Brevet FR2894465A1 — publié le 20070615

(I) OR2 La présente invention concerne l'utilisation cosmétique et/ou dermatologique de composés polyinsaturés, en tant qu'agents blanchissants de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux. Les dérivés rétinoïques sont aujourd'hui utilisés en dermatologie dans différentes indications comme le psoriasis ou l'ichtyose ou bien pour obtenir une dépigmentation de la peau (réduction de la mélanogénèse sous l'action de la vitamine A). Cependant l'utilisation des dérivés rétinoiques par voie topique se heurte à un certain nombre de difficultés du fait du manque de stabilité dans le temps et à la lumière de ces dérivés, de l'irritation résultant de sur-concentrations locales ainsi que d'une faible pénétration de ces dérivés au travers de la couche cornée. Ce dernier inconvénient est dû à la grande lipophilie de la substance qui déposée sur la peau est en fait en grande partie éliminée avec la desquamation. Les effets secondaires : rougeurs, irritation, oedèmes et desquamation excessive limitent l'utilisation de ces dérivés rétinoïques à des patients réellement motivés. D'où l'intérêt d'améliorer la biodisponibilité de l'actif et sa pénétration en évitant les effets néfastes des sur-concentrations locales. La Demanderesse a mis en évidence que de façon surprenante, certains dérivés polyinsaturés possèdent des propriétés inhibitrices de la production de la mélanine par les mélanocytes, démontrant ainsi leur intérêt dans le domaine cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés se caractérisent par une structure cyclohexénique substituée par différents radicaux, dont un groupement fonctionnel oxygéné, et un radical polyinsaturé. En particuliers les dérivés utilisés dans le cadre de l'invention sont apparentés aux rétinoïdes. Ces dérivés sont connus et décrits en particulier pour leurs propriétés pharmaceutiques plus particulièrement dans le domaine des anticancéreux. On mentionnera par exemple la demande de brevet WO 00/03700 qui décrit des compositions contenant des oxo rétinoïdes dans le traitement de la prolifération anormale des cellules, et le document WO 92/04432 qui décrit l'utilisation de dérivés d'oxo rétinoïdes dans le traitement du cancer. Dans le domaine cosmétologique, la demande WO 82/02833 décrit l'utilisation de rétinoïdes pour augmenter la vitesse de pousse des cheveux et la demande WO 01/66077 décrit l'utilisation cosmétique de dérivés oxo rétinoïdes dans le traitement des désordres de la peau tels que l'acné, les kératoses et la rosacée. Ainsi la présente invention concerne l'utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) : dans laquelle R1 représente un groupement R' l ou -A-R'1, dans lesquels R' l est choisi parmi - 20 COOH, -COOR3, -OCOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, -CH2OH, - CH2OR5, et A représente un groupement alkylène C1-C16 linéaire ou ramifié, alkénylène C2-C16 linéaire ou ramifié, ou alkynylène C2-C16 linéaire ou ramifié, G forme avec le carbone auquel il est rattaché un groupement C=O, ou représente 25 un groupement ûOH, ou ûOR2, R2 représente un groupement alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou alkynyle (I) C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou acyle (C2-C16) linéaire ou ramifié, R3 et R4 représentent indépendamment un radical alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou alkynyle C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, R5 représente un radical alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkynyle C2-C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou acyle C2-C16 linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou à une base physiologiquement acceptable, dans une composition, en tant qu'agent blanchissant et/ou éclaircissant de la peau, des poils et/ou des cheveux. L'invention concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'une composition dermatologique 20 destinée à dépigmenter la peau humaine. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner de façon non limitative, les acides chlorhydrique, hydrobromique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, 25 fumarique, tartrique, maléique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, ... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner de façon non limitative, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, ... Les doubles liaisons du motif insaturé sont en général toutes de configuration E, mais la présente invention concerne aussi l'utilisation de composés de formule (I) 30 pour lesquels toutes ou une partie seulement des doubles liaisons présentent une configuration Z. La terminaison -ène signifie que le groupement concerné est un radical bivalent possédant la même définition que le radical de base, tant dans l'aspect le plus général de la présente invention, que dans les aspects particuliers, avantageux et/ou préférés. L'expression éventuellement substitué associée aux groupements alkyle, alkényle, alkynyle, signifie que ces groupements sont non substitués ou substitués par un plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkoxy (CI-C16) linéaire ou ramifié, hydroxy, tri-alkyl-sillyle (C3-C18) linéaire ou ramifié, mercapto, alkylthio, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), nitro, carboxy, formyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), et carbamoyle. Les radicaux alkyles présents dans les composés de formule (I) utilisés selon l'invention sont préférentiellement des radicaux alkyles (CI-C6) linéaires ou ramifiés. On peut citer en particulier les groupements méthyle, éthyle, propyle, ispropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle. Les radicaux alkényles présents sur les composés de formule (I) utilisés selon l'invention seront avantageusement des radicaux alkényles (C2-C6) linéaires ou ramifiés, par exemples on peut citer les groupements allyle, ou vinyle. Les radicaux alkynyles présents sur les composés de formule (I) utilisés selon l'invention seront avantageusement des radicaux alkynyles (C2-C6) linéaires ou ramifiés. Par exemple on peut citer les radicaux alcyne, propyne, butyne. Dans les composés de formule (I) utilisés, le groupement RI représente avantageusement un groupement R' l choisi parmi -0OOH, -COOR3, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, dans lesquels R3 et R5 sont tels que définis précédemment. Des composés de formule (I) convenant particulièrement bien à l'utilisation dans le cadre de la présente invention sont ceux pour lesquels G forme avec le carbone auquel il est rattaché un groupement C=O, ou représente un groupement ùOH. Plus particulièrement les composés de formule (I) utilisés pour la mise en oeuvre de la présente invention seront choisis parmi les composés suivants : ù L'ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3, 7-diméthyl-10 9-(2,6,6-triméthyl- 3- oxo-cyc lohex- 1 -ènyl)-nona-2,4,6, 8-tétraènoique, ù L'ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hydroxy-15 2,6,6-triméthyl-cyclohex- 1 -enyl)-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique, ,,Si O OH ù L'ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-20 triméthyl-3 -oxo-c yc lohex- 1 -enyl)-nona-2,4,6,8-tétraènoique, ù L'ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hydroxy-2,6,6-25 triméthyl-cyclohex-1-enyl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique, OH Le (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex- l -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4, 6, 8 -tétraénal OH Le (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraenal - L'ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthylcyclohex- l -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. - L'ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6- 20 triméthyl-cyclohex- l -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. 10 15 O o OH 5 - L'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2, 4, 6, 8-tétraèno ique. OH 10 - L'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4, 6, 8-tétraènoi que. OH OH 15 - L'acétate de (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-ènyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraènyle. - L'ester tert butylique (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-acétoxy)-2,6,6-triméthyl- cyclohex- l -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. La présente invention concerne également le composé ci-dessus en tant que tel. 20 25 Les composés de formule (I) selon la présente invention sont connus ou bien préparés par des modes opératoires connus à partir de réactifs et produits commerciaux. Les composés de formule (I) ont l'avantage d'être très peu toxiques, et ont montré de bonnes propriétés inhibitrices de la production de mélanine par les mélanocytes. De plus ils présentent des effets secondaires moindres (sécheresse de la peau et inflammation) que des produits de référence utilisés couramment comme par exemple l'acide rétinoïque ou d'autres acides de synthèse du même type. En outre leur stabilité se trouve également améliorée. Ainsi la présente invention concerne aussi un procédé cosmétique de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 . L'invention concerne également un procédé cosmétique pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence de la peau humaine, comprenant l'application sur la peau, d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment. Les composés selon l'invention, seuls ou en mélange, ainsi que la composition les comprenant, peuvent être utilisés en application topique sur la peau, les poils et/ou les cheveux. La quantité de composés utilisable dans le cadre de l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché. A titre d'exemple, cette quantité peut aller par exemple de 0,01 % à 5 % en poids, de préférence de 0,05 % à 0,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est notamment destinée à une application topique; elle comprend par ailleurs un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau y compris éventuellement le cuir chevelu, les muqueuses, les cheveux, les poils et/ou les yeux. La composition peut également comprendre tous les constituants usuellement employés dans l'application envisagée. On peut notamment citer l'eau, les solvants, les huiles d'origine minérale, animale et/ou végétale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les conservateurs. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les éventuels coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique; elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, et peut avoir l'aspect d'une crème, d'une pommade, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut aussi être appliquée sur la peau ou les cheveux sous forme d'aérosol. Elle peut être utilisée sous forme de produit de soin, mais aussi de shampoing, ou d'après shampoing. Dans un aspect avantageux, les compositions utilisées dans le cadre de la présente invention contiennent en outre au moins un autre agent blanchissant et/ou dépigmentant. On peut citer à titre d'exemple l'acide kojique, l'acide ellagique, l'arbutine et ses dérivés, l'hydroquinone, les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters, l'acide ascorbique et ses dérivés, le 4-butyl-résorcinol ou lucinol, la thiourée et ses dérivés, le D-pantéthéine sulfonate de calcium; et les extraits de plantes, en particulier de busserole, de réglisse, de mûrier et de scutellaire, sans que cette liste soit limitative. Dans un autre aspect de l'invention, les compositions utilisées peuvent comporter en plus au moins un agent desquamant, et/ou au moins un agent apaisant, et/ou au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique. Parmi les agents desquamants classiquement utilisés en cosmétique on peut citer par exemple les (3-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés, les ahydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique, ou l'urée. Parmi les agents apaisants on mentionnera par exemple l'huile de Canola, le bisabolol, les extraits de camomille, l'allantoïne, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, l'aloe vera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone. Les agents photoprotecteurs organiques utilisés dans le cadre de la présente invention seront notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés Il du camphre ; les dérivés de triazine, les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de 0,0-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle, les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole). Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne sauraient en limiter la portée. Exemple 1 Ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl) -nona-2,4,6,8-tétraènoique. 25 si,, 22g (55.0 mmol) de triméthylsyliléthyl-rétinate, obtenus précédemment sont solubilisés dans 40 volumes de dichlorométhane, sous flux d'azote et à l'abri de la 5 lumière. 329g (3.78 mol) d'oxyde manganèse sont ajoutés et le mélange est agité pendant 24h. Le milieu est filtré sur célite, concentré sous vide. 25g de produit brut sont purifiés sur colonne de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle pour conduire à 14.3g (34.5 mmol) d'un solide orange. Rf = 0.5 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) Exemple 2 Ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-Hydroxy-2,6,6-10 triméthyl-cyclohex-1-enyl)-3,7-diméthyl-nova-2,4,6,8-tétraènoique. OH 14.3g (34.5 mmol) de composé décrit à l'exemple 1 sont solubilisés dans 10 15 volumes de tétrahydrofurane, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. Le milieu est refroidi à -78 C et 29 ml (35.2 mmol) d'une solution de Dibal-H à 20% dans le toluène sont additionnés goutte-àgoutte en contrôlant la température à -78 C. Le milieu est agité pendant 5h. 20 volumes d'une solution saturée de sels de Rozen sont ajoutés lentement à -78 C. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases 20 organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, et concentrées sous vide. 16g de produit brut sont purifiés sur colonne de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle pour conduire à 10g (24.0 mmol) d'un solide jaune. 25 Rf = 0.4 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) 30 Exemple 3 • Etape 1 : Ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-ényl)-nona-2,4,6, 8-tétraènoique. 9.1g (30.3 mmol) d'acide rétinoïque sont solubilisés dans 10 volumes de dichlorométhane. A température ambiante, sous flux d'azote et à l'abri de la 10 lumière, 14g (69.6 mmol) de 2-tert-butyl-1,3-diisopropyl-isourée sont ajoutés. Le milieu est agité pendant 18h. Le suivi sur chromatographie en couche mince révèle la fin de la réaction (révélation UV). Les sels d'urée sont alors filtrés, le filtrat est concentré à l'abri de la lumière et purifié sur colonne de silice avec, pour éluant, heptane / acétate d'éthyle 9/1 à l'abri de la lumière pour conduire à 10.4g (29.2 15 mmol) d'une huile pâteuse. Rf = 0.4 (heptane / acétate d'éthyle 8/2) • Etape 2 : Ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-cyclohex-l-ényl) -nova-2,4,6,8-tétraènoique. 10.4g (29.2 mmol) du composé de l'étape 1 sont solubilisés dans 40 volumes de dichlorométhane, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. 114g (131 mmol) d'oxyde manganèse sont ajoutés et le mélange est agité pendant 72h. Le milieu est 20 25 filtré sur célite, concentré sous vide et purifié sur colonne de silice par un mélange heptane / acétate d'éthyle 9/1. Après cristallisation, 10g (27.0 mmol) de solide orange sont obtenus. Rf = 0.5 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) Exemple 4 Ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-Hydroxy-2,6,6-triméthylcyclohex-1-ényl)-3, 7-diméthyl-nova-2,4,6,8-tétraènoique. OH 10g (27.0 mmol) du composé de l'exemple 3 sont solubilisés dans 10 volumes de tétrahydrofurane, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. Le milieu est refroidi à 15 -78 C et 23 ml (27.5 mmol) d'une solution de Dibal-H à 20% dans le toluène sont additionnés goutte-à-goutte en contrôlant la température à -78 C. Le milieu est agité pendant 3h. A -60 C, 20 volumes d'une solution saturée de sels de Rozen sont ajoutés. Le milieu est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, et concentrées sous vide. 20 15g de produit brut sont purifiés sur colonne de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle pour conduire à 6.8g (18.3 mmol) d'une huile jaune pâteuse. Rf = 0.3 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) 25 Exemple 5 Ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthylcyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. 1g (0.07 mol) d'acide rétinoïque sont mis en suspension dans 12 volumes de méthanol, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. Le milieu est ramené à 15 C et 10 125m1 (0.28 mol) d'une solution de triméthylsilyldiazométhane 2M dans l'hexane sont additionnés goutte à goutte avec précaution. Le milieu est ramené à température ambiante, sous agitation, pendant une nuit. Le milieu est hydrolysé par 2 volumes d'eau, puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique 15 est séchée sur MgSO4, puis concentrée sous vide. 22g d'une huile pâteuse jaune est obtenue (100%) et engagée dans la suite sans purification supplémentaire. 16.8g (53.4 mmol) de cette huile sont mis en solution dans 40 volumes de dichlorométhane, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. 69.7g (0.80 mol) d'oxyde de manganèse sont ajoutés au milieu, qui est agité pendant 48h. Le 20 mélange est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide pour conduire au produit attendu. Caractérisations : Rf = 0.2 (heptane / acétate d'éthyle 9/1) 25 30 15 o 35 Exemple 6 Ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6-triméthylcyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. OH 4g (0.012 mol) de composé de l'exemple 5 sont dissous dans 10 volumes de 10 tétrahydrofurane, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. Le milieu est refroidi à -78 C et 17 ml (0.017 mol) d'une solution de Dibal-H 1M dans le dichlorométhane sont additionnés goutte-à-goutte en contrôlant la température à -78 C. Le milieu est agité pendant 1h. A -60 C, 30 volumes d'une solution saturée de sels de Rozen sont ajoutés. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées 15 avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, et concentrées sous vide. 3.94g de produit brut sont obtenus et purifiés sur colonne de silice éluée par un système heptane / acétate d'éthyle 8/2. pour conduire au produit attendu. Caractérisations : 20 Rf = 0.2(heptane / acétate d'éthyle 8/2) Exemple 7 Acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. 1.31g (3.99 mmol) de composé décrit à l'exemple 5 sont solubilisés dans 6 volumes de tétrahydrofurane. 368 ml (8.8 mmol) d'une solution LiOH à 50% dans l'eau sont 16 O 25 30 OH10 additionnés à température ambiante. Après une nuit d'agitation, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, puis acidifiée à pH 5 par une solution HC1 3M. Cette phase aqueuse est à nouveau extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide, et conduisent à 0.77g du composé attendu. Caractérisations : Rf = 0.05 (heptane / acétate d'éthyle 8/2) Exemple 8 Acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraèonoique. OH 15 OH 0.9g (2.70 mmol) de composé décrit à l'exemple 6, sont solubilisés dans 9 volumes de méthanol et 4 volumes d'eau. 250 mg (5.9 mmol) d'une solution LiOH à 56% dans l'eau sont additionnés à température ambiante. Après 4 jours d'agitation, le 20 milieu réactionnel est concentré sous vide, la phase aqueuse restante est extraite à l'acétate d'éthyle, puis acidifiée à pH 5 par une solution HC1 3M, et extraite à nouveau par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide, et conduisent au produit attendu. 25 Caractérisations : Rf = 0.05 (heptane / acétate d'éthyle 8/2) Exemple 9 30 Ester tert butylique (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-acétoxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. 2g (5.4 mmol) du composé de l'exemple 4 sont dissous dans 10 volumes de tétrahydrofurane, à l'abri de la lumière. A 5 C, sous flux d'azote, 1.62g d'anhydride acétique (16.2 mmol), 0.65g de triéthylamine (6.5 mmol) et 849mg (10.8 mmol) de pyridine sont additionnés. Le milieu est ramené à température ambiante et agité pendant 20h, à l'abri de la lumière. Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est concentré puis purifié sur colonne de silice éluée par un système Heptane / Acétate d'éthyle 9/1, pour conduire au composé attendu. Caractérisations : Rf = 0.6(heptane / acétate d'éthyle 9/1) Exemple 10 (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthylnona-2,4,6,8-tétraènal 1g (3.5 mmol) de Rétinal est dissous dans 45 volumes de dichlorométhane. A l'abri de la lumière, 23g (0.265 mol) d'oxyde de manganèse sont ajoutés au milieu, qui est agité à température ambiante pendant 4 jours. Après filtration sur célite et lavages du solide au dichlorométhane, les filtrats sont concentrés sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice, éluée par un système heptane / acétate d'éthyle 98/2. Le solide est recristallisé dans l'heptane pour conduire au composé attendu. Caractérisations : Rf = 0.3 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) Spectrométrie de masse : [MNa+] 321 ([MH+] calculé 298) 35 Exemple 11 (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthyl-5 nona-2,4,6,8-tétraénal OH 2g (5.37 mmol) du composé de l'exemple 4 sont mis en solution dans 10 volumes 10 de toluène, sous flux d'azote et à l'abri de la lumière. Le milieu est refroidi à -78 C, puis 4.57ml (5.48 mmol) d'une solution de Dibal-H à 20% dans le Toluène sont ajoutés goutte-à-goutte. Après 3h d'agitation à -78 C, 20 volumes d'une solution saturée de sels de Rozen sont ajoutés. Le milieu est extrait au Toluène, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, 15 filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluée par un gradient Heptane, Heptane / Acétate d'éthyle 9/1.pour conduire au composé attendu. Caractérisations : 20 Rf = 0.2 (heptane / acétate d'éthyle 7/3) Spectrométrie de masse : [M+Na+] = 323 ([MH+] calculé 300) Exemple 12 Acétate de (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-ènyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènyle. 19 25 30 Exemple 13 : Etude de toxicité L'objectif de ces tests est de mesurer la toxicité des nouveaux rétinoïdes sur les cellules kératinocytes et mélanocytes. La méthode utilisée est un test de respiration cellulaire avec le MTT (bleu de thiazolile) qui permet d'évaluer les cellules encore vivantes. • Protocole opératoire : Le test au MTT donne un index de respiration cellulaire; il s'agit d'un substrat des déshydrogénases en général, de la succinate déshydrogénase en particulier. Le MTT, jaune, partiellement soluble dans l'eau, est réduit en un composé violet, insoluble dans l'eau, mais soluble dans les solvants organiques (DMSO). Préparer une solution 12 mM (5 mg/ml) de MTT dans de l'eau ou du milieu de culture. Diluer 1:10 cette solution dans le surnageant ou la suspension de cellules (MTT final 1.2 mM ou 0.5 mg/ml), puis laisser incuber 3 h à 37 C. Aspirer le surnageant, puis dissoudre les cristaux violets de MTT formazan dans du DMSO. Lire la densité optique de la solution à 550 nm (au besoin diluer préalablement). 20 Droite d'étalonnage : MTT formazan 0-200 M. • Résultats : - sur kératinocytes BDVII : 25 Ces résultats sont rassemblés dans le tableau n 1 ci-dessous Toxicité des rétinoïdes sur kératinocytes BDVII et sur les figures 1 et 2 qui représentent la viabilité des cellules en fonction de la concentration. Les composés les moins toxiques sont les exemples 7, 8, 9 suivis des exemples 3 et 4 puis des exemples 5 et 6. 30 5 Tableau 1 Kératinocytes murins BDV II Rétinoïde Nom Concentratio % MTT - IC 50 MTT n ( M) ( M) RA Acide rétinoïque 10 40 3 374 Ex 3 4-oxorétinoate de tert-butyle 10 85 60 404 Ex 4 4-hydroxyrétinoate de tert-butyle 10 84 70 405 Ex 7 Acide 4-oxorétinoïque 10 78 > 100 406 Ex 8 Acide 4-hydroxyrétinoïque 10 86 > 100 407 Ex 9 4-acétoxyrétinoate de tert-butyle 10 82 > 100 408 Ex 5 4-oxorétinoate de méthyle 10 59 15 419 Ex 6 4-hydroxyrétinoate de méthyle 10 66 30 420 Ex 12 Acétate de 4-oxorétinol 10 60 30 - sur mélanocytes B 16 : Ces résultats sont rassemblés dans le tableau n 2 ci-dessous Toxicité des rétinoïdes sur mélanocytes murins B16 et sur les graphes de gauche des figures 3 10 à 5 qui représentent la viabilité des cellules en fonction de la concentration. On peut constater que le composé le moins toxique est l'exemple 7 suivi de l'exemple 6 et à un degré moindre des exemples 9, 5, 3 et 4. 15 Tableau 2 Mélanocytes murins B16 Rétinoïde Nom Concentratio % MTT - IC 50 MTT n ( M) ( M) RA Acide rétinoïque 10 50 10 374 Ex 3 4-oxorétinoate de tert-butyle 10 80 30 404 Ex 4 4-hydroxyrétinoate de tert-butyle 10 62 20 405 Ex 7 Acide 4-oxorétinoïque 10 76 > 100 406 Ex 8 Acide 4-hydroxyrétinoïque 10 69 35 407 Ex 9 4-acétoxyrétinoate de tert-butyle 10 82 60 408 Ex 5 4-oxorétinoate de méthyle 10 86 60 419 Ex 6 4-hydroxyrétinoate de méthyle 10 93 70 420 Ex 12 Acétate de 4-oxorétinol 10 86 70 Exemple 14 : Etude de l'activité dépigmentante L'objectif de ces tests est de mesurer l'activité dépigmentante des nouveaux rétinoïdes en fonction de leur concentration Protocole opératoire : La mélanine est dosée selon la méthode décrite par S. Besson et al., Arch. Dermatol. 133:331-336 (1997). 15 Réactifs 10 Tampon de digestion : 100 mM NaCl, 50 mM Tris-HC1, 1% SDS, 50 mM EDTA, pH 8. Pour 50 ml : 292 mg NaCl, 299 mg Tris acide, 73 mg Tris base, 931 mg EDTA disodium dihydrate, 500 mg SDS, ajuster le pH (=5.5) à 8.0 avec NaOH concentré. 5 Protéinase K 10 mg/ml dans le tampon de digestion. Procédure Droite d'étalonnage : Préparer des tubes contenant de la mélanine de synthèse à des concentrations comprises entre 2.5 et 80 g/ml dans le DMSO. 10 Echantillons : Pour les cellules, déterminer préalablement la concentration en protéines, centrifuger dans des tubes de 2 ml, et ôter le surnageant. Aux tubes de 2 ml contenant un culot de cellules, ajouter 300 l de tampon de digestion et 3 pl de protéinase K. 15 Incuber 2 h à 50 C, puis une nuit à 37 C. Compléter le volume à 1 ml avec de l'eau, puis soniquer. Centrifuger 10 min. à 20'000 g, ôter tout le surnageant (clair), puis dissoudre le culot (sec) de mélanine dans 500-1000 pl de DMSO. Mesurer l'absorbance à 375 nm et vérifier le spectre. 20 Résultats : Les doses réponses mélanine sont données sur les graphes de la partie droite des figures 3 à 5. Ces graphes représentent l'activité dépigmentante du produit en fonction de sa concentration. 25 En se plaçant à des doses infratoxiques, l'efficacité dépigmentante met en avant les composés des exemples 9, 3 et 5. 30 Exemple 15 : Composition blanchissante Composition (émulsion H/E) Quantité (g) Composé de l'exemple 9 0,1 Vaseline 8 Glycérine 99.5% 15 Stéarate glyceryl SG 5 Stearique acide 3 Paraffine liquide 352 4 Cyclopentasiloxane 3 Macrogol 600 5 Ethanolamine (tri) 0,5 Paraben 0,4 Eau purifiée QSP 100 lotion blanchissante : Composition Quantité (g) Composé de l'exemple 5 0,1 Betaine cocamidopropyl B4F 2 Macrogol 600 4 Phenylethyl alcool 0,5 Ethanolamine (tri) 0,04 Eau purifiée QSP 100 10 (Les composants sont cités en noms chimiques ou en noms CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionnary and Handbook)).5 REVENDICATIONS 1. Utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) : dans laquelle R1 représente un groupement R' l ou -A-R'1, dans lesquels R' l est choisi parmi - 000H, -COOR3, -OCOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, -CH2OH, - 10 CH2OR5, et A représente un groupement alkylène C1-C16 linéaire ou ramifié, alkénylène C2-C16 linéaire ou ramifié, ou alkynylène C2-C16 linéaire ou ramifié, G forme avec le carbone auquel il est rattaché un groupement C=O, ou représente un groupement ûOH, ou ûOR2, R2 représente un groupement un groupement alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié, ou alkynyle C2-C16 linéaire ou ramifié, ou acyle (C2-C16) linéaire ou ramifié, 20 R3 et R4 représentent indépendamment un radical alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié, ou alkynyle C2-C16 linéaire ou ramifié, R5 représente un radical alkyle C1-C16 linéaire ou ramifié, alkényle C2-C16 linéaire ou ramifié, alkynyle C2-C16 linéaire ou ramifié, ou acyle C2-C16 linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou à une base physiologiquement acceptable, (I) 15 25dans une composition, en tant qu'agent blanchissant et/ou éclaircissant de la peau, des poils et/ou des cheveux. 2. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter la peau humaine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que dans les composés de formule (I), RI représente un groupement choisi parmi -COOH, - COOR3, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, dans lesquels R3 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans les composés de formule (I), G forme avec le carbone auquel il est rattaché un 15 groupement C=O, ou représente un groupement ûOH. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi : û L'ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl9-(2,6,6-triméthyl-3 -oxo-cyclohex- 1 -ènyl)-nona-2,4,6,8-tétraènoique, û L'ester de 2-triméthylsilanyl-éthyle de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hydroxy-2,6,6-triméthyl-cyclohex- 1 -enyl)-3 ,7-dim éthyl-nona-2,4,6,8-tétraèno ique, 25 û L'ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl) -nona-2,4,6,8-tétraènoique, û L'ester tert-butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hydroxy-2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl)-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique, û Le (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-enyl]-3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraénal 30- L'ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthylcyclohex- l -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. - L'ester méthylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6- triméthyl-cyclohex- 1 -enyl] -3 ,7-diméthyl-nona-2 ,4,6,8-tétraènoique. L'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex- 1 -enyl]-3,7-10 diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraènoique. L' acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-Hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex- 1 -enyl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraènoique. 15 - L'ester tert butylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-acétoxy)-2,6,6-triméthyl-c yc lohex-1-enyl] -3 , 7 -diméthyl-nona-2,4, 6, 8-tétraènoique. - L'acétate de (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-oxo)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-ènyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraènyle. Le (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-hydroxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraénal. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la 25 quantité de composé de formule (I) est comprise entre 0, 01 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition contient en outre au moins un agent desquamant. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition contient en plus, au moins un autre agent blanchissant et/ou dépigmentant. 20 30 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition contient en plus, au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'ester tertbutylique de l'acide (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(3-acétoxy)-2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-enyl]-3, 7-diméthyl-nona-2,4,6, 8-tétraènoique. 10 11. Procédé cosmétique de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1. 15 12. Procédé cosmétique pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence de la peau humaine, comprenant l'application sur la peau, d'une composition contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1. 20