Brevet FR2897866A1 — publié le 20070831

La présente invention concerne la forme cristalline a du sel d'arginine du perindopril de formule (I) : H NH2 NH (n N H \N~~CO2H H O CH3 H,C OH NH2 CO2Et son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. Le perindopril, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son sel d'arginine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir l0 la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif. Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658. 15 Le sel d'arginine du perindopril a été décrit dans le brevet européen EP 1 354 873. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente stabilité, principalement en termes d'hygroscopicité, de processabilité de la poudre, de filtrabilité du solide, de broyage, de rétention de solvant. -2- L'obtention d'une forme cristalline bien définie permet de répondre à ce cahier des charges. Le brevet EP 1 354 873 décrit le sel d'arginine du perindopril. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de ce sel sous une forme cristalline bien définie. La demanderesse a présentement trouvé que le sel d'arginine du perindopril pouvait être 5 obtenu sous une forme cristalline bien définie, présentant de ce fait des caractéristiques intéressantes de filtration, de séchage et de facilité de formulation. Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline a du composé de formule (I), caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter- réticulaire 10 d, d'angle de Bragg 2 thêta, d'intensité et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : Angle 2 thêta ( ) Distance inter-Intensité Intensité relative réticulaire d (Â) (%) 4,52 19,53 2211 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 12,152 7,277 682 27,4 13, 480 6,563 2492 100,0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 23,807 3,735 362 14,5 24,434 3,640 409 16,4 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16,7 L'invention s'étend également au procédé de préparation de la forme cristalline a du composé de formule (I), dans lequel le perindopril est mis en solution dans l'eau avec de la -3- L-arginine, puis un solvant apolaire et un solvant polaire sont ajoutés, et les cristaux obtenus sont filtrés, lavés puis séchés. Parmi les solvants apolaires, on peut citer à titre d'exemple le méthylcyclohexane, le cyclohexane et le toluène. Parmi les solvants polaires, on peut citer à titre d'exemple le diméthylsulfoxyde, la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-pyrrolidinone. Les cristaux ainsi obtenus se présentent sous une forme compacte, constituée de baguettes. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline a du composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également contenir un 20 diurétique comme l'indapamide. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes: Diffractomètre Siemens D5005 ; détecteur à scintillations ; -4-Anticathode cuivre, voltage 40KV, intensité 30mA ; Montage 0 - 0, échantillon fixe ; Température : ambiante ; Domaine de mesures : 3 à 30 ; Incrémentation entre chaque mesure : 0,04 ; Temps de mesure par pas : 4s ; Fentes fixes : 1,6mm ; Filtre Ka (Ni) ; Pas de référence interne ; Procédure de zéro avec les fentes Siemens ; Données expérimentales traitées avec le logiciel EVA (version 9.0). EXEMPLE 1 : Forme cristalline a du sel d'arginine du perindopril Dans un réacteur sont introduits, à température ambiante et sous agitation, 1,5 kg d'eau, 328 g de perindopril et 155 g de L-arginine. Lorsqu'une solution limpide est obtenue, 630 g de méthylcyclohexane sont ajoutés, puis 4,7 kg de diméthylsulfoxyde sont additionnés lentement. Le milieu est ensuite laissé sous agitation jusqu'à ce que la température du mélange hétérogène se stabilise autour de 20,0 C, puis le mélange est filtré, et le solide obtenu est lavé et séché. Les cristaux ainsi obtenus se présentent sous une forme compacte, constituée de baguettes. 20 La teneur en eau du produit obtenu est de 3,2%, ce qui correspond à un monohydrate. Diagramme de diffraction X sur poudre : Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme a du sel d'arginine du perindopril est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant, avec l'intensité et l'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport 25 à la raie la plus intense). -5 Angle 2 thêta ( ) Distance inter- Intensité Intensité relative réticulaire d (Â) (%) 4,52 19,53 2211 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 12,152 7,277 682 27,4 13,480 6,563 2492 100,0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 23,807 3,735 362 14,5 24,434 3,640 409 16,4 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16,7 EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 4 mg : Composé de l'exemple 1 4 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1. Forme cristalline a du composé de formule (I) : NH2 NH (n N H H3C OH NH2 CO2Et caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un 5 diffractomètre (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distances inter- réticulaires d, d'angle de Bragg 2 thêta, d'intensité et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : Angle 2 thêta ( ) Distance inter- Intensité Intensité relative 4,52 réticulaire d (A) 2211 (%) 19,53 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 12,152 7,277 682 27,4 13, 480 6, 563 2492 100, 0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 23,807 3,735 362 14,5 24,434 3,640 409 16,4-7 Angle 2 thêta (0) Distance inter- Intensité Intensité relative réticulaire d (Â) (%) 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16, 7 2. Procédé de préparation de la forme cristalline a du composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel le perindopril est mis en solution dans l'eau avec de la L-arginine, puis un solvant apolaire et un solvant polaire sont ajoutés, et les cristaux obtenus sont filtrés, lavés puis séchés. 3. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient également un diurétique. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le diurétique est l'indapamide. 6. Utilisation du composé selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments utiles en tant qu'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. 7. Utilisation du composé selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments 15 utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires.