Brevet FR2896160A1 — publié le 20070720

Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique de dérivés de triazines ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables décrits avec un agoniste du PPARa pour fabriquer un médicament utilisable dans le traitement du diabète non insulinodépendant et des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Arrière plan technoloqique Le diabetes mellitus (ou diabète) est aujourd'hui l'une des maladies ~o des plus répandues dans le monde. Les sujets atteints de diabète ont été divisés en deux classes, à savoir le type I ou diabetes mellitus insulinodépendant et le type II ou diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM). Le diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM) représente approximativement 90% de tous les sujets diabétiques, et l'on estime qu'il 15 affecte de 12 à 14 millions d'adultes seulement aux Etats-Unis (6,6% de la population). Le NIDDM est caractérisé à la fois par une hyperglycémie à jeun et également par des augmentations post-prandiales exagérées de taux de glucose plasmatique. Le NIDDM est associé à un grand nombre de complications à long terme, comprenant les maladies microvasculaires telles 20 que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, ainsi que les maladies macrovasculaires telles que la cardiopathie coronaire. De nombreuses études chez le modèle animal montrent une relation causale entre les complications à long terme et l'hyperglycémie. Les résultats récents obtenus par le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et le Stockholm Prospective 25 Study ont mis pour la première fois en évidence cette relation chez l'homme en montrant que les sujets atteints de diabète insulinodépendant présentent un risque substantiellement moins élevé de développement et de progression de ces complications lorsqu 'ils sont soumis à un contrôle glycémique plus rigoureux. On s'attend également à ce qu'un contrôle plus rigoureux soit en 3o faveur des patients NIDDM. L'hyperglycémie chez le NIDDM est associée avec deux anomalies biochimiques, à savoir une résistance à l'insuline et une insuffisance de sécrétion d'insuline. Le traitement initial du NIDDM s'appuie sur un régime alimentaire et sur s l'exercice physique controlés puisqu'un nombre important de diabétiques sont en surcharge pondérale ou obèse (- environ 67%) et puisqu'une perte de poids peut améliorer la sécrétion d'insuline, la sensibilité à l'insuline et conduire à une normoglycémie Les patients atteints d'hyperglycémie qui ne peut pas être uniquement io contrôlée par un régime et ou l'exercice physique sont alors traités avec des antidiabétiques oraux. Plusieurs catégories d'antidiabétiques oraux sont actuellement utilisées en mono-thérapie pour traiter le NIDDM : • les agents qui stimulent la sécrétion d'insuline. Ils sont représentés is d'une part par les sulfonylurées (SU) et par les glinides . Concernant les SU, on citera en particulier la carbutamide (Glucidoral ), le glibenclamide/glyburide (DaonilO, Euglucan ), le glibomuride (Glutril ), le gliclazide (Diamicron ), le glimépiride (Amarel ), le glipizide (Glibénèse ). Concernant les glinides , on citera en particulier le répaglinide (NovoNorm ). 20 • les agents qui diminuent la glucogénèse représentés par les biguanides. On citera en particulier la metformine (Glucophage , Stagid ). • les sensibilisateurs à l'insuline représentés principalement par les thiazolidinediones (TZD). On citera en particulier la pioglitazone (Actos ), la rosiglitazone (Avandia ). 25 les inhibiteurs d'alpha-glucosidase. On citera en particulier l'acarbose (Glucor ) et le miglitol (Diastabol ). Des dérivés triaziniques présentant un effet antidiabétique comparable à la metformine ont été décrits dans WO 01/55122. D'autre part, les patients diabétiques sont par ailleurs connus pour être 30 une population à risque concernant le développement de pathologies cardiovasculaires, en particulier l'artériosclérose et l'athérosclérose. Ceci est dû en partie à une plus grande susceptibilité à des facteurs tels que l'hyperlipidémie ou l'hypercholestérolémie. En mai 2002, les recommandations éditées par le National Cholesterol Education Program (NCEP) précisent que si la diminution du taux de cholestérol à lipoprotéine basse densité (LDL-cholestérol) dans le sérum reste la première approche thérapeutique, il est également important d'identifier les patients ayant un faible taux de cholestérol à lipoprotéine haute densité (HDL-cholestérol) et/ou des taux élevés de triglycérides. Il a en particulier été montré que les lipoprotéines riches en triglycérides provenant soit du foie (VLDL) soit de l'intestin (chylomicron) présentaient un risque athérogène important (D.B.Zilversmit, Clin. Chem., io 41(1), 153-158, (1995)). Le mécanisme par lequel ces mauvaises lipoprotéines se développent explique pourquoi les patients ayant un taux élevé de triglycérides et un faible taux d'HDL requièrent une attention particulière. Ces mécanismes suggèrent l'importance de pouvoir disposer chez le patient diabétique d'approches thérapeutiques adaptées et de nouveaux médicaments is susceptibles de corriger à la fois le dérèglement glycémique et le déséquilibre lipidique. Les directives et recommandations émises pour traitement du syndrome métabolique suggèrent de se focaliser sur les causes telles que le surpoids et l'obésité en développant l'exercice physique et les régimes permettant un 20 contrôle du poids. Le taux de LDL cholestérol peut être réduit à l'aide d'agents tels que les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutatyl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. L'aspirine pour le risque thrombotique et les hypertenseurs sont également des approches thérapeutiques utilisées. 25 Concernant le traitement du taux élevé de triglycérides, les agents les plus couramment utilisés sont les agonistes du PPARa et en particulier les fibrates. Les composées les plus couramment utilisés sont : • Ile fénofibrate (Lipanthyl ) • Ile bézafibrate (Béfizal ) 30 • le ciprofibrate (Lipanor ) • le gemfibrozil (Lipur ). 4 D'autres agonistes du PPARa sont décrits dans WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149, US 6008239. Le PPARa représente un sous-groupe de la famille des récepteurs nucléaires appelés PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Le s PPARa est plus particulièrement exprimé dans les tissus capables de cataboliser des quantités importantes d'acides gras, tels que le foie, le coeur et le tissu adipeux brun. Les PPARa activés forment des dimères avec les RXR (Retinoid X Receptor) et cet hétérodimère, en se liant à des éléments de réponse, va réguler un certain nombre de gènes impliqués dans le métabolisme io lipidique intra- et extra-cellulaire, tels que l'acyl-coA oxydase, l'acyl-coA synthéthase, les apolipoprotéines A-I, AII et C-III. Les fibrates ont été cités ci-dessus comme des agonistes du PPARa . Il est connu que les fibrates diminuent le taux de triglycérides et de cholestérol plasmatique et que, par conséquent, ils sont utiles dans la prévention des 15 pathologies cardiovasculaires chez le patient présentant des dyslipidémies. De plus, les fibrates tels que le gemfibrizil, le fénofibrate, le bézafibrate et le ciprofibrate augmentent le taux d'HDL- cholestérol. Il a été envisagé qu'un traitement combinant une réduction de la glycémie parallèlement à une réduction des facteurs lipidiques et, en particulier, 20 des triglycérides pouvait conduire à un meilleur contrôle des facteurs de risque chez le patient souffrant de diabète non insulinodépendant et des pathologies associées telles que les complications macro et micro-vasculaires, l'obésité, l'insulinorésistance. Ainsi, une association de la metformine avec un fibrate utile pour le 25 traitement du diabète non-insulinodépendant a été décrite dans EP 1054665, le fibrate étant choisi parmi le fénifibrate et le bézafibrate. Toutefois, compte tenu des effets indésirables de la metformine, il a paru important de pouvoir disposer d'une nouvelle combinaison ne présentant pas ces inconvénients. La demanderesse a mis en évidence que ce problème pouvait être 30 résolu par une nouvelle composition pharmaceutique permettant de réduire les paramètres glycémiques et lipidiques du patient atteint de diabète non insulinodépendant et comprenant un antidiabétique de type triazinique comme ceux décrits dans (WO 01/55122) et un agoniste du PPARa. Une telle composition pharmaceutique n'a pas été décrite à ce jour. Par ailleurs, de façon tout à fait inattendue, les combinaisons selon l'invention réduisent de façon significative les effets secondaires tels que les troubles gastro-intestinaux, tels que la nausée et la diarrhée. Descriptif de l'invention La présente invention concerne donc une nouvelle composition pharmaceutique comprenant un antidiabétique de type triazine tel que décrit to dans WO 01/55122 et un agoniste du PPARa avec un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). De préférence, le dérivé triazinique est représenté par la formule générale (I) : R2 H R4 R1'NR3 NxN R5 R6 15 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: - H, -alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 20 (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) - alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) 25 -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05) -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl- 6 C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être is substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : 20 -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 30 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis 1s parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 20 halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à rn chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou 25 plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6- 8 C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkylle(C1-05) ou acyle(Cl -C6), ainsi que les formes racémiques tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ou leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahydropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de stéroïde. Un groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons, (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: alkyle (Cl-05), amino, hyclroxy, alkylamino(Cl-05), alkoxy(C 1 -05), alkylthio(C1-05), aryle(C6- C 14), aryl(C6-C 1 4)-alkoxy(Cl -05), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont 9 des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un groupe plus particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et lo R3 et R4 représentent un hydrogène. A titre de composé de formule (I), on peut notamment citer : Formule Sel 1 TH3 H HCI H C_N~!N` 'NH2 N N 2 CHI H /CH3 HCI ~N H3C YN ÎI N`CH3 NyN CH3 3 CH3 H H C-N` 'N~NHz 7 N N x H,C CH3 4 CH3 H HCI H CSN` 'N I_ 'NHz ' ~ x H Methane-NH NH, sulphonate " ~i Y H3CXCH~ C N H3 H 6 H3C II N II NH2 N H3C 7 CH3 H H C,NyNyNH2 "N~oH HCI H,C g ÇH3 H~H HCI H3C'N Il N " N~\CH, NxN H3C CH3 CH3 H H HCI Q H C.NN (N I CH3 N N CH3 H3CXCH3 CH3 H HCI H3C N` 'N` 'NHz 1 N " V-13 H H3C,NyN` 'NH, HCI T N N 11 OMe CH3 H HCI H CSN` /NyNHz 3 T 12 N N OH CH3 H H3CSN` NH= 7 7 N N 13 OH CH3 H H Fumarate 14 H3C -N Y N Y Ny CH3 NxN H3C CH3 CH3 H CH3 HCI 15 H3C,NYNYN'CH3 NxN H3C CH3 ÇH3 H H 16 H3C,NYNYN•CH3 HCI N N H3CXCH3 17 CH3 H HCI H C~N'N` 'N H]CXCH1 18 CH3 H HCI H3CSN` 'NÎYNH2 NyN CH3 H2C CH3 CH CH3 CH 19 "CSN` " 'le HCI MN ` NH 20 H H carbonate N N` 'yNH2 21 ÇH3 H Carbonate H3C,NYNYN v N y N CH3 22 ÇH3 H H H'C,N` 'N` 'NECH3 HCI NON CH H H N H3c" N N.CH3 Y Y N N HCI 23 OH HCI NH, o CH OH 25 CH C",• HCI H,C NYN , OH HN NH, 26 CH HCI 3 H H YN ch, N N Y CH3 27 CH3 FI HCI H,C-N` /NYNH2 TN 28 CH, H HCI H,C,N` N~NH2 N N OH 29 C H C, H H3C-N` N~NH2 H,c~ Carbonate CH3 CH3 H H C.~N` 'NHZ 30 Carbonate I CH3 CH3 CH3H HCI 31 N` 'N` 'NH2 NN CH, H H,0 NYNYNH, 32 NC H, Carbonate CH2 H H C'N` N` 'NH2 7 T NvN 33 HCI CH2 H 34 H C,"y N 'NH, Para-toluene- N N sulphonate 35 CH, H HCI H C'NyN(NHZ NXN H,C CH3 36 CH3 H Para-toluene- H C-"Y NY NHZ sulphonate NN sulphonate TI7 f f 37 CHI H Para-toluene- N N NH, sulphonate H,CY~ N N s 38 CH3 H HCI H CSN` (NHZ N N 39 CH3 H HCI ` 'NH2 H,C-NyN7 "" C H, 40 CH3 H HCI H C,NyNy, NH2 N N i o 41 H Para-toluene- H CSN` 'N yNHZ sulphonate NyN sulphonate .421 CH3 H HCI H C,N N NH, Y N N H3C H3C CH, 43 CHI H HCI H C"N` N` 'NH' a T T N N 3 CH 44 ÇH H HCI H C"N` N` 'NHZ T T H3C CHI 45 H Para-toluene- N N NH, sulphonate H,C"YY N N Et plus préférentiellement le composé de l'exemple 18. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques choisies parmi : • la (+)-2.-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine ou un des sels correspondants d'acides organiques ou minéraux pharma- ceutiquement acceptables et le fénofibrate • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-10 1,3,5-triazine et le bézafibrate • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine ou un des sels correspondants le gemfibrozil • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine et le ciprofibrate. 15 De préférence, l'agoniste du PPARa est choisi parmi tous les agonistes PPARa généralement utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Plus particulièrement, il est choisi parmi le bézafibrate, le fénofibrate, le gemfibrozil, le ciprofibrate et les composés décrits dans WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149, US 6008239. Les agonistes du 20 PPARa pourront se présenter également sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables tels que, de manière non limitative, le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, le méthane sulfonate, le trifluoroacétate, l'acétate, l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium, l'ion magnésium. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères et leurs mélanges des composés 5 de formule générale (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables. io Par le terme sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement acceptable. De tels acide incluent l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide carbonique, 15 l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide mucique, l'acide nitrique, l'acide pamoïque, l'acide panthothénique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide tartarique et l'acide 20 paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique. L'invention se rapporte également aux sels chiraux des composés de formule (I) utilisés pour la séparation des racémates des composées de formule (I) A titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D- 25 di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O,O'-ptoluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalen-2,2'-diyl hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2- 30 phénylpropionique, acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L.-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. 16 Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans 5 l'organisme vivant en composés de formule (I). Dans la présente description les termes utilisés ont, sauf indications contraires, les significations suivantes : - le terme alkyl(e)(C1-C20) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. De façon non limitative, 10 parmi les radicaux alkyle C1-C20, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. - le terme alcényl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de 15 double liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthényle, prop-2-ènyle, but-2-ényle, but-3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle. - le terme alcynyl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de 20 triple liaison De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3-ynyle, pent-2-ynyle; pent-3-ynyle, pent-4-ynyle. - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy . le terme halogènes se réfère de façon non limitative au fluor, au 25 chlore, au brome. - le terme aryl (C6-C14) se réfère à un groupe aromatique ayant 6-14 atomes de carbone avec au moins un des cycles ayant un système d'électrons conjugués pi et comprenant les biaryles qui peuvent être optionnellement substitués. On citera en particulier les radicaux biphényle, 30 phényle, naphthyle, anthryle, phénanthryle. - le terme hétéroaryle (C6-C14) se réfère à un hétérocycle aromatique ayant 6-14 sommets avec 1-4 hétéroatomes, les autres atomes 17 étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes, on citera en particulier l'oxygène, le soufre, l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles, on citera plus particulièrement lies radicaux, furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, quinolyle, thiazolyle. - le terme cycloalkyle (C3-C8) se réfère à un cycle hydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono- et bi- et poly-cycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbone. On citera de façon non limitative les radicaux, cyclopropyle, cyclobutyle. - le terme aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20) se réfère aux groupes alkylaryl correspondants. On citera en particulier les groupes benzyle et phénéthyle. II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exernple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Les énantiomères des composés selon l'invention ainsi que leur procédé 25 de préparation sont notamment décrits dan la demande WO 2004/089917 dont le contenu est incorporé ici par référence. Egalement, la présente demande concerne les formes polymorphiques des composés, telles qu'obtenues selon la demande WO 2004/089917 telle que par exemple la forme polymorphique Al du sel de chlorhydrate (+)-2-amino-3,6dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine. La présente invention concerne également les autres formes polymorphiques des composés telle que la forme polymorphique H1 du sel de 18 chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, qui peut être préparée de la façon suivante : Approximativement 3 g de la forme Al de l'exemple 18 sont dissouts dans 50 mL de HCI 1 mol/L à température ambiante. La solution obtenue, limpide, est laissée évaporer à température ambiante, dans un bécher ouvert, jusqu'à ce qu'un résidu solide cristallise. La caractérisation est effectuée par : • Spectroscopie FT-IR : - Bruker Vector 22 - 2 cm-1 de résolution spectrale - 32 scans -pastilles KBR (analogue à la méthode A AA21505) - Pour évaluer l'intensité des bandes IR, les spectres IR ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale de 4000-400 cm-1 comme spectre d'absorption. L'ajustage préalable a été effectué : - s: A> 0.05 - m: 0.01 0.05 5 ]0 rn: 0.01 Forme H1 XRD : No. d[A] 26 I/lo 1 8.03 11.0 69 2 7.27 12.2 25 3 6.11 14.5 24 4 4.01 22.1 86 5 3.64 24.5 100 6 3.26 27.3 51 7 3.08 29.0 29 8 3.04 29.4 34 9 2.82 31.7 61 2.66 33.6 26 bandes FT IR (en cm-1) : 3386 +/- 1.5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1.5 (s), 1691 +1- 1.5 (s), 1634 +/- 1.5 (m), 1513 +1- 1.5 (m), 1445 +/- 1.5 (w), 1241 +1- 1.5 (w), 1079 +1- 1.5 (w), 989 +1- 1.5 (w), 940 +/- 1.5 (w), 861 +1- 1.5 (w), 823 +/- 1.5 (w), 675 +1- 1.5 (w), 603 +/- 1.5 (w), 573 +/- 1.5 (w), 549 +/- 1.5 (w), 527 +/-1.5 (w) 21 Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X). L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (n 14), 671-677) et est impliquée dans ~o un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. 15 A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. La présente invention a pour but de proposer une composition 20 pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique. Notamment, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une activité hypoglycémiante et hypolipidémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des 25 pathologies associées à une hyperglycémie et aux dyslipidémies. La composition pharmaceutique comprenant le composé triazinique de formule (I) en combinaison avec un agoniste PPARa peut être préparée en mélangeant les différents principes actifs soit tout ensemble soit de manière indépendante avec un support physiologiquement acceptable, un excipient, un 30 lient, un diluant, etc. Elle est ensuite administrée par voie orale ou non orale, telle que par voie parentérale, intraveineuse, cutanée, nasale, rectale. Lorsque les principes actifs sont formulés de manière indépendante, les formulations 22 correspondantes peuvent être mélangées extemporanément en utilisant un diluant et sont ensuite administrées ou peuvent être administrées indépendamment l'une de l'autre soit de manière successive soit de manière séquentielle. s Le compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des formulations telles que les granulés, les poudres, les comprimés, les gélules, les sirops, les émulsions, les suspensions, ainsi que les formes utilisées pour des administrations non orales comme par exemple les injections, les sprays, les suppositoires. io Les formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques conventionnelles connues. La préparation d'une forme pharmaceutique solide administrée oralement sera effectuée selon le procédé suivant : un excipient (par exemple, le lactose, le sucrose, l'amidon, le mannitol, etc.), un désintégrant (par exemple, is le carbonate de calcium, la carboxyméthylcellulose de calcium, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon, etc.), un liant 20 (par exemple, l'alpha-amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la dextrine, l'éthylcellulose, l'alginate de sodium, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme guar, etc.) et un lubrifiant (par exemple, le talc, le 25 stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, etc.) sont par exemple ajoutés au(x) principe(s) actif(s) et le mélange obtenu est ensuite comprimé. Si cela est nécessaire, le comprimé peut être enrobé par les techniques connues, afin de masquer le goût (par exemple, à l'aide du cacao en poudre, de la menthe, du bornéol, de la cannelle en poudre, etc.) ou pour permettre une dissolution 30 entérique ou pour permettre une libération prolongée des principes actifs. Les produits d'enrobage qui peuvent être utilisés sont, par exemple, l'éthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, le polyoxyéthylène glycol, l'acétophtalate de cellulose, 23 le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et l'Eudragit (copolymère acide méthacrylique-acide acrylique, l'OPADRY (hydroxypropylméthylcellulose + macrogol + oxyde de titane + monohydrate de lactose). Des colorants pharmaceutiquement acceptables peuvent également être ajoutés (par exemple, l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge, laque de jaune de quinoléïne, etc.). Des formes pharmaceutiques telles que les comprimés, poudres, sachets et gélules peuvent être utilisées pour une administration orale. Les formes pharmaceutiques liquides pour administration orale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Les solutions aqueuses peuvent être obtenues par solubilisation des principes actifs dans l'eau avec ensuite addition d'arômes, de colorants, de stabilisants et d'agent épaississant si nécessaire. Afin d'améliorer la solubilité, il est possible d'ajouter de l'éthanol, du propylène glycol ou d'autres solvants non-aqueux acceptables sur le plan pharmaceutique. Les suspensions aqueuses pour usage oral peuvent être obtenues par dispersion des principes actifs finement divisés dans l'eau avec un produit visqueux tel les gommes naturelles ou synthétiques, les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcullulose de sodium. Les formes pharmaceutiques pour injection peuvent être, par exemple, obtenues selon le procédé suivant. Le(s) principe(s) actif(s) sont dissous, mis en suspension ou en émulsion soit dans un milieu aqueux (par exemple, de l'eau distillée, du sérum physiologique, une solution de Ronger, etc.), soit dans un milieu huileux (par exemple, une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de maïs, etc., ou le propylène glycol), avec un dispersant (par exemple, le Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodium, etc.), un conservateur (par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le phénol, etc.), un agent isotonique (par exemple, le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbitol, le glucose, etc.), ainsi que d'autres additifs. Si cela est souhaité, un agent solubilisant (par exemple, le salycilate de sodium, l'acétate de sodium, etc.), un stabilisant (par exemple, l'albumine de sérum humain). 24 Une forme pharmaceutique pour usage externe peut être obtenue à partir d'une composition solide, semi-solide ou liquide contenant le(s) principe(s) actif(s). Par exemple, pour obtenir une forme solide, on traite le(s) principe(s) actif(s) seuls ou mélangés à des excipients (par exemple, le lactose, le mannitol, l'amidon, la cellulose microcristalline, le sucrose, etc.), un épaississant (par exemple, des gommes naturelles, des dérivés de la cellulose, des polymères acryliques, etc.), de manière à les transformer en poudre. Les compositions pharmaceutiques liquides sont préparées sensiblement de la même manière que les formes pour injection comme indiqué précédemment. lo Les formes pharmaceutiques semi-solides se présentent préférentiellement sous forme de gel aqueux ou huileux ou sous la forme d'une pommade. Ces compositions peuvent contenir de façon optionnelle un agent permettant un contrôle du pH (par exemple, l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, la soude, etc.), et un conservateur (par exemple, 15 les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, le chlorobutanol, le chlorure de benzalkonium, etc.), ainsi que d'autres additifs. La dose journalière d'agoniste de PPARa est comprise entre 50 mg et 2000 mg et celle des composés de formule (I) entre 200 mg et 2000 mg par jour. Elle sera dépendante des patients et sera adaptée en conséquence. 20 La proportion relative des constituants des compositions pharmaceutiques de la présente invention tient compte des posologies recommandées pour les principes actifs respectifs. Ces proportions relatives des agonistes de PPARa, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et des composés de formule (I), ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables varient donc en 25 conséquence. Par exemple, le ratio pondéral du composé de formule (I) par rapport à l'agoniste de PPARa pourra varier entre 1/1 et 20/1, de préférence de 2/1 à 5/1. La fréquence d'administration des composés de l'invention se situe entre 1 et 2 administrations par jour. Dans le cas où les doses de composés de formule (I) nécessiteraient plus d'une administration journalière, les quantités 30 d'agoniste PPARa et le rapport agoniste PPARa/composé de formule (I) seraient ajustés en conséquence. 25 La présente invention a aussi pour but de proposer une méthode de traitement par co-administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) et d'un agoniste de PPARa ainsi que les kits permettant cette coadministration. s La présente invention comprend aussi des kits adaptés au traitement selon les méthodes décrites précédemment. Ces kits comprennent une composition contenant le composé de formule (I) dans les dosages indiqués ci-dessus et une deuxième composition contenant l'agoniste du PPARa dans les dosages indiqués ci-dessus, pour une administration simultanée, séparée ou ~o étalée dans le ternps en quantités efficaces selon l'invention. Par co-administration , on entend l'administration simultanée d'un ou plusieurs composés au même patient, sur une période pouvant aller jusqu'à 2 heures ou même jusqu'à 12 heures. Par exemple, le terme co-administration comprend (1) une administration simultanée des deux composés, (2) une is administration du premier, suivi deux heures après par l'administration du second composé, (3) une administration du premier, suivi douze heures après par l'administration du second composé. Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à 20 titre d'illustration et sans caractère limitatif. EXEMPLES 25 Les quantités sont exprimées en poids Exemple de formulation 1: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine: 1000 mg 30 fénofibrate : 100 mg cellulose rnicrocristalline : 110 mg croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 14 mg OPADRY : 24 mg Exemple de formulation 2: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:500 mg. fénofibrate: 50 mg cellulose rnicrocristalline : 60 mg io croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 9 mg OPADRYC : 24 mg 15 Exemple de formulation 3: chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:750 mg. gemfibrozil : 200 mg cellulose rnicrocristalline : 60 mg 20 croscarmellose : 21 mg polyvinylpyrrolidone : 30 mg stéarate de magnésium : 10,5 mg OPADRYO : 18 mg 25 Résultats biologiques pour les combinaisons selon l'invention Des souris mâles homozygotes C57BL/Ks/Ola/Hsd/lep ob/ob sont gardées pendant deux semaines en élevage dans une pièce à température, humidité et lumière contrôlées (21 -23 C, cycles 12-12 heures jour-nuit). Elles sont alimentées avec un régime standard de laboratoire et libre accès à l'eau. 30 Après acclimatation, elles sont randomisées en groupes de 10 sur la base du poids corporel, comme suit : - véhicule : souris non traitées 26 27 - groupe A : souris traitées une fois par jour avec le sel de chlorydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine à 100 mg/kg. - groupe PPARa 100 : souris traitées une fois par jour avec un agoniste PPARa à 100 mg/kg. - groupe PPARa 100 + composé 100 : souris traitées une fois par jour avec un agoniste PPARa à 100 mg/kg et le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine à 100 mg/kg. Les niveaux de triglycérides sériques (exprimés en g/L) sont mesurés au début et à la fin de l'étude pour chaque groupe. 5 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, i) un agonistes de PPARa, ii) un dérivé de triazines, de formule (I) R2 H R4 R1'N, ,N~R3 NxN R5 R6 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: 10 -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) 15 -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) 20 -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 25 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, 29 -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, lo halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, 15 -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 20 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, 30 carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle 30 (Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle ro (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), aikylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6--C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6--C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl- 15 C5), aryl (C6-C114) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par 20 amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorornéthyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 25 (Cl- C5), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être 30 substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6), 31 ainsi que les formes racémiques tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères, polymorphes et leurs mélanges, et les sels pharma-ceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8). 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; plus préférentiellement, R5=H et R6=alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy32 (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ou inversement. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des s revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des lo revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. 15 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. 20 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, 25 épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que le composé de formule (I) est sous la forme d'un chlorhydrate. 3033 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les agonistes de PPARa, sont sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. s 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositions pharmaceutiques contiennent entre 50 mg et 600 mg d'agoniste de PPARa. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des io revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositions pharmaceutiques contiennent entre 200 mg et 2000 mg de composé de formule (1). 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 15 revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral agonistes de PPARa, au composé de formule (I) est compris entre 1/1 et 1/20. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa est 20 choisi parmi le fénofibrate, le bézafibrate, le gemfibrozil, le ciprofibrate. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa est le fénofibrate et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. 17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa est le 30 bézafibrate et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. 34 18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa est le gemfibrozil et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. 19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa est le ciprofibrate et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4- ~o diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. 20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration orale, dans 15 laquelle la composition pharmaceutique est une poudre, un comprimé enrobé, une gélule, un sachet, une solution, une suspension, une émulsion. 21. Utilisation d'un agoniste de PPARa en combinaison avec un composé de forrnule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 20 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète. 22. Utilisation selon la revendication 21, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète non 25 insulinodépendant. 23. Utilisation d'un agoniste de PPARa en combinaison avec un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à 30 traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulino-résistance, choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les 15 35 complications rnicro- et macrovasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. 24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce que l'agoniste de PPARa, est choisi parmi le fénofibrate, le bézafibrate, le gemfibrozil, le ciprofibrate. 25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisée en ce que la combinaison est telle que définie dans les io revendications 16 à 19. 26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, telle que l'administration du composé de formule (I) et celle de l'agoniste du PPARa sont simultanées, séparées ou étalées dans le temps. 27. Kit comprenant un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un agoniste du PPARa tel que défini selon la revendication 15 pour être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 20