Brevet FR2910319A1 — publié le 20080627

L'invention a pour objet des formulations pharmaceutiques contenant de la fluoxétine, ou un sel d'addition acide de celle-ci, appropriées pour la fabrication de comprimés dispersibles. La fluoxétine, ou N-méthyl-3-(p-trifluorométhylphenoxy)-3-phénylpropylamine est un agent antidépresseur (DE 2 500 110, US 4,314,081), en particulier un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Ses indications thérapeutiques sont particulièrement le traitement des épisodes dépressifs majeurs, des troubles obsessionnels compulsifs, de la boulimie (diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prise de laxatifs). La fluoxétine est le plus fréquemment utilisée sous la forme de son sel de chlorhydrate. Actuellement, la fluoxétine, en particulier son sel de chlorhydrate, est disponible sous la formes de gélules, de solutions buvables et de comprimées dispersibles. Ainsi, la demande de brevet EP 693 281 décrit une formulation pharmaceutique appropriée pour la préparation de comprimés dispersibles, par compression directe, constituée de fluoxétine, ou d'un sel d'addition de celle-ci, et d'excipients et coadjuvants appropriés. Ces excipients et co-adjuvants appropriés contiennent notamment : - un délitant (disintegrant, en anglais), choisi dans le groupe comprenant le glycolate d'amidon de sodium, des dérivés polymères d'acide acrylique et la crospovidone, - un diluant, choisi dans le groupe comprenant de la cellulose microcristalline, du lactose, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de l'amidon prégélatinisé, de l'amidon apte à un écoulement à sec, ainsi que leurs mélanges, - un andi-adhérant. La formulation peut en outre comprendre, à titre d'excipients et de co-adjuvants, 30 2910319 2 - un lubrifiant (fumarate stéarylique de sodium) - des édulcorants, et - des arômes. Les comprimés dispersibles sont des formes pharmaceutiques solides, destinées à 5 l'administration par voie orale. Conformément aux pharmacopées, notamment la pharmacopée européenne, ils doivent se désagréger dans de l'eau à 15 C-25 C en moins de 3 minutes et former dans l'eau des dispersions uniformes. Par ailleurs, la suspension obtenue après dissolution totale de deux comprimés dans 100 mL d'eau doit passer à travers un tamis de 7101um. 10 La compression directe ne comprend pas d'étape de granulation préalable à la compression et permet un gain de temps considérable. Etant donné que la fluoxétine ou ses sels d'addition, comme la plupart des principes actifs, possède une mauvaise aptitude à la compressibilité, elle doit être mélangée à des excipients, qui sont directement compressibles et qui sont compatibles avec le principe actif, pour pouvoir 15 subir une compression directe. La compression directe est effectuée sur des machines rotatives à haute vitesse. L'appareil d'alimentation qui fonctionne en général par gravité est sensible à l'agglomération des poudres ou à leur prise en masse. La rhéologie du mélange de poudres à comprimer est donc un facteur à prendre en considération pour garantir 20 l'uniformité de poids des comprimés et l'uniformité de leur contenu. Un autre inconvénient de la technique de compression directe provient du risque de séparation des poudres ou démélange . Ce démélange conduit à des comprimés non homogènes en composition. Ainsi, en utilisant la technique de compression directe, des risques de mauvaise 25 distribution du principe actif dans les excipients et/ou de séparation du principe actif et des excipients conduisant à un comprimé non homogène existent. Par ailleurs, on peut rencontrer des difficultés liées à une mauvaise fluidité du mélange de poudres ou des problèmes de collage, de grippage ou de décalotage, rendant difficile l'éjection du comprimé. Un excipient, pour être utilisé en compression directe, doit posséder une bonne coulabilité, ne doit pas s'agglomérer de façon spontanée, doit former un comprimé de bonne tenue mécanique ou cohésif sous l'effet d'une force de compression raisonnable 2910319 3 et doit permettre un délitement en un temps adapté. De nombreux diluants et liants directement compressibles ont été développés. Certains excipients pour compression directe sont onéreux car ils nécessitent des procédés de préparation élaborés ou l'adjonction de nombreux additifs. 5 L'homme du métier est toujours à la recherche de formulations alternatives pour comprimés dispersibles qui peuvent être soumises à une compression directe. Les inventeurs ont constaté que, d'une manière surprenante, l'utilisation de deux sucres de granulométrie différente permettait d'assurer à la fois une bonne homogénéité 10 de répartition du principe actif (fluoxétine ou un de ses sels d'addition) et une bonne compressibilité de la formulation. Le choix des autres excipients est alors plus flexible. L'objet de l'invention est donc une formulation pharmaceutique appropriée pour la préparation de comprimés dispersibles, par compression directe, constitués de 15 fluoxétine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci, à titre de principe actif, en une quantité de 4% à 7,5% en poids par rapport au poids total de la formulation, et d'excipients et coadjuvants appropriés, dont au moins un diluant, un délitant et un lubrifiant, caractérisée en ce que ledit diluant est un mélange de - sucres de faible granulométrie, avec une taille moyenne de particules 20 comprise entre 100 m et 250 m, et -sucres de granulométrie moyenne, avec une taille moyenne de particules comprise entre 300 m et 600 m, lesdits sucres étant choisis dans le groupe constitué par le mannitol, le lactose et leurs mélanges. 25 Dans le cadre de la présente invention, on utilise de préférence - d'une part des particules de sucre présentant une grande surface spécifique et une faible granulométrie, pour assurer une bonne répartition du principe actif autour des granulés, - d'autre part des particules de sucre de granulométrie comprise entre 30 300 m et 600 m, plus avantageusement comprise entre 300 m et 450 m, encore plus avantageusement comprise entre 320 m et 400 m, pour assurer une bonne compressibilité de la formulation. 2910319 4 En particulier, les particules de sucres de faible granulométrie ont une surface spécifique supérieure à 0,90 m2/g. Pour s'assurer que les particules de sucre de faible granulométrie présentent une grande surface spécifique, on utilisera de préférence des particules obtenues par 5 atomisation en lit fluidisé. Les particules de sucre de granulométrie comprise entre 300 m et 600 m pourront, quant à elles, être obtenues par extrusion. Dans le cadre de la présente invention, pour les sucres de granulométrie moyenne, on préfère utiliser des particules de sucre ayant une granulométrie comprise entre 10 300 m et 450 m, plus avantageusement comprise entre 320 m et 400 m. En effet, afin d'assurer une bonne compression de la formulation, il faut éviter une trop grande disparité entre les granulométries des différents excipients. Selon une variante avantageuse de l'invention, le diluant est un mélange de mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 150 m 15 et 220 m, obtenu par atomisation en lit fluidisé - mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 320 m et 400 m. En particulier, le diluant est un mélange de PEARLITOL 200 SD et de PEARLITOL 400 DC (marques déposées par la société ROQUETTE). 20 Le PEARLITOL 200 SD ou Mannitol 200 SD désigne des particules de mannitol obtenues par atomisation, avec une taille moyenne de particules de 180 m ; 10% maximum de particules ont une granulométrie supérieure à 315 m et 90% minimum des particules ont une granulométrie supérieure à 75 m (granulométrie mesurée par laser). 25 Le PEARLITOL 400 DC ou Mannitol 400 DC désigne des particules de mannitol obtenues par extrusion, avec une taille moyenne de particules de 360 m ; 20% maximum de particules ont une granulométrie supérieure à 500 m et 85% minimum des particules ont une granulométrie supérieure à 100 m (granulométrie mesurée sur tamis). 30 Toutefois, on pourrait utiliser du PEARLITOL 500DC à la place du PEARLITOL 400DC. 2910319 5 Le PEARLITOL 500 DC ou Mannitol 500 DC désigne des particules de mannitol obtenues par extrusion, avec une taille moyenne de particules de 520 m. Dans la formulation, la teneur totale en diluant est avantageusement comprise entre 75% et 90% en poids, plus avantageusement entre 80% et 90% en poids, par 5 rapport au poids total de la formulation. Le ratio massique sucres de faible granulométrie : sucres de granulométrie moyenne est avantageusement de 1. Un délitant est une substance dont le rôle est d'accélérer la désintégration du 10 comprimé, donc la dispersion du principe actif dans l'eau. Dans le cadre de la présente invention, tout délitant pourra être utilisé. On peut ainsi citer, comme exemple de délitant, l'acide alginique, le benzoate de sodium, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, la carboxyméthylcellulose sodique réticulée (en anglais : croscarmellose sodium), la crospovidone, le dibéhénate de glycérol, la gomme 15 de guar, le silicate d'aluminium et de magnésium, l'éther méthylique de cellulose (méthylcellulose), la polacrilin-potassium, le glycolate d'amidon de sodium et des dérivés polymères d'acide acrylique. Selon une variante avantageuse de l'invention, le délitant est choisi dans le groupe constitué par la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, le glycolate d'amidon 20 sodique, et la crospovidone. Dans la formulation, la teneur en délitant est avantageusement comprise entre 0,5% et 5% en poids, par rapport au poids total de la formulation. Lorsque le délitant est la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, sa teneur en poids dans la formulation, par rapport au poids total de ladite formulation, varie 25 avantageusement de 0,5% à 2%, plus avantageusement de 0,8% à 1,5%. Lorsque le délitant est la crospovidone, sa teneur en poids dans la formulation, par rapport au poids total de ladite formulation, varie avantageusement de 1% à 5%, plus avantageusement de 2% à 5%. Lorsque le délitant est le glycolate d'amidon sodique, sa teneur en poids dans la 30 formulation, par rapport au poids total de ladite formulation, varie avantageusement de 1% à 5%, plus avantageusement de 2% à 5%. 2910319 6 Un lubrifiant est un excipient qui permet de diminuer le frottement entre les particules dans le comprimé. En outre, le lubrifiant facilite la compression et le rejet des comprimés. Dans le cadre de la présente invention, tout lubrifiant pourra être utilisé. On peut ainsi citer, comme exemple de lubrifiant, le stéarate de calcium, l'huile végétale 5 hydrogénée de type I, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. Selon une variante avantageuse de l'invention, le lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium et le talc. La teneur en lubrifiant, dans la formulation, est avantageusement comprise entre 10 0,25% et 5% en poids, par rapport au poids total de ladite formulation. Lorsque le lubrifiant est le stéarate de magnésium, sa teneur en poids dans la formulation, par rapport au poids total de ladite formulation, varie avantageusement de 0,5% à 3%, plus avantageusement de 1% à 2%. Lorsque le lubrifiant est le talc, sa teneur en poids dans la formulation, par rapport 15 au poids total de ladite formulation, varie avantageusement de 1% à 5%. La formulation pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre, à titre d'excipients et coadjuvants appropriés, des édulcorants et des arômes. En particulier, la formulation selon l'invention comprend, à titre d'arôme, des 20 arômes de menthe poivrée et des arômes d'anis. La formulation selon l'invention comprend avantageusement, à titre d'édulcorant, la saccharine sodique. Selon une variante avantageuse de l'invention, dans la formulation, les excipients 25 et co-adjuvants sont constitués : - d'un mélange de i. mannitol ayant une taille moyenne de particules comprise entre 150 m et 220 m, lesdites particules ayant de préférence une surface spécifique supérieure à 0,90 m2/g (elles peuvent être 30 obtenues par atomisation en lit fluidisé) ii. mannitol ayant une taille moyenne de particules comprise entre 320 m et 450 m, 2910319 7 - de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, - du stéarate de magnésium, des arômes et édulcorants. 5 On constate que cette formulation est d'une grande simplicité et qu'elle n'implique pas d'excipients onéreux. En effet, les excipients utilisés sont tous des excipients classiquement utilisés en formulation. Ils n'imposent pas de conditions particulières de manipulation, qui vont au-delà des connaissances techniques générales d'un ingénieur en formulation. 10 Ainsi, par exemple, le lubrifiant utilisé peut simplement être le stéarate de magnésium. Contrairement à la formulation décrite dans le brevet EP 693 281, il n'est pas nécessaire d'utiliser des lubrifiants onéreux tels que le stéaryl fumarate. Par ailleurs, l'utilisation d'agents anti-adhérents s'est révélée non nécessaire. 15 L'invention a également pour objet les comprimés dispersibles obtenus par compression directe de la formulation selon l'invention. Selon une variante avantageuse de l'invention, la fluoxétine ou une de ses sels d'addition est préalablement mélangée avec les particules de sucre de faible granulométrie avant ajout des autres excipients. 20 Lors de la compression directe, aucun phénomène de collage, grippage ou décalotage n'est observé. Par ailleurs, les comprimés obtenus sont de composition homogène. Ces comprimés présentent les caractéristiques suivantes : - Temps de désagrégation dans une eau à 15 C-25 C : inférieur à 3 min 25 - Finesse de la suspension : passe au travers du tamis de 7101um Ces comprimés peuvent, en accord avec les différentes Pharmacopées, en particulier avec la Pharmacopée Européenne, être qualifiés de comprimés dispersibles. Les comprimés dispersibles obtenus sont solides, appropriés pour une utilisation par voie orale, d'apparence uniforme, et ont une dureté suffisante pour pouvoir 30 supporter les éventuels chocs lors du transport et du stockage. 2910319 8 Les comprimés dispersibles obtenus ont avantageusement une dureté de 70N 20N. Leur friabilité est avantageusement inférieure à 1%, en accord avec la pharmacopée Européenne. Par ailleurs, la solution obtenue après dispersion des comprimés est parfaitement 5 limpide, plus limpide que la référence. L'exemple qui suit illustre l'invention. La formulation suivante a été soumise à une compression directe : Composés Formu lation % mg/comprimé Principe actif Chlorhydrate de fluoxétine 7,22 22,37 exprimé en tant que fluoxétine 20,00 Excipients 43,35 134,40 Mannitol 200SDI Mannitol 400 DC2 42,26 131,00 Carboxyméthylcellulo se sodique réticulée 0,97 3,00 Stéarate de magnésium 1,50 4,65 Saccharine sodique 3,61 11,20 Arôme anis 0,73 11,20 Arôme menthe poivrée 0,36 1,12 Total 100,00 310,00 Tableau 1 ' PEARLITOL 200 SD commercialisé par la société Roquette 2 PEARLITOL 400 DC commercialisé par la société Roquette Les comprimés obtenus présentent les propriétés suivantes : 15 - Dureté : 70N 20N -Friabilité : conforme Ph.Eur. Revendications 1. Formulation pharmaceutique appropriée pour la préparation de comprimés dispersibles, par compression directe, constitués de fluoxétine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci, à titre de principe actif, en une quantité de 4% à 7,5% en poids par rapport au poids total de la formulation, et d'excipients et coadjuvants appropriés, dont au moins un diluant, un délitant et un lubrifiant, caractérisée en ce que ledit diluant est un mélange de sucres de faible granulométrie, avec une taille moyenne de particules comprise entre 100 m et 250 m, et sucres de granulométrie moyenne, avec une taille moyenne de particules comprise entre 300 m et 600 m, lesdits sucres étant choisis dans le groupe constitué par le mannitol, le lactose et leurs mélanges. 2. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les particules de sucres de faible granulométrie ont une surface spécifique supérieure à 0,90 mz/g. 3. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le diluant est un mélange de mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 1501= et 220 m, mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 320 m et 400 m. 4. Formulation pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le diluant est un mélange de mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 150 m et 220 m, obtenu par atomisation en lit fluidisé 25 30 2910319 11 - mannitol avec une taille moyenne de particules comprise entre 3201um et 400 m. 5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique sucres de faible granulométrie : sucres de granulométrie moyenne est de 1. 6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le délitant est choisi dans le groupe 10 constitué par la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, le glycolate d'amidon sodique, et la crospovidone. 7. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le lubrifiant est choisi dans le groupe 15 constitué par le stéarate de magnésium et le talc. 8. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en diluant est comprise entre 75% et 90% en poids, par rapport au poids total de la formulation. 9. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en délitant est comprise entre 0,5% et 5% en poids, par rapport au poids total de la formulation. 10. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en lubrifiant est comprise entre 0,25% et 5% en poids, par rapport au poids total de la formulation. 11. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisée en ce que lesdits excipients et coadjuvants appropriés comprennent en outre les édulcorants et les arômes. 20 2910319 12 12. Formulation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'arôme, des arômes de menthe poivrée et des arômes d'anis. 5 13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'édulcorant, la saccharine sodique. 14. Comprimé dispersible obtenu par compression directe de la formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes.