Brevet FR2900151A1 — publié le 20071026

La présente invention concerne la préparation de composés di sulfures mixtes et symétriques et indirectement, après réduction facile de ces disulfures, la préparation des thiols correspondants. Elle concerne également selon un même principe la préparation de thiosulfinates et en particulier de thiosulfinates asymétriques. Les disulfures sont d'importants intermédiaires réactionnels en synthèse organique. Ils peuvent par exemple être utilisés comme réactifs dans le cadre d'additions catalysées par le palladium (Kuniyasu et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9796), donner accès en présence de sels de mercure à des sulfénamides (Davis et al. 1 Org. Chem. 1977, 42, 967) ou encore être utilisés pour la sulfénylation électrophile des énolates (Bischoff et al. 1 Org. Chem. 1997, 62, 4848). D'autre part, la transformation rédox disulfure-thiol réversible joue un rôle central dans la régulation de nombreux systèmes physiologiques en particulier au niveau des protéines (Xiao et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21099). De nombreuses molécules comprenant une ou plusieurs fonctions disulfures présentent ainsi des activités biologiques très intéressantes : par exemple l'acide garlique possède des propriétés anticancéreuses (Block, E. Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 1135) et la maurotoxine agit sur les canaux ioniques membranaires K+ (Kharrat et al. FEBS Letters 1997, 284). De plus, la capacité des disulfures à être facilement réduits au sein de la cellule font de la liaison SûS un lien très utilisé dans le cadre d'une approche prodrogue (Kyung Ryu et al. Biorg. Med. Chem. 2004, 12, 859 ; Vrudhula et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3591). Il permet d'associer un groupement bio-actif à un vecteur permettant d'atteindre une cible, les deux partenaires pouvant être ensuite séparés par réduction in vivo de la fonction disulfure (par exemple, Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 8618). L'intérêt des fonctions thiols et des fonctions disulfures en biologie, en particulier dans le domaine des acides nucléiques, est donc très large comme l'illustre l'article de revue de Chambert et Décout (Org. Prep. Proc. Int. 2002, 34, 27-85). Ainsi, le développement récent de thionucléosides en tant qu'analogues de substrats d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des acides nucléiques possédant des propriétés biologiques antivirales et/ou antitumorales, a mis en évidence l'importance de l'introduction d'une fonction disulfure mixte sur un nucléoside. La fonction thiol protégée sous forme d'un disulfure de méthyle peut ainsi être réduite in vivo pour donner la forme active du nucléoside. Cette approche prodrogue de libération in situ permet d'éviter la dégradation du thiol libre peu stable (oxydation rapide à l'air en disulfure symétrique et/ou décomposition intramoléculaire par déglycosylation) (B. Roy et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2565). Le nucléoside sous sa forme active peut ensuite interagir après phosphorylation avec les enzymes cibles. Alors que la synthèse de disulfures symétriques peut être réalisée simplement par couplage oxydatif de deux molécules d'un même thiol, l'obtention de disulfures mixtes reste plus difficile en synthèse organique en raison de l'obtention d'un mélange contenant les disulfures symétriques. Généralement, un agent sulfénylant réagit avec un premier thiol, pour ensuite être déplacé par substitution nucléophile par un second thiol afin d'obtenir le disulfure désiré. De nombreuses voies de synthèse :peuvent être alors être envisagées en raison de la grande variété des agents sulfénylants possibles. Ces derniers peuvent être de type N-trifluoroacétylarènesulfénamides (Bao et al. Tetrahedron 2003, 9655), dithioperoxyesters (Lerévérend et al. Synthesis 1994, 761), sulfénylthiocarbonates (Brois et al. I Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7629), sulfényl hydrazines (Mukaiayama et al. Tetrahedron Lett. 1968, 5907), disulfure de 2,2'-dithiopyridyle et autres (Matsueda et al. Chem. Lett. 1981, 737 ; Barton et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 6697), disulfure de 2,2'-dithiobenzothiazole (E. Brzezinska et Ternay J. Org. Chem. 1994, 59, 8239). Les disulfures mixtes peuvent également être obtenus par réaction d'un thiol 20 avec des halogénures de sulfényle (Küele Synthesis 1970, 561 ; Küele Synthesis 1971, 563). L'utilisation de ces différentes méthodes en synthèse et en particulier en série nucléosides rencontre cependant un inconvénient majeur qui est l'utilisation d'une fonction thiol instable en raison de son oxydation facile à l'air qui conduit au disulfure 25 symétrique. Cette fonction est également très réactive et peut poser problème dans le cas de composés plurifonctionnels. En série nucléosides, l'introduction d'une fonction thiol nécessite le recours à des méthodes de protection et déprotecti on des fonctions alcools et amines. D'autre part, l'instabilité de la fonction portée par exemple en position 2' de nucléosides a été démontrée (Johnson et al. Tetrahedron 1995, 51, 5093). 30 Après les travaux du groupe de Fuchs (Anderson et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 3125), Chambert et al. (J. Org. Chem. 2000, 65, 249) ont proposé une méthode de synthèse de disulfures de méthyle, de formule R-S-S-CH3 où R représente un nucléoside, qui évite le passage par les thiols nucléosidiques instables. Cette méthode consiste à préparer un composé intermédiaire sulfure très stable, un 2- 35 (triméthylsilyl)éthyl sulfure, de formule R-S-CH2-CH2-Si(CH3)3. De tels intermédiaires peuvent être formés par réaction du 2-(triméthylsilyl)éthanethiol, pouvant être préparé facilement au laboratoire en grande quantité (Stamm J. Org. Chem, 1963, 3264) ou par réaction radicalaire du triméthylvinylsilane avec un thiol (Mahadevan et al. Synth. Commun. 1994, 3099). Le 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfure intermédiaire, obtenu en série nucléosides selon la première méthode mentionnée, est ensuite mis à réagir avec le tétrafluoroborate de diméthyl(méthylthio)sulfonium pour obtenir les disulfures de méthyle correspondants. Les auteurs ont ainsi préparé les 2'-disulfures de méthyle de la 2'-désoxyuridine, 2'-désoxycytidine et de 3 '-désoxythymidine, respectivement. Plus récemment, dans l'article S. Chambert et al. (J. Org. Chem. 2002, 67, 1898-1904), les mêmes auteurs ont mis en évidence l'intérêt des 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures intermédiaires précités pour la préparation de thiocyanates en particulier de thiocyanates de nucléosides, par réaction dans le méthanol, avec le bromure de cyanogène. Au cours de ces travaux, les auteurs ont également découvert que cette même réaction, lorsqu'elle est effectuée dans le dichlorométhane, conduit au disulfure symétrique correspondant de formule R-S-S-R lorsque R représente la 2'-désoxyuridine substituée en position 2'. Il ressort de ces travaux que les 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures. de formule R-SCH2-CH2-Si(CH3)3, constituent des intermédiaires déterminants dans la synthèse de disulfures de méthyle. La voie de synthèse utilisée par Chambert et al. permet d'avoir accès sélectivement à des disulfures mixtes de méthyle et de nucléoside sans avoir recours à la protection des fonctions alcools et amines des nucléosides. Cependant, dans le cadre d'une approche prodrogue , il est intéressant de pouvoir synthétiser un disulfure associant un premier élément nucléosidique actif et un deuxième élément portant une seconde fonction thiol vecteur et/ou élément bioactif. L'accès à de nouveaux disulfures mixtes permet d'enrichir la gamme des molécules potentiellement actives. Les auteurs de la présente invention ont découvert que les 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures ci-dessus pouvaient constituer le point de départ de la synthèse d'un grand nombre de disulfures, mixtes ou symétriques, mais également le point de départ de la synthèse de composés thiosulfinates. Ces derniers peuvent être obtenus par oxydation de disulfures mixtes ou symétriques (Colonna et al. Eur. J. Org. Chem. 2005, 1727 ; Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 117, 9913), par réarrangement [2,3] sigmatropique lorsque les disulfures sont de type dialkoxy allyliques ou propargyliques (Bravermen et al. 7etrahedron Lett. 2004, 45, 8235). De même, la réaction entre l'azoture de benzenesulfinyle et différents thiols conduit à la préparation des thiosulfinates (Maricich et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 1931) ainsi que la réaction de l'anion alkènesulfénate avec des halogénures de triméthylsilyle (Refvik et al. Can. J. Chem. 1998, 76, 213). Les thiosulfinates peuvent conduire à des disulfures, des acides sulfiniques, des sulfoxydes et des thiosulfonates (Lacombe Reviews Heteroatom Chem. 1999, 21, 1). Ils se présentent sous la forme de deux énantiomères ou de deux diastéroisomères lorsque la fonction est portée par le sucre en série nucléosides. Ce sont donc également des intermédiaires intéressants en synthèse asymétrique (voir par exemple Liu et al. J. Org. Chem. 1997, 119, 9913). D'autre part, certains d'entre eux sont des produits naturels dotés de propriétés biologiques intéressantes, ils présentent par exemple des activités antimicrobiennes et/ou anti-inflammatoires (Whitmore et al. Nat. Food Antimicrob. Syst. 2000, 349). Un objet de la présente invention est un procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule générale (I) R1-S(0),-S(0)y-R2, dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de R1, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, et x et y sont choisis parmi 0 et 1 tels que la somme de x et y soit au plus égale à 1. Les auteurs ont élaboré des conditions réactionnelles qui font l'objet de la présente invention et qui permettent d'obtenir, à partir d'un composé intermédiaire de formule générale (II) R 1 -S(0),,-R3-Si(R4)(R5)(R6) (IIa pour x=0 et lab pour x=1) et dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée, des composés de formule générale (I) qui embrassent notamment tous les groupes de composés suivants : (III) R 1-S-S-R2, composés disulfure mixte de formule I où x=y=:0 (IV) R1-S-SO-R2, composés thiosulfinate de formule I où x=0 et y=1 30 (V) R1-SO-S-R2, composés thiosulfinate de formule I où x=1 et y=0 (VI) RI-S-S-R1, composés disulfure symétrique, formules (III), (IV), (V) et (VI) dans lesquelles R1 et R2 ont la définition donnée ci-dessus. Ainsi, un objet de la présente invention est un procédé d'obtention de composés 35 de formule (I) R1-S(0),-S(0)y-R2 telle que définie précédemment, selon lequel on fait réagir un composé de formule (II) R1-S(0)X-R3-Si(R4)(R5)(R6) dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée, et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné avec un composé de formule (VII) R2-S(0)y-X où X représente un halogène et R2 et y ont la définition donnée ci-dessus (VIIa lorsque y = 0 et VIIb lorsque y = 1). Selon ce procédé, on peut ainsi, selon l'invention, obtenir un disulfure de formule (III) R1-S-S-R2, en faisant réagir un composé de formule (IIa) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X. Selon ce procédé, on peut aussi, selon l'invention, obtenir un thiosulfinate de formule (IV) Rl-S-SO-R2, en faisant réagir un composé de formule (IIa) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un halogénure de sulfinyle de formule (VIIb) R2-SO-X. Le procédé de l'invention permet encore d'obtenir un thiosulfinate de formule (V) R1•-SO-S-R2, comme suit : on réalise une oxydation du composé de formule (IIa) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) pour obtenir un composé de formule (IIb) R1-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6), puis on fait réagir le composé de formule (IIb) avec un halogénure de sulfényle de formule (VIIa) R2-S-X. Les réactions en jeu dans les procédés de l'invention et les différents composés de formule (I) susceptibles d'être obtenus sont ci-dessous illustrés à partir du composé (IIa) où R3 représente ùCH2-CH2- et R4, R5 et R6 représentent chacun -CH3, sans pour autant que la portée de l'invention ne soit limitée à ces groupes R3, R4, R5 et R6. Selon l'invention, pour obtenir un disulfure mixte de formule (III) ci-dessus, on fait réagir un composé de formule (IIa) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X. Ri S ùX IIa S\ù Rz Vlla S~ 111 Si/ /\ SùR2 Pour préparer un thiosulfinate de formule (IV) selon l'invention,, on fait réagir le composé de formule (IIa) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIb) R2-SO-X. La réaction en jeu est ci-dessous représentée à partir du composé (IIa) où R3 représente éthyle et R4, R5 et R6 représentent chacun méthyle :35 R2 VIIb S x % lia S â 's--jSir On obtient également un thiosulfinate de formule (V), en faisant réagir un composé de formule (Iib) Rl-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X, le composé (IIb) étant obtenu en réalisant une oxydation du composé de formule (IIa). R~ R1 oxydation S i O' \Sü IIb / \ R2 Vila R l SùX SI â \SùR2 V Avantageusement, la réaction du composé (IIa) avec un composé (VIIa) ou (VIIb) pour préparer un disulfure mixte (III) et pour préparer un thiosulfinate (IV), respectivement, et la réaction du composé (IIb) avec un composé (VIIa) pour obtenir un thiosulfinate (V) peuvent être effectuées en présence d'ions fluorure, en une quantité préférentiellement catalytique. Les ions fluorure sont de préférence apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges. A partir du même intermédiaire de formule (IIa), les auteurs ont découvert que dans la préparation de disulfures mixtes de formule (III), le composé (VIIa) R2-S-X pouvait être formé in situ, dans le milieu réactionnel comprenant l'intermédiaire (IIa) et un composé de formule (VIII) R2-S-S-R2, en présence de X2 ou de XCN, où X représente un halogène. L'intermédiaire (IIa) réagit alors avec le composé (VIIa) ainsi formé, pour conduire au disulfure mixte (III). Cette réaction du composé (IIa) avec le composé (VIIa) formé in situ peut-être avantageusement réalisée en présence d'ions fluorure. Ceux-ci peuvent être apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges et ils sont préférentiellement présents en quantité catalytique. ,R2 SùS lia S R2 VIII III /Si\ X2 ou XCN "SùR230 De même, la préparation de disulfures symétriques de formule (VI) peut être réalisée à partir du composé (IIa), en présence d'un dihalogène X2 ou un halogénure de cyanogène. Cette réaction peut-être avantageusement réalisée en présence d'ions fluorure. Ceux-ci peuvent être apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges et ils sont préférentiellement présents en quantité catalytique. X2 ou XCN Ila S VI jSi\ \SùRI L'invention concerne aussi un procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (III'), Rl-S-S-R2' dans laquelle RI représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être 15 substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2' représente, indépendamment de R1, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, 20 lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, comprenant les étapes suivantes : on obtient un composé (III) selon le procédé de l'invention défini précédemment, puis on fait réagir le composé (III) avec un composé de formule R2'-SH. 25 Avant de décrire plus en détails et illustrer les différents objets de l'invention, les groupes R1-R6 des composés mis en jeu dans les procédés de l'invention et des composés obtenus selon l'invention sont ci-après plus précisément définis. Sans sortir du cadre de l'invention, les définitions suivantes sont à considérer indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres. 30 R1 représente avantageusement selon l'invention un reste moléculaire nucléosidique choisi parmi les nucléosides et les nucléosides modifiés. Par nucléosides modifiés., on entend toute modification apportée sur le sucre et/ou la base, notamment par une ou des substitutions, une ou des insaturations, une isomérie par exemple de structure. Ainsi, R1 peut représenter un reste moléculaire choisi parmi les 2'désoxyribonucléosides, les 3'-désoxyribonucléosides, les 2',3'-10 didésoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydroribonucléosides et leurs dérivés; à titre d'exemples, RI représente un reste moléculaire choisi parmi la 2'-désoxyuridine, la 2',3'-didésoxyuridine, la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrouridine, la 2'-désoxycytidine, la 2',3'-didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxy-2',3'- didéshydrocytidine, la 3'-désoxythymidine, la 3'-désoxy-2',3'-déshydrothymidine et leurs dérivés ; avantageusement, lorsque R1 représente un reste moléculaire choisi parmi les 2'-désoxyribonucléosides, les 3'-désoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxyribonucléosides, alors l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose du nucléoside, et lorsque R1 représente un reste moléculaire choisi parmi les 2',3'-didésoxy-2',3'-déshydroribonucléosides, alors l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose ; R2, R2' représentent avantageusement un groupement carbohalogéné, ou un reste moléculaire hydrocarboné linéaire ou ramifié, ou aromatique. comportant des atomes choisis parmi N et O. Selon des variantes préférentielles, R2 est choisi de préférence parmi les groupements ortho-nitrophényle, para-nitrophényle et trichlorométhyle lorsque les ions fluorure ne sont pas utilisés. R3 représente avantageusement -CH2-CH2-. R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent avantageusement un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, dont des éléments représentatifs sont par 20 exemple les suivants : les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle. De préférence, R4, R5 et R6 sont identiques et représentent le groupe méthyle. Un autre objet de l'invention est un procédé pour l'obtention d'un thiol, choisi parmi les thiols répondant aux formules suivantes R1-SH, R2-SH et R2'-SH, formules 25 dans lesquelles R1 représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 ou R2' représente un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un 30 ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, ledit procédé étant caractérisé en ce on prépare un disufure selon l'invention, c'est-à-dire un disulfure de formule (III) pour obtenir le thiol R 1-SH, ou un disufure de formule (VI) pour obtenir le thiol R2-SH, ou un disufure de formule (III'), pour obtenir le thiol R2'-SH, la définition de 35 R1, R2 et R2' et les conditions de réaction étant choisies parmi celles définies précédemment, dans le cadre de l'invention, et on réduit le disulfure ainsi obtenu. L'invention concerne aussi des composés nouveaux obtenus selon l'invention. La préparation des composés portant une référence est illustrée plus loin dans la description. Ainsi, elle concerne des composés de formule (IIa) R 1-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, choisis parmi : 2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35 5-Bromo-2',3 '-didésoxy-3 '-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 36-1 2'-Désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46 2'-Désoxy-3'-(O-mésyl)-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47 5'-O-(tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 48 N-4-benzoyl-3'-(O-mésyl)-5'-(O-tert-butyldiphénylsilyl)-2'(2-triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49 1-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-(3-D-xylofuranose-1-yl)thymine 52 2,2'-Anhydro-5'-(O-benzoyl)-1-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)(3-D-xylofuranose- l -yl) thymine 53 2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 55 L'invention concerne en outre des composés de formule (IIa) R1 -S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, dans laquelle formule (Ila), R1 est choisi parmi les groupes 2',3'-did.éshydro-2',3'-didésoxynucléosides et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement alkyle ou aryle. Des composés préférentiels sont choisis parmi les suivants : 2',3'-Didéshydro-2 ',3 '-didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 2' ,3 ' -D i déshydro-2 ' ,3 ' -d i déso xy-3 '-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 54 2 ',3'-Didéshydro-2',3 '-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 2 ' ,3 '-Didéshydro2 ',3'-didésoxy-5'-(O-tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 50 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 19 D'autres objets de l'invention sont les suivants : Des composés de formule (Ilb) R1-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composé 35 intermédiaire dans la préparation de thiosulfinates de formule (V), choisis parmi : Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28 Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 32 Des composés de formule (III) R1-S-S-R2, dans laquelle R1 représente un 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydronucléoside ; de tels composés sont illustrés par les suivants Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-nitrophényle 4 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4nitrophényle 10 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de propyle 13 Disulfure de 2 ' , 3 ' -d idéshydro-2 ' , 3 ' -d idés oxythymidin-2 '-yle et de trichlorométhyle 15 Disulfure de 2 ' , 3 '-d idéshydro-2 ' , 3 '-didésoxythymidin-2 ' -yle et de 4-nitrophényle 16 Disulfure de 2 ' ,3 ' -di déshydro-2 ' ,3 ' -di désoxythymidin-2 ' -y le et de 2-20 nitrophényle 17 Iisulfure de 2' ,3 '-didéshydro-2 ' , 3 '-didésoxyuridin-2 '-yle et de trichlorométhyle 20 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21 25 Iisulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 22 Disulfure de 2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 56 Disulfure de 2',3'-didésoxycytidin-3'-yle et de méthyle 57 Disulfure de 5-bromo-2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 58 30 Des composés de formule (IV) R1-S-SO-R2 sont choisis parmi les thiosulfinates 25 et 27. Des composés de formule (V) RI-SO-S-R2 sont choisis parmi les thiosulfinates 29, 30, 33a. 35 Des composés de formule (III'), R1-S-S-R2' choisis parmi : Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-hydroxyéthyle 38 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de butyle 40 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle 43 Des composés de formule (VI) R1-S-S-R1, choisis parmi les disulfures suivants : Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 Disulfure de bis-(5-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36 Disulfure de bis (2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle) 45 Les références affectées aux composés sont reportées dans la partie 15 expérimentale ci-après, illustrant l'obtention de ces composés selon l'invention. Les objets de l'invention sont à présent illustrés par les exemples suivants. Ceux-ci concernent plus particulièrement l'obtention de composés disulfure ou thiosulfinate de nucléosides, mais ne constituent en aucune façon une limitation de 20 l'invention à la préparation de ces composés. Exemple 1 : Préparation d'un disulfure mixte de formule (III) à partir d'un intermédiaire (IIa) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa) 25 Préparation de 3 '-disulfures mixtes de 3 '-désoxythymidine 1 à partir d'un halogénure de sulfényle stable c13cùsùCI O NH HOC NO ArSCI HO 2 SSAr sscc13 O 4: NO2 Ar = 3: NO2 Préparation de 2'-disulfures mixtes de 2 '-désoxyuridine 7, 9 et 11 et de 2'-disulfures mixtes de 2 '-désoxycytidine 8, 10 et 12 à partir d'un halogénure de sulfényle stable Y 7:Y=0H 8:Y=NH2 Ar = NO2 NO2 11:Y=OH 9:Y=OH 10:Y=NH2 12:Y=NH2 HO 5:Y=0H 6 : Y = NH2 CI3CùSùCI Y N O HO ÀN ArSCI HO OH SSAr Exemple 2 : Préparation d'un disulfure mixte de formule (III) à partir d'un intermédiaire (IIa) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa) formé in situ Préparation d 'un 3 '-disulfure mixte de 3 '-désoxythymidine 13 à partir d'un 10 halogénure de sulfényle (VIIa) formé in situ à partir d'un disulfure de ,propyle (VIII) en présence de brome (Br2) ou de bromure de cyanogène. C3H7SSC3H7 Br2 ou BrCN IOI NNH HOC 13 s \--\Siv / \ 15 Exemple 3 : Préparation de disulfures mixtes de type vinyl disulfures de formule (III) à partir d'un intermédiaire (IIa) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa) Préparation de 2 '-disulfures mixtes de 2 ',3 '-didésoxy-2 ',3 '- didéshydroribonucléosides (thymidine, uridine et cytidine) 15 à 17 et 20 à 22 à partir 20 d'un halogénure de sulfényle stable IOI O HO NO R2SCI HO NO 15 : R2 = -CCI3 16 : R2 = -Ph4-NO2 17 : R2 = -Ph2-NO2 \ 14 HO,, ,O \ 18:Y=OH Y 19 : Y = NH2 I HOC NfiO R2SCI \ Y 20 : Y = OH, R2 = -CCI3 21 : Y = OH, R2 = -Ph4-NO2 NO 22 : Y = OH, R2 = -Ph2-NO2 SSR2 Le protocole de synthèse des disulfures 15, 16, 17, 20, 21 et 22 sont décrits plus en détail dans la suite de la description. Ces réactions peuvent être reproduites avec des nucléosides comportant d'autres bases nucléiques comme la cytosine et d'autre sulfures silylés insaturés nucléosidiques ou non nucléosidiques. Exemple 4 : Préparation de thiosulfinates de formule (IV), à partir d'un intermédiaire (IIa) et d'un halogénure de sulfinyle (VIIb) 25 9NH4, FO 0,2 équiv. S -\Siv 23 / \ Exemple 5 : Préparation d'un thiosulfinate de formule (V), à partir d'un intermédiaire (Ilb) et d'un halogénure de sulfényle (Vlla) Préparation de 3'-thiosulfinates de 3'-désoxythymidine à partir d'un halogénure de sulfényle o NH R2SCI HO 0 I I S S 0~ SR2 SR2 29 : R2 = -CCI3 (46%) 2 : R2 =_ -CCI3 (54%) 30 : R2 = -Ph4NO2 (40%) 3 : R2 = -Ph4NO2 (60%) Cet exemple peut être reproduit pour l'obtention de thiosulfinates d'autres nucléosides(2'-désoxycytidine, uridine, cytidine).... o ^)' NHLNH HOC \N~O HO NO 3/ Na104 / \ 28 o I S` ou oxone 0' \---%i/ / \ HO. Exemple 6 : Préparation énantiosélective de thiosulfinates nucléosidiques de formule (V) par réaction d'un intermédiaire (IIb) avec un halogénure de sulfényle (VIIa) O O NH NH HOC lLN~O HOC N~O 32a : S isolé avec un rendt de 38,5 % OH 32b : R isolé avec un rendt de 31,5 % O' / /S i\ 31 32a:S 9 NO2 O NH CISHO NO2 1 OHSùS O 33 : essentiellement un seul des 2 diastéréoiomères possibles (RMN) N O + N O2 CIS NO2 - 33 : même diastéréoisomére que précédemment très majoritaire + 9 (RMN) Exemple 7: Préparation de disulfures symétriques (VI) à partir d'un intermédiaire (IIa) en présence de bromure de cyanogène ou de dibrome IOI NH BrCN ou Br2 ~1S1/ / 32b:R HO 1 I s O .)LNH HO NO s 2 34 IOI NH NO ~sis / BrCN 36 HO 35 1 s 10 Exemples 8 : Préparation d'autres disulfures (III) à partir de l'intermédiaire (IIa) Le disulfure de nucléoside et de 4-nitrophényle 3 préparé a été utilisé pour 15 préparer de nouveaux disulfures mixtes de nucléoside et d'alkyle : 37 : R2 = -CH2-CH=CH2 38 : R2 = -CH2-CH2-OH 39 : R2 = -CH2-CH2-NH2 40 : R2 = -nC4H9 41 : R2 =-nC6H13 42 : R2 =-nC8H17 43 : R2 =-nC6H12-OH R2SH HO Tampon phosphate pH 9,5 NO2 HO 3 SSR2 Exemple 9: Préparation de nouveaux vinyl thiols à partir d'un intermédiaire vinyl disulfure (III) HO HO + 21 2 45 Cette réaction peut être réalisée avec les nucléosides 15 à 17, 20 à 22 et tous les dérivés (III) La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pôur l'obtention de disulfures mixtes obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 1. Protocole Al : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 4-nit:rophényle A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu. Protocole A2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 4-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) puis (90 : 10) pour donner le composé attendu. Protocole B I : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 2-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu. Protocole B2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 2-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) puis (90 : 10) pour donner le composé attendu. Protocole B3 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 2-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le dichloroéthane anhydre., maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux pendant 48 heures. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-rnéthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu. Protocole C l : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre , maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis le solvant est évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu. Protocole C2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis le solvant est évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorornéthane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu. Protocole C3 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux pendant 48 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2 o Ç y S-S-CCI3 Protocole Cl 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (40 mg ; 0,11 mmol) dichlorométhane anhydre (1,5 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (60 L ; 0, 56 mmol) 2 (37 mg ; 0,09 mmol ; 81 ./o) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 9,36 (1 H, s, NH) ; 7,48 (1H, s, 6-H) ; 6,13 (1 H, dd, J = 6,4 Hz, j = 12,7 Hz, l'-H) ; 4,26 (1 H, m, 3'-H) ; 4, 18 (1 H, m, 4'-H) ; 4,09-3,88 (2 H, m, 5'-H x2) ; 2,77-2,56 (2 H, m, 2'-H x2) . RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 163,9 (C2) ; 150,4 (C4) ; 136,7 (C6) ; 115,2 (C5) ; 15 100,4 (C-Cl3) ; 86,2 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61,3 (5'-CH2) ; 47,9 (C3') ; 38,4 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 409 [M+H]+ ; 429 [M+NH3]+; 127 [thymine+H]+. 20 Masse haute résolution MS : type d'ion [M+Na]+ ; formule brute : C11H13N2O4C13NaS2 m /z théorique : 428,9280 m /z trouvé : 428,9283 HOC Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 o Protocole Al 3 '-désoxy-3 '-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (300 mg ; 0,84 mmol) dichlorométhane anhydre (5 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (476 mg ; 2,5 mmol) 3 (0,331 g ; 0,80 mmol ; 96 %) sous la forme d'une poudre jaune pâle. RMN 1H (400 MHz, CDC13) S 8,48 (1 H, s, NH) ; 8,20 (2 H, d, Ar) ; 7,70 (2 H, d, Ar) 7,46 (1 H, s, 6-H) ; 6,07 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 11,6 Hz, l'-H) ; 4,05 (1 H, m, 5'-H) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H) ; 3,88 (1 H, m, 5'-H x2) ; 3,50 (1 H, m, 3'-H) ; 2,60-2,51 (2 H, m, 2'-H x2) ; 1,89 (3 H, s, 5-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,4 (C2) ; 150,1 (C4) ; 145,6 (C-NO2); 136,8 (C6) ; 136,6 (C-SS) ; 126,1 (2 C Ar) ; 124,3 (2 C Ar) ; 111,1 (C5) ; 85,9 (C:l') ; 84,7 (C4') ; 61,2 (5'-CH2) ; 45,8 (C3') ; 37,6 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 412 [M+H]+ ; 429 [M+)H+NH3]+; 127 [thymine+H]+.20 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'yle et de 2-nitrophé:nyle 4 o 02N Protocole B1 3 '-déso:xy-3 '-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (300 mg ; 0,84 mmol) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (476 mg ; 2,5 mmol) 4 (0,314 g ; 0,76 mmol ; 91 %) sous la forme d'une poudre jaune vif. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 9,26 (1 H, s, NH) ; 8,29 (1 H, m, Ar) ; 8,25 (1 H, m, Ar) ; 7,74 (1 H, m, Ar) ; 7,52 (1H, s, 6-H) ; 7,42 (1 H, m, Ar) ; 6,04 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,6 Hz, l'-H) ; 4,08-4,05 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,85 (1 H, m, 5'-H) ; 3,50 (1 H, m, 3'-H) ; 2,56-2,44 (2 H, m, 2'-H) ; 1,89 (3 H, s, 5-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,9 (C2) ; 150,3 (C4) ; 145,6 (C-NO2) ; 136,8 (C6) ; 136,6 (C-SS) ; 134,3 ; 127,1 ; 126,8 ; 126,3 (4 C Ar); 110,8 (C5) ; 85,9 (Cl') ; 85,0 (C4') ; 61,1 (5'-CH2) ; 45,3 (C3') ; 37,8 (2'-CH2) ; 12,4 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 412 [M+H]+ ; 429 [M+H+NH3]+; 127 20 [thymine+H]+. Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7 Protocole C2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (50 mg ; 0,14 mmol) méthanol anhydre (1,5 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (44 L ; 0,42 mmol) 7 (48 mg ; 0,12 mmol ; 84%) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,01 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 6,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz, 1'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H) ; 4,54 (1 H, m, 3'-H) ; 4,25 (1 H, dd, J = 5,6 Hz, J = 8,8 Hz, 2'-H) ; 4,09(1 H, m, l'-H);3,78 (2 H, m, 5'-Hx2). RMN 13C (100 MHz, MeOD) S 164,4 (C2) ; 151,1 (C4) ; 141,0 (C6) ; 102,2 (C5) ; 15 100,2 (C-C13) ; 88,6 (Cl') ; 87,3 (C4') ; 72, 8 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 59,0 (C2'). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 411 [M+H]+. Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8 Protocole C2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (40 mg ; 0,11 mmol) méthanol anhydre (1 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (38 L ; 0,33 mmol) 8 (53 mg ; 0,13 mmol ; 86%) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,99 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 6,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz, l'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,55 (1 H, m, 3'-H) ; 4,25 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 8,8 Hz, 2'-H) ; 4,09 (1 H, m, l'-H) ; 3,78 (2 H, m, 5'-H x2). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 165,8 (C4) ; 156,8 (C2) ; 141,9 (C6) ; 100,3 (C-Cl3) ; 95,6 (C5) ; 89,7 (Cl') ; 87,1 (C4') ; 72, 8 (C3') ; 61,7 (5'-CH2) ; 59,5 (C2'). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 410 [M+Hf . Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9 NO2 Protocole A2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (400 mg ; 1,11 mmol) méthanol anhydre (8 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (632 mg ; 3,33 mmol) 9 (421 mg ; 1,02 mmol ; 92 %) sous la forme d'une poudre jaune pâle. RMN 111 (400 MHz, MeOD) 8 8,18 (2 H, d, Ar) ; 7,78 (1 H, d, J = 8,2. Hz, 6-H) ; 7,66 (2 H, d, .Ar) ; 6,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 5,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,48 (1 H, m, 3'-H) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H) ; 3,79 (1 H, m, 2'-H) ; 3,70 (2 H, m, 5'-H x2). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 163,9 (C2) ; 150,8 (C4) ; 146,5 (C-NO2) ; 145,7 (CSS) ; 140,6 (C6); 125,9 (2 C, Ar) ; 123,7 (2 C, Ar) ; 101,9 (C5) ; 87,9 (Cl') ; 86,8 (C4') ; 72,9 (C3') ; 61,5 (C2') ; 60,1 (5'-CH2). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 414 [M+H]+ ; 431 [M+H+NH3]+20 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 10 Protocole A2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (200 mg ; 0,56 mmol) 10 méthanol anhydre (6 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (316 mg ; 1,66 mmol) 10 (158 mg ; 0,38 mmol ; 69 %) obtenu après recristallisation dans le méthanol (2 mL) sous la forme d'une poudre jaune vif. 15 RMN 111 (400 MHz, DMSO) S 8,13 (2 H, Ar) ; 7,65 (2 H, Ar) 7,60 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 7,16 (2 H, 1s, 2 NH) ; 6,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 6,13 (1 H, d, J = 5,2 Hz, 3'-OH) ; 5,57 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 5,05 (1 H, t, J = 5,2 Hz, 5'-OH) ; 4,33 (1 H, m, 3'-H) ; 3,89 (1 H, m, 4'-H) ; 3,70 (1 H, m, 2'-H) ; 3,51 (2 H, 1s, 5'-H x2). 20 RMN 13C (100 MHz, DMSO) 8 165,7 (C4) ; 150,1 (C2) ; 146,3 (C-NO2) ; 146,1 (CSS) ; 141,6 (C6) ; 126,2 (2 C Ar) ; 124,4 (2 C Ar) ; 95,1 (C5) ; 88,6 (C1') ; 86,7 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,8 (5'-CH2) ; 59,7 (C2'). SM (FAB+, NAB) : m/z 413 [M+H]+ . Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11 o 02N Protocole B2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (200 mg ; 0,55 mmol) méthanol anhydre (4 mL) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (316 mg ; 1,66 mmol) 11 (220 mg ; 0,53 mmol ; 96 %) sous la forme d'une poudre jaune vif. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,14 (1 H, s, NH) ; 8,21 (1 H, m, Ar) ; 7,79 (1 H, m, Ar) (1 H, d, J = 8,1 Hz, 6-H) ; 7,49 (2 H, m, Ar) ; 6,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 6,17 (1 H, m., 3'-OH) ; 5,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 5,03 (1 H, m, 3'-H) ; 4,35 (1 H, m, 5'-OH) ; 3,91 (1 H, m, 4'-H) ; 3,69 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 9,1 Hz, 2'-H) ; 3,51 (2H, m, 5'-H x2). RMN 13C (100 MHz, DMSO) 8 162,8 (C2) ; 151,0 (C4) ; 145,3 (C-NO2) ; 145,7 (CSS) ; 140,3 (C6) ; 136,0 (C-SS) ; 135,3 ; 127,7 ; 127,5 ; 126,40 (4 C, Ar) ; 102,7 (C5) ; 87,3 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 58,3 (C2'). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 414 [M+H]+ ; 431 [M+H+NH3]+20 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12 02N Protocole B2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (100 mg ; 0,28 mmol) méthanol anhydre (4 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (158 mg ; 0,83 mmol) 12 (43 mg ; 0,10 mmol ; 42 %) sous la forme d'une poudre jaune vif. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8,21 (2 H, m, Ar) ; 7,73 (2 H, m, Ar + 6-H, J =7,5 Hz) ; 7,44 (1 H, m, Ar) ; 6,42 (1 H, d, J = 9,3 Hz, l'-H) ; 5,70 (1 H, d, J =7,4 Hz, 5-H) ; 4,47 (1 H, m, 3'-H) ; 4,03 (1 H, 1s, 4'-H) ; 3,70-3,62 (3 H, m, 5'-H x2 + 2'-H ). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 165,1 (C4) ; 157,4 (C2) ; 145,3 (C-NO2) ; 141,3 (C6) ; 135,9 (1 C Ar) ; 145,3 (C-SS) ; 127,0 ; 126,6 ; 125,5 (3 C Ar); 96,1 (C5) ; 88,8 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 59,2 (C2'). SM (FAB+, NAB) : mlz 413 [M+H]+ .20 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes de formule (III) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 2. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de propyle 13 O S-S-\ A une solution de nucléoside sylilé 1 (50 mg ; 0,14 mmol), composé (IIa) tel qu'obtenu selon l'invention, dans le dichlorométhane anhydre (3 mL) sont ajoutés le 10 disulfure de propane (108 L ; 0,70 mmol) puis le bromure de cyanogène (73 mg ; ,70 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 40 C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le 15 résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol (95 : 5). Le disulfure mixte est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (18 mg ; 0,05 mmol ; 39 %). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; 0,015 mmol ; 22%). A une solution de nucléoside silylé 1 (30 mg ; 0,08 mmol) dans le 20 dichlorométhane anhydre (4 mL) sont ajoutés le disulfure de propane (131 L ; 0,42 mmol) puis le dibrome en solution dans le dichlorométhane (209 L ; 2 M ; 0,84 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 6 h. Une solution de thiosulfate de sodium à 5% est ajoutée. La phase organique est lavée deux fois avec de l'eau (5mL) puis les phases organiques sont réunies pour être séchées sur sulfate de 25 magnésium et évaporées à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2 puis 95: 5). Le disulfure symétrique 13 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; 0,02 mmol ; 28 %). HO RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 9,11 (1 H, s, NH) ; 7,56 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,09-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,73 (2 H, m, CH2-S) ; 2,72-2,53 (2 H, m, CH2 x2) ; 1,95 (5- CH3) ; 1,73 (2 H, m, S-CH2-CH2) ; 1,04 (2 H, m, CH2-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,2 (C2) ; 151,2 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,9 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61,5 (5'-CH2) ; 45, 2 (C3') ; 39,8 (CH2-S) ; 38,1 (2'-CH2) ; 22,5 (CH2-CH3) ; 13,0 (CH2-CH3) ; 12,5 (5-CH3).10 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 3. Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de trichlorométhyle 15 o Protocole C3 2 ',3 '-didéshydro-2',3 '-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ; 0,14 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (45 L ; 0,42 mmol). 15 (36 mg ; 0,09 mmol ; 63 %) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 8 7,43 (1 H, 1s, 6-H) ; 7,05 (1 H, m, l'-H) ; 6,62 (1 H, m, 3'-H) ; 5,99 (1 H, m, 4'-H) ; 3,92 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 3,82 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 1 ,94 (3 H, s, 5-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 162,7 (C2) ; 150,8 (C4) ; 135, 24 (C3') ; 135,16 (C6) ; 131,8 (C2') ; 110,6 (C5) ; 100,1 (C-C13) ; 91,4 (Cl') ; 86,8 (C4') ; 63.3 (5'-CH2) ; 13,1 (5-CH3). 25 SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 407 [M+H]+. Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 16 NO2 Protocole Al 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ; 0,14 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (80 mg ; 0,42 mmol) 16 (32 rng ; 0,08 mmol ; 56 %) sous la forme d'une poudre jaune RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,18 (2 H, m, Ar) ; 7,60 (2 H, m, Ar) ; 7,35 (1H, s, 6-H) :; 6,91 (1 H, ls, l'-H) ; 6,39 (1 H, ls, 3'-H) ; 4,92 (1 H, 1s, 4'4) ; 3,84 (1 H, m, 15 5'-H) ; :3,73 (1 H, m, 5'-H) ; 1,83 (3 H, s, 5-CH3). RMN "C (100 MHz, CDC13) 8 162,5 (C2) ; 150,7 (C4) ; 146,7 (C-NO2) ; 144,2 (CSS) ; 135,1 (C6) ; 133,1 (C2') ; 132,4 (C3') ; 126,7 (2 C, Ar) ; 124,2 (2 C, Ar) ; 102,5 (C5) ; 91,2 (C1') ; 86,9 (C4') ; 63,2 (5'-CH2) ; 13,1 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 432 [M+Na]+. 20 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 17 o Protocole B3 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ; 0,14 mmol) dichloroéthane anhydre (3 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (80 mg ; 0,42 mmol) 17 (30 mg ; 0,07 mmol ; 53 %) sous la forme d'une poudre jaune vif. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,30 (1 H, m, Ar) ; 8,01 (1 H, m, Ar) ; 7,70 (1 H, m, Ar) ; 7,44 (1 H, m, Ar) ; 7,28 (1 H, ls, 6-H) ; 7,43 (1 H, m, Ar) ; 6,81 (1 H, m, l'-H) ; 6,30 (1 H, m, 3'-H) ; 4,90 (1 H, m, 4'-H) ; 3,81 (1H, dd, J = 2,8 Hz ; J = 12,4 Hz ; 5'-H) ; 3,69 (1 H, m, dd, J = 3,2 Hz ; J = 12,4 Hz ; 5'-H) ; 1 ,86 (3H, s, 5-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 162,3 (C2) ; 150,7 (C4) ; 145,2 (C-NO2) ; 135,3 (C-SS) ; 135,1 (C6) ; 134,4 (1 C, Ar) ; 132,7 (C3') ; 131,9 (C2') ; 127,1 ; 126,9 ; 126,1 (3 C, Ar) ; 11.0,4 (C5) ; 89,9 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 63,3 (5'-CH2) ; 13,0 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 410 [M+H]+.20 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 20 o Protocole C3 2 ',3 '-didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 (50 mg ; 0,15 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (48 L ; 0,44 mmol). 20 (55 mg ; 0,14 mmol ; 96%) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 111 (400 MHz, CDC13) 8 9,23 (1 H, s, NH) ; 7,75 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 7,15 (1 H, m, l'-H) ; 6,68 (1 H, m, 3'-H) ; 5,74 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H) ; 5,04 (1 H, m, 4'-H) ; 3,97 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) 6 164,6 (C2) ; 150,6 (C4) ; 141,2 (C6) ; 136, 0 (C3') ; 131,3 (C2') ; 102,9 (C5) ; 99,9 (C-C13) ; 90,0 (Cl') ; 87, 4 (C4') ; 62,9 (5'-CH2). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 393 [M+H]+. Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21 o NO2 Protocole Al 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 (200 mg ; 0,58 mmol) dichlorométhane anhydre (6 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (333 mg ; 1,75 mmol) 21 (152 mg ; 0,38 mmol ; 66 %) sous la forme d'une poudre jaune. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 9,40 (1 H, s, NH) ; 8,16 (2 H, m, Ar) ; 7,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 7,60 (2 H, m, Ar) ; 7,04 (1 H, m, l'-H) ; 6,48 (1 H, m, 3'-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,99 (1 H, ls, 4'-H) ; 3,94 (1 H, m, 5'-H) ; 3,83 (1 H, m, 5'-H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 162,9 (C2) ; 150,3 (C4) ; 146,8 (C-NO) ; 143,9 (C-SS) ; 140,8 (C6) ; 135,1 (C2') ; 131,8 (C3'); 126,6 (2 C, Ar) ; 126,3 (2 C, Ar) ; 102,8 (C5) ; 89,7 (C1') ; 87,0 (C4') ; 63,0 (5'-CH2). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 396 [M+H]+ ; 413 [M+NH3]+20 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 22 02N Protocole B3 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine: 18 (100 mg ; 0,29 mmol) dichloroéthane anhydre (3 mL) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (166 mg ; 0,88 mmol) 22 (82 mg ; 0,21 mmol ; 71%) sous la forme d'une poudre jaune vif. RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 8,31 (2 H, m, NH + Ar) ; 8,02 (1 H, m, Ar) ; 7,68 (2 H, m, Ar, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 7,43 (1 H, m, Ar) ; 6,98 (1 H, m, l'-H) ; 6,40 (1 H, m, 3'-H) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,97 (1 H, m, 4'-H) ; 3,94-3,77 (2 H, m, 5'-Hx2). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 162,6 (C2) ; 150,1 (C4) ; 145,4 (C-NO2) ; 140,7 (C6); 135,1 (C-SS) ; 134,3 (1 C, Ar) ; 133,1 (C3') ; 132,4 (C2') ; 127,0 ; 126,9 ; 126,2 (3 C, Ar) ; 102,8 (C5) ; 89,9 (Cl') ; 87,0 (C4') ; 63,1 (5'-CH2). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 396 [M+H]+ ; 413 [M+NH3]+ La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfinates de formule (IV) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 4. Thiosulfinate 25 \./\s\ s A une solution de sulfure silylé 23 (50 mg, 0,26 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, sont ajoutés successivement le chlorure de sulfényle 24 (203 mg, 1,3 mmol) et du fluorure de tétrabutylammonium (solution 0,5 M / MeOH, 105 L., 0,2 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 15h à température ambiante puis chauffé à reflux pendant 4h, et concentré pour donner le thiosulfinate 25 sous la forme d'une huile orangée. La RMN ne montre que la présence de thiosulfinate et plus de sulfure silylé. Le produit est caractérisé sans purification particulière. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 3,00 (2H, t, CH2S) ; 1,60 (2H, m, CH12) ; 1,35 (2H, m, CH2) ; 0,84 (3H, m, CH3). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 61,1 (CH2SO) ; 38,3 (CH2S) ; 34,3 (C112) ; 32,6 (CH2) ; 31,9 (CH2) ; 27,0 (CH) ; 22,1 (CH3) ; 22,0 (CH3 x 2). SM (DCI / NH3-isobutane) : m/z 215 [M+H], 232 [M+NH3], 248 [M+2NH3].25 Thiosulfinate 27 ws A une solution de sulfure silylé 23 (50 mg, 0,26 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le chlorure de sulfényle 26 (83 mg, 0,52 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15h à température ambiante puis concentré pour donner le thiosulfinate 27 sous la forme d'une huile brune. La RMN ne montre que la présence de thiosulfinate et plus de sulfure silylé. Le produit est caractérisé sans purification particulière. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,00-7,30 (5H, m, Ar), 3,00 (2H, t, CH2S), 1,60 (2H, m, CH2), 1,35 (2H, m, CH2), 0,84 (3H, m, CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 143,0 ; 136,6 ; 129,4 ; 127,5 ; 35,7 (CI-12S) ; 30,6 (CH2) ; 21,6 (CH2) ; 13,4 (CH3). SM (DCI / NH3-isobutane) : m/z 209 [M+H], 225 [M+NH3], 242 [M+2NH3]. 5 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfinates de formule (V) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 5. Thiosulfinate 29 O HO A une solution de sulfure silylé 28 (43 mg, 0,11 mmol) dans [e dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le le chlorure de trichlorométhanesulfényle (56 10 mg ; 0,30 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré sous hotte sous flux d'azote. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Deux produits non séparables par chromatographie sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche (27 mg ; 55 %). 15 Rapport 54 A (disulfure 2) / 46 B (thiosulfinate 29) RMN'H (400 MHz, CDC13) 8 8,36 (1 H, ls, NH) ; 8,28 (1 H, ls, NH) ; 7,47 (1H, s, 6-H A) ; 7,2:2 (1H, s, 6-H B) 6,12 (1 H, m, l'-H A) ; 5,87 (1 H, m, l'-H B) ; 4,94 (1 H, m, 3'-H B) ; 4,71 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,29-4,09 (4 H, m, 3'-H A , 4'-H A, 5'-H A, 5'-H B) ; 3,92- 20 3,84 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B) ; 3,07-2,91 (2 H, m, 2'-H B x2) ; 2,80-2,57 (2 H, m, 2'-H Ax2) ; 1,94 (6 H, ls, 5-CH.3 A, 5-CH3 B). RMN'3C (100 MHz, MeOD) 8 164,9 (C2 A, B) ; 150,8 (C4 A, B) ; 136,7 (C6' A) ; 136,4 (C6' B) ; 110,8 (C5 A, B) ; 100,0 (C-C13 A, B) ; 85,5 (C4' A) ; 85,5 (Cl' B) ; 85,1 (Cl' 25 A) ; 84,7 (Cl' A) ; 79,4 (C4' A) ; 71,4 (C3' B) ; 62,1 (5'-CH2) ; 61,3 (5'-CH2) ; 48,4 (C3' A) ; 38,0 (C2' A) ; 29,3 (C2' B) ; 11,0 (5-CH3 A, B). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z A 409 [M+H]+, B 441 [M+NH3]+. Thiosulfinate 30 A une solution de sulfure silylé 1 (28 mg, 0,07 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (56 mg ; 0,30 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Deux produits non séparables par chromatographie sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune (12 mg ; 48%). Ratio 40 A (thiosulfinate 30) / 60 B (disulfure 3) RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,36 (2 H, d, As A) ; 8,24 (2 H, d, Ar B) ; 8,05 (2 H, d, Ar A) ; 7,88 (1H, s, 6-H B) ; 7,83 (2 H, d, Ar B) ; 7,18 (1H, s, 6-H A) ; 6,25 (1 H, m, l'-H A) ; 6,13 (1 H, m, l'-H B) ; 4,51 (1 H, m, 4'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H A) ; 4,01 (1 H, m, 4'-H B) ; 3,89-4,05 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B) ; 3,79 (1 H, m, 3'-H B) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B) ; 2,86 (1 H, m, 2'-H A) ; 2,61-2,42 (3 H, m, 2'-H x2 B, 2'-H A) ; 1,82 (6 H, 1s, 5-CH3 A, 5-CH3 B). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 164,9 (C2 A, B) ; 150,8 (C4 A, B) ; 149,7 ; 146,6 ;145,9 ; 136,9 (C6' B) ; 136,7 ; 136,5 (C6'A) ; 126,1 ; 124,1 ; 123,8 ; 110,4 (C5 A) ; 109,8 (C5 B) ; 84,0 (Cl' B, C4' B ) ; 84,5 (Cl' A) ; 79,4 (C4' A) ; 68,8 (C3' A) ; 61,9 (5'-CH2 ) ; 60,3 (5'-CH2) ; 46,0 (C3' B) ; 37,5 (C2' B) ; 29,3 (C2' A) ; 11,0 (5-CH3 A, B).. SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z A 429 [M+H]+, B 412 [M+H]+.25 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfinates de formule (V) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 6. Thiosulfinate 33 NO2 A une solution du sulfoxyde silylé 32a (diastéréoisomère 1) (20 mg, 0,05 mmol) 10 dans un mélange méthanol / dichloroéthane anhydres (2 mL ; 1 :1) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (30 mg ; 0,16 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Deux produits non séparables par chromatographie sont obtenus sous la forme 15 d'une poudre jaune (6 mg ; 26 %). Ratio 45 (disulfure 9) A / 55 (thiosulfinate 33) B RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,44 (2 H, d, Ar B) ; 8,17 (2 H, d, Ar A) ; 8,10 (2 H, d, 20 Ar B) ; 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz ; 6-H B) ; 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,66 (2 H, d, Ar A) ; 6,35(1 H, d,J=9,2Hz; l'-H A) ; 6,21 (1 H,d,J=9,2Hz; l'-H B); 5,65 (1 H,d,J=8,OHz,5-HB);5,66(1H,d,J=8,OHz,5-HA);4,48(1 H,m,3'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H B) ; 4,13 (1 H, m, 2'-H B) ; 4,08 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,04 (1 H, m, 4'-H A) ; 3,79-3,52 (4 H, m, 2'-H A + 5'-Hx2 A, 5'-Hx2 B). 25 A une solution du sulfoxyde silylé 32b (diastéréoisomère 2) (30 mg, 0,08 mmol) dans un mélange méthanol / dichloroéthane anhydres (2 mL ; 1 :1) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (45 mg ; 0,24 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Deux produits non séparables par chromatographie sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune (12 mg ; 35 %). Ratio 37 (disulfure 9) A / 63 (thiosulfinate 33) B RMN 11-I (400 MHz, MeOD) 8 8,44 (2 H, d, Ar B) ; 8,18 (2 H, d, Ar A) ; 8,11 (2 H, d, Ar B) ; 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,65 (2 H, d, Ar A) ; 6,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l'-H A) ; 6,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l'-H B) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H B) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H A) ; 4,48 (1 H, m, 3'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H B) ; 4,13 (1 H, m, 2'-H B) ; 4,08 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H A) ; 3,79 (1 H, m, 2'-H A) ; 3,75-3,70 (4 H, m, 5'-Hx2 A, 5'-Hx2', B ). SM (ES +) : m/z A 413 [M+H]+, B 429 [M+H]+. 5 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures symétriques de formule (VI) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 7. Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) .34 o HO .A une solution de nucléoside silylé 1 (10 mg ; 0,03 mmol) dans le 10 dichlorométhane anhydre (4 mL) est ajouté le dibrome en solution dans le dichlorinéthane (69 L ; 2 M ; 0,015 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 4 h. Une solution de thiosulfate de sodium à 5% est ajoutée. La phase organique est lavée deux fois avec de l'eau (5mL) puis les phases organiques sont réunies pour être séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu 15 obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol (98 : 2 puis 95 : 5). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (5 mg ; 0,01 mmol ; 70%). A une solution de nucléoside silylé 1 (40 mg ; 0,11 mmol) dans le 20 dichloroéthane anhydre (3 mL) est ajouté le bromure de cyanogène (0,06 mg ; 0,57 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 40 C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le 25 résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (12 mg ; 0,02 mmol ; 43%). RMN 'H (400 MHz, MeOD) 8 8,59 (1 H, s, NH) ; 7,54 (1 H, s, 6-H) ; 6,15 (1 H, dd, J = 3,2 Hz, J = 7,6 Hz, l'-H) ; 4,09-4,06 (1 H, dd, J = 2, 4 Hz, J = 12,0 Hz, 5'H) ; 3,86 (1 H, m, 4'-H) ; 3,81 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz, 5'H) ; 3,55 (1H, m, 3'-H) ; 2,66-2,41 (2H, m, 2'H x2) ; 1 ,92 (5-CH3). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 163,5 (C2) ; 150,1 (C4) ; 136,2 (C6) ; 110,8 (C5) ; 88,6 (C4') ; 85,0 (Cl'); 60, 6 (5'-CH2) ; 42,7 (C-3') ; 33,7 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3) ; SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 515 [M+H]+. Disulfure de bis-(5-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36 et 5-bromo-2',3'- didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 36-1 sùs s,.,-^s :. HO A une solution d nucléoside silylé 35 (0,150 g ; 0,44 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) est ajoutée le bromure de cyanogène (0,230 mg ; 2,17 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 40 C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol (98 : 2 puis 95 : 5). Le disulfure symétrique 36 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (27 mg ; 0,04 mmol ; 21%). Le dérivé bromosilylé 36-1 ci-dessus est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (42 mg, 0,1 mmol, 25%). Disulfure symétrique 36 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,63 (1H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 6,5 Hz, J = 4,0 Hz, l'-H) ; 4,05 (1H, s, 4'-H) ; 3, 97 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,3 Hz, 5'-H) ; 3,86 (1 H, dd, J = 2,7 Hz, J = 12,3 Hz, 5'-H) ; 3,66 (1 H, m, 3'-H) ; 2,61 (2 H, m, 2'-1 x2). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 160,3 (C2) ; 150,1 (C4) ; 140,7 (C6) ; 96,3 (C5) ; 86,2 (Cl') ; 85,3 (C4') ; 60,0 (5'-CH2) ; 45,3 (2'-C) ; 38,3 (C3'). 5 10 SM (FAB+, NBA) : m/z = 645 [M+H]+. Dérivé bromosylilé 36-1 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,41 (1H, s, 6-H) ; 6,09 (1 H, dd, J = 6,7 Hz, J = 3,2 Hz, l'-H) ; 4,14 (1H, s, 5'-H) ; 4,93 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,95 (1 H, ni, 3'-H) ; 2,66 (2 H, m, S-CHZ) ; 2,60-2,44 (2 H, m, 2'-H x2) ; 1,28 (1H, t, 5'-OH) ; 0,88 (2 H, m, CH2-Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 158,8 (C2) ; 149,3 (C4) ; 140,4 (C6) ; 96,1 (C5) ; 86,3 (Cl') ; 86,2 (C4') ; 60,8 (5'-CH2) ; 41,2 (2'-CH2) ; 39, 6 (C3') ; 27,6 (S-CH2) ; 17,5 (CH2-Si) ; -1,5 (Si(CH3)3). 15 SM (FAB+, NBA) m/z = 423 [M+H]+. La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes de formule (III') identifiés par les références 37-43. Protocole D A une solution du thiol (10 équivalents) dans le tampon phosphate à 5% (pH = 9,5) préalablement dégazé par barbotage sous argon (1 équivalent) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendartt 2 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5). Protocole E A une solution du thiol (10 équivalents) dans le tampon imidazole (10-3 M ; pH = 6,0 ; force ionique 1 M) préalablement dégazé par barbotage sous argon (qsp une concentration de 0,5 mol.L-I) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (90-10). Protocole F A une solution du thiol (1 équivalent) dans le tampon imidazole (pH = 6,0 ; force ionique 1 M) préalablement dégazé par barbotage sous argon (1 équivalent) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Du dichlorométhane est ajouté puis la phase organique est lavée avec de l'eau (5 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10) pour conduire au disulfure symétrique. La phase aqueuse est évaporée à sec puis le résidu est repris pour être chromatographié sur phase inverse dans un mélange eau-méthanol (90-10) pour conduire au difulfure mixte. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37 o HOC Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (70 mg ; 0,17 mmol) / 10 mL de tetrahydrofurane allylthiol (476 gL ; 2,5 mmol) / 425 gL de tampon phosphate 37 (45 mg ; 0,14 mmol ; 80 %) sous la forme d'une huile jaune pâle. RMN'H (400 MHz, CDC13) 8 8,56 (1 H, s, NH) ; 7,53 (1 H, s, 6-H) ; 6,1 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 5,90-5,81 (1 H, m, H allyl) ; 5,26-5,20 (2 H, m, 2 H allyl) ; 4,09-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,62 (1 H, m, 3'-H) ; 3,90 (2 H, m, CH2-S allyl) ; 2,55 (2 H, m, 2'-Hx2) ; 1,93 (3 H, s, 5-CH3). RMN '3C (100 MHz, CDC13) 8 163,3 (C2) ; 150,0 (C4) ; 136,5 (C6) ; 134,1 (CH-allyl) ; 117,2 (CH2-allyl) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 45, 2 (C3') ; 61,5 (5'-CH2) ; 38,2 (2'-CH2) ; 34,7 (CH2-S) ; 12,5 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 331 [M+H]+.20 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-hydroxyéthyle 38 o protocole E disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (100 rng ; 0,24 mmol) / 2,5 ml, de tetrahydrofurane et 2,5 mL de tampon imidazole mercaptoéthanol (170 gL ; 2,43 mmol) / 5 mL de tampon imidazole 38 (41 mg ; 0,043 mmol ; 50 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (14 mg ; 0,027 mmol ; 23 %) sous la forme d'une poudre blanche. RMN [H (400 MHz, CDC13) 8 8,25 (1 H, s, NH) ; 7,59 (1 H, s, 6-H) ; 6,08 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 6,4 Hz, l'-H) ; 4,12-4,00 (3 H, m, 4'-H et 5'-Hx2) ; 3,94 (2 H, m, CH2- OH) ; 3,73 (1 H, m, 3'41) ; 3,01-2,93 (2 H, m, CH2-S) ; 2,54 (2 H, m, 2'-H x2) ; 1,94 (3 H, s, 5-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 165,0 (C2) ; 150,8 (C4) ; 136,8 (C6) ; 109,7 (C5) ; 85,6 (C4') ; 84,5 (Cl') ; 60,6 (5'-CH2) ; 59,8 (CH2-OH) ; 45,4 (C3') ; 41,8 (CH2-S ) ; 37,9 20 (2'-CH2) ; 11,0 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 335 [M+H]+ HOC OH Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39 o HOC NH2,HCI protocole F disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (50 mg ; 0,12 mmol) / 2 mL de tetrahydrofurane et 2 mL de tampon imidazole chlorohydrate de 2-aminoéthanethiol (28 mg ; 0,24 mmol) / 400 L de tampon imidazole 39 (9 mg ; 0,043 mmol ; 20 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfixre de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (15 mg ; 0,012 mmol ; 48 %) sous la forme d'une poudre blanche. 7,54 (1H, s, 6-H) ; 6,08 (1 H, dd, J = 4ä4 Hz, J = 7,2 Hz, RMN 'H (400 MHz, D20) 8 l'-H) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H) ; 3,87 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,76 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,52 (1H, m, 3'-H) ; 3,30 (2 H, m, CH2-NH2) ; 2,93 (2 H, m, CH2-S) ; 2,60-2,43 (2 H, m, 2'-H x2) ; 1 ,80 (3 H, s, 5-CH3) . RMN '3C (100 MHz, D20) 8 166,4 (C2) ; 151,5 (C4) ; 137,5 (C6) ; 111,1 (C5) ; 85,1 20 (C4') ; 84,8 (C1') ; 60, 5 (5'-CH2) ; 45,1 (C-3') ; 37,8 (CH2-NH2) ; 36,9 (2'-CH2) ; 35,0 (CH2-S) ; 11,5 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 335 [M+H]+. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de butyle 40 o HOC Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (40 mg ; 0,097 mmol) / 6 mL de tetrahydrofurane butanethiol (107 L ; 0, 97 mmol) / 243 L de tampon phosphate 40 (15 mg ; 0,043 mmol ; 45 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (6 mg ; 0,012 mmol ; 24 %) sous la 10 forme d'une poudre blanche. RMN'LH (400 MHz, CDC13) 8 8,56 (1 H, s, NH) ; 7,54 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,10-4,02 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,75 (2 H, m, CH2-S) ; 2,64-2,51 (2 H, m, CH2 >:2) ; 1,93 (3 H, s, 15 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, S-CH2-CH2) ; 1,43 (2 H, m, CH2-CH3) ; 0,95 (2 H, m, CH2-CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,3 (C2) ; 150,0 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (C1') ; 85,4 (C4') ; 61,5 (5'-CH2) ; 45, 2 (C3') ; 39,8 (CH2-S) ; 38,2 (2'-CH2) ; 31,2 (S- 20 CH2-CH2) ; 21,5 (CH2-CH3) ; 13,6 (CH2-CH3) ; 12,5 (5-CH3). SM (FAB +, matrice NBA): m/z 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41 o Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (34 mg ; 0,083 mmol) / 6 mL de tetrahydrofurane hexanethiol (123 L ; 0,83 mmol) / 243 L de tampon phosphate 41 (22 rng ; 0,059 mmol ; 71 %) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 6 8,66 (1 H, s, NH) ; 7,56 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,7 Hz, J = 7,2 Hz, l'-H) ; 4,10-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,70 (2 H, m, CH2-S) ; 2,64-2,48 (2 H, m, 2'H x2) ; 1 ,92 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, CH2-CH2-S) ; 1,44-1,25 (6 H, m, CH2-CH2-CH2) ; 0,91 (3 H, m, CH2-•CH3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,4 (C2) ; 150,1 (C4) ; 133,4 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,5 (C4') ; 61, 5 (5'-CH2) ; 45,3 (C3') ; 40,2 (CH2-S) ; 38,2 (2'-CH2) ; 31,3 (1C, CH2) ; 29,1 (CH2-CH2-S) ; 28,0 ; 22,4 (2 C, CH2) ; 13,9 (CH2-CH3) ; 12,4 (5- CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 375 [M+H]+. Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42 o protocole E disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (75 mg ; 0, 18 mmol) / 2,5 mL de tetrahydrofurane et 2,5 mL de tampon imidazole octanethiol (316 gL ; 1,82 mmol) / 5 mL de tampon imidazole 42 (12 mg ; 0,030 mmol ; 16 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (30 mg ; 0,027 mmol ; 65 %) sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,66 (1 H, s, NH) ; 7,68 (1 H, s, 6-H) ; 6,13 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,09-3,88 (3 H, m, 4'-H et 5'Hx2) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,73 (2 H, m, CH2-S) ; 2,74-2,51 (2 H, m, 2'H x2) ; 1 ,93 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, CH2-CH2-S) ; 1,39-1,20 (10 H, m, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ; 0,90 (3 H, m, CH2-CH3). RMN 1_+C (100 MHz, CDC13) 8 163,5 (C2) ; 150,1 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61, 4 (5'-CH2) ; 45,2 (C-3') ; 40, 1 (CH2-S) ; 38,1. (2'-CH2) ; 31,7 (CH2) ; 29,2 (CH2-CH2-S) ; 29,1 ; 28,4 ; 22,6 (4C, CH2) ; 14,0 (CH;-CH3) ; 12,5 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 403 [M+H]+. HOC s-s25 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle 43 o HOC protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (55 mg ; 0, 13 mmol) / 6 mL de tetrahydrofurane 6-mercaptohexanol (183 L ; 1,34 mmol) / 334 L de tampon phosphate 43 (37 mg ; 0,094 mmol ; 71 %) sous la forme d'une poudre blanche. RMN '[H (400 MHz, MeOD) S 7,94 (1 H, s, 6-H) ; 6,16 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,02-3,92 (2 H, m, 4'-H et 5'H) ; 3,81 (1 H, m, 5'-H) ; 3,58 (3 H, m, 3'-H + CH2-OH) ; 2,79 (2 H, m, CH2-S) ; 2,62-2, 42 (2 H, m, 2'H x2) ; 1 ,90 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,74 (2 H, m, CH2-CH2-S) ; 1, 56 (2 H, m, CH2-CH2-OH) ; 1,44 (4 H, m, CH2-CH2). RMN '~3C (100 MHz, MeOD) 8 162,2 (C2) ; 150,8 (C4) ; 136,8 (C6) ; 109,8 (C5) ; 85,6 (C4'); 84,5 (Cl') ; 61,4 (CH2-OH) ; 60, 6 (5'-CH2) ; 45,4 (C-3') ; 39,2 (CH2-S) ; 38,0 (2'-CH2) ; 32,0 (CH2-CH2-OH) ; 28,7 (CH2-CH2-S) ; 27,8 ; 25,0 (2 C, CH2) ; 11,0 (5-CH3). SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 391 [M+H]+. 5 La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de nouveaux vinyl thiols identifiés par la référence 44. Préparation d'un vinyl thiol 44 et d'un disulfure de bis (2',3'-didéshydro-2',3'- didésoxyuridin-2'-yle) 45 o O NH HOC ~N~O OyN HO HN SH Y o A une solution de 21 (10 mg, 0,03 mmol) dans du méthanol deutérié est ajouté 10 du DTT (2,1 mg, 0,03 mmol). La solution est maintenue sous agitation pendant 15 minutes puis un premier spectre de RMN du proton est enregistré. La formation rapide d'un unique premier produit correspondant au vinyl thiol 44 est observée (en mélange avec 50% de composé de départ). La réaction est ensuite suivie pendant 4 heures toutes les heures par RMN. Elle atteint un état stationnaire avec un mélange vinyl thiol / 15 produit de départ (70 / 30). Un produit précipite au fond du tube. Le spectre de RMN de la solution montre la disparition des protons aromatiques portés par le groupement 4-nitrophényle alors que celui du précipité obtenu révèle uniquement la présence des protons aromatiques. Le tube est ensuite stocké à température ambiante. Après une nuit, le vinyl thiol 20 s'est converti essentiellement et en totalité en disulfure symétrique 45 correspondant. Vinyl thiol 44 RMN 'H (400 MHz, MeOD) 8 7,90 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 7,06 (1 H, m, l'-H) ; 25 6,55 (1 H, m, 3'-H) ; 5,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,93 (1 H, s, 4'-H) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H x2). Disulfure symétrique 455 RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 6,83 (1 H, m, l'-H) ; 6,22 (1 H, m, 3'-H) ; 5,75 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 4,91 (1H, s, 4'-H:) ; 3,71 (2 H, m, 5'-H x 2). SM (FAB+, NBA) m/z = 242 [M /2 +H]+.5 La partie expérimentale ci-après illustre la synthèse de composées de formule (Ila) et (Ilb) en tant que composés intermédiaires. 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl) thiotthymidine 14 HO A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46 (2,51 g ; 6,68 mmol) dans la pyridine anhydre (15 mL), maintenue à 0 C sous argon, est 10 ajouté le chlorure de 4,4'-diméthoxytrityle (1,99 g ; 5,87 mmol). Après 24 heures, le solvant est évaporé et co-évaporé au toluène. Le résidu est repris dans le dichlorométhane, est lavé avec de l'eau (100ml) et est séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, le produit est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (98 : 2) avec 2 % de triéthylamine et se présente 15 sous la firme d'un solide blanc (3,46 g ; 5,11 mmol ; 76 %). A ce composé protégé, préalablement dissous dans 25 ml de dichlorométhane, sont ajoutés la triétylamine (2,14 ml ; 1,53 mmol) puis le chlorure de mésyle (0,88 g ; 7,71 mmol). Après 15 h à température ambiante, 5 ml d'eau sont ajoutés et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé avec 20 de l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec. Le résidu obtenu (2,71 g ; 4 mmol) est traité par 30 ml d'acide dichloroacét:ique à 2 % dans le dichlorométhane. Cette solution est laissée sous agitation et sous argon pendant 30 min, avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5 % ; 80 mL). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (100 mL), les phases organiques 25 sont séchées sur sulfate de sodium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est purifié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour conduire au produit 14 (1,21 g ; 2,67 mmol ; 45 % pour les 2 étapes). Ce composé (297 mg ; 0,66 mmol) est mis en solution dans 15 ml d'acétonitrile et le carbonate de potassium (525 15 mg ; 3,8 mmol) est ajouté. Après 3 jours à 90 C, les solvants sont évaporés et le produit 14 après purification sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2), se présente sous la forme d'un solide blanc (198 mg ; 55 mmol ; 84 %). Le rendement global de la réaction pour les 4 étapes est de 28 %. F : 69 C RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 8,73 (1 H, s, NH) ; 7,38 (1 H, s, 6-H) ; 6,94 (1 H, m, l'-H) ; 5,81 (1 H, s, 3'-H) ; 4,98 (1 H, s, 4'-H) ; 3,97-3,74 (2 H, m, 5'-H) ; 2,85 (2 H, m, S-CH2) ; 10 1,87 (3 H, s, 5-CH3) ; 0,94 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH3)3. RMN '3C (100 MHz, DMSO) S 164,0 (C2) ; 150,6 (C4) ; 136,9 (C6) ; 135,2 (C2') ; 123,5 (C3') ; 110,9 (C5) ; 90,3 (C1') ; 87,4 (C4') ; 63,5 (5'-CH2) ; 28,5 (S-CH2) ; 16,3 (CH2-Si) ; 12,4 (CH3) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 357 [M+H]+.5 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 O HO 15 20 Le composé 47 (3,716 g ; 7,24 mmol) est mis en solution dans 50 ml d'acétonitrile et le carbonate de potassium (6,04 g ; 43,44 mmol) est ajouté. Après 3 jours à 90 C, le solvant est évaporé et le produit 18 après purification sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2), se présente sous la forme d'un solide blanc 18 (2,55 g ; 7,44 mmol ; 85 %). RMN 'H (400 MHz, CDC13) S 9,30 (1 H, s, NH) ; 7,61 (1 H, d, J = 8 Hz., 6-H) ; 6,94 (1 H, m, l'-H) ; 5,81 (1 H, s, 3`-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H); 4,99 (1 H, m, 4'-H) ; 3,94 - 3,74 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 2,85 (2 H, m, S-CH2) ; 0,94 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,09 (9 H, s, Si(CH3)3. RMN '3C (100 MHz, CDC13) 8 164,1 (C2) ; 150,8 (C4) ; 141,3 (C6) ; 134,9 (C2') ; 123,6 (C3') ; 102,5 (C5) ; 90,2 (Cl') ; 87,5 (C4') ; 63,4 (5'-CH2) ; 28ä4 (S-CH2) ; 16,2 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 343 [M+Hj+. Microanalyse pour C14H22N2O4SSi, 0,5 H20 : Calculée C 47,84 ; H 6;60 ; N 7,97 ; S 9,12. Trouvée C 47,92 ; H 6;76 ;1\ 7,96 ; S 9,86. 25 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 19 HO A 50 (0,150 g ; 0,31 mmol) est ajouté le fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (813 ; 0,5 M ; 0,41 mmol). La solution est portée à reflux pendant 6 heures puis est laissée revenir à température ambiante pendant la nuit. Les solvants sont évaporés puis un dépôt sec sur gel de silice est effectué pour chromatographier le produit final sur gel de silice avec un mélange dichlorométhaneméthanol (90 : 10). Le dérivé 19 (0,81 g ; 0,24 mmol ; 76%) est ainsi obtenu sous la forme d'une mousse blanche. F : 91-115 C (décomposition) RMN 'H (400 MHz, MeOD) 8 7,86 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 6,99 (1 H, m, l'-H) ; 5,94 (1 H, ls, 3'-H) ; 5,89 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,90 (1 H, m, 4'-H) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H x 2) ; 2, 89 (2 H, m, S-CH2) ; 0,95 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH_s)3). RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 166,2 (C4) ; 157,3 (C2) ; 142,1 (C6) ; 135,4 (C2') ; 123,9 (C3') ; 95,1 (C5) ; 90,6 (Cl') ; 87,4 (C4') ; 62,8 (5'-CH2) ; 27,6 (S-CH2) ; 15,9 (CH2-Si) ; -3,3 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 342 [M+H]+. Microanalyse pour C30H43N3O4SSi, 0,7 H2O: C 48,55 ; H 7,13 ;N 11,58 ; S 8,84. Calculée Trouvée C 48,26 ; H 7,15 ;N 11,59 ; S 9,08.25 Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28 o HOC A une solution de 1 (0,1 g, 0,28 mmol) dans le méthanol (1,4 ml) est ajouté à 0 C une solution de périodate de sodium (0,06 g, 0,28 mmol) dans l'eau (700 L). La réaction est laissée revenir à température ambiante sur la nuit. Le précipité est filtré sur coton puis le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice flash dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) pour donner les deux diastéréoisomères 28 (0,104 g ; 0,16 mmol ; quantitatif) non séparables sous la forme d'une poudre blanche. Ratio 43A/57B RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 9,80 (2 H, ls, 2XNH) ; 7,57 (1H, s, 6-H A) ; 7,40 (1H, s, 6- HB) 5,98(1 H, m, l'-H A) ; 5,87(1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 4,6 Hz, l'-H B); 4,60(1 H, m, 4'-H A) ; 4,32 (1 H, m, 4'- H B) ; 4,08-4,05 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B ) ; 3,86-3,80 (2 H, m, 5'-H A, 5'- H B) ; 3,70 (2 H, m, 3'-H A , 3'-H B) ; 3,06 (1 H, m, 2'-H B) ; 2,76-2,50 (4 H, m, S-CH2) ; 2,48-2,44 (3 H, m, 2'-H x2 A, 2'-H B) ; 1,89 (6 H, ls, 5-CH3 A, 5-CH3 B) ; 1,04 (2 H, m, CH-Si A, CH-Si B) ; 0,83 (2 H, m, CH-Si A, CH-Si B) ; 0830,06 (9 H, s, Si(CH3)3. RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 164,1 (C2 A, B) ; 150,5 (C4 A, B) ; 138.,0 (C6' B) ; 136,8 (C6'A) ; 110,8 (C5 A, B) ; 88,9 (Cl' B) ; 87,0 (Cl' A) ; 81,4 (C4' A ,B) ; 63,3 (5'-CH2) ; 61,5 (5'•-CH2) ; 56,7 (C3') ; 55,6 (C3') ; 47,0 (S-CH2) ; 46,9 (S-CH2) ; 33,8 (C2' A) ; 27,6 (C2' B) ; 12,4 (5-CH3 A, B) ; 9,7 (CH2-Si) ; 8,8 (CH2-Si) ; -2,0 (Si(CH3)3x2). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 375 [M+H]+. Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 32 o A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (0,2 g, 0,55 mmol), dans le méthanol (5,5 mL) est ajouté à 0 C une solution de périodate de sodium (119 mg, 0,55 mmol) dans l'eau (2,8 mL). La réaction est laissée revenir à température ambiante sur la nuit. Le précipité est filtré sur coton puis le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice flash dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90: 10) puis (80: 20). Les deux diastéréoisomères 32a et 32b sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche (1 : 0,080 g ; 0,21 mmol ; 2 : 0,065 g ; 0,17 mmol ; 55/45 ; 70%). Diastéréoisomère 32a (configuration S) RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 6,48 (1 H, d, J = 8,0 Hz, l'-H) ; 5,81 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 4,74 (1 H, m, 4'-H) ; 4,13 (1 H, m, 3'-H) ; 3,86 (1 H, m, J = 8,4 Hz ; J = 5,6 Hz, 2'-H) ; 3,79 (2 H, m, 5'-Hx2 ) ; 2,98 (2 H, m, SCH2) ; 0,88 (2 H, m, CH2Si) ; -0,05 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 164,1 (C2) ; 150,8 (C4) ; 140,9 (C6) ; 102,7 (C5) ; 87,7 (C3') ; 82,7 (Cl') ; 72,7 (C4') ; 66,9 (C2') ; 61,5 (5'-CH2) ; 44,6 (S-CH2) ; 7,7 (CH2-Si) ; - 3,5 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 377 [M+H]+. Diastéréoisomère 32b (configuration R) 10 RMN 'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,91 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 6,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 1'41) ; 5,81 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 5-H) ; 4,74 (1 H, m, 4'-H) ; 4,13 (1 H, m, 3'-H) ; 3,77 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, J = 5,6 Hz, T-H) ; 3,79 (2 H, m, 5'-H) ; 2,75 (2 H, m, SCH2) ; 1,04 (1 H, m, CHSi) ; 0,80 (1 H, m, CHSi) ; 0,88 (2 H, m, CH2Si) ; 0,10 (9 H, s, Si(CH3)3)• RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 164,5 (C2) ; 150,2 (C4) ; 141,5 (C6) ; 102,0 (C5) ; 85,7 (C4') ; 83,5 (C1') ; 69,7 (C3') ; 65,6 (C2') ; 60,1 (5'-CH2) ; 45,4 (S-CH2) ; 8,7 (CH2-Si) ; - 3,4 (Si((-_'H3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 377 [M+H]+. 2 ',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35 sä,-.si/ A une suspension d'hydrure de sodium (60% ; 234 mg ; 7,02 mmol) dans le DMF anhydre (8 mL) est ajouté une solution de 2-(triméthylsilyl)éthanethiol (980 L ; 7,02 mmol) dans le DMF (8 mL). Ce mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 15 min, puis le dérivé 51 (3 g ; 5,85 mmol) est ajouté. Après 24 h sous argon à 90 C, l'hydrure de sodium non réagi est neutralisé par 3 mL de méthanol et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans le dichlorométhane (100 mI.) et la solution est neutralisée avec une solution de NaH2PO4 (10% ; 10 mL), lavée à l'eau (100 mL) et séchée sur sulfate de sodium avant d'être évaporée à sec. Le résidu est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8 : 2) contenant 1% de triéthylamine et donner le sulfure sous la forme d'une mousse jaune. La mousse jaune pâle obtenue est dissoute dans une solution d'acide dichloroacétique dans le dichlorométhane (2% ; 80 mL). La solution orange obtenue est laissée sous agitation et sous argon pendant 4 heures avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5% ; 30 mL). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (50 mL) et les phases organiques sont rassemblées pour être séchées sur sulfate de sodium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (6 : 4) et donner le sulfure 35 (1,06 g ; 3,08 mmol ; 56% (2 étapes)) sous la forme d'un solide blanc. F:148 C HO 5 10 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 6 9,47 (1 H, s, NH) ; 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz, 6-H) ; 6,12 (1 H, d.d, J = 7,0 Hz, J = 3,6 Hz, l'-H) ; 5,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,05 (1 H, m, 3'-H) ; 3,85 (2 H, m, 5'-H x 2 ) ; 3,47 (1 H, m, 4'-H) ; 2,64-2,50 (4 H, m, 2'-FI x 2, SCH2) ; 0,84 (2 H, m, CH2-Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) b 163,9 (CO) ; 150,4 (CO) ; 140,9 ; 101,9 ; 86,2 ; 85,7 ; 61,0 (5'-CH2) ; 40,7 ; 40,1 (2'-CH2) ; 27,5 (S-CH2) ; 17, 4 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (FAB+, glycérol) m/z = 345 [M+H]+. Microanalyse pour C14H24N2O4SSi, 0,33 H2O: Calculée C 47,97 ; H 7,09 ; N 7,99 ; S 9,15. Trouvée C 47,82 ; H 7,13 ; N 7,79 ; S 9,66. 2'-Désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46 o A une suspension de 2,2'-anhydrothymidine (5 g ; 22 mmol) et de carbonate de potassium anhydre (11 g ; 79 mmol) dans le DMF (110 mL) est ajouté le 2-(triméthylsilyl)éthanethiol (3,5 g ; 26 mmol). La solution est laissée sous agitation et sous argon à 120 C pendant 3 h. Après filtration et rinçage des sels minéraux avec du dichlorométhane, les solvants sontévaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune. Ce résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (95 : 5). Le sulfure 46 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (6,9 g ; 19 mmol ; 88 %). F : 58-60 C RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,73 (1H, s, NH) ; 7,25 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 5,46 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 4,36 (1 H, m, 3'-H) ; 4,24 (1 H, m, 4'-H) ; 3,99 (2 H, m, 2'H +5'-H) ; 3,81 (1 H, m, 5'-H) ; 2,60 (2 H, m, S-CH2) ; 1,96 (3 H, s, 5-CH3) ; 0,85 (2 H, m, CH2Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 163,4 (C2) ; 150,5 (C4) ; 138,87 (C6) ; 111,4 (C5) ; 93,3 (Cl') ; 86,6 (C4') ; 71,5 (C3') ; 63,1 (5'-CH2) ; 52,8 (C2') ; 28,4 (S-CH2) ; 18,1 (CH2-Si) ; 12,4 (CH3) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 375 [M+H]*, 392 [M+H+NH3]+25 2'-Désoxy-3'-(O-mésyl)-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47 HOC A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (3 g ; 13,8 mmol), composé de formule (Ila), dans la pyridine anhydre (50 mL), maintenue à 0 C sous argon, est ajouté le chlorure de 4,4'-diméthoxytrityle (5,20 g ; 15,3 mmol). Après 24 heures, le solvant est évaporé et co-évaporé avec du toluène. Le résidu est repris dans le dichlorométhane, est lavé avec de l'eau (100 ml) et est séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, le produit est purifié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) contenant 2% de triéthylamine, et se présente sous la forme d'un solide blanc (7,23 g ; 10,91 mmol ; 91 %). A ce composé tritylé (7,1 g, 10,71 mmol), préalablement dissous dans 50 ml de pyridine anhydre, est ajouté le chlorure de mésyle (1 mL ; 12, 85 mmol). La solution est maintenue sous argon et à 0 C pendant une heure puis est laissée revenir à température ambiante pendant 15h. 5 ml d'eau sont ensuite ajoutés et les solvants évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé avec de l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec. Le résidu obtenu (8,36 g ; 11,28 mmol) dissous dans 20 mL de dichlorométhane est traité par 80 ml d'acide dichloroacétique à 2 % dans le dichlorométhane. Cette solution est laissée sous agitation pendant 4 heures, avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5 % ; 80 mL). La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane (100 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est purifié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour conduire au produit 47 (3,716 g ; 7,24 mmol ; soit 71 % pour les 3 étapes). 5 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 5, 83 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 5-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 9,3 Hz, l'-H) ; 5,31 (1 H,m, 3'-H) ; 4,47 (1 H, ls, 4'-H) ; 4,04 (1 H, dd, j = 9,3 Hz, J = 5,5 Hz, 2'-H) ; 3,93 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 3,18 (3 H, s, CH3) ; 2,58 (2 H, m, S-CH2) ; 0,80 (2 H, m, CH2Si) ; 0,01 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) S 162,4 (C2) ; 150,3 (C4) ; 142,5 (C6) ; 103,2 (C5) ; 93,9 (Cl') ; 85,5 (C4') ; 81,9 (C3') ; 62,2 (5'-CH2) ; 48,7 (C2') ; 38,5 (CH3, Ms) ; 28,2 (SCH2) ; 17,8 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CH3)3). 10 SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 439 [M+H]+, 456 [M+H +Na]+. 5'-O-(tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 48 TBDPSO Le composé 6 (1 g, 2,78 mmol) est dissous dans la pyridine anhydre (15 mL) à 0 C, sous argon. Après 15 minutes, le chlorure de tertbutyldiphénylsilyle (870 pl ; 3,34 mmol) est ajouté et le mélange est laissé sous agitation pendant 48 h. après évaporation et coévaporation au toluène, le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane (100 mL) puis est lavé avec de l'eau (50 mL). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et coévaporée avec du toluène (100 mL). Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (95 : 5) et donné le composé 48 (1,37 g ; 2,29 mmol ; 83%) sous la forme d'une poudre blanche. F : 126 C RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz, 6-H) ; 7,69 - 7,65 (4 H, m, Ar) ; 7,51-7,37 (6 H, m, Ar) ; 6,28 (1 H, d, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 5,50 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,41 (1 H, m, 3'-H) ; 4,08-4,03 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 3,85 (1 H, m, 4'-H) ; 3,47 (1 H, m, 2'-H) ; 2,65 (2 H, m, S-CH2) ; 1,16 (9 H, s, tBu) ; 0,86 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,08 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) S 165,6 (C4) ; 155,9 (C2) ; 140,7 (C6) ; 135,6 (2C, Ar) ; 135,3 (2C, Ar) ; 132,7 (1C, Ar) ; 132,1 (1C, Ar) ; 130,1 (1C, Ar) ; 130,01 (1C, Ar) ; 127,9 1 (2C, Ar) ; 127,91 (2C, Ar) ; 95,1 (C5) ; 88,2 (Cl') ; 85,2 (C4') ; 70,3 (C3') ; 63,8 (5'-•CH2) ; 56,0 (C2') ; 28,2 (S-CH2) ; 26,9 ((CH3)3) ; 18,4 ( C (CH3)3,) ; 17,8 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (FAB+, NAB+NaCI) m/z 598 [M+H]+, 620 [M+Na]+, 112 [cyl:osine+H]+. Microanalyse pour C30H43N3O4SSi : Calculée C 60,26 ; H 7,25 ;N 7,03 ; S 5,36. Trouvée C 60,03 ; H 7,38 ; N 6,82 ; S 5,32. N-4-benzoyl-3'-(O-mésyl)-5'-(O-tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2-trim éthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49 o TBDPSO,, OMs S\_\ Si-\ A une solution de 48 (1,3 g ; 2,2 mmol) dans du DMF anhydre (15 mL) est ajouté l'anhydride benzoïque (497 mg ; 2,2 mmol). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures puis 0,2 équivalents d'anhydride sont à nouveau ajoutés. Après une nuit, le solvant est évaporé puis le résidu est dissous dans du dichlorom.éthane pour être extrait deux fois avec de l'eau. Du chlorure de mésyle (194 L ; 2,5 mmol) est ajouté au résidu brut dans la pyridine (15 mL) à 0 C et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 15 h puis neutralisé par addition d'eau (15 mL) à 0 C. Après 30 minutes les solvants sont évaporés et le résidu est coévaporé avec du toluène. Il est ensuite dissous dans du dichlorométhane pour être lavé à l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec. La mousse obtenue est chromatographiée sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour donner le solide blanc 49 (1,57 g ; 2,01 mmol ; 91 % pour les deux étapes). RMN 1H (400 MHz, CDC13) S 8,71 (1 H, 1s, NH) ; 8,41 (1 H, d, J = 7,4 Hz , 6-H) ; 7,69 -7,28 (15 H, m, Ar) ; 7,68 (5 H, m, Ar-H) ; 7,56 - 7,43 (10 H, m, Ar-H) ; 7,27 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 6,43 (1 H, d, J = 7,6 Hz, l'-H) ; 5,34 (1 H, m, 3'-H) ; 4,43 (1 H, m, 4'H) ; 4,09- 3,95 (2 H, m, J = 1,9 Hz, J = 12,0 Hz, 5'-H x 2) ; 3,64 (1 H, m, 2'-H) ; 3,15 (3H, s, CH3, Ms) ; 2,65 (2 H, m, S-CH2) ; 1,16 (9H, s, tBu) ; 0,80 (2 H, m, Si-CH2) ; 0,04 (9 H, s, Si(CH1)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) S 169,5 (CO) ; 162,3 (C4) ; 150,1 (C2) ; 144,1 (C6) ; [135,6; 135,3 ;133,2 ; 132,2 ; 131,58 ; 130,4; 130,3 ; 129,0 ; 128,3 ; 128,2 ; 127,6 ] (Ar) ; 97,9 (C5) ; 89,2 (Cl') ; 84,2 (C4') ; 79,3 (C3') ; 62,9 (5'-CH2) ; 52,0 (C2') ; 38,7 (CH3 Ms) ; 27,8 (S-CH2) ; 27,1 ((CH3)3) ; 17,5 ( C (CH3)3) ; 17,5 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CH3)3). SM (FAB+, NAB+NaCI) m/z 780 [M+H]+, 802 [M+Na]+. 10 Microanalyse pour C38H49N3O7S2Si2 : Calculée C 58,51 ; H 6,33 ; N 5,39 ; S 8,22. Trouvée C 58,26 ; H 6,45 ; N 5,32 ; S 8,45. 2',3'-Didés hyd ro-2',3'-didésoxy-5'-(O-tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2-triméthylsilyl) éthyl)thiocytidine 50 TBDPSiO A une solution de 49 (1,4 g ; 1,79mmol) dans l'éthanol est ajouté l'ammoniac aqueux (10mL). La solution est maintenue sous agitation et à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) pour donner un solide blanc (1,15 g ; 1,71 mmol ; 95 %). Du carbonate de potassium (1,24 g ; 8,82 mmol) est ajouté au produit (1 g ; 1,47 mmol) dissous dans l'acétonitrile (10 mL) puis le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante et sous argon pendant 48 h. Les sels minéraux sont éliminés par filtration sur célite et les solvants évaporés. Le produit est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le dérivé 50 (0,510 g ; 1,06 rnmol ; 72%) est ainsi obtenu sous la forme d'une mousse blanche. F : 122-123 C RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,66 (4 , m, Ar) ; 7,57 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 7,42 (6 H, m, Ar) ; 7,12 (1 H, m, l'-H) ; 5,74 (1 H, m, 3'-H) ; 5,28 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,92 (1 H, m, 4'-H) ; 4,08-4,03 (2 H, m, J = 3,2 Hz, J = 12,0 Hz, 5'-Hx2) ; 2,82 (2 H, m, S-CH2) ; 1,09 (9H, s, tBu) ; 0,96 (2 H, m, CH2-Si) ; 1,01 (9 H, s, Si(CH3)3). 25 RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 165,5 (C4) ; 156,2 (C2) ; 141,9 (C6) ; 136,5 (Ar) ; 135,5 (C2') ; 133,4 (Ar) ; 129,9 (Ar) ; 127,8 (Ar) ; 122,9 (C3') ; 127,9 1 (2C Ar) ; 95,1 5 (C5) ; 90,4 (Cl') ; 86,5 (C4') ; 65,7 (5'-CHZ) ; 28,2 (S-CHZ) ; 26,9 ((CH3)3) ; 19,3 ( C (CH3)3) ; 16,4 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (FAB+, NAB+NaCI) m/z 580 [M+H]+, 602 [M+ Na]+. Microanalyse pour C30H43N3O4SSi, 0,5 MeOH : Calculée C 61,47 ; H 7,27 ; N 7,05 ; 55,38. Trouvée C 61,49 ; H 7,36 ;N 7,05 ; S 5,75. 2,3'-Anhydro-2'-désoxy-5'-O-(4,4'-diméthoxytrityl)uridline 51 DMTrO A une solution de 2'-désoxyuridine (3,3 g ; 14,5 mmol) dans la pyridine anhydre (50 mL), maintenue sous argon à 0 C, est ajouté le chlorure de 4,4'-diméthoxytrityle (5,39 g ; 15,9 mmol). Le mélange est laissé sous agitation pendant 1 heure à 0 C puis pendant 24 h à température ambiante. Du chlorure de mésyle (1,35 mL ; 17,4 mmol) est ajouté et le mélange est laissé en réaction pendant 4 heures. De l'eau (5 mL) est ensuite ajoutée et après 30 minutes les solvants sont évaporés et coévaporés au toluène. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé à l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de sodium avant d'être évaporé à sec. La mousse jaune obtenue est dissoute dans un minimum de dichlorométhane pour être chromatographiée sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) contenant 1% de triéthylamine. La mousse blanche obtenue est dissoute dans l'acétonitrile anhydre (60 mL) et du carbonate de potassium (6 g, 43,1 mmol) est ajouté. Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 48 h à température ambiante puis pendant 2 heures à reflux avant d'être filtré. Le filtrat est ensuite évaporé à sec et le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL) pour être lavé avec de l'eau (80 mL) et séché sur sulfate de sodium. Après évaporation, le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) contenant 1% de triéthylamine pour donner le composé tritylé 51 (5,79 g ; 11,3 mmol ; 78%) sous la forme d'une poudre blanche. F : 255 C RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,42-7,07 (10 H, m, Ar-H) ; 6,84-6,08 (3 H, m, Ar-H) ; 5,90 (1 H, d, J = 7,36 Hz, 6-H) ; 5,52 (1 H, d, J = 4,01 Hz, 5-H) ; 5,15 (1 H, m, l'-H) ; 4,26 (1 H, m, 3'-H) ; 3,79 (6 H, s, 2 x O-CH3) ; 3,40-3,31 (2 H, m, 5'-H x 2) ; 2,61 (1 H, m, 4'-H) ; 2,38 (2 H, m, 2'H x 2). RMN '3C (100 MHz,CDC13) b 171,0 ; 158,5 ; 153,5 ; 144,4 ; 139,1, 135,3 ; 135,3 ; 5 129,9 ; 127,9 ; 127,8 ; 126,8 ; 113,2 ; 109,5 ; 87,6 ; 86,7 ; 84,5 ; 61,9 ; 55,2 (O-CH3) ; 32,7 (2'-CH2) . SM (FAB+, glycérol) m/z 513 [M+H]+ . 10 Microanalyse pour C30H28N206, 0,5 H2O : Calculée C 69,09 ; H 5,60 ; N 5,37. Trouvée C 68,99 ; H 5,57 ; N 5,37. 1-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-fi-D-xylofuranose-l-yl)thymine 52 OH A une suspension de 2,2'-anhydrothymidine (0,6 g ; 2,49 mmol) dans le DMF anhydre (15 mL) sont ajoutés de l'hydrure de sodium (65% ; 1,10 g ; 29,9 mmol) à 0 C puis, après 3 h à température ambiante sous argon et sous agitation, le 2-(trimétliylsilyl)éthanethiol (0,75 mL ; 3,96 mmol). La solution est laissée sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est ensuite placé à 0 C et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (10% ; 10 mL) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane (100 mL) pour être lavé deux fois avec de l'eau (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium avant d'être évaporées à sec. Le résidu jaune obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (95 : 5). Le sulfure 52 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,734 g ; 1,96 mmol ; 79%). RMN Ill (400 MHz, CDC13) S 10,34 (1 H, s, NH) ; 7,66 (1 H, s, 6-H) ; 5,68 (1 H, 1d, J = 4,2 Hz, l'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 4, 55 (1 H, m, 4'-H) ; 4,38 (1 H, m, 2'- H) ; 3,91-3,87 (2 H, m, 5'-H) ; 2,67 (2 H, m, S-CH2) ; 0,85 (2 H, m, CH2Si) ; -0,01 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) S 164,3 (C2) ; 151,3 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,4 (C5) ; 91,2 (C1') ; 80,6 (C4') ; 80,9 (C2') ; 62,8 (5'-CH2) ; 50,5 (C3') ; 28,6 (S-CH2) ; 16,2 (CH2- Si) ; -1,8 (Si(CH3)3). SM (DCI, NH3/Isobutane) m/z 375 [M+H]+ 2,2 '-Anhydro-5'-(O-benzoyl)-1-(3 '-(2-(triméthylsilyl)éthylthio) -fl-D-xylofuranose-1-yl)thymine 53 A un mélange de 52 (0,135 g, 0,36 mmol), de triphénylphosphine (0,144 g, 0,56 mmol) et d'acide benzoïque (0,068 g, 0,56 mmol) dans le THF anhydre (3 mL), est ajouté le diisoéthylazodicarboxylate (DEAD) (87 l, 0,56 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et à température ambiante pendant une heure et demie puis de la triphénylphosphine (0,144 g, 0,56 mmol) et du DEAD (87 l, 0, 56 mmol) sont ajoutés. Après trois heures, le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2). Le sulfure 53 est obtenu sous la forme brute d'un solide blanc (0,100 g). RMN 1H (400 MHz,CDC13) S 7,51 (5 H, m, Ar) ; 7,19 (1 H, s, 6-H) ; 6,21 (1 H, d, J = 5,6 Hz, l'-H) ; 5,29 (1 H, t, J = 5,6 Hz , J = 11,6 Hz, 2'-H) ; 4,83 (1 H, m, 4'-H) ; 4,64 (1H, dd, J = 4,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 4,01 (1H, dd, J = 3,2 Hz, J 12,4 Hz, 5'-H) ; 3,73 (1H, m, 3'-H) ; 2,75 (2 H, m, S-CH2) ; 0,92 (2 H, m, CH2Si) ; 0,03 (9 H, s, Si(CH3)3). RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 172,2 (CO) ; 165,7 (C2) ; 159,4 (C4) ; 136,8 (C6) ; 132,1 (Ar) ; 130,4 (Ar) ; 129,6 (2 C Ar) ; 128,5 (2 C Ar) 119,1 (C5) ; 90,0 (Cl') ; 83,7 (C4') ; 80,2 (C2') ; 64,2 (5'-CH2) ; 48,3 (C3') ; 29,0 (S-CH2) ; 17,6 (CH2-Si) ; 13,9 (CH3) ; -1,9 (Si(CH3)3).25 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-3'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 54 o A une solution du composé 53 (0,1 g, 0,22 mmol) dans l'acétonitrile anhydre est ajouté le carbonate de potassium (0,2 g, 1,44 mmol). La réaction est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Puis, les sels minéraux sont éliminés par filtration sur célite et le solvant évaporé. Le produit est repris dans le méthanol puis une solution d'ammoniac aqueux (2 mL) est ajoutée. Le mélange est laissé à réagir pendant 4 heures, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhaneméthanol (98 : 2) puis (95 : 5). Le composé insaturé 54 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,02 g, 0,056 mmol, 16%). RMN'H (400 MHz, CDC13) 5 8,60 (1 H, s, NH) ; 7,64 (1H, s, 6-H) ; 7,07 (1 H, m, l'-H) ; 15 5,3 (1 H, s, 2'-H) ; 4,79 (1 H, s, 4'-H) ; 3,98-3.78 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 2,94 (2 H, m, S-CH2) ; 1,88 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,02 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH3)3. RMN'3C (100 MHz, CDC13) b 163,9 (C2) ; 150,6 (C4) ; 144,4 (C2') ; 136,8 (C6) ; 114,1 (C3') ; 110,6 (C5) ; 89,5 (Cl ; 87,7 (C4') ; 62,4 (5'-CH2) ; 28,8 (S-CH2) ; 15,9 (CH2-Si) ; 20 12,3 (CH3) ; -1,9 (Si(CH3)3)• SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 357 [M+H]+, 373 [M+ NH3]+ 2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 55 HO A une solution de 35 (0,3 g ; 0,87 mmol) dans la pyridine anhydre (3 mL) à 0 C est ajouté goutte à goutte de l'anhydride acétique (1,23 mL). La solution est laissée sous agitation à température ambiante et sous argon pendant 24 h. A 0 C, de l'éthanol absolu (lmL) est ensuite ajouté. Après 30 min les solvants sont évaporés, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (10 mL) et la solution obtenue est lavée avec de l'eau (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (15 mL), les phases organiques sont ensuite rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, évaporées à sec et coévaporées avec du toluène (10 mL) pour donner le composé acétylé sous la forme d'un solide jaune. Sous argon, du 1,2,4-triazole (0,902 g ; 13,06 mmol) est ajouté à une solution de POC13 (292 L ; 2,87 mmol) dans l'acétonitrile anhydre (5 mL). La solution est laissée sous agitation pendant 15 min à 0 C puis de la triéthylamine (5 mL ; 35,76 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange obtenu est laissé revenir à température ambiante et reste sous agitation pendant la nuit, puis une solution du nucléoside acétylé obtenu précédemment dissous dans l'acétonitrile (5 mL) est ajoutée. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 h, puis de l'eau (1 mL) est ajoutée et les solvants sont évaporés. L'huile jaune obtenue est dissoute dans le dichlorométhane (10 mL), neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium (10% ; 2 mL), puis lavée à l'eau (20 mL). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et coévaporée avec du toluène (10 mL). Le résidu est dissous dans une solution d'ammoniac dans le dioxane (50 mL ; 0,5 M). La solution est laissée sous agitation et sous argon pendant 48 h avant d'être évaporée à sec. Le solide jaune obtenu est dissous dans l'éthanol (10 mL) et une solution d'ammoniaque concentrée (30% ; 10 mL) est ajoutée. Après 12 h sous agitation, les solvants sont évaporés et coévaporés avec de l'éthanol. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Le dérivé de la cytidine 55 (0,25 g ; 0,695 mmol ; 80 %) est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, MeOD) S; 7,45 (1 H, d, J = 7,5 Hz, 6-H) ; 6,10 (1 H, dd, J =10,0 Hz, J = 4,8 Hz, l'-H) ;5,99 (1 H, d, J = 7,5 Hz, 5-H) ; 3,95 (1 H, m, 5'-H) ; 3,81 (1 H, m, 4'-H) ; 3,80 (1 H, m, 5'-H) ; 3,38 (1 H, m, 3'-H) ; 2,70-2,50 (2 H, m, 2'-H x 2) ; 2,71-2,42 (2 H, m, S-CH2) ; 0,89 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,05 (9 H, s, Si(CH3)3)• RMN 13C (100 MHz, MeOD) 8 166,2 (C4) ; 156,7 (C2) ; 141,3 (C6) ; 94,0 (C5) ; 86,5 (Cl') ; 85,8 (C4') ; 60,3 (5'-CH2) ; 40,7 (2'-CH2) ; 39, 9 (C4') ; 20,6 (S-CH2) ; 16,9 (CH2- Si) ; -3,2 (Si(CH3)3). SM (FAB+, glycérol) : m/z = 291 [M+H]+. Microanalyse pour C14H25N2O3S2, 0,6 H2O: Calculée C 47,46 ; H 7,45 ;N 11,86 ; S 9,05. Trouvée C 47,65 ; H 7,45 ; N 11,64 ; S 9,28. La partie expérimentale ci-après décrit l'influence des ions fluorures sur l'obtention d'un disulfure selon l'invention. A une solution de nucléoside 18 (20 mg ; 0,06 mmol) dans le dichloroéthane anhydre, maintenue sous argon, sont ajoutés ou non le catalyseur (0,2 équivalents) ou le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (32 mg, 0,17 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux seulement pendant une nuit afin de s'assurer que la réaction ne soit pas terminée. Expérience 1 : sans catalyseur (témoin) Expérience 2: en présence de fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (22 L ; 0,5 M ; 0,012 mmol) Expérience 3: en présence de fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (22 L ; 0,5 M ; 0,012 mmol) mais sans ajout du chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle Expérience 4 : en présence de bromure d'ammonium (1 mg, 0,012 mmol). Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) avant détermination de l'avancement de la réaction par intégration du signal du proton 3'H (dans le CDC13) en RMN du proton. Pour le mélange, rapport de quantité de disulfure formé / produit de départ : Expérience 1 : 56/44 Expérience 2 : 67/33 Expérience 3 : 0 /1 00 Expérience 4 : 47/53 Le réactif de départ silylé ne subit aucune décomposition : le motif sulfure silylé reste stable en présence d'ions fluorure. En revanche, la réaction est donc accélérée en 30 présence d'ions fluorure alors qu'elle est ralentie en présence de présence d'ions bromure.25 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (I) 5 R 1 -S(0),-S(0)y-R2 dans laquelle R1 représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de R1, un groupement 10 carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, et x et y sont choisis parmi 0 et 1 tels que la somme de x et y soit au plus égale à 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) 15 Rl-S(0)X R3-Si(R4)(R5)(R6) dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée, et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné, 20 avec un composé de formule (VII) R2-S(0)y-X où X représente un halogène. 2. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention d'un disulfure de formule (III), R1-S-S-R2, caractérisé en ce que 25 on fait réagir un composé de formule (IIa) R1-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X. 3. Procédé selon la revendication 2, pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (III), RI-S-S-R2 30 caractérisé en ce que le composé de formule (VIIa) R2-S-X est obtenu in situ par réaction d'un composé de formule (VIII) R2-S-S-R2, en présence de X2 ou de XCN, où X représente un halogène, dans le milieu réactionnel contenant le composé (IIa). 35 4. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention d'un thiosulfinate de formule (IV), R1-S-SO-R2,caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (IIa) R1-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un halogénure de sulfinyle (VIIb) R2SOX. 5. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention d'un thiosulfinate de formule (V), R1-SO-S-R2, caractérisé en ce que on réalise une oxydation du composé de formule (IIa) R1-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) pour obtenir un composé de formule (IIb) RI-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6), puis on fait réagir le composé de formule (IIb) avec un halogénure de sulfényle de formule (VIIa) R2-S-X. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (IIa) ou (IIb) respectivement, avec un composé (Vlla) ou on fait réagir un composé (IIa) avec un composé (VIIb), en présence d'ions fluorure. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les ions fluorure sont apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que les ions fluorure sont en quantité catalytique. 9. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (III'), 25 R1-S-S-R2' dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de R1, un groupement 30 carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, caractérisé en ce que on obtient un composé (III) selon la revendication 2, et éventuellement l'une 35 quelconque des revendications 6, 7 et 8, puis on fait réagir le composé (III) avec un composé de formule R2'-SH.20 10. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (VI) R1-S-S-RI, dans laquelle R1 représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, 0, S, P, S, Si, et X où X représente un halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IIa) R1-S-R3-Si(R4)(R5)(R6), dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné, avec un dihalogène X2 ou un halogénure de cyanogène XCN pour obtenir in situ 15 un composé de formule (VIIa) R1-S-X, X représentant un halogène, avant d'obtenir le composé de formule (VI) R1-S-S-R1. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (IIa), en présence d'ions fluorure. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les ions fluorure sont apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges. 25 1 3. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que les ions fluorure sont en quantité catalytique. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un reste moléculaire choisi parmi les nucléosides et les 30 nucléosides modifiés. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R1 représente un reste moléculaire choisi parmi les 2',3'-didésoxy-2',3'-déshydroribonucléosides. 35 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose. 2017. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi les groupements ortho-nitrophényle, para-nitrophényle et trichlorométhyle. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4, R5 et R6 sont identiques et représentent le groupement méthyle. 19. Procédé pour l'obtention d'un thiol, choisi parmi les thiols répondant aux 10 formules suivantes Rl-SH, R2-SH et R2'-SH, formules dans lesquelles R1 représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 ou R2' représente un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être 15 substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, ledit procédé étant caractérisé en ce on prépare un disufure de formule (III) selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 6 à 8, 14-18, pour obtenir le thiol Rl-SH, ou un disufure de 20 formule (VI) selon l'une quelconque des revendications 10 à 18, pour obtenir le thiol R2-SH, ou un disufure de formule (III') selon la revendication 9, 14-18, pour obtenir le thiol R2'-SH, et on réduit le disulfure ainsi obtenu. 25 20. Composés de formule (IIa) R1-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, choisis parmi : 2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35 5-Bromo-2' ,3 ' -di désoxy- 3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine .36-1 30 2 ' -Désoxy-2 ' -(2-(triméthyl s il yl) éthyl)thiothymidine 46 2'-Désoxy-3'-(O-mésyl)-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47 5'-O-(tert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 48 N-4-benzoyl-3'-(O-mésyl)-5'-(O-tert-butyldiphényl silyl)-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49 35 1-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-(3-D-xylofuranose-1-yl)thymine 5252,2'-Anhydro-5'-(O-benzoyl)-1-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)(3-D-xylofuranose- l -yl) thymine 53 2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 55 21. Composés de formule (IIa) RI-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi les groupes 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléosides et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné. 22. Composés selon la revendication 21, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 2',3'-Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 2 ' ,3 '-Didéshydro-2 ' ,3 ' -d i désoxy-3 '-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 54 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 2',3'-Didéshydro-2 ',3'-didésoxy-5'-(O-tert-butyldiphénylsilyl)-•2'-(2-triméthylsilyl) éthyl) thiocytidine 50 2 ',3 '-Didéshydro-2',3' -didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 19 23. Composés de formule (IIb) R1-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composé intermédiaire dans la préparation de thiosulfinates de formule (V), choisis parmi : Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28 Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 32 24. Composés de formule (III) R1-S-S-R2, dans laquelle R1 représente un 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydronucléoside. 25. Composés de formule (III) RI-S-SR-2 choisis parmi : I)isulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2 bisulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-nitrophényle 4 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4nitrophényle 10 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de propyle 13 Disulfure de 2' , 3 '-didéshydro-2 ' ,3'-didésoxythymidin-2'-yle et de trichlorométhyle 15 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 16 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 17 Disulfure de 2 ' ,3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 20 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 22 Disulfure de 2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 56 Disulfure de 2',3'-didésoxycytidin-3'-yle et de méthyle 57 Disulfure de 5-bromo-2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 58 26. Composés de formule (IV) R1-S-SO-R2, choisis parmi les thiosulfinates 25 et 27. 27. Composés de formule (V) R1-SO-S-R2, choisis parmi les thiosulfinates 29, 30, 33a. 28. Composés de formule (III'), R1-S-S-R2' choisis parmi : Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37 ]Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-hydroxyéthyle 38 ]Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39 ]Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de butyle 40 ]Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41 ]Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle .43 29. Composés de formule (VI), R1-S-S-R1 choisis parmi les disulfures suivants:Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 Disulfure de bis-(-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36 Disulfure de bis (2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle) 45