Brevet FR2890074A1 — publié le 20070302

4t 2890074 La présente invention concerne un oligonucléotide anti-gène s'hybridant spécifiquement avec le gène codant pour la tyrosinase humaine par appariement Hoogsteen entre les bases complémentaires, ledit oligonucléotide formant une structure en triple hélice avec le gène de la tyrosinase humaine. L'invention concerne également l'utilisation dudit oligonucléotide comme agent dépigmentant ou blanchissant de la peau dans une composition cosmétique ou dans une composition dermatologique. Chez l'homme, la pigmentation résulte de la synthèse et de la distribution des pigments mélaniques dans la peau, les follicules pileux ou les yeux. La pigmentation est génétiquement prédéfinie mais elle est régulée par de nombreux facteurs internes ou externes. Les mélanines produites par les mélanocytes ainsi que le nombre de mélanocytes, leur activité tyrosinasique et leur capacité à exporter les mélanines vers les kératinocytes, la taille des mélanosomes qui contiennent des grains de mélanine, vont conditionner la couleur de la peau humaine. Pour chaque individu, la couleur de la peau varie principalement en fonction de l'irradiation plus ou moins importante des rayons ultra-violets (UV). Autrement dit pour chaque individu, il existe une pigmentation cutanée de base lorsqu'il subit la plus faible irradiation UV, correspondant à sa couleur de peau la plus claire, et une pigmentation cutanée plus intense s'il reçoit une irradiation UV plus forte, allant jusqu'à une pigmentation maximum correspondant à sa couleur de peau la plus foncée lorsqu'il est exposé de manière prolongée à une irradiation UV intense. D'autre part, comme on le sait bien, il existe dans la population mondiale, une très grande diversité génétique quant à la pigmentation cutanée. Ainsi, selon les populations, la couleur de la peau correspondant à la pigmentation de base définie ci-dessus, présente une teinte plus ou moins claire se situant entre les deux extrêmes: très claire et très foncée. Egalement selon les populations, la différence de teinte de la peau entre la pigmentation de base et la pigmentation maximum est plus ou moins importante. Ainsi, il est bien connu que les personnes appartenant à certaines populations à peau claire (pigmentation de base) réagissent rapidement et/ou de manière importante à l'action des UV et peuvent donc facilement présenter une peau de teinte foncée, même lorsque ces personnes ne se sont pas exposées volontairement et de façon prolongée au soleil. Dans la suite du texte, ces personnes seront désignées par l'expression personnes très réactives aux UV . Il en est notamment ainsi de populations d'origine asiatique ou de certaines populations dites métisses. Par ailleurs, des personnes voient apparaître sur leur peau, en particulier au niveau du visage ou des mains des zones et/ou des taches plus foncées et/ou plus colorées conférant à la peau une hétérogénéité de couleur. Ces taches sont dues à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes de l'épiderme résultant d'une activité mélanogénique mélanocytaire exacerbée. Le mécanisme de formation de la pigmentation cutanée fait intervenir la synthèse des mélanines. Ce mécanisme est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes: Tyrosine)^* Dopa,,)* Dopaquinone mr Dopachrome Mélanines La tyrosinase et la tyrosinase-related-protein 1 (TRP-1) sont les enzymes essentielles intervenant dans cette suite de réactions. Elles catalysent notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (Dihydroxyphénylalanine) et la réaction de transformation de la Dopa en Dopaquinone conduisant à la formation des pigments mélaniques. Une molécule est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur les mélanocytes épidermiques en inhibant l'activité de ces cellules et/ou si elle bloque l'une des étapes de la biosynthèse des mélanines ou encore si elle dégrade la mélanine formée. C'est le cas notamment lorsque la molécule inhibe l'une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse ou lorsqu'elle réagit avec les composés chimiques de la chaîne de synthèse des mélanines. Les substances dépigmentantes connues sont notamment l'hydroquinone et ses dérivés, l'acide ascorbique et ses dérivés, des extraits placentaires, l'acide kojique, l'arbutine, les iminophénols, l'association de carnitine et de quinone, les dérivés amides d'amino-phénol, et les dérivés de benzothiazole. Ces substances peuvent présenter certains inconvénients. Elles peuvent être instables, nécessiter une utilisation à des concentrations élevées, manquer de spécificité quant à leur mode d'action, ou présenter un pouvoir cytotoxique ou irritant. L'utilisation topique de substances dépigmentantes efficaces et inoffensives est particulièrement recherchée en cosmétique et en dermatologie. On utilise notamment ces substances pour traiter des hyperpigmentations régionales par hyper-activité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité mélanocytaire telles que les taches pigmentaires dites lentigos solaires et lentigos séniles, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation ou la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo. Dans ces derniers cas, à défaut de pouvoir repigmenter la peau, on atténue la pigmentation de la périphérie des zones dépigmentées pour donner à la peau une couleur plus homogène. Des substances dépigmentantes sont également utilisées en tant qu'agents de blanchiment de la peau par certaines personnes, en particulier celles désignées plus haut, qui sont très réactives aux UV, pour éclaircir leur teint, notamment celui de leur visage et de leurs mains, afin de conserver une couleur de peau la plus claire possible ou tout au moins de réduire les effets pigmentants des rayons UV. Le problème posé aux professionnels est donc la conception, la fabrication ou l'isolement de nouvelles substances dépigmentantes ou de nouveaux agents blanchissant de la peau humaine et/ou des poils ne présentant pas les inconvénients des substances connues, c'est-à-dire qui soient non irritants, non toxiques et/ou non allergisants pour la peau et stables dans une composition. L'utilisation d'oligonucléotides antisens pour traiter un dysfonctionnement des mélanocytes, a été décrite dans la demande US 20040014700. Par ailleurs, certaines stratégies pour obtenir une dépigmentation consistent à bloquer la synthèse de la tyrosinase par l'utilisation d'un oligonucléotide d'ARN double brin (FR 2840217). Dans les demandes précédentes, la cible biologique considérée est l'ARN messager. L'objet de la présente invention consiste à fournir un agent dépigmentant agissant sur le processus de la mélanogénèse, destiné d'une part, dans le cas d'une pigmentation sensiblement homogène, au blanchiment de la peau et/ou des poils, c'est-à-dire à diminuer leur pigmentation, et d'autre part, à lutter contre l'hyperpigmentation cutanée à savoir lorsque la peau présente une hétérogénéité de pigmentation. Les inventeurs de la présente invention ont trouvé que des oligonucléotides pouvant s'hybrider avec le gène codant pour la tyrosinase et uniquement avec ce gène présentent une activité dépigmentante. Contrairement à la stratégie ciblant 1'ARNm décrite plus haut, celle de la présente invention consiste donc à utiliser un oligonucléotide capable de s'hybrider avec le gène lui-même. Un avantage de ceci est que les oligonucléotides de la présente invention peuvent s'hybrider avec le gène sous forme de double brin d'ADN, alors que les oligonucléotides décrits notamment dans les demandes US 20040014700 ou FR 2840217 n'ont pas cette capacité. Un autre avantage de cette nouvelle stratégie est que le gène est une entité moins abondante que l'ARN messager ou la protéine pour lequel il code, puisque la plupart des gènes ont deux allèles dans les cellules diploïdes. De ce fait, cette activité existe même à très faible concentration, ce qui augmente l'intérêt de ces oligonucléotides. De plus, les oligonucléotides selon l'invention ne présentent aucune cytotoxicité et peuvent être synthétisés, caractérisés, isolés avec un haut degré de pureté et ceci de façon industrielle. Les oligonucléotides selon l'invention interviennent donc très en amont des mécanismes de la mélanogénèse, en interagissant directement sur le gène de la tyrosinase pour en moduler son expression et par conséquent inhibe l'expression de 1'ARN messager codant pour la tyrosinase. Il s'en suit une diminution du taux de tyrosinase dans les mélanocytes. Les oligonucléotides selon l'invention offrent une solution idéale aux problèmes posés par les substances utilisées classiquement. Les substances connues qui inhibent l'activité de la tyrosinase présentent de multiples effets secondaires inacceptables du fait de leur faible spécificité. Parmi les différentes séquences testées, nous avons trouvé que la séquence SEQ ID No 1 décrite ci-après résout les problèmes rencontrés par les chercheurs antérieurs en modulant le plus en amont possible l'expression du gène de la tyrosinase, et par conséquent la production de l'ARN messager codant pour la tyrosinase et donc celle de cette enzyme, au lieu d'inhiber directement la tyrosinase pour obtenir l'effet dépigmentant. Description Ainsi, dans un premier aspect, l'invention porte sur un oligonucléotide anti-gène comportant une séquence de 15 à 25 nucléotides comprenant la séquence 5'-C*TTC*TC*TC*TTTTTC*C*TTTTTC* -3' (SEQ ID No 1, C* désignant une 5-méthyl-cytosine) s'hybridant spécifiquement avec le gène codant pour la tyrosinase humaine par appariement Hoogsteen entre les bases complémentaires, ledit oligonucléotide formant une structure en triple hélice avec le gène de la tyrosinase humaine. De préférence, cet oligonucléotide anti-gène comporte entre 18 et 21 nucléotides ou entre 21 et 25 nucléotides, de préférence 21 nucléotides. Dans le cadre de la présente invention, on entend par gène codant pour la tyrosinase , la séquence génomique du gène de la tyrosinase. Les oligonucléotides selon l'invention s'hybrident directement au gène formé d'une double hélice d'ADN dans la cellule. Ils permettent ainsi de réaliser une modulation ultime de la quantité d'ARN messager codant pour la tyrosinase et donc de cette enzyme produite par le gène. A la différence des inventions décrites dans les documents US 20040014700 ou FR 2840217 qui sont basées sur des oligonucléotides formant des liaisons hydrogènes selon de le schéma d'appariement de Watson-Crick pour former un structure en double hélice, dans le présent document, le terme "hybridation" est utilisé pour désigner la formation de liaisons hydrogènes, aussi connue comme appariement Hoogsteen ou reverse-Hoogsteen, entre d'une part les bases complémentaires, usuellement réparties sur deux brins d'acide nucléique formant une double hélice selon le schéma de Watson-Crick, avec d'autre part un troisième brin pour former un triplex, structure en triple hélice. Le degré de complémentarité entre les séquences d'acide nucléique est déterminé en comparant, après alignement, la première séquence avec la séquence complémentaire de la seconde séquence. Le degré de complémentarité est calculé en déterminant le nombre de positions complémentaires pour lesquelles le nucléotide est complémentaire entre les deux séquences ainsi comparées, en divisant ce nombre de positions complémentaires par le nombre total de positions et en multipliant le résultat obtenu par 100 pour obtenir le degré de complémentarité entre ces deux séquences exprimé en pourcentage. Le terme "hybridation spécifique" signifie en particulier qu'il existe un degré de complémentarité suffisant pour éviter la fixation non spécifique de l'oligonucléotide sur une séquence non ciblée dans les conditions où la fixation spécifique est souhaitée. Les oligonucléotides selon l'invention s'hybrident de préférence spécifiquement avec le gène codant pour la tyrosinase. En particulier, les oligonucléotides de l'invention sont capables de s'hybrider uniquement avec l'ADN des gènes qui codent pour la tyrosinase. Les oligonucléotides selon l'invention comportent un nombre de nucléotides suffisant en identité et en nombre pour s'hybrider de façon spécifique. La présente invention a donc pour objet des oligonucléotides qui s'hybrident spécifiquement en amont de et/ou avec la région présentant le codon d'initiation de la traduction des gènes. Dans le cadre de la présente invention, on entend par ADN qui codent pour la tyrosinase , aussi bien les exons que les introns, en particulier les exons. La présente invention a aussi pour objet des oligonucléotides, comprenant une ou plusieurs modifications chimiques au niveau de leurs parties sucres, leurs parties nucléobases ou leur squelette internucléotidique qui confèrent des caractéristiques physico-chimiques souhaitables aux oligonucléotides selon l'invention telles qu'une biodisponibilité accrue, l'augmentation de l'affinité pour les séquences cibles, l'augmentation de l'internalisation cellulaire ou une meilleure stabilité biologique ou l'augmentation de la stabilité en présence de nucléases cellulaires. A titre d'exemple, les modifications pouvant conférer ces caractéristiques sont les Locked Nucleic acids (LNA), les Peptide Nucleic Acids (PNA), les dérivés 2'-O-alkyle et 2'-O-fluoro sur la partie sucre du nucléoside, et les dérivés phosphorothioates ou les dérivés méthylphosphonates au niveau du squelette internucléotidique ou encore des dérivés porteurs en 5' et ou 3' de groupement réactif type intercalant comme l'acridine ou permettant d'établir un pontage avec la séquence cible comme le psoralène ou un groupement azide. Le terme "PNA" est connu de l'homme du métier et signifie une strucutre chimique similaire à celle de l'ADN mais dans laquelle le squelette est composé d'unités répétées de N-(2-aminoéthyl)-glycine reliées par des liaisons peptidiques. Les différentes bases purines et pyrimidines sont liées au squelette par des liaisons methylène carbonyl. La structure est présentée ci-après: NH \ Base Base Q NH0 o Le terme "LNA" est connue de l'homme du métier et désigne un analogue d'acide nucléique contenant un pond 2'-O, 4'-C methylène. Ce pond bloque la flexibilité du cycle ribofuranose en formant une structure bicyclique rigide. La structure est présentée ci-après: HO O Monomère de LNA Dans le présent document, le terme "oligonucléotide" se réfère à des polynucléotides formés à partir de nucléobases naturelles et de groupements pentafuranosyles (sucre) formant des nucléosides qui sont reliés entre eux par liaisons phosphodiesters natives. Le terme "oligonucléotides" se réfère donc aux espèces naturelles ou aux espèces synthétiques formés à partir de sous unités naturelles ou de leurs homologues proches. Le terme "oligonucléotides" peut se référer aussi aux parties qui ont des fonctions similaires aux oligonucléotides naturels mais qui peuvent présenter des portions non naturelles. Les oligonucléotides peuvent avoir des parties sucres, des parties nucléobases ou des liaisons internucléotidiques modifiées. Comme indiquées ci-dessus, parmi les modifications possibles, les modifications préférées sont les Locked Nucleic acids (LNA) tels que décrits par Braasch DA et Corey DR (Chem. Biol.2001, 8, 1-7), les dérivés N3'-P5' phosphoramidates tels que décrits par Faria M et Giovannangeli C.(J. Gene Med 2001, 3, 299-310), les Peptide Nucleic Acids (PNA) décrits par Wang G et Xu XS (Cell Res. 2004, 14, 111-118), les dérivés 2'-O-alkyle sur la partie sucre, en particulier les dérivés 2'-0-éthyloxyméthyle ou 2'-O-méthyle, et/ou les phosphorothioates ou les méthylphosphonates pour le squelette internucléotidique ou encore des dérivés porteurs en 5' et ou 3' de groupement réactif type intercalant comme l'acridine ou permettant d'établir un pontage avec la séquence cible comme le psoralène ou un groupement azide. Les oligonucléotides chimériques sont compris dans les modifications préférentielles de l'invention. Les oligonucléotides contiennent au moins deux régions chimiquement différentes, chacune comprenant au moins un nucléotide. Il s'agit en particulier d'une ou de plusieurs régions comprenant un nucléotide modifié qui confère une ou plusieurs propriétés bénéfiques comme par exemple une meilleure stabilité biologique, une biodisponiblité accrue, l'augmentation de l'internalisation cellulaire ou l'augmentation de l'affinité pour l'ADN cible. De façon préférée, les oligonucléotides chimériques selon l'invention sont les locked nucleic acids (LNA), les dérivés N3'-P5' phosphoramidates, les peptide nucleic acids ou des molécules avec un squelette internucléotidique qui peut être en tout ou partie phosphodiesters, ou phosphorothioates, ou méthylphosphonates ou les combinaisons de liaisons phosphodiesters et/ou phosphorothioates et/ou méthylphosphonates. Le terme " oligonucléotides " peut également se référer à des oligonucléotides auxquels on a greffé un vecteur d'administration circulaire de 5 type plasmidique ou un vecteur d'administration linéaire de type acide nucléique ou peptidique. La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique ou dermatologique contenant au moins un oligonucléotide décrit précédemment et au moins un excipient ou véhicule cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Une telle composition peut contenir en outre, un ou plusieurs principes actifs. Ce ou ces principes actifs visent éventuellement à venir en complément ou à renforcer les effets dépigmentants recherchés. La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'oligonucléotides capables de s'hybrider spécifiquement avec les gènes codant 15 pour la tyrosinase comme agents cosmétiques, notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau ou les poils, et/ou pour atténuer les taches pigmentaires de la peau humaine. En particulier, la présente invention comprend des compositions cosmétiques utilisant ces oligonucléotides comme agents cosmétiques. Elles sont destinées notamment à éclaircir le teint, prévenir ou traiter la formation de taches pigmentaires dues à l'action du rayonnement solaire, à atténuer les taches pigmentaires de sénescence (lentigos séniles), notamment sur les mains, ou encore à éclaircir la pilosité du corps ou des membres. La présente invention se rapporte également à l'utilisation des oligonucléotides décrits précédemment pour la fabrication d'un médicament dermatologique destiné au traitement ou à la prévention des maladies se traduisant par la surexpression et la suractivité de la tyrosinase, par voie topique. Ce médicament peut être destiné à traiter ou à prévenir des hyperpigmentations régionales par hyper-activité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, des hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation ou dans certains cas de cicatrisation postlésionnelle, et pour l'atténuation des contrastes pigmentaires dans certaines leucodermies telles que le vitiligo. La présente invention a aussi pour objet une composition dépigmentante caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, une séquence oligonucléotide dirigée contre le gène codant pour la tyrosinase. La composition cosmétique et le médicament selon l'invention sont appropriés pour une utilisation topique et contiennent donc un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau. La séquence oligonucléotide selon l'invention peut être présente en quantité allant de 0,00001% à 10% et de préférence de 0,0003% à 3% du poids total de ces compositions. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes appropriées à une application topique notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile, simple ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion aqueuse ou huileuse de particules solides, telles que des nanosphères ou des nanocapsules polymériques, ou encore d'une dispersion aqueuse de vésicules lipidiques de type ionique ou non-ionique, tels que décrit dans le brevet français FR 2534487. Ces compositions peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte ou d'une mousse. Elles peuvent éventuellement être appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent également se présenter sous forme solide pulvérulent ou non, par exemple sous forme stick. Elles peuvent encore se présenter sous la forme d'unidoses, de patchs, de crayons, ou d'applicateurs autorisant une application localisée sur les taches du visage ou des mains. La composition cosmétique notamment peut formulée pour être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. De façon connue, les compositions de l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres solaires, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules et/ou nanosphères. Lorsque la composition cosmétique ou dermatologique de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, et de préférence de 5 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, et de préférence de 0,5% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables en association avec les oligonucléotides selon l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matière grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de Carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables en association avec les oligonucléotides selon l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG- 20 et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles utilisables en association avec les oligonucléotides selon l'invention, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles. Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. La présente invention a pour objet une composition cosmétique ou dermatologique contenant au moins un oligonucléotide décrit précédemment et un ou plusieurs autres agents actifs. La présente invention se rapporte également à un procédé cosmétique ou dermatologique de dépigmentation et/ou de blanchiment de la peau humaine consistant à appliquer sur la peau pigmentée une composition cosmétique comprenant une séquence oligonucléotide dirigée contre le gène codant pour la tyrosinase. Plus particulièrement, l'invention vise un procédé de traitement cosmétique pour dépigmenter ou blanchir la peau caractérisé en ce qu'il comprend l'application d'une composition définie ci-dessus sur une ou plusieurs zone(s) pigmentée(s) de la peau pendant une durée déterminée. Optionnellement il est possible de répéter l'opération, jusqu'à l'apparition de l'effet dépigmentant. Pour cette application cosmétique, la teneur en oligonucléotide est de préférence comprise entre 0,0003% à 3% du poids total de la composition. La présente invention concerne également l'utilisation d'un oligonucléotide tel que décrit précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné à être administré de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps en association avec un ou plusieurs actifs. La composition cosmétique de l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs principes actifs utilisables en cosmétique. Lesdits actifs, en association avec les oligonucléotides selon l'invention, sont utilisés purs ou provenant d'extraits renfermant ces actifs. Ils sont notamment sélectionnés parmi les composés suivants: l'acide ellagique et ses dérivés; le résorcinol et ses dérivés; l'arbutine et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés; le pantothénate sulfonate et ses dérivés; des molécules interférant directement ou indirectement avec l'alphamélanocyte stimulating hormone (a-MSH) ou son récepteur ou l'hormone adrénocorticotropique (ACTH) ; les polyols tels que la glycérine le glycol ou le propylène glycol; les agents kératolytiques et/ou desquamants tels que l'acide salicylique et ses dérivés; les alpha- hydroxyacides tels que l'acide lactique ou l'acide malique, seuls ou greffés; l'acide rétinoïque; le rétinaldéhyde; le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate, le propionate ou l'acétate, en préparation liposomique ou non; des agents antiglycations et/ou antioxydants pris seuls ou en association tels que le tocophérol et ses dérivés, l'ergothionéine, la thiotaurine, l'hypotaurine, l'aminoguanidine, la thiamine pyrophosphate, la pyridoxamine, la lysine, l'histidine, l'arginine, la phénylalanine, la pyridoxine, l'adénosine triphosphate; les agents anti-inflammatoires tels que le stéaryl glycyrrhétinate; les agents apaisants et leurs mélanges, un ou plusieurs filtres solaires chimiques ou physiques tels que le méthoxycinnamate d'octyle, le butyl- méthoxydibenzoylméthane, l'oxyde de titane et l'oxyde de zinc; et les acides désoxyribonucléiques et/ou nucléiques. En cas d'incompatibilité entre ces actifs et les oligonucléotides de l'invention, les uns et/ou les autres peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des liposomes ou des vésicules formés de lipides amphiphiles ioniques ou non ioniques telles que décrites dans le brevet français FR 2534487 et/ou des nanoparticules et/ou des nanospheres et/ou des nanocapsules. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples qui suivent, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indications contraires et il sera fait référence aux légendes des figures. Légendes des figures se rapportant aux résultats des essais expérimentaux (Exemple n 3 pour les figures 1 et 2, et exemple n 4 pour le figure 3) Figure 1: Effet des oligonucléotides SEQ ID No 1 composé de bases LNA etSEQ ID 6 sur l'expression du gène de la tyrosinase dans des mélanocytes humains normaux traités avec 500 nM d'oligonucléotides pendant 8 heures. Le symbole * représente une différence statistiquement significative (p Figure 2: Effet de l'oligonucléotide SEQ ID No 1 composé de bases DNA sur l'expression du gène de la tyrosinase dans des mélanocytes humains normaux traités avec 500 nM d'oligonucléotides pendant 8 heures. Le symbole * représente une différence statistiquement significative (p Figure 3: Effet de l'oligonucléotide SEQ ID No 1 sur l'activité DOPAoxydase de la tyrosinase dans des mélanocytes humains normaux. L'activité DOPA-oxydase est déterminée en DO par minutes et normalisée par rapport à la viabilité obtenue à l'aide du test XTT. Le symbole * représente une différence statistiquement significative (p Exemple 1: Synthèse des Oligonucléotides Les oligonucléotides avec les bases naturelles ont été synthétisés avec un synthétiseur automatique (Perseptive Biosystems Expedite modèle 8909) en utilisant la chimie standard des dérivés phosphoramidites en utilisant les protocoles du constructeur. Les dérivés B-cyanoéthyldiisopropylphosphoramidites des nucléosides ont été utilisés. L'étape d'oxydation du phosphite a été effectuée avec une solution d'iode. Après clivage de la colonne (Controlled Pore Glass, Perseptive Biosystems) et déprotection totale de la séquence par un traitement de 18h à 55 C par une solution d'ammoniaque à 33%, les oligonucléotides ont été purifiées par précipitation dans l'éthanol en présence d'acétate de sodium. Des contrôles par chromatographie liquide haute pression ont été ensuite réalisés par chromatographie échangeuses d'ions avec élution par un gradient de chlorure de sodium et par chromatographie en phase inverse C18 avec élution par un gradient d'acétonitrile en présence d'acétate de triéthylammonium. Les oligonucléotides LNA ont été synthétisés par la société Proligo ou Eurogentec. A titre d'exemples, des oligonucléotides ont été synthétisés. Ils sont décrits dans le tableau 1. Les étoiles mentionnées à coté des cytosines indique que ces bases sont methylées en position 5. Les 5 premières séquences de ce tableau, numérotées de SEQ ID No 1 à SEQ ID No 5 ont fait l'objet d'études. Leur propriété d'hybridation avec leur séquence cible sur le gene de la tyrosinase et leur activité dépigmentante sont rapportées dans les exemples suivants. Dans le tableau 1, les numéros mentionnés sous chaque extrémité des séquences indiquent la position de l'oligonucléotide dans les séquences d'origine. Les séquences sont déduites de la séquence dite HSTYRO 1 E du gene de la tyrosinase humaine, publiée par Kikuchi et al., Biochem. Biophys. Acta 1009; 3; 283-286 (1989) (Genbank accession number M 27160) ou de la sequence dite HSUO3039 du gene de la tyrosinase humaine, publiée par Ponnazhagan et al., J. Invest. Dermatol., 102, 5, 744-748 (1994) Par ailleurs, à titre comparatif pour confirmer la spécificité des oligonucléotides selon l'invention vis à vis du gene codant pour la tyrosinase deux oligonucléotides basés sur la séquence SEQ ID No 1 de l'invention, ont été synthétisés, à savoir: É Une séquence dite contrôle inversé , désignée SEQ ID No 6 dans le tableau 1, consistant à inverser l'ordre des bases de la séquence SEQ ID No 1. É Une séquence dite contrôle brouillé , désignée SEQ ID No 7, également dans le tableau 1, comprenant les mêmes bases, en nature et en nombre, que celles de la séquence SEQ ID No 1, mais placées dans un ordre quelconque. TABLEAU 1 SEQ ID No SEQUENCE OLIGONUCLEOTIDE LOCUS 3535 5'C*TTC*TC*TC*TTTTTC*C*TTTTTC*-3' 3555 HSTYROIE 1. 2. 171 5'-TC*C*C*C*TC*TC*TC*TC*C*C*TC*TC*C*C*-3' 191 HSTYROIE 3. 201 5'C*TC*TC*TC*TC*C*C*TC*TC*TC*TC*TC*-3' 221 HSTYROIE 4. 407 5'C*TTTC*TTTC*TC*TC*TC*TC*TTTTC*T-3' 429 HSUO3039 5. 1361 5'TC*TC*TC*TC*C*TC*TTTC*C*TC*TC*T-3' 1381 HSUO3039 6. 5'C*TTTTTC*C*TTTTTC*TC*TC*TTC* -3' Contrôle SEQ ID No 1 inversée 7. 5'TTC*TT C*TT C*TT C*TT C*TTC*TTC* -3' Contrôle SEQ ID No 1 brouillée C* désignant une 5-méthyl cytosine Exemple 2: Etude de l'interaction de la SEQ ID No 1 avec sa séquence cible en double hélice sur le gène de la tyrosinase humaine par retard sur gel: La technique de retard sur gel permet de mettre en évidence l'hybridation d'un oligonucléotide avec sa séquence d'ADN cible. La mise en présence de l'ADN cible avec l'oligonucléotide de l'invention radiomarqué génère un complexe ADNoligonucléotide dont la migration sera ralentie par rapport à celle de l'oligonucléotide libre. La détermination de la quantité d'oligonucléotide retardé permet de mesurer l'efficacité de formation de la triple hélice. A partir de solutions à 500 micromolaires, les SEQ ID No 1 et SEQ ID No 6 sont marquées au 'y-[32P]ATP par la T4 polynucleotide kinase. Les SEQ ID No 1 et SEQ ID No 6 radiomarquées sont isolées sur colonne d'exclusion. La pureté des oligonucléotides est contrôlée par une électrophorèse sur un gel d'acrylamide-urée 15% avec une migration à 70W pendant 1h30. Le gel est ensuite séché sous vide à 70 C et l'empreinte radioactive est lue à l'aide d'un Phospholmager (Storm 860, Molecular Dynamics). L'hybridation entre les oligonucléotides marqués et le fragment d'ADN comportant une portion de la séquence du gène de la tyrosinase humaine, est réalisée pendant une nuit à 4 C à différentes valeurs du ratio de concentration ADN cible/oligonucléotide. Les conditions sont mentionnées au tableau 2. Les séquence SEQ ID No 1 et SEQ ID N 6 radiomarquées sont testées sous deux formes: sous une forme modifiée (LNA) et sous une forme non modifiée (DNA). Une électrophorèse sur gel acrylamide-Bis 8% non dénaturant est effectuée pendant 1h, à une puissance de 3W, à 37 C. Le gel est ensuite séché sous vide à 70 C et mis en contact une nuit avec une plaque d'exposition. Concentration Volume en L SEQ ID No 1 50 nM 0,5 radiomarquée Fragment ADN 50, 10 ou 200 nM 3 tyrosinase Hépès 50 mM 1,5 MgC12 5 mM NaCl 150 mM Tableau 2: Mélange réactionnel de retard sur gel. A partir de l'image obtenue, l'efficacité de formation du complexe entre l'oligonucléotide et sa séquence cible (exprimée en pourcentage) peut être déterminée par le logiciel LumiAnalyst (Roche, Meylan, France). Les résultats des essais sont rapportés au tableau 3 ci-dessous. Ces résultats montrent que le rendement d'hybridation de la SEQ ID No 1, composée de bases LNA, avec sa séquence cible varie en fonction du ratio ADN cible/oligonucléotide. Il est de 11% pour un ratio équimolaire, de 65% pour un ratio de 2 et 77% pour un ratio de 4. Pour la SEQ ID No 1, composée de bases DNA, le rendement d'hybridation avec le fragment de gène de la tyrosinase varie de 25 à 33%, ces valeurs n'étant pas dépendantes de la concentration en ADN cible. Par contre, la SEQ ID No 6 n'interagit pas avec la séquence d'ADN tyrosinase, qu'il s'agisse des dérivés LNA aussi bien que de la forme DNA (Tableau 3). ADN gène ADN gène ADN gène tyrosinase 50 mM tyrosinase 100 mM tyrosinase 200 mM % de SEQ ID No 1 fixée (dérivés 11 65 77 LNA) % de SEQ ID No 1 89 35 23 libre (dérivés LNA) % de SEQ ID No 1 26 25 33 (DNA) fixée % de SEQ ID No 1 74 75 67 (DNA) libre %de SEQ IDNo6 0 0 0 fixée (dérivés LNA) % de SEQ ID No 6 100 100 100 libre (dérivés LNA) %deSEQIDNo6 0 0 0 (DNA) fixée %deSEQIDNo6 100 100 100 (DNA) libre Tableau 3: Quantification par le logiciel LumiAnalyst, de l'hybridation de la SEQ ID 1 avec le fragment du gène de la tyrosinase. Exemple 3: Etude par RT-PCR quantitative en temps réel de l'inhibition de l'expression du gène de la tyrosinase humaine sur mélanocytes humains normaux Les mélanocytes humains normaux sont ensemencés en boîtes de Pétri de 60 mm de diamètre à raison de 710.000 cellules par boîte en milieu 1 (tableau 4). Pour chacune des séquences SEQ ID No 1 à 7, une solution extemporanée est préparée consistant en du milieu 1 auquel a été ajouté la séquence complexée avec du Superfect (Qiagen, Courtaboeuf, France), à la concentration 500 nanomolaires. Vingt quatre heures après l'ensemencement, les cellules sont traitées une fois par ces différentes solutions, puis récupérées après 8 heures de traitement pour en extraire les ARN totaux. Référence Fournisseur Concentration finale par mL de milieu KSFM KSFM 17005-075 Invitrogen Extraits pituitaires 17005-075 Invitrogen 50 g/mL EGF 17005-075 Invitrogen 5 ng/mL f3-FGF 13256-029 Invitrogen 10 ng/mL Tableau 4: Composition du milieu 1 Les ARN totaux (tous les ARN cellulaires donc comprenant les ARN messagers de la tyrosinase) sont extraits (Kit Rneasy, Qiagen, Courtaboeuf, France), dosés, et leur qualité vérifiée à l'aide du Bioanalyseur 2100 (Agilent Technologies, Massy, France). Ils sont ensuite traités avec de la DNAse, afin d'éliminer toute trace d'ADN génomique éventuellement résiduel. Pour procéder à la réaction de PCR quantitative en temps réel qui est une réaction d'amplification d'ADN une réaction de transcription inverse par la l'enzyme Superscript II (Qiagen), permet de générer les ADN complémentaires (ADNc) à partir des ARN. A l'aide de ce produit de transcription inverse obtenu, la PCR quantitative en temps réel sur LightCycler (Roche, Meylan, France) est ensuite effectuée selon le mélange réactionnel décrit dans le tableau 5 afin de quantifier les ARN messagers d'intérêts présents dans la population cellulaire initiale. Concentration Volume en L finale SYBRGreen mix dilution 1/10 2 (dNTP, Taq. pol.) Amorce sens 0,5 M 2 Amorce antisens 0,5 M 2 MgC12 3,5 mM 2 H2O / 10 Tableau 5: Mélange réactionnel type utilisé pour la PCR quantitative en temps réel. 21.11 du produit de la réaction de transcription inverse décrit ci-dessus et contenant les ADNc cellulaires sont ajoutés au mélange réactionnel type utilisé pour la réaction de PCR quantitative en temps réel et décrit dans le tableau 5. Le taux de transcrits codant pour le gène tyrosinase mesuré pour un échantillon est rapporté au taux de transcrits codant pour le gène invariant bêta-2-microglobuline. Les résultats obtenus pour ce rapport sont récapitulés dans le tableau 6 ci-dessous, et représentés sur les figures 1 et 2 annexées. La SEQ ID No 1 composée de bases LNA diminue de 49 % le taux de transcrits du gène tyrosinase de façon significative, pour la SEQ ID No 1 composée de bases DNA, la diminution du taux de transcrits est de 30%. En revanche les séquences SEQ ID No 2 à 5 ne présentent pas d'activité significative sur l'inhibition de l'expression du gène de tyrosinase, ni même les séquences SEQ ID No 6 et SEQ ID No 7 qui sont respectivement le contrôle inversé et le contrôle brouillé de la séquence SEQ ID No 1, qui possède seule cette activité. 10 Traitements % d'inhibition SEQ ID No 1 bases LNA 49 SEQ ID No 1 bases DNA 30 SEQNoID2 NS SEQ No ID 3 NS SEQ ID No 4 NS SEQ ID No 5 NS SEQ ID No 6 NS SEQ ID No 7 NS Tableau 6: Récapitulatif de l'effet des séquences SEQ ID No 1 à SEQ ID No 7 sur le taux de transcrits codant pour le gène tyrosinase. Exemple 4: Etude de l'inhibition de l'expression du Bene de la tyrosinase 15 humaine sur mélanocytes humains normaux, par la mesure de l'activité de dopa-oxydase de la tyrosinase: Les oligonucléotides selon l'invention figurant dans le tableau 1 de l'exemple 1 (SEQ ID No 1 à SEQ ID No 5) sont étudiés pour leur action sur la mélanogénèse, et donc sur leur capacité à moduler la production de pigments mélaniques par les mélanocytes. A titre d'éléments de comparaison, les oligonucléotides contrôle inversé (SEQ ID No 6) et contrôle brouillé (SEQ ID No 7) sont également étudiés pour cette action. Il est rappelé qu'au cours du mécanisme réactionnel de la mélanogénèse, la tyrosinase et la TRP-1 forment un complexe enzymatique qui catalyse la transformation de la L-dopa en dopaquinone puis en dopachrome (Kobayashi T. et al., J. Biol. Chem. 273, 31801-5 (1998); Sarangarajan R., Boissy R. E., Pigment Cell Res., 16, 437-44 (2001)). Il est à noter que la tyrosinase est également dénommée dopa-oxydase en raison de sa nature multi-fonctionnelle. Elle remplit en effet la même fonction que la dopaoxyidase au cours de l'oxydation de la tyrosine en dopa. 10 Le principe du présent test est basé sur la mesure de la vitesse de la réaction catalysée par la dopa-oxydase dans la transformation de la Ldopa, utilisée comme substrat, en dopachrome. L'apparition de dopachrome est quantifiée par mesure de densité optique à intervalles de temps déterminés, ce qui permet de calculer la vitesse de réaction de transformation de la L-dopa pour chacun des oligonucléotides testés et pour l'essai témoin. Sachant que la vitesse de cette réaction dépend en particulier de la quantité d'enzyme disponible, il sera possible, à partir des résultats obtenus, de vérifier l'action inhibitrice des oligonucléotides testés de l'invention sur l'expression du gène de la tyrosinase, action déjà observée par les tests de l'exemple précédent. Une baisse de la vitesse de réaction par rapport à l'essai témoin correspondra à une diminution de la quantité d'enzyme formée, et donc une diminution de l'activité enzymatique, et par conséquent, à la réduction de la formation de la mélanine, et donc à un effet dépigmentant. Les mélanocytes humains normaux sont ensemencés en microplaque 96 puits à raison de 10.000 cellules par puits en milieu 1 (tableau 4). Pour chacune des séquences SEQ ID No 1 à 7, une solution extemporanée est préparée consistant en du milieu 1 auquel a été ajouté la séquence complexée avec du Superfect (Qiagen, Courtabceuf, France), à la concentration 500 nanomolaires. Vingt quatre heures après l'ensemencement, les cellules sont traitées une fois, puis l'activité dopa-oxydase est mesurée après 72 heures de traitement par spectrophotometrie à 450nm. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 7 et représentés sur la figure 3 annexée. Traitements % de diminution de l'activité dopa-oxydase SEQ ID No 1 (bases LNA) 14 SEQ ID No 2 NS SEQ ID No 3 NS SEQ ID No 4 NS SEQ ID No 5 NS SEQ ID No 6 NS SEQ ID No 7 NS Tableau 7: Récapitulatif de l'effet des séquences SEQ ID No 1 A SEQ ID No 7 sur l' activité dopa-oxydase de la tyrosinase de mélanocytes humains normaux. Le tableau 7 montre que l'activité DOPA-oxydase est inhibée significativement de 14% dans les mélanocytes humains normaux traités avec la SEQ ID No 1 à 500 nanomolaires. Les SEQ ID No 6 et SEQ ID No 7 n'ont pas d'activité sur l'activité DOPAoxydase. Ceci montre que l'effet inhibiteur observé avec la séquence SEQ ID No 10 1 composée des bases LNA est spécifique de la séquence ciblée. Exemple 5: Poudre cosmétique pour l'éclaircissement du teint du visage Microcellulose 20,00% Sodium lauryl sulfoacetate 15,00% Oligonucléotide SEQ ID No 1 1,00% Parfum, colorants, conservateurs qs. Talc Qsp. 100% Cette poudre présente une double action. Elle permet un nettoyage de la peau, et de plus elle permet, par un usage régulier durant quelques jours, d'éclaircir le teint. On peut l'appliquer sur la peau du visage une à deux fois par jour. Exemple 6: Crème cosmétique de lour dépigmentante sous forme d'émulsiongel Glycérine 5,00% triglycérides caprylique/caprique/succinique 5,00% Méthoxycinnamate d'octyle 1,00% Diméthicone copolyol 0,50% Acrylates / Cl 0-30 alkyl acrylate crosspolymer 0,50% Oligonucléotide SEQ ID No 1 (LNA) 0,01% Neutralisant qs. Conservateurs, parfum, colorants qs. Eau qsp. 100% Certaines personnes soumises au rayonnement plus ou moins intense de la lumière du jour, voire du soleil directement, souhaitent conserver un teint clair et éviter l'apparition de taches pigmentées. L'utilisation de l'émulsion-gel ci-dessus permettra d'atteindre ce but. Cette composition s'applique sur le visage généralement le matin. Elle agit aussi bien de manière préventive que curative sur la pigmentation, régulière ou non, du visage. Exemple 7: Composition cosmétique fluide protectrice du rayonnement solaire (SPF 30) Pentacyclométhicone volatile 49,00% Dioxyde de titane 15, 00% Méthoxycinnamate d'octyle 7,50% Glycérine 5,00% Phényltriméthicone 5, 00% Diméthicone copolyol 3,00% Polyméthylméthacrylate 2,50% Butyl méthoxydibenzoyle méthane 1,00% Oligonucléotide SEQ ID No 1 0, 1 % Neutralisant, Parfum, Conservateurs, antioxydants qs. Eau qsp. 100% Cette composition est à utiliser avant l'exposition à un rayonnement solaire intense. Elle prévient l'apparition de taches pigmentaires, chez les personnes prédisposées à ce phénomène,. Il est à noter que la présence d'une concentration élevée en filtre solaire permet de compenser la diminution de la protection naturelle, conséquence de la baisse du taux de mélanine. Exemple 8: Crème dermatologique pour le traitement d'hyperpigmentations cutanées d'origine pathologique ou traumatique Glycéryl stéarate + Peg100 stéarate 5,00% Polyisobutène hydrogéné 4,00% Magnésium ascorbyl phosphate 3,00% Tricaprylate /caprate de glycérol 3,00% Squalane 3,00% Glycérine 2,00% Cire d'abeille 1,50% Cétéaryl octanoate 1,50% Alcool cétylique 1,00% Alcool stéarylique 1,00% Diméthicone 1,00% Gomme xanthane 0,30% Acide éthylène diamine tétracétique 0,20% Acide citrique 0,10% Citrate de sodium 0,10% Oligonucléotide SEQ ID No 1 0,10% Neutralisant, Parfum, Conservateurs qs. Eau qsp. 100% L'utilisation de cette crème permet d'atténuer les hyperpigmentations cutanées d'origine pathologique ou traumatique. Cette crème permet également d'atténuer les contrastes de couleur à la périphérie des zones dépigmentées en cas de vitiligo. Exemple 9: Lotion cosmétique visage pour éclaircir le teint Alcool éthylique 30,00% PPG-3 Myristyl éther 5,00% Glycérine 2,00% Carbomer 0, 20% Polysorbate 20 0,20% Oligonucléotide SEQ ID No 1 (LNA) 0,01% Neutralisant, Parfum, Conservateurs qs. Eau qsp. 100% Cette lotion pour éclaircir le teint s'utilise après le démaquillage et le nettoyage de la peau. Exemple 10: Sérum cosmétique éclaircissant pour le visage Eau qsp 100% Glycerine 2% EDTA tetrasodique qsp pH souhaité Acide citrique Citrate trisodique Gomme xanthane 0.25% Polyacrylamide, C13.14 isoparaffin, 0.5% laureth-7 Dimethicone copolyol 0.25% Oligonucléotide SEQ ID No 1 0.1% Parfum, colorant, conservateur qs Une goutte de cette composition très concentrée de sérum, s'applique sur le visage généralement avant l'application d'une crème pour le visage. Ce sérum s'utilise habituellement par cures d'une à deux semaines pour obtenir ou entretenir un éclaircissement du teint. Exemple 11: Lotion cosmétique pour éclaircir la pilosité corporelle Eau qsp 100% Alcool 50% Panthenylethyl ether 0.5% Acétate DL- a -tocopherol 0. 2% Polysorbate 60 1% Oligonucléotide SEQ ID No 1 0.01% Parfum 0.2% Glycerine 0.5% Colorant qs Cette lotion s'applique sur les zones pileuses à éclaircir, notamment les 10 bras, pendant la durée suffisante pour obtenir un éclaircissement progressif des poils. Exemple 12: Gel crème cosmétique anti-taches pour les mains Caprilic/capric diglyceryl succinate 6% Octyl octanoate 2.5% Methoxycinnamate d'octyle 6% Oligonucléotide SEQ ID No 1 0.001% Phenyltriméticone 2.5% Benzophenon-3 0.5% Hyaluronate de sodium 0.05% Gomme xanthane 0.2% Acrylates/C10.30 alkyl acrylate copolymer 0.5% Glycerine 2% PEG 150 3% Neutralisants, Colorants, parfum, conservateurs qs Eau purifiée qsp 100% Cette crème doit être appliquée directement sur les taches (lentigos solaires et/ou séniles) des mains, pour en atténuer la coloration. REVENDICATIONS 1. Oligonucléotide anti-gène comportant une séquence de 15 à 25 nucléotides comprenant la séquence 5'-C*TTC*TC*TC*TTTTTC*C*TTTTTC* -3' (SEQ ID No 1, C* désignant une 5-méthyl-cytosine) s'hybridant spécifiquement avec le gène codant pour la tyrosinase humaine par appariement Hoogsteen entre les bases complémentaires, ledit oligonucléotide formant une structure en triple hélice avec le gène de la tyrosinase humaine. 2. Oligonucléotide selon la revendication 1 comportant entre 18 et 21 nucléotides ou entre 21 et 25 nucléotides, de préférence 21 nucléotides. 3. Oligonucléotide selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un oligonucléotide chimérique comprenant au moins une modification chimique au niveau de la partie sucre, de la partie nucléobase et/ou du squelette internucléotidique. 4. Oligonucléotide selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un LNA (Locked Nucleic acids) ou d'un PNA (Peptide Nucleic Acids) . 5. Oligonucléotide selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une modification choisie dans le groupe des dérivés 2'O-alkyle et 2'-O-fluoro sur la partie sucre du nucléoside, des dérivés phosphorothioates ou méthylphosphonates au niveau du squelette internucléotidique, des dérivés porteurs en 5' et/ou 3' de groupement réactif type intercalant, notamment l'acridine, et des dérivés permettant d'établir un pontage avec la séquence cible, notamment le psoralène et un groupement azide. 6. Composition cosmétique ou dermatologique, caractérisée en ce qu'elle 30 comprend au moins un oligonucléotide selon l'une des revendications 1 à 5. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'oligonucléotide est présent en quantité allant de 0,00001% à 10% et de préférence de 0,0003% à 3% du poids total de la composition. 8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée à une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile, simple ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion aqueuse ou huileuse de particules solides, telles que des nanosphères ou des nanocapsules polymériques, ou encore d'une dispersion aqueuse de vésicules lipidiques de type ionique ou non-ionique. . 9. Composition cosmétique selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour être utilisée comme produit de soin cosmétique et/ou comme produit de maquillage. 10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs principes actifs utilisables en cosmétique, 20 notamment un ou plusieurs filtres solaires chimiques ou physiques. 11. Procédé de traitement cosmétique pour dépigmenter ou blanchir la peau, caractérisé en ce qu'il comprend l'application d'une composition définie selon l'une des revendications 6 à 10 sur une ou plusieurs zone(s) pigmentée(s) de la peau pendant une durée déterminée, optionnellement répéter l'opération, jusqu'à l'apparition de l'effet dépigmentant. 12. Procédé de traitement cosmétique pour dépigmenter ou blanchir les poils, caractérisé en ce qu'il comprend l'application d'une composition définie selon l'une des revendications 6 à 10 sur une ou plusieurs zone(s) pileuse(s) de la peau pendant une durée déterminée, optionnellement répéter l'opération, jusqu'à l'apparition de l'effet dépigmentant. 13. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que la teneur en oligonucléotide est comprise entre 0, 0003% à 3% du poids total de la composition. 14. Utilisation d'un oligonucléotide selon l'une des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'un médicament par voie topique destiné au traitement ou à la prévention des maladies se traduisant par la surexpression et la suractivité de la tyrosinase, notamment pour le traitement ou la prévention des hyperpigmentations régionales par hyper- activité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, des hyperpigmentations localisées par hyper-activité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires de senescence (lentigos séniles) , des hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation ou la cicatrisation post-lésionnelle, et pour le traitement de leucodermies telles que le vitiligo.