Brevet FR2887550A1 — publié le 20061229

(I) DERIVES DE 1-BENZYLPYRAZOLE-3-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-benzylpyrazole-3acétamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Des dérivés de 1-benzylpyrazole-3-carboxamide sont connus dans la littérature, notamment le brevet européen EP-B-868 420 et son équivalent américain US 5 925 768 décrivent des composés de formule: (A) Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs CB2 humains. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1C4)alkyle; R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ou trifluorométhyle; R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ou trifluorométhyle, ou un groupement S(0)nAlk; R6 représente un groupe choisi parmi: - un (C2-Cg)alkyle; - un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - nest0, 1 ou2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode, le chlore et le fluor étant préférés; - un groupe (C1-C4)alkyle ou (C2-Cg)alkyle: un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié respectivement en C1-C4, ou en C2-C8. A titre d'exemple on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle; - un groupe (C1-C4) alcoxy: un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment décrit; - un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12: un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, c'est-à-dire un groupe alkyle cyclique par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo [3.2.1] octyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer les composés préférés qui comprennent un ou plusieurs substituants définis ci-après: - R1 représente l'hydrogène; - R2 et R3 représentent deux atomes de chlore en 3 et en 4; et R4 et R5 représentent un groupe méthyle ou un atome de chlore en 4 et un atome de chlore ou d'hydrogène en 3; - R2 représente un groupe méthylthio ou méthylsulfonyle en 4 et R3 représente un atome d'hydrogène; et R4 et R5 représentent deux atomes de chlore en 2 et en 4; - R6 représente un groupe propyle, isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, ou un radical cyclopropyle, bicyclo[2. 2.1]heptyle ou 1,3,3-triméthyl- bicyclo[2.2.1]heptyle ou bicyclo[3.2.1] octyle; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou isopropyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: - le N-(tert-butyl)-2-(1-(3-chloro4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1 H- pyrazol-3-yl)acétamide; - le N-bicyclo [3.2.1]oct-3-yl-2-( 1-(3-chloro-4-méthylb enzyl)-5 -(3,4dichlorophényl) -1H-pyrazol-3-yl)acétamide; le 2-(1-(3-chloro-4méthylbenzyl)-5 -(3,4-dichlorophényl)- 1H-pyrazol-3- yl) -N-(1,3,3 triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2-yl)acétamide. - le N-(tert-butyl)-2-(1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylthiophényl)-1Hpyrazol-3- yl)acétamide; - le N-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-2-(1-(2,4dichlorobenzyl)-5-(4-méthylsulfonylphényl)-1H-pyrazol-3-yl) acétamide. S le N-(tert-butyl)-2-(1-(4-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorobenzyl)-1 Hpyrazol-3- yl)acétamide. le 2-(1-(4-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl-Nisopropyl-N-méthylacétamide. - le 2-(1-(4-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl-Nisopropyl-N-isopropylacétamide. le N-sec-butyle-2-(1-(4-chlorobenzyl)-5 -(3,4-dichlorophényl)- 1H-p yrazol- 3 -yl) acétamide. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé qui suit. Ce procédé est caractérisé en ce que: on traite un dérivé fonctionnel de l'acide de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) avec une amine de formule R6R7NH (III). Par dérivé fonctionnel d'un acide de formule (II), on entend un chlorure d'acide, un anhydride ou encore l'acide libre opportunément activé par exemple avec 1'héxafluorophosphate de benzotriazol- l yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). La réaction est effectuée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le THF ou le DMF, en milieu basique et en présence d'un agent de couplage tel que le BOP ou la dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Les composés de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R5 représentent un groupement SOAIk ou SO2Alk peuvent être préparés à partir des composés équivalents de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R5 représentent un groupement SAlk par action d'un agent oxydant tel que l'eau oxygénée ou l'acide métachloroperbenzoïque. Les composés de formule (II) sont préparés selon le schéma réactionnel suivant: SCHEMA 1 KOH _ (II) (VII) Hal: atome d'halogène, préférentiellement Cl ou Br. A la première étape, l'ester de formule (IV) est réduit par action d'un agent réducteur tel que LiAlH4. A l'étape suivante, le dérivé hydroxyméthylé (V) obtenu est traité par un agent tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3 pour former le dérivé halogénométhylé de formule (VI). Celui-ci est traité par un cyanure métallique, par exemple, le cyanure de potassium pour former le composé de formule (VII). Enfin, l'action d'une base forte, telle que la potasse permet d'obtenir l'acide de formule (II). Les composés de formule (IV) sont connus et leur mode de préparation est décrit dans le brevet EP-B-868 420. Les composés de formule (V), (VI), (VII) et les composés de formule (II) sont nouveaux. Ainsi l'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (VIII) : (VIII) dans laquelle: - Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou cyano; RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, ou un groupement S(0)nAlk; n est 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (VIII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Les composés de formule (VIII) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention. L'exemple suivant décrit la préparation de certains composés conformes à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans l'Exemple on utilise les abréviations suivantes: TA: température ambiante (déc.) : décomposition THF: tétrahydrofurane DMF: diméthylformamide DCM: dichlorométhane DMSO: diméthylsulfoxyde BOP: benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium / hexafluorophosphate K2SO4/KHSO4: tampon pH 0,8 (KHSO4 0,12 M et K2SO4 0, 185 M) AcOEt: acétate d'éthyle Pour les spectres de résonnance magnétique nucléaire (RMN), les signaux observés sont exprimés ainsi: d: doublet; de: doublet élargi; d. de d.: doublet de doublet; s: singulet; se: singulet élargi; t: triplet. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UVIMS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes. Conditions: On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3, 5 m, à 30 C, débit 0,4 mL/minute. L'éluant est composé comme suit: - solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; - solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 Température de la colonne: 30 C, débit 0,4 ml/minutes. La détection UV est effectuée à a, = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI (de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. Exemple 1: composé 3 N-(tert-butyl)-2-(1 -(3 -chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)1H-pyrazol-3 -yl)acétamide. A) (1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthanol. On dissout 4 g de 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)5-(3,4-dichlorophényl) -1Hpyrazole-3-carboxylate de méthyle dans 100 ml de THF et on refroidit entre 0 C et -5 C puis on ajoute par petites portions 0,6 g de LiAlH4 en maintenant à la même basse température. On laisse revenir à TA et on agite 30 minutes. On hydrolyse à O C par NaOH N (100 ml). On filtre puis on lave le filtrat par THF et on évapore. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave à l'eau, par une solution de NaCl, puis on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec pour obtenir 3,5 g du composé attendu. RMN (200 MHz) dans DMSO-d6: 7,7 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: dded: 1H;7,3ppm:d: 1H;7ppm:d: 1H; 6,8 ppm: d de d: 1H; 6,4 ppm: s: 1H; 5, 3 ppm: s: 2H; 5,1 ppm: t: 1H;4,4ppm:d:2H;2,2ppm:s:3H. B) 3 -(bromométhyl)- 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5 -(3,4-di chlorophényl) - 1H- pyrazole. On dissout 5,8 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de DCM sec et on refroidit à 0 C puis on ajoute goutte à goutte 17,4 ml de solution molaire de BBr3 dans 150 de DCM. Après 2 heures sous agitation à 0 C, on laisse revenir à TA et on poursuit l'agitation pendant 4 jours. On verse le milieu réactionnel dans un mélange eau + glace puis on extrait au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (10/90; v/v). On obtient 5 g du composé attendu. F = 76 C. C) (1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl) acétonitrile. On dissout 2,42 g du composé de l'étape précédente dans 75 ml d'éthanol et on ajoute un mélange contenant 2 g de KCN dans 25 ml d'eau. Après 48 heures sous agitation, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait par AcOEt. On filtre l'insoluble puis on lave à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (20/80; v/v) pour obtenir 1,54 g du composé attendu. F = 59 C. D) Acide (1 -(3 -chloro-4-méthylbenz yl)- 5- (3,4-dichlorophényl) - 1H-p yrazol-3- yl) acétique. On dissout 1,5 g du composé de l'étape précédente dans 150 ml d'éthanol et on ajoute un mélange contenant 426mg de KOH dans 50ml d'eau. On chauffe à reflux pendant 7 heures puis on laisse revenir à TA et on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl 6N. On extrait par AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 pour obtenir 1,50 g du composé attendu qui cristallise. F = 105 C. E) N-(tert-butyl)-2-( 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5 -(3,4-dichlorophényl) - 1H- pyrazol-3-yl)acétamide. On dissout 340 mg de l'acide obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF, on ajoute 78 mg de tert-butylamine et 476 mg de BOP puis on ajuste à pH = 9 par addition de triéthylamine et on laisse pendant 18 heures sous agitation à TA. On évapore le solvant sous vide puis on ajoute 50 ml d'AcOEt et on lave par une solution saturée de NaHCO3, une solution de K2SO4/KHSO4 puis de l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (60/40; v/v). On obtient 220 mg du composé attendu. F = 92 C. En procédant comme décrit aux étapes A, B, C et D ci-dessus, on prépare: 25. l'acide [ 1 - (4-chlorob enzyl) - 5 -(3,4-dichlorophényl)-1H-p yrazol3-yl] acétique, F = 71 C l'acide (1 - (2,4-di chlorob enzyl)-5 -(4méthylthiophényl)- 1H-p yrazol-3- yl) acétique, F = 61 C. On oxyde ce dernier composé par l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir 30. l'acide (1-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylsulfonylphényl)-1Hpyrazol-3-yl) acétique, F= 155 C. Le tableau qui suit, illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans le tableau, Me, Pr, iPr, secBu et tBu représentent respectivement les groupes méthyle, propyle, isopropyle, sec-butyle et tert-butyle. 9 TABLEAU 1 (I) Composés R2, R3 R4, R5 R6 R7 Caractérisation 1 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me endo H F =130 C 2 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me Me H F = 57 C Me Me (1S endo) 3 3,4-diCi 3Cl, 4-Me t-Bu H F= 92 C 4 4-SO2Me 2,4-diCl endo H F = 135 C 4-SMe 2,4diCl tBu H F = 45 C 6 3,4-diCl 4-Cl tBu H F = 105 C 7 3,4-diCl 4-Cl iPr Me MH = 449 t = 10,73 mn 8 3,4-diCl 4-Cl iPr H F = 122 C 9 3,4-diCl 4-Cl sec-Bu H F = 96 C racémique 3,4-diCl 4-Cl iBu H F = 118 C 11 3,4-diCi 4Cl Pr Me Mie = 449 t = 10,29 mn 12 3,4-diCl 4-Cl tBu ME-1-1- = 543 t= 13, 12 mn 13 3,4-diCl 4-Cl H F = 137 C 14 3,4-diCl 4-Cl Et H F = 131 C Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650. Plus particulièrement, les composés de la présente invention ou leurs sels éventuels sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, ayant une IC50 généralement compris entre 0,1 et 500nM. Ils sont généralement entre 10 et 1000 fois plus actifs sur les récepteurs CB2 que sur les récepteurs CB1. De plus, la nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase. Ainsi, selon un autre de ces aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique dans le traitement ou la prévention des pathologies impliquant les cellules du système immunitaire ou les désordres immunitaires par exemple les maladies autoimmunes, les maladies associées aux transplantations d'organes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques, les maladies du système gastrointestinal, les maladies d'origine inflammatoire. Plus particulièrement on peut citer, les maladies autoimmunes suivantes: lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sjdgren's, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet, les anémies autoimmunes hémolytiques, la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique, la maldie de Charcot, le psoriasis. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou asthme, la rhinite allergique, les conjonctivites allergiques ou la dermatite de contact. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularites, les infections parasitaires, les infections virales (Sida), les infections bactériennes (méningites), l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïetique. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement ou la prévention de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. On peut citer les maladies inflammatoires suivantes: l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoathrite, la spondylite, la goutte, la maladie de Crohn's, la colite ulcérative, les maladies de l'intestin irritable (IBS) ou enflammé (IBD), la pancréatite aiguë. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés dans le traitement des maladies osseuses et de l'ostéoporose. De plus, le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament dans le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, de l'ischémie rénale, des néphrites, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardiovasculaires, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, ainsi qu'en tant que médicament pour la chimiothérapie anticancéreuse (cancer de la peau, de la prostate ou d'origine cérébrale). Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la cachexie. De plus, le composé de formule (I) peut être utile comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement ou la prévention des maladies du système respiratoire tel que la bronchite chronique, la bronchite chronique obstructive (COPD) ou l'emphysème. Ainsi les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles en particulier pour la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastro-intestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels pommades ou lotions. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, de préférence de 0,1 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 13 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I) : R CH2 (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, ou un groupement S(0)nAlk; - R6 représente un groupe choisi parmi: - un (C2-Cg)alkyle; - un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle; - n est 0, l ou 2; - Alk représente un (C1-C4) alkyle; à l'état de base ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on traite un dérivé fonctionnel de l'acide de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 avec une amine de formule R6R7NH (III) dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. 3. Composés de formule (VIII) : (Vlll) dans laquelle: - Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou cyano; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, ou un groupement S(0)nAlk; - n est 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle; à l'état de base ou de sels d'addition ainqi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastrointestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse.