Brevet FR2904774A1 — publié le 20080215

Cette demande revendique la priorité de la demande de brevet colombien n"06-078456 déposée le 10 août 2006, qui est par conséquent incorporée ici par référence dans son intégralité. 15 Domaine de l'invention La présente invention concerne des compositions pour traiter et/ou prévenir les troubles gastro-intestinaux (GI) inférieurs chez des patients mammifères, plus 20 particulièrement pour soulager et/ou prévenir les symptômes GI inférieurs associés à de tels troubles. La présente invention concerne en outre des procédés pour prévenir et/ou traiter les troubles fonctionnels de l'intestin et plus particulièrement, l'invention concerne 25 l'utilisation de la trimébutine [maléate hydrogéné de 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-diméthylamino-2-phénylbutyle], des stéréo-isomères de la trimébutine et des métabolites de ceux-ci, en combinaison avec de la siméthicone pour prévenir et/ou traiter les troubles 30 intestinaux fonctionnels. Arrière-plan de l'invention Une digestion saine nécessite des mouvements coordonnés 35 de l'estomac et des intestins afin de mélanger les aliments 1 2904774 2 aux enzymes digestives, de brasser les nutriments de sorte qu'ils approchent la paroi intestinale pour l'absorption dans le corps, et de propulser le contenu intestinal à travers le tractus digestif. Le mouvement des parois du 5 tractus gastro-intestinal (GI) et de leur contenu est appelé motilité gastro-intestinale. La motilité gastro-intestinale est contrôlée par les nerfs et par les muscles à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. Les schémas normaux des nerfs et des muscles sont influencés chaque jour par un grand nombre de facteurs. Le sommeil et la veille modifient la motilité, tout comme le fait l'exercice. Une détresse émotionnelle peut également avoir de profonds effets sur la motilité gastro-intestinale. Même les aliments que vous mangez libèrent des substances dans le sang qui influencent la motilité. Les connexions nerveuses entre le cerveau et le tractus CI envoient des messages dans les deux directions. Ceux-ci modifient non seulement la motilité GI, mais également les perceptions depuis le tube digestif. Les troubles de la motilité apparaissent lorsque les nerfs dans le tractus gastro-intestinal sont absents, immatures ou endommagés par des infections ou des toxines. Des troubles peuvent également apparaître lorsque les nerfs sont négativement influencés par des substances chimiques provenant de l'intérieur du corps (tel que les produits chimiques libérés pendant une inflammation provoquée par la maladie de Crohn), ou de l'extérieur du corps (tel que les opiacés donnés pour la douleur). Dans ce cas, les nerfs et les muscles du tractus GI ne fonctionnent pas de façon forte ou cordonnée. Des troubles de la motilité peuvent également apparaître lorsque les muscles GI sont atteints - soit du fait d'un défaut génétique (tel que certaines formes de dystrophie musculaire) soit en raison d'un trouble acquis (tel qu'une sclérose systémique évolutive et une amylose). Dans ce cas, les contractions cordonnées 2904774 3 produites par les muscles GI sont trop faibles pour déplacer le contenu intestinal. Des symptômes surgissent rapidement lorsqu'il existe des anomalies dans la force ou la coordination des 5 contractions. Parfois les symptômes sont accompagnés de signes de défaut de croissance ou de lésion tissulaire. Les symptômes peuvent varier selon l'emplacement et la gravité des anomalies. Les brûlures d'estomac et la constipation sont des symptômes courants des troubles de la motilité. 10 D'autres plaintes fréquentes incluent : le vomissement chronique, la nausée, les crampes, les ballonnements, la distension abdominale et la diarrhée après les repas. La perturbation de la motilité la plus courante est un état pénible mais relativement bénin nommé syndrome du 15 côlon irritable (IBS). Il représente 50 pour cent de l'ensemble des patients qui consultent un spécialiste GI. La fonction principale du tractus gastro-intestinal est d'absorber les nutriments ingérés. Ceci est atteint lorsque le transit le long de l'oesophage et du tractus gastro- 20 intestinal s'effectue à un rythme qui facilite une digestion et uneabsorption d'eau et d'électrolytes optimales. Les schémas anormaux dans la motilité gastro-intestinale aboutissent à de nombreux troubles, allant du spasme œsophagique diffus (un trouble obstructif de 25 l'oesophage par dysphagie), à l'achalasie (un trouble obstructif dans lequel le sphincter œsophagique inférieur échoue à se relâcher convenablement, ce qui conduit à une dysphagie), la douleur due aux troubles intestinaux fonctionnels tels que le syndrome du côlon irritable (IBS), 30 la dyspepsie non ulcéreuse, et la constipation idiopathique. La détresse gastro-intestinale se présente elle-même sous forme d'un inconfort associé à un trouble intestinal par des symptômes de diarrhée et de flatulence ou gaz. La 35 diarrhée est le passage anormalement fréquent de selles 2904774 4 aqueuses. La diarrhée peut avoir une variété de causes y compris la diarrhée induite par les bactéries ou les virus. La diarrhée du voyageur, par exemple, est également supposée être d'origine microbienne. La diarrhée peut 5 également être un effet secondaire d'une administration médicamenteuse, en particulier d'antibiotiques. La diarrhée peut être induite par une intolérance alimentaire qui est provoquée par une allergie ou une ingestion d'aliments qui sont excessivement gras, épicés ou, qui contiennent un taux 10 élevé de glucide fermentescible, de fibres alimentaires ou un grand nombre de graines. L'intolérance alimentaire peut également être causée par une toxine préformée dans l'aliment provoquant ainsi une intoxication alimentaire. D'autres états et maladies peuvent également provoquer une 15 diarrhée, et la diarrhée peut uniquement être l'un d'un grand nombre de symptômes associés à une maladie majeure. La diarrhée est ainsi un symptôme d'un trouble intestinal ou d'une autre fonction de l'organisme et un soulagement symptomatique peut être obtenu par 20 l'utilisation de divers produits avec ou sans prescription. Les ingrédients actifs dans ces produits incluent la trimébutine, le lopéramide, l'attapulgite, le sous-salicylate de bismuth, le chlorhydrate de diphénoxylate, le polycarbophile, le polycarbophile de calcium et les 25 mélanges de ceux-ci. La flatulence ou les gaz intestinaux représentent un autre trouble intestinal qui contribue à la détresse gastro-intestinale. Un tel gaz se trouve sous forme de bulles de gaz piégées qui se manifestent par des sensations 30 de douleur, de ballonnement et de crampes dans la zone abdominale. Tandis que divers produits existent pour traiter simultanément la diarrhée et les gaz, aucun produit n'a été proposé à ce jour pour traiter la combinaison des symptômes 2904774 5 de diarrhée et de gaz à la fois qui contienne de la trimébutine en combinaison avec de la siméthicone. La trimébutine appartient à la classe des médicaments nommés spasmolytiques et est un spasmolytique non 5 compétitif. La trimébutine est un agent procinétique qui agit directement sur le muscle lisse du tractus GI et elle est connue pour réguler l'activité intestinale anormale. Elle est utilisée pour traiter le syndrome du côlon irritable (colon spastique). Cet état est provoqué par des 10 mouvements suractifs des intestins. La trimébutine agit en ralentissant les mouvements de l'intestin. Les actions de la trimébutine [2-(diméthylamino)-2-phénylbutylester d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque] sur le tractus gastro-intestinal sont médiées via (i) un effet agoniste sur les 15 récepteurs opiacés p, 5 et K périphériques et (ii) une libération de peptides gastro-intestinaux tels que la motiline et une modulation de la libération d'autres peptides, y compris un peptide intestinal vasoactif, la gastrine et le glucagon. La trimébutine accélère la vidange 20 gastrique, induit une phase III prématurée du complexe moteur migrant dans l'intestin et module l'activité contractile du côlon. Récemment, on a également montré que la trimébutine diminue les réflexes induits par une distension de la lumière du tube digestif chez les animaux 25 et qu'elle peut par conséquent moduler la sensibilité viscérale. Cliniquement, la trimébutine s'est avérée être efficace dans le traitement d'une douleur abdominale à la fois aigué et chronique chez des patients présentant des troubles intestinaux fonctionnels, en particulier un 30 syndrome du côlon irritable, à des doses variant de 300 à 600 mg/jour. Elle est également efficace chez les enfants présentant une douleur abdominale. De plus, la trimébutine a été utilisée dans un grand nombre de pays depuis 1969 pour le traitement des troubles 35 intestinaux fonctionnels, y compris le syndrome du côlon 2904774 6 irritable (IBS). L'efficacité du composé à soulager la douleur abdominale a été démontrée dans diverses études cliniques en utilisant différents protocoles de traitement. La trimébutine donnée soit par voie intraveineuse, soit par 5 voie orale, retarde l'apparition d'une phase III du complexe moteur migrant (MMC) dans l'estomac et le duodénum en induisant une phase III prématurée, migrant le long de l'intestin entier. Chez l'homme, la trimébutine stimule la motilité intestinale à la fois dans les états alimenté et à 10 jeun. Plus récemment, la trimébutine s'est avérée capable d'influencer l'activité des afférents viscéraux en diminuant l'intensité du réflexe recto-colique chez les rats comme le montre l'inhibition de la motilité colique consécutive à une distension rectale. Ce résultat peut être 15 associé aux effets bénéfiques obtenus avec la trimébutine chez les patients atteints d'IBS et plus particulièrement dans le traitement des crises de douleur abdominale. La trimébutine est un médicament qui agit sur les récepteurs encéphalinergiques périphériques, en particulier 20 les récepteurs digestifs et par conséquent elle est un régulateur de la motilité digestive. Normalement, la trimébutine est administrée sous forme solide, d'une dissolution injectable, d'un suppositoire et d'une poudre à reconstituer pour la préparation d'une suspension buvable. 25 Une autre forme de trimébutine inclut une libération prolongée, qui a été l'objet du brevet français n FR 2 640 876. Les formes orales de trimébutine sont indiquées dans le traitement des douleurs liées à une détresse fonctionnelle, au canal alimentaire et aux voies 30 biliaires, ainsi que dans le traitement d'une douleur ou d'une détresse intestinale fonctionnelle. Parmi les formes orales proposées, la suspension buvable est plus particulièrement adaptée à l'usage pédiatrique. Par ailleurs, la siméthicone a été utilisée dans 35 diverses formes de dosage thérapeutiques liquides et 2904774 7 solides. La plupart des formulations de dosage normales de siméthicone sont des combinaisons diverses de siméthicone avec antiacide. Selon ceci, il est nécessaire de séparer la siméthicone de l'antiacide pour éviter l'inactivation de la 5 siméthicone. D'autres formulations de siméthicone dans la littérature ont été proposées telles que la siméthicone et le dextrométhorphan, ainsi qu'une combinaison de siméthicone, d'un tranquillisant et d'un antiacide. Selon l'état de la technique, il est possible de combiner la 10 siméthicone avec un antiacide, un antidiarrhéique ou un agent antipéristaltique pour procurer une diminution de la douleur gastro-intestinale. Voir par exemple, EP-A-0428296 et EP-A-0014253. Néanmoins, en formulant la siméthicone avec des antidiarrhéiques, un antipéristaltique et un 15 antagoniste de l'histamine H2, on a découvert que sans prendre de précautions particulières, la vitesse de dissolution des antidiarrhéiques, de l'antipéristaltique et de l'antagoniste de l'histamine H2 se produit de façon défavorable. 20 Objets de l'invention Un objet principal de la présente invention est par conséquent de proposer une composition pour le traitement de la détresse gastro-intestinale. 25 Un autre objet de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique pour traiter la détresse gastro-intestinale, contenant une quantité efficace d'un composé antidiarrhéique combiné avec une quantité antiflatulente efficace de siméthicone. 30 Un autre objet encore de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique comprenant : (a) une quantité efficace d'un agent régulant la motilité intestinale qui possède un effet agoniste sur les récepteurs opiacés p, d et K périphériques ; (b) une 35 quantité efficace d'un antiflatulent. 2904774 8 Un autre objet de l'invention est de proposer des compositions pharmaceutiques granulaires comprenant une combinaison de quantités efficaces de trimébutine et de quantités efficaces de siméthicone. 5 En conséquence, un objet principal de la présente invention est d'éviter les inconvénients de la technique antérieure. Plus particulièrement, un objet principal de la présente invention est de créer une composition pharmaceutique destinée au traitement et à la régulation de 10 la motilité digestive intestinale et/ou la flatulence chez les mammifères en utilisant de la trimébutine en combinaison avec de la siméthicone. Résumé de l'invention 15 La présente invention propose une composition pharmaceutique solide comprenant : (a) une quantité efficace d'un agent régulateur de la motilité intestinale qui possède un effet agoniste sur les récepteurs opiacés p, d et x périphériques ; (b) une quantité efficace d'un 20 antiflatulent ; et (c) un excipient inerte pharmaceutiquement acceptable. La présente invention propose également une composition pharmaceutique granulaire comprenant en combinaison des quantités efficaces de trimébutine et des quantités 25 efficaces de siméthicone. L'invention concerne également une composition pour traiter un humain souffrant d'un trouble intestinal par les symptômes de diarrhée et de flatulence ou gaz comprenant : une quantité efficace de trimébutine, des stéréo-isomères 30 de celle-ci, leurs métabolites et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des mélanges de ceux-ci ; et une quantité antiflatulente efficace de siméthicone. La présente invention propose en outre un procédé destiné à traiter un humain souffrant d'un trouble 35 intestinal caractérisé par les symptômes de diarrhée et de 2904774 9 flatulence ou gaz comprenant l'administration audit humain dans une composition pharmaceutique combinée, d'une quantité efficace de trimébutine, des stéréo-isomères de trimébutine et des métabolites de celle-ci et de ses sels 5 pharmaceutiquement acceptables ; et d'une quantité antiflatulente efficace de siméthicone. Selon la présente invention, nous avons découvert une forme posologique orale solide pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, contenant de la trimébutine et 10 de la siméthicone Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui inclut (a) au moins un agent régulateur 15 de la motilité digestive ; (b) au moins un agent antiflatulence ; c) au moins un excipient inerte pharmaceutiquement acceptable. Un tel excipient peut être (c) au moins un promoteur d'écoulement ; (d) un ou plusieurs lubrifiant(s) ; (e) au moins une charge/diluant ; 20 (f) au moins un désintégrant ; et, (g) au moins un liant. Selon la présente invention, l'agent régulateur de la motilité intestinale peut être choisi parmi : la trimébutine, ses stéréo-isomères et leurs métabolites et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des mélanges 25 de ceux-ci. Par ailleurs, l'agent antiflatulence peut être la siméthicone. La composition de la présente invention est utile pour le traitement et la régulation de la motilité digestive et/ou intestinale et de la flatulence chez les mammifères. 30 Pour atteindre le but de l'invention qui est de proposer une composition pharmaceutique destinée à traiter une détresse gastro-intestinale, une quantité efficace d'un agent régulateur de la motilité intestinale qui possède un effet agoniste sur les récepteurs opiacés p, à et K 2904774 10 périphériques est combinée avec une quantité antiflatulente efficace de siméthicone. La composition antiflatulente préférée combinée avec des quantités efficaces de la composition régulant la 5 motilité intestinale selon l'invention est la siméthicone, également connue sous le nom de polydiméthylsiloxane et ayant la structure chimique suivante : CH3 \ /CH3 H3C\ CH3 Si H3C/ p H3 ,,CH3 si '''CH3 10 dans laquelle n est un nombre entier d'environ 1 à environ 200, de préférence 7 à environ 15. Ainsi, la siméthicone est un mélange de polymères de siloxane linéaires entièrement méthylés contenant des 15 motifs de répétition de polydiméthylsiloxane stabilisés avec des groupes de blocage terminal ( end-blocking units ) triméthylsiloxy, et du dioxyde de silicium. La siméthicone contient 90,5 à 99 % de polydiméthylsiloxane et 4 à 7 % de dioxyde de silicium. Les polydiméthylsiloxanes 20 présents dans la siméthicone sont des polymères pratiquement inertes ayant un poids moléculaire de 14 000 à 21 000. Le mélange est un fluide visqueux, translucide, gris qui est insoluble dans l'eau. Lorsqu'administrée par voie orale, la siméthicone est 25 utilisée comme adjuvant dans le traitement symptomatique de la flatulence, du ballonnement gastrique fonctionnel, et des douleurs post-opératoires dues aux gaz. La siméthicone est un agent tensioactif qui agit comme antimousse ou dispersant des bulles de gaz par changement de la tension 30 de surface des brilles pour leur permettre de se fondre. L'action antimoussante de la siméthicone soulage la flatulence par une dispersion et une prévention de la 2904774 11 formation de poches de gaz entourées de mucus dans le tractus gastro-intestinal. En réduisant la taille des bulles de gaz, le gaz est libre de se déplacer à travers le tractus gastro-intestinal pour être libéré par éructation 5 ou flatuosité passagère. Cette libération soulage ainsi la douleur et la pression couramment associées à la présence de gaz dans le tractus gastro-intestinal. La siméthicone agit largement dans l'estomac mais est supposée avoir également un effet de soulagement dans les 10 intestins. Dans la mesure où la siméthicone n'est pas absorbée ou métabolisée par l'organisme, si elle est libérée dans la zone de l'estomac, elle continuera à travers le tractus gastro-intestinal dans les intestins. Dans les modes de réalisation préférés de la composition de 15 l'invention, la siméthicone est présentée sous une forme à libération immédiate qui est libérée dans la zone de l'estomac. Des siméthicones gastro-résistantes ou une combinaison de siméthicones à libération immédiate et gastro-résistantes peuvent être incluses selon la présente 20 invention pour libérer la siméthicone dans les intestins. La gamme de doses préférée pour la siméthicone se situe dans la gamme d'environ 20 à 125 mg par unité de dose, n'excédant généralement pas 500 mg/jour. La gamme de doses peut varier avec l'âge et le poids du patient ainsi qu'avec 25 la gravité des symptômes. Dans le contexte de la présente invention, l'agent régulateur de la motilité préféré est la trimébutine et, en tant que tel, il est fourni dans la composition pharmaceutique destinée à prévenir et/ou traiter une 30 détresse gastro-intestinale. La trimébutine possède la structure chimique suivante : CH3 CH3O 0 N CH3 CH3 2904774 12 Les compositions pharmaceutiques incluent la trimébutine et/ou ses stéréo-isomères et métabolites correspondants, y compris leurs sels et sont produites en formulant le principe actif en combinaison avec de la 5 siméthicone dans une forme posologique unitaire avec au moins un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide. Lorsqu'il est approprié de former un sel, les sels pharmaceutiquement acceptables incluent l'acétate, benzènesulfonate, benzoate, bitartrate, 10 acétate de calcium, camsylate, carbonate, citrate, édétate, édisylate, estolate, ésylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanilate, hexylrésorcinate, hydrabamine, bromhydrate, chlorhydrate, hydrogénocarbonate, hydroxynaphtoate, iodure, iséthionate, 15 lactate, lactobionate, malate, maléate, mandélate, mésylate, méthylnitrate, méthysulfate, mucate, napsylate, nitrate, pamoate (embonate), pantothénate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stéarate, sous-acétate, succinate ou hémisuccinate, sulfate 20 ou hémisulfate, tannate, tartrate ou hémitartarate, théoclate, triéthiodide, benzathine, chloroprocaïne, choline, diéthanolamine, éthylènediamine, méglumine, procaïne, aluminium, ammonium, tétraméthyl ammonium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, et zinc 25 (voir également Pharmaceutical salts de Berge S. M. et coll. (1997) J. Pharm. Sci. 66 : 1 à 19, qui est incorporé ci-inclus par référence). La gamme de doses préférée pour la trimébutine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables se situe dans la gamme 30 d'environ 100 à 300 mg par unité de dose, n'excédant généralement pas 600 mg/jour. La gamme de doses peut varier selon l'âge et le poids du patient ainsi que la gravité des symptômes. Les formes posologiques pharmaceutiques orales de 35 l'invention sont des formes solides. Les formes 2904774 13 posologiques solides sont les comprimés, les capsules, les granules et les poudres en vrac. Les types de comprimés oraux sont, par exemple, les comprimés (y compris à croquer et les pastilles), les comprimés triturés, gastro- 5 entériques, enrobés de sucre, pelliculés, et les comprimés multiples. Les gélules sont en gélatine élastique dure ou molle. Les granules et les poudres sont soit effervescentes, soit non effervescentes. Les substances pharmaceutiquement acceptables utilisées 10 dans les comprimés comprimés sont les liants, les lubrifiants, les diluants, les charges/diluants, les agents désintégrants, les agents colorants, les agents aromatisants, les agents induisant ou favorisant l'écoulement et les agents mouillants. Les comprimés 15 triturés (moulés ou comprimés) utilisent des diluants et des liants. Les comprimés gastro-résistants, en raison de leur enrobage gastro-résistant, résistent à l'action de l'acide stomacal et se dissolvent ou se désintègrent dans l'intestin alcalin. Les comprimés enrobés de sucre sont des 20 comprimés comprimés auxquels habituellement quatre couches différentes de substances pharmaceutiquement acceptables ont été appliquées. Les comprimés pelliculés sont des comprimés comprimés qui ont été enrobés avec un haut polymère de cellulose soluble dans l'eau. Les comprimés 25 multiples comprimés sont des comprimés comprimés faits de plus d'un cycle de compression en utilisant les substances pharmaceutiquement acceptables précédemment mentionnés. Des agents colorants sont utilisés dans toutes les formes posologiques ci-dessus. Des agents aromatisants et des 30 édulcorants sont utilisés dans les comprimés comprimés, les comprimés triturés, les comprimés enrobés de sucre, les comprimés multiples et à croquer. Les agents aromatisants et les édulcorants sont particulièrement utiles dans la formation des comprimés à croquer et des pastilles. 2904774 14 Les formes posologiques solides pour une administration orale incluent les capsules, les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles formes posologiques solides, le composant actif est mélangé avec 5 au moins un excipient (ou véhicule) inerte habituel tel que le citrate de sodium ou le phosphate dicalcique ou (a) des diluants ou des charges, comme par exemple, les amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et l'acide silicique, (b) des liants, comme par exemple, la 10 carboxyméthylcellulose, les alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le saccharose, et l'acacia, (c) des humectants, comme par exemple, l'éthanol et/ou le glycérol, (d) des agents désintégrants, comme par exemple, l'agaragar, le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre 15 ou de manioc, l'acide alginique, certains silicates complexes, et le carbonate de sodium, (e) des retardateurs de mise en solution, comme par exemple, la paraffine, (f) des accélérants d'absorption, comme par exemple, les composés ammonium quaternaire, (g) des agents mouillants, 20 comme par exemple, l'alcool cétylique, et le monostéarate de glycérol, (h) des adsorbants, comme par exemple, le kaolin et la bentonite, et (i) des lubrifiants, comme par exemple, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, les polyéthylène glycols solides, le lauryl 25 sulfate de sodium ou les mélanges de ceux-ci. Dans le cas des capsules, comprimés, et pilules, les formes posologiques peuvent également comprendre des agents tampon. Des compositions solides d'un type semblable peuvent 30 également être employées comme charges dans les capsules de gélatine molles et dures remplies en utilisant des excipients tels que le lactose ainsi que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire, et similaires. 2904774 15 Bien sûr, de plus, les compositions de la présente invention peuvent être formulées sous une forme à libération prolongée pour obtenir le rythme de libération contrôlée de n'importe lequel ou lesquels des composants 5 afin d'optimiser les effets thérapeutiques, c'est-à-dire, l'analgésie, la relaxation des muscles squelettiques, etc. tout en réduisant au minimum les effets secondaires indésirables. Des formes posologiques appropriées pour une libération prolongée incluent les comprimés multicouches 10 contenant des couches de matrices polymères à libération contrôlée ou à vitesses de désintégration variables imprégnées avec les composants actifs et mises en forme sous forme de comprimés ou de capsules contenant de telles matrices polymères poreuses imprégnées ou encapsulées. 15 Des exemples de liants incluent une solution de glucose (25 à 50 %), le mucilage d'acacia (10 à 20 %), une solution de gélatine (10 à 20 %), une pâte de saccharose et d'amidon. Les lubrifiants incluent, par exemple, le talc, l'amidon, le stéarate de magnésium ou de calcium, le 20 lycopodium et l'acide stéarique. Les diluants incluent, par exemple, le lactose, le saccharose, l'amidon, le kaolin, le sel, le mannitol, et le phosphate dicalcique. Les agents désintégrants incluent, par exemple, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, la bentonite, la 25 méthylcellulose, l'agar, et la carboxyméthylcellulose. Les agents colorants incluent, par exemple, n'importe lequel des colorants FD et C solubles dans l'eau certifiés approuvés, les mélanges de ceux-ci, et les colorants FD et C insolubles dans l'eau en suspension sur de l'hydrate 30 d'alumine. Les agents édulcorants incluent, par exemple, le saccharose, le lactose, le mannitol, et les agents édulcorants artificiels tels que le cyclamate de sodium et la saccharine, et tout nombre d'aromatisants séchés par atomisation. Les agents aromatisants incluent les arômes 35 naturels extraits de végétaux tels que les fruits et les 2904774 16 mélanges synthétiques de composés qui produisent une sensation agréable. Les agents inducteurs d'écoulement incluent, par exemple, le dioxyde de silicium et le talc. Les agents mouillants incluent, par exemple, le 5 monostéarate de propylène glycol, le monooléate de sorbitan, le monolaurate de diéthylène glycol, et l'éther laurique polyoxyéthyléné. Les enrobages gastro-résistants incluent, par exemple, les acides gras, les graisses, les cires, la laque, la laque ammoniaquée et les phtalates 10 d'acétate de cellulose. Les substances pharmaceutiquement acceptables pour la première couche, et la sous-couche, des comprimés enrobés de sucre incluent, par exemple, une dextrine et la gélatine. La seconde couche, une zone opaque, inclut, par exemple, l'amidon, le talc, le 15 carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium, et le carbonate de magnésium. La troisième couche,une zone translucide, inclut, par exemple, le saccharose. La quatrième couche, un glaçage, inclut, par exemple, la cire d'abeille, la cire de carnauba, ou un mélange de ces cires. Les pelliculages 20 incluent, par exemple, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, le polyéthylène glycol 4000 et le phtalate d'acétate de cellulose. Les capsules de gélatine dures, tailles 5 à 000, sont faites en grande partie de gélatine et peuvent être 25 transparentes ou colorées. Ces capsules peuvent être remplies avec une poudre ou des granules enrobées (libération prolongée). Les diluants utilisés dans les capsules remplies de poudre sont les mêmes que ceux illustrés ci-dessus pour les 30 comprimés. Les substances pharmaceutiquement acceptables utilisées pour les granules enrobées incluent, par exemple, l'acide stéarique, l'acide palmitique, le myristate de glycéryle, l'alcool cétylique, les graisses, les cires, les substances polymères sensibles aux petits changements de pH 35 du tractus gastro-intestinal, l'alcool polyvinylique, 2904774 17 l'éthyl cellulose, et les mélanges de cire d'abeille, cire de carnauba ou cire de myrica cérifère avec du monostéarate de glycéryle. Les capsules de gélatine élastiques molles contiennent 5 suffisamment de glycérine de sorte qu'elles sont souples de manière permanente. Les diluants liquides pharmaceutiquement acceptables utilisés dans les capsules de gélatine élastiques molles sont ceux qui ne dissolvent ou n'endommagent pas la capsule et qui sont non toxiques, y 10 compris, par exemple, l'huile de maïs, l'huile de graine de coton, et le polysorbate 80. Les composés pharmaceutiquement, thérapeutiquement actifs sont administrés par voie orale sous la forme de monodoses ou de multidoses. Les formes monodoses telles 15 qu'utilisées dans la description et les revendications désignent des unités physiquement discrètes appropriées pour les sujets humains et animaux et emballées individuellement comme cela est connu dans l'état de la technique. Chaque monodose contient une quantité prédéfinie 20 de composés thérapeutiquement actifs suffisante pour produire l'effet thérapeutique souhaité, en association avec le support, véhicule ou diluant pharmaceutique requis. Des exemples de formes monodoses incluent un comprimé ou une capsule (orale-solide) emballée individuellement, ou 25 une cuillère à café ou cuillère à soupe (orale-liquide) emballée individuellement. Les formes monodoses peuvent être administrées par fractions ou multiples de celles-ci. Une forme multidose est une pluralité de formes monodoses identiques emballées dans un récipient unique à administrer 30 sous la forme de monodose séparée. Les exemples de formes multidoses incluent les boîtes de comprimés ou capsules (orales-solides), ou les boîtes de pintes ou gallons (orales-liquides). Donc, la forme multidose est un multiple de monodoses qui ne sont pas séparées dans l'emballage. Les 35 spécifications pour la forme monodose et la forme multidose 2904774 18 sont dictées par, et directement dépendantes de : (a) les caractéristiques uniques des composés thérapeutiquement actifs et l'effet thérapeutique particulier à obtenir et (b) les limites inhérentes à la technique d'association 5 d'un tel composé thérapeutiquement actif pour le traitement ou la prophylaxie d'une détresse gastrique et intestinale. Cette invention concerne en outre une composition pharmaceutique solide qui inclut un agent régulateur de la motilité digestive et un agent antiflatulence pour le 10 traitement et la régulation de la motilité intestinale et la flatulence chez les mammifères. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique inclut : (a) au moins un agent régulateur de la motilité ; (b) au moins un agent antiflatulence ; (c) au moins un promoteur d'écoulement ; 15 (d) un ou plusieurs lubrifiant(s) ; (e) au moins une charge/diluant ; (f) au moins un désintégrant ; et, (g) au moins un liant. L'agent régulateur de la motilité est de préférence un agent régulateur de la motilité intestinale tel que la 20 trimébutine, les stéréoisomères de trimébutine, leurs métabolites et/ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le maléate de trimébutine. L'agent antiflatulence est de préférence la siméthicone. 25 L'agent régulateur de la motilité intestinale, en particulier le maléate de trimébutine, est présent la composition pharmaceutique selon l'invention en quantité qui peut varier de 5 % à 25 % du poids brut de la composition. Plus préférablement, l'agent régulateur de la 30 motilité intestinale est la trimébutine, en particulier le maléate de trimébutine, et est présent en quantité entre environ 10 % et environ 20 % du poids brut de la composition. Par ailleurs, l'agent antiflatulence, par exemple, la 35 siméthicone, est présent en quantité qui peut varier 2904774 19 d'environ 20 % à environ 40 % du poids brut de la composition. De préférence, la proportion de siméthicone se situe entre environ 25 % et environ 35 % du poids brut de la composition. 5 La composition inclut également un promoteur d'écoulement. Le promoteur d'écoulement peut être choisi dans le groupe constitué par le talc, l'amidon, le polyéthylèneglycol 4000, le dioxyde de silicium, la cellulose microcristalline ou les mélanges de ceux-ci. Afin 10 de faciliter l'écoulement, le promoteur d'écoulement doit être présent en quantité d'environ 2 % à environ 10 % du poids brut de la composition. Plus préférablement, selon l'invention le promoteur d'écoulement est présent en quantité variant d'environ 3 % à environ 6 % du poids brut 15 de la composition. Les lubrifiants qui sont utiles dans la présente invention sont choisis dans le groupe constitué par le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le fumarate de stéaryle sodique, les 20 huiles végétales hydrogénées, le benzoate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine, le polyéthylèneglycol 4000, le lauryl sulfate de sodium et les mélanges de ceux-ci. Les lubrifiants préférés sont choisis dans le groupe constitué par le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de 25 calcium, le lauryl sulfate de sodium et les mélanges de ceux-ci. Selon l'invention, les lubrifiants sont présents en quantité variant d'environ 0,25 % à environ 8 % du poids brut de la composition. Plus préférablement, les lubrifiants sont présents en quantité variant d'environ 1 % 30 à environ 6 % du poids brut de la composition. En ce qui concerne la charge/diluants de l'invention, la composition de la présente invention sous forme solide, doit inclure une quantité variant d'environ 5 % à environ 50 % du poids brut de la composition et lesdites 35 charge/diluants sont choisis dans le groupe constitué par 2904774 20 le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactose monohydraté, le kaolin, le mannitol, le chlorure de sodium, l'amidon, le sucre en poudre, la cellulose microcristalline et ses dérivés, les polyalcools et les mélanges de ceux-ci. 5 Plus particulièrement, la charge/diluant est présent(e) en quantité entre environ 10 % et environ 40 % du poids brut de la composition. Le désintégrant utile dans la composition de l'invention peut être choisi dans le groupe constitué par 10 l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le carboxyméthyl amidon sodique, l'amidon prégélatinisé, la croscarmellose sodique, la méthylcellulose, la bentonite, le veegum, les résines échangeuses d'ions, l'acide alginique, la gomme guar, la carboxyméthylcellulose, le 15 lauryl sulfate de sodium, le glycolate d'amidon, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone réticulée et les mélanges de ceux-ci. Les désintégrants ci-dessus sont ajoutés à la composition de la présente invention en quantité entre environ 2 % et 20 environ 9 % du poids brut de la composition et plus préférablement, sont présents en quantité entre environ 5 % et environ 8 du poids brut de la composition. La composition de l'invention inclut également un liant qui est choisi dans le groupe constitué par l'amidon, la 25 gélatine, le saccharose, le glucose, le dextrose, le lactose, polyvinylpyrrolidone, la gomme d'acacia, l'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, le veegum, le polyéthylèneglycol 4000, le polyéthylèneglycol 6000, éthylcellulose, les cires, la 30 gomme adragante, l'agar-agar, la pectine, une dextrine, l'alcool polyvinylique, le carbopol, la bentonite, le kaolin et les mélanges de ceux-ci. De plus, le liant fournit un effet humectant à la composition de l'invention. Le liant est présent dans la 35 composition en quantité d'environ 2 % à environ 8 % du 2904774 21 poids brut de la composition, de préférence en quantité d'environ 4 % à environ 7 % du poids brut de la composition. Selon la présente invention, la composition 5 pharmaceutique peut être sous la forme d'un comprimé, de granules, d'une poudre à reconstituer pour une suspension, sous forme de microgranules, de comprimé à croquer, de comprimés enrobés ou d'une capsule de gélatine (dure ou molle), d'un comprimé à libération retardée, d'un comprimé 10 à libération prolongée, d'une pastille, d'un sirop, d'une suspension et d'un élixir. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est sous la forme d'un comprimé enrobé. En ce qui concerne le comprimé pharmaceutique enrobé de l'invention, la forme 15 solide inclut : (a) un noyau de comprimé qui inclut une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un agent régulateur de la motilité intestinale et d'au moins un agent antiflatulence, au moins un ou plusieurs lubrifiant(s), un promoteur d'écoulement, au moins une 20 charge/diluant, au moins un désintégrant et au moins un liant ; et, (b) un enrobage externe. Dans le mode de réalisation du comprimé enrobé, le noyau de comprimé doit contenir des granules avec une taille entre 250 pm et 6 000 pm, de préférence entre 400 pm et 4 000 pm. Le noyau 25 est fait de trimébutine, de siméthicone, et d'excipients supplémentaires appropriés pour la production du granulé. Selon la présente invention, l'action double par l'utilisation de la combinaison entre la trimébutine et la siméthicone, produit une synergie qui sont complémentaires 30 l'une de l'autre. Les deux substances sont sans danger et la siméthicone est un médicament approuvé par la FDA depuis 1952. Nous avons également trouvé que le médicament n'est pas absorbé par conséquent, il n'a pas d'effet systémique mais une action locale. En dehors de ses effets sur la 35 tension superficielle, la siméthicone peut stimuler la 2904774 22 motilité gastro-intestinale et par conséquent accélérer la propulsion et l'expulsion des gaz. La pellicule d'enrobage est formée sur au moins une partie, de préférence sur l'ensemble de la surface exposée 5 du noyau contenant les principes actifs pharmaceutiques. L'agent formant une pellicule est généralement un polymère filmogène soluble dans l'eau/éthanol, tel que l'hydroxypropyl méthylcellulose, méthylcellulose, éthylcellulose, l'hydroxypropyl cellulose, la povidone, le 10 polydextrose, le lactose, la maltodextrine, le polymère acrylique, et les mélanges de ceux-ci. La pellicule d'enrobage peut éventuellement contenir un plastifiant, tel que l'huile de ricin, le polyéthylène glycol, le propylène glycol ou la glycérine, et un agent colorant ou opacifiant. 15 La pellicule d'enrobage peut également contenir un agent aromatisant et/ou édulcorant pour améliorer l'appétabilité. Un mélange préféré d'hydroxypropyl méthylcellulose, d'un plastifiant et d'un colorant est commercialement disponible auprès de Colorcon, West Point, Pa. sous l'appellation 20 commerciale Opadry White OY-S-7322. Tel qu'énoncé ci-dessus, la forme préférée de l'invention est une forme posologique solide sous la forme d'un comprimé, plus préférablement d'un comprimé enrobé. Le comprimé, en fonction des quantités efficaces souhaitées, 25 contient généralement les quantités présentées dans le tableau 1. Tableau 1 Composant Quantité mg Silice colloïdale (Aérosil 200) 30 à 60 mg Maléate de trimébutine 100 à 200 mg Stéarate de magnésium 18,75 à 37,5 mg Siméthicone poudre (30 %) 200 à 400 mg Talc 10 à 20 mg 2904774 23 Glycolate d'amidon sodique 40 à 80 mg Lauryl sulfate de sodium 7,5 à 15 mg Jaune FD&C n 10 0,045 à 0,09 mg Polyvinylpyrrolidone K-90 35 à 70 mg Lactose monohydraté 189 à 368 mg Le comprimé ci-dessus est enrobé avec une composition telle que présentée dans le tableau 2. 5 Tableau 2 Composant Quantité Opadry White OY-S-7322 34 à 68 mg Jaune FD&C n 10 0,015 à 0,030 mg Alcool éthylique USP 300 à 600 mg La présente invention propose également un procédé de traitement d'une détresse gastro-intestinale. Le procédé 10 comprend l'administration d'une composition pharmaceutique selon l'invention à un patient présentant les symptômes d'une détresse gastro-intestinale qui est une combinaison de diarrhée et de flatulence, incluant un inconfort associé à la flatulence qui peut inclure ballonnement, douleur, et 15 plénitude inconfortable. Le procédé comprend le traitement du patient avec une quantité efficace d'une composition antidiarrhéique et d'une quantité antiflatulente efficace de siméthicone. L'antidiarrhéique est de préférence la trimébutine. Plus préférablement, la composition 20 antidiarrhéique est du maléate de trimébutine dans une gamme de doses d'environ 100 mg à environ 300 mg, combiné avec d'environ 20 à environ 175 mg de siméthicone. 25 2904774 24 Exemples La procédure suivante est utilisée tout au long des exemples ci-dessous pour fabriquer le granulé et les comprimés de l'invention. 5 Dans un mélangeur, on mélange complètement les matières suivantes pendant 30 minutes : du maléate de trimébutine, de la siméthicone poudre (30 %), du glycolate d'amidon sodique (50 % du total dans la formulation), du lactose monohydraté, du dioxyde de silicium (aérosil 200), et de la 10 polyvinylpyrrolidone (K-90). Au mélange d'ingrédients mélangés ci-dessus, on ajoute sous agitation le jaune FD&C n 10 et l'alcool éthylique de sorte à obtenir un pâton/pâte qui est adéquat pour une granulation. On soumet ensuite le pâton/pâte humide à une 15 granulation dans un granulateur équipé d'un tamis n 4 et on place le granulé résultant dans des plateaux de séchage. On place les plateaux contenant le granulé humide dans une étuve pendant une durée de 12 à 24 heures à 45 C 5 C ou jusqu'à ce que tout l'alcool soit évaporé. 20 On broie de plus le granulé sec en un tamisat à travers un tamis n 14 et on place dans un mélangeur et on mélange pendant 15 minutes avec du talc, du lauryl sulfate de sodium et du glycolate d'amidon sodique. On ajoute ensuite du stéarate de magnésium et on mélange encore le mélange 25 pendant cinq minutes. Le mélange résultant est maintenant prêt pour utilisation pour fabriquer des comprimés en utilisant un équipement de compression de comprimés classique. On enrobe ensuite les comprimés résultants en utilisant 30 des techniques d'enrobage de comprimés classiques avec une composition d'enrobage contenant de l'alcool éthylique, de l'Opadry White OY-S-7322 et du jaune FD&C n 10. Ce qui suit correspond à des formulations représentatives de l'invention. 35 5 2904774 25 Exemple 1 Composant Quantité mg Silice colloïdale (Aérosil 200) 30 mg Maléate de trimébutine 100 mg Stéarate de magnésium 18,75 mg 'Siméthicone poudre (30 %) 200 mg Talc 10 mg Glycolate d'amidon sodique 40 mg Lauryl sulfate de sodium 7,5 mg Jaune FD&C n 10 0,045 mg Polyvinylpyrrolidone K-90 35 mg Lactose monohydraté 189 mg Exemple 2 Composant Quantité mg Silice colloïdale (Aérosil 200) 45 mg Maléate de trimébutine 150 mg Stéarate de magnésium 25 mg Siméthicone poudre (30 %) 300 mg Talc 15 mg Glycolate d'amidon sodique 60 mg Lauryl sulfate de sodium 10 mg Jaune FD&C n 10 0,06 mg Polyvinylpyrrolidone K-90 55 mg Lactose monohydraté 270 mg Exemple 3 Composant Quantité mg Silice colloïdale (Aérosil 200) 60 mg Maléate de trimébutine 200 mg Stéarate de magnésium 37,5 mg 2904774 26 Siméthicone poudre (30 %) 400 mg Talc 20 mg Glycolate d'amidon sodique 80 mg Lauryl sulfate de sodium 15 mg Jaune FD&C n 10 0,09 mg Polyvinylpyrrolidone K-90 70 mg Lactose monohydraté 368 mg Exemple 4 Composant Quantité mg Silice colloïdale (Aérosil 200) 50 mg Maléate de trimébutine 175 mg Stéarate de magnésium 30 mg Siméthicone poudre (30 %) 300 mg Talc 18 mg Glycolate d'amidon sodique 70 mg Lauryl sulfate de sodium 12 mg Jaune FD&C n 10 0,06 mg Polyvinylpyrrolidone K-90 60 mg Lactose monohydraté 300 mg 5 Certains modes de réalisation préférés de l'invention ont été décrits, toutefois ils ne sont pas prévus pour être limitants. A cet égard, il sera apprécié que la composition pharmaceutique solide qui inclut en combinaison un agent régulateur de la motilité intestinale et un agent 10 antiflatulence, peut être choisie parmi une pluralité d'alternatives sans s'écarter de l'esprit de l'invention selon les revendications en. annexe. Bien que la présente invention ait été décrite avec référence à des détails particuliers de certains modes de 15 réalisation de celle-ci, il n'est pas prévu que de tels détails soient considérés comme des limitations de la 2904774 27 portée de l'invention, excepté si, et dans la mesure où, ils sont inclus dans les revendications ci-jointes. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique solide comprenant : (a) une quantité efficace d'un agent régulateur de la motilité intestinale qui possède un effet agoniste sur les récepteurs opiacés p, ô et x périphériques ; (b) une quantité efficace d'un antiflatulent ; et (c) un excipient inerte pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 1, dans laquelle ledit excipient inerte pharmaceutiquement acceptable inclut au moins un promoteur d'écoulement ; un ou plusieurs lubrifiant(s) ; au moins une charge/diluant ; au moins un désintégrant ; et au moins un liant. 3. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'agent régulateur de la motilité intestinale est choisi parmi : la trimébutine, les stéréo-isomères de celle-ci et leurs métabolites, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des mélanges de ceux-ci. 4. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent régulateur de la motilité intestinale est le maléate de trimébutine. 5. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'agent régulateur de la motilité intestinale est le maléate de trimébutine, présent dans la gamme d'environ 5 % à environ 25 % du poids brut de la composition, de préférence dans la gamme d'environ 10 % à environ 20 % du poids brut de la composition. 2904774 29 6. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à. 5, dans laquelle l'antiflatulent est la siméthicone. 5 7. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle l'antiflatulent est présent dans la gamme d'environ 20 % à environ 40 % du poids brut de la composition, de préférence 10 dans la gamme d'environ 25 % à environ 35 % du poids brut de la composition. 8. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que 15 la composition comporte un agent promoteur d'écoulement choisi parmi le talc, l'amidon, le polyéthylèneglycol 4000, le dioxyde de silicium, la cellulose microcristalline et les mélanges de ceux-ci. 20 9. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition comporte un agent promoteur d'écoulement présent en quantité d'environ 2 % à environ 10 % du poids brut de la composition. 25 10. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition comporte un agent promoteur d'écoulement présent en quantité d'environ 3 % à environ 6 % du poids 30 brut de la composition. 11. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition comporte un lubrifiant, ledit lubrifiant 35 étant choisi parmi le talc, le stéarate de magnésium, le 2904774 30 stéarate de calcium, l'acide stéarique, le fumarate de stéaryle sodique, les huiles végétales hydrogénées, le benzoate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine, le polyéthylèneglycol 4000, le lauryl sulfate de sodium et les 5 mélanges de ceux-ci. 12. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la composition comporte un lubrifiant, ledit lubrifiant 10 étant choisi parmi le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le lauryl sulfate de sodium et les mélanges de ceux-ci. 13. Composition pharmaceutique solide selon l'une 15 quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition comporte un lubrifiant, ledit lubrifiant étant présent en quantité d'environ 0,25 % à environ 8 % du poids brut de la composition. 20 14. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la composition comporte un lubrifiant, ledit lubrifiant étant présent en quantité d'environ 1 % à environ 6 % du poids brut de la composition. 25 15. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la composition comporte une charge/diluant, ladite charge/diluant étant choisie parmi le phosphate dicalcique, 30 le sulfate de calcium, le lactose monohydraté, le kaolin, le mannitol, le chlorure de sodium, l'amidon, le sucre pulvérisé, la cellulose microcristalline et ses dérivés, les polyalcools ou les mélanges de ceux-ci. 2904774 31 16. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que la composition comporte une charge/diluant, ladite charge/diluant étant présente en quantité d'environ 5 % à 5 environ 50 % du poids brut de la composition. 17. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que la composition comporte une charge/diluant, ladite 10 charge/diluant étant présente en quantité d'environ 10 % à environ 40 % du poids brut de la composition. 18. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce 15 que la composition comporte un désintégrant, ledit désintégrant étant choisi parmi l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le carboxyméthyl amidon sodique, l'amidon prégélatinisé, la croscarmellose sodique, la méthylcellulose, la bentonite, le veegum, les résines 20 échangeuses d'ions, l'acide alginique, la gomme de guar, la carboxyméthylcellulose, le lauryl sulfate de sodium, le glycolate d'amidon, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone réticulée et les mélanges de ceux-ci. 25 19. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition comporte un désintégrant, ledit désintégrant étant présent en quantité d'environ 2 % à 30 environ 9 % du poids brut de la composition. 20. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que la composition comporte un désintégrant, ledit 2904774 32 désintégrant étant présent en quantité d'environ 5 % à environ 8 du poids brut de la composition. 21. Composition pharmaceutique solide selon l'une 5 quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce que la composition comporte un liant, liant étant choisi parmi l'amidon, la gélatine, le saccharose, le glucose, le dextrose, le lactose, la polyvinylpyrrolidone, la gomme d'acacia, l'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose, 10 la méthylcellulose, le veegum, le polyéthylèneglycol 4000, le polyéthylèneglycol 6000, l'éthylcellulose, les cires la gomme adragante, l'agar-agar, la pectine, une dextrine, l'alcool polyvinylique, le carbopol, la bentonite, le kaolin et les mélanges de ceux-ci. 15 22. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisée en ce que la composition comporte un liant, liant étant présent en quantité d'environ 2 % à environ 8 % du poids brut de la 20 composition. 23. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisée en ce que la composition comporte un liant, liant étant présent 25 en quantité d'environ 4 % à environ 7 % du poids brut de la composition. 24. Composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, sous une forme 30 posologique orale choisie dans le groupe constitué d'un granulé, d'un comprimé, de comprimés enrobés, de comprimés à libération retardée, de comprimés à libération prolongée, de comprimés à croquer, d'une poudre à reconstituer, de capsules de gélatine dures et molles, d'une pastille, d'un 35 sirop, d'une suspension et d'un élixir. 2904774 33 23. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 24, dans laquelle ladite forme posologique orale est un comprimé enrobé. 5 26. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 24 ou 25, dans laquelle ledit comprimé enrobé inclut (a) un noyau de comprimé qui inclut une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un agent régulateur de la motilité intestinale et au moins un agent antiflatulence, au moins un ou plusieurs 10 lubrifiant(s), un promoteur d'écoulement, au moins une charge/diluant, au moins un désintégrant, au moins un liant ; et, (p) un enrobage. 27. Composition pharmaceutique solide selon la 15 revendication 26, dans laquelle le noyau de comprimé contient des granules ayant une taille dans la gamme entre 250 m et 6 000 m, de préférence entre 400 pm et 4 000 m, et dans laquelle lesdits granules contiennent de la trimébutine, de la siméthicone, et des excipients pharmaceutiques appropriés pour la production desdits 20 granules. 28. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle est granulaire et comprend en combinaison des quantités efficaces de trimébutine et des 25 quantités efficaces de siméthicone. 29. Composition granulaire selon la revendication 28 ayant une taille de particule dans une gamme entre 250 m et 6 000 m, de préférence entre 400 pm et 4 000 m. 30. Composition selon l'une des revendications 1 à 29 pour le traitement d'un humain souffrant d'un trouble intestinal caractérisé par les symptômes de diarrhée et de flatulence ou gaz comprenant : 30 2904774 34 une quantité efficace de trimébutine, de stéréo-isomères de celle-ci et de métabolites de celle-ci et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des mélanges de ceux-ci; et une quantité antiflatulente efficace de siméthicone.