Brevet FR2887454A1 — publié le 20061229

COMBINAISONS ANTITUMORALES CONTENANT DES DERIVES DU TAXANE ET DES SIGMA LIGANDS La présente invention concerne les combinaisons du taxol, du Taxotère et de leurs analogues et de substances thérapeutiquement actives sur le récepteur sigma 5 dans le traitement des maladies néoplastiques. Le taxol, le Taxotère et leurs analogues, qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables, sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers de l'ovaire, du sein ou du poumon. La préparation du taxol, du Taxotère et de leurs dérivés font l'objet, par 10 exemple, des brevets européens EP 0 253 739 et EP 0 663 909. Généralement les doses utilisées, qui dépendent des facteurs propres au sujet à traiter, sont comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale ou entre 1 et 3 mg/kg par voie intra-veineuse. Les sigma ligands utiles en oncologie sont par exemple décrits dans les brevets EP 1 192 122 et EP 0 917 464. Ces composés font partie de la famille des phényl allyl cyclohexyléthylamine diversement substitués sur le noyau phényle. Les composés préférés dans cette classe sont soit le composés substitué sur le noyau phényl en position 3 et 5 par un chlore et en position 4 par un groupe adamantyle encore denommé dans la présente invention SR 125 329 et le composé substitué en position 3 par un chlore et en position 4 par un groupe cyclohexyl dénommé dan sla présente invention SR 31 747. Ces composés répondent à la formule générale suivante: R2 R1 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou le chlore et R1 soit un groupe cyclohexyl 25 soit un groupe adamantyl. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'efficacité du taxol, du Taxotère et de leurs analogues peut être considérablement améliorée lorsqu'ils sont administrés en association avec au moins un ligand sigma utile dans les traitements anticancéreux qui présente un mécanisme d'action différent de celui des dérivés du taxane. Par ailleurs, l'activité des produits dépendant des doses utilisées, il est possible d'utiliser des doses plus élevées et d'augmenter l'activité en diminuant les phénomènes de toxicité ou en retardant leur apparition en associant au taxol, au Taxotère, à leurs analogues ou à leurs combinaisons avec d'autres substances thérapeutiquement actives des facteurs de croissance de type hématopoïétique tels que le G-CSF ou le GM- CSF ou certaines interleukines. Les combinaisons ou les associations selon l'invention permettent d'éviter ou de retarder les phénomènes de résistance pléïotropique ou de "multi-drug resistance". Plus particulièrement, l'invention concerne les associations du taxol, du Taxotère et de leurs analogues avec le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-Nethyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propen-2-ylamine (SR 31 747) ou avec le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3, 5-dichloro-4adamantylphenyl)propen-2-ylamine (SSR 125 329) L'efficacité améliorée d'une combinaison selon l'invention peut être mise en évidence par la détermination du synergisme thérapeutique. L'efficacité d'une combinaison selon l'invention peut aussi être caractérisée par l'addition des actions de chaque constituant. Une combinaison manifeste un synergisme thérapeutique s'il est thérapeutiquement supérieur à l'un ou l'autre des constituants utilisé à sa dose optimale [T.H. CORBETT et coll., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)]. Pour mettre en évidence l'efficacité d'une combinaison, il peut être nécessaire de comparer la dose maximale tolérée de la combinaison à la dose maximale tolérée de chacun des constituants isolés dans l'étude considérée. Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple par le ratio T/C dans lequel T est le volume relatif de la 2887454 3 tumeur au jour X dans le groupe traité et C est le volume relatif de la tumeur dans le groupe témoin non traité multiplié par 100. On considère les critères d'efficacité selon les résultats suivants T/C supérieur ou égal à 75% traitement inactif T/C compris entre 50 et 75% activité faible T/C compris entre 25 et 50% activité modérée T/C compris entre 10 et 25% activité élevée T/C compris entre 5 et 10% activité très élevée T/C inférieur à 5% rémission totale La combinaison, utilisée à sa dose maximale tolérée propre, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement inférieure ou égale à sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le T/C des sera supérieur à la valeur du T/C du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul. L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante: Les animaux soumis à l'expérience, généralement des souris, sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur au jour 0. Les animaux portant les tumeurs sont mélangés avant d'être soumis aux divers traitements et contrôles. Dans le cas de traitement de tumeurs avancées, on laisse les tumeurs se développer jusqu'à la taille désirée, les animaux ayant des tumeurs insuffisamment développées étant éliminés. Les animaux sélectionnés sont répartis au hasard pour subir les traitements et les contrôles. Des animaux non porteurs de tumeurs peuvent être également soumis aux mêmes traitements que les animaux porteurs afin de pouvoir dissocier l'effet toxique de l'effet propre sur la tumeur. La chimiothérapie commence généralement de 3 à 22 jours après le greffage selon le type de tumeur et les animaux sont observés tous les jours. Les différents groupes d'animaux sont pesés trois ou quatre fois par semaine jusqu'à ce que la perte maximale de poids soit atteinte puis les groupes sont pesés au moins une fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai. Les tumeurs sont mesurées deux ou trois fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne environ 2 g ou jusqu'à la mort de l'animal si celle-ci survient avant que la tumeur atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice. L'activité antitumorale est déterminée en fonction des différents paramètres enregistrés. Dans le cadre de la présente invention les composés ont été essentiellement testés sur des tumeurs du cancer de la prostate et principalement sur les tumeurs PC3M et 22RV1, mais d'autres types de tumeurs peuvent être utilisées dans la mesure où elles sont sensibles aux composés utilisés. A titre d'exemples, sont donnés, dans les tableaux suivants les résultats obtenus avec des combinaisons du Taxol et de divers sigma ligands tels que le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chloro-4cyclohexylphenyl)propen-2- ylamine (SR 31 747) ou le chlorhydrate de (Z) N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3, 5-dichloro-4-adamantylphenyl)propen-2-ylamine (SSR 125 329) utilisées à leur dose optimale. TABLEAU 1 Activité de la combinaison Taxol + SR 31747 ou SSR 125329 à la dose optimale sur PC3M avancé greffé par voie sous-cutanée Produit Dose Administration aux Mortalité Perte de T/C mg/k jours:. poids g/Jou % r i. p Temoin 0-3, 7-18 0/10 3 100 SR31747 80 0-3, 7-9 2/10 12 77 0-3, 7-11, 14-18 0/10 8 94 Taxol 15 1, 8 1/10 6 64 i.v. 15 1, 8, 15 0/10 4 64 Tax/SR31747 15/80 1,8,15/0-3,7-9 1/10 15 37 15/40 1,8,15/0-3,7-11,14-18 1/10 7 27 SR 125329 80 0-3, 10-13 1/10 11 82 0-3, 8-18 0/10 7 100 Tax/SR 125329 15/80 1,15/0-3,10-13 1/10 18 43 15/40 1,8,15/0-3,8-18 0/10 11 36 TABLEAU 2 Activité de la combinaison Taxol + SR 31747 ou SSR 125329 à la dose optimale sur 22RV1 avancé greffé par voie sous-cutanée Dose Administration aux Mortalité Perte de T/C Produit mg/k jours:. poids g/Jou % r i. p Temoin 0-4, 7-11, 14-18 0/7 0 100 SR31747 80 0-2, 7-9, 14- 16 1/8 1 94 0-4, 7-11, 14-18 0/9 0 100 Taxol 15 1, 15 0/9 0 13 i.v. Tax/SR31747 15/80 1,15/0-2,7-9, 14-16 0/9 5 35 15/40 1,15/0-4, 7-11,14-18 1/10 0 25 SR 125329 80 0, 1, 5, 11, 12 2/9 10 79 0-8, 11-18 1/9 5 68 Tax/SR 125329 15/80 1 /0, 1, 5, 11, 12 3/9 14 53 15/40 1/0-8,11-18 0/9 9 44 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les combinaisons selon l'invention. Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés simultanément, séparément ou d'une manière étalée dans le temps de façon à obtenir le maximum d'efficacité de la combinaison; chaque administration pouvant avoir une durée variable allant d'une administration totale rapide à une perfusion continue pour les dérivés des taxanes en ce qui concerne le sigma ligand l'administration se fait de préférence par voie orale. Il en résulte que, au sens de la présente invention, les combinaisons ne sont pas uniquement limitées à celles qui sont obtenues par association physique des constituants, mais aussi à celles qui permettent une administration séparée qui peut être simultanée ou étalée dans le temps. Les compositions à base de taxanes selon l'invention sont de préférence les compositions administrables par voie parentérale. Les compositions pour administration orale ou intrapéritonéale sont, de préférence, des solutions ou des suspensions aqueuses. Dans les combinaisons selon l'invention dont l'application des constituants peut être simultanée, séparée ou étalée dans le temps, il est particulièrement avantageux que la quantité de dérivé du taxane représente de 10 à 90 % en poids de la combinaison cette teneur pouvant varier en fonction de la nature de la substance associée, de l'efficacité recherchée et de la nature du cancer à traiter. Les combinaisons selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers de la prostate. En particulier, elles peuvent présenter l'avantage de pouvoir mettre en oeuvre les constituants à des doses nettement plus faibles que celles auxquelles ils sont utlilisés seuls. REVENDICATIONS 1 - Combinaisons pour le traitement de maladies neoplastiques contenant un taxane et au moins une substance thérapeutiquement active sur le récepteur sigma. 2 - Combinaisons selon la revendication 1 caractérisées en ce que les substances thérapeutiquement actives sur le récepteur sigma sont choisis dans la famille des phényl allyl cyclohexyléthylamine substitées sur le noyau phényle 3 - Combinaisons selon la revendication 2 caractérisées en ce que les substances thérapeutiquement actives sur le récepteur sigma sont choisis parmi le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3chloro-4-cyclohexylphenyl)propen-2- ylamine ou avec le chlorhydrate de (Z) -N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3, 5-dichloro-4-adamantylpheny l)propen-2ylamine. 4 - Combinaisons selon la revendication 1 caractérisées en ce que le taxane est choisi parmi le Taxol, le Taxotere ou un de ses dérivés Combinaisons selon la revendication 4 caractérisées en ce que le taxanes est le Taxol. 6 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes contenant un taxane et au moins une substance agissant sur le récepteur sigma telle que définie dans l'une des revendications 2 et 3 dans le traitement des maladies néoplastiques comme préparation combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. 7 Combinaison selon la revendication 6 caractérisé en ce que le taxane est utilisé par voie parentérale et la substance agissant sur le récepteur sigma est utilisée par voir orale. 8 Procédé de préparation d'une combinaison selon la revendication 6 pour être utilisée dans le traitement du cancer de la prostate