Brevet FR2900733A1 — publié le 20071109

La présente invention concerne les procédés de prédiction d'au moins une propriété d'un composé chimique ou biologique, ou d'un état lié à ce composé, et leurs applications. Il existe un besoin, en cosmétique et en médecine notamment, ainsi qu'en 5 transcriptomique ou en modélisation moléculaire, pour prédire au moins une propriété d'un composé chimique ou biologique. Il peut s'agir par exemple de l'efficacité d'une molécule destinée à exercer une action donnée ou encore de sa toxicité potentielle que l'on cherche à évaluer. Il peut encore s'agir de prédire le rendement d'un catalyseur pour effectuer une 10 conversion donnée afin de faciliter la mise au point d'un produit plus performant. Il existe également un besoin pour prédire la survenance d'un événement en fonction d'au moins une propriété d'un composé chimique ou biologique, par exemple une probabilité de survie en présence d'un ou plusieurs gènes dans des cellules cancéreuses. Par ailleurs, avec les avancées de la technologie des biopuces et notamment des 15 puces à ADN, les profils d'expression transcriptomique sont largement utilisés pour déterminer de nouveaux marqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette technique suppose la prise en compte d'expressions de milliers de gènes par rapport à seulement un nombre limité d'individus. Lorsque le but est par exemple de prédire la probabilité de survie, les 20 descripteurs moléculaires peuvent devenir un outil de diagnostic très utile, l'évolution d'un cancer étant davantage liée à l'interaction des gènes qu'à l'activité d'un gène unique. Pour toutes ces applications, l'homme de l'art est confronté à un nombre important de descripteurs et à un nombre important de données à traiter, ce qui peut générer des durées de calcul importantes, même pour des unités de traitement telles que de 25 gros ordinateurs. En particulier, l'analyse des informations fournies par les biopuces, où le nombre de gènes peut atteindre plusieurs milliers, pose des problèmes liés au temps de calcul et à la taille de la mémoire requise pour traiter ces données. Des procédés de traitement des données plus performants sont donc recherchés 30 afin de réduire les temps de calcul pour prédire les propriétés de composés chimiques ou biologiques ou la survenance d'événements liés à ces composés, ou, à temps de calcul égal, permettre une prédiction plus fine. Un traitement plus performant des données est également souhaitable afin de réduire la taille de la mémoire nécessaire pour le calcul et faciliter la réalisation de systèmes d'analyse compacts à biopuces ou recevant les données à traiter de capteurs autres. De nombreux algorithmes ont été développés pour traiter des données en vue de déterminer une relation entre des variables explicatives et des variables de réponse, pouvant être utilisés à des fins de prédiction. Lorsque le nombre de variables explicatives est supérieur au nombre d'individus, ou en cas de forte multicolinéarité des descripteurs, les méthodes de régression classiques ne sont plus applicables. Il convient alors d'utiliser des méthodes de régularisation comme les techniques de pénalisation ou de réduction de la dimensionnalité. La régression PLS (Partial Least Squares), développée au début des années 1980 par Wold S., Martens H., et Wold H. (The multivariate calibration problem in chemistry solved by the PLS method, in proc. Conf. Matrix pencils, Ruhe A. & Kagstrom B. (Eds), 1982, Lecture Notes in Mathematics, Springer Verlag, Heidelberg, pp 286-293), pour analyser les tableaux multivariés issus des nouvelles méthodes d'analyse spectroscopique, est une méthode de réduction de la dimensionnalité supervisée, c'est-à-dire orientée vers l'explication des variables de réponse, particulièrement adaptée à ce problème. Ces méthodes supposent cependant que la ou les variables de réponse soient continues. Elles ne sont pas applicables avec des réponses de type catégoriel, de comptage, ou de type censuré, comme cela est le cas avec les données de survie. En 1994, P. H. Garthwaite (An interpretation of Partial Least Squares, Journal of the American Statistical Association, 89 (425), 122-127) a montré que la régression PLS pouvait s'obtenir par une suite de régressions simples et multiples. En 2001, P. Bastien et M. Tenenhaus (PLS generalized linear regression. Application to the analysis of life time data. In PLS and Related Methods, Proceedings of the PLS'0l International Symposium, Esposito Vinzi V., Lauro C., Morineau A. & Tenenhaus M. (Eds). CISIA-CERESTA Editeur, Paris, p. 131-140), et V. Esposito Vinzi et M. Tenenhaus (PLS Logistic regression, In PLS and Related Methods, Proceedings of the PLS'0l International Symposium, Esposito Vinzi V., Lauro C., Morineau A. & Tenenhaus M. (Eds). CISIA-CERESTA Editeur, Paris, p. 117-130), ont généralisé l'approche de Garthwaite en remplaçant les régressions simples et multiples par des régressions généralisées. Ils ont décrit des applications de la régression PLS généralisée respectivement dans le cas d'une variable de réponse censurée (modèle de Cox-PLS), et dans le cas d'une variable de réponse ordinale (régression logistique-PLS). Les mêmes auteurs ont publié ensuite un article de synthèse sur ce thème (P. Bastien, V. Esposito Vinzi, and M. Tenenhaus, 2005, PLS generalised linear regression, Computational Statistics & Data Analysis, 48-17-46). D'autres approches sont basées sur l'article de Brian Marx (Marx, B.D., 1996. Iteratively Reweighted Partial Least squares Estimation for Generalized Linear Regression. Technometrics, 38(4) 374-381) intitulé Iteratively Reweighted Partial Least Squares (IRWPLS). Elles consistent à remplacer dans l'algorithme IRWLS (Mc Cullagh and Nelder, 1989), utilisé pour l'estimation des paramètres d'un modèle linéaire généralisé, les régressions pondérées par des régressions PLS. Cependant lorsque les descripteurs sont très nombreux, comme cela est le cas sur l'exemple des gènes, ou dans le cas de descripteurs moléculaires, des problèmes de convergence de l'algorithme peuvent apparaître. D'autres méthodes réduisent la dimensionnalité du problème sur la base d'une sélection de variables. Ces méthodes ne sont pas toujours satisfaisantes dans la mesure où elles peuvent exclure du modèle des variables corrélées à la réponse et donc potentiellement importantes pour l'utilisateur. Les algorithmes de traitement connus présentent des performances non 20 entièrement satisfaisantes à l'égard du but recherché dans l'invention, notamment lorsque le nombre de descripteurs est grand par rapport au nombre d'observations. Pour les matrices comportant un nombre de descripteurs beaucoup plus grand que celui des individus, Rànnar et al. dans l'article A PLS kernel Algorithm for data sets with many variables and few objects ; Part II : cross-validation, missing data and 25 exemples, Journal of Chemometrics, 1994, vol 9 : 459-470, ont développé un algorithme appelé Kernel-PLS basé sur la matrice XX'YY', matrice de taille nxn, avec n le nombre d'individus. Ils ont utilisé les travaux de Hôskuldson (voir l'article A. Hôskuldsson (1988) PLS regression methods, J. Chemometrics, vol 2 : 211-228) et Manne (voir l'article R. Manne (1987) Analysis of Two Partial-Least-Squares Algorithms for Multivariate 30 Calibration, Chemometrics and Intelligent Laboratory System, vol 2 : 187-197), montrant que les composantes PLS sont des vecteurs propres associés à la plus grande valeur propre de la matrice résiduelle XX'YY'. Cet algorithme ne peut cependant pas s'étendre aux modèles de régression linéaires généralisés (GLR). De Jong et Ter Braak, en 1994 dans Comments on the PLS kernel algorithm, Journal of Chemometrics, vol 8, 169-174, commentant l'article de F. Lingren, P. Geladi et S. Wold (1993) The kernel algorithm for PLS, Journal of Chemometrics, vol 7 : 45-59, proposent pour la première fois, dans le cas où le nombre de descripteurs est très supérieur au nombre d'individus, de considérer la matrice des composantes principales normées plutôt que celle des descripteurs. Ils utilisent le fait que la régression PLS est invariante par transformation orthogonale. En conséquence, on obtient exactement les mêmes résultats lorsque l'on effectue une régression PLS sur les descripteurs d'origine ou sur leurs composantes principales. L'idée de travailler dans la base formée par les vecteurs propres de XX a été reprise par de Jong, Wise et Ricker en 2001 (voir l'article S. de Jong, Barry M. Wise and N. Lawrence Ricker (2001), Canonicat partial least squares and continuum power regression, J. Chemometrics ; 15: 85-100), avec l'algorithme "Canonicat partial least squares", permettant de ramener le problème à un problème de dimension réduite déterminée par le rang de la matrice X. Ce formalisme a permis à de Jong, Wise et Ricker de développer la méthode "Continuum power regression", une méthode dont les prémisses datent de 1987 avec Lorber et al. (voir l'article A. Lorber, L.E. Wangen, and B.R. Kowalski (1987) A theoritical foundation for the PLS algorithm, J. Chemometrics, vol 1: 19-31), correspondant à une version modifiée de la méthode PLS1, dans une approche de type "Continuum regression" basée sur la décomposition en valeurs singulières (Singular Value Decomposition ou SVD) de la matrice résiduelle Xh, en exprimant les composantes PLS comme des combinaisons linéaires des vecteurs propres. Wise et Ricker ont présenté en 1993 (voir l'article B.M. Wise, N.L. Ricker (1993), Identification of Finite Impulse Response Models with Continuum Regression, Journal of Chenometrics ; 1-14), une version simplifiée consistant à appliquer la régression PLS à la matrice X élevée à une puissance y et en utilisant une seule SVD de la matrice X. Dans leur article de 2001, de Jong, Wise et Ricker présentent l'algorithme "Canonicat PLS regression" pour permettre le calcul des composantes PLS dans l'espace des composantes principales de la matrice X des descripteurs. Les composantes PLS sont obtenues par orthogonalisation de Gram-Schmidt de la suite (UL U y, UL2 U y, ..., ULa U y) avec U la matrice orthogonale de dimensions nxr des vecteurs propres normalisés de la matrice XX' associés aux r valeurs propres non-nulles 21, ..., 2r et L la matrice diagonale de ces valeurs propres rangées dans un ordre décroissant sur la diagonale, r étant le rang de la matrice X. En prolongeant les travaux de Manne (1987) et Helland (voir l'article I.S. Helland (1988) On the structure of partial least squares regression, Communications in Statistics û Simulations and Computations, vol 17 : 1988; 581-607), de Jong (voir l'article de Jong (1993) SIMPLS : An alternative approach to partial least squares regression, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, vol. 18, pp. 251-263) a montré que les composantes PLS T = {tl,...,ta} peuvent être obtenues par orthogonalisation de Gram-Schmidt de la suite de Krylov K(D,Dy,a) = {Dy,D2y,...,Day} avec D = XX'. Soit T = GS(K), la matrice K formée à partir de cette séquence peut s'écrire dans la base des vecteurs propres, appelée base canonique par de Jong : K = [Dy,Diy,...Day] = [ULUy,UL'Uy,...,UL"Uy]. On en déduit T = GS[ UL U y, UL 'U y, ..., ULa U y], expression qui forme le coeur de l'algorithme "Canonicat PLS regression" proposé par de Jong et al. L'invention vise notamment à proposer une méthode, appelée par la suite régression PLS canonique généralisée, qui permet de résoudre les problèmes précités. Cette méthode peut être comprise comme une généralisation des méthodes de régression PLS basées sur des kernels décrites ci-dessus. L'invention a pour objet, selon l'un de ses aspects, un procédé pour prédire au moins une propriété physique, chimique et/ou biologique telle que notamment l'efficacité ou la toxicité, d'au moins un composé chimique ou biologique, ou au moins un état lié à ce composé, notamment la survenance d'un événement dans un organisme vivant comportant ce composé ou ayant reçu ce composé, la propriété ou l'état étant défini par au moins une variable de réponse et le composé étant défini par au moins un descripteur associé à une variable explicative, notamment physique, chimique ou biologique, le procédé comportant les étapes suivantes : - construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions nxp correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, - construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension nxl, - déterminer, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r tk a L2LIY g(Uk 1,i,Y)uk,i Uk-1L7g(Uk-1,Y) i=1 k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk, le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du symbole, la composante tk étant normée, Uk = (Ir û tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2i) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i,Y) correspondant au coefficient de uk-1,i dans la régression linéaire généralisée dey sur uk-1,i , - prédire ladite propriété ou ledit état à l'aide de la relation Xb où b = VL-12 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, c le vecteur des coefficients de tj dans la régression linéaire généralisée de y sur tl, t2, ... tK. Le procédé peut comporter l'étape suivante : - déterminer des composantes principales correspondant aux vecteurs colonnes de la matrice U avec U XVL-'/2, à l'aide de l'une des méthodes suivantes : décomposition en valeurs singulières (SVD) de la matrice X, méthode Power, décomposition en valeurs propres (EVD), algorithme NIPALS (voir WOLD H. 1966, Estimation of principal components and related models by iterative least squares. Krishainaah, P.R. (ed), Multivariate Analysis. New York Academic Press, New York, pp 391-420) factorisation de type QR, méthode neuronale, algorithme EM (voir Wu., Massart D.L., de Jong S., 1997, The kernel PCA algorithm for wide data, Part I : Theory and algorithms, Chemometrics and Intelligent Laboratory System ; 36 :165-172), cette liste n'étant pas limitative. Lorsque la matrice X est dépourvue de données manquantes, le procédé peut comporter l'étape suivante : - décomposer la matrice X en valeurs et vecteurs singuliers (SVD). Lorsque la matrice X comprend des valeurs manquantes, le procédé peut comporter l'étape suivante : - décomposer directement la matrice X en valeurs et vecteurs propres à l'aide de l'algorithme NIPALS, ou estimer dans un premier temps les valeurs manquantes par l'une des méthodes suivantes : algorithme EM stochastique, méthode des k-plus proches voisins, méthode d'imputation (voir Allison P.D., 2002, Missing Data, Quantitative applications in the Social Sciences, Sage publication, Inc et G. J. Mc Lachan and T. Krishnan 1997, The EM algorithm and Extensions, John Wiley and Sons, New York), puis notamment décomposer la matrice complétée en valeurs et vecteurs propres, notamment par une SVD. La propriété ou l'état à prédire peut être associé à une grandeur g(9), avec g(0)=Xb et O un paramètre choisi notamment parmi : une moyenne d'une variable continue, un vecteur des probabilités des valeurs prises par une variable discrète, un rapport des risques en données de survie. En variante, on peut avoir : y=Xb dans le cas d'une régression linéaire PLS non généralisée. Dans un exemple de mise en oeuvre de l'invention, on prédit l'efficacité d'un 25 composé chimique ou biologique. Dans un autre exemple, on prédit la toxicité d'un composé chimique ou biologique. Les descripteurs peuvent être choisis parmi des descripteurs moléculaires, des descripteurs transcriptomiques, des descripteurs d'un état de la peau, ou des descripteurs 30 d'un état des cheveux, entre autres. L'invention peut permettre de réduire considérablement le temps de calcul lorsque le nombre de descripteurs est beaucoup plus grand que celui des individus, comme c'est le cas par exemple en transcriptomique, notamment en génomique fonctionnelle, en protéomique, ou en modélisation moléculaire. L'invention peut permettre par exemple de déterminer le profil moléculaire associé à la survie, afin de prédire les probabilités de survie pour des individus à risque. La prise en compte de cette information au niveau moléculaire peut permettre de réduire la variabilité inter-individuelle en changeant le niveau d'ajustement de phénotypique à génotypique. Dans la détermination de l'efficacité de nouveaux composés, par exemple des produits cosmétiques ou des médicaments, l'invention peut permettre une meilleure caractérisation des groupes de sujets par la détermination de profils d'expression transcriptomique. La ou les variables de réponse peuvent être obtenues à l'aide d'au moins une grandeur mesurée sur une peau reconstruite ou des cheveux, par exemple. Dans un exemple de mise en oeuvre de l'invention, l'une au moins des données de la matrice X des descripteurs est obtenue à l'aide d'une mesure sur le composé chimique ou biologique d'une grandeur choisie parmi : une grandeur physique, notamment électrique, électromagnétique, optique, une grandeur chimique. La matrice X peut être construite, le cas échéant, de manière automatisée, par exemple à l'aide d'une unité de traitement, un processeur, ou un ordinateur, notamment à 20 partir de mesures effectuées avec un appareil. La ou les variables de réponse peuvent être choisies dans la liste suivante : type de peau, notamment peau sèche, peau mixte, peau grasse, la sensibilité de la peau, notamment à une exposition au soleil, la calvitie, la canitie, le type de cheveux, la prédisposition génétique à développer une maladie ou une allergie, la prédisposition 25 génétique à développer une surcharge pondérale. La ou les variables de réponse peuvent être quantitatives, qualitatives, binaires, ordinales, de comptage, ou censurées. La ou les variables de réponse peuvent être mesurées, le cas échéant, avec un appareil. 30 Pour une matrice de dimensions n x p de rang r, la décomposition en valeurs singulières de X sous sa forme réduite, à savoir dans le cas où l'on ne s'intéresse qu'aux r valeurs singulières non nulles, permet de factoriser la matrice X sous la forme X=UL12V' avec U(nxr) matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', V(pxr) matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, et L1"2(rxr) matrice diagonale des valeurs singulières (racine carrée des valeurs propres de XX') rangées par ordre décroissant. Les vecteurs colonnes de U sont les composantes principales normées. La SVD peut avantageusement être appliquée à la transposée X' de la matrice X lorsque la matrice X est de taille importante (p n), permettant de réduire le temps de calcul et la taille de la mémoire utile pour les calculs. Les composantes PLS du procédé selon l'invention sont obtenues par déflation explicite des vecteurs propres de U contrairement à la régression PLS canonique de de Jong et al. (2001) mentionnée ci-dessus qui utilise une déflation implicite avec l'orthogonalisation de Gram-Schmidt de la suite de Krylov utilisée pour construire les composantes PLS. Les composantes PLS peuvent s'écrire comme combinaisons linéaires des vecteurs propres avec des coefficients traduisant le compromis spécifique réalisé par la régression PLS entre stabilité des directions principales et corrélation des directions principales avec la ou les variables de réponse exprimées respectivement par les valeurs propres 2i et la grandeur g(U'k_l,y), coefficient de Uk_l,t dans la régression linéaire généralisée dey sur Uk_l,t . Le cas échéant, les composantes principales associées à des valeurs propres très faibles ne sont pas utilisées, notamment pour deux raisons. D'une part, elles peuvent représenter des informations très instables et, d'autre part, la suppression de ces composantes peut améliorer sensiblement l'efficacité de l'algorithme de calcul. La généralisation des composantes PLS du procédé de la présente invention est obtenue en élevant à une puissance y les valeurs propres 2i associées aux vecteurs uk_1,i. Cela revient à considérer la matrice X( = UL?V', comme dans la méthode "Continuum Power Regression" de de Jong, Wise et Ricker (2001) qui consiste en une régression PLS du vecteur y sur la matrice x( = UL?V'. Cela n'affecte que les valeurs singulières. Les calculs sont effectués à partir des composantes principales normées comme avec l'algorithme "Canonicat PLS régression". L'orthonormalisation de Gram-Schmidt est remplacée, dans le procédé de l'invention, par la déflation des vecteurs propres, ce qui rend l'expression des composantes PLS explicite et facilement interprétable. L'invention exploite notamment le fait qu'une régression PLS sur la matrice X correspond à une régression PLS sur la matrice des composantes principales non normées de X. Les directions associées aux plus fortes valeurs propres ne sont pas nécessairement les plus pertinentes pour décrire le vecteur y. L'élévation des valeurs propres à une puissance y Dans une mise en oeuvre de l'invention, le procédé comporte les étapes suivantes : - en cas de valeurs manquantes dans la matrice X, décomposition directe de cette matrice X en valeurs et vecteurs propres en utilisant l'algorithme NIPALS, ou dans un premier temps, estimation des valeurs manquantes à l'aide d'un algorithme EM stochastique, ou d'une méthode des k-plus proches voisins, ou de toute autre méthode d'imputation, puis, dans un deuxième temps, décomposition, notamment avec une SVD, de la matrice X complétée préalablement, - lorsque les données de la matrice X sont complètes, décomposition de la 10 matrice X des descripteurs en valeurs et vecteurs propres, notamment avec une SVD, -recherche des composantes PLS tl, t2, ..., tk - choix du nombre K de composantes PLS, - régression de y sur les composantes PLS tl, t2, ..., tK, notamment régression linéaire simple, régression logistique, régression de Poisson, ou modèle de Cox, 15 - expression des coefficients de la régression en fonction des descripteurs, - éventuellement, validation des coefficients de l'équation de régression finale par ré-échantillonnage Bootstrap. Dans un exemple de mise en oeuvre de l'invention, deux au moins des descripteurs sont corrélés entre eux. 20 Si on le souhaite, le nombre de descripteurs est très supérieur au nombre d'individus, par exemple au moins 10 fois supérieur, voire au moins 100 fois supérieur, voire au moins 1000 fois supérieur, voire encore au moins 10000 fois supérieur. Le nombre d'individus n'est pas limité. Dans le cas où le nombre d'individus est supérieur au nombre de variables, on s'intéresse alors aux valeurs et vecteurs propres 25 de la matrice X'X de taille p x p. Un individu au sens statistique peut être notamment un composé chimique, par exemple une molécule, un composé biologique, par exemple un ou plusieurs gènes, voire un sujet humain, ou toute entité caractérisée par des descripteurs. Le composé est par exemple un échantillon de peau, de cheveu ou de sang. 30 Le composé peut encore être un agent de coloration, un actif, un conservateur ou un excipient. L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de prescription d'un produit cosmétique, de maquillage ou de soin (y compris un amincissant ou un complément alimentaire), comportant les étapes suivantes : - recevoir au moins un composé chimique ou biologique provenant d'une 5 personne, - analyser ce composé, défini par au moins une variable explicative, de façon à déterminer au moins une variable de réponse en appliquant le procédé ci-dessus, - prescrire un produit en fonction de la variable de réponse ainsi déterminée. Le composé reçu est par exemple un échantillon de cheveu, de peau ou de sang. 10 L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation d'une composition personnalisée, notamment cosmétique, dermatologique ou alimentaire, comportant les étapes suivantes : - recevoir au moins un composé chimique ou biologique provenant d'un sujet à traiter avec la composition, 15 - analyser ce composé pour déterminer au moins une variable explicative décrivant au moins partiellement le composé, - construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de 20 l'échantillon, - construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension - déterminer, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r 25 tk a ~Yg~uk , y)uk,i Uk-1LYg(Uk-1, y) i=1 k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk, le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du 30 symbole, la composante tk étant normée, Uk = (Ir ù tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2;) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i, y) correspondant au coefficient de uk_1,i dans la régression linéaire généralisée dey sur uk_l,t , - prédire la variable de réponse à l'aide de la relation Xb où b= VL-12 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, c le vecteur des coefficients de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur th t2, . tK, - formuler la composition en fonction au moins de la variable de réponse, représentative de l'état futur ou présent, ainsi déterminée. Il est par exemple possible, à partir d'un échantillon de cheveux d'un sujet, de déterminer grâce au procédé selon l'invention un état futur ou présent de la chevelure du sujet tel que la calvitie ou la canitie, et de formuler une composition capillaire adaptée à cet état de la chevelure. L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de traitement cosmétique comportant les étapes suivantes : - recueillir au moins une variable explicative physique, chimique ou biologique propre à un sujet à traiter, - prédire un état du sujet à l'aide d'au moins une variable de réponse déterminée de la manière suivante : - construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, - construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension n x 1, - déterminer, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r tk a L ~Yg~uk l,i y)uk,i Uk-1LYg(Uk-1, y) i=1..DTD: k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du symbole, la composante tk étant normée, Uk = (Ir û tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2;) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i, y) correspondant au coefficient de uk_l,t dans la régression linéaire généralisée dey sur uk-1,t , - prédire ledit état à l'aide de la relation Xb où b = VL-12 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, c le vecteur des coefficients de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur t]t2,...tK, - traiter le sujet de façon à affecter ledit état. L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de sélection d'au moins un composé chimique ou biologique pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique, ou d'un complément alimentaire ou médicament, ce composé étant défini par au moins une variable explicative, le procédé comportant les étapes suivantes : - déterminer au moins une variable de réponse associée au composé de la 25 manière suivante : - construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, - construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension n x 1, - déterminer, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r tk a ~Yg~uk l,i y)uk,i Uk-1LYg(Uk-1, y) i=1 k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du 10 symbole, la composante tk étant normée, Uk = (Ir û tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2i) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i,Y) correspondant au coefficient de uk-1,i dans la 15 régression linéaire généralisée dey sur uk-1,i , - prédire la variable de réponse à l'aide de la relation Xb où b = VL-1/2 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, 20 c le vecteur des coefficients de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur th t2, ... tK, - sélectionner le composé en fonction de la ou les variables de réponse ainsi déterminées. L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un système 25 d'analyse de données comportant : - au moins une biopuce, notamment une puce à ADN, et - une unité de traitement configurée pour traiter des données obtenues à l'aide de la biopuce, définissant un ensemble d'observations, en appliquant à au moins une variable explicative obtenue à partir de données provenant de la biopuce le procédé 30 suivant : - construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, -construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension n x 1, - déterminer, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r tk C- L X,iYg(ukl,i, y)uk,i Uk-1L7g(Uk-1, y) i=l k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du symbole, tk étant normée, Uk = (Ir ù tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2i) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i, y) correspondant au coefficient de uk-1,i dans la régression linéaire généralisée dey sur uk-1,i , -déterminer la relation Xb où b = VL-1i2 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, c le vecteur des coefficients de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur th t2, ...tK. La puce à ADN peut comporter au moins 100 séquences oligonucléotidiques, voire au moins 10000 séquences oligonucléotidiques, voire au moins 20000 séquences oligonucléotidiques, voire environ 30000 séquences oligonucléotidiques. La puce à ADN peut, si on le souhaite, recouvrir le génome humain dans son 25 30 entier. L'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé de caractérisation d'une relation entre un ensemble de variables explicatives et un ensemble de variables de réponse, comportant : - la construction à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, - la construction d'un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension n x 1, - la détermination, notamment au moyen d'une unité de traitement, des composantes PLS tk définies par : r tk a L l,i, y)uk,i Uk-1L7g(Uk-1, y) i=l k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS t1,t2i...,tk le symbole signifiant que tk est proportionnel à la quantité à droite du symbole, la composante tk étant normée, Uk = (Ir û tkt'k) Uk_l, Uo = U, Ir la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L2' la matrice diagonale des valeurs propres (2i) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i, y) correspondant au coefficient de uk-1,i dans la régression linéaire généralisée dey sur uk-1,i , - la détermination de la relation Xb où b = VL-1/2 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K, c le vecteur des coefficients de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur tl, t2, ... tK, - la caractérisation de la relation entre l'ensemble des variables explicatives 30 et l'ensemble des variables de réponse en fonction de la grandeur Xb. La présente invention pourra être mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre, d'exemples de mise en oeuvre non limitatifs de l'invention, et à l'examen du dessin annexé, sur lequel : -la figure 1 représente une estimation des courbes de survie de Kaplan-5 Meier par sous-groupes moléculaires, - la figure 2 illustre les intervalles de confiance "bootstrap" à 95 % pour les coefficients associés aux gènes, - la figure 3a illustre, par sous-groupe moléculaire, les courbes de survie prédites par le modèle de Cox avec des intervalles de confiance à 95 %, 10 - la figure 3b illustre, pour les groupes risque fort/risque faible, les courbes de survie prédites par le modèle de Cox-PLS avec des intervalles de confiance à 95 %, - la figure 4a illustre, par sous-groupe moléculaire et pour des patients dans le groupe de risque clinique élevé (IPI), les courbes de survie prédites par le modèle de Cox avec un intervalle de confiance à 95 %, 15 - la figure 4b illustre, pour les groupes risque fort/risque faible de patients à risque clinique élevé (IPI), les courbes de survie prédites par le modèle de Cox-PLS avec un intervalle de confiance à 95 %, - la figure 5 est un schéma-blocs illustrant différentes étapes du procédé selon l'invention, et 20 - la figure 6 représente, schématiquement et partiellement, un dispositif conforme à l'invention. On va décrire en référence à la figure 6 un exemple de système d'analyse mettant en oeuvre un algorithme de régression PLS canonique généralisée conforme à l'invention. 25 Ce dispositif 1 comporte une puce à ADN 2, une unité de détection 3 agencée par exemple pour détecter la fluorescence d'un produit, et une unité de traitement 4 pour traiter les données collectées par l'unité de détection 3. L'unité de traitement est par exemple un circuit à au moins un microprocesseur et mémoire, par exemple un circuit spécialisé dans le traitement de données numériques ou 30 un micro-ordinateur ou un système informatique plus important, comportant par exemple un mini-ordinateur. L'unité de traitement sera choisie en fonction du nombre d'opérations à effectuer et du temps accordé pour celles-ci dans l'application envisagée. L'unité de traitement 4 est agencée pour pouvoir exécuter l'algorithme PLS canonique généralisé illustré à la figure 5. Cet algorithme comporte les étapes suivantes. Si la matrice des descripteurs possède des valeurs manquantes, il est possible d'effectuer une des deux étapes 10A ou l0B décrites ci-dessous, l'étape 10A étant elle- même décomposée en deux sous-étapes 10A1 et 10A2. - Etape 10A : Estimation des valeurs manquantes de la matrice des descripteurs à l'aide d'un algorithme EM stochastique, ou d'une méthode des k-plus proches voisins, ou de toute autre méthode d'imputation (étape 1OAl), puis décomposition, une fois complétée, de la matrice X des descripteurs en valeurs et vecteurs propres, notamment avec une SVD (étape 10A2). - Etape l0B : Utilisation de l'algorithme NIPALS pour obtenir une décomposition directe, en présence de valeurs manquantes, de la matrice des descripteurs X en valeurs et vecteurs singuliers (Singular Value Decomposition). Dans le cas où la matrice X ne comporterait pas de valeurs manquantes, l'algorithme débute par l'étape 10A2. L'algorithme comporte en outre les étapes suivantes : - Recherche des composantes PLS (étape 11), - Choix du nombre K de composantes PLS (étape 12), - Régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS tl, t2,...tK (étape 13), - Expression de la régression linéaire généralisée en fonction des variables d'origine (étape 14), - Validation des coefficients de l'équation de régression linéaire généralisée finale par ré-échantillonnage Bootstrap (étape 15). On va décrire plus en détail les étapes ci-dessus. Décomposition (SVD) de X (étape 10A) On note X la matrice dont les colonnes sont formées des valeurs des p variables prédictives xi. Etape 1OA1 : Les valeurs manquantes sont estimées à l'aide d'un algorithme EM stochastique, ou d'une méthode des k-plus proches voisins, ou de toute autre méthode d'imputation. Etape 10A2 : Soit r le rang de la matrice X qui a été complétée à l'étape précédente dans le cas où elle comporterait des valeurs manquantes. La matrice X peut se factoriser de la manière suivante (SVD) : X=ULmV' avec U(nxr) la matrice orthonormale des vecteurs propres 10 normalisés de XX', V(pxr) la matrice orthonormale des vecteurs propres normalisés de X'X, et Lm la matrice diagonale (nu) des valeurs propres non nulles. Description de l'algorithme NIPALS pour la décomposition en valeurs et vecteurs singuliers de la matrice des descripteurs en présence de valeurs manquantes 15 (étape 10B) L'algorithme NIPALS (Wold 1966) permet de faire une décomposition bilinéaire de la matrice X des descripteurs en présence de valeurs manquantes (ACP ou Analyse en Composantes Principales avec valeurs manquantes) et ainsi de déterminer les valeurs et vecteurs singuliers de la matrice X lorsque les données sont incomplètes. Le 20 choix du nombre de composantes, a, est déterminé par validation croisée. Etape l:X =X Etape 2 : Pour h = 1, 2,..., a : Etape 2.1 : th = première colonne de Xh_' Etape 2.2 : Répéter jusqu'à convergence de ph : 25 Etape 2.2.1 : Pour j= 1, 2,..., p : h t hi i : ) (Ji et thi existent} XJ1 1 hi Phj ù t2 )(Ji et thi existent} thi Etape 2.2.2 : Normerph à 1 Etape 2.2.3:Pour i=1,2,...,n: h-1 Phi X i 7~ 1i: xJi existe} Jl hi hi 2 1i: xi; existe} Phi Etape 2.3 : Xi' = Xh_I - th ph Recherche des composantes PLS (étape 11) On note y (nxl) le vecteur formé par les réponses qui peuvent être de type quelconque, éventuellement même censurées. On recherche successivement m composantes PLS orthogonales tk combinaisons linéaires des ai. Recherche de la première composante PLS tl 1 Calculer le coefficient de régression ale de ai dans la régression linéaire généralisée dey sur uj pour chaque vecteur propre ai, j = i àr. 2 Soit al le vecteur colonne formé des al1, j =1,r, calculer ti = ULY al . 3 Normer le vecteur tl : t1= tl/ tl 4 Calculer le résidu de la régression de U sur t1 : U1 = (I-tlt'1) U Recherche de la deuxième composante PLS t2 1 Calculer le coefficient de régression a21 de al; dans la régression linéaire généralisée dey sur al] pour chaque vecteur propre déflaté = i àr. 2 Soit a2 le vecteur colonne formé des a21, =1,, calculer t2 = U1L7 a2 3 Normer le vecteur t2 : t2= t~ t2l 4 Calculer le résidu de la régression de Ul sur t2 : U2 = (I-tzt'z) Ul Recherche de la k-ième composante PLS tk On a obtenu aux étapes précédentes les composantes PLS t1,..., tk_l. On obtient la composante tk en itérant la recherche de la deuxième composante. 1 Calculer le coefficient de régression ahi de uk_IJ dans la régression linéaire généralisée de y sur uk_IJ pour chaque vecteur propre déflaté uk_lf, j = àr. 2 Soit ak le vecteur colonne formé des ak;, j =1,, calculer tk = Uk_lLY ak 3 Normer le vecteur tk : tk= tk/4 tk~ 4 Calculer le résidu de la régression de Uk_1 sur tk: Uk = (I-tkt'/) Uk_1 Choix du nombre de composantes PLS (étape 12) Soit c le vecteur des coefficients ci j-1,k avec ci le coefficient de tt dans la régression linéaire généralisée de y sur t1, t2,...tk. Le choix du nombre K de composantes PLS est basé sur le caractère significatif des K premiers coefficients ci dans la régression linéaire généralisée dey sur tl, t2,...tk. Equation de régression finale et expression du vecteur des coefficients de régression b en fonction des descripteurs (étapes 13 et 14) Le modèle final est défini par la régression linéaire généralisée de y sur les K premières composantes PLS t1i t2,...t, La régression peut s'exprimer en fonction des descripteurs initiaux à l'aide de la formule suivante: b = VL-1/2U'Tc' où les termes ont été définis précédemment. Les coefficients de l'équation de régression linéaire généralisée peuvent être validés par ré-échantillonnage Bootstrap (étape 15) Le principe de la méthode du bootstrap (Efron 1979) est de tirer une série B (ex B=200) d'échantillons aléatoires avec remise de n observations dans l'échantillon initial, chaque x; ayant la même probabilité 1/n d'être tirée. On effectue les étapes 11 à 13 de l'algorithme sur chacun des échantillons bootstrap. Disposant de B estimations des coefficients de régression, on peut alors estimer leur moyenne, leur écart-type, et construire des intervalles de confiance des coefficients à partir des quantiles empiriques. Les descripteurs pour lesquels l'intervalle de confiance contient la valeur 0, peuvent être supprimés, et le modèle de régression PLS linéaire généralisée final estimé sans ces descripteurs. L'invention peut par exemple être mise en oeuvre pour les applications consistant à estimer un modèle de toxicité ou un modèle de structure-activité (QSAR) avec des descripteurs moléculaires choisis dans la liste suivante : - descripteurs de constitution tels que la masse moléculaire, la masse moléculaire moyenne ou la somme des volumes atomiques de Van der Waals, - des descripteurs topologiques tels que le premier index Zagreb Ml, - un indice de connectivité, - un indice d'information tel qu'un index d'information sur la taille moléculaire, - des auto-corrélations 2D tels que des auto-corrélations Broto-Moreau d'une structure topologique, - un indice de bord de proximité, - des valeurs propres de charge telles que les valeurs propres de la matrice de charge pondérée par les masses atomiques, - des indices de charge topologique, - des indices basés sur une valeur propre tels que l'index Lovasz-Pelikan, - des profils moléculaires "Randic" tels que des profils moléculaires ou des profils de forme, - des descripteurs géométriques, - des comptages de groupes fonctionnels, - des descripteurs de charge, - des propriétés moléculaires telles que l'index d'insaturation ou le facteur hydrophilique. Les descripteurs moléculaires peuvent être ceux générés par le logiciel commercialisé sous la dénomination Dragon. On va décrire ci-dessous un exemple de mise en oeuvre de l'algorithme de l'invention appliqué au traitement de données transcriptomiques, afin d'illustrer les performances de l'invention sur des données aisément disponibles et facilitant le cas échéant la comparaison avec d'autres procédés de prédiction. 1) Expérience en micropuces à ADN Les données utiles sont issues de l'article Alizadeh et al., Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profile, Nature 2000; 203;503-511. La demanderesse s'est particulièrement intéressée aux données d'expression pour les patients atteints de lymphomes à grandes cellules B. Les ADNc cibles ont été préparés à partir d'échantillons expérimentaux d'ARNn et ont été marqués avec un marqueur Cy5 lors de la transcription inverse. Un échantillon d'ADNc de référence a été préparé à partir d'une combinaison de neuf lignées cellulaires de lymphomes différents et a été marqué avec un marqueur Cy3. Les ADNc 23 marqués par les marqueurs Cy expérimental et de référence ont été mélangés et hybridés sur la micropuce. Le rapport d'intensités de fluorescence standardisées a été ensuite quantifié pour chaque gène. Il traduit l'abondance relative du gène dans chaque échantillon expérimental d'ARNm par rapport à l'échantillon de référence. 2) Identification des sous-types de cancers Par utilisation d'une classification ascendante hiérarchique (clustering analysis), Alizadeh et al. ont identifié deux groupes de cancers DLBCL avec différents profils transcriptomiques. Ils correspondent à différents niveaux de différenciation des lymphocytes B à grandes cellules : une forme de type germinal (germinal centre B-like ; 19 patients) et une forme de type activée (activated B-like ; 21 patients). En complément des données transcriptomiques, les donnés concernant les durées de vie des patients ont aussi été enregistrées. Parmi les 40 patients, 22 décès ont été observés avant la fin de l'étude. La durée de survie des 18 patients vivant en fin d'étude est prise en compte dans l'analyse comme une durée censurée. Les patients ayant une DLBCL de type germinal ont, en moyenne, un taux de survie supérieur à celui des patients ayant une DLBCL de type activé (voir figure 1). La classification moléculaire des tumeurs sur la base de leurs profils d'expression génétique a ainsi permis de mettre en évidence des sous-types de cancers jusqu'à présent non identifiés. 3) Descripteur moléculaire du pronostic des patients La survie des patients ayant des lymphomes à grande cellule B est influencée par les caractéristiques moléculaires des tumeurs. En ayant simultanément des informations sur le pronostic vital des patients et l'expression des gènes, un descripteur moléculaire de survie peut être développé de manière plus efficace par modélisation de la fonction de risque avec les données transcriptomiques. Le modèle de régression à risques proportionnels suggéré par Cox en 1972 dans Cox, D.R.. Regression models and lift tables (with discussion), Journal of the Royal Statistical Society B. 1972; 74:187-220, pour l'étude de la relation entre la durée de survie ou la durée jusqu'à l'apparition d'un évènement et un ensemble de covariables, en présence de censure est le modèle le plus communément utilisé pour l'analyse des données de survie. Cependant, comme les modèles de régression multivariée, il suppose qu'il y a plus d'observations que de variables, des données complètes, et des variables non fortement corrélées entre elles. Ces contraintes sont souvent irréalisables dans la pratique. En particulier, l'analyse des données transcriptomiques suppose la prise en compte de l'expression de milliers de gènes comparés à seulement un nombre limité de patients. La solution est d'utiliser une méthode de régularisation des données de type PLS. On opère initialement une réduction des dimensions de l'espace des descripteurs ' feature space" en fonction de l'explication de la fonction de risque. On réduit ainsi la dimension de l'espace au nombre de composantes PLS significatives. On construit ensuite un modèle de Cox sur ces composantes PLS, ce qui revient à rechercher la solution dans un espace réduit (régularisation) et à éviter ainsi les problèmes dits de malédiction de la dimensionnalité récurrents lorsque le nombre de descripteurs est plus grand que le nombre d'observations. 4) Algorithme PLS-Cox canonique Compte tenu du nombre extrêmement élevé de gènes, l'algorithme PLS canonique généralisé décrit précédemment dans l'invention est utilisé ici. Du fait du caractère censuré de la réponse, on choisit comme modèle de régression généralisée un modèle de Cox. Ce modèle reprenant les composantes PLS comme covariables est ensuite utilisé pour prédire les probabilités de survie du patient (voir l'article Kalbfleich J. and Prentice R., Marginal Likelihoods based on Cox's régression and lift model., Biometrika 1973; 60:267-278). Les courbes de survie prédites par le modèle Cox sont ensuite estimées par une méthode de validation croisée de type "leave-one-out". 5) Résultat L'algorithme PLS-Cox canonique a été appliqué sur les 881 gènes sur 13 000 qui présentent un lien significatif avec la survie dans un modèle de Cox univarié. Le modèle de Cox basé sur les composantes PLS permet de retenir seulement la première composante PLS car les composantes supplémentaires s'avèrent être non significatives en plus de la première composante. Une fois le modèle PLS-Cox canonique estimé, le caractère significatif des coefficients des gènes a été vérifié dans un cadre non paramétrique à l'aide d'une procédure "bootstrap". Les intervalles de confiance "bootstrap" ont été calculés sur la base des percentiles 2,5 et 97,5 de la distribution empirique "bootstrap" ("bootstrap" équilibré, B = 500). La figure 2 représente les intervalles de confiance des coefficients du modèle PLS-Cox canonique avec une composante exprimée en fonction des données d'origine (Log ratio). Les coefficients ont été triés par valeurs ascendantes. Par soucis de simplicité, seuls les gènes ayant une contribution significative au seuil de 5 % ont été pris en compte. Ceci explique la séparation claire de part et d'autre de l'axe des ordonnées. Le score PLS-Cox canonique étant centré, un score de 0 représente un risque moyen. Une classification binaire du risque peut ainsi être déterminée qui associe les patients qui ont un score positif avec une classe de risque élevé et, au contraire, les patients qui ont un score négatif avec une classe de risque faible. On propose de comparer la capacité prédictive du facteur de risque binaire donné dans l'article d'Alizadeh et al., basée sur une classification ascendante hiérarchique (CAH), avec une nouvelle dichotomie risque fort/risque faible basée sur la régression PLS-Cox canonique. Les figures 3a et 3b illustrent les courbes de survie prédites par le modèle de Cox, avec des intervalles de confiance à 95 % (voir l'article Kalbleich J. and Prentice R., The Statistical analysis of failure time data, 1980, New York: John Wiley & Sons, Inc), par classes pour les deux méthodes. Les scores prédits utilisés pour l'estimation des courbes de survie pour les groupes de risque PLS-Cox canonique ont été estimés par validation croisée avec une composante PLS. Les courbes de survie prédites sur la base de la régression PLS-Cox canonique sont davantage séparées que celles obtenues par analyses par CAH. Le score prédit par le modèle PLS-Cox canonique s'avère être un meilleur facteur de pronostic du risque que celui prédit à partir de la CAH. Ceci est confirmé par les modèles de Cox univariés basés sur chaque facteur de risque (voir Table 1). Le facteur de risque est plus significatif sur la base de la régression PLS-Cox canonique (p=0,0002 ; HR (rapport de risque ou hazard ratio) = 10,5 (3-36)) que basé sur une CAH (p = 0,014 ; HR = 3,3 (1,27-8,6)). De plus, ajusté sur l'identificateur de groupe issu de la CAH, le score du modèle PLS-Cox canonique s'avère encore significatif. Le facteur de risque associé au modèle PLS-Cox canonique apporte ainsi des informations de pronostic supplémentaires. Le tableau 2 illustre la classification croisée des patients sur la base des facteurs de risque binaire CAH et PLS-Cox. Les colonnes Chi-Square dans les tables font référence à la statistique du test de Wald associée à la significativité des coefficients des variables binaires d'appartenance à un groupe de risque provenant de la classification ascendante hiérarchique (CAH) ou du modèle de Cox-PLS canonique. Les p-value associées correspondent aux probabilités d'obtenir, par hasard, et sous l'hypothèse qu'il n'y a pas de différence de survie entre les groupes à risque, une statistique de Chi-Square supérieure ou égale à celle observée sur notrepopulation. Sur les 40 patients, 5 parmi les 19 appartenant au groupe moléculaire à risque faible sont classés dans le groupe à risque élevé pour le modèle PLS-Cox canonique, et 4 parmi les 21 appartenant au groupe moléculaire à risque fort sont classés dans le groupe à risque faible pour le modèle PLS-Cox canonique. En examinant le tableau 2, on peut voir que tous les 5 patients (groupe moléculaire de risque faible et groupe de risque fort PLS-Cox canonique) sont décédés, et parmi les 4 patients (groupe moléculaire de risque fort et groupe PLS-Cox canonique de risque faible), seuls deux sont décédés, mais avec une période de survie relativement longue. Sur la base de ces chiffres, les patients s'avèrent être mieux classés sur la base de la classification binaire du modèle PLS-Cox canonique. Quatre patients (10 %) semblent être mal classés par les deux classifications. Un patient décédé est affecté aux groupes à risque faible, et trois patients qui ont survécu sont affectés à des groupes à risque fort. Indicateur international de pronostic (IPI) Un index clinique avec un score de 0 à 5 est utilisé pour définir des sous20 groupes de patients souffrant de DLBCL. Les sujets du groupe avec des scores faibles IPI (0-2) ont un pronostic meilleur que ceux ayant un score plus élevé (3-5). Alizadeh et al. ont montré que dans le groupe avec les facteurs de risque faible, les patients présentant un profil d'expression génétique du type germinal centre avaient une survie sensiblement meilleure (Logrank, p La signature de l'expression d'un gène basée sur la régression PLS-Cox canonique s'avère être un facteur de pronostic du risque beaucoup plus puissant que le critère clinique. Ceci permet notamment de développer des procédures de diagnostic clinique plus précises (voir l'article Marc J. et al., A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer, The new England journal of Medecine 2002; 347;1999-2009). REVENDICATIONS , 1. Dispositif d'analyse de données comportant : au moins une biopuce, notamment une puce à ADN (2), et - une unité de traitement (4) configurée pour traiter des données obtenues à l'aide de la biopuce, définissant un ensemble d'observations, en appliquant à au moins une variable explicative obtenue à partir de données provenant de la biopuce le procédé suivant : -construire à partir d'un échantillon au sein duquel la propriété ou l'état que l'on cherche à prédire a été observé, une matrice X de descripteurs, de dimensions n x p correspondant à un nombre p de variables explicatives, n étant le nombre d'individus de l'échantillon, - construire un vecteur y d'au moins une variable de réponse, de dimension nx 1, déterminer des composantes PLS tk définies par : Y tk oc 1 g(uk-tY)uk,i = Uk-1L7g(Uk-1, y) i=1 k étant un entier naturel variant de 1 à K, avec K le nombre de composantes PLS significatives dans le modèle de régression linéaire généralisée de y sur les composantes PLS tl,t2,...,tk, le symbole oc signifiant que la composante tk est proportionnelle à la quantité à droite du symbole, la composante tk étant normée, Uk = (I, - tkt'k) Uk-v Uo = U, I, la matrice identité de rang r, r le rang de la matrice X, U la matrice orthonormale des vecteurs propres de XX', X' la transposée de X, L7 la matrice diagonale des valeurs propres (..i) de XX' rangées par ordre décroissant et portées à la puissance y, g(uk_1,i, y) correspondant au coefficient de uk-1,i dans la régression linéaire généralisée dey sur uk_l,i , - déterminer la relation Xb où b = VL-v2 U'Tc', V étant la matrice orthonormale des vecteurs propres de X'X, T la matrice des composantes tk, k variant de 1 à K,c le vecteur des coefficients de ti dans la régression linéaire généralisée de y sur th t2, . tg...CLMF: 2. Dispositif selon la revendication précédente, dans lequel la puce à ADN comportant au moins 100 séquences oligonucléotidiques, voire au moins 10000 séquences oligonucléotidiques, voire au moins 20000 séquences oligonucléotidiques, voire environ 30000 séquences oligonucléotidiques. 3. Dispositif selon l'une des deux revendications précédentes, dans lequel la puce à ADN est agencée pour traiter l'ensemble du génome humain. 4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'unité de traitement est configurée pour : - déterminer des composantes principales correspondant aux vecteurs colonnes de la matrice U avec UùXVL-', à l'aide de l'une des méthodes suivantes : décomposition en valeurs singulières (SVD) de la matrice X, méthode Power, décomposition en valeurs propres (EVD), algorithme NIPALS, factorisation de type QR, méthode neuronale, algorithme EM. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la matrice X étant dépourvue de données manquantes, l'unité de traitement étant configurée pour : décomposer la matrice X en valeurs et vecteurs singuliers (SVD). 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, la matrice X ayant des valeurs manquantes, l'unité de traitement étant configurée pour : -décomposer directement la matrice X en valeurs et vecteurs singuliers à l'aide de l'algorithme NIPALS. 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, la matrice X ayant des valeurs manquantes, l'unité de traitement étant configurée pour : -estimer les valeurs manquantes à l'aide de l'une des méthodes suivantes : algorithme EM stochastique, méthode des k-plus proches voisins, méthode d'imputation. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel yùXb. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la propriété ou l'état à prédire étant associé à une grandeur g(0), avec g(9) Xb et 8 un paramètre choisi notamment parmi : une moyenne d'une variable continue y, un vecteurdes probabilités des valeurs prises par une variable discrète y, un rapport des risques en données de survie. 10. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, permettant de prédire l'efficacité d'un composé chimique ou biologique. 11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à9, permettant de prédire la toxicité d'un composé chimique ou biologique. 12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, les descripteurs étant choisis parmi des descripteurs moléculaires. 13. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, les descripteurs étant choisis parmi des descripteurs transcriptomiques. 14. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, les descripteurs étant choisis parmi des descripteurs d'un état de la peau. 15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, les descripteurs étant choisis parmi des descripteurs d'un état des cheveux. 16. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la ou les variables de réponse étant obtenues à l'aide d'au moins une grandeur mesurée sur une peau artificielle ou des cheveux. 17. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, l'une au moins des données de la matrice X des descripteurs étant obtenue à l'aide d'une mesure sur le composé chimique ou biologique d'une grandeur choisie parmi : une grandeur physique, notamment électrique, électromagnétique, optique, une grandeur chimique. 18. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la ou les variables de réponse étant choisies dans la liste suivante : type de peau, notamment peau sèche, peau mixte, peau grasse, la sensibilité de la peau, notamment à une exposition au soleil. 19. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, la ou les variables de réponse étant choisies dans la liste suivante : la calvitie, la canitie, le type de cheveux. 20. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, la ou les variables de réponse étant choisies dans la liste suivante : prédisposition génétique à développer une maladie ou une allergie, prédisposition génétique à développer une surcharge pondérale. 21. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la ou les variables de réponse étant qualitatives. 22. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la quantité g(U'k_I, y) étant obtenue par régression linéaire généralisée. 23. Dispositif selon la revendication précédente, l'unité de traitement étant configurée pour : - faire régresser le vecteur y sur les composantes [tl,...,tk] par régression linéaire généralisée sur les composantes [tl,...,tk]. 24. Dispositif selon l'une des revendications 12 ou 23, la régression du vecteur y étant choisie parmi : la régression logistique, la régression de Poisson, un modèle de Cox. 25. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, y étant différent de 0,1 et l'infini. 26. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la régression étant appliquée à une matrice X et un vecteur y centrés. 27. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, la ou les variables de reponse étant destinées à être répertoriées dans un ensemble de classes, l'unité de traitement étant configurée pour : sélectionner le nombre K de composantes PLS en fonction du caractère significatif des coefficients de tj dans la régression linéaire généralisée de y sur tl, t2, ..., tk. 28. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, l'unité de traitement étant configurée pour : en cas de valeurs manquantes dans la matrice X, décomposition de cette matrice X en valeurs et vecteurs singuliers en utilisant l'algorithme NIPALS, ou, dans un premier temps, estimation des valeurs manquantes à l'aide d'un algorithme EM stochastique, ou d'une méthode des k-plus proches voisins, puis, dans un second temps, SVD sur la matrice complétée préalablement. - lorsque les données de la matrice X sont complètes, décomposition de la matrice X des descripteurs en valeurs et vecteurs propres, notamment avec une SVD, recherche des composantes PLS tl, t2, ..., tk, - choix du nombre K de composantes PLS, régression de y sur les composantes PLS tl, t2, ..., tK, notamment régression linéaire simple, régression logistique, régression de Poisson, ou modèle de Cox,- expression des coefficients de la régression en fonction des descripteurs. 29. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, le nombre de descripteurs étant très supérieur au nombre d'individus, par exemple au moins 10 fois supérieur, voire au moins 100 fois supérieur, voire au moins 1000 fois supérieur, voire encore au moins 10000 fois supérieur. 30. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le nombre d'individus est supérieur au nombre de variables. 31. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, deux au moins des descripteurs étant corrélés entre eux.