Brevet FR2904221A1 — publié le 20080201

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT EN ASSOCIATION LE SAREDUTANT ET LA FLUOXETINE La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvats ou hydrates, avec le ( ) N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-1-amine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvats ou hydrates. Le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide dont la dénomination commune internationale est saredutant, de formule : CH3 N-CH2-CH2-CH-CH2-N-CO CH3-CO-HN Cl (I) Cl ci-après dénommé composé A. et ses sels pharmaceutiquement acceptables ont été décrits comme des antagonistes non peptidiques, puissants et sélectifs des récepteurs NK2 de la neurokinine A (Life Sciences, 1992, 50(15), PL101-PL106). Le ( ) N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-l-amine, dont la dénomination commune internationale est fluoxetine, de formule : 30 ci-après dénommé composé B, et ses sels pharmaceutiquement acceptables ont été décrits comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI de l'anglais Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (Br. J. Psychiatry Suppl., 1988,3,47-50). Le composé A seul et le composé B seul ont été décrits comme présentant un 35 intérêt thérapeutique pour le traitement de la dépression par Louis C., Cohen C., Griebel G., dans Behav. Pharmacol., 2005,16(51),543-544. 25 F3C 2904221 2 Il a maintenant été trouvé de façon surprenante que l'association du composé A avec le composé B, augmente significativement les effets pharmacologiques de chacun des deux composés utilisés seuls, notamment les effets anti-dépressifs. Ainsi, les compositions pharmaceutiques contenant une telle association peuvent 5 être utiles dans la prévention et le traitement des troubles de l'humeur tels que le trouble dépressif majeur, le trouble dépressif résistant, le trouble dysthymique, le trouble dépressif non spécifié, le trouble bipolaire I, le trouble bipolaire II, le trouble cyclothymique, le trouble bipolaire non spécifié, le trouble de l'humeur dû à une affection médicale générale, le trouble de l'humeur induit par une substance, le trouble 10 de l'humeur non spécifié ; des troubles anxieux tels que l'attaque de panique, l'agoraphobie, la phobie sociale, le trouble obsessionnel compulsif, l'état de stress post-traumatique, l'état de stress aigu, le trouble anxieux généralisé, le trouble anxieux induit par une substance. Les composés A et B contenus dans les compositions pharmaceutiques selon 15 l'invention sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites respectivement dans le brevet EP 0 474 561 ou US 5,236,921 et dans le brevet US 4,314,081. Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association une dose efficace du (S)-(-)-N-[4-(4- 20 acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl] -N-méthylbenzamide, ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, et du ( ) N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-l-amine ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables ; ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intra-trachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration 2904221 3 sublinguale, buccale, intra-trachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, 5 pommades ou lotions. Selon un autre aspect de l'invention, le composé A et le composé B associés peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation simultanée", l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. 10 On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme 15 pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention 20 n'excède généralement pas 24 heures. Les formes pharmaceutiques unitaires contenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention, soit l'association des 2 composés qui peuvent être mis en oeuvre dans les différents types d'utilisation décrits ci-dessus peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou 25 transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc.). 30 L'invention concerne donc également une trousse contenant le composé A et le composé B dans laquelle ledit composé A, et ledit composé B sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. L'augmentation des effets pharmacologiques de l'association du composé A et du 35 composé B selon l'invention a été mise en évidence chez l'animal. 2904221 4 EXEMPLE 1 On utilise le test in-vivo chez le rat DRL-72 s (de l'anglais Differential Reinforcement of Low-rate-72 seconds) selon la technique décrite par C. Louis et al., 5 Neuropsychopharmacology, 2006,1-8. Effets comparés sur le pourcentage de récompenses obtenues (appuis renforcés) par rapport au nombre total d'appuis chez le rat après administration par voie intra péritonéale du composé A seul, du composé B seul et de l'association composé A + composé B versus le contrôle (solvant seul). 10 Au préalable, on a déterminé les doses minimales actives du composé A seul et du composé B seul dans le test DRL-72 s, à savoir : - composé A : 10 mg/kg par voie intrapéritonéale ; - composé B : 5 mg/kg par voie intrapéritonéale Pour la présente étude une dose faiblement active de composé A seul et une dose 15 inactive de composé B seul et de composé A + composé B ont été sélectionnées. Le composé A seul à la dose de 3 mg/kg et le composé B seul à la dose de 2,5 mg/kg ont été dissous dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% (poids/volume) contenant du Tween 80 à 0,1% (v/v) et administrés par voie intra péritonéale sous un volume final de 1 ml/kg ; 20 L'association a été administrée par voie intrapéritonéale par deux administrations simultanées du composé A (3 mg/kg) puis du composé B (2,5 mg/kg). Les doses des composés étant exprimées sous forme de base libre. Pour le besoin du test, on mesure pour chaque animal l'effet du composé A seul, l'effet du composé B seul et l'effet de l'association composé A + composé B comparé 25 à l'effet du solvant (contrôle). Chaque rat (n=8) reçoit donc quatre injections étalées dans le temps à savoir le solvant (contrôle), le composé A seul, le composé B seul et l'association composé A + composé B. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I et sont exprimés en 30 pourcentage de récompenses obtenues par rapport au nombre total d'appuis pendant la durée du test (1 heure), sous forme de moyenne ESM (erreur standard à la moyenne). 35 5 10 15 20 25 30 2904221 5 TABLEAU I % appuis renforcés / nombre total d'appui (n = 8 rats) Contrôle solvant 3,07 0,48 % Composé A 3mg/kg 6,41 1,73 % Composé B 2,5mg/kg 3,82 0,76 % Composé A 3mg/kg 11,01 2,6%* + Composé B 2,5mg/kg * p REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant en association le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl] -N-méthylbenzamide ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, et le ( ) ûN-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-1-amine ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Trousse contenant le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, et le ( ) ûN-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-l-amine ou l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables dans laquelle lesdits composés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 25 30 35