Brevet FR2899583A1 — publié le 20071012

La présente Invention est relative à un procédé de préparation de N-carboxyanhydrides d'acides aminés en une seule étape, par nitrosation et cyclisation simultanées d'acides aminés N-carbamoylés en phase hétérogène, aux N-carboxyanhydrides d'acides aminés directement obtenus selon ce procédé et à leurs utilisations, notamment pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou de produits alimentaires, ou bien encore à titre de composés intermédiaires pour la synthèse peptidique. Les N-carboxyanhydrides (NCA) obtenus à partir d'acides aminés sont des composés très utiles à divers titres en raison de l'activation de leur fonction acide. Ils permettent en effet la réaction de cette fonction acide activée avec n'importe quel type de groupement nucléophile. Ainsi, l'obtention d'une fonction amide par réaction avec une fonction amine est facilitée. De ce fait, ils polymérisent facilement et sont souvent utilisés pour la synthèse peptidique. Ces NCA sont également aptes à former facilement des liaisons ester avec les alcools. Enfin, les NCA peuvent avantageusement être utilisés pour la réduction de fonctions acides. Leurs caractéristiques sont particulièrement bien détaillées dans l'article de H.R. Kricheldorf, "Acid N-Carboxyanhydrides and Related Heterocycles", 1987, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York. Plusieurs procédés de synthèse des NCA sont à ce jour connus de l'art antérieur. Parmi ces procédés de synthèse, un des plus employés et des plus directs est le procédé consistant à faire réagir un acide aminé ou l'un de ses sels, notamment son chlorhydrate, avec du phosgène, du diphosgène et/ou du triphosgène, en milieu solvant et en présence d'un capteur d'acide. Ce procédé de synthèse peut être représenté par le schéma réactionnel A suivant : R'ùNHùRùCOOH + COCl2 > / \ + 2HC1 R' SCHEMA A dans lequel R représente le radical principal de l'acide aminé et R' représente un atome d'hydrogène ou le radical du groupe amino secondaire de l'acide aminé, R' pouvant 30 former un cycle avec R. Au sens du présent document, on entend par radical principal d'un acide aminé (naturel ou synthétique), l'acide aminé correspondant, à l'exclusion de ses fonctions acide carboxylique et amine. On constate que selon ce procédé, outre du N-carboxyanhydride, il se forme également de l'acide chlorhydrique en grande quantité puisque 2 moles de HCl sont générées pour 1 mole de NCA. L'acide chlorhydrique est très réactif et sa présence dans le milieu réactionnel entraîne des réactions secondaires et l'apparition de sous-produits chlorés. Ces impuretés chlorées qui restent dans les NCA produits sont hautement indésirables aussi bien en terme de qualité (pureté du NCA obtenu) qu'en terme de rendement. En effet, elles gênent beaucoup les réactions de polymérisation ultérieures éventuelles des NCA monomères. Pour que ces réactions de polymérisation s'effectuent correctement, il est nécessaire que la quantité de composés chlorés contenus dans les NCA monomères soit suffisamment faible, en général inférieure à 0,05 % en poids par rapport au poids de NCA. Afin de diminuer la quantité de chlore résiduel, il a déjà été proposé d'effectuer la réaction en présence un composé basique pour neutraliser l'acide chlorhydrique généré. Cependant, l'ajout de composé basique risque de provoquer également la polymérisation des NCA dans le milieu réactionnel, ce qui n'est pas souhaitable à ce stade de leur préparation. Par ailleurs, une des autres difficultés de ce procédé réside dans le choix du solvant. Il a en effet été constaté que dans des solvants tels que les esters aliphatiques comme l'acétate d'éthyle ou des solvants aprotiques apolaires comme le dichlorométhane ou le toluène, la réaction de formation des NCA est généralement très lente et incomplète conduisant ainsi aux NCA avec un rendement insuffisant. Dans un solvant de la famille des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxane, la réaction de formation des NCA est plus rapide, mais ces solvants ne sont pas complètement inertes vis-à-vis du phosgène et de l'acide chlorhydrique, ce qui génère d'autres impuretés. Des procédés de synthèse mettant en oeuvre la voie des phosgènes sont en particulier décrits clans les demandes de brevet EP-A-1 201 659 et EP-A-1 262 480. De façon alternative aux procédés de synthèse des NCA par la voie 30 du phosgène, il a également déjà été proposé de préparer ces composés par nitrosation d'un acide aminé N-carbamoylé selon le schéma réactionnel B suivant : O /R\ + X-NO H2N N COOH H SCHEMA B dans lequel R représente le radical principal de l'acide aminé et X représente par exemple un radical NO2 ou NO3. Il a en effet, par exemple déjà été proposé, notamment dans la demande de brevet FR-A-2 725 991, de faire réagir un acide aminé N-carbamoylé avec de monoxyde d'azote (NO) gazeux et de l'oxygène pour conduire, en milieu tout solvant et en deux étapes successives, à un N-nitrosocarbamoyle d'acide aminé puis au NCA correspondant. Ce procédé ne donne pas non plus entièrement satisfaction dans la mesure où il nécessite la mise en oeuvre de deux étapes et l'utilisation obligatoire de solvants. Il conduit également à la production d'acide nitrique en quantité non négligeable générant, là encore, des NCA ne présentant pas un degré de pureté suffisant. 15 De plus, pour la plupart de leurs utilisations, les NCA doivent présenter une très grande pureté, être de préférence incolores et enfin être exempts d'intermédiaires de synthèse et de produits de départ. Il est donc généralement nécessaire, en fin de synthèse, de procéder à une étape de purification des NCA, par exemple selon le procédé de purification décrit dans le brevet FR 2 846 326 qui 20 consiste à mettre les NCA en solution ou en suspension dans un solvant apolaire en présence de silice. Il ressort de ce qui précède, qu'il n'existe donc pas, à l'heure actuelle, de méthode permettant de synthétiser, en une seule étape à partir des acides aminés N-carbamoylés correspondants, avec un bon rendement et ne générant pas ou peu de 25 produits secondaires, en particulier chlorés, des NCA présentant un degré de pureté très élevé. Les Inventeurs se sont donc fixés pour but de pourvoir à un nouveau procédé de synthèse de carboxyanhydrides d'acides aminés qui réponde à ces exigences. + X-H R O + N2 + H2O 10 La présente Invention a donc pour premier objet, un procédé de synthèse de N-carboxyanhydrides d'acides aminés de formule (I) suivante : O\ O (I) dans laquelle : - R représente le radical principal d'un acide aminé et à ce titre R représente un radical alkylidène en C1-C40 ou cycloalkylidène, substitué ou non par une ou plusieurs des fonctions aryle, alcool, éther, thiol, amine acide ou amide, et - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C9, cycloalkyle, arylalkyle, al kyloxycarbonyle, arylalkyloxycarbonyle, R' pouvant également former, conjointement avec le radical R, un cycle de 4 à 7 chaînons, par nitrosation et cyclisation simultanées d'au moins un acide aminé N-carbamoylé de formule (II) suivante : o /R\ H2N N COOH (II) 1 R' dans laquelle R et R' ont la même signification que celles indiquées ci-dessus pour le composé de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce que la réaction de nitrosation est réalisée en une seule étape et au moins en partie à une pression inférieure ou égale à 5.10' Pa, par mise en contact dudit composé de formule (II), à l'état solide ou sous forme d'une solution ou d'une dispersion dans un solvant organique, avec un donneur d'ions nitrosonium (NO+) (agent de nitrosation) en solution dans un solvant organique ou à l'état gazeux. Ce procédé évite l'emploi de réactifs dangereux tels que le phosgène. De plus, les rejets accompagnant la production des NCA peuvent être non polluants (N2 et H20 par exemple) et/ou à faible teneur acide facilement contrôlable. Le procédé conforme à l'Invention permet également d'obtenir les NCA avec un très bon rendement et une pureté identique ou même accrue par rapport aux NCA obtenus selon les procédés de synthèse décrits dans l'art antérieur. Cette pureté évite toute opération de purification ultérieure des NCA et autorise ainsi leur utilisation directe et efficace, par exemple en couplage peptidique et en polymérisation. Par ailleurs, la généralité du procédé conforme à l'Invention permet un accès aux NCA de divers acides aminés, qu'ils soient d'origine naturelle ou synthétique. Enfin, lorsque le composé de formule (II) est à l'état solide et que le donneur d'ions nitrosonium est à l'état gazeux, le procédé conforme à l'Invention présente l'avantage supplémentaire de pouvoir être mis en oeuvre sans utiliser aucun solvant. Selon l'Invention, les composés N-carbamoylés de formule (II) peuvent se présenter sous leurs différentes formes, et en particulier, lorsqu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, ils peuvent se présenter sous leurs différentes formes énantiomériques, par exemple soit sous le forme de mélanges racémiques ou de diastéréoisomères, soit encore sous la forme de stéréo-isomères purs. Dans les composés de formule (II) et (I) ci-dessus, R est de préférence le radical principal d'un acide aminé choisi parmi la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, l'isoleucine, la phénylalanine, la sérine, la thréonine, la lysine, la 8-hydroxylysine, l'arginine, l'ornithine, l'acide aspartique, l'asparagine, l'acide glutamique, la glutamine, la cystéine, la cystine, la méthionine, la tyrosine, la thyroxine, le tryptophane, l'histidine, la proline et leurs dérivés. Ces composés sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés facilement par carbamoylation des acides aminés correspondants selon les techniques classiques connues de l'homme du métier. Selon une forme de réalisation particulière du procédé conforme à l'Invention, et lorsque R est le radical principal d'un acide aminé comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels, (autre que le groupe amino carbamoylé et le groupe acide carboxylique formant le cycle anhydride), susceptibles de réagir dans les conditions du procédé, alors le procédé conforme à l'Invention comprend en outre une étape préliminaire de protection desdits groupes fonctionnels par un groupement protecteur, ladite étape étant réalisée de façon classique et bien connue de l'homme du métier comme décrit par exemple dans l'ouvrage "Protective groups in organic synthesis", T.W. GREENE et al., 2nd edition, Wiley Interscience, 1991. Selon une forme avantageuse de la présente Invention, ces groupements protecteurs sont choisis parmi les groupements acétyle ; benzoyle ; benzyle, aryle et en particulier les groupements aryle substitués par un radical choisi parmi les chaînes alkyle ayant de 1 à 40 atomes de carbone ; 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle (Troc) ; benzyloxycarbonyle (Z) ; trifluoroacétyle (TFA), tert-butyloxycarbonyle (Boc) et fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc). Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de la présente invention, les composés de formule (II) sont choisis parmi la N-carbamoylalanine, la N-carbamoyl-valine, la N-carbamoyl-leucine, la N-carbamoylphénylalanine, la N C-carbamoyl-Ne-trifluoroacétyl-lysine, le N-carbamoyl-y-benzylglutamate et la N-carbamoyl-méthionine. Le ou les donneurs d'ions nitrosonium sont de préférence choisis parmi les composés et préparations de formule (III) suivante : NXOy (III) dans laquelle x et y sont des nombres entiers compris entre 1 et 4 inclusivement et tels que le rapport en nombre y/x est compris entre 1 et 2,5 inclusivement, ainsi que parmi l'oxychlorure d'azote (NOC1), l'oxybromure d'azote (NOBr), le tétrafluoroborate de nitrosyle (NOBF4) et les solutions d'anions nitrite en milieu acide. Les composés et préparations de formule (III) ci-dessus comprennent en particulier les composés suivants : le monoxyde d'azote (également dénommé oxyde nitrique) (NO), l'anhydride nitreux (N2O3), le dioxyde d'azote (NO2), le peroxyde d'azote (N2O4), l'anhydride nitrique (N2O5) ainsi que les mélanges comprenant un ou plusieurs des composés ci-dessus ainsi que de l'oxygène et/ou de l'air, en particulier les mélanges NO/02 et NO/NO2/N2O4. Parmi ces préparations, on préfère tout particulièrement le mélange NO/02 dans un rapport molaire compris entre 1 et 10 inclusivement, et encore plus préférentiellement entre 5 et 3 inclusivement. L'oxychlorure d'azote (NOCI), l'oxybromure d'azote (NOBr) et le tétrafluoroborate de nitrosyle (NOBF4) peuvent être utilisés purs ou bien en solution, celles-ci étant de préférence préparées avec le solvant de la réaction. Les solutions d'anions nitrite en milieu acide sont de préférence préparées avec le solvant de réaction, en présence d'une quantité stoechiométrique ou d'un excès d'un acide minéral ou organique. Lorsque le solvant organique réactionnel est présent (mise en solution ou en dispersion du composé de formule (II) et/ou mise en solution du donneur d'ions nitrosonium), celui-ci peut être choisi parmi les solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le dioxane, le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylformamide (DMF) et les esters aliphatiques, ainsi que parmi les solvants non polaires appartenant à la famille des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, chlorés ou non chlorés, tels que par exemple le toluène et le dichlorométhane. Selon l'Invention, et lorsque le procédé met en oeuvre un solvant, alors celui est de préférence choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, et encore plus préférentiellement, est du toluène. Ainsi que cela a été mentionné précédemment, le procédé de l'Invention permet éventuellement d'éviter l'utilisation de solvants. Cependant, il a été constaté que l'utilisation de solvants permet néanmoins de maîtriser la durée de la réaction (quelques minutes à température ambiante par exemple) mais également de limiter les traces d'agent de nitrosation à un rapport inférieur à 1 % en poids par rapport au poids du NCA attendu. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, le ou les composés de formule (II) sont utilisés sous la forme d'une solution ou d'une dispersion dans le toluène et le donneur d'ions nitrosonium est utilisé à l'état gazeux et est choisi parmi les mélanges 02/NO et NO/NO2/N2O4. Selon une autre forme de réalisation avantageuse de l'Invention, le ou les composés de formule (II) sont utilisés sous forme solide et le donneur d'ions nitrosonium est utilisé à l'état gazeux et est choisi parmi les mélanges 02/NO et NO/NO2/N2O4. Selon une forme de réalisation préférée du procédé conforme à l'Invention, la réaction de nitrosation/cyclisation est conduite en totalité à une pression inférieure ou égale à 5.10' Pa, et encore plus préférentiellement à une pression comprise entre 5.l04 et 1,5.105 Pa inclusivement. L'atmosphère de nitrosation/cyclisation peut en outre être diluée par un gaz inerte tel que l'azote. Selon l'Invention, la réaction de nitrosation/cyclisation est de préférence conduite à une température comprise entre -10 C et 120 C inclusivement, de préférence entre environ 10 et 60 C inclusivement. Le procédé conforme à l'Invention peut enfin être conduit en conditions anhydres, cependant la présence de traces d'eau dans le solvant de réaction (en général inférieures ou égales 1 % en poids par rapport au poids du solvant) n'a pas de conséquence négative sur le déroulement de la réaction et peut même parfois être avantageuse dans la mesure où elle favorise l'amorçage de celle-ci et où son élimination lors du séchage du NCA obtenu en fin de réaction participe également à l'élimination, au moins en partie, des traces d'agents de nitrosation et/ou de leurs sous-produits. Selon une forme particulièrement avantageuse de l'Invention, lorsque le donneur d'ions nitrosonium est l'oxychlorure d'azote (NOC1), l'oxybromure d'azote (NOBr) ou le tétrafluoroborate de nitrosyle (NOBF4), la réaction de nitrosation/cyclisation peut être amorcée par la présence et/ou l'adjonction d'une faible quantité d'eau dans le milieu réactionnel. Dans ce cas cette faible quantité d'eau est généralement inférieure ou égale à 3 équivalents stoechiométriques par rapport au composé de formule (II). Lorsque la réaction de nitrosation/cyclisation est terminée, les NCA obtenus sont isolés selon les méthodes conventionnelles bien connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation dans un solvant approprié. Si nécessaire, les traces d'agent de nitrosation peuvent éventuellement être éliminées par barbotage avec un gaz inerte et le solvant de réaction est généralement éliminé par distillation à une pression très réduite. Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'Invention, lorsque le ou les donneurs d'ions nitrosonium sont choisis parmi les composés et préparations de formule (III) , le procédé conforme à l'Invention comprend en outre une étape ultérieure de purification du produit attendu comportant une ou plusieurs sous-étapes de filtration sur un dispositif séparateur de phase, du mélange réactionnel ou du produit brut mis en solution dans un solvant organique, après adjonction éventuelle d'une faible quantité d'eau ; en général cette quantité est inférieure ou égale à I % en poids par rapport au poids du solvant. Le procédé de synthèse conforme à la présente Invention permet de conduire aux NCA attendus avec un rendement souvent égal ou supérieur à 80 % et une pureté souvent supérieure à 99 %. Dans le cas particulier où la réaction de nitrosation/cyclisation est réalisée à l'aide de NOCI, le taux de chlore hydrolysable dans les NCA obtenus est généralement inférieur à 0, 05 % en poids par rapport au poids de NCA. Dans les NCA cristallisés, la présence d'agent de nitrosation est analytiquement indétectable. Par conséquent, le procédé de l'Invention présente l'avantage de conduire à des NCA présentant une très grande pureté, rendant leur utilisation possible sans mettre en oeuvre d'étape de purification supplémentaire, notamment pour la préparation de compositions pharmaceutique ou de produits alimentaires tels que par exemple des compléments nutritionnels, ou bien encore à titre de composés intermédiaires pour la synthèse de peptides. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de synthèse d'acides aminés N-carboxyanhydrides selon le procédé de préparation conforme à la présente Invention, ainsi qu'à la figure 1 annexée qui représente un réacteur 1 équipé d'un agitateur magnétique 2, d'un manomètre 3, d'une pompe à vide 4, de deux arrivées distinctes de NO/N2 4a et d'02 4b, d'une vanne de purge 5 connectée à un barboteur 6. Ce réacteur est utilisé ci-après dans l'exemple 14 pour la synthèse d'un NCA de formule (I) selon le procédé conforme à la présente Invention. Il doit être entendu toutefois que ces exemples ne sont donnés qu'à titre purement illustratif de l'Invention dont ils ne constituent en aucune manière une quelconque limitation. EXEMPLE 1 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 25 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 456 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 115 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Le produit brut obtenu, de couleur blanche, a été filtré. Le taux en Ala-NCA était d'environ 85 % en poids et le taux de nitrate de 6 % en poids par rapport au poids de Ala-NCA. Le produit brut a ensuite été repris dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) à 50 C puis cristallisé pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. L'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement d'environ 65-70 %, le taux de nitrate étant d'environ 0,8 % en poids par rapport au poids de Ala-NCA. L'analyse du Ala-NCA ainsi obtenu, par résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-' H), effectuée à une fréquence de 200 MHz dans du diméthylsulfoxyde deutéré (DMSO-d6), était la suivante : RMN-'H SH : 9.10 (1H, s, -NH-) ; 4.35 (1H, syst. ABX, Ha, Jap = 4.0 Hz et JaNH = 1.0 Hz) ; 2.05 (1H, m, Hp) ; 0.95 (3H, d, Hy, Jpy = 7.0 Hz) ; 0.85 (3H, d, Hy, Jpy = 7.0 Hz). EXEMPLE 2 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 25 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 456 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 115 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. 4 ml d'acétate d'isopropyle ont ensuite été ajoutés dans le réacteur. 200 l d'eau distillée ont été déposés dans un filtre à séparateur de phase et la solution contenue dans le réacteur y a été filtrée. Cette opération a été répétée 2 à 3 fois. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, le solide brut blanc obtenu a été repris dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) à 50 C puis cristallisé pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. L'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 65-70 %, le taux de nitrate étant inférieur à environ 0,08 % en poids par rapport au poids de NCA. L'analyse par RMN de l'Ala-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée dans l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 3 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 25 ml d'acétonitrile ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 456 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 115 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Après élimination des solvants sous pression réduite, l'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 78 % (pureté 78 %). L'analyse par RMN de l'Ala-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 1 ci-dessus. DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE EXEMPLE 4 : PREPARATION L'ALANINE (Ala-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 25 ml de tétrahydrofuranne ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 456 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 115 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Après élimination des solvants sous pression réduite, l'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 77 % (pureté 77 %). L'analyse par RMN de l'Ala-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 5 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-alanine en poudre a été introduit et mélangé avec des billes en verre dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un balayage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 456 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 115 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Après élimination des solvants sous pression réduite, l'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 80 % (pureté 80 %). L'analyse par RMN de l'Ala-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 6 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA VALINE (Val-NCA) 1 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-valine et 21 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 380 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 95 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Le produit a été obtenu avec un rendement de 90 % et taux de nitrate résiduel d'environ 2,4 % en poids par rapport au poids de Val-NCA. Le produit brut a ensuite été filtré et cristallisé dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Val-NCA a été obtenu avec un rendement final d'environ 75-80 %, le taux de nitrate étant d'environ 1,2 % en poids par rapport au poids de NCA L'analyse du Val-NCA ainsi obtenu, par RMN-'H effectuée à une fréquence de 200 MHz dans du DMSO-d6 était la suivante : RMN-1H SK : 9.10 (1H, s, -NH-) ; 4.35 (1H, syst. ABX, Ha, Jap = 4.0 Hz et JaNH = 1.0 Hz) ; 2.05 (1H, m, Hp) ; 0.95 (3H, d, Hy, Jpy = 7.0 Hz) ; 0.85 (3H, d, Hy, Jpy = 7.0 Hz). EXEMPLE 7 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA VALINE (Val-NCA) 1 g (7,7 mmoles) de N-carbamoyl-valine et 25 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 380 ml (3 éq.) d'oxyde nitrique et 95 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. 4 ml d'acétate d'isopropyle ont ensuite été ajoutés dans le réacteur. 200 l d'eau distillée ont été déposés dans un filtre à séparateur de phase et la solution contenue dans le réacteur y a été filtrée. Cette opération a été répétée 2 à 3 fois. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, le produit brut obtenu a été cristallisé dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Val-NCA a été obtenu avec un rendement de 75-80 %, le taux de nitrate étant inférieur à environ 0,08 % en poids par rapport au poids de NCA. L'analyse par RMN du Val-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 6 ci-dessus. EXEMPLE 8 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA PHENYLALANINE (Phe-NCA) 1 g (4,8 mmoles) de N-carbamoyl-phénylalanine et 16 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 291 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 73 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. Un produit brut de couleur blanche, a été obtenu. Le rendement était d'environ 75 % en poids et le taux de nitrate résiduel inférieur à 5 % en poids par rapport au poids de NCA. Le produit brut a ensuite été cristallisé dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Phe-NCA a été obtenuavec un rendement d'environ 65-70 %, le taux de nitrate étant inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids de NCA. L'analyse du Phe-NCA ainsi obtenu, par RMN-1H effectuée à une fréquence de 200 MHz dans DMSO-d6 était la suivante : RMN-1H bx : 9.08 (1H, s, -NH-) ; 7.25 (5H, m, H,) ; 4.75 (1H, dd, Ha, Jaa = 5.01 Hz et JîNH = 5.15 Hz) ; 3.06 (2H, d, Ho, J(3a = 5.01 Hz). EXEMPLE 9 : PREPA RATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA 25 PHENYLALANINE (Phe-NCA) 1 g (4,8 mmoles) de N-carbamoyl-phénylalanine et 16 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 291 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 73 ml d'oxygène (rapport 30 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. 4 ml d'acétate d'isopropyle ont ensuite été ajoutés dans le réacteur. 200 l d'eau distillée ont été déposés dans un filtre à séparateur de phase et la solution contenue dans le réacteur y a été filtrée Cette opération a été répétée 2 à 3 fois. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, le solide brut blanc obtenu a été dissous dans 2 ml d'acétate d'isopropyle (à 50 C) et mélangé à 9 ml d'heptane chaud (50-60 C), puis cristallisé pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le rendement était d'environ 65-70 % en poids et le taux de nitrate résiduel inférieur à 0, 05 % en poids par rapport au poids de Phe-NCA. L'analyse par RMN du Phe-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 8 ci-dessus. EXEMPLE 10 : PREPARATION DU 1V"-CARBOXYANHYDRIDE-1VETRIFLUOROACETYL DE LA LYSINE (Lys-(TFA)-NCA) 1 g (3,5 mmoles) de Na-carbamoyl-N trifluoroacétyl-lysine et 12 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 212 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 53 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz et le solvant ont été évacués sous pression réduite. Un produit brut de couleur blanche, a été obtenu par filtration avec un rendement d'environ 90 % et un taux de nitrate d'environ 5 % en poids par rapport au poids de Lys-(TFA)-NCA. Le produit brut a ensuite été cristallisé dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Lys-(TFA)-NCA a été obtenu avec un rendement d'environ 70-75 `A, le taux de nitrate étant d'environ 2,7 % en poids par rapport au poids de NCA. L'analyse du Lys-(TFA)-NCA ainsi obtenue, par RMN-'H effectuée à une fréquence de 200 MHz dans du DMSO-d6 était la suivante : RMN-'H 8H : 1,35 (2H, m, HY) ; 1,50 (2H, m, HS) ; 1,71 (2H, m, Hp) ; 3,18 (2H, td, JNH_E = 6,4 Hz, HE) ; 4,44 (1H, t, Jap = 6,2 Hz, Ha) ; 9,11 (1H, s, -NH-) ; 9,43 (1H, t, CF3(CO)NH).30 EXEMPLE 11 : PREPARATION DU Na-CARBOXYANHYDRIDE-1VETRIFLUOROACETYL DE LA LYSINE (Lys-(TFA)-NCA) 1 g (3,5 mmoles) de Na-carbamoyl-N-trifluoroacétyl-lysine et 12 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 212 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 53 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. 4 ml d'acétate d'isopropyle ont ensuite été ajoutés dans le réacteur. 2001.11 d'eau distillée ont été déposés dans un filtre à séparateur de phase et la solution contenue dans le réacteur y a été filtrée Cette opération a été répétée 3 fois. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, le solide brut blanc obtenu a été repris dans 2 ml d'acétate d'isopropyle à 50 C, mélangé à 7 ml d'heptane chaud (50-60 C), puis cristallisé pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Lys-(TFA)-NCA a été obtenu avec un rendement d'environ 70-75 %, le taux de nitrate étant inférieur à 0,6 % en poids par rapport au poids de Lys-(TFA)-NCA. L'analyse par RMN du Lys-(TFA)-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 10 ci-dessus. EXEMPLE 12 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DU 20 y-BENZYL GLUTAMATE (Glu(Bn)-NCA) 1 g (3,6 mmoles) de N-carbamoyl-y-benzyl-glutamate et 12 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 216 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 54 ml d'oxygène 25 (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz et le solvant ont été évacués sous pression réduite. Un produit brut de couleur blanche, a été obtenu avec un rendement d'environ 90 % et un taux de nitrate d'environ 5 % en poids par rapport au poids de Glu(Bn)-NCA. Le produit brut a ensuite été cristallisé dans un mélange acétate 30 d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Glu(Bn)-NCA a été obtenu avec un rendement d'environ 70-75 %, le taux de nitrate étant inférieur à 1 % en poids par rapport au poids de NCA. L'analyse du Glu(Bn)-NCA ainsi obtenu, par RMN-1H effectuée à une fréquence de 200 MHz dans du DMSO-d6 était la suivante : RMN-'H off : 2 (2H, m, HR) ; 2,54 (2H, t, JYR = 7,6 Hz, Hg) ; 4,49 (1H, t, Jap = 6,7 Hz, Ha) ; 5,12 (2H, s, CH2O) ; 7,38 (5 H, m, H~) ; 9,14 (1 H, s, NH). EXEMPLE 13 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DU y-BENZYL GLUTAMATE (Glu(Bn)-NCA) 1 g (3,6 mmoles) de N-carbamoyl-y-benzyl-glutamate et 12 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 500 ml qui a ensuite été fermé par un septum en caoutchouc siliconé. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 5 à 10 minutes. 216 ml (2,5 éq.) d'oxyde nitrique et 54 ml d'oxygène (rapport 02/NO = 25%) ont ensuite été injectés dans le réacteur maintenu sous agitation. Au bout de 30 minutes, les gaz ont été évacués sous pression réduite. 4 ml d'acétate d'isopropyle ont ensuite été ajoutés dans le réacteur. 200 l d'eau distillée ont été déposés dans un filtre à séparateur de phase et la solution contenue dans le réacteur y a été filtrée Cette opération a été répétée 2 à 3 fois. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, le produit brut a ensuite été cristallisé dans un mélange acétate d'isopropyle/heptane (1/5 v/v) pendant 12 heures à une température de -10 C. La cristallisation était alors complète. Le Glu(Bn)-NCA a été obtenu avec un rendement d'environ 70-75 %, le taux de nitrate étant inférieur à 0,03 % en poids par rapport au poids de Glu(Bn)-NCA. L'analyse par RMN du Glu(Bn)-NCA ainsi obtenu était conforme à celle donnée à l'exemple 12 ci-dessus. EXEMPLE 14 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA METHIONINE (Met-NCA) 50 g (0,257 mole) de N-carbamoyl-méthionine et 400 ml d'acétonitrile (contenant moins de 0,1 % d'eau) ont été introduits dans un réacteur (1) de 10 litres tel que représenté sur la figure 1 annexée. Ce réacteur 1 était notamment équipé d'une arrivée de monoxyde d'azote 4a et d'une arrivée d'oxygène 4b connectée à une cuve tampon d'une contenance de 1 litre. Le barboteur 6 a été rempli d'une solution de NaOH à 10 mol/1. Le réacteur a été soumis à un barbotage d'azote pendant 15 minutes. Après refroidissement du contenu du réacteur, les gaz ont été évacués à une pression de 50 mm Hg. Le réacteur a alors été rempli d'oxyde nitrique jusqu'à atteindre une pression égale à la pression atmosphérique. 2 litres d'oxygène ont alors été introduits par fractions dans le réacteur. La vitesse d'addition de l'oxygène a été asservie à la consommation du mélange de nitrosation (disparition de la coloration) qui conduit à la diminution de la pression dans le réacteur. Pendant l'addition d'oxygène, la température du mélange au sein du réacteur s'est élevée de 5 C jusqu'à consommation complète de ce composé. On a obtenu une solution limpide. A la fin de la réaction (environ 30 minutes), le milieu réactionnel a été soumis à un barbotage d'azote pendant environ 30 minutes supplémentaires, les effluents gazeux étant traités par le barboteur 6. Le solvant a alors été éliminé sous pression réduite pour conduire au Met-NCA brut, solide de couleur blanche avec un rendement de 95 % (pureté supérieure à 90 %). L'analyse du Met-NCA ainsi obtenu, par RMN-'H effectuée à une fréquence de 200 MHz dans le DMSO-d6 était la suivante : RMN-'H bK : 2,02 (3H, s, CH3-) ; 2,55 (2H, t, -S-CH2) ; 1,9-2 (2H, m, CH2CH) ; 4,60 (1H, t, CH) ; 9,1 (1H, s, NH). EXEMPLE 15 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA VALINE (Val-NCA) 1 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-valine et 20 ml de toluène ont été introduits dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes, puis 200 pl (11,1 mmoles, 1,8 éq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. De l'oxychlorure d'azote (NOCI) préparé selon le procédé décrit ci-après a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C. Le NOC1 a été préparé dans un montage séparé préalablement purgé par balayage d'azote, par mélange au goutte-à-goutte, de 8 ml d'une solution aqueuse comprenant 5 g (72,5 mmoles, 11,6 Eq.) de nitrite de sodium (NaNO2) dans 30 ml d'acide chlorhydrique (HC1) concentré (12 N). Le NOCI gazeux a été traité et séché au fur et à mesure par passage à travers une colonne (90 ml) remplie successivement avec 20 g de NaNO2 à 1 % d'humidité, 30 g de NaCl et 15 g de CaCl2, et connectée au réacteur. Au bout de 20 minutes, l'injection de NOC1 a été arrêtée (quantité estimée à 19 mmoles, 3 Eq.), puis la réaction a été poursuivie pendant 20 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à un solide brut, de couleur blanche. Ce solide a été dissous avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 Eq.). Le mélange a été chauffé à une température de 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de - 10 C pendant 12 heures. Le Val-NCA a été obtenu avec un rendement de 70-75 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05%. L'analyse RMN du Val-NCA était conforme à celle donnée à l'exemple 6 ci-dessus. EXEMPLE 16 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA VALINE (Val-NCA) 1 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-valine et 20 ml d'acétonitrile ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes puis 200 pl (11,1 mmoles, 1,8 Eq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. Du NOC1, préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée à 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection de NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOCI résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à une huile brute, de couleur jaune. Cette huile a été dissoute avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 Eq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de - 10 C pendant 12 heures. Le Val-NCA a été obtenu avec un rendement de 55-58 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05%. L'analyse RMN du Val-NCA était conforme à celle donnée ci-dessus à l'exemple 6. EXEMPLE 17 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE LA VALINE (Val-NCA) 1 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-valine et 20 ml de tétrahydrofuranne ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes. Du NOCI préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOCI résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à une huile brute, de couleur jaune. Cette huile a été dissoute avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de û 10 C pendant 12 heures. Le Val-NCA a été obtenu avec un rendement de 65-71 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05%. L'analyse RMN du Val-NCA était conforme à celle donnée à l'exemple 6 ci-dessus. EXEMPLE 18 : PREPARATIONDU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 0, 825 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 20 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes puis 50 l (2,8 mmoles, 0,45 Eq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. Du NOC1 préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOC1, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à un solide brut, de couleur blanche. Ce solide a été dissous avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de ù 10 C pendant 12 heures. L'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 51 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05 %. L'analyse RMN de l'Ala-NCA était conforme à celle donnée à l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 19 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 0,825 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 20 ml d'acétonitrile ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes puis 50 l (2,8 mmoles, 0,45 Eq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. Du NOC1 préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOC1, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à un solide brut, de couleur blanche. Ce solide a été dissous avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinne (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de - 10 C pendant 12 heures. L'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 50-55 %. L'analyse RMN de l'Ala-NCA était conforme à celle donnée à l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 20 : PREPARATION DU N-CARBOXYANHYDRIDE DE L'ALANINE (Ala-NCA) 0,825 g (6,25 mmoles) de N-carbamoyl-alanine et 20 ml de tétrahydrofuranne ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 rninutes. Du NOCI préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à une huile brute, de couleur jaune. Cette huile a été dissoute avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 Eq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 mi d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de û 10 C pendant 12 heures. L'Ala-NCA a été obtenu avec un rendement de 45-50 %. L'analyse de l'Ala-NCA était conforme à celle donnée ci-dessus à l'exemple 1. EXEMPLE 21 : PREPARATION DU Na-CARBOXYANHYDRIDE-NETRIFLUOROACETYL DE LA LYSINE (Lys-(TFA)-NCA) 1,781 g (6,25 mmoles) de N C-carbamoyl-1V-trifluoroacétyl-lysine et 20 ml de toluène ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes puis 200 l (11,1 mmoles, 1,8 Eq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. Du NOC1 préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel a été éliminé sous pression réduite puis le produit attendu (un solide brut, de couleur blanche) a été récupéré par filtration du milieu réactionnel. Ce solide a été dissous avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de û 10 C pendant 12 heures. On a obtenu le Lys-(TFA)-NCA avec un rendement de 65-70 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05 %. L'analyse du Lys-(TFA)-NCA était conforme à celle donnée ci-dessus à l'exemple 10. EXEMPLE 22 : PREPARATION DU N"-CARBOXYANHYDRIDE-NETRIFLUOROACETYL DE LA LYSINE (Lys-(TFA)-NCA) 1,781 g (6,25 mmoles) de Na-carbamoyl-N6-trifluoroacétyl-lysine et 20 ml d'acétonitrile ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes puis 200 l (11,1 mmoles, 1,8 Eq.) d'eau distillée ont ensuite été injectés dans le milieu réactionnel. Du NOCI préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à une huile brute, de couleur jaune. Cette huile a été dissoute avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de -10 C pendant 12 heures. On a obtenu le Lys-(TFA)-NCA avec un rendement de 58-60 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05 %. L'analyse RMN du Lys-(TFA)-NCA était conforme à celle donnée ci-dessus à l'exemple 10. EXEMPLE 23 : PREPARATION DU Na-CARBOXYANHYDRIDE-NETRIFLUOROACETYL DE LA LYSINE (Lys-(TFA)-NCA) 1,781 g (6,25 mmoles) de N `-carbamoyl-Ne-trifluoroacétyl-lysine et 20 ml de tétrahydrofuranne ont été introduits et mélangés dans un réacteur de 50 ml. Le milieu réactionnel a d'abord été soumis à un barbotage d'azote pendant 10 minutes. Du NOC1 préparé selon le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 15, a ensuite été injecté lentement par barbotage dans le réacteur maintenu sous agitation à une température comprise entre 20 et 25 C pendant 20 minutes (quantité estimée 19 mmoles, 3 Eq.). Après l'arrêt de l'injection du NOCI, la réaction a été poursuivie pendant 10 minutes. Le NOC1 résiduel, puis le solvant ont été éliminés sous pression réduite pour conduire à une huile brute, de couleur jaune. Cette huile a été dissoute avec 2-4 ml d'acétate d'isopropyle (on peut également utiliser de l'acétate d'éthyle). Les produits insolubles ont été filtrés. Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite jusqu'à 2 ml, puis mélangé avec 1 ml d'a-pinène (6,24 mmoles, 1 éq.). Le mélange a été chauffé à 40-50 C pour dissoudre le résidu, puis la solution a été mélangée à 10 ml d'heptane préalablement chauffé à 50-60 C. La cristallisation du produit attendu a été obtenue par refroidissement du mélange à une température de û 10 C pendant 12 heures. On a obtenu le Lys-(TFA)-NCA avec un rendement de 60-65 %, le taux de chlore hydrolysable étant inférieur à 0,05 %. L'analyse du Lys-(TFA)-NCA était conforme à celle donnée ci-dessus à l'exemple 10. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de N-carboxyanhydrides d'acides aminés de formule (I) suivante : (I) R dans laquelle : - R représente le radical principal d'un acide aminé et à ce titre R représente un radical alkylidène en C1-C40 ou cycloalkylidène, substitué ou non par une ou plusieurs des fonctions aryle, alcool, éther, thiol, amine acide ou amide, et - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C9, cycloalkyle, arylalkyle, alkyloxycarbonyle, arylalkyloxycarbonyle, R' pouvant également former, conjointement avec le radical R, un cycle de 4 à 7 chaînons, par nitrosation et cyclisation simultanées d'au moins un acide aminé N-carbamoylé de formule (II) suivante : O Il /R\ H2N N COOH (II) 15 R dans laquelle R et R' ont la même signification que celles indiquées ci-dessus pour le composé de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce que la réaction de nitrosation est réalisée en une seule étape et au moins en partie à une pression inférieure ou égale à 5.105 Pa, par mise en contact dudit composé de formule 20 (II), à l'état solide ou sous forme d'une solution ou d'une dispersion dans un solvant organique, avec un donneur d'ions nitrosonium (NO+) en solution dans un solvant organique ou à l'état gazeux. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical principal d'un acide aminé choisi parmi la glycine, l'alanine, la valine, la 25 leucine, l'isoleucine, la phénylalanine, la sérine, la thréonine, la lysine, la 8-hydroxylysine, l'arginine, l'ornithine, l'acide aspartique, l'asparagine, l'acide10glutamique, la glutamine, la cystéine, la cystine, la méthionine, la tyrosine, la thyroxine, le tryptophane, l'histidine, la proline et leurs dérivés. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est le radical principal d'un acide aminé comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels, et que le procédé comporte en outre une étape préliminaire de protection desdits groupes fonctionnels par un groupement protecteur. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont choisis parmi la N-carbamoylalanine, la N-carbamoyl-valine, la N-carbamoyl-leucine, la N-carbamoyl- phénylalanine, la Nu-carbamoyl-Ne-trifluoroacétyl-lysine, le N-carbamoyl-y-benzyl- glutamate et la N-carbamoyl-méthionine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les donneurs d'ions nitrosonium sont choisis parmi les composés et préparations de formule (III) suivante : NXOy (III) dans laquelle x et y sont des nombres entiers compris entre 1 et 4 inclusivement et tels que le rapport en nombre y/x est compris entre 1 et 2,5 inclusivement, ainsi que parmi l'oxychlorure d'azote, l'oxybromure d'azote, le tétrafluoroborate de nitrosyle et les solutions d'anions nitrite en milieu acide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lorsque le donneur d'ions nitrosonium est l'oxychlorure d'azote, l'oxybromure d'azote ou le tétrafluoroborate de nitrosyle, la réaction de nitrosation/cyclisation est amorcée par la présence et/ou l'adjonction d'une faible quantité d'eau dans le milieu réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les composés et préparations de formule (III) sont choisis parmi le monoxyde d'azote (NO), le l'anhydride nitreux (N2O3), le dioxyde d'azote (NO2), le peroxyde d'azote (N204), l'anhydride nitrique (N2O5) et les mélanges comprenant un ou plusieurs des composés cités ci-dessus dans cette revendication ainsi que de l'oxygène et/ou de l'air : NO/02 et NO/NO2/N2O4. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la préparation de formule (III) est un mélange NO/02 dans un rapport molaire compris entre 1 et 10 inclusivement. 26 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque le solvant organique réactionnel est présent, alors il est choisi parmi les solvants polaires et les solvants non polaires appartenant à la famille des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, chlorés ou non chlorés. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les solvants polaires sont choisis parmi le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le dioxane le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et les esters aliphatiques, et que les solvants non polaires sont choisis parmi le toluène et le dichlorométhane. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant organique réactionnel est du toluène. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les composés de formule (II) sont utilisés sous la forme d'une solution ou d'une dispersion dans le toluène et que le donneur d'ions nitrosonium est utilisé à l'état gazeux et est choisi parmi les mélanges 02/NO et NO/NO2/N204. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le ou les composés de formule (II) sont utilisés sous forme solide et que le donneur d'ions nitrosonium est utilisé à l'état gazeux et est choisi parmi les mélanges 02/NO et NO/NO2/N2O4. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de nitrosation/cyclisation est conduite en totalité à une pression inférieure ou égale à 5.105 Pa. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la pression est comprise entre 5.104 et 1,5.105 Pa inclusivement. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de nitrosation/cyclisation est conduite à une température comprise entre -10 C et 120 C inclusivement. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction de nitrosation/cyclisation est conduite à une température comprise entre 10 et 60 C inclusivement. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque le ou les donneurs de d'ions nitrosonium sont choisis parmi les composés et préparations de formule (III), le procédé comprend en outre uneétape ultérieure de purification du produit attendu comportant une ou plusieurs sous-étapes de filtration sur un dispositif séparateur de phase, du mélange réactionnel ou du produit brut mis en solution dans un solvant organique, après adjonction éventuelle d'une faible quantité d'eau.