Brevet FR2907121A1 — publié le 20080418

NOUVEAUX DERIVES MORPHINIQUES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés morphiniques, des compositions pharmaceutiques les contenant et à leur utilisation pour le traitement de la douleur et des dysfonctionnements sexuels. DESCRIPTION DU CONTEXTE DE L'INVENTION La morphine est actuellement l'analgésique le plus utilisé dans le traitement des douleurs de moyenne et grande intensité. Cet opioïde est utilisé dans environ 80% des cas de douleur aiguë post-opératoire. Malgré une grande efficacité, l'utilisation de la morphine s'accompagne de nombreux effets secondaires indésirables, caractéristiques des opioïdes, tels la dépression respiratoire, les nausées, les vomissements, l'inhibition du transit intestinal, la dépendance et la tolérance (Minoru Nariata & coll., 2001, Pharmacol et Ther, 89 1-15). On distingue trois classes principales de récepteurs aux opioïdes : Mu ( ), Kappa (x) et Delta (6) qui appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Des analyses de Western Blot, FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) et BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfert) ont mis en évidence des monomères et des dimères de ces trois types de récepteurs. (George SR & coll., J Biol Chem 2000, 275 : 26128-26135 ; Jordan BA & coll. , Nature 1999, 399 :697-700 ; Gomes I & coll., J Neurosci 2000, 20 : RC 110.). Les dimères existent sous forme homodimère et hétérodimère. Cette oligomérisation intervient sur le rôle physiologique des récepteurs aux opioïdes et constitue une nouvelle cible thérapeutique à fort potentiel. En effet, des dérivés opioïdes synthétisés sous forme dimère présentent une meilleure affinité et sont plus puissants que les formes monomères pour les récepteurs 6 et x (Hazum & coll., Biochem Biophys Res Comm 1982, 104 :347-353). Leur activité analgésique après administration intraveineuse est plus importante et leur durée d'action plus longue (WO2005/063263). Cette dernière caractéristique permet de diminuer le nombre d'administrations, en conservant une activité analgésique maximale par rapport au monomère et autres opioïdes, tels que la morphine, qui ont une durée d'activité plus courte. 2907121 2 De plus, de nombreuses études (Gomes I & coll., J Neurosci 2000, 20 : RC110.) ont montré une colocalisation des récepteurs et 6, d'une part, et des récepteurs 6 et x, d'autre part, ce qui rend physiologiquement possible l'existence de formes hétérodimères de ces récepteurs. Cette hypothèse a été confirmée notamment par des 5 analyses de FRET, d'immunoprécipitation et de profils de liaison (Rios & coll.,Pharm & Ther 2001, 92 : 71-87). D'un point de vue pharmacologique, l'interaction d'une molécule avec les récepteurs aux opioïdes est responsable d'une activité analgésique plus ou moins importante et des effets secondaires. 10 Ainsi, la liaison aux récepteurs est en grande partie responsable de l'activité analgésique de la molécule. Il existe deux sous-types de récepteurs le sous-type l avec une forte affinité et une faible capacité et le sous-type 2 avec une faible affinité et une forte capacité (Pasternak & Wood, 1986, Life Sci 38: 1889-1898). L'interaction avec les récepteurs l se traduit par une réaction analgésique supraspinale et d'une 15 diminution du turnover de l'acétylcholine, tandis que l'interaction avec les récepteurs 2 provient d'une action analgésique spinale connue pour être responsable de la dépression respiratoire et de l'inhibition du transit intestinal. Les récepteurs x et 6 interviennent en particulier dans la motilité intestinale et l'activité analgésique. De plus, leur inhibition contribue à diminuer le phénomène de 20 dépendance et de dépression respiratoire (Rothman & coll., 2000, J Subst Abuse Treat 19 : 277-281, Shook & coll., 1990, Am Rev Respir Dis 142: 895-909, J Neurosci 2005 Mar 23; 25(12) : 3229-33. J Pharmacol Exp Ther. 2001 May; 297(2) : 597-605, J Pharmacol Exp Ther. 1998 Dec; 287(3) : 815-23). Ces récepteurs sont présents dans le système nerveux central, en particulier au 25 niveau de la corne dorsale de la moelle épinière mais également au niveau périphérique (Stein & coll., 1995, Ann Med, 27(2) : 219-21, Janso, Stein, Curr Opin Pharmacol, 2001, 1(1) : 62-65). Les principaux effets secondaires observés, tels que la dépression respiratoire, les nausées, la dépendance et la tolérance, sont des effets centraux. Un moyen de limiter 30 les effets indésirables tout en conservant une activité analgésique est de concevoir des opioïdes interagissant avec le système périphérique tout en diffusant progressivement dans le cerveau (C. Stein, 1990, J of Pain and Symptom Management 6(3) : 119-124; Zajaczowska R, Reg Anesth Pain Med, 2004, 29(5) : 424-429 ; Likar & coll., 1998, 2907121 3 Pain 76(1-2) : 145-50 ; Tokuyama & coll., Life Sci, 1998, 62(17-18) : 1677-81 ; Junien, Aliment Pharmacol Ther, 1995, 9(2) : 117-26, Dehave-Hudkins & coll., J Pharmacol Exp The, 1999, 289(1) : 494-502, Stein & coll., N Engl J Med, 1991, 325 : 1123-1126). En effet, l'activation des récepteurs du système nerveux central semble rester la voie la 5 plus efficace pour obtenir une analgésie comparable à celle obtenue avec la morphine. Certains ligands bivalents ont été conçus et synthétisés pour interagir avec les hétérodimères /8 : ainsi, Daniels & al. ont étudié des ligands constitués d'un agoniste des récepteurs l'oxymorphone, lié à un antagoniste des récepteurs 6, le naltrindole (Daniels & al., PNAS 2005, 102(52) : 19208, WO 2006/073396). Ce dernier est bien 10 connu dans la littérature comme antagoniste spécifique des récepteurs 6. Ils ont obtenu une activité analgésique du dimère comparable à l'oxymorphone par administration intracérébroventriculaire (icv) et une diminution significative des phénomènes de tolérance et de dépendance physique. De plus, il apparaît que ces dimères agissent au niveau central. En effet, leur ED50 et celle de la morphine sont comparables après 15 administration par voies intraveineuse et icv. On sait que la morphine subit un important métabolisme qui conduit à la formation notamment de morphine-6glucuronide (M6G). Ce métabolite pénètre faiblement dans le cerveau en raison de son caractère hydrophile. Il présente une activité analgésique plus puissante que celle présentée par la morphine par administration 20 centrale avec une diminution de la dépression respiratoire, des nausées et des vomissements (Paul & coll., 1989. J Pharmacol. Exp. Ther. 251 ; 477-483 ; Frances et al, 1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262 ; 25-31). Cependant, il peut induire, comme la morphine, le syndrome de dépendance. De plus, comme tous les métabolites, il est rapidement éliminé par l'organisme. La M6G possède une affinité plus forte (ou 25 comparable suivant les études) que la morphine et une affinité K plus faible (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 585-594). La M6G semble ainsi être un point de départ intéressant pour concevoir un opioïde aussi actif que la morphine sans les effets indésirables qu'elle entraîne. La M6G a été produite par voie synthétique dès 1968 (Hidetoshi & coll., 1969. 30 Biochem Pharm. 8(2) : 279-286) et ses propriétés analgésiques ont été mises en évidence dans de nombreux articles (par exemple Frances & coll., 1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262 ; 25-31). Les brevets EP 597 915 B1 et US 6046 313 décrivent la synthèse de la M6G et de dérivés de celle-ci notamment en position 3 et le brevet n EP 2907121 4 1086114B1 porte sur un procédé de synthèse sélectif de l'anomère (3 de la M6G. La demande n W095/05831 décrit l'utilisation de M6G sous forme orale pour le traitement de la douleur. Des dérivés de la M6G ont été décrits. Par exemple, le brevet n EP 975 648 B1 5 décrit spécifiquement un dérivé de la M6G dans lequel la liaison entre les atomes de carbone 7-8 est saturée. La demande n W02005/063263 décrit des dérivés soufrés de la M6G, par substitution à l'aide d'un groupement porteur d'une fonction thiol ou d'un atome de soufre. Cependant, il subsiste toujours la nécessité de développer des dérivés 10 morphiniques présentant une activité analgésique plus puissante avec de moindres effets secondaires. DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention a pour principal objet de nouveaux dérivés de la M6G, de 15 préférence sous forme de dimère ou de ligand bivalent, présentant une activité analgésique puissante, une durée d'action plus longue et moins d'effets secondaires que les opioïdes couramment utilisés. Ces dérivés ont été conçus : - pour diffuser lentement au niveau central en jouant sur l'hydrophobicité des modifications chimiques apportées, 20 pour interagir avec les récepteurs aux opioïdes présents sous forme homodimère et hétérodimère, - pour présenter une forte affinité pour les récepteurs et inhiber les récepteurs x et/ou 6 en vue de diminuer certains effets secondaires. Les inventeurs ont pu déterminer que l'ajout d'un groupement porteur d'une 25 fonction thiol sur l'acide carboxylique du groupement glucuronide de la M6G et la modification de l'hydroxyle en position 3 par une fonction éther notamment permettaient d'obtenir des composés présentant une forte affinité et x et une activité analgésique puissante. Ces propriétés sont en particulier valables avec les formes dimérisées ou les ligands bivalents qui sont obtenus par oxydation des fonctions thiol, 30 formant ainsi un pont disulfure. Il a été montré dans la littérature que les liaisons disulfures pouvaient améliorer les propriétés in vivo des molécules actives : ces liaisons, relativement stables dans le 2907121 5 plasma, sont clivées dans les cellules (G. Saito & coll., Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 199-215). L'effet recherché par ces substitutions est une modification du profil pharmacologique par rapport aux différents dérivés connus de la M6G. 5 Le groupe en position 3 est choisi de façon à augmenter la lipophilie de la M6G et améliorer son activité analgésique centrale en favorisant son passage à travers la barrière hémato encéphalique (BHE). Cependant, il a été montré dans la littérature que certaines modifications de l'hydroxyle en position 3 sur le noyau morphinique provoquaient une perte d'activité analgésique, voire une toxicité (Abdulghani A Houdi 10 et al.,1996, Pharm Biochem and Beh, 53 (3), 665-671 ; Salvatella et al, 2004, Biiorg & Med Chem Lett., 14, 905-908). Le résultat obtenu pour les composés selon la présente invention est donc surprenant. Une seconde application de ces dérivés de la M6G concerne les dysfonctions sexuelles et en particulier l'éjaculation précoce chez l'homme. En effet, l'efficacité de 15 l'administration d'analgésiques pour le traitement de l'éjaculation précoce a été montrée dans la littérature (Eledjam & coll., Cah Anesthesiol. 1991 ; 39(2) : 111-4, Safarinejad & coll. J Clin Psychopharmacol. 2006 ; 26(1) : 27-31). On peut citer l'application locale d'anesthésiques tels que la lidocaïne, l'injection de tramadol (Safarinejad & coll., US23186872A) ou l'utilisation de préparations pharmaceutiques contenant notamment 20 un mélange Viagra/agoniste des récepteurs 6 (US06974839). La présente invention concerne donc un composé de formule (A) : CH3 H N OH R3 dans laquelle, l'ensemble de l'entité (A), à l'exception du substituant X, est dénommé MR36G-25 NR1R2-S- ; 2907121 6 Rl représente un groupe alkyle en C1-C1o, la chaîne alkyle étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi O, S et N ; R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1-05, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle, hétéroaryle ou (C1-05 )alkylaryle ; 5 R3 représente un groupe Y(C=Z)R ou YR, Y et Z représentant indépendamment l'oxygène ou le soufre, R étant un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; X représente un hydrogène, un radical -S-R4-W, ou un radical MR36G-NR1R2-S-, 10 avec R4 étant un groupe alkyle en C1-C8 et pouvant comprendre des liaisons amide, ester, éther et, W étant soit un antagoniste des récepteurs 6, soit un antagoniste des récepteurs K, ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15 Lorsque Rl est un alkyle substitué, le substituant peut être choisi parmi le groupe consistant en un groupe alkyle en C1-05 saturé ou insaturé ; un groupe amino ; un groupe COOR5, un groupe CONR5R6, R5 et R6 représentant indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, un aryle, un hétéroaryle ; un alkyle en en C1-C20, de préférence en C 1-C 10, portant une 20 fonction aldéhyde et/ou cétone. Lorsque R2 est substitué, le substituant peut être un alkyle en C1-C4 saturé ou insaturé. De préférence, lorsque W est un antagoniste des récepteurs 6, il est choisi parmi le groupe consistant en le naltrindole, le Naltriben, le 7-benzylidenenaltrexone (BNTX), 25 et le 7-(5', 6'-benzo-2'-spiro-indanyl)naltrexone (BSINTX). Lorsque W est un antagoniste des récepteurs x, il est choisi parmi le groupe consistant en le 5'-guanidinonaltrindole et le nor-binaltorphimine (nor-BNI). Le radical W est lié à R4 de manière à conserver son activité antagoniste. Lorsque X représente un radical MR36G-NRiR2-S-, les radicaux R1, R2, et R3 30 sur les deux radicaux MR36G-NRiR2-S- peuvent être identiques ou différents. Un alkyle désigne un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué. Par alkyle en C1-C10 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence un groupe 2907121 7 sélectionné parmi un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, et décyle. Par alkyle en C1-05 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 5 atomes de carbone, par exemple un groupe sélectionné parmi un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 5 tert-butyle, et pentyle. Par alkyle en C1-C6 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 4 atomes de carbone, notamment un groupe sélectionné parmi un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, et hexyle. Par alkyle en C1-C8 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe sélectionné parmi un méthyle, éthyle, 10 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et octyle. Par alkyle en C1-C3 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 3 atomes de carbone, de préférence un groupe sélectionné parmi un méthyle, éthyle, propyle, et isopropyle. Par alkyle en C1-C4 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe sélectionné parmi un 15 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, et tert-butyle. Le terme aryle désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4-biphényle), l'anthryle 20 ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés. Le terme hétéroaryle désigne un radical hydrocarboné aromatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. A titre d'exemple, on 25 peut citer les groupements pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, pyrazyle, triazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, (1,2,3)- et (1,2,4)-triazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle ou oxazolyle, etc. Le terme alkylaryle désigne un radical du type aryle substitué par un 30 groupement alkyle. Les termes alkyle et aryle répondent aux définitions précédemment énoncées. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. 2907121 8 Plus précisément, la présente invention concerne les dérivés de la morphine représentés par les formules (B), (C) et (D): HO OH HOC` ) "O /R2 R2\ N ~N R1ùSùS"R1 0 OH OH R3 (B) R3 (C) R3 ..."OH R2 / N 5 R1 "SH (D) dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et W sont comme définis dans la formule (A), les radicaux R1, R2, et R3 sur les deux radicaux MR36G-NRiR2-S- pouvant être identiques ou différents, ainsi que l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 Dans un mode de réalisation préféré, Y et Z dans le radical R3 sont des oxygènes. Dans un autre mode de réalisation préféré, R dans le radical R3 est un alkyle en C1-C3, de préférence saturé. 2907121 9 Dans un mode de réalisation préféré, R4 représente un groupe -(CH2)ri C(0)-NH- ou -(CH2) ri NH- C(0)-, dans lequel n est un entier compris entre 1 et 8, de préférence entre 1 et 4. Des composés préférés aux fins de l'invention sont les composés de formules 5 (A) à (D), dans lesquels les composés présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - le groupe R3 représente -OR, où en particulier R est un méthyle, éthyle ou isopropyle ; et/ou - R2 est un hydrogène ; et/ou 10 - Rl est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2- ; et/ou - R4 est un groupe -(CH2)2-C(0)-NH- ; et/ou - W représente le naltrindole. Notamment, la présente invention concerne en particulier des composés de formules (A) à (D), dans lesquels : 15 - R2 est un hydrogène et Rl est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2- ; et/ou - R2 est un hydrogène et R3 représente -OR, où en particulier R étant un méthyle, éthyle ou isopropyle ; et/ou - R4 est un groupe -(CH2)2-C(0)-NH-et W représente le naltrindole ; 20 et/ou - Rl est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2- et R3 représente -OR, où en particulier R étant un méthyle, éthyle ou isopropyle ; et/ou - Rl est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2-, R2 est un hydrogène et R3 représente -OR, où en particulier R étant un méthyle, éthyle ou 25 isopropyle. Dans un mode de réalisation particulier, le composé présente la formule (B) et les deux R2 sont un hydrogène et les deux Rl sont un groupe alkyle linéaire -(CH2)2-. Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé présente la formule (C) et R2 est un hydrogène, R1 est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2- et R4 est un groupe - 30 (CH2)2-C(0)-NH-. Les carbones asymétriques présents dans les formules (A) à (D) peuvent être de configuration R ou S. 2907121 10 Les composés préférés sous forme de dimère sont représentés dans les structures (I), (II) ou (III). (I) : C6G-cya-cya-C6G (II) : M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 10 (III) : M3Et-6G-cya-3MP-NTI, le groupe éthyle pouvant être remplacé par un méthyle pour donner le composé C6G-cya-3MP-NTI. MeO 5 2907121 11 Les composés de la présente invention peuvent être préparés par des méthodes bien connues de l'homme du métier. L'invention concerne un composé selon la présente invention en tant que médicament. 5 L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif l'un des composés décrits ci-dessus ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que par exemple et de manière non limitative, un acétate, un sulfate ou un chlorhydrate. La composition pharmaceutique selon l'invention se présentera sous une forme 10 appropriée pour une administration : - par voie parentérale, comme par exemple sous forme de préparations injectables par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire ; - par voie orale, comme par exemple sous forme de comprimés, gélules, poudres, granulés, suspensions ou solutions orales, soit à libération immédiate soit à 15 libération prolongée ou retardée ; par voie topique, en particulier transdermique, comme par exemple sous la forme de patch, de pommade ou de gel ; - par voie intranasale, comme par exemple sous forme d'aérosols et sprays ; - par voie rectale, comme par exemple sous forme de suppositoires ; 20 - par voir perlinguale ; - par voie intraoculaire. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi les véhicules utilisés de manière classique selon chacun des modes d'administration. Dans un mode de réalisation, la composition peut comprendre en outre un autre 25 principe actif. L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule sélectionnée parmi les formules (A) à (D) et (I) à (III) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement de la douleur, en particulier pour le traitement de douleurs aiguës ou des douleurs chroniques, de douleurs 30 neuropathiques, musculaires, osseuses, post-opératoires, de la migraine, les douleurs du cancer, des lombalgies, des douleurs arthrosiques, des douleurs associées au diabète ou des douleurs associées au SIDA. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule sélectionnée parmi les formules (A) à (D) et (I) à (III) ou d'un de 2907121 12 ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement des dysfonctions sexuelles et en particulier l'éjaculation précoce. La présente invention concerne une méthode de traitement de la douleur chez un sujet comprenant l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé 5 de formule sélectionnée parmi les formules (A) à (D) et (I) à (III) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier, la douleur est une douleur aiguë ou chronique, une douleur neuropathique, musculaire, osseuse, post-opératoire, une migraine, une douleur du cancer, une lombalgie, une douleur arthrosique, une douleur associées au diabète ou une douleur associée au SIDA. Par ailleurs, la présente 10 invention concerne une méthode de traitement des dysfonctions sexuelles et en particulier l'éjaculation précoce chez un sujet comprenant l'administration d'un dose thérapeutiquement efficace d'un composé de formule sélectionnée parmi les formules (A) à (D) et (I) à (III) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15 DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Schéma de synthèse des C6G-Cya, M3Et-6G-Cya et de M3Et-6GCya-Cya-M3Et-6G. Figure 2 : Activité analgésique des composés dans le test du Tail Flick. Figure 3 : Activité analgésique des composés dans le test de la Hot Plate. 20 L'invention est illustrée de manière non-limitative par les exemples ci-dessous. EXEMPLES A. Synthèse Les différents procédés de synthèse mis en oeuvre pour obtenir les produits 25 considérés sont détaillés ci-après. Les schémas réactionnels sont représentés sur la figure 1. Les réactions ont été suivies par chromatographie liquide haute pression (HPLC) analytique en phase inverse et spectrométrie de masse MALDI-TOF. Les produits ont été caractérisés et leur pureté déterminée par HPLC analytique en phase inverse et 30 spectrométrie de masse. 2907121 13 Exemple 1 : Synthèse de C6G-cya Dans un réacteur, 2 équivalents molaires de cystéamine ont été dissous dans du diméthylformamide (DMF) anhydre à 138g/1. 1 équivalent molaire de codéine-6-glucuronide.TFA commerciale a été additionné après dissolution dans du DMF anhydre 5 à 47g/l. 4 équivalents molaires de diisopropyléthylamine (DIEA) ont été ajoutés et le réacteur a été placé dans un bain d'eau glacée (0 C). 1,2 équivalents molaires de benzotriazo le- 1 -yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) préalablement solubilisés dans du DMF à 225g/1 ont été introduits goutte à goutte au 10 milieu réactionnel qui est ensuite agité à température ambiante pendant 3h. Le pont disulfure a alors été réduit en ajoutant 2,5 équivalents molaires de tris(2-carboxyéthyl)phosphine (TCEP) préalablement solubilisés dans de l' eau/TFAO, l % à 214g/1. Après 2 heures de réaction, le produit a été purifié par HPLC préparative. 10,3 mg de C6G-cya ont été obtenus après lyophilisation : [M+H]+= 535 - 15 MTFA= 648 - Pureté : 98% -Rdt=93%. Exemple 2 : Synthèse de M3Et-6G-cya Synthèse M3ET-6G : Dans un réacteur, 1 équivalent molaire de morphine-6-glucuronide.2H2O (M6G) 20 a été introduit et solubilisé dans de l'eau à 100g/1. 5 équivalents de carbonate de césium ont été ajoutés et le milieu a été agité 5 minutes à température ambiante. Un volume de dichlorométhane identique à celui d'eau a été introduit dans le mélange. 5 équivalents de bromoéthane et 2 équivalents de tetrabutylammonium hydrogen sulfate (TBAHS) ont été additionnés successivement. Le milieu a été agité à 25 température ambiante 72 heures. Le produit a alors été purifié par HPLC préparative. Une expérience Nuclear Overhauser Effect (NOE) par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du proton a montré que le groupement éthyle était porté par l'atome d'oxygène en position 3 du dérivé morphinique. En effet, l'irradiation contrôlée du groupement éthyle a entraîné une perturbation des signaux des protons aromatiques du 30 phénol. 45,8 mg de M3Et-6G ont été obtenus : [M+H]+= 490 - MTFA= 603 - Pureté : 93% - Rdt=55%. 2907121 14 Synthèse M3Et-6G-cya Dans un réacteur, 2 équivalents molaires de cystéamine.dihydrochloride ont été solubilisés dans du DMF à 71g/1. 1 équivalent de M3Et6G préalablement solubilisé dans du DMF à 96g/1 a été ajouté. Le milieu a été dilué avec du DMF et 4 équivalents 5 molaires de DIEA ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été refroidi à 0 C et 1,2 équivalents molaires de PyBOP préalablement solubilisés dans du DMF à 23g/1 ont été introduits goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, 2,5 équivalents molaires de TCEP solubilisés dans de l'eau/TFA 0,1% à 21g/l ont été ajoutés. Après 4 heures 10 d'agitation, la réduction a été terminée. Le produit a été purifié par HPLC préparative. 46,9 mg de M3Et-6G-cya ont été obtenus : [M+H]+= 549 - MTFA= 662 - Pureté : 95% - Rdt=89%. Exemple 3 : Synthèse de M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 15 Dans un réacteur, 1 équivalent molaire de cystéamine.dihydrochloride a été solubilisé dans du DMF à 86g/1. 2 équivalents molaires de M3Et-6G-cya préalablement solubilisés dans du DMF à 97 g/1 ont été ajoutés. 5 équivalents molaires de DIEA pure ont alors été introduits et le milieu a été refroidi à 0 C dans un bain de glace. 2,4 équivalents molaires de PyBOP solubilisés dans du DMF à 22,9 g/1 ont été additionnés 20 goutte à goutte. Le milieu a été agité 3 heures à température ambiante. Le produit a été purifié par HPLC préparative. 40,5 mg de dimère M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G ont été obtenus : [M+H]+= 1096 - MTFA= 1322 -Pureté : 95% - Rdt=81%. 25 B. Etude de l'affinité aux récepteurs opioïdes B.1/ Mode Opératoire L'affinité de la M6G et des dérivés C6G-cya, M3Et-6G-cya et M3Et-6G-cyacya-M3Et-6G a été comparée pour les trois sous-types de récepteurs aux opioïdes 6 et 30 x. Pour déterminer l'affinité aux récepteurs des homogénats de membrane cellulaire (récepteurs humains transfectés sur des cellules HEK-293) ont été incubés à 2907121 15 22 C pendant 120 minutes avec 0,5 nM de [3H][D-Ala, N-MePhe, Gly(ol)]enképhaline (DAMGO) en l'absence ou en présence d'un des composés selon l'invention dans un tampon contenant 50 mM Tris-HC1 (pH 7,4) et 5mM MgC12. 5 Pour déterminer l'affinité aux récepteurs x, des homogénats de membrane de cervelets de cobaye (250 g de protéine) ont été incubés à 22 C pendant 80 minutes avec 0,7 nM [3H]U-69593 en l'absence ou en présence d'un des composés selon l'invention dans un tampon contenant 50 mM Tris-HC1 (pH 7,4), l OmM MgC12 et 1 mM d'EDTA. 10 Pour déterminer l'affinité aux récepteurs ô, des homogénats de membrane cellulaire (récepteurs ô humains transfectés sur des cellules CHO) ont été incubés à 22 C pendant 120 minutes avec 0,5 nM de [3H]DADLE en l'absence ou en présence d'un des composés selon l'invention dans un tampon contenant 50mM Tris-HC1 (pH 15 7,4) et 5mM MgC12. La liaison non spécifique a été déterminée en présence de 10 M de naltrexone. Après incubation, les échantillons ont été filtrés rapidement sur des fibres de verre (GF/B, Packard) préalablement incubées avec 0,3% de polyéthylèneimine et rincées plusieurs fois avec 50 mM de Tris-HC1 froid en utilisant un 96-sample cell harvester 20 (Unifilter, Packard). Les filtres ont été ensuite séchés et la radioactivité a été comptée. L'activité agoniste/antagoniste sur les récepteurs x des composés selon l'invention a été évaluée en utilisant des segments prostatiques du canal déférent de lapin, étirés et stimulés par un courant électrique de 0,1 Hz pendant lmsec. 25 Pour tester une activité agoniste, une réponse contrôle (pic de contractions du tissu) a été obtenue en exposant le tissu à une forte concentration (0,1 M) en U-69593, un agoniste spécifique des récepteurs K. Les tissus ont ensuite été exposés à des concentrations croissantes du composé selon l'invention ou de l'agoniste spécifique. Les différentes concentrations ont été 30 cumulées et chacune est restée au contact du tissu jusqu'à obtenir une réponse stable ou 15 minutes au maximum. Si une réponse caractéristique de l'agoniste était observée (c'est-à-dire une inhibition des contractions), un antagoniste de référence, la nor-binaltorphimine (nor- 2907121 16 BNI, 0,001 M), était testée à la plus haute concentration du composé selon l'invention pour confirmer l'implication des récepteurs x dans la réponse. Pour tester une activité antagoniste, une réponse contrôle (pic de contractions du tissu) a été obtenue en exposant le tissu à une forte concentration (0,1 M) en agoniste 5 spécifique U-69593. Les tissus ont été ensuite exposés à des concentrations croissantes du composé selon l'invention ou de l'antagoniste spécifique nor-BNI. Les différentes concentrations ont été cumulées et chacune est restée au contact du tissu jusqu'à obtenir une réponse stable ou 15 minutes au maximum. 10 Une réponse antagoniste a été observée si l'amplitude des pics de contractions était semblable à celle observée avec la nor-BNI. Le paramètre mesuré était un changement maximal d'amplitude de pics de contractions provoquées par une stimulation électrique à différentes concentrations en composé. 15 B.2/ Résultats Les résultats d'affinité aux récepteurs ô et x sont rapportés dans le tableau 1 ci-dessous : 20 Tableau 1 : Affinité aux récepteurs u, ô et x : Composés Ki (nM) Ki (nM) Ki (nM) Récepteur Récepteur ô Récepteur x Morphine 12 150 150 C6G-cya 11 NC 100 M3Et-6G-cya 13 NC 220 M3Et-6G-cya-cya- 14 >1000 25 M3Et-6G NC : Non mesuré car moins de 25% d'inhibition aux plus fortes concentrations. Les résultats montrent : - une affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs comparable à 25 celle de la morphine. - une perte d'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs ô par rapport à la morphine. 2907121 17 - une affinité des composés monomères C6G-cya et M3Et-6G-cya pour les récepteurs K comparable à celle de la morphine et une amélioration de l'affinité (facteur 6) pour le dimère M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G. 5 L'activité agoniste/antagoniste du composé M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G a été mesurée comme décrit ci-dessus ( ≈Bl) : le composé selon l'invention se comporte comme un antagoniste des récepteurs K. Les résultats d'activité agoniste/antagoniste sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous : 10 Tableau 2 : Activité agoniste/antagoniste sur le récepteur K : Evaluation de l'activité agoniste : Réponse Control + nor-Composés à U-69593 Réponse à une concentration BNI de (0,1 M) croissante composé (1nM) M3Et-6G-cya- 100 0,03 M 0,3 M 3 M 30 M 10 M cya-M3Et-6G 0 0 -4 -3 NC U-69593 100 0,01 M 0,03 M 0, l M 0,1 M 100 18 46 -6 Evaluation de l'activité antagoniste : Composés Réponse Control Réponse à une concentration croissante à U-69593 (0,1 M) de composé M3Et-6G-cya- 100 0,03 M 0,3 M 3 M 30 M cya-M3Et-6G 100 100 92 71 nor-BNI 100 0,1 nM 0,3nM lnM 80 55 -1 15 Les réponses sont exprimées en % de la réponse contrôle en U-69593 (diminution de l'amplitude des contractions) C. Etude de l'activité analgésique 20 C.1/ Mode opératoire L'activité analgésique a été déterminée par le test du Tail Flick et le test de la Hot Plate . 2907121 18 Le test du Tail flick (test de D'Amour et Smith, 1941, Pharmacol Exp Ther ; 72 : 74-79) consiste à placer la queue d'une souris après administration d'un produit au point focal d'une source infrarouge de façon à produire un stimulus nociceptif (température de surface de 55 C). Le temps de réaction (TR) de la souris (latence entre 5 le moment où le faisceau lumineux est déclenché et le moment où la souris retire sa queue) a été mesuré en duplicate à huit temps différents allant de 15 minutes à 480 minutes après l'administration du produit. Un temps maximum de 10 secondes a été choisi comme temps maximum de réaction de manière à ne pas induire de dommage tissulaire chez les animaux. 10 Les produits ont été administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,5 et 8 mg/kg (8 souris par groupe). Deux mesures de temps de réaction ont été réalisées avant administration du produit pour chaque souris et permettent d'établir un temps de base. 15 Le test du Hot Plate (test de la plaque chauffante) consiste à placer une souris sur une plaque dont la température a été préréglée à 54 C et à mesurer le temps d'apparition d'un des comportements suivants : - saut faisant intervenir au moins 1 des 4 membres - léchage des pattes antérieures ou postérieures 20 - dépassement de 30 secondes sur la plaque chauffante sans réaction de la part de l'animal - activation de la vitesse de déplacement. Le temps de réaction a été mesuré à huit temps différents allant de 15 minutes à 480 minutes après l'administration du produit. 25 Un temps de base a été déterminé pour chaque souris avant l'administration du produit étudié. Les produits sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,5 et 8 mg/kg (8 souris par groupe). 30 C.2/ Résultats Concernant le test du Tail Flick , les résultats obtenus pour la morphine, M3Et-6G-cya et M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G, exprimés en moyenne par groupe du % MPE S.E.M, sont représentés dans la figure 2. 2907121 19 Le % MPE représente le pourcentage d'effet maximal possible et correspond à la formule suivante : (TRpost-administration - TRpré-administration) %MPE = x 100 (TRmax - TR ré-administration) 5 Pour chacun des produits, l'ED50 (dose active chez 50% des animaux) et l'AUC (aire sous la courbe) ont été calculées et sont représentées ci-dessous dans les tableaux 3 (ED50) et 4 (AUC). Tableau 3 : ED50 calculée à partir du test du Tail Flick : ED50 mg/Kg Composé Effet max ED50 Morphine 30 min 3,273 M(3Et)6G-Cya 120 min 2,042 M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 120 min 1,318 Tableau 4 : AUC calculée à partir du test du Tail Flick : AUC Dose (mg/Kg) - - 1,7 3,4 6,8 Morphine - - 60,62 589,54 1529,18 Dose (mg/kg) 0,5 1 2 4 8 M(3Et)6G-Cya - 1047,85 2538,93 5012,90 6059,22 M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 617,79 1233,75 4824,51 5915,16 5817,46 Concernant le test du Hot Plate , les résultats obtenus pour la morphine, M3Et-6G-cya et M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G, exprimés en moyenne par groupe du % 15 MPE S.E.M, sont représentés dans la figure 3. Pour chacun des produits, l'ED50 (dose active chez 50% des animaux) et l'AUC (aire sous la courbe) ont été calculées et sont représentées ci-dessous dans les tableaux 5 (ED50) et 6 (AUC). 10 20 2907121 20 Tableau 5 : ED50 calculée à partir du test de la Hot Plate : ED50 mg/Kg Composé Effet max ED50 Morphine 30 min 3,802 M(3Et)6G-Cya 120 min 2,754 M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 120 min 1,349 Tableau 6 : AUC calculée à partir du test de la Hot Plate : AUC Dose (mg/Kg) - - 1, 7 3,4 6,8 Morphine - 931,55 986,99 4613,09 Dose (mg/kg) 0,5 1 2 4 8 M(3Et)6G-Cya - 1912,70 4962,00 9618,55 16359,84 M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G 1182,74 1437,18 4928,30 - 5 Les résultats montrent que les composés selon l'invention ont une activité analgésique au moins supérieure à celle de la morphine. En effet, leur ED50 est comprise entre 1,3 et 2 mg/kg à comparer à 3,3 mg/kg pour la morphine. De plus, on observe une durée d'activité analgésique nettement plus longue pour 10 les composés M3Et-6G-cya et M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G que pour la morphine. En effet, les composés selon l'invention sont actifs au moins deux fois plus longtemps que la morphine. REVENDICATIONS 1. dans laquelle, l'ensemble de l'entité (A), à l'exception du substituant X, est dénommé MR36GNR1R2-S- ; Rl représente un groupe alkyle en C1-C10 saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, 10 la chaîne alkyle étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi O, S et N ; R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1-05, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle, hétéroaryle ou (C1-05 )alkylaryle ; R3 représente un groupe Y(C=Z)R ou YR, Y et Z représentant indépendamment 15 l'oxygène ou le soufre, R étant un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; X représente un hydrogène, un radical -S-R4-W, ou un radical MR36G-NR1R2-S-, avec R4 étant un groupe alkyle en C1-C8, saturé ou insaturé, et pouvant 20 comprendre des liaisons amide, ester, éther et, W étant soit un antagoniste des récepteurs 6, soit un antagoniste des récepteurs K, ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 2- Composé selon la revendication 1, caractérisé en que, si W est un antagoniste des récepteurs 6, il est choisi parmi le groupe consistant en le naltrindole, le Naltriben, 1- Composé de formule (A) : CH3 H N OH R3 21 2907121 22 le 7-benzylidenenaltrexone (BNTX), et le 7-(5', 6'-benzo-2'-spiro-indanyl)naltrexone (BSINTX), et si W est un antagoniste des récepteurs x, il est choisi parmi le groupe consistant en le 5 '-guanidinonaltrindole et le nor-binaltorphimine (nor-BNI). 5 3- Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en que R1 est un alkyle substitué et le substituant est choisi parmi le groupe consistant en un groupe alkyle en C1-05 saturé ou insaturé ; un groupe amino ; un groupe COOR5, un groupe CONR5R6, R5 et R6 représentant indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20, saturé ou insaturé, un aryle, un hétéroaryle ; un alkyle en en C1-C20, de préférence en C1-C10, portant une fonction aldéhyde et/ou cétone. 4- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en que R2 est substitué, et le substituant peut être un alkyle en C1-C4 saturé ou insaturé. 5- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en que Y et Z dans le radical R3 sont des oxygènes et/ou R dans le radical R3 est un alkyle en C1-C3. 6- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en que 20 R4 représente un groupe -(CH2)ri C(0)-NH- ou -(CH2)ri NH- C(0)-, dans lequel n est un entier compris entre 1 et 8, de préférence entre 1 et 4. 7- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en que le composé présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 25 - le groupe R3 représente -OR, où R est en particulier un méthyle, éthyle ou isopropyle ; et/ou - R2 est un hydrogène ; et/ou - Rl est un groupe alkyle linéaire -(CH2)2- ; et/ou - R4 est un groupe -(CH2)2-C(0)-NH- ; et/ou 30 - W représente le naltrindole. 10 2907121 23 8- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en que X est un radical ûS-R4-W ou un radical MR36G-NR1R2-S-, les radicaux R1, R2, et R3 sur les deux radicaux MR36G-NR1R2-S- peuvent être identiques ou différents. 5 9- Composé selon la revendication 8, caractérisé en que le composé présente une formule sélectionnée parmi le groupe consistant en les formules (I), (II) et (III) : (I) : C6G-cya-cya-C6G (II) : M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G MeO 2907121 24 (III) : M3Et-6G-cya-3MP-NTI ; le groupe éthyle pouvant être remplacé par un méthyle pour donner le composé C6G-cya-3MP-NTI. 5 10- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en tant que médicament. 11- Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 15 13- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de dysfonctions sexuelles. 10