Brevet FR2894479A1 — publié le 20070615

La présente invention concerne l'utilisation d'une composition dermatologique comprenant une association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour préparer une composition destinée à prévenir etlou diminuer les désordres hyperpigmentaires associés à l'application d'un peeling chimique de la peau. Les peelings chimiques sont utilisés depuis plus de 70 ans en dermatologie et se sont développés dans la deuxième moitié de notre siècle. Le mot peeling est dérivé de l'anglais to peel : peler. Effectuer un peeling, c'est donc réaliser l'ablation des différentes couches de la peau, de la plus superficielle ou couche cornée de l'épiderme (peeling superficiel) aux couches profondes de la jonction épiderme-derme (peeling moyen) pour atteindre les couches moyennes du derme (peeling profond). Le peeling va agir en deux temps : - dans un premier temps, il y a exfoliation : les cellules cornées, les disgrâces et tumeurs superficielles (lentigo, surcharge pigmentaire, verrues séborrhéiques, kératoses) de l'épiderme (peeling superficiel), les petites ridules correspondant à des fractures de la jonction dermo-épidermique (peeling moyen), voire les rides conjonctives (peeling profond), sont emportées. - dans un second temps, le choc chimique va entraîner une synthèse cellulaire intense à partir des cellules des couches basales de l'épiderme lors du peeling superficiel ou des fibroblastes dans le peeling profond. De jeunes fibres de collagène et d'élastine, ainsi que de l'acide hyaluronique, vont venir remplir, hydrater et retendre le derme. L'amincissement de l'épiderme va laisser entrevoir la vascularisation cutanée augmentée par néo-synthèse de vaisseaux. Le teint redevient clair, la peau nette et tendue. Le rajeunissement peut aller du simple coup d'éclat à l'effacement quasi complet des rides selon la profondeur du peeling. Différents agents chimiques sont utilisés à l'heure actuelle pour effectuer les peelings chimiques. Citons par exemple l'acide salicylique, les alpha hydroxyacides comme l'acide glycolique, la neige carbonique, la pâte de Unna, la solution de Jessner, l'acide trichloroacétique, ou encore le phénol. Ces derniers peuvent être utilisés de façon individuelle, ou encore de façon combinée comme par exemple, la neige carbonique en association avec de l'acide trichloroacétique, l'acide glycolique en association avec de l'acide trichloroacétique, ou encore la solution de Jessner en combinaison avec de l'acide trichloroacétique. Selon le type de peeling souhaité, superficiel, moyen ou profond, l'agent chimique choisi sera différent, et la concentration à laquelle celui-ci sera utilisé sera aussi choisie en fonction du résultat désiré. A l'heure actuelle, l'acide trichloroacétique est l'agent chimique exfoliant le plus utilisé, et ce dans des concentrations allant de 10 et 40 % (peeling superficiel, moyen, ou profond). C'est un produit stable et peu coûteux. Il est soluble dans l'eau et il peut facilement être mélangé à de la glycérine, du propylène glycol, ou encore des excipients divers comme les saponines qui permettent une pénétration homogène. Différents kits , comme par exemple la formule à 15 % commercialisée sous le nom d'Easy Peel , ou encore le Blue Peel d'Obagi, sont vendus dans le commerce, offrant une sécurité d'utilisation et une effacité appréciables. Leur utilisation est aisée et leurs indications multiples. Ces peelings s'utilisent souvent de façon répétée à la concentration de 15 % (peeling superficiel) entre 1 à 2 semaines d'intervalle pour obtenir un effet de sommation sans effet secondaire désagréable. Plus appuyé entre 20 et 40 %, l'acide trichloroacétique devient peeling moyen voire profond lorsqu'il est par exemple utilisé en combinaison avec un autre agent chimique : ses effets secondaires sont alors plus brutaux, la brûlure plus intense, la peau devient marron dans la semaine qui suit, la desquamation est plus importante, le risque de rebond pigmentaire plus grand. Appliqué sur la peau, l'acide trichloroacétique n'est pas véhiculé dans les vaisseaux capillaires dermiques, ni dans la circulation sanguine. Il pénètre dans l'épiderme, proportionnellement à la concentration choisie. Néanmoins, le problème des peelings de façon générale, et en particulier du peeling à l'acide trichloroacétique, est qu'il entraîne fréquemment un rebond pigmentaire, c'est-à-dire une hyperpigmentation suivant le peeling. Ces problèmes pigmentaires sont d'autant plus importants chez les phototypes foncés tels que les peaux non caucasiennes, en particulier les peaux asiatiques, noires ou métisses. Pour éviter tout rebond pigmentaire, il convient donc de mettre les mélanocytes au repos. De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que l'utilisation d'une composition formée d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne et d'acétonide de fluocinolone permettait, lorsqu'elle était utilisée préalablement ou après un peeling, de prévenir et/ou traiter tout rebond pigmentaire, c'est-à-dire toute hyperpigmentation survenant suite aux peelings de façon générale et notamment suite à un peeling à l'acide trichloroacétique. De plus, les inventeurs ont également découvert que cette association permettait, lorsqu'elle était utilisée avant, pendant ou après un tel peeling, d'améliorer les effets de l'agent chimique exfoliant, en particulier pour dépigmenter la peau, atténuer ou supprimer les tâches mélaniques. En particulier, une telle association permet la pénétration plus profonde de l'agent chimique exfoliant, notamment l'acide trichloroacétique, et facilite son imprégnation cutanée. Par ailleurs, une telle association permet également de favoriser la cicatrisation post-peeling et de maintenir les effets bénéfiques du peeling. La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour préparer une composition destinée à prévenir et/ou diminuer les désordres hyperpigmentaires associés à l'application d'un peeling chimique de la peau. L'association peut être administrée de manière simultanée, séparée, ou étalée dans le temps avec l'application d'un agent chimique exfoliant à la surface de la peau. Chaque produit de l'association peut être administré simultanément ou isolément ; de préférence, les produits de l'association sont administrés simultanément. Par désordres hyperpigmentaires associés à l'application d'un peeling chimique, on entend notamment le rebond pigmentaire ou les tâches mélaniques. Par rebond pigmentaire, on entend une hyperpigmentation qui survient sur la zone de peau traitée par le peeling, en réponse à ce dernier. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne et d'acétonide de fluocinolone pour préparer un médicament destiné à prévenir et/ou diminuer les désordres hyperpigmentaires associés à un peeling chimique de la peau, tels que notamment le rebond pigmentaire. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne et d'acétonide de fluocinolone comme agent pour améliorer les effets d'un peeling chimique de la peau, notamment pour atténuer ou supprimer les tâches mélaniques. Avantageusement, la composition selon la présente invention est destinée à une application topique. La composition selon la présente invention comprend également, un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire qui est compatible avec la peau, y compris le cuir chevelu, les muqueuses, les cheveux, les poils et/ou les yeux, et peut donc constituer une composition dermatologique. Cette composition peut comprendre tous les constituants habituellement présents dans le type d'application envisagé. Le médicament selon la présente invention peut comprendre une grande 25 variété de composants additionnels, en particulier il peut s'agir d'absorbants, d'abrasifs, d'agents anti-acné, d'agents anti-mousse, d'agents anti-microbiens, d'anti-oxydants, de liants, d'additifs biologiques, d'agents tampons, d'agents chélatants, de colorants, d'astringents cosmétiques, de biocides cosmétiques, d'analgésiques externes, d'agents formateur de films, de composants parfumés, 30 d'agents opacifiants, de plastifiants, de conservateurs, d'autres agents dépigmentants, d'agents émollients, d'agents protecteurs de la peau, de solvants, d'agents solubilisants, d'agents surfactants, d'agents absorbant la lumière ultra-violette, d'agents écrans solaires, d'agents augmentant la viscosité (aqueux ou non aqueux), d'humectants, de séquestrants, etc. 20 Ces composants additionnels peuvent être présents dans le médicament selon la présente invention en une quantité comprise entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total du médicament. L'homme du métier sera évidemment attentif à choisir les composés additionnels possibles et/ou leur quantité de façon à ce que les propriétés avantageuses du médicament selon la présente invention ne soient pas totalement ou pas substantiellement diminuées par l'ajout envisagé. L'hydroquinone est un agent dépigmentant connu. Il est préparé par réduction de la p-benzoquinone avec du bisulfite de sodium. Le nom chimique de I'hydroquinone est le 1,4-benzènediol. De façon avantageuse, I'hydroquinone est présente dans la composition selon la présente invention à une concentration comprise entre 1 et 10% en poids, avantageusement entre 2 et 7%, et encore plus avantageusement d'environ 4% en poids, par rapport au poids total de la composition. Le nom chimique de la trétinoïne est : l'acide (all-E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-l-cyclohexèn-1-yl)-2,4,6, 8-nonatétraénoique. C'est un acide all-trans rétinoïque formé par l'oxydation du groupe aldéhyde du rétinène en groupe carboxyle. Il est très réactif à la lumière et à l'humidité. Il s'agit d'un agent kératolytique. Dans un mode de réalisation particulier, la trétinoïne est présente dans la composition selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,025 et 2% en poids, avantageusement entre 0,025% et 1% en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total de la composition. Le nom chimique de I'acétonide de fluocinolone est le (6,11,16)-6,9-difluoro-11,21-dihydroxy-16,17-[(1-méthyléthylidène)bis(oxy) ]-pregna-1,-4-diène-3,20-dione. II s'agit d'une poudre cristalline blanche qui est sans odeur et stable à la lumière. L'acétonide de fluocinolone est un corticostéroïde synthétique fluoré destiné à une utilisation dermatologique topique, et il est utilisé en tant qu'anti-inflammatoire. Dans un mode de réalisation particulier, I'acétonide de fluocinolone est présent dans la composition selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,005 et 0,1% en poids, avantageusement entre 0,005 et 0,05% en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,01 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon la présente invention comprend du metabisulfite de sodium pour prévenir l'oxydation de l'hydroquinone. La tri-association hydroquinone, trétinoïne et acétonide de fluocinolone peut être fournie sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine de la dermatologie. De manière préférentielle, cette association se présentera sous forme de crème. La forme crème peut être avantageusement préparée comme indiqué dans la demande de brevet WO 2004/037201, par un procédé comprenant les étapes de : a) mélange des composés hydrophiles avec l'eau pour former une phase aqueuse ; b) mélange des composés hydrophobes pour former une phase hydrophobe ; c) mélange des phases hydrophobes et hydrophiles pour former un mélange biphasique et, d) addition d'un émulsifiant au mélange biphasique pour former une émulsion. De plus, elles peuvent contenir d'autres ingrédients habituels des crèmes et être fabriquées de façon bien connue de l'homme du métier. De manière avantageuse, la composition comprend au moins un ingrédient inactif choisi parmi l'hydroxytoluène butylé, l'alcool cétylique, l'acide citrique, la glycérine, le stéarate de glycéryle, le silicate de magnésium et d'aluminium, le méthyl gluceth-10, le méthyl parabène, le stéarate de PEG-100, le propylparabène, l'eau purifiée, le métabisulfite de sodium, l'acide stéarique et l'alcool stéarylique. De façon particulièrement avantageuse, la composition selon la présente invention est la crème Tri-Luma vendue par la société Galderma, telle que présentée dans l'exemple 1. De manière préférentielle, la composition selon la présente invention est administrée de façon séparée ou étalée dans le temps avec l'agent chimique exfoliant. Pour un peeling superficiel, on utilisera comme agent exfoliant notamment les alpha-hydroxyacides, ou les dérivés d'acide salicylique. Comme alpha-hydroxyacide utilisable selon l'invention, on peut citer les acides glycolique (ou a-hydroxyéthanoïque), lactique (ou a-hydroxypropanoïque), malique (ou hydroxybutanedioïque), tartrique (ou dihydroxybutanedioïque), citrique, mandélique, a-hydroxycaprylique (ou a-hydroxyoctanoïque), a-hydroxy-hexanoïque, a-hydroxydécanoïque, a-hydroxydodécanoïque, a-hydroxy-tétradécanoïque, a-hydroxyhexadécanoïque, a-hydroxyoetadécanoïque, a-hydroxyeisanoïque, a-hydroxydocosanoïque, a-hydroxyhexacosanoïque, a-hydroxyoctacosano'ique. En variante, l'agent exfoliant peut être un dérivé acylé d'acide salicylique, en particulier un acide 5-acyl-salicylique tel que l'acide n-octanoyl-5-salicylique, l'acide n-dodécanoyl-5-salicylique et l'acide n-décanoyl-5-salicylique, sous forme libre ou salifiée, en particulier sous forme de sels obtenus par salification avec une base minérale ou organique. On préfère en particulier utiliser l'acide n-octanoyl-5-salicylique. Pour un peeling moyen, l'agent exfoliant peut être l'acide kojique. Pour un peeling profond, on utilisera l'acide trichloroacétique ou les phénols. Préférentiellement, l'agent chimique exfoliant est l'acide trichloroacétique. De façon avantageuse, la composition selon la présente invention est 30 administrée avant et/ou après le peeling à l'acide trichloroacétique. Avantageusement, la composition selon la présente invention est utilisée pendant un mois avant tout peeling à l'acide trichloroacétique. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon la présente invention est appliquée après la desquamation durant la période irritable post-peeling à l'acide trichloroacétique, pendant au moins un mois. Avantageusement, l'acide trichloroacétique est utilisé lors du peeling à une concentration comprise entre 10 et 40 % en poids, avantageusement, entre 20 et 30 % en poids, de façon avantageuse à une concentration de 15 %, ou encore de 25 %, ou encore de 30 % ou de 40 % en poids par rapport au poids de la composition. Les proportions des produits actifs et inactifs et la forme de la composition dermatologique sont indiquées ci-dessus pour la composition selon la présente invention. L'invention se rapporte également à une composition selon la présente invention, en tant que médicament, avantageusement destinée à dépigmenter la peau, à atténuer ou supprimer les tâches mélaniques, lorsqu'elle est appliquée à l'occasion d'un traitement avec un agent chimique exfoliant. Enfin, la présente invention concerne l'utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne et d'acétonide de fluocinolone pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des effets secondaires liés au peeling de la peau à l'acide trichloroacétique, avantageusement pour le traitement ou la prévention de l'hyperpigmentation de la peau survenant suite à un peeling chimique, notamment à l'acide trichloroacétique. Exemple 1 : crème Tri-Luma Cette crème contient les composés suivants, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition : - silicate de magnésium et d'aluminium 3,00% -hydroxytoluène butylé 0,04% - alcool cétylique 4,00% - acide stéarique 3,00% - alcool stéarylique 4,00% - methylparaben 0,18% - propylparaben 0,02% - Arlacel 165 [stéarate de glycérol et 3,50% monostéarate de glycerol stéarate de PEG-100] - méthyl gluceth-10 5,00% - glycérine 4,00% - trétinoïne 0,05% - acétonide de fluocinolone 0,01% - acide citrique 0,05% - hydroquinone 4,00% - métabisulfite de sodium 0,20% 15 - eau purifiée 68,95%. Revendications 1. Utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour préparer une composition destinée à prévenir et/ou diminuer les désordres hyperpigmentaires associés à l'application d'un peeling chimique de la peau. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le rebond pigmentaire et les tâches mélaniques. 3. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est destinée à une application topique. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'hydroquinone est présente à une concentration comprise entre 1 et 10% en poids, avantageusement entre 2 et 7% en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'hydroquinone est présente à une concentration d'environ 4% en poids, par rapport au poids total de la composition. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la trétinoïne est présente à une concentration comprise entre 0,025 et 2% en poids, avantageusement entre 0,025% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la trétinoïne est présente à une concentration d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total de la composition. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'acétonide de fluocinolone est présent à une concentration comprise entre0,005 et 0,1% en poids, avantageusement entre 0,005 et 0,05% en poids, par rapport au poids total de la composition. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que I'acétonide de 5 fluocinolone est présent à une concentration d'environ 0,01 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition est sous forme de crème. 10 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition contient, en poids par rapport au poids total de la composition : - silicate de magnésium et d'aluminium 3,00% 15 - hydroxytoluène butylé 0,04% - alcool cétylique 4,00% - acide stéarique 3,00% - alcool stéarylique 4,00% - methylparaben 0,18% 20 -propylparaben 0,02% - Arlacel 165 [stéarate de glycérol et 3,50% monostéarate de glycerol stéarate de PEG-100] - méthyl gluceth-10 5,00% -glycérine 4,00% 25 - trétinoïne 0,05% - acétonide de fluocinolone 0,01% -acide citrique 0,05% - hydroquinone 4,00% - métabisulfite de sodium 0, 20% 30 - eau purifiée 68,95%