Brevet FR2906244A1 — publié le 20080328

NOUVELLE CLASSE DE COMPOSES DERIVES DE TERPENE A ACTIVITE ANTIBIOTIQUE, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS La présente demande concerne une nouvelle classe de 5 composés dérivés de terpène, possédant une activité antibiotique, de formules (I) ou (II) ou (I) (Il) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en 10 particulier égal à 2. Les progrès apportés par les antibiotiques dans le domaine médical sont aujourd'hui remis en question par l'apparition et la propagation de germes résistants à ces antibiotiques. Ainsi, en France, un des pays où 15 l'on consomme le plus d'antibiotiques, on observe de nombreuses bactéries résistantes aux antibiotiques. La relation de cause à effet entre ces deux phénomènes semble claire, même si elle n'est pas rigoureusement démontrée. Parmi les exemples les plus importants, on retrouve les Staphylocoques qui sont parmi les bactéries les plus résistantes (comme 20 par exemple le staphylocoque doré résistant à la méthicilline) ainsi que le Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, les entérocoques résistants à la vancomycine, les salmonelles polypharmacorésistantes et la tuberculose à bacilles multirésistants. De plus, des déséquilibres de la flore intestinale peuvent 25 survenir suite à un traitement antibiotique (antibiothérapie) destiné à 1 2906244 2 soigner une infection. Ces déséquilibres entraînent eux-mêmes des infections digestives (diarrhées), notamment des infections digestives liées à Clostridium difficile (ICD, ou CDAD pour Clostridium diffici/e-associated disease). Clostridium difficile est un bacille, gram-positif, anaérobie qui est la première cause de diarrhées infectieuses nosocomiales chez l'adulte (environ 15 à 25% des cas de diarrhées post-antibiotiques et plus de 95% des cas de colites pseudomembraneuses) (Hurley et al. Arch. Intern. Med 2002 ; 162 :2177-84), et est naturellement partiellement résistant à la majorité des antibiotiques utilisés en clinique. Des traitements oraux à base de metronidazole ou de vancomycine sont utilisés en première intention. Les patients rechutent dans 25% des cas ce qui génère des traitements longs et coûteux. Ainsi aux seuls Etats-Unis, les cas de diarrhées survenant à la suite d'un traitement antibiotique sont estimés à 12,2 cas pour 10 000 patients/jour entre 1987 et 1998 ou 7 à 8 cas pour 1000 admissions (http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/infDis/Cdiff CCJMO2_06 .pdf). La France et l'Europe sont de plus en plus sensibilisées à cette infection par C. difficile puisque la souche la plus virulente se répand dans ces pays. Une épidémie de C. difficile provoquée par une souche très virulente a d'ailleurs eu lieu en France en mars 2006 (source Institut Français de Veille Sanitaire ; Euro Surveill. 2006 11:E060914.1). Les personnes touchées par ce type d'infection meurent dans 0,6 à 1% des cas. Ces chiffres sont en progression et le coût estimé aux Etats-Unis est de l'ordre de 3669 à 7234 $ par patient. Par ailleurs, à l'heure actuelle, relativement peu de biomatériaux sont protégés par des antimicrobiens. Les cathéters imprégnés d'antimicrobiens sont les dispositifs médicaux pour lesquels on dispose du plus de données. On retrouve essentiellement deux combinaisons de molécules: la chlorhexidine et la sulfadiazine d'argent ou la minocycline et la rifampicine. L'efficacité in vivo des premiers est controversée et serait limitée dans te temps ( souche est réalisée dans un milieu 20 CYE contenant 10g/I de peptone, 1 g/I d'extrait de levure et 1 g/I de CaCl2. Afin de produire la margaucine, la fermentation a été réalisée dans 10L de milieu CYE tel que défini ci-dessus, à 28 C sous agitation et aération. Le début de la production de la margaucine intervient au bout de 14h de fermentation pour atteindre son pic entre 18 et 20h. La production 25 d'antibiotique a été contrôlée et quantifiée par un test de diffusion sur 22 2906244 23 gélose contre Staphylococcus aureus (CIP 76.25) et par chromatographie en phase liquide sous haute pression (HPLC) analytique. Purification 5 La molécule a été purifiée par chromatographie en phase inverse : de l'acétonitrile (10% V/V) ainsi que des billes fixatrices (Amberlite XAD-16) sont ajoutés à la culture. L'ensemble est placé à 4 C, sous agitation pendant 12h. Les billes XAD-16 sont séparées de la culture, lavées avec de l'eau et un mélange eau/méthanol (50/50) puis éluées avec 10 du méthanol (100%). Cet éluat est concentré par évaporation sous vide. La margaucine est finalement purifiée par HPLC phase inverse sur colonne préparative C18 en utilisant un gradient linéaire d'H20/0.1% TFA et d'acétonitrille/0.1 % TFA allant de 20% à 80% d'acétonitrile/0.1 % TFA en 30 mn avec un flux de 10 ml/mn. Après lyophilisation, 30 mg de margaucine 15 ont été obtenus à partir de 10L de culture. Détemination de la structure La formule moléculaire a été déterminée par une combinaison de techniques spectroscopiques: RMN à une et deux dirnension(s) et 20 spectrométrie de masse. Les analyses 13C, DEPT, 1H, COSY, HMQC et HMBC qui ont été réalisées en milieu CD3OD avec un Bruker Avance DPX-300 équipé d'une sonde directe QNP 5mm fonctionnant à 300 MHz pour 1H et à 75 MHz pour 13C sont présentées dans le Tableau 1. 25 Propriétés biologiques a. Détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI), et test sur des bactéries multirésistantes 30 Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été évaluées sur des souches de référence, par microdilution dans le milieu 2906244 24 Mueller Hinton Broth (MHB) selon les normes CLSIINCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. (2003). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow AerobicallyùSixth Edition: Approved Standard M07-A6. NCCLS, Villanova, PA, USA). 5 La CMI a été déterminée comme étant la plus petite concentration de margaucine qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne, après 18 heures de culture à 37 C. L'activité antimicrobienne de la margaucine est présentée dans les Tableaux 2 et 3. 10 b. Evaluation de la toxicité in vitro de la margaucine La toxicité de la margaucine in vitro a été déterminée sur une lignée cellulaire du cancer du sein (MCF7) ; brièvement, une boite de culture 96 puits est ensemencée avec des cellules MCF7 (ATCC HTB- 15 22TM, environ 10000 cellules/puit), dans un milieu RPMI contenant 10% de sérum de veau foetal (t=0). A t+1 (en jours, par rapport à l'ensemencement), la molécule à tester est ajoutée. A t+2, la cytotoxicité est mesurée par incorporation de MTT 3-(4,5-d imethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide), selon Heeg K et al. (J Immunol Methods. 20 1985 Mar 18;77(2):237-46.). Les résultats de la cytotoxicité sont présentés dans le tableau 4. c. Evaluation de la toxicité in vivo de la margaucine Trois (3) souris femelles OF1 de 25g (Charles River) ont reçu, 25 par Injection intra péritonéale 200pl d'une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg). Le contrôle de la survie des souris à été réalisé à T24, T48, T72 et T96 (temps en heures) 30 2906244 25 d. Détermination de l'efficacité de la margaucine in vivo sur. une infection bactérienne La molécule a été testée sur un modèle de septicémie à Staphylococcus aureus, après infection de souris OFI par injection 5 intraperitonéale de bactéries. Sur un total de 11 souris femelles OF1, 25g (Charles River), à T0, 3 souris ont reçu une injection intra péritonéale de 200pl de LB + 5% de mucine (contrôle des conditions d'élevage), et 8 souris ont reçu une injection intrapéritonéale de 200pl d'une suspension bactérienne de 10 Staphylococcus aureus Smith (108 CFU/ml) dans du milieu LB + 5% mucine (souris infectées). Les 8 souris infectées ont été divisées en deux lots : à t+3heures, 5 souris ont reçu une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg), tandis que 15 les 3 autres souris n'ont pas reçu de margaucine (contrôle de l'infection). La survie des souris a été contrôlée à 24 et 48 heures. B. RESULTATS 20 Structure Les analyses structurales ont permis de démontrer que la formule brute de la margaucine est C12H18O3. L'analyse ESI-MS a permis de déterminer que la masse moléculaire de la margaucine est de 210 Da. 25 La RMN du 13C montre 5 signaux (40.4, 71.6, 95.6, 105.0 et 170.2) et la RMN du1H montre deux groupements de signaux (Tableau 1) : - un premier groupe avec 3 signaux 1H (à 2.66, 3.63 et 5.81 ppm) correspondant à des protons liés à des carbones avec une résonance visible sur le spectre 13C, tous ces signaux sont des 30 singulets, et 2906244 26 - un second groupe avec 2 signaux 1H avec un shift chimique presque identique au premier groupe, liés à des carbones avec une résonance non visible sur le spectre du 13C. Ils correspondent à une forme alcool de la margaucine. Un groupement méthylène non protégé a 3.63 ppm peut être attribué à la présence en position a d'un atome d'oxygène et d'un groupement carbonyle. Le spectre COSY ne montre aucune corrélation alors que les protons sont en position a d'un carbone quaternaire ou d'un hétéroatome. La présence de deux carbones quaternaires (170.2 et 105 ppm), un methine (95.6 ppm), un méthylène (71.6 ppm) et deux groupements méthyl équivalents (40.4 ppm) a été déduite du spectre DEPT (Tableau 1). L'attribution des protons liés à ces carbones par une liaison 15 13C-1H est obtenue grâce au spectre HMQC. La structure de la margaucine est confirmée par le spectre HMBC et ses interactions scalaires longues distances avec des pics liés C1/H3, C2/H3 et C2/H5 (Tableau 1). Carbone n 513C/ppm DEPT/HMQC 1H/ppm 1* HMBC 1 170,2 C - C1/H3 2 105,0 C C2/H3; 3 95,6 CH 5,81 S - 5,79 4 71,6 CH2 3,63 S C4/H4 3,62 5 40,4 CH3 2,66 S C5/H5 6 33 CH3 2,63 S Tableau 1 : Données 1H et 13C NMR, DEPT, HMQC et HMBC de la 20 margaucine dans CD3OD 5 10 2906244 27 La combinaison des données de RMN et des informations de masse suggère une molécule symétrique. Les expériences de MS/MS réalisées sur l'ion moléculaire à mlz 211 permettent l'obtention d'un ensemble de fragments en parfaite adéquation avec la structure proposée 5 figurel. (ions obtenus : 193, 175, 169, 165, 153, 151, 147, 141, 133, 129, 123, 119, 111, 109, 105, 95, 93, 91, 85, 83, 81, 79, 71, 69, 67, 65, 57, 55, 43). Le spectre d'absorption UV montre deux maximum - Àmax: 269 et 330. La structure de la margaucine est divulguée à la Figure 1, et est dénommée 1,1'-Oxybis [4-méthylpent-3-en-2-on]. 10 Concentrations minimales inhibitrices (CMI) Les CMI de la margaucine vis à vis de différentes bactéries gram-positives ou gram négatives, ainsi que de levures ont été déterminées et reprises dans le Tableau 2. 15 Ainsi, la margaucine est active uniquement contre les bactéries gram positives, mais ne présente pas d'activité antibiotique vis-à-vis des bactéries gram négatives ni d'activité antifongique, vis-à-vis de Candida albicans (levure). De façon tout à fait intéressante, la présente expérience démontre également que la souche E. coli tolC (bactérie gram 20 négative) est sensible à la margaucine. Cette souche tolC est déficiente au niveau d'un système de pompes à efflux, ce qui permet de faire l'hypothèse que la cause de l'inactivité de la margaucine vis-à-vis des bactéries gram négatives est liée au problème de la pénétration de la paroi bactérienne (composée de plusieurs couches dont une lipidique chez les bactéries 25 gram-négatives alors qu'elle est composée d'une seule couche épaisse de muréine ou peptidoglycane chez les bactéries gram-positives). De plus, le Tableau 2 montre que la molécule est efficace contre des bactéries à Gram+, à des concentrations aussi faibles que 3,125 pg/ml, voire 0,05 pg/ml pour Clostridium difficile. 30 2906244 28 ORGANISME GRAM CMI (pglml) Bactérie 0,05 Clostridum difficile DSM1296 + Staphylococcus aureus CIP 76.25 + 3,125 Staphylococcus epidermidis CIP 68.21 + 3,125 Staphylococcus aureus H1 + 3,125 Staphylococcus aureus H3 + 3,125 Staphylococcus aureus H4 + 1,563 Staphylococcus aureus H7 + 3,125 Staphylococcus aureus H9 + 3,125 Staphylococcus aureus H16 + 3,125 Staphyiococcus aureus H18 + 3,125 Enterococcus faecalis H + 3,125 Bacillus anthracis + 3,125 Bacillus subtilis ATCC 27370 + 6,25 Escherichia coli CIP 76.24 > 100 Escherichia coli ToIC 3,125 Salmonella typhi > '100 Serratia marcescens - > 1100 Pseudomonas aeruginosa CIP 76.110 > 100 Levure > 100 Candida albicans n.a. Tableau 2. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de la margaucine vis-à-vis de différentes souches bactériennes gram positives (+) ou gram négatives (-) et de Candida albicans. (n.a : non-applicable ; CIP : Collection Institut Pasteur ; ATCC : American Type Culture Collection). 5 Enfin, il a été démontré que la margaucine était également active contre des souches gram positives multirésistantes, telles que différentes souches de Staphylococcus aureus (H1, H3, H4, H7, H9, H16 et 10 H18) (Tableau 3). 2906244 29 Staphylococcus aureus H1 H3 H4 H7 H9 H16 H18 Pénicilline G R R R R R R R Amoxicilline R R R R R R R Piperacilline R R R R R R R Oxacilline S S R S S R R Cefazoline S S R S S R R Tobramycine S S R S S R R Amikacine S S R S S R R Gentamicien S S S S S R S Tetracycline S S S - R - Doxycycline S S S S S L S Erythromycine S R S R R R R Clindamycine S R S R S R R Pristinamycine S S S S S L S Cotrimoxazole S S S S S S S Pefloxacine - - R R S - R Ofloxacine S R R R S R R Norfloxacine S R R R S R R Ciprofloxacine - R R S R Rifampicine S S S S S R S Acide fusidique S S S S R S S Fosfomycin S S S S S R R Vancomycine S S S S S S R Teicoplanine S S S S S L R Margaucine* 3,125 3,125 3,125 1,563 3,125 3,125 3,125 Tableau 3: Susceptibilité de différentes souches de Staphylococcus aureus à divers antibiotiques dont la margaucine. (R : souche résistante à l'antibiotique concerné ; S : souche sensible à l'antibiotique concernée ; L : souche dont la résistance est intermédiaire à 5 l'antibiotique concerné ; - : non testé ; * : CMI déterminée selon la méthode décrite ci-dessus). Il n'a été observé aucune résistance croisée avec des antibiotiques commerciaux ; de plus, aucune souche résistante spontanée n'a été isolée, même après mutagenèse aléatoire. 10 2906244 30 Toxicité in vitro et in vivo Avant d'envisager l'utilisation de la margaucine in vivo pour lutter contres les bactéries gram positives, des tests de toxicité aussi bien in vitro (culture cellulaire) qu'in vivo (animal) ont été réalisés. 5 Dans un premier temps et comme démontré au tableau 4 aucune cytotoxicité n'a été mesurée sur une culture cellulaire de cellules MCF7 traitée avec la margaucine à une concentration variant de 1 jusqu'à 100 mg/ml. En effet, le nombre de cellules dans une culture traitée par la margaucine est identique à celui d'une culture contrôle (n'ayant pas reçu 10 d'antibiotique). OD Contrôle (sans margaucine) 1,4 0,1 Margaucine lmg/ml 1,3 0,2 Margaucine 10 mg/ml 1,2 0,2 Margaucine 100 mg/ml 1,3 0,1 Tableau 4: Cytotoxicité de la margaucine sur une culture de cellules MCF7. De plus, l'injection de margaucine à une dose de 100 mg/kg d'animal n'a entraîné aucune toxicité sur les 3 souris, qui étaient vivantes à 15 96 heures. Ces résultats confirment donc l'innocuité de la margaucine in vivo. Par conséquent, la margaucine n'est pas toxique sur des cellules eucaryotes, aussi bien in vitro qu'in vivo, à des concentrations 20 aussi élevées que 100 mg/kg. Efficacité in vivo L'efficacité de la margaucine a enfin été évaluée in vivo sur un modèle murin de septicémie à Staphylococcus aureus. Les résultats 25 sont repris dans le tableau 5. 2906244 31 Souris Souris ayant Nombre Survie infectées reçu de la de souris margaucine à 24 h à 48 h 3 3 souris vivantes 3 souris vivantes + - 3 3 souris mortes / + + 5 3 souris vivantes 3 souris vivantes 2 mortes 2 mortes Tableau 5 : Survie des souris à 24 et 48 heures post-infection (- : non ; + : oui). Ces résultats démontrent que l'infection par Staphylococcus aureus est fatale chez 100% des souris n'ayant pas reçu d'antibiotique. En 5 revanche, 3 des 5 souris ayant reçu 100 mg/kg de margaucine ont survécu à l'infection. Par conséquent, ces résultats confirment, d'une part les tests de CMI réalisés in vitro, et d'autre part que la margaucine a une activité antibiotique in vivo contre des bactéries gram positives, telles que 10 Staphylococcus. Comparaison de la CMI de quelques molécules sur C. difficile Le tableau 6, ci-après, résume la concentration minimale inhibitrice (en pg/mI) déterminée sur C. difficile, d'autres molécules 15 actuellement utilisées ou en cours d'essai clinique (phase III). Molécule CMI Remarque Margaucine 0,05 cette demande Metronidazole 1 Bishara et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006 Feb;54(2):141-4) Nitazoxanide 0,1 Catherine et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000 September; 44(9): 2254û2258 Vancomycine 1 couramment utilisée Rifaximin 0,08-0,2 aussi connue sous Xifaxan ; phase III Lipiarmycin 0,06 - 2 aussi connue sous OPT-80 ; phase III Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4898-902) . Tableau 6: comparaison de l'activité de différentes molécules sur C. difficile 2906244 32 Conclusion Un nouveau composé possédant une activité antibiotique, la margaucine, produit par une souche bactérienne a été identifié. Ce composé est caractérisé d'un point de vue structural et est de faible poids 5 moléculaire. De plus, la margaucine est à large spectre Gram positif, est non toxique, efficace sur des modèles d'infection animaux et rie croise avec aucune résistance connue. D'autres composés de structure analogue, et présentant une activité antibiotique, sont également proposés dans la présente demande, pour illustrer l'intérêt de cette classe de composés à 10 des fins d'application antibiotique. Du fait de son action particulièrement efficace sur les bactéries du genre Clostridium telle que Clostridium difficile, à de faibles concentrations (CMI de l'ordre de 0,05 pg/ml), les composés ou compositions de l'invention, et plus particulièrement la margaucine, 15 représentent un fort potentiel thérapeutique contre les infections digestives liées à C. difficile, et plus particulièrement les infections intestinales consécutives à une antibiothérapie et dues à C. difficile. De plus et contrairement aux antibiotiques commerciaux, le composé ou la composition de l'invention est 30 fois plus actif sur les bactéries C. difficile 20 que sur les autres bactéries de la flore intestinale. Ces résultats font des composés ou compositions de l'invention un antibiotique de choix dans le traitement des infections par C. difficile par rapport aux antibiotiques commerciaux. A titre de comparaison, les molécules utilisées actuellement 25 pour traiter les infections par C. difficile sont : (a) la vancomycine utilisée pour traiter les cas les plus graves (CMI de l'ordre de 1 pg/ml sur C. difficile) ; cependant, la vancomycine est déjà utilisée pour traiter d'autres infections bactériennes, notamment à Staphylocoque,les plus graves, et a entraîné l'apparition de nombreuses 30 souches résistances ; son utilisation est limitée au maximum par la 2906244 33 communauté médicale afin d'éviter la dissémination des résistances et l'émergence de nouvelles souches résistantes ; et (b) le métronidazole utilisée en première intention mais qui est inactif sur 25% des patients et pour lequel on enregistre de fréquentes 5 rechutes (25% des cas) ; de plus bien que le métronidazole soit moins chère que la vancomycine, il présente plus d'effets secondaires. D'autres molécules actuellement en essai clinique peuvent également être comparées au composé de l'invention : (a) le Nitazoxanide (phase III Romark Laboratories L.C.) qui 10 est une molécule proche dans son mécanisme d'action du metronidazole ; cependant, cette molécule est déconseillée à la femme enceinte ou allaitante ; (b) la rifaximin (Xifaxan) (phase III Salix Pharmaceuticals), une molécule dérivée de la rifampicine ; sa concentration minimale 15 inhibitrice (CMI) est de l'ordre de 0,08 à 0,2 pg/ml sur C. difficile, et cette molécule génère de nombreux résistants spontanés ; et (c) la lipiarmycin (OPT-80) (phase III Optimer Pharmaceuticals), dont la concentration minimale inhibitrice (CMI) est de l'ordre de 0,06 à 2 pg/ml sur C. difficile (Antimicrob Agents Chemother. 20 2004 Dec; 48(12):4898-902). Par conséquent, le composé de l'invention ou une composition le comprenant, et particulièrement la margaucine, constitue une proposition alternative séduisante aux molécules thérapeutiques déjà sur le marché ou à celles en cours d'essais cliniques, dans le traitement 25 des infections digestives liées à C. difficile (ICD). REVENDICATIONS : 1. Composé de formule (I) ou (II) (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (Il) selon % A ' C} C) Y (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et b. purifier le composé de formule (I) ou (Il) à partir du surnageant de culture. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel la souche bactérienne est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM I-3669. 34 ou ou 2906244 35 4. Procédé de préparation selon la revendication 2 ou 3, clans lequel le composé produit à la formule suivante : 0 (III) 5. Composé de formule (I) ou (II) A ou vy ou (1) (II) 5 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, obtenu par un procédé comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et du surnageant de b. purifier le composé de formule (I) ou (Il) à partir 10 culture. 6. Composé selon la revendication bactérienne est 5, dans lequel la souche la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. 15 2906244 36 7. Composé selon la revendication 5 ou 6, qui possède la formule suivante : ïï 0 ou 10 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le carbone en 5 position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH et le carbone en position terminale est un CH3. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, qui possède un rapport C12/C13 différent du même composé produit chimiquement. 10. Composition comprenant a) un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange de ces composés (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 15 b) au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. ou 2906244 37 11. Composition comprenant : a) un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange de ces composés (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 5 b) au moins une deuxième molécule active contre des microorganismes, et de façon optionnelle un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la au 10 moins deuxième molécule active contre des microorganismes est un antibiotique. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) et un composé de formule (II), dans 15 laquelle A est identique dans les deux composés et est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 14. Composé de formule (I) ou (II) ou A,..a ou (1) (II) 2906244 38 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament. 5 15. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation comme antibiotique ou bactéricide. 16. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de préférence à 10 bactéries gram positives. 17. Composé selon la revendication 16, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections à bactéries du genre Clostridium, telle que les infections digestives liées à Clostridium difficile. 18. Composé selon la revendication 17, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections digestives liées à C. difficile consécutives à une antibiothérapie. 20 19. Composé selon la revendication 16 ou 17, pour l'utilisation dans la restauration de l'équilibre de la flore microbienne intestinale. 20. Composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de 25 formule (I) ou (Il) selon 15 .e'N" ou (1) (II) 2906244 39 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament. 5 21. Composition telle que définie dans la revendication 20, pour l'utilisation comme antibiotique ou bactéricide. 22. Composition telle que définie dans la revendication 20, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de 10 préférence des infections à bactéries gram positives. 23. Composition selon la revendication 22, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections à bactéries du genre Clostridium, telles que les infections digestives liées à Clostridium difficile. 24. Composition selon la revendication 23, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections digestives liées à C. difficile consécutives à une antibiothérapie. 20 25. Composition selon la revendication 22 ou 23, pour l'utilisation dans la restauration de l'équilibre de la flore microbienne intestinale. 26. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) tel que défini dans la revendication 14 pour la fabrication d'une composition utile dans la lutte 25 contre les infections bactériennes. 27. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (II) tel que défini dans la revendication 14, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux. 15 2906244 40 28. Utilisation d'une composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (Il) selon ou (I) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 5 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux. 29. Dispositif biomédical imprégné d'un composé de formule (I) ou (II) : ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 10 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 15 2906244 41 30. Dispositif biomédical imprégné d'une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (II) selon ou (I) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 5 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 31. Dispositif selon la revendication 29 ou 30 qui est un cathéter, un pansement, un ciment osseux, un shunt cérébral ou une valve cardiaque. 10 32. Souche bactérienne susceptible de produire un composé de formule (I) ou(II): (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 15 33. Souche bactérienne selon la revendication 32 qui est la souche JPL84, déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM I-3669. ou 2906244 42 34. Souche dérivée d'une souche bactérienne selon la revendication 32 ou 33, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule (I) ou (Il). 5 35. Souche selon la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule ou 0_ .•a 0 oo-e'"JJo dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH, le 10 carbone en position terminale est un CH3. 36. Procédé de modulation du profil bactérien d'un échantillon biologique ou d'une surface, comprenant la mise en contact de cet échantillon ou de cette surface avec au moins un composé selon la formule (I) ou (Il) tel que 15 défini dans la revendication 14, d'une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou d'une composition comprenant les composés de formule (I) ou (II).