Brevet FR2899473A1 — publié le 20071012

-1- La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste spécifique des récepteurs thromboxane û prostaglandines (TP) pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles vasculaires chez le patient présentant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC), notamment pour la réduction des événements cérébro- vasculaires et cardio-vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'accident ischémique cérébral (AIC) ou d'attaque ischémique transitoire (AIT). Le thromboxane A2 (TXA2) est un métabolite instable de l'acide arachidonique qui est impliqué dans la pathogenèse de nombreuses maladies cardiovasculaires. Le TXA2 et d'autres métabolites de l'acide arachidonique tels que les endoperoxydes (PGG2-PGH2), les HETE et les isoprostanes sont des ligands de récepteurs communs nommés récepteurs TP (thromboxane - prostaglandines - endoperoxydes). Leurs liaisons aux récepteurs TP entraîne des effets délétères: activation et agrégation plaquettaire, dysfonction endothéliale, vasoconstriction, et prolifération cellulaire. L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique, l'agent d'agression entraînant la réaction inflammatoire étant le cholestérol LDL qui s'accumule sous l'endothélium sous forme oxydée. L'inflammation intervient à plusieurs niveaux du processus athéromateux : 1) activation de l'endothélium et recrutement mono-lymphocytaire 2) production locale et systémique de cytokines pro-inflammatoires; 3) production de protéases de la matrice extracellulaire (métalloprotéases) entraînant la dégradation des protéines de la chape fibreuse et déstabilisation de la plaque ; 4) induction de l'apoptose des cellules de la plaque et formation d'un noyau lipidique pro-coagulant. La plaque athéromateuse ainsi formée peut se rompre suite à des stimuli d'inflammation locale et de stress oxydatif, initiant l'agrégation de plaquettes à la surface aboutissant à l'occlusion. La survenue de thrombose sur plaque est dénommée athérothrombose . La rupture complique principalement (mais non exclusivement) les plaques qui présentent un noyau lipidique large occupant plus de 40% du volume total de la plaque, et une chape fibreuse fine riche en macrophages et pauvre en cellules musculaires lisses. Elle est le -2- résultat du déséquilibre entre les contraintes hémodynamiques auxquelles la chape fibreuse est soumise et la solidité intrinsèque qui détermine sa résistance à la fracture. Dans les stratégies thérapeutiques nouvelles de l'athérosclérose, il apparaît important de cibler l'inflammation dans la plaque. La stabilisation de la plaque athéromateuse nécessite 5 la réduction de sa composante inflammatoire au bénéfice de la composante fibreuse. Récemment, de nombreux travaux de recherche ont été effectués dans le but de prévenir les phénomènes liés à la production excessive de thromboxane A2 dans les systèmes cardiovasculaire et neurovasculaire. Parmi ces antagonistes, ceux décrits dans le brevet EP 648 741 se sont avérés de puissants et sélectifs antagonistes des récepteurs TP, actifs par 10 voie orale et ayant une longue durée d'action. Plus particulièrement, l'acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl}propionique de formule (I) : H3C C1 (I) (CH,)2000H sous forme racémique ou d'isomère optiquement pur ainsi que ses sels d'addition 15 pharmaceutiquement acceptables, est un antagoniste spécifique des récepteurs TP, qui s'est avéré avoir un puissant effet anti-athérothrombotique. Le composé de forrnule (I) agit en bloquant l'agrégation plaquettaire induite par le thromboxane A2 et les autres ligands des récepteurs TP, quelle que soit leur origine, plaquettaire ou extraplaquettaire. Il agit de plus en inhibant la vasoconstriction induite par 20 le thromboxane A2 et en s'opposant au dysfonctionnement endothélial et à la prolifération ainsi qu'à l'inflammation de la paroi vasculaire. -3- Le composé de formule (I) présente donc des propriétés : antiagrégantes plaquettaires et anti-thrombotiques, anti-inflammatoires, anti-prolifératives et anti-vasoconstrictrices. Son effet bénéfique clans l'athérosclérose peut se traduire par l'inhibition de l'infiltration monocytaire/macrophagique dans la plaque, vraisemblablement via l'inhibition de l'expression des molécules d'adhésion vasculaires. Puisque ces cellules inflammatoires conditionnent la stabilité de la plaque, la réduction du recrutement monocytaire dans la paroi vasculaire peut, à long terme, stabiliser la plaque. En outre, l'effet anti-thrombotique du composé peut réduire l'inflammation vasculaire et l'activation endothéliale déterminées par l'adhérence des plaquettes à l'endothélium et l'interaction, de nature inflammatoire, pro-coagulante et pro-oxydante entre plaquettes, endothélium, cellules musculaires lisses et monocytes. L'acide 3-{6-[(4-.chlorophénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl} propionique, ainsi que ses sels et ses isomères optiques, leurs préparations et leur utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 648 741. La demanderesse a présentement découvert que, de façon surprenante, le composé de formule (I) sous forme d'isomère actif et sous forme de sel, préférentiellement de configuration (R) et sous forme de sel de sodium possédait des propriétés intéressantes permettant de l'utiliser dans le traitement des troubles vasculaires chez le patient présentant un antécédent d'accident vasculaire cérébral, notamment pour la réduction des événements cérébro-vasculaires et cardio-vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'AIC ou d'AIT. De façon surprenante, le composé de formule (I) de configuration (R) préférentiellement sous forme de sel de sodium ne se comporte pas comme les autres anti-aggrégants plaquettaires : en effet, a doses faibles, l'aspirine n'a pas d'effet anti-athéroscléreux ou anti-athérogénique direct. Elle n'inhibe pas la formation de la néointima et l'accumulation de cellules inflammatoires dans la paroi vasculaire. Les effets vasculaires de clopidogrel ne sont pas non plus revendiqués chez l'Homme. Les récepteurs P2Y12, cible de clopidogrel, ne sont pas présents dans les cellules endothéliales. -4 L'invention concerne donc l'utilisation du composé de formule (I) sous forme d'isomère actif et préférentiellement sous forme de sel, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles vasculaires chez le patient présentant un antécédent d'accident vasculaire cérébral, notamment pour la réduction des événements cérébro-vasculaires et cardio- vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'AIC ou d'AIT. Parmi les sels d'addition du composé de formule (I), on peut citer à titre non limitatif les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable comme les sels de sodium, de potassium, de tertbutylamine, de diéthylamine, etc... A titre préférentiel, le sel utilisé sera le sel de sodium. Dans les compositions selon l'invention, le composé de formule (I) possède préférentiellement la configuration absolue (R). Les compositions pharmaceutiques seront présentées sous des formes convenant aux administrations par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, glossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... La posologie utile ne varie pas selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés. Les études ont été réalisées avec le sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule(I). -5- Dans les compositions selon l'invention les quantités de principe actif sont comprises entre 5 et 100 mg pour le sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I). De manière préférentielle, la dose journalière du sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I), sera de 30 mg par jour. Données pré-cliniques L'effet anti-thrombotique du sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I), a été démontré dans différents modèles de thrombose carotidienne in vivo : électrolyse vasculaire (chien), lésion mécanique (cobaye) et stimulation électrique (rat) et ex vivo : shunt artériel carotido-carotidien par capillaire en verre: le sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule(I) allonge le temps d'occlusion de façon dose dépendante. Les effets anti-prolifératif, anti-athéromateux et anti-inflammatoire du sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule(I) ont été explorés sur des modèles expérimentaux : il réduit significativement la surface de la lésion athérosclérotique, l'épaisseur de la paroi vasculaire et le ratio intima/media sans réduction du cholestérol sérique. Il inhibe aussi l'infiltration des macrophages dans la paroi vasculaire et l'expression des molécules d'adhésion et particulièrement des marqueurs comme l'endothéline, ICAM, VCAM. Données cliniques L'activité antithrombotique ex vivo du sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I) a été également évalué chez des patients à risque important de survenue d'AVC ischémique et une supériorité du composé de formule (I) versus l'aspirine après 10 jours d'administration a été démontré sur les principaux paramètres du modèle de chambre de perfusion (surface totale et surface dense du thrombus, % d'adhésion). Dans cette étude, le sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule(I) a également un effet sur les marqueurs de l'inflammation mesurés (sVCAM, s PAI-1, sP-sélectine, thrombomoduline). L'étude de la réponse vasomotrice périphérique à une administration unique ou chronique du composé de formule (I) chez des patients athéromateux à risque cardiovasculaire important et test d'hyperhémie anormal traités par aspirine a mis en évidence une supériorité du composé de formule (I) versus placebo sur la vasodilatation dépendante de -6- l'endothélium évaluée par le test d'hyperhémie provoquée (stimulus physiologique au niveau de l'artère radiale). Cette supériorité est observée quelle que soit la dose, après administration unique ou répétée (15 jours), l'effet vasodilatatoire étant évalué environ 2 heures après la prise médicamenteuse. Conclusion : Le composé de formule (I) sous forme d'isomère (R) et préférentiellement sous forme de sel de sodium qui possède des propriétés antiagrégantes plaquettaires et antithrombotiques, anti-inflammatoires, anti-prolifératives et anti-vasoconstrictrices apparaît donc comme un agent anti-athérothrombotique pour une utilisation en prévention secondaire des accidents cardio-vasculaires dans les maladies athérothrombotiques, en particulier chez des patients avec antécédent d'accident ischémique cérébral. REVENDICATIONS 1- Utilisation de l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl}propionique de formule (I) sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des troubles vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'accident vasculaire cérébral. 2- Utilisation de l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl} propionique de formule (I) sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1 pour l'obtention d'un médicament destiné à réduire des événements cérébro-vasculaires et cardio-vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'accident cérébral. 3- Utilisation de l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-1-yl}propionique de formule (I) sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharrnaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un médicament destiné à réduire des événements cérébro-vasculaires et cardio-vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'accident ischémique cérébral. 4- Utilisation de l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl}propionique de formule (I) sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 3 pour l'obtention d'un médicament destiné à réduire des événements cérébro-vasculaires et cardio-vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'attaque ischémique transitoire. 5- Utilisation de l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-l-yl}propionique de formule (I) selon l'une quelconque desrevendications 1 à 4 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est sous forme d'isomère optique de configuration (R) et sous forme de sel de sodium. 6- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'isomère (R) du composé de formule (I) se présente sous la forme d'un sel de sodium. 7- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des troubles vasculaires chez des patients présentant un antécédent d'accident vasculaire cérébral. 8- Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'acide 3- { 6- [(4-chloro-phén yl sul fonyl) amino]-2-méthyl-5 ,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}propionique de formule (I) est sous la forme d'isomère optique de configuration (R). 9- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8 caractérisée en ce que l'acide 3-{6-[(4-chloro-phénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7, 8-tétrahydronapht-1-yl}propionique de formule (I) de configuration (R) est sous forme de sel de sodium. 10- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 caractérisé en ce que la quantité de sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I) est comprise entre 5 et 100 mg. 11- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 caractérisé en ce que la quantité de sel de sodium de l'isomère (R) du composé de formule (I) est de 30 mg par jour.