Brevet FR2902427A1 — publié le 20071221

DERIVES DE PHENYLPENTADIENOYLE La présente invention a pour objet des dérivés de phénylpentadiènoyle, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments destinés au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle et veineuse, des syndromes coronaires aigus, de la resténose, de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux, des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, du cancer et des maladies de la peau. La présente invention concerne également les associations des composés décrits avec d'autres agents cardiovasculaires. La thrombose est considérée comme un facteur prédominant de l'occlusion vasculaire qui est la cause de multiples complications pathophysiologiques. La thérapie anti-thrombotique est donc extrêmement importante puisqu'elle permet de réduire le risque de mortalité cardio-vasculaire et d'accidents coronaires. Bien qu'il existe actuellement plusieurs types de molécules ayant démontré une activité antithrombotique efficace chez l'homme, il existe toujours aujourd'hui un besoin de molécules nouvelles offrant des avantages par rapport aux composés existants qui, pour certains d'entre eux, ont un impact négatif sur le temps de saignement ou sont accompagnés d'autres effets secondaires non désirables (tels que par exemple les risques d'ulcère avec l'aspirine). Les récepteurs PARI (protease-activated receptors 1) ont récemment été clonés (Vu et al., Cell, 1991, 64 : 1057-1068) et leur mécanisme d'action élucidé (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2) : 351-355). Ces récepteurs, présents notamment à la surface des plaquettes mais également à la surface des cellules endothéliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), des cellules musculaires lisses (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 : 181-188) et des fibroblastes (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116 (3): 827-832) sont activés par la thrombine et sont donc également appelés récepteurs de la thrombine. L'extrémité N-terminale de la protéine est clivée par la thrombine entre l'arginine 41 et la sérine 42 pour libérer une nouvelle terminaison qui va agir, après repliement sur le site actif, comme agoniste du récepteur (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Ce mécanisme particulier d'activation des récepteurs PARI conduit, au niveau plaquettaire, à l'agrégation des plaquettes avec comme médiateur la thrombine. Le blocage de cette activation, par exemple avec un antagoniste de ces récepteurs, peut conduire à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire générée par la thrombine (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26 : 1065-1085). Le blocage de ces récepteurs peut ainsi conduire au traitement ou à la prévention de la thrombose (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), des syndromes coronaires aigus (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84 : 579-621), de la resténose (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) ou de la réduction de la nécrose myocardique au cours de l'infarctus ou de la reperfusion (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67 : 2-11). Au niveau pulmonaire, l'action d'un antagoniste des PARI peut conduire à la prévention de certaines maladies inflammatoires (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229). Au niveau gastro-intestinal, l'action d'un antagoniste des récepteurs PARI peut conduire à la prévention de certaines maladies inflammatoires (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Ces antagonistes PARI peuvent également trouver une utilité dans le traitement de fibroses chez des patients atteints de maladies chroniques du foie (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39 : 365-375). Ils peuvent également trouver une utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire et les métastases (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914 ; Boire et al., Cell, 2005, 120: 303-313). Enfin, ces antagonistes PARI peuvent trouver un intérêt en dermatologie pour traiter certaines maladies de la peau (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176 :365-373 ; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292 :488-495 ; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13 : 234-241). La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'antagonistes des PARI qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) :30 I Dans laquelle : R1 et R2 identiques ou différents représentent : un atome d'hydrogène ou d'halogène, CN, NO2 , R1 et R2 ne pouvant pas représenter simultanément l'hydrogène, m représente : 1 out n représente : 0,1ou2 R3 représente : Phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ou C1-C6 alkyle ; C2-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ; cycloalkyle ; pyridine ; thiophène ; pyrrole non substitué ou substitué par un C1-C6 alkyle ; thiazole ; furanne ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précèdent : Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme halogène représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme alkyle représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, 25 linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Le terme cycloalkyle représente des chaînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente 30 invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d' éthanol. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R1 est un nitro, R2 un hydrogène, m égale à 1, n égale à 0 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles, un cycloalkyle, une pyridine. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une seconde classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R1 est un cyano, R2 un hydrogène, m égale à 1, n égale à 0 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles, un cycloalkyle, une pyridine. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale. 1 - Déprotection 2 - R3(CH2)nY ou R3(CHI_1CHO X + Iv I Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus RI, R2 et R3 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). Par contre, dans ce schéma n représente seulement 1 ou 2, PI représente un groupement protecteur et X peut représenter un groupement tel qu'un chlore ou un hydroxyle. Le composé de départ, de formule générale (II), peut être préparé par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir un halogénure de benzyle avec la triphénylphosphine dans un solvant polaire tel que le DMF, le DMSO à une température comprise entre 20 C et 100 C pour former un sel de phosphonium. Ce sel de phosphonium peut ensuite être déprotoné à l'aide d'une base telle que par exemple NaH dans un solvant tel que le DMF, le THF à une température comprise entre - 20 C et 40 C puis réagir avec un aldéhyde a,(3-insaturé portant un ester tel que par exemple le (2E)-4-oxobut-2-énoate d'éthyle. L'ester obtenu (mélange des isomères Z/E et de E/E) est tout d'abord isomérisé par traitement par l'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile pour conduire exclusivement à l'isomère E/E puis saponifié par traitement avec une base minérale telle que KOH, NaOH, LiOH dans un solvant polaire tel que l'eau, l'éthanol, le THF à une température comprise entre 20 C et 100 C pour conduire au composé (II) dans lequel X serait alors un hydroxyle. Une seconde méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir un aldéhyde aromatique avec un phosphonate tel que le 4-(diéthoxyphosphoryl)but-2-ènoate d'éthyle en présence d'une base telle que par exemple NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le dichloroéthane à une température comprise entre -20 C et 100 C. L'ester obtenu (mélange des isomères Z/E et de E/E) est tout d'abord isomérisé par traitement par l'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile pour conduire exclusivement à l'isomère E/E puis saponifié par traitement avec une base minérale telle que KOH, NaOH, LiOH dans un solvant polaire tel que l'eau, l'éthanol, le THF à une température comprise entre 20 C et 100 C pour conduire au composé (II) dans lequel X serait alors un hydroxyle. Une troisième méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir un aldéhyde a,(3-insaturé aromatique avec le (diéthoxyphosphoryl)acétate d'éthyle en présence d'une base telle que par exemple NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le dichloroéthane à une température comprise entre - 20 C et 100 C. L'ester obtenu peut être saponifié par traitement avec une base minérale telle que KOH, NaOH, LiOH dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le THF à une température comprise entre 20 C et 100 C pour conduire au composé (II) dans lequel X serait alors un hydroxyle. Dans ce cas la première étape est une réaction de condensation entre l'acide carboxylique (II) et l'amine (III). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15 C et 40 C. L'acide carboxylique peut également être transformé en chlorure d'acide (X correspond alors à un chlore) par traitement avec un réactif tel que le chlorure de thionyle à une température comprise entre 20 C et 100 C. Dans ce cas la première étape consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. Après déprotection de l'intermédiaire (IV) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), l'intermédiaire obtenu peut réagir avec un réactif de formule R3(CH2)äY dans laquelle Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle. Dans ce cas, la réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3, pouvant être supportées sur une résine telle que la PS-DIEA ou la MP-carbonate, dans un solvant anhydre polaire tel que le dichlorométhane, le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. Une autre méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R3-(CH2)n_,-CHO dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, avec l'amine de formule générale (IV) déprotégée et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, pouvant être supportés sur résine tel que le MP-BH3CN, dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20 C et 100 C. il V Schéma 2 Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus RI, R2, R3 et n sont définis comme dans la description de la formule générale (I). X peut représenter un groupement tel qu'un chlore ou un hydroxyle. Le composé de départ, de formule générale (II), peut être préparé par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art et notamment celles décrites ci-dessus. Dans le cas ou X est un chlore la synthèse consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. Dans le cas où X est un hydroxyle cette synthèse consiste en la condensation entre l'acide carboxylique (II) et l'amine (V). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15 C et 40 C. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) [dans laquelle existe au moins une fonction basique], par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 2-[5-Oxo-5-(4-pyridin-2-yl-pipérazin- l -yl)-penta-1,3-diényl]-benzonitrile Exemple 1A-5-(2-Cyano-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle Le 2-bromométhyl-benzonitrile (3 g, 15.3 mmol) en solution dans le DMF (50 ml) à 80 C est traité par la triphényle phosphine (4.42 g, 16.83 mmol). Après 3 heures d'agitation, le milieu est ramené à température ambiante et l'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) (673 mg, 16.83 mmol) et le 4-oxo-but-2-ènoate d'éthyle (2.16 g, 16.83 mmol) sont additionnés. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé à sec puis repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange EDP/AcOEt 9/1. Le produit lA est isolé sous la forme d'un sirop jaune (2.73 g, 71 %) correspondant à un mélange E/E et Z/E. Spectre de masse (ESI +) : m/z 228 (M+H+) Exemple 1B- (2E,4E)-5-(2-cyano-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle Le composé lA (2.34 g, 10.3 mmol) en solution dans l'acétonitrile (14 ml) est traité à température ambiante par de l'iode (15.0 mg, 0.06 mmol). Après 3 heures d'agitation le milieu est évaporé à sec puis repris au dichlorométhane et lavé par une solution de Na2SO3 (0.01 M). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit 1B est isolé sous la forme d'un solide (2.26 g, 97%) et utilisé tel quel pour l'étape suivante. RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.25 (t, 3H) ; 4.16 (q, 2H) ; 6.21 (d, 1H) ; 7.34 (m, 2H); 7.50 (m, 2H) ; 7.74 (t, 1H) ; 7.87 (d, 1H) ; 7.96 (d, 1H). Exemple 1C- Acide 5-(2-cyano-phényl)-penta-2,4-diènoïque Le composé 1B (2.0 g, 8.82 mmol) en solution dans l'éthanol (50 ml) est traité par de la potasse 1N (13.2 ml, 13.2 mmol). Après 1.5 heures d'agitation à reflux, le milieu est évaporé à sec puis repris à l'eau et traité par HC1 1N jusqu'à pH acide. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit 1C pur (1.63 g, 93%) Spectre de masse (ESI -) : m/z 198 (M-H-) Exemple 1-2-[5-Oxo-5-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-l-yl)-penta-1,3-diényl] -benzonitrile L'acide 1C (700 mg, 3.51 mmol) en solution dans le dichlorométhane (10 ml) en présence de diisopropyléthylamine (DIEA) (1.2 ml, 7.02 mmol) est traité, à température ambiante, par le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) (807 mg, 4.21 mmol), par le 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(31l)-one (HOOBT) (686 mg, 4.21 mmol) puis par la 1-pyridin-2-yl-pipérazine (642 l, 4.21 mmol). Après 16 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à la 15 soude 1N et à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange Ether de Pétrole (EDP)/AcOEt 1/2. Le produit 1 est isolé sous la forme d'un solide jaune (910 mg, 75 %). Ce produit est repris dans l'acétate d'éthyle puis salifié par addition d'une solution d'HCl dans l'éther pour conduire au chlorhydrate correspondant sous la forme d'un solide jaune (1.04 g). RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.81 (large s, 8H) ; 6.94 (m, 2H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.38 (m, 3H) ; 7.51 (t, 1H) ; 7.74 (t, 1H); 7.86 (d, 1H) ; 7.91 (d, 1H) ; 7.96 (t, 1H) ; 8.06 (d, 1H). Spectre de masse (ESI +) : m/z 345 (M+H+) Exemples 2 à 8 Les composés 2 à 8 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 1C et des amines correspondantes selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Exemple m R1 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 2 1 Cyclopentyle 2-[5-(4-Cyclopentyl-pipérazin-1- 336 yl)-5-oxo-penta-1,3-diènyl]- benzonitrile 3 1 Cyclohexyle 2-[5-(4-Cyclohexyl-pipérazin- l - 350 yl)-5-oxo-penta-1,3-diènyl]-benzonitrile 4 1 3-Cl-propyle 2-{ 5-[4-(3-Chloro-propyl)- 344 pipérazin-1-yl]-5-oxo-penta-1,3- diènyl} -benzonitrile 5 1 3-C1-phényle 2-{5 -[4-(3 -Chloro-phényl)- 378 pipérazin-1-yl]-5-oxo-penta-1,3- diènyl } -benzonitrile 6 1 2-OH-phényle 2- {5- [4-(2-Hydroxy-phényl)- 360 pipérazin-1-yl]-5-oxo-penta-1,3- diènyl } -benzonitrile 7 2 2,4-diMe- 2-{5- [4-(2,4-Dimethyl-benzyl)- 400 benzyle [1,4]diazépan-1-yl]-5-oxo-penta-1 ,3-diènyl } -benzonitrile 8 2 2-Me-benzyle 2- {5- [4-(2-Methyl-benzyl)-386 [1,4]diazépan-l-yl]-5-oxo-penta- 1,3-diènyl} -benzonitrile Exemple 9 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one Exemple 9A- 5-(2-Chloro-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle Le 4-(diéthoxy-phosphoryl)-but-2-ènoate d'éthyle (3.92 g, 15.65 mmol) en solution dans le THF (70 ml) à 0 C est traité par l'hydrure de sodium (à 60% dans 10 l'huile) (630 mg, 15.7 mmol). Après 30 minutes d'agitation à 0 C le 2-chlorobenzaldéhyde (2.0 g, 14.22 mmol) est additionné et le mélange est agité de 0 C à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu est ensuite évaporé à sec puis repris à l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un 15 mélange EDP/CH2C12 2/1. Le produit 9A est isolé sous la forme d'une huile jaune (1.1 g, 33 %). Exemple 9B- Acide 5-(2-Chloro-phényl)-penta-2,4-diènoïque Le composé 9A (2.1 g, 8.87 mmol) en solution dans le THF (20 ml) est traité par une solution 1N de LiOH (35 ml, 35.4 mmol). Après 2 heures d'agitation à température 20 ambiante et 1 heure à reflux, le milieu est évaporé à sec puis repris à l'eau et traité par HC1 4N jusqu'à pH acide. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit 913 pur (1.70 g, 92 %)5 Spectre de masse (EST -) : m/z 207 (M-H") Exemple 9-5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-cyclopentyl-pipérazin-l-yl)-penta-2, 4-dièn-l-one Le composé 9 est préparé à partir de l'intermédiaire 9B (67. 0 mg, 0.32 mmol) et de la cyclopentyl-pipérazine (101.3 mg, 0.45 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1 C. Le produit pur est isolé sous forme de chlorhydrate (99 mg, 81 %). Spectre de masse (EST +) : m/z 345 (M+H+) Exemples 10 à 15 Les composés 10 à 15 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 9B et des amines correspondantes selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1 C. Exemple m R1 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 10 1 Cyclohexyle 5 -(2-Chloro-phényl)-1-(4- 359 cyclohexyl-pipérazin-1-yl)-penta- 2,4-dièn-1-one 11 1 Cycloheptyle 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4- 373 cycloheptyl-pipérazin-l-yl)-penta-2,4-dièn-1-one 12 1 3-Cl-propyle 5-(2-Chloro-phényl)- 1- [4-(3- 353 chloro-propyl)-pipérazin-1-yl]penta-2,4-dièn-1-one 13 1 2-Pyridine 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4- 354 pyridin-2-yl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn-1-one 14 2 2-Me-benzyle 5-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2- 395 methyl-benzyl)-[1,4]diazépan-lyl]-penta-2,4-dièn-1-one 2 2F-benzyle 5-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2- 399 fluoro-benzyl)-[1,4]diazépan-1-yl]-penta-2,4-dièn-1-one Exemple 16 5-(2-Nitro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one O'N. O Exemple 16A- 5-(2-Nitro-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle Le 3-(2-nitro-phényl)-propénale (4.0 g, 22.5 mmol) en solution dans le toluène (67 ml) est traité par le (triphénylphosphoranyl)-acétate d'éthyle (8.25 g , 23.7 mmol). Après 2 jours d'agitation à reflux, le milieu est évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange EDP/AcOEt 2/1. Le produit 16A est isolé sous la forme d'un solide jaune (4.96 g, 90 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.24 (t, 3H) ; 4.16 (q, 2H) ; 6.19 (d, 1H) ; 7.17 (dd, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.45 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H) ; 7.77 (t, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 8.00 (d, 1H). Spectre de masse (EST +) : m/z 248 (M+H+) Exemple 16B- Acide 5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-diènoïque L'intermédiaire 16A (2.59 g, 10.5 mmol) est saponifié selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1C à partir de 1B. Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide blanc (2.27 g, 99 %). Spectre de masse (ESI -) : m/z 218 (M-W) Exemple 16- 5-(2-Nitro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one Le composé 16 est préparé à partir de l'intermédiaire 16B (404 mg, 1.84 mmol) et de la phényl-pipérazine (415 l, 2.20 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1C. Le produit pur est isolé sous forme de chlorhydrate (621 mg, 87 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.29 (large s, 4H) ; 3.82 (large s, 4H) ; 6.94 (d, 1H) ; 7.00 (t, 1H) ; 7.20 (m, 4H) ; 7.32 (m, 3H); 7.57 (t, 1H) ; 7.75 (t, 1H) ; 7.87 (d, 1H) ; 7.99 (d, 1H). Spectre de masse (ESI +) : m/z 364 (M+H+) Exemples 17 à 26 Les composés 17 à 26 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 16B et des amines correspondantes selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 5 à partir de 1C. Exemple R1 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 17 Cyclohexyle I -(4-Cyclohexyl-pipérazin- l -yl)- 370 5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4- dièn-1-one 18 Cyclopentyle 1-(4-Cyclopentyl-pipérazin-l-yl)- 356 5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1-one 19 4-F-phényle 1-[4-(4-Fluoro-phényl)-pipérazin- 382 1-yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta2,4-dièn- l -one 20 3-Cl-propyle 1 -[4-(3-Chloro-propyl)-pipérazin- 364 1-yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-l-one 21 2-pyridine 5-(2-Nitro-phényl)-1-(4-pyridin- 365 2-yl-pipérazin-1-yl)-penta-2,4- dièn1-one 22 Cyclopentyl-1-(4-Cyclopentylmethyl- 370 méthyle pipérazin-1-yl)-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1-one 23 Thiophène-35-(2-Nitro-phényl)-1-(4- 384 méthyle thiophen-3-ylmethyl-pipérazin-1yl)-penta-2,4-dièn-1-one 24 4-F-benzyle 1-[4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin396 1-yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta- 2,4-dièn-1-one R1 25 Butyle 1 -(4-Butyl-pipérazin- l -yl)-5-(2- 344 nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1- one 26 3-Cl-phényle 1- [4-(3-Chloro-phényl)- 398 pipérazin-1-yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1-one Exemple 27 -(2, 6-Difluoro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one Exemple 27A- 5-(2,6-Difluoro-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle Le (diéthoxy-phosphoryl)-acétate d'éthyle (3.72 ml , 18.7 mmol) en solution dans le THF (114 ml) est traité par l'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) (819 mg, 20.4 mmol) à température ambiante pendant 5 minutes puis, le 3-(2,6-difluoro-phényl)-propénale (2.87 g, 17.0 mmol) en solution dans du THF (29 ml) est additionné goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé à sec puis repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le solide jaune obtenu est directement engagé dans la réaction suivante. Exemple 27B- Acide 5-(2,6-difluoro -phényl)-penta-2,4-diènoïque L'intermédiaire 27B (3.28 g, 13.76 mmol) est saponifié selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1C à partir de lB. Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide beige (2.56 g, 88 %). Spectre de masse (ESI -) : m/z 209 (M-H") Exemple 27-5-(2,6-Difluoro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one Le composé 27 est préparé à partir de l'intermédiaire 27B (60 mg, 0.285 mmol) et de la phényl-pipérazine (68.1 l, 0.342 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1C. Le produit pur est isolé sous forme de poudre beige (72 mg, 79 %). 5 Spectre de masse (ESI +) : m/z 355 (M+H+) Exemples 28 à 31 Les composés 28 à 31 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 27B et des amines correspondantes selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 5 à partir de 1 C. Exemple R1 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 28 Cyclohexyle 1 -(4-Cyclohexyl-pipérazin- l -yl)- 361 5-(2,6-difluoro-phényl)-penta- 2,4-dièn-1-one 29 3-C1-propyle1-[4-(3-Chloro-propyl)-pipérazin- 355 1-yl]-5-(2,6-difluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- 1-one 30 Cyclopentyle 1 -(4-Cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-347 5-(2,6-difluoro-phényl)-penta2,4-dièn-1-one 31 4-F-benzyle 5-(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(4- 387 fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-penta-2,4-dièn-1-one Exemple 32 1-(4-Cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-fluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one F O R1 N/ \N C L / 10 Exemple 32A5-(2-Fluoro-phényl)-penta-2,4-diènoate d'éthyle L'intermédiaire 32A est préparé à partir du 3-(2-difluoro-phényl)-propénale et du (diéthoxy-phosphoryl)-acétate d'éthyle selon les conditions décrites pour la préparation du composé 27A. 15 Spectre de masse (ESI +) : m/z 221 (M+H+) Exemple 32B- Acide 5-(2-Fluoro-phényl)-penta-2,4-diènoïque L'intermédiaire 32B est préparé à du composé 32A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 27B. Spectre de masse (ESI -) : m/z 191 (M-H-) Exemple 32-1-(4-Cyclopentyl-pipérazin-l-yl)-5-(2-fluoro-phényl)-penta-2, 4-dièn-l-one Le composé 32 est préparé à partir de l'intermédiaire 32B (100.0 mg, 0.52 mmol) et de la cyclopentyl-pipérazine (165.3 mg, 0.73 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1C. Le produit pur est isolé sous forme de poudre blanche (122 mg, 64 %). Spectre de masse (ESI +) : m/z 329 (M+H+) Exemples 33 à 36 Les composés 33 à 36 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 32B et des amines correspondantes selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1 à partir de 1C. Exemple R1 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 33 Cyclohexyle 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin-l-yl)- 343 5-(2-fluoro-phényl)-penta-2,4-dièn-1-one 34 2-Pyridine 5-(2-Fluoro-phényl)-1-(4-pyridin- 338 2-yl-pipérazin-1-yl)-penta-2,4dièn-1-one 35 Phényle 5-(2-Fluoro-phényl)-1-(4-phényl- 337 pipérazin-l-yl)-penta-2,4-dièn-l- one 36 3-Cl-propyle 1-[4-(3-Chloro-propyl)-pipérazin- 337 1-yl]-5-(2-fluoro-phényl)-penta2,4-dièn-l-one R1 Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs PARI comme le montrent les résultats du modèle décrit ci-dessous : L'activation des récepteurs PARI par le peptide SFLLR (agoniste sélectif des PARI) entraîne une cascade de signalisation intracellulaire qui conduit à une libération de calcium par le réticulum endoplasmique et ceci dans différents types cellulaires. Les cellules ovariennes de hamster (CI-10) expriment de façon constitutive le récepteur PARI. Dans cette lignée cellulaire, la libération du calcium consécutive à l'activation du récepteur par le SFLLR est mesurée par une technique de fluorométrie (FLIPR : fluometric imaging plate reader ) utilisant une sonde sélective pour le calcium (Fluo-3AM). Cette émission de fluorescence est pharmacologiquement proportionnelle à l'efficacité de l'agoniste PARI et à sa concentration. Les composés décrits dans la présente invention ont démontré qu'ils étaient capables d'antagoniser les récepteurs PARI et ainsi diminuer la libération de calcium induite par l'agoniste. Matériel: Milieu de culture : HAM'S F-12 (Ham, R.G., Proc. Nad. Acad. Sei. 1965, 53 : 288) supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal et avec un antibiotique (Probénicid, 2.5 mM) Sonde fluorescente : Fluo- 3AM (4 M ; Teflabs, Austin, Texas, U.S.A) Agoniste: SFLLR-NH2 (Sérine, phénylalanine, leucine, leucine, arginine). Méthodes : Les cellules CHO sont ensemencées dans des plaques 96 puits (60 000 cellules par puit) en présence de 200 1_11 de milieu de culture pendant 24 heures. Les cellules sont incubées pendant 1 heure avec la sonde fluorescente calcique à 37 C. Les cellules sont ensuite lavées 10 minutes avant la mesure du signal. L'antagoniste PARI est alors injecté (0.01 à 10 M). Les plaques sont placées dans le FLIPR (Molecular Devices, U.K.) pour suivre la fluorescence calcique à deux longueurs d'onde (488 nM et 540 nM : Sullivan et al, Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). La mesure s'effectue pendant 5 min en absence et se perpétue pendant 10 min après son administration. La fluorescence maximale moins la fluorescence à l'état de base est mesurée dans 4 puits différents. Le test est réalisé en double. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des antagonistes du récepteur PARI (antagonisme >60% du signal calcique à 10 M). Les courbes concentration-réponse (0.01-32 M) obtenues avec l'agoniste SFLLR ont permis de déterminer la concentration efficace induisant 50% de l'effet maximum (EC50). Les puissances (pA2) de certains des antagonistes PARI décrits dans la présente invention sont calculées avec la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959, 14 : 48-58) à partir du déplacement des EC50 observées à 3 concentrations. Résultats : Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à antagoniser les récepteurs PAR 1. Exemple pA2 1 6.5 2 6.63 9 6.64 16 7.23 18 7.16 21 7.11 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Selon une caractéristique particulière de l'invention, celle-ci vise également les produits contenant un composé selon la formule générale (I) et un autre agent cardiovasculaire comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cardiovasculaire, l'autre agent cardiovasculaire pouvant être un agent plaquettaire tel que l'aspirine, le clopidrogrel, la ticlopidine, labciximab, le tirofiban, l'éptifibatide. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) : CH2) R3 n I Dans laquelle : RI et R2 identiques ou différents représentent : un atome d'hydrogène ou d'halogène, CN, NO2 , RI et R2 ne pouvant pas représenter simultanément l'hydrogène, m représente : 1 ou 2 n représente : 0, 1 ou 2 R3 représente : Phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ou C1-C6 alkyle ; C2-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ; cycloalkyle ; pyridine ; thiophène ; pyrrole non substitué ou substitué par un CI-C6 alkyle ; thiazole ; furanne ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que RI est un nitro, R2 un hydrogène, m égale à 1, n égale à 0 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou Cl-C6 alkyles, un cycloalkyle, une pyridine. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que RI est un cyano, R2 un hydrogène, m égale à 1, n égale à 0 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles, un cycloalkyle, une pyridine. 4. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : 2-[5-Oxo-5-(4-pyridin-2-yl-pipérazin- l -yl)-penta-1,3 -diényl]-benzonitrile 2- [5 -(4-Cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-5 -oxo-penta-1,3 -diènyl] -benzonitrile 2- [5-(4-Cyclohexyl-pipérazin- l -yl)-5-oxo-penta-1,3 -diènyl]-benzonitrile 2- { 5-[4-(3 -Chloro-propyl)-pipérazin-1-yl]-5-oxo-penta-1,3 -diènyl } -benzonitrile 2-{5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-5-oxo-penta-1,3-diènyl} -benzonitrile 2- { 5- [4-(2-Hydroxy-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-5-oxo-penta-1,3-diènyl } -benzonitrile 2- { 5 -[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-[ 1,4] diazépan-1-yl] -5 -oxo-penta-1,3 -diènyl } - benzonitrile 2- { 5-[4-(2-Methyl-benzyl)-[ 1,4] diazépan- l -yl] -5-oxo-penta-1,3 -diènyl } -benzonitrile 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-cyclohexyl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn-l -one 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-cycloheptyl-pipérazinl -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 5-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3-chloro-propyl)-pipérazin-l-yl]-penta-2,4-diènl-one 5-(2-Chloro-phényl)-1-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1 -yl)-penta-2,4-dièn-1 -one 5-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2-methyl-benzyl)-[1,4]diazépan-1-yl]-penta-2, 4-dièn-1-one 5 -(2-Chloro-phényl)-1- [4-(2-fluoro-benzyl)- [ 1,4] diazépan- l -yl] -penta-2,4-dièn- l -one 5-(2-Nitro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-(4-Cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-l -one 1[4-(4-Fluoro-phényl)-pipérazin- l -yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-diènl -one 1 -[4-(3-Chloro-propyl)-pipérazin- 1 -yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1 -one 5-(2-Nitro-phényl)-1-(4-pyridin-2-yl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-(4-Cyclopentylmethyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one 5 -(2-Nitro-phényl)-1-(4-thiophen-3 -ylmethyl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 1- [4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl] -5 -(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-(4-Butyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one1-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-5-(2-nitro-phényl)-penta-2,4-dièn-1 -one 5-(2,6-Difluoro-phényl)-1-(4-phényl-pipérazin- l -yl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin- l -yl)-5-(2,6-difluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one 1-[4-(3-Chloro-propyl)-pipérazin- 1 -yl]-5-(2,6-difluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- 1 -one 1 -(4-Cyclopentyl-pipérazin- 1 -yl)-5-(2,6-difluoro-phényl)-penta-2,4-dièn1 -one 5-(2,6-Difluoro-phényl)- 1 - [4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-penta-2,4-dièn-1-one 1-(4-Cyclopentyl-pipérazin- l -yl)-5-(2-fluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one 1 -(4-Cyclohexyl-pipérazin- 1 -yl)-5-(2-fluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- 1one 5-(2-Fluoro-phényl)-1-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-l-yl)-penta-2,4-dièn-1 -one 5-(2-Fluoro-phényl)- 1 -(4-phényl-pipérazin- 1 -yl)-penta-2,4-dièn- 1 -one 1- [4-(3 -Chloro-propyl)-pipérazin- l -yl] -5 -(2-fluoro-phényl)-penta-2,4-dièn- l -one ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, à titre de médicaments. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) II 20 dans laquelle RI et R2 sont définis comme dans la description de la formule générale (I) de la revendication 1, X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore ou encore X peut représenter un hydroxyle, avec une amine de formule générale (III) III 25 dans laquelle P1 représente un groupement protecteur. L'intermédiaire obtenu, de formule générale (IV)15Iv dans laquelle RI, R2 et Pl sont définis comme précédemment, conduit aux composés de formule générale (I) après déprotection et réaction de l'amine obtenue soit avec un réactif de formule générale R3(CH2)äY dans laquelle R3 et n sont définis comme dans la description de la formule générale (I) de la revendication 1 et Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle, soit avec un aldéhyde de formule R3-(CH2)ä_1-CHO dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment. 7. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) Il dans laquelle RI, R2 sont définis comme dans la description de la formule générale (I) 15 de la revendication 1 et X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore ou encore X peut représenter un hydroxyle, avec une amine de formule générale (V) HN ~N (cH2) R3 \ m V dans laquelle m, n et R3 sont définis comme dans la description de la formule générale (I) de la revendication 1, pour conduire aux composés de formule générale (I). n 20 8. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 4, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable. 9. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament comme antiagrégant plaquettaire. 10. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif de la thrombose artérielle ou veineuse. 11. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux. 12. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif des syndromes coronaires aigus. 13. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour traiter la resténose. 14. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la 25 fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, des maladies de la peau. 30 15. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif du cancer. 5 16. Produit contenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et un autre agent cardiovasculaire comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie cardiovasculaire. 17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'autre agent cardiovasculaire est un anti-agrégant plaquettaire tel que l'aspirine, le clopidogrel, la ticlopidine, l'abciximab, le tirofiban, l'éptifibatide.