Brevet FR2892412A1 — publié le 20070427

XR3 R1 1 L'invention concerne des nouveaux composés biaromatiques, modulateurs des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes nommés PPARs (de l'anglais "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor"). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes (PPARs) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires hormonaux (Mangelsdorf, D. J. et al. Cell 1995, 83, 841-850). Après activation par un ligand, ces protéines agissent en tant que facteurs de transcription et régulent de nombreux phénomènes physiologiques, tels que la reproduction, la croissance, la différentiation, le développement, l'énergie métabolique et l'homéostasie. La sous-famille des PPARs (Kliewer, S. A. et al. Nature 1992, 358, 771-774 ; Hertz, R. et al. J. Eur. J. Biochem.1996, 235, 242-247; Devchand, P. R. et al. Nature 1996, 384, 39-43; Spiegelman, B. M. Cell 1998, 93, 153-155; Kliewer, S. A. et al. Science 1999, 284, 757-760 ; Willson, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550) comprend trois isoformes (a, y et 5) qui présentent des distributions tissulaires différentes et exercent différentes fonctions physiologiques, et servent de capteurs de lipides alimentaires pour le contrôle du métabolisme des carbohydrates et acides gras (Willson, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550). Les récepteurs PPARa sont principalement exprimés dans le foie et, après liaison avec un de leurs ligands, par exemple un fibrate, stimulent la métabolisation lipidique. Les récepteurs PPARy sont fortement exprimés dans les tissus adipocytes, et activent l'adipogénèse, quand ils sont liés à leur ligands naturels [(S)-15-déoxy-Al2,14-PGJ2] ou synthétiques (thiazolidinediones ou glitazones). A elles deux, les isoformes a et y régulent la balance entre le catabolisme et le stockage des longues chaînes d'acides gras. De façon intéressante, l'isoforme PPAR6, largement exprimée dans le cerveau, le colon et la peau, est un répresseur de transcription potentiel (Oliver, W. R. et al. Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 2001, 98, 5306-5311), qui inhibe l'activité transcriptionnelle induite par les ligands des isoformes a et y. Le rôle des récepteurs PPARâ sur l'oxydation anti-lipide et l'anti-adipogenèse ouvre des perspectives importantes et prometteuses pour le contrôle thérapeutique de l'obésité et des diabètes de type Il. Une série d'acides gras et d'eicosanoïdes se lient et activent les PPARy à des concentrations micromolaires. Contrairement au récepteur PPARa, le récepteur PPARy se lie préférentiellement à des acides gras polyinsaturés, tels que l'acide linoléique, l'acide linolénique, l'acide arachidonique et l'acide eicosapentaénoique (EPA). 2 Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine ùJ2 ou ùD2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit dans les demandes de brevet WO 02/12210 et WO 03/055867 l'utilisation de composés bi-aromatiques activateurs des récepteurs de type PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. II n'en demeure pas moins qu'il reste nécessaire de rechercher de nouveaux composés présentant une bonne activité et des propriétés pharmaceutiques avantageuses. La demanderesse a mis en évidence des composés modulateurs des PPARs, de préférence agonistes ou antagonistes, présentant avantageusement un enchaînement achiral prop-2-ène-oyle, dont la synthèse est plus aisée du fait que ces composés ne possèdent pas de carbone asymétrique. De plus, ces composés présentent également l'avantage de simplifier les étapes du développement : les étapes de mesure de la bioconversion et de la toxicité de l'énantiomère ne sont pas nécessaires ainsi que la mesure de la pureté énantiomérique (à l'aide d'une colonne chirale) sur les intermédiaires de synthèse et le produit fini. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante : (I) RI X, R3 dans laquelle : - RI représente, un radical-OR6, un radical-NR6OR6, un radical NR6R6 ; R6 ayant la signification donnée ci-après, 3 - R2 représente un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -OR7, un radical -NHR7, un radical aralkyle; R7 ayant la signification donnée ci-après ; - R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, ou un enchaînement -(CH2)mR8; m et R8 ayant les significations données ci-après ; - X représente l'enchaînement suivant : -(Cl2)Z NR9-C(Y)-(NR10),,- w, z, R9, RIO et Y ayant les significations données ci-après, - m est un entier compris dans la gamme allant de 0 à 4 et peut prendre les valeurs 0, 1, 2, 3, ou 4; - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - z et w peuvent prendre les valeurs 0 ou 1 20 - Art et Ar2 représentent un cycle aromatique de formule suivante, éventuellement substitué par un radical R4 ou R5 (ayant les significations données ci-après) : Pour Art : 15 N Pour Ar2 : les groupements Ar2 et XR3 sont positionnés en méta sur le cycle aromatique Art et les groupements Art et CH=CR2-CO-R1 sont positionnés en para sur le cycle aromatique Ar2 ; 30 - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy, un radical polyéther, un radical aralkyle, un radical aryle, un radical amino pouvant être substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi un radical 25 4 alkyle de 1 à 12 atomes de carbones ou un radical aralkyle; - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, - R8 représente un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un cycloalkyle, un 10 radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, un radical -OR11, une fonction amine substituée ou non ; - R9, RIO identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ; ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Pour plus de clarté, dire que X représente l'enchaînement suivant : -(CH2),-N R9-C(Y)-(N R10)W-signifie que -(CH2)Z est relié à Art. 25 On préfère les composés dans lesquels le noyau aromatique Ar2 et CORI sont en configuration trans ; c'est-à-dire lorsque R2 est un groupe alkyle on préfère les composés E et lorsque R2 est un radical OR7 ou NHR7 ou un halogène on préfère les composés Z. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il 30 s'agit de sels d'un métal alcalin, en particulier, un sel de sodium ou de potassium, ou d'un sel alcalino-terreux (magnésium, ou calcium) ou de sels d'amines organiques, plus particulièrement, d'acides aminés tels que l'arginine ou la lysine. Lorsque les composés selon l'invention possèdent une fonction amine et se présentent sous 35 forme de sels de cette amine, il s'agit de sels d'acide inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide bromhydrique ou de sels d'acide 15 20 organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide triflique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique ou l'acide trifuoroacétique. Selon la présente invention, par radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, on entend une 5 chaîne carbonée, linéaire, ramifiée ou cyclique (cycloalkyle), pouvant être interrompue par un hétéroatome et pouvant être substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy, un radical heterocyclique, et de préférence les radicaux alkyles sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isoamyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, cyclohexyle, methylcyclopropyle, methylcyclobutyle, methylcyclopentyle ou methylcyclohexyle. Par radical alkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 4 atome de carbone. Comme radical alkyle inférieur, on préférera un radical méthyle, éthyle, propyle, methylcyclopropyle, isopropyle, tertiobutyle ou n-butyle. Le terme cycloalkyle, désigne un radical alkyle cyclique comprenant de 3 à 12, de préférence de 3 à 10, et préférentiellement de 3 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle tels que définis ci-avant et de préférence par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, methylcyclopropyle, methylcyclobutyle, methylcyclopentyle ou methylcyclohexyle, un radical cycloalkyle ponté tel que le radical adamantyle ou le radical bicyclo[3.2.1]octanyle. Par radical aryle, on entend des carbocycles mono-, bi- ou polycycliques, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un radical aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un radical alkyl ester, un acide carboxylique, une fonction hydroxyle éventuellement protégé par un radical acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un radical acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aralkoxy, un radical phenoxy, une fonction amide H2NCO. Par radical aralkyle, on entend un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone de préférence de 1 à 6, et préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical aryle ou par un radical heteroaryle tel que défini ci-dessous. Les radicaux aralkyles préférés dans le cadre de l'invention sont les radicaux benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2-ylméthyl, un 6 radical 3-phenylpropyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un radical alkyl ester, un acide carboxylique, une fonction hydroxyle éventuellement protégé par un radical acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un radical acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Selon la présente invention, par fonction hydroxyle, on entend le substituant -OH. Par radical alkoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbones et les radicaux alkoxy sont de 15 préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, n-propyloxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy ou cyclohexylmethoxy. Par aralkoxy on entend un atome d'oxygène substitué par un radical araikyle tel que définit 20 précédemment. Le radical aralkoxy préféré est le radical benzyloxy éventuellement substitué. Par radical polyéther, on entend un radical ayant de 1 à 7 atomes de carbone interrompu par au moins deux atomes d'oxygène et de préférence les radicaux méthoxyméthoxy, 25 méthoxyéthoxy, éthoxyméthoxy, éthoxyéthoxy ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, 30 éventuellement substitué par au moins un halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical benzoyle, un radical alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un radical acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un radical acétyle, benzoyle ou éventuellement 35 substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.10 Par radical hétérocycloalkyle, on entend de préférence un radical morpholinyl, pirrolidinyl, pipéridinyl, pipérazinyl, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un radical alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un radical acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un radical acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical alkyle ester, on entend une fonction carboxylate substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Selon la présente invention, les composés préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : RI est un radical -OR6, R6 ayant la signification donnée précédemment ; R2 est un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical -OR7, R7 ayant la signification donnée précédemment ; R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un enchaînement -(CH2)mR8; avec m=0 ; 1 ou 2 et R8 représente un radical aryle ou heteroaryle ; - R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther ; X représente un enchaînement -NR9-C(Y)-NR10- ou un enchaînement -CH2-NR9C(Y)- ; R9 est préférentiellement un radical alkyle inférieur, RIO et Y ayant la signification donnée précédemment. Toujours selon la présente invention, les composés particulièrement préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux pour lesquels: RI représente un radical -OR6, R6 étant un atome d'Hydrogène, R2 représente un radical alkyle inférieur, un radical -OR7-, avec R7 qui représente un radical alkyle inférieur. R3 représente un radical alkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ; un enchainement -(CH2)mR8, avec R8 qui représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou trifluorométhyle, m est égal à 0; 1 ou 2 X représente un enchaînement -NR9-C(Y)-NR10- ou un enchaînement -CH2- 8 NR9C(Y)-, avec R9 qui représente un radical méthyle, RIO qui représente un atome d'hydrogène et Y qui représente un atome d'oxygène R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, R5 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, solvats pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, constituent un aspect préféré de l'invention. Sont plus particulièrement préférés les composés de formule (I), ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, choisis parmi les composés suivants: 1- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-acrylique 2- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 3- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 4- chlorhydrate de l'acide (Z) 2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylique 5- acide (E) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylique 6acide (Z) 2-Fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 7-acide 2-[1-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -butyrique 8- acide 2-[1-[3'-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -pentanoique 9- acide 2-[1-[3'-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -butyrique 10- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 11- acide (Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique 12-(Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylate de methyle 13- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 14-(Z)-3-[3'-(3-Cyclohexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylate de methyle 15- acide (Z)-3-[3'-(3-Cyclohexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique 16- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 17(Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-biphenyl-4-yl]- acrylate de methyle 18- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 19- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 20-acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Butyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy-acrylique 21- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[3-(4-ethyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 22- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[3-(4-ethoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 23- acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy-acrylique 24- acide (E) 2-Methyl-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 25-acide (E) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-thioureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylique 9 26- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[1-methyl-3-(3-phenyl-propyl)-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 27- acide (Z) 2-Ethoxy-3-(3'-{[(3-1 H-indol-3-yl-propionyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 28-acide (Z) 2-Benzyloxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 29-(Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de méthyle 30- (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de benzyle 31- (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de phényle 32- acide (Z) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-propoxy-acrylique 33-acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 34- acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy- acrylique 35- acide (Z) 3-[3'-(3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-ethoxy- acrylique 36- acide (Z) 2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-methyl-piperidine-3-carbonyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-acrylique 37- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 38-acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 39-acide (Z) 3-[3'-(3-Hexyl-l-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique 40-acide ( E) 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-acrylique 41-(Z)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl} -acrylate d'éthyle 42-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate d'éthyle 43-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate d'éthyle 44-(E)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylate d'éthyle 45- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(3'-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-1-methyl-ureido} -biphenyl-4- yl)-acrylique 46- acide (Z)-2-Ethoxy-3-{3'-[1-methyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ureido] -biphenyl-4-yl}-acrylique 47- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3-fluoro-3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 48- acide (Z) 2-Méthoxy-3-[3-fluoro-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 49- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[2-fluoro-3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 50- acide (Z) 2-Methoxy-3-[2-fluoro-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 51- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[2'-methyl-5'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 52- acide (Z)-2-Méthoxy-3-[2'-methyl-5'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 53- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[2-methyl-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 54- acide (Z) 2-Methoxy-3-[2-methyl-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 55- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(3'-{[(4-methoxy-benzoyl)-methyl-amino]-methyl} -2-methylbiphenyl-4-yl)-acrylique 10 56- acide (Z)-2-Methoxy-3-(3'-{[(4-methoxy-benzoyl)-methyl-amino]-methyl} -2-methylbiphenyl-4-yl)-acrylique 57- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(2-methoxy-3'-{[methyl-(4-trifluoromethyl-benzoyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 58- acide (Z)-2-Méthoxy-3-(2-methoxy-3'-{[methyl-(4-trifluoromethyl-benzoyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 59- acide (Z) 3-(4-{6-[3-(4-Butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl) -2-ethoxy- acrylique 60- acide (E) 2-Methyl-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 61- acide (E) 3-{4-[6-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -2-methyl-acrylique 62- acide 2-[1-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}-meth-(E) -ylidene]- pentanoique 63- acide (Z) 2-Fluoro-3-{4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 64- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-2-yl]-phenyl} -acrylique 65- acide (Z) 2-Methoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 66- acide (E) 2-{4-[6-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-benzylidene}-butyrique 67- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylique 68-(Z)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylate d'éthyle 69-(Z)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylate d'éthyle 70-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylate d'éthyle 71- acide (E)-2-Methyl-3-{5-[3-( 1 -methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrazin-2-yl}-acrylique 72- acide (Z)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl} -acrylique 73-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -N-hydroxy- acrylamide 74-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -N-methoxy- acrylamide 75- acide (Z)-3-{6-[3-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -2-methoxy-acrylique 76- acide (Z)-3-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -2-methoxy-acrylique 77- acide (Z)-2-Methoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylique 78-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -N-hydroxy-acrylamide 79-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -N-methoxy-acrylamide 80- acide (Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureidomethyl)-biphenyl-4-yl] -2-ethoxy-acrylique 81- Acide (Z)-2-Ethoxy-3-(4-{6-[3-(4-methoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]-pyridin-2-yl} -phenyl)-acrylique 82- Acide (Z)-2-Ethylamino-3-{3'-[1-methyl-3-(3-phenyl-propyl)-ureido] -biphenyl-4-yl}-acrylique. 11 Une description générale de méthodes de préparation des composés de formule (I) est donnée ci-après, en référence aux schémas des figures 1, 2, 3, 4 et 5 dans lesquels les cycles aromatiques Art et Ar2 sont représentés sous la forme d'un cycle à 6 chaînons. Sur ces schémas et dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule (I). Comme illustré sur le schéma de la figure 1, les composés 12, 13, 14, 15, 16 et 17 répondant à la formule générale (I) peuvent être obtenus à partir du composé 8 de formule : H O OR6 dans laquelle R2, R4, R5, R6, Art, Ar2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) et R' représente -NR9G, -CH2-NR9G, avec R9 tel que défini pour les composés de formule (I) et G étant un groupe protecteur des amines ou un atome d'hydrogène. Le procédé comprend globalement les étapes suivantes après déprotonation de l'amine G: a) soit une addition sur un isocyanate (Y = O) ou un thioisocyanate (Y = S) ou alternativement une réaction avec du nitrophénylchloroformate suivi d'une réaction avec une amine pour les composés dans lesquels R' représente ûNR9G; soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (Y = O) ou un halogénure d'acide thiocarboxylique (Y = S) pour les composés pour lesquels R' représente ûCH2NR9G ; b) optionnellement, une réaction de saponification des composés obtenus en a) en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofuranne, de méthanol et d'eau. c) optionnellement, une réaction des composés obtenus en b) avec du chlorure d'oxalyle suivi d'une réaction avec de l'hydroxylamine (R6=H) ou de l'hydroxylamine O-substituée 25 L'obtention du composé 8 peut être envisagée selon différentes voies de synthèse, précisées dans les schémas des figures 1, 2, 3 et 4. Selon le schéma de la figure 1, le composé 1 avec R' égal à NR9G peut être obtenu à partir du dérivé amino commercial par monoprotection avec un groupe protecteur G, par exemple 30 de type boc , fmoc ou acétyle, suivi d'une alkylation avec un halogénure d'alkyle en 12 présence d'une base telle que l'hydrure de sodium par exemple. Le composé 1 pour lequel R' est égal à CH2NR9G peut être préparé par exemple par une réaction d'amination réductrice sur une fonction aldéhyde. Les composés 1 pour lesquels R' est une fonction nitro sont disponibles commercialement. L'acide boronique 2 peut être obtenu à partir du composé 1 en utilisant les conditions classiques, par exemple, par réaction avec du butyllithium suivie d'une addition sur le triméthylborate. L'acide boronique 2 peut également être un ester de pinacol boranne préparé par réaction du composé 1 et de bis-pinacolatodiboranne en présence d'un catalyseur au palladium. L'acide boronique 4 est disponible commercialement ou, est obtenu après protection de l'aldéhyde 3 sous forme d'un dioxolanne, par exemple, par réaction avec du butyllithium suivie d'une addition sur le triméthylborate. L'acide boronique 4 peut également être un ester de pinacol boranne préparé par réaction du composé 3 et de bis-pinacolatodiboranne en présence d'un catalyseur au palladium. Le composé 5 est obtenu par un couplage de Suzuki entre le composé 2 et le composé 3 préalablement préparé ou disponible commercialement ou bien par couplage de Suzuki entre l'acide boronique 4 et le composé 1. Le composé 8 est préparé par une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons entre l'aldéhyde 5 et le dérivé triphénylphosphanylidène 7 ou le phosphonate 6, disponible commercialement ou préalablement préparé à partir du dérivé chloré correspondant. 25 Dans le cas d'un radical R' égal à une fonction nitro, le dérivé aminé 9 est obtenu par réduction en présence d'un mélange de fer dans l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. L'intermédiaire 10 peut alors être obtenu par une alkylation avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium par exemple l'amine pouvant être protégée par un groupement protecteur si nécessaire. 30 Les composés 12 et 14 correspondent aux composés (I) dans lesquels RI = -OR6. Les composés 12 peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-G) de 8 par addition des composés 10 sur un isocyanate (Y = O) par exemple ou un thioisocyanate (Y = S) par exemple ou alternativement une réaction entre les composés 10 et du 35 nitrophénylchloroformate suivi d'une réaction avec une amine pourdonner les composés 12 et les composés 14 peuvent être préparés après déprotection de l'amine (-G) de 8 par20 13 addition des composés 11 sur un halogénure d'acide carboxylique (Y = O) ou un halogénure d'acide thiocarboxylique (Y = S). Par réaction de saponification des composés 12 et 14 en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofuranne, de méthanol et d'eau on obtient respectivement les composés 13 et 15 (composés (I) correspondant dans lesquels RI = - OH). Les composés 16 et 17 (composés (I) correspondant dans lesquels RI = -NHOR6) peuvent être obtenus à partir des acides 13 et 15 par traitement avec par exemple du chlorure d'oxalyle suivi d'une réaction avec de l'hydroxylamine (R6=H) ou de l'hydroxylamine O-substituée de préférence commerciale. Le schéma de la figure 2 décrit une autre méthode d'obtention du composé 8. 15 Un couplage de type Suzuki entre le composé 2 et le composé 18 disponible commercialement ou entre le composé 1 et le composé 19 préalablement préparé à partir du composé 18 conduit à l'intermédiaire 20. L'intermédiaire 8 est alors obtenu par un couplage de type Heck entre le composé 20 et l'acrylate 21 commercial, en présence d'un catalyseur 20 au palladium. Une autre méthode d'obtention du composé 8 est décrite dans le schéma de la figure 3 : Par réaction de Horner-Emmons ou de Wittig entre l'aldéhyde 3 et le phosphonate 6 ou le 25 dérivé triphénylphosphanylidène 7, le composé 22 est obtenu. Cet intermédiaire 22 peut également être obtenu par un couplage de type Heck entre le composé 18 et l'acrylate 21 commercial, en présence d'un catalyseur au palladium. L'intermédiaire 23 sous forme d'un ester de pinacol boranne est préparé par réaction du composé 22 et de bispinacolatodiboranne en présence d'un catalyseur au palladium. Le composé 8 est alors 30 obtenu par un couplage de Suzuki entre le composé 23 et le composé 1. L'intermédiaire 8 peut également être obtenu par un couplage de type Suzuki entre le composé 22 et le composé 2 comme illustré sur le schéma de la figure 4. 35 Les composés 12, 13, 14, 15, 16 et 17 répondant à la formule générale (I) peuvent également être obtenus selon le schéma de la figure 5. 14 Le composé 25 peut être obtenu après déprotection de l'amine (-G) de 1 par addition du composé 24 sur un isocyanate (Y = O) ou un thioisocyanate (Y= S) et le composé 28 peut être obtenu après déprotection de l'amine (-G) de 1 par addition du composé 27 sur un halogénure d'acide carboxylique (Y= O) ou un halogénure d'acide thiocarboxylique (Y= S). Les acides boroniques 26 et 29 peuvent être obtenus à partir des composés 25 et 28 respectivement en utilisant les conditions classiques, par exemple, par réaction avec du butyllithium suivie d'une addition sur le triméthylborate ou le tri-isopropylborate. Les composés 26 et 29 peuvent également être des esters de pinacol boranne préparés respectivement par réaction des composés 25 et 28 avec du bis-pinacolatodiboranne en présence d'un catalyseur au palladium. Les composés 12 et 14 sont obtenus par un couplage de Suzuki entre le composé 22 préalablement préparé comme décrit dans le schéma 3 et respectivement les composés 26 et 29. L'obtention des composés 13, 15, 16 et 17 est identique à celle décrite dans le schéma 1. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2nde édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates et/ou hydrates, présentent 30 des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Le terme moduler réfère à la régulation des récepteurs de type PPARs et aux activités biologiques associées à la voie de signalisation des PPARs. La modulation peut être une sur-régulation (activation, stimulation, action d'agonistes) ou 35 une sous-régulation (inhibition, suppression, action d'antagonistes). 25 15 Le mode d'action des modulateurs peut être directe, par exemple par fixation de type ligand sur un récepteur PPAR, ou indirecte par exemple par fixation et/ou modification d'une autre molécule, elle-même ligand ou activateur d'un récepteur PPARs ou encore en stimulant la synthèse de ligands des récepteurs PPARs. La modulation inclus également un changement dans la bioactivité du ligand agoniste vis-à-vis des récepteurs PPARs (par exemple liaison et/ou activation du récepteur) ainsi que les changements du ligand au niveau cellulaire. 10 Cette activité modulatrice sur les récepteurs PPARa, S et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (Kd apparent), comme décrit ci-après. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieur ou égal à 100 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy 15 spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa ou PPARS, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARa/PPARy ou PPARS/PPARy est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. 20 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciùdessus, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer 25 une composition destinée à réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant 30 sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les 35 leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),5 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, choisis selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet cosmétique, prophylactique, thérapeutique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; 19 - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; -des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le [3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides , - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; -des corticostéroïdes ou des oestrogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des [3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées 20 intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLE 1 ù Acide (Z) 2-éthoxv-3-{3'd(méthyl-octanoyl-amino)-méthyll-biphényl-4-yl}-acrvliaue a-Chloro-éthoxy-acétate d'éthyle 20m1 (112 mmoles) de diéthoxyacétate d'éthyle, 16m1 (224 mmoles) de chlorure d'acétyle et 60mg (0,2 mmole) d'iode sont placés dans un ballon et chauffés à 50 C pendant 24 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. Le chlorure d'acétyle en excès est éliminé par évaporation sous vide. 19g (100%) de chloro-éthoxy-acétate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'un liquide coloré en brun par l'iode résiduel. b-(Diéthoxy-phosphoryl)-éthoxyacétate d'éthyle 18,5 g ( 112 mmoles) de chloro-éthoxy-acétate d'éthyle, 19,2 ml (112mmoles) de triéthylphosphite sont placés dans un ballon et chauffés à 150 C pendant 5 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. 34g (100%) de (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy- acétate d'éthyle sont obtenus directement sous la forme d'un liquide incolore. c- (Z) 3-(4-Bromo-phényl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle 21 1,7g (42,5 mmoles) d'hydrure de sodium sont additionnés par portions sur une solution à 0 C de 11,4g (42,5 mmoles) de diéthoxy-phosphoryl-éthoxy-acétate d'éthyle dans 120ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 45mn à température ambiante avant d'y additionner goutte à goutte 6g (32,7 mmoles) de 4-bromobenzaldéhyde dans 60m1 de tétrahydrofurane. La réaction est légèrement exothermique et le mélange réactionnel est maintenu à une température de 25-27 C par un bain d'eau glacée. Quand la température est stabilisée, le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. La réaction est traitée par l'addition de 100m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. L'analyse RMN du produit brut obtenu montre la présence de 70% de l'isomère (Z) attendu. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5 pour donner 4g (41%) de l'isomère (Z) pur du 3-(4-bromo-phényl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle et 3,1g de mélange Z/E sous la forme d'huiles jaunes. d- N-méthyl-octanoylcarboxylamide A une solution de 25g (0,37 moles) du chlorhydrate de méthylamine dans 250ml de dichlorométhane préalablement refroidie à 0 C, 115m1 (0,81 moles) de triéthylamine suivis de 70m1 (0,41 moles) de chlorure d'octanoyle sont additionnés goutte à goutte. Après agitation de 0 C à température ambiante pendant 2h30, le précipité de chlorure de triéthylammonium est filtré et rincé au dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec de l'eau, décanté. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée sous vide. 60g (100%) de N-méthyl-octanoylcarboxylamide sont obtenus sous la forme d'un solide jaune clair. e- N-méthyl-N-(3-bromobenzyl)-octanoyl-carboxylamide Une solution de 45g (0,29 moles) de N-méthyl-octanoylcarboxylamide dans 180ml de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte à une suspension de 12, 7g (0,32 moles) d'hydrure de sodium 60% dans 90m1 de tétrahydrofurane préalablement refroidie à 0 C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes environ à 0 C puis 75g (0,29 moles) de bromure de 3-bromo-benzyle dans 180m1 de tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 17 heures. Après addition d'eau et d'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / 22 acétate d'éthyle 75/25. 74g (77%) de N-méthyl-N-(3-bromobenzyl)-octanoyl-carboxylamide sont obtenus. f-N-méthyl-N-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl] -octanoyl 5 carboxylamide Un mélange de 74g (0,23 moles) de N-méthyl-N-(3-bromobenzyl)-octanoyl-carboxylamide, de 67g (0,68 moles) d'acétate de potassium, de 61g (0,24 moles) de bis-pinacol-diboranne dans 740m1 de diméthylformamide est dégazé à l'azote pendant 15 minutes puis 7,4g (9,1 mmoles) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium sont additionnés et le 10 milieu réactionnel est chauffé à 100-110 C pendant 3 heures. Après addition d'eau et d'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. 64g (76%) de Nméthyl-N-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl] -octanoyl carboxylamide sont obtenus. g- (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[(méthyl-octanoyl-amino)-méthyl]-biphényl-4-yl}-acrylate d'éthyle 0,7g (2,4 mmoles) de (Z)3-(4-bromo-phényl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle, 1,3g (3,5 mmoles) 20 de N-méthyl-N-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl] -octanoyl carboxylamide et 1,l g (7,2 mmoles) de fluorure de césium sont placés en solution dans 70m1 d'éther diméthylique du diéthylène glycol . Après avoir fait buller de l'azote pendant 15mn dans le mélange réactionnel, 0,12g (0,14 mmole) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 25 70 C pendant 18 heures sous forte agitation. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 60ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange 30 heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,64g (58%) de (Z) 2-éthoxy-3-{3'-[(méthyloctanoyl-amino)-méthyl]-biphényl-4-yl}-acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore. h- Acide (Z) -2-éthoxy-3-{3'-[(méthyl-octanoyl-amino)-méthyl]-biphényl-4-yl}-acrylique 2,10ml (2,1 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M 35 sont additionnés sur une solution de 0,64g (1,4 mmoles) de 2-éthoxy-3-{3'-[(méthyl-octanoyl -amino)-méthyl]-biphényl-4-yl}-acrylate d'éthyle dans 15ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68 C pendant 24 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 2,1ml (2,1 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 10m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange diclorométhane/méthanol 98/2 pour obtenir 0,48g (80%) d'acide (Z)-2-éthoxy-3-{3'-[(méthyl-octanoyl-amino)-méthyl]-biphényl-4-yl} -acrylique sous la forme d'une huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0,90(t, 3H); 1,26-1,34 (m, 8H); 1,41-1,45 (t, 3H); 1,71-1,77 (m, 2H); 2,44 (t, J=7,3Hz, 2H); 3,00+3,04 (m, 3H); 4,07-4,16 (m, 2H); 4,65+4,70 (m, 2H); 7,17-7,92 (m, 8H). EXEMPLE 2 : Acide (Z) 2-éthoxv-344-F6-(3-heptvl-1-méthyl-uréido)-pvridin-2-yl]-phénol}acrylique a- (Z) 2-Ethoxy-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3]dioxaborolan-2-yl)-phényl] -acrylate d'éthyle 4,0g (40,1mmoles) d'acétate de potassium et 5,1g (20,1 mmoles) de bis-pinacoldiboranne sont ajoutés sur une solution de 4g (13,4 mmoles) de (Z) 3-(4-bromo-phényl)-2-éthoxyacrylate d'éthyle dans 150m1 de diméthylformamide. Après avoir fait buller de l'azote pendant 20mn dans le mélange réactionnel, 0,44g (0,54 mmole) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 18 heures sous forte agitation. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité par l'addition de 100ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange Heptane/Acétate d'éthyle 80/20 pour donner 2,8g (61%) de (Z) 2-éthoxy-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3]dioxaborolan-2-yl)-phényl] -acrylate d'éthyle. b- 6-méthylamino-2-bromopyridine 30g (0,13 mole) de 2,6-dibromopyridine sont additionnés à une solution de 225m1 (2,39 moles) de méthylamine dans de l'éthanol (33% by weight, Aldrich), préalablement refroidie à 0 C. La réaction est chauffée à 80 C, sous agitation, pendant 20 heures, dans un système en verre, équipé d'un manomètre. Le suivi de la réaction est réalisé par contrôle CCM. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, et le montage est ouvert. La solution légèrement marron ainsi obtenue est concentrée sous vide jusqu'à un volume de 60m1, puis de l'eau (240m1) est ajoutée suivie par une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N, 240ml). Le précipité beige formé est filtré, lavé à l'eau et dissout dans du dichlorométhane (200m1). La solution est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. L'addition d'heptane permet la précipitation de 17,5g (74%) de 6-méthylamino-2-bromopyridine sous forme d'une poudre beige. c- (Z) 2-Ethoxy-3-[4-(6-méthylamino-pyridin-2-yl)-phényl]-acrylate d'éthyle 1,0g (2,9 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3]dioxaborolan-2-yl)-phényl] -acrylate d'éthyle, 0,4g (2,4 mmoles) de 6-méthylamino-2-bromopyridine et 1,1g (7,2 mmoles) de fluorure de césium sont placés en solution dans 60ml d'éther diméthylique du diéthylène glycol. Après avoir fait buller de l'azote pendant 20mn dans le mélange réactionnel, 0,1g (0,15 mmole) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene] palladium est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 18 heures sous forteagitation. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 60ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 0,6g (76%) de (Z) 2-éthoxy-3-[4-(6-méthylamino-pyridin-2-yl)-phényl]-acrylate d'éthyle. d- (Z) 2-Ethoxy-3-(4-{6-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-pyridin-2-yl} -phényl)-acrylate d'éthyle 0,55g (2,75 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate puis 0,48ml (2,75 mmoles) de diisopropyléthylamine sont additionnés sur une solution de 0,6g (1,84 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-[4-(6-méthylamino-pyridin-2-yl)-phényl]acrylate d'éthyle dans 15m1 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. La réaction est traitée par l'addition de 10m1 d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé. 1g (100%) de (Z) 2-éthoxy-3-(4-{6-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-pyridin-2-yl} -phényl)-acrylate d'éthyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune. 25 e- (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle 0,27m1 (1,84 mmoles) de n-heptylamine sont additionnés sur une solution de 0,45g (0,92 mmole) de (Z) 2-Ethoxy-3-(4-{6-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-pyridin-2-yl} -phényl)-acrylate d'éthyle dans 15m1 de diméthylformamide. Le tube est fermé et rapidement placé dans un bain d'huile préchauffé à 80 C. Le mélange réactionnel est agité à 80 C pendant 1h30. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 10m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 70/30 pour obtenir 0,29g (67%) de (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair. f- Acide (Z)-2-éthoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl} -acrylique 0,93ml (0,93 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M est additionné sur une solution de 0,29g (0, 62 mmole) de (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle dans 8ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68 C pendant 18h. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 0,93m1 (0,93 mmole) d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 10m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle: 60/40 pour obtenir 0,10g (37%) d'acide (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl} -acrylique sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 0,86 (t, J=6,8Hz, 3H); 1,21-1,33 (m, 8H); 1,44 (t, J=7,0Hz, 3H); 1,62 (m, 2H); 3,42 (3, 2H); 3,49 (s, 3H); 4,12 (q, J=7,0Hz, 2H); 6,98 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,41 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,80 (t, J=8,2Hz, 1H); 7,92 (m, 4H). EXEMPLE 3: Acide (Z) 2-éthoxv-344-f6-(1-méthvl-3-dentvl-uréido)-pyridin-2-vl1 phénvl}acrylique OH N O /NH a- (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle 0,21ml (1,8 mmoles) de n-pentylamine sont additionnés sur une solution de 0,45g (0,9 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-(4-{6-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-pyridin-2-yl} -phényl)-acrylate d'éthyle (préparé selon l'exemple 2d) dans 15m1 de diméthylformamide. Le tube est fermé et rapidement placé dans un bain d'huile préchauffé à 80 C. Le mélange réactionnel est agité à 80 C pendant 1h30. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 10m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 70/30 pour obtenir 0,2g (57%) de (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair. b- Acide (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl} -acrylique 0,68m1 (0,68 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,20g (0,45 mmole) de (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl}acrylate d'éthyle dans 6ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68 C pendant 18 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 0,68ml (0,68 mmole) d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 10ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange diclorométhane/méthanol 98/2 pour obtenir 100mg (54%) d'acide (Z) 2-éthoxy-3-{4-[6-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-pyridin-2-yl]-phényl} -acrylique sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 162 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0,82 (t, J=7,0Hz, 3H); 1,17-1,21 (m, 4H); 1,37 (t, J=7,0Hz, 3H); 1,56-1,61 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 4, 08 (q, J=7,0Hz, 2H); 6,93 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,36 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,75 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,75 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,83-7,90 (m, 4H). EXEMPLE 4 : Chlorhvdrate de l'acide (Z) 2-éthoxv-3-{6-f3-(3-heptvl-1-méthvl-uréido)-phényll-pvridin-3-vl} -acrvlique a a- (3-Bromo-phényl)-carbamate de tert-butyle A un mélange de 94 g (549 mmoles) de 3-bromoaniline, 11 de dichlorométhane, 120g (549 mmoles) de dicarbonate de di tert-butyle sont additionnés par petites quantités, à température ambiante. Après 18 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 138 g (98%) de (3-bromo-phényl)-carbamate de tert-butyle sont obtenus. b- (3-Bromo-phényl)-N-méthyl-carbamate de tert-butyle A une solution de 129g (475 mmoles) de (3-bromo-phényl)- carbamate de tert-butyle dans 800m1 de diméthylformamide, 19g (475 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont additionnés par petites quantités et le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégagement gazeux. 29ml (470 mmoles) d'iodure de méthyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 115 g (95%) de (3-bromo-phényl)-N-méthyl carbamate de tert-butyle sont obtenus. c-Méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl] -carbamate de tert-butyle 10,1g (102,6 mmoles) d'acétate de potassium et 13,1 g (51,4 mmoles) de bis-pinacol diboranne sont ajoutés sur une solution de 9,8 g (34,2 mmoles) de (3-bromo-phényl)-N-méthyl-carbamate de tert-butyle dans 300ml de diméthylformamide. Après avoir fait buller de l'azote pendant 15mn dans le mélange réactionnel, 1,1 g (1,4 mmoles) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene] palladium est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 6 heures sous forte agitation. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 300m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 29 sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5 pour donner 11, 2 g (98%) de méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]carbamate de tert-butyle sous la forme d'une huile incolore qui cristallise. d- (6-lodo-pyridin-3-yl)-méthanol 40 g (145 mmoles) de 6-lodo-nicotinate d'éthyle dilués dans 400m1 d'éthanol sont additionnés goutte à goutte sur une solution à 0 C de 27,3 g ( 722 mmoles) de borohydrure de sodium dans 270 ml d'éthanol. Pendant l'addition, la température du mélange réactionnel est maintenue entre 2 et 6 C, puis à 0 C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 20 heures. La réaction est traitée par l'addition de 200ml d'eau, un précipité blanc se forme. Le mélange réactionnel est filtré; le filtrat est évaporé sous vide pour donner le produit sous la forme d'une pâte jaune. Le produit est placé dans 300ml d'éther diéthylique puis filtré pour obtenir 23,2 g (68%) de (6-lodo-pyridin-3-yl)-méthanol sous la forme d'un solide jaune pâle. e- Chloro-éthoxy-acétate d'éthyle 40m1 (224 mmoles) de diéthoxyacétate d'éthyle, 38m1 (536 mmoles) de chlorure d'acétyle et 0, 11g (0,45 mmole) d'iode sont placés dans un ballon et chauffés à 50 C pendant 24 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. Le chlorure d'acétyle en excès est éliminé par évaporation sous vide. 36,3g (100%) de chloro-éthoxy-acétate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'un liquide coloré en brun par l'iode résiduel. f-(Diéthoxy-phosphoryl)-éthoxyacétate d'éthyle 36,3 g (218 mmoles) de chloro-ethoxy-acétate d'éthyle, 37,4 ml (218 mmoles) de triéthylphosphite sont placés dans un ballon et chauffés à 150 C pendant 3 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. 59g (100%) de (diéthoxy-phosphoryl)-éthoxyacétate d'éthyle sont obtenus directement sous la forme d'un liquide incolore g6-lodo-pyridine-3-carbaldéhyde 86 g (987 moles) d'oxyde de manganèse (Il) sont additionnés sur une solution de 23,2 g (98,7 mmoles) de (6-lodo-pyridin-3-yl)-méthanol dans 800ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite et rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide pour obtenir 17g (74%) de 6-lodo-pyridine-3-carbaldéhyde sous la forme d'un solide jaune. h[3-(5-Formyl-pyridin-2-yl)-phényl]-méthyl-carbamate de tert-butyle 11,2g (33,6 mmoles) de méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]carbamate de tert-butyle, 5,2g (22,4 mmoles) de 6-lodo-pyridine-3-carbaldehyde et 10,3g (67,2 mmoles) de fluorure de césium sont placés en solution dans 400m1 d'éther diméthylique du diéthylène glycol . Après avoir fait buller de l'azote pendant 15mn dans le mélange réactionnel, 1,1g (1,3 mmole) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene] palladium est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 4 heures sous forte agitation. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 300m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 75/25 pour donner 3,7g (53%) de [3-(5-formyl-pyridin-2-yl)-phényl]-méthyl-carbamate de tert-butyle sous la forme d'une huile jaune. i-3-{6-[3-(tert-Butoxycarbonyl-méthyl-amino)-phényl]-pyridin-3-yl} -2-éthoxy-acrylate d'éthyle 0,6g (14,2 mmoles) d'hydrure de sodium sont additionnés par portions sur une solution à 0 C de 3,8g (14,2 mmoles) de diéthoxy-phosphoryl)-éthoxy-acétate d'éthyle dans 40ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante avant d'y additionner goutte à goutte 3,7g (11,8 mmoles) de [3-(5-formyl-pyridin-2-yl)- phényl]-méthyl-carbamate de tert-butyle dilué dans 40ml de tétrahydrofurane. La réaction est légèrement exothermique et le mélange réactionnel est maintenu à une température de 25-27 C par un bain d'eau glacée. Quand la température est stabilisée, le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. La réaction est traitée par l'addition de 60m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. L'analyse RMN du produit brut obtenu montre la présence de 70% de l'isomère (Z) attendu. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 300mg de l'isomère (Z) pur du 3-{6-[3-(tert-butoxycarbonyl-méthyl-amino)-phényl]-pyridin-3-yl} -2-éthoxy-acrylate d'éthyle et 4,0g du mélange Z/E sous la forme d'huiles incolores. Rendement global : 86% (Z/E 70/30). j- (Z) 2-éthoxy-3-[6-(3-méthylamino-phényl)-pyridin-3-yl]-acrylate d'éthyle 0,62ml (7,0 mmoles) d' acide trifluoroacétique sont additionnés sur une solution de 0,30g (0,7 mmole) de (Z) 3-{6-[3-(tert-butoxycarbonyl-méthyl-amino)-phényl]-pyridin-3-yl} -2-éthoxyacrylate d'éthyle dans 10m1 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. La réaction est arrêtée par l'addition de 10m1 31 d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 0,19g (86%) de (Z) 2-éthoxy-3-[6-(3-méthylamino-phényl)-pyridin-3-yl]-acrylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune. k- (Z) 2-Ethoxy-3-(6-{3-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-phényl} -pyridin-3-yl)- acrylate d'éthyle 0,17 g (0,83 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate puis 0,14 ml (0,83 mmoles) de diisopropyléthylamine sont additionnés sur une solution de 0,18 g (0,55 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-[6-(3-méthylamino-phényl)-pyridin-3-yl]acrylate d'éthyle dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h30 à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'addition de 5ml d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. 0,32 g (100%) de (Z) 2-éthoxy-3-(6-{3-[méthyl-(4-nitrophénoxycarbonyl)-amino]-phényl} -pyridin-3-yl)-acrylate d'éthyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune. Le produit brut obtenu est directement utilisé dans l'étape suivante. I- (Z) 2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl}acrylate d'éthyle 0,16 ml (1,1 mmole) de n-heptylamine sont additionnés sur une solution de 0,32 g (0,55 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-(6-{3-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-phényl} -pyridin-3-yl)-acrylate d'éthyle dans 10mI de diméthylformamide. Le tube est fermé et rapidement placé dans un bain d'huile préchauffé à 80 C. Le mélange réactionnel est agité à 80 C pendant 1h30. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 10 ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 70/30 pour obtenir 0,14g (54%) de (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl}acrylate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore. m- acide (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl} -acrylique 0,4 ml (0,45 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1M sont additionnés sur une solution de 0,14 g (0,3 mmoles) de (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl}acrylate d'éthyle dans 6 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 68 C pendant 24 heures. Après refroidissement, la réaction est traitée par l'addition de 0,45 ml (0,45 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1M ainsi que 10mI d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange diclorométhane/méthanol 90/10 pour obtenir 60mg (46%) d'acide (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl} -acrylique sous la forme d'une huile jaune. n- chlorhydrate de l'acide (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl} -acrylique 0,3ml (0,3 mmole) d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique de concentration 1 N sont additionnés à une solution de 0, 12 g (0,3 mmole) d'acide (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl} -acrylique dans 1 ml d'éthanol, préalablement refroidie à 0 C. L'éthanol est évaporé sous flux d'azote et 6 ml d'éther diéthylique sont ajoutés. Le chlorhydrate précipite; Le milieu réactionnel est filtré, le solide obtenu est abondamment rincé à l'éther diéthylique. Le solide obtenu est recristallisé à chaud dans un mélange acétone, minimum d'eau. 100 mg (77%) de chlorhydrate de l'acide (Z) 2-éthoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl]-pyridin-3-yl} -acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 170 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) :0,85 (t, J=6,8 Hz, 3H); 1,26 (m, 8H); 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,46 (m, 2H); 3,22 (t, J=7,2 Hz, 2H); 3,38 (s, 3H); 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H); 4,80 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,51 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,64 (t, J=8 Hz, 1H); 7,97-8,03 (m, 3H); 8,64 (d, J=8,1 Hz, 1H); 9, 24 (s, 1H); 10,7 (s, 1H). EXEMPLE 5 : Acide (E) 3-î3'-(3-heptvl-1-méthvl-uréido)-biphénvl-4-ylt-2-méthvlacrvlique30 a-(3-Bromo-phenyl)-methyl-amine 3,6g (12,7 mmoles) de 3-bromo-phényl-N-méthyl-carbamate de tert-butyle, préparé de manière analogue à l'exemple 4b, sont dissous dans 15ml de dichlorométhane. 5ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. La réaction est traitée par l'ajout de 50m1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50. 2,14g (90%) de (3-Bromo-phenyl)-methyl-amine sous forme d'huile sont obtenus. b- 3'-Méthylamino-biphényl-4-carbaldéhyde 5g (26,8 mmoles) de 3-bromophényl-méthyl-amine et 4g (26,8 mmoles) d'acide 4-formyl benzène boronique commercial sont dissous dans 50m1 d'un mélange 6/1 de diméthylformamide / Phosphate de potassium aqueux de concentration 2M. 1,5g (1,3 mmoles, 5mol%) de Palladium tetrakistriphénylphosphine sont ajoutés. Le mélange est agité 2 heures à 90 C. La réaction est traitée avec l'ajout de 50ml d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 4,3g (76%) de 3'-méthylamino-biphényl-4-carbaldéhyde sont obtenus. c- (E) 2-Méthyl-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle A 0 C on ajoute une solution de 1,6m1 (9,5 mmoles) de phosphonopropionate de triéthyle dans 5ml de tetrahydrofurane sur une suspension de 379mg (9, 5 mmoles) d'hydrure de sodium dans 5ml de tetrahydrofurane. Le mélange est agité 15 minutes à 0 C puis une solution de 800mg (3,8 mmoles) de 3'-méthylamino-biphényl-4-carbaldehyde dans 5ml de tetrahydrofurane est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à température ambiante. La réaction est traitée avec l'ajout de 50ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 750mg (67%) de 2-méthyl-3-(3'-méthylaminobiphényl-4-yl)- acrylate d'éthyle, isomère (E) sont obtenus. d- (E) [3'-(3-Heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthyl-acrylate d'éthyle 618pL (3,8 mmoles) d'isocyanate d'heptyle sont ajoutés sur une solution de 750mg (2,5 mmoles) de 2-méthyl-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle dans 10mI de dichlorométhane en présence de 2ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à 50 C. La réaction est arrêtée avec l'ajout de 50m1 d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 860mg (78%) de (E) 3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthylacrylate d'éthyle sont obtenus. e- acide (E) 3-[3'-(3-Heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthyl-acrylique 400mg d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 860mg (2 mmoles) de (E) 3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthyl-acrylate dans 15m1 de tétrahydrofurane en présence de 5ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à température ambiante. La réaction est traitée par addition de 20m1 d'eau et 1 ml d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane, 550mg (69%) d'acide (E) 3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthyl-acrylique solide sont obtenus. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7,2Hz, 3H); 1,12- 1,23 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,18 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); 4,39 (t, J = 5,4Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,49-7,65 (m, 7H); 7,85 (s, 1H). EXEMPLE 6 : Acide (Z) 2-fluoro-3-f3'-(3-heptvl-1-méthvl-uréido)-bichényl-4-vl1-acryliaue o30 35 a- 2-Fluoro-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle 382 mg (9,5 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés sur une solution de 1,9 ml (9,5 mmoles) de 2-fluoro-2-phosphonoacétate de triéthyle commercial dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 40 minutes. Une solution de 803 mg de 3'-méthylamino-biphényl-4-carbaldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple 5b (3,8 mmoles) dans 8ml de tétrahydrofurane est ensuite additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu (2,2 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 85/15. 936 mg (82%) de 2-fluoro-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle sous forme d'huile jaune sont obtenus. b-2-Fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate d'éthyle 740 pl (4,6 mmoles) d'isocyanate d'heptyle sont ajoutés sur une solution de 915 mg (3,1 mmoles) de 2-fluoro-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle dans 10mI de dichlorométhane/triéthylamine (4/1). Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est évaporé puis le résidu (1,7 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. 1,4g (100%) de 2-fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate d'éthyle sous forme de pâte sont obtenus. c- Acide (Z) 2-fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique 860 mg (21,5 mmoles) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 948 mg (2,15 mmoles) de 2-fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate d'éthyle dans 25m1 d'éthanol et 2,5m1 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris à l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et l'huile orange obtenue (1,1 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice éluée avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5 puis sur une autre colonne de silice éluée avec un mélange heptane/acétate d'éthyle/acide acétique 50/50/1. 122 mg (14%) d'acide (Z) 2-fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique sous forme de cristaux blancs sont obtenus (Tf= 142-144 C) ainsi que 176 mg (20%) d'acide (E) 2-fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique sous forme de cristaux blancs d'un point de fusion 118-120 C). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 0.85 (t, 3H); 1.23 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 3.02 (q, 2H); 3.20 (s, 3H); 6.10 (t, 1H); 7.13 (d, J = 24 Hz, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.79 (s, 4H). EXEMPLE 7 : Acide 2-fl-f3'-(3-heptvl-l-méthvl-uréido)-biphénvl-4-yll-méth-(E) -vlidènelbutvrique 10 a-2-[1-(3'-Méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-butyrate d'éthyle 197 mg (4,9 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés sur un mélange de 1, 2 ml (4,9 mmoles) de 2-phosphonobutyrate de triéthyle et de 415mg de 3'-méthylamino-biphényl-4-carbaldéhyde (2,0 mmoles) dans 10m1 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit, versé dans une solution aqueuse saturée de 15 chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu (1,1g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 90/10. 438mg (72%) de 2-[1-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-butyrate d'éthyle sont obtenus sous forme de cristaux écrus. 20 b-2-[1-[3'-(3-Heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle 172NI (Immole) d'isocyanate d'heptyle sont ajoutés sur 214mg (0,7 mmole) de 2-[1-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-butyrate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C dans un four micro-ondes EmrysOptimizer pendant 20 minutes. Le résidu 25 est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 70/30. 306mg (98%) de 2-[1-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle sont obtenus sous forme de cristaux jaunâtres. 30 c-Acide 2-[1-[3'-(3-Heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrique 261 mg (6,5 mmole) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 294 mg (0,65 mmole) de 2-[1-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle dans 10m1 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris à l'eau, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est repris dans un mélange d'éther éthylique et d'heptane, filtré et séché. 242mg (88%) d'acide 2-[1-[3'-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrique sont obtenus sous forme de poudre crème, de point de fusion 102-104 C. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,74 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,13 (m, 8H); 1,29 (m, 2H); 2,92 (q, 2H); 3,10 (s, 3H); 6,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,41-7,48 (m, 5H); 7,65 (d, 2H); 12,5 (1H). EXEMPLE 8 : Acide 2-f143'-(1-méthvl-3-pentvl-uréido)-biphénvl-4-vl1-méth-(E) -vlidène1-pentanoique a-2-[1-(3'-Méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-pentanoate d'éthyle 197mg (4,9 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés sur un mélange de 1,2m1 (4,9 mmoles) de 2-phosphonopentanoate de triéthyle et de 415mg de 3'-méthylamino- biphényl-4-carbaldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple 9b (2,0 mmoles) dans 10mI de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu (1g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 90/10. 511 mg (81%) de 2-[1-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-pentanoate d'éthyle sont obtenus sous forme d'huile jaune. b-2-[1-[3'-(1-Méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -pentanoate d'éthyle 154pl (1 mmole) d'isocyanate de pentyle sont ajoutés sur 253mg (0,8 mmole) de 2-[1-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-pentanoate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C dans un four micro-ondes Emrys Optimizer pendant 20 minutes. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 70/30. 361 mg (59%) de 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -pentanoate d'éthyle sont obtenus sous forme d'huile jaunâtre. c- Acide 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -pentanoique 176mg (4,4 mmoles) de soude sont ajoutés sur une solution de 192mg (0,44 mmole) de 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -pentanoate d'éthyle dans 8ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris à l'eau, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50. Les solvants sont évaporés et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée. 133mg (74%) d'acide 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -pentanoique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 118-119 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0,85 (t, 3H); 1,02 (t, 3H); 1,21-1,41 (m, 4H); 1,43 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,55-2,59 (m, 2H); 3,18 (q, 2H); 3,33 (s, 3H); 4,40 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,56 (t, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,83 (s, 1H). EXEMPLE 9 : Acide 2-f1-î3'-(1-méthvl-3-pentvl-uréido)-biphénvl-4-vll-méth-(E) -ylidènelbutyrique OH NH a-2-[1-[3'-(3-Pentyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle 136 pl (1,0 mmole) d'isocyanate de pentyle sont ajoutés sur 213 mg (0,7 mmole) de 2-[1-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-méth-(E)-ylidène]-butyrate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C dans un four micro ondes Emrys Optimizer pendant 20 minutes. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 291mg (100%) de 2-[1-[3'-(3-pentyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle sont obtenus sous forme d'huile jaunâtre. b- Acide 2-[1-[3'-(l-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrique 268mg (6,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 284mg (0,67 mmole) de 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrate d'éthyle dans 10mI d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris à l'eau, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est évaporé et le solide obtenu est repris dans l'éther éthylique, filtré et séché. 222mg (84%) d'acide 2-[1-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-méth-(E)-ylidène] -butyrique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 150-152 C. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,61 (t, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,94-1,04 (m, 4H); 1,16 (m, 2H); 2,78 (q, 2H); 2,97 (s, 3H); 5,89 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,28-7,34 (m, 5H); 7,51 (d, 2H); 12,3 (1H). EXEMPLE 10 : Acide (Z)-2-éthoxv-3-f3'-(1-méthvl-3-phénéthvl-uréido)-biphénvl-4-vllacrvlique OH /NH a-Méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]-amine A une solution de 10,9 g (59 mmoles) de (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, 15 g (59 mmoles) de bis pinacoldiboranne dans 110 ml de diméthylformamide, 17, 4 g (177 mmoles) d'acétate de potassium et 2,4 g (3 mmoles) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene] palladium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 85 C pendant 3 heures, refroidi et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 80/20. 12,7 g (92%) de Méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]-amine sont obtenus. b-(Z)-2-Ethoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle A une solution de 10,8 g (36,1 mmoles) de (Z)-3-(4-bromo-phényl)-2-éthoxy-acrylate d'éthyle, 108 ml (217 mmoles) dans 120 ml de toluène une solution aqueuse de carbonate de sodium de concentration 2M est ajoutée, ainsi que 1,5 g (1,8 mmoles) de dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene] palladium. Le milieu réactionnel est agité puis 9,25 g (39,7 mmoles) de méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]-amine sont ajoutés. Après agitation à 80 C pendant 2 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20. 10,5g (94%) de (Z)-2-éthoxy-3-(3'-méthylaminobiphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'une huile jaune. Après reprise dans du pentane, 9,5g (85%) de (Z)-2-éthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle sont obtenus sous la forme d'un solide jaune clair de point de fusion 52 C. c-(Z)-2-Ethoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino] -biphényl-4-yl} -acrylate d'éthyle A une solution de 4g (12,3 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate d'éthyle dans 80m1 de dichlorométhane, refroidie à 0 C, 3g (14,7 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate puis 2,6m1 (14,7 mmoles) de diisopropyl-éthyl-amine sont ajoutés successivement et goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'eau, le milieu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 7g (100%) de résidu brut sont obtenus et utilisé comme tels dans l'étape suivante. d-(Z)-2-éthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]acrylate d'éthyle Une solution de 1,75g (3 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino]-biphényl-4-yl} -acrylate d'éthyle, 0,46m1 (3,7 mmoles) de phénéthylamine, dans 20m1 de diméthylformamide est chauffée à 80 C pendant 2 heures. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane /acétate d'éthyle 70/30 0,7g (50%) de (Z)-2-éthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate d'éthyle sont obtenus. e- Acide (Z)-2-éthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique De manière analogue à l'exemple 1h, à partir de 0,7g (1,64 mmoles) de (Z)-2-éthoxy-3-[3'-(1- méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate d'éthyle, 0,6g (83%) d'acide (Z)-2-éthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide jaune clair de point de fusion 70 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1,42 (t, J=7Hz, 3H); 2,77 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 4,12 (q, J=7Hz, 2H); 4,41 (t, J= 5,7 Hz, 1H); 7,07-7,19 (m, 6H); 7,41-7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,90 (d, J=8,3 Hz, 2H). EXEMPLE 11 : Acide (Z)-3-f3'-(3-butvl-1-méthyl-uréido)-biphénvl-4-vll-2-méthoxyacrvliaue NH a-Chloro-méthoxy-acétate de méthyle 25g (186 mmoles) de diméthoxyacétate de méthyle, 26,5ml (373 mmoles) de chlorure d'acétyle et 95mg (0,4 mmole) d'iode sont placés dans un ballon et chauffés à 50 C pendant 18 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. Le chlorure d'acétyle en excès est éliminé par évaporation sous vide. 26g (100%) de chloro-méthoxy-acétate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un liquide coloré en brun par l'iode résiduel. b-(Diéthoxy-phosphoryl)-méthoxy-acétate de méthyle 26g (186 mmoles) de chloro-méthoxy-acétate de méthyle, 32m1 (186 mmoles) de triéthylphosphite sont placés dans un ballon et chauffés à 150 C pendant 3 heures. L'évolution de la réaction est suivie par RMN. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. 45g (100%) de (diethoxy-phosphoryl)-méthoxy-acétate de méthyle sont obtenus directement sous la forme d'un liquide incolore. c-(Z)-3-(4-Bromo-phényl)-2-méthoxy-acrylate de méthyle 3,3g (83 mmoles) d'hydrure de sodium sont additionnés par portions sur une solution à 0 C de 20g (83 mmoles) de diéthoxy-phosphoryl)-méthoxy-acétate de méthyle dans 200ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 45mn à température ambiante avant d'y additionner goutte à goutte 12,8g (69 mmoles) de 4-bromobenzaldéhyde dans 130m1 de tétrahydrofurane. La réaction est légèrement exothermique et le mélange réactionnel est maintenu à une température de 25-27 C par un bain d'eau+glace. Quand la température est stabilisée, le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. L'analyse RMN du produit brut obtenu montre la présence de 70% de l'isomère (Z) attendu. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 98/2 pour donner 4g de l'isomère (E) pur du 3-(4-bromophényl)-2-méthoxy-acrylate de méthyle et 7,1g de l'isomère (Z) pur du 3-(4-bromo-phényl)-2- méthoxy-acrylate de méthyle. d-(Z)-2-Méthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 10b, à partir de 7,1g (26 mmoles) de (Z)-3-(4-bromophényl)-2-méthoxy-acrylate de méthyle et de 6,7g (29 mmoles) de méthyl-[3-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]-amine, 7,8g (80%) de (Z)-2-méthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide jaune clair. e-(Z)-2-Méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino] -biphényl-4-yl}-acrylate de méthyle 3,9g (19,4 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate suivis de 3,4ml (19,4 mmoles) de diisopropyléthylamine sont additionnés à une solution de 4,8g (16,1 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 7,4g (100%) de (Z)-2-méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitrophénoxycarbonyl)-amino]-biphényl-4-yl} -acrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une meringue collante. f-(Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 10d, à partir de 1,7g (3,2 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino] -biphényl-4-yl}-acrylate de méthyle et de 0,4ml (3,9ml) de n-butylamine, 0,8g (64%) de (Z)-3-[3'-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 89 C. g-Acide (Z)-3-[3'-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylique 2, 7 ml (2,7 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 N sont ajoutés à une solution de 0,7 g (1,8 mmoles) de (Z)-3-[3'-(3-butyl-1-méthyl-uréido)- biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylate de méthyle dans 12 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé à 68 C et agité pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec 2,8 ml d'une solution d'acide acétique 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase 5 10 organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. 530 mg (77%) d' acide (Z)-3-[3'-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 146 C. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 3,20 (td, J=7,0 Hz, J=5,7 Hz, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,42 (t, J=5,7 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,49-7,58 (m, 3H); 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H). EXEMPLE 12 : (Z)-3-(3'-(3-Butvl-1-methvl-ureido)-bidhenyl-4-vll-2-methoxv-acrylate de methyle O H O 15 a-(Z)-2-Méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 10d, à partir de 1,7g (3,2 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl) -aminoj-biphényl-4-yl}-acrylate de méthyle et de 0,45m1 (3,9m1) de n-pentylamine, 0,9g (67%) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)- 20 biphényl-4-yljacrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 86 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) :0,85 (t, J=7 Hz, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 3,18 (td, J=7Hz, J=5,6 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3.82 (s, s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,38 (t, J=5,6 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 25 7,25 (m, 1H); 7,49-7,60 (m, 5H); 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H). EXEMPLE 13 : Acide (Z)-3-f3'-(3-Butvl-1-methvl-ureido)-biphenyl-4-vll-2-methoxvacrylique O OH O a - Acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique 2,9m1 (2,9 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration IN sont ajoutés à une solution de 0,8g (1,9 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-pentyluréido)-biphényl-4-yl]-acrylate de méthyle dans 15m1 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé à 68 C et agité pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec 3ml d'une solution d'acide acétique 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. 630mg (82%) d' acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-pentyl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 144 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) :0,85 (t, J=7 Hz, 3H); 1,20-1,29 (m, 4H); 1,43 (m, 2H); 3,18 (td, J=7Hz, J=5,6 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,42 (t, J=5,6 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,49-7,58 (m, 3H); 6,62 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,87 (d, J=8,4 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H). EXEMPLE 14 : (Z)-3-f3'-(3-cvclohexvl-1-méthvl-uréido)-biphénvl-4-vll-2-méthoxvacrylate de methvle O O25 a-(Z)-3-[3'-(3-Cyclohexyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl] -2-méthoxy-acrylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 10d, à partir de 1,7g (3,2 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino] -biphényl-4-yl}-acrylate de méthyle et de 0,45ml (3,9ml) de cyclohexylamine, 0,7g (51%) de (Z)-3-[3'-(3-cyclohexyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl]-2-méthoxyacrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 87 C. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0,95-1,09 (m, 3H); 1,24-1,38 (m, 2H); 1,54-1,63 (m, 3H); 1,89 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3.83 (s,3H); 3,87 (s, 3H); 4,28 (d, J=7,9 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,46-7,56 (m, 3H); 7,60 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H). EXEMPLE 15 : Acide (Z)-3-f3'-(3-cvclohexvl-1-méthvl-uréido)-biphényl-4-yl]-2méthoxyacrylique O a-Acide (Z)-3-[3'-(3-cyclohexyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yl] -2-méthoxy-acrylique 2,2ml (2,2 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1N sont ajoutés à une solution de 0,6g (1,5 mmoles) de (Z)-3-[3'-(3-cyclohexyl-1-méthyl-uréido)biphényl-4-yl]-2-méthoxy-acrylate de méthyle dans 12ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé à 68 C et agité pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec 2,4ml d'une solution d'acide acétique IN et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. 500mg (82%) d' acide (Z)-3-[3'-(3cyclohexyl-1-méthyl-uréido)-biphényl-4-yi]-2-méthoxy-acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 192 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0,95-1,09 (m, 3H); 1,24-1,38 (m, 2H); 1,54-1,63 (m, 3H); 1,89 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,29 (d, J=7,9 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,24 30 (m, 1H); 7,48-7,56 (m, 3H); 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H). OH15 EXEMPLE 16 : Acide (Z)-2-méthoxv-3-f3'-(1-méthyl-3-phénéthvl-uréido)-biphényl-4-yllacrylique O OH /NH a-(Z)-2-Méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl] -acrylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 10d, à partir de 1,7 g (3,2 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-{3'-[méthyl-(4-nitro-phénoxycarbonyl)-amino] -biphényl-4-yl}-acrylate de méthyle et de 0,5 ml (3,9 ml) de phénéthylamine, 0,6 g (44%) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyluréido)-biphényl-4-yl]-acrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 61 C. b- Acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(l-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]acrylique 1,7 ml (1,7 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1N sont ajoutés à une solution de 0,5 g (1,1 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3- phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]acrylate de méthyle dans 10mI de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé à 68 C et agité pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec 2ml d'une solution d'acide acétique 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. 500mg (71%) d' acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phénéthyl-uréido)-biphényl-4-yl]acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 144 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 2,77 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,46 (td, J=6,7Hz, J=5,4 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,43 (t, J=5,4 Hz, 1H); 7,07-7,19 (m, 7H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,55 (d, J= 8,1Hz, 2H); 7,88 (d, J=8,1 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H). EXEMPLE 17 : (Z)-2-Méthoxy-3-f3'-(1-méthvl-3-phénvl-uréido)-biphénvl-4-yll-acrylate de méthyle O O a-(Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phényl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate de méthyle 0,8 g (2,7 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-(3'-méthylamino-biphényl-4-yl)-acrylate de méthyle et 1,8 ml (16,2 mmoles) de phénylisocyanate sont chauffés à 50 C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, 10m1 de pentane sont additionnés et le produit précipite. Après filtration, le solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 0,83g (75%) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phényl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 186 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3,40 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3.88 (s 3H); 6,31 (s, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,56-7,60 (m, 3H); 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2H). EXEMPLE 18 : Acide (Z)-2-Méthoxy-3-f3'-(1-méthvl-3-phénvl-uréido)-biphénvl-4-vllacrylique a-Acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phényl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique 2,5m1 (2,5 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 N sont ajoutés à une solution de 0,7 g (1,7 mmoles) de (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phényl- 25 uréido)-biphényl-4-yl]acrylate de méthyle dans 12ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est chauffé à 68 C et agité pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est acidifié OH20 avec 2,6m1 d'une solution d'acide acétique IN et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est filtré à chaud dans l'éthanol. 410mg (60%) d'acide (Z)-2-méthoxy-3-[3'-(1-méthyl-3-phényl-uréido)-biphényl-4-yl]-acrylique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 223 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3,40 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,40 (s, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,56-7,60 (m, 3H); 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H). EXEMPLE 19 - TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur, pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, est nommée Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluoro-phényl)-1-heptyl-uréido]-ethyl}-phénylsulfanyl) -2-méthyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-méthyl-4-[4-méthyl-2-(4-trifluorométhyl-phényl) -thiazol-5-ylméthylsulfanyl]-phénoxy} -acetique pour PPARS et le 5-{4-[2-(méthyl-pyridin-2-yl-amino)-éthoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-âGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, S, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des composés à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (a quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation : Composés PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1: acide 2-(4-{2-[3-200 n.a. n.a (2,4-difluoro-phényl)-1-heptyl-uréido]-éthyl}-phénylsulfanyl)-2méthyl-propionique Référence 2: acide {2-méthyl-4- n.a. 10 n.a [4-méthyl-2-(4-trifluorométhyl-phenyl)-thiazol-5ylméthylsulfanyl]-phénoxy}- acetique Référence 3: 5-{4-[2-(méthyl- n.a 30 n.a pyridin-2-yl-amino)-éthoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione Composé 1 2000 n.a 30 Composé 2 1000 n.a 30 Composé 3 n.a n.a 30 Composé 4 n.a n.a 4 Composé 5 n.a n.a 2 Composé 6 n.a n.a 60 Composé 7 n.a n.a 4 Composé 8 500 2000 4 Composé 9 2000 2000 4 Composé 10 n.a n.a 4 Composé 11 n.a n.a 4 Composé 12 n.a n.a 15 Composé 13 n.a 4000 8 Composé 14 n.a 4000 60 Composé 15 n.a n.a 8 Composé 16 n.a n.a 8 n.a signifie non actif Ces résultats montrent l'affinité des composés pour les récepteurs PPARs et plus 5 particulièrement pour le sous-type PPARy EXEMPLE 20 û COMPOSITIONS Diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont données ci-10 après. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g 15 - Composé 3 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphatebicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g 52 - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g -Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml -Composé 9 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g -Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g -Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 2 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion - Composé 5 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 10 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 7 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g -Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications : 1. Composés de formule (I) : R2 RI X R3 (I) dans laquelle : - RI représente un radical -OR6, un radical-NR6OR6, un radical NR6R6 ; R6 ayant la signification donnée ci-après, - R2 représente un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -OR7, un radical -NHR7, un radical aralkyle; R7 ayant la signification donnée ci-après ; - R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, ou un enchaînement -(CH2)mR8; m et R8 ayant les significations données ci-après ; - X représente l'enchaînement suivant : -(C H2)Z-NR9-C(Y)-(N R10),,,,- w, z, R9, RIO et Y ayant les significations données ci-après, m est un entier compris dans la gamme allant de 0 à 4 ; - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ; - z et w peuvent prendre les valeurs 0 ou 1, - Art et Ar2 représentent un radical aromatique éventuellement substitué par un radical R4 ou R5 (tel que définis ci-après) de formule : pour Art : N N2 pour Ar2 :- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical alkoxy, un radical polyéther, un radical aralkyle, un radical aryle, un radical amino pouvant être substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbones ou un radical aralkyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ; - R8 représente un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un cycloalkyle, un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, un radical -OR11, une fonction amine substituée ou non ; - R9 et RIO identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ; ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que RI est un radical -OR6 avec R6 tel que défini à la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 est un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical -OR7, avec R7 tel que défini à la revendication 1. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un enchaînement -(CH2)mR8; avec m=0 ; 1 ou 2 et R8 représente un radical aryle ou hétéroaryle. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther.30 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que X représente un enchaînement -NR9-C(Y)-NR10-ou un enchaînement -CH2-NR9C(Y)-avec R9, RIO et Y tels que définis à la revendication 1. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R9 est préférentiellement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : - RI représente un radical -OR6, R6 étant un atome d'hydrogène ; - R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical ûOR7-, un atome de fluor, avec R7 qui représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; - R3 représente un radical alkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical choisi parmi un cycloalkyle ; un enchaînement û(CH2)m R8, avec R8 qui représente un 15 radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou trifluorométhyle ; -m estégal à0, 1 ou2; - X représente un enchaînement -NR9-C(Y)-NR10- ou un enchaînement -CH2-NR9C(Y)-, avec R9 qui représente un radical méthyle, RIO qui représente un atome d'hydrogène et Y qui représente un atome d'oxygène ; 20 - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther ; - R5 représente un atome d'hydrogène. 9. Composés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement 25 acceptables et/ou hydrates, choisis parmi les composés suivants : 1- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-acrylique 2- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 3- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 4- chlorhydrate de l'acide (Z) 2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]pyridin-3-yl}-acrylique 5- acide (E) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylique 6acide (Z) 2-Fluoro-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 7-acide 2-[1-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -butyrique 8- acide 2-[1-[3'-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -pentanoique 35 9- acide 2-[1-[3'-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-meth-(E)-ylidene] -butyrique 10- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 11- acide (Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique 12- (Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylate de methyle 13- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 14-(Z)-3-[3'-(3-Cyclohexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylate de methyle 15- acide (Z)-3-[3'-(3-Cyclohexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique 16- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenethyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 17- (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de methyle 18- acide (Z)-2-Methoxy-3-[3'-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 19- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 20- acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Butyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy-acrylique 21- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[3-(4-ethyl-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 22- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[3-(4-ethoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 23- acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy-acrylique 24- acide (E) 2-Methyl-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 25- acide (E) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-thioureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylique 26- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{3'-[l-methyl-3-(3-phenyl-propyl)-ureido]-biphenyl-4-yl} -acrylique 27- acide (Z) 2-Ethoxy-3-(3'-{[(3-1 H-indol-3-yl-propionyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 28- acide (Z) 2-Benzyloxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 29- (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de méthyle 30- (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de benzyle 31- (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate de phényle 32- acide (Z) 3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-propoxy-acrylique 33- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 34- acide (Z) 3-{3'-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl} -2-ethoxy- acrylique 35- "acide (Z) 3-[3'-(3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-ethoxy-acrylique " 36- acide (Z) 2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-methyl-piperidine-3-carbonyl)-amino]-methyl} -biphenyl-4-yl)-acrylique 37- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 38- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylique 39- acide (Z) 3-[3'-(3-Hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique 40- acide ( E) 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-acrylique 41-(Z)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl} -acrylate d'éthyle 42- (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate d'éthyle 43- (Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-acrylate d'éthyle 44- (E)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylate d'éthyle 45- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(3'-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-1-methyl-ureido} -biphenyl-4-yl)-acrylique 46- acide (Z)-2-Ethoxy-3-{3'-[l -methyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-biphenyl-4-yl}-acrylique 47- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[3-fluoro-3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 48- acide (Z) 2-Méthoxy-3-[3-fluoro-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 49- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[2-fluoro-3'-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]acrylique 50- acide (Z) 2-Methoxy-3-[2-fluoro-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 51- acide (Z)-2-Ethoxy-3-[2'-methyl-5'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 52- acide (Z)-2-Méthoxy-3-[2'-methyl-5'-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 53- acide (Z) 2-Ethoxy-3-[2-methyl-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 54- acide (Z) 2-Methoxy-3-[2-methyl-3'-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -acrylique 55- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(3'-{[(4-methoxy-benzoyl)-methyl-amino]-methyl} -2-methylbiphenyl-4-yl)-acrylique 56- acide (Z)-2-Methoxy-3-(3'-{[(4-methoxy-benzoyl)-methyl-amino]-methyl} -2-methylbiphenyl-4-yl)-acrylique 57- acide (Z)-2-Ethoxy-3-(2-methoxy-3'-{[methyl-(4-trifluoromethyl-benzoyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 58- acide (Z)-2-Méthoxy-3-(2-methoxy-3'-{[methyl-(4-trifluoromethyl-benzoyl)-amino] -methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylique 59- acide (Z) 3-(4-{6-[3-(4-Butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl) -2-ethoxy- acrylique 60- acide (E) 2-Methyl-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 61- acide (E) 3-{4-[6-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -2-methyl-acrylique 62- acide 2-[1-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}-meth-(E) -ylidene]-pentanoique 63- acide (Z) 2-Fluoro-3-{4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 64- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-2-yl]-phenyl} -acrylique 65- acide (Z) 2-Methoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylique 66- acide (E) 2-{4-[6-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-benzylidene}-butyrique 67- acide (Z) 2-Ethoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylique 68-(Z)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylate d'éthyle 69-(Z)-2-Ethoxy-3-{4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl} -acrylate d'éthyle 70-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylate d'éthyle 71- acide (E)-2-Methyl-3-{5-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrazin-2-yl} -acrylique 72- acide (Z)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl} -acrylique 59 73-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -N-hydroxy- acrylamide 74-(Z)-2-Ethoxy-3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -N-methoxy- acrylamide 75- acide (Z)-3-{6-[3-(3-Butyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -2-methoxy-acrylique 76- acide (Z)-3-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -2-methoxy-acrylique 77- acide (Z)-2-Methoxy-3-{6-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl} -acrylique 78-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -N-hydroxy-acrylamide 79-(Z)-2-Ethoxy-3-[3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -N-methoxy-acrylamide 80- acide (Z)-3-[3'-(3-Butyl-1-methyl-ureidomethyl)-biphenyl-4-yl] -2-ethoxy-acrylique 81- Acide (Z)-2-Ethoxy-3-(4-{6-[3-(4-methoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]-pyridin-2-yl} -phenyl)-acrylique 82- Acide (Z)-2-Ethylamino-3-{3'-[1-methyl-3-(3-phenyl-propyl)-ureido] -biphenyl-4-yl}-acrylique. 10. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments. 11. Composition pharmaceutique comprenant l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 9, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est comprise entre 0, 01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 30 14. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la concentration en 35 composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.25 16. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 14 ou 15 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, -des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à partir des composés de formule (8) suivante : H O dans laquelle R2, R4, R5, R6, Art, Ar2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) et R' représente -NR9G, -CH2NR9G, avec R9 tel que défini pour les composés de formule (I) et G étant un groupe protecteur des amines ou un atome d'hydrogène comprenant les étapes suivantes, après déprotection de l'amine (-G) : 20 a) soit une addition sur un isocyanate (Y = O) ou un thioisocyanate (Y = S) ou alternativement une réaction avec du nitrophénylchloroformate suivie d'une réaction avec une amine pour les composés dans lesquels R' représente ùNR9G; soit une addition sur un halogénure d'acide carboxylique (Y = O) ou un halogénure d'acide thiocarboxylique (Y = S) pour les composés pour lesquels R' représente ùCH2NR9G ; 25 b) optionnellement, une réaction de saponification des composés obtenus en a) en présence d'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de tétrahydrofuranne, de méthanol et d'eau ; c) optionnellement, un traitement des composés obtenus en b) avec du chlorure d'oxalyle suivi d'une réaction avec de l'hydroxylamine (R6=H) ou de l'hydroxylamine O-substituée. OR615