Brevet FR2892021A1 — publié le 20070420

N R N La présente invention concerne les applications en urologie de composés N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines, et plus particulièrement leur utilisation dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort ou de l'incontinence mixte. La vessie est un réservoir qui stocke l'urine acheminée des reins par les uretères. Sa paroi est un muscle, le détrusor, qui se contracte pour évacuer l'urine. Sous la vessie, se trouvent des muscles, le sphincter du col vésical, lisse, et le sphincter urétral, strié, qui se ferment pour retenir l'urine ou s'ouvrent pour la laisser sortir à travers l'urètre. La fonction vésicale est contrôlée à la fois par des phénomènes réflexes et par une commande volontaire provenant du cortex cérébral, qui interagissent de façon complexe. La miction normale associe une relaxation des muscles du plancher pelvien et du sphincter strié, l'ouverture du col vésical et la contraction du détrusor, qui permettent l'expulsion de l'urine stockée. La contraction du détrusor est la conséquence de l'activation du système nerveux parasympathique, la stimulation des récepteurs muscarino-cholinergiques étant initiée par l'activation des récepteurs à l'étirement du détrusor. Outre la contraction du détrusor, l'innervation parasympathique est la responsable principale de la transmission des signaux sensitifs, vers la moelle épinière, appelés signaux afférents. Pendant la période de remplissage de la vessie, la contraction des muscles sphinctériens et pelviens déclenchée via les systèmes nerveux sympathique et somatique, assure la continence. Les dysfonctionnements au niveau des sphincters sont associés à des pathologies telles que l'incontinence d'effort. L'incontinence urinaire est un trouble médical qui se définit par toute perte involontaire d'urine dont se plaint le patient. Il y a plusieurs types d'incontinence urinaire distinctes : l'incontinence d'effort, l'incontinence par impériosité, l'incontinence par regorgement et l'incontinence transitoire. L'incontinence urinaire d'effort est la forme la plus répandue notamment chez les femmes. Elle est caractérisée par une fuite involontaire d'urine, non précédée du besoin d'uriner, qui survient à l'occasion d'un effort tel que toux, rire, éternuement, saut, course, soulèvement de charges ou toute autre activité physique augmentant la pression intra-abdominale. L'incontinence par impériosité se définit comme une perte involontaire d'urine associée à un besoin urgent et impérieux d'uriner. Dans le cas de l'incontinence par regorgement, la vessie est toujours pleine mais elle ne peut se vidanger normalement. L'incontinence transitoire est liée à une maladie et/ou certains médicaments comme les sédatifs ou les diurétiques, et disparaît lorsque la maladie ou le traitement est stoppé. L'incontinence mixte combine les symptômes de l'incontinence d'effort et l'incontinence par impériosité. Les approches thérapeutiques de l'incontinence urinaire d'effort reposent sur la rééducation périnéo-sphinctérienne, seule ou associée au biofeedback ou à I'électrostimulation. En cas d'incontinence urinaire d'effort très invalidante, un traitement chirurgical peut être proposé (Prise en charge de l'incontinence urinaire de la femme en médecine générale, Recommandations de I'ANAES, mai 2003). Jusqu'à récemment, il n'y avait pas de traitement pharmacologique de première intention pour l'incontinence d'effort. En cas d'échec de la rééducation, une thérapie de substitution oestrogénique et/ou l'utilisation de composés alpha-adrénergiques peuvent être prescrites chez les femmes ménopausées. Des antidépresseurs tricycliques tels que l'imipramine ont également été utilisés. L'objectif des approches pharmacologiques pour la prise en charge de l'incontinence d'effort est d'augmenter le tonus urétral. Le seul traitement approuvé spécifiquement pour l'incontinence d'effort est la duloxetine (Cymbalta), un inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine. Des études précliniques et cliniques ont montré que ce composé renforce la contraction du sphincter lisse et conserve la coordination vésico-sphinctérienne. En revanche, ce composé présente des effets indésirables qui en limitent grandement l'utilisation. L'incontinence urinaire a un impact néfaste sur la vie quotidienne des personnes qui en sont atteintes, et on est toujours à la recherche de médicaments plus efficaces, ayant un meilleur rapport bénéfices / risques. L'objet de la présente invention réside dans l'utilisation d'une famille de composés pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire d'effort et de l'incontinence mixte. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) :35 N N'R dans laquelle R est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, -CONH2, les groupements -COR', -COOR', où R' est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, -CONH-. Font partie de l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Il peut en effet être préférable de préparer, purifier et/ou stocker un sel correspondant au composé actif, par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont présentés dans la publication Berge et coll., "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). A titre d'exemples, on peut citer les sels salicylique, chlorhydrique, fumarique. Selon une variante avantageuse, l'invention porte sur les composés de type N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines de structure générale (I) lorsque le groupement R est égal à un atome d'hydrogène, le N-(4-pyridinyl)- 1H-indol-1-amine (composé HP748), ou au groupement n-propyle, N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amine ou bésipirdine (composé HP749), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement leur utilisation pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes liés à l'incontinence d'effort et de l'incontinence mixte. Selon l'invention, on peut avantageusement associer ou combiner deux composés précités. Une association ou combinaison préférée comprend un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène (HP748) et un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle (HP749), sachant que le composé HP748 peut être obtenu par métabolisation du composé HP749 chez l'homme. La combinaison d'actions est particulièrement propice pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes liés à l'incontinence d'effort et de l'incontinence mixte. Les composés (I) de l'invention peuvent être obtenus par un procédé tel que celui décrit dans le brevet US-4 970 218. Les exemples ci-après illustrent l'effet des composés selon l'invention et leur intérêt par rapport à des composés connus trouvant des applications dans le domaine de l'urologie. Ainsi, les composés testés sont ceux décrits dans le tableau suivant, où le composé HP184 est celui décrit dans le document WO-02/064126, et le composé HP183 est un métabolite de HP184. Tableau Composé testé Forme Formule HP748 (composé I de Salicylate N N l'invention où R représente H) NH HP749 (composé I de Chlorhydrate N \ l'invention où R représente _ CH2-CH2-CH3) N-' HP183 (métabolite du HP184) Chlorhydrate \ I \ N NH / F HP184 Fumarate I N N I Nom_ / F Les composés ont été testés dans des expériences ex vivo effectuées sur l'urètre de lapin. Exemple : Effet des composés sur les contractions neurogènes de l'urètre. Les tests ont été réalisés sur des isolats d'urètre de lapin qui ont été obtenus comme suit. L'urètre entier a été excisé et lavé pour éliminer les tissus adipeux et conjonctifs, puis découpé en anneaux d'un diamètre d'environ 4 mm, un au niveau médian, l'autre au niveau distal de l'urètre. 1.1 Effet sur les contractions par activation des récepteurs alphal- adrénergiques Dans cet essai, on mesure la capacité de chacun des quatre composés précités à induire par eux-mêmes une contraction de l'urètre par une activation des récepteurs alphal-adrénergiques, par rapport à la norépinéphrine utilisée comme témoin positif. Description du protocole d'essai : Le protocole suivi est une adaptation du protocole décrit par Van der Graaf et al (Eur. J. Pharmacol., 327 : 25-32, 1997). La solution de Krebs-Henseleit a été modifiée par ajout de propanolol (1 pM), de normetanephrine (1 pM), de désipramine (0,1 pM) et de déoxycorticosterone (3 pM) afin de bloquer les récepteurs béta-adrénergiques, la catéchol-O-méthyltransférase et la recapture de noradrenaline de type 1 (neuronale) et 2 (extraneuronale) respectivement. Une tension initiale de 1 g est appliquée sur les échantillons. Après une période de 60 minutes de mise à l'équilibre, les anneaux sont mis au contact de norépinéphrine (30 pM), deux fois consécutives séparées par un lavage de 60 minutes. Les anneaux ayant une réponse contractile inférieure à 1 g sont écartés et de nouveaux anneaux sont éventuellement préparés. Après lavage de 30 minutes, le composé testé est additionné en concentrations cumulées variant de 0, 01 à 100 pM. Parallèlement, le solvant du composé (eau distillée ou DMSO) est testé sur pour obtenir une courbe témoin. Dans le cas du HP748, une expérience complémentaire a été menée dans laquelle le prazosine (1 pM), un antagoniste des récepteurs alphal-adrénergiques, a été incubé pendant 30 minutes avant l'addition du HP748. Résultats des essais : Les résultats sont exprimés en pourcentage de la contraction induite par la seconde addition de norépinéphrine à 30 pM en fonction de la concentration du composé. Celle-ci est figurée en échelle logarithmique, par le logarithme de la valeur en mol/I. Ils sont représentés dans les figures suivantes : Figure 1A : ^ pour HP748 (n=5) et A pour DMSO (n=5) Figure 1B : ^ pour HP748 (n=5) et A pour HP748 + prazosine (n=4) Les composés HP749, HP183 et HP184 n'ont eu aucun effet. On observe que seul HP748 induit une contraction significative. Cette contraction est complètement bloquée après pré-incubation avec 1 pM prazosine, confirmant que cet effet est médié par les récepteurs alpha-1-adrénergiques. 1.2 Capacité à potentialiser une contraction induite par la norépinéphrine Dans cet essai, on mesure la capacité des composés HP749, HP183 et HP184 à potentialiser une contraction de l'urètre induite par la norépinéphrine. On sait qu'une telle activité est caractéristique des inhibiteurs de la recapture de norépinéphrine et permet le renforcement du tonus de l'urètre. Description du protocole d'essai : Le protocole suivi est une adaptation du protocole décrit par Foreman et McNulty (Life Sci. 53 : 193-200, 1993). La solution de Krebs-Henseleit a été modifiée par ajout de propanolol (1 pM) et de normetanephrine (1 pM) afin de bloquer les récepteurs béta-adrénergiques et la catéchol-O-méthyltransférase respectivement. Une tension initiale de 1 g est appliquée sur les échantillons. Après une période de 60 minutes de mise à l'équilibre, les anneaux sont mis au contact de norépinéphrine (30 pM), deux fois consécutives séparées par un lavage de 60 minutes. Les anneaux ayant une réponse contractile inférieure à 1 g sont écartés et de nouveaux anneaux sont éventuellement préparés. Après un lavage de 30 minutes, une courbe dose-réponse est établie pour chaque anneau, pour des concentrations cumulées de norépinéphrine de 0,01 à 100 pM. Après un nouveau lavage de 30 minutes, chaque composé testé ou son solvant est incubé à une concentration déterminée (1 pM pour HP749, et 100 pM pour HP183 et HP184) pendant 30 minutes et une nouvelle courbe dose-réponse à la norépinéphrine est établie. Résultats des essais : Les résultats sont évalués en comparant les EC50 des courbes dose-réponse à la norépinéphrine avant et après l'ajout du composé testé ou du témoin. Le protocole a été validé en testant la tomoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de norépinéphrine. Les résultats sont représentés aux figures suivantes : Figure 2A : ^ pour première courbe norépinéphrine (n=4), et A pour norépinéphrine + 1 pM tomoxetine (n=4) Figure 2B : ^ pour première courbe norépinéphrine (n=5) ,et A pour norépinéphrine + 1 pM HP749 (n=5) Figure 3A : ^ pour première courbe norépinéphrine (n=5), et A pour norépinéphrine + 100 pM HP184 (n=5) Figure 3B : ^ pour première courbe norépinéphrine (n=5), et A pour norépinéphrine + 100 pM HP183 (n=5) On observe que seul HP749 a un effet, abaissant de façon significative (p En effet, les valeurs de pEC50 (-IogEC50) avant et après incubation avec le HP749 sont respectivement de 5,02 (4,88 û 5,15, 95 % C.I.) et 5, 60 (5,47 û 5,74, 95% C.I.) Testé en parallèle, le solvant de HP749 (eau distillée) n'a montré aucun effet suri' EC50. L'effet du HP749 est similaire à celui induit par le composé de 25 référence, la tomoxétine, la valeur de pEC50 passant de 5,43 (5,28 û 5,57, 95% C.I.) à 6,04 (5,90 û 6,19; 95% C.I.) avant et après l'incubation avec la tomoxétine. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé répondant à la formule (I) : 1 R N dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, -CONH2, les groupements -COR', -COOR', où R est choisi 10 parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, -CONH-, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de 15 l'incontinence urinaire d'effort et de l'incontinence urinaire mixte. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est le groupement n-propyle. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle associe deux composés répondant à la formule (I). 20 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle associe un composé de la formule (I) dans laquelle R représente H et un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle.5