Brevet FR2904222A1 — publié le 20080201

Utilisation d'extraits de Ginkgo biloba pour le traitement de maladies mitochondriales La présente demande concerne l'utilisation d'un extrait de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les maladies mitochondriales. Les maladies mitochondriales sont des pathologies relativement fréquentes au sein du groupe des maladies héréditaires du métabolisme. Elles sont dues à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Parmi les maladies mitochondriales, on peut distinguer entre autres les encéphalomyopathies mitochondriales qui affectent muscle et système nerveux mais on peut citer aussi la neuropathie optique héréditaire de Leber. Parmi les encéphalomyopathies mitochondriales, on peut citer les maladies liées à des anomalies de l'ADN mitochondrial telles que le syndrome de MERRF (ou Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers), le syndrome MELAS (ou Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes), le syndrome de Kearns-Sayre, le syndrome de Leigh, les maladies dues à des anomalies du génome nucléaire incluant diverses formes de syndromes de leigh et les maladies dues à des anomalies d'autres gènes des protéines mitochondriales telles que la paraplégie spastique héréditaire et l'ataxie de Friedreich. Pour le traitement de ces maladies mitochondriales, certains agents thérapeutiques ont été testés cliniquement tels que les dérivés de quinone (ubiquinone, idébénone), le dichloroacétate, les suppléments métaboliques (succinate, créatine, carnitine). Mais même si dans certains cas des améliorations de l'état pathologique du patient ont été notées, aucun de ces traitements ne semble satisfaisant. L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un extrait de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les maladies mitochondriales. De préférence, les maladies mitochondriales sont choisies parmi les encéphalomyopathies mitochondriales et la neuropathie optique héréditaire de Leber. De manière très préférentielle, les maladies mitochondriales sont les encéphalomyopathies mitochondriales et plus particulièrement le syndrome MELAS et l'ataxie de Friedreich. De manière très préférentielle également, la maladie mitochondriale est la neuropathie optique héréditaire de Leber. 2904222 -2- Les extraits de Ginkgo biloba utilisables selon la présente invention sont des extraits comprenant des flavoneglycosides et /ou un ou des terpènes lactones. De préférence, les flavoneglycosides et / ou les terpènes-lactones sont présents au moins à hauteur de 24 % en poids et plus préférentiellement au moins à hauteur de 30 %. 5 Par ailleurs, la proportion de composés de type alkylphénols dans l'extrait de Ginkgo biloba utilisé selon l'invention est de préférence inférieure à 10 ppm, plus préférentiellement inférieure à 5 ppm et encore plus préférentiellement inférieure à 1 ppm. De préférence, un extrait de Ginkgo biloba selon l'invention comprend de 20 à 30 % de 10 flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % en poids de proanthocyanidines et moins de 10 ppm de composés de type alkylphénols. De manière très préférentielle, l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 22 à 26 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % en poids de 15 proanthocyanidines et moins de 1 ppm de composés de type alkylphénols. Un tel extrait peut être préparé selon les méthodes d'extraction telles que décrites dans le brevet EP 431535. De manière très préférentielle, l'extrait de Ginkgo biloba est l'extrait standardisé EGb 761 tel qu'il a été défini notamment dans La Presse médicale (K. Drieu, 31, 25 septembre 1986, supplément consacré à l'extrait de Ginkgo biloba, 20 1455-1457). De préférence également, un extrait de Ginkgo biloba selon l'invention comprend de 18 à 30 % en poids de flavone-glycosides et de 34 à 46 % en poids de terpène-lactones, et de manière préférentielle de 20 à 28 % en poids de flavone-glycosides et de 36 à 44 % en poids de terpène-lactones. 25 De préférence également, un extrait de Ginkgo biloba selon l'invention comprend environ 52 % en poids de flavone-glycosides et environ 13 % en poids de terpènelactones. De tels extraits peuvent être préparés selon les méthodes d'extraction telles que décrites dans le brevet EP 1379262. De préférence également, un extrait de ginkgo biloba selon l'invention comprend de 28 à 35 % en poids de flavone-hétérosides et moins de 1 % de terpènes-lactones, et de manière préférentielle de 28 à 32 % en poids de flavone-glycosides et/ou moins de 2904222 -3 0,5 % en poids de terpène-lactones. De tels extraits peuvent être préparés selon les méthodes d'extraction telles que décrites dans le brevet EP 822825. Le cas échéant, dans le cas d'extraits comprenant des ginkgolides, le ou les ginkgolides pourront être remplacés en tout ou partie par leurs homologues acétylés, leurs 5 homologues alkoxylés ou leurs homologues glycosylés. Comme exemple d'homologues glycosylés, on peut mentionner les composés de formule générale (I) (I) dans laquelle W, X, Y et Z représentent indépendamment les radicaux H, OH, alkoxy 10 linéaire ou ramifié ou O-Gs, Gs-OH représentant un mono- ou un disaccharide, ou un de leurs dérivés ou analogues, étant entendu que l'un au moins de W, X, Y ou Z représente un radical O-Gs. Ces composés de formule générale (I) sont décrits dans la demande de brevet WO 98/52959. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent être 15 sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des timbres applicateurs (patchs). Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la 20 polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques comprenant un extrait de Ginkgo biloba peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs 25 mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, etc.). De 2904222 -4 préférence, l'extrait de Ginkgo biloba et en particulier l'extrait standardisé EGb 761 sera administré par voie orale. La dose d'administration journalière d'extrait de Ginkgo biloba envisagée dépendra de la concentration de l'extrait en iprincipes actifs et de la gravité de la maladie mitochondriale 5 à traiter. Dans le cas particulier de l'extrait standardisé EGb 761 , ce dernier pourra être administré à une dose journalière comprise entre 240 et 480 mg/jour. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. 10 Partie pharmacologique L'activité d'un extrait de Ginkgo biloba tel que l'extrait EGb 761 dans le traitement de maladies mitochondriales telles que l'ataxie de Friedreich peut être évaluée selon le protocole expérimental suivant : L'étude peut être une étude de phase II randomisée, en double aveugle, avec deux bras 15 parallèles versus placebo chez des patients enfants ou adultes, hommes ou femmes, âgés de 13 ans et plus, et souffrant d'une ataxie de Friedreich. L'extrait EGb 761 pourrait être administré à la dose de 120 mg deux fois par jour. Lors de l'étude, seront suivis les paramètres biologiques, l'état clinique avec la mesure de l'échelle globale de l'amélioration clinique (CGI-C) et la qualité de vie du patient 20 (SF 36). Les critères princüpaux d'efficacité pourront être évalués sur l'évolution de l'échelle International Ataxia Rating Scale après 6 mois de traitement et sur le temps de réaction des patients à un stimulus lumineux (Time Reaction Test). REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un extrait de Ginkgo biloba pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les maladies mitochondriales. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les maladies mitochondriales sont choisies parmi les encéphalomyopathies mitochondriales et la neuropathie optique héréditaire de Leber. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les maladies mitochondriales sont choisies parmi les encéphalomyopathies mitochondriales. 4. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les 10 encéphalomyopathies mitochondriales sont choisies parmi le syndrome MELAS et l'ataxie de Friedreich. 5. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la maladie mitochondriale est la neuropathie optique héréditaire de Leber. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait 15 comprend au moins des flavoneglycosides et / ou des terpènes lactones. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait comprend au moins 24 % de flavoneglycosides et / ou de terpènes lactones, et de préférence 30 % de flavoneglycosides et / ou de terpènes lactones. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait 20 comprend moins de 10 ppm de composés de type alkylphénols. 9. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de :20 à 30 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % en poids de proanthocyanidines et moins de 10 ppm de composés de type alkylphénols. 25 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 22 à 26 % de flavoneglycosides, de 2,5 à 4,5 % au total de ginkgolides A, 2904222 -6- B, C et J, de 2 à 4 % de bilobalide, moins de 10 % en poids de proanthocyanidines et moins de 1 ppm de composés, de type alkylphénols. 11. Utilisation selon l'une des revendicaitons 8 à 10, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba est l'extrait standardisé EGb 761 . 5 12. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 18 à 30 % en poids de flavone-glycosides et de 34 à 46 % en poids de terpène-lactones. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 20 à 28 % en poids de flavone-glycosides et de 36 à 44 % en poids 10 de terpène-lactones. 14. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend environ 52 % en poids de flavone-glycosides et environ 13 % en poids de terpène-lactones. 15. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'extrait de 15 Ginkgo biloba comprend de 28 à 35 % en poids de flavone-hétérosides et moins de 1 % de terpènes-lactones. 16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'extrait de Ginkgo biloba comprend de 28 à 32 % en poids de flavone-glycosides et/ou moins de 0,5 % en poids de terpène-lactones.