Brevet FR2892634A3 — publié le 20070504

FR 2892634 A3 20070504 FR 0654649 A 20061031 PROCEDES DE REDUCTION DU DOSE DUMPING INDUIT PAR L'ALCOOL POUR DES FORMES POSOLOGIQUES ORALES D'OPIOIDES A LIBERATION PROLONGEE La présente invention concerne des procédés d'administration à libération prolongée d'opioïdes, incluant mais sans s'y limiter l'hydromorphone et l'oxycodone, qui présentent des propriétés améliorées concernant la coadministration avec de l'alcool aqueux. Le dose dumping induit par l'éthanol des formes posologiques orales à libération prolongée peut être un problème sérieux pour les patients prenant de telles formulations orales. Les formes posologiques orales à libération prolongée d'opioïdes sont conçues pour délivrer des opioïdes au patient sur une période de temps prolongée. Une forme posologique orale à libération prolongée d'opioïde est souvent prescrite pour remplacer des formes posologiques orales à libération immédiate d'opioïdes multiples. Par exemple, il existe une forte demande pour des formes posologiques orales à libération prolongée d'opioïdes une-fois-par-jour et deux-fois-par-jour qui soulagent la douleur du patient pendant une journée entière. En conséquence, la quantité d'opioïdes contenue dans de telles formes posologiques, en particulier les formes posologiques orales à libération prolongée d'opioïdes une-fois-par-jour, est significativement supérieure à celle qui est traditionnellement incluse dans les formes posologiques à libération immédiate d'opioïdes. Tout ce qui entraîne un dose dumping de telles formes posologiques orales à libération prolongée peut provoquer une surdose médicamenteuse d'opioïde, conduisant à une dépression respiratoire et éventuellement au décès. Les inventeurs ont observé qu'une modalité de déclenchement de dose dumping (c'est à dire la libération immédiate) est les vitesses de délivrance augmentées provoquées par la coadministration de formes posologiques orales à libération immédiate d'opioïdes avec de l'alcool aqueux, en particulier l'éthanol aqueux. Divers alcools peuvent augmenter la libération de l'opioïde à partir des formes posologiques orales à libération immédiate d'opioïdes à des vitesses involontairement élevées, même approchant le dose dumping/libération immédiate. En conséquence, il serait souhaitable de développer des formes posologiques orales à libération prolongée d'opioïdes, et des procédés apparentés, qui n'ont pas les problèmes de l'art antérieur concernant le dose dumping induit par l'alcool. Il serait même encore plus souhaitable que ces formes posologiques à libération prolongée d'opioïdes et procédés apparentés soient des formes posologiques à libération prolongée et procédés apparentés une-foix-par-jour ou deux-fois-par-jour. Selon un premier aspect, l'invention concerne une forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations supérieures ou égales à environ 20 % volume/volume, le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec ledit alcool aqueux à un patient et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration dudit alcool aqueux étant inférieur ou égal à environ 1,8:1. Selon un autre aspect de l'invention, ledit rapport est inférieur ou égal à environ 1,6:1, de préférence inférieur ou égal à environ 1,4:1. Selon un autre aspect, l'invention concerne une forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume, le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée au patient avec ledit alcool aqueux et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux est égal ou inférieur à environ 5:1. Selon un autre aspect, ledit rapport est inférieur ou égal à environ 4:1, de préférence inférieur ou égal à environ 3:1. Selon un autre aspect, l'invention concerne une forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume, ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde libérant environ 80 pour cent en poids ou moins de la dose d'opioïde de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde, tel que mesuré (a) en utilisant un procédé d'essai in vitro qui comprend des milieux d'essai et (b) sur une période d'environ 2 heures suivant l'initiation du procédé d'essai in vitro; lesdits milieux d'essai comprenant de l'alcool aqueux à des concentrations supérieures ou égales à environ 20 % volume/volume. Selon un autre aspect, ladite libération est inférieure ou égale à environ 50 pour cent en poids de la dose d'opioïde, de préférence inférieure ou égale à environ 25 pour cent en poids de la dose d'opioïde. Selon un autre aspect, l'invention concerne une forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume, le rapport de la durée médiane nécessaire pour atteindre la concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est coadministrée au patient avec ledit alcool aqueux et de la durée médiane nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux allant d'environ 0,5 à environ 1,0. Selon un autre aspect, la forme posologique de l'invention fournit une administration une-fois-par-jour ou deux-fois-par-jour. Selon un autre aspect, ledit opioïde est choisi parmi morphine, codéine, thébaine, diamorphine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodéine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, méthadone, acétate de lévométhadyle chlorhydrate, péthidine, cétobémidone, propoxyphène, dextropropoxyphène, dextromoramide, bézitramide, piritramide, pentazocine et phénazocine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect de l'invention, ledit alcool aqueux est supérieur ou égal à environ 25 % volume/volume, plus préférablement supérieur ou égal à environ 30 % volume/volume, encore plus préférablement supérieur ou égal à environ 35 % volume/volume et le plus préférablement supérieur ou égal à environ 40 % volume/volume. Selon un autre aspect, la forme posologique de l'invention comprend en outre un antagoniste des opioïdes, tel que naltextrone levallorphan, naxolone, naltrexone, buprénorphine, nalbuphine, nalorphine, nalméfène diprénorphine, cyclazocine, étazocine, métazocine ou naxolone. Selon un autre aspect, ladite forme posologique orale de l'invention comprend ledit opioïde en une quantité s'inscrivant dans l'intervalle d'environ 0,001 mg à environ 5000 mg, de préférence d'environ 0,01 à environ 1000 mg, plus préférablement d'environ 0,1 à environ 750 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 500 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 250 mg, encore plus préférablement d'environ 1 à environ 100 mg, et le plus préférablement d'environ 1 à environ 50 mg. Selon un autre aspect, ladite forme posologique orale de l'invention est choisie parmi un système à diffusion, un système à dissolution, un système à diffusion/dissolution combinées, un système à résine échangeuse d'ions, un système osmotique, une forme posologique à rétention gastrique, des formulations à microsphères durables et une forme posologique à libération prolongée osmotique. Selon un autre aspect de l'invention, ledit système 35 de diffusion est choisi parmi un dispositif avec réservoir ou un dispositif avec matrice. Selon un autre aspect de l'invention, ledit système de dissolution est choisi parmi un système de dissolution encapsulé, par exemple des implants contraceptifs, et un système de dissolution avec matrice. Selon un autre aspect, ladite forme posologique osmotique comprend un compartiment formé, au moins en partie, par une membrane semi-perméable. Selon un autre aspect de l'invention, ladite membrane semi-perméable est revêtue d'un film d'alcool 10 polyvinylique. Selon un autre aspect, la forme posologique orale de l'invention comprend une composition de médicament sous la forme d'une bouillie, d'une suspension ou d'une solution, un petit orifice de sortie et une couche 15 expansible. Selon un autre aspect de l'invention, ladite couche de médicament est pourvue d'une sous-couche ou d'un revêtement durci en conjonction avec la membrane semi-perméable. 20 Selon un autre aspect de l'invention, ladite forme posologique à libération prolongée osmotique comprend un enrobage gastro-résistant ou un enrobage non gastrorésistant. Selon un autre aspect, Forme ledit enrobage gastro-25 résistant comprend un matériau choisi parmi CAP, HMPCP et PVAP. Selon un autre aspect, la forme posologique de l'invention est sous la forme d'une forme posologique de pompe osmotique élémentaire et comprend une membrane 30 semi-perméable entourant et enfermant un compartiment interne contenant une couche de médicament et comprend ledit médicament mélangé à un ou plusieurs excipients adaptés pour produire un gradient d'activité osmotique et pour former une formulation complexe délivrable 35 lorsqu'elle s'imbibe de liquide. Selon un autre aspect de l'invention, ledit excipient inclut un véhicule de médicament adapté, un agent liant, un lubrifiant et un osmagent. Selon un autre aspect de l'invention, ladite membrane semi-perméable comprend un polymère choisi parmi des homopolymères et des copolymères tels que des esters de cellulose, des éthers de cellulose et des ester-éthers de cellulose. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention comprend en outre un agent régulateur de flux, choisi en particulier parmi alcools polyhydriques, polyalkylène glycols, polyalkylènediols, polyesters d'alkylène glycols, et similaires. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une forme posologique à libération prolongée osmotique comprenant une première couche de médicament comprenant des ingrédients actifs sur le plan osmotique et une seconde couche de médicament comprenant plus de médicament que la première couche de médicament et, éventuellement, une couche expansible. Selon un autre aspect, les composants actifs sur le plan osmotique sonnt choisis parmi un osmagent, par exemple un sel, et un ou plusieurs osmopolymères de poids moléculaires relativement bas et qui présentent un gonflement lorsqu'ils s'imbibent de fluide. Selon un autre aspect de l'invention, la première couche de médicament inclut en outre des excipients, par exemple des liants, des lubrifiants, des antioxydants et des colorants. Selon un autre aspect, ladite seconde couche de médicament comprend l'opioïde mélangé avec des excipients choisis pour produire un gradient d'activité osmotique, par exemple un véhicule de médicament approprié. Selon un autre aspect, la seconde couche de médicament est dépourvue d'agents actifs sur le plan osmotique. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à 5 libération prolongée de l'invention comprend en outre un orifice de sortie. Selon un autre aspect, la première et la seconde couche de médicament comprennent en outre un véhicule polymère hydrophile, en particulier un véhicule qui se 10 délite dans l'environnement gastrique. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention comprend en outre une membrane semi-perméable, comprenant en particulier des esters de cellulose, des éthers de cellulose et des 15 ester-éthers de cellulose. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention comprend en outre un agent régulateur de flux, en particulier un agent augmentant le flux ou un agent réduisant le flux choisi 20 parmi des alcools polyhydriques, polyalkylène glycols, polyalkylènediols, polyesters d'alkylène glycols et similaires. Selon un autre aspect de l'invention, la couche expansible comprend une couche hydroactive comprenant des 25 osmopolymères ou des osmagents. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une gélule souple ou d'une gélule rigide. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à 30 libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une gélule souple d'une seule pièce de conception étanche encapsulant la formulation médicamenteuse à l'intérieur. Selon un autre aspect, ladite gélule souple est 35 entourée d'une couche hydroactivée asymétrique en tant que couche expansible et orifice de sortie. Selon un autre aspect, ladite gélule souple comprend en outre une couche de barrière. Selon un autre aspect, la couche expansible est formée en parties discrètes qui n'englobent pas entièrement la gélule revêtue de la couche de barrière. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une gélule rigide en deux morceaux composée de deux parties, un couvercle et un corps. Selon un autre aspect, ladite gélule est encapsulée avec une feuille semi-perméable. Selon un autre aspect, ladite gélule rigide est fabriquée de sorte que chaque partie possède des anneaux de verrouillage correspondants près de leur extrémité ouverte, qui permettent de joindre et de verrouiller ensemble le couvercle et le corps se recouvrant après le remplissage avec la formulation. Selon un autre aspect, ladite gélule comprend en outre une membrane semi-perméable. Selon un autre aspect, ladite membrane semi- perméable comprend un agent régulateur de flux. Selon un autre aspect, ladite membrane semi-perméable entoure et forme un compartiment contenant une ou une pluralité de couches, dont l'une est une couche expansible, contenant de préférence un agent osmotique. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention comprend en outre une couche de barrière, de préférence formulée avec des plastifiants. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une matrice de forme cylindrique comprenant l'opioïde, les extrémités de la matrice étant arrondies et de forme convexe, et des bandes entourant de manière concentrique la matrice cylindrique et étant constituées d'un matériau qui est relativement insoluble en environnement aqueux. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une forme posologique à rétention gastrique comprenant un comprimé ou une gélule comprenant une pluralité de particules d'une dispersion d'un médicament à solubilité limitée dans un polymère réticulé gonflant à l'eau hydrophile, qui conserve son intégrité physique pendant la durée d'administration mais se dissout rapidement après. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme d'une forme d'administration en matrice, contenant un composant gélifiant, un excipient hydrophobe, un médicament et un diluant. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée de l'invention est sous la forme de billes osmotiques comprenant des graines de nonpareilles ou d'autres substrats ayant une activité osmotique suffisante, revêtues d'un film semi-perméable en des épaisseurs de revêtement à large distribution ou d'un film qui n'est pas semi-perméable à l'eau. Selon un autre aspect, lesdites billes osmotiques se trouvent dans une gélule. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à 25 libération prolongée de l'invention est destinée à un usage médical. L'invention porte également sur l'utilisation d'une forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération 30 prolongée qui permet une administration à libération prolongée; pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur lorsque ladite forme posologique orale à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec de l'alcool aqueux à un patient; dans laquelle 35 l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume; et la libération de l'opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde; dans laquelle le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec ledit alcool aqueux au patient et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux est inférieur ou égal à environ 1,8:1. Selon un autre aspect, ledit rapport est égal ou inférieur à environ 1,6:1, de préférence inférieur ou égal à environ 1,4:1. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée comprend un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée qui permet une administration à libération prolongée; pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur lorsque ladite forme posologique orale à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec de l'alcool aqueux à un patient; dans laquelle l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume; et la libération de l'opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde; dans laquelle le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec ledit alcool aqueux au patient et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration dudit alcool aqueux étant inférieur ou égal à environ 5:1. Selon un autre aspect, ledit rapport est inférieur ou égal à environ 4:1, de préférence inférieur ou égal à environ 3:1. Selon un autre aspect de l'invention, la forme posologique orale à libération prolongée comprend un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée qui permet une administration à libération prolongée; pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur lorsque ladite forme posologique orale à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec de l'alcool aqueux à un patient; l'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume; et la libération de l'opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde; dans laquelle ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde libérant environ 80 pour cent en poids ou moins de la dose d'opioïde de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde, telle que mesurée (a) en utilisant un procédé d'essai in vitro qui comprend des milieux d'essai et (b) sur une période d'environ 2 heures suivant l'initiation du procédé d'essai in vitro; et dans laquelle lesdits milieux d'essai comprennent de l'alcool aqueux à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume. Selon un autre aspect, ladite libération prolongée est inférieure ou égale à environ 50 pour cent en poids de la dose d'opioïde, de préférence inférieure ou égale à environ 25 pour cent en poids de la dose d'opioïde. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée comprend un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée qui permet une administration à libération prolongée; pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur lorsque ladite forme posologique orale à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec de l'alcool aqueux à un patient; dans laquelle l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume; et la libération de l'opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde; avec un rapport de la durée médiane nécessaire pour atteindre la concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est coadministrée au patient avec ledit alcool aqueux et de la durée médiane nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux allant d'environ 0,5 à environ 1,0. Selon un autre aspect, la forme posologique orale à libération prolongée permet une administration une-foispar-jour ou deux-fois-par-jour. Selon un autre aspect, ladite structure d'administration à libération prolongée comprend une structure d'administration à libération prolongée orale osmotique. Selon un autre aspect, ledit alcool comprend de l'éthanol. Selon un autre aspect, ledit alcool aqueux est égal ou supérieur à environ 25 % volume/volume, plus préférablement égal ou supérieur à environ % volume/volume, encore plus préférablement égal ou supérieur à 35 % volume/volume et le plus préférablement égal ou supérieur à environ 40 % volume/volume. 30 Selon un autre aspect, ladite forme posologique orale comprend ledit opioïde en une quantité s'inscrivant dans l'intervalle d'environ 0,001 mg à environ 5000 mg, de préférence d'environ 0,01 à environ 1000 mg, plus préférablement d'environ 0,1 à environ 750 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 500 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 250 mg, encore plus préférablement d'environ 1 à environ 100 mg, et le plus préférablement d'environ 1 à environ 50 mg. Selon un autre aspect, ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde comprend en outre un composant de libération immédiate destiné à la libération immédiate de l'opioïde. Selon un autre aspect, ledit opioïde est choisi parmi morphine, codéine, thébaine, diamorphine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodéine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, méthadone, acétate de lévométhadyle chlorhydrate, péthidine, cétobémidone, propoxyphène, dextropropoxyphène, dextromoramide, bézitramide, piritramide, pentazocine et phénazocine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde comprend en outre un antagoniste des opioïdes, tel que naltextrone levallorphan, naxolone, naltrexone, buprénorphine, nalbuphine, nalorphine, nalméfène diprénorphine, cyclazocine, étazocine, métazocine ou naxolone. Selon un autre aspect, ladite coadministration est effectuée simultanément ou séparément dudit alcool aqueux. Selon un autre aspect, ladite forme posologique orale est choisie parmi un système à diffusion, un système à dissolution, un système à diffusion/dissolution combinées, un système à résine échangeuse d'ions, un système osmotique, une forme posologique à rétention gastrique, des formulations à microsphères durables et une forme posologique à libération prolongée osmotique. Enfin, l'invention porte également sur une forme posologique à libération prolongée décrite précédemment dans laquelle ledit opioïde est sélectionné dans le groupe consistant en hydromorphone chlorhydrate, oxycodone chlorhydrate, morphine sulfate, oxymorphone chlorhydrate et hydrocodone bitartrate. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés donnés uniquement à titre d'exemple illustrant un mode de réalisation de l'invention et dans lesquels : La Figure 1 montre une forme posologique pour pompe osmotique élémentaire conformément à l'invention. La Figure 2 montre certains modes de réalisation innovants de forme posologique à libération prolongée. La Figure 3 montre un autre exemple de forme posologique. La Figure 4 montre un autre exemple de forme 15 posologique. Les Figures 5A-5C montrent un autre exemple de forme posologique. La Figure 6 montre les profils de libération cumulatifs in vitro de comprimés à 16 mg d'hydromorphone 20 HC1 selon l'invention dans des solutions d'éthanol. La Figure 7 montre des comparaisons de profils de dissolution entre l'hydromorphone HC1 à 16 mg selon l'invention et la Palladone XL à 32 mg en présence d'alcool aqueux. 25 La Figure 8 montre une moyenne (et l'ET) de profil de concentration plasmatique d'hydromorphone. La Figure 9 montre une moyenne (et l'ET) de profil de concentration plasmatique d'hydromorphone. La Figure 10 montre des rapports de Cmax 30 individuelles: étude alcool Groupe 1 versus étude d'administration réitérée. La Figure 11 montre des rapports de Cmax individuelles: étude alcool Groupe 2 versus étude d'administration réitérée. 35 La Figure 12 montre la libération d'oxycodone HC1 à partir de formulations avec et sans alcool stéarylique. La Figure 13 montre la libération d'hydromorphone HCl à partir de formulations avec et sans alcool stéarylique. La Figure 14 montre l'effet de l'Eudragit RS PO 5 sur la libération du médicament oxycodone HCl. La Figure 15 montre l'effet de l'Eudragit RS PO sur la libération de médicament hydromorphone HCl. La Figure 16 montre les effets relatifs de l'alcool stéarylique, de la cire de carnauba et de l'huile de 10 ricin polyoxyl 60 hydrogénée sur la fonctionnalité de libération de l'oxycodone HCl. La Figure 17 montre les profils de dissolution in vitro de comprimés d'OxyContin . 15 I. Formes Posologiques Orale à Libération Prolongée d'Opioïdes mentionnées Après avoir reconnu les problèmes dans l'art antérieur évoqués ci-dessus, les inventeurs ont découvert de manière inattendue les modes de réalisation innovants 20 qui peuvent fournir des solutions à la dosedumping induit par l'alcool, en particulier la dose dumping induit par l'éthanol. Il est à noter dans la découverte, la carence l'art antérieur pour apprécier l'utilité des procédé innovants 25 et des formes posologiques à libération prolongée associées pour résoudre les problèmes de dose dumping induits par l'alcool, en particulier l'éthanol. Des formes posologiques similaires à celles décrites ici ont été utilisées pour leurs propriétés anti-addictives, mais 30 aucun enseignement ou suggestion n'existe dan l'art antérieur comme quoi ces structures peuvent être utilisées pour solutionner les problèmes associés au dose dumping induits par l'alcool, en particulier induits par l'éthanol. Par exemple la demande de brevet américain 35 publiée 2005163856 de Maloney et al. décrit une résine échangeuse cationique à fine taille de particules dont l'inclusion dans une forme posologique d'oxycodone améliore la performance de la forme posologique par rapport aux extractions in vitro qui peuvent être réalisées par un toxicomane potentiel. Toutefois, Maloney et al. ne proposent pas d'enseignement ou de suggestion que cette propriété puisse être utile pour résoudre le problème de dose dumping in vivo induit par l'alcool aqueux, en particulier induit par l'éthanol, traité par les inventeurs. Cet enseignement ou suggestion a été proposé par les inventeurs. Une autre évidence que la présente invention n'a pas été prise en compte dans l'art antérieur à la présente invention est le fait que d'autres formes posologiques à libération prolongée d'opioïde développée dans l'art qui sont, en fait, susceptibles de dose dumping induit par l'alcool, en particulier induit par l'éthanol. Par exemple, l'hydromorphone à libération prolongée Palladone (Purdue Pharma LP), Kadian (Alpharma US Pharms), et Avinza (Ligand Pharmaceuticals) sont tous rapportés comme ayant des problèmes avec le dose dumping induit par l'alcool, en particulier induit par l'éthanol. Le fait que ces produits aient été commercialisés, en dépit des dangers inhérents de dose dumping induit par l'alcool, en particulier induit par l'éthanol, est une évidence que le problème et les solutions fournies ici n'étaient pas prises en compte dans l'art antérieur à la présente invention. Après avoir reconnu le problème et sa solution, les inventeurs ont considéré un certain nombre de modes de réalisation de la présente invention. Dans certains modes de réalisation, il peut être possible de fournir des enrobages des formes posologiques qui fonctionnent pour réduire ou prévenir le dose dumping induit par l'alcool. Dans d'autres modes de réalisation, certains composants hydrophobes et/ou hydrophiles peuvent être sélectionnés qui servent à réduire ou à prévenir le dose dumping induit par l'alcool aqueux. Dans les modes de réalisation d'enrobages protecteurs des formes posologiques, les enrobages sélectionnés peuvent servir à modifier le moment de la libération, tels que les enrobages gastrorésistants, ou peuvent être résistants au gonflement ou à la dissolution dans l'alcool, tels que les enrobages de membrane semi-perméable ou certains enrobages gastrorésistants. Dans les modes de réalisation dans lesquels les composants hydrophobes sont sélectionnés de manière à réduire ou prévenir le dose dumping induit par l'alcool aqueux, des matériaux qui sont relativement insolubles dans l'eau et gonflent de manière minime dans l'alcool aqueux peuvent être sélectionnés de manière avantageuse. Par exemple, des polymères hydrophobes peuvent être sélectionnés qui gonflent de manière minime et sont relativement insolubles dans l'eau, et présentent un gonflement et/ou une solubilité égal(e) ou inférieur(e) dans l'alcool aqueux. Dans les modes de réalisation qui comprennent des composants hydrophobes non polymères (incluant mais sans s'y limiter les cires ou les alcools d'acides gras tel que l'acide stéarylique), ceux présentant moins de solubilité/gonflement dans l'alcool aqueux que dans l'eau sont préférés. Dans les modes de réalisation où les composants hydrophiles sont sélectionnés pour réduire ou prévenir le dose dumping induit par l'alcool aqueux, des matériaux qui sont moins solubles et ont moins tendance à gonfler dans l'alcool aqueux en comparaison avec l'eau, peuvent être avantageusement sélectionnés. Par exemple, des polymères hydrophiles peuvent être sélectionnés qui présentent un gonflement et/ou une solubilité égal(e) ou inférieur(e) dans l'alcool aqueux en comparaison avec l'eau. Dans les modes de réalisation qui comprennent des composants hydrophiles non polymères, ceux ayant un gonflement et/ou une solubilité égal(e) ou inférieur (e) dans l'alcool aqueux en comparaison avec l'eau sont préférés. Une technique pour établir des enrobages souhaitables, et des composants hydrophiles et hydrophobes, utiles dans la pratique de la présente invention est de couler des films des matériaux en question et de tester ces matériaux pour le gonflement en présence d'alcool aqueux. Les techniques de criblage de masse peuvent être utilisées avec cet essai de film pour fournir une large gamme de matériaux appropriés. Des techniques similaires peuvent être utilisées pour évaluer la solubilité des matières que l'on souhaite utiliser dans la pratique de la présente invention. Des exemples de travail de matériaux considérés comme utiles dans la pratique de la présente invention sont fournis ailleurs dans la présente. Comme montré dans les modes de réalisation innovants décrits dans les exemples ci-dessous, en particulier l'Exemple 5, il est possible de contrôler la quantité d'opioïde libérée à partir des formes posologiques à libération prolongée d'opioïde lorsqu'elles sont co-administrées avec de l'alcool aqueux. Dans les modes de réalisation décrits ci-dessous, l'alcool aqueux (par exemple de l'éthanol aqueux) ne provoque pas de libération immédiate, incontrôlée, de l'opioïde des modes de réalisation des formes posologiques pratiqués dans les procédés de la présente invention. Par exemple, à l'Exemple 5, il n'y a pas d'augmentation dépendante de la concentration en alcool éthylique observée pour les vitesses de libération de l'hydromorphone produisant une légère augmentation de la Cmax et de diminution de la Tmax médiane lorsque les traitements étaient administrés à l'état à jeun (La valeur Tmax minimale était à 4 heures après l'alcool en comparaison avec 6 h avec l'éthanol à 0 % et l'augmentation maximale de la Cmax observée avec un sujet quelconque était de 2,5 fois dans le traitement avec l'éthanol à 40 % en comparaison avec l'éthanol à 0 %). Toutefois, une dose dumping sévère qui aurait pu entraîner éventuellement la mort ne s'est pas produit. Dans l'Exemple 5, les concentrations plasmatiques de l'opioïde (l'hydromorphone dans ce cas) étaient proches de la limite de quantification au premier point temporel de mesure post-administration à 2 heures; ensuite, les concentrations plasmatiques augmentaient lentement dans tous les 4 traitements aussi bien dans les groupes alimentés et à jeun. La Tmax médiane était entre 12 et 16 heures et la plage de Tmax était similaire entre les traitements dans les deux groupes. Ces données suggèrent que la propriété de libération contrôlée des formes posologiques mentionnées sont maintenues en présence d'éthanol et qu'il n'y a pas de 'dose dumping'. Le maintien des caractéristiques de libération contrôlée était compatible avec le résultat in vitro des modes de réalisation innovants qui sont décrits aux Exemples 1 & 2 qui également ne présentent pas de dose dumping même lors d'une exposition continue à l'éthanol pendant 24 heures. Ces données avec les formes posologiques d'hydromorphone selon la présente invention sont contrastées avec les résultats rapportés pour une formulation classique d'hydromorphone connue sous le nom de Palladone (disponible auprès de Purdue Pharma). Pour ce produit, une quantité significative de 'dose dumping' était observée aussi bien in vitro qu'in vivo. In vitro, comme on peut le voir à l'Exemple 2, environ 90 % du médicament sont libérés en 1 heure dans l'éthanol. In vivo, la proportion maximale d'augmentation de la Cmax pour l'éthanol à 4 %, 20 % et 40 % par rapport à 0 % d'alcool a été rapportée comme étant d'environ 2,0, 5,7 et 15,7, respectivement, pour un sujet individuel, ou pour l'augmentation moyenne parmi les sujets la proportion maximale d'augmentation de la Cmax pour l'éthanol à 4 %, 20 % et 40 % par rapport à 0 % d'alcool a été rapportée comme étant d'environ 1,1, 2,1 et 5,8, respectivement. Les matériaux qui sont utiles dans la pratique de la présente invention sont indiqués dans la présente description et en particulier dans les Exemples 1 à 3 et 7 à 11. Une diversité de matériaux qui sont utiles dans la pratique de la présente invention sont décrits. Un point intéressant est que l'OxyContin , un produit oxycodone à libération prolongée disponible auprès de Purdue Pharma LP qui est testé ci-dessous à l'Exemple 12 montre des signes minimaux de dose dumping en présence d'alcool aqueux. Comme partie de la présente invention, il a été découvert que l'excipient alcool stéarylique peut être responsable de la résistance de l'OxyContin au dose dumping induit par l'alcool. Cette découverte est une preuve de la nature inattendue de la présente invention. L'OxyContin est disponible depuis de nombreuses années mais la nature de sa résistance au dose dumping induit par l'alcool et la découverte d'un mécanisme potentiel pour cette résistance étaient inconnus jusqu'à la découverte indiquée ici. D'autres stratégies de formulation, mis à part l'inclusion d'alcool stéarylique, utiles dans le développement de formes posologiques à libération prolongée et procédés apparentés qui apportent la résistance au dose dumping induit par l'alcool peuvent être trouvées par ailleurs dans la présente. Certains de ces modes de réalisation sont exemplifiés dans les Exemples 7-11. La présente invention va maintenant être décrite de manière plus détaillée ci-dessous. II. Définitions Tous les pourcentages sont des pourcentages en 30 poids sauf indication autre. Toutes les publications citées ici sont incorporées à titre de référence dans leur intégralité et pour toutes les applications comme si elles étaient reproduites entièrement ici. 35 La présente invention est mieux comprise en se référant aux définitions suivantes, aux dessins et aux descriptions d'exemples fournies ici. "Administrer" ou "administration" signifie fournir un médicament à un patient d'une manière qui est pharmacologiquement utile. "Alcool" signifie un composé organique ayant de 1 à environ 5 atomes de carbone, dans lequel un groupe hydroxyle (-OH) est lié à un atome de carbone, qui à son tour est lié à d'autres atomes d'hydrogène et/ou atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préféré, l'alcool est l'éthanol. La "demi-vie finale apparente" (t1/2) est calculée comme 0,693/k, où "k" désigne la constante de vitesse d'élimination apparente, estimée par régression linéaire de la concentration plasmatique transformée en log pendant la phase d'élimination log-linéaire finale. "Alcool aqueux"désigne une combinaison comprenant de l'eau et de l'alcool. Des quantités variables d'alcool peuvent être présentes dans l'alcool aqueux. De préférence l'alcool aqueux comprend entre environ 1 volume/volume pour cent (v/v %, c'est à dire volume d'alcool/volume total d'alcool aqueux, exprimé en pourcentage) à environ 100 volume/volume % d'alcool dans l'alcool aqueux, plus préférablement, l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % v/v, encore plus préférablement l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 25 % v/v et encore bien plus préférablement l'alcool aqueux comprend de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 40 % v/v. "Aire sous la courbe" ou "AUC" est l'aire mesurée sous une courbe de concentration plasmatique de médicament. Souvent, l'AUC est spécifiée en termes d'intervalle de temps pendant lequel la courbe de concentration du médicament plasmatique est intégrée, par exemple AUCdébut-fin. Ainsi, AUC-48 désigne l'AUC obtenue en intégrant la courbe de concentration plasmatique sur une période de zéro à 48 heures, où zéro est classiquement le moment de l'administration du médicament, ou de la forme posologique contenant le médicament, à un patient. AUCt désigne l'aire sous la courbe de concentration plasmatique depuis l'heure 0 jusqu'à la dernière concentration détectable au temps t calculée par la règle trapézoïdale. AUCinf désigne la valeur de l'AUC extrapolée à l'infini, calculée comme la somme de l'AUCt et de l'aire extrapolée à l'infini, calculée par la concentration au temps t (Ct) divisée par k. (Si la valeur tl/2 n'était pas évaluable pour un sujet, la valeur moyenne tl/2 de ce traitement était utilisée pour calculer AUCinf). " AUCinf moyenne, dose unique, aire sous une courbe concentration plasmatique-temps " désigne l'AUCinf moyenne obtenue sur plusieurs patients ou administrations multiples au même patient à différentes occasions avec un washout suffisant entre les administrations pour permettre aux taux de médicaments de diminuer jusqu'aux taux pré-administration suivant une administration unique d'une forme posologique à chaque patient. "C" désigne la concentration de médicament dans le plasma sanguin, ou le sérum, d'un sujet, généralement exprimée en masse par unité de volume, typiquement en nanogrammes par millilitre. Pour des raisons de commodité, cette concentration peut être désignée ici par "concentration plasmatique du médicament", "concentration du médicament dans le plasma", ou "concentration plasmatique". La concentration du médicament dans le plasma à tout moment suite à l'administration du médicament est désignée par Ctemps, tel que C9h ou C24h, etc. Une concentration plasmatique maximale obtenue suite à l'administration d'une forme posologique obtenue directement à partir des données expérimentales sans interpolation est désignée par Cmax. La concentration plasmatique moyenne obtenue pendant une période d'intérêt est désignée par Cavg ou Cmoy. "Concentration plasmatique maximale, dose unique, moyenne" désigne la Cmax moyenne obtenue sur plusieurs patients ou avec de multiples administrations au même patient avec un washout suffisant entre les administrations pour permettre aux taux de médicament de diminuer jusqu'aux taux pré-administration, suite à une administration unique d'une forme posologique à chaque patient. "Concentration plasmatique maximale de dose unique de patient individuel" désigne la Cmax obtenue pour un patient unique avec des administrations uniques avec des washout suffisants entre les administrations pour permettre aux taux de médicaments de diminuer jusqu'aux taux pré-administration, suite à une administration unique d'une forme posologique à chaque patient. Dans un mode de réalisation, le procédé innovant consiste à libérer l'opioïde (tel que, mais sans s'y limiter, l'hydromorphone ou l'oxycodone) à partir de la forme posologique à libération prolongée d'opioïde, de préférence une forme posologique à libération prolongée d'opioïde une-fois-par-jour ou deux -fois-par-jour, dans lequel un rapport d'une concentration plasmatique d'opioïde maximale moyenne de dose unique obtenue lorsque la forme posologique à libération prolongée d'opioïde est co-administrée au patient avec l'alcool aqueux à une concentration d'opioïde plasmatique maximale à dose unique moyenne est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux est égal ou inférieur à environ 1,8:1, plus préférablement égal ou inférieur à environ 1,6:1, et même encore plus préférablement égal ou inférieur à environ 1,4:1. Dans un mode de réalisation, le procédé innovant consiste à libérer l'opioïde (tel que, mais sans s'y limiter, l'hydromorphone ou l'oxycodone) à partir de la forme posologique à libération prolongée d'opioïde, où un rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique de patient individuel obtenue lorsque la forme posologique à libération prolongée d'opioïde, de préférence une forme posologique à libération prolongée d'opioïde une-fois-par-jour ou deuxfois-par-jour, est coadministrée au patient avec l'alcool aqueux, à une concentration plasmatique maximale d'opioïde de dose unique à un patient individuel obtenue lorsque la forme posologique est administrée au patient sans coadministration de l'alcool aqueux, est égal ou inférieur à environ 5:1, de préférence égal ou inférieur à environ 4:1, plus préférablement égal ou inférieur à environ 3:1. "Coadministrer", "coadministration", et "coadministrant" désignent tous la fourniture d'une ou plusieurs substances à un patient dans une période limitée, de préférence en 180 minutes, plus préférablement en 60 minutes, même plus préférablement en 45 minutes, encore plus préférablement en 30 minutes, et plus préférablement en 15 minutes. "Forme posologique" désigne un opioïde dans un milieu, un support, un véhicule ou un dispositif convenant pour l'administration à un patient. "Forme posologique orale", désigne une forme posologique convenant pour l'administration par voie orale. Dans un mode de réalisation, les formes posologiques innovantes peuvent comprendre une structure d'administration à libération prolongée de l'opioïde, et facultativement un composant de libération immédiate pour la libération immédiate de l'opioïde. Dans un mode de réalisation, les formes posologiques de la présente invention peuvent inclure, ou exclure des antagonistes des opioïdes tel que naltrexone, naloxone ou autres antagonistes classiques des opioïdes. "Dose" désigne une unité de médicament. Classiquement, une dose est apportée par une forme posologique. Les doses peuvent être administrées aux patients selon une diversité de régimes posologiques. Les régimes posologiques courants incluent une-fois-par-jour (lxj), deux-fois-par-jour (2xj) et trois-fois-par-jour (3xJ). Les doses d' opioïdes utiles dans la pratique de la présente invention vont d'environ 0,001 mg à environ 5000 mg, de préférence d'environ 0,01 à environ 1000 mg, plus préférablement d'environ 0,1 à environ 750 mg, encore préférablement d'environ 0,5 à environ 500 mg, même plus préférablement d'environ 0,5 à environ 250 mg, encore plus préférablement d'environ 1 à environ 100 mg, et plus préférablement d'environ 1 à environ 50 mg. "Forme posologique à libération immédiate"désigne une forme posologique qui libère une quantité supérieure ou égale à environ 75 % du médicament en moins de ou en environ 45 minutes après l'administration de la forme posologique à un patient. "Une-fois-par-jour" (c'est à dire lxj) ou "deuxfois-par-jour" (c'est à dire 2xj) désigne la fréquence d'administration selon les procédés innovants. Par exemple, administration une-fois-par-jour signifie généralement administration une fois toutes les 24 heures, par exemple lxj. "Opioïde" désigne un agent qui se lie aux récepteurs des opioïdes trouvés principalement dans le système nerveux central et le tractus gastrointestinal, et est sélectionné parmi les alcaloïdes d'opium et les opioïdes semi-synthétiques ou entièrement synthétiques. Les exemples d'alcaloïdes d'opium comprennent morphine, codéine et thébaïne. Les exemples d'opioïdes semisynthétiques comprennent diamorphine (héroïne), oxycodone, hydrocodone, dihydrocodéine, hydromorphone, oxymorphone et nicomorphine. Des exemples d'opioïdes entièrement synthétiques incluent méthadone, acétate de lévométhadyle chlorhydrate (LAAM), péthidine (mépéridine), cétobémidone, propoxyphène, dextropropoxyphène, dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine et phénazocine. D'autres opioïdes sont connus de l'homme du métier. Les opioïdes préférés dans la pratique de la présente invention comprennent des opioïdes qui sont biodisponibles par voie orale. Les opioïdes plus préférés comprennent la morphine, l'hydromorphone, l'hydrocodone, l'oxymorphone et l'oxycodone. Les opioïdes comprennent des sels pharmaceutiquement acceptables, et des formes base libre ou acide libre des opioïdes conformément à l'invention. Dans des modes de réalisation, les formes posologiques à libération prolongée d'opioïdes comprennent d'environ 0,01 mg à environ 1000 mg d'opioïde, de préférence d'environ 0,1 mg à environ 500 mg, plus préférablement d'environ 0,25 mg à environ 300 mg d'opioïde, encore plus préférablement d'environ 1 mg à environ 100 mg d'opioïde. Il est à noter que la solubilité dans l'eau et/ou l'alcool aqueux des opioïdes conformes à la présente invention peut varier significativement. Dans des modes de réalisation, la quantité d'opioïde dans une forme posologique à libération prolongée peut avoir un impact positif ou négatif sur la performance de dose dumping dans de l'alcool aqueux des formes posologiques à libération prolongée et/ou des procédés apparentés conformes à la présente invention. Par exemple, dans certains modes de réalisation, de grandes quantités d'une forme d'opioïde et/ou d'une forme d'opioïde soluble dans l'alcool hautement aqueux peuvent augmenter la probabilité de dose dumping induit par l'alcool aqueux. Inversement, dans certains mode de réalisation, de grandes quantités d'une forme d'opioïde et/ou d'une forme d'opioïde insoluble dans l'alcool hautement aqueux peuvent diminuer la probabilité de dose dumping induit par l'alcool aqueux. "Structure d'administration par voie orale à libération prolongée" désigne une structure convenant pour l'administration par voie orale à un patient comprenant un ou plusieurs médicaments, dans laquelle la structure agit pour la libération, prolongée du ou des médicaments. "Structure d'administration par voie orale osmotique à libération prolongée" désigne une structure pour une forme posologique à libération prolongée par voie orale dans laquelle la structure fonctionne via un mécanisme osmotique pour libérer de manière prolongée le ou les médicaments. "Patient" désigne un animal, de préférence un mammifère, plus préférablement un humain, nécessitant une 5 intervention thérapeutique. "Sel pharmaceutiquement acceptable" désigne tout sel dont l'anion ne contribue pas significativement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel, et, en tant que tel, sont les équivalents pharmacologiques de la 10 base du médicament. Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés incluent les sels d'addition acide qui peuvent, par exemple, être formés en faisant réagir le composé médicamenteux avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que acide chlorhydrique, acide sulfurique, 15 acide fumarique, acide maléique, acide succinique, acide acétique, acide benzoïque, acide citrique, acide tartrique, acide carbonique ou acide phosphorique. Ainsi, les sels pharmaceutiquement acceptables représentatifs incluent, mais sans s'y limiter, les 20 suivants: acétate, benzène sulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromure, édétate de calcium, camsylate, carbonate, chlorure, clavulanate, citrate, dichlorhydrate, édétate, édisylate, estolate, ésylate, fumarate, gluceptate, gluconate, 25 glutamate, arsanilate de glycollyle, résorcinate d'hexyle, hydrabamine, bromhydrate, chlorhydrate, hydroxynaphthoate, iodure, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maléate, mandélate, mésylate, bromure de méthyle, nitrate de méthyle, sulfate 30 de méthyle, mucate, napsylate, nitrate, sel d'ammonium de la N-méthylglucamine, oléate, pamoate (embonate), palmitate, pantothénate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stéarate, sulfate, subacétate, succinate, tannate, tartrate, téoclate, 35 tosylate, triéthiodure et valérate. Les sels d'opioïdes pharmaceutiquement acceptables représentatifs incluent, mais sans s'y limiter, hydromorphone chlorhydrate, oxycodone chlorhydrate, morphine sulfate, oxymorphone chlorhydrate et hydrocodone bitartrate. "Courbe de concentration plasmatique de médicament" ou "courbe de concentration plasmatique du médicament", ou "courbe de concentration plasmatique" ou "profil plasmatique" ou "profil de concentration plasmatique" désignent la courbe obtenue en traçant la concentration du médicament plasmatique ou concentration plasmatique du médicament, ou concentration plasmatique en fonction du temps. Habituellement, la convention est que le point zéro sur l'échelle des temps (par convention sur l'axe des x) est le moment de l'administration du médicament ou de la forme posologique contenant le médicament au patient. "Période de temps prolongée" signifie une période de temps continue supérieure à environ 2 heures, de préférence, supérieure à environ 4 heures, plus préférablement supérieure à environ 8 heures, plus préférablement supérieure à environ 10 heures, encore plus préférablement, supérieure à environ 14 heures, le plus préférablement, supérieure à environ 14 heures et jusqu'à environ 24 heures. "Vitesse de la libération" ou "vitesse de libération" désigne la quantité d'un médicament libérée à partir d'une forme posologique par unité de temps, par exemple, milligrammes de médicament libérés par heure (mg/hr). Les vitesses de libération pour les formes posologiques peuvent être mesurées comme une vitesse de libération in vitro du médicament, c'est à dire une quantité de médicament libérée à partir de la forme posologique par unité de temps dans des conditions appropriées et dans un milieu d'essai approprié. Dans un mode de réalisation préférable, les vitesses de libération auxquelles il est fait référence ici peuvent être déterminées en plaçant une forme posologique à tester dans de l'eau déionisée dans des portoirs d'échantillons en bobine métallique ou en cage métallique attachés à un indexeur de bain USP de Type VII dans un bain-marie à température constante à 37 C. Des aliquotes des solutions pour vitesse de libération collectées à des intervalles prédéterminés, sont ensuite injectées dans un système chromatographique muni d'un détecteur d'ultraviolet d'indice de réfraction pour quantifier les quantités de médicament libérées pendant les intervalles d'essai. Dans d'autres modes de réalisation, d'autres tests de libération in vitro classiquement connus et utilisés peuvent également être utilisés dans la pratique de la présente invention, tel que l'utilisation d'un appareil USP de Type II, par exemple de Distek Premiere 5100. Dans un mode de réalisation, la forme posologique à libération prolongée de la présente invention libère une quantité inférieure ou égale à environ 80 pour cent en poids, de préférence inférieure ou égale à environ 70 pour cent en poids, plus préférablement inférieure ou égale à environ 60 pour cent en poids, même encore plus préférablement inférieure ou égale à environ 50 pour cent en poids, encore plus préférablement inférieure ou égale à environ 40 pour cent en poids, et le plus préférablement inférieure ou égale à environ 25 pour cent de la dose d'opioïde à partir de la forme posologique à libération prolongée d'opioïde telle qu'elle est mesurée en utilisant un procédé d'essai in vitro. Dans un mode de réalisation préférable, le procédé de test in vitro, tels que les procédés de test in vitro décrits ici, ou autres procédés de test in vitro classiques, comprennent un milieu de test dans lesquels la forme posologique à libération prolongée d'opioïde est placée pendant la période de test. Dans un mode de réalisation, la quantité d'opioïde libérée à partir de la forme posologique à libération prolongée d'opioïde innovante est mesuréependant une période spécifique, de préférence pendant une période d'environ 24 heures après l'initiation du procédé de test in vitro, plus préférablement pendant une durée d'environ 12 heures après l'initiation du procédé de test in vitro, et même plus préférablement pendant une période d'environ 2 heures après l'initiation du procédé de test in vitro. Dans un mode de réalisation, le milieu de test comprend de l'alcool aqueux qui contient de l'alcool. Dans un mode de réalisation préférable, le milieu de test comprend de l'alcool aqueux qui contient de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume (volume d'alcool/volume total de milieu de test), de préférence égales ou supérieures à environ 25 % volume/volume, plus préférablement égales ou supérieures à environ 30 % volume/volume, encore plus préférablement égales ou supérieures à environ 35 % volume/volume, et le plus préférablement égales ou supérieures à environ 40 % volume/volume. "Libération prolongée" ou "libérant de manière prolongée" signifie libérer de manière continue ou une libération continue d'un médicament ou d'une dose de médicament sur une période de temps prolongée. " Structure d'administration à libération prolongée" désigne un ou plusieurs éléments physiques qui permettent la libération prolongée d'un médicament ou d'une dose d'un médicament. "Forme posologique à libération prolongée" signifie un type de forme posologique qui permet la libération prolongée d'un médicament ou d'une dose d'un médicament. "Médiane, dose unique, temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale Tmax" est la médiane, obtenue sur plusieurs patients ou administrations multiples au même patient avec un washout suffisant entre les administrations pour permettre au niveaux de médicaments de diminuer jusqu'aux niveaux pré-administration, du temps écoulé à partir de l'administration à un patient d'une forme posologique comprenant un médicament jusqu'au moment auquel la Cmax pour ce médicament est obtenue directement à partir des données expérimentales sans interpolation. Dans un mode de réalisation, un rapport de la dose unique médiane, durée jusqu'à la concentration plasmatique maximale obtenue lorsque la forme posologique est coadministrée au patient avec l'alcool aqueux, à la dose unique médiane, durée jusqu'à la concentration plasmatique maximale obtenue lorsque la forme posologique à libération prolongée est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux va d'environ 0,5 à environ 1,0, de préférence d'environ 0,6 à environ 1,0, plus préférablement d'environ 0,7 à environ 1,0, le plus préférablement d'environ 0,75 à environ 1,0. "Quantité thérapeutiquement efficace" désigne la quantité de médicament qui déclenche la réponse biologique ou médicinale dans un système tissulaire, un animal ou un humain, qui est étudiée par un chercheur, un vétérinaire, un médecin ou autre clinicien, qui incluent le soulagement des symptômes de la maladie ou du désordre traité. III. Formes posologiques Dans les modes de réalisation, les formes posologiques innovantes à libération prolongée sont formulées en des formes posologiques administrables aux patients qui le nécessitent. Les formes posologiques à libération prolongée et les procédés de traitement utilisant les formes posologiques à libération prolongée vont maintenant être décrites. Il sera apprécié que les formes posologiques à libération prolongée sont de simples exemples. Une diversité de formes posologiques à libération prolongée sont appropriées pour l'utilisation dans la présente invention. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique est administrable par voie orale et est dimensionnée et formée en un comprimé ou une gélule classique. Les formes posologiques administrables par voie orale peuvent être produites conformément à une parmi une diversité d'approches différentes. Par exemple, la forme posologique peut être fabriquée sous la forme d'un système de diffusion, tel qu'un dispositif de réservoir ou un dispositif de matrice, un système de dissolution, tel que des systèmes de dissolution encapsulés (incluant par exemple, "implants sous- cutanés", et billes) et des systèmes de dissolution de matrice, et des combinaisons de systèmes de diffusion/dissolution et de systèmes de résines échangeuses d'ions, tel que décrits dans Pharmaceutical Sciences, Remington, 18ème Ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3ème Ed., pp. 1-28 (1984), Lea and Febreger, Philadelphia. Les formes posologiques osmotiques utilisent en général la pression osmotique pour produire une force d'entraînement pour imbiber le fluide dans un compartiment formé, au moins en partie, par une membrane semi-perméable qui permet la diffusion libre du fluide mais pas du médicament ou du ou des agents osmotiques, s'ils sont présents. Un avantage significatif des systèmes osmotiques est que l'opération est indépendante du pH et continue ainsi à la vitesse osmotiquement déterminée sur une période de temps prolongée même lorsque la forme posologique traverse le tractus gastro-intestinal et rencontre des microenvironnements différents ayant des pH significativement différents. Une revue de telles formes posologiques est proposée dans Santus et Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, incorporée ici à titre de référence. Les brevets U.S. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; et 5,156,850 décrivent des dispositifs osmotiques pour la délivrance continue d'agent actif. Des formes posologiques à libération prolongée dans lesquelles une composition médicamenteuse est délivrée sous la forme d'une bouillie, d'une suspension ou d'une solution à partir d'un petit orifice de sortie par l'action d'une couche expansible sont décrites dans les brevets U.S. Nos. 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; et 5,160,743, qui sont incorporés ici à titre de référence. Les dispositifs typiques incluent une couche de poussée expansible et une couche de médicament entourée par une membrane semi-perméable. Dans certaines circonstances, le couche de médicament est munie d'une sous-couche pour retarder la libération de la composition médicamenteuse dans l'environnement d'utilisation ou pour former un enrobage en anneau en conjonction avec la membrane semi- perméable. Dans un mode de réalisation, une protection supplémentaire pour la protection contre le dose dumping peut être obtenue en appliquant un enrobage gastrorésistant, de préférence qui est insoluble dans l'alcool aqueux et qui ne gonfle pas dans l'alcool aqueux et au pH gastrique, à la forme posologique à libération prolongée. Pour protéger la membrane semi-perméable, un film de matière hydrophile (tel que l'alcool polyvinylique) ou hydrophobe peut être déposé sur la membrane semi-perméable. Si la couche permet à moins d'éthanol d'entrer en contact avec la membrane semi-perméable, le gonflement de la membrane semi-perméable peut être évité ou minimisé. Un exemple de forme posologique, appelé dans l'art forme posologique à pompe osmotique élémentaire, est représenté sur la Figure 1. La forme posologique 20 représentée en écorché est également appelée pompe osmotique élémentaire (POE), et est constituée d'une membrane semi-perméable 22 qui entoure et enferme un compartiment interne 24. Le compartiment interne contient une couche à un seul composant appelée ici couche de médicament 26, comprenant une substance innovante 28 en mélange avec des excipients sélectionnés. Les excipients sont adaptés pour apporter un gradient d'activité osmotique pour attirer du fluide à partir d'un environnement externe à travers la membrane 22 et pour former une formulation de complexe délivrable par imbibition de fluide. Les excipients peuvent inclure un agent de mise en suspension approprié, également appelé ici véhicule de médicament 30, un liant 32, un lubrifiant 34, et un agent osmotiquement actif appelé osmagent 36. Des exemples de matières utiles pour ces composants peuvent être trouvés décrits tout au long de la présente demande. La membrane semi-perméable 22 de la forme posologique est perméable au passage d'un fluide externe, tel que l'eau et les fluides biologiques, mais est sensiblement imperméable au passage des composants dans le compartiment interne. Les matériaux utiles pour former la membrane sont essentiellement non délitables et sont sensiblement insolubles dans les fluides biologiques pendant la vie de la forme posologique. Les polymères représentatifs pour former la membrane semi-perméable incluent les homopolymères et les copolymères, tels que des esters de cellulose, des éthers de cellulose et des ester-éthers de cellulose. Des agents régulateurs de flux peuvent être mélangés avec le matériel constituant la membrane pour moduler la perméabilité aux fluides de la membrane. Par exemple, des agents qui produisent une augmentation marquée de la perméabilité à un fluide tel que l'eau sont souvent essentiellement hydrophiles, alors que ceux qui produisent une diminution marquée de la perméabilité à l'eau sont essentiellement hydrophobes. Des exemples d'agents régulateurs de flux incluent les alcools polyhydriques, les polyalkylène glycols, polyalkylène diols, polyesters d'alkylène glycols et similaires. Lors de l'utilisation, le gradient osmotique à travers la membrane 22 dû à la présence d'agents osmotiquement actifs provoque l'imbibition du fluide gastrique à travers la membrane, le gonflement de la couche de médicament, et la formation d'une formulation de complexe délivrable (par exemple une solution, suspension, bouillie ou autre composition pouvant s'écouler) dans le compartiment interne. La formulation de substance innovante délivrable est libérée par une sortie 38 lorsque le fluide continue à entrer dans le compartiment interne. Même lorsque la formulation de médicament est libérée de la forme posologique, le fluide continue à être attiré dans le compartiment interne, provoquant ainsi la libération continue. De cette manière, la substance innovante est libérée d'une manière prolongée et continue sur une période prolongée. La Figure 2 illustre certains modes de réalisation innovants de formes posologiques à libération prolongée. Des formes posologiques de ce type sont décrites en détail dans les brevets U.S. Nos.: 4,612,008; 5,082,668; et 5,091,190; et sont davantage décrites ci-dessous. La Figure 2 montre un mode de réalisation d'un type de forme posologique à libération prolongée, à savoir la forme posologique à libération prolongée osmotique. La première couche de médicament 30 comprend des composants osmotiquement actifs, et une quantité plus faible d'opioïde que dans la seconde couche de médicament 40. Le ou les composants osmotiquement actifs dans la première couche de composant de médicament comprennent un osmagent tel qu'un sel et un ou plusieurs osmopolymères ayant des poids moléculaires relativement bas qui présentent un gonflement lorsque du fluide est imbibé de manière à ce que la libération de ces osmopolymères à travers la sortie 60 s'effectue de manière similaire à celle de la couche de médicament 40. Des excipients additionnels tels que des liants, des lubrifiants, des antioxydants et des colorants peuvent également être inclus dans la première couche de médicament 30. La seconde couche de médicament 40 comprend l'opioïde en mélange avec des excipients sélectionnés adaptés pour créer un gradient d'activité osmotique pour déplacer un fluide d'un environnement externe à travers la membrane 20 et pour former une formulation de médicament délivrable par imbibition de fluide. Les excipients peuvent inclure un agent de mise en suspension approprié, également désigné ici par véhicule de médicament, mais pas un agent osmotiquement actif, "osmagent", tel que sel, chlorure de sodium. Il a été découvert que l'omission du sel de cette seconde couche de médicament, qui contient une proportion plus élevée de médicament global dans la forme posologique, en combinaison avec le sel dans la première couche de médicament, fournit une vitesse ascendante améliorée de libération créant une durée plus longue de vitesse ascendante. La couche de médicament 40 a une concentration supérieure d'opioïde à celle de la couche de médicament 30. Le rapport de la concentration d'opioïde dans la première couche de médicament 30 à la concentration d'opioïde dans la seconde couche de médicament 40 est de préférence maintenue inférieur à 1 et de préférence inférieur ou égal à environ 0,43 pour fournir la vitesse de libération souhaitée substantiellement ascendante. La couche de médicament 40 peut également comprendre d'autres excipients tels que des lubrifiants, des liants, etc. La couche de médicament 40, comme pour la couche de médicament 30, comprend en outre un véhicule polymère hydrophile. Le polymère hydrophile contribue à la délivrance contrôlée de l'opioïde. Des exemple représentatifs de ces polymères sont des poly(alkylène oxyde) de poids moléculaire moyen de 100.000 à 750.000, incluant poly(éthylène oxyde), poly(méthylène oxyde), poly(butylène oxyde) et poly(hexylène oxyde); et une poly(carboxyméthylcellulose) de poids moléculaire moyen 40.000 à 400.000, représentée par la poly(alcali carboxyméthylcellulose), poly(carboxy-méthylcellulose sodium), poly(carboxyméthylcellulose potassium) et poly(carboxyméthylcellulose lithium). La couche de médicament 40 peut également comprendre une hydroxypropylalkylcellulose de poids moléculaire moyen 9.200 à 125.000 pour augmenter les propriétés de délivrance de la forme posologique représentée par hydroxypropyléthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose et hydroxypropylpentylcellulose; et une poly(vinylpyrrolidone) de poids moléculaire moyen de 7.000 à 75.000 pour augmenter les propriétés d'écoulement de la forme posologique. On préfère parmi ces polymères le poly(oxyde d'éthylène) de poids moléculaire moyen 100.000 à 300.000. Les véhicules qui se délitent dans l'environnement gastrique, par exemple les véhicules biodélitables, sont particulièrement préférés. D'autres véhicules qui peuvent être incorporés dans la couche de médicament 40, et/ou la couche de médicament 30, incluent des hydrates de carbone qui présentent une activité osmotique suffisante pour être utilisés seuls ou avec d'autres osmagents. De tels hydrates de carbone comprennent des monosaccharides, disaccharides et polysaccharides. Des exemples représentatifs incluent des maltodextrines (c'est à dire des polymères de glucose produits par l'hydrolyse de l'amidon de blé) et des sucres comprenant lactose, glucose, raffinose, saccharose, mannitol, sorbitol, et similaires. Les maltodextrines préférées sont celles qui ont une équivalence de dextrose (ED) égale ou inférieur à 20, de préférence avec une ED dans la plage d'environ 4 à environ 20, et souvent de 9 à 20. La maltodextrine ayant une ED de 9 à 12 a été reconnue comme étant utile. La couche de médicament 40 et la couche de médicament 30 sera typiquement une composition sensiblement sèche, La couche de médicament 40 peut être formée à partir de particules par comminution qui produit la dimension du médicament et la dimension du polymère d'accompagnement utilisé dans la fabrication de la couche de médicament, typiquement sous la forme d'un noyau contenant le composé, conformément au mode et à la manière de la présente invention. Les moyens pour produire des particules incluent granulation, séchage par pulvérisation, tamisage, lyophilisation, concassage, broyage, broyage à jet, micronisation et découpe. Le procédé peut être mis en oeuvre avec un équipement de réduction de taille, tel qu'un moulin de micropulvérisation, un moulin de broyage à énergie de fluide, un moulin de broyage, un broyeur à cylindres, un broyeur à marteau, un broyeur à attrition, un broyeur à meules verticales, un moulin à boulets, un moulin à boulets vibreurs, un moulin pulvérisateur à impacts, un pulvérisateur centrifugeur, un concasseur primaire, et un broyeur des fines. La taille de particule peut être précisée par criblage, incluant une grille à barreaux, un crible plat, un crible vibrant, un crible à rotation, un crible à secousses, un tamis à secousses et un tamis vibrant. Les procédés et l'équipement pour préparer les particules de médicament et de support sont décrits dans le Pharmaceutical Sciences, Remington, 17ème Ed. pp. 1585-1594 (1985); le Chemical Engineers Handbook, Perry, 6ème Ed., pp. 21-13 à 21-19 (1984); le Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); et le Chemical Engineer, Nixon, pp. 94-103 (1990). La première couche de médicament 30 comprend l'agent actif en mélange avec des excipients sélectionnés adaptés pour fournir un gradient d'activité osmotique pour entraîner le fluide depuis un environnement externe à travers la membrane 20 et pour former une formulation de médicament délivrable par imbibition de fluide. Les excipients peuvent inclure un agent de mise en suspension approprié, également appelé ici véhicule de médicament et un agent osmotiquement actif, c'est à dire un "osmagent", tel qu'un sel. D'autres excipients tels que lubrifiants, liants, etc. peuvent également être inclus. Il a été trouvé de manière surprenante que lorsque la première couche de composant médicament 30 comprend un composant osmotiquement actif, et une quantité plus faible de médicament actif que dans la couche de médicament de second composant 40, une vitesse ascendante améliorée de libération peut être créée qui permet une durée plus longue de vitesse ascendante. Le composant osmotiquement actif dans la première couche de médicament comprend typiquement un osmagent et un ou plusieurs osmopolymères ayant des poids moléculaires relativement bas qui présentent un gonflement lorsque du fluide est imbibé de manière à ce que la libération de ces osmopolymères par la sortie 60 s'effectue de manière similaire à celle de la couche de médicament 40. Le rapport de la concentration d'opioïde entre la première couche de médicament et la seconde couche de médicament modifie le profil de vitesse de libération. Le profil de vitesse de libération est calculé comme étant la différence entre la vitesse de libération maximale et la vitesse de libération obtenue au premier point temporel après le début (par exemple au bout de 6 heures), divisée par la vitesse moyenne de libération entre les deux points de données. La couche de médicament 30 et la couche de médicament 40 peuvent facultativement contenir des agents tensioactifs et des agents désintégrants dans les deux couches de médicament. Des exemples d'agents tensioactifs sont ceux ayant une valeur HLB d'environ 10 à 25, tels que monostéarate de polyéthylène glycol 400, monolaurate de polyoxyéthylène-4-sorbitan, monooléate de polyoxyéthylène-20-sorbitan, monopalmitate de polyoxyéthylène-20-sorbitan, monolaurate de polyoxyéthylène-20, stéarate de polyoxyéthylène-40, oléate de sodium et similaires. Les agents désintégrants peuvent être choisis parmi amidons, argiles, celluloses, acides alginiques et gommes et amidons réticulés, celluloses et polymères. Les agents désintégrants représentatifs incluent amidon de blé, amidon de pomme de terre, croscarmellose, crospovidone, glycolate d'amidon sodique, Veegum HV, méthylcellulose, agar, bentonite, carboxyméthylcellulose, acide alginique, gomme guar et similaires. La membrane 20 est formée de manière à être perméable au passage d'un fluide externe, tel que l'eau et les fluides biologiques, et est sensiblement imperméable au passage de la palipéridone, de l'osmagent, de l'osmopolymère et similaires. En tant que telle, elle est semi-perméable. Les compositions sélectivement semi-perméables utilisées pour constituer la membrane 20 sont essentiellement non délitables et sensiblement insolubles dans les fluides biologiques pendant la durée de vie de la forme posologique. Les polymères représentatifs pour constituer la membrane 20 comprennent des homopolymères semi- perméables, des copolymères semi-perméables et similaires. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, les compositions peuvent comprendre des esters de cellulose, des éthers de cellulose, et des ester-éthers de cellulose. Les polymères cellulosiques ont typiquement un degré de substitution, D.S. sur leur unité anhydroglucose de supérieur à 0 jusqu'à 3 inclus. On désigne par degré de substitution le nombre moyen de groupes hydroxyle présents à l'origine sur l'unité anhydroglucose qui sont remplacés par un groupe substituant, ou convertis en un autre groupe. L'unité anhydroglucose peut être partiellement ou complètement substituée par des groupes tels que acyle, alcanoyle, alcénoyle, aroyle, alkyle, alkoxy, halogène, carboalkyle, carbamate d'alkyle, carbonate d'alkyle, sulfonate d'alkyle, sulfamate d'alkyle, des groupes formant des polymères semi-perméables, et similaires. Les compositions semi-perméables incluent typiquement un membre sélectionné dans le groupe consistant en acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, mono-, di- et tri-alcanylates de cellulose, mono-, di- et trialcénylates, mono-, di- et tri-aroylates et similaires. Les exemples de polymères peuvent inclure, par exemple acétate de cellulose, ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en acétyle de 32 à 39,9 %; du diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35 %, du triacétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 34 à 44,8 %, et similaires. Des polymères cellulosiques plus spécifiques incluent le propionate de cellulose ayant une D.S. de 1,8 et une teneur en propionyle de 38,5 %; acétate propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7 % et une teneur en acétyle de 39 à 42 %; acétate propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en propionyle de 39,2 à 45 %, et une teneur en hydroxyle de 2,8 à 5,4 %; acétate butyrate de cellulose ayant une D.S. de 1,8 et une teneur en acétyle de 13 à 15 %, et une teneur en butyryle de 34 à 39 %; acétate butyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29 %, une teneur en butyryle de 17 à 53 %, et une teneur en hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; triacylates de cellulose ayant une D.S de 2, 6 à 3 tels que trivalérate de cellulose, trilamate de cellulose, tripalmitate de cellulose, trioctanoate de cellulose, et tripropionate de cellulose; des diesters de cellulose ayant une D.S. de 2,2 à 2,6 tels que disuccinate de cellulose, dipalmitate de cellulose, dioctanoate de cellulose, dicaprylate de cellulose, et similaires; des esters mixtes de cellulose tels que acétate valérate de cellulose, acétate succinate de cellulose, propionate succinate de cellulose, acétate octanoate de cellulose, valérate palmitate de cellulose, acétate heptanoate de cellulose, et similaires. Des polymères semi-perméables sont décrits dans le brevet U.S. No. 4.077.407 et ils peuvent être synthétisés selon les procédés décrits dans l'Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325 à 354, 1964, publiée par lnterscience Publishers, Inc., New York. Les polymères semi-perméables additionnels pour la constitution de la membrane semi-perméable peuvent comprendre, par exemple, acétaldéhyde diméthyl acétate de cellulose; acétate éthylcarbamate de cellulose; acétate méthylcarbamate de cellulose; diméthylaminoacétate de cellulose; polyamide semi-perméable; polyuréthanes semi-perméables; polystyrènes sulfonés semi-perméables; polymères réticulés sélectivement semi-perméables formés par la coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation tels que décrit dans les brevets U.S. Nos. 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006; et 3.546.142; des polymères semi-perméables tels que décrits dans le brevet U.S. No. 3.133.132; des dérivés de polystyrène semi-perméables; poly (styrènesulfonate de sodium) semi- perméable; poly (chlorure de vinylbenzyltriméthylammonium) semi-perméable; des polymères semi-perméables, présentant une perméabilité aux fluides de 10-5 à 10-2 (cc. mil/cm hr.atm) exprimée par les différences en atmosphère de pression hydrostatique ou osmotique à travers une membrane semi-perméable. Les polymères sont connus dans l'art par les brevets U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; et 4.160.020; et dans le Handbook of Common Polymers, par Scott, J. R., et Roff, W. J., 1971, publié par CRC Press, Cleveland. Ohio. La membrane 20 peut également comprendre un agent régulateur de flux. L'agent régulateur de flux est un composé ajouté pour aider à la régulation de la perméabilité de fluide ou le flux à travers la membrane 20. L'agent régulateur de flux peut être un agent d'augmentation du flux ou un agent de diminution du flux. L'agent peut être présélectionné pour augmenter ou diminuer le flux de liquide. Les agents qui produisent une augmentation marquée de la perméabilité à des fluides tels que l'eau sont souvent essentiellement hydrophiles, alors que ceux qui produisent une diminution marquée à des fluides tels que l'eau sont essentiellement hydrophobes. La quantité de régulateur dans la membrane 20 lorsqu'il y est incorporé de manière générale est d'environ 0,01 % à 20 % en poids ou supérieure. Les agents régulateurs de flux dans un mode de réalisation qui augmentent le flux incluent, par exemple, alcools polyhydriques, polyalkylène glycols, polyalkylènediols, polyesters d'alkylène glycols, et similaires. Les augmenteurs de flux typiques incluent polyéthylène glycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly(éthylène glycol-co-propylène glycol), et similaires; des glycols de bas poids moléculaires tels que polypropylène glycol, polybutylène glycol et polyamylène glycol: les polyalkylènediols tels que poly(1,3-propanediol), poly(1,4-butanediol), poly(1,6-hexanediol), et similaires; diols aliphatiques tels que 1,3-butylène glycol, 1,4-pentaméthylène glycol, 1,4- hexaméthylène glycol, et similaires; alkylène triols tels que glycérine, 1,2,3- butanetriol, 1,2,4-hexanetriol, 1,3,6- hexanetriol et similaires; esters tels que dipropionate d'éthylène glycol, butyrate d'éthylène glycol, dipropionate de butylène glycol, esters acétate de glycérol, et similaires. Les agents de diminution du flux représentatifs incluent, par exemple, des phthalates substitués par un alkyle ou un alkoxy ou avec conjointement un groupe alkyle et un groupe alkoxy tel que phthalate de diéthyle, phthalate de diméthoxyéthyle, phthalate de diméthyle, et [di(2-éthylhexyl)phthalate], des phthalates d'aryles tels que phthalate de triphényle, et phthalate de butyle benzyle; des sels insolubles tels que sulfate de calcium, sulfate de baryum, phosphate de calcium, et similaires; des oxydes insolubles tels que l'oxyde de titane; des polymères sous forme de poudres, granules et similaires tels que polystyrène, polyméthylméthacrylate, polycarbonate, et polysulfone; des esters tels que des esters d'acide citrique estérifiés avec des groupes alkyle à longue chaîne; des matières de charge inertes et substantiellement imperméables à l'eau; des résines compatibles avec les matériaux constituant les membranes à base de cellulose, et similaires. D'autres matériaux qui peuvent être utilisés pour former la membrane 20pour apporter des propriétés de flexibilité et d'élongation à la paroi, pour rendre la membrane moins fragile à non fragile et pour la rendre résistante à la déchirure, incluent par exemple des plastifiants phthalates tels que phthalate de dibenzyle, phthalate de dihexyle, phthalate de butyle octyle, phthalates à chaîne linéaire de six à onze carbones, phthalate de di-isononyle, phthalate de di-isodécyle et similaires. Les agents plastifiants incluent des non- phthalates tels que triacétine, azélate de dioctyle, tallate époxydé, trimellitate de tri-isooctyle, triméllitate de tri-isonononyle, acétate isobutyrate de saccharose, huile de soja époxydée et similaires. La quantité de plastifiant dans une membrane lorsqu'il y est incorporé est d'environ 0, 01 % en poids à 20 % en poids ou supérieure. La couche de poussée 50 comprend une couche expansible au contact de l'arrangement lamellaire avec la seconde couche de médicament 40 comme illustré sur la Figure 2. La couche de poussée 50 comprend un polymère qu'imbibe un fluide aqueux ou biologique et qui gonfle pour pousser la composition de médicament par la sortie du dispositif. La couche expansible comprend dans un mode de réalisation une composition hydroactivée qui gonfle en présence d'eau, telle que celle qui est présente dans les fluides gastriques. De manière commode, elle peut comprendre une composition osmotique comprenant un soluté osmotique qui présente un gradient de pression osmotique à travers la membrane semi-perméable contre un fluide externe présent dans l'environnement d'utilisation. Dans un autre mode de réalisation, la couche hydroactivée comprend un hydrogel qui s'imbibe de et/ou absorbe le fluide dans la couche à travers la membrane semi-perméable extérieure. La membrane semi-perméable est non toxique. Elle maintient sont intégrité physique et chimique pendant le fonctionnement et elle est essentiellement exempte d'interactions avec la couche expansible. La couche expansible dans un mode de réalisation préféré comprend une couche hydroactive comprenant un polymère hydrophile également connu sous le nom d'osmopomymères. Les osmopolymères présentent des propriétés d'imbibition de fluide. Les osmopolymères sont des polymères hydrophiles susceptibles de gonfler, lesquels osmopolymères interagissent avec l'eau et les fluides biologiques aqueux et gonflent ou s'expansent à un état d'équilibre. Les osmopolymères ont la faculté de gonfler dans l'eau et les fluides biologiques et de retenir une portion significative du fluide imbibé dans la structure du polymère. Les osmopolymères peuvent être non réticulés ou réticulés. Les polymères hydrophiles pouvant gonfler sont légèrement réticulés dans un mode de réalisation, de telles réticulations étant formées par des liaisons covalentes ou ioniques ou des régions cristallines de résidus après gonflement. Les osmopolymères peuvent être d'origine végétale, animale ou synthétique. Les osmopolymères sont des polymères hydrophiles. Les polymères hydrophiles convenant pour la présente utilisation incluent le poly(hydroxy-alkyl méthacrylate) ayant un poids moléculaire de 30.000 à 5.000.000; la poly (vinylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 10.000 à 360.000; des hydrogels anioniques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; l'alcool polyvinylique ayant un faible résidu acétate, réticulé avec du glyoxal, du formaldéhyde, ou du glutaraldéhyde et ayant un degré de polymérisation de 200 à 30.000; un mélange de méthyl cellulose, d'agar réticulé et de carboxyméthyl cellulose; un mélange d'hydroxypropyl méthylcellulose et de carboxyméthylcellulose sodium; un mélange d'hydroxypropyl éthylcellulose et de carboxyméthyl cellulose sodium, un mélange de carboxyméthylcellulose sodium et de méthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodium; carboxyméthylcellulose potassium; un copolymère gonflant dans l'eau, insoluble dans l'eau, formé à partir d'une dispersion de copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec du styrène, de l'éthylène, du propylène, du butylène ou de l'isobutylène réticulé avec 0,001 à environ 0,5 moles d'agent de réticulation saturé par mole d'anhydride maléique par copolymère; des polymères de N--vinyl lactames pouvant gonfler avec l'eau; du gel polyoxyéthylène-polyoxypropylène; de la gomme de caroube; du gel polyacrylique; du gel polyester; du gel polyurée; du gel polyéther, du gel polyamide; du gel polycellulosique; du gel polygum; des hydrogels initialement secs qui s'imbibent de et absorbent l'eau qui pénètre dans l'hydrogel vitreux et abaisse sa température de transition vitreuse; et similaires. Les représentants d'autres osmopolymères sont des polymères qui forment des hydrogels tels que CarbopolTM, carboxypolymère acide, un polymère d'acide acrylique, réticulé avec un polyallyl saccharose, également connu sous le nom de carboxypolyméthylène, et un polymère carboxyvinyle ayant un poids moléculaire de 250.000 à 4.000.000; polyacrylamides Cyanamer'M; polymères d'anhydride indène maléique réticulés pouvant gonfler avec l'eau; acide polyacrylique Good-riteTM ayant un poids moléculaire de 80.000 à 200.000; polymère de polyéthylène oxyde PolyoxTM ayant un poids moléculaire de 100.000 à 5.000.000 et supérieur; et des copolymères d'amidon greffés; polysaccharides polymère acrylate Aqua-KeepsTM composés d'unités de glucose condensées telles que polygluran réticulé diester; et similaires. Des polymères représentatifs qui forment des hydrogels sont connus dans l'art antérieur dans le brevet U.S. No. 865,108; le brevet U.S. No. 4,002,173; le brevet U.S. No. 4,207,893; et dans le Handbook of Common Polymers, par Scott et Roff, publié par Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. La quantité d'osmopolymère comprenant une couche hydroactivée peut aller d'environ 5 % à 100 %. La couche expansible dans une autre fabrication peut comprendre un composé osmotiquement efficace qui comprend des composés inorganiques et organiques qui présentent un gradient de pression osmotique à travers une membrane semi-perméable contre un fluide externe. Les composés osmotiquement efficaces, comme pour les osmopolymères, s'imbibent de fluide dans le système osmotique, rendant ainsi disponible le fluide pour pousser contre la paroi interne, c'est à dire dans certains modes de réalisation, la couche de barrière et/ou la membrane de la gélule rigide ou souple pour pousser l'agent actif à partir de la forme posologique. Les composés osmotiquement efficaces sont connus également comme solutés osmotiquement efficaces, et également comme osmagents. Les solutés osmotiquement efficaces qui peuvent être utilisés incluent sulfate de magnésium, chlorure de magnésium, sulfate de potassium, sulfate de sodium, sulfate de lithium, phosphate acide de potassium, mannitol, urée, inositol, succinate de magnésium, acide tartrique, hydrates de carbone tels que raffinose, saccharose, glucose, lactose, sorbitol, et leurs mélanges. La quantité d'osmagent peut aller d'environ 5 % à 100 % du poids de la couche. La couche expansible comprend facultativement un osmopolymère et un osmagent avec la quantité totale d'osmopolymère et d'osmagent égale à 100 %. Des solutés osmotiquement efficaces sont connus dans l'art antérieur tels que décrits dans le brevet U.S. No. 4.783.337. La sous-couche protectrice, paroi interne 90, est perméable au passage de fluide entrant dans le compartiment défini par la membrane 20. La paroi 90 apporte une fonction lubrifiante qui facilite le mouvement de la première couche de médicament 30, de la seconde couche de médicament 40 et de la couche de poussée 50 vers la sortie 60. La paroi 90 peut être constituée par des matériaux et des excipients hydrophiles. La paroi 90 favorise la libération de la composition de médicament à partir du compartimen,t et réduit la quantité de composition médicamenteuse résiduelle restant dans le compartiment à la fin de la période de délivrance, en particulier lorsque la bouillie, la suspension ou la solution de composition médicamenteuse qui est dispensée est hautement visqueuse pendant la période de temps dans laquelle elle est dispensée. Dans des formes posologiques avec des agents hydrophobes et sans paroi intérieure, il a été observé que des quantités résiduelles significatives de médicament peuvent rester dans le dispositif après que la période de délivrance se soit écoulée. Dans certains exemples, des quantités de 20 % ou supérieures peuvent rester dans la forme posologique à la fin d'une période de vingt-quatre heures lorsqu'elles sont testées dans un essai de vitesse de libération. En particulier dans le cas de composés actifs ayant un coût élevé, une telle amélioration présente des avantages économiques substantiels étant donné qu'il n'est pas nécessaire de charger la couche de médicament avec un excès de médicament pour s'assurer que la quantité minimale de médicament nécessaire sera délivrée. La membrane interne 90 peut être formée en un revêtement appliqué sur le noyau comprimé. La paroi 90 peut typiquement avoir une épaisseur de 0,01 à 5 mm, plus typiquement une épaisseur de 0,5 à 5mm, et elle comprend un élément sélectionné parmi hydrogels, gélatine, polyéthylène oxydes de bas poids moléculaire, par exemple PM inférieur à 100.000, hydroxyalkylcelluloses, par exemple, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy-isopropylcellulose, hydroxybutylcellulose et hydroxyphénylcellulose, et hydroxyalkyl alkylcelluloses, par exemple, hydroxypropyl méthylcellulose, et leurs mélanges. Les hydroxyalkylcelluloses comprennent des polymères ayant un poids moléculaire moyen de 9.500 à 1.250.000. Par exemple, des hydroxypropyl celluloses ayant des poids moléculaires moyens de 80.000 à 850.000 sont utiles. La paroi 90 peut être préparée à partir de solutions ou suspensions classiques des matières mentionnées ci-dessus dans des solvants aqueux ou des solvants organiques inertes. Le matériaux préférés pour la paroi 90 incluent hydroxypropyl cellulose, hydroxyéthyl cellulose, hydroxypropyl méthyl cellulose, povidone [poly(vinylpyrrolidone)], polyéthylène glycol et leurs mélanges. Les plus préférés sont des mélanges d'hydroxypropyl cellulose et de povidone, préparés dans des solvants organiques, en particulier des solvants organiques polaires tels que des alcanols inférieurs ayant 1 à 8 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, des mélanges d'hydroxyéthyl cellulose et d'hydroxypropyl méthyl cellulose préparés en solution aqueuse, et des mélanges d'hydroxyéthyl cellulose et de polyéthylène glycol préparés en solution aqueuse. Le plus préférablement, la paroi 90 comprend un mélange d'hydroxypropyl cellulose et de povidone préparé dans de l'éthanol. Il est préféré que la paroi 90 comprenne entre environ 50 % et environ 90 % d'hydroxypropylcellulose identifié comme EF ayant un poids moléculaire moyen d'environ 80.000 et entre environ 10 % et environ 50 % de polyvinylpyrrolidone identifiée comme K29-32. Avantageusement, le poids de la paroi 90 appliqué au noyau comprimé peut être corrélé avec l'épaisseur de la paroi 90 et le médicament résiduel restant dans une forme posologique dans un essai de vitesse de libération tel que décrit ici. En tant que telle, pendant les opérations de fabrication, l'épaisseur de la paroi 90 peut être contrôlée en contrôlant le poids de la paroi 90 incorporé pendant l'opération d'enrobage. Lorsque la paroi 90 est formée en une sous-couche, par exemple en enrobant sur le composite comprimé incluant une ou la totalité parmi la première couche de médicament, la seconde couche de médicament et la couche de poussée, la paroi 90 peut combler les irrégularités de surface formées sur le noyau par le processus de compression. La surface externe lisse obtenue facilite le glissement entre le noyau composite enrobé et la membrane semi-perméable pendant la délivrance du médicament, avec comme résultat une quantité inférieure de composition résiduelle de médicament restant dans le dispositif à la fin de la période d'administration. Lorsque la paroi 90 est constituée d'un matériau gélifiant, le contact avec l'eau dans l'environnement d'utilisation facilite la formation de l'enrobage interne gel ou de type gel ayant une viscosité qui peut favoriser et augmenter le glissement entre la membrane 20 et la couche de médicament 30 et la couche de médicament 40. L'enrobage en turbine peut être avantageusement utilisé pour fournir la forme posologique finale, sauf pour l'orifice de sortie. Dans le système d'enrobage en turbine, la composition constituant la paroi pour la paroi ou la membrane, selon le cas, est déposée par pulvérisations successives de la composition de membrane appropriée sur le noyau tri-couche ou multicouche comprimé comprenant les couches de médicament, la couche de barrière facultative et la couche de poussée, accompagnée par le gyrofinissage dans une turbine rotative. Une turbine d'enrobage est utilisée du fait de sa disponibilité à l'échelle commerciale. D'autres techniques peuvent être utilisées pour l'enrobage du noyau comprimé. Une fois enrobée, la membrane est séchée dans un four à air pulsé ou dans un four à température et humidité contrôlée pour débarrasser la forme posologique du ou des solvants utilisés dans la fabrication. Les conditions de séchage seront classiquement choisies en fonction de l'équipement disponible, des conditions ambiantes, des solvants, des enrobages, de l'épaisseur de l'enrobage, et similaires. D'autres techniques d'enrobage peuvent également être utilisées. Par exemple, la membrane ou les parois de la forme posologique peuvent être formées selon une technique utilisant le procédé d'enrobage par pulvérisation sur comprimés en suspension dans l'air. Ce procédé consiste à suspendre et faire tourbillonner le noyau comprimé dans un courant d'air et avec la composition constituant la membrane semi-perméable, jusqu'à ce que la membrane soit appliquée au noyau. Le procédé de mise en suspension dans l'air est bien adapté pour former indépendamment la membrane de la forme posologique. Le procédé de mise en suspension dans l'air est décrit dans le brevet U.S. No. 2,799,241; dans le J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); et, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forme posologique peut également être enrobée avec une enrobeuse à suspension dans l'air Wurster , par exemple, en utilisant par exemple du dichlorure de méthylène méthanol comme cosolvant pour le matériau constituant la membrane. Une enrobeuse à suspension dans l'air Aeromatic peut être utilisée en employant un cosolvant. Dans un mode de réalisation, la forme posologique à libération prolongée de la présente invention est munie d'au moins une sortie 60 comme représenté sur la Figure 2. La sortie 60 coopère avec le noyau comprimé pour la libération uniforme du médicament à partir de la forme posologique. La sortie peut être mise en place pendant la fabrication de la forme posologique ou pendant la délivrance du médicament par la forme posologique dans un environnement d'utilisation fluide. Un ou plusieurs orifices de sortie sont percés dans la couche finale de médicament de la forme posologique, et les surcouches solubles dans l'eau facultatives, qui peuvent être colorées (par exemple enrobages colorés Opadry) ou claires (par exemple, Opadry Clear), peuvent être revêtus sur la forme posologique pour fournir la forme posologique finale. La sortie 60 peut inclure un orifice qui est formé ou formable avec une substance ou un polymère qui se délite, se dissout ou est lixivié à partir de la membrane externe pour former ainsi un orifice de sortie. La substance ou le polymère peut inclure, par exemple, un acide poly(glycolique) ou un acide poly(lactique) délitable dans la paroi semi-perméable; un filament gélatineux; un poly(alcool vinylique) éliminable par l'eau; un composé lixiviable, tel qu'un formateur de pores éliminable par fluide sélectionné dans le groupe consistant en sel inorganique et organique, oxyde et hydrate de carbone. Une sortie, ou une pluralité de sorties, peut être formé en lixiviant un élément sélectionné dans le groupe consistant en sorbitol, lactose, fructose, glucose, mannose, galactose, talose, chlorure de sodium, chlorure de potassium, citrate de sodium et mannitol pour fournir un orifice à pore de sortie dimensionné pour une libération uniforme. La sortie peut avoir une forme quelconque, telle qu'arrondie, triangulaire, carrée, elliptique et similaires pour une libération de dose mesurée de manière uniforme, d'un médicament à partir de la forme posologique. La forme posologique à libération prolongée peut être produite avec une ou plusieurs sorties en relation espacée ou une ou plusieurs surfaces de la forme posologique à libération prolongée. La perforation, incluant la perforation mécanique et au laser, à travers la membrane semi-perméable, peut être utilisée pour former l'orifice de sortie. De telles sorties et l'équipement pour former de telles sorties sont décrits dans le brevet U.S. No. 3,916,899, par Theeuwes et Higuchi et dans le brevet U.S. No. 4,088,864, par Theeuwes et al. Il est actuellement préféré d'utiliser deux sorties de diamètres égaux. Dans un mode de réalisation préféré, la sortie 60 pénètre à travers la sous-couche 90, si elle existe, jusqu'à la couche 30. Des formes posologiques conformes aux modes de réalisation décrits sur la Figure 1 sont fabriquées avec des techniques standards. Par exemple, la forme posologique peut être fabriquée selon la technique de granulation par voie humide. Dans la technique de granulation par voie humide, le médicament et le véhicule sont mélangés en utilisant un solvant organique, tel que de l'éthanol anhydre dénaturé, comme fluide de granulation. Les ingrédients restants peuvent être dissous dans une partie du fluide de granulation, tel que le solvant décrit ci-dessus, et ce dernier mélange humide préparé est lentement ajouté au mélange de médicament en mélangeant continuellement dans le mélangeur. Le fluide de granulation est ajouté jusqu'à ce qu'un mélange humide soit produit, lequel mélange de masse humide est ensuite forcé à travers un tamis prédéterminé sur des plateaux à four. Le mélange est séché pendant 18 à 24 heures entre 24 C et 35 C dans un four à air pulsé. Les granules séchés sont ensuite calibrés. Ensuite, du stéarate de magnésium, ou un autre lubrifiant approprié, est ajouté à la granulation de médicament, et la granulation est placée dans les cuves de broyage et mélangée dans une cuve de broyage pendant 10 minutes. La composition est pressée en une couche, par exemple, dans une presse Manesty ou une presse Korsch LCT. Pour un noyau tricouche, les granules ou les poudres des compositions de couche de médicament et de composition de couche de poussée sont placées séquentiellement dans un moule de dimension appropriée avec des étapes de compression intermédiaires appliquées à chacune des deux premières couches, suivies par une étape de compression finale après que la dernière couche soit ajoutée au moule pour former le noyau tricouche. La compression intermédiaire s'effectue typiquement sous une force d'environ 50 à 100 newtons. La compression de stade final s'effectue typiquement à une force de 3500 newtons ou supérieure, souvent 3500 à 5000 newtons. Les noyaux comprimés sont alimentés dans une presse d'enrobeuse à sec, par exemple une presse Kilian Dry Coater, et ensuite enrobés avec les matériaux de membrane comme décrit ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation, le médicament et les autres ingrédients comprenant la couche de médicament sont mélangés et pressés en une couche solide. La couche possède des dimensions qui correspondent aux dimensions internes de la surface que la couche doit occuper dans la forme posologique, et elle possède également des dimensions correspondant à la couche de poussée, si elle est incluse, pour y former un arrangement de contact. Le médicament et les autres ingrédients peuvent également être mélangés avec un solvant et mélangés sous une forme solide ou semi-solide par des procédés classiques, tel que le moulin à boulets, le calandrage, l'agitation ou le moulin à rouleaux, et ensuite pressés en une forme présélectionnée. Ensuite, si elle est incluse, une couche de composition d'osmopolymère est placée en contact avec la couche de médicament d'une manière similaire. Le feuilletage de la formulation de médicament et la couche d'osmopolymère peuvent être fabriqués avec les techniques classiques de presse en deux couches. Un procédé analogue peut être suivi pour la préparation du noyau tricouche. Les noyaux comprimés peuvent ensuite être enrobés avec le matériau de paroi et le matériau de membrane semi-perméable comme décrit ci-dessus. Un autre procédé de fabrication qui peut être utilisé comprend le mélange des ingrédients en poudre pour chaque couche dans un granulateur à lit fluidisé. Après avoir mélangé à sec les ingrédients en poudre dans le granulateur, un fluide de granulation, par exemple de la poly(vinylpyrrolidone) dans de l'eau est pulvérisé sur les poudres. Les poudres enrobées sont ensuite séchées dans le granulateur. Ce procédé granule tous les ingrédients qui y sont présents tout en ajoutant le fluide de granulation. Après le séchage des granules, un lubrifiant, tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, est mélangé dans la granulation en utilisant un mélangeur, par exemple un mélangeur-V ou un mélangeur à plateaux. Les granules sont ensuite pressés de la manière décrite ci-dessus. Des exemples de solvants convenant pour la fabrication de composants de formes posologiques comprennent des solvants aqueux ou organiques inertes qui n'affectent pas de manière défavorable les matières utilisées dans le système. Les solvants incluent de manière élargie, des éléments choisis parmi le groupe consistant en solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, aromatiques, hétérocycliques et leurs mélanges. Les solvants typiques incluent acétone, diacétone alcool, méthanol, éthanol, alcool isopropylique, alcool butylique, acétate de méthyle, acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n-butyle, méthyl isobutyl cétone, méthyl propyl cétone, nhexane, n-heptane, éther monoéthylique d'éthylène glycol, acétate de monoéthyle d'éthylène glycol, dichlorure de méthylène, dichlorure d'éthylène, dichlorure de propylène, tétrachlorure de carbone nitroéthane, nitropropane tétrachloroéthane, éther d'éthyle, éther d'isopropyle, cyclohexane, cyclooctane, benzène, toluène, pétrole, 1,4-dioxane, tétrahydrofurane, diglyme, eau, des solvants aqueux contenant des sels inorganiques tels que chlorure de sodium, chlorure de calcium, et similaires, et leurs mélanges tels que acétone et eau, acétone et méthanol, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et méthanol, et dichlorure d'éthylène et méthanol. Une considération importante dans la pratique de la présente invention est l'état physique de l'opioïde à délivrer par la forme posologique. Dans certains modes de réalisation, les opioïdes peuvent être à l'état de bouillie ou de liquide. Dans de tels cas, les formes posologiques solides peuvent ne pas être appropriées pour l'utilisation dans la pratique de la présente invention. A la place, des formes posologiques capables de délivrer des substances à l'état de bouillie ou de liquide doivent être utilisées. La présente invention propose une formulation liquide de substances pour l'utilisation avec des dispositifs osmotiques par voie orale. Les dispositifs osmotiques par voie orale pour délivrer des formulations liquides et des procédés pour les utiliser sont connus dans l'art, par exemple comme décrit et revendiqué dans les brevets U.S. suivants détenus par ALZA corporation: 6,419,952; 6,174,547; 6,551,613; 5,324,280; 4,111,201; et 6,174,547. Des procédés d'utilisation de dispositifs osmotiques pour voie orale pour délivrer des agents thérapeutiques à une vitesse de libération ascendante peuvent être trouvés dans les demandes internationales numéros WO 98/06380, WO 98/23263, et WO 99/62496. Des exemples de véhicules liquides pour la présente invention incluent des solvants lipophiles (par exemple huiles et lipides), des surfactifs et des solvants hydrophiles. Des exemples de solvants hydrophiles, par exemple, incluent, mais sans s'y imiter, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-Decyl Alcohol, Caprol 10G100, Oleic Acid, Vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, Lauryl Alcohol, Captex 355EP, Captex 500, Capylic/Caplic Triglyceride, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, Isopropyl Nyristate, Caprol PGE 860, Olive Oil, Plurol Oleique, Peanut Oil, Captex 300 Low C6, et Capric Acid. Des exemples d'agents tensioactifs, par exemple, incluent, mais sans s'y limiter, Vitamin E TPGS, Cremophor (grades EL, EL-P, et RH40), Labrasol, Tween (grades 20, 60, 80), Pluronic (grades L-31, L-35, L-42, L-64, et L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15, et Span (grades 20, et 80). Des exemples de solvants hydrophiles incluent, mais sans s'y limiter, Isosorbide Dimethyl Ether, Polyethylene Glycol (PEG grades 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000, et 8000) et Propylene Glycol (PG). L'homme du métier comprendra que toute formulation comprenant une dose suffisante d'opioïde solubilisé dans un véhicule liquide convenant pour l'administration à un sujet et pour l'utilisation dans un dispositif osmotique peut être utilisée dans la présente invention. Dans un exemple de mode de réalisation de la présente invention, le véhicule liquide est PG, Solutol, Cremophor EL, ou une de leurs combinaisons. La formulation liquide selon la présente invention peut également comprendre, par exemple, des excipients additionnels tels qu'un antioxydant, un facilitateur de perméation et similaires. Les antioxydants peuvent être fournis pour ralentir ou stopper effectivement la vitesse de toute matière auto-oxydable présente dans la gélule. Des antioxydants représentatifs peuvent inclure un membre sélectionné dans le groupe consistant en acide ascorbique; alpha tocophérol; palmitate d'ascorbyle; ascorbates; isoascorbates; hydroxyanisole butylée; hydroxytoluène butylé; acide nordihydroguiarétique; esters d'acide allylique comprenant au moins 3 atomes de carbone comprenant un membre sélectionné dans le groupe consistant en gallate de propyle, gallate d'octyle, gallate de décyle; 6-éthoxy-2,2,4-triméthyl-1,2-dihydroquinoline; N-acétyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophénol; butyl tyrosine; 3-tert-butyl-4-hydroxy-anisole; 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole; 4-chloro-2,6-ditert-butyl phénol; 2,6-ditert-butyl-p-méthoxy phénol; 2,6-ditert-butyl-p-crésol; antioxydants polymères; sels trihydroxybutyro-phénone physiologiquement acceptables de l'acide ascorbique, acide érythorbique, et acétate d'ascorbyle; ascorbate de calcium; ascorbate de sodium; bisulfite de sodium; et similaires. La quantité d'antioxydant utilisée pour les présentes applications, par exemple, peut être d'environ 0, 001 % à 25 % du poids total de la composition présente dans la lumière. Des antioxydants sont connus dans l'art antérieur dans les brevets U.S. Nos. 2,707,154; 3,573,936; 3,637,772; 4,038,434; 4,186,465 et 4,559,237, chacun d'entre eux est incorporé dans la présente par voie de référence dans son intégralité pour toutes les applications. La formulation liquide innovante peut comprendre des facilitateurs de perméation qui facilitent l'absorption du médicament dans l'environnement d'utilisation. De tels facilitateurs peuvent, par exemple, ouvrir ce que l'on appelle les jonctions étanches dans letractus gastro-intestinal ou modifier l'effet de composants cellulaires, telle qu'une p-glycoprotéine et similaires. Des facilitateurs appropriés peuvent inclure des sels de métaux alcalins ou de l'acides salicylique, tel que le salicylate de sodium, d'acide caprique ou caprylique, tel que le caprylate de sodium ou le caprate de sodium, et similaires. Les facilitateurs peuvent inclure, par exemple, les sels biliaires, tel que le désoxycholate de sodium. Divers modulateurs de p-glycoprotéines sont décrits dans les brevets U.S. Nos. 5,112,817 et 5,643,909. Divers autres composants et matériaux pour faciliter l'absorption sont décrits dans le brevet U.S. No. 5,824,638. Les facilitateurs peuvent être utilisés soit seuls soit en mélanges en combinaison avec d'autres facilitateurs. Dans certains modes de réalisation, les substances innovantes sont administrées sous la forme d'une préparation auto-émulsifiante. Comme les autres véhicules liquides, l'agent tensioactif sert à prévenir l'agrégation, diminuer la tension d'interface entre les constituants, améliorer l'écoulement libre des constituants, et amortir l'incidence de la rétention des constituants dans la forme posologique. La formulation de l'émulsion de la présente invention comprend un surfactif qui provoque l'émulsification. Des exemples de surfactifs peuvent aussi inclure, par exemple, en plus des surfactifs mentionnés plus haut, un membre sélectionné dans le groupe formé par l'huile de ricin polyoxyéthylénée comprenant de l'oxyde d'éthylène à la concentration de 9 à 15 moles, le monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné, les mono et tristéarates comprenant 20 moles d'oxyde d'éthylène, le monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné comprenant 4 moles d'oxyde d'éthylène, le trioléate de sorbitan polyoxy-éthyléné comprenant 20 moles d'oxyde d'éthylène, le lauryléther polyoxyéthyléné, l'acide stéarique polyoxyéthyléné comprenant de 40 à 50 moles d'oxyde d'éthylène, L'alcool stéarique polyoxyéthyléné comprenant 2 moles d'oxyde d'éthylène, et l'alcool oléylique polyoxyéthyléné comprenant 2 moles d'oxyde d'éthylène. Les surfactifs sont disponibles auprès de Atlas Chemical Industries. Les formulations des médicaments émulsifiés de la présente invention peuvent inclure initialement une huile et un agent tensioactif non inoinque. La phase huileuse de l'émulsion comprend une quelconque huile pharmaceutiquement acceptable qui n'est pas miscible avec l'eau. L'huile peut être un liquide alimentaire comme un ester non polaire ou un acide gras insaturé, des dérivés de tels esters, ou des mélanges de tels esters. L'huile peut être d'origine végétale, minérale, animale ou marine. Des exemples d'huiles non toxiques peuvent aussi inclure, par exemple, en plus des surfactifs mentionnés ci-dessus, un membre sélectionné dans le groupe formé par l'huile d'arachide, l'huile de graine de coton, l'huile de sésame, l'huile de maïs, l'huile d'amande, l'huile minérale, l'huile de ricin, l'huile de noix de coco, l'huile de palme, le beurre de cacao, l'huile de carthame, un mélange de mono et de diglycérides de 16 à 18 atomes de carbone, d'acides gras insaturés, de triglycérides fractionnés dérivés de l'huile de noix de coco, de triglycérides liquides fractionnés dérivés d'acides gras à chaînes courtes de 10 à 15 atomes de carbone, de monoglycérides acétylés, de diglycérides acétylés, de triglycérides acétylés, d'oléine connue aussi sous le nom de trioléate de glycérol, de palmitine connue aussi sous le nom de tripalmitate de glycérine, de stéarine connue aussi sous le nom de tristéarate de glycérine, d'ester hexylique d'acide laurique, d'ester oléylique d'acide oléique, de glycérides éthoxylés glycolysés d'huile naturelles, d'acides gras ramifiés avec 13 molécules d'oxyde d'éthylène, et d'ester décylique d'acide oléique. La concentration d'huile, ou de dérivé d'huile dans la formulation d'émulsion peut aller d'environ 1 % en poids à environ 40 % en poids, avec le pourcentage en poids de tous les constituants dans la préparation de l'émulsion égal à 100 % en poids. Les huiles sont décrites dans le Pharmaceutical Sciences by Remington, 17ième Ed., pp. 403-405, (1985) publié par Mark Publishing Co., dans Encyclopédia of Chemistry, par Van Nostrand Reinhold, 4ième Ed., pp. 644-645, (1984) publié par Van Nostrand Reinhold Co.; et dans le brevet U.S. No. 4,259,323. La quantité d'opioïdes incorporés dans les formes posologiques de la présente invention va généralement d'environ 10 % à 90 % environ en poids de la composition et dépend de l'indication thérapeutique et de la période d'administration souhaitée, par exemple, toutes les 12 heures, toutes les 24 heures, et similaires. En fonction de la dose d'opioïdes que l'on souhaite administrer, une ou plusieurs des formes posologiques peut être administrée. Les formes posologiques osmotiques de la présente invention peuvent présenter deux différentes formes, une forme de gélule souple (représentée sur la Figure 3) et une forme de gélule rigide (représentée sur la Figure 4). La gélule souple, telle qu'elle est utilisée dans la présente invention, est de préférence constituée d'une pièce dans sa forme finale. La gélule en une pièce est une construction étanche encapsulant la formulation médicamenteuse à l'intérieur. La gélule peut être produite selon des procédés divers incluant le procédé par plaques, le procédé à moule rotatif, le procédé à moule réciproque et le procédé en continu. Un exemple du procédé par plaques est le suivant. Le procédé par plaques utilise une série de moules. Une plaque chaude de matériau constituant les lamelles pour gélules est versée sur le moule inférieur et la formulation est versée dessus. Une seconde feuille de matériau constituant les lamelles est placée au-dessus de la formulation suivie par le moule supérieur. La série de moules est placée sous une presse et une pression est appliquée, avec ou sans chauffage, pour former une gélule unitaire. Les gélules sont lavées avec un solvant pour supprimer la formulation d'agent en excès de l'extérieur de la gélule, et la gélule séchée à l'air est encapsulée avec une paroi semi-perméable. Le procédé à cylindres matriceurs utilise deux films continus de matériau constituant les lamelles pour gélules qui sont portés en convergence entre une paire de moules rotatifs et un coin injecteur. Le procédé remplit et obture la gélule par des opérations duales et coïncidentes. Dans ce procédé, les feuilles de matériau constituant les lamelles pour gélules sont alimentées par des rouleaux guides, et ensuite sont conduites entre le coin injecteur et les rouleaux des moules. La formulation de l'agent à encapsuler s'écoule par gravité dans une pompe à déplacement positif. La pompe mesure la formulation de l'agent à travers le coin injecteur et dans les feuilles entre les rouleaux de moules. Le fond du coin contient de petits orifices alignés avec les poches à matrices des cylindres matriceurs. La gélule est à peu près à moitié fermée quand la pression de la formulation de l'agent pompée pousse les feuilles sur les poches des moules, ainsi les gélules sont simultanément remplies, façonnées, hermétiquement fermées et séparées des feuilles de matériau constituant les lamelles. L'obturation de la gélule est effectuée par une pression mécanique sur les rouleaux de moules et par un chauffage des feuilles de matériau constituant les lamelles par le coin. Après la fabrication, les gélules remplies avec la préparation de la formulation d'agent sont séchées en présence d'air pulsé, et une lame semi-perméable y est encapsulée. Le procédé à moules réciproques produit des gélules en conduisant deux films de matériau de formation de lamelle pour gélules entre une série de moules verticaux. Les moules lorsqu'ils se ferment, s'ouvrent, et se ferment fonctionnent comme un plateau vertical continu formant rangée après rangée des poches sur le film. Les poches sont remplies avec une formulation innovante, et pendant que les poches passent à travers le moule, elles sont obturées, mises en forme et découpées du film en mouvement en gélules remplies avec la formulation de l'agent. Une mince couche semi-perméable d'encapsulage est enduite autour pour produire la gélule. Le procédé continu est un système de fabrication qui utilise également des moules rotatifs, avec la caractéristique supplémentaire que le procédé peut remplir avec succès l'agent actif sous forme d'une poudre sèche dans une gélule souple. Des procédés pour la fabrication de gélules souples sont décrits dans le brevet U.S. No. 4,627,850 et le brevet U.S. No. 6,419,952. Les formes posologiques de la présente invention peuvent aussi être produites à partir d'une composition de moulage par injection par une technique de moulage par injection. Les compositions pour moulage par injection fournies pour le moulage par injection dans la membrane semi-perméable comprennent un polymère thermoplastique, ou les compositions comprennent un mélange de polymères thermoplastiques et des ingrédients optionnels de moulage par injection. Les polymères thermoplastiques qui peuvent être utilisés dans la présente application comprennent des polymères qui ont un point de ramollissement bas, par exemple, inférieur à 200 C, préférablement dans la plage de 40 C à 180 C. Les polymères, sont de préférence des résines synthétiques, des résines polymérisées par addition, ctelles que des polyamides, des résines obtenues à partir de diépoxydes et d'alcanolamines primaires, des résines de glycérine et d'anhydrides phtaliques, de polyméthane, des résines polyvinyliques, des résines polymères avec les positions terminales à groupes carboxyle ou carboxamide libres ou estérifiés, par exemple avec de l'acide acrylique, de l'amide acrylique, ou des esters d'acide acrylique, de la polycaprolactone, et ses copolymères avec dilactide, diglycolide, valérolactone et décalactone, une composition de résine comprenant de la polycaprolactone et du polyalkylène oxyde, et une composition de résine comprenant de la polycaprolactone, un polyalkylène oxyde tel que le polyéthylène oxyde, de la poly(cellulose) telle que la poly(hydroxypropylméthylcellulose), la poly(hydroxy-éthylméthylcellulose), et la poly(hydroxypropylcellulose). La composition de constituant de membranes peut comprendre des ingrédients optionnels constituant de membranes tels que polyéthylène glycol, talc, alcool polyvinylique, lactose, ou polyvinyl pyrrolidone. Les compositions pour la formation d'une composition de polymère de moulage par injection peuvent comprendre 100 % de polymères thermoplastiques. La composition dans un autre mode de réalisation comprend de 10 % à 99 % de polymères thermoplastiques et de 1 % à 90 % d'un polymère différent avec un total égal à 100 %. La présente invention propose également une composition de polymère thermoplastique comprenant 1 % à 98 % d'un premier polymère thermoplastique, 1 % à 90 % d'un second polymère différent et de 1 % à 90 % d'un troisième polymère différent avec un total des polymères égal à 100 %. Des compositions représentatives comprennent 20 % à 90 % de polycaprolactone thermoplastique et 10 % à 80 % de poly(alkylène oxyde); une composition comprenant 20 % à 90% de polycaprolactones, et 10 % à 60 % de poly(éthylène oxyde) avec les ingrédients égaux à 100 %; une composition comprenant 10 % à 97 % de polycaprolactone, 10 % à 97 % de polky(alkylène oxyde), et 1 % à 97 % de poly(éthylène glycol) avec tous les ingrédients égaux à 100 %; une composition comprenant 20 % à 90 % de polycaprolactone et 10 % à 80 % de poly(hydroxypropylcellulose) avec tous les ingrédients égaux à 100 %; et une composition comprenant de 1 % à 90 % de polycaprolactone, de 1% à 90 % de poly(éthylène glycol) avec tous les ingrédients égaux à 100 %. Le pourcentage exprimé est en pourcentage en poids p %. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une composition pour le moulage par injection pour fournir une membrane peut être préparée en mélangeant une composition comprenant une polycaprolactone à 63 % en poids, de l'oxyde de polyéthylène à 27 % en poids, et du polyéthylène glycol à 10 % en poids dans une machine à mélanger classique, telle qu'un mélangeur MoriyamaTM de 65 C à 95 C, avec les ingrédients ajoutés au mélangeur selon la séquence d'addition suivante, polycaprolactone, polyéthylène oxyde et polyéthylène glycol. Dans un exemple, tous les ingrédients sont mélangés pendant 135 minutes à une vitesse de rotor de 10 à 20 rpm. Ensuite, le mélange est alimenté dans une extrudeuse à vis Baker Perkins KneaderTM de 80 C à 90 C, à une vitesse de pompe de 10 rpm et une vitesse de vis de 22 rpm, et ensuite refroidie de 10 C à 12 C, pour atteindre une température uniforme. Ensuite, la composition extrudée refroidie est alimentée dans un pastilleur Albe, convertie en pellets à 250 C, et d'une longueur de 5 mm. Les pellets sont ensuite alimentés dans une machine de moulage par injection, une Arburg AllrounderTM à 93 C jusqu'à 177 C, chauffés jusqu'à une composition de polymère fondue, et la composition de polymère liquide est forcée dans une cavité de moule à une pression et une vitesse élevées jusqu'à ce que le moule soit rempli et que la les composition comprenant les polymères soit solidifiée en une forme présélectionnée. Les paramètres pour le moulage par injection consistent en une bande de température de la zone 1 à la zone 5 du cylindre de 91 C à 191 C, et une pression de moulage par injection de 1818 bars, une vitesse de 55 cm3/s et une température de moule de 75 C. Les compositions de moulage par injection et les procédés de moulage par injection sont décrits dans le brevet U.S. No. 5,614,578. Selon une autre possibilité, la gélule peut être produite de manière commode en deux parties, avec une partie (le "couvercle") glissant sur et coiffant l'autre partie le "corps") tant que la gélule est déformable sous les forces exercées par la couche expansible et est obturée pour empêcher la fuite de la formulation d'agent actif liquide à partir des portions se recouvrant du corps et du couvercle. Les deux parties entourent complètement et encapsulent la lumière interne qui contient la formulation d'agent actif liquide, qui peut contenir des additifs utiles. Les deux parties peuvent être adaptées l'une à l'autre après que le corps ait été rempli avec une formulation présélectionnée. L'assemblage peut être réalisé en faisant glisser ou se télescoper la partie couvercle sur la partie corps, et en scellant le couvercle et le corps, enveloppant et encapsulant ainsi complètement la formulation d'agent actif. Les gélules souples ont typiquement une épaisseur de paroi qui est supérieure à l'épaisseur de la paroi des gélules rigides. Par exemple, les gélules souples peuvent, par exemple, avoir une épaisseur de paroi de l'ordre de 10 à 40 mils, environ 20 mils étant typique, alors que les gélules rigides peuvent par exemple, avoir une épaisseur de paroi de l'ordre de 2 à 6 mils, environ 4 mils étant typique. Dans un mode de réalisation du système d'administration, une gélule souple peut être une unité de construction unique et peut être entourée par une couche hydroactivée asymétrique comme couche expansible. La couche expansible sera généralement asymétrique et a une portion plus épaisse à distance de l'orifice de sortie. Lorsque la couche hydroactivée s'imbibe et/ou absorbe le fluide externe, elle s'expanse et applique une pression de poussée contre la paroi de la gélule et la couche de barrière optionnelle et expulse la formulation d'agent actif par l'orifice de sortie. La présence d'une couche asymétrique fonctionne pour assurer qu'une dose maximale d'agent est délivrée à partir de la forme posologique, lorsque la partie de couche plus épaisse distante de la voie de passage gonfle et se déplace vers l'orifice. Dans encore une autre configuration, la couche expansible peut être formée en sections discrètes qui n'englobent pas entièrement une gélule optionnellement à enrobage de couche de barrière. La couche expansible peut être un élément unique qui est formé pour s'adapter à la forme de la gélule à la surface de contact. La couche expansible peut être produite avantageusement en comprimant pour former la surface concave qui est complémentaire de la surface externe de la gélule à enrobage de barrière. Un outillage approprié tel qu'un poinçon convexe dans une presse de comprimeuse peut fournir la forme complémentaire nécessaire pour la couche expansible. Dans ce cas, la couche expansible est granulée et comprimée, plutôt que formée en un revêtement. Les procédés de formation d'une couche expansible par compression sont bien connus, ayant été décrits, par exemple, dans les brevets U.S. Nos. 4,915,949; 5,126,142; 5,660,861; 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; et 5,160,743. Dans certains modes de réalisation, une couche de barrière peut être d'abord déposée sur la gélule et ensuite la couche expansible comprimée est attachée à la gélule enrobée de barrière avec un adhésif biologiquement compatible. Les adhésifs appropriés incluent par exemple, pâte d'amidon, solution aqueuse de gélatine, solution aqueuse de gélatine/glycérine, adhésifs à base d'acrylate-acétate de vinyle tels que adhésifs Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), solutions aqueuses de polymères hydrophiles hydrosolubles tels que hydroxypropyl méthyl cellulose, hydroxyméthyl cellulose, hydroxyéthyl cellulose, et similaires. Cette forme posologique intermédiaire peut ensuite être revêtue d'une couche semi-perméable. L'orifice de sortie est formé sur le côté ou à l'extrémité de la gélule, à l'opposé de la section de couche expansible. Lorsque que la couche expansible s'imbibe de fluide, elle gonfle. Etant donné qu'elle est contrainte par la couche semi-perméable, lorsqu'elle gonfle elle va comprimer la gélule à enrobage de barrière et expulser la formulation liquide d'agent actif de l'intérieur de la gélule dans l'environnement d'utilisation. Les gélules rigides sont typiquement composées de deux parties, un couvercle et un corps, qui sont fixés ensemble après que le corps plus volumineux a été rempli avec une formulation appropriée présélectionnée. Ceci peut être réalisé en faisant glisser ou se télescoper la section de couvercle sur la section de corps, entourant et encapsulant ainsi complètement la formulation d'agent utile. Les gélules rigides peuvent être produites, par exemple, en trempant des moules en acier inoxydable dans un bain contenant une solution d'un matériau constituant des lamelles de gélules pour revêtir le moule avec le matériau. Ensuite les moules sont retirés, refroidis, et séchés dans un courant d'air. La gélule est pelée à partir du moule et découpée pour donner un élément lamellaire avec une lumière interne. Le couvercle d'engagement qui recouvre télescopiquement le corps recevant la formulation est constitué d'une manière similaire. Ensuite, la gélule fermée et remplie peut être encapsulée avec une lamelle semi-perméable. La lamelle semi-perméable peut être appliquée aux parties de la gélule avant ou après que les parties ont été réunies en la gélule finale. Dans un autre mode de réalisation, les gélules rigides peuvent être produites avec chaque partie ayant des anneaux de blocage complémentaires l'un de l'autre près de leur extrémité ouverte qui permettent de joindre et de bloquer ensemble le couvercle et le corps se recouvrant après le remplissage avec la formulation. Dans ce mode de réalisation, une paire d'anneaux de blocage complémentaires l'un de l'autre sont formés dans la portion de couvercle et dans la portion de corps, et ces anneaux apportent le moyen de blocage pour maintenir ensemble de manière sûre la gélule. Les gélules peuvent être remplies manuellement avec la formulation, ou elles peuvent êtres remplies à la machine avec la formulation . Dans la fabrication finale, la gélule rigide est encapsulée avec une lame semi-perméable, perméable au passage de fluide et sensiblement imperméable au passage de l'agent utile. Des procédés pour produire des formes posologiques à couvercle rigide sont décrits dans le brevet U.S. No. 6,174,547, les brevets U.S. Nos. 6, 596, 314, 6,419,952 et 6,174,547. Les gélules rigides et souples peuvent comprendre, par exemple, de la gélatine; de la gélatine ayant une viscosité de 15 à 30 millipoises et une force d'efflorescence jusqu'à 150 grammes; de la gélatine ayant une valeur d'efflorescence de 160 à 250; une composition comprenant de la gélatine, de la glycérine, de l'eau et du dioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, de l'eau, et du dioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, de l'érythrosine, de l'oxyde de fer et du dioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, de la glycérine, du sorbitol, du sorbate de potassium et du dioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, de la glycérine d'acacia, et de l'eau; et similaires. Des matériaux utiles pour former des membranes de gélules sont connus dans les brevets U.S. Nos. 4,627,850; et dans le 4,663,148. Selon une autre possibilité, les gélules peuvent être produites à partir de matériaux autres que la gélatine (voir par exemple les produits fournis par BioProgres pic). Les gélules peuvent être fournies typiquement, par exemple, en des tailles d'environ 3 à environ 22 minims (1 minim étant égal à 0,0616 ml) et sous des formes ovales, oblongues ou autres. Elles peuvent être fournies sous des formes standards et diverses tailles standards, classiquement désignées par (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), et (5). Les nombres les plus grands correspondent à la taille la plus réduite. Des formes non-standards peuvent également être utilisées. Dans les cas d'une gélule souple ou d'une gélule rigide, des formes et des tailles non classiques peuvent être proposées si nécessaire pour une application particulière. Les dispositifs osmotiques de la présente invention peuvent comprendre une membrane semi-perméable, perméable au passage du fluide biologique extérieur et sensiblement imperméable au passage de la formulation d'opioïde. Les compositions sélectivement perméables utilisés pour former la membrane sont essentiellement non délitables et elles sont insolubles dans les fluides biologiques pendant la vie du système osmotique. La membrane semi- perméable comprend une composition qui n'affecte pas défavorablement l'hôte, la formulation d'opioïde, un osmopolymère, un osmagent et similaires. Des matériaux utiles dans la constitution d'une membrane semi-perméable sont décrits ailleurs dans la présente. La membrane semi-perméable peut également comprendre un agent régulateur de flux. Des matériaux utiles comme agents régulateurs de flux sont décrits ailleurs dans la présente. D'autres matériaux qui peuvent être utilisés pour former la membrane semi-perméable pour apporter des propriétés de flexibilité et d'élongation à la membrane semi-perméable sont également décrits ailleurs dans la présente. La membrane semi-perméable entoure et forme un compartiment contenant une ou une pluralité de couches, l'une d'entre elles étant une couche expansible qui dans certains modes de réalisation, peut contenir des agents osmotiques. La composition de telles couches expansibles est décrite ailleurs dans la présente. Dans certains modes de réalisation solides et liquides, les formes posologiques peuvent comprendre en outre une couche de barrière. La couche de barrière, dans certains modes de réalisation, peut être déformable sous la pression exercée par la couche expansible, et sera alors imperméable (ou moins perméable) aux fluides et aux matériaux qui peuvent être présents dans la couche expansible, la formulation de l'agent actif et dans l'environnement d'utilisation, au cours de la délivrance de la formulation de l'agent actif. Un certain degré de perméabilité de la couche de barrière peut être autorisé si la vitesse de délivrance de la formulation de l'agent actif n'est pas défavorablement affectée. Néanmoins, il est préférable que la couche de barrière ne transporte pas complètement ses fluides et ses matériaux dans la forme posologique et dans l'environnement d'utilisation, durant la période de délivrance de l'agent actif. La couche de barrière est déformable sous les forces appliquées par la couche expansible, de manière à permettre la compression de la gélule et à forcer la formulation liquide d'agent actif à sortir de l'orifice. Dans certains modes de réalisation, la couche de barrière sera suffisamment déformable pour créer un joint d'étanchéité entre la couche expansible et la couche semi-perméable dans la zone où l'orifice de sortie est formé. De cette manière, la couche de barrière sera déformée ou, dans une certaine limite, coulera vers le joint d'étanchéité, les régions initialement exposées de la couche expansible et vers la couche semi-perméable lorsque l'orifice de sortie est en train de se former, par perçage par exemple, ou au cours des premières étapes de l'opération. Une fois obturé, le seul chemin pour la perméation du liquide vers la couche expansible, est à travers la couche semi-perméable, et aucun retour de fluide ne sera possible dans la couche expansible par l'orifice de sortie. Des matériaux adéquats permettant de former la couche de barrière peuvent inclure par exemple polyéthylène, polystyrène, copolymères éthylène-acétate de vinyle, polycoprolactone et élastomères polyester HystrelTM (Du Pont), acétate de cellulose, acétate de cellulose pseudo-latex (comme celui décrit dans le brevet U.S. No. 5,024,842), acétate propionate cellulose, acétate butyrate de cellulose, éthylcellulose, éthylcellulose pseudo-latex (tel que SureleaseTM fourni par 10 Colorcon, Westpoint, Pa. ou AquacoatTM de la FMC Corporation, Philadelphia, Pa.), de la nitrocellulose, acide polylactique, acide polyglycolique, copolymères polylactide glycolide, collagène, alcool polyvinylique, acétate de polyvinyle, polyéthylène acétate de vinyle, polyéthylène terephthalate, polybutadiène styrène, polyisobutylène, copolymère polyisobutylène isoprène, chlorure de polyvinyle, copolymère chlorure de polyvinylidene - chlorure de vinyle, copolymères d'acide acrylique et d'esters d'acide méthacrylique, copolymères de méthacrylate de méthyle et d'acrylate d'éthyle, latex d'esters d'acrylate (tel que l'EudragitTM fourni par RohmPharma, Darmstadt, Allemagne), polypropylène, copolymères d'oxyde de propylène d'éthylène, copolymères séquencés oxyde de propylène oxyde d'éthylène, copolymère éthylène alcool vinylique, polysulfone, copolymère éthylène alcool vinylique,, polyxylylènes, polyalkoxysilanes, polydiméthyl siloxane, élastomères polyéthylène glycol-silicone, acryliques, silicones, ou polyesters réticulés par irradiation électromagnétique, acryliques, silicones, ou polyesters réticulés thermiquement, caoutchouc butadiène-styrène, et des mélanges de ce qui précède. Les matériaux préférés peuvent inclure acétate de cellulose, copolymères d'acide acrylique et d'esters d'acide méthacrylique, copolymères de méthacrylate de méthyle et d'acrylate d'éthyle et latex d'esters acrylate. Les copolymères préférés peuvent inclure poly (méthacrylate de butyle), (2-diméthylaminoéthyl)méthacrylate, méthacrylate de méthyle, 1:2:1, 150.000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT E; poly (acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) 2:1, 800.000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT NE 30 D; poly (acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1:1, 135.000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT L; poly (acide méthacrylique, acrylated'éthyle) 1:1, 250,000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT L; poly (acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1:2, 135,000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT S; poly (acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate) 1:2:0.2, 150.000, vendu sous la marque de commerce EUDRAGIT RL; poly (acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate) 1:2:0.1, 150,000, vendu sous le nom d'EUDRAGIT RS. Dans chaque cas, le rapport x:y:z indique les proportions molaires des unités de monomères et le dernier nombre est le poids moléculaire moyen du polymère. On préfère particulièrement les plastifiants contenant de l'acétate de cellulose tels que le citrate d'acétyle butyle et des copolymères acrylate d'éthyle méthylméthylacrylate tel que l'EUDRAGIT NE. Les matériaux précédents pour l'utilisation comme couche de barrière peuvent être formulés avec des plastifiants pour rendre la couche de barrière déformable de manière appropriée afin que la force exercée par la couche expansible fasse céder le compartiment formé par la couche de barrière afin de libérer la formulation liquide d'agent actif. Des exemples typiques de plastifiants sont les suivants: alcools polyhydriques, triacétine, polyéthylène glycol, glycérol, propylène glycol, esters d'acétate, triacétate de glycérol, citrate de triéthyle, citrate d' acétyl triéthyle, glycérides, monoglycérides acétylés, huiles, huile minérale, huile de ricin etsimilaires. Les plastifiants peuvent être mélangés dans le matériau dans des proportions de 10 à 50 % en poids en fonction de la masse du matériau. Les diverses couches qui forment la couche de barrière, la couche expansible et la couche semi-perméable peuvent être appliquées à l'aide de procédés de revêtement classiques, tels que ceux décrits dans le brevet U.S. No. 5,324,280. Alors que la couche de barrière, la couche expansible et la membrane semi-perméable ont été illustrées et décrites par commodité comme étant des couches uniques, chacune de ces couches pouvant être des composites de plusieurs couches. Par exemple, pour des applications particulières, il peut être souhaitable d'enrober la gélule avec une première couche de matériau qui facilitera l'application d'une seconde couche, laquelle possédera les caractéristiques de perméabilité de la couche de barrière. Dans ce cas, la première et la deuxième couches constituent la couche de barrière. Des considérations similaires pourraient s'appliquer à la couche semi-perméable et à la couche expansible. L'orifice de sortie peut être formé par perçage mécanique, perçage au laser, en éroder un élément délitable, extraire, dissoudre, éclater ou lixivier un formateur de passage dans la paroi composite. L'orifice de sortie peut être un pore formé par une lixiviation de sorbitol, de lactose ou similaires, à partir d'une membrane ou d'une couche comme décrit dans le brevet U.S. No. 4,200,098. Ce brevet décrit des pores de porosité à taille contrôlée formés par la dissolution, l'extraction, ou la lixiviation de la paroi composite, tels que le sorbitol de l'acétate de cellulose. Une forme préférée de perçage au laser utilise un laser pulsé qui ôte de manière incrémentielle le matériau de la membrane composite à la profondeur voulue pour former l'orifice de sortie. Les Figures 5A-5C illustrent un autre exemple de forme posologique, connue dans l'art et qui est décrite dans les brevets U.S. Nos. 5,534,263, 5,667,804 et 6,020,000. En bref, une vue transversale de la forme posologique 80 est présentée avant l'ingestion dans le tractus gastro-intestinal sur la Figure 5A. La forme posologique est constituée d'une matrice de forme cylindrique 82 contenant une substance innovante. Les terminaisons 84 et 86 de la matrice 82 sont, de préférence, de formes arrondies et convexes pour faciliter l'ingestion. Les bandes 88, 90 et 92 entourent de manière concentrique la matrice cylindrique et sont formées d'un matériau qui est relativement insoluble dans un environnement aqueux. Des matériaux adéquats sont proposés dans les brevets mentionnés auparavant et ailleurs dans la présente. Après l'ingestion d'une forme posologique de type 80, les régions de la matrice 82 comprises entre les bandes 88, 90 et 92 commencent à s'éroder, comme illustré sur la Figure 5B. L'érosion de la matrice déclenche la libération de la substance innovante dans l'environnement fluidique du tractus gastro-intestinal. Etant donné que la forme posologique suit le transit à travers le tractus gastro-intestinal, la matrice continue à s'éroder, comme illustré sur la Figure 5C. Ici, l'érosion de la matrice a été telle que la forme posologique s'est divisée en trois parties: 94, 96 et 98. L'érosion continuera jusqu'à ce que les parties de la matrice de chacune de ces pièces se soient complètement érodées. Les bandes 94, 96 et 98 seront par conséquent expulsées du tractus gastro- intestinal. D'autres approches pour obtenir une libération prolongée des médicaments sous des formes posologiques orales sont connues dans l'art. Par exemple, des systèmes de diffusion tels que des dispositifs à réservoir et des dispositifs à matrices, des systèmes de dissolution tels que des systèmes de dissolution encapsulés (y compris, par exemple les contraceptifs implantés et les systèmes de dissolution de matrice, les systèmes combinant diffusion/ dissolution ainsi que les systèmes de résines échangeuses d'ions sont connus et sont dévoilés dans le Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 éd., pp. 1682 à 1685. Les formes posologiques qui fonctionnent en accord avec ces autres approches sont englobées dans le contenu dévoilé ici, et décrivent les caractéristiques de libération du médicament et/ou les caractéristiques de concentration du plasma sanguin comme mentionné ici et dans les revendications exposant ces formes posologiques, de manière soit littérale soit équivalente. Dans d'autres modes de réalisation des procédés innovants, les formes posologiques à libération prolongée exposées peuvent être protégées des effets de l'éthanol dans le tractus gastro-intestinal grâce à l'utilisation d'un enrobage gastro-résistant. L'alcool, et tout particulièrement l'éthanol, a tendance à être absorbé dans le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment l'estomac. En conséquence, l'utilisation d'un enrobage gastro-résistant peut atténuer les effets de l'alcool coadministré pour une formule posologique à libération prolongée innovante, en retardant la libération initiale du médicament dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Dans un mode de réalisation préférable, l'enrobage gastro-résistant contient un polymère gastro-résistant. De préférence, le polymère gastro-résistant ne doit pas se dissoudre rapidement dans l'éthanol, mais peut gonfler ou se dissoudre très lentement. D'autres polymères ou matériaux peuvent être mélangés avec le polymère gastrorésistant, du moment que leur addition ne compromet pas l'efficacité de l'enrobage gastro-résistant dans l'éthanol. Dans certains modes de réalisation, le polymère ou le matériau qui peut être mélangé avec le polymère gastro-résistant peut être choisi de manière à améliorer l'efficacité du polymère gastro-résistant dans l'alcool aqueux. Par exemple, dans un mode de réalisation si un polymère ou un matériau qui a peu ou pas de gonflement/solubilité dans de l'alcool aqueux peut être combiné de manière avantageuse avec le polymère gastrorésistant. Un plastifiant tel que le PEG 6000 à un niveau de 1 à 20 %, peut être nécessaire pour éviter la fragilité. Les polymères gastro-résistants appropriés pour être utilisés dans l'invention sont constitués de d'acétate phthalates de cellulose, tels que fabriqués par Eastman Chemical. Dans certains modes de réalisation, les polymères gastro-résistants peuvent être appliqués à partir de systèmes qui utilisent des solvants, tels que l'acétone ou des mélanges d'acétone et d'éthanol, ou à partir de dispersions aqueuses. Dans certains cas, les enrobages gastro-résistants pourront être appliqués en utilisant des techniques de moulage par compression. Dans d'autres modes de réalisation de la présente invention, des polymères non gastro-résistant peuvent être utilisés pour enrober les formes posologiques à libération prolongée, ce qui réduira par conséquent la susceptibilité au dose dumping induit par l'alcool, en particulier le dose dumping induit par l'éthanol. Dans un mode de réalisation, on peut utiliser de l'Eudragit RS100 et de l'Eudragit RL 100 . Ces polymères sont censés être insolubles dans l'eau et avoir une dissolution lente dans des mélanges d'éthanol et d'eau. Ils offriraient une perméabilité basse et modérée à l'eau, respectivement. Appliqués à une matrice de comprimés à libération prolongée, il serait raisonnablement efficace au niveau des pellicules de limitation du taux dans l'eau, et dans les mélanges éthanol/eau. De telles structures peuvent fonctionner selon les principes de libération contrôlée par la diffusion. Ces films sont appliqués classiquement à des dispersions aqueuses et sont formulés avec un plastifiant, tel que le citrate de triéthyle, et un antiadhérent tel que le talc. Dans un autre mode de réalisation, l'acétate de cellulose contenant de l'acétyle dans une proportion de 24 à 28 % peut être utilisé. Ce matériau est censé être soluble dans l'eau et moins soluble dans les mélanges éthanol/eau, ce qui réduirait le risque de libération excessive lorsqu'une forme posologique est co-administrée avec de l'alcool, en particulier avec de l'éthanol. Les polymères non-gastrorésistants peuvent être enrobés en solution ou appliqués en utilisant des techniques de moulage par compression. Dans un mode de réalisation, la forme posologique à libération prolongée des méthodes innovantes peut être une forme posologique en matrice. Une forme posologique en matrice contient typiquement un gélifiant, un excipient hydrophobe pour contrôler la libération initiale, un médicament et un diluant. Typiquement, le composant gélifiant est à 20 à 60 % en poids et l'excipient hydrophobe est à 5 à 20 % en poids, en se basant sur la masse totale sèche de la forme posologique. Ces formes posologiques peuvent être produites en utilisant la granulation ou l'extraction à mélange sec et la compression en comprimés. Selon une autre possibilité, les formulations pourraient être extrudées par fusion à chaud en brins qui seraient ensuite découpés pour remplir des gélules, produisant ainsi des formes posologiques conformes à la présente invention. Les composants gélifiants appropriés incluent: 1. Des mélanges de différents grades de HPMC (K4M, K100, E5) pour obtenir le gonflement et la viscosité voulus. La HPMC est insoluble dans l'éthanol, et serait donc censée se libérer plus lentement dans un mélange alcool/eau, que dans l'eau. De l'HPC (Klucel d'Hercules-Aqualon) peut être ajoutée pour retarder la vitesse d'hydratation. 2. Des mélanges de différents grades de polyéthylène oxyde (Polyox , disponible auprès de Dow Chemical). Le Polyox gonfle beaucoup moins dans un mélange d'éthanol et d'eau que dans de l'eau. Les grades recommandés sont les suivants: POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Ils comprennent généralement 20 à 55 % de la formulation 3. La NaCMC (carboxyméthylcellulose sodique) est insoluble dans l'éthanol. Elle sera donc probablement moins susceptible de dose dumping dans les mélanges éthanol/eau. 4. L'acide alginique est insoluble dans l'éthanol, gonfle dans l'eau, et est par conséquent censé moins gonfler dans un mélange d'éthanol et d'eau. 5. Des matrices de gomme xanthique et de gomme de guar 6. L'alcool polyvinylique est censé être soluble dans l'eau, mais insoluble dans l'éthanol. Les excipients hydrophobes suivants, pour contrôler la libération, devraient être aussi efficaces, si ce n'est plus, dans les mélanges éthanol/eau, en raison de la faible solubilité de l'éthanol: 1. La MC (méthylcellulose, Methocel-A Premium de Dow Chemical) 2. Le palmitostéarate de glycérol (Precirol ATO-5, Gattefosse) 3. Le béhénate glycérol (Compritol du 888-ATO, 10 Gattefosse) 4. Le stéarate de calcium 5. Les cires 6. Les huiles végétales et minérales 7. Les alcools aliphatiques 15 8. La polycaprolactone 9. Les PLGA 10. La colophane Dans un mode de réalisation, les excipients hydrophobes comprennent des excipients hydrophobes, qui 20 ont une température de fusion supérieure ou égale à 55 C environ. De tels excipients hydrophobes comprennent, mais sans s'y limiter, la cire de paraffine blanche, l'alcool stéarique, la cire d'abeille, le Lubritab (huile végétale), la colophane, la cire de carnauba et l'huile 25 de ricin hydrogénée. Les diluants ou les matières de remplissage utilisés dans les formulations matricielles n'affectent généralement pas le profil de libération de manière significative. Néanmoins, il faut faire particulièrement 30 attention au choix de ces excipients, car en présence d'alcool, les diluants peuvent affecter significativement le démarrage et le profil de libération des matrices à libération contrôlée. Dans un mode de réalisation, un diluant peut être utilement sélectionné de manière à être 35 moins soluble dans de l'alcool aqueux que dans l'eau, de manière à ce que l'hydratation du noyau, et par conséquent la dissolution du médicament, puisse être limitée dans les environnements d'alcool aqueux. Dans un aspect plus souhaitable, un diluant utile contiendra du mannitol. Les excipients hydrophobes suivants sont moins préférés pour être utilisés dans la présente invention: 1. L'EC (éthylcellulose, de chez Dow Chemical) est typiquement utilisée, mais elle est soluble dans l'éthanol. 2. L'huile de ricin polyoxyl 60 hydrogénée Les brevets U.S. Nos. 5 871 778 et 5 656 299 décrivent des formulations de micro-sphères à libération prolongée, qui avoisinent une vitesse de libération du composant actif proche de zéro, lorsqu'elles sont administrées à un patient. Les numéros de brevets américains 5,654,008; 5,650,173; 5,770,231; 6,077,843, 6,368 632 et 5,965,168 décrivent des compositions de microparticules à libération prolongée et leur utilisation pour la délivrance contrôlée d'agents actifs. Dans un autre mode de réalisation, des billes osmotiques peuvent être utilisé dans la pratique de la présente invention. L'opioïde peut-être enrobé par pulvérisation sur comprimés en suspension dans l'air sur des graines de nonpareilles ou sur d'autres substrats ayant suffisamment d'activité osmotique. Ensuite, un film semi-perméable sera déposé grâce à un autre procédé d'enrobage Wuster. Pour ce dernier, le produit est enlevé à divers moments ou étendues d'enrobage de manière à obtenir une large distribution d'épaisseur de l'enrobage. Une fois hydratés, les systèmes attirent l'eau du fait de l'osmose et éclatent pour libérer le médicament. Le temps d'éclatement doit être proportionnel à l'épaisseur de la membrane de chaque bille. Ces dernières, y compris éventuellement certaines billes sans enrobage semi-perméable pour agir comme un composant à libération immédiate, peuvent être chargées dans les gélules pour former un mode de réalisation des formes posologiques à libération prolongée de la présente invention. Si la charge médicamenteuse qui utilise des billes osmotiques est trop limitée, alors les billes pourront être produites grâce à des techniques d'égressionsphérisation. L'avantage de ce procédé est qu'il est possible d'incorporer plus de médicament dans la bille, et que le procédé d'enrobage est moindre. Les véhicules préférés pour les techniques d'égression-sphérisation peuvent inclure, mais sans s'y limiter, PLGA R208, colophane et d'autres matériaux de masse moléculaire plus élevée. D'autres techniques de fabrication de billes, telles que l'enrobage de noyaux ne contenant pas de médicament, peuvent également être utilisées. Les billes contenant le médicament peuvent, selon une autre possibilité, être enrobées avec des films non semi-perméables à l'eau et la libération sera déterminée par une combinaison de diffusion et d'osmose. Dans d'autres modes de réalisation, des agents solidifiants et/ou des matériaux hydrophobes peuvent être incorporés dans la structure de la forme posologique à libération prolongée pour éviter le dose dumping induit par l'alcool. Les agents solidifiants et/ou matériaux hydrophobes préférés comprennent, mais sans s'y limiter, des alcools gras, des cires, des huiles et des matériaux biodégradables; plus préférablement, de tels matériaux incluent, mais sans s'y limiter, l'alcool stéarique, la cire de carnauba, la cire de ricin et la colophane. Dans des modes de réalisation, des systèmes de rétention gastrique peuvent également être utilisés. Les systèmes de rétention gastrique traditionnels atteignent une rétention gastrique en raison de leur taille (c'est-à-dire plus grande que l'ouverture pylorique) et de leur densité (plus légers que le contenu gastro-intestinal qui permet la flottabilité). Ces systèmes peuvent utiliser des polymères incluant, mais sans s'y limiter, polyéthylène oxyde (Polyox), HPC, HPMC, du Crospovidone, carboxyméthylcellulose sodique, éthylcellulose, et similaires. L'ajout de matériaux hydrophobes ou de cires peut améliorer l'efficacité de tels matériaux (qui ont tendance à former des gels plus faibles dans de l'alcool aqueux, et par conséquent offrir une performance insatisfaisante). Toutefois, les matériaux hydrophobes peuvent augmenter considérablement le risque de déploiement d'un tel système de rétention gastrique plus en aval de l'estomac. D'autres systèmes de rétention gastrique ont des structures rigides ayant des parties à libération contrôlée insérées et/ou intégrales. Ces structures/ou portions à libération contrôlée intégrales sont, de préférence, constituées de matériaux qui sont relativement insensibles à l'alcool aqueux de manière à pouvoir maintenir les propriétés de rétention gastrique et de libération contrôlée. Il sera noté que les formes posologiques et les stratégies de formulation décrites ici ne sont que de simples exemples parmi une diversité de formes posologiques destinées à administrer la ou les substances innovantes. L'homme du métier dans l'art pharmaceutique pourra identifier d'autres stratégies de formulation adaptées, notamment parce que toutes les stratégies de formulation ne fonctionneront pas nécessairement pour tous les opioïdes. L'optimisation par l'homme du métier pourra être utile dans la pratique de la présente invention. IV. Exemples Exemple 1 Comprimé d'hydromorphone, système bicouche 16 mg Une forme posologique à libération prolongée hydromorphone innovante adaptée, conçue et ayant la forme d'un dispositif de délivrance de médicament osmotique a été fabriquée de la manière suivante: Tout d'abord, la composition du médicament a été préparée. 8,98 kg de chlorhydrate d'hydromorphone, 2,2 kg de povidone (polyvinylpyrrolidone) identifiée par le code K29-32 et 67,06 kg de polyéthylène oxyde de masse moléculaire moyenne de 200.000 ont été ajoutés dans une cuvette de granulation en lit fluidisé. Ensuite, 6,0 kg de povidone (polyvinylpyrrolidone) identifiée par K29-32 et ayant un poids moléculaire moyen de 40.000 ont été dissous dans 54,0 kg d'eau pour préparer la solution de liant. Les matériaux secs ont été granulés en lit fluidisé en pulvérisant 18,0 kg de solution de liant. Ensuite, la granulation humide a été séchée dans le granulateur jusqu'à une teneur en humidité acceptable, et calibrée en utilisant un broyeur muni d'un tamis de 7 mesh. La granulation a ensuite été transférée dans un mélangeur et mixée avec 16 g de hydroxytoluène butylé comme antioxydant et lubrifiée avec 0,20 kg de stéarate de magnésium. Ensuite, une composition de poussée a été préparée de la manière suivante: 24,0 kg de chlorure de sodium et 0,32 kg d'oxyde de fer noir ont été calibrés en utilisant un Quadro Comil avec un tamis de 21 mesh. Les matériaux filtrés, 1,6 kg d'hydroxypropylméthylcellulose identifiée par 2910, et les 51,44 kg de polyéthylène oxyde avec une masse moléculaire moyenne d'environ 7.000.000 ont été ajoutés dans une cuvette de granulateur à lit fluidisé. Ensuite, une solution de liant a été préparé. Puis, 6,0 kg d'hydroxypropylméthylcellulose identifié par 2910 et ayant une viscosité moyenne de 5 cps ont été dissous dans 54,0 kg d'eau pour préparer la solution de liant. Les matériaux secs ont été granulés en lit fluidisé en pulvérisant 24,0 kg de solution de liant. La granulation humide a ensuite été séchée dans le granulateur jusqu'à une teneur en humidité acceptable, et calibrée en utilisant un broyeur muni d'un tamis de 0,094 pouces. La granulation a ensuite été transférée dans un mélangeur et mélangée avec 40 g d'hydroxytoluène butylé et lubrifiée avec 0,20 kg de stéarate de magnésium. Ensuite, la composition médicamenteuse d'hydromorphone et la composition de poussée ont été compessées en noyaux bicouches. Tout d'abord, 150 mg de la composition médicamenteuse d'hydromorphone ont été ajoutés dans la cavité du moule et pré-compressés, puis 130 mg de la composition de poussée ont été ajoutés et les couches ont été compressées, en arrangements bicouches, concaves standards d'un diamètre de 11/32". Les arrangements bicouches ont été enrobés avec une paroi semi-perméable. La composition de constituant de paroi est constituée de 99 % d'acétate de cellulose identifiée par 398-10 et ayant un contenu d'acétyle moyen de 39,8 % et 1 % de glycol polyéthylénique identifié par le nombre 3350 et ayant un poids moléculaire moyen de 3350. La composition de constituant de paroi a été dissoute dans un mélange de 96 % d'acétone et de 4 % d'eau pour créer une solution à 6 % de solides. La composition de constituant de paroi a été pulvérisée sur et autour des arrangements bicouches dans une turbine d'enrobage jusqu'à ce qu'approximativement 30 mg de membrane soient appliqués à chaque comprimé. Un passage de sortie de 0,64 mm a été percé au laser dans la paroi semi-perméable pour que la couche médicamenteuse puisse être en contact avec l'extérieur du système d'administration. Le solvant résiduel a été éliminé en laissant sécher pendant 72 heures à 45 C et 45 % d'humidité relative. Une fois l'humidité séchée, les comprimés ont été séchés pendant 4 heures à 45 C et à humidité ambiante. Exemple 2 - Étude de la libération in vitro - hydromorphone à 16 mg Une série d'expériences de dissolution utilisant les comprimés d'hydromorphone de l'Exemple 1 a été effectuée pour évaluer l'effet de l'alcool sur les caractéristiques de libération in vitro de formes posologiques à libération prolongée d'hydromorphone en accord avec l'invention et contenant 16 mg d'hydromorphone sous forme d'hydromorphone HC1. La libération de chlorhydrate d'hydromorphone a été mesurée sur une période de 24 heures dans des solutions aqueuses contenant 0, 4, 20 et 40 % en volume d'éthanol en utilisant un bain de dissolution de Type VII. Les comprimés d'hydromorphone HC1 à 16 mg de l'Exemple 1 ont été utilisés pour déterminer la vitesse de libération et les profils de libération cumulatifs dans de l' éthanol à 0 %, 4 %, 20 % et 40 %. Les résultats de la vitesse de libération à partir de l'heure de stabilité du mois 0 ont été utilisés pour la condition à 0 % d'éthanol (eau). Les résultats pour les conditions à 4 %, 20 % et 40 % ont été obtenus en utilisant des échantillons supplémentaires à partir du point d'épreuve de stabilité du mois O. Les conditions de vitesse de libération étaient les suivantes: Appareil: USP Type VII; Milieu: Solutions aqueuses contenant 0 %, 4 %, 20 % et 40 % en volume d'éthanol; Volume: 50 ml; Température: 37 + 0,5 Deg C; Heures: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 et 24 heures. Note: des précautions étaient prises pour minimiser l'évaporation des milieux pour la vitesse de libération. En ce qui concerne les 6 premiers intervalles et le dernier intervalle de temps (2 - 12 heures et 24 heures), les milieux pour la vitesse de libération ont été ajoutés approximativement 30 minutes avant chaque intervalle et les tubes de mesures du taux de libération ont été retirés du bain de mesure du taux de libération immédiatement après la fin chaque intervalle. Pour les intervalles 14, 16 et 18, les milieux ont été placés dans le bain au même moment de manière à ce que les tubes pour la vitesse de libération étaient dans le bain pendant environ 6 heures et demie. Les milieux étaient préparés de la manière suivante: 4 % en volume d'éthanol: un volume de 140 ml d'éthanol pur (Sigma-Aldrich, épreuve 200) a été ajouté à 3360 ml d'eau et mélangé soigneusement. 20 % d'éthanol en volume: un volume de 700 ml 5 d'éthanol pur a été ajouté à 2800 ml d'eau et mélangé soigneusement. 40 % d'éthanol en volume: un volume de 1400 ml d'éthanol pur a été ajouté à 2100 ml d'eau et mélangé soigneusement. 10 Les échantillons ont été préparés de la manière suivante: des solutions d'échantillons dans de l'éthanol à 4 % et à 20 % ont été injectées telles quelles après le mélangeage. Une étude rapide a été effectuée pour démontrer la validité de cette approche. Deux standards 15 préparés dans de l'eau à différentes concentrations ont été dilués en utilisant de l'éthanol à 20 % et à 40 % et analysés par HPLC respectivement, le % de récupération et la forme du pic ont été évalués. Etant donné qu'un dédoublement de pic était observé pour les échantillons 20 en présence d'éthanol à 40 % mais pas dans les autres solutions d'échantillons, et que les solutions d'échantillons dans de l'éthanol à 40 % doivent être davantage traitées tandis que les solutions d'échantillons dans de l'éthanol à 4 % et à 20 %.étaient 25 injectées telles quelles. Pour éviter le dédoublement de pic, des solutions d'échantillons dans de l'éthanol à 40 % ont été préparées de la manière suivante: après refroidissement à la température ambiante, les solutions dans les tubes à 30 vitesse de libération ont été ajustées à 50 ml avec une solution d'éthanol à 40 % et mélangées soigneusement. Un volume de 2 ml de solution d'échantillon a ensuite été ajouté dans une fiole de scintillation. La solution d'échantillon a été évaporée jusqu'à sec en utilisant un 35 évaporateur à 45 Deg C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). Un volume de 2 ml d'eau a ensuite été ajouté dans la fiole de scintillation et mélangé soigneusement. La solution d'échantillon a ensuite d'HPLC. été injectée dans une colonne Conditions d'HPLC Les résultats de cet essai peuvent être observés sur la Figure 6. Pour les formes posologiques à libération prolongée d'hydromorphone selon la présente invention, les diverses solutions d'éthanol ne provoquaient pas de dose dumping ou de libération incontrôlée. Toutefois une tendance de vitesse de libération augmentée était observée lorsque la concentration d'éthanol dans le milieu de dissolution augmentait. La vitesse de libération moyenne était supérieure (environ 10 % de la valeur annoncée par l'étiquette/hr) dans les milieux à 40 % d'éthanol et n'était pas affectée (environ 6 % de la valeur annoncée par l'étiquette/hr) dans les milieux à 4 % d'éthanol par rapport au contrôle 0 % (6 % de la valeur annoncée par l'étiquette/hr). En correspondance, le temps pour délivrer 90 % du médicament (T90) n'était pas affecté dans les milieux à 4 % par rapport au témoin et le plus affecté dans le milieu à 40 % comme indiquédans le Tableau 1. Même pour la condition avec 40 % d'éthanol, T90 était à 12 h. En outre, il y a avait un impact Colonne: Phase mobile: Débit: Température: Volume d'injection: Longueur d'onde: Temps de cycle: Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm 35 % méthanol 65 % tampon (phosphate de sodium à 0,1 %, acide octane sulfonique à 0,2 %, sel de sodium, pH = 2,2) 1,5 ml/min 45 Deg C 50 ml 280 nm 7 min minimal sur l'intervalle de temps de libération cumulatif de 2 heures (temps d'initialisation) pour le comprimé qui reflète l'absence de dose dumping pour toutes les concentrations en éthanol évaluées. Tableau 1: résumé des attributs de libération in vitro dans des solutions d'éthanol pour les comprimés à 16 mg d'hydromorphone (de l'Exemple 1) Hydromorphone Composition de la solution éthanol/eau (% v/v) 0 % 4 % 20 40 (témoin) % % T90 (hr) 18 18 15 12 Libération en Les conditions d'HPLC étaient les suivantes: Le volume d'injection a été augmenté jusqu'à 100 ml du fait de la concentration basse des solutions échantillons aux heures précoces. Colonne: Phase mobile: Débit: Température: Volume d'injection: Longueur d'onde: Temps de cycle: Varian Inersil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm méthanol à 35 % tampon à 65 % (phosphate de sodium à 0,1 %, acide octane sulfonique à 0,2 %, sel de sodium, pH = 2,2) 1,5 ml/min 45 Deg C 100 ml 280 nm 6,5 min Lorsqu'elle était exposée à l'éthanol à 27 %, la Palladone XL délivrait 100 % de la valeur annoncée sur l'étiquette dans les 2 heures en comparaison aux 21 % de la valeur annoncée sur l'étiquette comme indiqué dans le Tableau 2 et représentée sur la Figure 7. Tableau 2: résumé des attributs de libération in vitro dans des solutions à base d'éthanol pour gélules de Palladone XL à 32 mg Palladone XL Compositions des solutions éthanol/eau (v/v) 0 % 27 (témoin) % T90 (hr) >24 1 % cumulatif 21 100 libéré à 2 heures (% de la valeur annoncée sur l'étiquette) Exemple 4 Comprimé d'hydromorphone, système bicouche à 16 mg Une forme posologique à libération prolongée 15 d'hydromorphone innovante adaptée, conçue et formée comme un dispositif de délivrance de médicament osmotique a été fabriquée de la manière suivante: d'abord, une composition de médicament a été préparée. 8,98 kg d'hydromorphone chlorhydrate, 2,2 kg de povidone 20 (polyvinylpyrrolidone) identifiée comme K29-32, et 67,06 kg de polyéthylène oxyde avec un poids moléculaire moyen de 200.000 ont été ajoutés dans une cuvette de granulateur à lit fluidisé. Ensuite, 6,0 kg de povidone (polyvinylpyrrolidone) identifiée par K29-32 et ayant un 25 poids moléculaire moyen de 40.000 ont été dissous dans 54,0 kg d'eau pour préparer la solution de liant. Les matières sèches ont été granulées en lit fluidisé en10 pulvérisant avec 18,0 kg de solution de liant. Ensuite, la granulation humide a été séchée dans le granulateur jusqu'à une teneur en humidité acceptable, et calibrée en utilisant un broyeur muni d'un tamis de 7-mesh. La granulation a été ensuite transférée dans un mélangeur et mélangée avec 16 g d'hydroxytoluène butylé et un antioxydant et lubrifiée avec 0,20 kg de stéarate de magnésium. Ensuite, une composition de poussée a été préparée de la manière suivante: 24,0 kg de chlorure de sodium et 0,32 kg d'oxyde de fer noir ont été calibrés en utilisant un Quadro Comil avec un tamis de 21-mesh. Les matières tamisées, 1,6 kg d'hydroxypropylméthyl cellulose identifiée par 2910, et 51,44 kg de polyéthylène oxyde avec un poids moléculaire moye d'environ 7.000.000 ont été ajoutés dans une cuvette de granulateur à lit fluidisé. Ensuite une solution de liant a été préparée. Ensuite, 6,0 kg d'hydroxypropylméthyl cellulose identifiée par 2910 et ayant une viscosité moyenne de 5 cps ont été dissous dans 54,0 kg d'eau pour préparer la solution de liant. Les matières sèches ont été granulées en lit fluidisé en pulvérisant 24,0 kg de solution de liant. Ensuite, la granulation humide a été séchée dans le granulateur jusqu'à une teneur en humidité acceptable, et calibrée en utilisant un broyeur muni d'un tamis de 2,38 mm. La granulation a été ensuite transférée dans un mélangeur et mélangée avec 40 g d'hydroxytoluène butylé et lubrifiée avec 0,20 kg de stéarate de magnésium. Ensuite, la composition médicamenteuse d'hydromorphone et la composition de poussée ont été comprimées en noyaux bicouches. Premièrement, 150 mg de la composition médicamenteuse d'hydromorphone ont été ajoutés dans la cavité de moulage et pré-comprimés, ensuite 130 mg de la composition de poussée ont été ajoutés et les couches ont été pressées en dispositions bicouches de 11/32" de diamètre, concaves standards. Les dispositions bicouches ont été enrobées avec une paroi semi-perméable. La composition de paroi constituée de 99 % d'acétate de cellulose identifiée comme 398-10 et ayant une teneur en acétyle moyenne de 39,8 % et 1 % de polyéthylène glycol identifié comme 3350 et ayant un poids moléculaire moyen de 3350. La composition de constituant paroi a été dissoute dans de l'acétone à 96 % et 4 % d'eau pour donner une solution à 6 % de solides. La composition de constituant de paroi a été pulvérisée sur et autour des arrangements en bicouches dans une enrobeuse à turbine jusqu'à ce qu'environ 33 mg de membrane soient appliqués sur chaque comprimé. Une voie de passage de sortie de 0,64 mm a été perforée au laser à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche de médicament avec l'extérieur du système d'administration. Le solvant résiduel a été éliminé par séchage pendant 72 heures à 45 C et 45 % d'humidité relative. Après le séchage de l'humidité, les comprimés ont été séchés pendant 4 heures à 45 C et à l'humidité ambiante. Les comprimés séchés ont été ensuite enrobés avec un enrobage de couleur et clair. L'enrobage de couleur Opadry II jaune était identifié comme Y-30-12863-A. 14,4 kg de la couleur Opadry II jaune ont été mélangés dans 105,6 kg d'eau pour former une suspension colorée. La suspension colorée a été pulvérisée sur et autour des comprimés séchés dans une enrobeuse à turbine jusqu'à ce qu'environ 18 mg soient appliqués sur chaque comprimé. Ensuite, une solution d'enrobage clair a été préparée en mélangeant 2,4 kg d'Opadry clear identifié comme YS-1- 19025 dans 45,6 kg d'eau. La solution claire a été pulvérisée sur et autour des comprimés séchés dans une enrobeuse à plateau jusqu'à ce qu'environ 1,5 mg soit appliqué à chaque comprimé. Après l'enrobage de couleur et clair, HM 16 a été imprimé sur chaque comprimé avec une encre noire à base d'eau Opacode identifiée comme NS-78-17715. L'impression était effectuée sur une imprimante à rampe. Exemple 5 - Etude in vivo Une étude de Phase I a été réalisée pour évaluer l'effet de l'alcool sur la pharmacocinétique de comprimés d'hydromorphone conformément à l'Exemple 3 à l'état alimenté et à jeun sur des sujets en bonne santé. Deux groupes de 24 hommes et femmes, âgés de 21 à 45 ans (inclus) pesant au moins 70 kg et dans les 25 % de poids normal pour la taille et la constitution corporelle ont été enrôlés dans l'étude. L'étude était une étude monocentrique, de dose unique, ouverte, quatre traitements, quatre périodes, quatre séquences croisées dans deux groupes de sujets. Dans le Groupe 1, chaque sujet recevait les 15 traitements suivants à l'état à jeun: Traitement A - comprimés d'hydromorphone à 16 mg conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml de jus d'orange Traitement B -comprimés d'hydromorphone à 16 mg conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 4 % v/v 20 dans du jus d'orange Traitement C - comprimés d'hydromorphone à 16 mg conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 20 % v/v dans du jus d'orange Traitement D - comprimés d'hydromorphone à 16 mg 25 conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 40% v/v dans du jus d'orange Dans le Groupe 2, chaque sujet recevait les traitements suivants après un petit-déjeuner standard: Traitement E - comprimés d'hydromorphone à 16 mg 30 conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml de jus d'orange Traitement F - comprimés d'hydromorphone à 16 mg conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 4% v/v dans du jus d'orange Traitement G - comprimés d'hydromorphone à 16 mg 35 conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 20 % v/v dans du jus d'orange Traitement H - comprimés d'hydromorphone à 16 mg conformément à l'Exemple 3 avec 240 ml d'alcool à 40 % v/v dans du jus d'orange L'alcool dans les traitements B, C, D, F, G, et H était dilué avec du jus d'orange et consommé en approximativement 30 minutes généralement par petites gorgées. Pour chaque traitement, le sujet recevait environ 50 mg de naltrexone comme antagoniste d'opioïde commençant environ 14 Heures avant l'administration et jusqu'à environ 48 heures post-administration. Il y avait une période de washout d'environ 6 à 14 jours entre les périodes de traitement avec la période de washout commençant environ 24 heures après l'administration. Pendant chaque traitement, des échantillons sanguins étaient prélevés sur chaque sujet pour mesurer la concentration en hydromorphone plasmatique à environ 0 (pré-administration), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42, et 48 heures post-administration. Les échantillons plasmatiques étaient analysés en utilisant un procédé de chromatographie en phase liquide-spectrographie de masse en tandem validé (LC/MS/MS) développé à CEDRA-Corporation. Du plasma humain contenant de l'hydromorphone et le standard interne hydromorphone-D3 a été extrait avec une solution d'acétate d'éthyle/hexane, et la phase organique a été prélevée et ré-extraite avant d'être évaporée à sec. L'extrait a été reconstitué et une aliquote a été injectée sur un LC/MS/MS SCIEX API 4000 équipé d'une colonne d'HPLC. Les ions positifs étaient contrôlés en mode fragmentométrique (MRM). Ce procédé a été validé avec une concentration en hydromorphone quantifiable minimale de 0,05 ng/ml. Pendant la validation, les courbes de calibrage pour l'analyte ont été construites en traçant le rapport analyte:standard interne en fonction de concentrations connues d'analyte. Une courbe de calibrage a été construite en utilisant des rapports d'aires de pics (PAR) des standards de calibrage en appliquant un algorithme de régression pondérée linéaire 1/concentration2. La courbe de calibrage pour l'hydromorphone était linéaire dans la plage de 0,05 à 10,0 ng/ml. Les paramètres pharmacocinétique suivants ont été déterminés en se basant sur les concentrations plasmatiques d'hydromorphone: Cmax - concentrations plasmatiques maximales observées Tmax - temps jusqu'à la concentration maximale k - la constante de vitesse d'élimination apparente a été estimée par régression linéaire des concentrations plasmatiques transformées en log pendant la phase de déclin log-linéaire terminale. tl/2 - les valeurs de la demi-vie apparente (tl/2) ont été calculées comme étant 0,693/k. AUCt - l'aire sous le profil temporel de la concentration plasmatique depuis l'heure 0 jusqu'à la dernière concentration détectable au temps t a été déterminée par la méthode trapézoïdale linéaire. AUCinf - la valeur AUC extrapolée à l'infini a été calculée comme étant la somme de AUCt, et l'aire extrapolée à l'infini calculée par la concentration au temps t (Ct) divisée par k. Dans les deux groupes alimenté et à jeun, les concentrations plasmatiques étaient proches de la limite de quantification à la première heure post-administration à 2 heures; ensuite les concentrations plasmatiques augmentaient lentement dans tous les 4 traitements. Chaque groupe avait certains sujets sans valeurs de concentration pour certains traitements (abandons) ou des valeurs basses sans explication clinique; ces sujets avec des valeurs basses ont été exclus de l'analyse. La Tmax médiane était entre 12 et 16 heures. Les valeurs de Cmax dans les 3 traitements à l'alcool étaient légèrement supérieures par rapport à la valeur dans le traitement avec 0 % d'alcool avec des rapports de 117, 131 et 128 % dans les traitements par l'alcool à 4, 20 et 40 %, respectivement à l'état à jeun. A l'état alimenté, les profils de concentration en hydromorphone plasmatique étaient similaires pour les 4 traitements et avaient comme résultat des rapports de Cmax inférieurs en comparaison avec l'état à jeun. Les rapports de Cmax ne montraient pas de relation avec le pourcentage d'alcool (114, 114 et 110 % dans les traitements avec l'alcool à 4, 20, et 40 %, respectivement, versus traitement avec 0 % d'alcool. Les valeurs d'AUC pour les 3 traitements à l'alcool en relation avec le traitement avec 0 % d'alcool sont conformes aux critères de bioéquivalence de 80 à 125 % pour l'intervalle de confiance aussi bien pour l'état alimenté que pour l'état à jeun. La Figure 8 présente le profil de concentration moyenne suite aux 4 traitements qui ont été administrés à l'état à jeun (Groupe 1). Le Tableau 3 résume les paramètres pharmacocinétiques. La Figure 9 présente le profil de concentration moyenne suite aux 4 traitements dans le Groupe 2 dans lequel tous les traitements ont été administrés après un petit-déjeuner standard. Le Tableau 4 résume les paramètres de PK. 5 Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de l'hydromorphone - Groupe 1 A jeun 0 % 4 % 20 % 40 % d'alcool d'alcool d'alcool d'alcool Cmax (0,32) 1,37 (0,39) 1,56 (0,66) 1,90 (0,85) 1,89 (ng/ml) Tmax (6-27) 16 (6-27) 12 (4-16) 12 (6-24) 12 (h) [médiane (Plage)] T1/2 (5,1) 12,4 (6,5) 12,6 (7,2) 12,4 (3,0) 11,1 (h) AUCinf (11,0) 40,6 (14,1) 39,9 (12,1) 43,7 (13,2) 42,2 Rapport - Moyenne arithmétique (plage) CmaX Ref 1,19 1,35 1,37 (0,8(0,7-(0,7- 1,7) 2,4) 2,5) Rapport - % Moyenne géométrique (90 IC) Cmax Ref 116,70 131,16 128,31 (104,48- (117,01- (114,18- 130,36) 147,02) 144,17) AUCinf Ref 96, 83 103, 21 101, 65 (87,48- (92,93- (91,32- 107, 19) 114, 62) 113, 13) 0 Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de l'hydromorphone - Groupe 2 Alimentés 0 % 4 % 20 % 40 % d'alcool d'alcool d'alcool d'alcool Cmax (0,50) 1,42 (0,60) 1,64 (0,32) 1,52 (0,56) 1,56 (ng/ml) TmaX 16 12 12 16 (h) 27) (6- 24) (8- 24) (6- 27) (6- [médiane (Plage)] T1/2 (5,1) 11,6 (4,9) 11,6 (3,9) 10,4 (4,8) 10,8 (h) AUCinf (8,6) 37,1 (10,5) 36,7 (9,7) 36,6 (11,9) 34,8 Rapport - Moyenne arithmétique (plage) CmaX Ref 1,20 1,20 1,14 (0,7- (0,8- (0,6- 1,8) 1,9) 2,0) Rapport -% Moyenne géométrique (90 % IC) CmaX Ref 113,72 114,36 110,34 (99, 97-(100, 14- (97,08- 129,36) 130, 61) 125, 41) AUCinf Ref 94, 72 106, 21 94, 09 (86,44- (96,63- (85,91- 103,79) 116,73) 103,04) Exemple 6: comparaison de rapports individuels: étude alcool versus étude d'administration réitérée Une étude a été effectuée pour évaluer la bioéquivalence entre des lots produits dans deux sites différents (Lot A versus Lot B). Il s'agissait d'un concept d'étude réitérée à quatre périodes dans lequel chacun des deux lots était administré en deux occasions différentes avec un washout entre les traitements pour caractériser la variabilité inter et intra-sujet, la variabilité pharmacocinétique de l'administration chez 1 des sujets en bonne santé. Les fournitures de médicaments pour le Lot A et le Lot B ont été produites en formes posologiques à libération prolongée osmotiques par voie orale conformément à la présente invention, généralement conformément aux techniques et aux procédés indiqués dans les Exemples 1 et 2. Chaque sujet recevait chacun des traitements suivants deux fois, selon une séquence à quatre périodes déterminée par un programme de randomisation: Traitement A: Lot A, avec naltrexone HC1 50 mg Traitement B: Lot B, avec naltrexone HC1 50 mg De la naltrexone à 50 mg a été administrée 12 heures avant et au moment où les formes posologiques innovantes d'hydromorphone étaient administrées. Des doses supplémentaires de 50 mg de natrexone étaient administrées 12 et 24 heures après l'administration d'hydromorphone si nécessaire. Il y avait un minimum de sept jours de période de washout entre les administrations. Les plasmas d'échantillons sanguins datés prélevés après l'administration du médicament ont été essayés pour les concentrations en hydromorphone, à partir desquelles la Cmax, la Tmax, la demi-vie terminale (t1/2), et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUCO-72 et AUCO-inf) ont été déterminées. Des échantillons de dix millilitres de sang veineux ont été prélevés dans des tubes à prélèvement contenant des anticoagulants à chaque horaire d'échantillonnage. Les échantillons étaient centrifugés dans l'heure suivant le prélèvement et stockés à -40 Deg C jusqu'à l'essai. Les échantillons de sang devaient être prélevés pendant chaque période d'administration à 0 (avant l'administration) 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64, et 72 heures après chaque administration de formes posologiques d'hydromorphone conforme à la présente invention. Les échantillons de plasma étaient 2 analysés en utilisant un procédé de chromatographie en phase liquide-spectrographie de masse en tandem validé (LC/MS/MS) développé à CEDRA Corporation. Le rapport de Cmax de cette administration réitérée représente la variabilité intra-individuelle. A partir de cette étude, le rapport des valeurs Cmax (valeur supérieure/valeur inférieure) a été estimé pour chaque sujet et comparé au rapport des valeurs Cmax (traitement à l'alcool/sans alcool) de l'exemple précédent. Les Figures 10 et 11 présentent cette comparaison pour le Groupe 1 et 2, respectivement, de l'Exemple 5. Comme représenté sur ces figures, la plage de rapports de Cmax observés avec le traitement à l'alcool versus le traitement sans alcool est dans la même plage de rapports qui représentent la variabilité intra- individuelle. Exemple 7: étude de l'effet des agents durcissants et de la résine acrylique sur la libération d'oxycodone dans l'eau et dans l'éthanol/eau 40/60 (% en volume) Dix grammes de chacune des formulations avec et sans alcool stéarylique ont été préparés via la technique de granulation par voie humide. Les quantités nécessaires d'oxycodone chlorhydrate, de lactose et d'Eudragit RS PO ont été combinées dans le récipient approprié et mélangées pendant 5 minutes. Le mélange en poudre a été granulé avec de l'eau jusqu'à produire une masse humide. La masse humide a été ensuite passée à travers un tamis de dimension 16 mesh et a été laissée sécher toute la nuit dans les conditions ambiantes. Dans un petit récipient, la quantité requise d'alcool stéarylique a été fondue dans un bain-marie. En gardant l'alcool stéarylique dans le bain-marie, la quantité requise de granules séchés a été ajoutée et mélangée jusqu'à ce que les granules soient suffisamment enrobés par l'alcool stéarylique fondu. Le mélange a été retiré du bain-marie et laissé refroidir dans les conditions ambiantes avant 10 3 le calibrage à travers un tamis de 16 mesh. Du talc et du stéarate de magnésium ont été ajoutés aux granules enrobés et mélangés en utilisant un mélangeur approprié. Les granules ont été ensuite compressés en comprimés de 375 mg en utilisant une comprimeuse appropriée, telle qu'une comprimeuse Carver. Pour les granules qui n'étaient pas enrobés avec l'alcool stéarylique, les granules étaient compressés en comprimés de 300 mg. Tableau 5: formulation de comprimés d'oxycodone HC1 à 30 mg avec de l'alcool stéarylique Dose = 30 mg/comprimé; comprimé = 375 mg ea. Substances % en poids Oxycodone HC1 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Alcool 20,29 stéarylique Talc 1, 99 Stéarate de Mg 1,00 Tableau 6: formulation de comprimés à 30 mg, sans alcool d'oxycodone HC1 stéarylique Dose = 30 mg/comprimé; comprimé = 300 mg ea. Substances % en poids Oxycodone HC1 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talc 2,49 Stéarate de Mg 1,30 Exemple 8. Formulations de comprimés d'hydromorphone HC1 avec et sans alcool stéarylique 4 Le même procédé de fabrication qu'à l'Exemple 7 a été utilisé, avec la substitution d'hydromorphone HCl à la place de l'oxycodone HCl. Tableau 7: formulation de comprimés d'hydromorphone HCl à 30 mg avec de l'alcool stéarylique Dose = 30 mg/comprimé; comprimé = 375 mg ea. Substances % en poids Hydromorphone HCl 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Alcool stéarylique 20,29 Talc 1,99 Stéarate de Mg 1,00 Tableau 8: formulation de comprimés d'hydromorphone HCl à 30 mg, sans alcool stéarylique Dose = 30 mg/comprimé; comprimé = 375 mg ea. Substances % en poids Hydromorphone HCl 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talc 2, 49 Stéarate de Mg 1,30 Exemple 9. Fonctionnalités de libération d'opioïdes à partir de formulations avec et sans alcool stéarylique Les échantillons pour cet essai proviennent des 10 Exemples 7 et 8. Les comprimés étaient testés pour la libération via USP Type VII. Les milieux de libération utilisés étaient les suivants: Données pour l'éthanol: éthanol = EtOH à 40 %/eau = 0 - 4 hrs, et ensuite eau = 4 - 24 hrs; 15 données eau: l'eau était utilisée comme milieu pour tous les intervalles. L'essai de médicament était effectué dans le laboratoire analytique via des procédés5 5 HPLC (LAR 007411, AAM1.773v1, AAM1.585v50). Résultat: l'alcool stéarylique supprimait l'effet de l'éthanol sur la fonctionnalité de l'opioïde, comme observé sur les Figures 12 & 13. Exemple 10. Effet de l'Eudragit RS PO sur la fonctionnalité de l'opioïde Le même procédé de granulation comme détaillé à l'Exemple 1 a été suivi pour préparer les granulations. Toutefois, l'Eudragit RS PO était omis des mélanges de poudres. Le poids des comprimés était ajusté de manière à obtenir 30 mg d'opioïdes dans chaque comprimé. Les formulations sont telles que représentées dans les Tableaux 9 et 10. Tableau 9: formulation de comprimés d'oxycodone HCl à 25 mg sans Eudragit RS Dose = 25 mg/comprimé; comprimé = 310 mg ea. Substances % en poids Hydromorphone HCl 8,05 Lactose 69,04 Alcool stéarylique 19,92 Talc 1, 99 Stéarate de Mg 1,00 Tableau 10: formulation de comprimés d'hydromorphone HCl à 25 mg sans Eudragit RS Dose = 25 mg/comprimé; comprimé = 310 mg ea. Substances % en poids Oxycodone HCl 7,99 Lactose 69,03 Alcool stéarylique 19,98 Talc 2,00 Stéarate de Mg 1,00 6 Résultats: comme représenté sur la Figure 14, l'absence d'Eudragit RS PO dans la formulation n'avait pas d'effet sur la fonctionnalité de l'oxycodone HCl aussi bien dans l'eau que dans le milieu eau/éthanol. Comme représenté sur la Figure 15, l'absence d'Eudragit RS PO dans la formulation n'avait pas d'effet sur la fonctionnalité de l'hydromorphone HCl soit dans l'eau soit dans le milieu eau/éthanol. Exemple 11: effets relatifs de l'alcool stéarylique, de l'huile de ricin hydrogénée Polyoxyl 60 et de la cire de Carnauba sur la fonctionnalité de l'Oxycodone HCl Le même procédé de granulation humide détaillé à l'Exemple 7 a été suivi pour réaliser les granulations. Toutefois, l'alcool stéarylique était remplacé soit par de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyl 60 soit par de la cire de carnauba. Le poids des comprimés était maintenu à 375 mg pour obtenir 30 mg d'opioïdes dans chaque comprimé. Les formulations sont telles que représentées dans le Tableau 11. Les comprimés sont libérés dans les milieux suivants; données pour l'éthanol: EtOH à 40 %/eau = 0 - 4 hrs, eau = 4 - 24 hrs, données pour l'eau: l'eau était utilisée comme milieu pour tous les intervalles 7 Tableau 11: formulation de comprimés d'oxycodone HC1 à 30 mg % en poids Substances Alcool Poly Cire stéarylique huile de de ricin carnauba hydrogénée Oxycodone 8,02 8,06 8,08 HC1 Lactose 56,72 57,00 57,13 Eudragit 11,97 12,03 12,06 RS PO Alcool 20,29 19,92 19,76 stéarylique Talc 1,99 1,98 1,98 Stéarate 1,00 0,99 0,99 de Mg Résultat: comme représenté sur la Figure 16, la cire de carnauba peut être utilisée comme substitut de l'alcool stéarylique, mais pas l'huile de ricin polyoxyl 5 hydogénée. Exemple 12: essai des formes posologiques d'OxyContin L'essai de dissolution in vitro des formes 10 posologiques d'OxyContin a été effectué essentiellement dans les conditions suivantes: Conditions de dissolution: Appareil: USP Type II 15 Vitesse de palette: 50 rpm Volume: 900 ml Température du bain: 37 0,5 C Volume d'échantillon: 5ml Milieu de dissolution: Eau de grade analytique et 20 éthanol à 40 % 8 respectivement (n = 6 comprimés par milieu) Intervalle d'échantillonnage: T = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 12 heures Les solutions échantillons ont été analysées en utilisant une colonne C18 et détectées par UV à la longueur d'onde de 286 nm. La quantification était effectuée par une courbe de linéarité allant de 1,05 à 100,53 pg/ml pour s'adapter aux concentrations des échantillons. Les conditions d'HPLC détaillées pour cette analyse particulière étaient essentiellement les suivantes. Conditions d'HPLC: Les résultats sont présentés sur la Figure 17. Exemple 13 : matrice d'hydromorphone à 16 mg On mélange à sec un mélange de 100 g contenant 6 g 20 d'hydromorphone HC1, 25 g d'HPMC K100M, 15 g d'HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de stéarate de magnésium et 47 g de cellulose microcristalline dans un broyeur à rouleaux pendant 3 minutes. On pèse des échantillons de 267 mg puis on les comprime sur une presse de Carver avec un Colonne: Phase mobile: Débit: Longueur d'onde du détecteur: Volume d'injection: Température de la colonne: Temps de cycle: C18 Zorbax Etendue, 5 p, 50 x 4,6 mm THF: acétonitrile: 34 mM tampon phosphate (3:25:72, v/v/v) 1,2 ml/min 286 nm 30 pl 50 C 4 min15 9 outillage rond normalisé de 11/32" et une force de compression de 1/2 tonne pour produire des comprimés à libération prolongée. Exemple 14 : matrice d'hydromorphone à 40 mg On mélange à sec un mélange de 100 g contenant 15 g d'hydromorphone HC1, 25 g d'HPMC K100M, 15 g d'HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de stéarate de magnésium et 38 g de cellulose microcristalline dans un broyeur à rouleaux pendant 3 minutes. On pèse des échantillons de 267 mg puis on les comprime sur une presse de Carver avec un outillage rond normalisé de 11/32" et une force de compression de 1/2 tonne pour produire des comprimés à libération prolongée. Exemple 15 : matrice de sulfate de morphine à 90 mg On mélange à sec un mélange de 100 g contenant 18 g de sulfate de morphine, 25 g d'HPMC K100M, 15 g d'HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de stéarate de magnésium et 40 g de cellulose microcristalline dans un broyeur à rouleaux pendant 3 minutes. On pèse des échantillons de 500 mg puis on les comprime sur une presse de Carver avec un outillage rond normalisé de 13/32" et une force de compression de 3/4 tonne pour produire des comprimés à libération prolongée. Exemple 16 : matrice d'oxymorphone HC1 à 40 mg On mélange à sec un mélange de 100 g contenant 15 g d'oxymorphone HC1, 25 g d'HPMC K100M, 15 g d'HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de stéarate de magnésium et 38 g de cellulose microcristalline dans un broyeur à rouleaux pendant 3 minutes. On pèse des échantillons de 267 mg puis on les comprime sur une presse de Carver avec un outillage rond normalisé de 11/32" et une force de compression de 1/2 tonne pour produire des comprimés à libération prolongée. 0 Exemple 17 : matrice de bitartrate d'hydrocodone à 40 mg On mélange à sec un mélange de 100 g contenant 15 g de bitartrate d'hydrocodone, 25 g d'HPMC K100M, 15 g d'HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de stéarate de magnésium et 38 g de cellulose microcristalline dans un broyeur à rouleaux pendant 3 minutes. On pèse des échantillons de 267 mg puis on les comprime sur une presse de Carver avec un outillage rond normalisé de 11/32" et une force de compression de 1/2 tonne pour produire des comprimés à libération prolongée. Exemple 18 : système à 40 mg d'oxycodone GROS Tout d'abord, on prépare une composition de médicament en mélangeant à sec les matières suivantes . 135,6 g de poly(oxyde d'éthylène) N-150, 54 g de chlorhydrate d'oxycodone et 8 g de povidone (poly(vinylpyrolidone)). Tout en mélangeant dans un mélangeur planétaire KitchenAid, on ajoute lentement 70 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on le dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on renvoie la matière vers le mélangeur et on y mélange 0,16 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on prépare une composition de poussée par un mélange à sec des matières suivantes dans un mélangeur planétaire KitchenAid : 147, 5 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 7 000 K, 40 g de poudre de chlorure de sodium, 8 g de povidone K29-32 et 2 g d'oxyde de fer vert. Tout en mélangeant, on ajoute lentement 100 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on le sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on place la 1 matière dans le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on comprime la composition de médicament d'oxicodone et la composition de poussée en noyaux bicouches. Tout d'abord, on ajoute 148 mg de la composition de médicament d'oxycodone à la cavité de filière et on la pré-comprime, puis on ajoute 123 mg de la composition de poussée et on presse les couches en agencements bicouches concaves normalisées de 11/32" de diamètre. On revêt les agencements bicouches d'une paroi semi-perméable. La composition de formation de paroi comprenait 99 % d'acétate de cellulose identifié comme 398-10 et ayant une teneur moyenne en acétyle de 39,8 % et du poly(éthylène) glycol à 1 % identifié comme 3350 et ayant une masse moléculaire moyenne de 3350. On dissout la composition de formation de paroi dans un mélange d'acétone à 96 % et d'eau à 4 % pour préparer une solution à 6 % de solides. On pulvérise la composition de formation de paroi sur et autour des agencements bicouches dans une machine à enduction de poêle jusqu'à ce qu'approximativement 43 mg de membrane soit appliqué à chaque comprimé. On perce un passage de sortie de 1 mm à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche de médicament à l'extérieur du système posologique. On élimine le solvant résiduel par séchage pendant 72 heures à 75 C et 45 % d'humidité relative. Après séchage de l'humidité, on sèche les comprimés pendant 4 heures à 45 C et à l'humidité ambiante. Exemple 19 : sulfate de morphine GROS à 90 mg Tout d'abord, on prépare une composition de médicament en mélangeant à sec les matières suivantes . 135,6 g de poly(oxyde d'éthylène) N-80, 54 g de sulfate de morphine et 8 g de povidone (poly(vinylpyrolidone)). Tout en mélangeant dans un mélangeur planétaire 2 KitchenAid, on ajoute lentement 70 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on l'a dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on renvoie la matière vers le mélangeur et on y mélange 0,16 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on prépare une composition de poussée en mélangeant à sec les matières suivantes dans un mélangeur planétaire KitchenAid : 147,5 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 7 000 K, 40 g de poudre de chlorure de sodium, 8 g de povidone K29-32 et 2 g d'oxyde de fer vert. Tout en mélangeant, on ajoute lentement 100 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on place la matière dans le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on comprime la composition de médicament de sulfate de morphine et la composition de poussée en noyaux bicouches. Tout d'abord, on ajoute 333 mg de la composition de médicament de sulfate de morphine à la cavité de filière et on la pré-comprime, puis on ajoute 280 mg de la composition de poussée et on presse les couches en agencements bicouches concaves normalisés de 7/16" de diamètre. On revêt les agencements bicouches d' une paroi semi-perméable. La composition de formation de paroi comprenait 95 % d'acétate de cellulose identifié comme 398-10 et ayant une teneur moyenne en acétyle de 39,8 % et 5 % de poly(éthylène glycol) identifié comme 3350 et ayant une masse moléculaire moyenne de 3350. On dissout la composition de formation de paroi dans un mélange d'acétone à 96 % et d'eau à 4 % pour préparer une 3 solution à 6 % de solides. On pulvérise la composition de formation de paroi sur et autour des agencements bicouches dans une machine à enduction de poêle jusqu'à ce qu'approximativement 33 mg de membrane soit appliqué à chaque comprimé. On perce un passage de sortie de 1 mm à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche de médicament à l'extérieur du système posologique. On élimine le solvant résiduel par séchage pendant 72 heures à 45 C et 45 % d'humidité relative. Après séchage de l'humidité, on sèche les comprimés pendant 4 heures à 45 C et à l'humidité ambiante. Exemple 20 : oxymorphone HC1 GROS à 40 mg Tout d'abord, on prépare une composition de médicament en mélangeant à sec les matières suivantes . 135,6 g de poly(oxyde d'éthylène) N-80, 54 g de chlorhydrate d'oxymorphone et 8 g de povidone (poly(vinylpyrolidone)). Tout en mélangeant dans un mélangeur planétaire KitchenAid, on ajoute lentement 70 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on renvoie la matière vers le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on prépare une composition de poussée en mélangeant à sec les matières suivantes dans un mélangeur planétaire KitchenAid : 147,5 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 7 000 K, 40 g de poudre de chlorure de sodium, 8 g de povidone K29-32 et 2 g d'oxyde de fer vert. Tout en mélangeant, on ajoute lentement 100 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à 4 travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on place la matière dans le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on comprime la composition de médicament d'oxomorphine HC1 et la composition de poussée en noyaux bicouches. Tout d'abord, on ajoute 148 mg de la composition de médicament d'oxycodone à la cavité de filière et on la pré-comprime, puis on ajoute 123 mg de la composition de poussée et on presse les couches en agencements bicouches concaves normalisées de 11/32" de diamètre. On revêt les agencements bicouches avec une paroi semi-perméable. La composition de formation de paroi comprenait 99 % d'acétate de cellulose identifié comme 398-10 et ayant une teneur moyenne en acétyle de 39,8 % et 1 % de poly(éthylène glycol) identifié comme 3350 et ayant une masse moléculaire moyenne de 3350. On dissout la composition de formation de paroi dans un mélange d'acétone à 96 % et d'eau à 4 % pour préparer une solution à 6 % de solides. On pulvérise la composition de formation de paroi sur et autour des agencements bicouches dans une machine à enduction de poêle jusqu'à ce qu'approximativement 43 mg de membrane soit appliqué à chaque comprimé. On perce un passage de sortie de 1,0 mm à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche de médicament à l'extérieur du système posologique. On élimine le solvant résiduel par séchage pendant 72 heures à 45 C et 45 % d'humidité relative. Après séchage de l'humidité, on sèche les comprimés pendant 4 heures à 45 C et à l'humidité ambiante. Exemple 21 : bitartrate d'hydrocodone GROS à 40 mg Tout d'abord, on prépare une composition de médicament en mélangeant à sec les matières suivantes . 135,6 g de poly(oxyde d'éthylène) N-80, 54 g de bitatrate d'hydrocodone et 8 g de povidone (poly(vinylpyrolidone)). 5 Tout en mélangeant dans un mélangeur planétaire KitchenAid, on ajoute lentement 70 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on renvoie la matière vers le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on prépare une composition de poussée par un mélange à sec les matières suivantes dans un mélangeur planétaire KitchenAid : 147,5 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 7 000 K, 40 g de poudre de chlorure de sodium, 8 g de povidone K29-32 et 2 g d'oxyde de fer vert. Tout en mélangeant, on ajoute lentement 100 g d'éthanol. On dimensionne la granulation humide résultante à travers une boîte de tamis de 16 mesh, on l'étale dans une poêle, on la sèche à l'air à température ambiante puis on la dimensionne une seconde fois à travers une boîte de tamis de 16 mesh. Enfin, on place la matière dans le mélangeur et on y mélange 0,5 g de stéarate de magnésium pendant 1 minute. Ensuite, on comprime la composition de médicament de bitartrate d'hydrocodone et la composition de poussée en noyaux bicouches. Tout d'abord, on ajoute 148 mg de la composition de médicament d'oxycodone à la cavité de filière et on la pré-comprime, puis on ajoute 123 mg de la composition de poussée et on presse les couches en agencements bicouches concaves normalisés de 11/32" de diamètre. On revêt les agencements bicouches d' une paroi semi-perméable. La composition de formation de paroi comprenait 99 % d'acétate de cellulose identifié comme 398-10 et ayant une teneur moyenne en acétyle de 39,8 % et 5 % de poly(éthylène) glycol identifié comme 3350 et ayant une masse moléculaire moyenne de 3350. On dissout la composition de formation de paroi dans un mélange 6 d'acétone à 96 % et d'eau à 4 % pour préparer une solution à 6 % de solides. On pulvérise la composition de formation de paroi sur et autour des agencements bicouches dans une machine à enduction de poêle jusqu'à ce qu'approximativement 33 mg de membrane soit appliqué à chaque comprimé. On perce un passage de sortie de 1,0 mm à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche de médicament à l'extérieur du système posologique. On élimine le solvant résiduel par séchage pendant 72 heures à 45 C et 45 % d'humidité relative. Après séchage de l'humidité, on sèche les comprimés pendant 4 heures à 45 C et à l'humidité ambiante. 7 REVENDICATIONS 1. Forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opiolde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations supérieures ou égales à environ 20 % volume/volume, le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée avec ledit alcool aqueux à un patient et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique moyenne obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration dudit alcool aqueux étant inférieur ou égal à environ 1,8:1. 2. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 1, ledit rapport étant inférieur ou égal à environ 1,6:1, de préférence inférieur ou égal à environ 1,4:1. 3. Forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opiolde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume, le rapport d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est coadministrée au patient avec ledit alcool aqueux et d'une concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique pour patient individuel obtenue lorsque 2892634 118 ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux est égal ou inférieur à environ 5:1. 4. Forme posologique orale à libération prolongée 5 selon la revendication 3, ledit rapport étant inférieur ou égal à environ 4:1, de préférence inférieur ou égal à environ 3:1. 5. Forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioïde et une structure d'administration à 10 libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à 15 environ 20 % volume/volume, ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde libérant environ 80 pour cent en poids ou moins de la dose d'opioïde de ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde, tel que mesuré (a) en utilisant un procédé d'essai in vitro 20 qui comprend des milieux d'essai et (b) sur une période d'environ 2 heures suivant l'initiation du procédé d'essai in vitro; lesdits milieux d'essai comprenant de l'alcool aqueux à des concentrations supérieures ou égales à environ 20 % volume/volume. 25 6. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 5, ladite libération étant inférieure ou égale à environ 50 pour cent en poids de la dose d'opioïde, de préférence inférieure ou égale à environ 25 pour cent en poids de la dose d'opioïde. 30 7. Forme posologique orale à libération prolongée comprenant un opioide et une structure d'administration à libération prolongée, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée libère ledit opioïde à partir de ladite forme posologique à libération 35 prolongée en présence d'alcool aqueux comprenant de l'alcool à des concentrations égales ou supérieures à environ 20 % volume/volume, le rapport de la durée 2892634 119 médiane nécessaire pour atteindre la concentration d'opioïde plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est coadministrée au patient avec ledit alcool aqueux et 5 de la durée médiane nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de dose unique obtenue lorsque ladite forme posologique à libération prolongée est administrée à un patient sans coadministration de l'alcool aqueux allant d'environ 0,5 à environ 1,0. 10 8. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, qui fournit une administration une-fois-par-jour ou deuxfois-par-jour. 9. Forme posologique orale à libération prolongée 15 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ledit opioïde étant choisi parmi morphine, codéine, thébaïne, diamorphine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodéine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, méthadone, acétate de lévométhadyle chlorhydrate, péthidine, 20 cétobémidone, propoxyphène, dextropropoxyphène, dextromoramide, bézitramide, piritramide, pentazocine et phénazocine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 25 laquelle ledit alcool aqueux est supérieur ou égal à environ 25 % volume/volume, plus préférablement supérieur ou égal à environ 30 % volume/volume, encore plus préférablement supérieur ou égal à environ 35 % volume/volume et le plus préférablement supérieur ou 30 égal à environ 40 % volume/volume. 11. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant en outre un antagoniste des opioldes, tel que naltextrone levallorphan, naxolone, naltrexone, 35 buprénorphine, nalbuphine, nalorphine, nalméfène diprénorphine, cyclazocine, étazocine, métazocine ou naxolone. 2892634 120 12. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ladite forme posologique orale comprenant ledit opioïde en une quantité s'inscrivant dans l'intervalle d'environ 5 0,001 mg à environ 5000 mg, de préférence d'environ 0,01 à environ 1000 mg, plus préférablement d'environ 0,1 à environ 750 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 500 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 250 mg, encore plus préférablement 10 d'environ 1 à environ 100 mg, et le plus préférablement d'environ 1 à environ 50 mg. 13. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ladite forme posologique orale étant choisie parmi un système à 15 diffusion, un système à dissolution, un système à diffusion/dissolution combinées, un système à résine échangeuse d'ions, un système osmotique, une forme posologique à rétention gastrique, des formulations à microsphères durables et une forme posologique à 20 libération prolongée osmotique. 14. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13, dans laquelle ledit système de diffusion est choisi parmi un dispositif avec réservoir ou un dispositif avec matrice. 25 15. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13, dans laquelle ledit système de dissolution est choisi parmi un système de dissolution encapsulé, par exemple des implants contraceptifs, et un système de dissolution avec matrice. 30 16. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13, dans laquelle ladite forme posologique osmotique comprend un compartiment formé, au moins en partie, par une membrane semi-perméable. 17. Forme posologique orale à libération prolongée 35 selon la revendication 16, dans laquelle ladite membrane semi-perméable est revêtue d'un film d'alcool polyvinylique. 2892634 121 18. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 16 ou 17, comprenant une composition de médicament sous la forme d'une bouillie, d'une suspension ou d'une solution, un petit orifice de 5 sortie et une couche expansible. 19. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 18, dans laquelle ladite couche de médicament est pourvue d'une sous-couche ou d'un revêtement durci en conjonction avec la membrane semi-10 perméable. 20. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, dans laquelle ladite forme posologique à libération prolongée osmotique comprend un enrobage gastro-résistant ou un 15 enrobage non gastro-résistant. 21. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 20, dans laquelle ledit enrobage gastro-résistant comprend un matériau choisi parmi CAP, HMPCP et PVAP. 20 22. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13 sous la forme d'une forme posologique de pompe osmotique élémentaire, comprenant une membrane semi-perméable entourant et enfermant un compartiment interne contenant une couche de médicament, 25 comprenant ledit médicament mélangé à un ou plusieurs excipients adaptés pour produire un gradient d'activité osmotique et pour former une formulation complexe délivrable lorsqu'elle s'imbibe de liquide. 23. Forme posologique orale à libération prolongée 30 selon la revendication 22, dans laquelle ledit excipient inclut un véhicule de médicament adapté, un agent liant, un lubrifiant et un osmagent. 24. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 22 ou 23, dans laquelle ladite 35 membrane semi-perméable comprend un polymère choisi parmi des homopolymères et des copolymères tels que des esters 2892634 122 de cellulose, des éthers de cellulose et des ester-éthers de cellulose. 25. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, 5 comprenant en outre un agent régulateur de flux, choisi en particulier parmi alcools polyhydriques, polyalkylène glycols, polyalkylènediols, polyesters d'alkylène glycols, et similaires. 26. Forme posologique orale à libération prolongée 10 selon la revendication 13 sous la forme d'une forme posologique à libération prolongée osmotique comprenant une première couche de médicament comprenant des ingrédients actifs sur le plan osmotique et une seconde couche de médicament comprenant plus de médicament que la 15 première couche de médicament et, éventuellement, une couche expansible. 27. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 26, dans laquelle les composants actifs sur le plan osmotique sonnt choisis parmi un 20 osmagent, par exemple un sel, et un ou plusieurs osmopolymères de poids moléculaires relativement bas et qui présentent un gonflement lorsqu'ils s'imbibent de fluide. 28. Forme posologique orale à libération prolongée 25 selon la revendication 26 ou 27, dans laquelle la première couche de médicament inclut en outre des excipients, par exemple des liants, des lubrifiants, des antioxydants et des colorants. 29. Forme posologique orale à libération prolongée 30 selon l'une quelconque des revendications 26 à 28, dans laquelle ladite seconde couche de médicament comprend l'opioïde mélangé avec des excipients choisis pour produire un gradient d'activité osmotique, par exemple un véhicule de médicament approprié. 35 30. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 29, dans laquelle la seconde 2892634 123 couche de médicament est dépourvue d'agents actifs sur le plan osmotique. 31. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 26 à 30, 5 comprenant en outre un orifice de sortie. 32. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 26 à 31, dans laquelle la première et la seconde couche de médicament comprennent en outre un véhicule polymère hydrophile, en 10 particulier un véhicule qui se délite dans l'environnement gastrique. 33. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 26 à 32, comprenant en outre une membrane semi-perméable, 15 comprenant en particulier des esters de cellulose, des éthers de cellulose et des ester-éthers de cellulose. 34. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 26 à 33, comprenant en outre un agent régulateur de flux, en 20 particulier un agent augmentant le flux ou un agent réduisant le flux choisi parmi des alcools polyhydriques, polyalkylène glycols, polyalkylènediols, polyesters d'alkylène glycols et similaires. 35. Forme posologique orale à libération prolongée 25 selon l'une quelconque des revendications 26 à 34, dans laquelle la couche expansible comprend une couche hydroactive comprenant des osmopolymères ou des osmagents. 36. Forme posologique orale à libération prolongée 30 selon la revendication 13, sous la forme d'une gélule souple ou d'une gélule rigide. 37. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 36, sous la forme d'une gélule souple d'une seule pièce de conception étanche 35 encapsulant la formulation médicamenteuse à l'intérieur. 38. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 36 ou 37, dans laquelle ladite4 gélule souple est entourée d'une couche hydroactivée asymétrique en tant que couche expansible et orifice de sortie. 39. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 36 à 38, dans laquelle ladite gélule souple comprend en outre une couche de barrière. 40. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 36 à 39, dans laquelle la couche expansible est formée en parties discrètes qui n'englobent pas entièrement la gélule revêtue de la couche de barrière. 41. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 36, sous la forme d'une gélule rigide en deux morceaux composée de deux parties, un couvercle et un corps. 42. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 41, dans laquelle ladite gélule est encapsulée avec une feuille semi-perméable. 43. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 41 ou 42, dans laquelle ladite gélule rigide est fabriquée de sorte que chaque partie possède des anneaux de verrouillage correspondants près de leur extrémité ouverte, qui permettent de joindre et de verrouiller ensemble le couvercle et le corps se recouvrant après le remplissage avec la formulation. 44. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 36 à 43, dans laquelle ladite gélule comprend en outre une membrane semi-perméable. 45. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 44, dans laquelle ladite membrane semi-perméable comprend un agent régulateur de flux. 46. Forme posologique orale à libération prolongée selon les revendications 43 à 45, dans laquelle ladite membrane semi-perméable entoure et forme un compartiment contenant une ou une pluralité de couches, dont l'une est 2892634 125 une couche expansible, contenant de préférence un agent osmotique. 47. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 36 à 46, 5 comprenant en outre une couche de barrière, de préférence formulée avec des plastifiants. 48. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13 sous la forme d'une matrice de forme cylindrique comprenant l'opioïde, les extrémités de 10 la matrice étant arrondies et de forme convexe, et des bandes entourant de manière concentrique la matrice cylindrique et étant constituées d'un matériau qui est relativement insoluble en environnement aqueux. 49. Forme posologique orale à libération prolongée 15 selon la revendication 13, sous la forme d'une forme posologique à rétention gastrique comprenant un comprimé ou une gélule comprenant une pluralité de particules d'une dispersion d'un médicament à solubilité limitée dans un polymère réticulé gonflant à l'eau hydrophile, 20 qui conserve son intégrité physique pendant la durée d'administration mais se dissout rapidement après. 50. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13 sous la forme d'une forme d'administration en matrice, contenant un composant 25 gélifiant, un excipient hydrophobe, un médicament et un diluant. 51. Forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 13 sous la forme de billes osmotiques comprenant des graines de nonpareilles ou 30 d'autres substrats ayant une activité osmotique suffisante, revêtues d'un film semi-perméable en des épaisseurs de revêtement à large distribution ou d'un film qui n'est pas semi-perméable à l'eau. 52. Forme posologique orale à libération prolongée 35 selon la revendication 51, dans laquelle lesdites billes osmotiques se trouvent dans une gélule. 2892634 126 53. Forme posologique orale à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 52, destinée à un usage médical. 54. Utilisation d'une forme posologique orale à 5 libération prolongée selon la revendication 1 qui permet une administration à libération prolongée pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur. 55. Utilisation d'une forme posologique à libération prolongée selon la revendication 54, dans laquelle ledit 10 rapport est égal ou inférieur à environ 1,6:1, de préférence inférieur ou égal à environ 1,4:1. 56. Utilisation d'une forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 3 qui permet une administration à libération prolongée pour produire 15 un médicament destiné au traitement de la douleur. 57. Utilisation d'une forme posologique à libération prolongée selon la revendication 56, dans laquelle ledit rapport est inférieur ou égal à environ 4:1, de préférence inférieur ou égal à environ 3:1. 20 58. Utilisation d'une forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 5 qui permet une administration à libération prolongée pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur. 59. Forme posologique orale à libération prolongée 25 selon la revendication 58, dans laquelle ladite libération est inférieure ou égale à environ 50 pour cent en poids de la dose d'opioïde, de préférence inférieure ou égale à environ 25 pour cent en poids de la dose d'opioïde. 30 60. Utilisation d'une forme posologique orale à libération prolongée selon la revendication 7 qui permet une administration à libération prolongée pour produire un médicament destiné au traitement de la douleur. 61. Utilisation d'une forme posologique orale à 35 libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 54 à 60, qui permet une administration une-fois-par-jour ou deux-fois-par-jour. 2892634 127 62. Utilisation d'une forme posologique à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 54 à 61, dans laquelle ladite structure d'administration à libération prolongée comprend une structure 5 d'administration à libération prolongée orale osmotique. 63. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 62, dans laquelle ledit alcool comprend de l'éthanol. 64. Utilisation selon l'une quelconque des 10 revendications 54 à 63, dans laquelle ledit alcool aqueux est égal ou supérieur à environ 25 % volume/volume, plus préférablement égal ou supérieur à environ 30 % volume/volume, encore plus préférablement égal ou supérieur à 35 % volume/volume et le plus préférablement 15 égal ou supérieur à environ 40 % volume/volume. 65. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 64, dans laquelle ladite forme posologique orale comprend ledit opioïde en une quantité s'inscrivant dans l'intervalle d'environ 0,001 mg à 20 environ 5000 mg, de préférence d'environ 0,01 à environ 1000 mg, plus préférablement d'environ 0,1 à environ 750 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 500 mg, encore plus préférablement d'environ 0,5 à environ 250 mg, encore plus préférablement d'environ 1 25 à environ 100 mg, et le plus préférablement d'environ 1 à environ 50 mg. 66. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 65, dans laquelle ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde comprend en 30 outre un composant de libération immédiate destiné à la libération immédiate de l'opioïde. 67. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 66, dans laquelle ledit opioïde est choisi parmi morphine, codéine, thébaïne, diamorphine, 35 oxycodone, hydrocodone, dihydrocodéine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, méthadone, acétate de lévométhadyle chlorhydrate, péthidine, cétobémidone, 2892634 128 propoxyphène, dextropropoxyphène, dextromoramide, bézitramide, piritramide, pentazocine et phénazocine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 68. Utilisation selon l'une quelconque des 5 revendications 54 à 67, dans laquelle ladite forme posologique à libération prolongée d'opioïde comprend en outre un antagoniste des opioïdes, tel que naltextrone levallorphan, naxolone, naltrexone, buprénorphine, nalbuphine, nalorphine, nalméfène diprénorphine, 10 cyclazocine, étazocine, métazocine ou naxolone. 69. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 68, dans laquelle ladite coadministration est effectuée simultanément ou séparément dudit alcool aqueux. 15 70. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 54 à 69, dans laquelle ladite forme posologique orale est choisie parmi un système à diffusion, un système à dissolution, un système à diffusion/dissolution combinées, un système à résine 20 échangeuse d'ions, un système osmotique, une forme posologique à rétention gastrique, des formulations à microsphères durables et une forme posologique à libération prolongée osmotique. 71. Forme posologique à libération prolongée selon 25 l'une quelconque des revendications 1 à 53 dans laquelle ledit opioïde est sélectionné dans le groupe consistant en hydromorphone chlorhydrate, oxycodone chlorhydrate, morphine sulfate, oxymorphone chlorhydrate et hydrocodone bitartrate. 30 72. Utilisation d'une forme posologique à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 54 à 70 dans laquelle ledit opioïde est sélectionné dans le groupe consistant en hydromorphone chlorhydrate, oxycodone chlorhydrate, morphine sulfate, oxymorphone 35 chlorhydrate et hydrocodone bitartrate.