Brevet FR2898273A1 — publié le 20070914

La présente invention concerne un procédé de stérilisation de principes actifs pharmaceutiques ou compositions pharmaceutiques se présentant sous une forme pulvérulente, les compositions pharmaceutiques obtenues par ledit procédé, et les glucocorticostéroïdes stérilisés obtenus. Certaines voies d'administration de compositions pharmaceutiques sous forme de poudre requièrent que lesdites compositions pharmaceutiques sous forme de poudre et les principes actifs utilisés soient stériles au sens pharmaceutique du terme, car par exemple celles-ci sont administrées directement dans les voies pulmonaires. De nombreux procédés de stérilisation de compositions pharmaceutiques ou de principes actifs existent, cependant ces procédés et méthodes de stérilisation peuvent entraîner des dégradations ou des changements dans l'état physique des produits soumis à ces procédés. Ces changements ou dégradations des produits peuvent entraîner des problèmes dans la biodisponibilité et/ou la quantité de principe actif administrée, et également des problèmes de toxicité associés à l'administration des produits de dégradation. Parmi les différentes méthodes de stérilisation, on peut citer les méthodes de stérilisation par irradiation par des rayonnements R ou y, qui sont recommandées pour les glucocorticostéroïdes, voir par exemple Arch. Pharm. Chemi. Sci., ed. 2, 1974, pages 167 à 174, cependant des dégradations significatives ont été rapportées lorsque ces méthodes sont utilisées pour stériliser des glucocorticostéroïdes sous forme micronisée. D'autres procédés avec mise en solution préalable ne permettent pas d'obtenir des particules d'une taille ou d'une régularité dans la taille compatibles avec certains modes d'administration, notamment les modes d'administration par les voies respiratoires. Les alternatives sont les méthodes mettant en oeuvre des procédés par stérilisation par chaleur sèche ou chaleur humide. La Pharmacopée Européenne de 1996, pages 283 à 284, statue qu'un procédé de stérilisation par la chaleur est mis en oeuvre à 180 C pendant 30 min ou au minimum 160 C pour au moins 2 heures. Selon la Pharmacopeia Nordica, de 1964, page 16, une telle stérilisation doit être mise en oeuvre à 140 C pendant 3 heures. Il a été observé qu'à cette température, dans ces procédés, les glucocorticostéroïdes subissent une dégradation significative et sont sujets à des changements dans leur structure de surface. Ces inconvénients sont reportés page 2, du brevet EP 1 032 396, déposé par la société ASTRA ZENECA, délivré le 18 février 2004. Ces inconvénients ont d'ailleurs conduit la société ci-dessus citée à obtenir un brevet portant sur un procédé de stérilisation d'un glucocorticostéroïde, procédé qui comprend le traitement thermique du glucocorticostéroïde, sous la forme d'une poudre à une température de 100 à 130 C, de préférence entre 110 et 120 C, pendant une période n'excédant pas 4 heures ou 2 heures. Plus récemment, la société IVAX Corporation, a déposé en date du 17 mai 2005, sous priorité du 17 mai 2004, une demande de brevet internationale publiée sous le numéro WO 2005/115332, concernant un procédé de stérilisation d'un glucocorticostéroïde, et plus particulièrement du budésonide comprenant une étape d'application d'une chaleur humide à une suspension de glucocorticostéroïde labile, pour un temps actif de stérilisation, la température étant portée entre 101 et 145 C, et la suspension comprenant au moins 60% de glucocorticostéroïde. Le budésonide est la Dénomination Commune Internationale du 16,17-butylidènebisoxy-11,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione indexé par les Chemical Abstracts sous le numéro de registre RN :51333-22-3. Cette méthode de stérilisation par chaleur humide, présente néanmoins des difficultés qui sont notamment la recherche de l'équilibre entre la solubilité et la quantité de budésonide traitée pour éviter la formation d'une pâte, tout en évitant l'augmentation de la taille des particules. Toutes ces méthodes, cependant, présentent des inconvénients dans leur mise en oeuvre, que ce soit la réalisation des suspensions avant traitement ou la garantie de l'efficacité pour les traitements à des températures basses. Malgré les problèmes de dégradation rapportés lorsque les glucocorticostéroïdes sont soumis à des températures supérieures ou égales à 140 C, et les modifications dans leur structure de surface également rapportée, notamment lorsque les méthodes recommandées par la Pharmacopée Européenne pour la stérilisation des produits sous forme de poudre sont appliquées, la demanderesse a mis au point un procédé de stérilisation du budésonide par chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Ainsi, de façon surprenante, il a été mis en évidence que la stérilisation, par voie sèche de budésonide pouvait être conduite à une température supérieure à 135 C, sans que des dégradations, que ce soit physique ou chimique, ne soient provoquées, et mises en évidence, et avec des résultats sur la qualité de la stérilisation qui sont conformes aux critères de la Pharmacopée. Le procédé selon l'invention a été mis au point alors que l'ensemble de la littérature connue et publiée sur le problème conduisait l'homme de l'art à privilégier des températures inférieures à 130 C ou l'utilisation de la voie humide. La présente invention concerne donc un procédé de stérilisation, non dégradant, d'une poudre comprenant le budésonide comportant au moins une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Dans un mode de réalisation, le glucocorticostéroïde peut être le rofleponide. Selon l'invention, le procédé est mis en oeuvre à une température inférieure à 155 C. Dans un mode de réalisation particulier, il est réalisé à la température de 140 C. Selon l'invention, l'étape de chauffage a une durée comprise entre 25 min et 180 min. Dans un mode de réalisation particulier, l'étape de chauffage a une 25 durée égale à 45 min. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'étape de chauffage a une durée égale à 90 min. Selon l'invention, la poudre présente une granulométrie moyenne inférieure à 10 /dm. 30 L'invention concerne également le budésonide stérilisé selon un procédé selon l'invention, c'est-à-dire un procédé de stérilisation, non dégradant, comprenant une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Le procédé est mis en oeuvre de telle façon que toute le poudre est 35 susceptible d'être portée à la température de stérilisation, à savoir à une température supérieure à 135 C pendant une durée comprise entre 25 min et 180 min. Le procédé peut être mis en oeuvre soit dans un procédé de traitement de lot soit dans un procédé en continu. L'invention concerne également une composition pharmaceutique destinée à l'administration humaine ou vétérinaire, comprenant un glucocorticostéroïde tel que défini ci-dessus. L'invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que le glucocorticostéroïde est le 10 budésonide. Le terme glucocorticostéroïde s'entend pour désigner un groupe d'hormones stéroïdes, comme la cortisone, qui sont produites par le cortex surrénal. Les glucocorticostéroïdes sont des stéroïdes hormonaux, sécrétés 15 par les zones ridiculées et fasciculées des corticaux surrénaux et actifs, notamment sur le métabolisme glucidique et le métabolisme des protéines et des graisses. Les dérivés de synthèse des glucocorticostéroïdes sont utilisés pour leur action anti-inflammatoire et antiallergique, ils font partie du groupe 20 des corticostéroïdes. Les glucocorticostéroïdes utilisés dans le procédé selon l'invention sont de préférence les glucocorticostéroïdes anti-inflammatoires. Le budésonide est un glucocorticoïde comme : la béclométhasone, le budésonide, le ciclésonide, le cortivazol, le deflazacort, la fluméthasone, la 25 triamcinolone, le tipredane, le flunisolide, la fluocinolone, la fluticasone, le nomethasone, et le rofleponide, qui peuvent se présenter sous forme d'ester de sels, et de façon optionnelle sous forme isomérique pure. Les glucocorticostéroïdes et plus particulièrement le budésonide lorsqu'ils sont administrés sous forme pulvérulente, sont dans une forme 30 divisée, donc la granulométrie est très fine, de préférence inférieure à 10 pm. Parmi les méthodes permettant d'obtenir la granulométrie adaptée, on citera notamment parmi les techniques de broyage, par exemple la technique de la micronisation. Le procédé selon l'invention peut ainsi être appliqué notamment au 35 budésonide, par exemple sous forme de poudre micronisée, dont les particules ont un diamètre inférieur à 10 pm, et éventuellement inférieur à 5 pm. Ces particules finement divisées peuvent être produites par les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par micronisation ou précipitation directe, on se reportera à cet effet aux ouvrages de référence, comme l'Abrégé de pharmacie galénique de A. Le Hin, aux éditions Masson, 1997, à l'ouvrage Galenica, Techniques et Documentations Lavoisier, Paris, vol. 6, intitulé Poudres et Formes Unitaires, publié en 1984. La stérilisation est considérée comme accomplie lorsque les critères des pharmacopées, notamment la Pharmacopée Européenne 5eme édition 5.1. textes généraux sur la stérilité, sont atteintes et la norme iso 11138- 1 concernant la stérilisation des produits sanitaires û indicateur biologique û partie 1, Généralités, 1994. Un procédé de stérilisation est défini comme non dégradant selon la présente invention lorsque à la fois l'intégrité physique des formes pulvérulentes traitées, c'est-à-dire la granulométrie, mais également l'état de surface des particules, sont respectés, mais également l'intégrité chimique, c'est-à-dire qu'il n'est pas noté de modification chimique, dégradation, isomérisation ou plymérisation. Ainsi, selon l'invention, le procédé entraîne moins de 0, 2% en poids de dégradation chimique de la quantité de corticostéroïde mise en oeuvre. Les poudres de corticostéroïde mises en oeuvre sont par exemple des poudres obtenues par micronisation et achetées sous forme non stérile à des fournisseurs comme CHEMO ou PHARMABIOS. Les poudres à stériliser sont dans une forme divisée de granulométrie requise et sont de préférence sèches, c'est-à-dire que leur teneur résiduelle en eau est inférieure à 1% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition. De préférence la teneur en eau est inférieure à 0,25%. Les glucocorticostéroïdes auront avant stérilisation une pureté au moins égale à 99% et seront conformes aux critères de la Pharmacopée. Les produits de dégradations sont détectés et analysés au moyen de méthodes connues de l'homme de l'art comme par exemple les techniques HPLC. L'invention concerne également l'utilisation du glucocorticostéro'ide stérile selon l'invention pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, 35 de préférence stérile pour l'administration par voie pulmonaire. Dans un mode de réalisation particulier, le glucocorticostéroïde stérile est le budésonide. Les compositions pharmaceutiques seront obtenues par mélange du corticostéroïde stérile avec des adjuvants pharmaceutiques classiques 5 utilisés en pharmacie et bien connus de l'homme de l'art. L'administration se fait par un gaz propulseur. Les adjuvants pharmaceutiques utilisés peuvent être stérilisés par filtration stérile, par exemple sous forme de solutions aqueuses. Les mélanges obtenus seront ensuite mis en oeuvre dans des 10 conditions aseptiques permettant de produire des produits pharmaceutiques stériles. L'invention est illustrée par les exemples suivants, qui ont été réalisés pour valider la méthode de stérilisation de la poudre de budésonide par la chaleur sèche à 140 C. 15 Les paramètres suivants ont été étudiés et vérifiés : - la détermination de la durée de traitement suffisante pour obtenir une destruction complète des souches de Bacillus subtilis inoculées dans les échantillons traités à 140 C., - la vérification de l'intégrité chimique et physique du budésonide 20 après le traitement d'une durée, suffisante pour obtenir la destruction des souches de Bacillus subtilis, précédemment déterminée, -la vérification de l'intégrité chimique et physique du budésonide après un traitement d'une durée égale ou double de la durée préalablement déterminée. 25 Les dosages ont été réalisés par HPLC en respectant les conditions de validation de la méthode générale décrite à la Pharmacopée Européenne, IVème édition, 2.2.29 (HPLC). La méthode utilisée est celle décrite dans la monographie du 30 Budésonide de la Pharmacopée Européenne 5ème édition, dans la micrographie 01/2002 :1075 Budésonide pour les essais dosage et substances apparentées . Les essais sont effectués sur des échantillons de 1 g de 35 Budésonide micronisé, répartis dans des flacons de 10 ml en verre, au total 100 flacons qui sont séparés en 2 groupes : 70 flacons sont inoculés avec Bacillus subtilis pour l'étude microbiologique et 30 flacons sont conservés dans des conditions de stockage conformes. La souche de référence utilisée est une suspension de Bacillus 5 subtilis AT CC 9372 filtrant à environ 107 spores / 0,1 ml. Les normes appliquées sont : • ISO 11138-1 - Stérilisation des produits sanitaires ù Indicateurs biologiques ù Partie I : Généralités (1994) 10 • PT11 rev. 00 - Gestion des souches microbiennes (Procédure ICARE) • PT5/16 rev 00 - préparation et tests de recouvrement des indicateurs biologiques pour la validation des process de stérilisation (instruction ICARE). 15 Les milieux de culture sont de la gélose trypcase soja (GTS). La stérilité de chaque lot de milieu de culture fabriqué est garantie par la libération paramétrique. La fertilité de chaque lot fabriqué de milieu de culture est vérifiée 20 avant utilisation en accord avec le paragraphe Efficacité des milieux de culture de l'essai 2.6.12. de la Pharmacopée Européenne 4e édition. Les microorganismes utilisés (10-100 UFC) sont Bacillus subtilis, Escherichia coli et Staphylococcus aureus. 25 Après exposition des flacons inoculés à la température de 140 C, les flacons sont refroidis puis dessertis et la population viable restante est dénombrée par indicateur sous poste de Sécurité Microbiologique par ensemencement des milieux de culture préalablement cités. 30 Les colonies développées en boîtes de Petri sont ensuite comptées après 7 jours à 30-35 C. On obtient les résultats regroupés dans le tableau 1 suivant : Numérotation préliminaire avant séchage : 8,1.106 spores/flacon Temps d'exposition Echantillons Nombre de Bacillus subtilis par flacon 0 minute A 2,9.106 B 4,4. 106 C 2,9.106 D 3,7. 10 H 1 minute A 3'0.103 B 8,0. 103 C 2,9. 103 D 8,1. 102 2 minutes A 5,2. 103 B 9,4. 102 C 5,8.102 D 4,6. Io' 3 minutes A 1,6. 103 B 6,0. 101 1 C 4,0. 102 D 2,2. 102 4 minutes A 1,4. 102 B 5,7. 102 C 2,0. 102 D 2,6. 102 La valeur D est calculée selon la méthode suivante : On trace le log10 de la population survivante par rapport au temps d'exposition, puis on détermine la courbe rectiligne la mieux appropriée par l'analyse de régression en utilisant la méthode des moindres carrés. Les points compris dans une plage de 0,5 logarithme de la population initiale ne doivent pas êtres inclus dans l'analyse de régression. On calcule ensuite l'inverse de la pente de la ligne obtenue qui permet de déterminer la valeur D en minutes. Enfin, on calcule le coefficient de la droite de régression, il doit se situer dans l'intervalle de [0,8 à 1,0]. Le graphique du calcul de la valeur D du microorganisme Bacillus subtilis est présenté à la figure 1. L'équation de la droite de régression est : y = 0,0065 x + 3,9 Détermination de la valeur de D Le traitement stérilisant a été effectué à 140 C (température à coeur de l'échantillon). La température 140 C est une valeur fixe, la durée du traitement est le paramètre variable. Le produit peut être considéré comme stérile après la durée du traitement (DT) définie par la formule : DT = D x (Log NO - Log NAS) Avec : NO = nombre de CFU dans la matière avant traitement NAS = Niveau d'Assurance de Stérilité 15 La valeur D de Bacillus subtilis dans la poudre de budésonide micronisée traitée à 140 C est D = 2,6 minutes, c'est-à-dire qu'il faut 2,6 minutes pour obtenir une décroissance d'un log de la population de départ. Usuellement, le NAS requis pour obtenir un produit stérile est de 20 10-6 nous avons préféré choisir un NAS de 10-12. Il a également été décidé de choisir NO = 100 afin de fixer une marge de sécurité. D'après la formule précédente, on peut calculer la durée de traitement minimale : DT = 2,6 x (Log 100 - Log 10-12) 25 DT = 2,6 x 14 DT = 36,4 minutes Il a donc été décidé de traiter : 10 échantillons à 140 C pendant 45 minutes 30 - 10 échantillons à 140 C pendant 90 minutes (marge de sécurité). échantillons pour chaque condition de traitement étaient réservés à l'étude des caractéristiques chimiques à tO (juste après le traitement), les 5 autres sont conservés et seront analysés après 1,5 mois à température 35 ambiante. 5 10 L'intégrité du produit dans les échantillons traités est ensuite déterminée, on obtient les résultats rassemblés dans le tableau 2. Tableau 2 : résultats obtenus Essais Normes PA non PA traité 140 C/45niin PA traité PA traité traité 140 C/45 min PA traité 140 C/45min 140 C/45min TO T1,_5 mois TO T1,5 mois Dosage entre 98 et 98,60 % 100,15 % 99,19 % 101,21 99,67 % 102 / (v = 0.63) (v = 0,4 %,) (v = 0,38 %) % (v = 0,5 / ) % Epimère A entre ~0 et 43,50 % 43,60 % l 43,60 % 43,60 % 43,59 /> 51 - l 16a L'étude de stérilisation de la poudre de budésonide micronisée a 10 permis de déterminer une valeur de temps de traitement. Après avoir effectué celui-ci dans les conditions définies ainsi qu'après le double du temps défini, l'intégrité chimique du principe actif a été vérifiée, comme le montre le tableau 2, le constat est le suivant. Concernant la teneur en principe actif, les valeurs sont conformes aux normes, quelle que soit la durée de traitement. On observe une légère diminution de la teneur en P.A. après 1,5 mois de stockage à température ambiante. Cette diminution, homogène entre les flacons traités, est certainement liée à la variation analytique dans la mesure où les valeurs obtenues restent supérieures à la valeur trouvée lors du contrôle qualité. Concernant les substances apparentées, les valeurs restent, elles aussi, dans les normes et demeurent stables dans le temps. D'une façon générale, il peut être considéré que le traitement du budésonide micronisé par la chaleur à 140 C n'entraîne pas de modification des caractéristiques chimiques de ce principe actif et ce quelle que soit la durée du traitement. La durée la plus élevée (90 minutes) entraîne seulement une élévation plus importante du 21 déhydro budésonide dont la teneur demeure largement acceptable. L'utilisation de ce mode de traitement est donc appropriée pour la stérilisation du budésonide micronisé. L'intégrité de la granulométrie est vérifiée par compteur optique au laser. REVENDICATIONS 1. Procédé de stérilisation non dégradant d'une poudre comprenant 5 du budésonide, comportant au moins une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. 2. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température est inférieure à 155 C. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisé en ce que la température est égale à 140 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée comprise entre 25 min et 180 min. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée égale à 45 min. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée égale à 90 min. 20 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la poudre présente une granulométrie moyenne inférieure à 10,um. 8. Budésonide stérilisé selon un procédé tel que revendiqué dans l'une des revendications 1 à 7. 25 9. Composition pharmaceutique destinée à l'administration humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins du budésonide selon la revendication 8.