Brevet FR2896798A1 — publié le 20070803

DERIVES DE SULFONAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Les orexines A et B (ou hypocrétines 1 et 2) sont des neuropeptides hypothalamiques de 33 et de 28 acides aminés respectivement, récemment identifiés comme les ligands endogènes de deux récepteurs à sept domaines transmembranaires, nommés récepteurs orexine 1 et orexine 2 (Sakurai T., Cell, Vol 92, 573-585, 1998 ; De Lecea L., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 95, 322-327, 1998). Le récepteur d'orexine 2 a la propriété de reconnaître les deux formes d'orexine A et B de façon équivalente. Par contre, le récepteur orexine 1, qui présente 64% d'homologie avec le récepteur orexine 2, est plus sélectif et lie dix fois mieux l'orexine A que l'orexine B (Sakurai T., Cell, Vol 92, 573-585, 1998). Via ces récepteurs, les orexines controlent diverses fonctions centrales et périphériques, notamment la prise de nourriture et de boisson, certaines fonctions endocrines cardiovasculaires et le cycle d'éveil/sommeil (Sakurai T., Regulatory Peptides, Vol 85, 25-30, 1999). Il a maintenant été trouvé que certains dérivés de sulfonamides présentent une grande affinité vis-à-vis des récepteurs de l'orexine 2 et sont de puissants antagonistes de ces récepteurs. Ainsi, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) R~ / Ar- TùAr2ù NùS- Ara O (I) dans laquelle • Ar, représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • T représente 5 - un groupe û(CH2)nû avec n = 0,1,2 ; -ungroupe: /C HùR dans lequel R étant un groupe hydroxyle ; ^ Are représente 10 - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome 15 d'halogène, un groupe (C,-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; 20 - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • RI représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) qui suit : (CH2)P, R2 1 CH2) n --IC )m ùN RI \ R4 (A) 25 dans laquelle : - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement oxo ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ou aralkyle ; 30 -n=0ou1 ;m=0ou1 ;p=1 ou2; H à la condition que m et ri ne représentent jamais la valeur 0 en même temps ; ^ ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) qui suit : (B) dans laquelle : - R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ; - R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R8 et R9 forment ensemble un groupement oxo ; - n' = 0, 1 ou 2; p' = 1,2,3 ou 4; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de forrnule générale (I), dans laquelle • Ar) représente - un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • T représente - un groupe û(CH )nû avec n = 1 ; ^ Are représente - un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • RI représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : - R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; . p= 2;rn=n=1;ou . m = 0 ; n = 1 ; p = 2; ou . m = 0 ; n = p = 1 ; ou .m=n=p=1; • ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : - R5, R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ; - R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; -n'=0ou1; p'=1,2ou3; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle ^ Art représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ; • T représente - un groupe -(CH2),- avec n = 1 • Are représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; ^ ou bien RI représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, R6, R7 R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; -n'=0ou 1 etp"=1,2ou3; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle • Art représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle ; • T représente - un groupe û(Cl2)nû avec n = 1 • Ar2 représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ Ara représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2 ; • ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, R6, R7, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; n'=0etp'=3; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Lorsque Ar2 est un groupe phényle éventuellement substitué, les liaisons T-Ar2 d'une part et Arp;-N d'autre part sont en position ortho. Autrement dit, l'atome d'azote et le substituant T sont sur deux atomes de carbone adjacents. Dans le cadre de l'invention, on entend par : - un groupe (C1-C4) alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le tert-butyle ; - un groupe (C1-C4) alkyle éventuellement substitué : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un substituant ; - un groupe (C1-C4) alcoxy : un radical (C,-C4)alkyl-O- où le groupe (C1-C4) alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le tert-butoxy ; - un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique saturé, comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, par exemple le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le 6 cyclohexyle. Le groupe cycloalkyle peut éventuellement être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, par exemple le méthylcyclopropyl, diméthylcyclopropyl, méthylcyclobutyl, méthylcyclopentyl, méthylcyclohexyl, diméthylcyclohexyl, cycloheptyle, cyclooctyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone, par exemple le phényle, le naphtyle. Le groupe aryle peut éventuellement être substitué par 1, 2, 3 ou 4 substituants ; - un groupe hétérocyclyle : un groupe monocyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant entre 4 et 7 atomes et comprenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer le azétidine, pipéridinyle, le pyrrolidinyle, 1,3-dioxolanyle, l'imidazolyle, le pyridinyle, le thiazolyle, le thiényle, le pyrimidinyle, le furanyle ; un groupe aralkyle : une chaîne alkyle substituée par un groupe aryle, tel que par exemple un groupe benzyle ; - un groupement oxo : un groupe de formule : O - par exemple, un groupe R, qui représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : . R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; p = 2 et m = n = 1, 20 est un groupe pipéridinyle ; ou . R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2, est un groupe pyrrolidinyle ; . R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 et n = p = 1, est un groupe azétidine ; 25 - par exemple, un groupe R, qui représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : . R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; p' = 3 et n' = 0, est un groupe cyclopentyle. 30 Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également 35 exister sous forme de rotamères. Dans le cadre de l'invention, on entend par rotamères des composés qui ont des formules dévéloppées identiques mais des conformations spatiales figées différentes. Ces différences dans les conformations spatiales figées de ces composés peuvent leur conférer des propriétés physicochimiques différentes et, même dans certains cas, des activités biologiques différentes. Les composés de formule générale (I) peuvent encore exister sous forme d'atropoisomères. Les atropoisomères sont des composés de formules développées identiques, mais qui présentent une configuration spatiale particulière, résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple, due à un encombrement stérique important de part et d'autre de cette liaison simple. L'atropioisomérie est indépendante de la présence d'éléments stéréogènes, tel qu'un carbone asymétrique. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des 25 composés de forrnule générale (I). Ainsi, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par le procédé illustré dans le schéma 1. Selon ce schéma, les composés de formule (I), peuvent être obtenus par une réaction de Mitsunobu entre les alcools de formule (X) et les composés de formule générale (II). 30 Dans les composés de formule (II), et (X), Ar,, Are, Ara, T et R, sont tels que définis dans la formule (I). Dans la réaction de Mitsunobu, le diisopropylazodicarboxylate (DIAD) peut être remplacé par ses analogues comme le diéthylazodicarboxylate et le diterbutylazodicarboxylate, et la triphénylphosphine peut être greffée sur une résine (R. 35 G. Gentles et al., J. Comb. Chem. 2002, 4, 442-456). Schéma 1 O R, O Ar,ùTùAr2--NH--SùAr3 Ar2 ù N ù S ù Ar O O (H) (I) PPh3 / DIAD RI ùOH (X) Les composés de formule (I) pour lesquels R4 est un hydrogène et R6 et R, sont des hydrogènes sont obtenus à partir des composés pour lesquels R4 et R6 sont des groupements protecteurs, par exemple un tert-butoxy carbonyle (BOC). Les composés de formule (I), pour lesquels T = -(CH2)n- avec n = 1, peuvent dans certains cas être obtenus à partir des composés de structure (I), pour lesquels T = -CH(R)- dans lequel R représente un groupe hydroxyle, par action d'hydrure, par exemple le triéthylsilane, en présence d'éthérate de trifluorure de bore. HCùR Les composés de formule (1), pour lesquels T = dans lequel R représente un groupe hydroxyle, peuvent, dans certains cas, être obtenus à partir de la cétone correspondante : O par action d'hydrure, par exemple le borohydrure de sodium. Les composés de formule (II) sont obtenus au préalable selon le schéma 2, par la sulfonylation du composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V) en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires telle que la pyridine selon le procédé décrit par Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293-1316. Comme amines tertiaires on peut également utiliser la triéthylamine ou la diisopropyléthylarnine. Dans certains cas, on peut même envisager d'utiliser un mélange d'amines tertiaires. Les composés de formule (V) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par adaptation des procédés décrits, par exemple, par A. J. Prinsen et al, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, EN 84, 24. Dans les composés de formule (III) et (V), Ar,, Ar2, Ara, et T sont tels que définis 5 dans la formule (I). Schéma 2 0 I I ArtùTùAreùNHùSùAr3 O (II) (IIIa) : T --CH (IIIb) : T = jCùOH (IIIf) : T = o 10 (IIIg) : T = -(CH2)2- Les composés de formule (IIIa), (IIIb) et (IIIf) sont préparés selon les schémas 3 à 5. Les dérivés 2-nitro benzaldéhydes de formule (VI) réagissent avec des composés organométalliques de formule (VII) dans laquelle M représente un groupe MgBr, MgI, 15 ZnI ou Li pour conduire aux composés de formule (VIII). Les composés organométalliques de formule (VII) sont commerciaux, ou formés selon les procédés classiques décrits dans la littérature. La fonction nitro des composés de formule (VIII) sont réduits par hydrogénation, par exemple sous l'action d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol, pour donner les composés de formule 20 (IIIb). Les dérivés de formule (IIIb) sont réduits par l'action d'hydrures, par exemple par un mélange de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane pour aboutir aux dérivés de formule (IIIa). Les nitrobenzaldéhydes de formule (VI) sont commerciaux ou peuvent être préparés, 25 par exemple, selon une adaptation du procédé décrit par J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11; 5; 946. Arp TùAr2--NH2 base CIùSO2 Ar3 (V) 30 Schéma 3 CHO NO2 (V1) Ar,ù M (VII) NO2 Ar, Ar2~ (VIII) OH OH NH H- Ar, Ar2~ 2 (111a) Are NH2 Ar, (IIIb) 10 D'autres possibilités pour synthétiser les composés de formules générales (IIIb) et (IIIf) sont présentées dans le schéma 4. Schéma 4 PhBCl2 , NEt3 CHO (XIII) i O OH Areù NH2 acide de Lewis (IX) Ar1ùCN (XII) Are/NH2 Ar, (IIIf) (IIIb) Are NH2 Ar, H- A 1) Ar1ùM (VII) 2) H+ ou ( Ar2~ NH2 CN (XI) Les anilines de formule (IX) sont condensées avec des benzonitriles de formule (XII), en présence d'acide de Lewis comme par exemple le trichlorure de bore avec le trichlorure d'aluminium ou avec le trichlorure de gallium pour donner les composés de formule (II1f), selon le procédé décrit par T. Sugasawa et al J.A.C.S.1978; 100; 4842. Les composés de formule (IIIf) peuvent être obtenus par condensation d'aminobenzonitriles (XI) avec les dérivés organométalliques (VII), selon le procédé décrit par R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem, 1991, EN 28; 7, 1661. Les composés de formule (1IIf) peuvent aussi être obtenus à partir de l'intermédiaire (XIV) selon une adaptation du procédé décrit par D. Lednicer, J. Heterocyclic. Chem, 1971; 903. La fonction carbonyle des composés (II1f) est réduite par l'action d'un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium dans l'éthanol, pour conduire aux composés de formule (IIIb). Une autre méthode de préparation des composés de formule (IIIb) consiste à condenser des anilines de formule (IX) sur des dérivés benzaldéhydes de formule (XIII) en présence de phényl-dichloro-borane et de triéthylamine selon le procédé décrit par T. Toyoda et al., Tet. Lett, 1980, 21, 173. Il est à noter que les composés de formule (II1f) sous l'action de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique par exemple, peuvent conduire aux composés de formule (IIIa) Une autre possibilité pour synthétiser les composés de formules générales (IIIa), dans lequel Ar, représente un héteroaryle, est présentée dans le schéma 5. Schéma 5 Art CH2CI (XVIII) Ar(ArùNO 2 (XIX) Base ArtùNO2 (XVII) H2 Les nitrophényles de formule (XVII) sont condensés sur des chloro méthyl hétérocyclyles aromatiques de formule (XVIII) en présence d'une base, par exemple le tert-butylate de potassium, pour conduire aux dérivés (XIX) selon le procédé décrit par Florio.S et al., Eur.J.Org.Chem.2004, 2118, qui sont réduit par exemple par l'action de l'étain métallique en présence d'acide chlorhydrique 12M, pour conduire aux dérivés de formule (IIIg). Les composés de formule (IIIg) sont préparés selon le schéma 6. Les nitrobenzaldéhycles (VI), par condensation avec les dérivés (XV) selon une réaction de wittig conduisent aux composés (XVI). Ces dérivés sont réduits par exemple par hydrogénation catalytique au palladium pour donner les composés de formule (IIIg). Schéma 6 + _ Ar1CH2(Ph)3 Cl (XV) Ar/..---Ar2 NO2 1 (XVI) H2 Dans tous les schémas et pour tous les composés de formules (II) à (XIX), les significations de Ar,, T, Ar2, Ara, R, sont telles que définies pour les composés de formule générale (I). 20 Dans les schémas 1 à 6, les composés de départ et les réactifs, lorsque leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. OHCùAr2 NO215 Lorsqu'un composé comporte une fonction réactive, par exemple un groupe hydroxyle, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer la nécessité d'une protection préalable. Les composés de formule (II) à (XIX) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) et font partie intégrante de la présente invention. Les exemples suivants décrivent la préparation des composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau. Les micro-analyses élémentaires, les spectres de masse, et les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus. Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse LC/MS sont les suivantes: • pour la partie chromatographie liquide : Colonne symetry C18 (2,1x 50mm) 3-5pm. Eluant A = H2O +0,005% de TFA, pH = 3,14; Eluant B = CH3CN +0,005% de TFA, avec un gradient de 100% de A à 90% de B en 10 minutes, puis 5 minutes à 90% de B • pour la partie spectrométrie de masse : mode d'ionisation électrospray positif. Lorsque le spectre de RMN1H met en évidence des rotamères, seule l'interprétation correspondant au rotamère majoritaire est décrite. Dans les tableaux suivants: - F( C) représente le point de fusion du composé en degré Celsius MH+ représente le pic de masse du produit ionisé Le temps de rétention est exprimé en minutes n.d. signifie non déterminé . Exemple 1 : Chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé 6) • Exemple 1.1: (2,6-difluorophényl)(3-méthoxy-2-nitrophényl)méthanol 77,5 ml d'une solution 1.6 M dans l'hexane de n-butyllithium (1,5 eq.) sont additionnés goutte à goutte de façon à maintenir une température inférieure ou égale à -70 C, à une solution de 12,3 ml de 1,3-difluorobenzène (1,5eq.) dans 150 ml de tétrahydrofurane durant 1 heure. Après 1 heure supplémentaire à -70 C, une solution de 15 g de 2-nitro-3-methoxybenzaldehyde dans le tétrahydrofurane est ajoutée durant 1 heure toujours à ù 70 C. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à -70 C puis amené à une température de -5 C en 1 heure. Le milieu réactionnel est alors dilué par addition d'ether diéthylique puis hydrolysé lentement par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu est chromatogrphié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane,1cyclohexane (1/1) (v/v) pour obtenir 13,4g de produit attendu RMN 1H 8 en pprn (DMSO d 6): 3,85 (s,3H);6,16(t,1H); 6,53(d,1H); 7,00- 7,61(massif,6H). • Exemple 1.2: (2-amino-3-méthoxyphényl)(2,6-difluorophényl) méthanol On met en solution 13,3 g de (2,6-difluorophényl)(3-méthoxy-2-nitrophényl)méthanol dans 75m1 d'ethanol. A 0 C, on ajoute lentement 37 ml d'acide chlorhydrique concentré (10 eq.) à 10,5 g d'étain (2,2 eq.) (réaction exothermique). Après 18 heures l'ethanol est évaporé, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle avant d'être alcalinisé par une solution aqueuse de soude 3N jusqu'à ce que le pH avoisine les 14. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée pour obtenir 8,7 de produit attendu. RMN 1H 8 en pprn (DMSO d 6): 3,79 (s,3H);4,48(s,2H);5,98(t,1H) 6,07(d,1H); 6,52-7,43(massif,6H). • Exemple 1.3: 2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyaniline Le mélange réactionnel composé de 5,8 g de (2-amino-3-méthoxyphényl)(2,6-difluorophényl) méthanol, 11 ml de triéthylsilane (3 eq.), de 10 ml d'acide trifluoroacétique (3,9 eq.) dans 90 ml de dichlorométhane est chauffé 6 heures à 40 C. Après une nuit à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé lentement à froid par de la soude 6N, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée. Le résidu est purifié par filtration sur silice H en éluant au dichlorométhane pour obtenir 3,8g de produit attendu. RMN 1H 8 en pprn (DMSO d 6): 3,77 (s,5H);4,65(s,2H);6,15(d,1H) 6,45(t, 1 H);6,70(d,1 H); 7,12-7,46(massif,3H). • Exemple 1.4: N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3, 4-dirnéthoxybenzenesulfonamide On met en solution 3,8 g de 2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyaniline dans 36m1 de tétrahydrofurane et 1,2 ml de pyridine, puis 4,06g de 3,4-dimethoxybenzene sulphonyl chlorure sont alors ajoutés. Après 18 heures à température ambiante le milieu réactionnel est repris par de l'acétate d'éthyle puis hydrolysé, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est concrété dans un mélange toluéne/acétate d'éthyle (9/1)(v/v) pour obtenir 5g de produit attendu RMN 1H â en ppm (DMSO d 6): 3,17 (s,3H);3,75(s,3H);3,83(s,3H) 4,22(s,2H) ;6,37(d,1 H); 6,75(d,1 H); 7,02-7,43 (massif,7H); 9,16(s,1 H). • Exemple 1.5: tert-butyl(3S)-3-{[6-méthoxy-2-(2,6-difluorophényl][(3,4- diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1-carboxylate A 2,8 g de triphénylphosphine en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane on additionne à température ambiante, 1,55g de di tert-butylazodicarboxylate. Aprés 30 minutes on introduit 0.95g de tert-butyl(3R)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate. Aprés 30 minutes on ajoute 1.46g de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4diméthoxybenzenesulfonamide et abandonne 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur gel de silice pour obtenir 0,44 g du premier atropoisomére et 0,42 g du second atropoisomére. • Exemple 1.6: chlorhydrate deN-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S) -pyrrolidin-3- yljbenzenesulfonamide A 0,44g du premier atropoisomére du tert-butyl(3S)-3-{[6-méthoxy-2-(2,6-difluorophényl][(3,4-diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1-carboxylate dans l'acétate d'éthyle est additionné 7ml d'une solution 2M de chlorure d'hydrogéne dans l'éther diéthylique. Aprés 18 heures à température ambiante, le milieu est filtré et le précipité repris dans un mélange dichlorométhane/acètate d'éthyle à 70 C. L'insoluble est filtré pour obtenir 0,084g de produit attendu. RMN 1H â en ppm (DMSO d 6): 1,76 (m,1 H); 2,43(m,1 H) 2,80(t,1 H) ;3,17(m,3H); 3,38(s,3H); 3,80(s,3H); 3,84(s,3H); 4,05(q,2H); 4,72(q,1H); 6,36(d,1H); 6,95(d,1 H); 7,14-7,53(massif,7H); 9.19(s,2H). F = 254 C Dans le tableau 1 qui suit, les composés sont sous forme monochlorhydrate 5 p Ar3 R 1\N O Tableau I N Nature et position des substituants F( C) MW/ temps composé de rétention sur Ar, sur Are R, sur Ar3 1 2,6-diF 4-CI N 3,4-diOMe 199 523 / 7,00 2 2,6-diF 4-CI HN 3,4-diOMe 185,5 537 / 6,41 3 2,5-diF 4-CI N 3,4-diOMe 122 523 / 7,02 P 4 2,6-diF 4-CI 3,4-diOMe 197,9 523 / 6,93 2,6-diF 4-CI H Î 3,4-diOMe 171,8 509 / 6,91 8 2,6-diF 6-OMe NH2 3,4-diOMe 138,2 488,1 / 5,6410 Les composés 6 et 7 forment un couple d'atropoisoméres. O composé 6 Pour le composé 6 : -PF=129 C - (aD) = +54, 3 à c = 0,35g/dl dans le méthanol - MH+/ temps de rétention : 519,2 / 6,56 10 Pour le composé 7 : - PF = 254 C - (aD) = -25,95 à c = 0,42g/dl dans le méthanol - MH+/ temps de rétention : 519,2 / 6,56 15 Exemple 2: Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S) -pyrrolidinyl-3-yl]benzenesulfonam ide (composé n 10) • Exemple 2. 1 : 2-( 5-chloro-2-nitrobenzyl)pyridine A 22,44g de tert-butylate de potassium dans 500ml de diméthylsulfoxyde on additionne lentement 8,66g de 4-chloronitrobenzène et 8,2g de 2- 20 chlorométhylpyridine en solution dans 100mI de diméthylsulfoxyde. Après 18 heures à température ambiante on hydrolyse avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, et extrait trois fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est filtré sur silice H (éluant dichlorométhane) pour obtenir 10,695g de produit attendu. 25 RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6): 4,49(s,2H);7,20-7,31(massif,2H);7,60-7,78(masif,3H);8,03(d,1 H);8,41(d,1 H) F = 69 C composé 7 30 • Exemple 2 2 : 4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)aniline A 5g de 2-( 5-chloro-2-nitrobenzyl)pyridine en solution dans 34 ml d'éthanol on additionne successivement à température ambiante, 4,7g d'étain métallique puis 16,8m1 d'acide chlorhydrique 12 M. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à 0 c par addition d'hydroxyde de sodium 6 M. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'étyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée pour obtenir 3,86g de produit attendu RMN 1H en pprn (DMSO d 6): 3,93(s,2H);5,33(s,2H);6,66(d,1H);6,93- 7,06(massif,2H); 7,21-7,38(masif,2H);7,76(m,1 H);8,47(d,1 H) • Exemple 2.3: N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy benzènesulfonarnide A 1,86g de 4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)aniline en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane on additionne successivement à température ambiante 0,7m1 de pyridine puis 2,27g de 3,4-diméthoxybenzenesulfonyl chlorure. Après 72 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'étyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée pour obtenir 2,12g de produit attendu RMN 1H en ppm (DMSO d 6) : 3,71(s,3H);3,83(s,3H); 3,94(s,2H); 7,07- 7,32(massif,8H); 7,74(m,1H);8,54(d,1H) • Exemple 2.4: tert-butyl(3R)-3-{[4-chloro-2-(pyridin-ylméthyl)phényl][(3,4-diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1-carboxylate A 1,21g de triphénylphosphine en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane on additionne à température ambiante 0,91ml de diisopropylazodicarboxylate. Aprés 30 minutes on introduit 0,86g de tert-butyl(3S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate. Aprés 30 minutes on ajoute 1,29g de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy benzènesulfonamide et abandonne 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur gel de silice pour obtenir 2,94 g de produit attendu RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6):1,36(s,9H); 1,6(m,1 H); 2,15(m,1 H); 2,8-3,1(massif,3H); 3,6(m,1H); 3,78(s,3H); 3,88(s,3H); 4,2-4,6(massif,3H); 7,09-7,75(massif,10H). • Exemple 2. 5 : chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthox:y-N-[(3R) -pyrrolidinyl-3-yl]benzenesulfonamide A 2,94g de tert-butyl(3R)-3-{[4-chloro-2-(pyridin-ylméthyl)phényl][(3,4-diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1-carboxylate dans 3ml d'acétate d'éthyle on 10 15 additionne 2,8m1 d'une solution 2M de chlorure d'hydrogéne dans l'ether diéthylique. Aprés 18 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, le résidu est concrété à l'éther diéthylique pour obtenir après séchage 0,921g de produit attendu RMN 1H 8 en ppm (DMSO d 6):1,38(m,1 H); 1,76(m,1H);3,0-3,3(massif,4H); 3,79(s,3H); 3,88(s,3H); 4,55-4,88(massif,3H); 6,60-8,50(massif,10H); 14,1(s,1H). F = 138,2 C Dans le tableau Il qui suit, les composés sont sous forme monochlorhydrate. p Ar3 // R1\NSO Tableau II N Nature et position des substituants F( C) MH+ / composé temps de rétention sur Ar, sur Are R1 sur Ar3 9 H 4-CI N 3,4diOMe 138,2 488 / 5,71 H 4-CI N 3,4-diOMe 203,4 488 / 5,73 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. 20 Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 2 de l'orexine a été déterminée dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessous. Cette méthode consiste à étudier le déplacement de l'orexine A radioiodée fixée aux récepteurs de l'orexine 2 humains exprimés dans des cellules CHO. Le test s'effectue sur membranes dans un tampon d'incubation Hépès 50 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 25 mM, NaN3 0,025 %, le sérum albumine bovin (BSA) 1 % et 100 pM de ligand pendant 30 minutes à 25 C. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtre Wathman GF/C. La liaison non spécifique est mesurée en présence de 10-6M d'orexine B humaine. Les CI50 (concentration inhibitrice de 50% de la liaison de l'orexine A radioiodée à ses récepteurs) sont faibles, inférieures à 300 nM, en particulier inférieures à 100 nM et plus particulièrement inférieures à 30 nM. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs 1 de l'orexine a également été étudiée dans un test de liaison in vitro selon la même technique en utilisant l'orexine A radioiodée comme ligand dans une préparation membranaire de cellules CHO exprimant les récepteurs orexine 1 humains. Les composés selon l'invention sont peu ou pas affins pour les récepteurs orexine 1. Le caractère agoniste ou antagoniste des composés est déterminé in vitro dans un test de mesure de calcium intracellulaire (FLIPR) sur une préparation cellulaire exprimant les récepteurs 2 de l'orexine selon la technique générale décrite dans Sullivan et al, Methods Mol. Biol., 1999, vol. 114, 125-133, en utilisant 1 pM de Fluo-4 AM en tant qu'indicateur fluorescent de calcium. Pour le test antagoniste les composés sont préincubés 30 minutes avant ajout de 0,25 nM d'orexine B. Les CI50 pour les récepteurs orexine 2 mesurées dans ces études sont faibles et plus particulièrement inférieures à 100 nM. Le tableau suivant illustre l'affinité de quelques composés selon l'invention pour les récepteurs de l'orexine dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessus. N composé CI50 OX 2 CI50 OX 1 (nM) (nM) 1 16,4 1380 7 9 103 Les résultats biologiques montrent que les composés selon l'invention sont bien des 30 antagonistes spécifiques des récepteurs orexine 2. Leur caractère antagoniste est déterminé in vitro dans un test de mesure de calcium intracellulaire (FLIPR) selon la technique générale mentionnée ci-dessus. Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'antagonistes des récepteurs orexine 2, peuvent être utilisés dans la prophylaxie et le traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié à ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2, et plus particulièrement dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste de récepteur orexine 2 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont par exemple l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie (Smart et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), le diabète (Ouedraogo et al., Diabetes, 2002, 52, 111-117), les syndromes métaboliques (Sakurai, Curr. Opin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6, 353-360), les vomissements et la nausée (US 6, 506, 774), la dépression et l'anxiété (Salomon et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54, 96-104 ; Jaszberenyi et al., J. Neuroendocrinol., 2000, 12, 1174-1178), les addictions (Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 3106-3111 ; Kane et al. Endocrinology, 2000, 141, 10, 3623-3629), les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie ( Nishino et al., Psychiatry Res., 641), les troubles de l'apprentissage de la mémoire (van den Pol et al., 2002, J. Physiol., 541(1), 169-185 ; Jaeger et al., Peptides, 2003, 23, 1683-1688 ; Telegdy et Adamik, Regul. Pept.. 2002, 104, 105-110), les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles (Gulia et al., Neuroscience, 2003, 116, 921-923), la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie (US 6,506,774 ; Suyama et al., ln vivo, 2004, 18, 2, 119-123), les troubles digestifs (Takakashi et al., Biochem. Biophy. Res. Comm ., 1999, 254, 623-627 ; Matsuo et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 105-109), le syndrome des intestins irrités (US 6,506,774), la dégénérescence neuronale (van den Pol, Neuron, 2000, 27, 415-418), les attaques ischémiques ou hémorrhagiques (Irving et al., Neurosci. Lett., 2002, 324, 53-56), la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré (Kanbayashi et al., Psychiatry Clin. Neurosci., 2002, 56, 3, 273-274), la dystrophie myotonique (Martinez-Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290), l'incontinence urinaire (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491,2002), l'hyperthyroïdie (Malendowicz et al., Biomed. Res., 2001, 22, 5, 229-233), les troubles de la fonction hypophysaire (Voisin et al., Cell. Mol. Life Sci., 2003, 60, 72-78), l'hypertension ou l'hypotension (Samson et al, Brain Res., 1999, 831, 1-2, 248-253). 2002, 110, 1-7), les troubles du sommeil (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987- 995), la maladie des jambes sans repos (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639-L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées, fait partie intégrante de l'invention. L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquernent acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquernent acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) : R~ /O Ar- TùAr2ù NS-Ar3 O dans laquelle • Ar, représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • T représente - un groupe û(Cl2)nû avec n = 0,1,2 ; -un groupe: CHùR dans lequel R étant un groupe hydroxyle ; • Ar2 représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C,-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C,-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ar3 représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; (I)^ R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) qui suit : (A) dans laquelle : - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement oxo ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ou aralkyle ; -n=Oou1;m=0ou1;p=1ou2; à la condition que m et n ne représentent jamais la valeur 0 en même temps ; ^ ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) qui suit : (B) dans laquelle : - R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou 15 un groupe C,-C3 alkyle ; - R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R8 et R9 forment ensemble un groupement oxo ; - n' =0, 1 ou 2 ; p' =1, 2, 3ou4; 20 à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle H (CH2)p R2 1 CH2) n --(C )m ùN R3 R4 R8 (C)\ R6 R9 (CH2)n' R5 R7 25 • Ar, représente- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, ledit groupe hétérocylycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • T représente - un groupe û(CFi2)nû avec n = 1 ; • Are représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : - R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; .p= 2;m=n=1;ou . m = 0 ; n = 1 ; p = 2; ou . m = 0 ; n = p = 1 ; ou . m = n = p = 1 ; • ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : - R5, R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ; - R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; -n'=0, 1 ;p'=1,2ou3;à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. 3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle ^ Art représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ; ^ T représente - un groupe û(CFi2)n avec n = 1 • Are représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; • ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, R6, R7 R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; -n'=0ou1 ;p'=1,2ou3;à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. 4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 dans laquelle • Ar, représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle ; • T représente - un groupe û(CHI2)n- avec n = 1 • Are représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ R, représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2 ; ^ ou bien R, représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, R6, R7, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; n'=0 et p'=3; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de Mitsunobu entre un alcool de formule (X) et un composé de formule générale (II) :O I1 O Ar, ù Tù Ar2 ù NH ù S ù Ar3 Ar, ù Tù Ar2 ù N ù S ù Ar3 II II O o (I) PPh3 / DIAD R, ù OH (X) dans les composés de formule (II) et (X) : Ar,, Ar2, Ar3, T et R, sont tels que définis dans la formule (I). 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient le composé de formule (II) par la sulfonylation de composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V), en présence d'une base : o Il ArtùTùArzù N HùSùAr3 o (IIIa) : T =--CH2 (IIIb) : T = ' - - , ä H ù (IIIf) : T = } - O (IIIg) : T = -(CH2)2- dans les composés de formule (III) et (V) : Arp, Ar2, Ar3 et T sont tels que définis dans la formule (1). 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 4, pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement des 20 pathologies telles que l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie, le diabète, les syndromes métaboliques, les vomissements et la nausée, la dépression et l'anxiété, les addictions, les troubles de Arp TùAre--N H2 base CIùSOz Ar3 (V)10l'humeur et du comportement, la schizophrénie, les troubles du sommeil, la maladie des jambes sans repos, les troubles de l'apprentissage de la mémoire, les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles, la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie, les troubles digestifs, le syndrome des intestins irrités, la dégénérescence neuronale, les attaques ischémiques ou hémorrhagiques, la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré, la dystrophie myotonique, l'incontinence urinaire, l'hyperthyroïdie, les troubles de la fonction hypophysaire, l'hypertension ou l'hypotension. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 10. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.