Brevet FR2898358A1 — publié le 20070914

La présente invention concerné l'utilisation d'un antagoniste du récepteur 5HT2 conjointement à un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, comme produits médicaux. La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil. Les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de (3-carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl- 3,4-dihydro-Ç3-carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3,4-dihydro- (3-carboline, appelée valentonine (VLT). (figure 1). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH ,qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine W.M., et analogue légèrement lysergique sérotonine plus puissant que l'harmaline (Mc Isaac, al., Science, 134, 1961, 674-675), son alcaloïde de l'harmala, et n'est que moins actif que le diéthylamide de l'acide de la isolé de rat pendant le cycle oestral, sur l'iléon isolé de (LSD). L'activité antagoniste du 6-MH a été mesurée sur l'utérus sur la tension artérielle de rats traités par des ganglioplégiques, par et par une vagotomie bilatérale. La réponse muscles de 10 ml, 5 minutes avant l'adjonction de la sérotonine. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'iléon de cobaye isolé, et sur la tension 30 artérielle. L'effet sur le comportement a été testé en utilisant des rats conditionnés à un programme cobaye, et préalablement l'atropine ocytocique totalement bloquée par l'adjonction de 0,5 pg de LSD, 2,0 pg de 6-MH, ou 50 g d'harmaline à un bain de standard à 0,2 g de sérotonine a été évitement-fuite dans une boîte navette conventionnelle. La MLT n'a provoqué aucun trouble comportemental à des niveaux de dose de 0,2 mmole/kg ; le 6-MH a fait commettre des fautes aux rats à des doses aussi faibles que 0,008 mmole/kg avec une relation dose-réponse linéaire allant jusqu'à 0,25 mmole/kg, niveau auquel les animaux ont commis dix fautes sur 10 essais. Par conséquent, le 6-MH est un dérivé de la sérotonine très puissant qui affecte le réflexe comportemental d'évitement-fuite. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau 1 ci-dessous, le 6-MH et l'harmaline augmentent la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. En utilisant le test d'Irwin chez le rat (Irwin, S., Psychopharmacologia, 9, 4, 1966, 259-287), le 6-MH, administré par voie orale, présente un effet psycho-stimulant à un niveau de dose aussi faible que 1 mg/kg (0,003 mmole/kg), laquelle intensité d'effet a le même ordre de grandeur que celle du LSD. Par conséquent, le 6-MH, en raison de son activité psycho-stimulante, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Il a donc ainsi été démontré que, contrairement à la VLT, le 6-MH exerce une action antagoniste sur les récepteurs sérotonergiques 5-HT2r qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur), en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil. Par ailleurs, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; les inventeurs ont donc synthétisé des analogues stables en milieu acide appelés valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de p-carboline, et donc de la mélatonine. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau I ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que la combinaison de la VLT et du 6-MH régule le cycle circadien veille-sommeil. En effet, le 6-MH et la VLT, ont des effets opposés sur la vigilance, qui permettent à l'organisme de dormir ou d'être éveillé, en fonction des concentrations relatives de ces deux hormones. Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, de façon surprenante, la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de réguler le cycle circadien veille- sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2i ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 , explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Lorsque le dysfonctionnement correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant. pendant le processus du vieillissement (Raghavendra, V., et al. Free Radic. Biol. Med., 30, 6, 2001, 595-602). L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine, a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge (Liu, R.Y., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1, 1999, 323-327 - Mishima, K., et al., Biol. Psychiatry, 45, 4, 1999, 417-421 - Ozcankaya, R. et al., Croat. Med. J., 43, 1, 2002, 28-32). La diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal (LCS) peut constituer un évènement précoce dans le développement de la maladie d'Alzheimer, apparaissant même éventuellement avant les symptômes cliniques (Zhou, J.N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les premières modifications neuropathologiques dues à la maladie d'Alzheimer chez des individus âgés sont accompagnées d'une diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal. (Zhou, J.N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les concentrations de MLT dans le liquide cérébro-spinal diminuent au cours de la progression de la neuropathologie de la MA (Wu, Y.H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé (Wu, Y.H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Les patients présentant des démences, telles que la MA, ont souvent un sommeil perturbé la nuit. D'un point de vue clinique, cela peut se présenter comme de l'agitation pendant les heures de nuit, ce qui peut affecter jusqu'à un quart des patients atteints de MA à un stade de leur maladie. D'un point de vue polysomnographique, les patients atteints de MA présentent un sommeil paradoxal (SP) réduit en proportion avec le degré de leur démence (Bliwise, D.L., Clin. Cornerstone, 6 (Suppl. 1A), 2004, 16-28), ce qui pourrait être corrélé à la diminution de la biosynthèse de 6-MH. De plus, une augmentation importante des concentrations sériques en cortisol pendant les périodes de soirée et de nuit a été découverte chez les sujets âgés, particulièrement s'ils sont atteints de démence, en comparaison avec des témoins jeunes. En comparaison avec la démence vasculaire, les patients atteints de MA ont présenté les plus fortes concentrations en cortisol pendant les 24 heures. La sensibilité de l'axe hypothalamo-pituito-adrénalien au rétrocontrôle des stéroïdes est altérée de façon significative chez les sujets âgés, et particulièrement chez les sujets atteints de démence, tels que les patients atteints de MA (Ferrari, E., et al., Exp. Gerontol., 35, 9-10, 2000, 1239-1250). Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. De plus, ceci est étayé par le fait que, pendant de nombreuses années, les neuropsychiatres ont observé que l'administration de clomipramine, un antidépresseur majeur qui augmente la sécrétion de MLT par la glande pinéale, et consécutivement la biosynthèse de VLT et de 6-MH, à des patients atteints de MA, est capable d'augmenter à la fois le sommeil et la fonction cognitive. L'hypothèse de vieillissement accéléré de la maladie de Parkinson (MP) n'est pas étayée par les études qui ont examiné la sécrétion nocturne de MLT chez des patients parkinsoniens dits naïfs en comparaison avec des sujets témoins normaux de même âge. Spécifiquement, ces études n'ont révélé aucune différence significative dans les rythmes de sécrétion de la MLT (concentration en MLT nocturne maximale, données de MLT sur 24 heures) entre les patients atteints de MP et les témoins normaux de même âge (Sandyk, R., Int. J. Neurosci., 90, 3-4, 1997, 271-275). Par ailleurs, les inventeurs ont découvert que la VLT, qui a la propriété d'activer, par modulation allostérique, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, pendant la période de sommeil, ce qui entraîne une relaxation musculaire, peut être considérée comme un agoniste dopaminergique efficace, au même titre que le Lisuride ou la Bromocryptine, pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil. La présente invention concerne donc l'association : - d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis suivante : MeO I MeO Ibis --'- N R16 H R17 R18 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, avantageusement en C1-C6, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement R18 représente un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent ; -et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l'activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste, avantageusement environ 2 à 3 fois supérieure en poids. Les quantités d'activateurs du récepteur 5HT2 de l'association doivent être supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, les concentrations de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soient plus élevées que celles de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi- vie d'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique qui ont des demi-vies d'élimination (T1/2 z) inférieures à 2 heures. Il est également possible d'administrer des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que, après cette administration, l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans l'organisme soit prévalent sur celui de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique administrée avant la période de sommeil et qui est en phase d'élimination et ce jusqu'à ce que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique s'élimine totalement de l'organisme. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à 2 heures. L'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est la Valentonine, ou avantageusement un succédané de la Valentonine, appelé valentonergique ; de façon avantageuse il s'agit d'un dérivé de la p-carboline. En particulier il est décrit dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598. Avantageusement ces dérivés ne se dégradent pas dans le milieu gastrique contrairement à la valentonine. Avantageusement, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention produit un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. De façon avantageuse, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules générales II à VI suivantes : R5 R5 R5 R10 II, R11 R3 IV, R12 3 N .\/''''' NR14 1 R13 V, R15 CH3 N / O R5 VI dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6 ou un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 pris ensemble représentent le groupe 10 -CH2-CH2-, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6i un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C6 , un groupe nitro, une 15 amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, R5 représente un groupe alcoxy en C1-C6, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'halogène, R6 et R7 sont absents et le trait en pointillé 20 représente une liaison ou le trait en pointillé est absent et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R7 représente un atome d'hydrogène, les groupes R11, R8, et R9 représentent indépendamment 25 l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'hydrogène, le groupe R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C65 5 un groupe nitro, une amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, un groupe, choisi parmi R12, R13, et R14, représente un groupe -COCH3, les deux autres groupes représentant un atome d'hydrogène, 10 R15 représente un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'hydrogène ou un groupe -COCH3, ou leurs mélanges ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 15 Par le terme groupe alkyle en C1-C6 (ou en C1-C12 ), on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones (ou de 1 à 12 atomes de carbones), linéaires ou ramifiés, en 20 particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle. Par le terme groupe (alkyl en C1-C6)carbonyle , on 25 entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe alkylcarbonyle est le groupe acétyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au 30 sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, par des atomes d'halogène, des groupes alkyles tels que définis ci-dessus ou le groupe nitro. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Par le terme Hétéroaryle on entend au sens de la présente invention tout radical cyclique monovalent aromatique ayant un ou plusieurs cycles, de préférence un à trois cycles, de quatre à huit atomes par cycle, incorporant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence un ou deux, dans le cycle (choisi parmi l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre). Les exemples de radicaux hétéroaryle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, thiényle, furanyle, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzofuryle, benzothiophényle, benzothiopyranyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzopyranyle, indazolyle, indolyle, isoindolyle, quinolinyle, isoquinolynile, naphtyridinyle, benzènesulfonyl- thiophényle, et similaires, avantageusement pyridinile. Par le terme Alkyl(en C1-C6) carbonyle ou ( acyle ), on entend au sens de la présente invention tout radical R-C(0)-, dans lequel R est un radical alkyle en C1-C6 tel que défini ici. Les exemples de radicaux alkylcarbonyle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle, t-butyryle, iso-propionyle, et similaires. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ionmétallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N- méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Dans un mode de réalisation particulier, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est choisi parmi . MeO le DH Carbo 2 l'éthyl carbo 7, MeO MeO le phényl Carbo 7 le diéthyl Carbo 7, MeO l'Oxo DH carbo 2 O MeO H5C l'Oxo éthyl carbo 7 , O MeO MeO 1 H l'Oxo phényl carbo 7, l'Oxo diéthyl carbo 7, , CH3SO3H , CH3SO3H 3 le CF 060, le CF 053, , CH3SO3H , CH3SO3H Cl MeO 3 le CF 052 le CF 019 MeO MeO La 1-acétyl-mélatonine La 2-acétyl-mélatonine, H3000 Cf 13 N MeO O MeO La N-diacétyl-mélatonine La 2-oxo-mélatonine et H CH3 N ,/ N I O COCH3 La 1-acétyl-2-oxo-mélatonine. De façon avantageuse, l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule I ou Ibis est choisi parmi le 6-méthoxyharmalan (6-MH) de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule 15 suivante : MeO MeO 24 MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules MeO MeO et H ou le composé de formule Ibis De façon avantageuse, il s'agit du 6-MH. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une association selon la 10 présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon la présente invention et 15 un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis : MeO CH3 N O H Ibis. N R16 ù N O I 1 H R17 R18 H MeO I Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis est administré le matin. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on. recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et au traitement et/ou la prévention de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.30 La présente invention concerne également un procédé de régulation du cycle circadien veille-sommeil et/ou de traitement et/ou la prévention de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une dose thérapeutiquement efficace de l'association selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention, avantageusement par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. Ainsi lorsque l'insomnie est due à une biosynthèse insuffisante de VLT, il est nécessaire d'administrer un composé valentonergique conjointement au 6-MH, hormone de la veille, afin de faciliter l'éveil, de maintenir l'état de veille et d'améliorer les fonctions cognitives pendant la période diurne d'activité. Par ailleurs les inventeurs ont découvert de nouveaux dérivés du 6-MH ayant la même activité que le 6-MH. La présente invention concerne donc un composé de 25 formule générale Ibis suivante rR16 Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en CI-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Avantageusement, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison. De façon avantageuse, R18 représente un groupe alkyle 15 en C1-C6, de façon encore plus avantageuse, un groupe méthyle ou éthyle. En particulier, il s'agit du composé de formule Ibis suivante : MeO Ibis 20 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule générale Ibis et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également 25 un composé de formule générale Ibis pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que psychostimulant permettant d'augmenter la vigilance, en tant qu'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives caractérisées par une altération, voire une perte des fonctions cognitives, telles que la maladie d'Alzheimer. L'invention sera mieux comprise et les buts, avantages et caractéristiques de celles-ci apparaîtront plus clairement de la description qui précède et qui suit et qui est faite en référence aux dessins annexés sur lesquels : La figure 1 représente le schéma de biosynthèse du 6-MH et de la valentonine à partir de la sérotonine dans la glande pinéale pendant le temps de sommeil nocturne. La figure 2 représente les concentrations plasmatiques de valentonine et de 6-méthoxy-harmalan en fonction du temps chez des chiens après administration par voie intraveineuse. Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif non 20 limitatif. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés de la façon suivante : Exemple 1 : synthèses de 1-Alkyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles H3CO 2 R=CH3 4 R=CH2CH3 3 R=CH3 (6-méthoxy harmalan) R=CH2CH3 A) Synthèse du 6-méthoxy harmalan (composé 3) 1- Méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido (3,4-bj indole 5 a) Synthèse du composé 2 : 5-Méthoxy-3-(2- acétamidoéthyl) indole A une solution de 5-méthoxytryptamine 1 (10g) dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 18,3g 10 de triéthylamine puis 10,5 ml d'anhydride acétique. La solution est agitée pendant 15 minutes à 20 C. On ajoute 200 ml d'eau sous agitation, on décante le trichlorométhane, et on extrait la phase aqueuse avec 2 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques 15 sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant, et le résidu solide est trituré avec 120 ml d'éther éthylique ; on essore et on sèche. On obtient une poudre beige : F= 116 C (11,6g, 95%). Le dérivé 2 ainsi obtenu est assez pur pour la réaction 20 suivante ; spectre I.R. (KBr, cm-1) . 3400, 3259 (NH), 1652 (CO). 1 H3CO P205 (Xylène) 1 H b) Synthèse du composé 3 : 1-Méthyl-3,4-dihydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indole Une solution de 2,5g. de 5-méthoxy-N-acétyltryptamine 2 dans 150 ml de xylène est chauffée au reflux, et on ajoute sous agitation, et par fractions en 40 minutes, 27 g d'anhydride phosphorique. On chauffe encore pendant 30 minutes après la fin de l'addition. Après refroidissement, on filtre sur fritté. Le solide marron est rincé à l'éther éthylique et transféré dans un tricol. On refroidit à + 5 C et on hydrolyse par addition de glace d'eau (150 ml) puis d'acide chlorhydrique 2N (70 ml). On termine en chauffant au reflux pendant 5 minutes. On refroidit et on extrait 2 fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 10 avec une solution de soude 3N, et extraite 2 fois au dichlorométhane. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient un solide jaune : F = 210 C (1,60g, 69%) ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3090 (NH), 1603 (C=C) ; RMN 1H (DMSO) : 6 ppm : 11,22(NH),7,34,7,05,6,89(H,Ar), 3,81 (3H, OCH3), 3,70 (2H, CH2-3), 2,74 (2H, CH2-4), 2,30 (3H, CH3-1). B) Synthèse de l'homologue éthylé en 1 du 6-méthoxy 25 harmalan (Composé 5): 1-Ethyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido (3,4-bl indole a) Synthèse du composé 4 : 5-Méthoxy-3-(2- propionamidoéthyl) indole 30 On opère comme dans le cas du 5-Méthoxy-3-(2-acétamidoéthyl) indole, 2, en mettant en oeuvre la 5- méthoxytryptamine, 1, l'anhydride propionique et la triéthylamine. On obtient une poudre beige clair de 4 . F=91 C, spectre IR (KBr, cm-l) : 3306 (NH), 1621 (CO) ; RMN 1H (CDC13): S(ppm): 8,34 (NH indole), 7,24 (1H, Ar), 6,98 (H, Ar), 6,86 (1H, Ar), 5, 62 (NHCO-), 3,60 (3H, OCH3), 3,57 (2H, CH2CH2N-), 2,94 (2H, CH2CH2N-), 2,15 (2H, -COCH2-), 1,11 (3H, CH3). b) Synthèse du composé 5 :1-Ethyl-3,4-dihydro-6-méthoxy 10 pyrido [3,4-b] indole On opère comme dans le cas du 1-Méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole, 3, en mettant en oeuvre le 5-méthoxy-3-(2-propionamido éthyle) indole 4 et l'anhydride phosphorique dans le benzène au reflux. On 15 obtient une poudre jaune : F=170 C ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3088 (NH), 1605 (C=C) ; RMN 1H (CDC13):S(ppm):8,5(NH indole),7,19,6,87(3H,Ar), 3,80(5H, OCH3 et -CH2CH3), 2,76 (2H, -CH2-3), 2,61 (2H, - CH2-4), 1,20 (3H, CH3). 20 Les autres dérivés alkylés du 6-MH peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. 25 Exemple 2 Synthèses de 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles NùH > H R~C,000H I I O H3CO 1 6 R=CH3 7 R=CHZCH3 8 R=CH3 9 R=CHZCH3 H3CO A) Synthèse du Composé 8 : 1-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido f3,4-b] indole (composé méthylé) a) Synthèse du composé 6 : 1-Carboxy-l-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole A une solution de 5-méthoxy tryptamine, 1, (5g., 26,3 mmoles), dans 75 ml d'un mélange de méthanol (1) et d'eau (1), on ajoute 12 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N puis l'acide pyruvique (2,8g, 31,8 mmoles) et on agite sous atmosphère d'azote pendant 12 heures à 20 C. On essore le précipité formé, on lave à l'eau et on sèche. On obtient une poudre blanche de composé 6 : F> 260 C (3,4g, 50%), insoluble dans le chloroforme, le DMSO et D2O ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3390 (NH), 2618, 2234 (CH2NH+), 1619 (COO-). b) Synthèse du composé 8 : 1-Méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On ajoute une solution d'acide chlorhydrique concentré goutte à goutte à une suspension de carboxy méthyle tétrahydro méthoxy pyrido indole, 6, (1g) dans 40 ml d'eau bouillante jusqu'à dissolution. On chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute de la soude solide jusqu'à obtention d'un pH très alcalin, et on extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient une poudre orange du composé 8: F=154 C (0,83g., 100%) ; spectre IR (KBr, cm"l) : 3271, 3146 (NH), 1625 (C=C) ; RMN 1H (CDC13) : S (ppm) : 7, 60 (NH indole) 7,14 (H8),6,83(H5),6,72(H7), 4,08 (Hl), 3,32 (3H, OCH3), 3 ,28, 2,95 (2H, CH2-3), 2,68 (2H, CH2-4), 1,39 (3H, CH3). A) Synthèse du Composé 9 : 1-Ethyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido (3,4-b] indole (composé éthylé) 15 a) Synthèse du composé 7 : 1-Carboxy-1-éthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On opère comme dans le cas du 1-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole, 6, en 20 mettant en oeuvre la 5-méthoxy tryptamine 1 et l'acide 2-oxo butanoïque. On obtient une poudre grise de composé 7: F=260 C ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3282 (NH), 2847, 2433 (CH2NH+), 1740 (CO), 1625 (C=C) ; RMN 1H (DMSO) : S (ppm) 10,91 (NH), 7,25(H7) , 25 6,91(H5), 6, 73 (H8) , 3, 72 (3H, OCH3), 3,43 (2H, CH2-3) 3,43 (2H, CH2CH3), 2,86 (2H, CH2-4), 0,96 (3H, CH2CH3). b) Synthèse du composé 9 1-Ethyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole 30 On opère comme dans le cas du Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro méthoxy pyrido indole, 8, en chauffant le composé 7 dans l'acide chlorhydrique. On obtient une poudre beige de composé 9: F=114 C ; spectre IR (KEr, cm-1) : 3407, 3304 (NH), 1625 (C=C) ; RMN 1H (CDC13): S (ppm) : 7,57(NH), 7,15(H7), 6,75(H5), 6,72(H8), 3,71 (3H, OCH3), 3,36 (4H, CH2-3 et CH2-4) 2,86 (2H, CH2CH3), 1,06 (3H, CH2CH3). Les autres analogues hydrogénés du 6-MH ou de ses 10 dérivés alkylés peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. Exemple 3 : Synthèses de 1-Alkyl-1,2,3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles H3CO 02 , NaH DMF CH3 15 Composé 3 Composé 10 A) Synthèse du 1,2-Dihydro-2-oxo-5-méthoxy-2'- méthyl-spiro (3H-indole-3,3'] d-1'-pyrroline (composé 10) 20 Un mélange de l-méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-j3-carboline 3(400 mg, 1,87 mmoles) et d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile de paraffine (118 mg) dans 4 ml de diméthylformamide est agité à température ambiante pendant 1h15. 25 On neutralise avec une solution d'HC1 N et on extrait 3 fois au dichlorométhane. La phase aqueuse est saturée de chlorure de sodium. Il se forme un précipité qui est filtré sur fritté. On le rince à l'éther diéthylique. On obtient un solide jaune orange de composé 10 (140 mg, 32%) : F>260 C; spectre IR (KBr, cm-1) : 3411 (NH), 1631 (C=O) ; RMN 1H (DMSO) : b ppm : 12,66 (1H, NH), 7,45 (1H, H4), 7,15 (1H, H7), 7,07 (1H, H6), 3,78 (3H, OCH3)33,14 (2H, CH2-5') , 2,72 (2H, CH2-4') , 2,72 (3H, Cl' - CH3) . Spectre de Masse (m/z) : 230 (M+) , 215, 199, 172,171. Les autres composés de formule Ibis peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. Exemple 4 : Synthèses de la valentonine et des valentonergiques La valentonine et les valentonergiques peuvent être 20 préparés par des procédés bien connus de l'homme du métier et en particulier décrits dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598. 25 En particulier les composés avantageux selon la présente invention sont préparés de la façon suivante : valentonine : 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4,tétrahydro-fl-carboline Formule : C15H16N202M = 256, 30g.mol-115 A une solution de 10-méthoxyharmalan (1 mmol) dans la pyridine (2 ml) on ajoute l'anhydride acétique (1,1 éq). Après hydrolyse acide et extraction à l'acétate d'éthyle, le brut est flash-chromatorgaphié (Eluant AcOEt / Et. de Pet. ; 50/50). La 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline élue en premier. Point de fusion 196-8 C. Spectre de masse : m/z : 256 (M+'), 213 (M-OCH3), 185, 10 170. Masse exacte : calculée : 256,1212 trouvée : 256,1208 Oxo DH Carbo 2 : 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo1,3,4,9-tetrahydro-pyrrolo [3, 4-b] quinoléine Formule : C15H16N203 M = 272,30 g .mol -1 Structure : CH3 CHy A une solution de 1-méthyl-2-acétyl-6-méthoxy-1, 20 2,3,4-tétrahydro- 13 -carboline (1,56g -6,0 mmol) dans du DMF (20m1) on additionne le NaH (1,2éq - suspension dans l'huile à 60%). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant 48 heures puis on rajoute à nouveau du NaH (1,1 éq) et on agite une 25 nuit. Ensuite le DMF est distillé sous pression réduite. Le brut est repris avec de l'eau puis filtré. Une solution de NH4Ç1 saturée est ajoutée à la phase aqueuse. Le mélange est agité 30 minutes. Le10 précipité est filtré puis lavé successivement avec de l'eau, un mélange MeOH/CH2:Cl (10/90), de l'acétone puis de l'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo-1,3,4,9-tetrahydropyrrolo [3, 4-b] quinoléine (Rdt = 45%). Spectre de Masse :m/z : 272 (M+'), 229 (100), 215, 199 Oxo éthyl carbo 7 : 1-éthyl-9-méthoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2-blquinoléine-4, 7-dione Formule : C18H18N203 Structure : M = 310, 35.mo1-1 H5C2 Dans un ballon de 100 mL, on dissout 9-méthoxy-1-éthyl2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one (500 mg - 1,7 mmol) dans du diméthylformamide (DMF) (45 mL), on ajoute le tertiobutylate de potassium (700 mg - 6,2 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène à température ambiante pendant 48 heures. 20 Ensuite on ajoute successivement de l'eau (55 mL) et de l'acide chlorhydrique concentré (15 mL) sous agitation. Le produit précipite ; après recristallisation dans un mélange éthanol-chloroforme, on obtient le 1-éthyl-9-méthoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2b]quinoléine-4,7-dione (140 mg -R=26 %). Spectre de masse: m/z : 310 (M+' 100), 295, 281, 267 1 H MeO Oxo phényl carbo 7: 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizinofl,2-bJquinoléine-4, 7-dione Formule: C23H19NO3 Structure: OM = 357,40 g.mol-1 MeO A une solution de 9-méthoxy-l-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a] quinolizin-4-one (1,45g - 40 10 mmol) dans du DMF (100 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (1,75g - 15 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant une nuit. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 95/5). Après 15 séchage on obtient le 9-méthoxy-l-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2-b]quinoléine-4, 7-dione (200 mg - 13 %). Spectre de masse : m/z : 358 (M') (100), 329, 253 20 Oxo diéthyl carbo 7 : 1, 1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6, 1,12,12b-octahydroindolizino f1, 2-bJquinoléine-4, 7-dithione Formule : C20H24N2O3 25 Structure : M = 340, 43 g.mol-1 CH3 A une solution de 9-méthoxy-1,1-diéthyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one (80 mg - 0,24 mmol) dans du DMF (7 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (113 mg - 1,0 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant une nuit. Ensuite un mélange acétate d'éthyle/ méthanol - 1/1 (10 mL) est ajouté. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 97,5/4,5) le 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolizino[1,2-b]quinoléine-4,7- dithione est obtenu (31 mg -37 %) Spectre de Masse : m/z : 340 (M+') 309; 214(100), 199, 171 3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo(5,1-al-fi-carboline méthane sulfonate (CF 053) N CH3 I CH3 , CH3SO3H Mode opératoire A : 2-Acétylamino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-20 éthyl]acétamide A un mélange de tryptamine (4,32g, 27 mmol) et de N-acétylglycine (3,3g, 28 mmol) dans du DMF (100 ml) refroidi à 0 C, on ajoute successivement le diphénylphosphorylazide (5,8 ml, 27,5 ml) et la 25 triéthylamine (3,85 ml, 27,5 ml). L'ensemble est agité 41 sous azote à température ordinaire pendant 12 h, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu obtenu est flash chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit attendu (m=5,5 g, 21 mmol) soit un rendement de 78%. Mode opératoire B : 2-Acétylamino-N-[2-(1-méthyl-1H-indol-3-yl)-éthyl] acétamide A l'amide (2g, 8,23 mmol) obtenu avec le mode opératoire A dans du DMF (20m1) sont additionnés du NaH à 60% dans l'huile (0,35g, 8,75 mmol) et l'halogénure d'alkyle (CH3I -0,55 ml, 8,83 mmol). On agite pendant 12 heures à température ordinaire avant d'éliminer le solvant sous pression réduite. On obtient alors après flash chromatographie sur gel de silice le produit attendu (1,02g, 3,96 mmol) soit un rendement de 48%. Mode opératoire C :3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 a] -(3-carboline méthane sulfonate L'amide (1,02g, 3,96 mmol) du mode opératoire B est porté à reflux dans du toluène (V=50m1), on ajoute pendant 30min du POC13 (10m1) dans du toluène (15 ml). Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'éthanol (5ml) ; puis est ajoutée NaOH (20%, 50ml). On laisse sous agitation pendant 30min, le solide formé est récupéré par filtration. Le produit est purifié par flash chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit attendu (280 mg, 1,26mmol , Rdt=32%). La 3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]-/3-carboline méthane sulfonate dissout dans de l'éthanol, on ajoute l'acide méthane sulfonique (1 équivalent), on obtient par précipitation le mésylate correspondant. SM (m/z) 237 (100); 221; 195; 181. Composé CF 019 : 8-méthoxy-3-méthyl-5,6-dihydroimidazo (5,1-a]-/3-carboline méthane sulfonate MeO CH3SO3H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5- méthoxytryptamine et la N-acétylglycine, l'amide obtenu est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C. 8-chloro-3-méthyl-5,6-dihydroimidazo(5,1-a]-/3-carboline 15 méthane sulfonate (CF 052) CI , CH3SO3H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5-chlorotryptamine et la N-acétylglycine, l'amide obtenu 20 est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C. SM (m/z) 257 (100); 242; 221; 215. 11-éthyle-3,8-diméthyl-5,6-dihydroimidazof5,1-a1-/3-25 carboline méthane sulfonate (CF 060) C2H5 , CH3S03H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5-méthyltryptamine et la N-acétylglycine. En utilisant comme agent d'alkylation pour le mode opératoire B le bromure d'éthyle. SM (m/z) 265 (100) ; 250; 236; 223. 1-acétyl-mélatonine : N-f2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3- yl)éthylJacétamide MeO Dans un ballon de 50 ml, on dissout la mélatonine (126 mg) dans le tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute ensuite l'hydrure de sodium (200 mg), le chlorure d'acétyle, l'agitation est maintenue une nuit (température ambiante). Après filtration et dilution (AcOEt), la phase organique est lavée à l'eau, puis séparée sur plaque de silice. On obtient majoritairement le N-[2-(l-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide, et un produit secondaire, le N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide. MS (m/z) : 274(M) , 215, 173, 160 (100) . Masse exacte : Calculée 274,1317 Trouvée 274,132025 2-acétyl-mélatonine : N-j2-(2-acétyl-5-méthoxyindol- 3-yl) éthyl] acétamide Me0 H (CH3 I I N `ô y COCH3 H Mode opératoire a Dans un ballon de 25 ml, on dissout la 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline (100 mg) dans une solution acide (HC1, 0,1 M, 10 ML) l'ensemble est chauffé à 60 C pendant une heure. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther. On obtient ainsi le N- [2- (2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide. Mode opératoire b Au N-[2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (35 mg) dissous dans le dichlorométhane (3 mL) on ajoute à 0 C le réactif de Meerwein (0,15 mmole - 0,15 mL). L'ensemble est maintenu à température ambiante pendant 12 h. La solution est filtrée. On obtient un précipité rouge. Le précipité est dissous dans le méthanol (1 mL). Après 15 min de réaction on évapore le méthanol et on extrait à l'acétate d'éthyle. Onobtient ainsi le N-[2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide R = 75 SM : m/z 274 (M+') , 215(100), 202, 188, 160 . Masse exacte: Calculée 274,1317 Trouvée 274,1318 N-diacétyl-mélatonine : N- [2 - (5-méthoxyindol -3 -yl ) éthyl] diacétamide 46 MeO 1 H H3000 CH i i 3 N Mode opératoire a A la mélatonine (500 mg) dissoute dans le benzène (50 ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (7 ml). L'ensemble est chauffé 72 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est repris à l'eau puis neutralisé par une solution de carbonate de sodium (pH > 8). Après extraction (dichlorométhane), lavage (eau) et séchage (sulfate de magnésium), le brut est flashchromatographié (éluant AcOEt). On obtient le N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (300 mg, Rdt 50 %). Mode opératoire b A la mélatonine (380 mg) on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (3 mL). L'ensemble est chauffé 4 h à 145 C. Après évaporation de l'anhydride acétique. Le brut est flash chromatographié (éluant AcOEt / Ether de pétrole 50/50). On élue successivement : - le N-(2-(5-méthoxyndol-3-yl) éthyl] diacétamide (180 mg, Rdt 40 %), SM : m/z274 (M+') , 173 (100), 160,145,77. Masse exacte: Calculée 274,1317 Trouvée 274,1320 MeO, N O NO 1 COCH3 A la N-[2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3- yl)éthyl] acétamide (120 mg) dissoute dans le benzène (5ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (0,5 ml). L'ensemble est chauffé 1 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est séparé sur plaque de silice. On obtient ainsi le N- [2-(l-acétyl-2-oxo-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide. Ethyl carbo 7 : 9-méthoxy-1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one N H H5C2 Du paraméthoxyphénylhydrazine sulfonate (5 g - 20,7 mmmol) et le N(4,4-diéthoxybutyl)butanamide (4,8 g - 20,7 mmol) sont mélangés dans du THF commercial (85 ml) dans un ballon de 500 ml. Le milieu est chauffé au reflux du THF et de l'acide acétique (25 %) est ajouté goutte à goutte (35 ml). Le mélange jaune limpide est 1-acétyl-2-oxo-mélatonine N-[2-(1-acétyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide H CH3 Formule : C18H20N2O2 Structure MeO M = 296,36 g.mol-1 I agité pendant 6 heures à une température comprise entre 80 et 85 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est transféré dans un Erlenmeyer de 2 litres et est basifié par ajout d'une solution saturée de carbonate de sodium (environ 100 ml) pH > 7. La phase organique est décantée et les phases aqueuses sont extraites deux fois avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont réunies et successivement lavées avec une solution saturée de carbonate de sodium (70 ml) et avec de l'eau (70 ml). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à ce que des cristaux apparaissent (environ 5 ml d'acétate d'éthyle). Après dillution avec de l'éther diéthylique (50 ml), cette solution est laissée toute la nuit au réfrigérateur Les cristaux sont obtenus par filtration puis lavés avec de l'éther diéthylique et séchés sous vide. Le N-1(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)ethyl)butanamide (3,3 g - R = 61 %) est ainsi obtenu. Une réaction de Bischler-Napieralski sur le N-1(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)ethyl)butanamide donne le 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline. Méthode 1 : L'acide acrylique (0,71 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution du 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2,34 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2,1 eq.). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, du 9- r méthoxy-l-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one est obtenu (1,6 g, 56 %). Méthode 2 : L'acide acrylique (1 eq.) dissous dans du xylène est ajouté à une solution de 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline dans du xylène. Le récipient de réaction est équipé avec un séparateur d'eau et le milieu est chauffé au reflux du xylène pendant 24 heures. Le xylène est alors distillé sous pression réduite. Le produit est purifié comme indiqué ci-dessus. Spectre de masse : m/z : 296 (M+.), 281(100). Masse exacte : calculée 296, 1524 trouvée 296,1545 Point de fusion : 223 C Phényl carbo 7 : 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-20 hexahydroindolof2,3-a)quinolizin-4-one Formule : C22H20N202 Structure M = 344,41 g.mol-1 MeO 25 Une réaction de Bischler-Napieralski sur le Nl-(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)éthyl)-2-phénylacétamide conduit au 1-benzyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline. L'acide acrylique (0,75 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution de 1-benzyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2,8 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2, 1 eq.). Après séparation sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanole), du 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3- a]quinolizin-4- one est obtenu (1,6 g, 56 %). Spectre de masse : m/z : 344 (M+.) (100), 253 Point de fusion : 235 C Diéthyl carbo 7 : 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolof2,3-alqu. inolizine-4-on e Formule : C20H26N202 Structure M = 326,43 g.mol-1 MeO Du 5-méthoxytryptamine (494 mg - 2,59 mmol) et du caproate d'éthyle (-4-éthyl-4-formyl) (522 mg - 2,61 mmol) sont mélangés dans du toluène commercial (27 mL) dans un flacon de 50 mL. Le milieu est alors chauffé au reflux du toluène pendant 2 heures. Après refroidissement, le toluène est évaporé sous pression réduite et de l'acide acétique (1 mL) est ajouté. Le milieu est alors chauffé au reflux de l'acide acétique pendant 2 heures. Après refroidissement, de l'eau (25 mL) est ajoutée et un solide précipite. Ce solide est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. Les phases organiques résultantes sont séchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après séparation sur du gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol -97,5/2,5), du 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12-,12b octahydroindolo[2,3-a]quinolizine-4-one est obtenu (200 mg, rendement 23 %). Point de fusion : 229 C. DH Carbo 2 : 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-f-carboline-2-yl)-éthanone Formule : C14H16N202 Structure MeO M = 244,29 g.mol-1 Ce produit est obtenu quantitativement par acylation du 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline avec de l'anhydride acétique en présence de pyridine. Spectre de masse : m/z : 244 (M+.) (100), 201, 185,173 La 2-oxo-mélatonine : N-E2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3,-dihydroindol-3-yl)éthyllacétamide Formule : C13H16N203 M = 248,28 g.mol-1 A une solution de mélatonine (1 mmol) dans le DMSO (1 éq.), on ajoute l'acide chlorydrique 12N (2 éq.). L'ensemble est laissé agiter une nuit à température ambiante. On ajoute aussi 1 ml d'eau puis une solution d'ammoniaque (32 %) jusqu'à neutralité. Extraction à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant le produit est lavé avec de l'éther. Point de fusion : 160-3 C Les résultats biologiques obtenus pour les composés pris individuellement ou en association selon la présente invention sont les suivants : Exemple 5 : effet hypnotique L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le tableau I ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif . Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif ; ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : - stade 1 : veille active ; -stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé 10 avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; 15 - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette 20 espèce. La correspondance est la suivante ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) • Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases 25 de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la' vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. 1l s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage d'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. Tableau I Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 2-Oxo mélatonine 4,97 5 65 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Harmaline 3 NA 0 DH Carbo 2 5,16 5-13 30-49 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 Phényl carbo 7 1,72 12 11 3,44 13-15 13-27 1-acétylmélatonine 2 ( M/100g) 5-8 55-85 2-acétyl-mélatonine 2. ( M/100g) 4-5 49-92 N-diacétyl mélatonine 2 ( M/100g) 6-7 55-97 1-acétyl-oxomélatonine 2 ( M/100g) 5-10 70-75 CF 053 10 1 86 CF 019 10 7 83 CF 052 10 4 86 CF 060 10 1,5 87,5 Oxo DH Carbo 2 5,44 15 33 Oxo éthyl carbo 7 2,98 13 30 Oxo phényl carbo 7 3,12 10 36 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. 10 Exemple 6 : paramètres pharmacocinétiques des composés selon la présente invention : Après administration par voie intraveineuse, les statistiques descriptives des paramètres 15 pharmacocinétiques du 6-MH sont présentées dans le tableau 2 suivant. Tableau 2 statistiques descriptives des paramètres 20 pharmacocinétiques du 6-méthoxy harmalan après une administration par voie intraveineuse (IV bolus) de à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg) Valeurs moyennes (écart-types) Cl T1/2 z TMR Vd (litres/h) (h) (h) (litres) 26,1 2,41 2,44 85,0 (14, 1) (1, 03) (0, 80) (50, 0) Légende : seule 15 mg Cl :clairance totale calculé par la relation Cl= Dose/AUC=v, dans laquelle AUC1v représente l'aire totale sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps observée après administration IV Vd : volume de distribution calculé à partir de la clairance (Cl) par la relation Vd = Cl * T1/2z / 0,693 T1/2z: demi-vie terminale d'élimination TMR : temps moyen de résidence Ainsi, après administration de 15 mg de 6-MH ,par voie intraveineuse, à 8 chiens Beagle, on obtient les paramètres pharmacocinétiques suivants : clairance totale CL = 26,1 litres /heure, volume de distribution Vd = 85 litres, demi-vie d'élimination terminale T172 z = 2,41 heures, et temps moyen de résidence TMR = 2,44 heures . Suite à une administration par voie orale, les statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan sont présentées dans le tableau 3 ci-après. Tableau 3 : Statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan après administration, par voie orale, d'une dose unique de 15 mg à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg) Valeurs moyennes (écart- types) 48,6 (18,3) 1,81 (1,75) 0,43 (0, 28) 2,11 (0, 96) 4,82 (1, 14) Cmax (ng/ml) F (AUCoral/AUC=v) T1/2z (h) T.Riax (h) TMR (h)30 Légende : F = biodisponibilité absolue calculée par la relation F= AUCoral/AUCIV, dans laquelle AUCoral et AUCIV représentent les aires totales sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps respectivement observées après administrations orale et IV. Ainsi, après administration par voie orale, la biodisponibilité absolue F = 0,43 et le temps moyen de résidence TMR = 4,82 heures. Les statistiques descriptives pharmacocinétiques d'administration de quelques composés valentonergiques selon la présente invention après administration par voie orale ou par voie intraveineuse chez des chiens beagle sont rassemblées dans le tableau 4 ci-après : Tableau 4 . VOIE IV VOIE ORALE Composé Va CL TMR T Cmax Tmax F TMR T"z (1) (1/h) (h) (h) (ng/ml) (min.) (%) (h) (h) Valentonine 81,0 79,0 0,49 0,70 4,8 6,8 REVENDICATIONS 1. Association : -d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules 5 générales I ou Ibis suivante N ùR16 N O H R17 R18 H MeO I Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant 10 éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent ; 15 -et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l'activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste. 20 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. 25 3. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est un dérivé succédané de la valentonine, avantageusement choisi parmi les composés de formules générales II à VI suivantes : R5 R5 R5 RIO II, R11 R3 IV, R12 (CH3 N ~lC NR14 1 R13 V, R1 VI dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle, NO R5 CFi3R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 pris ensemble représentent le groupe - CH2 - CH2 - , R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C6 , un groupe nitro, une amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, R5 représente un groupe alcoxy en C1-CG, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'halogène, R6 et R7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou le trait en pointillé est absent et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R7 représente un atome d'hydrogène, les groupes R11, R8, et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome 20 d'hydrogène, le groupe R10 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C6 25 un groupe nitro, une amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, un groupe, choisi parmi R12, R13, et R14, représente un groupe -COCH3, les deux autres groupes représentant un atome d'hydrogène, 30 R15 représente un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'hydrogène ou un groupe -COCH3, ou leurs mélanges ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 4. Association selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est choisi parmi : le DHCarbo 2 MeO l'éthyl carbo 7, MeO MeO MeO le phényl Carbo 7 le diéthyl Carbo 7, MeO MeO l'oxo DH Carbo 2 l'oxo éthyl Carbo 7 ,MeO MeO l'oxo phényl Carbo 7, l'oxo diéthyl Carbo 7, , CH3SO3H , CH3SO3H le CF 060, le CF 053, , CH3SO3H , CH3SO3H CI MeO le CF 052 le CF 019 H CH3 N 1S MeO O H CH3 N \ \ I I O N COCH3 MeO H la 1-acétyl-mélatonine , la 2-acétyl-mélatonine, MeO H H3000 CH3 N MeO O la N-diacétyl-mélatonine , la 2-oxo-mélatonine etN O 1 COCH3 MeO H 10 la 1-acétyl-2-oxo-mélatonine. 5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule I ou Ibis est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules MeO . MeO N H 15 et CH3 ou le composé de formule Ibis 67MeO 6. Composition pharmaceutique comprenant une association selon l'une quelconque des revendications 1 5 à 5 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales 10 I ou Ibis : MeO R18 R17 N 'R16 ù N O H R17 R18 H MeO I Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant 15 éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent,en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. 9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament. 10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. 11. Composé de formule générale Ibis suivante : 69MeO Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce 15 que R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications il ou 12 caractérisé en ce que R18 représente un groupe 20 alkyle en C1-C6. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 caractérisé en ce qu'il est représenté par le composé de formule ibis suivante : 70MeO Ibis CH3