Brevet FR2895229A1 — publié le 20070629

La présente invention concerne un dispositif intra-utérin récupérable, utilisé notamment pour implanter des gamètes ou des embryons dans l'utérus. La présente invention concerne de manière générale le domaine de la fécondation in vivo et in utero dans les méthodes de reproduction assistée avec mise en oeuvre des techniques de fertilisation et/ou de développement préimplantatoire. On connaît un tel dispositif intra-utérin récupérable décrit dans le document WO03/011200. Le dispositif intra-utérin comporte un logement adapté à contenir les éléments destinés à être encapsulés dans le dispositif et, par exemple, un embryon, des gamètes mâles et/ou femelles, un ovocyte fécondé ou encore un ovule non fécondé. Cette technique d'encapsulation permet de réaliser la fécondation et le développement d'un embryon à l'intérieur d'une capsule placée dans l'utérus. Elle présente l'avantage de surmonter un certain nombre de problèmes liés à la culture in vitro. Ainsi, en plaçant transitoirement la capsule avec un embryon en cours de développement dans l'utérus, les gamètes et/ou les embryons sont placés dans un environnement naturel pendant le développement préimplantatoire, avant le transfert définitif de l'embryon dans l'utérus. On peut permettre ainsi les interactions complexes entre l'endomètre de l'utérus et les gamètes et/ou les embryons. La Demanderesse a relevé que les embryons ainsi obtenus étaient de meilleures qualités non seulement sur le plan morphologique mais aussi sur leur capacité à se développer et à être réimplantés dans l'utérus ultérieurement. En outre, en minimisant l'interaction de l'embryon avec un milieu de culture, les risques d'altération de l'embryon par des facteurs étrangers sont diminués. Par l'obtention d'embryons de meilleure qualité, il est normalement possible de diminuer les occurrences de grossesses multiples en autorisant la réimplantation d'un unique embryon avec des chances de succès bien supérieures à celles obtenues dans les méthodes classiques de reproduction assistée. Par ailleurs, la fertilisation et le développement préimplantatoire ayant lieu directement dans l'utérus, les répercussions psychologiques sur le couple peuvent être importantes dès lors que le procédé de reproduction assistée est plus proche de la conception naturelle et requiert une implication supérieure du couple. Dans le document WO03/011200, le dispositif intra-utérin récupérable décrit comporte un logement dont la paroi est réalisée à partir d'une membrane perméable poreuse. Le choix d'une telle membrane poreuse a été guidé initialement pour permettre la protection des gamètes et/ou embryons placés dans le dispositif tout en permettant le passage de nutriments présents dans le milieu utérin à l'intérieur du logement du dispositif. Toutefois, une membrane perméable poreuse est fragile et la manipulation de cette capsule, notamment lors du chargement et déchargement des éléments encapsulés, ou encore lors de l'implantation et de la récupération de la capsule à l'intérieur de l'utérus, pourrait altérer la paroi de la capsule et éventuellement provoquer la perte des éléments encapsulés. Par ailleurs, la réalisation d'un dispositif utilisant une telle membrane poreuse est délicate et complexe pour garantir une reproductibilité optimale des implants. En outre, les échanges entre l'intérieur du logement et la matrice utérine sont limités à des éléments de petites tailles, telles que des protéines oxygène ou autres hormones, dont la taille est inférieure au million de Dalton. Toutefois, la Demanderesse a constaté que des échanges entre les éléments contenus dans la capsule, notamment les embryons, et des éléments de plus grande taille, notamment des cellules, contenues dans le fluide utérin, pourraient encore améliorer le développement des embryons dans la capsule. La présente invention a pour but de résoudre les inconvénients des membranes poreuses décrites ci-dessus et de proposer un dispositif intra-utérin permettant d'augmenter les échanges avec la matrice utérine de manière fiable et reproductible. Ainsi, selon l'invention, la paroi du logement comporte une série de perforations de dimension suffisante pour permettre un contact cellulaire entre la matrice utérine et le logement. Ainsi, en réalisant des perforations dans une membrane, il est possible de manière fiable et reproductible de réaliser des ouvertures permettant le passage de cellules entre l'intérieur et l'extérieur du dispositif. La reproduction à l'intérieur du logement d'un milieu proche de celui présent dans la matrice utérine, qui comprend des fluides utérins provenant tant de la cavité utérine que des trompes de Fallope, pourrait favoriser le développement des embryons. En outre, l'échange de cellules pourrait faciliter probablement la réimplantation ultérieure et la nidation de l'embryon dans l'utérus. Par ailleurs, la réalisation de perforations dans la paroi du logement permet d'utiliser des matériaux non poreux ou pour lesquels la réalisation d'une structure poreuse serait difficile à mettre en oeuvre. Il est ainsi possible en maîtrisant la taille des perforations et la nature du matériau utilisé de réaliser un dispositif ayant une paroi suffisamment perméable pour permettre une interaction cellulaire avec les cellules de la matrice utérine tout en présentant une rigidité suffisante pour sécuriser la manipulation du dispositif en vue notamment du chargement des embryons ou gamètes et de l'introduction et le retrait du dispositif dans l'utérus. Le dispositif conforme à l'invention peut ainsi être chargé et déchargé sans altérer la qualité des embryons ou autres éléments chargés dans le logement. Les phénomènes d'interaction avec le milieu utérin, améliorés par rapport à l'état de la technique, pourraient probablement être de nature à favoriser le développement des éléments encapsulés et, notamment, le développement de l'embryon ou la fécondation des ovules implantés. En pratique, les perforations ont des dimensions comprises entre 10 et 150 pm. En créant des perforations présentant une ouverture d'au moins 10 pm, il est possible de permettre le passage de cellules, de taille comprise entre 5 et 10 pm, à l'intérieur du logement. En outre, les perforations présentent suivant leur plus grande dimension une ouverture au plus égale à 150 pm. Cette ouverture maximale des perforations permet à la paroi du logement de jouer pleinement son rôle de frontière, autorisant les échanges avec la matrice utérine tout en retenant à l'intérieur du logement les éléments encapsulés, tels que notamment les ovocytes et/ou les embryons qui présentent une dimension minimale de 150 pm. Dans un mode de réalisation, les perforations sont réparties uniformément dans la paroi du logement et disposées en quinconce. Il est ainsi possible de favoriser de manière uniforme l'interaction cellulaire. Selon un mode de réalisation de l'invention, la paroi est réalisée en un matériau biocompatible transparent. L'utilisation d'un matériau transparent permet de faciliter la manipulation du dispositif, notamment lors du chargement et du déchargement du dispositif, grâce à la visualisation des gamètes ou des embryons dans le dispositif. II est en outre possible d'observer, de l'extérieur du dispositif, le développement des ovocytes et/ou des embryons encapsulés à l'intérieur du dispositif. En pratique, la paroi peut être réalisée en polymère, en élastomère, du type silicone ou polyuréthane, ou encore en céramique, en verre, ou en un alliage métallique. Selon un second aspect, l'invention concerne l'utilisation du dispositif intra-utérin pour charger et/ou décharger des éléments choisis parmi le groupe comprenant un embryon, des gamètes mâles et/ou femelles, un ovocyte fécondé, un ovule non fécondé et une combinaison de ces éléments. Cette utilisation du dispositif permet de charger et décharger des éléments du logement, sans altérer ces éléments. D'autres particularités et avantages de l'invention apparaîtront encore dans la description ci-après. Aux dessins annexés, donnés à titre d'exemples non limitatifs : - la figure 1 est une vue en perspective d'un dispositif intra-utérin conforme à un mode de réalisation de l'invention - la figure 2 est une vue schématique en perspective du logement du dispositif intra-utérin de la figure 1 ; et - la figure 3 est une vue schématique en perspective agrandie du logement du dispositif intra-utérin de la figure 1 selon un second mode de réalisation de l'invention. On va décrire tout d'abord en référence à la figure 1 la structure générale d'un dispositif intrautérin conforme à l'invention. Le dispositif intra-utérin 10 tel qu'illustré à la figure 1 est utilisé dans les techniques de fécondation assistée et permet d'implanter et de maintenir transitoirement des gamètes males et femelles (fertilisation in vivo) et/ou des embryons (développement préimplantatoire) dans une cavité utérine. Dans son principe, ce dispositif intra-utérin permet, dans une méthode de fécondation assistée in vitro, de charger un ou plusieurs éléments dans un logement perméable 11 au début du développement embryonnaire, d'introduire le dispositif dans la cavité utérine pendant une période prédéterminée (de quelques heures à quelques jours) puis de récupérer le dispositif intra-utérin pour extraire le ou les embryons en vue de leur implantation dans la cavité utérine. Le logement 11 peut être ouvert à une extrémité distale 11 a pour autoriser le chargement des éléments (embryons, gamètes males et/ou femelles, ovocytes fécondés, ovules non fécondés) dans le logement 11. Un bouchon 12 est adapté à obturer cette extrémité distale 11a. Le logement 11 est par ailleurs fixé à son extrémité proximale 11 b à un élément en silicone 12 qui peut lui-même être connecté à un élément de maintien de la capsule, par exemple en acier inoxydable. Ce dispositif 10 coopère en outre avec des accessoires permettant la mise en place du dispositif dans la cavité utérine. Ces accessoires ne sont pas décrits plus en détail ici, n'étant pas en relation directe avec la présente invention. On pourra se reporter avantageusement au document W003/011200 pour les éléments techniques relatifs à l'utilisation du dispositif intra-utérin de l'invention. Le logement 11 présente dans ce mode de réalisation sensiblement une forme cylindrique. La longueur du logement peut être comprise entre 1 et 25 mm, et de préférence égale à environ 10 mm. Le diamètre extérieur de ce logement est compris entre 0,5 et 2 mm, et de préférence égal sensiblement à 0,9 mm. Le diamètre intérieur du logement est compris entre 0,4 et 1,8 mm, et de préférence égal à 0,8 mm. La membrane du logement 11 a ainsi une épaisseur de l'ordre de 0,1 mm. La paroi peut être réalisée en différents matériaux. En particulier, cette paroi peut être réalisée en un polymère poreux, du type polyéthersulfone (PES), polyacrylate, copolymère d'acrylate, ou polyvinylidiene. Elle peut également être réalisée en un matériau plastique du type 20 silicone ou polyuréthane, ou encore en céramique ou en verre. Elle peut également être réalisée en un alliage de métal du type acier inoxydable ou titane ou alliage de titane. De manière générale, les matériaux utilisés doivent être testés pour être non toxiques, biocompatibles et stables en utilisation. 25 La configuration et la taille du logement 11 permettent sa mise en place dans la cavité utérine en utilisant un cathéter de transfert, ayant un diamètre intérieur de 1 cm. Un tel cathéter est adapté à passer par le canal cervical qui présente généralement un diamètre d'environ 1,5 cm. Les ovocytes, entourés des cellules complexes, se développant dans le logement présentent 30 une taille comprise entre 350 et 400 pm de telle sorte qu'un logement présentant un diamètre interne de 0,8 mm est suffisant pour contenir entre 5 à 10 embryons. Lorsque la paroi du logement 11 est une membrane poreuse du type PES, celle-ci permet déjà le passage des nutriments contenus dans le fluide utérin à l'intérieur du logement, pour venir en contact avec l'embryon en développement. Toutefois, afin d'augmenter la perméabilité et permettre un contact cellulaire entre l'intérieur même du logement 11 et le milieu intra-utérin, le logement 11 est pourvu de perforations 12. Un premier mode de réalisation d'une paroi perforée est illustré à la figure 2. Ces perforations peuvent être réalisées par exemple par découpe laser dans la paroi. Bien entendu, d'autres techniques de réalisation de perforations pourraient être utilisées. Grâce à l'utilisation des techniques laser, il est possible d'obtenir des perforations ayant une dimension minimale de 10 pm. Par ailleurs, ces perforations 12 ont une dimension maximale de 150 pm, de manière à maintenir à l'intérieur du logement les ovocytes et/ou embryons dont les dimensions sont de l'ordre de 150 pm. Dans l'exemple de réalisation de la figure 2, les perforations 12 sont de forme circulaire, et ont de préférence un diamètre compris entre 40 et 75 pm. Ce diamètre peut être égal de manière nullement limitative à 50 pm. Dans ce mode de réalisation dans lequel le logement est de forme cylindrique allongée, la paroi comprend au moins une, et dans ce mode de réalisation, plusieurs séries de perforations 12 alignées suivant la direction longitudinale du logement 11. Ces séries de perforations sont disposées parallèlement les unes aux autres et les perforations 12 sont disposées en quinconce. De préférence, la paroi du logement 11 comporte des perforations 12 réparties uniformément dans toute la paroi cylindrique de telle sorte que le contact cellulaire avec le milieu intra-utérin peut être réalisé tout autour du logement 11. Les distances séparant les perforations les unes des autres sont comprises entre 20 et 200 pm, de telle sorte que la paroi du logement 11 est très perméable. Bien entendu, ce mode de réalisation n'est nullement limitatif, 5 notamment en termes de répartition des perforations, de forme et de dimension. A titre d'exemple, on a illustré sur la figure 3 un deuxième mode de réalisation de l'invention dans lequel le logement présente des perforations 12' de forme rectangulaire. Ces perforations peuvent présenter une largeur comprise entre 10 et 10 150 pm et, de préférence, égale à 75 pm et une longueur supérieure ou égale à 150 pm et éventuellement égale à la longueur du logement 11. Le logement étant de forme cylindrique allongée, les perforations rectangulaires 12' sont alignées suivant la direction longitudinale du logement. Dans ce mode de réalisation, la paroi comporte plusieurs séries de 15 perforations 12', les séries étant disposées parallèlement les unes aux autres et réparties uniformément dans la paroi du logement 11. La distance séparant les perforations 12' les unes des autres peut également être comprise entre 20 et 200 pm. Grâce au dispositif intra-utérin conforme à l'invention, il est à la fois 20 possible de maintenir les ovocytes et/ou les embryons dans le logement en forme de cage et de permettre en même temps un échange optimisé avec l'environnement de la cavité utérine. Bien entendu, de nombreuses modifications peuvent être apportées à l'exemple de réalisation décrit précédemment sans sortir du cadre de 25 l'invention. REVENDICATIONS 1. Dispositif intra-utérin récupérable comprenant un logement (11) adapté à contenir un ou plusieurs éléments choisis parmi le groupe comprenant un embryon, des gamètes mâles et/ou femelles, un ovocyte fécondé, un ovule non fécondé et une combinaison de ces éléments, ledit logement (11) ayant une paroi en matière biocompatible, caractérisé en ce que ladite paroi comporte une série de perforations (12, 12') de dimension suffisante pour permettre un contact cellulaire entre le milieu intra-utérin et le logement (11). 2. Dispositif conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que lesdites perforations (12, 12') ont des dimensions comprises entre 10 et 150 pm. 3. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les perforations (12, 12') ont des dimensions comprises entre 40 et 75 pm. 4. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lesdites perforations (12) sont circulaires, de diamètre compris entre 20 40 et 75 pm, et égal de préférence à 50 pm. 5. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lesdites perforations (12') sont de forme rectangulaire, de largeur comprise entre 10 et 150 pm et de longueur supérieure à 150 pm. 6. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 5, caractérisé 25 en ce que ledit logement (11) est de forme cylindrique allongée, ladite paroi comprenant au moins une série de perforations (12, 12') alignées suivant la direction longitudinale du logement (11). 7. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ladite paroi comporte plusieurs séries de perforations (12, 12') 30 alignées, lesdites séries étant disposées parallèlement les unes aux autres.10 8. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ladite paroi comporte des perforations (12) réparties uniformément dans ladite paroi et disposées en quinconce. 9. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 8, caractérisé 5 en ce que les distances séparant les perforations (12, 12') les unes des autres sont comprises entre 20 et 200 pm. 10. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ladite paroi est réalisée en un matériau biocompatible, du type polymère, céramique ou verre. 10 11. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ladite paroi est réalisée en un matériau de type élastomère. 12. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que ladite paroi est réalisée en un matériau biocompatible transparent. 13. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 9, caractérisé 15 en ce que ladite paroi est réalisée en un alliage de métal du type acier inoxydable, titane ou alliage de titane. 14. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que lesdites perforations (12, 12') sont réalisées par découpe laser dans ladite paroi. 20 15. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le logement a une forme cylindrique de longueur comprise entre 1 et 25 mm, et de préférence sensiblement égale à 10 mm et de diamètre intérieur compris entre 0,4 et 1,8 mm, et de préférence sensiblement égal à 0,8 mm. 16. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 15, caractérisé 25 en ce que ledit dispositif contient au moins un élément choisi parmi le groupe comprenant des gamètes males et/ou femelles, un ovocyte fécondé, un ovule non fécondé ou une combinaison de ces éléments. 17. Dispositif conforme à l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que ledit dispositif contient un ou plusieurs embryons. 30 18. Utilisation d'un dispositif intra-utérin conforme à l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que ledit dispositif intrautérin est chargé avec et/ou déchargé d'un ou plusieurs éléments choisis parmi le groupecomprenant un embryon, des gamètes mâles et/ou femelles, un ovocyte fécondé, un ovule non fécondé et une combinaison de ces éléments.