Brevet FR2886642A1 — publié le 20061208

SELS ALCALINO-TERREUX D'IRBESARTAN ET LEUR PREPARATION. La présente invention a pour objet des nouveaux sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur préparation. L'irbesartan est un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II commercialisé comme antihypertenseur et dans le traitement de la néphropathie diabétique. L'irbesartan dont le nom chimique est le 2-n-butyl-3-[(2'-(1H-tétrazol-5yl)biphényl-4-yl)]méthyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-one de formule: 10 est décrit dans le brevet EP 454 511 B. Dans ce brevet, le sel de potassium de l'irbesartan préparé dans des solvants organiques est également décrit. Des sels d'irbesartan avec un acide minéral à savoir le bromhydrate, le chlorhydrate et le sulfate, sont mentionnés dans le brevet américain US 6 162 922 et son équivalent européen EP 1 060 165 B. Le brevet EP 708 103 B décrit 2 formes tautomères de l'irbesartan: la forme A et la forme B. Ce brevet indique que la forme A se présente sous forme d'aiguilles stables, non hydroscopiques et présentant une électrostaticité élevée. De plus un nouvel habitus cristallin de l'irbesartan forme A est décrit dans le brevet EP 1 089 994; dans ce brevet, il est mentionné que les cristaux d'irbesartan forme A d'habitus aiguille sont difficiles à filtrer et à sécher et présentent une mauvaise coulabilité. On a maintenant trouvé des sels d'irbesartan alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables que l'on peut obtenir aisément à partir d'un procédé dont les étapes sont réalisées en solution aqueuse. Il s'agit du sel de calcium et du sel de magnésium de l'irbesartan et de leurs hydrates, plus particulièrement le tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et le tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan. Ainsi la présente invention a pour objet les sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables de l'irbesartan à savoir: les sels de calcium et de magnésium de l'irbesartan et leurs hydrates; la présente invention est particulièrement relative au tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et au tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan. (I) 20 25 30 35 Les sels selon la présente invention sont préparés par un procédé caractérisé en ce que: - on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux. Ainsi les 2 étapes du procédé selon l'invention sont réalisées en milieu aqueux ce qui présente de nombreux avantages: - absence de solvants résiduels donc diminution des coûts et absence de problèmes d'environnement; - possibilité de stériliser les solutions aqueuses dans les 2 étapes du procédé ; - cristallisation contrôlée du sel formé ; facilité de filtration et de séchage du sel obtenu; - absence d'électrostaticité du sel obtenu et compression aisée. Dans les exemples qui vont suivre, on utilise l'abréviation suivante HPLC de l'anglais High Performance Liquid Chromatography pour chromatographie liquide à haute performance. EXEMPLE 1 Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan. On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 11,1 g de chlorure de calcium dans 500 ml d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à poids constant. On obtient 47,1 g du sel attendu. Par HPLC on détermine la pureté du produit à 99,6 %. L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole, ledit pic étant présent dans le spectre RMN de l'irbesartan non salifié. L'analyse centisimale donne le résultat suivant: C25H27N6O, %2 Ca, 4 H2O Théorique Trouvé C 57,80 % 56,60 % 56,42 % H 6,74 % 6,66 % 6,63 % N 16,18 % 15,81 % 15,78 % La teneur en irbesartan dans le sel d'irbesartan, déterminée par HPLC, est 81,34 % (théorique: 82,26 %). La teneur en calcium, déterminée par HPLC ionique, est 3,86 % (théorique 3,90 %). La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 40,83 % et 39,04 %, ces sauts correspondent à la valeur théorique attendue (82,26 % au total). La potentiométrie permet de quantifier, par dosage à l'acide perchlorique des 2 fonctions basiques dudit sel, la quantité d'irbesartan présente dans le sel d'irbesartan. La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par la méthode de Karl Fisher (15,4 % soit 4H2O) et par thermogravimétrie: la thermogravimétrie permet de mesurer la perte de masse à 100 C c'est à dire la perte d'eau en masse: 12,96 % soit 4 moles d'eau par mole de produit. EXEMPLE 2 Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan. On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 9,52 g de chlorure de magnésium dans 500 mg d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à poids constant. On obtient 47,5 g du sel attendu. Par HPLC, on détermine la pureté du produit à 99,6 %. L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole. L'analyse centesimale donne le résultat suivant: C25H27N6O, %2 Mg, 4 H2O Théorique Trouvé C 58,71 % 57,45 % 57,26 % H 6,85 % 6,78 % 6,77 % N 16,43 % 16,06 % 16,03 % La teneur en irbesartan dans le sel, déterminée par HPLC, est 82,39 % (théorique: 83,50 %). La teneur en magnésium, déterminée par HPLC ionique, est 2,35 % (théorique: 2,87 %). La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 41,29 % et 88,12 %. 35 La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par Karl Fisher (15,86 % soit 4H2O) et thermogravimétrie: 12,26 % soit 4 moles d'eau par mole de produit. 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Sel alcalino-terreux d'irbesartan pharmaceutiquement acceptable et ses hydrates. 2. Sel d'irbesartan selon la revendication 1 choisi parmi le sel de calcium et le sel de magnésium de l'irbesartan et leurs hydrates. 3. Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan. 4. Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan. 5. Procédé de préparation d'un sel d'irbesartan selon la revendication 1 caractérisé en ce que: - on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.