Brevet FR2890070A1 — publié le 20070302

R3 R2 s s (I) L'invention se rapporte à de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase, utiles dans le domaine de la pigmentation. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. La pigmentation de la peau humaine résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Ces derniers contiennent des organelles appelées mélanosomes, siège de la biosynthèse de mélanine. Ce sont les mélanosomes qui, après migration le long des dendrites, sont transférés des mélanocytes vers les kératinocytes. Les kératinocytes sont alors transportés à la surface de la peau au cours du processus de la différentiation de l'épiderme (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Les désordres de l'hyperpigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine, de nouvelles approches thérapeutiques dont le rationnel est basé sur l'inhibition de l'activité de la tyrosinase s'avèrent importantes à développer. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes, ce qui pourrait provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Il apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant à la fois une bonne efficacité et une bonne tolérance. La demande FR0504444 divulgue des composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant une structure monomérique thioimidazole. La demanderesse a découvert de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés dimères ayant une activité inhibitrice de la tyrosinase et une faible toxicité. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) io suivante: R3 R2 - NNOR S S RIO, R2 R3 (1) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle. Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle (tels que npropyle, i-propyle, c-propyle), butyle (tels que n-butyle, i-butyle, tbutyle), pentyle (tel que n-pentyle) ou hexyle (tel que n-hexyle). Par radical aryle, on entend un radical aromatique de type phényle, biphényle, ou naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridinyle, pyrimidyle, imidazole, triazole notamment, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bisubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. De préférence, le radical aryle est choisi parmi le radical phényle non substitué et le radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène ou une fonction nitro. De préférence, le radical aryle est le phényle, le 3,5-difluorophényle, 4-fluorophényle, 3-nitrophényle ou 4- nitrophényle. Par radical aralkyle, on entend un radical (CH2)n-aryle de type benzyle, phénéthyle ou naphtalèn-2-ylméthyle ou hétéroaromatique de type thiophènméthyle, pyridin-méthyle, pyrimidyl-méthyle notamment, éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. De préférence, le radical aralkyle est choisi parmi le radical benzyle non substitué, le radical benzyle substitué par au moins un atome d'halogène, et le radical 3- pyridin- méthyle non substitué. De préférence, le radical aralkyle est le benzyle, le 3,5-difluorobenzyle ou le 3-pyridin-méthyle. Par radical alkoxyle, on entend de préférence un radical contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore. Selon la présente invention, les composés de formule (1) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - R1 représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, notamment phényle, substitué ou non, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, notamment phényle, substitué ou non. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - RI représente un radical aralkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, notamment phényle, substitué ou non. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés 15 sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, notamment phényle, substitué ou non, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, notamment phényle, substitué ou non, ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous 25 sont respectées: - R1 représente un radical aryle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 2-[(1-Hydroxy-5-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-5-phenyl-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy-4phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-phenyl-1 H-imidazol-1-01 2-[(1Hydroxy-4-(3',5'-difluorophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-(3',5'difluorophényl)-1 H- imidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-1 Himidazol-2-yl)-dithio]-5-(4'-fluorophényl)-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-(4'-nitrophényl)1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-benzyloxy-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-benzyloxy1 H-imidazole 2-[(1-Méthoxy-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-1 Himidazole 2-[(1-((3'-Pyridine)methyloxy)-1 H-imidazol-2-yl)dithio]-1-((3'pyridine)methyloxy-1 H-imidazole 2-[(1-benzyloxy-4-phenyl-1 H-imidazol-2yl)-dithio]-1-benzyloxy-4-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Methoxy-5-phenyl-1 Himidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-5-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Methoxy-4phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-4-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1Methoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-4(5)-phenyl-1 Himidazole 2-[(1-Ethoxy-5-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-ethoxy-5phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]1-éthoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-4(5)-methyl-1 H-imidazol2-yl)-dithio]-1-ethoxy-4(5)-methyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-5-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-ethoxy-5-methyl-1 H-imidazole 2-[(1-Hydroxy4(5)-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-1-01 2[(1-(3',5'-Difluorobenzyloxy)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-3',5'Difluorobenzyloxy-1 H-imidazole 2-[(1-Hydroxy-4-(3'-nitrophényl)-1 Himidazol-2-yl)-dithio]-4-(3'-nitrophényl)-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy5-(3'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-5-(3'-nitrophényl)-1 Himidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-1- 01 La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés dimères de formule (I) ; ce procédé comprend la dimérisation en disulfure de monomères thiol (dérivés N-hydroxyimidazolethiols) par voie oxydative. Les dérivés N-hydroxyimidazolethiols (appelés monomères) sont obtenus selon le procédé décrit dans la demande FR0504444, procédé qui comporte les principales étapes suivantes: A. quand R1 est égal à H: 1. A un dérivé arylglyoxale, commercial ou obtenu selon les procédés connus, dans un solvant polaire sont additionnées successivement une solution de formaldéhyde aqueux à 37% puis une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine goutte à goutte à basse température. A cette température, une solution d'acide chlorhydrique est ajoutée goutte à goutte. Après avoir laissé le milieu réactionnel remonter à température ambiante et réagir pendant 2-72h, la suspension obtenue est filtrée. Le précipité séché correspond au mélange des deux tautomères du 4(5)-aryl-3-oxyimidazol-1-ol; 2. Le composé obtenu précédemment est traité à basse température par une alkyle thione a,a'-disubstituée telle que la tétraméthyl-1,3-cyclobutadithione, le tétraméthyl-1,3-cyclobutan-2-one-4thione ou l'adamantyle thione. Après quelques heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité comprend les isomères 4- et 5aryle. Le composé désiré est obtenu par chromatographie liquide sur gel de silice ou par recristallisation du précipité précédent. B. Quand R1 est différent de H: 1. A un dérivé arylglyoxale, commercial ou obtenu selon les procédés connus, dans un solvant polaire sont additionnées successivement une solution de formaldéhyde aqueux à 37% puis une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine goutte à goutte à basse température. A cette température, une solution d'acide chlorhydrique est ajoutée goutte à goutte. Après avoir laissé le milieu réactionnel remonter à température ambiante et réagir pendant 2-72h, la suspension obtenue est filtrée. Le précipité séché correspond au mélange des deux tautomères du produit désiré ; 2. Le dérivé obtenu à l'étape précédente est alkylé en présence d'une base et d'un agent alkylant; 3. Le dérivé précédent est réduit à l'aide d'un réducteur tel que le chlorure de titane en présence d'un acide minéral tel l'acide chlorhydrique ou un hydrure tel que le borohydrure de sodium dans un solvant organique à basse température; 4. Le dérivé précédent est traité au butyl lithium dans un solvant organique à très basse température puis mis en réaction avec du soufre S8. Le produit final est obtenu après purification. Par solvant polaire, on entend tout solvant dont la polarité est supérieure à celle de 35 l'acétone. Par solvant organique, on entend tout solvant autre que l'eau. Par agent alkylant on entend les dérivés trialkyloxonium, sulfate d'alkyle, halogénure d'alkyle notamment; Par basse température, on entend une température comprise entre -30 et 15 C. Par très basse température, on entend une température comprise entre -80 et -30 C. La dimérisation en disulfure des monomères thiol ainsi obtenus comporte les principales étapes suivantes: a) mettre en suspension le dérivé Nhydroxyimidazolethiol (monomère) dans une 10 solution aqueuse d'acide. Cette solution d'acide est notamment une solution d'acide nitrique (HNO3), ou d'acide sulfurique ou chlorhydrique, de préférence de concentration égale à 3N. De préférence, la solution d'acide est une solution d'acide nitrique. De préférence, la solution de monomère obtenue a une concentration égale à 15 0,5M; b) ajouter à la suspension obtenue en a), de préférence goutte à goutte, une solution d'oxydant de préférence choisi parmi le nitrite de sodium, un hydroperoxyde, un peroxyde tel que le peroxyde d'hydrogène, et I'hypochlorite de sodium, dans le même acide que celui utilisé en a). Cette solution est de préférence une solution de nitrite de sodium dans HNO3, de concentration égale à celle du monomère dans l'acide, de préférence 0,5M; c) agiter le mélange, jusqu'à obtention d'un précipité. De préférence, le mélange se fait à température ambiante et pendant un temps compris entre 5 et 22 heures; d) le précipité obtenu en c) est filtré puis rincé avec de l'eau; e) afin d'augmenter la pureté, le précipité obtenu en d) est éventuellement recristallisé dans un solvant polaire de type alcool, tel que l'éthanol, le méthanol, I'isopropanol, de préférence le méthanol, et filtré à nouveau pour obtenir le dimère correspondant de formule (I). Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 25 C. Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices de la tyrosinase. Cette activité est mesurée dans un test enzymatique par la constante d'inhibition IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Par inhibiteur de la tyrosinase, on entend selon l'invention tout composé présentant une constante d'inhibition vis-à-vis des enzymes tyrosine hydroxylase et DOPA oxydase inférieure ou égale à 500 pM, dans un test enzymatique tel que décrit dans l'exemple 6. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition inférieure ou égale à 100 pM, et avantageusement inférieure ou égale à 10 pM. La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus à titre de médicament. Les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus peuvent notamment être utilisés comme agents dépigmentants. Les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique 20 comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Par support physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I). L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. to Par voie orale, la composition peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise 25 entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant 5 au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement. L'invention a également pour objet l'utilisation, notamment cosmétique, d'un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition dépigmentante. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que I'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la super oxyde dismutase, I'Ubiquinol; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 6-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que I'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Exemple 1: Préparation du 2-f(1-Hydroxy-5-phenyl-lH-imidazol-2-yl)dithiol-5-phenyl-1 H-imidazol-1-ol a) Préparation du 1-Hydroxy-5-phenyl-1, 3-dihydroimidazole-2-thione Ce composé est obtenu conformément à l'exemple 17 de la demande FR0504444: 78,3g (0.444 mol) du composé 3hydroxy-5-phényl-imidazole-N-oxide sont suspendus dans 1,51 d'acétate d'éthyle. On ajoute à froid (10 C) une solution de 201,8 g (1,111 mol) de tetraméthyl-1,3-cyclobutane-2-one-4-thione dans 470 mL d'acétate d'éthyle, et on laisse revenir le mélange réactionnel hétérogène rougeâtre à température ambiante. Après agitation pendant 3 jours à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec 2x200 ml d'acétate d'éthyle. 37 g de la poudre jaune ainsi obtenu (77,67 g, 91 %, mélange des deux isomères 73/27). Par trituration répétitive dans du méthanol, 39 mg (3,9 %) du composé 1hydroxy-5-phényl-1,3-dihydroimidazole-2-thione avec une pureté d'environ 95 % ('H-RMN, DMSO- d6i 300 MHz, isomériquement pure) sont obtenus à partir de 1,0 g d'un mélange d'isomères (50/50) sous forme de poudre jaune. b) Préparation du 2-f(1-Hydroxy-5-phenyl-1H-imidazol-2-vl)-dithiol-5phenyl-1H-imidazol-1-ol Dans un ballon de 100ml, 1,2g (6,24mmoles) de composé 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sont mis en suspension dans 12,5ml d'HNO3 (3N). On y ajoute la solution de nitrite de sodium. Le mélange réactionnel, devenu jaune et opaque, est agité 6h30 à température ambiante pour conduire à 1,15g (91%) du produit attendu. pF ( C) : 178 (décomposition). 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 (ppm) = 7,45 (t, 2H, J=6Hz); 7,55 (t, 4H, J=6Hz); 7,9 (d, 2H, J=6Hz); 8,05 (s, 2H). SM (électrospray) : m/z (%) = 383 (MH+). Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane, 8/2+1% acide tri-fluoro-acétique (TFA) : 0,29. s,s Exemple 2: Préparation du 2-I(1-Hvdroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-2-vl)dithiol-4- phenyl-1H-imidazol-1-ol a) Préparation du 1-Hydroxy-4-phenyl-1, 3-dihydroimidazole-2-thione Ce composé est obtenu conformément à l'exemple 16 de la demande FR0504444: Le mélange des deux isomères obtenus à l'exemple 1 a) est recristallisé dans un mélange Io de THF (500 mL) et d'heptane (150 mL). On obtient 17,06 g de l'isomère 1-hydroxy-4phényl-1,3-dihydroimidazole-2-thione pur et 15,53 g d'un mélange 1hydroxy-4(5)-phényl-1,3-dihydroimidazole-2-thione (50/50) après évaporation du filtrat. b) Préparation du 2-((1-Hydroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithiol-4phenyl-1 H-imidazol-15 1-ol Dans un ballon, 0,482g (2,51mmoles) de composé 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione sont mis en suspension dans 5ml d'une solution aqueuse d'HNO3 (3N) afin d'obtenir une concentration de 0,5M. On ajoute goutte à goutte 2,5m1 d'une solution à 0, 5M de nitrite de sodium (léq) dans HNO3 (3N). Le mélange réactionnel est agité 6h à température ambiante pour conduire au dimère (60%) sous forme d'un solide jaune. pF ( C) : 180 (décomposition). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) : 8 (ppm) = 7,3 (t, 2H, J=8Hz); 7,4 (t, 4H, J=8Hz); 7,8 (d, 4H, J=8Hz); 8,3 (s, 2H). SM (électrospray) : m/z (%) = 381 (M-H)". Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 80/19/1) : 0,43. Rf (SiO2, acétate d'éthyle/TFA, 99/1) : 0,54. OH Exemple 3: Préparation du 2-f(1-Hydroxy-4-(3',5'-difluorophényl)-1Himidazol-2-yl)-dithiol-4-(3', 5'-difluorophényl)-1 H-imidazol-1-ol a) Préparation du 1-Hvdroxv-4-(3',5'-difluorophenvl)-1,3-dihvdroimidazole-2thione 1) Préparation du 3, 5-difluorophényl glyoxal 8,954g (80,21 mmoles) de dioxyde de Sélénium et 4,88g de sable de Fontainebleau sont 10 mis en suspension dans 32m1 de THF et 3,5-difluoroacétophénone sont ajoutés par portion. Le mélange est porté au reflux pendant 2 jours. Le mélange est filtré sur célite, rincé à l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé. Le produit brut est recristallisé dans l'eau pour conduire à 4,79g du glyoxal correspondant (31,7%). 2) Préparation du N-oxyde imidazole A une solution de 4,70g (0,025 moles) de 3,5-difluorophényl glyoxal dans 12m1 de méthanol et 2,80ml (1,5eq.) d'une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau sont ajoutés goutte à goutte à 5 - 10 C, une solution de 3,82g (0,0549moles) d'hydroxylamine chlorhydrate dans 4,6mL d'eau. A la fin de l'addition, 0,49mL de HCI concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après 4 jours d'agitation, le mélange réactionnel hétérogène est placé dans un bain de glace, filtré sur Célite en rinçant avec 100m1 de méthanol. On ajoute à 5 C, de la soude concentrée jusqu'à pH = 5. Après agitation pendant 30 min. à froid, le précipité formé est filtré et rincé d'abord avec 20 ml d'eau froide, puisavec 20 ml de méthanol froid et 20m1 d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 3,78g (71,3%) du composé cyclique, sous la forme d'un solide blanc. 3) Préparation du 1-Hydroxy-4-(3',5'-difluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole2-thione Selon le mode opératoire général, décrit dans la demande FR0504444, le composé obtenu précédemment est traité à basse température par une alkyle thione a,a'-disubstituée telle que la tétraméthyl-1,3cyclobutadithione, le tétraméthyl-1,3-cyclobutan-2-one-4-thione ou l'adamantyle thione. Après quelques heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité comprend les isomères 4- et 5-(3',5'difluorophenyl). On obtient ainsi, à partir de 3,78g (17,8 mmol) du composé obtenu en 2) dans 78 mL de méthanol, après 21 heures d'agitation, un précipité. On effectue l'extrait sec (solide blanc) d'un prélèvement, qui nous indique par RMN que l'on a un mélange pur d'isomères (50/50). Le rendement de la réaction est de 97%. Le précipité formé dans le mélange réactionnel est filtré pour donner 1, 23g du composé désiré sous la forme d'un solide blanc. pF ( C) : 209-210. 11-1-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm) 7,15 (tt,1 H, J=9Hz, J=2Hz); 7,45 (dd, 2H, J=9Hz, J=2Hz); 8,0 (s, 1H); 11,7-12,0 (petit monticule pouvant être NH ou -OH) ; 12,8 (sI, 1H, - NH ou -OH). 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz) 8 (ppm) 102,6; 107,1; 116,2; 122,1; 131,5; 158, 6; 163,1. MS (électrospray): m/z (%) = 229 (MH+). Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane, 80/20 + 1% TFA) : 0,64. Rf (SiO2, dichlorométhane/méthanol, 90/10) : 0,47. HN /N r OH S b) Préparation du 2-f(1-Hydroxv-4-(3',5'-difluorophénvl)-1H-imidazol-2-vl) -dithiol-4-(3', 5'-25 difluorophényl)-1 H-imidazol-1-ol Dans un ballon, 0, 994g (4,36mmoles) de 1-Hydroxy-4-(3',5'-difluorophenyl)-1,3dihydroimidazole-2-thione sont mis en suspension dans 8,70m1 d'une solution aqueuse d'HNO3 (3N) afin d'obtenir une concentration de 0,5M. On ajoute goutte à goutte 4,35ml d'une solution à 0,5M de nitrite de sodium (1éq) dans HNO3 (3N). Le mélange réactionnel est agité 5h à température ambiante pour conduire à 0,950mg (96%) du dimère attendu sous la forme d'un solide jaune. pF ( C) : 190 (décomposition). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) : â (ppm) = 7,1 (m, 2H); 7,4 (d, 4H, J=7Hz); 8,37 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO, 376 MHz) : 5 (ppm) -110 (s) SM (électrospray) : m/z (%) = 453 (M-H)-. Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 50/49/1) : 0,38. Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 40/59/1) : 0,33. Exemple 4: Préparation du 2-f(1-Hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-1H-imidazol-2vl)-dithio]-5-(4'-fluorophényl)-1 H-imidazol-1-0l a) Préparation du 1Hydroxy-5-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione 1) Préparation du 4-fluorophénylglyoxal 47,60g (0,4290 moles) de dioxyde de Sélénium et 30g de sable de Fontainebleau sont mis en suspension dans 158ml de dioxane et 52m1 d'eau. Le mélange est porté à 40 C jusqu'à dissolution du réactif. 56,44g (0,4086 moles) de 4-fluoroacétophénone sont ajoutés au goutte à goutte. Le mélange est porté au reflux pendant 6 h, puis agité une nuit à température ambiante. Le mélange est filtré sur célite, rincé à l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé. Le produit brut est recristallisé dans l'eau. Le solide obtenu est lavé au cyclohexane pour conduire à 54,79g du glyoxal correspondant (79%). 2) Préparation du N-oxyde imidazole A une solution de 51,05g (0,3 moles) de 4-fluorophényle glyoxal dans 75m1 de méthanol et 33,5m1 (1,5eq.) d'une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau sont ajoutés goutte à goutte à 5 - 10 C, une solution de 41,69g (0.6 moles) d'hydroxylamine chlorhydrate dans 51 ml d'eau. A la fin de l'addition, 5,9ml de HCI concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après agitation pendant 20h, le mélange réactionnel hétérogène est dissous dans 120m1 de méthanol et filtré sur Celite. On ajoute, à 5 C, 66m1 de soude concentrée jusqu'à pH 5. Après agitation pendant 30 min. A froid, le précipité formé est filtré et rincé d'abord avec 70ml d'eau froide, puis avec 50m1 de méthanol froid et 100m1 d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 56,09g (96 %) du composé désiré. 3) Préparation du 1-Hydroxy-5-(4'fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2thione Selon le mode opératoire général, décrit dans la demande FR0504444, le composé obtenu précédemment est traité à basse température par une alkyle thione a,a'-disubstituée telle que la tétraméthyl-1,3cyclobutadithione, le tétraméthyl-1,3-cyclobutan-2-one-4-thione ou l'adamantyle thione. Après quelques heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité comprend les isomères 4- et 5-(4'fluorophenyl). On obtient ainsi, à partir de 5g (25,75 mmol) du composé obtenu en 2) dans 110ml de méthanol, 4,56g (84%) d'un mélange d'isomères (62/38) sous la forme d'un solide rose. Par recristallisation dans un mélange THF/heptane (8/2), 1,47g (43%) du composé désiré, sous forme d'un solide blanc, est obtenu à partir de 3, 42g du produit brut. pF ( C): 197,0 198,0. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 (ppm) 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,25 (td, 2H); 7,7 (m, 2H); 11,6 (st, 1H, -OH ou NH); 12,3 (si, 1H, -OH ou NH). 13C-RMN (DMSO-d6, 75,5 MHz) 6 (ppm) 109,0; 115,4; 115,7; 124,0; 127,1; 128,4; 128,6; 157,9; 160,0; 163,2. MS (électrospray): m/z (%) = 233,3 (M+Na)+; 211,3 (M+H)+. Rf (RP-Nitrile, acétate d'éthyle/cyclohexane, 50/50): 0,38. Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane, 50/50): 0,55. HN s b) Préparation du 2-1(1-Hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-1 H-imidazol-2-yl)dithiol-5-(4'-fluorophényl)-1 H-imidazol-1-ol Dans un ballon, 0,56g (2, 7mmoles) de composé 1-Hydroxy-5-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2thione sont mis en suspension dans 5ml d'une solution aqueuse OH d'HNO3 (3N) afin d'obtenir une concentration de 0,5M. On ajoute goutte à goutte 2,5m1 d'une solution à 0,5M de nitrite de sodium (1éq) dans HNO3 (3N). Le mélange réactionnel est agité 20h à température ambiante. Le précipité jaune obtenu est filtré, rincé avec de l'eau, repris dans du méthanol, filtré à nouveau, et enfin repris dans un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle/éthanol (AcOEt/EtOH) à reflux pendant quelques instants et filtré pour obtenir 275mg (46%) du dimère attendu sous la forme d'un solide jaune. pF ( C) : 192 (décomposition). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) : 8 (ppm) = 7,4 (t, 4H, J=8Hz); 7,9 (t, 4H, J=8Hz); 8,0 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO, 376 MHz) : 8 (ppm) -112 (s) SM (électrospray) : m/z (%) = 417 (M-H)". Rf (SiO2, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 80/19/1) : 0,27. Rf (SiO2, acétate d'éthyle/TFA, 99/1) : 0,45. s s Exemple 5: Préparation du 24(1-Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1H-imidazol-2yl)-dithiol-4-(4'-nitrophénvl)-1 H-imidazol-1-0l a) Préparation du 1hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Le composé est obtenu conformément à l'exemple 21 de la demande FR0504444: 1) Préparation du 4(5)-4'-nitrophényl-3-hydroxy-imidazole-1-oxyde A la solution de 53,53 g (0.27 mol) de 3-nitrophénylglyoxal hydrate dans 63 mL de méthanol et 30 mL (0,407 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau sont ajoutés goutte à goutte à 5 - 10 C une solution de 37,7 g (0.54 mol) d'hydroxylamine chlorhydrate dans 46 mL d'eau. A la fin de l'addition, 5,35 mL d'acide chlorhydrique concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante Après agitation pendant 72h, le mélange réactionnel hétérogène est dissous dans 1,21 de méthanol et filtré sur célite. On ajoute à 5 C 60 rnL de soude NaOH concentrée ( > pH = 5). Après agitation pendant 30 min. à froid, le précipité formé est filtré et rincé d'abord avec 70 mL d'eau froide, puis avec 60 mL de méthanol froid et 110 mL d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 48,54 g (81 %) du composé désiré sous forme de poudre jaune-orange. 1H-RMN (DMSO-d6/DCI, 300 MHz) :8 (ppm) = 8,12 (d, J 9 Hz, 2H); 8,34 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,55 (d, J = 2 Hz, H-4/5); 10,01 (d, J = 2 Hz, H-1). 2) Introduction du soufre Selon le mode opératoire général, on obtient à partir de 5g (22,6 mmoles) du composé précédent dans 75 mL de méthanol 4, 66 g (87%) d'un mélange d'isomères (50/50[10]) sous forme de solide orange. 3) préparation du 1-hydroxy-4-(4' nitrophényl)-1,3-dihydroimidazole-2thione Par recristallisation répétitive dans du méthanol, 0,30 g (8%) du composé 1-hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione sont obtenus à partir de 3,28 g du produit brut sous forme de solide jaune. pF ( C) : 202,5 204,0. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 (ppm) = 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,14 (s, 1H, H-5); 8,22 20 (d, J = 9 Hz, 2H); 11,93 (si, 1H, -OH ou NH); 12,91 (si, 1H, -OH ou NH). 13C-RMN (DMSO-d6, 75,5 MHz) : â (ppm) = 117,2; 121,9; 124,3; 134,2; 145,7; 159,1. SM (éléctrospray) : m/z (%) = 473 (2M-Hy; 236 (M-H)". Rf (RP-Nitrile, acétate d'éthyle/cyclohexane, 50/50) : 0,54. Rf (C18r acétonitrile/eau, 90/10) : 0,81. b) Préparation du 2-j(1-Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)dithiol-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-1-ol Dans un ballon, 0,55g (2, 3mmoles) de composé 1-Hydroxy-4-(4'-nitrophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2thione sont mis en suspension dans 6,5m1 d'une solution aqueuse d'HNO3 (3N) afin d'obtenir une concentration de 0,5M. On y ajoute aux gouttes à gouttes 2,5m1 d'une solution à 0,5M de nitrite de sodium (1éq) dans HNO3 (3N). Le mélange réactionnel est agité 22h à température ambiante. Le précipité jaune obtenu est filtré, rincé avec de l'eau, repris dans du méthanol et filtré à nouveau pour obtenir le dimère (98%) attendu sous la forme d'un solide jaune. pF ( C) : 151 (décomposition). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) : (ppm) = 8,0 (d, 2H, J=8Hz); 8,2 (d, 4H, J=8Hz); 8,5 (s, 2H). SM (électrospray) : m/z (%) = 471 (M-H)". 0,33. Rf (Alumine, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 80/19/1) : Rf (Alumine, acétate d'éthyle/cyclohexane/TFA, 60/39/1) : 0,18. NOZ EXEMPLE 6: Test d'inhibition de l'activité tvrosinase L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en LDOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aSMH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de CO2. Elles sont trypsinées, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 0' cellules/mi en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 Igepal 1%) et la suspension est soniquée pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 25 pI. Chaque puits contient: - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 pM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 2.5% dimethylformamide) - 5 pI d'inhibiteur dilué en DMSO 02N - 5p1 de lysat cellulaire dilué au'/ en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience: contrôle 100% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5p1 de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5p1 de phénylthiourée à 300 pM en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Nom MOLSTRUCTURE Tyrosine hydroxylase/ Dopa oxydase IC50 (pM) Composé NYN--OH 1.2095 Exemple 1 s, s HO-N/\\N Composé F 0.4279 exemple 4 N Y N O H HO- N N _ F Ces résultats montrent que les composés de formules (I) ont une bonne activité 5 inhibitrice de la tyrosinase. EXEMPLE 7: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés 10 selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0, 010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Glycérine 0,500 g -Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g 10 -Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 1 - Oléate d'éthyle (b) Composition - Composé de l'exemple 5 - Polyéthylène glycol - Solution de NaCl à 0.9% C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 4 30 - Vaseline blanche codex (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 1 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires 35 et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) qsp 0,002 g gs10g 0.05 % 20% qs 100 0,300 g 100 g 0,100 g 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (c) Lotion - Composé de l'exemple 4 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g 2890070 25 REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: R3 R2 NN,ORi S S RIO, ) R2 R3 (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, 15 propyle, butyle, pentyle, et hexyle. 3. Composés selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisés par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle, biphényle, naphtyle, hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridinyle, pyrimidyle, imidazole, triazole, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle, phénéthyle, naphtalén-2-ylméthyle ou hétéroaromatique de type thiophènméthyle, pyridin-méthyle, pyrimidyl-méthyle éventuellement mono ou bisubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 5. Composés selon la revendication 3 ou 4, caractérisés par le fait que les radicaux alkoxyles sont choisis parmi les radicaux contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 6. Composés selon la revendication 3 ou 4, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est un atome de fluor, de brome ou de chlore. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins 20 l'une des caractéristiques suivantes: - R1 représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle substitué ou non, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle substitué ou non. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes: - RI représente un radical aralkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle substitué ou non. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes: - RI représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle substitué ou non ou un 35 radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle substitué ou non ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes: - R1 représente un radical aryle, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par: 2-[(1Hydroxy-5-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-5-phenyl-1 H-imidazol-1-cl 2[(1-Hydroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-phenyl-1 H-imidazol-1ol 2-[(1-Hydroxy-4-(3',5'-difluorophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4(3',5'-difluorophényl)-1 H- imidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy-5-(4'fluorophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-5-(4'-fluorophényl)-1 H-imidazol1-ol 2-[(1-Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-(4'nitrophényl)-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-benzyloxy-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]1-benzyloxy-1 H-imidazole 2-[(1-Méthoxy-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1methoxy-1 H-imidazole 2-[(1-((3'-Pyridine)methyloxy)-1 H-imidazol-2-yl)dithio]-1-((3'-pyridine)methyloxy-1 H-imidazole 2-[(1-benzyloxy-4-phenyl1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-benzyloxy-4-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1Methoxy-5-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-5-phenyl-1 Himidazole 2-[(1-Methoxy-4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-methoxy-4phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Methoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]1-methoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-5-phenyl-1 H-imidazol-2yl)-dithio]-1-ethoxy-5-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-4(5)-phenyl-1 Himidazol-2-yl)-dithio]-1-éthoxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy4(5)-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-ethoxy-4(5)-methyl-1 H-imidazole 2-[(1-Ethoxy-5-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-1-ethoxy-5-methyl-1 Himidazole 2-[(1-Hydroxy-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4(5)phenyl-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-(3',5'-Difluorobenzyloxy)-1 H-imidazol-2yl)-dithio]-3',5'-Difluorobenzyloxy-1 H-imidazole 2-[(1-Hydroxy-4-(3'nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-4-(3'-nitrophényl)-1 H-imidazol-1ol 2-[(1-Hydroxy-5-(3'-nitrophényl)-1 H-imidazol-2-yl)-dithio]-5-(3'nitrophényl)-1 H-imidazol-1-ol 2-[(1-Hydroxy-4-(4'-nitrophényl)-1 Himidazol-2-yl)-dithio]-4-(4'-nitrophényl)-1 H-imidazol-1 - of 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 à titre de médicament. 13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 comme agents dépigmentants. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) mettre en suspension le dérivé N-hydroxyimidazolethiol dans une solution aqueuse d'acide; b) ajouter à la suspension obtenue en a) une solution d'oxydant dans le même acide que celui utilisé en a); c) agiter le mélange, jusqu'à obtention d'un précipité ; d) le précipité obtenu en c) est filtré puis rincé avec de l'eau, e) éventuellement, le précipité obtenu en d) est recristallisé dans un solvant polaire et filtré à nouveau pour obtenir le dimère correspondant de formule (I). 15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'une composition destinée au traitement d'au moins un désordre choisi parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes. 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'une composition dépigmentante. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 19. Composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la concentration 10 en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 01% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 20. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une 15 quelconque des revendications 1 à 11. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 22. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 20 ou 21 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement.