Brevet FR2895264A1 — publié le 20070629

COMPLEXE D'ARGENT ET SON UTILISATION POUR PRODUIT D'HYGIENE OU DE SANTE ANTI-BACTERIEN ET LE PRODUIT COMPORTANT LE COMPLEXE L'argent (Ag) possède des propriétés antibactériennes très intéressantes dans le cadre du traitement des plaies infectées. Cependant, son principal inconvénient est la très faible stabilité de sa forme active, à savoir l'argent ionique, notamment vis-à-vis de la lumière. i0 L'invention de la présente demande concerne la stabilisation de l'argent par complexation et l'utilisation du complexe résultant dans les articles d'hygiène et de santé, et notamment les pansements. 15 Plusieurs technologies d'intégration de l'argent dans les pansements sont connues. 1) Revêtement des matériaux : dépôt superficiel d'argent sur un substrat par la mise en oeuvre de techniques très diverses comme le plasma ou la 20 sorption. Le document US6767551 enseigne un tel procédé. Toutefois, l'argent n'est libéré dans son intégralité que dans un délai inférieur à quelques heures, ce qui est trop bref et donc incompatible avec une utilisation de type pansement ou même implant, applications nécessitant le maintien de l'activité bactériostatique ou bactéricide 25 entre 12 heures et plusieurs jours. Par ailleurs, l'argent étant libéré de manière très rapide et intense, il peut entraîner la présence d'un pic de concentration, engendrant ainsi un effet cytotoxique. 2) Extrusion de mélanges de sels polysaccharidiques d'argent partiels ou totaux comme par exemple un alginate mixte d'argent et de calcium. Le 30 document W02004024197 enseigne un tel procédé. Toutefois, le produit de la réaction est un complexe d'argent dont l'inconvénient réside dans sa très faible stabilité, même dans le cas des sels très partiels. Dans une variante, on peut procéder par incorporation, dans la matrice 35 du pansement, de complexes ou actifs à base d'argent comme par exemple le zirconium d'argent, comme enseigné par le document GB2383047, ou la sulfadiazine argentique. Bien que cette méthode permette de s'affranchir de la matrice, son inconvénient principal est directement lié à la nature du composé dépendant de l'argent utilisé et5 peut donc parfois s'avérer très complexe en terme de technologie d'incorporation et de coloration finale. 3) Inclusion d'argent métallique dans les produits de pansement. Cette technologie met en oeuvre des agents de dispersion de particules micrométriques ou nanométriques d'argent, comme enseigné par le document W005073289, mais malheureusement, dans ce cas, l'argent n'est pas disponible sous forme active et présente donc une activité faible, voire nulle, vis-à-vis des microorganismes. io Il faut par ailleurs intégrer l'inconvénient principal de l'argent : sa couleur, variant du gris-anthracite au noir, peu stable. Le problème principal à résoudre lorsqu'on souhaite faire un pansement à base d'argent est donc, d'une part, de libérer de l'argent ionique dans 15 l'environnement du pansement et, d'autre part, de stabiliser l'argent et sa couleur. Qu'il s'agisse de la technique de revêtement, de l'extrusion d'un complexe particulier ou de l'inclusion d'argent métallique, l'argent est intégré 20 au pansement sous une forme non satisfaisante, pour continuer avec l'exemple du pansement. L'invention de la présente demande vise donc à proposer un complexe d'argent satisfaisant. 25 Ainsi, l'invention de la présente demande concerne un complexe d'argent pour produit d'hygiène ou de santé anti-bactérien, comprenant - de l'argent ionique, - un composé A choisi dans l'ensemble des purines et des composés 30 thiolés, - un composé B choisi dans l'ensemble des xanthènes, - le composé A et l'argent ionique étant, dans le complexe, dans un rapport molaire de 1/2 à 2/1. 35 Le complexe de l'invention est donc un complexe ternaire de coordination qui présente les avantages suivants : - argent stabilisé et notamment photostabilisé ; - argent disponible pour son interaction avec les bactéries dans le microenvironnement du substrat auquel le complexe ternaire est intégré ; - maintien de l'efficacité de la forme ionique de l'argent ; - complexe apportant une fonction colorante. Autrement dit, l'invention concerne l'utilisation d'un complexe d'argent comprenant de l'argent ionique, un composé xanthénique et un composé thiolé ou purique, caractérisé par le fait qu'il est préparé pour un io produit d'hygiène ou de santé anti-bactérien et qu'il comprend, outre l'argent ionique, - un composé A choisi dans l'ensemble des purines et des composés thiolés, - un composé B choisi dans l'ensemble des xanthènes, 15 - le composé A et l'argent ionique étant, dans le complexe, dans un rapport molaire de 1/2 à 2/1. De préférence, le composé xanthénique est l'éosine Y, mais il peut aussi s'agir de la fluorescéïne. 20 L'éosine B et un mélange de dérivés xanthéniques sont aussi envisageables. De préférence, le composé A est choisi dans l'ensemble comprenant l'adénine (vitamine B14), la guanine, le glutathion, la cystéine. 25 L'adénine conduit à un complexe très stable. De préférence, l'argent est sous forme d'un sel, de préférence encore le nitrate. 30 On remarquera que l'invention de la présente demande concerne un complexe et non une association de composés, un complexe étant défini par une structure moléculaire et une seule, ce qui n'est pas le cas d'une association. 35 Il existe des documents enseignant l'association de deux des composés du complexe de l'invention de la présente demande (argent, éosine et adénine), mais tous relatifs à des applications qui n'ont rien à voir avec l'hygiène et la santé. Ainsi, EP 1 500 978 concerne les semi-conducteurs, US 4 484 925, le traitement des cuirs. Il existe aussi un document qui concerne le complexe de l'invention, à savoir l'article de FUJITA Y., MORT I. and YAMAGUCHI T. ; Spectrophotometric determination of biologically active thiols with eosin, silver (I) and adenine, Analytical Science ; 2002, vol 18. Mais ce document n'est pas une antériorité, car il concerne tout autre chose. L'objectif poursuivi dans cet article est l'utilisation du complexe ternaire formé in situ et extemporanément dans la détection et le dosage de thiols. Au contraire, le complexe de l'invention a pour objectif, s'agissant d'une application à un produit d'hygiène ou de santé, non pas d'attirer les thiols du substrat sur lo l'argent du complexe mais, à l'inverse, de provoquer un transfert de l'argent sur les thiols des bactéries pour bloquer le mécanisme de transport membranaire des bactéries et les tuer. C'est tout le mérite de la demanderesse d'avoir proposé cette fonction 15 inverse. L'invention concerne également le produit d'hygiène ou de santé comportant un substrat et le complexe ternaire de l'invention intégré au substrat. De préférence, le produit de l'invention est un pansement, avantageusement avec un substrat d'alginate. Lors de l'utilisation du pansement, l'argent ne se libère dans le milieu 25 qu'en présence de liquide, en l'occurrence biologique, et de contamination bactérienne par interaction avec les fonctions thiols des bactéries, produisant ainsi un effet statique ou biocide. Avantageusement, et pour, dans le cas d'un pansement fibrillaire 30 d'alginate, que la concentration de l'argent ionique dans le liquide biologique soit de 350 à 500 ppm, la concentration massique du complexe ternaire dans le substrat est de 1 à 5 %. La concentration massique du complexe ternaire dans le substrat peut 35 varier de manière importante, en fonction de la nature de ce dernier et de sa forme galénique, dans une plage de 1 % pour des crèmes, à 80 % pour des formes lyophilisées. 20 40 0 00 La formation du complexe ternaire de coordination de l'invention s'effectue en deux temps. La première étape se déroule en solution et consiste à mettre en présence l'argent ionique, de préférence sous la forme d'un nitrate, avec le composé A. L'interaction, plus ou moins forte selon la base purique employée, se traduit par la formation d'un précipité colloïdal volumineux dont la couleur dépend du composé A employé. Cette interaction n'est que partielle et le rendement de la réaction ne peut donc jamais atteindre 100 %. i0 La stoechiométrie finale de l'interaction argent ionique / composé A est bien sûr fonction des conditions opératoires, mais il est plus intéressant dans le cas des produits de pansement de privilégier l'ajout majoritaire d'argent. Ensuite, le composé B est ajouté soit sous forme solide, soit en solution dans 15 le milieu réactionnel précédent. De nouvelles interactions s'établissent entre ce dérivé et l'argent ionique plus ou moins associé, se traduisant par la formation d'un précipité colloïdal suspendu en solution dont la couleur résultante est issue majoritairement de la composante B du complexe (molécule au pouvoir colorant). L'argent se trouve donc lié par 20 l'intermédiaire d'interactions de coordination et se trouve ainsi stabilisé au sein d'une structure peu sensible à la lumière. Dans le cas d'un pansement à base d'un alginate de calcium, le complexe ternaire est incorporé en suspension à une solution d'alginate de 25 sodium. Le mélange obtenu est extrudé dans un bain calcique de manière à former la matrice d'alginate de calcium incorporant l'argent stabilisé dans le complexe ternaire. Le process peut être schématiquement illustré par l'organigramme de la figure unique en annexe et décrit comme suit. 30 Le nitrate d'argent et le composé A sont mis en solution dans de l'eau séparément, puis les deux solutions sont mélangées avant d'y introduire le composé B, en solution ou en poudre, dans le mélange. On procède à la dispersion du mélange par un agent dispersant, par exemple le polyvinylpyrolidone (PVP). On mélange ensuite le mélange précédent et une 35 solution d'alginate de sodium pour obtenir un mélange final. On soumet ce mélange final à un filage par extrusion dans un bain de chlorure de calcium. On obtient ainsi un pansement à coloration stable et agréable. L'utilisation du complexe de coordination stabilisant l'argent n'est pas réservée aux produits de pansement et peut ainsi être généralisée aux produits d'hygiène et de santé. Ainsi, le complexe en suspension peut être intégré à diverses formules : - complexe ternaire formulé dans les produits cosmétiques quelle que soit la forme considérée (formes solides, liquides et pâteuses). Dans ce cas, l'intérêt est double puisque le complexe ternaire apporte des fonctions à la fois vis-à-vis de la charge microbienne et à la couleur finale de la composition, élément important, notamment dans les io produits de maquillage, comme par exemple une crème contre l'acné ; - complexe ternaire formulé dans les soins des plaies cutanées : au-delà de son intégration dans les pansements, l'argent stabilisé peut être utilisé avec avantage dans des compositions pâteuses ou liquides de traitement des plaies cutanées comme, par exemple, les crèmes 15 cicatrisantes ou les films occultant les plaies (pansements liquides) ; - plus généralement, complexe entrant dans la composition des dispositifs médicaux implantables ou non. Qu'ils soient stériles ou non, ces produits sont le plus souvent utilisés sur des terrains septiques ou apportant par leur mode d'insertion une biocharge. Ainsi, l'ajout de 20 l'argent stabilisé dans la matrice des dispositifs médicaux pourrait éviter bon nombre de conséquences, parfois dramatiques, générées par la présence d'une flore pathogène. Exemples : argent stabilisé dans le matériau constitutif des cathéters, argent stabilisé et incorporé dans des colles tissulaires, ... 25 - utilisation du complexe d'argent stabilisé dans les articles d'hygiène comme les semelles antibactériennes, articles textiles (ex : chaussettes), lingettes anti-bactériennes. 30 35 REVENDICATIONS 1. Complexe d'argent pour produit d'hygiène ou de santé anti-bactérien, 5 comprenant - de l'argent ionique, - un composé A choisi dans l'ensemble des purines et des composés thiolés, - un composé B choisi dans l'ensemble des xanthènes, io - le composé A et l'argent ionique étant, dans le complexe, dans un rapport molaire de 1/2 à 2/1. 2. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le composé xanthénique est choisi dans l'ensemble comprenant l'éosine B, l'éosine Y, le fluorescéïne, les 15 dérivés xanthéniques et les mélanges de ces composés. 3. Complexe selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel le composé A est choisi dans l'ensemble comprenant l'adénine, la guanine, le glutathion, la cystéïne. 4. Complexe selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel l'argent est sous forme de sel. 5. Complexe selon la revendication 4, dans lequel il est prévu du nitrate 25 d'argent. 6. Produit d'hygiène et de santé anti-bactérien comportant un substrat et le complexe ternaire de l'une des revendications 1 à 5. 30 7. Produit selon la revendication 6, qui est un pansement. 8. Produit selon la revendication 7, comprenant un substrat d'alginate. 20 35 9. Utilisation d'un complexe d'argent comprenant de l'argent ionique, un composé xanthénique et un composé thiolé ou purique, caractérisé par le fait qu'il est préparé pour un produit d'hygiène ou de santé anti-bactérien et qu'il comprend, outre l'argent ionique, - un composé A choisi dans l'ensemble des purines et des composés thiolés, - un composé B choisi dans l'ensemble des xanthènes, le composé A et l'argent ionique étant, dans le complexe, dans un rapport molaire de 1/2 à 2/1. io 10. Utilisation selon la revendication 9, dans lequel le complexe d'argent est celui de l'une des revendications 2 à 5. 15