Brevet FR2890563A1 — publié le 20070316

La présente invention concerne une nouvelle association entre l'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) : NHCOMe (I) MeO et un agent thymorégulateur pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans 5 le traitement des troubles de l'humeur et plus particulièrement du trouble dépressif majeur, du trouble cyclothymique et du trouble dysthymique. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide présente la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le 15 brevet européen EP 0 447 285. La demanderesse a présentement découvert que 1'agomélatine ou N-[2-(7méthoxy-lnaphtyl)éthyl]acétamide, utilisée en association avec un agent thymorégulateur, possédait des propriétés intéressantes permettant de l'utiliser dans le traitement des troubles de l'humeur et plus particulièrement du trouble dépressif majeur, du trouble cyclothymique et du trouble dysthymique. Les désordres du système nerveux central tels que les troubles de l'humeur affectent une population nombreuse et de tous âges. Ils sont ainsi nommés à cause de l'implication 2890563 -2 d'affects persistants positifs ou négatifs d'intensité suffisamment sévère pour engendrer des comportements mal adaptés. Le trouble dépressif majeur est un trouble aigu et sévère de l'humeur caractérisé par de la tristesse, du pessimisme, des idées suicidaires, un ralentissement idéomoteur et des plaintes somatiques diverses. Extrêmement handicapant, il peut mener à la cessation de toute activité fonctionnelle ou sociale. A la souffrance du sujet déprimé lui-même s'ajoute la souffrance de l'entourage familial. Le trouble cyclothymique est caractérisé par la survenue répétitive de variations thymiques en positif (humeur expansive) et en négatif (humeur dépressive) de sévérité moindre que celles du trouble bipolaire, avec une altération fonctionnelle moindre; cependant la difficulté diagnostique est réelle et certains éléments laissent penser que le trouble cyclothymique ferait le lit du trouble bipolaire. L'association d'un antidépresseur et d'un thymorégulateur permet de contrôler ces variations thymiques et d'empêcher leur passage à un trouble bipolaire caractérisé. Enfin, le trouble dysthymique est un trouble chronique et intense de l'humeur qui se caractérise par de longues périodes d'humeur dysphorique et d'altération fonctionnelle. Tout comme pour le syndrome de l'épuisement professionnel, les autres symptômes de la dysthymie peuvent comprendre les sentiments suivants: manque d'adaptation, désespoir, irritabilité ou colère excessive, culpabilité, perte d'intérêt ou de plaisir généralisée, retrait social, fatigue chronique, déclin de l'activité ou de la productivité et mauvaise concentration. La dysthymie est un trouble mental insidieux. Contrairement aux symptômes fonctionnels invalidants associés à des maladies comme le trouble dépressif majeur, les sujets atteints de dysthymie souffrent généralement d'un dysfonctionnement social et professionnel modéré. Par exemple, malgré des perturbations typiques dans leur fonctionnement interpersonnel général, on voit souvent des sujets dysthymiques travailler assidûment dans leur profession et maintenir une façade de normalité. Bien qu'il existe un grand nombre de molécules effectives dans ce domaine - on citera plus particulièrement les thymoanaleptiques et les régulateurs thymiques - aucune ne permet de satisfaire pleinement ces différents états pathologiques, et nombre d'entre elles présentent d'importants effets secondaires. Ainsi, l'élaboration de nouveaux traitements alternatifs est toujours d'actualité et reste une nécessité. 2890563 -3 La demanderesse a présentement découvert que, de façon surprenante, l'agomélatine utilisée en association avec un agent thymorégulateur, possédait des propriétés tout à fait adaptées au traitement des troubles de l'humeur et plus particulièrement du trouble dépressif majeur, du trouble cyclothymique et du trouble dysthymique. Les thymorégulateurs, généralement décrits pour leurs propriétés antimaniaques leur permettant d'agir sur l'expansivité thymique des états maniaques, sont couramment utilisés dans le traitement des troubles bipolaires. La demanderesse a maintenant découvert que ces agents thymorégulateurs présentent la particularité de potentialiser les effets de l'agomélatine tant dans le domaine des troubles 10 dépressifs de l'humeur que dans celui des troubles maniaques. Cet effet, non prévisible, permet d'envisager l'utilisation de l'association selon l'invention dans le traitement des troubles de l'humeur et plus particulièrement du trouble dépressif majeur, du trouble cyclothymique et du trouble dysthymique. Parmi les agents thymorégulateurs selon l'invention, on peut citer plus particulièrement à 15 titre non limitatif le lithium, la carbamazépine, le valproate et la lamotrigine, et plus préférentiellement le valproate. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre l'agomélatine et un composé thymorégulateur, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur et plus particulièrement du trouble dépressif majeur, du trouble cyclothymique et du trouble dysthymique. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre l'agomélatine et un composé thymorégulateur, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc. Outre l'agomélatine et le composé thymorégulateur, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc. A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer: É pour les diluants: le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, É pour les lubrifiants: la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, É pour les liants: le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, É pour les désintégrants: l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 50 mg d'agomélatine par 24 heures et plus préférentiellement 25 mg par jour. La dose de l'agent thymorégulateur sera moindre que celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Composition pharmaceutique: Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 25 mg: N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide 25 g Lactose monohydrate 62 g Stéarate de Magnésium 1,3 g Povidone 9 g Silice colloïdale anhydre 0,3 g Cellulose sodium glycolate 30 g Acide stéarique 2,6 g Etude clinique: L'étude clinique réalisée utilise la nomenclature internationale, essentiellement le DSMIV, ainsi que des outils de mesure validés tels que l'échelle de dépression d'Hamilton, l'échelle de manie de Young, l'échelle Impression Clinique Globale, tous instruments recommandés par les Guidelines en vigueur. L'association agomélatine- valproate versus placébo-thymorégulateur, permet de conclure dans les meilleures conditions méthodologiques à la supériorité de l'association. REVENDICATIONS 1- Association entre l'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide et un agent thymorégulateur. 2- Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent thymoregulateur est le 5 valproate. 3- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif l'agomélatine en association avec un agent thymorégulateur selon l'une des revendications 1 ou 2 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 4- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 utiles pour la fabrication d'un 10 médicament pour le traitement des troubles de l'humeur. 5- Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 ou 2 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur.