Brevet FR2907012A1 — publié le 20080418

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à base d'un composé de la famille des avermectines sous forme d'une nanoémulsion comprenant des nanocapsules huileuses dispersées dans une phase aqueuse. Elle porte également sur son procédé de préparation et sur son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, en particulier de la rosacée. L'ivermectine est un mélange de deux composés appartenant à la classe des avermectines, la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine A,a et la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine Alb. Ils sont également connus sous le nom de 22,23-dihydroavermectine B,a et 22,23-dihydroavermectine B,b. L'ivermectine contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine B,a et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine B,b. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Les avermectines incluent notamment l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. L'ivermectine est plus particulièrement un antihelminthique. II est déjà décrit chez l'homme dans le traitement de l'onchocercose à Onchocerca volvulus, de la strongyloïdose (anguillulose) 20 gastro-intestinale (produit Stromectol ), de la gale sarcoptique humaine (Meinking TL et al., N Eng/ J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin) ainsi que dans le traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de la filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti. 25 L'ivermectine présente une grande instabilité à la présence d'eau, et il s'avère particulièrement difficile d'obtenir des compositions pharmaceutiques stables la contenant. En effet, ce principe actif présente une très faible solubilité dans l'eau (0.005mg/ml), et se dégrade en milieu hydrophile. Cette sensibilité aux milieux aqueux peut donc conduire à une instabilité chimique de l'actif et/ou à une cristallisation de l'actif initialement solubilisé, et limite sa formulation dans des 30 compositions cosmétiques ou dermatologiques appliquées par voie topique ou orale. Le brevet US 4,389,397 montre les travaux mis en oeuvre pour augmenter la solubilité de l'ivermectine dans un milieu aqueux, et propose notamment de solubiliser l'ivermectine dans un mélange de tensioactif et de co-solvants organiques. 2907012 2 Par ailleurs, d'autres concepts ont été avancés, comme la solubilisation du principe actif dans une phase grasse (voir la demande FR0603452) pour améliorer la stabilité de cet actif. Cependant, afin de s'affranchir d'une dégradation de l'ivermectine dans une formulation 5 aqueuse pour application cutanée, il semble intéressant de travailler sur la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation de l'ivermectine et la phase aqueuse. Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules d'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions polymériques, i.e. un procédé sans solvant 10 mettant en oeuvre une polymérisation in-situ de monomère. De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant des phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé de polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif est nécessaire à 15 la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de telles nanocapsules se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de cycles de température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile composée de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques, commercialisée sous le nom de Labrafac WL1349 par GATTEFOSSE. 20 Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions sous forme de nanoémulsions comprenant de l'ivermectine solubilisée dans la phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles à préparer. De telles nanoémulsions comprennent l'ivermectine sous forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne 25 nécessitent pas l'utilisation de polymère ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l'ivermectine, ce qui est utile dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment la rosacée. La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, 30 comprenant au moins un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine, ladite composition étant sous forme de nanoémulsion. Les composés de la famille des avermectines sont notamment choisis parmi l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine, et de préférence l'ivermectine. 2907012 3 La composition selon l'invention comprend de 0,01 à 10 % d'au moins une avermectine en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5% d'au moins une avermectine, de préférence l'ivermectine. Par nanoémulsion, on entend un système lipidique colloïdal comprenant des nanocapsules lipidiques à interface solide ou semi-solide dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites nanocapsules contenant une phase interne huileuse dans laquelle l'avermectine est solubilisée, et une enveloppe formant l'interface semi-solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile continue. En particulier, la présente invention se rapporte à des nanoémulsions réalisées sans solvant organique. Selon la présente invention, la composition comprend des nanocapsules et non des nanosphères. On entend par nanocapsules des particules constituées d'un coeur (phase interne) liquide ou semi-liquide à température ambiante, enrobé d'un film (enveloppe ou couche) solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères qui sont des particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque les nanosphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé dans la matrice solide. On entend par nanocapsule lipidique une nanocapsule dont le coeur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont le film (enveloppe) est de nature lipophile et non polymérique. En effet, les nanocapsules lipidiques ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 C. Les nanocapsules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne inférieure à 200nm, de préférence inférieure à 150nm. Les nanocapsules lipidiques (appelées simplement 'nanocapsules' par la suite) sont présentes dans la composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%. 2907012 4 Les nanocapsules sont chacune constituées d'un coeur liquide ou semi-liquide à température ambiante, enrobé d'un film solide à température ambiante. Le film (couche) enrobant les nanocapsules est le seul constituant solide à température 5 ambiante de la formulation. II n'est pas de nature polymérique. II est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ; avantageusement, de tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant lipophile est une lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à 99% de 10 phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de lécithine. Les phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un très faible potentiel irritant. La lécithine utilisée dans la présente invention étant solide à température ambiante, cela favorise la formation d'une interface semi-solide dans la nanoémulsion. 15 Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d'oeuf, naturelles ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure à 70%, comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de grade 200 SH ou 100H, ou le Phospholipon de grade 80H, 90H ou 100H. Le film de surfactant lipophile enrobant les nanocapsules tel que défini ci-dessus est présent en 20 quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Le film de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention permet à lui seul l'encapsulation de l'avermectine, de préférence l'ivermectine, ce qui évite le contact de cette 25 avermectine avec la phase hydrophile, et ainsi assure la stabilité chimique de cet actif. En particulier, la composition, et notamment le film, ne contient aucun co-tensioactif distinct des lécithines, et notamment aucun co-tensioactif hydrophile. L'avermectine se trouve ainsi solubilisée dans le coeur des nanocapsules (phase interne), ledit 30 coeur étant liquide ou semi-liquide à température ambiante. Plusieurs travaux de préformulation ( Preformulation stability screening of ivermectine with non-ionic emulsion excipient N.O Shaw, M.M. de Villiers et A.P. Létter dans Pharmazie 54 (199) pp372-376) ont montré que l'ivermectine est incompatible avec certains excipients lipophiles. Les résultats analytiques présentés dans cette publication montrent une dégradation 2907012 5 de l'ivermectine notamment dans le ceteareth-25, le ceteareth-6, le PEG-8-distearate, le PEG-8-stearate, le PEG-660-OH-stearate, le PEG-4000, le polyoxyethylene-10, le glycerol monostearate S/E, le propylene glycol dicaprylate, le cetearyl octanoate, le poly-glycerol-3-diolate, un mélange de C18-C36 triglycérides, la Gamma cyclodextrine, la lécithine de soja, le 5 cholestérol et l'acide stéarique. En particulier, dans cette publication, la lécithine de soja est citée comme un des excipients pouvant dégrader l'Ivermectine. Or dans la présente invention, les lécithines mises en oeuvre sont préférentiellement des lécithines hydrogénées. Comme le montrent les études réalisées à l'exemple 1, de façon surprenante, de telles lécithines hydrogénées ne dégradent pas 10 l'Ivermectine. La composition de la phase interne (coeur liquide ou semi-liquide à température ambiante) est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. La demanderesse a montré, notamment dans l'exemple 1, que lorsque le coeur est essentiellement constitué d'un corps gras particulier liquide 15 ou semi-liquide à température ambiante dans lequel l'avermectine est solubilisée, la stabilité de l'actif est maintenue. Un tel corps gras est notamment le diisopropyl adipate, commercialisé sous le nom Crodamol DA par Croda, ou sous le nom de Ceraphyl 230 par ISP, ou sous le nom de Wickenol 116 par Alzo, le PPG 15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E par la société Uniqema, l'octyl dodecanol vendu sous le nom d'Eutanol G par la société Cognis, le benzoate 20 d'alkyle C12-C15 vendu sous le nom de Tegosoft TN par la société Degussa, le dicaprylyl éther vendu sous le nom de Cetiol OE, l'octyl palmitate vendu sous le nom Crodamol OP, l'éthoxydiglycol vendu sous le nom de Transcutol HP, la lanoline, le benzoate de benzyle et leurs mélanges. En sus de ce(s) corps gras, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps 25 gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants de l'actif, tels que notamment les triglycérides ayant de 18 à 36 atomes de carbone, l'alcool cétylique vendu sous le nom de Speziol C16 par la société Cognis. Préférentiellement le corps gras de la phase interne est uniquement constitué de diisopropyl adipate. 30 Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne. La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, 2907012 6 une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de 5 Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids. 10 La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles tels que des agents conservateurs ou des humectants. Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les parabens ou le phénoxyéthanol. Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine. 15 La composition peut également comprendre un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en 20 mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme 25 d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en mélange. L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids, 30 de préférence entre 0.1 et 2% en poids. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. 2907012 7 Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops. 5 Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de 10 syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. La composition sous forme de nanoémulsion comprend ainsi de préférence dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : 15 a) 0.1 à 5% de surfactant lipophile solide à température ambiante, de préférence la lécithine ; b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence du diisopropyl adipate ; c) 0.1 à 5% d'au moins une avermectine, de préférence l'ivermectine ; 20 d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs; 25 - des agents propénétrants ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; 30 - des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants. Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer le propylène glycol, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou encore le diméthylsulfoxyde. 5 2907012 8 Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nanoémulsions comprenant 10 au moins une avermectine, de préférence l'ivermectine. Ce procédé fait appel à un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon l'invention n'utilise pas de Température d'Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 531), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température. En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP ne nécessite donc 15 pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé. Le procédé mis en oeuvre dans la présente invention comprend les étapes suivantes : (i) Solubilisation de l'avermectine dans le corps gras liquide ou semi-liquide à 20 température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse. De préférence, l'ivermectine est solubilisée dans le corps gras, par exemple dans le Crodamol DA. (ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile. 25 Notamment, le(s) conservateur(s) est(sont) mélangé(s) à l'eau. Les deux phases (lipophile et hydrophile) sont ensuite de préférence chauffées séparément à une température de préférence d'environ 75 C. 30 (iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii). Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, est dispersé dans la phase hydrophile ou dans la phase huileuse interne ; par exemple, le Phospholipon 90H est dispersé dans la phase huileuse, tandis que le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase aqueuse. 2907012 9 (iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile. Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation. Une fois 5 cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP). (v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une nanoémulsion. 10 L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué : - minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, 15 entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation. Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température. (vi) Gélification : optionnellement, ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en 20 (v). Quand elle a lieu, l'étape de gélification de la nanoémulsion intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la nanoémulsion. L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la nanoémulsion. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever 25 l'étape de gélification du système. L'invention a également pour objet l'utilisation de la nanoémulsion selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques humaines. 30 L'utilisation de la nanoémulsion selon l'invention comme médicament, est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite seborrhéique, de la dermatite periorale, des éruptions acneiformes, de la dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica. 15 2907012 10 L'utilisation de la nanoémulsion selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la rosacée. II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses 5 formulations de compositions comprenant des avermectines naturelles. Exemple 1 : Etude de préformulation de l'ivermectine II existe de nombreux excipients utilisés dans la formulation d'émulsions ou de liposomes qui 10 génèrent des dégradations de l'ivermectine. Le tableau ci-dessous présente les résultats de tests de stabilité et de solubilité de l'ivermectine dans divers excipients : Solubilité TO T 1 mois T 3mois max (mg/g) (mg/g) Tambiante 40 C Tambiante 40 C Solutol HS15 (PEG- 10.8 9.8 9.4 (95%) 7.1 (72%) NR NR 15 hydroxystearate) Alcool Benzylique 32.8 9.9 9.8 (99%) 9.7 (98%) NR NR Labrasol NR 8.1 8.1 7.9 (98%) 8.1 5.6 (PEG-8 glycérides (100%) (100%) (69%) capryliques/capriques) Labrafac Hydro 70 9.0 8.5 (95%) 6.7 (75%) 6. 3 4.2 WL1219 (70%) (47%) (PEG-4 esters de triglycérides capryliques/ capriques) Miglyol 812 17.9 8.7 8.3 (95%) 8.2 (94%) 8.3 8.4 (96%) (96%) Lipoid S75-3+ NR 9.4 9.5 9.5 9.2 9.7 Alcool Benzylique (101%) (101%) (98%) (103%) Ph9OH+Alcool NR 9.25 9.7 9.5 Benzylique (105%) (103%) Crodamol DA 94.2 Stable sur 1 mois Benzyl Benzoate 44.2 NR Ph9OH : Phospholipon 90H NR = Non réalisé D'après le tableau ci-dessus, il n'est pas possible d'utiliser le Solutol HS15 dans une nanoémulsion contenant de l'ivermectine. En effet, le tableau ci-dessus montre une dégradation à 1 mois de 28% de l'ivermectine. Par ailleurs, il apparaît que l'ivermectine d'une part n'est pas parfaitement stable dans le Mygliol 812, qui correspond à une huile composée de triglycérides à 10 2907012 11 chaîne moyenne des acides capryliques et capriques (C8 et C10), et d'autre part présente une solubilité relativement faible dans cette huile. En revanche, il semble possible de formuler l'ivermectine dans une nanoémulsion avec la lécithine de soja (LIPOID S75-3) et le diisopropyl adipate (Crodamol DA) pour assurer la 5 stabilité chimique de cet actif. Les choix de la phase huileuse interne et du surfactant à utiliser sont donc validés. Exemple 2 : Formulations Constituants Formulation 1 Formulation 2 Formulation 3 Formulation 4 Ivermectine 1 % 1 % 1 % 1 % Crodamol DA 13.8% 13.8% 13.8% 13.8% Phospholipon 90H 1.9% 1.9% Lipoid S75-3 1.9% 1.9% Nipagin N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% Agent Gélifiant - par exemple 0.5% 0.5% Dérivé cellulosique Eau Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Exemple 3 : Procédé de fabrication des formulations de l'exemple 2 15 Le procédé mis en oeuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). Etapes de fabrication : 1. Solubilisation de l'Ivermectine : 20 L'Ivermectine est solubilisée dans la phase huileuse, ici dans le Crodamol DA. 2. Préparation de la phase hydrophile : Le conservateur est solubilisé dans l'eau. 25 3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée : La phosphatidylcholine hydrogénée mise en oeuvre est dispersée dans la phase hydrophile ou dans la phase huileuse en fonction de la teneur en phosphatidylcholine. Les deux phases sont chauffées séparément à environ 75 C. 30 2907012 12 4. Mélange des phases : Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation (homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm). Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le HHP. 5 5. Homogénéisation Haute Pression : L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué : 10-minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation. Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température. 15 6. Gélification : Quand elle a lieu, l'étape de gélification de la nanoémulsion intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la nanoémulsion. L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours 20 du refroidissement de la nanoémulsion. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la gélification du système. Exemple 4 : ETUDES DE STABILITE des formulations de l'exemple 2 25 1- PHYSIQUE Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern) Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques : 1 d : 10 I de la nanoémulsion dans 15 ml d'eau distillée filtrée 30 2d : 1 mL de 1d dans 5 mL d'eau distillée Formulation 1 (Lipoid S75-3) TO Taille (nm) 141 CV % 5% 2907012 13 Stabilité en Température 4 C Tambiante 40 C T 3 mois Taille (nm) 133 124 442 131 485 CV % 6 13 20 17 20 % en nombre 100% >99% 95% 95% 95% 95% 95% 99% 99% 95% REVENDICATIONS 1. Composition sous forme de nanoémulsion comprenant au moins un composé de la famille des avermectines. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend des nanocapsules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites nanocapsules lipidiques contenant une phase interne huileuse dans laquelle l'avermectine est solubilisée, et un surfactant lipophile solide à température ambiante qui enrobe ladite phase interne huileuse. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le surfactant lipophile solide à température ambiante est choisi parmi les lécithines. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle ne contient aucun co-tensioactif distinct des lécithines. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est choisi parmi l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, 20 l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. 25 7. Composition selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des nanocapsules comprend un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante. 8. Composition selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la phase 30 interne huileuse des nanocapsules comprend au moins un corps gras choisi parmi le diisopropyl adipate, le PPG 15 stearyl ether, l'octyl dodecanol, le benzoate d'alkyle C12-C15, le dicaprylyl éther, l'octyl palmitate, l'éthoxydiglycol, la lanoline, le benzoate de benzyle et leurs mélanges. 15 2907012 16 9. Composition selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne. 5 10. Composition selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que le surfactant lipophile solide à température ambiante est choisi parmi les lécithines ayant de 70 à 99% en poids de phosphatidylcholine hydrogénée. 11. Composition selon l'une des revendications 2 à 10, caractérisée en ce que le surfactant 10 lipophile solide à température ambiante est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 1 et 5%. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est un dérivé cellulosique choisi parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérise en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0.1 à 5% de surfactant lipophile solide à température ambiante ; b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ; 25 c) 0.1 à 5% d'au moins une avermectine ; d) 0 à 2% de gélifiant. 15. Composition selon la revendication 14, caractérise en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : 30 a) 0.1 à 5% de lécithine ; b) 1 à 20% de diisopropyl adipate ; c) 0.1 à 5% d'ivermectine ; d) 0 à 2% de dérivé cellulosique. 5 10 2907012 17 16. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique. 17. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, à titre de médicament. 18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques choisies parmi la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite seborrhéique, la dermatite periorale, les éruptions acneiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est la rosacée. 20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 2 à 16, 15 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) Solubilisation de l'avermectine dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse ; (ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile ; (iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase 20 hydrophile obtenue en (ii) ; (iv) Mélange de la phase huileuse avec la phase hydrophile ; (v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans un Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une nanoémulsion. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (vi) d'ajout d'un agent gélifiant à la nanoémulsion obtenue en (v).