Brevet FR2906470A1 — publié le 20080404

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et ses dérivés, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques, par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. 2906470 2 Or, de façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que la lépimectine peut être utilisée chez l'homme, et s'avère adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement bien adaptée pour le traitement de la rosacée. 5 On appelle couramment lépimectine le mélange contenant au moins 80% de 6'-éthyllépimectine et moins de 20% de 6'-méthyl-lépimectine. La 6'-éthyl-lepimectine et la 6'-méthyllépimectine sont des composés appartenant à la classe des milbémycines. La 6'-éthyl-lépimectine correspond au (10E,14E,16E)(1R,4S,5'S,6R,6'R,8R,12R,13S,20R,21R,24S)-6'-ethyl-21,24-dihydroxy-5',11, 13,22-tetramethyl-2-oxo-(3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14'8.020,24] pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spi ro-2'-(tetrahydropyran)-12-yl (Z)-2-methoxyimino-2-phenylacetate, et la 6'- méthyl-lépimectine correspond au (10E,14E,16E)- (1 R,4S,5'S,6R,6'R,8R,12R,13S,20R,21 R,24S)-21,24-dihydroxy-5',6',11,13,22pentamethyl-2-oxo-(3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24] pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spiro-2'-(tetrahydropyran)-12-yl (Z)-2-methoxyimino-2-phenylacetate. La lépimectine appartient au groupe des milbémycines, famille de lactones macrocycliques à activité endotectocide. Le mode d'action des milbémycines est comparable à celui des avermectines. Elles agissent sur la transmission nerveuse chez 20 les invertébrés en potentialisant la perméabilité des membranes des nématodes et des insectes vis-à-vis des ions chlorures via les canaux glutamate-chlorure (en relation avec les récepteurs GABAA et glycine). Ceci provoque une hyperpolarisation de la membrane neuromusculaire et entraîne une paralysie flasque puis la mort du parasite. 25 Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et leurs dérivés, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. De préférence, un mélange de ces composés est utilisé ; de préférence, la lépimectine est utilisée. 30 La présente invention s'intéresse exclusivement au traitement thérapeutique de l'homme ; en particulier, elle ne comprend pas le traitement thérapeutique d'animaux. 2906470 3 Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont destinées à l'usage humain et comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et leurs dérivés. 5 Par dérivés de la 6'-éthyl-lepimectine, ou de la 6'-méthyl-lépimectine, on entend notamment ses sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Les acides peuvent être choisis parmi l'acide benzoïque, éventuellement substitué, l'acide benzènesulfonique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartarique, l'acide 10 phosphorique, l'acide salicylique et l'acide gallique. Les bases peuvent être choisies parmi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme les sels de lithium, calcium, sodium potassium ou magnésium, ou encore les sels d'hétérocycles aminés tels que les sels de pipéridine ou de morpholine. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la 15 peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau humaine et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. 20 Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou 25 polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. 30 Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères 35 ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques 2906470 4 et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. 5 Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution. Lorsque la composition selon l'invention est une émulsion, elle comprend au moins un 10 agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles). Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc 15 augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale. Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques 20 ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont 25 les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner. Parmi ces composés, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de 30 Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la 35 société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société 2906470 5 ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras. La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids 5 d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est avantageusement une émulsion qui comprend : a) une phase huileuse comprenant des corps gras ; 10 b) au moins un émulsionnant tensio-actif ; c) au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyllépimectine et leurs dérivés ; d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de l'actif ; e) et de l'eau. 15 La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges. 20 Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de 25 soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. 30 Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société 35 Huis / Lambert Rivière. 2906470 6 Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le 5 Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. Comme autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi 10 que des gommes, en particuliers des gommes de silicone. Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture. 15 De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huile synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM par la 20 société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone. La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids. 25 La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % d'au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et leurs dérivés, de préférence de lépimectine, en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention comprend de 0.1 à 5 % d'au 30 moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et leurs dérivés, de préférence de lépimectine, en poids par rapport au poids total de la composition. A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant de la 6'-éthyl-lepimectine, de la 6'-méthyllépimectine ou leurs dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools 2906470 7 du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. La composition de l'invention contient de 0.1% à 20% et préférentiellement de 1% à 10% 5 d'un solvant et/ou propénétrant de la 6'-éthyl-lepimectine, de la 6'-méthyl-lépimectine ou leurs dérivés. La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. 10 L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée. La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la 15 composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TRI vendus par la société NOVEON. On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple 20 l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS 25 copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges. La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de 30 préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant. Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine ou leurs dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de l'actif tels 35 que décrits ci-dessus. 2906470 8 La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs; 5 - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des filtres UV-A et UV-B ; 10 - et des antioxydants. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées 15 par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. 20 L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques. L'utilisation de la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine ou leurs dérivés, de 25 préférence la lépimectine, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite séborrhéique, de la dermatite periorale, des éruptions acnéiformes, de la dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica. 30 L'utilisation de la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine ou leurs dérivés, de préférence la lépimectine, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la rosacée. 35 10 15 2906470 9 Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant de la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyllépimectine ou leurs dérivés. 5 EXEMPLE 1 : Composition 1 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Lépimectine 1.00 EDTA 0.1 Polysorbate 80 8.0 Propylene Glycol 20.00 Alcool benzylique 3 Eau Qsp100 EXEMPLE 2 : Composition 2 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Lépimectine 1.00 Vaseline Codex 56.00 Huile de vaseline 43.00 EXEMPLE 3 : Composition 3 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Lépimectine 1.00 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 2906470 10 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH Eau Qsp 100 5 25 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyllépimectine et leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique 5 destinée au traitement des affections dermatologiques chez l'homme. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un mélange d'au moins 80% de 6'-éthyl-lépimectine ou ses dérivés avec moins de 20% de 6'-méthyl-lépimectine ou ses dérivés. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend la lépimectine. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les dérivés sont 15 les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale. 20 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001% à 10% en poids de 6'-éthyl-lepimectine, 6'-méthyllépimectine ou leurs dérivés par rapport au poids total de la composition. 30 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les affections dermatologiques sont choisies parmi la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite periorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire et l'acné miliaris necrotica. 10 2906470 12 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est la rosacée.