Brevet FR2902426A1 — publié le 20071221

DERIVES DE CINNAMOYL-PIPERAZINE La présente invention a pour objet des dérivés de cinnamoyl-pipérazine, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments destinés au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle et/ou veineuse, des syndromes coronaires aigus, de la resténose, de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux, des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, du cancer et des maladies de la peau. La présente invention concerne également les association des composés décrits avec d'autres agents cardiovasculaires. La thrombose est considérée comme un facteur prédominant de l'occlusion vasculaire qui est la cause de multiples complications pathophysiologiques. La thérapie anti-thrombotique est donc extrêmement importante puisqu'elle permet de réduire le risque de mortalité cardio-vasculaire et d'accidents coronaires. Bien qu'il existe actuellement plusieurs types de molécules ayant démontré une activité antithrombotique efficace chez l'homme, un besoin de molécules nouvelles persiste. En effet, des améliorations peuvent être apportées aux composés existants qui, pour certains d'entre eux, ont un impact négatif sur le temps de saignement ou sont accompagnés d'autres effets secondaires non désirables (tels que par exemple les risques d'ulcère avec l'aspirine). Les récepteurs PARI (protease-activated receptors 1) ont récemment été clonés (Vu et al., Cell, 1991, 64 : 1057-1068) et leur mécanisme d'action élucidé (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2) : 351-355). Ces récepteurs, présents notamment à la surface des plaquettes mais également à la surface des cellules endothéliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 : 13502-13509), des cellules musculaires lisses (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 : 181-188) et des fibroblastes (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116 (3): 827-832) sont activés par la thrombine et sont donc également appelés récepteurs de la thrombine. L' extrémité N-terminale de la protéine est clivée par la thrombine entre l'arginine 41 et la sérine 42 pour libérer une nouvelle terminaison qui va agir, après repliement sur le site actif, comme agoniste du récepteur (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Ce mécanisme particulier d'activation des récepteurs PARI conduit, au niveau plaquettaire, à l'agrégation des plaquettes avec comme médiateur la thrombine. Le blocage de cette activation, par exemple avec un antagoniste de ces récepteurs, peut conduire à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire générée par la thrombine (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26 : 1065-1085). Le blocage de ces récepteurs peut ainsi conduire au traitement ou à la prévention de la thrombose (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), des syndromes coronaires aigus (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84 : 579-621), de la resténose (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) ou de la réduction de la nécrose myocardique au cours de l'infarctus ou de la reperfusion (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67 : 2-11). L'action d'un antagoniste des PARI peut conduire à la prévention de certaines maladies inflammatoires au niveau pulmonaire (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221û229) ou au niveau gastro-intestinal (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Ces antagonistes PARI peuvent également trouver une utilité dans le traitement de fibroses chez des patients atteints de maladies chroniques du foie (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39 : 365-375). Ils peuvent également trouver une utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire et les métastases (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914 ; Boire et al., Cell, 2005, 120: 303û313). Enfin, ces antagonistes PARI peuvent trouver un intérêt en dermatologie pour traiter certaines maladies de la peau (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176 :365-373 ; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292 :488-495 ; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13 : 234-241). La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'antagonistes des PARI qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) : (CH2)n-R3 I Dans laquelle : R1 représente : Halogène, CN, NO2 R2 représente : Hydrogène, halogène n représente : 1 ou2 R3 représente : Phényle substitué par un ou plusieurs halogène ou C1-C6 alkyle ; un cyclohexyle ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précèdent : Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme halogène représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme alkyle représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est un halogène, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles. Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est un cyano, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est un halogène, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un cyclohexyle. Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est un cyano, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un cyclohexyle. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale.25 1 - Déprotection 2 - R3(CH2)"Y ou R3(CH2)Î1CHO + HN ~~ N,p III (CH2)n ù R 3 I Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus RI, R2, R3 et n sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). PI représente un groupement protecteur. X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore. Dans ce cas la première étape consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. X peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas la première étape est une réaction de condensation entre l'acide carboxylique (II) et l'amine (III). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre - 15 C et 40 C. Après déprotection de l'intermédiaire (IV) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 6 1994), l'intermédiaire obtenu peut réagir avec un réactif de formule R3(CH2),,Y dans laquelle Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle. Dans ce cas, la réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3, pouvant être supportée sur une résine telle que la PS-DIEA ou la MP-carbonate, dans un solvant anhydre polaire tel que le dichlorométhane, le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. Une autre méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R3-(CH2)n_1-CHO dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, avec l'amine de formule générale (IV) déprotégée et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, pouvant être supportés sur résine tel que le MP-BH3CN, dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20 C et 100 C. HN N (CHz)n-R3 + (CH2)nùR3 II V I Schéma 2 Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus R1, R2, R3 et n sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore. Dans ce cas la synthèse consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20 et 100 C. 7 X peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas cette synthèse consiste en la condensation entre l'acide carboxylique (II) et l'amine (V). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (V) en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15 C et 40 C. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) (dans laquelle existe au moins une fonction basique) avec un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 3 -(2- Chloro-phényl)- 1 - [4-(4-fluoro -benzyl)-pip érazin- 1 -yl]-propénone CI 0 Exemple 1A -4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazine-1-carboxylic acide tert-butyl ester La pipérazine-l-carboxylic acide tert-butyl ester (5.0 g, 26.8 mmol) en solution dans le dichlorométhane (100 ml) en présence de diisopropyléthylamine (DIEA) (5.59 ml, 40.2 mmol) est traitée par le bromure de 4-fluorobenzyle (3.68 ml, 29.5 mmol) à température ambiante. Après 16 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2C12 / MeOH 98/2 à 95/5. Le produit lA est isolé sous la forme d'un solide blanc (7.03 g, 88 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.38 (s, 9H) ; 2.29 (t, 4H) ; 3.30 (large s, 4H) ; 3.45 (s, 2H); 7.14 (t, 2H); 7.32 (dd, 2H). 8 Exemple 1B -4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazine La 4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazine-1-carboxylic acide tert-butyl ester (7.03 g ; 23.8 mmol) en solution dans le toluène (300 ml) est traitée par l'acide trifluoroacétique (53.2 ml, 716 mmol) à température ambiante. Après 2 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à la soude 1N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est isolé pour la réaction suivante (4.2 g, 90 %). Exemple 1 -3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-y1]-propénone Un mélange d'acide 2-chloro-cinnamique (2.43 g, 13.3 mmol) et de 4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazine (2.16 g, 11.1 mmol) en solution dans le dichlorométhane (70 ml) est traité par le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) (2.55 g, 13.3 mmol) et le 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(31])-one (HOOBT) (2.17 g, 13.3 mmol) en présence de DIEA (3.86 ml, 22.2 mmol) à température ambiante. Après 48 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à la soude 1N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2C12 / MeOH / NH4OH 97.75/2/0.25. Le produit 1 est isolé sous la forme d'une huile jaune (3. 77 g, 95 %). Ce produit est repris dans l'acétate d'éthyle puis salifié par addition d'une solution d'HC1 dans l'éther pour conduire au chlorhydrate correspondant sous la forme d'un solide jaune (4.14 g) RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.02 (m, 2H) ; 3.21 (t, 1H) ; 3.63 (t, 1H) ; 4.05 (large s, 2H) ; 4.34 (s, 2H); 4.52 (t, 2H) ; 7.32 (m, 3H); 7.43 (m, 2H) ; 7.53 (m, 1H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.92 (d, 1H) ; 8.00 (m, 1H) ; 11.49 (s, 1H). Spectre de masse (ESI +) : m/z 359 (M+H+) Analyse élémentaire : C20H20N201. HC1 et 0.5 H2O % calculés : C 59.41 ; H 5.48 ;N 6.93 % trouvés : C 59.39 ; H 5. 56 ;N 6.92 Exemples 2 à 4 Les composés 2 à 4 ont été synthétisés à partir des acides cinnamiques et des amines correspondants selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Exemple R1 R2 R3 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 2 F H 4-F 1-[4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-3- 343 (2-fluoro-phényl)-propénone 3 Br H 4-F 3-(2-Bromo-phényl)-1-[4-(4-fluoro- 403 benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone 4 Cl H 4-Me 3 -(2-Chloro-phényl)- 1 - [4-(4-methyl- 355 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone Exemple 5 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl]propénone F 0 Exemple 5A -4-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-acryloyl]-pipérazine-1-carboxylic acide tert -butyl ester Le chlorure du 3-(2,6-difluoro-phényl)-acryloyle (3.0 g, 14. 8 mmol) en solution dans le dichlorométhane (70 ml) en présence de PS-DIEA (4.07 g, 13.5 mmol, 3.33 mmol/g) est traité par la pipérazine-1carboxylic acide tert-butyl ester (2.3 g, 12.3 mmol) à température ambiante. Après 6 heures d'agitation le milieu réactionnel est filtré puis repris dans le dichlorométhane et lavé à la soude 1N et à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2C12 / MeOH / NH4OH 10 95/4.5/0.5 à 90/9.5/0.5. Le produit 5A est isolé sous la forme d'un solide blanc cassé (3.87 g, 89 %). RMN 'H, DMSO-d6 (ppm) : 1. 42 (s, 9H) ; 3.37 (large s, 4H) ; 3.58 (large s, 4H); 7.22 (m, 2H); 7.50 (m, 1H). Exemple 5B - 3-(2,6-difluoro-phényl)- 1 -pipérazin- 1 -yl-propénone La 4-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-acryloyl]-pipérazine-1-carboxylic acide tert-butyl ester (3.87 g ; 10.97 mmol) en solution dans le toluène (50 ml) est traitée par l'acide trifluoroacétique (30 ml, 395 mmol) à température ambiante. Après 2 heures d'agitation le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris au dichlorométhane et lavé à la soude 1N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est isolé pour la réaction suivante (2.3 g, 88 %). Exemple 5 - 3 -(2 ,6-Difluoro-phényl)- 1 - [4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-propénone Le composé 5B (100 mg, 0.42 mmol) en solution dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de triéthylamine (Et3N) (0.088 ml, 0. 63 mmol) est traité par le bromure de 4-fluorobenzyle (0.078 ml, 0.63 mmol) à température ambiante. Après 15 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2C12 / MeOH 100/0 à 90/10. Le produit 5 est isolé sous la forme d'un solide beige clair (72 mg, 48 %). Spectre de masse (ESI +) : m/z 361 (M+H+) Exemples 6 à 12 Les composés 6 à 12 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 5B et des chlorures ou bromures de benzyle correspondants selon les conditions décrites pour la 25 préparation du composé 5. R1 R2 Exemple R1 R2 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 6 4-Me H 3 -(2,6-Difluoro-phényl)-1- [4-(4- 357 methyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 7 3-Me 4-Me 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1- [4-(3,4- 371 dimethyl-benzyl)-pipérazin-l-yl]propénone 8 3-F 4-F 1 -[4-(3,4-Difluoro-benzyl)- 379 pipérazin-1-yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)-propénone 9 4-Cl H 1[4-(4-Chloro-benzyl)-pipérazin- 377 1-yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)propénone 10 3-Me H 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(3 - 357 methyl-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone 11 3-Cl H 1-[4-(3-Chloro-benzyl)-pipérazin- 377 1-yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)propénone 12 2-Me H 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(2- 357 methyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone Exemples 13 à 21 Exemple 13A -3-(2-chloro-phenyl)-1-piperazin-l-yl-propénone Le composé 13A a été préparé en 2 étapes à partir du chlorure du 3-(2-chloro-5 phényl)-acryloyle selon les conditions décrites pour la préparation du composé 5B. 12 Exemples 13 à 21 - Les composés 13 à 21 ont été synthétisés à partir de l'intermédiaire 13A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 5. R1 R2 Exemple R1 R2 Nom des composés Spectre de masse (M+11)+ 13 3-Me H 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3 -methyl- 355 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 14 4-Cl H 1-[4-(4-Chloro-benzyl)-pipérazin- l -yl]- 375 3-(2-chloro-phényl)-propénone 15 2-F H 3 -(2-Chloro-phényl)-1[4-(2-fluoro- 359 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 16 2-Me H 3 -(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2-methyl- 355 benzyl)-pipérazin-1-yl] -propénone 17 2-Cl H 1-[4-(2-Chloro-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 375 3-(2-chloro-phényl)-propénone 18 3-F H 3 -(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3-fluoro- 359 benzyl)-pipérazin- l -yl]propénone 19 3-Cl H 1-[4-(3-Chloro-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 375 3 -(2-chloro-phényl)-propénone 20 2-F 3-F 3 -(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2,3-difluoro- 377 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 21 3-F 4-F 3 -(2-Chloro-phényl)-14443 ,4-difluoro- 377 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 13 Exemple 22 3 -(2,6-Difluoro -phényl)- 1 - [4-(2-fluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone F O Un mélange de l'intermédiaire 5B (60 mg, 0.25 mmol) et de 2-fluorobenzaldéhyde (0.031 ml, 0.3 mmol) en solution dans le dichlorométhane (3 ml) en présence d'acide acétique (0.057 ml, 1.0 mmol) est traité par le MP-BH3CN (117 mg, 0.275 mmol, 2.35 mmol/g) à température ambiante. Après 24 heures d'agitation le milieu réactionnel est filtré sur cartouche ChemElut préalablement imprégnée de NaOH 1N puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2Cl2 / MeOH 100/0 à 95/5. Le produit 22 est isolé sous la forme d'un sirop jaune (23 mg, 25 %). Spectre de masse (ESI +) : m/z 361 (M+H+) Exemple 23 1- [4-(2-Fluoro-benzyl)-piperazin- l -yl] -3 -(2-nitro-phenyl)-propénone / \ N N Exemple 23A - 3 -(2-nitro-phenyl)- 1 -piperazin- 1 -yl-propénone Le composé 23A a été préparé en 2 étapes à partir du chlorure du 3-(2nitrophényl)-acryloyle selon les conditions décrites pour la préparation du composé 5B. Exemple 23 û 1-[4-(2-Fluoro-benzyl)-piperazin-l-yl]-3-(2-nitro-phenyl)-propénone Le composé 23 a été synthétisé à partir du composé 23A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 22. Spectre de masse (ESI +) : m/z 370 (M+H+) 14 Exemple 24 1-(4-Cyclohexylméthyl-pipérazine- 1 -yl)-3-(2, 6-difluoro-phényl)-propénone Le composé 24 a été synthétisé à partir du composé 5B selon les conditions décrites pour la préparation du composé 22. Spectre de masse (ESI +) : m/z 349 (M+H+) Exemples 25 à 28 Les composés 25 à 28 ont été synthétisés à partir de la 1-cyclohexylmethyl-pipérazine et des acides cinnamiques correspondants selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. / \ N N \ / Exemple R1 R2 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 25 NO2 H 1-(4-Cyclohexylméthyl-piperazin-1- 358 yl)-3 -(2-nitro-phenyl)-propénone 26 CN H 2-[3-(4-Cyclohexylméthyl-pipérazin-1- 338 yl)-3-oxo-propényl]-benzonitrile 27 F H 1-(4-Cyclohexylméthyl-pipérazin-1-331 yl)-3 -(2-fluoro-phényl)-propénone 28 Cl H 3 -(2-Chloro-phényl)-1-(4-347 cyclohexylméthyl-pipérazin-1-yl)propénone 15 Exemples 29 à 33 Les composés 29 à 33 ont été synthétisés à partir du composé 23A et des chlorures ou bromures de benzyle correspondants selon les conditions décrites pour la préparation du composé 5. R1 R2 Exemple R1 R2 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 29 4-F H 1-[4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 370 3 -(2-nitro-phényl)-propénone 30 4-Me H 1-[4-(4-Méthyl-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 366 3 -(2-nitro-phényl)-propénone 31 3-F 4-F 1 -[4-(3,4-Difluoro-benzyl)-pipérazin- l - 388 yl]-3-(2-nitro-phényl)-propénone 32 4-Cl H 1-[4-(4-Chloro-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 386 3 -(2-nitro-phényl)-propénone 33 3-Me H 1-[4-(3-Méthyl-benzyl)-pipérazin-l-yl]- 366 3 -(2-nitro-phényl)-propénone Exemple 34 1- [4-(2, 6-Diméthyl-benzyl)-pipérazin- l -yl] -3 -(2-nitro-phényl)-propénone O /10 Un mélange du composé 23A (70 mg, 0.27 mmol) et de 2,5-diméthylbenzaldéhyde (40 mg, 0.32 mmol) en solution dans le dichloroéthane (3 ml) en présence d'acide acétique (0.092 ml, 1.6 mmol) est traité par le NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.297 mmol) à température ambiante. Après 24 heures d'agitation le milieu réactionnel est traité par NaHCO3 saturé (2 ml) puis filtré sur cartouche ChemElut et évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2C12 / MeOH (+10% NH4OH) 100/0 à 90/10. Le produit 34 est isolé puis salifié par addition de HC1 dans l'éther pour conduire à un solide blanc (40 mg, 40 %). Spectre de masse (ESI +) : m/z 380 (M+H+) Exemples 35 à 38 Les composés 35 à 38 ont été synthétisés à partir des composés 5B, 13A et 23A et des chlorures ou bromures de phénéthyle correspondants selon les conditions décrites pour la préparation du composé 5. R1 p Exemple R1 R2 R3 Nom des composés Spectre de masse (M+H)+ 35 F F H 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1-(4-phénéthyl- 357 pipérazin- l -yl)-propénone 36 NO2 H H 3 -(2-Nitro-phényl)-1-(4-phénéthyl- 366 pipérazin- l -yl)-propénone 37 Cl H H 3-(2-Chloro-phényl)-1-(4-phénéthyl-355 pipérazin-1-yl)-propénone 38 Cl H 4-F 3-(2-Chloro-phényl)-1-{4-[2-(4-fluoro- 373 phényl)-éthyl]-pipérazin- l -yl } -propénone Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs PARI comme le montrent les résultats du modèle décrit ci-dessous : L'activation des récepteurs PARI par le peptide SFLLR (agoniste sélectif des PARI) entraîne une cascade de signalisation intracellulaire qui conduit à une libération de calcium par le réticulum endoplasmique et ceci dans différents types cellulaires. Les cellules ovariennes de hamster (CHO) expriment de façon constitutive le récepteur PAR 1. Dans cette lignée cellulaire, la libération du calcium consécutive à l'activation du récepteur par le SFLLR est mesurée par une technique de fluorométrie (FLIPR : fluometric imaging plate reader ) utilisant une sonde sélective pour le calcium (Fluo- 3AM). Cette émission de fluorescence est pharmacologiquement proportionnelle à l'efficacité de l'agoniste PARI et à sa concentration. Les composés décrits dans la présente invention ont démontré qu'ils étaient capables d'antagoniser les récepteurs PARI et ainsi diminuer la libération de calcium induite par l'agoniste. Matériel : Milieu de culture : HAM'S F-12 (Ham, R.G., Proc. Nad. Acad. Sei. 1965, 53 : 288) supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal et avec un antibiotique (Probénicid, 2.5 mM) Sonde fluorescente : Fluo-3AM (4 M ; Teflabs, Austin, Texas, U.S.A) Agoniste: SFLLR-NH2 (Sérine, phénylalanine, leucine, leucine, arginine). Méthodes : Les cellules CHO sont ensemencées dans des plaques 96 puits (60 000 cellules par puit) en présence de 200 .il de milieu de culture pendant 24 heures. Les cellules sont incubées pendant 1 heure avec la sonde fluorescente calcique à 37 C. Les cellules sont ensuite lavées 10 minutes avant la mesure du signal. L'antagoniste PARI est alors injecté (0.01 à 10 M). Les plaques sont placées dans le FLIPR (Molecular Devices, U.K.) pour suivre la fluorescence calcique à deux longueurs d'onde (488 nM et 540 nM : Sullivan et al, Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). La mesure s'effectue pendant 5 min en absence et se perpétue pendant 10 min après son administration. La fluorescence maximale moins la fluorescence à l'état de base est mesurée dans 4 puits différents. Le test est réalisé en double. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des antagonistes du récepteur PARI (antagonisme >60% du signal calcique à 101.tM). Les courbes concentration- réponse (0.01-32 M) obtenues avec l'agoniste SFLLR ont permis de déterminer la concentration efficace induisant 50% de l'effet maximum (EC50). Les puissances (pA2) de certains des antagonistes PARI décrits dans la présente invention sont calculées avec la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959, 14 : 48-58) à partir du déplacement desEC50 observés à 3 concentrations. Résultats : Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à antagoniser les récepteurs PAR 1. Exemples pA2 1 6.42 2 6.50 3 6.36 4 6.05 8 6.32 6.46 6.39 25 6.78 28 6.12 29 6.98 10 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, 15 liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Selon une caractéristique particulière de l'invention, celle-ci vise également les produits contenant un composé selon la formule générale (I) et un autre agent cardiovasculaire comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cardiovasculaire, l'autre agent cardiovasculaire pouvant être un agent plaquettaire tel que l'aspirine, le clopidrogrel, la ticlopidine, labciximab, le tirofiban, l'éptifibatide. Selon d'autres caractéristiques additionnelles de la présente invention, les composés de formule générale (I) sont utiles dans la fabrication d'un médicament pour inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses (resténose) et/ou pour le traitement tant curatif que préventif de la prolifération des cellules endothéliales, fibroblastes, cardiofibroblastes, gliales, musculaires lisses ou cancéreuses. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) : N (CHz)n -R3 I Dans laquelle : R1 représente : Halogène, CN, NO2 R2 représente : Hydrogène, halogène n représente : 1 ou2 R3 représente : Phényle substitué par un ou plusieurs halogène ou C1-C6 alkyle ; un cyclohexyle ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est un halogène, 20 R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est un cyano, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou C1-C6 alkyles. 25 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que laquelle R1 est un halogène, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un cyclohexyle. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que laquelle R1 est un cyano, R2 un hydrogène, n égale à 1 et R3 est un cyclohexyle. 6. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : 30 22 3 -(2-Chloro-phényl)- 1- [4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone 1-[4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-3-(2-fluoro-phényl)-propénone 3-(2-Bromo-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)- 1 -[4-(4-methyl-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-propénone 3 -(2 ,6-Difluoro-phényl)- 1 - [4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-propénone 3 -(2,6-Difluoro-phényl)- 1-[4-(4-methyl-benzyl)-pipérazinl -yl]-propénone 3 -(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(3,4-dimethyl-benzyl)-pipérazin-1-yl] -propénone 144-(3,4-Difluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)-propénone 1-[4-(4-Chloro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)-propénone 3-(2,6-Difluoro-phényl)-1-[4-(3-methyl-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone 1- [4-(3-Chloro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3-(2,6-difluoro-phényl)-propénone 3 -(2,6-Difluoro-phényl)- 1- [4-(2-methyl-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-propénone 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3-methyl-benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone 1- [4-(4-Chloro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-3 -(2-chloro-phényl)-propénone 3-(2-Chloro-phényl)- 1 -[4-(2-fluoro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)- 1 -[4-(2-methyl-benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone 1-[4-(2-Chloro-benzyl)-pipérazin-1 -yl]-3-(2-chloro-phényl)-propénone 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3 -fluoro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-propénone 1-[4-(3 -Chloro-benzyl)-pipérazin- l -yl]-3-(2-chloro-phényl)-propénone 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(2,3-difluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)-1-[4-(3,4-difluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone 3 -(2,6-Difluoro-phényl)- 1- [4-(2-fluoro-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-propénone 1- [4-(2-Fluoro-benzyl)-piperazin- l -yl]-3-(2-nitro-phenyl)-propénone 1-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin- 1 -yl)-3-(2, 6-difluoro-phenyl)-propénone 2-[3-(4-Cyclohexylméthyl-pipérazin-l-yl)-3-oxo-propenyl]-benzonitrile 1 -(4-Cyclohexylméthyl-pipérazin-1-yl)-3 -(2-nitro-phenyl)-propénone 1 -(4-Cyclohexylméthyl-pipérazin- l -yl)-3-(2-fluoro-phenyl)-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)- 1-(4-cyclohexylméthyl-pipérazin- 1 -yl)-propénone 1-[4-(4-Fluoro-benzyl)-pipérazin- 1-yl]-3 -(2-nitro-phényl)-propénone 3 0 1-[4-(4-Méthyl-benzyl)-pipérazin- 1 -yl]-3 -(2-nitro-phényl)-propénone 1-[4-(3,4-Difluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3 -(2-nitro-phényl)-propénone1 - [4-(4-Chloro-benzyl)-pip érazin- l -yl]-3-(2-nitro-phényl)-propénone 1-[4-(3 -Méthyl-benzyl)-pipérazin- l -yl]-3-(2-nitro-phényl)-propénone 1-[4-(2,6-Diméthyl-benzyl)-pipérazin- l -yl]-3-(2-nitro-phényl)-propénone 3 -(2, 6-Difluoro-phényl)-1-(4-phénéthyl-pipérazin-1-yl)-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)- 1 -(4-phénéthyl-pipérazin- 1 -yl)-propénone 3 -(2-Chloro-phényl)- 1 - { 4-[2-(4-fluoro-phényl)-éthyl] -pipérazin- l -yl } -propénone ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 7. Les composés selon l'une des revendications 1 à 6, à titre de médicaments. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) II dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la description précédente de la formule 15 générale (I), X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore ou encore X peut représenter un hydroxyle, avec une amine de formule générale (III) HI dans laquelle P1 représente un groupement protecteur. L'intermédiaire obtenu, de 20 formule générale (IV)dans laquelle R1, R2 et P1 sont définis comme précédemment, conduit aux composés de formule générale (I) après déprotection et réaction de l'amine obtenue soit avec un réactif de formule générale R3(CH2),,Y dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle, soit avec un aldéhyde de formule R3-(CH2)i_1-CHO dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II) II dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme précédemment avec une amine de formule générale (V) HN N'(CH2)nùR3 V dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemment pour conduire aux composés de 15 formule générale (I). 10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable. 11. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la 20 fabrication d'un médicament antagoniste des récepteurs à la thrombine. 12. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à l'activation des récepteurs PARI (protease-activated receptors 1). 13. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la 25 fabrication d'un médicament antiagrégant plaquettaire.10 25 14. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif de la thrombose artérielle ou veineuse. 15. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux. 16. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif des syndromes coronaires aigus. 17. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses (resténose). 18. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, des maladies de la peau. 19. Utilisation d'un composé selon une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement tant curatif que préventif de la prolifération des cellules endothéliales, fibroblastes, cardiofibroblastes, gliales, musculaires lisses ou cancéreuses. 20. Produit contenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6 et un autre agent cardiovasculaire comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cardiovasculaire. 21. Produit selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'autre agent cardiovasculaire est un anti-agrégant plaquettaire tel que l'aspirine, le clopidogrel, la ticlopidine, l'abciximab, le tirofiban, l'eptifibatide.