Brevet FR2905949A1 — publié le 20080321

La présente invention concerne des dérivés fluorés de catharanthine, leur préparation et leur utilisation comme précurseurs d'alcaloïdes dimères de Vinca fluorés, et en particulier de la vinflunine. La vinflunine 1 est un agent anticancéreux à large spectre développé par les laboratoires Pierre Fabre. Cette molécule est un analogue fluoré de la Navelbine 5 qui est le médicament de référence pour le traitement des cancers du sein et des bronches. La structure de la vinflunine est très proche de celle de la Navelbine dont elle ne diffère que par la présence d'un groupement gem-difluoré en C20-, et par l'absence de la double liaison C3.-C4 . La vinflunine 1 (Javlor ) est le composé fluoré le plus actif découvert au cours de ces dernières années. Il est actuellement en phase III d'essais cliniques dans le traitement des cancers du sein, de la vessie et du poumon et s'annonce aujourd'hui comme la molécule la plus prometteuse issue de la famille des alcaloïdes de Vinca. La vinflunine est préparée industriellement à partir du précurseur anhydrovinblastine 4 qui est obtenu par le couplage de deux sous unités : catharanthine 2 et vindoline 3 qui sont directement extraites des feuilles de pervenche de Madagascar (Schéma 1). N 3 Me Fi CO2Me couplage + MeO anhydrovinblastine, 4 Schéma 1 2905949 2 L'anhydrovinblastine 4 peut ensuite être transformée en Navelbine 5 par contraction de cycle ou en vinflunine 1 par introduction de deux atomes de fluor sur la chaîne latérale du fragment "nord" suivie d'une contraction de cycle (Schéma 2). 5 Cette opération de fluoration s'opère en milieu superacide (HFSbF5) en présence de CC14. Le procédé est particulièrement drastique, conduisant à une dégradation partielle de l'alcaloïde dimérique 4 et donc à une diminution du rendement chimique global de la transformation. La gem-difluoration en 20' procède 10 avec une réduction concomitante de l'insaturation 3'-4'. Le centre stéréogène formé en 4' est de configuration absolue (S). anhydrovinblastine, 4 contraction Navelbine , 5 fluoration contraction Schéma 2 15 Le rendement de l'étape de fluoration de l'anhydrovinblastine 4 en milieu superacide est de l'ordre de 40 à 50%. L'anhydrovinblastine 4 est un produit à forte valeur ajoutée qui est par ailleurs l'intermédiaire clef dans la synthèse industrielle de la Navelbine 5. L'étape de fluoration 20 entraîne donc le sacrifice d'une quantité non négligeable de ce précieux intermédiaire. Cette situation risque de conduire à 2905949 3 terme à une forte augmentation de la demande en feuilles de Pervenche. Plusieurs stratégies sont donc à l'étude pour continuer le développement de la vinflunine 1 tout en assurant la production de la Navelbine . 5 Partant du constat que la fluoration de l'anhydrovinblastine en milieu superacide ne modifie que son fragment "nord" qui est issu de la catharanthine, il a été préconisé, dans le cadre de la présente invention, une solution qui consiste à introduire les atomes de fluor directement sur le 10 squelette de la catharanthine 2. Cette approche présente plusieurs avantages : elle introduit le fluor en amont de la synthèse sur un produit à moins forte valeur ajoutée que l'anhydrovinblastine 4. Elle ne remet pas en cause le schéma de synthèse industriel puisqu'elle utilise également l'étape de 15 couplage biomimétique avec la vindoline 3. En effet, la difluoro-catharanthine 6 peut ensuite être couplée à la vindoline 3 pour obtenir la diflucro-anhydrovinblastine 7. Cette dernière est enfin convertie en deux temps en vinflunine 1, de manière bien connue de l'homme du métier, par une réaction de 20 contraction de cycle suivie d'une réaction de réduction de l'insaturation C3.-C4 (schéma 3). 2905949 4 couplage + MeO 3 difluoro-anhydrovinblastine, 7 réduction Me H CO2Me difluoro-Navelbine , 8 vinflunine, 1 Schéma 3 Cette approche permet par ailleurs d'accéder à d'autres 5 dérivés difluorés originaux (difluoro-anhydrovinblastine 7, difluoro-Navelbine 8) qui ne sont pas accessibles en conditions conventionnelles superacides. Ces molécules sont d'autant plus intéressantes que l'étude de la relation structure activité a montré que la région 4' et 20' des alcaloïdes de Vinca est 10 fortement liée à leur activité anti-tumorale. De plus, le couplage d'intermédiaires de synthèse (et dérivés) de la catharanthine fluorée permet également de produire d'autres dérivés fluorés originaux d'alcaloïdes dimères de Vinca. Ainsi, la présente invention concerne des dérivés fluorés 15 de catharanthine répondant à la formule générale I : 4 , 2905949 5 I dans laquelle : la ligne en pointillée exprime la possibilité de la 5 présence d'une double liaison lorsque la substitution -X est absente ou bien d'une simple liaison lorsque -X désigne une substitution pour un groupement : • OR, • NR' R" , 10 • SR, ou • un atome d'halogène avec R, R' et R" désignant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6r - R1, R2 et R3 représentent indépendamment les uns des autres 15 un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle, à la condition toutefois que l'un au moins des radicaux R1 et R2 représente un atome de fluor, et - n = 1 ou 2. La présente invention concerne également l'utilisation de ces 20 dérivés fluorés comme intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation d'alcaloïdes dimériques de Vinca fluorés, en particulier comme partenaires réactionnels dans des réactions de couplage avec la vindoline ou bien avec un dérivé de la vindoline. En particulier, on obtiendra la vinflunine par 25 couplage de la vindoline et de la difluoro-catharanthine conduisant à la difluoro-anhydrovinblastine qui, à son tour, sera soumise à une réaction de contraction de cycle suivie d'une réaction de réduction de la double liaison endocyclique en position C3, - Cq, . 2905949 6 L'introduction des atomes de fluor sur la catharanthine 2 pouvait être envisagée via oxydation la chaîne latérale de la catharanthine et fluoration. Des essais d'oxydation directe de la chaîne latérale n'ont cependant pas permis d'obtenir la 5 catharanthine oxydée 9 avec des rendements qui soient satisfaisants. N H CO2Me 7/ CO2Me O F F catharanthine oxydée 9 difluoro-catharanthine 6 catharanthine 2 Schéma 4 10 L'activation de la chaîne latérale a néanmoins pu être réalisée par isomérisation de la double liaison endocyclique vers la position exocyclique avant aménagement fonctionnel. La réaction d'isomérisation de 2 en 10 est réalisée 15 sous pression partielle d'hydrogène en présence de palladium sur charbon. Le noyau indole est ensuite protégé sous la forme d'un carbamate de méthyle 11 et l'azote tertiaire sous la forme d'un amide 12. 2905949 7 2 N H CO2Me isocatharanthine 10 OsO4, NMO 85% O 1) SOCl2. NEt3 60% 12 MnO2 85% McO2C CO2Me 14 1) Deoxofluor 2) K2CO3, McOH NaBH4 BF3.OEt2 43% 55% N difluoro-Navelbine 8 Me H CO2Me CICO2Me, KH 82% N McO2C CO2Me 11 I2/H20 82% 1) NBu4F 2) H2SO4 15 Schéma 5 Réduction La double liaison de 12 est ensuite dihydroxylée par OsO4 5 et le diol résultant 13 est activé en deux temps sous la forme d'un sulfate cyclique 14. L'alcool allylique 15 est obtenu par action de fluorure de tétrabutylammonium suivi d'un traitement à l'acide sulfurique. La fonction alcool est alors oxydée par MnO2 et l'énone résultante 16 est difluorée par action du DeoxofluorTM 2905949 8 (trifluorure de bis(2-méthoxyéthyi)aminosulfure). Le groupement protecteur de l'indole (carbamate) est éliminé par l'action de carbonate de potassium dans le méthanol. Le groupement amide de 17 est enfin réduit pour conduire à la difluoro-catharanthine 6. 5 Cette dernière peut, au même titre que la catharanthine d'origine naturelle, être couplée à la vindoline pour fournir l'analogue fluoré de l'anhydrovinblastine (7) qui, après contraction de cycle, conduit à l'analogue fluoré de la Navelbine (8). Enfin, une réduction sélective de l'insaturation 10 du fragment nord conduit à la vinflunine 1. Des intermédiaires de synthèse de la difluoro-catharanthine 6 peuvent être valorisés par des aménagements fonctionnels qui ne conduisent pas à la difluoro-catharanthine mais à des analogues structurels. Ces analogues peuvent, au même titre que 15 la catharanthine d'origine naturelle, être couplés à la vindoline pour conduire aux alcaloïdes dimères fluorés correspondants. Ainsi, au départ de l'intermédiaire 13, une oxydation de la fonction alcool secondaire permet d'accéder à la cétone 18. Une 20 fluoration du cétoalcool 18 par du DAST (trifluorure de diéthylaminosulfure) génère le difluoro-alcool 19. Ce dernier pourrait, après les étapes de déprotections usuelles (-. 20) être couplé à la vindoline pour former l'analogue difluoré 21 de la vinblastine qui est également un alcaloïde aux propriétés 25 anticancéreuses remarquables (Schéma 6). 0 OH Swern Ox ~L I N DAST F F N 50% N 56% N McO2C CO2Me OH McO2C CO2Me OH McO2C CO2Me OH 13 18 19 Déprotections Couplage vindoline Schéma 6 2905949 9 Enfin, l'introduction d'un seul atome de fluor sur le squelette de la catharanthine est possible à partir de l'intermédiaire 15 (Schéma 7). Lorsque ce dernier est traité par du DAST, il se forme le produit de mono-fluoration de la chaîne 5 latérale (22). Comme déjà évoqué ci-dessus, ce produit conduit à la monofluoro-anhydrovinblastine 24 et à la monofluoro-Navelbine 25 qui peut conduire à l'analogue monofluoré de la vinflunine par une étape supplémentaire de réduction de la double liaison. O DAST 49% 15 22 23 Couplage vindoline Me ~ CO2Me fluoro-anhydrovinblastine 24 Me CO2Me monofluoro-Navelbine 25 Déprotections 10 Schéma 7 Il apparaît que la présente invention offre une stratégie alternative à la synthèse classique de la vinflunine, permettant la mise en oeuvre d'un procédé plus efficace et donc plus 15 économique. Par ailleurs, l'utilisation d'intermédiaires fluorés de catharanthine selon l'invention, par exemple : la catharanthine mono-fluorée 23 et la difluorohydroxycatharanthine 20, dans des réactions de couplage avec la vindoline 3, permet la préparation de nouveaux alcaloïdes 20 dimériques à potentialité anti-cancéreuse. D'autres analogues structuraux spécifiques de la Na.velbine et de la vinflunine peuvent être facilement accessibles par cette voie. Tous les modes de préparation et schémas réactionnels décrits ci-dessus ont été détaillés dans le cas de la 25 préparation de dérivés fluorés de catharanthine répondant à la formule générale (I) dans laquelle n = 2. Tous les dérivés 2905949 10 correspondants répondant à la formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent être obtenus aisément par un procédé de contraction du cycle correspondant au niveau du pont Nord de la catharanthine, par des techniques bien connues de l'homme du 5 métier et en particulier celles décrites par Andriamialisoa, R.Z. ; Langlois, N. ; Langlois Y. ; Potier P. Tetrahedron, 1980, 36, 3053-3060. La présente invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples de préparation mentionnés ci-après à titre 10 illustratif des principales étapes conduisant aux dérivés fluorés de catharanthine, et en particulier à la 20,20-difluorocatharanthine. Isocatharanthine (10) A une suspension de palladium (10% en masse) sur charbon (5,7 g, 5,4 mmol, 0,2 équiv.) préalablement activé par de l'hydrogène dans du MeOH (150 mL) est ajoutée la (+)- 20 catharanthine 2 (9,0 g, 26,8 mmol, 1 équiv.) en solution dans le MeOH (100 mL). Le mélange réactionnel est placé sous pression réduite en hydrogène (0,3 bar), puis isolé et laissé sous agitation réduite à température ambiante. La réaction est suivie par RMN 1H jusqu'à disparition du produit de départ (environ 2 25 h). Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur celite 545, puis recristallisé dans le MeOH pour conduire au composé 10 (6,5 g, 19,3 mmol, 72%) sous la forme de cristaux translucides. 13 15 2905949 11 Formule brute : C21H24N2O2 Rf = 0,35 (Hexane/ AcOEt 3/7) F = 78 C-81 C RMN 1H (CDC13) : 8,08 (si, 1H M = 336 g.mol-1 NH) ; 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H- 5 11) ; 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,22-7,10 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,48-5,32 (m, 1H, H-20) ; 4,05 (s, 1H, H-5) ; 3,73 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,62-3,46 (m, 1H, H-7) ; 3,44-3,24 (m, 2H, H-7 et H-8) ; 3,18-3,10 (m, 1H, H-19) ; 3,08-2,92 (m, 2H, H-19 et H-8) ; 2,88-2,74 (m, 1H, H-1) ; 2,44-2,26 (m, 2H, H-3); 2,20-2,08 (m, 10 1H, H-2) ; 1,90-1,78 (m, 1H, H-1) ; 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 175,2 ; 137,7 ; 135,9 ; 129,5 ; 122,6 ; 120,1; 119,4 ; 119,0 ; 111,2 ; 111,1 ; 64,2 ; 56,1 ; 53,8 ; 53,3 ; 51,1 ; 38,0 ; 30,3 ; 27,9 ; 22,0 ; 13,4. 15 IR (film) : 3368, 2916, 2855, 1714, 1461, 1264, 740 cm-1. SM (ESI TOF) : 337 [M+H+] (100). [a] D'0 = + 35 (c = 2,3 ; CHC13) Na-carbométhoxyisocatharanthine (11) A une suspension d'hydrure de potassium (0,72 g, 6,3 mmol, 1,5 équiv.) dans du THF (10 mL) est ajoutée goutte à goutte à 0 C une solution de 10 (1,35 g, 4 mmol, 1 équiv.) dans du THF 25 (20 mL). Après 30 minutes sous agitation à 0 C, est ajouté goutte-à-goutte du chloroformate de méthyle (0,5 mL, 6,3 mmol, 1,5 équiv.). Après 1 h sous agitation à 0 C, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 18 h. Une solution aqueuse de K2CO3 saturée (10 30 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du CH2C12 (3x20 mL), les phases organiques sont collectées, séchées sur 20 2905949 12 Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par chromatographie sur silice (Eluant : CH2C12/MeOH 97/3) pour conduire à 11 (1,3 g, 3,3 mmol, 82%) sous la forme d'un solide blanc. 5 Formule brute : C23H26N2O4 M = 394 g.mol-1 Rf = 0,4 (CH2C12/MeOH 94/6) F = 62 C-64 C RMN 1H (CDC13) : 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-11) ; 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,38-7,16 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,32-5,18 10 (m, 1H, H-20) ; 4,06 (s, 1H, H-5) ; 3,86 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,68 (m, 1H, H-7) ; 3,54 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,40-3,12 (m, 2H, H-7 et H-8) ; 2,99 (m, 1H, H-19) ; 2,86 (m, 1H, H-19) ; 2,80-2,65 (m, 2H, H-8 et H-1) ; 2,44 (d, J = 16 Hz, 1H, H-3) ; 2,30 (d, J = 16 Hz, 1H, H-3) ; 2,06 (m, 1H, H-2) ; 1,76 (d, J = 14Hz, 1H, H-1) ; 15 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 173,4 ; 151,8 ; 138,1 ; 135,8 ; 129, 5 ; 124,6; 122,7 ; 119,7 ; 118,2 ; 115,5 ; 60,6 ; 57,9 ; 54,1 ; 53,0 ; 52,0 ; 37,5 ; 29,7 ; 27,9 ; 21,8 ; 12, 6. SM (ESI TOF) : 395 [M+H+] (100). 20 SMHR (TOF MS ES+): Valeur calculée pour C23H27N2O4 395, 1971 Valeur trouvée 395,1956 [a] D20 = + 48 (c = 1,0 ; CHC13) 25 Na-carbométhoxy-l9-oxoisocatharanthine (12) 12 O 21 A 5 mL d'une solution aqueuse de Na2CO3 (675 mg, 6,4 mmol, 9,3 équiv.) est ajoutée une solution de 11 (270 mg, 0,69 mmol, 1 30 équiv.) dans le THF (10 mL). De l'iode (800 mg, 3,2 mmol, 4,6 2905949 13 équiv.) en solution dans le THF (12 mL) est additionnée goutte à goutte à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 18 heures. Puis une solution aqueuse saturée en Na2S2O3 (15 mL) est ajoutée et le 5 mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 30 minutes. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 (3x20 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par chromatographie sur silice (Eluant : CH2C12/MeOH 98/2) pour 10 conduire à 12 (230 mg, 0,56 mmol, 82%) sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C,3H24N2O5 M = 408 g.mol-1 Rf = 0,4 (CH2C12/MeOH 94/6) F = 94 C-96 C 15 RMN 1H (CDC13) : 8,04-7,97 (m, 1H, H-11) ; 7,52-7,43 (m, 1H, H-14) ; 7,36-7,21 (m, 2H, H-12 et H--13) ; 5,53-5,41 (m, 1H, H-20) ; 4,66 (s, 1H, H-5) ; 4,32-4,17 (m, 1H, H-7) ; 3,93 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,60 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,28-3,15 (m, 3H, H-7 et H-8) 2,97 (dd, J = 14 Hz et J = 1,8 Hz, 1H, H-1) ; 2,84-2,76 (m, 1H, 20 H-2) ; 2,56-2,48 (m, 2H, H-3) ; 2,00-1,89 (m, 1H, H-1) ; 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 174,6 ; 172,0 ; 151,6 ; 136,4 ; 135,1 ; 132,5; 129,2 ; 124,9 ; 122,8 ; 120,9 ; 118,1 ; 117,0 ; 115,6 ; 61,5 60,1 ; 58,7 ; 53,2 ; 52,1 ; 40,3 ; 38,9 ; 37,2 ; 28,5 ; 21,2 25 20,8 ; 13,9 ; 13,1. SM (ESI TOF) : 409 [M+H`] (100) ; 817 [2M+H+] (34). [a]D20 = + 255 (c = 0,4 ; CHC13) (4R, 20R)-Na-carbométhoxy-3-hydro-4,20-dihydroxy-l9-30 oxocatharanthine (13) 2905949 14 A une solution de 12 (1,26 g, 3,08 mmol, 1 équiv.) dans un mélange acétone/eau (8/1) (27 mL) à 0 C sont ajoutés OsO4 en solution dans le t-BuOH (2,5%, 1,9 mL, 0,154 mmol, 0,05 équiv.), 5 puis par portion sur 15 minutes NMO (0,72 g, 6,2 mmol, 2 équiv.). Après 15 minutes à 0 C, le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 h. La réaction est stoppée par ajout d'une solution aqueuse saturée de Na2S203 (15 mL) et d'eau (15 mL) et laissée sous agitation 10 pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est extrait avec du CH2C12 (4x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par chromatographie sur silice (Eluant : CH2C12/MeOH 97/3) pour conduire à 13 (1,16 g, 2,61 mmol, 85%) sous forme d'un solide 15 blanc. Formule brute : C23H26N207 M = 442 g.mol-1 Rf = 0,5 (CH2C12/MeOH 9/1) F = 102 C-104 C RMN 1H (CDC13) : 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-11) ; 7,44 (d, J = 20 7,9 Hz, 1H, H-14) ; 7,35-7,20 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 4,77 (s, 1H, H-5) ; 4,30-4,18 (m, 1H, H-7) ; 4,05-3,93 (m, 1H, H-20) ; 3,92 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,63 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,34-3,08 (m, 3H, H-7 et H-8) ; 2,88 (dd, J = 14,0 Hz J = 1,8 Hz, 1H, H-1) ; 2,65-2,60 (m, 1H, H-2) ; 2,02-1,74 (m, 3H, H-1 et H-3) ; 1,16 (d, J = 25 6,1 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 174,1 ; 172,5 ; 151,7 ; 135,3 ; 129,0 ; 125,1; 123,0 ; 118,2 ; 117,2 ; 115,6 ; 69,8 ; 59, 2 ; 55,9 ; 53,4 ; 53,3 ; 52,9 ; 42,1 ; 38,5 ; 37,5 ; 36,7 ; 21,1 ; 17,8. IR (pastille KBr) : 3402, 2954, 1741, 1657, 1458, 760 cm 1 30 SM (ESI TOF) : 443 [M+H'] (11) ; 465 [M+Na+] (100) ; 907 [2M+Na+] (36). SMHR (TOF MS ES+) : Valeur calculée pour C23H26N207Na 465, 1638 Valeur trouvée 465,1631 5 2905949 [a] D2 = + 97 (c = 0, 5 ; CHC13) (4R, 20R)-Na-carbométhoxy-3-hydro-4,20-dihydroxysulfate-19-oxocatharanthine (14) A une solution du diol 13 (200 mg, 0,45 mmol, 1 équiv.) dans du CH2C12 (5 mL) à 0 C sont ajoutés de la triéthylamine (0,15 mL, 1,04 mmol, 2,3 équiv.) puis, goutte-à-goutte, du 10 chlorure de thionyle (43 pL, 0, 59 mmol, 1,3 équiv.). Après 30 min à 0 C la réaction est stoppée par ajout d'une solution saturée en NaCl (5 mL) et d'eau (5 mL). La phase aqueuse est extraite avec du CH2C12 (3x10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. 15 Le brut est alors directement placé dans un mélange de 7,5 mL CH3CN et 6,5 mL H20 et est mis sous forte agitation. Du RuC13 (5 mg, 0,023 mmol, 0,05 équiv.) et du NaI09 (242 mg, 1,13 mmol, 2,5 équiv.) sont alors additionnés successivement et après 1h30 de l'Et20 (12 mL) est additionné. L'agitation est maintenue 10 min. 20 La phase aqueuse est extraite par 3x10 mL Et20 puis les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau (30 mL), une solution saturée en NaHCO3 (30 mL) et une solution saturée en NaCl (30 mL). La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Une purification par chromatographie sur 25 silice (éluant CH2C12/MeOH 98/2) conduit à 14 (137 mg, 0,27 mmol, 60%) sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C23H29N209S M = 504 g.mol-1 Rf = 0,5 (CH2C12/MeOH 95/5) F = 140 C-142 C 13 McO2C 0 0 CO2Me d :0 15 21 2905949 16 RMN 1H (CDC13) . 7, 98 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-11) ; 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,37-7,30 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,12 (s, 1H, H-5) ; 4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H, H-20) ; 4,24-4,13 (m, 5) ; 3,99 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,68 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,53-3 5 1H, H-7) ; 3,35-2,95 (m, 2H, H-8) ; 2,97 (dd, J = 14,0 Hz 1,6 Hz, 1H, H-1) ; 2,90-2,85 (m, 1H, H-2) ; 2,45-2,38 (m, 1H, H- 47 (m, et J = 2H, H- 3) ; 2,02-1,96 (m, 1H, H-1) ; 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 173,2 ; 171,5 ; 152,4 ; 136,1 ; 134,8 ; 129,3; 125,6 ; 123,5 ; 118,8 ; 117,5 ; 116,0 ; 94,8 ; 84,9 ; 56,9 10 55,1 ; 54,0 ; 53,4 ; 40,9 ; 38,4 ; 37,7 ; 32,3 ; 21,2 ; 15,8. IR (pastille KBr) : 1735, 1687, 1459, 1382, 1215, 904 c_m-1. SM (ESI TOF) : 505 [M+H+] (100); 1009 [M+Na+] (13). [a] DL0 = + 165 (c = 0,3 ; CHC13) 15 (20R)-Na-carbométhoxy-20-hydroxy-19-oxocatharanthine (15) A une solution du sulfate 14 (1,59 g, 3,16 mmol, 1 équiv.) dans le THF (25 mL) est additionnée goutte-à-goutte une solution 20 de NBu4F (1M dans le THF, 6,3 mL, 6,3 mmol, 2 équiv.). Après 18h sous agitation à température ambiante, une solution de H2SO4 2M dans le THF (37 mL) et 3,7 mL d'eau sont ajoutés. Après 48h sous agitation à température ambiante, une solution saturée en NaHCO3 est ajoutée (200 mL). La phase aqueuse est extraite avec de 25 l'AcOEt (4x50 mL), les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous vide. Le brut est par chromatographie sur silice et 15 (828 mg, 1,95 mmol, 62%) est isolé sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C23H24N2O6 M = 424 g.mol.-1 30 Rf = 0,3 (CH2C12/MeOH 95/5) 2905949 17 F = 188 C-190 C RMN 1H (CDC13) : 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-11) ; 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-14) ; 7,35-7,20 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 6,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H, H-3) ; 5,24 (d, J = 1,7Hz, 1H, H-5) ; 4,41-4,33 5 (m, 1H, H-20) ; 4,17-4,03 (m, 1H, H-7) ; 3,94 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,57 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,47-3,17 (m, 4H, H-8, H-2 et H-7) ; 2,88 (dd, J = 14,0 Hz et J = 1,8 Hz, 1H, H-1) ; 2,02 (dd, J = 14,0 Hz et J = 1,8 Hz, 1H, H-1) ; 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H, H-21). RMN 13C (CDC13) : 174,1 ; 173,8 ; 152,0 ; 145,3 ; 136,6 ; 135,3; 10 129,3 ; 128,5 ; 125,1 ; 123,1 ; 118,4 ; 116,7 ; 115,8 ; 67,1 ; 58,0 ; 54,3 ; 53,6 ; 52, 8 ; 44,0 ; 40,7 ; 38,4 ; 21,3 ; 21,1. IR (pastille KBr) : 3414, 2944, 1743, 1653, 1458, 1437, 1327, 1242, 754 cm-1. SM (ESI TOF) : 447 [M+Na+] (100) ; 871 [2M+Na+] (64). 15 [a] D20 = +181 (c = 0,7 ; CHC13) 20 Une solution de l'alcool allylique 15 (100 mg, 0,236 mmol, 1 équiv.) dans 8 mL de dichlorométhane est refroidie à 0 C. 140 mg de dioxyde de manganèse activé (16 mmol, 70 équiv.) y sont additionnés en une seule fois. La suspension noire obtenue est agitée à 0 C pendant 1h30 sous atmosphère d'azote puis ramenée à 25 température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré sur de la célite 545 lavée ensuite abondamment à l'aide de dichlorométhane. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire à l'énone 16 (85 mg, 0,201 mmol, 85%) sous la forme d'un solide blanc. Na-carbométhoxy-19,20-dioxocatharanthine (16) 12 19 30 2905949 18 Formule brute : C23H22N2O 6 M = 422 g.mol-1 Rf = 0,4 (EtOAc) F = 108 C-110 C RMN 1H (CDC13) : 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-11) ; 7,49 (d, J = 5 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-3) ; 7,37-7,23 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-5) ; 4,18-4,02 (m, 1H, H-7) ; 3,91 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,65 (m, 1H, H-2) 3,49 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,48-3,34 (m, 1H, H-8) ; 3,32-3,16 (m, 2H, H-7 et H-8) ; 2,82 (dd, J = 12,8 Hz et J = 2,4 Hz, 1H, H-1) 10 2,35 (s, 3H, H-21) ; 2,07 (dd, J = 13,4 Hz et J = 3,0 Hz, 1H, H-1). RMN 13C (CDC13) : 193,3 ; 172,2 ; 171,6 ; 151,9 ; 143,6 ; 142,3; 135,8 ; 135,3 ; 129,2 ; 125,2 ; 123,1 ; 118,4 ; 117,0 ; 115,8 57,3 ; 53,5 ; 52,6 ; 52,5 ; 45,5 ; 41,3 ; 37,4 ; 24,6; 20,9. 15 IR (pastille KBr) : 1740, 1668, 1252, 751 cm-1. SM (ESI TOF) : 423 [M+Hi] (10) ; 445 [M+Na+] (100) ; 867 [2M+Na+] (32). SMHR (TOF MS ES+) : Valeur calculée pour C23H22N2O6Na 445, 1376 20 Valeur trouvée 445,1357 [a]DL0 = + 183 (c = 1,8 ; CHC13) 20,20-difluoro-19-oxocatharanthine (17) Fluoration : N,-carbométhoxy-20,20-difluoro-l9-oxocatharanthine 12 0 L'énone 16 (300 mg, 0,71 mmol, 1 équiv.) est mise en solution dans le DeoxofluorTM (3 mL, 16,4 mmol, 23 équiv.). Trois gouttes d'éthanol sont alors additionnées et le mélange 30 réactionnel est laissé sous agitation à 80 C pendant 24 h. 0,6 25 2905949 19 mL de DeoxofluorTM (3,3 mmol, 5 équiv.) et deux gouttes d'éthanol sont encore ajoutées et l'agitation est poursuivie à cette température pendant 48 h supplémentaires (la réaction est suivie par RMN 1H jusqu'à disparition du produit de départ). Le milieu 5 réactionnel est dilué dans 200 mL de dichlorométhane et 100 mL d'une solution aqueuse saturée en K2CO3 sont alors additionnés. Le mélange est laissé 15 min sous agitation à température ambiante, puis la phase aqueuse est extraite par 3x50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées 10 sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par deux filtrations sur gel de silice (CH2C12/MeOH 98/2 et C6H12/AcOEt 6/4) et le résidu engagé dans l'étape suivante. Formule brute : C23H22N205F2 M = 444 g.mol-1 Rf = 0,3 (Hexane/AcOEt 40/60) 15 RMN 1H (CDC13) : 8,01-7,99 (m, 1H, H-11) ; 7,53-7,47 (m, 1H, H-14) ; 7,38-7,28 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 6,87-6,77 (m, 1H, H-3) ; 5,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-5) ; 4,20-4,03 (m, 1H, H-7) ; 3,93 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,61-3,54 (m, 1H, H-2) ; 3,57 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,45-3,20 (m, 3H, H-8 et H-7) ; 2,93-2,83 (m, 1H, H-1) ; 2,09- 20 1,98 (m, 1H, H-1) ; 1,81 (dd, J = 18 Hz, J = 18 Hz, 3H, H-21). Déprotection de l'indole : 20,20-difluoro-19-oxocatharanthine (17) 13 25 A une solution de la difluoro-catharanthine protégée précédente dans 100 mL de méthanol sont ajoutés en une seule fois 2 g de carbonate de potassium (14,5 mmol) et la suspension est agitée à température ambiante pendant 18 h. 50 mL d'eau sont alors ajoutés au milieu réactionnel devenu limpide et le mélange 30 est extrait par 3x50 mL de dichlorométhane. Les phases 2905949 20 organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est précipité dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 pour conduire à 17 (118 mg, 0,307 mmol, 43% sur deux étapes) sous la forme d'un solide 5 blanc. Formule brute : C21H20F2N203 M = 386 g.mol-1 Rf = 0,3 (CH,C12/MeOH 95/5) RMN 1H (CDC13) : 7,95 (s, 1H, NH) ; 7,52 (d, J = Hz, 1H, H-11) 7,26 (d, J = Hz, 1H, H-14) ; 7,16-7,11 (m, 2H, H-12 et H-13) 10 6,83 (m, 1H, H-3) ; 5,55 (d, J = 1 Hz, 1H, H-5) ; 4,24 (m, 1H, H-7) ; 3,67 (s, 3H, CO_CH3) ; 3,58 (m, 1H, H-2) ; 3,36-3,24 (m, 3H, H-8 et H-7) ; 2,82 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz, 1H, H-1) ; 2,27 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz, 1H, H-1) ; 1,82 (dd, J = 18 Hz, J = 18 Hz, 3H, H-21). 15 RMN 13C (CDC13) . 172,8 ; 171,6 ; 139,5 (t, J = 30 Hz) ; 135,8 135,2 (t, J = 9 Hz) ; 133,8 ; 127,7 ; 122,4 ; 119,7 ; 119,1 (t, J = 233 Hz) ; 118,4 ; 110,6 ; 108,8 ; 56,3 ; 53,6 ; 53,0 44,0 ; 42,8 ; 35,6 ; 22,4 (t, J = 28 Hz) ; 20,7. [a],L0 = + 155 (c = 0,4 ; CHC13). 20 20,20-difluorocatharanthine (6) 12 13 N 17 H 18 20 CO2Me '21 A une solution de 17 (140 mg, 0,36 mmol, 1 équiv.) dans 50 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés en une fois 360 mg de 25 borohydrure de sodium (9,5 mmol, 26,5 équiv.). La suspension obtenue est refroidie à 0 C et placée sous agitation et atmosphère d'azote. 1,9 mL (14,6 mmol, 40,5 équiv.) d'éthérate diéthylique de trifuoroborane sont additionnés goutte-à-goutte puis le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et 30 agité pendant 3h. Le solvant est évaporé sous vide et remplacé 2905949 21 par 30 mL de méthanol auxquels sont ajoutés 6 mL d'eau et 4,5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 10%. L'ensemble est mis sous agitation à température ambiante pour 15h. Le méthanol est évaporé et remplacé par 20 mL de dichlorométhane. Le milieu est 5 neutralisé par addition de 40 mL d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par 3X20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées, séchées sur Na2SO4, sont concentrées sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur silice (éluant : CH,C12 /MeOH 10 98/2) aboutit à 74 mg (0,2 mmol, 55%) de 6 sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C21H,2F2N2O2 M = 372 g.mol-1 Rf = 0,5 (CH2C12/MeOH 95/5) 1H (CDC13) : 7,68 (s, 1H, NH) ; 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-; 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-14) ; 7,20 (td, J = 7,5 Hz, J = Hz, 1H, H-13) ; 7,14 (td, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H-; 6,61 (m, 1H, H-3) ; 4,64 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5) ; 3,72 (s, CO2CH3) ; 3,63 (ddd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-7) 3,43 (ddd, J = 14 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-7) ; 3,32 RMN 11) 1,5 12) 3H, 15 20 (ddd, J = 17 Hz, 17 Hz, J = 5 Hz, ; 2,81 (dd, J = J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-8) ; 3,01 (ddd, J = J = 5 Hz, 1H, H-8) ; 2,88 (m, 3H, H-2 et H-19) 13 Hz, J = 2 Hz, 1H, H-1) ; 1,84 (dd, J = 18 Hz, J = 18 Hz, 3H, H-21) ; 1,81 (d, J = 13 Hz, 1H, H-1). RMN 13C (CDC13) . 173,4 ; 143,3 (t, J = 28 Hz) ; 136,1 ; 135,3 25 132,1 (t, J = 9 Hz) ; 128,8 ; 122,1 ; 119,7 (t, J = 232 Hz) 119,4 ; 118,3 ; 110,6 ; 110,4 ; 57, 0 ; 55,3 ; 52,7 ; 52,3 47,0 ; 37,0 ; 30,8 ; 22,6 (t, J = 28 Hz) ; 21, 6. SM (ESI TOF) : 353 [M-HF+H+] (6) ; 373 [M+H+] (100). [a] D'0 = + 43 (c = 0,4 ; CHC13). 30 2905949 22 (4R)-Na-carbométhoxy-3-hydro-4-hydroxy-19,20-dioxocatharanthine (18) 5 A une solution de chlorure d'oxalyle (0,56 mL, 6,47 mmol, 2,2 équiv.) dans du CH2C12 (25 mL) maintenue à -65 C (température interne) est ajouté goutte à goutte du DMSO (1,15 mL, 16,2 mmol, 5,5 équiv.) en solution dans CH2C12 (0,850 mL). Le mélange est agité pendant 20 min, puis une solution du diol 13 (1,3 g, 2,94 10 mmol, 1 équiv.) dans du CH2C12 (25 mL) est additionnée goutte à goutte en contrôlant la température entre -60 C et -65 C. Après 45 min d'agitation, de la triéthylamine (3,7 mL, 26,5 mmol, 9,0 équiv.) est ajoutée, puis la température du mélange est ramenée à l'ambiante sur une période de 45 min. De l'eau (20 mL) et de 15 la saumure (10 mL) sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est extrait avec du CH2C12 (3x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par chromatographie éclair sur silice (Fluant : CH2C12/MeOH 97/3) pour conduire au céto-alcool 18 (647 20 mg, 1,47 mmol, 50%) sous la forme d'un solide blanc et 13 (520 mg, 1,17 mmol, 40%). Formule brute : C23H24N2O7 F = 123 C-125 C M = 440 g.mol-1 Rf = 0,2 (AcOEt) 25 RMN 1H (CDC13) : 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-11) ; 7, 44 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,35-7,20 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,16 (si, 1H, OH) ; 5,04 (s, 1H, H-5) ; 4,23-4,04 (m, 1H, H-7) ; 3,91 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,48 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,41-3,35 (m, 2H, H-7 et H-8) ; 3,35-3,11 (m, 1H, H-8) ; 2,85 (dd, J = 14,0 Hz et J = 1,8 30 Hz, 1H, H-1) ; 2,79-2,71 (m, 1H, H-2) ; 2,59 (d, J = 14,0 Hz, 15 2905949 23 1H, H-3) ; 2,25 (s, 3H, H-21) ; 2,26-2,15 (m, 1H, H-3) ; 1,91-1,79 (m, 1H H-1) RMN 13C (CDC13) : 204,5 ; 174,3 ; 173,0 ; 151,9 ; 137,1 ; 135,0 129,3 ; 125,1 ; 123,1 ; 118,4 ; 116,6 ; 115,8 ; 57,6 ; 54,9 5 53,5 ; 52,7 ; 42,1 ; 38,9 ; 38,6 ; 34,9 ; 24,7 ; 21,2. IR (pastille KBr) : 3270, 2953, 1732, 1652, 1461, 759,747cm-1. SM (ESI TOF) : 441 [M+H+] (100). SMHR (TOF MS ES+) : Valeur calculée pour C23H24N2O7Na 463, 1481 10 Valeur trouvée 463,1472 [a] D20 = + 121 (c = 0,4 ; CHC13) (4R)-Na-carbométhoxy-20,20-difluoro-3-hydro-4-hydroxy-l9-oxocatharanthine (19) A une solution de céto-alcool 18 (44 mg, 0,1 mmol, 1 équiv.) dans du CH2C12 (1 mL) à -78 C est ajouté le DAST (67 L, 0,5 mmol, 5 éq). Le mélange réactionnel est ensuite 20 laissé sous agitation à température ambiante pendant 18h. Puis une solution aqueuse de NaHCO3 à 10% (5 mL) est additionnée goutte à goutte à 0 C, le mélange est laissé 15 min sous agitation à température ambiante, puis la phase aqueuse est extraite avec du CH2C12 (3x10 mL). Les phases organiques sont 25 rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié par chromatographie sur silice (Eluant : Hexane/AcOEt 6/4) pour conduire à 19 (26 mg, 0,056 mmol, 56%). Formule brute : CV7HL9F2N2O6 M = 462 g.mol-1 Rf = 0,3 (EtOAc) 2905949 24 RMN 1H (CDC13) : 7, 98 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-11) ; 7,49 (d, J --7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,36-7,26 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 5,74 (s, 1H, H-5) ; 4,21-4,05 (m, 1H, H-7) ; 3,97 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,66 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,30-3,15 (m, 4H, H-8, H-7 et H-1) ; 2,73 (m, 5 1H, H-2) ; 2,62-2,52 (m, 1H, H-1) ; 2,15-2,05 (m, 1H, H-3) ; 1,83 (d, J = 14 Hz, 1H, H-1) ; 1,66 (dd, J = 19 Hz, J = 19 Hz, 3H, H-21). SM (ESI TOF) : 485 [M+Na+] (100). 10 Na-carbométhoxy-20-fluoro-l9-oxocatharanthine (22) A une solution de DAST (8 L, 0,06 mmol, 1,2 équiv.) dans du CH2C12 (0,1 mL) est ajouté l'alcool allylique 15 (20 mg, 0,05 15 mmol, 1 équiv.) dans du CH2C12 (0,7 mL). Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation à température ambiante pendant 15 min. Puis une solution aqueuse saturée de K2CO3 (2 mL) est additionnée goutte à goutte à 0 C, le mélange est laissé 15 min sous agitation à température ambiante, puis la phase aqueuse est 20 extraite avec du CH2Clz (3x2 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le brut est alors purifié sur plaque préparative de silice (éluant CH2C12/MeOH 98/2) pour conduire à 22 (10 mg, 0,023 mmol, 49%) sous la forme de deux épimères A et B (solide blanc). 25 Formule brute : C23H23FN2O5 M = 426 g.mol-1 Rf = 0,4 (CH2C12/MeOH 95/5) RMN 1H (CDC13) : 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-11) ; 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-14) ; 7,35-7,20 (m, 2H, H-12 et H-13) ; 6,53-6,48 (m, 1H, H-3) ; 5,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H A, H-5) ; 5,22 (d, J = 30 1,8 Hz, 1H B, H-5) ; 4,98 (dq, J = 47,6Hz et J = 6,1 Hz, 1H, H- 2905949 25 20) ; 4,20-4,04 (m, 1H, H-7) ; 3,93 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,59 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,53-3,48 (m, 1H, H--7) ; 3,43-3,19 (m, 3H, H-8 et H-2) ; 2,89-2,77 (m, 1H, H-1) ; 1,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H, H-1) 1,51 (dd, J = 23,8 Hz, J = 6,7 Hz, 1H A, H-21) ; 1,46 (dd, J 5 23,8 Hz, J = 6,7 Hz, 1H B, H-21). RMN 13C (CDC13) : 173,5 ; 171,8 ; 171,6 ; 151,9 ; 142,1 ; 141,9 136,5 ; 136,4 ; 135,3 ; 130,0 ; 129,3 ; 125,1 ; 123,1 ; 118,3 116,8 ; 115,8 ; 87,7 (d, J = 161 Hz) ; 87,6 (d, J = 161 Hz) 57,9 ; 57,7 ; 55,2 ; 54,7 ; 53,4 ; 53,3 ; 52,6 ; 44,3 ; 41,1 ; 10 40,9 ; 40,6 ; 38,7 ; 37,4 ; 29,6 ; 21,5 ; 21,1 ; 19,1 (d, J = 23 Hz) ; 18,4 (d, J = 23 Hz). SM (ESI TOF) : 465 [M + K+] (100), 891 [2M + K+] (33). Ainsi, la 20,20-difluoro-catharanthine (6), la (4R)-Na- 15 carbométoxy-20,20-difluoro-3-hydro-4-hydroxy-19-oxocatharanthine (19) après déprotections et la Na-carbométoxy-20-fluoro-l9-oxocatharanthine (22) après déprotections, peuvent être couplées, de manière en soi bien connue dans l'état de la technique, avec la vindoline, puis soumis à une réaction de 20 contraction de cycle et le cas échéant à une réduction de la double liaison endocyclique C3'-C4', afin de conduire respectivement à la vinflunine (1), à la difluoro-vinblastine (21) et à la mono-fluoro-Navelbine (25), qui à son tour peut être soumise à une étape supplémentaire de réduction de la 25 double liaison pour conduire à l'analogue monofluoré de la vinflunine. 26 Revendications 1. Dérivés fluorés de catharanthine répondant à 1a formule générale I: dans laquelle : la ligne en pointillée exprime la possibilité de la présence d'une double liaison lorsque la substitution -X est absente ou bien d'une simple liaison lorsque -X désigne l0 une substitution pour un groupement : ^ OR, ^ NR'R", SR, ou un atome d'halogène avec R, R' et R" désignant 15 indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6r R1r R2 et R3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle, à la condition toutefois que l'un au moins des radicaux R1 20 et R2 représente un atome de fluor, et n = 1 ou 2. 2. La difluoro-catharanthine selon la formule de la revendication 1 dans laquelle la double liaison en 25 pointillé est présente, R1 représente un groupe méthyle, R_, R3 représentent chacun un atome de fluor, et n = 2. 3. La monofluoro-catharanthine selon la formule de la revendication 1 dans laquelle la double liaison en 30 pointillé est présente, R1, R2 et R3 représentent I 2905949 27 respectivement un hydrogène, un fluor et un groupe méthyle, et n = 2. 4. La difluorohydroxy-catharanthine selon la formule de la 5 revendication 1 dans laquelle la liaison en pointillé est absente, -X représente le groupe -OH, R1 est le groupe méthyle, R2, R3 représentent chacun un atome de fluor, et n = 2. 5. Utilisation d'un dérivé fluoré de catharanthine selon l'une des revendications 1 à 4 comme intermédiaire de synthèse utile dans la préparation d'alcaloïdes dimériques de Vinca fluorés. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la préparation de l'alcaloïde dimérique implique une réaction de couplage avec la vindoline ou bien avec un dérivé de vindoline. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'on prépare la vinflunine par couplage de la vindoline avec la difluoro-catharanthine conduisant à la difluoroanhydrovinblastine. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la difluoro-anhydrovinblastine résultant dudit couplage est soumise à une réaction de contraction de cycle, suivie d'une réaction de réduction de la double liaison endocyclique en position C3.-C4-. 9. Procédé de préparation d'un dérivé fluoré de catharanthine de formule générale I, selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il implique l'oxydation de la chaîne latérale de la catharanthine préalablement à la réaction de fluoration. 2905949 28 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ladite oxydation est précédée par une étape d'activation de la chaîne latérale par isomérisation de la double 5 liaison endocyclique vers la position exocyclique par hydrogénation catalytique. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite double liaison exocyclique est soumise à une 10 réaction de dihydroxylation, après protection des deux atomes d'azote, conduisant à la formation d'un diol. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le diol obtenu est activé sous la forme d'un sulfate 15 cyclique, transformé en alcool allylique, puis oxydé en l'énone correspondante qui est soumise à une réaction de difluoration, puis de déprotection de l'indole et de réduction du groupement amidique pour conduire à la difluoro-catharanthine.