Brevet FR2906247A1 — publié le 20080328

La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses. Art antérieur On connaît déjà des dérivés du D-xylose ou du 5-(3-D-thioxylose, par exemple dans EP 051 023 B1, EP 290 321 B1, EP 365 397 B1, EP 367 321 B1, EP 421 829 B1, EP 451 007 B1, WO 2005/030 785 ou dans les publications J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903 et Eur. J. Med. Chem. Vol. 30, p.101S-105S (1995). Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes (J. Biol. Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Ces composés ont une partie aglycone de structure aromatique, telles que des dérivés de benzopyranones, de benzophénones, de phényle ou de pyridine diversement substituée. On entend par "partie aglycone" la partie non glucidique de ces composés. On sait par ailleurs que les effets bénéfiques d'une angioplastie transluminale coronarienne peuvent être compromis en raison d'une resténose du vaisseau, provoquant ainsi une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Des composés permettant d'éviter cette resténose sont donc du plus grand intérêt pour maintenir un bon diagnostic suite à l'intervention chirurgicale vis à vis de l' arthérosclérose. Objet de l'invention On a maintenant découvert, et c'est l'objet de la présente invention, de nouveaux composés, structurellement différents des composés de l'art antérieur, qui présentent une bonne efficacité lorsqu'ils sont administrés par voie orale avec un excellent résultat pharmacologique ûgénéralement proche de 100%- contre l'apparition d'une thrombose artérielle ou veineuse. Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont 35 choisis parmi : 2906247 2 R 0 R I dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3-D-5 xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone 15 ou d'azote, -R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou 20 - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; 25 c) leurs métabolites. L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. a) les composés de formule : ,0 R S 10 2906247 3 En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses 5 veineuses. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilité comme principes actifs de médicaments destinés à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale coronarienne. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront encore être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au 10 traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués. Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne 15 hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou partiellement ou totalement cyclisée, la portion cyclisée ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle. 20 Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore. Par groupe acyle en C2-C6, on entend un groupe R-CO-, dans lequel R représente un groupe alkyle tel que défini précédemment ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes acyle en C2-C6 sont notamment les groupes 25 acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée. Par groupe alcoxy en C1-C4 on entend un groupe RO-, dans lequel R présente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini précédemment. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C1-C4 on peut citer les 30 groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. Par groupe dialkylamino, on entend un groupe -N R R" dans lequel R et R" représentent indépendamment un groupe alkyle en C1-C4 tel que défini précédemment. 2906247 4 Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également 5 partie intégrante de l'invention. Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, 10 toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la 15 présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I peuvent se métaboliser par suite d'une réaction d'hydroxylation pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I. A titre d'exemples particuliers de groupes bicycliques fusionnés représentés 20 par A dans le cas où RI et R2 forment ensemble un cycle aromatique contenant 6 atomes de carbone, on peut citer les groupes benzofuranyle, benzothiényle, benzisoxazolyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, indolyle, benzothiazolyle, indazolyle. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout 25 particulièrement ceux dans lesquels A représente un cycle pyridinyle. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3. Des composés particulièrement préférés, selon la présente invention, sont les composés de formule I dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose 30 sont en position relative méta sur le cycle benzénique. D'autres composés préférés dans le cadre de la présente invention sont les composés de formule I précitée dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose sont en position relative para sur le cycle benzénique. 2906247 5 Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en oeuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, 5 Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un dérivé phénolique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère 10 phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un dérivé phénolique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l' éthérate de 15 trifluorure de bore. Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés mentionnés ci-dessus. Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un phénol de formule : A HO 20 II dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, R " 25 2906247 6 -Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en 5 C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe 10 benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : 15 dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température 20 comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule : 0 R S R 0 R I dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ ; 25 b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : 2906247 7 OH la dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus cidessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le 5 sel d'addition correspondant. En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures 10 pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule : S AcO"" ( )-"^^^rOAc AcO OAc 15 dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un phénol de formule : A R" II dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, 20 - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, HO 2906247 8 - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome 5 d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A 10 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le 15 composé de formule : dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule I peut ensuite être mis en réaction selon le protocole 20 décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué (Ia) et/ou un sel avec un acide. Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule : ÇC13 25 dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un phénol de formule : 0 R S AcO"". AcO 'OAc I 2906247 9 R " II dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, 5 - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, 10 - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyan, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe 15 trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, 20 dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule : HO i 0 Ac S 0 R' 1 _ Ac 0 25 Ac Ib 2906247 10 dans laquelle A, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou 5 les sels d'acide. Les composés de formule I selon l'invention peuvent également être avantageusement préparés à partir de dérivés halogénés d'un noyau benzénique glycosylé, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatique et hétéroaromatique. 10 Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule : R 0 R dans laquelle Hal est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome 15 d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d'alkyle de formule : R1 dans laquelle : 20 - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome 25 d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou 2906247 11 - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, - Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; l'ensemble Al kO B pouvant en outre représenter un groupe 5 Al kO "4,4,5,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl", abrégé dans la suite du texte par "pinacolborane" en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphénylphosphinoferrocéne]dichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou 10 d'autres bases minérales éventuellement additionnées de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule : R S 15 dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi 20 remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : 2906247 12 dans laquelle R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus 5 avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un acide phénylboronique glycosylé ou un phénylboronate glycosylé de formule: R' R 0 R 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4 et - Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; l'ensemble Al kO pouvant en outre représenter un groupe "pinacolborane" avec un halogénure d'hétéroaryle de formule: R1 la B Al kO 15 Hal 2906247 13 - dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en 5 C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de 10 formule: R S R 0 R dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. 15 D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du (3-D-5-thio-xylopyranose. Les composés de type aryl ou hétéroaryl boroniques sont des composés connus ou nouveaux et peuvent être préparés selon des procédés connus de 20 l'homme de métier, au départ de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogénés par réaction avec par exemple le bis(pinacolato)diborane si l'on souhaite obtenir un ester boronique en substitution de l'atome d'halogène. Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et et il est généralement 25 nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration 13. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère pur. 2906247 14 Les procédés généraux de synthèse des composés selon l'invention sont décrits avec l'utilisation de modes de chauffage traditionnels (bain d'huile, chauffe-ballon, double enveloppe,...). Ces modes de chauffage peuvent être remplacés par un chauffage par micro-ondes. Dans ce cas, les temps de maintien 5 en température sont considérablement réduits. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler. Les abréviations suivantes ont été utilisées : mmol (ou mM) signifie millimole (10-3 mole) 10 DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CHC13 désigne le chloroforme CH3OH désigne le méthanol CH3 Le groupe "pinacolborane" signifie: CH3 CH3 CH3 Préparation I: 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside Dans un réacteur, on chauffe 38,63 g (0,28 moles) de chlorure de zinc jusqu'à fusion sous atmosphère d'argon. Après refroidissement de la masse réactionnelle, 20 on ajoute 800 ml de toluène, 800 ml d'acétonitrile et 44 g de tamis moléculaire 4À. Le mélange réactionnel est agité 90 minutes à température ambiante et on ajoute 25 g (0,113 moles) de 3-iodophénol. On porte le milieu réactionnel à 90 C et après 2 minutes, on ajoute 39 ml (0,28 moles) de triéthylamine et 44,39 g (0,12 moles) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. Le 25 mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 80 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on élimine les composés insolubles par filtration. La phase organique est lavée successivement par de l'eau, une solution de soude 1 N, et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, décolorée à 30 l'aide de charbon actif, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange o 15 2906247 15 cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v) et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 37 %. F = 127 C. 5 [a],;9 = -11 (c = 0,43 ; DMSO). En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ des phénols halogénés adéquats, on obtient les intermédiaires suivants : 10 Préparation II: 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside poudre blanche (rendement = 32 %). F = 148 C. [a],;9 = -7 (c = 0,35 ; DMSO). 15 Préparation III: 4-bromo-3,5-diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside poudre rose (rendement = 25 %). F = 159 C. 20 [a] = 9,2 (c = 0,1 ; DMSO). Préparation IV: 2-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 33 %). 25 F = 176 C. [a] D = -242 (c = 0,2 ; CH3OH). Préparation V: 2-bromo-5-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 30 solide blanc (rendement = 61 %). F = 174 C. [a] D = -109 (c = 0,18 ; DMSO). 2906247 16 Préparation VI: 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 46 %). F = 131 C. 5 [a], = -27 (c = 0,27 ; DMSO). Préparation VII: 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside solide blanc rendement = 32 %). 10 F = 157 C. [a]; = -21 (c = 0,44 ; DMSO). Préparation VIII: 5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 15 poudre crème (rendement = 73 %). F = 135 C. [a] D = -62 (c = 0,36 ; CHC13). Préparation IX: 20 3-bromo-4-chlorophényl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 37 %). F = 177 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a] D27 = -7 (c = 0,16 ; DMSO). 25 Préparation X: 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 35 %). F = 250 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a] 'D0 = -27 (c = 0,21 ; DMSO). 30 Préparation XI: 5-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 56 %). F = 122 C. 17 [a] 35 D [a] = -72 (c = 0,42 ; CHC13). 1,27 2906247 = 43 (c = 0,40; DMSO). Préparation XII: Acétate de 5-bromo-2-pyridinol On prépare une suspension de 0,5 g (2,87 mmol) de 5-bromo-2-pyridinol dans 5 10 ml d'éther éthylique et on ajoute à température ambiante 1 ml (7,1 mmol) de triéthylamine puis 1 ml (14 mmol) de chlorure d'acétyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis les insolubles sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange 10 toluène/propanol-2 (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 52 %. 'H RMN (DMSO; 300 MHz) 6: 8,52 (d, 1H); 8,19 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H) ; 2,30 (s, 3H). 15 Exemple 1: 3-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside Sous atmosphère d'argon, on place 0,4 g (0,809 mmol) de 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On 20 additionne 3,8 ml (1,01 mmol) d'acide 4-pyridine-boronique en solution dans 6 ml de diméthoxyéthane puis une solution de carbonate de potassium 2 M (2,18 mmol). On additionne enfin 62 mg (0.08 mmol) de trans-di- -acétatobis[2-(di-O-tolylphosphino)benzyl] dipalladium(II) et on sertit le réacteur. Le mélange réactionnel est chauffé au micro-ondes à 112 C pendant 1 heure, puis filtré. Le 25 solide résiduel est lavé par du méthanol et les filtrats réunis sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide 30 d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (15/85 à 20/80 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 91 %. F = 112 C. 2906247 18 Exemple 2: 3-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside On dissout 0,435 g (1,04 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 8 ml de THF, on ajoute 5,5 ml d'eau et 307 mg (7,28 mmol) de lithine. Le mélange 5 réactionnel est agité à 44 C pendant 2 heures. Le THF est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris avec de l'eau et neutralisé par addition d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH neutre. Il se forme un précipité qui est isolé par filtration et séché à l'étuve sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 96 %. 10 F = 253 C. [a] = -79 (c = 0,31 ; DMSO). 2,28 Exemple 3: 5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 15 Dans un réacteur scellé adapté aux micro-ondes, on place une solution de 0,930 g (2 mmol) de 2-bromo-5-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V dans 8 ml de diméthoxyéthane, et on ajoute une solution de 0,318 g (3 mmol) de carbonate de sodium dans 2 ml d'eau et 0,163 g (0,2 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphospino)ferrocène]dichloropalladium(II) dichlorométhane et 0,492 g (4 mmol) d'acide3-pyridine-boronique. Le mélange réactionnel est chauffé à 110 C à l'aide de micro-ondes pendant 20 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 0,5 M, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression 25 réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %. F = 66 C. 30 [a] = -65 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 4: 5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside On agite pendant 3 heures à température ambiante 0,4 g (0,86 mmol) du produit 35 obtenu selon l'exemple 3 avec 10 ml d'une solution d'ammoniac 7 M dans le 19 méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit solide obtenu est recristallisé dans un mélange CH3OH/H20 (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. 5 F = 110 C. [a] = -69 (c = 0, 19 ; DMSO). Exemple 5: 4-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 79 %. F = 150 C. 15 [a] = -47 (c = 0,45 ; CHC13). 2,28 Exemple 6: [a] = -46 (c = 0,39 ; CHC13). 2, 27 2906247 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 5, on obtient le 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 83 %. F = 166 C. [a] 2 = -240 (c = 0,37 ; DMSO). 25 Exemple 7: 4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème 30 avec un rendement de 78 %. F = 180 C. 20 Exemple 8: 4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 7, on obtient le 4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous 5 forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 89 %. F = 217 C. [a] = -44 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 9: 10 4-(2-pyridinyl)phényl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En conditions anhydres et sous atmosphère d'argon, on place 0,499 g (0,101 mmol) de 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II, dans un réacteur de 20 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On ajoute 0,542 g (2,02 mmol) de Nphényldiéthanolamine-2-pyridylboronate en solution dans 12,5 ml de diméthoxyéthane, puis 1,38 ml d'une solution de carbonate de potassium 2 M (2,76 mmol). On ajoute enfin 77 mg (0,41 mmol) d'iodure cuivreux et 83 mg (0.101 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dichlorométhane et on sertit le réacteur. Le mélange réactionnel est chauffé à 112 C pendant 1 heure 20 au four micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de chlorure d'ammonium jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le 25 résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (0/100 à 6/94 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 49 %. F = 125-130 C. 30 [a] = -62 (c = 0,24 ; CH3OH). 22,6 2906247 2906247 21 Exemple 10: 4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 9, on obtient le 4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous 5 forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 97 %. F = 197 C. [a] = 55 (c = 0,24 ; DMSO). 2,27 Exemple 11: 10 3-(2-pyridinyl)phényl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 9, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 60 %. F = 68-97 C. 15 [a] = -46 (c = 0,24 ; CH3OH). 2,27 Exemple 12: 3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 1l, on obtient le 3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 79 %. F = 138-139 C. [a] = -88 (c = 0,3 ; DMSO). 2,27 25 Exemple 13: 3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 1 g (2,1 mmol) de 4-bromo-3,5-diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III avec 0,310 g (2,52 mmol) 30 d'acide 4-pyridine-boronique dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes, puis on ajoute 1,6 g (4,8 mmol) de résine MP-Carbonate (résine greffée à 3,03 mmol/g d'origine Argonaut) et 0,182 g (0,22 mmol) de [1,1-bisdiphényl-phosphino- ferrocène]dichloropalladium (II) dichlorométhane. On ajoute un mélange diméthoxyéthane/méthanol (7m1/3m1) et on porte le mélange réactionnel à 120 C pendant 30 minutes au four micro-ondes. Après refroidissement, le milieu 2906247 22 réactionnel est filtré, le filtrat est rincé au méthanol puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (9/1 ; v/v) puis cristallisé dans l'éther isopropylique On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre 5 blanchâtre avec un rendement de 31 %. F = 170-171 C. [a] 'D = -21 (c = 0,2 ; DMSO). Exemple 14: 10 3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside On forme une suspension de 0,3 g (0,6 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 13 dans 10 ml de méthanol. On ajoute 0,3 ml (1,04 mmol) d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (3,47 mol/1), et le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. Le produit en suspension se dissout, puis il 15 se forme un précipité qui est filtré. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 70 C pendant 3 heures. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 28 %. F = 106-107 C. [a] = -54 (c = 0,16 ; DMSO). 20 Exemple 15: 2-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 25 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %. F = 165 C. [a],;9 = -108 (c = 0,25 ; CH3OH). 30 Exemple 16: 2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 15, on obtient le 2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 52 %. 35 F = 134 C. 2906247 [a],;9 = -138 (c = 0,1 ; CH3OH). Exemple 17: 2-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 5 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le composé attendu. Celui-ci n'a pas été isolé et est utilisé directement dans l'étape suivante. 10 Exemple 18: 2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 17, on obtient le 2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global (exemple 17 et exemple 15 18)de27%. F = 195 C. [a] = -168 (c = 0,1 ; CH3OH). 2,28 Exemple 19: 20 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 4-bromo-3,5-diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous 25 forme d'une mousse incolore avec un rendement de 45 %. F = 75-80 C. [a] 32,0 = -1 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 20: 30 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron avec un rendement de 73 %. F = 215 C. 35 [a] = -44 (c = 0,21 ; DMSO). 23 24 Exemple 21: 3-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3- 5 pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 66 %. F = 123-126 C. [a] = -68 (c = 0,4 ; CHC13). 2,27 10 Exemple 22: 3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 21, on obtient le 3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %. 15 F = 197 C. [a] = -84 (c = 0,29 ; DMSO). 2,28 Exemple 23: [a] = -27 (c = 0,43 ; DMSO). 2,28 2906247 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. F = 122 C 25 [a] = 8 (c = 0,36 ; DMSO). Exemple 24: 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 30 l'exemple 23, on obtient le 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 207 C. 2906247 25 Exemple 25: 2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et 5 d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51 %. F = 179 C. [a] = 14 (c = 0,38 ; DMSO). 10 Exemple 26: 2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 25, on obtient le 2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. 15 F = 215 C. [a] = -24 (c = 0, 39 ; DMSO). Exemple 27: 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 2-bromo-5-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79 %. F = 187 C. 25 [a] = -72 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 28: 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 30 l'exemple 27, on obtient le 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 33 %. F = 209 C. [a] = -80 (c = 0,29 ; DMSO). 2906247 26 Exemple 29: 3-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté au micro-ondes, on place 500 mg (1,12 mmol) de 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la 5 préparation VII et 260 mg (1,68 mmol) d'acide 6-méthyl-3-pyridine-boronique, puis on ajoute 500 mg de résine PS triphénylphosphine palladium (d'origine Argonaut) et 730 mg (2,24 mmol) de carbonate de césium. On ajoute un mélange de 7 ml de diméthoxyéthane et 3 ml de méthanol et on porte à 120 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est rincé 10 au méthanol et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 ; v /v), puis recristallisé dans l'eau. On obtient le 3-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 %. 15 F = 177 C. [a] 2 = -89 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 30: 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 6-fluoro-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. F = 115 C. 25 [a],;9 = -15 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 31: 3-(6-fluoro-3-pyridinyl) phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 30 l'exemple 30, on obtient le 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 170 C. [a] 2 = -70 (c = 0,13 ; DMSO). 2906247 27 Exemple 32: 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- 5 O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 2-méthoxy-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 66 %. F = 179 C. [a] 2 = -26 (c = 0,40 ; DMSO). 10 Exemple 33: 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 32, on obtient le 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D- 15 xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64 %. F = 194 C. [a] = -62 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 34: 20 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 6-cyano-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %. 25 F = 130 C. [a] 2 = -6 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 35: 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 34, on obtient le 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. F = 179 C. [a] = -65 (c = 0,21 ; DMSO). 35 2906247 28 Exemple 36: 3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 60 minutes à 120 C à l'aide de micro-ondes un mélange composé de 1 g (5,81 mmol) de 3-bromo-4-méthylpyridine, 5 8 ml de DME, 0,142 g (0,17 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloro-palladium(II) -dichlorométhane, 2,21 g (8,72 mmol) de bis(pinacolato)-diborane et 1,7 g (17,4 mmol) d'acétate de potassium. Après refroidissement, on filtre le milieu réactionnel et on additionne au filtrat 1,73 g (3,86 mmol) de 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la 10 préparation VII, 0,32 g (0,39 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II) -dichlorométhane et 5,8 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 1M. Le mélange est à nouveau chauffé 30 minutes à 120 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de 15 bicarbonate de sodium puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'une mélange toluène/acétone (80/20 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 21%. 20 F = 170 C. [a] 1 = -14 (c = 0,40 ; DMSO). Exemple 37: 3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 36, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanc écru avec un rendement de 55 %. F = 143 C. [a] = -52 (c = 0,34 ; DMSO). 30 29 Exemple 38: 3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5-5 méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 167 C. [a] , = -17 (c = 0,39 ; DMSO). 10 Exemple 39: 3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 38, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 82 %. 15 F = 194 C. [a] 2 = -69 (c = 0,31 ; DMSO). [a] = -78 (c = 0,40 ; DMSO). 2,25 2906247 Exemple 40: 3-(2-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ du trifluorométhanesulfonate de 2-méthyl-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 38 %. F = 153 C. [a] 2 = -19 (c = 0,32 ; DMSO). 25 Exemple 41: 3-(2-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 40, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc écru 30 avec un rendement de 58 %. F = 162-164 C. 2906247 30 Exemple 42: 3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5-méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec 5 un rendement de 31 %. F = 156 C. [a] = -17 (c = 0,20 ; DMSO). 2,27 Exemple 43: 10 3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 42, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. F = 239-240 C. 15 [a] = -76 (c = 0,19 ; DMSO). 22,9 Exemple 44: 3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-chloro-3- 20 fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide fin blanc avec un rendement de 7 %. F = 51 C. [a] 2 = -32 (c = 0,08 ; DMSO). 25 Exemple 45: 3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 44, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. 30 F = 150 C. [a] 2 = -87 (c = 0,09 ; DMSO). 31 Exemple 46: 3-(6-méthoxy-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-bromo-6-5 méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 50 %. F = 195 C (cristallisé dans le 2-propanol). [a] = -21 (c = 0,40; DMSO). 1, 27 10 Exemple 47: 3-(6-méthoxy-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 46, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles blanches avec un rendement de 63 %. 15 F = 206 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [a] = -86 (c = 0,23 ; DMSO). 2,27 Exemple 48: [a] = -16 (c = 0,59 ; DMSO). 2,27 2906247 3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-20 pyranoside a) 3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaboro lan-2-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside : Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 35 minutes à 150 C à l'aide de micro-ondes un mélange composé de 8 g (17,9 mmol) de 3-bromophényl 2,3,4-tri-Oacétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII, 30 ml de DME, 0,438 g (0,537 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane, 6,8 g (26,8 mmol) de bis(pinacolato)diborane et 5,2 g (53,7 mmol) d'acétate de potassium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le produit résiduel est purifié par 30 chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éther isopropylique (6/4 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 69%. F = 198-200 C. 2906247 32 b) 3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside: On mélange, sous atmosphère inerte, 0,9 g (1,82 mmol) du composé obtenu à l'étape a), 0,437 g (0,18 mmol) de 5-bromo-2,4-diméthylthiazole, 0,15 g 5 (0,18 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II) -dichlorométhane et 1,36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2 M. Le mélange est chauffé 30 minutes à 120 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis par 10 de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient de 9/1 à 7/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 70 %. 15 F = 114-120 C. [a] = -23 (c = 0,20 ; DMSO). 2,23 Exemple 49: 3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 48, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blanc cassé avec un rendement de 78 %. F = 158-164 C. [a] = -74 (c = 0,63 ; DMSO). 2,23 25 Exemple 50: 3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-4-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec 30 un rendement de 35 %. F = 152 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a] 2 = -19 (c = 0,30; DMSO). 33 Exemple 51: 3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 50, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé 5 avec un rendement de 94 %. F = 97-105 C. [a] = -76 (c = 0,18 ; DMSO). 22,6 Exemple 52: 10 3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényl2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-5-méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 28 %. F = 140 C (cristallisé dans l'éther éthylique). 15 [a] = -11 (c = 0,17; DMSO). 22,6 Exemple 53: [a] = -19 (c = 0,36; DMSO). 2,27 2906247 3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 52, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %. F = 185-189 C. [a] = -76 (c = 0,15 ; DMSO). 22,6 25 Exemple 54: 3-(6-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-6-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 71 %. 30 F = 186-189 C (cristallisé dans l'éther éthylique). 2906247 34 Exemple 55: 3-(6-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec 5 un rendement de 44 %. F = 180-222 C. [a] = -50 (c = 0,36 ; DMSO). 2,27 Exemple 56: 10 3-(pyrazinyl)phényl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la iodopyrazine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 18 %. F = 92 C. 15 [a] = -13 (c = 0,19; DMSO). Exemple 57: 3-(pyrazinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 86 %. F = 206-209 C (cristallisé dans le méthanol). [a] = -80 (c = 0,22 ; DMSO). 25 Exemple 58: 3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, et sans isoler le 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 30 yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside (on utilise directement, après une simple filtration, la solution résultant de la préparation de ce composé selon l'exemple 48a), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 29 %. F = 131 C. 35 [a] = -15 (c = 0,14; DMSO). 2906247 35 Exemple 59: 3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 5 rendement de 44 %. F = 200 C. [a] 32,0 = -60 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 60: 10 3-[1-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl]phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-l-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 24 %. 15 F = 131-133 C. [a] , = -25 (c = 0,25; DMSO). Exemple 61: 3- [ 1-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] phényl 5-thio-13-D-xylo-20 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 60, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 61 %. F = 182-185 C. 25 [a] , = -63 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 62: 3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 20 %. F = 194 C. [a] 'D = -14 (c = 0,19; DMSO). 35 2906247 36 Exemple 63: 3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] phényl 5-thio-13-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon 5 l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 104-109 C. [a] 32,0 = -53 (c = 0,21 ; DMSO). 10 Exemple 64: 3-(2-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 2-bromothiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 7 %. 15 F = 65 C. [a] = -17 (c = 0,21; DMSO). Exemple 65: 3-(2-thiazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64,on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 76 %. F = 209-223 C. [a] ,) = -90 (c = 0,27 ; DMSO). 25 Exemple 66: 3-(5-fluoro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-5- fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec 30 un rendement de 22 %. F = 113 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a] 2 = -20 (c = 0,24 ; DMSO). 2906247 37 Exemple 67: 3-(5-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un 5 rendement de 40 %. F = 168-201 C. [a] 32,0 = -93 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 68: 10 3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2,3-dichloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 148 C (cristallisé dans l'éther éthylique). 15 [a] 2 = -32 (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 69: 3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles brunes avec un rendement de 83 %. F = 217 C (cristallisé dans le mélange éthanol/eau). [a] 2 = -68 (c = 0,41 ; DMSO). 25 Exemple 70: 3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 5-méthyl-4-iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. 30 F = 60 C. [a] 2 = -43 (c = 0,19 ; DMSO). 2906247 38 Exemple 71: 3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 5 rendement de 47 %. F = 180 C. [a] = -90 (c = 0,23 ; DMSO). 2,28 Exemple 72: 10 3-(4-méthyl-2-pyridinyl)phényl2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-4-méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %. F = 116 C. 15 [a] 2 = -25 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 73: 3-(4-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 23 %. F = 194 C. [a] 2 = -112 (c = 0,25 ; DMSO). 25 Exemple 74: 3- [6-(diméthylamino)-3-pyridinyl] phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 5-bromo-2-(diméthylamino)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit 30 brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. 2906247 39 Exemple 75: 3- [6-(diméthylamino)-3-pyridinyl] phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 5 rendement de 20 %. F = 186 C. [a] 32,0 = -59 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 76: 10 3- [6-(diméthylamino)-3-pyridinyl] phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside (chlorhydrate) On prépare une solution de 0,05 g (0,248 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 75 dans 3 ml de méthanol et on ajoute 0,2 ml (0,25 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique 1,25 M dans le méthanol. Le mélange est agité 15 pendant 5 mn à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 5 ml d'eau et la solution obtenue est lyophilisée. Le lyophilisat est cristallisé dans un mélange méthanol/éther, puis filtré et séché. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. 20 F = 119 C. [a] = -71 (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 77: 2-chloro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- 25 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et du 3,5-diméthyl-4-iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de 30 désacétylation. 2906247 Exemple 78: 2-chloro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 77, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 5 rendement de 26 %. F = 194 C. [a] = -64 (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 79: 10 2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ du 5-méthyl-4-iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. 15 Exemple 80: 2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 79, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 20 rendement de 15 %. F = 183 C. [a] = -28 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 81: 25 2-chloro-5-(2-pyridinyl)phényl2,3, 4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. 30 Exemple 82: 2-chloro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. 35 F = 108 C. 2906247 [a] ; = -45 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 83: 2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-5 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de 10 désacétylation. Exemple 84: 2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 15 l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39 %. F = 162 C. [a] 2 = -55 (c = 0,20 ; DMSO). 20 Exemple 85: 3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-chloro-6-méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. 25 Exemple 86: 3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un 30 rendement de 16 %. F = 143 C. [a] , = -34 (c = 0,15 ; DMSO). 41 2906247 42 Exemple 87: 3-(1,3,5-triméthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4- 5 tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et du 4- (4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaboro lan-2-yl)-1,3 ,5 -triméthyl-1H-pyrazo le, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %. F = 164 C. 10 [a],;9 = -32 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 88: 3-(1,3,5-triméthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 15 l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %. F = 95 C. [a] = -77 (c = 0,27 ; DMSO). 20 Exemple 89: 3-(5-chloro-3-pyridinyl) phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-chloro-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26 %. 25 F = 139-141 C. [a] 2 = -23 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 90: 3-(5-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %. F = 239-241 C. [a] 2 = -77 (c = 0,19 ; DMSO). 35 2906247 43 Exemple 91: 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous 5 forme d'un solide blanc avec un rendement de 44 %. F = 135 C. [a] 2 = -18 (c = 0,31 ; DMSO). Exemple 92: 10 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90 %. F = 211-212 C. 15 [a] 2 = -75 (c = 0,41 ; DMSO). Exemple 93: 3-(1-méthyl- lH-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 50 %. F = 140 C. [a] 2 = -20 (c = 0,18 ; DMSO). 25 Exemple 94: 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 93, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un 30 rendement de 39 %. F = 213 C. [a] = -73 (c = 0,25 ; DMSO). 2906247 44 Exemple 95: 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du 3,5-diméthyl-4- 5 (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 59 %. F = 195 C.(cristallisé dans l'éther éthylique). [a] 2 = -32 (c = 0,21 ; DMSO). 10 Exemple 96: 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 95, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. 15 F = 213 C (cristallisé dans le méthanol). [a] 2 = -99 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 97: 2-chloro-5-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- 20 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole et du 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour 25 obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 98: 2-chloro-5-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon 30 l'exemple 97, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 54 %. F = 158 C. [a] = -54 (c = 0,24 ; DMSO). 2906247 Exemple 99: 2,3-difluoro-5-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du 5-bromo-2,3- 5 difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 100: 10 2,3-difluoro-5-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 99, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %. F = 184 C. 15 [a] = -44 (c = 0,18 ; DMSO). 1,27 Exemple 101: 2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2- 20 chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rose avec un rendement de 57 %. F = 155 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a] 'D = -14 (c = 0,30 ; DMSO). 25 Exemple 102: 2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 101, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche 30 avec un rendement de 99 %. F = 172 C. [a] = -43 (c = 0,60 ; DMSO). 2906247 46 Exemple 103: 4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromo-4-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-R-D-xylopyranoside obtenu selon la 5 préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. F = 133 C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [a] = -8 (c = 0,23 ; DMSO). 2,27 10 Exemple 104: 4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 103, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 27 %. 15 F = 139 C. [a] = -59 (c = 0,21 ; DMSO). 2,27 Exemple 105: 2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-20 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 87 %. 25 F = 134 C. [a] 2 = -23 (c = 0,23 ; CHC13). Exemple 106: 2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-Dxylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 105, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 93%. F = 177 C. [a] 2 = -31 (c = 0,32 ; DMSO). 35 2906247 47 Exemple 107: 2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI, on 5 obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 152 C. [a] = 14 (c = 0,40 ; DMSO). 10 Exemple 108: 2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 107, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux blanc avec un rendement de 71 %. 15 F = 100 C (cristallisé dans l'eau). [a] 32, 5 = -42 (c = 0,50 ; DMSO). Exemple 109: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et de l'acide 2-fluoro-4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 52 %. F = 117 C. 25 [a],;9 = -19 (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 110: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon 30 l'exemple 109, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 199 C. [a] = -82 (c = 0,19 ; DMSO). 2906247 48 Exemple 111: 3-(3-chloro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 3-chloro-4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 5 avec un rendement de 12 %. F = 169-171 C. [a] = -23 (c = 0,24 ; DMSO). 2,25 Exemple 112: 10 3-(3-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ d'acide 3-chloro-4-pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 23 %. F = 158-161 C. 15 [a] = -63 (c = 0,37 ; DMSO). 2,25 Exemple 113: 3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-chloro-3- 20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F = 146-147 C. [a] , = -20 (c = 0,34 ; DMSO). 25 Exemple 114: 3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 113, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 34 %. 30 F = 130 C. [a] , = -70 (c = 0,27 ; DMSO). 2906247 49 Exemple 115: 3-(2-thiényl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 5 avec un rendement de 18 %. F = 122-123 C. [a] = -15 (c = 0,21 ; DMSO). 2,28 Exemple 116: 10 3-(2-thiènyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 115, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 92 %. F = 165-166 C. 15 [a] = -65 (c = 0,22 ; DMSO). 2,28 Exemple 117: 3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-fluoro-3- 20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %. F = 116 C. [a] = -28 (c = 0,24 ; DMSO). 2,27 25 Exemple 118: 3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 117, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. 30 F = 160 C. [a] = -74 (c = 0,31 ; DMSO). 2906247 Exemple 119: 3-(3-thiényl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du 3-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 5 3-thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 26 %. F = 111 C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [a] 2 = -11 (c = 0,27 ; DMSO). 10 Exemple 120: 3-(3-thiènyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 119, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 38 %. 15 F = 182 C. [a] = -50 (c = 0,31 ; DMSO). 2,27 Exemple 121: 3-(5-méthyl-2-furyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 5-méthyl-2-furaneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 132 C. [a] = -10 (c = 0,27 ; DMSO). 2,28 Exemple 122: 25 3-(5-méthyl-2-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 121, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 30 un rendement de 46 %. F = 156 C. [a] 2 = -75 (c = 0,22 ; DMSO). 2906247 51 Exemple 123: 3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche 5 avec un rendement de 24 %. F = 129 C. [a] = -14 (c = 0,29 ; DMSO). Exemple 124: 10 3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 123, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 189 C. 15 [a] = -67 (c = 0,44 ; DMSO). Exemple 125: 3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 47 %. F = 132 C. [a] = -7 (c = 0,26 ; DMSO). 25 Exemple 126: 3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 125, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 30 un rendement de 74 %. F = 174 C. [a] 2 = -80 (c = 0,31 ; DMSO). 2906247 52 Exemple 127: 3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- 5 O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rose avec un rendement de 53 %. F = 167-169 C. [a] = -31 (c = 0,13 ; DMSO). 2,28 10 Exemple 128: 3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 127, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 15 un rendement de 66 %. F = 170 C. [a] = -86 (c = 0,30 ; DMSO). 2, 28 Exemple 129: 20 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de l'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu 25 sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %. F = 139 C [a] = -36 (c = 0,33 ; CHC13). 2,28 Exemple 130: 30 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 129, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %. F = 151 C. 35 [a] 2 = -52 (c = 0,35 ; MeOH). 2906247 53 Exemple 131: 2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 3,5-diméthyl-5 4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 132: 2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 131, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 30 %. F = 171 C. [a] 32,0 = -82 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 133: 2,3-difluoro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-méthyl-3-20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 134: 2,3-difluoro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 133, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 56%. F = 186 C. [a] = -46 (c = 0,15 ; DMSO). 30 2906247 54 Exemple 135: 2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthyl-4-5 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 136: 2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 135, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 171 C. [a] 32,0 = -45 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 137: 2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthoxy-3-20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 138: 2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 137, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 75 %. F = 127 C. [a] = -45 (c = 0,16 ; DMSO). 2,27 30 2906247 Exemple 139: 2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-3-5 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 140: 2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 139, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %. F = 170 C. [a] 2 = -18 (c = 0,12 ; DMSO). 15 Exemple 141: 2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 5-20 pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 142: 2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 141, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %. F = 191 C. [a] 1 = -12 (c = 0,10 ; DMSO). 30 2906247 56 Exemple 143: 2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-4-5 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 144: 2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 143, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 68 %. F = 184 C. [a] 32,0 = -37 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 145: 2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-fluoro-3-20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 146: 2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 145, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanchâtre avec un rendement de 53 %. F = 179 C. [a] = -121 (c = 0,10 ; DMSO). 30 Exemple 147: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 2-bromophényl 2,3,4-35 tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 2906247 57 l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %. F= 136-138 C. [a] = -61 (c = 0,13 ; DMSO). 2,28 Exemple 148: 5 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 147, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche 10 avec un rendement de 99 %. F = 110-117 C. [a] = -55 (c = 0,24 ; DMSO). 2,28 Exemple 149: 15 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous 20 forme d'un solide blanc avec un rendement de 59 %. F = 177 C. [a] = -1 (c = 0,26 ; DMSO). 22,6 Exemple 150: 25 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 149, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 140 C. 30 [a] 'D = -41 (c = 0,37; DMSO). 2906247 58 Exemple 151: 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 149, au départ de l'acide 3-furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 5 un rendement de 95 %. F = 137 C. [a] = 1 (c = 0,37 ; DMSO). Exemple 152: 10 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 151, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %. F = 155 C. 15 [a] = -26 (c = 0,47 ; DMSO). 2,28 Exemple 153: 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3- 20 furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. [a] = -93 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 154: 25 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 153, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. F = 139 C. 30 [a] = -105 (c = 0,28 ; DMSO). 2906247 59 Exemple 155: 5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3,5-diméthyl-4- 5 isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 53 %. [a] 32,0 = -64 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 156: 10 5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 155, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %. F = 192 C. 15 [a] = -50 (c = 0,19; DMSO). Exemple 157: 2-chloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation X, et de l'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 25 Exemple 158: 2-chloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 157, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 30 un rendement de 31 %. F = 137 C. [a] = -49 (c = 0,11 ; DMSO). 2906247 60 Exemple 159: 2-chloro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-méthyl-3-5 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 160: 2-chloro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 159, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F = 201 C. [a] 32,0 = -84 (c = 0,25 ; DMSO). 15 Exemple 161: 2-chloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-méthoxy-3-20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 162: 2-chloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 161, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43 %. F = 119 C. [a] = -55 (c = 0,14 ; DMSO). 2906247 61 Exemple 163: 2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-4-5 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 164: 2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 163, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %. F = 162 C. [a] ,, = -65 (c = 0,16 ; DMSO). 15 Exemple 165: 2-chloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-3-20 pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 166: 2-chloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 165, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 165 C. [a] = -49 (c = 0,10 ; DMSO). 30 Exemple 167: 2-chloro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans 35 autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 2906247 62 Exemple 168: 2-chloro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 167, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 5 un rendement de 29 %. F = 189 C. [a] 32,0 = -68 (c = 0,16 ; DMSO). Exemple 169: 10 2-chloro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 5-pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 15 Exemple 170: 2-chloro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 169, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 20 un rendement de 31 %. F = 186 C. [a] = -58 (c = 0,24 ; DMSO). 2,27 Exemple 171: 25 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 30 Exemple 172: 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 171, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 35 un rendement de 38 %. 63 F = 185 C. [a] 2 = -59 (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 173: 5 4-(2-furyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation II, et de l'acide 2-furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 10 Exemple 174: 4-(2-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 173, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre jaune avec 15 un rendement de 30 %. F = 200 C. [a] = -49 (c = 0,20 ; CH3OH). [a] = -96 (c = 0,22 ; CH3OH). 2,28 2906247 Exemple 175: 20 3-(2-furyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation I, et de l'acide 2-furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 25 Exemple 176: 3-(2-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 175, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche 30 avec un rendement de 30 %. F = 138 C. 64 Exemple 177: 3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- 5 tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation VII, et de l'acide 2-méthoxy-5-pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 178: 10 3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 177, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F = 171 C. 15 [a] 32,0 = -76 (c = 0,12 ; DMSO). [a] = -49 (c = 0,18 ; DMSO). 2,28 2906247 Exemple 179: 4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 On prépare un mélange de 0,8 g (5,87 mmol) de chlorure de zinc, 2 g de tamis moléculaire 13X, 2 g (5,6 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranoside, 1g (4,77 mmol) de 4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphénol, 1 g (5,7 mmol) d'imidazolate d'argent, 5 ml de toluène et 5 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 90 minutes à 80 C puis refroidi et 25 filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec du méthanol et les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide 30 blanc avec un rendement de 10 %. F = 203 C. 2906247 65 Exemple 180: 4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 179, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 5 un rendement de 45 %. F = 239 C. [a] 2 = -78 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 181: 10 4-chloro-5-méthyl-2-(1-phényl-1H-pyrazol-5-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 179, au départ du 4-chloro-5-méthyl-2-(1-phényl-1H-pyrazol-5-yl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 15 Exemple 182: 4-chloro-5-méthyl-2-(1-phényl-1H-pyrazol-5-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon 20 l'exemple 181, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 2 %. F = 95-99 C. [a] = -109 (c = 0,22 ; DMSO). 2,27 25 Exemple 183: 2-(5-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(5-isoxazolyl)phénol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. 30 F = 75 C. [a] 2 = -92 (c = 0, 22 ; DMSO). 2906247 66 Exemple 184: 2-(5-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 183, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 5 un rendement de 70 %. F = 200 C. [a] = -106 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 185: 10 2-(1H-indol-l-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(lH-indol-lyl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 15 Exemple 186: 2-(1H-indol-l-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 185, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 10 %. 20 F = 70-73 C. [a] , = -79 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 187: 2-(2-benzothiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 On prépare une solution de 2,19 g (7,5 mmol) de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranose dans 30 ml de THF et on ajoute, à 0 C, 1,136 g (5 mmol) de 2-(2-benzothiazolyl)phénol, 1,97 g (7,5 mmol) de triphénylphosphine et 1,52 g (7,5 mmol) de diisopropylazodicarboxylate. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 4 heures et filtré. Le 30 filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 32 %. 35 F = 168 C. 2906247 [a],;9 = -81 (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 188: 2-(2-benzothiazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 5 En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 187, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 196 C. [a] , = -47 (c = 0,21 ; DMSO). 10 Exemple 189: 4-(1H-imidazol- l-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On prépare un mélange de 3 g (22 mmol) de chlorure de zinc, 5 g de tamis moléculaire 4 À, 6,5 g d'oxyde de zinc, 9 g (25 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-Oacétyl-5-thio-a-D-xylopyranoside, 3,2 g (20 mmol) de 4-(1H-imidazol-lyl)phénol, 70 ml de toluène et 70 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures à 55 C puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et les filtrats rassemblés sont lavés successivement à l'eau, par une solution de soude N et à nouveau à l'eau jusqu'à 20 pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique (8/5; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide pulvérulent remis en réaction pour obtenir le xyloside non acétylé. 25 Exemple 190: 4-(1H-imidazol-l-yl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 189, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux 30 blanc avec un rendement de 5 %. F = 180 C. [a] 2 = -62 (c = 0,30 ; DMSO). 67 68 Exemple 191: 3-(3-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3-méthyl-2-pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris clair 5 avec un rendement de 23 %. F = 97-109 C. [a] , = -50 (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 192: 10 3-(4-méthoxy-3-pyridinyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 4-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 8 %. F = 195 C. 15 [a] = -52 (c = 0,22 ; DMSO). 2,27 Exemple 193: [a] = -76 (c = 0,39 ; DMSO). 2,28 2906247 3-(2-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-chloro-4-20 pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 14 %. F = 207 C (cristallisé dans un mélange eau/isopropanol). [a] , = -79 (c = 0,26 ; DMSO). 25 Exemple 194: 3-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. 30 F = 223 C. 2906247 69 Exemple 195: 3-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 5-pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs 5 avec un rendement de 46 %. F = 241 C (cristallisé dans l'eau). [a] = -87 (c = 0,12 ; DMSO). 2,25 Exemple 196: 10 3-(2-pyrimidinyl)phényl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 33 %. F = 164-166 C. 15 [a] 2 = -69 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 197: 3-(3-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3-20 furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %. F = 152 C. [a] _ -73 (c = 0,15 ; MeOH). 2,27 25 Exemple 198: 2-(3-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 2-bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de l'acide 3-furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons 30 blancs avec un rendement de 57 %. F = 102 C. [a] = -107 (c = 0,16 ; MeOH). 2906247 70 Exemple 199: 4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et de l'acide 5 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 63 %. F = 175-179 C. [a] 32,0 = -56 (c = 0,26; DMSO). 10 Exemple 200: 4-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. 15 F = 196-200 C [a] = -34 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 201: 4-(3-furyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 84 %. F = 194 C [a] = -197 (c = 0,30 ; CH3OH). 25 Exemple 202: 2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du composé obtenu selon 30 la préparation VIII et de 2-cyano-5-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé 2906247 71 Exemple 203: 2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyl) phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 5 un rendement de 33 %. F = 173 C. [a] = -71 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 204: 10 2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 202, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. 15 Exemple 205: 2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec 20 un rendement de 8 %. F = 192 C. [a] = -28 (c = 0,10 ; DMSO). Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le 25 tableau suivant : R S R 0 R ~ m m N N N U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U N U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U N U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U 71- 71- M M M M N N N N M M M M M M M M M M M M M M M N N 7 M M 71- 71- N N N N 71- 7 M M N N M M M M M m m m m .. x x x x w w w . M M M M W M L( ) CO I~ co 67 O N M L( ) CO I~ CO O) O N N M N LC) CO I~ CO 67 O M N M N N N N N N N N M M M in m m m m m m 71- 71- M M M M ê ê ê ^ m m ê ê ê ê w w m m ê ê I• v ê ê v U x x â â ê ê -t ê x w w d- v v N N Ln Ln M M U v N N v t -- ê t 0 0 O O U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U M M M M M M M M M M N N N N ' ' N N N N N N N N M M d- d- d- N N N N M Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) Cr) CO Lf) CO CO CO O) O N Cr) Lf) CO CO O) CD Lf) N Cr) Lf) Lf) CO Lf) CO 67 CD CO N Cr) CO Lf) CO CO CO CO CO Cr) Lf) Lf) Lf) Lf) Lf) Lf) Lf) CO CO CO CO CO 2906247 74 68 H H 3 2 N C C C C 3-Cl H H Ac 69 H H 3 2 N C C C C 3-Cl H H H 70 H H 3 4 0 ls N C C 5-CH3 3-H - Ac 71 H H 3 4 0 ls N C C 5-CH3 3-H - H 72 H H 3 2 N C C C C 4-CH3 H H Ac 73 H H 3 2 N C C C C 4-CH3 H H H 74 H H 3 3 N C C C C 6- H H Ac N(Me)2 75 H H 3 3 N C C C C 6- H H H N(Me)2 76* H H 3 3 N C C C C 6- H H H N(Me)2 77 2-Cl H 5 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - Ac 78 2-Cl H 5 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - H 79 2-Cl H 5 4 0 ls N C C 5-CH3 H - Ac 80 2-Cl H 5 4 0 ls N C C 5-CH3 H - H 81 2-Cl H 5 2 N C C C C H H H Ac 82 2-Cl H 5 2 N C C C C H H H H 83 2-F 3-F 5 2 N C C C C H H H Ac 84 2-F 3-F 5 2 N C C C C H H H H 85 H H 3 2 N C C C C 6-CH3 H H Ac 86 H H 3 2 N C C C C 6-CH3 H H H 87 H H 3 4 N ls N C C 1-CH3 3-CH3 5-CH3 Ac 88 H H 3 4 N ls N C C 1-CH3 3-CH3 5-CH3 H 89 H H 3 3 N C C C C 5-Cl H H Ac 90 H H 3 3 N C C C C 5-Cl H H H 91 H H 3 3 N C C C C 5-F H H Ac 92 H H 3 3 N C C C C 5-F H H H 93 H H 3 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H Ac 94 H H 3 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H H 95 H H 3 4 N ls N C C 1-H 3-CH3 5-CH3 Ac 96 H H 3 4 N ls N C C 1-H 3-CH3 5-CH3 H 97 2-Cl H 5 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H Ac 98 2-Cl H 5 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H H 2906247 75 99 2-F 3-F 5 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H Ac 100 2-F 3-F 5 4 N ls N C C 1-CH3 3-H 5-H H 101 2-Cl H 5 3 N C C C C H H H Ac 102 2-Cl H 5 3 N C C C C H H H H 103 4-Cl H 3 3 N C C C C H H H Ac 104 4-Cl H 3 3 N C C C C H H H H 105 2-F 3-F 5 3 N C C C C H H H Ac 106 2-F 3-F 5 3 N C C C C H H H H 107 2-F H 5 3 N C C C C H H H Ac 108 2-F H 5 3 N C C C C H H H H 109 H H 3 4 N C C C C 2-F H H Ac 110 H H 3 4 N C C C C 2-F H H H 111 H H 3 4 N C C C C 3-Cl H H Ac 112 H H 3 4 N C C C C 3-Cl H H H 113 H H 3 3 N C C C C 2-Cl H H Ac 114 H H 3 3 N C C C C 2-Cl H H H 115 H H 3 2 S ls C C C H H H Ac 116 H H 3 2 S ls C C C H H H H 117 H H 3 3 N C C C C 2-F H H Ac 118 H H 3 3 N C C C C 2-F H H H 119 H H 3 3 S ls C C C H H H Ac 120 H H 3 3 S ls C C C H H H H 121 H H 3 2 0 ls C C C 5-CH3 H H Ac 122 H H 3 2 0 ls C C C 5-CH3 H H H 123 H H 3 3 N C C C C 6-Cl H H Ac 124 H H 3 3 N C C C C 6- Cl H H H 125 H H 3 3 N C C C C 6-OMe H H Ac 126 H H 3 3 N C C C C 6-OMe H H H 127 H H 3 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - Ac 128 H H 3 4 0 ls N C C 3-CH3 5- CH3 - H 129 2-F 3-F 5 4 N C C C C H H H Ac 130 2-F 3-F 5 4 N C C C C H H H H 131 2-F 3-F 5 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - Ac 132 2-F 3-F 5 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - H 2906247 76 133 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-CH3 H H Ac 134 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-CH3 H H H 135 2-F 3-F 5 4 N C C C C 2-CH3 H H Ac 136 2-F 3-F 5 4 N C C C C 2-CH3 H H H 137 2-F 3-F 5 3 N C C C C 2-OMe H H Ac 138 2-F 3-F 5 3 N C C C C 2-OMe H H H 139 2-F 3-F 5 3 N C C C C 2-F H H Ac 140 2-F 3-F 5 3 N C C C C 2-F H H H 141 2-F 3-F 5 5 N C N C C H H H Ac 142 2-F 3-F 5 5 N C N C C H H H H 143 2-F 3-F 5 4 N C C C C 2-F H H Ac 144 2- F 3-F 5 4 N C C C C 2-F H H H 145 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-F H H Ac 146 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-F H H H 147 H H 2 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 Ac 148 H H 2 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - H 149 2-F H 4 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - Ac 150 2-F H 4 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - H 151 2-F H 4 3 0 ls C C C H H H Ac 152 2-F H 4 3 0 ls C C C H H H H 153 5-F H 2 3 0 ls C C C H H H Ac 154 5- F H 2 3 0 ls C C C H H H H 155 5-F H 2 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - Ac 156 5- F H 2 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 - H 157 2-Cl H 5 4 N C C C C 2-CH3 H H Ac 158 2-Cl H 5 4 N C C C C 2-CH3 H H H 159 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-CH3 H H Ac 160 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-CH3 H H H 161 2-Cl H 5 3 N C C C C 2-OMe H H Ac 162 2-Cl H 5 3 N C C C C 2-OMe H H H 163 2-Cl H 5 4 N C C C C 2-F H H Ac 164 2-Cl H 5 4 N C C C C 2-F H H H 165 2-Cl H 5 3 N C C C C 2-F H H Ac 166 2-Cl H 5 3 N C C C C 2-F H H H 2906247 77 167 2-Cl H 5 4 N C C C C H H H Ac 168 2-Cl H 5 4 N C C C C H H H H 169 2-Cl H 5 5 N C N C C H H H Ac 170 2-Cl H 5 5 N C N C C H H H H 171 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-F H H Ac 172 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-F H H H 173 H H 4 2 0 ls C C C H H H Ac 174 H H 4 2 O ls C C C H H H H 175 H H 3 2 0 ls C C C H H H Ac 176 H H 3 2 O ls C C C H H H H 177 H H 3 5 N C N C C 2-OMe H H Ac 178 H H 3 5 N C N C C 2-OMe H H H 179 4-Cl 5-CH3 2 5 0 ls N C C H H - Ac 180 4-Cl 5-CH3 2 5 0 ls N C C H H - H 181 4-Cl 5-CH3 2 5 N ls N C C 1-Ph H H Ac 182 4-Cl 5-CH3 2 5 N ls N C C 1-Ph H H H 183 H H 2 5 0 ls N C C H H - Ac 184 H H 2 5 O ls N C C H H - H 185 H H 2 1 N ls C C C 2-a 3-a H Ac 186 H H 2 1 N ls C C C 2-a 3-a H H 187 H H 2 2 S ls N C C 4-a 5-a H Ac 188 H H 2 2 S ls N C C 4-a 5-a H H 189 H H 4 1 N ls C N C H H H Ac 190 H H 4 1 Nls C N C H H H H 191 H H 3 2 N C C C C 3-CH3 H H H 192 H H 3 3 N C C C C 4-OMe H H H 193 H H 3 4 N C C C C 2- Cl H H H 194 H H 3 4 N C C C C 2-CH3 H H H 195 H H 3 5 N C N C C H H H H 196 H H 3 2 N C N C C H H H H 197 H H 3 3 O ls C C C H H H H 198 H H 2 3 O ls C C C H H H H 199 H H 4 4 0 ls N C C 3-CH3 5-CH3 H H 200 H H 4 5 N C N C C H H H H 2906247 78 201 H H 4 3 O ls C C C H H H H 202 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-CN H H Ac 203 2-F 3-F 5 3 N C C C C 6-CN H H H 204 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-CN H H Ac 205 2-Cl H 5 3 N C C C C 6-CN H H H * : chlorhydrate Dans le tableau ci-dessus : 5 - les positions de R' et R" sont indiquées par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-(3-D-xylopyranoside sur le cycle phényle, - Pos-A indique la position de l'hétérocycle A par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-(3-D-xylopyranoside, - X indique la nature de l'hétéroatome primaire de l'hétérocycle A et sa 10 position par rapport à la liaison de l'hétérocycle A avec le cycle phényle, - ls signifie liaison simple, pour les substituants R1, R2 et R3, le chiffre indique la position du substituant sur l'hétérocycle A par rapport à l'hétéroatome X. - x-O et y-a signifient que R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de 15 l'hétérocycle auquel ils sont rattachés un cycle benzénique, A représentant alors un hétérocyclique bicyclique fusionné, - Ac = COCH3 A titre d'exemple, l'exemple 156 correspond à la structure : OùN 2 L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. HOO OH H3C 5 j CH3 20 2906247 79 La thrombose veineuse a été induite selonle protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant : L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 5 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T après l'administration du produit et 10 le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 15 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon 20 l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé). Tableau I 25 Activité par voie orale Exemple LF Dose (mg/kg) Temps (h) Activité 8 1161380-01-02 6 2 91 10 1161790-01-01 6 2 86 12 1161789-01-01 6 2 88 22 1161377-01-01 6 2 81 28 1163017-01-01 6 2 71 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique. 2906247 80 La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement 5 acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse ou artérielle, et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque. Le composé de formule (I) ou un de sels, 10 solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra également être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale artérielle ou coronarienne, ou encore pour prévenir ou traiter des pathologies de type thromboemboliques risquant de survenir suite par exemple à un acte chirurgical comme une arthroplastie de 15 hanche ou de genou. Les composés selon l'invention pourront encore être utilisés en tant que principes actifs de médicaments destinés à prévenir les accidents vasculaires au niveau cérébral ou cardiaque. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates 20 ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes 25 classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. 30 A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée 35 ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme 2906247 81 administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. 5 Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule : 0 R S R 0 R dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites. 2906247 83 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle et A sont en position relative méta sur le cycle benzénique. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle et A sont en position relative para sur le cycle benzénique. 5 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A représente un noyau pyridine, éventuellement substitué par l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 tels que définis dans la revendication 1. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 10 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3. 7. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule : 0 Hal R S 15 R 0, R dans laquelle Hal est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; 20 avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d'alkyle de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, 25 - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en AlkO\ X B / AlkO 2906247 84 C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A 5 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, - Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; l'ensemble Al kO /B pouvant en outre représenter un groupe pinacolborane Al kO en présence d'un catalyseur au palladium, d'un solvant polaire et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé de formule : R 0 R dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. 20 b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : R S 10 15 2906247 85 OH la dans laquelle R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus 5 avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 10 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose suite à une angioplastie ou de pathologies de type thromboembolique. 15 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque.