Brevet FR2903694A1 — publié le 20080118

L'invention se rapporte, à la nouvelle utilisation de composés inhibiteurs de la tyrosinase pour le traitement des désordres hyperpigmentaires. L'invention se rapporte également à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. La pigmentation de la peau humaine résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Ces derniers contiennent des organelles appelés mélanosomes, siège de la biosynthèse de mélanine. Ce sont les mélanosomes qui, après migration le long des dendrites, sont transférés des mélanocytes vers les kératinocytes. Les kératinocytes sont alors transportés à la surface de la peau au cours du processus de la différentiation de l'épiderme (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Etant donné que les désordres de l'hyperpigmentation résultent d'un accroissement de la production de mélanine, il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques dont le rationnel est basé sur l'inhibition de l'activité de la tyrosinase. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes, ce qui pourrait provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Il apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant à la fois une bonne efficacité et une bonne tolérance. 5 10 2903694 2 Des composés dérivés de 3,5-diphényl-1-hydroxy-1,2-dihydro-imidazole-2-thiones sont décrits dans le brevet US 5,283,271 comme antimicrobiens. Hauser décrit la synthèse du 1-benzyloxy-2,3-dihydro-imidazole-2-thione et la préparation des 1-benzyloxy-1 H-imidazoles (H. Hauser et al., Sci. Pharma.,56, 235-241, 1988). Or, la Demanderesse a maintenant découvert que certains composés imidazole-thiones pouvaient avoir une activité inhibitrice sur l'enzyme tyrosinase. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) suivante : R3 R4 S(I) 15 dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 20 aralkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, 25 et les sels des composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires. 30 Selon la présente invention, les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : 30 2903694 3 - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 5 et les sels desdits composés préférés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. Selon la présente invention, les composés particulièrement préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont 10 respectées : - R1 représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, 15 et les sels desdits composés particulièrement préférés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 20 a. 1-Benzyloxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione b. 3-Hydroxy-1,4-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione c. 3-Hydroxy-1 -(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione d. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 e. 1-Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione De plus, la demanderesse a également découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés ayant une activité inhibitrice de la tyrosinase et une faible toxicité. Ainsi, la présente invention concerne également des composés nouveaux répondant à la formule générale (Il) suivante : 2903694 s dans laquelle : 5 - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, 10 - R6 représente aralkyle, - R7 représente aralkyle, - R8 représente aralkyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 25 sachant que : 15 -quand R5 représente un atome d'hydrogène alors R6 ne peut représenter un radical phényle substitué ou non ; - quand R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et que R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène alors R5 ne peut représenter un radical benzyle non substitué ; 20 - quand R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical phényle, alors R8 ne peut représenter un méthyle, et les sels des composés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques- Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou d'une amine organique. 30 Par isomères optiques, on entend des énantiomères ou des diastéréo-isomères, les premiers étant caractérisés en ce que deux entités moléculaires sont des images l'une de l'autre dans un miroir et ne sont pas superposables, et les seconds étant caractérisés en 2903694 5 ce que ils appartiennent à un ensemble de stéréo-isomères qui ne sont pas des énantiomères. Par stéréo-isomères, on entend des isomères qui ne diffèrent entre eux que par la disposition de leurs atomes dans l'espace. 5 Par isomères tautomériques, on entend des isomères dont les structures diffèrent par la position d'un atome, en général d'hydrogène, et d'une ou de plusieurs liaisons multiples et qui sont capables de se transformer facilement et réversiblement l'un en l'autre. Par isomères géométriques, on entend une isomérie cis / trans ou E/ Z. Plus 10 particulièrement, la (ou les) éventuelle(s) double(s) liaison(s) présente(s) dans les divers substituants peuvent être de configuration E ou Z Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone comme par 15 exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tertbutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Par radical aryle, on entend un radical phényle, un radical biphenyle, ou un radical naphtyle, ou encore un radical hétéroaromatique comme par exemple un thiophènyle, un 20 pyridinyle, un pyrimidinyle, un imidazolyle ou un triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, 25 une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. De préférence, le radical aryle est choisi parmi le radical phényle non substitué, le radical phényle substitué par au moins un radical alkoxy (de préférence méthoxy), le radical thiophényle, le radical pyridinyle substitué par au moins un radical alkoxy (de préférence 30 méthoxy), et le radical phényle substitué par au moins une fonction nitro, de préférence deux. On désigne par radical aralkyle un radical -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle tel que défini précédemment. 2903694 6 De préférence, le radical aralkyle est choisi parmi le radical benzyle non substitué et le radical benzyle substitué par au moins un atome d'halogène (de préférence le fluor). On désigne par radical alkoxy un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle tel que 5 défini précédemment. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, et n-hexyloxy. On désigne par radical cycloalkyle une chaîne hydrocarbonnée saturée cyclique 10 comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. 15 Selon la présente invention, les composés préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 20 - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, et les sels desdits composés préférés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 25 Selon la présente invention, les composés particulièrement préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R6 représente un atome d'hydrogène, 30 - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, et les sels desdits composés particulièrement préférés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 35 Parmi les composés de formule (Il) entrant dans le cadre de la présente invention, on 2903694 peut notamment citer les suivants : 1. 1-Méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 2. 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 5 3. 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 4. 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 5. 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 6. 1-Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 7. 1-Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 10 8. 1-Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 9. 1-Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 10. 1-Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 11. 1-Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 12. 1-Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15 13. 1-Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 14. 1-Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15. 1-Ethyl-3-méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 16. 1-Benzyloxy-3-ethyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 17. 1-(3,5-Difluorobenzyloxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20 18. 1 -Hydroxy-4-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-im idazole-2-th ione 19. 1-Hydroxy-5-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20. 1-Hydroxy-4-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 21. 1-Hydroxy-5-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 22. 1-Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 23. 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 24. 1-Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25. 1-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés 30 de formule générale (Il). D'une façon générale, les procédés comportent les principales étapes décrites selon le schéma réactionnel présenté à la figure 1. 7 5 15 20 2903694 8 De façon particulière, les composés de formule générale (Il) dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon suivante : a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire ; 10 Les composés de formule générale (III) sont soit commerciaux, soit obtenus selon des procédés décrits dans la littérature. b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C ; c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C. Après avoir laissé le milieu réactionnel remonter à température ambiante, il est agité de préférence entre 2h et 72h. d) Après neutralisation et obtention d'un précipité, on procède à une étape de : e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 O-'N~N~OH R7 R8 HO'NN±O 25 (IVa) (lVb) f) Traitement des composés obtenus en e) par un donneur de soufre afin d'obtenir les composés de formule générale (Il). 2903694 9 Les composés obtenus en e) sont traités à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C par un donneur de soufre comme par exemple la 2,2,4,4-tétraméthyl-1,3-cyclobutadithione, ou encore la 2,2,4,4-tétraméthyl-3-thioxo-cyclobutanone. Après quelques heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré. Après lavage et évaporation 5 du filtrat, le précipité obtenu correspond aux composés de formule générale (Ila) et/ou (Ilb) qui sont des composés de formule générale (II) : R7 R8 R7 R8 HNYN.ùOH HO'NYN-H S S (Ila) (Ilb) Chaque composé (Ila) et (Ilb) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. 10 De façon particulière, les composés de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, R6 représente un atome d'hydrogène, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon 15 suivante : Les étapes a) à e) sont identiques aux étapes décrites ci-dessus ; f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule 20 générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0 --N N-0 0-- \/ O \ R5 R5 (Va) De préférence, l'alkylation des composés obtenus en e) est réalisée en présence d'une base et d'un agent alkylant. 25 g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : + (Vb) 2903694 10 De façon particulière, les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) sont réduits à l'aide d'un réducteur tel que le trichlorure de titane dans un solvant organique de préférence à une température comprise entre -30 et 15 C et en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Le produit obtenu correspond aux composés de 5 formule générale (Vla) et/ou (Vlb). R7 R8 R7 R8 N,Nù0 OùNN \ i R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Traitement des composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) par du nbutyl lithium dans un solvant organique puis avec du soufre S8, afin d'obtenir les composés de formule générale (Il) : 10 De façon particulière, les composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) sont traités par du n-butyl lithium dans un solvant organique comme par exemple le tetrahydrofuranne à une température comprise de préférence entre -80 et -30 C puis ils sont mis en réaction avec du soufre S8. Après traitement, le produit obtenu correspond aux composés de formule générale (Ilc) et/ou (Ild) qui sont des composés de formule 15 générale (Il) : (Ilc) (Ild) Chaque composé (Ilc) et (Ild) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. 20 De façon particulière, les composés de formule générale (Il) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, R6 représente un radical alkyle ou un radical aralkyle, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon suivante : 25 Les étapes a) à g) sont identiques aux étapes décrites ci-dessus ; 5 2903694 11 h) Alkylation des composés obtenu en g) : De préférence, les composés obtenu à l'étape g) correspondant aux composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) R7 R8 N,Nù0 OùNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) sont alkylés dans un solvant organique de type dichlorométhane en présence d'un agent alkylant, i) Addition d'une base et de soufre S8 au milieu réactionnel obtenu en h), afin 10 d'obtenir les composés de formule générale (Il) : De façon particulière, une base de type triethylamine et du soufre S8 sont additionnés au milieu réactionnel qui est agité pendant quelques heures. Après traitement, le produit obtenu correspond aux composés de formules générales (Ile) et (Ilf) qui sont des composés de formule générale (Il) : R7 R8 R6'N N~0 Y R5 S 15 (Ile) (1If) Chaque composé (Ile) et (Ilf) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. Les composés (Ila), (Ilb), (Ilc), (Ild), (Ile) et (Ilf) sont des composés de formule générale 20 (II). Par agent alkylant on entend notamment les dérivés trialkyloxonium, sulfate d'alkyle et les halogénures ou triflates d'alkyle ou d'aralkyle. 25 Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices de la tyrosinase. Cette activité est mesurée dans un test enzymatique par la constante d'inhibition IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). R7 R8 10 2903694 12 Par inhibiteurs de la tyrosinase, on entend selon l'invention tout composé présentant une constante d'inhibition vis-à-vis des enzymes tyrosine hydroxylase et DOPA oxydase inférieure ou égale à 500 M, dans un test enzymatique tel que décrit dans l'exemple 9. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition 5 inférieure ou égale à 100 M et avantageusement inférieure ou égale à 10 M, par exemple inférieure ou égale à 1 M. La présente invention a également pour objet les composés de formule (Il) tels que décrits ciûdessus à titre de médicament. Elle a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires. 15 Les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme 20 génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée 25 par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères ou un de ses sels. De façon particulière, la présente invention a notamment pour objet une composition 30 pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (Il) tel que défini ci-dessus. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. 2903694 13 L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 5 Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour 10 injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. 15 Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus 20 particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de 25 suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au 30 poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou 35 chronologique de la peau et des phanères. 2903694 14 L'invention a notamment pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il). 5 Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) 10 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 15 La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de 20 microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I), notamment en composé de formule (Il) dans 25 la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs 30 pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; 35 - des agents stabilisants ; 2903694 15 - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; 5 - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses 10 dérivés ou l'urée. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées 15 par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (Il) selon l'invention, des résultats 20 d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Exemple 1 : 1-méthoxv-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione a) Préparation du 3-hydroxy-imidazole N-oxide 25 Le composé 3-hydroxy-imidazole N-oxide est préparé en une étape à partir du glyoxal, du formaldéhyde et du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le procédé décrit dans B. L. Eriksen et al., J. Org. Chem. 63, 12 ù 16 (1998). Il est obtenu sous forme de solide blanc. Ce produit est-utilisé tel quel dans l'étape suivante Point de fusion = 184 ù 186 C 30 b) Préparation du 3-méthoxv-imidazole-1 -oxyde 10 g (100 mmoles) du composé 3-hydroxy-imidazole N-oxide sont suspendus dans 100mL de méthanol. Ce mélange est placé dans un bain froid (0 C), puis on ajoute lentement 8,58 g (130 mmoles) de potasse KOH à 85% (T réactionnel à température ambiante. Après agitation pendant 3 jours, on ajoute une solution de 2,16g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10m1 d'eau, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2h à 50 C. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 25 9,79g (35 %) d'un mélange de 3-hydroxy-4(5)-(thiophen-2-yl)-imidazole-N-oxide Point de fusion = 182,9 -184,0 C. c) 1 -Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 23 2903694 24 De manière analogue à l'exemple 4b, le composé désiré est préparé à partir de 7,8g (43 mmoles) de 3-hydroxy-4(5)-(thiophen-2-yl)-imidazole-N-oxide. On obtient 1,13g (13 %) de 1-Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. Point de fusion = 183,6 ù 184,8 C 5 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm) 7,11 (dd, J = 5 Hz, J = 3,6 Hz, 1H, H-4') ; 7,25 (d,J=3Hz,1H,H-4);7,43(dd,J=3,6Hz,J=1,2Hz,1H,H-3'); 7,55 (dd, J = 5 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, H-5'). 13C-RMN (DMSO-d6, 75,5 MHz) 8 (ppm) 107,9; 123,5; 124.9; 125,9; 127,3; 127,8; 157,5. 10 MS (éléctrospray) : m/z = 419 (2M+Na+), 199 (M+H)+. S EXEMPLE 9 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase 15 L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 20 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de 25 lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 ù Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. 2903694 25 Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : - 40 pl de solution contenant 1. 25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 û 2.5% 5 dimethylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 51.1I de lysat cellulaire dilué au Y2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, 10 on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h û absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : 15 - contrôle 100% d'activité : les 5 I d'inhibiteur sont remplacés par 51.1I de DMSO -contrôle 50% d'activité : les 5 I d'inhibiteur sont remplacés par 51.1I de phénylthiourée à 300 M en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. 20 2903694 26 Nom MOLSTRUCTURE IC50 (11M) Composé 3 ,-9. 72,0 S Composé 4 j.=û) 0.89 HN OH S Composé 6 -OH 0.82 Composé 8 1 ~OH 3.7 S Ces résultats montrent que les composés de formules (I) et (Il) ont une bonne activité inhibitrice de la tyrosinase. 5 5 2903694 27 EXEMPLE 10: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. VOIE TOPIQUE (a) Onguent 10 - Composé de l'exemple 1 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique -Composé de l'exemple 1 0,100 g 15 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g 20 (c) Lotion - Composé de l'exemple 8 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g 25 25 REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule (I) suivante : R3 R4 R1 R2--N\ /N,O. S (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un 10 radical cycloalkyle, - R2 représente aralkyle, - R3 représente aralkyle, 15 - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, et les sels des composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au 20 traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels des composés de formule (I) sont des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou encore des sels de zinc ou d'une amine organique. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que les radicaux alkyles sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle et n-hexyle. 30 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, lesdits radicaux aryles pouvant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 25 2903694 29 éventuellement être fusionnés avec un ou plusieurs autres cycles et lesdits radicaux aryles pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une 5 fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux de formule -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle choisi parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les radicaux alkoxy sont choisis parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy ou n-hexyloxy. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, de fluor, de brome et d'iode. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le radical cycloalkyle est choisi parmi les chaînes hydrocarbonées saturées cycliques comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. 30 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par : - 1-Benzyloxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -3-Hydroxy-1,4-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 3-Hydroxy-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 35 -. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 2903694 -. 1 -Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les 5 lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes. 10 11. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (Il) suivante : R7 R8 R6~N~N,O' S 15 dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, 30 R5 20 - R6 représente aralkyle, - R7 représente aralkyle, - R8 représente aralkyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical sachant que : - quand R5 représente un atome d'hydrogène alors R6 ne peut représenter un radical phényle substitué ou non ; - quand R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et que R7 et R8 30 représentent un atome d'hydrogène alors R5 ne peut représenter un radical benzyle non substitué ; 10 2903694 31 - quand R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical phényle, alors R8 ne peut représenter un méthyle, et les sels des composés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques 5 et géométriques 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait que les sels des composés de formule (I) sont des sels de métaux alcalin ou alcalino-terreux, ou encore des sels de zinc ou d'une amine organique. 13. Composés selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle et nhexyle. 15 14. Composés selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisés par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, lesdits radicaux aryles pouvant éventuellement être fusionnés avec un ou plusieurs autres cycles et lesdits radicaux 20 aryles pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 25 15. Composés selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux de formule -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle choisi parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 5 2903694 32 16. Composés selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisés par le fait que les radicaux alkoxy sont choisis parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy ou n-hexyloxy. 17. Composés selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, de fluor, de brome et d'iode.. 18. Composés selon l'une des revendications 11 à 17, caractérisés par le fait que le 10 radical cycloalkyle est choisi parmi les chaînes hydrocarbonées saturées cycliques comprenant de 3 à 8 atomes de carbone 19. Composés selon la revendication 11 ou 12, caractérisés par le fait les composés préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes 15 les conditions ci-dessous sont respectées : -R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 20 ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 20. Composés selon la revendication 11 ou 12, caractérisés par le fait que les composés particulièrement préférés de formule (II) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : 25 - R5 représente un atome d'hydrogène, - R6 représente un atome d'hydrogène, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 30 21. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par : -. 1 -Méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 35 -. 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 2903694 33 -. 1 -Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 5 -. 1 -Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 10 -. 1 -Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethyl-3-méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-3-ethyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -(3,5-Difluorobenzyloxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15 -. 1-Hydroxy-4-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20 -. 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 22. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 21 à titre de médicament. 23. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 R6'NN,N-O ,R5 S dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, 30 R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 2903694 34 a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 5 en solution dans un solvant polaire, b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b); d) Neutralisation et obtention d'un précipité, 10 e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 O-'N~N~OH (IVa) R7 R8 HO'N N N±O (lVb) f) Traitement des composés obtenus en e) par un donneur de soufre afin d'obtenir 15 les composés de formule générale (Il). 24. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 R6'NYN'O'R5 S 20 dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle et R6 représente un atome d'hydrogène, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 25 2903694 35 a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire, 5 b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) d) Neutralisation, et obtention d'un précipité, e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de 10 formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 R7 R8 0 'N~N~OH HO'N N N+ùO (IVa) (IVb) f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0--N Nù0 O'NN-O R5 R5 15 (Va) (Vb) g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : R7 R8 R7 R8 N,Nù0 OùNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) 2903694 36 h) Traitement des composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) par du nbutyl lithium dans un solvant organique puis avec du soufre S8, afin d'obtenir les composés de formule générale (Il). 5 25. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 )-( R5 R6ùN\ /N,O. S (II) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle et R6 représente un radical alkyle ou un radical aralkyle, 10 R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule 15 générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire, b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), 20 c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) ; d) Neutralisation, et obtention d'un précipité, e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 R7 R8 O 'N~N~OH HO'N N N+ùO (IVa) (lVb) 25 2903694 37 f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0 --N N-0 0--N N-o R5 R5 (Va) (Vb) 5 g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : R7 R8 R7 R8 N,Nû0 0ûNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Alkylation des composés obtenu en g), 10 i) Addition d'une base et de soufre S8 au milieu réactionnel obtenu en h), afin d'obtenir les composés de formule générale (Il). 26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 21 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement du melasma, le chloasma, les 15 lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes. 20 27. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 à 21. 25 28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (Il) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 5 2903694 38 29. Composition selon la revendication 27 ou 28, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (Il) est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 30. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 à 21. 10 31. Composition selon la revendication 30, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 32. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 30 ou 31 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.