéarate de zinc, l'edetate de zinc, le fluoborate de zinc, le sodium zinc EDTA et le diéthyle de zinc. Sont également 'utilisables selon la présente invention les complexes divalents de zinc avec des acides aminés telle la L-Lysine, la D,L- Lysine ou la glycine particulièrement préférée. [)e façon préférée et non limitative, les dérivés de zinc préférés selon l'invention sont l'oxyde de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de zinc, le gluconate de zinc, le chlorure de zinc et le zinc pyrithione. L'invention, et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Le métronidazole et le dérivé de zinc sont présents, dans la composition 10 selon l'invention, dans des concentrations telles qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet thérapeutique supérieur à l'effet théorique obtenu en additionnant les effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément. Dans les compositions selon l'invention, le métronidazole est utilisé à des 15 concentrations comprises entre 0,001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition, et, plus préférentiellement, entre 0,5 et 2%, en particulier 0.5%, 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. 20 Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. En pratique, la concentration en dérivé de zinc utilisée est inférieure ou égale 25 à 10% en poids du poids total de la composition. Elle est préférentiellement comprise entre 0,1 et 8% en poids de ce poids total et, plus préférentiellement, entre 1 et 7% en poids, en particulier 2%, 3%, 6% ou 7%. La demanderesse a ainsi mis en évidence que, de manière surprenante, des 30 doses faibles de dérivé de zinc, inférieures à 10% en poids, associées dans une même composition à 0,75% en poids de métronidazole, ont une efficacité voisine d'une association d'un dérivé de zinc, à une concentration égale à 20% en poids, avec 0,75% en poids de métronidazole.5 La composition objet de la présente invention est de préférence une composition dermatologique, pour administration topique sur la peau. Elle offre les avantages suivants, par rapport à l'art antérieur, dans le cas de 5 traitement d'affections cutanées : - la composition qui contient une association de métronidazole et de dérivé de zinc à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et le dérivé de zinc est observé, est sensiblement plus efficace qu'une composition comprenant du métronidazole seul ou un dérivé de zinc seul, 10 - l'utilisation d'une association de dérivé de zinc et de métronidazole permet de raccourcir la période de traitement, - la composition qui contient un mélange de métronidazole et de dérivé de zinc en application topique, permet d'utiliser une dose plus faible de dérivé de zinc, voire de métronidazole, et de diminuer ainsi les effets secondaires liés, d'une part, 15 au métronidazole et, d'autre part, au zinc. - l'utilisation d'une association de métronidazole et de dérivé de zinc diminue notamment l'irritation cutanée, signe clinique d'une peau sensible telle que la peau atteinte, par exemple, de rosacée, augmentant ainsi la tolérance au traitement par le métronidazole. 20 La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. La présente invention se rapporte d'autre part à l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que 25 définie précédemment, pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres vasculaires engendrés par la rosacée. Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à un ou plusieurs des stades décrits 30 précédemment. Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée. Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée. Suivant un troisième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée. Suivant un quatrième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée. Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0,001 à 20% en poids de métronidazole et 0,1 à 8% en poids de dérivé de zinc, de préférence de 0,1 à 2% en poids de métronidazole et 1 à 7% en poids de dérivé de zinc exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier, la composition contient 0,5%, 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids de métronidazole et 2%, 3%, 6% ou 7% en poids de dérivé de zinc exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre le métronidazole et un dérivé du zinc, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de mousses, de sprays, de poudres, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotions, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semiliquide ou solide du type crèmes, gels ou pommades ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique etlou non ionique. De préférence, les compositions sont sous forme de mousse, de gel, de sprays, de lotion ou de crème. Les compositions selon l'invention sont de préférence sous forme d'émulsion. Elles comprennent donc au moins un phase hydrophobe, et une phase hydrophile, et un système émulsionnant. La phase grasse, hydrophobe, ou lipophile de la composition selon l'invention peut être, de manière non limitative, une huile végétale, une huile minérale liquide ou solide à température ambiante, une huile de silicone. Ladite phase grasse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids. La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 95% en poids. Les actifs de la composition selon l'invention sont de préférence solubilisés dans la phase hydrophile, aqueuse, hydroalcoolique ou hydro glycolique de la composition. Les actifs peuvent également être solubilisés dans une faible quantité d'alcool notamment d'éthanol. Mais de façon générale dans les compositions selon l'invention, on limitera toute phase alcoolique non favorable à la pathologie traitée par la composition selon l'invention. Par conséquent les alcools utilisables le seront en quantité faible, à savoir avec un maximum de 20%. Par ailleurs, l'actif peut être solubilisé dans un solvant organique différent de la phase hydrophobe. Ce solvant peut être un dérivé de glycol comme par exemple le propylène glycol, un ester d'acide gras, un alcool à chaîne moyenne ou longue, un pyrrolidinone aromatique ou alkylé, une cétone cyclique, un éther cyclique, un alcane à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique. Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs de type tensioactif anionique, cationique, amphiphile ou non ionique, dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 6 %) en poids du poids total. Les compositions de l'invention sont susceptibles de contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,5 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol. De préférence, les compositions selon l'invention de type mousses comprennent une phase hydrophobe et au moins un agent tensioactif. Les mousses peuvent comprendre optionnellement un agent co-tensioactif et un solvant organique. La composition sous forme mousse selon l'invention peut comprendre au moins un gaz propulseur, de préférence sous forme liquéfiée et sa concentration est entre 5-30% de la composition totale. Ce gaz propulseur est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, l'isobutane, le dichloro-difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane ou leurs mélanges. De préférence, les compositions selon l'invention de type sprays comprennent au moins un silicone volatile, une phase huileuse non volatile composée d'une ou plusieurs huiles et une phase glycolique, plutôt qu'alcoolique. 15 Par phase glycolique, on entend des glycols à considérer tels que des alkylène ou des poly alkylène glycols. A titre d'exemples non limitatifs de glycol utilisables, on peut citer les alkylènes et polyalkylènes glycols (Cl à C6) tel que l'éthylène glycol, le polyéthylène glycol (2 à 20 monomères), le propylène glycol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol. Ils peuvent être oxyéthylénés ou non (2 à 50 0E). Les préférés selon l'invention, sont l'hexylène glycol, le propylène glycol et le dipropylène glycol, et le polyéthylène Glycol 400 (PEG 400). La composition spray selon l'invention peut également contenir un alcool type éthanol, mais compte tenu de la pathologie, la quantité d'éthanol dans la composition selon l'invention doit être préférentiellement inférieure ou égale à 20%. Par silicone volatile on entend par exemple des composés polyorganosiloxanes, cycliques ou linéaires, ayant une pression mesurable dans des conditions ambiantes. Les compositions selon l'invention de type lotion peuvent être préparées en dissolvant le métronidazole et le dérivé de zinc dans l'eau mais également dans un alcool, ou un glycol de masse moléculaire moyenne, tel que le polyéthylène glycol. 20 Les compositions selon l'invention de type gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole et le dérivé de zinc dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère, cellulosique ou polyacrylamides, et plus préférentiellement carbomère ou cellulosique. 25 A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants du type carbomère comme le Carbopol 934 notamment, les dérivés de cellulose comme la carboxyméthylcellulose de sodium, les gommes de guar ou de xanthane, la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société 30 SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 35 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4- cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. Dans la famille des polyacrylamides, on préfère le Simulgel 600TM ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le métronidazole et le zinc. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) : - 0,001 à 20% préférentiellement 0,1 à 2%, de métronidazole ; - 0,1 à 8% préférentiellement 0,2 à 7% de dérivé de zinc ; -o à 10 %, préférentiellement 0,25 à 8 %, notamment 1,0 à 6,0 %, de tensioactif ; - 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ; et une phase aqueuse comprenant de l'eau. De façon optionnelle, un gélifiant pourra être ajouté à la phase active. En fonction du type de composition choisi, tel que défini ci-dessus, l'homme de l'art veillera à choisir les excipients nécessaire à la réalisation de la composition. La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. Préférentiellement, ledit médicament selon l'invention est administré par voie topique. La présente invention concerne également une composition pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la rosacée et plus particulièrement pour traiter les désordres vasculaires engendrés par la rosacée. Le médicament selon l'invention est destinée au traitement des quatre stades de la rosacée. La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention. Exemple 1 : Préparation des compositions selon l'invention D'une manière très générale, les composés hydrophiles sont dissous ou dispersés dans une partie de l'eau de la phase aqueuse à 60 C sous agitation Raynerie. Les composés lipophiles sont dissous dans la phase grasse à 60 C sous agitation Raynerie. La phase active contenant le Métronidazole et le dérivé de zinc est préparée par mélange de ces actifs avec une autre partie de l'eau de la phase aqueuse à température ambiante. Dans le cas d'une crème, d'une lotion ou d'une mousse, l'émulsification est réalisée en introduisant la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation 10 Raynerie à 60 C, puis la phase active est introduite. La composition est ensuite laissée à refroidir à température ambiante sous faible agitation. Dans le cas d'une mousse, l'étape de pressurisation s'opère à température ambiante après ces étapes d'émulsification, d'introduction de la phase active et de 15 refroidissement. Dans le cas où la composition contient un agent gélifiant à neutraliser, ce dernier est dispersé dans la phase aqueuse contenant les autres composés hydrophiles. La composition est neutralisée à température ambiante après l'étape d'émulsification s'il y a présence d'une phase grasse, ou directement dans la phase 20 aqueuse s'il n'y a pas de phase grasse. La phase active préparée de la même façon que précédemment est alors introduite dans la composition finale. Dans le cas d'un spray, la fabrication des compositions est réalisée à température ambiante. La phase active contenant le métronidazole et le dérivé de zinc est réalisée à froid dans le solvant organique retenu -soit un alcool - jusqu'à 25 totale dissolution. Cette phase active est ajoutée à l'ensemble des autres constituants sous agitation douce jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Les compositions suivantes sont préparées selon ce mode opératoire. 30 Exemple 2 : composition sous forme d'une crème selon l'invention Zinc sulfate heptahydrate 2% Métronidazole 0,75% Glycérine 5% Glycéryl laurate 1% 35 Glycéryl stéarate PEG-100 stéarate Alcool cétéarylique Cétéareth-20 Isopropyl myristate Gomme guar Méthyl parabène Propyl parabène Eau purifiée 1% 2,5% 3% 0,5% 10% 0,4% 0,15% 0,05% qsp 100% Exemple 3 : composition sous forme d'une crème selon l'invention 20 25 Zinc pyrithione Métronidazole Huile minérale Sorbitan stéarate Propylène glycol Pétrolatum octyl palmitate Stéarate de glycol Carbopol 934 Diméthicone Polysorbate 60 Alcool cétéarylique Méthyl parabène Propyl parabène Triéthanolamine Eau purifiée 0,2% 2% 1,5% 3.5% 0,15% 0,05% qsp pH 5,0 0,5 qsp 100% Exemple 4 : composition selon l'invention sous forme d'un gel 30 35 Zinc acétate Métronidazole Glycérine Polysorbate 80 Carboxyméthylcellulose de sodium 0,2% 0,75% 10% 0,5% 1,1% Méthyl parabène Propyl parabène Eau purifiée 0,15% 0,05% qsp 100% Exemple 5 : composition selon l'invention sous forme d'une lotion 15 20 Zinc sulfate heptahydrate Métronidazole Alcool stéarylique Huile de paraffine Glycéryl/PEG-100 stéarate Carbopol 981 Sorbate de potassuim Glycérine PEG-400 Macrogol-21 stéaryl éther Alcool benzylique Cyclométhicone Hydroxyde de sodium Eau purifiée 5% 0,75% 2% 6% 3% 0,15% 0,2% 7% 2% 3% 1,2% 4% qsp pH 5,0 0,5 qsp 100% Exemple 6 : composition selon l'invention sous forme d'une mousse 25 30 35 Zinc gluconate Métronidazole Histidine Hypromellose Gomme xanthane Polysorbate 80 Triglycérides à chaîne moyenne Huile de paraffine Acide stéarique Macrogol-40 stéarate Glycéryl monostéarate Méthyl parabène 0,2% 0,75% 1,0% 0,4% 0,4% 1,2% 7% 7% 1,2% 3,5% 0,5% 0,15% Propyl parabène 0, 05% Eau purifiée 70% Propane/Isobutane qsp 100% Exemple 7 : composition selon l'invention sous forme d'un spray huileux Ethyl oléate 20% Métronidazole 1,0% Ethanol 5% Io N-méthyl pyrrolidone 0,8% Huile d'amande 5% Triglycérides à chaîne moyenne 7% Chlorure de zinc 2% Cétéaryl isononanoate qsp 100% 15 Cétéaryl isononanoate 35% Cyclomethicone 35% 1,2 propanediol 10% DL alpha tocophérol 0,05% Métronidazole 1,0% Ethanol 5% Chlorure de zinc 2% Propanol-2 qsl00% Exemple 8 : composition selon l'invention sous forme d'un spray siliconé10 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, dlans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et au moins un composé choisi parmi le zinc et ses dérivés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole, ses dérivés ou ses sels est comprise entre 0,001 et 20% en poids du poids total de la composition. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole, ses dérivés ou ses sels est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total de la composition. 15 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole, ses dérivés ou ses sels est comprise entre 0,5 et 2% en poids du poids total de la composition. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 20 caractérisée en ce que la concentration du zinc ou ses dérivés est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration du zinc ou ses dérivés est comprise entre 0,1% et 8% en poids du 25 poids total de la composition. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de zinc est choisi parmi l'oxyde de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de zinc, le gluconate de zinc, le chlorure de zinc et le zinc pyrithione. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est une pommade, une crème, une lotion, un gel, une mousse, un spray, un lait, une solution, ou une poudre. 30 20 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est une crème, un gel, une mousse ou une lotion. 10. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres 10 vasculaires engendrés par la rosacée. 12. Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du premier stade de la rosacée. 15 13. Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du deuxième stade de la rosacée. 14. Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du troisième stade cle la rosacée. 15. Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du quatrième stade de la rosacée.