Brevet FR2902013A1 — publié le 20071214

PROCEDE DE FABRICATION D'UN MATERIAU BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE A RESEAU MIXTE PSEUDO-CRISTALLIN ET MATERIAU SUSCEPTIBLE D'ETRE OBTENU PAR UN TEL PROCEDE La présente invention se rapporte au domaine technique général des matériaux biocompatibles destinés à être implantés par exemple par injection sous-cutanée ou par voie chirurgicale, à l'intérieur d'un corps humain ou animal, dans un but de traitement thérapeutique et/ou esthétique. La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, ainsi qu'un matériau biocompatible implantable susceptible d'être obtenu grâce à un tel procédé, et de préférence directement obtenu par un tel procédé. L'invention concerne préférentiellement un matériau biocompatible, ainsi que son procédé de fabrication, destiné à être utilisé en chirurgie plastique et/ou réparatrice, que ce soit pour pratiquer une augmentation tissulaire (par exemple : augmentation du menton et des joues, remodelage des lèvres, correction de défauts consécutifs à une rhinoplastie) ou un comblement tissulaire (par exemple : comblement de rides, ridules et sillons susceptibles d'apparaître sur la peau, en particulier au niveau du visage). L'invention n'est cependant pas limitée à l'obtention d'un matériau utile uniquement en chirurgie esthétique, et concerne également l'obtention d'un matériau utilisable en chirurgie fonctionnelle et réparatrice, par exemple dans les domaines suivants : comblement osseux, orthodontie, neurochirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique, ophtalmologie. B70411/FR On connaît déjà des matériaux biocompatibles destinés à être implantés au sein du corps humain pour combler un vide tissulaire ou augmenter le volume de certains tissus. On connaît en particulier des biomatériaux non biorésorbables, ou à biorésorption difficile et lente (par exemple s'étendant sur une durée supérieure à 3 ans), tels que les coraux ou les céramiques (du genre hydroxyapatite par exemple), qui sont utilisés notamment en chirurgie osseuse ou en chirurgie dentaire. De tels matériaux peuvent permettre d'obtenir un effet substantiel de comblement osseux. En revanche, ces matériaux se prêtent plus difficilement à certains traitements thérapeutiques et/ou esthétiques, et en particulier aux traitements mettant en oeuvre une injection sous-cutanée superficielle du matériau, par exemple pour le comblement de rides. En effet, du fait de leur consistance relativement dure, de tels matériaux peuvent engendrer un inconfort chez le patient, en particulier lorsque le matériau est implanté superficiellement dans des zones sensibles comme le visage. De plus, la longue durée (voire l'absence) de biodégradabilité au sein de l'organisme de ces matériaux peut constituer un facteur de crainte, fondée ou non, quant à l'évolution d'un tel implant sur le long terme au sein de l'organisme, crainte susceptible de détourner le patient de l'usage de ces matériaux pour des traitements esthétiques du genre comblement de rides. Une longue durée de biorésorption, et a fortiori une absence de résorption, nécessite de surcroît la mise en oeuvre d'études scientifiques et cliniques longues, complexes et coûteuses préalablement à la mise sur le marché du matériau, pour vérifier l'innocuité de ce dernier. Cela contribue bien évidemment à majorer le prix de revient du matériau. On connaît également des matériaux biocompatibles à biorésorption rapide dans le corps humain, comme par exemple certains polymères tels que B70411/FR l'acide hyaluronique, ou certaines substances protéiques telles que le collagène. De tels biomatériaux, du fait de leur résorption rapide dans l'organisme (qui peut s'opérer en quelques mois) ne permettent pas d'obtenir des résultats esthétiques et/ou fonctionnels véritablement satisfaisants sur une durée significative. Cela a pour conséquence, par exemple en ce qui concerne le traitement des rides par comblement, d'obliger le patient à recourir à des injections très fréquentes, avec tout l'inconfort et les risques que cela engendre. Bien évidemment, il est possible d'augmenter la durée de résorption des produits précités, et en particulier de l'acide hyaluronique, en leur faisant subir des traitements complémentaires, de réticulation par exemple. De tels traitements de réticulation peuvent cependant s'avérer complexes à mettre en oeuvre de façon répétable et fiable (ce qui majore le prix de revient de ces matériaux), et nécessiter l'utilisation de produits réticulants potentiellement toxiques. On connaît par ailleurs un ciment acrylique destiné à être injecté par voie percutanée dans un os pathologique (par exemple fracturé ou envahi par des métastases), pour consolider et renforcer mécaniquement ledit os pathologique. Ce ciment est préparé sur la table d'opération avant l'injection. Il résulte du mélange d'un monomère liquide et d'un polymère en poudre, qui conduit à l'obtention d'une pâte à injecter qui durcit progressivement sous l'effet d'une réaction de polymérisation (prise du ciment). Ce ciment, s'il permet un renforcement mécanique bénéfique de l'os, n'en présente pas moins les inconvénients suivants : - la réaction de polymérisation est difficile à contrôler, de sorte que le ciment est susceptible de prendre trop rapidement avant l'injection ; B70411/FR -l'application de ce ciment est limitée à certaines indications (par exemple : intervention après détérioration métastatique d'une vertèbre mais avant rupture totale de celle-ci) en raison de la difficulté d'injection du ciment ; la réaction de polymérisation est exothermique (avec des températures pouvant atteindre plusieurs dizaines de degrés Celsius, par exemple 80 C), ce qui présente un risque pour les tissus environnants et peut dégrader d'éventuelles substances thérapeutiques présentes dans le ciment. Les objets assignés à l'invention visent par conséquent à porter remède aux différents inconvénients énumérés précédemment et à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui soit facile à mettre en oeuvre et bon marché tout en permettant d'une part de contrôler de façon simple et précise le degré de biorésorption dudit matériau. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à partir de produits élémentaires biocompatibles en tant que tels et bon marché de surcroît. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un biomatériau particulièrement homogène. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un matériau particulièrement sûr et confortable pour le patient. B70411/FR Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant de maîtriser de manière particulièrement simple et fiable la durée de biorésorption du matériau obtenu. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui présente des propriétés thérapeutiques. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain , ou animal qui tout en présentant une durée de biorésorption importante, est confortable pour le patient lorsqu'il! est implanté sous la peau, en particulier pour combler des rides. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui permette d'obtenir un matériau particulièrement facile à conditionner, à manipuler et à mettre en forme. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal dont le taux de biorésorption est précisément calibré et qui présente un caractère sûr et confortable pour le patient tout en étant particulièrement efficace et bon marché. Les objets assignés à l'invention sont atteints à l'aide d'un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : - une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, B70411/FR une étape (b) de condensation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, - une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, - une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer le développement, au sein dudit condensat amorphe, d'un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant, de façon à obtenir ainsi un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé et implantable dans un corps humain ou animal cornprenant un condensat amorphe d'une substance biocompatible et un agent nucléant de cette substance biocompatible mélangé avec cette dernière au sein du condensat amorphe, un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant étant développé au sein du condensat. Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline susceptible d'être obtenue par le procédé conforme à l'invention, ladite poudre étant dispersée dans un vecteur d'injection pour former avec ce dernier une composition injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. D'autres avantages de l'invention seront explicités plus en détails à la lecture de la description qui suit et des dessins illustratifs fournis, uniquement à titre explicatif et non limitatif, dans lesquels : B70411/FR - La figure 1 illustre le spectre obtenu par diffraction X d'un condensat amorphe. - La figure 2 illustre le spectre obtenu par diffraction X d'un matériau obtenu selon le procédé conforme à l'invention, à partir du condensat amorphe de la figure 1, les spectres d'un os naturel et d'un corail étant également représentés à titre de référence. L'invention concerne un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à des fins thérapeutiques et/ou esthétiques, et un tel matériau en tant que tel. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable de comblement et/ou d'augmentation tissulaire, et en particulier de tissus mous, tels que la peau. Le procédé conforme à l'invention constitue ainsi avantageusement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : le comblement des rides et sillons de la peau, notamment du visage (rides du lion, rides péri-buccales, pattes d'oie, rides d'expression, sillons nasogéniens), le traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, par augmentation tissulaire, le , remodelage des lèvres et en particulier du vermillon, l'augmentation cranio- faciale (en particulier : augmentation du menton et/ou des joues), le remodelage du philtrum, étant entendu que cette liste n'est bien entendu pas limitative. De manière particulièrement préférentielle, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable de comblement de rides, c'est-à-dire un biomatériau destiné à être injecté à l'aide d'une seringue sous la peau du patient pour corriger une ride ou un sillon, en particulier à la surface du visage. Le procédé conforme à l'invention ne se limite cependant pas à l'obtention d'un matériau biocompatible injectable pour la chirurgie plastique, mais peut également B70411/FR constituer, dans d'autres modes de réalisation qui font partie du cadre inventif, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : comblement osseux (en particulier vertébroplastie), orthodontie, neuro-chirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique (en particulier : traitement du reflux vésico-urétral et traitement de l'incontinence urinaire féminine), traitement de l'appareil génital (en particulier : traitement, par injection dans la paroi génitale, des troubles du point G), chirurgie ophtalmique, plastie des cordes vocales, marquage radiographique de tissus biologiques, cette liste n'étant nullement, là encore, limitative. De manière générale, le procédé de fabrication conforme à l'invention permet l'obtention d'une classe de matériaux biocompatibles implantables dont les propriétés, en particulier de biorésorption, peuvent être aisément adaptées pour satisfaire aux contraintes d'une multitude d'indications thérapeutiques et/ou esthétiques, dont certaines ont été citées dans ce qui précède. Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, ladite étape (a) conduisant ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire. En d'autres termes, dans cette étape (a), on mélange une substance biocompatible formant un soluté dans un solvant de ce soluté, pour dissoudre la substance biocompatible dans le solvant. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) est sensiblement liquide. Avantageusement, ledit solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool. De manière préférentielle, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique, ces alcools permettant d'obtenir un produit final présentant une excellente biocompatibilité. Il est envisageable que le solvant soit constitué exclusivement d'alcool éthylique ou soit constitué exclusivement d'alcool B70411/FR méthylique. Toutefois, de façon préférentielle, le solvant n'est pas exclusivement constitué d'un alcool et comprend également, mélangé avec cet alcool, de l'eau. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend ainsi une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique. Dans cette solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique est ajoutée la substance biocompatible, laquelle se présente à ce stade par exemple sous la forme d'une poudre sensiblement sèche, ou d'une solution. Avantageusement, l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéiité de la dispersion et la dissolution de la substance biocompatible dans le solvant. Il est ainsi envisageable d'agiter le solvant préalablement à l'introduction dans le solvant de la substance biocompatible, et de maintenir cette agitation pendant et après l'introduction de la substance biocompatible dans le solvant. De façon alternative, il est également envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'introduire la substance biocompatible dans le solvant au repos, puis de procéder à l'agitation du mélange solvant/substance biocompatible pour ' homogénéiser ledit mélange. De préférence, au cours de la sous-étape (a') d'agitation, un vortex, c'est à dire un tourbillon, est généré au sein du solvant de manière à permettre un mélange intime de la substance biocompatible et du solvant et une dissolution sensiblement complète de la substance biocompatible dans le solvant. Avantageusement, la génération du vortex au sein du solvant est obtenue par la rotation d'un agitateur magnétique à grande vitesse dans le solvant. Ainsi, dans ce mode de réalisation préférentiel de l'invention, on crée, dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique formant le solvant, un effet vortex par agitation magnétique à grande vitesse, puis on ajoute, dans ce solvant tourbillonnant, la substance biocompatible pour entraîner une dissolution homogène et uniforme de cette dernière dans le solvant. Bien évidemment, il est envisageable de favoriser l'homogénéité de la dissolution de la substance B70411/FR biocompatible dans le solvant par d'autres moyens que la génération d'un vortex par agitation magnétique à grande vitesse, l'essentiel étant d'assurer un brassage du solvant et de la substance biocompatible suffisant pour permettre une dissolution correcte de la substance biocompatible dans le solvant. En définitive, l'étape (a) permet d'obtenir une solution intermédiaire très homogène, qui permettra l'obtention d'un matériau final lui-même très homogène. Avantageusement, la substance biocompatible destinée à être dispersée 10 dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin. Par exemple, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium. La mise en oeuvre d'une substance biocompatible à base de calcium s'avère en 15 effet particulièrement intéressante du fait notamment de l'excellente biocompatibilité du calcium, qui est un constituant minéral naturel de l'os et des dents. De préférence, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) ' est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du 20 calcium. Par exemple, la substance biocompatible comprend essentiellement des composés à base de calcium, tels que du nitrate de calcium et/ou du carbonate de calcium et/ou du chlorure de calcium. De façon particulièrement préférentielle, la substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de 25 calcium. La substance biocompatible peut bien évidemment comprendre d'autres composés, remplaçant le calcium ou additionnés au calcium, tels que des oligo-éléments biocompatibles. B70411/FR Par exemple, la substance biocompatible peut comprendre, en plus des composés à base de calcium, des oligo-éléments formés de composés à base de magnésium et/ou à base de potassium et/ou à base de glucose et/ou à base de fluor. Ces oligo-éléments permettent avantageusement de contrôler et d'améliorer le caractère biocompatible du produit final obtenu par la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Ces oligo-éléments peuvent également être choisis pour activer certains processus physiologiques bénéfiques au niveau des tissus biologiques avec lesquels le matériau biocompatible obtenu par le procédé inventif est destiné à être en contact. De manière préférentielle, ces oligo-éléments sont ainsi , choisis, en fonction de l'application visée, selon leur bioactivité sur les tissus, c'est à dire leur capacité à induire un ou plusieurs phénomène(s) physiologique(s) particulier(s) au niveau desdits tissus biologiques. Bien qu'il soit particulièrement avantageux d'introduire des oligo-éléments bioactifs au cours de l'étape (a) ou préalablement à cette dernière, il est cependant tout à fait envisageable que lesdits oligo-éléments ne soient introduits qu'à un stade ultérieur du procédé, comme cela va être précisé dans ce qui suit. De manière générale, le procédé conforme à l'invention comprend donc une étape (i) d'incorporation d'au moins une substance bioactive. Dans un mode de réalisation particulier, l'étape (a) consiste à ajouter des composés à base de calcium (par exemple du carbonate de calcium ou du nitrate de calcium), de préférence additionnés d'oligo-éléments (par exemple à base de magnésium, de potassium, de fluor ou de glucose) dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique soumise à un effet vortex B70411/FR par agitation magnétique à grande vitesse, de manière à permettre une dissolution et un mélange intime des composés précités formant la substance biocompatible, dans la solution aqueuse d'alcool qui forme quant à elle le solvant. Cette étape (a) conduit ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire comprenant un soluté (formé par la substance biocompatible) dissout dans le solvant. Le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (b) de condensation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, ledit condensat renfermant ainsi la substance biocompatible sous forme non cristalline. L'étape (b) est donc avantageusement postérieure à l'étape (a) et distincte de cette dernière. En définitive, la mise en oeuvre successive des étapes (a) et (b) permet d'obtenir une substance biocompatible amorphe à partir d'une substance biocompatible initiale pouvant être cristalline, comme le carbonate de calcium ou le nitrate de calcium par exemple. De préférence, l'étape (b) de condensation comprend elle-même une opération de précipitation de ladite solution intermédiaire pour obtenir le condensat amorphe. De préférence, l'étape (b) de condensation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base pour générer le phénomène de précipitation de la substance biocompatible. En d'autres termes, la précipitation du mélange substance biocompatible/solvant est déclenchée dans l'étape (b) par l'addition audit mélange d'un acide (par exemple de l'acide fluorhydrique) ou d'une base dont la nature et la quantité sont sélectionnées en fonction de la composition de la solution intermédiaire issue de l'étape (a). De préférence, l'étape (b) de B70411/FR précipitation est effectuée sans apport de chaleur, c'est à dire à température ambiante, par exemple sensiblement inférieure à 50 C. L'étape (b) de condensation permet ainsi d'obtenir un condensat amorphe, c'est à dire sensiblement non cristallin, se présentant de préférence sous une forme pâteuse, de viscosité élevée. Bien entendu, le recours à une opération de précipitation, quoique préférée car simple et efficace, n'est pas obligatoire et la condensation peut être obtenue par d'autres méthodes (évaporation par exemple). A l'issue de l'étape (b), un résidu de solvant peut coexister avec le condensat amorphe, c'est à dire que l'étape (b) peut conduire à l'obtention dudit condensat amorphe et d'un résidu de solvant. Par conséquent, le procédé conforme à l'invention comprend préférentiellement une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). Avantageusement, au cours de l'étape (h), le mélange résidu de solvant/condensat amorphe est chauffé à une température comprise sensiblement entre 50 et 300 C, et de préférence entre 100 et 200 C, de manière à faire disparaître le solvant résiduel coexistant avec le condensat par évaporation. Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend également une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible. En d'autres termes, l'étape (c) comprend la mise en contact de la substance biocompatible avec un agent nucléant spécifiquement adapté aux propriétés physico-chimiques de ladite substance biocompatible pour pouvoir amorcer une réaction de cristallisation de ladite substance biocompatible. De préférence, en particulier lorsque la substance biocompatible est à base de carbonate de calcium ou de nitrate de calcium, l'agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique et B70411/FR comprend par exemple dans ce cas au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou un oxyde de zirconium. La mise en oeuvre d'oxydes métalliques tels que ceux précités en tant qu'agents nucléants pour une substance biocompatible constituée essentiellement de calcium (ou de dérivés du calcium) s'avère particulièrement intéressante car elle permet de contrôler de manière précise et simple le taux de cristallinité du matériau final obtenu, lequel présente en outre un degré de biocompatibilité élevé et donc une grande sécurité d'utilisation. De préférence, l'agent nucléant se présente sous une forme dispersée, par exemple sous une forme pulvérulente ou liquide, de manière à permettre un mélange intime, homogène et uniforme avec la substance biocompatible au sein du condensat. L'étape (c) constitue ainsi avantageusement une étape d'amorçage de la cristallisation, la cristallisation proprement dite étant quant à elle opérée de 15 manière effective par la suite comme cela va être décrit dans ce qui suit. L'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être effectuée à différents stades du procédé conforme à l'invention. Par exemple, l'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être avantageusement mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), 20 préalablement à l'étape (b) de précipitation, de façon que la solution intermédiaire obtenue à l'issue de l'étape (a) contienne ledit agent nucléant. Dans ce cas, l'étape (b) de précipitation sera effectuée à partir d'une solution intermédiaire contenant : le solvant, la substance biocompatible dissoute dans le solvant et l'agent nucléant. La précipitation de la solution 25 intermédiaire contenant déjà l'agent nucléant conduira ainsi à l'obtention d'un condensat amorphe contenant également l'agent nucléant. B70411/FR Toutefois et sans pour autant que l'on sorte du cadre de l'invention, l'étape (c) peut tout à fait être mise en oeuvre après l'étape (b), c'est à dire après l'obtention du condensat amorphe, de façon que ledit condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. Dans ce cas, l'agent nucléant est préférentiellement directement ajouté au condensat amorphe, de préférence après l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant. On obtient ainsi un condensat amorphe de la substance biocompatible contenant l'agent nucléant, ce dernier étant de préférence dispersé de manière sensiblement homogène au sein du condensat. Ainsi, à l'issue de l'étape (c), et quel que soit le moment de mise en oeuvre de cette étape (c) au cours du procédé, le condensat amorphe contient l'agent nucléant, ce dernier étant destiné à favoriser la cristallisation du condensat. Avantageusement, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre sensiblement 1 % et 80 % , en poids d'agents nucléants. De préférence, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre sensiblement 10 % et 60 % en poids d'agents nucléants, la plage 10-40 % étant particulièrement préférée, dans la mesure où elle est susceptible de conduire à l'obtention d'un matériau semi-cristallin présentant une durée de biorésorption comprise entre 1 et 5 ans, qui convient tout particulièrement à certaines applications médico-esthétiques (comblement osseux, augmentation cranio-faciale ou comblement de rides par exemple). Le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (d), qui est postérieure aux étapes (b) et (c) ainsi que de préférence à l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant, et qui est une étape d'activation del'agent nucléant pour générer le développement, au sein dudit condensat amorphe, , B70411/FR d'un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant, de façon à obtenir ainsi un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. En d'autres termes, dans l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant, on soumet le condensat amorphe au sein duquel est dispersé l'agent nucléant à une sollicitation qui conduit à une croissance cristalline au sein du condensat initialement amorphe, à partir des noyaux de germination constitués par l'agent nucléant dispersé dans le condensat amorphe. Les teneurs en substance biocompatible et en agent nucléant sont choisies l'une relativement à l'autre de telle sorte que le phénomène de cristallisation qui se développe au sein du condensat amorphe correspond au développement d'un squelette (réseau pseudo-cristallin) constitué à la fois par les atomes d'agent nucléant et les atomes de substance biocompatible, en proportions sensiblement comparables (réseau mixte), lesdits atomes étant liés les uns aux autres pour former le squelette en question. L'étape (d) d'activation permet donc la génération d'un phénomène de cristallisation au voisinage de l'agent nucléant et la propagation de ce phénomène de type cristallisation clans le condensat, lequel était initialement sensiblement complètement amorphe. L'étape (d) peut donc être considérée comme une étape de cristallisation du condensat amorphe, de telle sorte que ledit condensat initialement amorphe se transforme en un matériau biocompatible au moins partiellement cristallin. Ce phénomène de cristallisation entraîne en particulier, comme indiqué précédemment, l'incorporation de l'agent nucléant dans le réseau cristallin formé dans le condensat de substance biocompatible, de sorte que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne correspond pas simplement à une forme cristalline de la substance biocompatible initiale, mais à un nouveau matériau qui inclut dans son réseau pseudo-cristallin B70411/FR l'agent nucléant. Ainsi, si le procédé conforme à l'invention est effectué à partir d'une substance biocompatible comprenant du phosphate de calcium (ou du carbonate de calcium), le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne comprend quant à lui pas de phosphate de calcium (ou de carbonate de calcium), mais un nouveau corps à base de calcium, au moins partiellement cristallin et dont le réseau pseudo-cristallin incorpore l'agent nucléant. De même, le réseau pseudo-cristallin obtenu par l'invention n'est pas formé par l'agent nucléant seul, mais bien par l'association de l'agent nucléant et de la substance biocompatible (réseau mixte). Ce caractère mixte du réseau obtenu, caractère mixte duquel découle d'ailleurs au moins en partie le caractère pseudo-cristallin du réseau, permet de piloter aisément et finement le degré de pseudo-cristallinité du condensat, et partant son degré de biorésorbabilité. De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé, c'est à dire qu'il ne présente pas une structure entièrement cristalline (ou pseudo-cristalline). En d'autres termes, une fraction du matériau biocompatible final est amorphe, tandis que la fraction restante est cristalline (ou pseudo-cristalline), cette fraction cristalline correspondant au taux de cristallinité du matériau, qui est dans ce cas inférieur à 100 %. Il est toutefois envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, que l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant soit menée pour que le matériau compatible obtenu soit entièrement cristallisé (ou pseudocristallisé). L'invention repose donc en particulier sur la (pseudo) cristallisation d'un matériau amorphe obtenu comme indiqué précédemment, dont le degré de cristallinité est directement lié, comme l'ont mis en évidence les travaux de la demanderesse, à la durée de biorésorption du matériau obtenu au sein du B70411/FR corps humain ou animal. L'invention permet en d'autres termes la fabrication d'un matériau à taux de cristallinité contrôlé. L'invention permet ainsi de manière très simple d'obtenir des matériaux soit rapidement biorésorbables (durée de résorption inférieure à un an) soit semi- permanents (durée de résorption comprise sensiblement entre un et deux ans) soit résorbables à plus long terme (durée de résorption supérieure à deux ans), voire à très long terme (durée de résorption supérieure à cinq ans). Pour satisfaire aux besoins de certaines applications préférentiellement visées par l'invention, savoir le comblement de rides et l'augmentation tissulaire, qui nécessitent un temps de résorption relativement élevé compris entre un et trois ans, l'étape (d) est avantageusement menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10% et 80%, et de préférence sensiblement entre 30% et 60%. De tels taux de cristallinité sont également particulièrement adaptés pour effectuer du comblement osseux. L'invention concerne d'ailleurs de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant une étape de cristallisation partielle d'un condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé. De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. Un tel matériau s'avère particulièrement bien adapté pour le comblement de rides et/ou l'augmentation tissulaire. B70411/FR La mise en oeuvre d'une cristallisation en deux étapes (ajout d'un agent nucléant puis activation de cet agent nucléant), qui permet de contrôler avec précision cette cristallisation et d'obtenir un phénomène de cristallisation efficace et rapide, avec un excellent contrôle du taux de cristallinité final et donc de la durée de biorésorption du matériau, constitue d'ailleurs une invention indépendante en tant que telle. En d'autres termes, l'invention concerne également, indépendamment des autres caractéristiques décrites dans ce qui précède, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant d'une part une , étape de mélange, éventuellement au sein d'un condensat, d'une substance biocompatible et d'un agent nucléant pour cette substance biocompatible, et d'autre part une étape d'activation de l'agent nucléant pour générer une cristallisation de la substance biocompatible, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé, et de préférence seulement partiellement cristallisé. De préférence, l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. En d'autres termes, dans cette variante particulièrement avantageuse de l'invention, la cristallisation est obtenue par ajout d'un ou plusieurs agent(s) nucléant(s), de préférence à base d'oxyde métallique, dans le condensat amorphe et par un traitement thermique du mélange condensat/agent nucléant. Par exemple, l'étape (d) d'activation , comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1 000 C, et de façon encore plus préférentielle comprise entre sensiblement 300 et 900 C. Dans ce mode de réalisation avantageux, le degré de cristallinité du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (c) dépend à la fois : - de la concentration en agent nucléant B70411/FR - et de la température et de la durée du traitement thermique ' d'activation permettant l'apparition et la propagation du phénomène de cristallisation au sein du condensat contenant l'agent nucléant. Ainsi, il est aisé, selon ce mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, de piloter avec précision le degré de cristallinité, et donc le degré de biorésorption, du matériau final obtenu en sélectionnant une quantité d'agent nucléant et une température d'activation adaptées. Par exemple, un condensat amorphe à base de calcium contenant entre 10 et 20 % en poids de nucléant à base d'oxyde métallique, chauffé à une température comprise entre 300 et 700 C, permet d'obtenir un biomatériau présentant un taux de cristallinité compris sensiblement entre 30 et 50 %. Le même condensat contenant cette fois entre 30 et 40 % de nucléant, s'il est chauffé également à une température comprise entre 300 et 700 C, permet quant à lui d'obtenir un biornatériau présentant un taux de cristallinité sensiblement supérieur à 50 %. L'invention permet donc, de manière particulièrement avantageuse, de conférer un taux de cristallinité contrôlé à une substance, alors même que cette dernière est initialement complètement cristalline. En effet, la substance initialement cristalline est rendue amorphe, par la mise en oeuvre des étapes (a) et (b), puis recristallinisée de manière contrôlée par la mise en oeuvre des étapes (c) et (d). L'invention concerne donc également en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant, d'une part une étape dans laquelle on rend amorphe une substance biocompatible initialement cristalline pour obtenir une substance intermédiaire amorphe (de préférence par dissolution et précipitation, étant entendu que d'autres techniques peuvent être employées comme un B70411/FR traitement à très basse température, ou une projection à vitesse supersonique par exemple), et d'autre part une étape de cristallisation de la substance intermédiaire amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé, ladite étape de cristallisation étant de préférence effectuée par ajout d'agent nucléant et activation dudit agent nucléant par chauffage. Comme cela a été évoqué dans ce qui précède, le procédé conforme à l'invention comprend avantageusement une étape (i) d'incorporation d'au moins une substance bioactive (c'est à dire présentant une capacité d'activation d'au moins un processus physiologique bénéfique), de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) renferme ladite substance bioactive. En particulier, l'invention concerne de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain 15 ou animal comprenant : une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible , dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, - une étape (b) de condensation (de préférence par précipitation) de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat 20 amorphe de ladite substance biocompatible, - une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, - une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer le développement, au sein dudit condensat amorphe, d'un réseau 25 pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant, de façon à obtenir ainsi un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé B70411/FR une étape (i) d'incorporation d'au moins une substance bioactive, de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) renferme ladite substance bioactive. De préférence, la substance bioactive comprend un ou plusieurs des éléments suivants : sélénium, cuivre, zinc, strontium. Par exemple, dans le cas où le matériau biocompatible obtenu selon le procédé inventif est destiné à être implanté au niveau d'un os, il est avantageux que ledit matériau incorpore du strontium, qui favorise la prolifération des ostéoblastes, et donc le comblement osseux. Lorsque le matériau biocompatible obtenu selon le procédé inventif est destiné à être implanté sous la peau, par exemple pour combler une ride, il est avantageux que ledit matériau incorpore du sélénium, du cuivre et du zinc, qui tous trois induisent une activation cellulaire des fibroblastes et favorisent la production naturelle de collagène, et donc le comblement tissulaire. De préférence l'étape (i) d'incorporation d'une substance bioactive est mise en oeuvre au plus tard pendant I"étape (d), et de préférence avant ladite étape (d). Dans ce mode de réalisation préférentiel, la cristallisation intervient au sein d'un condensat amorphe qui renferme la substance bioactive, de façon qu'à l'issue de (l'étape (d) on obtient un matériau incluant un réseau cristallin au sein duquel est insérée la substance bioactive. Dans ce mode de réalisation particulièrement avantageux, l'invention permet ainsi d'obtenir un biomatériau constitué d'une matrice au sein de laquelle sont piégés et dispersés de manière homogène des éléments bioactifs. Ce matériau va pouvoir ainsi, une fois implanté, libérer de manière contrôlée, progressive et prolongée, au fur et à mesure de sa biorésorption, la substance bioactive, optimisant ainsi l'efficacité de cette dernière. En définitive, ce matériau permet d'amener au contact des cellules à traiter du patient un principe bioactif dont la durée et la rapidité d'action sont B70411/FR déterminées par les caractéristiques de la matrice. Ainsi, la vitesse de résorption du matériau et la biodisponibilité des oligo-éléments formant substance bioactive sont déterminées par le taux de cristallinité (rapport entre la quantité de la phase cristalline sur la quantité totale) du matériau, alors que le taux de porosité (nombre et taille des interstices présents dans le réseau cristallin) de ce dernier conditionne son intégration par les tissus qui l'environnent. Il est cependant tout à fait envisageable, sans pour autant que l'on sorte du cadre de l'invention, que l'étape (i) intervienne postérieurement à l'étape (d), par exemple par simple mélange de la substance biocompatible avec le matériau obtenu à l'issue de l'étape (d). Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend, de façon totalement distincte et indépendante de la mise en oeuvre éventuelle de l'étape (i), une étape (j) d'incorporation d'au moins une substance thérapeutique, de façon que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) renferme ladite substance thérapeutique. Par substance thérapeutique on désigne ici une substance ou composition médicamenteuse active qui : soit présente des propriétés curatives ou préventives à l'égard d'une 20 (ou plusieurs) maladie humaine ou animale, soit permet de restaurer, corriger ou modifier une (ou plusieurs) fonction organique chez l'homme ou l'animal, soit permet l'établissement d'un diagnostic médical ou vétérinaire. De préférence, la substance thérapeutique comprend un ou plusieurs des 25 produits suivants : chimiothérapie, antalgique, antibiotique. B70411/FR Par exemple, dans le cas où le matériau biocompatible obtenu selon le procédé inventif est destiné à être implanté au niveau d'un os atteint par des métastases, il est avantageux que ledit matériau incorpore une substance chimiothérapeutique et un antalgique. Ce matériau permet ainsi d'obtenir non seulement un effet mécanique de consolidation et de renforcement de l'os, mais également un effet thérapeutique (traitement des métastases et de la douleur associée). Selon un mode de réalisation particulier, l'étape (j) d'incorporation d'une substance thérapeutique est mise en oeuvre au plus tard pendant l'étape (d), et de préférence avant ladite étape (d). Dans ce mode de réalisation, la cristallisation intervient au sein d'un condensat amorphe qui renferme la substance thérapeutique, de façon qu'à l'issue de l'étape (d) on obtient un matériau incluant un réseau pseudo-cristallin au sein duquel est insérée la substance thérapeutique. Dans ce cas, l'invention permet ainsi d'obtenir un biomatériau constitué d'une matrice au sein de laquelle sont piégés et dispersés de manière homogène des éléments thérapeutiques. Dans un mode de réalisation alternatif et préféré, l'étape (j) est mise en , oeuvre après l'étape (d), c'est à dire après que le processus de cristallisation soit survenu. Dans ce cas, l'étape (j) peut par exemple être mise en oeuvre par une opération d'imprégnation en solution sous pression du matériau obtenu à l'issue de l'étape (d). Cette opération d'imprégnation permet de faire pénétrer dans les pores du matériau la substance thérapeutique. L'invention permet ainsi de disperser des éléments thérapeutiques au sein de la matrice formant le matériau obtenu à l'issue de l'étape (d), lesdits éléments étant liés à la matrice par des liaisons faibles (non covalentes) facilitant le relargage. Le matériau conforme à l'invention va pouvoir ainsi, une fois implanté, libérer de manière contrôlée, progressive et prolongée, au fur et à mesure de sa biorésorption, la substance thérapeutique, optimisant B70411/FR ainsi l'efficacité de cette dernière. En définitive, ce matériau permet d'amener au contact des cellules à traiter du patient un principe médicamenteux dont la durée et la rapidité d'action sont déterminées par les caractéristiques de la matrice. Ainsi, la vitesse de résorption du matériau et la biodisponibilité des oligo-éléments formant substance bioactive sont déterminées par le taux de cristallinité (rapport entre la quantité de la phase cristalline sur la quantité totale) dru matériau, alors que le taux de porosité (nombre et taille des interstices présents dans le réseau cristallin) de ce dernier conditionne son intégration par les tissus qui l'environnent. L'invention permet ainsi de contrôler la vitesse et l'instant du largage du médicament, ce qui permet notamrnent d'éviter un relargage médicamenteux massif, tout en bénéficiant d'un matériau de comblement qui ne génère pas de réaction exothermique, et dont la solidification et la viscosité peuvent être aisément contrôlées puisqu'elles ne dépendent pas d'une réaction de polymérisation. Selon un aspect complémentaire de l'invention, il est par ailleurs envisageable de mélanger la substance thérapeutique au condensat obtenu à l'issue de l'étape (b), sans procédler ensuite aux étapes (c) et (d). Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) d'activation, ladite étape (e) conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. La granulométrie de cette poudre, qui peut être macroscopique, microscopique, voire nanoscopique, est déterminée en fonction de l'utilisation finale de ladite poudre. Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (f) de mise en forme de cette poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage. Par exemple, après réduction en poudre d'un biomatériau partiellement cristallisé obtenu à l'issue de l'étape (d), cette poudre est compactée et B70411/FR frittée à une température supérieure à 900 C, ce qui permet d'obtenir un bloc de matière susceptible d'être éventuellement usiné ou sculpté par la suite, pour des applications en chirurgie réparatrice (orthopédique), en traumatologie ou en orthodontie. Avantageusement, la poudre biocompatible, au lieu d'être frittée, peut être mélangée à un polymère ou un composé inorganique en vue d'obtenir un ciment osseux, utilisable par exemple en cancérologie osseuse (vertébroplastie). La poudre biocompatible peut être également mélangée avec un vecteur approprié pour permettre son injection en sous-cutané à l'aide d'une seringue, en vue de réaliser un comblement et/ou une augmentation de tissus mous. Dans ce cas, le procédé comprend avantageusement une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. Par exemple, le vecteur d'injection peut comprendre une solution d'acide hyaluronique. Par exemple, une poudre à base de calcium obtenue à l'issue de l'étape (e) peut être mélangée avec une solution (par exemple une solution d'acide hyaluronique) ou un gel (par exemple un gel de carboxyméthylcellulose de sodium, de glycérine et d'eau) permettant de faciliter l'introduction, par injection, du produit dans l'organisme du patient. L'invention concerne d'ailleurs en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit procédé comprenant : B70411/FR une étape de fabrication ou de fourniture d'un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable, une étape de fabrication ou de fourniture d'une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède, et une étape de mélange de ladite poudre avec le vecteur d'injection, 10 de manière à mettre en suspension la poudre dans le vecteur. De préférence, le taux de cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est 15 sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres. L'invention concerne également en tant que tel un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé et implantable dans un corps humain ou animal comprenant un condensat amorphe d'une substance biocompatible 20 et un agent nucléant de cette substance biocompatible mélangé avec cette dernière au sein du condensat amorphe, un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant étant développé au sein du condensat. De préférence et comme exposé dans ce qui précède, la substance biocompatible est majoritairement constituée de 25 calcium et/ou d'au moins un dérivé du calcium, tandis que ledit agent nucléant est préférentiellement à base d'au moins un oxyde métallique. B70411/FR Ce matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, qui n'est de préférence que partiellement cristallin, est susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'invention décrit dans ce qui précède, et est de préférence obtenu par ce procédé. L'invention concerne en particulier un matériau biocompatible implantable, de préférence partiellement cristallin et de préférence obtenu par le procédé conforme à l'invention, et dont les propriétés physico-chimiques sont spécialement adaptées pour que ledit matériau puisse être utilisé dans l'une ou l'autre des applications suivantes : comblement osseux, chirurgie dentaire, neurochirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique (reflux vésico-urétral et incontinence urinaire féminine), marquage radiographique de tissus, réparation des cordes vocales, augmentation cranio-faciale, chirurgie esthétique et notamment comblement des rides et sillons de la peau, ophtalmologie, cette liste n'étant pas limitative. L'invention concerne également en tant que tel un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal et qui comprend une poudre partiellement cristalline, susceptible d'être obtenue par le procédé conforme à l'invention et de préférence obtenue par ce procédé, ladite poudre étant dispersée dans un vecteur d'injection pour former avec ce dernier une composition injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. Par exemple, dans le cas d'une composition injectable destinée au comblement de rides et/ou à l'augmentation tissulaire, le taux de cristallinité de la poudre obtenu par le procédé conforme à l'invention sera choisi pour conférer à ladite poudre une durée de biorésorption (biodégradabilité au sein de l'organisme) comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. B70411/FR L'invention concerne notamment en tant que tel un matériau biocompatible de comblement et/ou d'augmentation tissulaire partiellement cristallin, quelle , que soit sa consistance (solide, liquide, pâteuse, pulvérulente). De préférence, le taux de cristallinité dudit matériau est compris entre 5 % et 80 %, et de manière encore plus préférentielle entre 10 % et 60 %. Avantageusement, ce taux de cristallinité est choisi pour que ledit matériau présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. Une telle durée de biorésorption permet d'obtenir un effet plastique et/ou fonctionnel pendant une durée significative, tout en garantissant une biodégradation complète du matériau dans un délai raisonnable, inférieur à 2 ans, ce qui peut apparaître comme un gage de sécurité aux yeux du patient qui pourrait être effrayé, à juste titre ou non, à l'idée d'introduire dans son corps un implant permanent. L'invention concerne en particulier en tant que tel un matériau biocompatible , injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit matériau comprenant : un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable, - une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5 % et 80 %, et de manière encore plus préférentielle entre 10 % et 60 %), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède, ladite poudre étant mélangée avec le vecteur d'injection, de manière à ce que la poudre soit en suspension clans le vecteur. De préférence, le taux de , cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en B70411/FR particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres. Les exemples qui suivent, fournis à titre purement illustratif et non limitatif, permettent d'illustrer encore plus précisément l'invention. Exemple 1 Etape (a) : On prépare un solvant, par mélange d'eau et d'alcool éthylique (4 moles d'eau pour 1 mole d'alcool). On prépare également une substance biocompatible de composition suivante : nitrate de calcium, chlorure de magnésium, carbonate de potassium et chlorure de sodium. L'étape (c) est mise en oeuvre au cours de l'étape (a), c'est à dire qu'on ajoute à la substance biocompatiblle précitée un agent nucléant constitué de tétraéthyl de silicium. On obtient à l'issue de l'étape (c) une poudre de composition suivante :-nitrate de calcium : 55 % en poids, chlorure de magnésium : 10% en poids, - carbonate de potassium : 2,5% en poids, - chlorure de sodium : 2,5% en poids, tétraéthyl de silicium : 30% en poids. B70411/FR On place le solvant (solution aqueuse d'alcool éthylique) dans un récipient puis on fait apparaître et on maintient un vortex dans le solvant à l'aide d'un agitateur magnétique. On disperse alors la poudre précitée obtenue à l'issue de l'étape (c) dans le solvant tourbillonnant, ce qui conduit à la dissolution de la poudre dans le solvant. On obtient ainsi une solution intermédiaire. Etape (b) : On ajoute à la solution intermédiaire de l'acide phosphorique (sous- étape (b')) en quantité suffisante pour obtenir une précipitation de la solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe coexistant avec un résidu de solvant. Etape (h) : On élimine le résidu de solvant par traitement thermique à 150 C (évaporation du résidu de solvant). On ne dispose plus ainsi, à l'issue de l'étape (h), que du condensat amorphe seul. L'étude de la structure de ce condensat amorphe par diffraction aux rayons X permet d'obtenir la courbe représentée à la figure 1. Etape (d) : On chauffe le condensat à une température comprise entre sensiblement 350 C et 450 C pendant environ une heure, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. B70411/FR On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 50%. L'étude de la structure de ce matériau biocompatible implantable par diffraction aux rayons X permet d'obtenir la courbe représentée sur le graphique de la figure 2, ledit graphique incluant également la courbe spectrale de l'os cortical et la courbe spectrale d'un corail. Le graphique de la figure 2 montre que le spectre du matériau conforme à l'invention est très proche de celui de l'os naturel, contrairement à celui du corail. Une comparaison des figures 1 et 2 montre que cette proximité structurelle entre le matériau biocompatible de l'invention et l'os naturel est obtenu à l'issue des étapes (c) et (d). La très grande proximité de la structure moléculaire du matériau de l'invention avec celle de l'os naturel permet d'obtenir un renforcement rapide, solide et durable des lésions osseuses. Exemple 2 L'exemple 2 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes : 1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : - nitrate de calcium : 45 % en poids, - chlorure de magnésium : 10`,/o en poids, carbonate de potassium : 2,5% en poids, -chlorure de sodium : 2,5% en poids, tétraéthyl de silicium : 45% en poids. B70411/FR 2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 750 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 75%. Exemple 3 L'exemple 3 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes : 1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : - nitrate de calcium : 45 % en poids, - chlorure de magnésium : 5% en poids, - carbonate de potassium : 2,5% en poids, -chlorure de sodium : 2,5% en poids, tétraéthyl de silicium : 45% en poids. 2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 850 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 90%. Exemple 4 Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Cette poudre est mise en suspension dans une solution visqueuse d'acide hyaluronique formant B70411/FR vecteur d'injection. On obtient ainsi une composition injectable destinée à être utilisée en chirurgie plastique et esthétique (comblement et/ou augmentation tissulaire). Exemple 5 Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Ces fines particules sont ensuite immergées dans une solution d'acide hyaluronique non animal pendant 24 h. Les particules sont ainsi chacune imprégnées d'une pellicule d'acide hyaluronique. Ces particules revêtues d'acide hyaluronique sont ensuite séchées et lyophilisées, puis compactées sous une pression d'environ 4 000 bars. On obtient ainsi un matériau destiné à être utilisé en chirurgie orthopédique et en orthodontie. B70411/FR REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : - une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, une étape (b) de condensation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, - une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer le développement, au sein dudit condensat amorphe, d'un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant, de façon à obtenir ainsi un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape (b) de condensation comprend une opération de précipitation de ladite solution intermédiaire pour obtenir ledit condensat amorphe. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (j) d'incorporation d'au moins une substance thérapeutique, de façon que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) renferme ladite substance thérapeutique. B70411/FR 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'étape (j) d'incorporation d'une substance thérapeutique est mise en oeuvre après l'étape (d). - Procédé selon la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce que la 5 substance thérapeutique comprend un ou plusieurs des produits suivants : chimiothérapie, antalgique, antibiotique. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant mis en 10 oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le solvant comprend de l'eau. 9 - Procédé selon les revendications 7 et 8 caractérisé en ce que le solvant 15 comprend une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique. -Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéité de la dispersion de la substance biocompatible. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'au cours de la 20 sous-étape (a') d'agitation, un vortex est généré au sein du solvant. 12 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium. B70411/FR13 -Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du calcium. 14 -Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que ladite 5 substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de calcium. 15 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé en ce que l'étape (c) est mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), de façon que la solution intermédiaire contienne ledit agent nucléant. 10 16 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que, l'étape (c) est mise en oeuvre après l'étape (b) de façon que le condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. 17 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé en ce que l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne 15 entre sensiblement 10% et 60% en poids d'agent nucléant. 18 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé en ce que ledit agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique. 19 -Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que l'agent nucléant comprend au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou 20 un oxyde de zirconium. 20 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. B70411/FR21 -Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1 000 C. 22 -Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 300 C et 900 C. 23 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 caractérisé en ce que la 10 substance biocompatible destinée à être dispersée dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin. 24 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé. 15 25 -Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10 et 80%, et de préférence sensiblement entre 30 et 60%. 26 Procédé selon la revendication 24 ou 25 caractérisé en ce que 20 l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. 27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé en ce que 25 l'étape (d) est postérieure à l'étape (b). B70411/FR28 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé en ce que le matériau biocompatible obtenu à l'issu de l'étape (d) ne comprend pas de phosphate de calcium. 29 Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (ci), conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. 30 - Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (f) de mise en forme de ladite poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage. 31 -Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. 32 -Procédé selon la revendication 31 caractérisé en ce que le vecteur d'injection comprend une solution d'acide hyaluronique. 33 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 32 caractérisé en ce que , ladite étape (b) de condensation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base pour générer un phénomène de précipitation de la substance biocompatible. 34 Procédé selon l'une des revendications 1 à 33 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). B70411/FR35 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 34 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (i) d'incorporation d'au moins une substance bioactive, de façon que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) renferme ladite substance bioactive. 36 - Procédé selon la revendication 35 caractérisé en ce que l'étape (i) d'incorporation d'une substance bioactive est mise en oeuvre au plus tard pendant l'étape (d). 37 - Procédé selon la revendication 35 ou 36 caractérisé en ce que la substance bioactive comprend un ou plusieurs des éléments suivants : sélénium, cuivre, zinc, strontium. 38 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 37 caractérisé en ce qu'il constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : comblement des rides et sillons de la peau, traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, -remodelage des lèvres, - augmentation cranio-faciale, remodelage du philtrum, comblement osseux, orthodontie, - neuro-chirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique - chirurgie ophtalmique, B70411/FR • 2902013 41 - plastie des cordes vocales, - marquage radiographique de tissus biologiques, - traitement des troubles du point G. 39 - Matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé et implantable 5 dans un corps humain ou animal comprenant un condensat amorphe d'une substance biocompatible et un agent nucléant de cette substance biocompatible mélangé avec cette dernière au sein du condensat amorphe, un réseau pseudo-cristallin mixte formé à la fois par la substance biocompatible et l'agent nucléant étant développé au sein du 10 condensat. 40 -Matériau selon la revendication 39 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du calcium. 41 - Matériau selon la revendication 39 ou 40 caractérisé en ce que ledit 15 agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique. 42 - Matériau selon l'une des revendications 39 à 41 caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 38. 43 -Matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline 20 susceptible d'être obtenue par un procédé conforme à l'une des revendications 1 à 38, ladite poudre étant dispersée dans un vecteur d'injection pour former avec ce dernier une composition injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. 870411/FR44 -Matériau selon la revendication 43 caractérisé en ce que ladite poudre est obtenue par un procédé conforme à l'une des revendications 1 à 38. B70411/FR