Brevet FR2898893A1 — publié le 20070928

Procédé d'alkylation diastéréosélective d'éther d'oxime du composé nopinone et nouveaux intermédiaires pour la synthèse de dérivés 2-amino-nopinone diastéréospécifiques substitués sur le carbone 3. DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne la synthèse stéréosélective d'un éther d'oxime alkylé dérivé de la nopinone optiquement active de formule (I) ( 1 ) OR dans laquelle R et R1 ont les significations données plus loin dans la description et les revendications. Selon l'invention, cette synthèse stéréosélective est réalisée via un procédé d'alkylation diastéréosélective. ETAT DE LA TECHNIQUE On connaît de l'art antérieur l'article publié dans la revue hétérocycles, 1989, 28(2), p 573-578 des auteurs Tsushima T. et Kawada K. décrivant un procédé d'alkylation d'une oxime bicyclique en utilisant le n-butyle lithium et un halogénure d'allyle tel que décrit ci-dessous : n BuL i &: BrCE2CH=CH2 N--0H Ce procédé présente les inconvénients de ne pas effectuer une alkylation stéréospécifique et donc l'obtention d'un mélange de produits et des impuretés dialkylés. Le produit souhaité au niveau de la stéréochimie nécéssite donc des traitements supplémentaires pour isoler le bon isomère. Parmi les autres procédés connus de la littérature pour la synthèse des composés de formules (I) on peut citer : Le brevet européen EP 290285 (06/05/1988) du groupe Shionogi I4 décrit un procédé en deux étapes caractérisé par une réaction d'alkylation de la (1R)-(+) nopinone, disponible commercialement, en présence de nbutyl-lithium et du bromure d'allyle pour obtenir le composé (1R,3RS, 5R)-3-(2-propenyl)-6,6-diméthylbicyclo[3.1.1] -heptan-2-one et une réaction de methoxyimination en présence de la 0-methylhydroxylamine 15 hydrochloride pour la synthèse de composés (+)-(1R,3S, 5S)- et (+)-(1R,3R, 5S)- 0-methyl oxime-3-(2-propenyl)-6,6-diméthylbicyclo[3.1.1] - heptan-2-one selon le procédé ci-dessous. n - BuL i MeONH2 .HC1 BrC H2C H= CH2 mélange d'épimères 20 Ce procédé donne un mélange de stéréolsomères au niveau du carbone en 3ième position et un rendement chimique de 66 % pour la première étape. La stéréochimie spécifique du composé final est obtenue 25 ultérieurement, par des purifications chromatographiques entraînant des pertes de produits. L'article publié dans le J. Org. Chem., 2003, 68(6), p 2338 des auteurs Kevin R.C. et coll. décrit un procédé d'alkylation de la (+)-nopinone en utilisant le lithium diisopropylamide (LDA) et un dérivé d'halogénure de propargyle. La température de la réaction a un effet très important sur le rendement et sur la diastéréosélectivité et enfin la nécessité d'un traitement avec avec TFA pour éviter l'épimérisation du produit final.Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 90% avec une diastéréosélectectivité de 99:1. Le brevet européen EP 1069123 (30/03/1999) du groupe Shionogi décrit un procédé de synthèse de composés [(1R,3R,5S)-2-methoxyimino-10-norpinan-3-yl] acétate à partir d'une autre matière première le (1R)-(-)-myrtenol , disponible commercialement, en effectuant une réaction de réarangement de Claisen en présence du triethylorthoacetate à chaud, suivi d'une réaction d'oxydation en présence d'ozone de la fonction méthylène pour introduire la fonction carbonyle et enfin une réaction de méthoxyimination en présence la O-methylhydroxylamine hydrochloride, selon le schéma ci-dessous. MeC(OEt), Ozone hydroquinone 165-185 8C CO.Et trimethyl phosphite MeONH2 . HCl nome Pb, CO pyridine 2 (1R)-(-) myrtenol Ce procédé est limitant dès la première étape car elle est effectuée à une température réactionnelle très élevée qui nécessite un équipement industriel spécifique.25 BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'un procédé d'alkylation diastéréosélective d'éther d'oxime du composé nopinone évitant la séparation de composés diastéréoisomères pour l'obtention du bon isomère. La présente invention encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique par la fourniture d'un procédé améliorant la productivité de fabrication des intermédiaires clés pour la synthèse de molécules agonistes spécifiques du récepteur de la prostaglandine D2, comme décrit dans l'article publié dans le J. Org. Chem., 2003, 68(6), page 2338. La présente invention encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution qui permette l'obtention du composé stéréospécifique recherchée avec un rendement quantitatif et donc un particulier la synthèse d'une famille de composés 2-aminonopinone substitués sur le carbone 3 avec un excès diastéréoisomère de l'ordre de 100 % et un rendement global élevé. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention résout pour la première fois l'ensemble des problèmes techniques énoncés ci-dessus d'une façon simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et commerciale, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un procédé d'alkylation diastéréosélective de la nopinone optiquement active pour la formation du composé de formule (I) selon le schéma A ci-dessous 4 Schéma A ( Il ) ( III ) ( I ) 4 Base dans lequel : - R représente un groupement alkyle en C1-15 ; - R1 représente un groupement alkyle en C1_15, alkenyle en C2-15, alcynyle en C2-15, un aryle en C5_15 ; les dits groupements alkyle, alkenyle et alcynyle pouvant être substitués par un alkyle en C1_15, un alkoxy en C1- C15 ; un groupement alkyl(C1-C15) ester ; un groupement alkyl(C1-C15)aldehyde ; un groupement acyle en C1-C15, un aryloxy en C5-15 ; un arylaikyloxy ; un silyloxy tel que -OSiH(t-Bu)2 , -OSi(Me)3 , -OSi(Et)3 , - OSi(Ph)3 ; un alkylcarbonyloxy tel que -OC(0)OMe, -OC(0)OEt ; un benzylcarbonyloxy tel que -OC(0)OBn) ; un hétérocycloalkyloxy tel que tetrahydropyranyloxy-(-OTHP)), (1,4-dioxan-2-yloxy(-OCHIOCH2CH2OCH2CH2-CH1)), (tetrahydrofuranyloxy-); -ou le groupement R1 est en particulier ûCH2CH2-OR2 ; dans lequel R2 représente un groupement alkyle en C1-15 ; un aryle en C5_15i un alkylaryle en C1_15 ; un silyle ; un alkylcarbonate ; un benzylcarbonate ; un hétérocycloalkyloxy ; les dits groupements pouvant être substitués par un alkyle en C1-C15, un phenyl tel que -C(Ph)3 , -CH(Ph)2) ; un atome d'halogène, en particulier le groupement (2,2,2-trichloroethyl-) ; un alkoxy, en particulier 1-ethoxyethyl-, -CH(OCH2CH2CI)2 , 3,4-dimethoxyphenylmethyl- (3,4-DMPM), 2,3,4-trimethoxyphenylmethyl-(2,3,4-TMPM), 4-methoxyphenylmethyl- (4-MPM) ; et - X représente un atome d'halogène. et le composé de formule I est de configuration soit (E), soit (Z), soit un 5 mélange des deux. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé d'alkylation diastéréosélective de la nopinone-(1R) optiquement active selon le schéma Al ci-dessous Schéma Al ( I )A + Ri 10 4 Base dans lequel R, R1 et X sont tels que définis dans la présente description et les revendications. Et le composé de formule (I)A est de configuration soit (E), soit (Z), soit 15 un mélange des deux. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé d'alkylation diastéréosélective de la nopinone, en particulier de la nopinone-(1R),dans lequel le groupement R1 est -CH2CH2-OR2, selon le schéma B1 ci-dessous 20 ) ( II Schéma B1 ( III )B ( I )B 4 Base dans lequel R, R2 et X sont tels que définis dans la présente description et les revendications. Et le composé de formule (I)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'alkyle en C1_15 est choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyl ; l'alkoxy est choisi parmi -OMe, -OC(Me)3 , -OC2H5, -OC3H7, -OC4H8, -005HIO, -OC6H12 ; l'alkylester est choisi parmi û0O2Me, -0O2Et, -0O2Ph ; l'alkylealdéhyde comprend la fonction --CHO en bout de chaîne et en particulier est -CHO; le groupement acyle est choisi parmi ûCOMe, -COEt, -COPh , aryloxy est choisi parmi ûOph ; l'arylalkyloxy est choisi parmi -OCH2Ph , p-MeOC6H4CH20-, -OC(Ph)3 , -OCH(Ph)2; le silyloxy est choisi parmi - OSiH(t-Bu)2 , -OSi(Me)3 , -OSi(Et)3 , -OSi(Ph)3; alkylcarbonyloxy est choisi parmi -OC(0)OMe, -OC(0)OEt ; le benzylcarbonyloxy est chois parmi -OC(0)OBn) ; l'hétérocycloalkyloxy est choisi parmi tetrahydropyranyloxy-(-OTHP), 1,4-dioxan-2-yloxy(-OCHIOCH2CH20CH2CH2-CHI), (tetrahydrofuranyloxy-); Les dits groupements substitués peuvent être eux mêmes substitués par un atome d'halogène tel que 2,2,2-trichloroethyloxy- ; un alkoxy tel que 1-ethoxyethyloxy-), -OCH(OCH2CH2CI)2 , 3,4-dimethoxyphenylmethyloxy(3,4-DMPM-O-), 2,3,4-trimethoxyphenylmethylo -(2,3,4-TMPM-O-),4-methoxyphenylmethyloxy-(4-MPM-O-); et X représente un atome d'halogène choisi parmi le Chlore, le Brome, le Fluor et l'iode. Le composé de formule (I) est avantageusement utilisé pour la synthèse de deux intermédiaires clés représentés par les formules ci-dessous, utilisés dans la synthèse de dérivés bicyclique amino alkyle comme composants principaux pour la synthèse d'agonistes spécifiques au récepteur de la prostaglandine D2 (PGD2). intermédiaire clé intermédiaire clé Formule (I) Agonistes R. Dans laquelle, en particulier : R' représente un atome d'hydrogène, un acyle (COR), un ester (Boc), un sulfonyle (SO2Ar) et R" représente un groupement alkyl en C1_10, un aryle C5_10; les dits groupements pouvant être substitués par un alkyle, un alkoxy, un ester ou comprendre une ou plusieurs double ou triple liaisons. Ces molécules dites agonistes spécifiques de la prostaglandine D2 permettent la régulation de la production de la prostaglandine D2 dont l'excès entraîne des disfonctionnements cellulaires provoquant des problèmes allergiques comme la conjonctivite, la rhinite, l'asthme, l'urticaire etc.25 Pour une meilleure compréhension de l'invention, il est à noter que la stéréochimie des composés est donnée à titre indicatif mais ne constitue pas une limitation à la description, à l'exemplarité et aux revendications de l'invention. On comprend de ce qui précède que la demanderesse a mis au point un procédé d'alkylation diastéréospécifique d'éther d'oxime de la (R)-(+) nopinone de formule (II) permettant l'obtention du composé de formule (I) avec un excès diastéréospécifique élevé et un rendement chimique quantitatif. Les composés de formule (I) sont utilisés pour la synthèse de composés dérivés du 2-amino-nopinone substitué sur le carbone 3 de formule (IV) selon le schéma A ci-dessous. Schéma A RONH2.HC1 Base Hydrogénation xRl Ri R1 (III) Rdt: 93 % Dans lequel R, R1, X, sont tels que définis dans la présente description et les revendications. Plus spécifiquement, la demanderesse a mis au point un procédé d'alkylation diastéréospécifique d'éther d'oxime de la R (+) nopinone de formule (II) permettant l'obtention du composé de formule (I) B avec un rendement chimique quantitatif et la synthèse de nouveaux intermédiaires de formules (IV)B, (V)B et (VI)B obtenus avec des excès diastéréoisomères supérieurs à 99 % et des rendements chimiques supérieures à 90%, selon le schéma B ci-dessous. Réduction ou Schéma B (1) B (IV) B 'je RONH2.HC1 Base XCH,CH2OR2 (111) B 3- R=Me Rdt.: 93 % Rdt.: 71 9 d.e. : > 99,9 % après optimisation: 90 % Rdt.: 64 9 après optimisation: 90 9 (IV)B (V)B (IV) B (VI) B OU NH, OR, déprotection NH 7-OH Rdt.: `; Rdt.: 73 9 agrès optimisation: % après optimisation: Dans lequel, R représente un groupement alkyle en en C1-15; R2 représente un groupement alkyle en C1_15 (-CH3), un aryle en C5-15, un alkylaryle en C1-15 (-CH2Ph , p-MeOC6H4CH2-), un silyle (-SiH(t-Bu)2 , (-Si(Me)3 , (-Si(Et)3 , (-Si(Ph)3 ), un alkylcarbonate ( -C(0)OMe, -C(0)OEt), un benzylcarbonate ( -C(0)OBn) , un hétérocycloalkyloxy (tetrahydropyranyl-(THP-)), (1,4-dioxan-2-yl(-CH1OCH2CH2OCH2CH2- CH1)), (tetrahydrofuranyl-)) ; les dits groupements pouvant être substitué par un alkyle (-C(Me)3), un phenyl (-C(Ph)3 , -CH(Ph)2), un atome d'halogène (2,2,2-trichloroethyl-), un alkoxy (1-ethoxyethyl-), - CH(OCH2CH2CI)2 , 3,4-dimethoxyphenylmethyl- (3,4-DMPM), 2,3,4-trimethoxyphenylmethyl- (2,3,4-TMPM), 4-methoxyphenylmethyl- (4-MPM) etc.) ; X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. R' représente un groupement alkyle en en C1_15 , un aryle en C5_15 , un hétéroaryle en C545 , un alkylaryle en C1_15 , les dits groupements pouvant être substitués par un alkyle, un alkoxy, un acétoxy, un hydroxy, un halogène, un nitro, un phényle. Le procédé selon l'invention met en oeuvre dans une première étape le schéma réactionnel Al ci-dessous. Schéma Al ( II ) ( III )A ( I )A 4 Base Dans lequel R, R1, X ont les mêmes définitions que précédemment. Plus spécifiquement, le procédé selon l'invention met en oeuvre dans une première étape le schéma réactionnel B1 ci-dessous. Schéma B1 e + Dans lequel R, R2 et X ont les mêmes définitions que précédemment ; La base, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, représente un dérivé d'alkyle lithium tel que l'éthyllithium, le nbutyllithium, le sec-Butyllithium, etc.. Le procédé selon les schémas Al et B1 est avantageusement caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un premier temps l'éther d'oxime du composé (R)-(+)-nopinone de formule (II) en solution dans un solvant avec la base en solution dans un solvant puis dans un second temps, on additionne lentement le composé de formule (III) A ou (III)B selon un mode opératoire connu de l'homme du métier, pour l'obtention du composé de formule (I)A ou (I)B. A titre d'exemple mais non limitatif, lorsque R2 est un alkyle, le composé de formule (III)B représente l'éther méthylique du 2-bromo-1-éthanol, l'éther méthylique du 2-iodo-i-éthanol, l'éther benzylique du 2-bromo-1-éthanol, lorsque R2 est un hétérocycloalkyle, le composé de formule (III)B représente le 2-(2-bromo-éthoxy-)-tétrahydropyran, le 2-(2-iodo-éthoxy-)-tétrahydropyran, le 2-(2-chloro-éthoxy-)-tétrahydropyran, le 2-(2-fluoro-éthoxy-)-tétrahydropyran. A titre d'exemple mais non limitatif, lorsque R1 est un alkyle substitué par un ester, le composé de formule (III)A représente l'ester éthylique de l'acide 2-bromo-1-éthanoique, l'ester éthylique de l'acide 2-iodo-1-éthanoique, lorsque R est un alkenyle le composé de formule (III)A représente le 3-bromure d'allyle, lorsque R est un alcyne le composé de formule (III)A représente le 3-bromure de propargyle. L'éther d'oxime obtenu de formule (I)A ou (I)B peut-être de configuration (E), (Z) ou un mélange des deux. Le procédé est, selon un mode de réalisation avantageux, conduit dans un solvant organique tel qu'un éther, un solvant aromatique ou tout autre solvant, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction. Préférentiellement, le solvant utilisé dans le procédé du schéma B est le tétrahydrofuranne (THF). Le procédé selon les schémas Al ou B1 est , selon encore un mode de réalisation avantageux, effectué à une température comprise entre -75 C et 0 C , préférentiellement la température est de -60 C. Le procédé selon les schémas Al ou B1 peut être effectué dans des microréacteurs, où le mélange des réactifs est effectué par petite quantité suivant un parcours au cours duquel des propriétés idéales de mise en oeuvre du procédé sont définies comme par exemple la température idéale ou la concentration idéale. Cette technologie de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, permet l'utilisation du composé organométallique à une température proche de 0 C, évitant ainsi des coûts de production de froid. Le composé de formule (II)A ou (II)B est isolé selon les techniques classiques connues de l'homme du métier. L'éther d'oxime de la nopinone-1-(R) de formule (II) est préparé à partir de la nopinone-1-(R), disponible commercialement, selon un mode opératoire connu de la littérature, tel que décrit dans le brevet européen numéro EP 290285 du groupe Shionogi. Le procédé de l'invention selon le schéma B met en oeuvre, selon encore un autre mode de réalisation avantageux, une deuxième étape, et est caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (I)B soit en présence d'un réducteur soit en présence d'hydrogène et d'un catalyseur pour l'obtention du composé de formule (IV)B, décrit par le schéma réactionnel B2 ci-dessous. Schéma B2 Réduction ou Hydrogénation (I)B (IV) B ou hydrosilylation 4 R2 Dans lequel les groupements R et R2 ont les mêmes définitions que 5 précédemment. Le procédé selon le schéma B2 est selon encore un autre mode de réalisation particulier caractérisé par la réaction du composé de formule (I)B en présence d'un réducteur pour l'obtention du composé de formule (IV)B est mis en oeuvre selon un mode opératoire connu de l'homme du 10 métier. Le réducteur est avantageusement choisi parmi un borohydrure métallique (NaBH4 , KBH4 , NaBH3CN etc.) ; un hydrure (LAH , LiBH3N(Et)2, LiBH3N(i-Pr)2 etc.) ; du borane sous forme complexé commercialement disponible ou préparé in situ (borane.amine , 15 borane.éther , borane.thioether etc.). Préférentiellement le réducteur choisi est le complexe BH3.THF. Le procédé selon le schéma B2 est, selon encore un autre mode de réalisation particulier, caractérisé par la réaction du composé de formule (I)B en présence d'un triaikylsilane tel que du triméthylsilane, 20 commercialement disponible, pour l'obtention du composé de formule (IV)B est mis en oeuvre selon un mode opératoire connu de l'homme du métier. Parmi les catalyseurs utilisés, on peut citer à titre d'exemples mais non limitatif le Pd/C ; le Pt/C ; le Nickel de Raney ; le Pt02 etc. Le procédé selon le schéma B2 est, selon encore un autre mode de réalisation particulier, caractérisé par la réaction du composé de formule (I)B en présence d'un réducteur pour l'obtention du composé de formule (IV)B est mis en oeuvre selon un mode opératoire connu de l'homme du métier. Le procédé selon le schéma B2 est avantageusement conduit dans un solvant organique tel qu'un éther, un solvant aromatique ou tout autre solvant, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction. Préférentiellement, le solvant utilisé est le tetrahydrofuranne (THF). Le procédé selon le schéma B2 est avantageusement effectué à une température comprise entre 0 C et 80 C. Le réducteur utilisé préférentiellement est le BH3.THF et la température est préférentiellement de 0 C. Le procédé de l'invention selon le schéma B met en oeuvre, selon encore un autre mode de relation particulier, une troisième étape B3a, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de déprotection de l'alcool de composé de formule (IV)B pour l'obtention du composé (V)B décrit par le schéma réactionnel B3a ci-dessous. Schéma B3a ) B ( V ) B Déprotection Dans lequel les groupements R et R1 ont les mêmes définitions que précédemment. Le procédé selon le schéma A3a est, selon encore un autre mode de réalisation particulier, caractérisé par la réaction du composé de formule (IV)B en présence d'un réactif hydrolysant la fonction éther ou en présence d'hydrogène et d'un catalyseur pour l'obtention du composé de formule (V)B. Parmi les réactifs hydrolysant la fonction éther, on peut citer à titre d'exemple mais non limitatif un acide organique (l'acide acétique, le paratoluènesulfonique acide etc.) ou un acide minéral (HCI , HBr etc.). La réaction est avantageusement mise en oeuvre selon un mode opératoire connu de l'homme du métier ou comme celui décrit dans l'article le Chem. Pharm. Bull., 1989, p 948-954 La réaction selon le schéma B3a en présence d'hydrogène peut être avantageusement effectuée avec un catalyseur choisi parmi un métal supporté. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer le Pd/C etc. La réaction est avantageusement mise en oeuvre selon un mode opératoire connu de l'homme du métier ou comme celui décrit dans l'article l'Eur. J. Med. Chem. Ther., 2003, 38(11-12) ; p 1015-1024 ou le J. Org. Chem., 1990, 55(17), p 5065-5073. Le procédé selon le schéma B3a est avantageusement conduit dans un solvant organique tel qu'un éther, un alcool, un solvant aromatique ou tout autre solvant, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction. Le procédé de l'invention selon le schéma B met en oeuvre, selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, une troisième étape B3b, caractérisée en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV)B en présence d'un composé de formule (VI) pour l'obtention du composé (VII)B décrit par le schéma réactionnel B3b ci-dessous. Schéma B3b ( IV ) B ( VI ) ( VII )B N-Substitution 4 R. + Dans lequel les groupements R2 et R' ont les mêmes définitions que dans le schéma B et Y représente un groupement carboxy (-C(0)OH) , un halogénocarbonyl (-C(0)X) , un halogénosulfonyl (-S(0)2X) avec X ayant la même définition que précédemment. 10 Le procédé selon le schéma B3b est, selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, caractérisé par la réaction du composé de formule (IV)B et du composé (VI) selon un mode opératoire connu de l'homme du métier ou comme celui décrit dans les brevets EP 1084711 (Shionogi), EP1193243 (Shionogi), EP290285 (Shionogi). 15 Le procédé selon le schéma B3b est également avantageusement conduit dans un solvant organique tel qu'un éther, un alcool, un solvant aromatique ou tout autre solvant, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction. Selon un deuxième aspect, la présente invention couvre un nouveau composé stéréospécifique de formule (I) suivante : ( 1 ) Dans laquelle R et R1 ont les définitions données dans la description et les revendications. Et le composé de formule (I) est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre un nouveau composé stéréospécifique de formule (I) ou (I)B suivante : ( 1 ) 4 Dans laquelle R et R2 ont les définitions données dans la description et les revendications. Et le composé de formule (I)ou (I)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un quatrième aspect, la présente invention couvre un nouveau composé stéréospécifique de formule (II). 19 GR 4 Dans laquelle R a la définition donnée dans la description et les revendications. Selon un cinquième aspect, la présente invention couvre l' utilisation du composé de formule (I) tel que défini dans la description et les revendications, ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'invention tel que défini dans la description et les revendications , dans un procédé de réduction de la fonction oxime selon le schéma B2 ci-dessous: Schéma B2 (I)B (IV)B Réduction 4 OR, OR, Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit 15 un mélange des deux. Selon un sixième aspect, la présente invention couvre encore 1' utilisation du composé de formule (I) tel que défini dans la description et les revendications, ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'invention tel que défini dans la description et les revendications, dans un procédé 20 d'hydrogénation selon le schéma B2 ci-dessous Schéma B2 (I)B (IV) B Hydrogénation 4 OR2 OR, Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un septième aspect, la présente invention couvre encore l'utilisation du composé de formule (I) tel que défini dans la description et les revendications, ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'invention tel que défini dans la description et les revendications dans un procédé de d'hydrosilylation selon le schéma B2 ci-dessous Schéma B2 (I)B (IV) B Hydrosilylation 4 OR, Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un huitième aspect, la présente invention couvre encore un composé stéréospécifique de formule (IV)B. (IV) B oR, Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment ; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un neuvième aspect, la présente invention couvre encore l'utilisation du composé de formule (IV)B tel que défini dans la description et les revendications, ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'invention tel que défini dans la description et les revendications, dans un procédé de déprotection de l'alcool selon le schéma B3a ci-dessous Schéma B3a ( IV )B ( V ) B Déprotection CH Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment Et le composé de formule (V)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. Selon un dixième aspect, la présente invention couvre encore l'utilisation du composé de formule (IV)B tel que défini défini dans la description et les revendications, ou tel qu'obtenu par le procédé selon 5 l'invention tel que défini dans la description et les revendications, dans un procédé de N-substitution selon le schéma B3b ci-dessous Schéma B3b ( IV )B VI ) ( VII )B N-Substitution + Y, 4 OR, 4 2 10 Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment R' représente un groupement alkyle en en C1.15 , un aryle en C545 , un hétéroaryle en C5_15 , un alkylaryle en C1_15 , les dits groupements pouvant 15 être substitués par un alkyle, un alkoxy, un acétoxy, un hydroxy, un halogène, un nitro, un phényle et Y représente un groupement carboxy (-C(0)OH) , un halogénocarbonyl (-C(0)X) , un halogénosulfonyl (-S(0)2X) avec X ayant la même définition que précédemment. Et le composé de formule (VII)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit 20 un mélange des deux. Selon un onzième aspect, la présente invention couvre encore un composé stéréospécifique de formule (VII)B suivante, ou tel qu'obtenu par l'utilisation précédente 23 ( VI I ) B O R2 Dans laquelle R'et R2 ont les mêmes définitions que précédemment. Et le composé de formule (VII)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. D'autres buts, caractéristiques et avantages l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art à partir de la description explicative qui va suivre faite en référence à un mode de réalisation actuellement préféré du procédé de synthèse stéréospécifique de l'invention, donné à titre d'illustration et qui ne saurait donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Il est à noter que toute caractéristique technique qui apparaît être nouvelle par rapport à un ETAT DE LA TECHNIQUE quelconque est revendiquée en tant que telle, dans sa fonction technique et comme moyen technique général incluant tous moyens techniques équivalents, comme cela est bien compréhensible pour l'homme de l'art. Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids, la température est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression 20 atmosphérique , sauf indication contraire DESCRIPTION DES EXEMPLES DE L'INVENTION Pour faciliter la compréhension, la nomenclature des produits, des réactifs ou des solvants est la nomenclature internationale ou celle 5 couramment utilisée par l'homme du métier. Exemple 1 : Formation de l'oxime méthylée de la (+)-Nopinone MeO-NH,,HC1pyridine 10 4 93% EtOH, reflux, 2 h Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, sont introduits successivement le chlorhydrate de la 0-méthylhydroxylamine (2,7g, 1,3 eq., 32,5 mmol), 15 de l'éthanol (30 mL), de la pyridine (2,64 mL, 1,3 eq., 32,5 mmol) et enfin de la (+)-Nopinone (3,52 mL, 1 eq., 25 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux pendant deux heures sous agitation. Après évaporation de l'ethanol, le résidu est dissous dans de l'ether éthylique. La phase organique est lavée successivement par une solution d'acide 20 chlorhydrique 1M, de l'eau et enfin par une solution de NaHCO3 saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis le solvant est évaporé pour conduire à 3,9g (93%) d'oxime méthylé de la Nopinone sous la forme d'un solide blanc. 25 Exemple 2 : Alkylation de l'oxime méthylé de la (+)-Nopinone ( 1 ) M 1) nEuLi 1,1 eq., THF -70"I"60'C, 1 h + ICH, CH2OMe Me 2) ICH2CH2CMe 600C à -20'C, 2 h e 4 71 % Dans un tube de schlenck préalablement séché à l'étuve sont introduits, sous atmosphère d'argon, 1,094g d'oxime méthylée 1 (6,55 mmol, 1 éq) et 60 mL de THF anhydre. Après refroidissement du milieux réactionnel à -70 C, 5 ml d'une solution de n-BuLi dans l'hexane préalablement dosé (c=1,44 ; 1,1 eq., 7,2 mmol) est additionné goutte-à- goutte en maintenant la température entre -70 C et -60 C. Après 1h d'agitation à cette température, 1,34g de iodoethylméthylether (1,1 eq., 7,2 mmol) préalablement dilué dans 20mL de THF anhydre sont introduits goutte-à-goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome pendant 30 min en prenant garde de maintenir le mélange réactionnel à -60 C. À la fin de l'addition, la température du milieu réactionnel est remontée lentement jusqu'à -20 C. Une CCM du milieu réactionnel est réalisé afin de s'assurer de la complète disparition du produit de départ (éluant Ether de pétrole :AcOEt 9/1). Une solution de NH4CI saturé est alors ajoutée et le mélange réactionnel est extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques sont récupérées, lavées successivement par une solution de NaHCO3 saturée puis par une solution de NaCl saturée, séchée sur MgSO4 et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu (1,7g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Ether de pétrole :AcOEt 9/1) pour conduire à 1,045g de composé alkylé 2 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 71%. Exemple 3: Réduction de la fonction l'oxime méthylée en amine correspondante IO ( 1 ) ( 1v ) OMe BHy.THF (3 eq) Me OMe THF , reflux, 12 h 4 4 64 6 Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant préalablement séché sous 15 argon, l'oxime ether alkylé 2 (225 mg, 1 eq., 1 mmol) est dissous dans 10 mL de THF anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0 C dans un bain de glace puis une solution de BH3-THF à 1M est introduite au goutte-à-goutte. Après avoir retiré le bain de glace, le milieu réactionnel est porté au reflux sous agitation pendant 12h. Le mélange réactionnel est 20 ensuite placé dans un bain de glace à 0 C puis une solution de soude 1M est additionnée lentement jusqu'à ce que le dégagement gazeux s'estompe. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'ether éthylique. Les phases organiques sont récupérées et lavées avec une solution de NaCl saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées. 25 Après évaporation du solvant, le résidu (221 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH/CH2Cl2 1/9) pour conduire à 125 mg de d'amine 3 désirée sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 64% (non optimisé). Exemple 4: Synthèse du composé de formule (V). p-NO2-C,114-S02C1 (1.2 eq( Et,N (1.2 eq) CH,Cl, , TerqD. 12 h Nat e 1v ) 4 Me Me 4 '3 % Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, sont introduits successivement sous atmosphère d'argon 110 mg d'amine 3 (1 eq., 0,56 mmol), du dichlorométhane anhydre (10 mL), 148 mg de chlorure de para-nitrophénylsulfonyle (1,2 eq., 0,67 mmol) et 93EILde triéthylamine (1,2 eq., 0,67 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite agité sous atmosphère d'argon pendant 12 heures. Une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée et le milieu réactionnel est extrait 3 fois avec de l'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par de l'eau, une solution de NaHCO3 saturée et enfin avec une solution de NaCl saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu (200 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Ether de pétrol/AcOEt 8/2) pour conduire à 125 mg de d'amine protégée 4 désirée sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 73% (non optimisé).5 REVENDICATIONS 1- Procédé d'alkylation diastéréosélective de la nopinone optiquement active pour la formation du composé de formule (I) selon le schéma A ci-5 dessous Schéma A ( II ) ( III ) ( I ) 29 4 Base 10 Dans lequel - R représente un groupement alkyle en C1-15 ; - R1 représente un groupement alkyle en C1_15, alkenyle en C2_15, alcynyle 15 en C2.15, un aryle en C5-15 ; les dits groupements alkyle, alkenyle et alcynyle pouvant être substitués par un alkyle en C1_15i un alkoxy en Ci-C15 ; un groupement alkyl(Cl-C15) ester ; un groupement alkyl(C1-C15)aldehyde ; un groupement acyle en C1-C15, un aryloxy en C5-15; un arylaikyloxy ; un silyloxy tel que -OSiH(t-Bu)2 , -OSi(Me)3 , -OSi(Et)3 , - 20 OSi(Ph)3 ; un alkylcarbonyloxy tel que -OC(0)OMe, -OC(0)OEt ; un benzylcarbonyloxy tel que -OC(0)OBn) ; un hétérocycloalkyloxy tel que tetrahydropyranyloxy-(-OTHP)), (1,4-dioxan-2-yloxy(-OCHIOCH2CH2OCH2CH2-CH1)), (tetrahydrofuranyloxy-);Ou le groupement R1 est en particulier ûCH2CH2-0R2 ; dans lequel R2 représente un groupement alkyle en C1_15 ; un aryle en C5_15, un alkylaryle en 01.15 ; un silyle ; un alkylcarbonate ; un benzylcarbonate ; un hétérocycloalkyloxy ; les dits groupements pouvant être substitués par un alkyle en C1-C15, un phenyl tel que -C(Ph)3 , -CH(Ph)2) ; un atome d'halogène, en particulier le groupement (2,2,2-trichloroethyl-) ; un alkoxy, en particulier 1-ethoxyethyl-, -CH(OCH2CH2CI)2 , 3,4-dimethoxyphenylmethyl- (3,4-DMPM), 2,3,4-trimethoxyphenylmethyl-(2,3,4-TMPM), 4-methoxyphenylmethyl- (4-MPM) ; et - X représente un atome d'halogène. Et le composé de formule I est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 2- Procédé selon la revendication 1 d'alkylation diastéréosélective de la nopinone-(1R) optiquement active selon le schéma Al ci-dessous 15 Schéma Al ( II ) ( III )A ( I )A + Ri 4 Base Dans lequel R, R1 et X sont tels que définis à la revendication 1. Et le composé de formule (I)A est de configuration soit (E), soit (Z), soit 20 un mélange des deux. 3- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 d'alkylation diastéréosélective de la nopinone, en particulier de la nopinone-(1R), dans lequel le groupement R1 est ûCH2CH2-0R2, selon le schéma B1 ci-dessousSchéma B1 ( Il ) ( III )B 4 O R. Base Dans lequel R, R2 et X sont tels que définis à la revendication 1. Et le composé de formule (I)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 4- Procédé selon l'une des revendications 1, à 3 caractérisé en ce que la 10 base représente un dérivé d'alkyle lithium en C1-C15, tel que l'éthyllithium, le n-butyllithium, le sec-Butyllithium, 5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la température est comprise entre -75 C et O C , préférentiellement la température est de environ -60 C. 15 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'alkyle en C1_15 est choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyl ; l'alkoxy est choisi parmi -OMe, -OC(Me)3 , -OC2H5, -OC3H7, -OC4H8, -005H10, - OC6H12 l'alkylester est choisi parmi û0O2Me, -0O2Et, -0O2Ph ; 20 l'alkylealdéhyde comprend la fonction ûCHO en bout de chaîne et en particulier est -CHO; le groupement acyle est choisi parmi ûCOMe, -COEt, -COPh ; I' aryloxy est choisi parmi ûOPh ; l'arylalkyloxy est choisi parmi - OCH2Ph , p-MeOC6H4CH20-, -OC(Ph)3 , -OCH(Ph)2; le silyloxy est choisi parmi -OSiH(t-Bu)2 , -OSi(Me)3 , -OSi(Et)3 , -OSi(Ph)3 alkylcarbonyloxyest choisi parmi -OC(0)OMe, -OC(0)OEt ; le benzylcarbonyloxy est chois parmi -OC(0)OBn) ; l'hétérocycloalkyloxy est choisi parmi tetrahydropyranyloxy-(-OTHP), 1,4-dioxan-2-yloxy(- OCH 10CH2CH2OCH2CH2-CH1), (tetrahydrofuranyloxy-); Les dits groupements substitués peuvent être eux mêmes substitués par un atome d'halogène tel que 2,2,2-trichloroethyloxy- ; un alkoxy tel que 1-ethoxyethyloxy-), -OCH(OCH2CH2CI)2 , 3,4-dimethoxyphenylmethyloxy-(3,4-DMPM-O-), 2,3,4-trimethoxyphenylmethyloxy-(2,3,4-TMPM-O-),4-methoxyphenylmethyloxy(4-MPM-O-); et X représente un atome d'halogène choisi parmi le Chlore, le Brome, le Fluor et l'iode. 7- Composé stéréospécifique de formule (I) suivante : (I) OR 4 Dans laquelle R et R1 ont les définitions données à l'une quelconque des revendications 1 , 2, et 6. Et le composé de formule (I) est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 8- Composé stéréospécifique de formule (I) ou (I)B suivante : ( 1 )Dans laquelle R et R2 ont les définitions données à l'une quelconque des revendications 1 , 3 et 6. Et le composé de formule (I)ou (I)B est de configuration soit (E), soit (Z), 5 soit un mélange des deux. 9- Composé stéréospécifique de formule (II). 4 10 Dans laquelle R a la définition donnée à l'une quelconque des revendications 1 , 2, 3 et 6. 10- Utilisation du composé de formule (I)tel que défini à la revendication 8 ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans un procédé de réduction de la fonction oxime selon le schéma B2 ci-15 dessous: Schéma B2 (1)B (IV)B Réduction 4 Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment; 20 Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 11- Utilisation du composé de formule (I) tel que défini à la revendication 8 ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 6, 5 dans un procédé d'hydrogénation selon le schéma B2 ci-dessous Schéma B2 (I)B (IV) B Hydrogénation 4 OR, 0R2 10 Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 12- Utilisation du composé de formule (I) tel que défini à la revendication 8 ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 6, 15 dans un procédé de d'hydrosilylation selon le schéma B2 ci-dessous Schéma B2 (I)B (IV)B Hydrosilylation 20 Dans laquelle R et R2 ont la même définition que précédemment;Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 13- Composé stéréospécifique de formule (IV)B. (IV) B Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment ; Et le composé de formule (IV)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 10 14- Utilisation du composé de formule (IV)B tel que défini à la revendication 13 ou tel qu'obtenu par l'utilisation selon l'une des revendications 10 à 12, dans un procédé de déprotection de l'alcool selon le schéma B3a ci-dessous 15 Schéma B3a ( IV )B ( V ) B 0R2 Déprotection 4 4 Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment ; 20 Et le composé de formule (V)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 15- Utilisation du composé de formule (IV)B tel que défini à la revendication 13 ou tel qu'obtenu par l'utilisation selon l'une des revendications 10 à 12,dans un procédé de N-substitution selon le schéma B3b ci-dessous Schéma B3b ( IV )B vI ) ( VII )B 4 + Y, N-Substitution 4 OR_ CR_ Dans laquelle R2 a la même définition que précédemment R' représente un groupement alkyle en en C1_15 , un aryle en C5_15 , un hétéroaryle en C5_15 , un alkylaryle en 0145 , les dits groupements pouvant être substitués par un alkyle, un alkoxy, un acétoxy, un hydroxy, un halogène, un nitro, un phényle et Y représente un groupement carboxy (-C(0)OH) , un halogénocarbonyl (-C(0)X) , un halogénosulfonyl (-S(0)2X) avec X ayant la même définition que précédemment. Et le composé de formule (VII)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit un mélange des deux. 16- Composé stéréospécifique de formule (VII)B suivante, ou tel qu'obtenu par l'utilisation selon la revendication 15 : ( VII )B GR. Dans laquelle R'et R2 ont les mêmes définitions que précédemment. Et le composé de formule (VII)B est de configuration soit (E), soit (Z), soit 10 un mélange des deux.