Brevet FR2901554A1 — publié le 20071130

arylalcényle, arylalcynyle, hétéroarylalkyle, hétéroarylalcényle, hétéroarylalcynyle b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(Cl-C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, - arylalcényle, -hétéroarylalcényle, -(C1-C6)alkyle-S-(C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyle-di(C 1-C6)alkylamine, -(C 1-C6)alkyle-O-aryle; c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ; e) m a pour valeur 0, 1, 2, 3, ou 4 ; f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, - alkyle, -alcényle, -alcynyle, -alkyle halogéné, -alkyl-aryle, -alkylhétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -0-(C1-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, N(CH3)2, -NH2, CONH2, / \ / \ /-' N\ / -N\ /N-Rz -N-N chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(Cl-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel 3 chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle ; à la condition que lorsque RI est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O. Selon l'invention, RI est préférentiellement choisi parmi ûC(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (Cl-C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. Plus préférentiellement, RI est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) - CH=CH-CH(CH3)2, (E) -CH=CH-C(CH3)3, ou encore parmi (E) -C(CH3)=CH- CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. Selon l'invention, R2 est préférentiellement méthyle. Parmi les objets de la présente invention, un premier groupe est caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (4,6-difluoro-phényl)-méthyle. Un second groupe est caractérisé en ce que R3 est H. Parmi les objets de la présente invention, un troisième groupe est caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi : F, Cl, Br, phényle, pyridinyle. Un quatrième groupe est caractérisé en ce que m est O. De manière préférée, l'invention concerne les produits exemplifiés dans le tableau 1. Selon un autre aspect, l'invention concerne les procédés de préparation des produits de formule générale (I) ou (I') tels que décrits ci-dessous. A partir des produits de formule générale (I') obtenus par les procédés décrits, il est possible d'obtenir les produits de formule générale (I) par une réaction classique pour l'homme du métier telle que par exemple une cyclopropanation, une oxydation ou une séparation chirale. Les produits de 4 formule générale (l') sont définis comme des précurseurs, éventuellement actifs, des produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) ou (l') peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (Il) : OH OR, R~ - N O -N , dans lequel RI, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment,. Les produits de formule générale (Il) peuvent être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) : (R4)m , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) : H2N dans lequel RI, R2 sont tels que définis R2 précédemment. Les produits de formule générale (I) ou (l') peuvent également être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) tel que défini 15 précédemment, avec un produit de formule générale (V) : OH OH dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment. OR2 (V) Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (IV) : OR 2 (1V) , dans lequel R,, R2 sont tels que définis précédemment, ou encore, ils peuvent être obtenus par hydrolyse d'un 5 produit de formule générale (VII) : , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir un produit de formule générale (VI) : OR2 (VI) , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) : OR. (V) 10 OH OH , dans lequel R'l est tel que le groupe R'1-CH=CH-représente un groupe Ri. Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) : O\ /O OR2 OH OH , dans lequel R2 est tel que défini précédemment. HO OR, (VIII) 6 Les produits de formule générale (I'), (Il), (III), (IV), (V), (VI) tels que définis précédemment sont un objet de la présente invention. Les produits selon la présente invention peuvent exister à l'état de bases, de sels d'additions avec des acides, de solvats, d'hydrates ou de prodrogues. Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; et peuvent éventuellement être salifiés. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. 7 Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer : • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone • les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex • les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine • les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique • les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine, par exemple la CA4P, des chalcones ou de la colchicine, par exemple le ZD6126, et leurs prodrogues. • Les inhibiteurs de kinases tels que l'ertonilib ou l'imatinib. • Les agents biothérapeutiques comme les anticorps tels que le rituximab, le bevacizumab, le cetuximab, le trastuzumab ou l'alemtuzumab. • Les inhibiteurs du protéasome tel que le bortesomib. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle. Le terme alcényle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènylprop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène. Le terme alcynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5yle ; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle. Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle. Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome. Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle. Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes. Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants : Abréviations : Ac acétate ; Bn benzyle ; C degré Celsius ; cat. catalyseur ; CCM chromatographie sur couche mince ; CCP chromatographie sur colonne préparative ; cm centimètre ; 8 déplacement chimique ; d doublet ; dd doublet de doublets; DMF diméthylformamide ; DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets ; éq. équivalent ; ES+/- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle ; g gramme ; h heure ; Hz hertz ; IC50 constante d'inhibition à 50% d'activité ; iPr isopropyle ; j. jour ; J constante de couplage ; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet ; Me méthyle ; mg milligramme ; MHz mégahertz ; mL millilitre ; pL microlitre ; mm millimètre ; pm micromètre ; mmol millimole ; mn minute ; N mol.L' ; PF point de fusion ; Ph phényle ; ppm parties par million ; q quadruplet ; Rdt rendement ; Rf rapport frontal ; RMN 'H résonance magnétique nucléaire du proton ; s singulet ; sl singulet large ; t triplet ; TA température ambiante ; tBu tertiobutyle ; TFA acide trifluoroacétique ; THF tétrahydrofuranne ; tRtemps de rétention ; U.V. ultraviolet ; V volt. Ex1: N-[1-(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3- yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide Etape 1: Préparation du (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-carbamate de tert-butyle (2) o 2 Dans un ballon de 250 mL contenant 2,0 g de 1 (11,4 mmol) (3-amino-1,3,4,5,-tetrahydo-2H-1-benzazépin-2-one, commercial chez Interchim), 1,15 mL de TEA (11,4 mmol) et 50 mL de CHCI3, on additionne à 0 C une solution de 2,48 g de tBoc2O (11,4 mmol) dans le 50 mL de CHCI3. On agite le milieu pendant 2h à 0 C sous argon. On lave le milieu rationnel avec 10 mL de HCI (IN) et 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec, on obtient 3,75 g d'un solide crème qui est trituré dans 20 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 2,3 g de 2 (solide blanc cassé). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,33 (s, 9H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,18 (m, 1H) ; de 2,60 à 2,70 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,11 (t large, J =7,5 Hz, 1H) ; de 7,21 à 7,29 (m, 2H) ; 9,68 (s, 1 H) . Etape 2: Préparation du [1-(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl] -carbamate de tert-butyle (3) o 2 3 Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de THF et 0,5 g de 2 (1,81 mmol), on introduit à TA 72 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (1,81 mmol). On agite le milieu pendant 1h, puis ajoute 0,75 g (3,62 mmol) de bromure de 3,5- difluorobenzyle. On laisse le milieu sous agitation à TA pendant une nuit. On ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 g d'un solide blanc. Après trituration avec 20 mL d'éther isopropylique et essorage, on obtient 0,62 g de produit 3 (solide blanc). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,35 (s, 9H) ; 2,10 (m, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1H) ; 2,61 (m, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,92 (d, J = 16,0 H2N Hz, 1H) ; 5,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,09 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H) ; de 7,17 à 7,22 (m, 3H) ; de 7,25 à 7,34 (m, 2H). Etape 3: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1-(3,5-difluoro-benzyl)-5 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazépin-2-one (4) F 3 4 On reprend 0,62 g de 3 (1,54 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 10 0,46 g d'amine 4 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), â(ppm): 2, 16 (m, 1H) ; 2,43 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 3,76 (dd, J = 7,5 et 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 5,04 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 5,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,14 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H) ; 15 de 7,22 à 7,40 (m, 4H) ; 8,31 (s large, 3H) . Etape 4 : Préparation de N-[1-(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1-ényl) -5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (6) 20 X 4 6 On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 pmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoire décrites dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 239 mg de 4 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 25 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution de HCI (IN), puis 3 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 450 mg d'une 30 huile incolore, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20g, éluant CH2Cl2/MeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 122 mg de produit attendu 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,98 (s, 4,5H) ; 0,99 (s, 4,5H) ; 1,20 (s, 1,5H) ; 1,21 (s, 1,5H) ; 1,26 (s, 1,5H) ; 1,27 (s, 1,5H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,63 (m, 1H) ; 3,23 (s, 1,5H) ; 3,25 (m masqué, 1H) ; 3,26 (s, 1,5H) ; 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,80 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; de 4,20 à 4,42 (m, 3H) ; de 4,95 à 5,11 (m, 2H) ; 5, 44 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,67 (d dédoublé, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,10 (m, 1H) ; de 7,18 à 7,37 (m, 4H) ; 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). Etape 5: Préparation du N-[1-(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide (Ex1) 6 Ex1 Dans un ballon de 10 mL, on mélange 92 mg de 6 (157 pmol) dans 0,8 mL de THF et 1,57 mL d'acide chlorhydrique 1N (1,57 mmol), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 h à TA. II se forme un précipité, qui est essoré sur un verre fritté. Après lavage avec 0,5 ml THF puis 2 mL d'éther isopropylique et séchage sous vide, on obtient 70 mg de Ex1 (solide blanc). ES : m/z = 569 MNa+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,94 (s, 4,5H) ; 0,95 (s, 4,5H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1H) ; 2,63 (m, 1H) ; 3,22 (s, 1,5H) ; 3,24 (s, 1,5H) ; de 3,26 à 3,33 (m masqué, 1H) ; 3,52 (m, 1H) ; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,18 à 4,36 (m, 3H) ; 4,54 (d large, J = 4,5 Hz, 1H) ; de 4,98 à 5,10 (m, 2H) ; 5,28 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,10 (tt, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1H) ; de 7,17 à 7,36 (m, 4H) ; 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). Ex2: N-[1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide Ex2 Etape 1: Préparation du [1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin- 3-yl]-carbamate de tert-butyle (7) o OyN O o 2 7 Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 50 mL de THF et 1,2 g de 2 (4,34 mmol), on introduit à TA 174 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (4,34 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 1,23 g (8,69 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1,3 g d'un solide blanc. Après chromatographie sur une cartouche de silice (40 g) (éluant CH2Cl2/MeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On obtient 0,66 g de produit Z (solide blanc). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,33 (s, 9H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,86 (m, 1H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,36 (m, 2H). 7 8 On reprend 0,66 g de Z (2,27 mmol) dans un ballon de 50 mL et on ajoute 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 0,53 g d'amine 8 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 2,12 (m, 1H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1H) ; de 2,68 à 2,79 (m, 2H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,59 (dd, J = 7,5 et 11,5 Hz, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,35 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 2H) ; 8,38 (s large, 3H). Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1-méthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazépin-2-one (8) H H2N HCI 9 Dans un ballon de 250 mL contenant 40 mL d'eau et 3,6 g de 3 en suspension, on ajoute 17 mL de TFA dans 10 mL d'eau. On agite le milieu pendant 1,5 h à TA. On dilue le milieu avec 290 mL d'eau, congèle puis lyophilise. On obtient 4 g d'une huile qui est cristallisé dans 20 mL d'éther isopropylique à TA. Après essorage, lavage à l'éther isopropylique, et séchage sous vide à 40 C, on obtient 2,46 g de produit attendu 7 (cristaux blanc). PF : 123 C. IC : m/z = 262 MNH4+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,00 (s, 9H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,93 (dd, J 15 = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; de 4,22 à 4,31 (m, 3H) ; 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 5, 42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,87 (d, J = 16,0 Hz, Etape 3: Préparation du (3R,4R,5S)-4-Hydroxy-5-((E)-(R)-1-hydroxy-4,4-diméthyl-pent-2-ényl) -3-méthoxy-dihydro-furan-2-one (9) OH OH 1H ) IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1. Etape 4: Préparation du N-[1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- OH OH 9 $ Ex2 On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous 25 atmosphère d'argon, 36 mg de 9 (147 pmol), 66,8 mg de 8 (0,30 mmol), 61 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,37 mmol) dans 1,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (5g, éluant CH2Cl2/MeOH - en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 39 mg 30 de produit attendu Ex2 . ES : m/z = 457 MNa+ ; m/z = 435 MH+. 20 benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide (Ex2) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,95 (s, 4,5H) ; 0,96 (s, 4,5H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1H) ; de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3, 35 (m masqué, 1 H) ; 3,29 (s large, 3H) ; 3,51 (m large, 1H) ; 3,66 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,21 (m, 1H) ; de 4,28 à 4,60 (m large, 3H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; de 7,37 (m, 2H) ; 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). Ex3: N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex3a & Ex3b Etape 1: Préparation du (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin- 3-yl)-carbamate de tert-butyle (10) o o Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 40 mL d'AcOEt et 0,5 g de 2 (1,8 mmol), on introduit à TA 472 mg de N-bromosuccinimide (2,65 mmol). On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, lave avec 40 mL de HCI (1 N), 40 mL d'eau saturée en NaHCO3 et 40 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1,3 g d'une huile, qui cristallise dans 10 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 450 mg de produit 10 (solide blanc). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,34 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1H) ; de 2,58 à 2,72 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1H) ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,44 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,7 (s, 1H). Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazépin-2-one (11) 2 H2N HCI B On reprend 0,45 g de 10 (1,27 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5 h à TA sous argon. Un précipité s'est formé, qui est filtré sur un verre fritté, lavé avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. On obtient 0,38 g d'amine 11 sous forme de chlorhydrate. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 2,12 (m, 1H) ; 2,51 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,65 à 2,84 (m, 2H) ; 3,72 (dd, J = 8,0 et 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 3H) ; 10,35 (s, 1H) . Etape 3: Préparation du (R)-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S, 6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1-ényl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1, 3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (6) 5 11 12 Br Br On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 pmol), 205 mg de 11 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) avec un éluant CH2Cl2/MeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 160 mg de produit attendu 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,99 (s, 9H) ; 1,23 (s, 0,9H) ; 1,25 (s, 2,1H) ; 1,28 (s, 0,9H) ; 1,29 (s, 2,1H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,27 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,76 (m, 2H) ; de 3,21 à 3,34 (m masqué, 1 H) ; 3,24 (s, 2,1H) ; 3,26 (s, 0,9H) ; 3,73 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,90 (d large, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; de 4,12 à 4,43 (m, 3H) ; 5,43 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,68 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7, 46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 0,3H) ; 9,85 (s, 0,3H) ; 9,89 (s, 0,7H). Etape 4: Préparation du N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthylnon-6-énamide (Ex3) et Ex3a & Ex3b 12 Ex3 Br Dans un ballon de 25 mL, on introduit 150 mg de 12 (258 pmol) dans 1,4 mL de THF et 2,78 mL d'acide chlorhydrique IN, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4,5 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (IN) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) en éluantavec CH2Cl2/MeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 65 mg de produit attendu Ex3. 40 mg d'Ex3 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 pm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 50%-EtOH 50%, TEA 0,1%), pour donner 9 mg d'Ex3a (tr = 7,48 min) et 20 mg d'Ex3b (tr = 9,71 min). ES : m/z = 497 (M-H)-. Ex3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 6,3 H) ; 0,96 (s, 2,7H) ; 2,09 (m, 1H) ; 2,31 (m, 1H) ; de 2,65 à 2,73 (m, 2H) ; de 3,19 à 3,33 (m masqué, 1H) ; 3,22 (s, 2,1H) ; 3,29 (s, 0,9H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 3,94 (m, 1H) ; de 4,16 à 4,41 (m, 3H) ; 4,55 (d, J = 4, 5 Hz, 1H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,61 (d J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,91 (s, 0,3H) ; 9,95 (s, 0,7H) . Ex3a: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,22 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 3,91 (m, 1H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,45 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,90 (s, 1H). Ex4: N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex4a & Ex4b X o / H oH \\ N, l"~N OH ' H OH O Ex4 Etape 1: Préparation du (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-carbamate de tert-butyle (13) o \\ H /~C\ I O 10 Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 22 mL d'eau, 6,5 mL de dioxane et 1,08 g de 10 (3,04 mmol), on introduit 371 mg d'acide phenylboronique (3,04 mmol), 62 mg de chlorure de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) et 3,96 g de carbonate de Césium (12,16 mmol). On chauffe à 100 C le milieu sous agitation pendant 1 h. On filtre le milieu sur célite, lave avec 10 mL de dioxane, 10 mL de CH2Cl2 et 10 mL de MeOH. Le filtrat est concentré sous vide. On ajoute ensuite 25 ml d'AcOEt et lave avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporé à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (50 g) en éluant avec CH2Cl2/MeOH (en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 350 mg de produit attendu 13 (solide blanc). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 1,34 (s, 9H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 1 H) ; de 2,63 à 2,79 (m, 2H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J =7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,58 (s large, 1H) ; 7,66 (d, J =7,5 Hz, 2H) ; 9,77 (s, 1H) . Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-30 1-benzazapin-2-one (14) H2N On reprend 0,35 g de 13 (0,99 mmol) dans un ballon de 20 mL et on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Il se forme un précipité que l'on essore et lave avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 0,23 g d'amine 14 sous forme de chlorhydrate. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):: 2,18 (m, 1 H) ; 2,55 (m partiellement masqué, 1H) ; de 2,74 à 2,90 (m, 2H) ; 3,76 (dd, J = 8,5 et 12,0 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,64 à 7,69 (m, 3H) ; 8,19 (s large, 3H) 10,35 (s, 1 H) . Etape 3: Préparation du (R)-N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S, 6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1-ényl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1, 3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (15) o On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 pmol), 203 mg de 14 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) en éluant avec CH2Cl2/MeOH (en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 150 mg de produit attendu 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): (un mélange 60% - 40% d'isomères): 0,99 (s, 9H) ; 1,23 (s, 1,2H) ; 1,25 (s, 1,8H) ; 1,28 (s, 1,2H) ; 1,30 (s, 1,8H) 2,11 (m, 1H) ; 2,32 (m, 1H) ; 2,78 (m, 2H) ; de 3,22 à 3,35 (m masqué, 1H) 3,25 (s, 1,8H) ; 3,27 (s, 1,2H) ; 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3, 91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; de 4,20 à 4,44 (m, 3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, X a H ,N ..,p\+ HCI 2H) ; 7,57 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H) ; 9,87 (s, 0,4H) 9,92 (s, 0,6H). Etape 4: Préparation du N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthylnon-6-énamide (Ex4) et Ex4a & Ex4b Dans un ballon de 20mL, on introduit 150 mg de 15 (280 pmol) dans 1,4 mL de THF et 2,78 mL d'acide chlorhydrique IN, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (1 N) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) avec un éluant CH2Cl2/MeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 85 mg de produit attendu Ex4. 58 mg d'Ex4 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 pm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 70%-EtOH 30%, TEA 0,1%), pour donner 16 mg d'Ex4a (tr = 13,42 min) et 40 mg d'Ex4b (tr = 18,96 min). ES : 497 MH+ Ex4: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 2,7H) ; 0,99 (s, 6,3H) ; 2 , 1 1 (m, 1 H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,68 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,70 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,95 (m, 1 H) ; de 4,22 à 4,33 (m, 2,3H) ; 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H) ; 4,55 (m, 1 H) ; 5,30 (m, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5, 63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,57 (dd, J = 2,5et 8,5 Hz, 1 H) ; 762 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 03H) ; 9,99 (s, 0,7H) . Ex4a : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 2,10 (m, 1H) 2,37 (m, 1H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; de 4, 22 à 4,32 (m, 3H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H)7,10(d,J=8,0Hz, 1H)7,35(t,J=7,5Hz, 1H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 9,93 (s, 1 H) . Activité antiproliférative des produits préparés: L'activité antiproliférative des produits des exemples du tableau 1 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules HCT116. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire 10 à une concentration de 10 000 cellules par puits, dans 0.17 mL de milieu, et 20 pL de produit à tester, à différentes concentrations, et 10 pL de Thymidine [methyl-14C] (100 pCi/ml û activité spécifique 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies référence NEC568 batch 3550-001) sont ajoutés, puis les cellules sont incubées à 37 C et 5% de CO2. 15 Milieu utilisé pour la culture de cellules HCT116 : milieu DMEM 2 mM L-glutamine, 200 Ul/ml pénicilline, 200 pg/ml streptomycine and 10% (VN) Sérum de veau foetal (Life Technologies). Après 96 heures, l'incorporation de 14C-thymidine est comptée dans un compteur à scintillation liquide 1450 Microbeta Wallac Trilux. Les résultats R 20 sont exprimés en cpm (coups par minute) et convertis en pourcentage d'inhibition de croissance Gl% en faisant premièrement la soustraction de la moyenne du nombre de cpm des puits sans cellules B et en divisant ensuite par le nombre de cpm des puits des cellules non traitées C comprenant 20pL de milieu de dilution du produit contentant 1% d'éthanol. (Gl % = (R - B) x 25 100 / C %). Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de l'équation 205 du logiciel XLFit (IDBS company, UK) par analyse de régréssion non linéaire utilisant l'algorithme Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appl, vol 11, No. 2, June, 1963). 30 Les produits du tableau 1 présentent une IC50 sur les cellules HCT116 généralement inférieure à 30pM et de préférence inférieure à 100nM. Par exemple, le produit de l'exemple 1 a une IC50 de 14 nM, le produit de l'exemple 3 a une IC50 de 58 nM.5 REVENDICATIONS 1. Produit de formule générale (I) suivante : R4)m (1) dans laquelle : a) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, hétéroarylalkyle, hétéroarylalcényle, hétéroarylalcynyle ; b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(C1- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, - arylalcényle, -hétéroarylalcényle, -(C1-C6)alkyle-S-(C1-C6)alkyle, - (Cl -C6)alkyle-d i(C 1-C6)alkylamine, -(C 1-C6)alkyle-O-aryle; c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ; e) m a pour valeur 0, 1, 2, 3, ou 4 ; f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, -alkyle, -alcényle, -alcynyle, -alkyle halogéné, -alkyl-aryle, -alkyl- 25 hétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -0-(C1- C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, - hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, / \ / \ H-N O -N N-Rz -N \ / \ / \...--- 1-N chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi -(Cl-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkylhétéroaryle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -0-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle ; à la condition que lorsque RI est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est choisi parmi ûC(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (Cl-C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, et (E) -CH=CH-C(CH3)3. 4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI est choisi parmi (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est méthyle. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (4,6-difluoro-phényl)-méthyle. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est H. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi: F, Cl, Br, phényle, pyridinyle. 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que m est 0. 10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: N-[1-(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méhoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide ; N-[1 -méthyl-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahyd ro-1 H-1-benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((3S)-7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8, 8-diméthyl-non-6-énamide. 11. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : a) non chirale, ou b) racémique, ou c) enrichie en un stéréo-isomère, ou d) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce produit à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du produit de formule (I). 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce produit, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer. 16. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) : OH OR2 R N o , dans lequel RI, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour 20 subit une hydrolyse pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I'). 17. Procédé de préparation, selon la revendication 16, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) :, dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) : , dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (II). 18. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, et un produit de formule générale (V) : RZ (V) OH , dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (l'). 19. Procédé de préparation, selon la revendication 18, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) : OH10, dans lequel RI, R2 sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit formule générale (V) : , dans lequel RI, R2 sont tels que définis OH OH OR, (V) précédemment. 20. Procédé de préparation, selon la revendication 18, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (l'), caractérisé en ce un produit de formule générale (VII) : , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, 0R2 subit une hydrolyse afin d'obtenir un produit de formule générale (VI) : (VI) , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, OH OH ,OR2 qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) : OH OH dans lequel R'l est tel que le groupe R'1- CH=CH- représente un groupe Ri. 0R2 (V)30 21. Procédé de préparation, selon la revendication 20, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule (VII) : OR2 , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, 5 est obtenu par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) : , dans lequel R2 est tel que défini précédemment. Ho (VIII) 22. Produits de formule générale (l'), (II), (III), (IV), (V), (VI) tels que définis dans les revendications 16 à 21. 10