Brevet FR2908999A1 — publié le 20080530

La présente invention concerne la polyarthrite rhumatoïde, et notamment l'utilisation d'au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'IL17, pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition, la prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'IL17 en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié, ainsi que son utilisation pour l'inhibition, la prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une affection chronique qui se caractérise par l'inflammation et la déformation de plusieurs articulations avec, en outre, un risque de complications extra-articulaires. La connaissance concernant le rôle de cytokines dans des interactions de cellule-cellule a mené au développement raisonnable de traitements avec des agents anticytokine. La gravité de l'affection varie d'un sujet à l'autre, mais elle est associée à long terme à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Le traitement symptomatique fait appel à des anti-inflammatoires non stéroïdiens, et éventuellement à des corticostéroïdes. Actuellement, le méthotrexate apparaît comme le traitement de référence. Des traitements inhibiteurs des cytokines proinflammatoires sont également proposés en association avec les DMARDs pour le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde. On peut citer à ce titre, l'étanercept et l'infliximab, qui sont deux inhibiteurs dirigés contre le TNF (Tumor Necrosis Factor), une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. De telles molécules sont qualifiées d'anti-TNF. D'une manière plus générale, le facteur TNF alpha est apparu comme une cible principale thérapeutique basée sur des études cliniques avec des inhibiteurs biologiques comme des anticorps monoclonaux ou des récepteurs solubles. A ce titre, l'Infliximab est prescrit pour réduire l'inflammation mais également pour ralentir l'évolution de la polyarthrite rhumatoïde lorsque d'autres médicaments sont insuffisants. 2908999 2 On peut également citer d'autres traitements, mettant en oeuvre l'utilisation d'antagoniste d'interleukines (IL) tel que l'IL-1 (Anakinra), CTLA4Ig (blocage CD80-86), les anticorps monoclonaux anti-IL-6 Récepteur (MRA), les anti-CD20 (Rituximab). L'évolutivité de la PR peut-être déterminé à l'aide de plusieurs éléments : la douleur, 5 l'inflammation, la mobilité articulaire, l'impotence fonctionnelle, la qualité ou la durée de vie. En clinique, l'étude de l'évolutivité de la réponse au cours d'un traitement est basée sur l'emploi d'indices de réponse standardisés intégrant les éléments cités ci-dessus et parmi lesquels le critère DAS (Disease Activity Score) ou ses variants (Van der Heijde D.M. et al., J Rheumatol, 1993, 20(3) : 579-81 ; Prevoo M.L. et al, Arthritis Rheum, 1995, 38 : 10 44-8) et le critère ACR ( (Felson D.T. et al, 1993, Arthritis Rheum, 36 : 729-40) sont les plus utilisés. Ainsi, les traitements actuels présentent des limites puisque qu'environ 30% des malades ne répondent pas aux biothérapies. De plus, quel que soit le traitement, la maladie reste récurrente. Par exemple, tous les patients ne répondent pas d'une manière comparable à un 15 traitement par l'Infliximab . Ainsi, des radiographies d'articulations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l'Infliximab , prises après un an ont révélé que, si un nombre important de patients a bénéficié d'amélioration, un plus petit nombre avait subi une détérioration articulaire. Il est donc important d'un point de vue clinique de proposer de nouvelles alternatives de 20 traitement au clinicien. De plus, il est également important d'un point de vue clinique de déterminer, avant toute prescription, si le patient répond ou non au traitement proposé par le médecin. La présente invention se propose de résoudre les inconvénients de l'état de la technique en 25 présentant de nouveaux outils biologiques pour améliorer le traitement d'un patient contre la polyarthrite rhumatoïde. La présente invention présente en effet de nouveaux médicaments pour améliorer le traitement d'un patient contre la polyarthrite rhumatoïde. De plus, la présente invention permet de déterminer la réponse d'un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde à un 2908999 3 traitement tel que l'Infliximab . La présente invention est également très pertinente pour le suivi de réponse d'un patient soumis à un traitement tel que l'Infliximab . Les inventeurs ont mis en évidence que l'interleukine 17 F (IL17 F), tout comme 5 l'interleukine 17 A (IL17 A), joue un rôle très important dans la physiologie de la polyarthrite rhumatoïde, et que le blocage des récepteurs A et C de l'IL17 potentialise l'effet d'un traitement anti TNF alpha. A ce titre, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'IL17, pour la préparation d'un 10 médicament destiné à l'inhibition, la prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'IL17 en combinaison avec un traitement contre le TNF alpha pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition, la 15 prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Préférentiellement, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un inhibiteur du récepteur A de l'IL17 et d'au moins un inhibiteur du récepteur C de l'IL17. L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur 20 d'un récepteur de l'IL17 en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié, ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour l'inhibition, la prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Préférentiellement, la composition comprend a1 outre un traitement contre le TNF alpha. Préférentiellement, la composition comprend au moins un inhibiteur du récepteur A de 25 l'IL17 et au moins un inhibiteur du récepteur C de l'IL17. Préférentiellement, ledit récepteur de l'IL17 est le récepteur A de l'IL17 ou le récepteur C de l'IL17. Préférentiellement, ledit traitement contre le TNF alpha est choisi parmi l'etanercept, l' Infliximab , l' adalimumab et encore plus préférentiellement l' etanercept. 2908999 4 Selon un mode particulier, ledit traitement contre le TNF alpha est en combinaison avec un composé cytostatique inhibant la prolifération cellulaire tel que le méthotrexate. Préférentiellement, l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un anticorps dirigé contre l'IL17F et/ou l'inhibiteur dudit récepteur de l'IL17 est un anticorps dirigé contre le récepteur de 5 l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. Préférentiellement, l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un ARN interférent avec IL17F et/ou l'inhibiteur dudit récepteur de l'IL17 est un ARN interférent avec le récepteur de l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. 10 Les définitions suivantes permettront de mieux comprendre l'invention. Par inhibiteur de l'interleukine 17F, on entend une molécule (ou un ensemble de molécules) qui bloque l'activité inflammatoire et/ou immunostimulante de l'IL17F. L'inhibiteur peut être notamment un anticorps dirigé contre l'IL17F. Par anticorps, on entend tant un anticorps entier qu'un fragment d'anticorps. 15 Les anticorps recombinants peuvent être obtenus selon des procédés classiques connus de l'homme du métier, à partir d'organismes procaryotes, tels que bactéries, ou à partir d'organismes eucaryotes, tels que levures, cellules de mammifères, de plantes, d'insectes ou d'animaux, ou par des systèmes de production extra-cellulaire. Les anticorps monoclonaux peuvent être préparés selon les techniques classiques connues 20 de l'homme du métier telles que la technique des hybridomes dont le principe général est rappelé ci-après. Dans un premier temps, on immunise un animal, généralement une souris, (ou des cellules en culture dans le cadre d'immunisations in vitro) avec un antigène cible d'intérêt, dont les lymphocytes B sont alors capables de produire des anticorps contre ledit antigène. Ces 25 lymphocytes producteurs d'anticorps sont ensuite fusionnés avec des cellules myélomateuses "immortelles" (murines dans l'exemple) pour donner lieu à des hybridomes. A partir du mélange hétérogène des cellules ainsi obtenu, on effectue alors une sélection des cellules capables de produire un anticorps particulier et de se multiplier indéfmiment. Chaque hybridome est multiplié sous la forme de clone, chacun conduisant à la production 2908999 5 d'un anticorps monoclonal dont les propriétés de reconnaissance vis-à-vis de l'antigène d'intérêt pourront être testées par exemple en ELISA, par immunotransfert en une ou deux dimensions, en immunofluorescence, ou à l'aide d'un biocapteur. Les anticorps monoclonaux ainsi sélectionnés, sont par la suite purifiés notamment selon h technique de 5 chromatographie d'affinité. Des fragments d'anticorps peuvent par exemple être obtenus par protéolyse. Ainsi, ils peuvent être obtenus par digestion enzymatique, résultant en des fragments de type Fab (traitement à la papaïne ; Porter RR, 1959, Biochem. J., 73 : 119-126) ou de type F(ab)'2 (traitement à la pepsine ; Nisonoff A. et al., 1960, Science, 132 : 1770-1771). Ils peuvent 10 également être préparés par voie recombinante (Skerra A., 1993, Curr. Opin. Immunol., 5 : 256-262). Un autre fragment d'anticorps qui convient aux fins de l'invention comprend un fragment Fv qui est un dimère constitué de l'association non covalente du domaine variable léger (VL) et du domaine variable lourd (VH) du fragment Fab, donc de l'association de deux chaînes polypeptidiques. Afin d'améliorer la stabilité du fragment Fv due à la 15 dissociation des deux chaînes polypeptidiques, ce fragment Fv peut être modifié par génie génétique en insérant un lien peptidique adapté entre le domaine VL et le domaine VH (Huston P. et al., 1988, Proc. Natl.Acad. Sci.USA, 85 : 5879-5883). On parle alors de fragment scFv ( single chain Fragment variable ) car il est constitué d'une seule chaîne polypeptidique. L'utilisation d'un lien peptidique composé préférentiellement de 15 à 25 20 acides aminés permet de relier l'extrémité C terminale d'un domaine à l'extrémité N-terminale de l'autre domaine, constituant ainsi une molécule monomérique dotée de propriétés de liaison similaires à celles de l'anticorps sous sa forme complète. Les deux orientations des domaines VL et VH conviennent (VL-lien-VH et VH-lien-VL) car elles présentent des propriétés fonctionnelles identiques. Bien entendu, tout fragment connu de 25 l'homme du métier et présentant les caractéristiques immunologiques définies ci-dessus convient aux fins de l'invention. L'inhibiteur peut être également un ARN interférent avec IL17F. 2908999 6 Par ARN interférent, on entend un acide ribonucléique qui bloque l'expression d'un gène prédéterminé (Dallas A. et al., 2006, Med Sci Monit, 12(4) : RA67-74). Par récepteur de l'IL17, on entend une molécule de la famille des récepteurs IL-17, ceux-ci étant définis par leur apparenté avec le récepteur IL-17RA (Moseley T.A. Et al., 2003, 5 Cytokine Growth Factor Rev, 14(2) : 155-74). Par récepteur IL-17RA on entend la molécule initialement découverte pour son implication dans l'activité inflammatoire et/ou immunostimulante de l'IL-17A (Yao Z. et al., 1997, Cytokine, 9(11) : 794-800). Par récepteur IL-17RC, on entend une molécule apparentée au récepteur IL- 17RA 10 (Haudenschild D. et al., 2002, J Biol Chem, 277 : 4309-4316). Par inhibiteur d'un récepteur de l'IL17, on entend une molécule qui bloque l'action d'un récepteur de l'IL17. L'inhibiteur peut être notamment un anticorps, tel que défini précédemment dirigé contre le récepteur de l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. 15 L'inhibiteur peut être également un ARN interférent tel que défini précédemment avec le récepteur de l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. Par traitement contre le TNF alpha (ou traitement anti- TNF alpha), on entend un traitement bloquant l'action du TNF (tumor necrosis factor), tels que notamment l'infliximab, l' étanercept, et 1' adalimumab. 20 Par médicament ou composition pharmaceutique, on entend toute substance ou composition présentées comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. 25 Par substance active, on entend un composant reconnu comme possédant des propriétés thérapeutiques. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour l'administration orale, sublingale, sous cutanée, intra musculaire, intra veineuse, topique, intratrachéale, rectale, transdermique, les substances actives peuvent être administrées sous formes unitaires 2908999 7 d'administration ou en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, et destinés à une administration par voie orale, par exemple sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'une solution buvable, etc, ou par voie rectale, sous la forme d'un suppositoire, par voie parentérale, en particulier sous la forme d'une solution injectable, notamment par voie 5 intraveineuse, intradermique, sous cutanée, etc, selon des protocoles classiques bien connus de l'homme du métier. Pour l'application topique, on peut utiliser les substances actives dans des crèmes, pommades, lotions. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange les substances actives avec un excipient pharmaceutiquement acceptable également nommé 10 véhicule pharmaceutiquement approprié, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières appropriées. On peut également les traiter de telles sortes qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de substances actives. On peut 15 également obtenir une préparation en gélules en mélangeant les substances actives avec un diluant et en versant le mélange dans des gélules molles ou dures. On peut également obtenir une préparation sous forme de sirop ou pour l'administration sous forme de gouttes, dans laquelle les substances actives sont présents conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, tel que notamment du méthylparaben et du propylparaben, 20 ainsi qu'un agent donnant du goût ou un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les substances actives en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, bien connus de l'homme du métier. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui 25 contiennent des agents de dispersion, des mouillants pharmacologiquement compatibles, tels que notamment le propyléneglycol ou le butylèneglycol. Le médicament ou la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre un agent d'activation qui induit les effets d'une médication ou renforce ou complète 2908999 8 les effets de la médication principale, en augmentant notamment la biodisponibilité de la médication principale. La posologie dépend de la gravité de l'affection. Dans le cas d'une composition pharmaceutique comprenant un anticorps, l'administration peut être notamment 5 administrée une fois toutes les 2 à 8 semaines, de préférence de 50 à 100 mg de d'anticorps, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans le cas d'une composition pharmaceutique comprenant un ARN interférent, l'administration peut être notamment administrée une fois toutes les 2 à 8 semaines, de préférence de 1 à 10 mg/Kg d'ARN interférent, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement 10 acceptable. L'invention concerne également un procédé in vitro pour déterminer, à partir d'un échantillon biologique, -le diagnostic précoce d'une polyarthrite rhumatoïde 15 - la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie - le suivi de la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie au cours du temps 20 caractérisé en ce qu'on détermine l'expression du gène codant l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL- 17RC. La mesure de l'expression du gène codant l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL-17RC comprend les étapes suivantes : a. on extrait du matériel biologique de l'échantillon biologique, 25 b. on met en contact le matériel biologique avec au moins un réactif spécifique du gène codant l'IL17-A, l'IL17-F, l'IL17-RA et/ou l'IL17RC; c. on détermine l'expression du gène codant l'IL17-A, l'IL17-F, l'IL17-RA et/ou 1'IL17RC 2908999 9 Le matériel biologique extrait lors de l'étape a) peut comprendre des acides nucléiques ou des protéines. Ledit réactif spécifique de l'étape b) peut comprendre une sonde d'hybridation ou un anticorps spécifique du gène codant l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL- 17RC. 5 Au sens de la présente invention, on entend par échantillon biologique, tout échantillon prélevé chez un patient, et susceptible de contenir un matériel biologique tel que défini ci après. Cet échantillon biologique peut être notamment un échantillon de sang, de sérum, de tissu, de liquide synovial, de synoviocytes du patient. On dispose de cet échantillon biologique par tout type de prélèvement connu de l'homme du métier. Selon un mode 10 préféré de réalisation de l'invention, l'échantillon biologique prélevé chez le patient est un échantillon sanguin. Lors de l'étape a) du procédé selon l'invention, on extrait le matériel biologique de l'échantillon biologique par tous les protocoles d'extraction et de purification d'acides nucléiques ou de protéines connus de l'homme du métier. 15 Au sens de la présente invention, on entend par matériel biologique, tout matériel permettant de détecter l'expression d'un gène cible. Le matériel biologique peut comprendre notamment des protéines, ou des acides nucléiques tels que notamment les acides desoxyribonucléiques (ADN) ou les acides ribonucléiques (ARN). L'acide nucléique peut être notamment un ARN (acide ribonucléique). Selon un mode préféré de 20 réalisation de l'invention, le matériel biologique extrait lors de l'étape a) comprend des acides nucléiques, préférentiellement, des ARN, et encore plus préférentiellement des ARN totaux. Les ARN totaux comprennent les ARN de transfert, les ARN messagers (ARNm), tel que les ARNm transcrits du gène cible, mais également transcrit de tout autre gène et les ARN ribosomaux. Ce matériel biologique comprend du matériel spécifique d'un gène cible, 25 tel que notamment les ARNm transcrits du gène cible ou les protéines issues de ces ARNm mais peut comprendre également du matériel non spécifique d'un gène cible, tel que notamment les ARNm transcrits d'un gène autre que le gène cible, les ARNt, les ARNr issus d'autres gènes que le gène cible. A titre indicatif, l'extraction d'acides nucléique peut être réalisée par : 2908999 10 - une étape de lyse des cellules présentes dans l'échantillon biologique, afm de libérer les acides nucléiques contenus dans les cellules du patient. A titre d'exemple, on peut utiliser les méthodes de lyse telles que décrites dans les demandes de brevet WO 00/05338, WO 99/53304, WO 99/15321. L'homme du métier pourra utiliser 5 d'autres méthodes de lyse bien connues, telles que les chocs thermiques ou osmotiques ou les lyses chimiques par des agents chaotropiques tels que les sels de guanidium (US 5,234,809). - une étape de purification, permettant la séparation entre les acides nucléiques et les autres constituants cellulaires relargués dans l'étape de lyse. Cette étape permet 10 généralement de concentrer les acides nucléiques, et peut être adaptée à la purification d'ADN ou d'ARN. A titre d'exemple, on peut utiliser des particules magnétiques éventuellement revêtues d'oligonucléotides, par adsorption ou covalence (voir à ce sujet les brevets US 4,672,040 et US 5,750,338), et ainsi purifier les acides nucléiques qui se sont fixés sur ces particules magnétiques, par 15 une étape de lavage. Cette étape de purification des acides nucléiques est particulièrement intéressante si l'on souhaite amplifier ultérieurement lesdits acides nucléiques. Un mode de réalisation particulièrement intéressant de ces particules magnétiques est décrit dans les demandes de brevet: WO-A-97/45202 et WO-A-99/35500. Un autre exemple intéressant de méthode de purification des acides 20 nucléiques est l'utilisation de silice soit sous forme de colonne, soit sous forme de particules inertes ou magnétiques. D'autres méthodes très répandues reposent sur des résines échangeuses d'ions en colonne ou en format particulaire paramagnétique. Une autre méthode très pertinente mais non exclusive pour l'invention est celle de l'adsorption sur support d'oxyde métallique. 25 Dans le cas de l'extraction de protéines, la première étape consiste généralement, comme pour les acides nucléiques en la lyse des cellules. Un choc osmotique peut suffire à briser la membrane cellulaire de cellules fragiles, qui peut être réalisé en présence d'un détergent. Une action mécanique peut aussi être ajoutée au processus (homogénéisateur à piston par exemple). La lyse peut être induite également par ultrasons, par une lyse mécanique utilisant 2908999 11 des billes de verre. L'extraction des protéines d'intérêt peut s'effectuer ensuite par chromatographie, telle que notamment sur colonne de chromatographie sur gel, remplie d'une résine consistant en des billes creuses et poreuses. La taille des pores de ces billes est telle que les protéines sont séparées en fonction de leur taille. On peut citer également la 5 chromatographie sur colonne à échange d'ions, qui permet l'extraction de protéines selon leur affinité électrostatique à des groupements chargés de la résine. Lors de l'étape b), et au sens de la présente invention, on entend par réactif spécifique, un réactif qui, lorsqu'il est mis en contact avec du matériel biologique tel que défini précédemment, se lie avec le matériel spécifique dudit gène cible. 10 A titre indicatif, lorsque le réactif spécifique et le matériel biologique sont d'origine nucléique, la mise en contact du réactif spécifique et du matériel biologique permet l'hybridation du réactif spécifique avec le matériel spécifique du gène cible. Par hybridation, on entend le processus au cours duquel, dans des conditions appropriées, deux fragments nucléotidiques se lient avec des liaisons hydrogènes stables et spécifiques 15 pour former un complexe double brin. Ces liaisons hydrogènes se forment entre les bases complémentaires Adénine (A) et thymine (T) (ou uracile (U)) (on parle de liaison A-T) ou entre les bases complémentaires Guanine (G) et cytosine (C) (on parle de liaison G-C). L'hybridation de deux fragments nucléotidiques peut être totale (on parle alors de fragments nucléotidiques ou de séquences complémentaires), c'est à dire que le complexe 20 double brin obtenu lors de cette hybridation comprend uniquement des liaisons A-T et des liaisons C-G. Cette hybridation peut être partielle (on parle alors de fragments nucléotidiques ou de séquences suffisamment complémentaires), c'est à dire que le complexe double brin obtenu comprend des liaisons A-T et des liaisons C-G permettant de former le complexe double brin, mais également des bases non liées à une base 25 complémentaire. L'hybridation entre deux fragments nucléotidiques dépend des conditions opératoires qui sont utilisées, et notamment de la stringence. La stringence est défmie notamment en fonction de la composition en bases des deux fragments nucléotidiques, ainsi que par le degré de mésappariement entre deux fragments nucléotidiques. La stringence peut également être fonction des paramètres de la réaction, tels que la concentration et le 2908999 12 type d'espèces ioniques présentes dans la solution d'hybridation, la nature et la concentration d'agents dénaturants et/ou la température d'hybridation. Toutes ces données sont bien connues et les conditions appropriées peuvent être déterminées par l'homme du métier. En général, selon la longueur des fragments nucléotidiques que l'on souhaite 5 hybrider, la température d'hybridation est comprise entre environ 20 et 70 C, en particulier entre 35 et 65 C dans une solution saline à une concentration d'environ 0,5 à 1 M. Une séquence, ou fragment nucléotidique, ou oligonucléotide, ou polynucléotide, est un enchaînement de motifs nucléotidiques assemblés entre eux par des liaisons ester phosphoriques, caractérisé par la séquence informationnelle des acides nucléiques naturels, 10 susceptibles de s'hybrider à un fragment nucléotidique, l'enchaînement pouvant contenir des monomères de structures différentes et être obtenu à partir d'une molécule d'acide nucléique naturelle et/ou par recombinaison génétique et/ou par synthèse chimique. Un motif est dérivé d'un monomère qui peut être un nucléotide naturel d'acide nucléique dont les éléments constitutifs sont un sucre, un groupement phosphate et une base azotée ; dans 15 l'ADN le sucre est le désoxy-2-ribose, dans l'ARN le sucre est le ribose ; selon qu'il s'agisse de l'ADN ou l'ARN, la base azotée est choisie parmi l'adénine, la guanine, l'uracile, la cytosine, la thymine ; ou bien le monomère est un nucléotide modifié dans l'un au moins des trois éléments constitutifs ; à titre d'exemple, la modification peut intervenir soit au niveau des bases, avec des bases modifiées telles que l'inosine, la méthyl- 20 5désoxycytidine, la désoxyuridine, la diméthylamino-5désoxyuridine, la diamino-2,6-purine, la bromo-5désoxyuridine ou toute autre base modifiée capable d'hybridation, soit au niveau du sucre, par exemple le remplacement d'au moins un désoxyribose par un polyamide, soit encore au niveau du groupement phosphate, par exemple son remplacement par des esters notamment choisis parmi les diphosphates, alkyl- et aryl- 25 phosphonates et phosphorothioates. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le réactif spécifique comprend au moins une amorce d'amplification. Au sens de la présente invention, on entend par amorce d'amplification, un fragment nucléotidique comprenant de 5 à 100 motifs nucléiques, 2908999 13 préférentiellement de 15 à 30 motifs nucléiques permettant l'initiation d'une polymérisation enzymatique, telle que notamment une réaction d'amplification enzymatique. Par réaction d'amplification enzymatique, on entend un processus générant de multiples copies d'un fragment nucléotidique par l'action d'au moins une enzyme. De telles réactions 5 d'amplification sont bien connues de l'homme du métier et on peut citer notamment les techniques suivantes : - PCR (Polymerase Chain Reaction), telle que décrite dans les brevets US 4,683,195, US 4,683,202 et US 4,800,159, - LCR (Ligase Chain Reaction), exposée par exemple dans la demande de brevet 10 EP 0 201 184, - RCR (Repair Chain Reaction), décrite dans la demande de brevet WO 90/01069, - 3SR (SelfSustained Sequence Replication) avec la demande de brevet WO 90/06995, 15 - NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) avec la demande de brevet WO 91/02818, et - TMA (Transcription Mediated Amplification) avec le brevet US 5,399,491. Lorsque l'amplification enzymatique est une PCR, le réactif spécifique comprend au moins 20 2 amorces d'amplification, spécifiques du gène cible, afm de permettre l'amplification du matériel spécifique du gène cible. Le matériel spécifique du gène cible comprend alors préférentiellement un ADN complémentaire obtenu par transcription inverse d'ARN messager issu du gène cible (on parle alors d'ADNc spécifique du gène cible) ou un ARN complémentaire obtenu par transcription des ADNc spécifiques d'un gène cible (on parle 25 alors d'ARNc spécifique du gène cible). Lorsque l'amplification enzymatique est une PCR réalisée après une réaction de transcription reverse, on parle de RT-PCR. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, le réactif spécifique de l'étape b) comprend au moins une sonde d'hybridation. 2908999 14 Par sonde d'hybridation, on entend un fragment nucléotidique comprenant au moins 5 motifs nucléotidiques, tel que de 5 à 100 motifs nucléiques, notamment de 10 à 35 motifs nucléiques, possédant une spécificité d'hybridation dans des conditions déterminées pour former un complexe d'hybridation avec le matériel spécifique d'un gène cible. Dans la 5 présente invention, le matériel spécifique du gène cible peut être une séquence nucléotidique comprise dans un ARN messager issu du gène cible (on parle alors d'ARNm spécifique du gène cible), une séquence nucléotidique comprise dans un ADN complémentaire obtenu par transcription inverse dudit ARN messager (on parle alors d' ADNc spécifique du gène cible), ou encore une séquence nucléotidique comprise dans 10 un ARN complémentaire obtenu par transcription dudit ADNc tel que décrit précédemment (on parlera alors d'ARNc spécifique du gène cible). La sonde d'hybridation peut comprendre un marqueur permettant sa détection. Par détection on entend soit une détection directe par une méthode physique, soit une détection indirecte par une méthode de détection à l'aide d'un marqueur. De nombreuses méthodes de détection 15 existent pour la détection des acides nucléiques. [Voir par exemple Kricka et al., Clinical Chemistry, 1999, n 45(4), p.453-458 ou Keller G.H. et al., DNA Probes, 2nd Ed., Stockton Press, 1993, sections 5 et 6, p.173-249]. Par marqueur, on entend un traceur capable d'engendrer un signal que l'on peut détecter. Une liste non limitative de ces traceurs comprend les enzymes qui produisent un signal détectable par exemple par 20 colorimétrie, fluorescence ou luminescence, comme la peroxydase de raifort, la phosphatase alcaline, la beta galactosidase, la glucose-6-phosphate déshydrogénase; les chromophores comme les composés fluorescents, luminescents ou colorants ; les groupements à densité électronique détectables par microscopie électronique ou par leurs propriétés électriques comme la conductivité, par les méthodes d'ampérométrie ou de 25 voltamétrie, ou par des mesures d'impédance ; les groupements détectables par des méthodes optiques comme la diffraction, la résonance plasmon de surface, la variation d'angle de contact ou par des méthodes physiques comme la spectroscopie de force atomique, l'effet tunnel, etc. ; les molécules radioactives comme 32P, 35S ou 125I. 2908999 15 Au sens de la présente invention, la sonde d'hybridation peut être une sonde dite de détection. Dans ce cas, la sonde dite de détection est marquée au moyen d'un marqueur tel que défini précédemment. La sonde de détection peut être notamment une sonde de détection molecular beacons telle que décrite par Tyagi & Kramer (Nature biotech, 5 1996, 14 :303-308). Ces "molecular beacons" deviennent fluorescentes lors de l'hybridation. Elles possèdent une structure de type tige-boucle et contiennent un fluorophore et un groupe "quencher". La fixation de la séquence de boucle spécifique avec sa séquence complémentaire d'acide nucléique cible provoque un déroulement de la tige et l'émission d'un signal fluorescent lors de l'excitation à la longueur d'onde qui convient. 10 Pour la détection de la réaction d'hybridation, on peut utiliser des séquences cibles marquées, directement (notamment par l'incorporation d'un marqueur au sein de la séquence cible) ou indirectement (notamment par l'utilisation d'une sonde de détection telle que définie précédemment) la séquence cible. On peut notamment réaliser avant l'étape d'hybridation une étape de marquage et/ou de clivage de la séquence cible, par exemple en 15 utilisant un désoxyribonucléotide triphosphate marqué lors de la réaction d'amplification enzymatique. Le clivage peut être réalisé notamment par l'action de l'imidazole et de chlorure de manganèse. La séquence cible peut aussi être marqué après l'étape d'amplification, par exemple en hybridant une sonde de détection selon la technique d'hybridation sandwich décrite dans le document WO 91/19812. Un autre mode particulier 20 préférentiel de marquage d'acides nucléiques est décrit dans la demande FR2 780 059. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la sonde de détection comprend un flurophore et un quencher. La sonde d'hybridation peut être également une sonde dite de capture. Dans ce cas, la sonde dite de capture est immobilisée ou immobilisable sur un support solide par tout 25 moyen approprié, c'est-à-dire directement ou indirectement, par exemple par covalence ou adsorption. Comme support solide, on peut utiliser des matériaux de synthèse ou des matériaux naturels, éventuellement modifiés chimiquement, notamment les polysaccharides tels que les matériaux à base de cellulose, par exemple du papier, des dérivés de cellulose tels que l'acétate de cellulose et la nitrocellulose ou le dextrane, des polymères, des 2908999 16 copolymères, notamment à base de monomères du type styrène, des fibres naturelles telles que le coton, et des fibres synthétiques telles que le nylon ; des matériaux minéraux tels que la silice, le quartz, des verres, des céramiques ; des latex ; des particules magnétiques ; des dérivés métalliques, des gels etc. Le support solide peut être sous la forme d'une plaque de 5 microtitration, d'une membrane comme décrit dans la demande WO-A-94/12670, d'une particule. Ces étapes d'hybridation sur support peuvent être précédées d'une étape de réaction d'amplification enzymatique, telle que définie précédemment, pour augmenter la quantité de matériel génétique cible. 10 A titre indicatif, lorsque le réactif spécifique et le matériel biologique sont d'origine protéique, la mise en contact du réactif spécifique et du matériel biologique permet la formation d'un complexe dit antigène-anticorps entre le réactif spécifique et matériel spécifique du gène cible. 15 Lors de l'étape c) la détermination de l'expression du gène cible peut être réalisée par tous les protocoles connus de l'homme du métier. D'une manière générale, l'expression d'un gène cible peut être analysée par la détection des ARNm (ARN messagers) qui sont transcrits du gène cible à un instant donné ou par la détection des protéines issues de ces ARNm. 20 L'invention concerne préférentiellement la détermination de l'expression d'un gène cible par la détection des ARNm issus de ce gène cible. Lorsque le réactif spécifique comprend une ou des amorces d'amplification, on peut, lors de l'étape c) du procédé selon l'invention, déterminer l'expression d'un gène cible de la manière suivante: 25 1) après avoir extrait comme matériel biologique, les ARN totaux (comprenant les ARN de transfert (ARNt), les ARN ribosomaux (ARNr) et les ARN messagers (ARNm)) d'un échantillon biologique tel que présenté précédemment, on réalise une étape de transcription reverse afm d'obtenir les ADN complémentaires (ou ADNc) desdits ARNm. A titre indicatif, cette réaction de transcription reverse peut 2908999 17 être réalisée à l'aide d'une enzyme reverse transcriptase qui permet d'obtenir, à partir d'un fragment d'ARN, un fragment d'ADN complémentaire. On peut utiliser notamment l'enzyme reverse transcriptase provenant de l'AMV (Avian Myoblastosis Virus) ou de MMLV (Moloney Murine Leukaemia Virus). Lorsque 5 l'on souhaite plus particulièrement obtenir uniquement les ADNc des ARNm, on réalise cette étape de transcription reverse en présence de fragments nucléotidiques comprenant uniquement des bases thymine (polyT), qui s'hybrident par complémentarité sur la séquence polyA des ARNm afm de former un complexe polyT-polyA qui sert alors de point de départ à la réaction de transcription reverse 10 réalisée par l'enzyme reverse transcriptase. On obtient alors des ADNc complémentaires des ARNm issus d'un gène cible (ADNc spécifique du gène cible) et des ADNc complémentaires des ARNm issus d'autres gènes que le gène cible (ADNc non spécifique du gène cible). 2) on met en contact la ou les amorces d'amplification spécifiques d'un gène cible 15 avec les ADNc spécifique du gène cible et les ADNc non spécifique du gène cible. La ou les amorces d'amplification spécifiques d'un gène cible s'hybrident avec les ADNc spécifique du gène cible et on amplifie spécifiquement une région prédéterminée, de longueur connue, des ADNc provenant des ARNm issus du gène cible. Les ADNc non spécifiques du gène cible ne sont pas amplifiés, alors 20 qu'on obtient alors une grande quantité d'ADNc spécifiques du gène cible. Au sens de la présente invention, on parle indifféremment d on met en contact tous les ADNc avec un support, sur lequel sont immobilisées des sondes de capture spécifiques du gène cible dont on souhaite analyser l'expression, 2908999 19 afin de réaliser une réaction d'hybridation entre les ADNc spécifiques du gène cible et les sondes de capture, les ADNc non spécifiques du gène cible ne s'hybridant pas sur les sondes de capture. La réaction d'hybridation peut être réalisée sur un support solide qui inclut tous les matériaux tels qu'indiqués précédemment. Selon 5 un mode préféré de réalisation, la sonde d'hybridation est immobilisée sur un support. La réaction d'hybridation peut être précédée d'une étape d'amplification enzymatique des ADNc spécifique du gène cible telle que décrite précédemment pour obtenir une grande quantité d'ADNc spécifiques du gène cible et augmenter la probabilité qu'un ADNc spécifiques d'un gène cible s'hybride sur une sonde de 10 capture spécifique du gène cible. La réaction d'hybridation peut également être précédée d'une étape de marquage et/ou de clivage des ADNc spécifiques du gène cible telle que décrite précédemment, par exemple en utilisant un désoxyribonucléotide triphosphate marqué pour la réaction d'amplification. Le clivage peut être réalisé notamment par l'action de l'imidazole et de chlorure de 15 manganèse. L'ADNc spécifique du gène cible peut aussi être marqué après l'étape d'amplification, par exemple en hybridant une sonde marquée selon la technique d'hybridation sandwich décrite dans le document WO-A-91/19812. D'autres modes particuliers préférentiels de marquage et/ou clivage d'acides nucléiques sont décrit dans les demandes WO 99/65926, WO 01/44507, WO 01/44506, WO 20 02/090584, WO 02/090319. 3) on réalise ensuite une étape de détection de la réaction d'hybridation. La détection peut être réalisée par la mise en contact du support sur lequel sont hybridées les sondes de capture spécifiques du gène cible avec les ADNc spécifiques du gène cible avec une sonde dite de détection, marquée par un marqueur, et on détecte le 25 signal émis par le marqueur. Lorsque l'ADNc spécifique du gène cible a été préalablement marqué par un marqueur, on détecte directement le signal émis par le marqueur. 2908999 20 Lorsque le au moins un réactif spécifique mis en contact l'étape b) du procédé selon l'invention comprend au moins une sonde d'hybridation, on peut également déterminer l'expression d'un gène cible de la manière suivante: 1) après avoir extrait, comme matériel biologique, les ARN totaux d'un échantillon 5 biologique tel que présenté précédemment, on réalise une étape de transcription reverse, telle que décrite précédemment afin d'obtenir les ADNc des ARNm du matériel biologique. On réalise ensuite la polymérisation de l'ARN complémentaire du ADNc par l'utilisation d'une enzyme polymerase de type T7 polymérase qui fonctionne sous la dépendance d'un promoteur et qui permet d'obtenir, à partir 10 d'une matrice d'ADN, l'ARN complémentaire. On obtient alors les ARNc des ADNc des ARNm spécifiques du gène cible (on parle alors d'ARNc spécifique du gène cible) et les ARNc des ADNc des ARNm non spécifiques du gène cible. 2) on met en contact tous les ARNc avec un support, sur lequel sont immobilisées des sondes de capture spécifiques du gène cible dont on souhaite analyser 15 l'expression, afm de réaliser une réaction d'hybridation entre les ARNc spécifiques du gène cible et les sondes de capture, les ARNc non spécifiques du gène cible ne s'hybridant pas sur les sondes de capture. La réaction d'hybridation peut également être précédée d'une étape de marquage et/ou de clivage des ARNc spécifiques du gène cible telles que décrites précédemment. 20 3) on réalise ensuite une étape de détection de la réaction d'hybridation. La détection peut être réalisée par la mise en contact du support sur lequel sont hybridées les sondes de capture spécifiques du gène cible avec l'ARNc spécifique du gène cible avec une sonde dite de détection, marquée par un marqueur, et on détecte le signal émis par le marqueur. Lorsque l'ARNc spécifiques du gène cible a été 25 préalablement marqué par un marqueur, on détecte directement le signal émis par le marqueur. L'utilisation d'ARNc est particulièrement avantageuse lorsqu'on utilise un support de type biopuce sur lequel est hybridé un grand nombre de sondes. 2908999 21 Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les étapes B et C sont effectuées en même temps. Ce mode préféré peut être notamment mise en oeuvre par NASBA en temps réel qui regroupe en une étape unique la technique d'amplification NASBA et la détection en temps réel qui fait appel à des "molecular beacons". La réaction NASBA 5 intervient dans le tube, produisant de l'ARN simple brin avec lequel les "molecular beacons" spécifiques peuvent s'hybrider simultanément pour donner un signal fluorescent. La formation des nouvelles molécules d'ARN est mesurée en temps réel par contrôle continu du signal dans un lecteur fluorescent. 10 A titre indicatif, lorsque le réactif spécifique et le matériel biologique sont d'origine protéique, l'étape c) peut être notamment effectue par Western Blot ou ELISA, ou toute autre méthode connue de l'homme du métier. A titre indicatif, la technique ELISA est une technique biochimique de référence utilisée en immunologie pour détecter la présence d'un anticorps ou d'un antigène dans un échantillon. 15 La technique utilise deux anticorps, l'un d'entre eux étant spécifique à l'antigène et l'autre étant couplé à une enzyme. A titre indicatif, la technique Western Blot est un test pour détecter une protéine spécifique dans un échantillon à l'aide d'un anticorps spécifique de cette protéine comprenant les étapes suivantes : 20 La première étape est une électrophorèse sur gel, qui permet de séparer les protéines de l'échantillon selon leur taille Les protéines dans le gel sont alors transférées sur une membrane (nitrocellulose, PVDF...) par pression ou par application d'un courant électrique, les protéines se fixant à la membrane grâce à des interactions hydrophobes et ioniques. 25 Après saturation des sites d'interactions non spécifiques, un premier anticorps, spécifique de la protéine à étudier (anticorps primaire) est incubé avec la membrane. La membrane est ensuite rincée afin d'enlever les anticorps primaires non liés, puis incubée avec des anticorps dits secondaires, qui vont se lier aux anticorps primaires. Cet anticorps 2908999 22 secondaire est habituellement lié à une enzyme qai permet l'identification visuelle de la protéine étudiée sur la membrane. Comme pour les techniques ELISA, l'ajout d'un substrat de l'enzyme engendre une réaction colorée qui est visible sur la membrane. 5 L'invention concerne également l'utilisation d'au moins réactif spécifique du gène codant l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL- 17RC pour déterminer - le diagnostic précoce d'une polyarthrite rhumatoïde - la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé 10 contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie - le suivi de la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie au cours du temps L'invention concerne également un kit 15 - de diagnostic précoce d'une polyarthrite rhumatoïde - de pronostic de la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie - de pronostic pour le suivi de la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite 20 rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie au cours du temps comprenant au moins un réactif spécifique du gène codant l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL-17RC. 25 L'analyse de l'expression des gènes de l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-17RA et/ou l'IL-17RC permet alors de disposer d'un outil pour le diagnostic / pronostic de la réponse d'un patient atteint d'une polyarthrite rhumatoïde à un traitement dirigé contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie. On peut par exemple analyser l'expression du gène cible chez un patient dont on ne connaît pas sa réaction à un traitement dirigé 2908999 23 contre une cytokine impliquée dans le processus inflammatoire de la maladie, et comparer avec des valeurs d'expression moyenne connues du gène cible de patients répondant audit traitement et des valeurs d'expression moyenne connues du gène cible de patients non répondant audit traitement. Ceci permet de déterminer si le patient est répondant ou non 5 répondant, ce qui permet de lui proposer un traitement adapté ou d'adapter son traitement tout au long de sa thérapie. Les figures permettront de mieux comprendre l'invention. La figure 1 représente l'effet de IL17A et IL17F, seul ou en combinaison avec le TNF-a 10 sur la sécrétion d'IL-6. La figure lA représente les résultats obtenus sur synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde PR, stimulés pendant 48 h a des concentration de IL17A ou IL17F (0.1-100 ng/ml). La figure 1B représente les résultats obtenus sur synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde PR, stimulés pendant 12, 24 ou 48h avec de l'IL-17A et IL-17F (50 ng/ml), seul ou en combinaison avec du TNF-a 15 (0.5 ng/ml). L'IL-6 était quantifiée par ELISA. Les valeurs représentent la moyenne SEM sur triplicat. * = P 0.05). C - Effet du blocage des récepteurs IL-17RA et IL-17RC sur les sécrétions d'IL-6 5 et d'IL-8 induites par l'IL-17A. Comme démontré par PCR quantitative, une expression basale des deux récepteurs a été observée dans les synoviocytes PR, avec des taux d'ARNm IL-17RA 35 fois plus élevés que les taux d'ARNm IL- 17RC (P 0.9). D -Effet du blocage des récepteurs IL-17RA et IL-17RC par des inhibiteurs (ARN interférent ou Anticorps spécifique) sur la sécrétion d'IL-6 induite par l'IL-17A ou l'IL-17F, en présence de TNFa Le TNFa, cytokine surexprimée au sein de la 2908999 synoviale rhumatoïde, est impliquée dans la physiopathologie de la PR. L'analyse de la contribution des récepteurs IL-17RA et IL-17RC, dans un contexte inflammatoire modélisé in vitro par la présence d'IL-17A ou d'IL-17F (50 ng/ml) et de TNFa (0.5 ng/ml) a été étudié. 5 ARNi : Les synoviocytes PR ont été transfectés avec des ARNi IL-17RA, ARNi IL-17RC ou ARNi contrôle siCONTROL, puis stimulés avec de l'IL-17A ou de l'IL-17F, seul ou en combinaison avec du TNFa pendant 36h. La diminution de l'expression des récepteurs IL-17RA ou IL-17RC seuls n'avait pas d'effet significatif sur la sécrétion d'IL-6 induite par l'IL-17A en présence de TNFa 10 (moyenne SEM après transfection avec les ARNi IL-17RA ou les ARNi IL-17RC comparé aux ARNi siCONTROL : 33.6 5.1 et 36.1 4.1 comparé à 32.6 6.6 ; P > 0.9), alors que la diminution simultanée de l'expression des récepteurs IL-17RA et IL-17RC induisait une réduction de 20% de l'IL-6 sécrété. Par ailleurs, la sécrétion d'IL-6 induite par l'IL-17F en présence de TNFa ne variait pas significativement après 15 transfection avec les ARNi IL-17RA ou les ARNi IL-17RC (moyenne SEM après transfection avec les ARNi IL-17RA et les ARNi IL-17RC comparé aux ARNi siCONTROL , 12.8 4.2 et 11.3 4.1 comparé à 16.9 1.7 ; P > 0.9), alors que la cotransfection avec les ARNi spécifiques des deux récepteurs diminuait la sécrétion d'IL-6 (moyenne SEM après transfection avec les ARNi IL-17RA et les ARNi IL-17RC 20 comparé aux ARNi siCONTROL 12.1 0.5 comparé à 16.9 1.7 ; P 0.9). Les inventeurs ont démontré que le blocage des récepteurs IL-17RA ou IL- 17RC 10 diminuait la sécrétion d'IL-6 induite par l'IL-17F en présence de TNFa. Finalement, la combinaison des deux anticorps, anti-IL-17RA et anti-IL-17RC diminuait de 33% la sécrétion d'IL-6 induite par l'IL-17A en présence de TNFa (moyenne SEM en présence d'anticorps anti-IL-17RA et d'anticorps anti-IL-17RC comparé à la situation sans inhibiteurs : 25,3 8,6 comparé à 37,6 6,3 ; P REVENDICATIONS 1) Utilisation d'au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'1L17, pour la préparation d'un médicament destiné à 5 l'inhibition, la prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 2) Utilisation d'au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'IL17 en combinaison avec un composé bloquant l'action du TNF alpha pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition, la lo prévention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2 selon laquelle ledit récepteur de l'IL17 est le récepteur A de l'IL17 ou le récepteur C de l'IL17. 15 4) Utilisation selon la revendication 2 ou 3 selon laquelle ledit composé bloquant l'action du TNF alpha est choisi parmi l'etanercept, l'Infliximab , l'adalimumab 5) Utilisation selon la revendication 4 selon laquelle ledit composé bloquant l'action du TNF alpha est l'etanercept. 6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 selon laquelle l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un anticorps dirigé contre 1'IL17F et/ou l'inhibiteur dudit récepteur de l'IL17 est un anticorps dirigé contre le récepteur de l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. 25 7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 selon laquelle l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un ARN interférent avec IL17F et/ou l'inhibiteur dudit récepteur de l'IL17 est un ARN interférent avec le récepteur de l'IL17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. 30 10 2908999 33 8) Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un inhibiteur de l'interleukine 17F et/ou d'au moins un inhibiteur d'un récepteur de l'1L17 en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié. 9) Composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'elle comprend en outre un composé bloquant l'action duTNF alpha 10) Composition selon la revendication 8 ou 9 caractérisé en ce que ledit récepteur de l'IL17 est le récepteur A de l'IL17 ou le récepteur C de l'IL17. 11) Composition selon la revendication 8 a 10 caractérisé en ce que ledit composé bloquant l'action du TNF alpha est choisi parmi l'etanercept, l'Infliximab , l'adalimumab 15 12) Composition selon la revendication 11 caractérisé en ce que ledit composé bloquant l'action du TNF alpha est l'etanercept. 13) Composition selon l'une quelconque des revendications 8 a 12 caractérisé en ce que l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un anticorps dirigé contre l' IL 17F et/ou 20 l'inhibiteur dudit récepteur de l'1L17 est un anticorps dirigé contre le récepteur de l'1L17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17. 14) Composition selon l'une quelconque des revendications 8 a 12 caractérisé en ce que l'inhibiteur de l'interleukine 17F est un ARN interférent avec IL17F et/ou 25 l'inhibiteur dudit récepteur de l'IL17 est un ARN interférent avec le récepteur de l'1L17, préférentiellement contre le récepteur A ou C de l'IL17.