Brevet FR2905276A1 — publié le 20080307

Domaine de l'invention La présente invention concerne une matrice de microaiguilles à placer dans la peau pour une application transdermique de produits pharmaceutiques. Elle concerne en outre un kit et un procédé d'utilisation d'une telle matrice. Etat de la technique On essaie depuis longtemps d'administrer des produits pharmaceutiques et autres principes actifs en doses suffisantes par voie transdermique. Ceci épargnerait aux patients, dans de nombreux cas, une injection douloureuse souvent pesante et pouvant entraîner des risques d'infection, et d'autre part permettrait de contourner l'application orale souvent pesante, difficile à contrôler et presque impossible pour certains médicaments. L'application transdermique offre toute une série d'avantages en particulier chez les enfants qui ont peur des piqûres et ont du mal à prendre oralement des médicaments à cause de leur mauvais goût, chez les personnes souffrant de maladies chroniques et chez les patients en gériatrie. Sans mesures supplémentaires, avec la plupart des substances, seule une très faible quantité de principe actif peut être absorbée par la peau par unité de temps. Ceci est dû au fait que la peau, de par sa nature, constitue une barrière imperméable très efficace pour protéger le corps contre les infections et les poisons de l'environnement. C'est pour cette raison que les médicaments devant être administrés par voie cutanée doivent être appliqués à hautes doses sur la peau. Conviennent, en règle générale, pour l'application transdermique surtout les principes actifs qui doivent déployer leur action dans l'environnement immédiat du lieu d'application afin de traiter par exemple des inflammations ou des réactions allergiques. Les principes actifs appliqués de la sorte ne peuvent pénétrer en quantités suffisantes dans la circulation sanguine et déployer une action systémique que dans un petit nombre de cas. Cette approche est réservée aux principes actifs qui, en raison de leur taille et de leur constitution moléculaire peuvent pénétrer facilement dans la peau 2905276 2 ou doivent être administrés dans des doses extrêmement faibles. En règle générale, les substances lipophiles peuvent pénétrer facilement à travers la couche cornée supérieure (Stratum Corneum). Cependant, leur absorption dans le sang est ensuite très difficile 5 car cela nécessite à son tour des propriétés hydrophiles. Il est par conséquent nécessaire, lors de l'application transdermique directe, de formuler les substances de manière à ce qu'elles soient aussi bien suffisamment lipophiles qu'hydrophiles. Des exemples de substances pouvant être appliquées avec succès sur la peau sont les hormones 10 sexuelles, la nicotine et la scopolamine. Pour améliorer le passage transdermique des principes actifs, il existe différentes approches pour réduire la fonction de barrière de la peau sur une période plus ou moins longue. Il peut s'agir de laserporation, d'ultrasons, d'iontophorèse, d'électroporation, de jets de li- 15 quide, de jets de poudre ou bien d'assistants chimiques. Toutes ces approches ont leurs inconvénients individuels et/ou leurs restrictions. Les premiers cités ne sont pas établis de sorte que seuls les assistants chimiques (par exemple le sulfoxyde de diméthyle) sont utilisés jusqu'ici à plus grande échelle. 20 Une autre approche appartenant à cette catégorie est l'utilisation de microaiguilles à l'aide desquelles il est possible de pénétrer la couche cornée de la peau. Les microaiguilles sont souvent disposées en forme de matrices. On enlève ensuite les aiguilles, on applique de l'extérieur un pansement contenant les principes actifs, et les princi- 25 pes actifs libérés par celui-ci peuvent alors passer par la peau plus facilement. Ceci permet d'obtenir des taux de diffusion des principes actifs à travers la peau beaucoup plus élevés (de l'ordre de 103 à 109) et de recourir à de nouveaux principes actifs pour l'application transder- 30 mique. Des matrices de microaiguilles pour cette destination sont décrites, par exemple, dans le document US 6 334 856. Toutefois, cette approche présente toute une série d'inconvénients. C'est ainsi que l'absorption de principes actifs à travers les 35 micro-blessures provoquées est difficile à définir, car la taille des per- 2905276 3 méabilités et le degré de guérison complète et donc le temps jusqu'à la fermeture est différent d'une personne à l'autre. La dose administrée est ainsi difficile à déterminer. A cela vient s'ajouter le fait que les micro-blessures produites permettent aussi à des principes infectieux de tra- 5 verser la peau. Cette méthode cache ainsi un risque d'infection important. Dans l'état de la technique on connaît des matrices de microaiguilles qui restent dans la peau pendant l'application du médicament. Ces microaiguilles ont une structure poreuse et/ou un canal 10 central pour pouvoir être traversées par les produits pharmaceutiques, poisons ou principes actifs appliqués depuis l'extérieur. De telles matrices sont décrites, par exemple, dans les documents US 6908453, US 2006030812 ou US 2005261632. Le document US 6770480 décrit en outre le fait que les 15 microaiguilles peuvent être fabriquées dans du silicium microporeux qui permet d'une part le passage des principes actifs et, d'autre part, présente des propriétés biocompatibles. L'inconvénient de toutes ces matrices est qu'elles doivent être retirées après le traitement, en provoquant des micro-blessures ou- 20 vertes qui permettent également à des agents infectieux de traverser la peau. La méthode cache ainsi un risque important d'infection. En outre, la nécessité de devoir retirer la matrice rend la manipulation plus complexe. De plus, il existe le risque que des parties de microaiguilles cas-sent et restent dans le corps et soient rejetées par le système 25 immunitaire lorsqu'on n'utilise pas de matière pouvant être dégradée facilement par le corps. But de l'invention Le but de la présente invention est de fournir une matrice de microaiguilles pour l'application transdermique de produits pharmaceutiques qui réduit le risque d'infection et simplifie la manipulation. Avantages de l'invention Ce but est atteint avec les caractéristiques des présentes revendications indépendantes. Les sous-revendications indiquent des modes de réalisation préférés. 35 D'après cette invention, on prévoit une matrice à placer 2905276 4 sur la peau d'un patient humain ou animal pour une application transdermique de produits pharmaceutiques, de poisons ou de principes actifs. La matrice présente des microaiguilles disposées sur un substrat support et présentant un point de rupture obligée au niveau de la tran- 5 sition avec le substrat support. Ce point de rupture obligée peut être, par exemple, en forme de rétrécissement de la matière et/ou d'étranglement au pied des aiguilles. Dans ce mode de réalisation, la matrice d'aiguilles est placée dans la peau à l'aide du substrat support. Ensuite, on détache celle-ci 10 des microaiguilles par exemple par un mouvement de cisaillement latéral ou un mouvement vibratoire du substrat support, les aiguilles cassées restant dans la peau. L'introduction de principe actif peut être garantie soit par des principes actifs déjà présents dans la matière poreuse des aiguilles ou bien par des préparations de principe actif appli- 15 quées par l'intermédiaire des aiguilles depuis l'extérieur. De plus, les points de rupture obligées peuvent contribuer à placer les aiguilles avec certitude dans la peau, car la peau est élastique et tend à se rétracter plus fortement autour des aiguilles au niveau des rétrécissements. 20 Ceci empêche ainsi de devoir retirer la totalité de la matrice à l'issue du traitement et de laisser une grande surface de micro-blessures ouvertes. A la place de cela, seules les microaiguilles restent dans la peau pendant le traitement. Pour ce faire, on peut prévoir qu'elles se résorbent au bout d'un certain temps prédéfini afin de ne 25 pas à avoir à les retirer de manière active (par exemple par le médecin ou par le patient). On repalera de ce point plus loin. Les microaiguilles ont, de préférence, la forme de canules. Les microaiguilles peuvent présenter, de préférence, une longueur de 20 à 800 m, un diamètre de 5 à 150 m et une pointe d'un diamètre 30 de 0,5 à 20 m. De préférence, les microaiguilles peuvent être disposées, dans une orientation en angle droit ou hexagonale. On peut également prévoir une disposition purement aléatoire des microaiguilles. La matrice selon l'invention peut mesurer, de préférence, de 1 x 1 mm à 30 x 30 mm. Toutefois, il n'est pas obligatoire que la 35 matrice soit carrée ou rectangulaire ; elle peut plutôt avoir une forme 2905276 5 circulaire, ovale ou autre. De plus, l'inconvénient des matrices en ligne droite est que les arêtes peuvent entailler la peau. Le substrat support est de préférence planaire. Dans une configuration particulièrement préférée, les mi- 5 croaiguilles et/ou le substrat support sont constitués d'une matière contenant du silicium. De manière également préférée, les microaiguilles ont une structure partiellement ou entièrement poreuse. La structure poreuse sert d'une part à rendre les microaiguilles perméables aux produits 10 pharmaceutiques à appliquer ou bien à stocker ceux-ci. En outre, puis-que les microaiguilles en silicium poreux se dissolvent au fil du temps, dans les liquides corporels, en formant de l'acide silicique (biodégradabilité, "biosilicone"), il est ainsi inutile de retirer les aiguilles mises en place. Un choix judicieux des paramètres déterminant la porosité per- 15 met de déterminer la durée de fonctionnement et le temps de séjour des microaiguilles dans la peau. Le fait que les microaiguilles restent dans la peau permet, d'une part, de réduire le risque d'infection et, d'autre part, de créer un accès défini pour le passage des principes actifs permettant ainsi un 20 dosage plus précis. La matrice selon l'invention convient, en particulier pour l'application d'hormones y compris l'insuline, et de contraceptifs, d'anticoagulants, d'antiémétiques, d'analgésiques, d'antidépresseurs, d'antipsychotiques, d'anxiolytiques, de produits antiparkinsoniens, de 25 produits contre le diabète, de produits contre l'ostéoporose, d'antibiotiques, de vaccins, d'antiarythmiques et de vaccins. Les produits pharmaceutiques, etc., peuvent être appliqués alors de deux façons différentes. Dans une première configuration, on peut prévoir que les produits pharmaceutiques soient déjà présents 30 dans la matière poreuse constituant les aiguilles et administrés de manière décalée dans le temps à travers la peau. Cette configuration con-vient en particulier pour des principes actifs très efficaces dont les doses doivent être extrêmement faibles comme, par exemple, les vaccins ou les allergènes pour la désensibilisation des personnes allergiques. 35 Dans une deuxième configuration, on peut prévoir que 2905276 6 les microaiguilles forment uniquement une voie de passage pour des préparations de principes actifs appliquées depuis l'extérieur. Il peut s'agir par exemple d'un gel appliqué depuis l'extérieur, d'une pommade, d'un pansement contenant des principes actifs, d'un réservoir ou au- 5 tres. En particulier, il peut suffire que les microaiguilles aient une structure poreuse qui peut alors être passée facilement par les principes actifs appliqués depuis l'extérieur. Dans une autre configuration préférée, on prévoit que les microaiguilles soient en forme de canules. Cela signifie qu'elles ont un io canal central. Le diamètre de ce canal est, de préférence, de l'ordre de 2 à 20 m. Ce type de configuration convient, en particulier, pour les principes actifs devant être administrés à une dose relativement importante. Dans une autre configuration, on peut prévoir que le 15 substrat support planaire soit configuré de manière à rester en place après la mise en place de la matrice sur la peau. Pour ce faire, on peut prévoir que le substrat support soit un substrat support souple. Dans cette configuration, la matrice peut être placée sur la peau et le substrat support rester en place. Le subs- 20 trat support peut être retiré de la peau au cours du traitement ou bien à l'issue du traitement, les microaiguilles éventuellement non encore résorbées et/ou dissoutes étant également retirées. Un tel substrat support peut être, en particulier, un substrat similaire à un pansement qui présente d'un côté une couche 25 adhésive immobilisant le substrat sur la peau, et empêchant la pénétration de germes et de principes pathogènes. Le substrat similaire à un pansement peut en outre faire fonction de réservoir de principes actifs. Cependant, le substrat support peut aussi assurer uniquement une fonction de support purement physique, autrement dit les 30 autres fonctions décrites ci-dessus, telles que la protection contre les infections et/ou le stockage et la délivrance de principes actifs, peuvent aussi être assurées par des matériels supplémentaires spécialement prévus à cet effet et qui sont ensuite mis en place sur le substrat support depuis l'extérieur. 35 Dans une configuration particulièrement préférée, on 2905276 7 prévoit que les aiguilles présentent, sur leur surface, une structure faisant office de crochet. Cette configuration contribue également à la mise en place sûre des microaiguilles dans la peau. En outre, l'invention prévoit un kit de pièces constitué 5 d'une matrice selon l'invention ainsi que d'une matière de recouvrement pouvant être mise en place depuis l'extérieur au-dessus de la matrice après la mise en place de celle-ci dans la peau. Une telle matière de recouvrement peut être, par exemple, un substrat similaire à un pansement. Celui-ci peut présenter d'un 10 côté une couche adhésive à l'aide de laquelle le substrat est immobilisé sur la peau. De plus, la matière de recouvrement peut contribuer à empêcher la pénétration de germes et de principes pathogènes et/ou faire office de réservoir de principes actifs. Pour ce dernier, la matière de recouvrement peut présenter un réservoir en forme de coussin contenant 15 une matrice en gel de silice. La matière de recouvrement peut être utilisée dans les deux modes de réalisation cités ci-dessus, autrement dit aussi bien dans le mode de réalisation dans lequel le substrat support, après la mise en place de la matrice dans la peau, est détaché des aiguilles et 20 retiré, que dans le mode de réalisation dans lequel le substrat support est souple et peut rester sur la peau après la mise en place de la matrice. Par ailleurs, on prévoit un procédé de fabrication d'une matrice selon l'invention. Le procédé comporte la mise à disposition 25 d'un substrat constitué d'une matière contenant du silicium ; la dépose d'un masque de gravure sur le substrat par photolithographie ; ainsi que la gravure des structures souhaitées par gravure isotrope et anisotrope. Ce peut être, par exemple, un procédé de gravure en trois 30 dimensions tel que celui proposé, par exemple, par Laermer et al. (1999) "Bosch Deep Silicon Etching : Improving Uniformity and Etch rate for Advanced MEMS Applications", Micro Electro Mechanical Systems, Orlando, USA. En outre, l'invention prévoit un procédé permettant d'uti- 35 liser une matrice de microaiguilles selon l'invention. Ce procédé pré- 2905276 8 sente les étapes suivantes : a) application d'une matrice de microaiguilles selon l'invention sur la peau ou à la surface du corps, b) introduction des aiguilles de la matrice de microaiguilles dans les 5 couches extérieures de la peau en exerçant une pression, c) séparation des microaiguilles du support et retrait du support, et d) administration de produits pharmaceutiques, de poisons ou de prin- cipes actifs par l'intermédiaire des ouvertures créées au moyen des microaiguilles. 10 Ces ouvertures peuvent rester pour une période comprises entre 1 et 2 heures et quelques semaines. Etant donné le fait que les microaiguilles se dissolvent avec le temps, il n'est pas nécessaire de les retirer à l'issue du traitement. Pour séparer les microaiguilles du support on procède, de 15 préférence, à un mouvement de cisaillement. De même, pour séparer les microaiguilles du support, on procède à un mouvement vibratoire. Dans une configuration préférée, les microaiguilles sont entourées d'un film mince ou d'une feuille qui est perforé(e) lors de l'introduction des microaiguilles dans la peau et qui se pose sur la peau. 20 Ce film est, de préférence, un film de polyuréthane mince. Dessins La présente invention est expliquée avec plus de précisions par les figures présentées et décrites ci-dessous. Pour ce faire, il convient de noter que les figures n'ont qu'un caractère descriptif et ne 25 sont pas conçues pour limiter l'invention sous quelque forme que ce soit. En particulier, les microaiguilles n'ont pas à être obligatoirement rondes, mais elles peuvent aussi prendre une forme carrée avec des parois latérales droites, concaves ou convexes. Description des exemples de réalisation 30 La figure 1 montre, en perspective, une matrice 10 selon l'invention constituée de microaiguilles 11 disposées à angle droit l'une par rapport à l'autre. La matrice peut être placée sur la peau d'un patient humain ou animal pour une application transdermique de pro-duits pharmaceutiques, de poisons et de principes actifs. Les 35 microaiguilles 11 sont constituées d'une matière contenant du silicium 2905276 9 et ont une structure poreuse non représentée sur la figure 1. L'introduction de principes actifs peut être assurée soit par des principes actifs déjà présents dans la matière poreuse constituant les aiguilles, soit par des préparations de principes actifs appliquées depuis l'extérieur. 5 La figure 2a montre une première configuration d'une microaiguille 21 d'une matrice selon l'invention. On voit bien la structure microporeuse 22 qui sert, d'une part, à rendre les microaiguilles perméables aux produits pharmaceutiques à appliquer depuis l'extérieur ou bien à les stocker. En outre, les microaiguilles en silicium po- 10 reux se dissolvent au fil du temps dans les liquides corporels en se transformant en acide silicique (biodégradabilité, "biosilicone"), de sorte qu'elles n'ont pas à être retirées une fois en place. Un choix judicieux des paramètres déterminant la porosité permet ainsi de déterminer le temps de séjour des microaiguilles dans la peau. 15 La figure 2b montre une autre configuration d'une micro-aiguille 23 d'une matrice selon l'invention qui présente, à côté de la structure microporeuse 22, un canal central 24 et forme par conséquent, une canule. Dans cette configuration, les principes actifs sont introduits de préférence par l'intermédiaire du canal 24 alors que la 20 structure microporeuse sert essentiellement à la dégradabilité. La figure 2c montre une autre configuration d'une micro-aiguille 25 d'une matrice selon l'invention qui présente, dans la paroi latérale, un canal 26 à côté de la structure microporeuse 22. Dans cette configuration aussi, les principes actifs sont introduits de préférence 25 par l'intermédiaire du canal 26 alors que la structure microporeuse sert essentiellement à la dégradabilité. La figure 3a montre une matrice 30 selon l'invention comportant un substrat support 31 et les microaiguilles 32 après la mise en place sur respectivement dans la peau 33 d'un patient. Les microaiguilles 32 présentent des points de rupture obligés 34 au niveau de la transition avec le substrat support planaire 31. Le substrat support planaire 31 présente une couche supérieure 35 en silicium poreux. La figure 3b montre la même matrice 30 après avoir dé-taché le substrat support planaire 31 des microaiguilles 32, après la 35 mise en place de la matrice dans la peau 33, par un mouvement de ci- 2905276 i0 saillement latéral indiqué au moyen de la flèche, en cassant les microaiguilles au niveau des points de rupture obligés 34 par le mouvement de cisaillement, les microaiguilles 32 restant dans la peau 33. L'introduction des principes actifs peut être assurée soit par des principes actifs 5 déjà présents dans la matière poreuse constituant les aiguilles soit par des préparations de principes actifs appliquées depuis l'extérieur. La figure 4 montre les microaiguilles 41 disposées dans la peau 42 d'un patient de la manière décrite. Les microaiguilles sont immobilisées en particulier au niveau des points de rupture obligées 43, 10 car la peau est élastique et tend à se rétracter plus fortement, autour des rétrécissements des points de rupture obligés 43, autour des micro-aiguilles 41. Après la mise en place des microaiguilles, comme représenté sur la figure 4, on a placé sur la peau un pansement contenant 15 des principes actifs, celui-ci est constitué d'un réservoir de principes actifs 44 ainsi que du pansement de recouvrement 45. Le pansement de recouvrement empêche la pénétration de germes et de principes pathogènes. Les principes actifs sortant du réservoir de principes actifs se diffusent soit à travers la structure microporeuse des microaiguilles 41 20 soit, si c'est prévu, à travers des orifices centraux, non représentés sur la figure 4, des microaiguilles en forme de canules, traversent la peau 42 et arrivent ainsi dans le sang. 25 REVENDICATIONS 1 ) Matrice (10) à placer sur la peau d'un patient humain ou animal pour une application transdermique de produits pharmaceutiques, de poisons ou de principes actifs, présentant des microaiguilles (11) dispo- sées sur un substrat support (12), les microaiguilles présentant un point de rupture obligée (13, 34) au niveau de la transition. 2 ) Matrice selon la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat support (12) est planaire. 3 ) Matrice selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microaiguilles et/ ou le substrat support (12) sont constitués d'une 15 matière contenant du silicium. 4 ) Matrice selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microaiguilles (11) présentent une structure (22) partiellement ou 20 entièrement poreuse. 5 ) Matrice selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microaiguilles (11) sont en forme de canules (23). 6 ) Matrice selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les aiguilles présentent, à leur surface, une structure faisant office de crochet. 30 7 ) Kit de pièces constitué d'une matrice (40) selon l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi que d'une matière de recouvrement (41), pouvant être placée au-dessus de la matrice après la mise en place de celle-ci dans la peau (42). 25 35 2905276 12 8 ) Procédé de fabrication d'une matrice selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, présentant les étapes suivantes : a) fourniture d'un substrat constitué d'une matière contenant du silicium ; 5 b) application d'un masque de gravure sur le substrat au moyen d'un procédé photolithographique ; c) gravure des structures souhaitées au moyen de procédés de gravure isotrope et anisotrope.10