Brevet FR2890069A1 — publié le 20070302

R4 Intermédiaires de synthèse pour la préparation de a2-aminoacides et leurs procédés de préparation. La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires de synthèse pour la 5 préparation de /32-aminoacides. Ces intermédiaires présentent la formule générale (1) suivante: o R4, NR3 R5R1 R2 (1) dans laquelle: RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, 15 carbamoylalkyle, N, N'diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R". R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. Les composés ci-dessus sont des intermédiaires de synthèse des /32aminoacides, de formule générale (2), o HzNOH R1 R2 (2) Ces molécules interviennent dans la synthèse de nombreux composés présentant des propriétés thérapeutiques (Revue:Lelais et Seebach, Biopolymers, 2004, 76(3), 206-243). La présente invention décrit également deux nouveaux procédés de synthèse de ces composés. Les différentes voies de synthèse de,132-aminoacides développées jusqu'à présent, ont été recensées et décrites dans la revue récente de G. Lelais et D. Seebach, Biopolymers, 2004, 76(3), 206-243. Les procédés décrits dans cette revue présentent les inconvénients de nécessiter un nombre d'étapes importantes ainsi que des conditions opératoires difficiles à utiliser industriellement (très basses températures, réactifs onéreux et/ou dangereux). De plus, leur stratégie de synthèse n'est pas aisément généralisable à la fabrication industrielle systématique de tous les $2- aminoacides comportant les chaînes latérales des 20 aminoacides naturels car les synthons correspondants ne sont pas disponibles commercialement. Il était donc utile de mettre au point un procédé réunissant les critères suivants: nombre d'étapes limitées réaction à température ambiante utilisation de réactifs disponibles industriellement possibilité d'obtention individuelle de chaque énantiomère de /32-aminoacides bons rendements Le but de la présente invention est non seulement de proposer les nouveaux intermédiaires de synthèse décrits ci-dessus, mais également de proposer des procédés pour les préparer qui soient simples et économiques, c'est-à-dire utilisables industriellement et, de ce fait, remédiant aux inconvénients des procédés connus. Suivant l'invention, une première version du procédé est caractérisée en ce que l'on effectue la réaction suivante: R4 Y BrZn\ =+ / R51 R1 R2 R3 (1) dans laquelle (3) représente un sel d'iminium électrophile où Y- est un halogène ou un groupe trifluoroacétate et (4) est un composé organozincique, et, dans laquelle RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, ]0 carbamoylalkyle, N, N'-diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R", R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. Suivant l'invention, une seconde version du procédé est caractérisée en ce que l'on effectue la réaction suivante: R4 Y 0-Si- R2 '-\ I - R4,NR3 R5 R1 R3 R5R1 R2 (1) dans laquelle (3) représente un sel d'iminium électrophile où Y" est un halogène ou un groupe trifluoroacétate et (5) est un éther d'énol silylé, et, dans laquelle RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, carbamoylalkyle, N, N'diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R", R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. Les étapes suivantes de la première ou seconde version du procédé permettant l'obtention des $2-aminoacides, de formule générale (2), à partir de la molécule (1), consistent à déprotéger les groupements protecteurs de la fonction amine et acide et sont connues de l'homme du métier. Ces déprotections pourront être effectuées par exemple par une hydrogénolyse dans le cas où R4 et R5 représentent un groupement de type benzyle, a-méthylbenzyle ou aéthylbenzyle, par une déprotection à l'aide d'un complexe du Palladium dans le cas où R4 et R5 représentent un groupement allyle et une hydrolyse à la soude, à la potasse ou à la lithine en ce qui concerne l'hydrolyse du groupement R3. Le 12-aminoacide libre ainsi obtenu peut-être de nouveau protégé sur sa fonction amine par un groupement de type Boc (t-Butoxycarbonyl) ou Fmoc (Fluorénylméthoxycarbonyl) selon la procédure connue de l'homme du métier afin d'obtenir un dérivé classique utilisable lors d'un couplage ultérieur avec une fonction amine par exemple. Le sel d'iminium (3) peut être préparé par action de la dibenzylamine ou la diallylamine sur le formaldéhyde dans du toluène à reflux et élimination de l'eau formée, afin d'obtenir respectivement la N,N,W,N'Tétrabenzyl-méthanediamine ou la N,N,N',N'-Tétraallyl-méthanediamine. L'action de l'anhydride trifluoroacétique sur les dérivés précédents dans le solvant adéquat permettra de préparer la solution de trifluoroacétate d'iminium qui sera utilisée dans l'étape clé du procédé. La solution d'organozincique (4) est obtenue par activation d'une suspension de poudre de zinc par une quantité catalytique(0,01 éq/mole) de 1,2-dibromoéthane dans du THF (tétrahydrofuranne) anhydre porté au reflux pendant quelques minutes et addition sur cette suspension d'une solution d' a-bromoester ou abromoamide. La solution d'éther d'énol silylé (5) peut être obtenue par addition de triéthylamine et de triflate de triméthylsilyle dans du dichlorométhane à température ambiante dans un solvant chloré. Dans la première version du procédé selon l'invention, de préférence, la solution de trifluoroacétate d'iminium (3) est mise en réaction avec la solution d'organozincique (4) à température ambiante pour obtenir l'intermédiaire de synthèse de formule générale (1) après 1 à 2 heures de temps réactionnel. Dans la seconde version du procédé selon l'intervention, de préférence, la solution de trifluoroacétate d'iminium (3) est mise en réaction avec la solution d'énol silylé (5) à température ambiante pour obtenir l'intermédiaire de synthèse de formule générale (1) après 30 min à 1 heure de temps réactionnel. On décrit ci-après quelques exemples non limitatifs de mise en oeuvre des procédés selon l'invention. Exemple 1: Synthèse de la Boc--/32-hLeu-OH Acide (S)-2-bromo-4-méthyl pentanoïque: A une solution de L-Leucine (20 g; 153 mmoles) et de bromure de sodium (55 g; 534 mmoles) du H2SO4 aqueux 2,5N (200 ml), préalablement refroidie à 0 C, est ajoutée goutte-à-goutte une solution aqueuse de nitrite de sodium (13 g; 191 mmoles dans 140 ml de H2O). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 0 C durant 1 h puis ramené à l'ambiante. L'agitation est poursuivie durant 6h. Le mélange réactionnel est alors extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchées (MgSO4), filtrées et concentrées in vacuo. Rf (CH2Cl2/éthanol, 9/1)= 0,6 RMN 1H (250MHz, CDCI3) : 89,8 à 10,5 (lai, 1H) ; 84,3 (t, 1H, J= 7,5Hz) ; 81,93 (t, 2H, J= 7,5Hz) ; 81,76 à 1,90 (m, 1H) ; 8 0,98 (d, 3H, J= 6,5Hz) ; 8 0,94 (d, 3H, J= 6,25Hz) RMN 13C (62, 5MHz, CDCI3) : 8176,42; 843,96; 843,19; 826,31; 822,31; 8 30 21,55 [a]p 20 39,9 (c 2, McOH)1 (S)-N-(2-bromo-4-méthyl pentanoyl)camphorsultame: Une solution du (+)-10,2-camphorsultame (7,2 g; 33,3 mmoles) dans du diméthoxyéthane (70 ml), est transférée sous azote, à l'aide d'une canule, à une suspension d'hydrure de sodium (1,47 g; 36,7 mmoles) dans du diméthoxyéthane (30 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant l h. À une solution acide du (S)2-bromo-4-méthyl-pentanoïque obtenu précédemment (6,5 g; 33,3 mmoles), dissous dans du diméthoxyéthane (90 ml) et refroidie à -10 C, sont ajoutés successivement du chloroformate d'isobutyle (4,8 ml; 36,7 mmoles) et de la N-méthylmorpholine(4 ml; 36,7 mmoles). Le milieu réactionnel est agité entre -10 et 0 C pendant 15 min, puis le chlorhydrate de N-méthyl morpholine est filtré sous azote. La solution obtenue est ensuite ajoutée à la solution contenant le sel du sultame refroidie à 0 C. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation à 0 C pendant 1h puis ramené à température ambiante sur 1 h. Le diméthoxyéthane est évaporé et le résidu repris dans de l'acétate d'éthyle est lavé par une solution aqueuse saturée en NH4CI. La phase organique est séchée (MgSO4) et concentrée in vacuo pour conduire à un solide qui est recristallisé dans un mélange diéthyl éther/pentane (8g;61%). Pf = 132 C Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1)= 0,23 RMN 1H (400MHz, CDCI3) : 8 4,91 (t, 1H, J= 7,3Hz) ; 8 3,93 (dd, 1H, J= 4,8Hz, 7,3Hz) ; 8 3,49 (AB, 2H) ; 81,94 à 2,09 (m, 3H) ; 81,88 à 1,94 (m, 4H) ; 81,74 (m, 1H) ; 81,36 à 1,45 (m, 2H) ; 81,20 (s, 3H) ; 80,98 (s, 3H) ; 80,97 (d, 3H, J= 6,8Hz) ; 80,92 (d, 3H, J= 6,6Hz) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8168,31; 8 64,95; 8 53,03; 8 48,74; 8 47,86; 8 44,46; 843,70; 842,43; 837,55; 832,75; 826,48; 826,41; 822,42; 821,96; 820,66 et 19,89 [a]D 20 59,5 (c 1, CHCI3) N-N-N' N' tétrabenzy/méthane diamine: A une solution de dibenzylamine (50 ml; 260,4 mmol) dans 120 ml de toluène on ajoute à température ambiante une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% (10,75 ml; 143,22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h30 heures avec un Dean Stark pour éliminer l'eau formée lors de la réaction. La solution est ensuite concentrée jusqu'à un volume total de 60 ml. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante. On additionne 120 ml de diisopropyl éther et le solide blanc obtenu est filtré, lavé au diisopropyléther et séché sous vide (47,2 g; 82%). mp = 97 C Rf (cyclohexane-acétate d'éthyle, 8/2)= 0,57 RMN 1H (250MHz, CDCI3) : d 7,17 à 7,33 (m, 20H) ; d 3,60 (s, 8H) ; d 3,09 (s, 2H) RMN 13C (62,5MHz, CDCI3) : d 139,73; 128,96; 128,13; 126,72; d 56,09; d 72,24 Sel de trifluoroacétate d'iminium: À une solution, refroidie à 0 C, de N,N,N', N'-Tétrabenzyl-méthanediamine (8,8 g; 21,7 mmoles) dans du THF anhydre (44 ml) est ajouté goutte à goutte l'anhydride trifluoroacétique (3,1 ml; 21,7 mmoles). La solution est ramenée à température ambiante lentement (sur l h). (R)-N-(2-dibenzyl-aminométhyl-4-méthyl-pentanoyl)camphorsultame: À une suspension de poudre de zinc (1,41 g; 21,7 mmoles) dans du THE anhydre (4 ml) est ajouté du 1,2-dibromoéthane (50 pl), le mélange réactionnel est porté au reflux pendant quelques minutes. Une solution (S)-N-(2-bromo-4méthyl-pentanoyl)camphorsultame (8,5 g; 21,7 mmoles) dans du THF anhydre (20 ml) est ajoutée goutte à goutte à ce mélange réactionnel. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, la solution de sel de trifluoroacétate d'iminium obtenue dans l'étape précédente est ajoutée et le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 1,5 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'éther diéthylique, la phase organique est lavée avec une solution à 5% de Na2S2O3, et une solution saturée de NH4CI, puis séchées (MgSO4) et l0 1.5 concentrées in vacuo. Le produit obtenu est cristallisé dans un mélange CHCI3/méthanol (7,2 g; 64%). Pf = 108 C Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1)= 0,21 RMN 1H (400MHz, CDCI3) : 8 7,18 à 7,33 (m, 10H) ; 8 3,87 (dd, 1H, J= 5Hz, 7,6Hz) ; 8 3,68 (AB, 2H) ; 8 3,41 à 3,52 (AB et m, 5H) ; 8 2,76 (dd, 1H, J= 6,3Hz, 12,4Hz) ; 8 2,50 (dd, 1H, J= 7,3Hz, 12,4Hz) ; 8 2,00 à 2,11 (m, 2H) ; 5 1,86 à 1, 92 (m, 4H) ; 81,46 à 1,56 (m, 3H) ; 81,31 à 1,42 (m, 2H) ; 81,22 (s, 3H) ; 80,97 (s, 3H) ; 50,87 (d, 6H, J= 5,8Hz) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8 174, 88; 8 139,13; 8 129,06; 8 128,05; 5 126,82; 8 65,46; 8 58,15; 8 56,54; 8 53,24; 8 48,18; 8 47,76; 8 44,60; 8 42,62; 838,76; 838,61; 832,88; 8 26, 47; 826,02; 823,00; 822,72; 821,01; 819,89 [ab 20 69,9 (c 1, CHCI3) (R)-N(2-aminométhyl-4-méthyl-pentanoyl)camphorsultame: A une solution de (R)-N(2-dibenzyl-aminométhyl-4-méthylpentanoyl)camphorsultame (2,24 g; 4,3 mmoles) dans un mélange THF/MeOH 1/4 (20 ml) est ajouté du Pd/C à 10% (430 mg). Le mélange réactionnel est agité sous une pression de 5 bars d'hydrogène durant une nuit, avant filtration sur célite. Les solvants sont évaporés in vacuo (1,43 g; 97%). Pf = 138 C Rf (dichlorométhane/méthanol/triéthylamine, 9/1/1)= 0,83 RMN 1H (250MHz, CDCI3) : 8 3,91 (dd, 1H, J= 4,75Hz, 7,75Hz) ; 8 3,61 à 3,80 (AB, 2H) ; 8 3,41 à 3,51 (m, 1 H) ; 8 3,23 à 3,32 (m, 1 H) ; 8 2,97 à 3, 05 (dd, 1H, J= 6,75Hz, 12,75Hz) ; 8 2,19 à 2,24 (m, 1 H) ; 81,81 à 2,08 (m, 5H) ; 8 1,24 à 1,66 (m, 4H) ; 81,15 (s, 3H) ; 81,02 (s, 3H) ; 80,94 (d, 3H, J= 6,5Hz) ; 80,93 (d, 3H, J= 6,5Hz) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8175,57; 863,34; 8 53,23; 8 48,21; 847,74; 5 47,07; 846,14; 844,56; 838, 63; 837,92; 832,85; 8 26,42; 826,08; 823,03; 822,66; 820,83; 819,87 Acide 2-(R)-(N-Boc-aminométhyl) 4-méthyle pentanoïque: A une solution de (R)-N(2-aminométhyl-4-méthyl- pentanoyl)camphorsultame: (1,43 g; 4,2 mmoles) dans l'acétonitrile (54 ml) sont ajoutés successivement la lithine (1,57 g; 20,9 mmoles), le bromure de lithium (1,82 g; 20,9 mmoles), et le bromure de tétrabutyl ammonium (547 mg; 1,7 mmoles). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. L'eau est en partie évaporée, et de la solution aqueuse, acidifiée à pH = 2 avec une solution molaire d'acide chlorhydrique, le sultame est extrait par de l'acétate d'éthyle (3 fois). La solution aqueuse est ensuite concentrée à sec. A une solution de H-a2-hLeu-OH ( 762 mg; 4,2 mmoles) dissous dans un mélange dioxane/eau 1:1 (20 ml), sont ajoutés Boc2O (1,1 g; 5 mmoles) et K2CO3 (1,3 g; 9,2 mmoles). La solution est maintenue sous agitation durant 24h. Le dioxane est évaporé, la solution aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est refroidie à 0 C et acidifiée à pH = 2, avec une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique, la Boc- $2-hLeu est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée pour conduire à une huile qui cristallise lentement (797 mg; 80%). Pf = 74 C Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide/acétique, 8/2/0,1)= 0,21 RMN 1H (400MHz, CDCI3) : S 6,76 et 5,02 (2bl, 1H) ; 8 3,32 à 3,41 (m, 1H) ; tS 3,19 à 3,26 et 3,00 à 3,07 (2m, 1 H) ; 8 2,68 à 2,70 (m, 1H) ; 81,64 à 1,72 (m, 1H) ; 81,52 à 1,60 (m, 1H) ; 8 1,44 à 1,48 (2s, 9H) ; 81,19 à 1,35 (m, 3H) ; 8 0,96 (2d, 6H, J= 6,1 Hz et 6,6Hz) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8180,78 et 179,36; 8155,92 et 158,11; 6 79,61 et 81,15; 8 43,73 et 44, 10; 8 41,73 et 43,0; 8 38,62 et 38,98; 8 28,36; 8 25,78; 822,44 [a]D 20 3,3 (c 1, CHCI3) Exemple N 2: Synthèse de la Boc--/32-hPhe-OH (2R)-N-(3-phénylpropanoyl)camphorsultame À une solution du (+) -10,2-camphorsultame (8 g; 37,2 mmol), dans du toluène (80 ml), sont ajoutés lentement, à température ambiante, le chlorure de l'acide hydrocinnamoïque (6,2 ml; 40,9 mmol) puis la triéthylamine (5,8 ml; 40,9 mmol). La solution est maintenue sous agitation durant une heure, puis le milieu réactionnel est hydrolysé (40 ml d'eau), la phase organique décantée et relavée avec 40 ml d'eau et concentrée de moitié. On ajoute lentement 120 ml de cyclohexane à la phase toluènique, le solide blanc obtenu est filtré et séché sous vide (11,9 g; 91%, produit blanc). Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle: 8/ 2) = 0,37 mp = 149 C2 [a]D 20 -82,2 (c 1, CHCI3)9 RMN 1 H (400MHz, CDCI3) : 8 7,2 à 7,3 (m, 5H) ; 8 3,86 (t, J = 6,3Hz, 1 H) ; 8 20 3,48 et 3,42 (AB, 2H) ; 83,0 à 3,1 (m, 4H) ; 82,0 à 2,1 (m, 2H) ; 81,8 à 1,9 (m, 3H) ; 81,3 à 1,4 (m, 2H) ; 81,08 (s, 3H) ; 80,95 (s, 3H) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8171,1; 8140,1; 8128,5; 8128,4; 8126,2; 565,2 852,9; 848,4; 547,7; 544,6; 838,4; 836,9; 832,8; 830,4; 826, 4; 820,8 N-N-N' N' tétrabenzylméthane diamine: A une solution de dibenzylamine (50 ml; 260,4 mmol) dans 120 ml de toluène on ajoute à température ambiante une solution aqueuse de formaldehyde à 37% (10,75 ml; 143,22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h30 heures avec un Dean Stark pour éliminer l'eau formée lors de la réaction. La solution est ensuite concentrée jusqu'à un volume total de ml. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante. On additionne 60 ml de diisopropyl éther et le solide blanc obtenu est filtré, lavé au diisopropyléther et séché sous vide (47,2 g; 82%). mp = 97 C Rf (cyclohexane-acétate d'éthyle, 8/2)= 0,57 RMN 1H (250MHz, CDCI3) : d 7,17 à 7,33 (m, 20H) ; d 3,60 (s, 8H) ; d 3,09 (s, 10 2H) RMN 13C (62,5MHz, CDCI3) : d 139,73; 128,96; 128,13; 126,72; d 56,09; d 72,24 (R)-N-(2-dibenzyl-aminométhyl-3-phényl propanoyl)camphorsultame À une solution de (2R)-N-(3-phénylpropanoyl)camphorsultame obtenu précédemment (9 g; 25,9 mmol) dans du dichlorométhane (26 ml), sont ajoutés successivement du triflate de triméthylsilyle (7,1 ml; 38,9 mmol) et de la triéthylamine anhydre (4 ml; 28,5 mmol). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante durant 5 h. À une solution, refroidie à 0 C, de N,N,N',M-Tétrabenzyl-méthanediamine (11,6 g; 28,5 mmol) dans du dichlorométhane (26 ml) est ajouté goutte à goutte de l'anhydride trifluoroacétique (4 ml; 28,5 mmoles). La température de cette solution est ramenée à température ambiante sur l h et cette solution de trifluoroacétate d'iminium est alors additionnée au milieu réactionnel contenant l'énolate silylé. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à l'ambiante durant 45 minutes, puis une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique y est ajoutée. La solution est agitée durant 15 minutes puis décantée. La phase organique est lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis par une solution aqueuse saturée de NaCl et concentrée sous vide. Un volume de 60 ml de MeOH est additionné, la solution est évaporée de moitié. Le produit précipite, du méthanol est ajouté jusqu'à avoir une agitation régulière (V= 120 ml). Un solide est cristallisé dans un mélange dichlorométhane/méthanol 1/9. Le solide obtenu est filtré et séché sous vide (13 g; 91%). Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle, 8/2)= 0,41 mp = 68 C [a]p20 45,6 (c 1, CHCI3) RMN 1H (400MHz, CDCI3) : 8 7,16 à 7,26 (m, 15H) ; 8 3,86 (dd, J = 7,6Hz, 5,1 Hz, 1H) ; 8 3,73 (m, 1H) ; 8 3,41 à 3,54 (m, 6H) ; 8 3,04 (dd, J = 13,6Hz, 5,6Hz, 1 H) ; 8 2,92 (dd, J = 12,6Hz, 8,1 Hz, 1H) ; 8 2,65 (dd, J = 13,6Hz, 8,6Hz, 1H) ; 8 2,49 (dd, J = 12,6Hz, 5,3Hz, 1H) ; 8 2,02 à 2,11 (m, 2H) ; 8 1,87 à 1,91 (m, 3H) ; 8 1,31 à 1,38 (m, 2H) ; 8 1,24 (s, 3H) ; 8 0,98 (s, 3H) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8 174,1; 8 139,3; 8 138,7; 8 129,4; 8 129,1; 8 128,3; 8128,0; 8 126,8; 8126,2; 8 65,4; 8 57,7; 8 55,7; 8 53,2; 848,3; 8 47,8; 8 44,9; 8 44,8; 8 38,6; 8 36,0; 8 32,9; 8 26,5; 8 20,1; 819,9 Acide 2-(R)-(N-Boc-aminométhyl)-3-phényle propanoique À une solution de (R)-N-(2-dibenzyl-aminométhyl-3-phényl-propanoyl) camphorsultame (3,6 g; 6,5 mmol) dans un mélange THF/ MeOH, 1/4 (35 ml), sont ajoutés du Pd/C à 10% (650 mg) et du formiate d'ammonium (2 g; 32,4 mmol). La solution est maintenue sous agitation pendant 4h30. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis évaporé à sec pour conduire à une poudre blanche (2,2 g; 82%) qui est dissoute dans un mélange dioxane/eau, 1/1 (50 ml). Après addition de Boc2O (1,39 g; 6,4 mmoles) et de K2CO3 (1,61 g; 11,7 mmol), la solution est maintenue sous agitation pendant 5h. Après évaporation du dioxane, la solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et lavées, (3 fois), par une solution aqueuse saturée de NaCl, puis séchée sur MgSO4 et concentrée in vacuo (2,35 g; 94%). Sans purification préalable, le Boc,a2-aminoacide est dissous dans de l'acétonitrile (60 ml). À cette solution, sont ajoutés successivement de la lithine (1 g; 24,1 mmol), du bromure de lithium (2,1 g; 24,1 mmol), et du bromure de tétrabutyl ammonium (612 mg; 1,9 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. La solution est concentrée pour éliminer le solvant organique. Après addition d'eau et extraction des résidus organiques par de l'acétate d'éthyle (3 fois), cette solution aqueuse est refroidie à 0 C et acidifiée à pH = 2 avec une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 puis concentrées in vacuo pour conduire à la Boc-N2-hPhe (l g; 77%). Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique, 8/2/0,1)= 0,21 mp= 74 C RMN 1H (400MHz, CDCI3) : 8 9,65 (bl, 1H) ; 8 7,18 à 7,30 (m, 5H) ; 8 6,67 et 5,01 (2b1, 1 H) ; 83,37 à 3,41 (m, 0,5H) ; 83,22 à 3,27 (m, 1H) ; 82, 80 à 3,11 (m, 3H) ; 82,63 à 2,72 (m, 0,5H) ; 81,37 à 1,42 (2s, 9H) RMN 13C (100MHz, CDCI3) : 8179,01 et 179,28; 8155,91 et 157,98; 8138,19; 10 8138,06; 8128,91; 8128,77; 8126,62; 879,73 et 81,19; 847,17 et 47,53; 8 41,25 et 42,01; 8 35,66 et 35,82 Microanalyse: caic C 64,50%, H 7,58%, N 5,01% ; trouvé C 64,19%, H 7,62%, N 4,90%. REVENDICATIONS 1. Intermédiaires de synthèse pour la préparation de /32-aminoacides, caractérisés en ce qu'ils représentent la formule générale (1) suivante: R4 N R3 RI 5R1 R2 dans laquelle: RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, carbamoylalkyle, N, N'diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R", R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. 2. Procédé pour la préparation des intermédiaires de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction suivante: R4 Y BrZn 0 \ + R4 N= N R3 R5 R1 R2 R3 R5R1 R2 (3) (4) (1) dans laquelle (3) représente un sel d'iminium électrophile où Y- est un halogène ou un groupe trifluoroacétate et (4) est un composé organozincique, et, dans laquelle RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, carbamoylalkyle, N, N'diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, un carboxylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R", R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. 3. Procédé pour la préparation des intermédiaires de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction suivante: R4\ Y O-Si- N= + R2>-C l - R4NR3 R5 R1 R3 R5R1 R2 (1) dans laquelle (3) représente un sel d'iminium électrophile où Y- est un halogène ou un groupe trifluoroacétate et (5) est un éther silylé, et, dans laquelle RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxyalkyle, arylalkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, arylalkoxycarbonylalkyle, alkoxycarbonylaminoalkyle, arylalkoxycarbonylaminoalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylthioalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, aryle, arylalkyle, arylarylalkyle, hétéroaryle, (hétéroaryl)alkyle, carbamoylalkyle, N, N'diarylalkylaminoalkyle. R3 représente un alkoxy, un arylalkoxy, un aryloxy, un groupement -OSi(Me) 3, un groupement NR'R"où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl, un sulfonylalkyl, un carbonylalkyl, un carboxylalkyl, R'et R" pris ensemble pouvant éventuellement former un cycle avec l'atome d'azote portant R' et R", R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement benzyle, a-méthylbenzyle, a-éthylbenzyle, allyle. 4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que le sel d'iminium (3) est préparé par action de la dibenzylamine ou la diallylamine sur le formaldéhyde, dans un solvant tel que du toluène à reflux et élimination de l'eau formée afin d'obtenir respectivement la N, N, N', N'- tétrabenzylméthanediamine ou la N, N, N', N' tétraallyl méthanediamine après quoi on fait réagir de l'anhydride trifluoroacétique sur le composé précédent, dans un solvant pour obtenir une solution de trifluoroacétate d'iminium. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'organozincique (4) est obtenu par activation d'une suspension de poudre de zinc par du 1,2 dibromoéthane dans du tétrahydrofuranne porté du reflux et addition d'une solution d'a-bromoester ou a-bromoamide. 6. Intermédiaire de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R3 représente un (+)-10,2 camphorsultamyl ou un (-)-10,2 camphorsultamyl. 7. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que 20 le groupe R3 représente un (+)-10,2 camphorsultamyl ou un (-)-10,2 camphorsultamyl.