Brevet FR2906614A1 — publié le 20080404

Méthode de diagnostic de maladies neuropsychiatriques, de troubles du comportement alimentaire ou de maladies métaboliques La présente invention concerne le domaine du diagnostic ou du pronostic de maladies neuropsychiatriques (ci-après abrégé NP), de troubles du comportement alimentaire (ci-après abrégé TCA) ou de maladies métaboliques. En particulier, l'invention porte sur une méthode permettant de diagnostiquer ou de pronostiquer des maladies NP ou des TCA par mesure de l'affinité d'autoanticorps, d'un patient, vis-à-vis d'une molécule biologique. Le développement de cette invention fait suite à la découverte par les inventeurs du rôle physiologique dans l'homéostasie et le comportement, d'autoanticorps dirigés contre certaines molécules biologiques, en particulier des neuropeptides, des hormones et des neurotransmetteurs. On entend par autoanticorps (ci-après abrégé AutoAc), au sens de la présente invention, des immunoglobulines capables de se lier à des molécules qui font partie de l'organisme qui produit lesdites immunoglobulines. Ces AutoAc réagissent donc contre le soi . Le soi d'un individu étant défini comme l'ensemble des molécules résultant de l'expression normale de son génome. Certaines maladies NP peuvent être caractérisées par la présence de symptômes somatiques et psychiatriques. On peut distinguer certaines maladies NP dans lesquelles la composante psychiatrique est essentiellement caractérisée par des symptômes impliquant des modifications du comportement motivationnel et/ou de l'émotion. On entend 2906614 2 par comportement motivationnel , tout comportement qui sert à maintenir l'homéostasie de l'organisme en le protégeant contre les agressions extérieures ou des modifications nocives des conditions environnementales. Le 5 comportement motivationnel peut être en outre impliqué dans la régulation des apports nutritionnels et également servir à prolonger la vie par la reproduction. Parmi les maladies NP avec une forte composante psychiatrique, on peut citer notamment l'anxiété et la 10 dépression. D'autres maladies NP peuvent être caractérisées par l'altération dominante de la composante somatique. Ceci se manifestant le plus souvent sous forme de douleurs, transitoires ou chroniques comme par exemple dans la 15 fibromyalgie ou le syndrome de l'intestin irritable. Un groupe important de maladies NP avec des composantes fortes somatiques et psychiatriques est formé par les TCA, où les symptômes somatiques sont associés à des troubles nutritionnels. On peut tout particulièrement 20 citer le cas de la dénutrition dans l'anorexie mentale ou le cas de l'obésité dans les conduites boulimiques. Dans les TCA, la composante psychiatrique peut être caractérisée par des symptômes touchant le comportement motivationnel et/ou l'émotion, tels que les troubles de la 25 prise alimentaire et l'anxiété. Les mécanismes mis en jeu dans certaines maladies NP peuvent être impliqués dans la survenue de complications métaboliques, ce qui peut justifier d'inclure certaines maladies métaboliques dans le domaine de l'invention, notamment l'obésité, par exemple 30 l'obésité par excès calorique, les complications provoquées par l'obésité, le diabète de type II et le syndrome métabolique. 2906614 3 Aujourd'hui, les TCA représentent un problème important de santé publique, la prévalence de l'anorexie mentale étant estimée de 0,3% à 0,7%, celle de la boulimie à environ 3 à 5% chez les femmes, les TCA 5 touchant les hommes 10 à 20 fois moins fréquemment. Ceci représenterait donc plus de 100,000 sujets anorexiques et plus d'un million de sujets boulimiques en France. La mortalité de l'anorexie mentale peut atteindre 10%. Il est donc clair que cette affection est extrêmement grave. 10 D'autre part, la persistance des symptômes pathologiques et les rechutes fréquentes observées dans toutes les formes de TCA réduisent significativement la qualité de la vie des sujets affectés. D'autres maladies NP que celles citées ci-dessus 15 sont également très répandues dans le monde. À titre d'exemple, les troubles de l'humeur et les troubles anxieux touchent ensemble plus que 60 millions de personnes en Europe (Andlin-Sobocki et al., 2005). 20 Jusqu'à présent, l'origine des maladies NP et TCA restait inconnue, ou tout au moins très discutée. D'autre part, aucun marqueurs biologiques de ces maladies NP ou des TCA n'est connu, ce qui ne permet donc pas un diagnostic spécifique des maladies NP et TCA. C'est pourquoi le 25 diagnostic actuel des maladies NP et TCA est purement symptomatique, ce qui n'est pas toujours exact. Concernant le domaine thérapeutique, il n'existe pas de traitement étiologique des TCA, et des études cliniques témoignent des échecs de médicaments traditionnellement 30 prescrits pour les maladies NP, par exemple celle portant sur l'antidépresseur fluoxetine (Walsh et al., 2006). 2906614 4 Malgré ces problèmes diagnostiques et thérapeutiques, la recherche expérimentale a significativement progressé dans la compréhension de la base moléculaire du comportement motivationnel et de l'émotion. Des études sur 5 les modèles animaux ont montré le rôle important de neuropeptides et d'hormones, molécules synthétisées par les cellules neuronales et les cellules endocrines respectivement, dans la régulation physiologique du comportement motivationnel et l'émotion (de Wied, 1969). 10 Cette recherche a permis de constater que certains neuropeptides/hormones sont impliqués préférentiellement dans des comportement motivationnel, l'émotion ou les fonctions homéostasiques (Hôkfelt et al., 2003; Swaab, 2004). 15 Il a été montré, par exemple, que la vasopressine joue un rôle clé dans la dominance sociale, la peur et la dépression (Sewards and Sewards, 2003; Scantamburlo et al., 2005), l'ocytocine dans les relations interindividuels et la douleur, l'adrenocorticotropic hormone dans l'agression, 20 la mémoire et la dépression (Haller et al., 2005), l'hypocrétine dans la prise alimentaire et le sommeil (De Lecea et al., 1998), et le neuropeptide Y dans la reproduction et la prise alimentaire (Pedrazzini et al., 2003). 25 En ce qui concerne l'homéostasie énergétique, des études ont montré que l'alpha-melanocyte-stimulating hormone (a-MSH) joue un rôle clé dans la régulation du comportement alimentaire (Fan et al., 1997; Cone, 2005) et possède un rôle anorexigène. D'autre part, l'AgRP (Agouti 30 related protein) joue un rôle d'antagoniste de l'a-MSH par sa compétition pour le même récepteur de type mélanocortine, dont la stimulation par l'a-MSH apparaît comme la voie commune finale d'induction de la satiété 2906614 5 (Cone, 2005). Les autres transmetteurs qui sont capables de modifier la prise alimentaire, par exemple les monoamines (Leibowitz and Alexander, 1998; Meguid et al., 2000), interagissent à plusieurs niveaux avec le système de la 5 mélanocortine. Ainsi, cette voie finale apparaît critique pour des actions anorexigènes de la sérotonine (Heisler et al., 2002), de la leptine (Seeley et al., 1997; Marsh et al., 1999; Choi et al., 2003; Zhang and Scarpace, 2006), de l'insuline (Obici et al., 2001) et des cytokines 10 proinflammatoires (Lawrence and Rothwell, 2001; Marks et al., 2001), mais aussi pour l'action orexigène de la ghreline via le neuropeptide Y (NPY) et l'AgRP. Toutefois, malgré l'avancement de la recherche 15 fondamentale, le mécanisme pathologique impliquant des neuropeptides dans la pathogenèse des maladies NP, et en particulier des TCA, n'a pas été clarifié. Une nouvelle hypothèse concernant le mécanisme 20 pathologique à l'origine des maladies NP et des TCA a récemment été proposée (Fetissov and Hdkfelt, 2003). Selon cette hypothèse, les maladies NP et les TCA pourraient être provoqués par la présence d'autoanticorps circulants dirigés contre des neuropeptides/hormones notamment 25 impliqués dans la régulation du comportement motivationnel et l'émotion, notamment l'alpha-melanocyte-stimulating hormone (a-MSH), l'adrenocorticotropic hormone (ACTH), la luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), l'ocytocine et la vasopressine (Fetissov et al., 2002; Fetissov et al., 30 2005). Des études récentes ont également montré la présence d'autoanticorps contre le neuropeptide hypocrétine au cours 2906614 6 de troubles du sommeil, mais de façon non différente de sujets contrôles (Black et al., 2005; Tanaka et al., 2006). D'autres travaux ont montré chez des sujets contrôles et des patients boulimiques la présence d'autoanticorps 5 dirigés contre des molécules qui par leur structure chimique n'appartiennent pas aux neuropeptides mais qui sont impliquées dans la neurotransmission, telles que la sérotonine et la dopamine, ainsi que contre l'enzyme responsable de la synthèse de la noradrénaline, la dopamine 10 (3-hydroxylase (Corcos et al., 1999). La présence de ces autoanticorps chez des patients montrée dans ces travaux pourrait suggérer un mécanisme pathologique pour des maladies NP ou des TCA, par exemple par une neutralisation de molécules messagers. Cependant, 15 ces autoanticorps ont également été détectés chez des sujets sains, parfois avec des titres plus élevés que chez les malades (Corcos et al., 1999; Black et al., 2005; Fetissov et al., 2005). Ainsi, la détection de tels autoanticorps pour le diagnostic des maladies NP et TCA ne 20 semble pas une méthode fiable. Ainsi, jusqu'à présent, l'implication réelle de ces autoanticorps dans l'étiopathogénie des maladies NP et des TCA restait discutée. 25 Il existe donc un besoin pour des méthodes fiables et reproductives pour diagnostiquer et pronostiquer les maladies NP et TCA. La présente invention est basée sur la découverte que 30 chez l'homme certaines propriétés des autoanticorps dirigés contre les neuropeptides/ hormones sont responsables de leurs actions pathogéniques et peuvent donc être utilisées 2906614 7 pour le diagnostic, le pronostic et la thérapeutique de maladies NP, TCA et/ou métaboliques. Le développement de cette invention fait suite à la découverte par les inventeurs du rôle dans l'homéostasie et 5 le comportement d'autoanticorps dirigés contre certaines molécules biologiques, en particulier des neuropeptides, des hormones ou des neurotransmetteurs. En particulier, les inventeurs ont mis en évidence que des maladies métaboliques, des maladies NP, des TCA, notamment 10 l'anorexie et la boulimie, étaient liées à l'affinité et/ou l'avidité d'autoanticorps dirigés contre une molécule biologique. On entend par molécule biologique au sens de la présente invention, toute molécule produite par l'organisme 15 humain, en particulier des neuropeptides, des hormones ou des neurotransmetteurs. On entend par affinité au sens de la présente invention, la force avec laquelle un site anticorps unique se lie à un seul épitope de l'antigène. L'affinité des 20 anticorps se conçoit comme la résultante des forces attractives et répulsives établies entre les anticorps et les épitopes homologues de l'antigène correspondant ou avec des haptènes. L'affinité et la valence d'un anticorps peuvent être déterminées par dialyse à l'équilibre. Le 25 calcul de l'affinité d'un site anticorps requiert l'utilisation soit d'un antigène monovalent soit d'un déterminant antigénique isolé (ou haptène). De façon générale, les anticorps qui se combinent de 30 façon lâche avec l'antigène et se dissocient facilement sont dits de faible affinité (104 à 105 1/mol), alors que les anticorps se fixant de façon forte sont dits de haute affinité , (de 108 à 1011 1/mol). L'affinité dépend du 2906614 8 degré de complémentarité stéréochimique entre les sites de combinaison de l'anticorps et les déterminants antigéniques. 5 On entend par avidité (ou affinité fonctionnelle) au sens de la présente invention, la force de liaison globale d'une molécule d'anticorps pour un antigène ou une particule. Cette force peut être fonction de l'affinité paratope/épitope, de la valence de l'anticorps qui 10 représente le nombre de site de liaisons par molécule d'anticorps (par exemple 2 pour un IgG, 10 pour un IgM) et/ou de la valence de l'antigène. L'avidité d'un anticorps pour un antigène dépend de l'affinité de chacun des sites d'anticorps pour les différents déterminants antigéniques 15 et est supérieure à la somme de ces affinités dans le cas d'antigènes et d'anticorps multivalents, reflétant le fait que toutes les liaisons entre l'antigène et l'anticorps doivent se rompre en même temps pour que les deux molécules se séparent. 20 Un premier aspect de la présente invention concerne un procédé de diagnostic de maladies neuropsychiatriques, de troubles du comportement alimentaire et/ou de maladies métaboliques comportant les étapes consistant à : 25 i) Mesurer l'affinité et/ou l'avidité d'anticorps issus d'un échantillon biologique dirigés contre une molécule biologique impliqués dans la régulation homéostasique (dans le sens physiologique), et/ou dans le comportement motivationnel, et/ou dans l'émotion; 30 ii) Comparer la valeur d'affinité obtenue avec une valeur contrôle. 2906614 9 On entend par valeur contrôle au sens de la présente invention, une valeur d'affinité ou d'avidité connue qui peut être soit (i) une valeur de référence de l'affinité et/ou l'avidité d'autoanticorps chez un sujet 5 sain ou (ii) une valeur de référence de l'affinité et/ou l'avidité d'autoanticorps chez un patient atteint d'une maladie NP, TCA ou métabolique donnée. On entend par échantillon biologique le sang, le sérum, la salive ou tout prélèvement provenant du patient 10 susceptible de contenir des immunoglobulines, de préférence le sang, le sérum et la salive. La mesure des constantes d'affinité et/ou de l'avidité peut être réalisée par l'intermédiaire de méthode bien 15 connues de l'homme du métier, et qui sont par ailleurs décrites dans le manuel de Pinckard (Pinckard, 1978). Pour la mesure de l'affinité, on peut tout particulièrement citer la méthode de dialyse à l'équilibre. Cette méthode peut permettre de mesurer la quantité 20 d'anticorps dans une solution. Cette méthode peut être utilisée dans le cas d'antigènes de petite taille (moins 100,000 Da), ces derniers devant pouvoir traverser la membrane à dialyse, alors que les anticorps de par leur taille ne peuvent pas diffuser. 25 Les deux partenaires sont placés dans des compartiments différents et l'antigène, qui peut être préalablement marqué, notamment par un isotope radioactif, est laissé à diffuser. Quand l'équilibre est atteint, l'antigène est quantifié dans chacun des deux 30 compartiments. Par l'application de la loi d'action de masse, bien connu de l'homme du métier (Pinckard, 1978), il est possible de déterminer la constante d'association à l'équilibre. 2906614 10 Pour la mesure de l'avidité et de l'affinité, on peut également utiliser un test d'élution en méthode ELISA modifiée (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), l'antigène 5 étant en phase solide et l'anticorps en phase liquide. Un agent de dissociation, par exemple un réactif chaotropique, notamment l'isothiocyanate NH4SCN, est utilisé pour dissocier les complexes antigènes-anticorps. Puisque les anticorps de faible avidité sont élués par des 10 concentrations plus bases d'agent de dissociation, la concentration pour éluer 50% des anticorps liés (index d'avidité) est une bonne mesure de l'avidité moyenne des anticorps analysés (Pullen GR J. Immunol Methods, 1986, 86: 83-7). 15 Une méthode privilégiée pour déterminer l'affinité et/ou l'avidité d'un anticorps est basée sur l'utilisation de biocapteurs optiques permettant de mesurer les interactions moléculaires en temps réel, par analyse de résonance plasmonique de surface. La résonance des plasmons 20 de surface est une méthode optique exploitant les ondes électromagnétiques de surface pour sonder les variations de masse, d'indice et d'épaisseur survenant à l'interface entre un métal et un diélectrique. Cette technique ne nécessite pas le marquage des biomolécules pouvant les 25 dénaturer. Les conditions de résonance sont sous l'influence du matériel adsorbé sur le film métallique, ou plus exactement une relation linéaire a été trouvée entre l'énergie de résonance et la concentration en masse des molécules 30 biologique, comme les protéines, l'ADN ou les sucres. Le signal de résonance plasmonique de surface (RPS) exprimé en unités de résonance (RU) est en fait une mesure indirecte de la concentration en masse à la surface de la puce. Cela 2906614 11 signifie que l'association et la dissociation du complexe anticorps/antigène peuvent être observées et qu'ultérieurement, les constantes, notamment la constante d'équilibre, peuvent être calculées. 5 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'affinité et/ou l'avidité est déterminée par mesure de la résonance plasmonique de surface selon la technologie BlAcore (Rich and Myszka, 2000). 10 L'instrument Biacore a pour fonction la visualisation en temps réel des interactions entre des biomolécules non marquées, alliée à un système fluidique, permettant de faire passer sur la puce un flux de solutions diverses à débit continu. Un des réactifs, par exemple l'antigène, est 15 retenu de manière spécifique sur une matrice appelée sensor chip . Les chips Biacore les plus utilisés sont constituées d'un support de verre recouvert d'or fonctionnalisé par un biopolymère, le dextran carboxyméthylé. Les anticorps sont, eux, injectés à débit 20 constant par un circuit microfluidique au contact de cette interface. Les changements de masse induits par l'association ou la dissociation des complexes modifient la réfringence du milieu et décalent la position de l'angle de résonance. L'enregistrement de la variation de l'angle de 25 résonance permet de suivre en temps réel la fixation de molécules injectées sur la puce. D'autres instruments permettant de mesurer l'affinité et/ou l'avidité d'un anticorps pour un antigène en se basant sur l'analyse de la résonance des plasmons sont 30 commercialiés, notamment IASYS, OWLS, IBIS, TISPR-Spreeta, Interactor/SPRiLab, SPRimager II. 2906614 12 En particulier, la molécule biologique envers laquelle l'anticorps dont on mesure l'affinité et/ou l'avidité est dirigé est (i) un neuropeptide, (ii) une hormone, ou (iii) un neurotransmetteur. 5 Selon un mode de réalisation particulier, la maladie neuropsychiatrique ou le trouble du comportement alimentaire est l'anorexie mentale, et la molécule biologique est l'hormone stimulant la mélanocyte alpha (aMSH). Selon un autre mode de réalisation particulier, le trouble du comportement alimentaire est la boulimie, et la molécule biologique est l'hormone stimulant la mélanocyte 15 alpha (a-MSH). Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la maladie est un trouble du comportement alimentaire, et l'hormone est la leptine. 20 Selon encore un mode de réalisation particulier l'invention concerne un procédé permettant de diagnostiquer des maladies neuropsychiatriques comprises dans le groupe comprenant les troubles de l'humeur, les troubles anxieux, 25 notamment la phobie sociale, la dépression, les troubles de la mémoire par (i) la mesure de l'affinité et/ou l'avidité d'anticorps issus d'un échantillon biologique dirigés contre un neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur choisi dans le groupe consistant en l'hormone libérant la 30 corticotropine (corticotropin-releasing hormone ou CRH), l'hormone adrenocorticotropique (1'adrenocorticotropic hormone ou ACTH), la vasopressine, l'ocytocine, et les 2906614 13 urocortines, puis (ii) la comparaison de la valeur d'affinité obtenue avec une valeur contrôle. Selon une autre variante, le procédé permet de 5 diagnostiquer des maladies neuropsychiatriques, notamment des troubles sexuels, des troubles du sommeil, des troubles anxieux, ou un trouble du comportement alimentaire par (i) la mesure de l'affinité et/ou l'avidité d'anticorps issus d'un échantillon biologique dirigés contre une molécule 10 biologique choisie dans le groupe comprenant les peptides de la famille de la mélanocortine, le peptide AgRP (agoutirelated peptide), le neuropeptide Y (NPY), l'hormone MCH (melanin-concentrating hormone), la galanine, l'hypocretine (orexine), ou la cocaïne and amphetamine-regulated 15 transcript (CART), puis (ii) la comparaison de la valeur d'affinité obtenue avec une valeur contrôle. Selon encore une autre variante, la méthode permet de diagnostiquer des maladies neuropsychiatriques associées 20 aux douleurs somatiques ou viscérales et aux troubles anxieux chez l'homme, par (i) la mesure de l'affinité et/ou l'avidité d'anticorps issus d'un échantillon biologique dirigés contre une molécule biologique choisie dans le groupe comprenant les peptides opioïdes, les peptide 25 tachykinines, l'ocytocine et les peptides de la famille de la mélanocortine, puis (ii) la comparaison de la valeur d'affinité obtenue avec une valeur contrôle. Selon une autre variante, la méthode permet de 30 diagnostiquer des troubles métaboliques et/ou des troubles fonctionnels digestifs, la molécule biologique étant choisie dans le groupe comprenant la somatostatine, l'hormone GHRH (growth hormone releasing hormone), 2906614 14 l'hormone TRH (thyrotropine releasing hormone), l'hormone GRH (gonadotropine releasing hormone), les hormones adenohypophysaires, l'insuline, le glucagon, la leptine, l'adiponectine, les cytokines, les peptides de la famille 5 de facteurs de croissance, les peptides de la famille de facteurs trophiques, le peptide vasoactif intestinal (VIP), le pituitary adenylate cyclase activating-peptide (PACAP), le glucagon-like peptide (GLP), la ghreline, la motiline, la cholécystokinine, la sécrétine, la gastrine, 10 l'oxyntomoduline, le peptide YY, le peptide pancréatique. Dans la présente invention, le diabète de type 1 n'est pas considéré comme une maladie métabolique. Selon un second aspect, la présente invention concerne 15 un kit de diagnostic permettant de mettre en oeuvre les procédés selon l'invention décrits ci-dessus. Ce kit de diagnostic contient (i) au moins une molécule biologique telle que définie précédemment, et contiendra de préférence (ii) au moins un échantillon contrôle, chaque échantillon 20 contrôle comprenant un anticorps dirigé contre l'une desdites molécules biologiques et dont l'affinité vis-à-vis de ladite molécule biologique est connue. Les molécules biologiques peuvent être présentes dans 25 le kit sous formes fixées sur un support, notamment une matrice type sensor chip Biacore , constituée d'un support de verre recouvert d'or fonctionnalisé par un biopolymère, le dextran carboxyméthylé, permettant ainsi leur utilisation pour déterminer directement l'affinité 30 et/ou l'avidité en utilisant un appareil BlAcore . Selon un troisième aspect, la présente invention concerne des composés modulant la concentration des 2906614 15 complexes formés par (i) une molécule biologique impliquée dans la régulation homéostasique et/ou dans le comportement motivationnel et/ou dans l'émotion, et (ii) un anticorps X dirigé contre ladite molécule biologique, en tant que 5 médicament. La molécule impliquée dans la régulation homéostasique, dans le comportement motivationnel et/ou dans l'émotion peut être notamment un neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur. 10 Selon une première variante de cet aspect de l'invention, ledit composé module l'affinité de l'anticorps X pour ladite molécule biologique. Selon une seconde variante, ledit compose est une molécule leurre analogue à ladite molécule biologique, 15 notamment un agoniste, capable de former un complexe avec l'anticorps X. Selon une autre variante, ledit composé est une immunoglobuline ou un fragment de celle-ci, notamment les fragments Fab et/ou Fab', qui présente une affinité pour 20 ladite molécule biologique supérieure à celle de l'anticorps X pour la même molécule biologique, de telle sorte que l'immunoglobuline induit la dissociation de l'anticorps X impliqué dans le complexe anticorps X/molécule biologique en formant un nouveau complexe 25 immunoglobuline/ molécule biologique. La constante d'association Ka, qui représente l'affinité, de l'immunoglobuline diffère de celle de l'anticorps X d'un facteur 10 à 10000, de préférence 100 à 1000. 30 En particulier, l'aspect thérapeutique de cette invention concerne l'utilisation, pour le traitement des maladies NP et TCA, d'immunoglobulines dirigées contre des neuropeptides spécifiques. Par exemple, pour la thérapie de 2906614 16 l'anorexie mentale, maladie caractérisée par la diminution de l'affinité des autoanticorps IgM pour l'a-MSH (voir la partie exemple), il serait nécessaire d'apporter aux malades des immunoglobulines, de préférence des IgM, 5 possédant une affinité pour l'a-MSH plus forte que l'affinité des autoanticorps IgM du patient. Dans chaque cas de maladie NP, de TCA et de maladie métabolique, le choix des immunoglobulines thérapeutiques (nature de l'Ig et/ou de l'affinité) sera basé sur les résultats des tests 10 diagnostiques décrits dans la première partie de cette invention, en mesurant l'affinité des autoanticorps dirigés contre des neuropeptides/ hormones pour déterminer quel système peptidergique est concerné. Selon ce troisième aspect de l'invention, on peut citer 15 le traitement de l'obésité par l'utilisation de composés modulant la concentration des complexes formés par des autoanticorps anti-ghreline et la ghreline. Les composés selon ce troisième aspect de l'invention 20 peuvent être compris dans une composition comprenant en outre des excipients pharmaceutiquement acceptables ou des principes actifs admis à la pharmacopée. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne 25 l'utilisation de composés modulant la concentration des complexes formés par (i) une molécule biologique impliquée dans la régulation homéostasique, et/ou dans le comportement motivationnel, et/ou dans l'émotion et (ii) un anticorps X dirigé contre ladite molécule biologique pour 30 la fabrication de médicaments destinés à traiter des maladies neuropsychiatriques, des troubles du comportement alimentaire et/ou des maladies métaboliques. 2906614 17 Les maladies à traiter et les molécules biologiques selon ce mode de réalisation sont identiques à celles détaillées ci-dessus dans la partie concernant des méthodes de diagnostiques selon le premier aspect de l'invention. 5 Les composés selon ce quatrième aspect de l'invention peuvent être soit : (i) des composés modulant l'affinité de l'anticorps X pour ladite molécule biologique ; soit 10 (ii) des molécules leurre analogues à ladite molécule biologique, notamment des agonistes, capable de former un complexe avec l'anticorps X ; soit (iii) une immunoglobuline ou un fragment de celle-ci (notamment un fragment Fab et/ou un fragment Fab') qui 15 présente une affinité pour ladite molécule biologique supérieure à celle de l'anticorps X pour la même molécule biologique, de telle sorte que l'immunoglobuline induit la dissociation de l'anticorps X impliqué dans le complexe anticorps X/molécule biologique en formant un nouveau 20 complexe immunoglobuline/ molécule biologique. La constante d'association Ka, qui représente l'affinité, de l'immunoglobuline diffère de celle de l'anticorps X d'un facteur pouvant aller de 10 à 10000, et notamment de 100 à 1000. 25 Une variante de cet aspect de l'invention est l'utilisation d'immunoglobulines ou de fragments de celles-ci, dirigés spécifiquement contre des neuropeptides, des hormones ou des neurotransmetteurs, dont la constante 30 d'affinité est connue, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter des maladies neuropsychiatriques, des troubles du comportement alimentaire et/ou des maladies métaboliques. 2906614 18 Un mode de réalisation particulier de l'invention porte sur l'utilisation d'immunoglobulines ou de fragments de celles-ci, notamment des IgG, IgM et/ou des IgA, ayant 5 une affinitédéterminé pour le neuropeptide a-MSH, par exemple 500 à 1500 Unité de résonance mesurée par BlAcore pour les IgM, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter l'anorexie mentale. Les valeurs des unités de résonance en équilibre représentent l'affinité relative des 10 autoAc. Un autre mode de réalisation particulier porte sur l'utilisation d'immunoglobulines ou un fragment de celle-ci (Fab et/ou Fab') de forte affinité pour l'a-MSH (500 à 1500 RU) pour la fabrication d'un médicament destiné à 15 traiter l'anorexie mentale. Ces valeurs d'affinité sont convertibles en unités conventionnelles par l'analyse en BlAcore de plusieurs dilutions d'un échantillon dont la concentration en autoAc est connue suivie par une transformation en Ka en utilisant 20 par exemple le logiciel BlAevaluation (Biacore Int. AB, Uppsala, Suède), comme décrit en détail dans l'article de Adamczyk M et al (Adamczyk et al., 2000). Selon ce quatrième aspect de l'invention, on peut citer l'utilisation de composés modulant la concentration des 25 complexes formés par des autoanticorps anti-ghreline et la ghreline pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter l'obésité. Les médicaments selon ce quatrième aspect de 30 l'invention peuvent comprendre en outre des excipients pharmaceutiques acceptables ou des principes actifs admis à la pharmacopée. 2906614 19 Les médicaments peuvent se présenter sous toute forme permettant une administration efficace du principe actif selon l'invention. Tout particulièrement ils peuvent se présenter sous forme liquide, notamment de manière à 5 pouvoir être injectés. Ils peuvent également se présenter sous d'autres formes permettant une injection. Ces médicaments peuvent être des solutions ou des émulsions. Tout particulièrement il s'agit d'une solution aqueuse. 10 Le médicament peut comprendre en outre au moins un additif, notamment choisi dans le groupe comprenant: - un solvant, notamment aqueux ou non-aqueux, hydrophile ou hydrophobe, - un tensioactif, par exemple non ionique, 15 anionique, cationique, ou un mélange de tensioactif, et tout particulièrement un tensioactif non ionique, - un agent chélatant, - un conservateur, notamment un antioxydant ou un antimicrobien, et 20 - un mélange de ceux-ci. La délivrance chez l'homme de ces composés en tant que médicament, ou des médicament comprenant ces composés, notamment des immunoglobulines d'affinité déterminée, 25 pourra s'effectuer par administration passive (entérale ou parentérale) ou par immunisation active soit (i) avec des peptides choisis spécifiquement pour leur capacité à induire la production des immunoglobulines ayant l'affinité désirée, soit (ii) des ADN, des ARN ou leurs dérivées 30 codant pour lesdits peptides. 2906614 20 L'objet de l'invention sera mieux compris à la lumière des exemples présentés ci-après donnés à titre illustratif et qui n'ont pas un caractère limitatif. 5 Un exemple de la présente invention est l'identification de marqueurs biologiques de TCA tels que l'anorexie mentale de type restrictive et l'anorexie mentale de type mixte avec boulimie. On parle d'anorexie restrictive lorsque le patient mange très peu alors que 10 l'on parle d'anorexie de type mixte lorsque le patient mange très peu et a parfois des crises de boulimie suivis souvent par des vomissements. L'affinité d'autoanticorps dirigés contre l'a-MSH provenant d'un patient atteint de TCA et d'un sujet sain, a 15 été déterminée. Les autoanticorps dirigés contre les neuropeptides/hormones peuvent être isolés à partir du sang ou d'autres liquides biologique humain. Tout équipement 20 spécialement conçu pour mesurer des forces d'interactions chimiques entre les protéines, et qui permet d'exprimer des valeurs d'affinité d'une protéine pour l'autre, peut être utilisé afin de déterminer l'affinité et/ou l'avidité des autoanticorps. 25 Dans l'expérience décrite ci-après, la technique BIAcore a été utilisée pour déterminer l'affinité des autoanticorps. Le protocole utilisé est le suivant : 1. Séparation de sérum par centrifugation de sang provenant d'une part de sujets atteints de TCA et, d'autre part, provenant de sujet sain (2000 g, 10 min. 4 C) ; 30 2906614 21 2. Purification des immunoglobulines G (IgG) totaux sur la protéine G / agarose à partir du sérum (Sigma St. Louis, MO, code produit P7700); 3. Dialyse des IgG totaux purifiées avec le tampon 5 phosphate saline (PBS) à travers les membranes de dialyse (MWCO 6-8000, Spectrum lab Inc. Interchim, France) ; 4. Purification des immunoglobulines M (IgM) à partir du plasma (ou du plasma après la séparation des IgG). Le plasma est dialysé à travers les membranes de 10 dialyse (MWCO 6-8000, Spectrum lab Inc. Interchim, France) contre 1 litre d'eau distillée. Après l'apparition du précipitât dans les membranes, le contenu est centrifugé et le culot contenant les IgM est dilué dans un tampon phosphate, NaCl 0,2M; 15 5. Préparation de la matrice (Sensor chip CM5, Biacore Int. AB, Uppsala, Suède) par la liaison avec 35 pl du peptide alpha-MSH (Bachem, Suisse, code produit H-1075) dilué à 1 mg/ml dans un tampon sodium acétate 10mM en utilisant un Kit pour le Couplage des Amines (Biacore Int. 20 AB, Uppsala, Suède, Code produit: BR-1000-50) qui permet l'immobilisation covalente des ligands portant un groupe primaire amine. 6. Mesure de l'affinité des autoanticorps lier à alpha-MSH par l'injection dans un appareil Biacore (Biacore 25 Int. AB, Uppsala, Suède) de 25 pl de chaque échantillon d'IgG totaux et d'IgM purifiés. 7. Analyse des résultats par la comparaison de valeurs de l'affinité ('RU'- unité de résonance) entre les sujets atteints de TCA et les sujets sains (contrôle). 30 Le même protocole est valable pour les mesures de l'affinité de toutes les classes d'Ig, notamment IgA, IgE, 2906614 22 IgG et IgM, dirigés contre d'autres neuropeptides/hormones et dans les cas d'autre maladies NP, TCA ou métaboliques. Les résultats sont représentés aux Figures 1 et 2. 5 La Figure 1 est un histogramme représentant l'affinité des autoanticorps IgG dirigés contre l'a-MSH. La colonne (1) représente les sujets sains, la colonne (2) représente les sujets souffrant d'anorexie mixte et la colonne (3) représente les sujets souffrant d'anorexie restrictive. 10 La Figure 2 est un histogramme représentant l'affinité des autoanticorps IgM dirigés contre l'a-MSH. La colonne (1) représente les sujets sains, la colonne (2) représente les sujets souffrant d'anorexie mixte et la colonne (3) représente les sujets souffrant d'anorexie restrictive. 15 L'affinité est exprimée en unité de résonance ( RU ) qui est une unité arbitraire utilisé dans les méthodes de mesure d'affinité et/ou d'avidité basées sur l'étude de la résonance plasmonique. 20 L'analyse de la Figure 1 montre que l'augmentation de l'affinité des autoanticorps IgG dirigés contre l'a-MSH est significativement associée à l'anorexie de type mixte. En effet, l'affinité des IgG anti-a-MSH présents chez les patients souffrant d'anorexie mixte (colonne(2)) est 25 significativement supérieure à celle des autoanticorps IgG anti-a-MSH présents chez les sujets sains (colonne (1)) et des patients souffrant d'anorexie restrictive (colonne (3)). Par ailleurs, l'affinité des autoanticorps IgG antia-MSH est similaire entre un sujet sain et un sujet 30 atteint d'anorexie restrictive (N=10, Kruskal-Wallis test p pendant 40 min à température ambiante. 5. La réaction est arrêtée par 50 ml de NaOH 3N. La densité optique est déterminée à 405 nm dans un lecteur de microplaques. 10 6. En divisant les valeurs de densité optique obtenues en ELISA directe par la valeur de densité optique obtenue en ELISA avec dissociation, un ratio anticorps libres/anticorps complexés est déterminé. Plus le ratio est élevé, moins de complexes immuns sont présents. 15 Ainsi, les variations d'affinité ou d'avidité (qui représente l'affinité totale) des autoanticorps (notamment IgG, IgM et/ou IgA) dirigés contre l'a-MSH ont été identifiées comme des marqueurs biologiques des TCA. 20 L'utilisation de ces marqueurs dans le diagnostic des TCA est justifiée par le rôle important de l'a-MSH dans la régulation de l'appétit. Même si l'affinité des autoanticorps dirigés contre l'a-MSH reste le marqueur clé des TCA, il est cependant clair que, du fait du caractère 25 multifactoriel des TCA, ceux-ci peuvent être associés à une dérégulation d'autres systèmes peptidergiques que l'a-MSH de façon variable selon les patients. En appliquant le même principe, des changements 30 d'affinité des autoanticorps dirigés contre d'autres molécules biologiques, notamment des neuropeptides/ hormones, seront identifiés comme marqueurs biologiques d'autres maladies NP en fonction du rôle majeur de chaque 2906614 27 neuropeptide/ hormone dans les mécanismes homéostatiques, du comportement motivationnel, de l'émotion ou du métabolisme. Citons, par exemple, le changement de l'affinité des autoanticorps dirigés contre la vasopressine 5 comme marqueur de la dépression. La signification biologique des changements de l'affinité des autoanticorps dirigés contre chaque neuropeptide/ hormone individuel, ou en combinaison, dans les maladies NP, TCA et maladies métaboliques peut donc 10 être déterminée en appliquant les méthodes de diagnostic selon la présente invention. Dans la phase initiale de mise au point, des tests diagnostiques des maladies NP et TCA déterminant les valeurs d'affinité serviront comme marqueurs pathologiques, 15 par comparaison avec les valeurs d'affinité correspondantes déterminées chez des sujets sains. La détection des marqueurs biologiques selon la présente invention permettra le diagnostic rapide, spécifique et non équivoque des maladies NP, TCA et 20 métabolique chez les sujets nécessitant une prise en charge spécialisée, facilitant l'utilisation d'une approche thérapeutique étiopathogénique et individuellement ciblée pour chaque patient. En outre, la détection de ces marqueurs au cours du 25 suivi de ces maladies NP, TCA, ou métaboliques contribuera à l'évaluation biologique de l'efficacité thérapeutique des traitements et de l'évolution vers la guérison. Enfin, la détection de ces marqueurs chez des individus qui présentent des symptômes débutants de 30 maladies NP ou TCA, ou chez des individus issus de familles atteintes de maladies NP ou de TCA pourra contribuer à un repérage et une prise en charge précoce de ces affections, voire à la prévention de leur développement. 2906614 28 RÉFÉRENCES Adamczyk M, Moore JA, Yu Z. 2000. Application of Surface Plasmon Resonance toward Studies of Low-Molecular-5 Weight Antigen-Antibody Binding Interactions. Methods 20:319-328. Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Wittchen HU, Olesen J. 2005. Cost of disorders of the brain in Europe. Eur J Neurol 12 Suppl 1:1-27. 10 Black JL, 3rd, Silber MH, Krahn LE, Fredrickson PA, Pankratz VS, Avula R, Waiker DL, Slocumb NL. 2005. Analysis of hypocretin (orexin) antibodies in patients with narcolepsy. Sleep 28:427-431. Choi YH, Li C, Page K, Westby A, Della-Fera MA, Lin 15 J, Hartzell DL, Baile CA. 2003. 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REVENDICATIONS 1) Procédé de diagnostic de maladies neuropsychiatriques, de troubles du comportement alimentaire et/ou de maladies métaboliques comportant les étapes consistant à : i) Mesurer l'affinité et/ou l'avidité d'anticorps issus d'un échantillon biologique dirigés contre une molécule biologique impliquée dans la régulation homéostasique, et/ou dans le comportement motivationnel, et/ou dans l'émotion; ii) Comparer la valeur d'affinité obtenue avec une valeur contrôle. 2) Procédé selon la revendication 1, ladite molécule biologique étant un neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant un procédé de diagnostic de l'anorexie mentale ou de la boulimie, la molécule biologique étant l'hormone stimulant la mélanocyte alpha (a-MSH). 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant un procédé de diagnostic d'une maladie neuropsychiatrique choisie dans le groupe comprenant les troubles de l'humeur, les troubles anxieux, notamment la phobie sociale, la dépression, les troubles de la mémoire, la molécule biologique étant choisie dans le groupe consistant en l'hormone libérant la corticotropine (corticotropinreleasing hormone ou CRH), l'hormone adrenocorticotropique (l'adrenocorticotropic hormone ou ACTH), la vasopressine, l'ocytocine, et les urocortines. 2906614 33 5) Procédé selon, la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant un procédé de diagnostic d'une maladie neuropsychiatrique, notamment des troubles sexuels, des troubles du sommeil ou des troubles anxieux, ou un trouble 5 du comportement alimentaire, ladite molécule biologique étant choisie dans le groupe comprenant les peptides de la famille de la melanocortine, le peptide AgRP (agouti-gene related peptide), le neuropeptide Y (NPY), l'hormone MCH (melanin-concentrating hormone), la galanine, l'hypocretine 10 (orexine), ou le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (CART). 6) Procédé selon la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant un procédé de diagnostic d'une maladie 15 neuropsychiatrique associée aux douleurs somatiques ou viscérales et aux troubles anxieux chez l'homme, ladite molécule biologique étant choisie parmi le groupe comprenant les peptides opioïdes, les peptides tachykinines, l'ocytocine et les peptides de la famille de 20 la melanocortine. 7) Procédé selon la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant un procédé de diagnostic d'un trouble métabolique et/ou d'un trouble fonctionnel digestif, ladite 25 molécule biologique étant choisie dans le groupe comprenant la somatostatine, l'hormone GHRH (growth hormone releasing hormone), l'hormone TRH (thyrotropine releasing hormone), l'hormone GRH (gonadotropine releasing hormone), les hormones adenohypophysaires, l'insuline, le glucagon, la 30 leptine, l'adiponectine, les cytokines, les peptides de la famille des facteurs de croissance, les peptides de la famille des facteurs trophiques, le peptide vasoactif intestinal (VIP), le pituitary adenylate cyclase activating-peptide (PACAP), le glucagon-like peptide (GLP), 35 la ghreline, la motiline, la cholécystokinine, la 2906614 34 sécrétine, la gastrine, l'oxyntomoduline, le peptide YY, le peptide pancréatique. 8) Un kit de diagnostic qui contient (i) au moins une 5 molécule biologique choisie parmi une neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur, impliquée dans la régulation homéostasique, et /ou dans le comportement motivationnel, et/ou dans l'émotion, (ii) au moins un échantillon contrôle comprenant un anticorps dirigé contre 10 ladite molécule biologique et dont l'affinité vis-à-vis de ladite molécule biologique est connue. 9) Composé modulant la concentration des complexes formés par (i) une molécule biologique choisie parmi une 15 neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur, impliquée dans la régulation homéostasique, et/ou dans le comportement motivationnel et/ou dans l'émotion, et (ii) un anticorps X dirigé contre ladite molécule biologique, en tant que médicament. 20 10) Composé selon la revendication 9, ledit composé étant choisi parmi : (i) un composé qui module l'affinité de l'anticorps X pour ladite molécule biologique ; et/ou 25 (ii) une molécule leurre analogue à ladite molécule biologique, notamment un agoniste, capable de former un complexe avec l'anticorps X ; ou (iii) une immunoglobuline ou un fragment de celle-ci qui présente une affinité pour ladite molécule biologique 30 supérieure à celle de l'anticorps X pour la même molécule biologique, de telle sorte que l'immunoglobuline induit la dissociation de l'anticorps X impliqué dans le complexe anticorps X/molécule biologique en formant un nouveau complexe immunoglobuline/ molécule biologique. 35 2906614 35 11) Utilisation de ,composés modulant la concentration des complexes formés par : (i) une molécule biologique choisie parmi une neuropeptide, une hormone ou un neurotransmetteur, 5 impliquée dans la régulation homéostasique, et/ou dans le comportement motivationnel, et/ou dans l'émotion ; et (ii) un anticorps X ou un fragment de celui-ci dirigé contre ladite molécule biologique ; pour la fabrication de médicaments destinés à traiter 10 des maladies neuropsychiatriques, des troubles du comportement alimentaire et/ou des maladies métaboliques. 12) Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle ledit composé modulant la concentration de 15 complexes molécule biologique/anticorps X est une immunoglobuline ou un fragment de celle-ci qui présente une forte affinité (500 à 1500 RU) pour l'a-MSH et en ce que ledit médicament fabriqué est destiné à traiter l'anorexie mentale. 20