Brevet FR2890562A1 — publié le 20070316

La présente invention concerne l'utilisation de l'agomélatine ou N-[2-(7- méthoxy-lnaphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) : NHCOMe (I) MeO seule ou en association pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide présente la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 447 285. La demanderesse a présentement découvert que l'agomélatine ou N-[2-(7méthoxy-lnaphtyl)éthyl]acétamide, possédait des propriétés intéressantes permettant de l'utiliser dans le traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé. Le sommeil constitue le rythme biologique circadien le plus marqué chez l'être humain. Ce rythme est gravement perturbé chez le patient déprimé et il n'existe pas actuellement de traitement satisfaisant et reconnu pour palier ces troubles. Les traitements antidépresseurs actuels (fluoxétine, paroxétine, venlafaxine...) ont peu ou pas d'effet spécifique sur les troubles du sommeil chez le patient déprimé. Ceux qui sont actifs le sont par une action sédative puissante et non spécifique conduisant à une diminution des capacités cognitives - 2 diurnes des sujets traités. C'est le cas pour la miansérine ou la mirtazapine par exemple (Ridout et al. 2001, Fawcett et al. 1998). La demanderesse a présentement découvert que l'agomélatine était particulièrement bien adaptée pour le traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé. En effet, l'amélioration du sommeil chez le patient déprimé ne doit pas se faire au détriment de l'architecture du sommeil: les antidépresseurs à action sédative non spécifique perturbent cette architecture, notamment par l'altération du sommeil paradoxal ou du sommeil lent profond (Zarifian et al. 1982). Au contraire, la demanderesse a présentement découvert que l'agomélatine ne se comporte pas comme un antidépresseur classique, et agit tout en respectant l'architecture du sommeil et donc la réaction homéostatique du sommeil chez le patient déprimé. Ces résultats permettent d'envisager son utilisation, même prolongée, dans les troubles du sommeil chez le patient déprimé. L'invention concerne donc l'utilisation de l'agomélatine pour l'obtention de compositions 15 pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé. Les compositions pharmaceutiques seront présentées sous des formes convenant aux administrations par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, glossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, etc. .. Outre l'agomélatine, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer: É pour les diluants: le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, 25 la glycérine, É pour les lubrifiants: la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - 3 É pour les liants: le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, É pour les désintégrants: l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges 5 effervescents. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 50 mg d'agomélatine par 24 heures. De manière préférentielle, la dose journalière d'agomélatine sera de 25 mg par jour. Composition pharmaceutique: Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg: Agomélatine 25 g Lactose monohydrate 62 g Stéarate de Magnésium 1,3 g Povidone 9 g Silice colloïdale anhydre 0,3 g Cellulose sodium glycolate 30 g Acide stéarique 2,6 g Etude clinique: L'action propre de l'agomélatine sur les troubles du sommeil du déprimé est établie en comparaison avec la mirtazapine. Cette étude, réalisée en double-aveugle sur 6 semaines de traitement, a comme critère d'efficacité principal l'enregistrement polysomnographique de sommeil. L'échelle de dépression d'Hamilton permet de documenter l'efficacité antidépressive. Les résultats obtenus montrent que l'agomélatine est particulièrement efficace dans le traitement des troubles du sommeil du patient déprimé. REVENDICATIONS 1- Utilisation de l'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé. 2- Compositions pharmaceutiques contenant de l'agomélatme ou N-[2-(7méthoxy-1-naphtyl)éthyljacétamide seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des troubles du sommeil chez le patient déprimé.