Brevet FR2905868A1 — publié le 20080321

COMPOSITION DESTINEE AU TRAITEMENT DE LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE La présente invention concerne une composition pour maîtriser l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique, comprenant des molécules endogènes greffées à la Poly-Lysine, dites aussi conjugués de Poly-Lysine. L'invention se rapporte également à l'utilisation de cette composition. La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative évolutive très handicapante liée à l'altération progressive des motoneurones, cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. L'atteinte concerne à la fois les motoneurones périphériques, en relation directe avec les muscles, et les motoneurones centraux situés dans le cortex moteur. Cette dégénérescence systématisée des motoneurones se traduit par de nombreux troubles moteurs tels que l'existence de spasmes liés à une exagération du tonus musculaire, une augmentation des réflexes ostéotendineux, des fasciculations, ou encore des paralysies associées à une atrophie musculaire. Il n'y a pas d'autres signes d'atteinte neurologique, notamment pas de troubles sensitifs, oculomoteurs ou "démentiels" en général. Des symptômes complémentaires viennent néanmoins s'ajouter aux troubles moteurs, à savoir constipation, amaigrissement, douleurs, oedèmes et troubles vasomoteurs, troubles du sommeil et troubles respiratoires. Selon le site où débute l'atteinte des motoneurones périphériques, on distingue 20 deux grandes formes de sclérose latérale amyotrophique : la forme à début spinal et la forme à début bulbaire. 2905868 2 La forme à début spinal est liée à l'atteinte initiale des motoneurones de la moelle épinière, entraînant des troubles de la motricité des membres supérieurs ou inférieurs. La forme bulbaire est liée à l'atteinte initiale de neurones moteurs du tronc 5 cérébral et provoque des troubles de la parole et de la déglutition. Quelque soit la forme initiale, la maladie évolue toujours vers une forme complète, avec de multiples handicaps qui influencent le pronostic vital. Dans la majorité des cas la mort est due à un trouble respiratoire aggravé par une surinfection bronchique. 10 Actuellement, il n'existe aucun traitement capable d'enrayer l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique. La prise en charge des malades se limite à la prévention des dysfonctions motrices, à l'aide aux handicaps et au traitement des symptômes de la maladie mais ne permet pas de la traiter et encore moins de la faire reculer. De plus, cette prise en charge demande l'intervention de 15 professionnels et nécessite une hospitalisation et un suivi particulier, lourd pour les malades. Ainsi, il subsiste un besoin pour un traitement de la sclérose latérale amyotrophique capable de maîtriser la progression de la maladie et facile d'administration. C'est ce à quoi répond la présente invention en proposant une composition capable de maîtriser l'évolution de la sclérose amyotrophique latérale, comprenant au moins - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant. Par anti-oxydants, on entend les antioxydants et les piégeurs à radicaux libres connus. Une telle composition permet de ralentir, voire stopper la destruction des motoneurones et en conséquence de maîtriser la progression de la maladie. 2905868 3 Selon une variante la composition selon l'invention comprend au moins : - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un dérivé d'acide aminé. 5 On ne connaît pas à ce jour le mécanisme à l'origine de la sclérose latérale amyotrophique. On sait uniquement que des formes sporadiques, sans aucune mutation, coexistent avec des formes familiales beaucoup plus rares, associées à des mutations au niveau du gène SOD1 codant pour la superoxide dismutase. Bien que l'on ne connaisse pas l'origine exacte de la pathologie, différentes 10 hypothèses ont été émises pour expliquer l'atteinte des motoneurones. Ces hypothèses se réfèrent à plusieurs mécanismes, en particulier le stress oxydatif c'est à dire des troubles du métabolisme de l'oxygène. D'autres phénomènes sont également mis en cause tels que l'excitotoxicité, c'est à dire le maintien de la cellule dans un état anormal d'excitabilité lié à l'action prolongée du 15 glutamate, l'induction de phénomènes de type apoptotique, l'insuffisance de certaines molécules nécessaires aux motoneurones comme les facteurs de croissance, ou encore la phosphorylation anormale des neurofilaments, constituants majeurs du cytosquelette axonal. Chez les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique, on constate 20 une hyperproduction d'espèces oxygénées réactives (ROS) toxiques, notamment de monoxyde d'azote (NO) et de ses dérivés. Le monoxyde d'azote et les ROS en général, présents en grande quantité, ont des actions délétères sur l'organisme. Ils sont responsables de modifications des éléments du soi, à savoir les acides aminés, les protéines et les acides gras. 25 Ils provoquent notamment une oxydation de thiols, d'acides gras et d'acides nucléiques de l'ADN, impliquée dans la mort des motoneurones. La mort neuronale serait également liée au phénomène d'excitotoxicité qui repose sur la mobilisation excessive du calcium dans la cellule sous l'effet d'une 2905868 4 activation des récepteurs au glutamate. Ces troubles du métabolisme du calcium induisent des anomalies des mitochondries qui interviennent également dans le métabolisme oxydatif. Chez les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique, il existe donc 5 une multiplicité de mécanismes radicalaires très agressifs qui conduisent à la mort des motoneurones. Un objectif de la présente invention est donc de lutter contre la formation des différentes familles de radicaux libres impliqués dans la maladie et de contrôler les processus oxydatifs induits de manière à limiter la destruction des 10 motoneurones. Pour y répondre, la composition selon l'invention contient une grande diversité d'anti-oxydants conjugués à la Poly-Lysine qui piègent les espèces oxygénées et inhibent les processus oxydatifs pathogènes. Concernant l'origine de la sclérose latérale amyotrophique et l'apparition des 15 processus oxydatifs, on suppose que la pathologie serait liée à un agent causal externe non connu. Ce stress environnemental bactérien ou viral déclencherait la production d'anticorps contre les constituants de ces bactéries ou virus. La réponse immunitaire induite serait impliquée dans la mort des motoneurones. Parmi les anticorps circulants chez les malades atteints de sclérose latérale 20 amyotrophique on retrouve en particulier des anticorps dirigés contre des acides gras à courte chaîne portés par l'agent causal. C'est pourquoi la composition selon l'invention contient des acides gras conjugués à la Poly-Lysine, en particulier des acides gras à courte chaîne qui jouent un rôle de leurre pour les acides gras à courte chaîne portés par l'agent causal de la 25 sclérose latérale amyotrophique. Si on ne connaît pas le facteur initial de la maladie, on sait que la sclérose latérale amyotrophique est une maladie multifactorielle liée à un certain nombre de mécanismes identifiés. 2905868 5 Un objectif de l'invention est donc d'agir sur ces différents mécanismes et de combiner les actions. De fait, la composition selon l'invention contient au moins deux types de molécules endogènes qui ont des actions complémentaires et combinées qui 5 permettent d'agir sur les différents aspects de la sclérose latérale amyotrophique. Selon une variante la composition selon l'invention contient au moins trois types de molécules endogènes. Pour être efficaces les molécules de la composition selon l'invention ne peuvent 10 être utilisées non liées car elles seraient rapidement métabolisées, n'atteindraient pas leur cible et n'auraient aucune activité thérapeutique. De fait, selon l'invention, ces molécules endogènes sont greffées à un vecteur particulier : la Poly-Lysine. Ce vecteur particulier, permet - d'éviter la dégradation métabolique des molécules endogènes, 15 - de faire atteindre leurs cibles aux molécules endogènes, et - de donner aux molécules endogènes une activité thérapeutique qu'elles n'ont pas sans ce greffage. Par ailleurs, la Poly-Lysine présente également l'avantage d'être inerte, non allergisante, non immunogénique et d'avoir une demi-vie assez longue. 20 Avantageusement, la composition selon l'invention ne contient que des substances endogènes c'est à dire connues pour être naturellement présentes dans le vivant. Elle ne présente aucune toxicité, ni d'effets secondaires et peut être administrée à long terme. La composition selon l'invention peut être incorporée dans différents types de 25 préparations pharmaceutiques présentées sous toutes formes galéniques. Parmi les formes galéniques des préparations pharmaceutiques susceptibles d'inclure le principe actif selon la présente invention on peut citer notamment la 2905868 6 forme sublinguale, pratique d'utilisation et équivalente en efficacité à une administration sous cutanée. Parmi les compositions selon l'invention, on peut citer une composition contenant les conjugués de Poly-L-Lysine suivants : 5 - Acide Azélciique - Poly-L-Lysine - Acide Oléique - Acide Oléique - Poly-LLysine - Acide Palmitique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique -Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique - Acide Oléique -Poly-L-Lysine - Acide Thioctique 10 - Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitoléique Trans, trans-Farnesyl-L-Cystéine- Poly-L-Lysine - Acide Palmitique - Acide Laurique - Poly-L-Lysine - Acide Caproïque - Acide Ascorbique -Poly-L-Lysine 15 - Alpha-Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine -L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - L-Cystéine -Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Taurine - Glutaraldéhyde réduit -Poly-L-Lysine - L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 20 -Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - L-Cystéine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO - Poly-L-Lysine - Acide Oléique -Acide Rétinoïque - Poly-L-Lysine - Acide Oléique - Acide Pantothénique -Poly-L-Lysine - Acide Oléique 25 - Biotine - Poly-L-Lysine - Agmatine -Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Glutathion - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Histamine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 2905868 7 - L-Histidine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine -5-Méthoxytryptamine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée à cet exemple de 5 composition représenté et décrit ci-dessus, mais en couvre au contraire toutes les variantes, notamment en ce qui concerne les acides gras, les antioxydants et les dérivés d'acides aminés utilisés, ainsi que les préparations susceptibles d'inclure la composition. REVENDICATIONS 1. Composition utile pour la préparation d'un médicament destiné à maîtriser l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un dérivé d'acide aminé. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend les conjugués de Poly-L-Lysine suivants : - Acide Azélciique -Poly-L-Lysine - Acide Oléique 15 - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Thioctique - Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique 20 -Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitoléique - Trans, trans-Farnesyl-L-Cystéine- Poly-L-Lysine - Acide Palmitique - Acide Laurique - Poly-L-Lysine - Acide Caproïque - Acide Ascorbique -Poly-L-Lysine - Alpha-Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine 10 2905868 9 -L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - L-Cystéine -Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Taurine - Glutaraldéhyde réduit -Poly-L-Lysine - L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 5 -Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - L-Cystéine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO - Poly-L-Lysine - Acide Oléique -Acide Rétinoïque - Poly-L-Lysine - Acide Oléique - Acide Pantothénique -Poly-L-Lysine - Acide Oléique - Biotine - Poly-L-Lysine - Agmatine -Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Glutathion - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Histamine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine -L-Histidine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - 5-Méthoxytryptamine -Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 4. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la fabrication d'un médicament destiné à maîtriser l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique. 5. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 20 pour la fabrication d'un médicament destiné à piéger les espèces oxygénées réactives.