Brevet FR2888121A1 — publié le 20070112

L'invention concerne les "dispositifs médicaux implantables actifs" tels que définis par la directive 90/385/CE du 20 juin 1990 du Conseil des communautés européennes, notamment les stimulateurs cardiaques, dispositifs de resynchronisation, cardioverteurs et/ou défibrillateurs destinés au trai- terrent des troubles du rythme cardiaque, ou encore les implants actifs à visée purement diagnostique. Elle concerne plus précisément ceux de ces dispositifs implantables qui sont dotés d'une fonction de détection des troubles du rythme respiratoire survenant pendant une phase de sommeil chez le patient porteur de l'appareil implanté. De façon générale, la pathologie respiratoire connue sous le nom de "syndrome d'apnée du sommeil" (SAS) est caractérisée par la survenue fréquente (au moins 10 à 20 fois par heure) d'apnées pendant une phase de sommeil du patient, une "apnée" (ou pause respiratoire) étant définie comme un arrêt temporaire de la fonction respiratoire de durée supérieure à 10 secondes. Elle peut également être caractérisée par la survenue d'hypopnées dans les mêmes conditions, une "hypopnée" étant définie comme une décroissance importante (mais sans interruption) du débit respiratoire, typiquement une décroissance de plus de 50 % par rapport à une moyenne de référence antérieure. Face à cette pathologie, qui atteint plus de 4% de la population et plus de 50% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque, le système nerveux autonome s'adapte mais avec un effet délétère sur le sommeil, l'interruption ou la réduction du débit respiratoire entraînant une diminution de la concentration en oxygène du sang ainsi que des microréveils inconscients. Il s'ensuit en phase d'éveil une somnolence diurne avec perte d'attention et un accroissement des risques d'accident de la route. Par ail-leurs, la réponse adaptative physiologique, puis pathologique, de certains organes dont le coeur et l'appareil circulatoire entraîne une plus grande incidence de troubles tels qu'hypertension artérielle, arythmies ventriculaires, infarctus myocardique et insuffisance cardiaque. On connaît diverses techniques pour détecter les troubles respiratoires du sommeil au moyen d'un dispositif implantable. Ainsi, le EP-A-O 970 713 (ELA Medical) divulgue un dispositif diagnostiquant la survenue d'une apnée à partir du signal de ventilation-minute (si- 2888121 2 gnal VE, dit également signal MV), paramètre à prépondérance physiologique généralement obtenu par une mesure d'impédance transthoracique donnant en continu une indication du rythme respiratoire du patient. Cette mesure de ventilation-minute est réalisée par injection d'impulsions de courant entre deux électrodes disposées dans la cage thoracique, ou bien entre le boîtier du dispositif implanté et une électrode, par exemple une électrode de stimulation. Les variations d'impédance reproduisent les variations du volume thoracique, avec des pics d'impédance lors de l'inspiration, lorsque les poumons sont remplis d'air, et une impédance dé- croissante lors de la phase expiratoire. II a toutefois été constaté en pratique, lors d'études cliniques, que cette technique de mesure d'activité respiratoire enregistrant les variations de volume pulmonaire au niveau thoracique peut être leurrée dans certaines circonstances, conduisant à des risques de faux positifs et de faux néga- tifs susceptibles de perturber l'interprétation des signaux par le dispositif et conduire ainsi à un diagnostic erroné. Ainsi, l'impédance transthoracique varie en fonction de la résistivité des tissus au moment de l'injection de l'impulsion de courant; comme cette résistivité dépend essentiellement de la quantité d'air dans les poumons et de la quantité de sang dans les cavités cardiaques, le signal d'impédance recueilli est modulé à la fois par la respiration et par la fréquence cardiaque. L'impédance est également modulée par les variations de distance entre l'électrode de mesure et le boîtier du dispositif, distance qui varie cycliquement en fonction des battements cardiaques. D'autre part, à la composante respiratoire du signal (variation dynamique, seule significative) s'ajoute une composante statique, liée à l'impédance des tissus constatée dans une position corporelle stable et en l'absence de toute respiration et de tout battement cardiaque. Ainsi, l'impédance transthoracique peut être modifiée par les mouvements du patient, ou bien varier sous l'effet des contractions du diaphragme au cours d'une apnée obstructive. Ces phénomènes produisent des artéfacts perturbant le système et peuvent conduire à une détection erronée de cycles respiratoires particulièrement amples ou rapides, ou au contraire d'amplitude faible et/ou de périodes longues, pouvant conduire à un faux positif. 2888121 3 Un autre type d'artéfact peut résulter de la présence dans le signal d'impédance d'une composante liée aux battements cardiaques. En effet, dans certaines circonstances (par exemple en situation à la fois de bradycardie et d'hyperventilation), la fréquence respiratoire et la fréquence car- diaque peuvent devenir suffisamment proches pour que les battements cardiaques influencent de façon significative le signal d'impédance. Le rythme cardiaque peut se trouver alors interprété à tort comme un rythme respiratoire, risquant ainsi de masquer la présence d'une apnée ou d'une hypopnée (faux négatif, au moment au moment où un véritable évène- ment pathologique respiratoire survient). Idéalement, pour diagnostiquer un trouble respiratoire du sommeil en s'affranchissant des inconvénients de la mesure d'impédance transthoracique, le meilleur critère serait une mesure de la saturation en oxygène dans le sang, le diagnostic de SAS n'étant confirmé qu'en cas de désatu- ration avérée et significative. En effet, les patients souffrant d'apnées ou hypopnées présentent des variations cycliques de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle: au moment du micro-réveil et de la reprise ventilatoire qui font suite à l'apnée se produit en effet une réaction adrénergique qui induit une tachycar- die et une augmentation du débit cardiaque qui compense ainsi l'hypoxémie induite par l'apnée de sorte que, par réaction, le sang est ainsi main-tenu au même niveau de saturation en oxygène. Mais cette mesure directe est difficile a réaliser de manière simple et permanente dans le contexte d'un dispositif implanté. La présente invention propose une autre approche du diagnostic des pathologies de l'activité respiratoire par un dispositif implanté, en proposant une détection des apnées ou hypopnées qui ne mette en oeuvre ni me-sure d'impédance transthoracique, ni mesure de la saturation en oxygène dans le sang. Essentiellement, l'invention propose une détection des apnées ou hypopnées à partir d'une mesure de l'accélération endocardiaque, plus précisément basée sur l'analyse des pics d'accélération endocardiaque, qui est un paramètre reflétant de façon non artéfactée et avec un très faible temps de réponse les variations de la contractilité du myocarde. 2888121 4 Afin d'obtenir une meilleure détection des évènements respiratoires pathologiques, ce signal d'accélération endocardiaque peut être analysé de manière croisée mais de façon subsidiaire avec d'autres signaux physiologiques tels que la fréquence cardiaque, la ventilation-minute et/ou l'activité du patient, donnée par exemple par un capteur d'accélération. On connaît, par exemple d'après le EP-A 1 413 330 (ELA Medical), un implant comprenant des moyens de mesure de l'accélération endocardiaque et capable de diagnostiquer et de traiter des troubles respiratoires. Toutefois, le dispositif décrit par ce document analyse l'activité ventilatoire et détecte la survenue d'apnées ou d'hypopnées par analyse du signal délivré par un capteur de ventilation-minute opérant par mesure d'impédance intrathoracique. L'accélération endocardiaque n'y est pas utilisée pour le diagnostic des apnées ou hypopnées, mais seulement pour adapter la thérapie (modulation de la fréquence de stimulation) appliquée au patient par le dispositif, une fois qu'une apnée ou hypopnée a été détectée. Ce dispositif est donc sujet aux divers inconvénients, exposés plus haut, propres au diagnostic d'activité respiratoire par mesure intrathoracique d'impédance, ce qui nécessite de traiter le signal artéfacté par mise en oeuvre de circuits complexes de filtrage et de discrimination. Le dispositif de l'invention est un dispositif médical implantable actif doté d'une fonction de détection des apnées ou hypopnées respiratoires sur-venant chez le patient porteur de l'appareil implanté, du type général divulgué par le EP-A-O 977 113 précité. De façon caractéristique de l'invention, les moyens de détection comportent des moyens de recueil de l'accélération endocardiaque du patient, et des moyens d'analyse, aptes à déterminer au moins un paramètre fonction de ladite accélération endocardiaque recueillie et délivrer conditionnellement un signal d'alerte d'apnée ou d'hypopnée en fonction de la va-leur prise par ledit au moins un paramètre. Ledit paramètre est avantageusement un paramètre fonction de l'un et/ou de l'autre de deux pics de l'accélération endocardiaque au cours d'un cy- cle donné, ces deux pics comprenant un premier pic lors de la phase de contraction ventriculaire isovolumique et un second pic lors de la phase de relaxation ventriculaire isovolumique. Le paramètre peut être notamment fonction d'une moyenne, et/ou de la variation et/ou d'une différence entre 2888121 5 une moyenne à long terme et une moyenne à court terme des valeurs de pic(s) d'accélération endocardiaque relevées au cours d'une pluralité de cycles successifs. Les moyens d'analyse peuvent comprendre des moyens aptes à compa-rer le(s) paramètre(s) à un seuil prédéterminé et délivrer le signal d'alerte au franchissement de ce seuil. Ils peuvent également comprendre une machine à états apte à comparer une pluralité des paramètres à une pluralité de seuils prédéterminés, à détecter le franchissement des différents seuils, à analyser la séquence de ces franchissements et à délivrer ledit signal d'alerte sur détection d'une ou plusieurs séquence(s) de franchissement prédéterminées. Des moyens peuvent en outre être prévus pour appliquer à l'accélération endocardiaque un traitement d'autocorrélation, d'analyse morphologique, d'analyse fréquentielle et/ou d'analyse par ondelettes. Avantageusement, les moyens de détection comprennent aussi des moyens de recueil de la fréquence cardiaque et/ou de l'activité respiratoire, et/ou d'au moins une phase d'effort et/ou de sommeil du patient. Dans ce cas, les moyens d'analyse délivrent conditionnellement le signal d'alerte en fonction à la fois de la valeur prise par le(s) paramètre(s) et de la fréquence cardiaque, du signal d'activité ventilatoire et/ou du signal d'état du patient. On va maintenant décrire plus en détail l'invention, en référence à la figure unique annexée qui est un chronogramme montrant les variations de l'accélération endocavitaire ainsi que de l'électrogramme et de l'électrocardiogramme de surface correspondants, au cours de trois cycles cardiaques successifs. En ce qui concerne ses aspects logiciels, l'invention peut être mise en oeuvre par une programmation appropriée du logiciel de commande d'un stimulateur connu, par exemple de type stimulateur cardiaque ou défibrillateur/cardioverteur, comprenant des moyens d'acquisition d'un signal 2888121 6 fourni par des sondes endocavitaires et/ou un ou plusieurs capteurs implantés. L'invention peut notamment être appliquée aux dispositifs implantables commercialisés par ELA Médical, Montrouge, France tels que les appa-5 reils Symphony et ELA Rhapsody. II s'agit de dispositifs à microprocesseur programmables comportant des circuits pour recevoir, mettre en forme et traiter des signaux électriques recueillis par des électrodes implantées, et délivrer des impulsions de stimulation à ces électrodes. Il est possible d'y transmettre par télémétrie des logiciels qui seront conservés en mémoire et exécutés pour mettre en oeuvre les fonctions de l'invention qui seront décrites ci-dessous. L'adaptation de ces appareils à la mise en oeuvre des fonctions de l'invention est à la portée de l'homme du métier, et elle ne sera pas décrite en détail. On sait recueillir un signal d'accélération endocardiaque, comme cela est par exemple décrit dans le EP-A-O 515 319 (Sorin Biomedica Cardio SpA) qui décrit une sonde endocavitaire pourvue d'une électrode distale de stimulation implantée au fond du ventricule, intégrant en outre un microaccéléromètre permettant de mesurer l'accélération endocardiaque. Le signal d'accélération endocardiaque ainsi mesuré au cours d'un cycle cardiaque forme, entre autres, deux pics correspondant aux deux bruits majeurs qu'il est possible de reconnaître dans chaque cycle d'un coeur sain. Le EP-A-O 655 260 (Sorin Biomedica Cardio SpA) décrit une manière de traiter le signal d'accélération endocavitaire délivré par le capteur situé en bout de sonde pour en dériver, notamment, ces deux valeurs de pic d'accélération endocardiaque, utiles notamment pour la détection de troubles cardiaques et le déclenchement ou non d'une thérapie de défibrillation. Sur la figure, on a représenté (courbe du haut), les variations de l'accélération endocardiaque (EA), mesurée par un capteur tel que celui décrit dans le EP-A-O 515 319 précité, intégré à une tête de sonde endocavitaire placée au fond du ventricule. On a également illustré sur cette figure les tracés de l'électrogramme (EGM), c'est-à-dire du signal électrique recueilli par l'électrode distale de ce même capteur, et d'un électrocardiogramme de surface (ECG) correspondant, au cours de trois cycles cardiaques con- sécutifs. 2888121 7 Comme on peut le voir, l'accélération endocardiaque passe par deux pics successifs, dont l'amplitude peut être déterminée par un traitement approprié du signal délivré par le capteur d'accélération, comme décrit dans le EP-A-O 655 260 précité. Par "pic" on entendra la valeur maximale crête- à-crête du signal d'accélération séparant les deux extrema, positif et négatif, correspondant aux écarts PEA I et PEA Il indiqués sur le chrono-gramme de la figure. Plus précisément, le premier pic d'accélération endocardiaque ("PEA I") correspond à la fermeture des valvules mitrale et tricuspide, au début de la phase de contraction ventriculaire isovolumique (systole). Les variations de ce premier pic sont étroitement liés aux variations de la pression dans le ventricule (l'amplitude du pic PEA I étant, plus précisément, corrélée au maximum positif de la variation de pression dP/dt dans le ventricule gauche) et peuvent donc constituer un paramètre représentatif de la contracti- lité du myocarde, elle-même liée au niveau d'activité du système sympathique. Le second pic d'accélération endocardiaque ("PEA II"), quant à lui, correspond à la fermeture des valvules aortique et pulmonaire, au moment de la phase de relaxation ventriculaire isovolumique. Ce second pic, qui est produit par la décélération brusque de la masse sanguine en mouvement dans l'aorte, constitue un paramètre représentatif de la pression sanguine périphérique au début de la diastole. Il constitue également un paramètre-clé du processus physiologique conduisant à la survenue d'une syncope vasovagale. Les valeurs de pics PEA I et/ou PEA Il sont relevées au cours de cycles successifs, ainsi qu'éventuellement la fréquence cardiaque. Ces signaux peuvent être traités de diverses manières. Une première technique consiste à déterminer, cycle à cycle, les valeurs absolues que prennent ces paramètres et à fixer des seuils de déclenchement d'alarme ou, de préférence, déterminer une valeur moyennée de ces paramètres sur un nombre prédéterminé de cycles, pour éviter les influences de la variabilité cycle-à-cycle (dispersion des mesures) et celles des évènements brefs non significatifs. Pour améliorer la spécificité de la détection, et notamment pour tenir compte des différences de valeur de base des paramètres PEA d'un indi2888121 8 vidu à l'autre, il peut être avantageux d'analyser les variations de ces paramètres plutôt que leurs valeurs absolues. Une manière de procéder consiste à analyser la différence entre une moyenne à court terme et une moyenne à long terme du même paramè- tre. Si ce paramètre varie peu, la différence sera faible et les deux valeurs finiront par coïncider. En revanche, dès que le paramètre deviendra instable, la moyenne à court terme va suivre les variations du paramètre plus rapidement que la moyenne à long terme. La différence entre les deux moyennes ne sera plus nulle ou quasi-nulle, mais prendra une valeur positive (en cas d'augmentation du paramètre) ou négative (en cas de diminution), la valeur absolue de cet écart dépendant du paramètre analysé et de la vitesse de variation de celui-ci. Pour décider de la présence ou non d'une apnée ou hypopnée, un ou plusieurs seuils sont fixés, et chacun des paramètres PEA I ou PEA Il, (ou une combinaison de ces deux paramètres) est comparé à un seuil prédéterminé. Le résultat de la comparaison peut être combiné de diverses manières avec le résultat de comparaisons semblables d'autres paramètres (notamment la fréquence cardiaque) pour produire un signal de sortie à deux états, l'un des états étant associé à une situation normale et l'autre état étant associé à une alerte d'apnée ou hypopnée. On donnera dans l'exemple plus bas des détails de mise en oeuvre d'une telle technique. Il est également possible d'utiliser un processus de type "machine à états", où les résultats des comparaisons aux divers seuils sont appliqués à un système à transition d'états et à mémoire, qui prend la décision de déclencher une alerte d'apnée ou hypopnée en fonction d'un schéma d'évolution plus complexe. D'autres types d'analyses, plus complexes, peuvent également être mises en oeuvre pour améliorer encore la qualité du procédé de détection, par exemple des techniques de corrélation, d'analyse de morphologie du signal, d'analyse fréquentielle, d'analyse par ondelettes, etc. Le procédé de détection peut également prendre en compte non seule-ment les paramètres PEA I et/ou PEA II, mais également d'autres para-mètres tels que la fréquence cardiaque, ou encore des signaux délivrés par, un capteur de ventilation-minute ou encore un capteur d'activité. 2888121 9 En effet, la fréquence cardiaque décroît au début de l'évènement respiratoire et augmente au moment du micro-réveil qui suit l'évènement, ou bien présente une variabilité caractéristique pendant la survenue de l'évènement. La ventilation, quant à elle, présente un arrêt du flux respiratoire pendant au moins dix secondes et/ou une réduction d'au moins 50% de ce flux pendant au moins dix secondes. Enfin, le diagnostic ne présente d'intérêt que lorsque le patient est au repos, car les variations d'activité respiratoire survenant pendant une phase d'éveil ne sont normalement pas pathologiques. La technique la plus simple pour détecter les phases de sommeil du patient consiste à utiliser une horloge interne du dispositif, commutant un indicateur à heures fixes. Il est également possible, comme enseigné par le EP-A-O 719 568 (Ela Médical), d'opérer la discrimination entre éveil et sommeil par analyse du si- gnal de ventilation-minute: en effet, la variation circadienne de la fréquence et de l'amplitude des cycles respiratoires successifs du patient est bien reproduite par ce signal, et un calcul de la ventilation moyenne sur 24 h permet d'opérer une discrimination satisfaisante entre une ventilation d'éveil et une ventilation de sommeil. On peut également utiliser un capteur d'activité, typiquement un accéléromètre ("capteur G") , dont le signal per-met de détecter les mouvements du patient; l'information de ce type de capteur n'est en elle-même pas très spécifique des phases d'éveil et de sommeil, mais on sait combiner les signaux délivrés par un capteur G et un capteur MV pour en déduire des informations signifiantes, comme cela est décrit par exemple dans les EPA-O 750 920 et EP-A-O 770 407, tous deux au nom d'ELA Médical, auxquels on pourra se référer pour de plus amples détails. L'implant peut également comprendre des moyens permettant non seulement de diagnostiquer la survenue d'un SAS, mais également de carac-tériser plus précisément certains évènements tels qu'apnée, hypopnée ou pause respiratoire, ou des profils respiratoires particuliers, tels que des profils de type Cheyne-Stokes. On pourra se référer à cet égard aux EPA-0 970 713, EP-A-1 336 422 et EP-A-1 295 623, tous trois au nom d'ELA Medical. 2888121 10 On peut en outre prévoir que le système soit auto-adaptatif, c'est-à-dire qu'il puisse s'adapter à des variations sur le long terme, afin d'améliorer ultérieurement la spécificité du système de détection. Par ailleurs, les signaux d'accélération endocardiaque et/ou les valeurs des différents paramètres PEA peuvent être conservés dans une mémoire de l'implant, simultanément à d'autres signaux ou marqueurs. Cette mémorisation peut être déclenchée selon certaines conditions programmées ou sur détection de certains états (sommeil) ou évènements (survenue d'un épisode apnéique). Les signaux mémorisés pourront être ultérieure- ment visualisés par un praticien équipé d'un programmateur permettant de lire le contenu de la mémoire de l'implant. II sera également possible, à ce stade, d'analyser le signal PEA afin d'en extraire certains paramètres qui ne sont pas déterminables en temps réel, tels que la variabilité sinusale, ou pour simuler l'application d'algorithmes de détection afin de choi- sir les plus approprié au cas du patient. Enfin, le dispositif de l'invention peut être employé soit à des fins pure-ment diagnostiques, soit pour appliquer une thérapie appropriée en cas de survenue d'apnées ou d'hypopnées détectées. Ainsi, de manière en elle-même connue, si une apnée survient pendant une phase de sommeil du patient, le dispositif peut, si certains autres critères sont remplis, délivrer une stimulation cardiaque à une fréquence légèrement supérieure au rythme sinusal naturel du patient (technique dite dwoverdriving"), ceci afin d'augmenter le débit sanguin afin de réduire l'incidence de la désaturation en oxygène consécutive au SAS. Ces techniques sont notamment décri- tes dans les EP-A-O 970 713 et EP-A-1 413 330 précités, auxquels on pourra se référer pour de plus amples détails. 11 REVENDICATIONS 1. Un dispositif médical implantable actif, notamment un dispositif de stimulation, resynchronisation, défibrillation et/ou cardioversion, ou un implant actif à visée diagnostique, comprenant des moyens de détection de la survenue d'apnées ou d'hypopnées, caractérisé en ce que lesdits moyens de détection comportent: des moyens de recueil de l'accélération endocardiaque (EA) du patient, et des moyens d'analyse, aptes à : déterminer au moins un paramètre fonction de ladite accélération endocardiaque recueillie et délivrer conditionnellement un signal d'alerte d'apnée ou d'hypopnée en fonction de la valeur prise par ledit au moins un paramètre. 2. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel ledit au moins un para- mètre est fonction de l'un et/ou de l'autre de deux pics de l'accélération endocardiaque au cours d'un cycle donné, ces deux pics comprenant un premier pic (PEA I) lors de la phase de contraction ventriculaire isovolumique et un second pic (PEA II) lors de la phase de relaxation ventriculaire isovolumique. 3. Le dispositif de la revendication 2, dans lequel ledit au moins un para-mètre est fonction: d'une moyenne, et/ou de la variation, et/ou É d'une différence entre une moyenne à long terme et une moyenne à court terme des valeurs de pic(s) d'accélération endocardiaque relevées au cours d'une pluralité de cycles successifs. 4. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel les moyens d'analyse comprennent des moyens aptes à comparer ledit au moins un paramètre à un seuil prédéterminé et délivrer ledit signal d'alerte au franchissement de ce seuil. 2888121 12 5. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel les moyens d'analyse comprennent une machine à états apte à comparer une pluralité desdits paramètres à une pluralité de seuils prédéterminés, à détecter le franchis- sement des différents seuils, à analyser la séquence de ces franchissements et à délivrer ledit signal d'alerte sur détection d'une ou plusieurs séquence(s) de franchissement prédéterminées. 6. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel les moyens d'analyse comprennent des moyens aptes à appliquer à l'accélération endocardiaque un traitement d'autocorrélation, d'analyse morphologique, d'analyse fréquentielle et/ou d'analyse par ondelettes. 7. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel: les moyens de détection comprennent également des moyens de re- cueil de la fréquence cardiaque du patient, et les moyens d'analyse sont des moyens aptes à délivrer conditionnel- lement le signal d'alerte en fonction à la fois de la fréquence cardiaque du patient et de la valeur prise par ledit au moins un paramètre. 20 8. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel: les moyens de détection comprennent également des moyens de recueil de l'activité respiratoire, aptes à délivrer un signal d'activité ventilatoire du patient, et les moyens d'analyse sont des moyens aptes à délivrer conditionnellement le signal d'alerte en fonction à la fois du signal d'activité ventilatoire du patient et de la valeur prise par ledit au moins un paramètre. 9. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel: les moyens de détection comprennent également des moyens de détection d'au moins une phase d'effort et/ou de sommeil, aptes à délivrer un signal d'état du patient, et les moyens d'analyse sont des moyens aptes à délivrer conditionnellement le signal d'alerte en fonction à la fois du signal d'état du patient et de la valeur prise par ledit au moins un paramètre.