Brevet FR2897061A1 — publié le 20070810

DÉRIVÉS DE N-HETEROARYL-CARBOXAMIDES TRICYCLIQUES CONTENANT UN MOTIF BENZIMIDAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE L'invention se rapporte à des dérivés de N-hétéroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. L'invention a pour objet des composés dérivés de N-hétéroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, qui présentent une activité antagoniste ou agoniste in 10 vitro et in vivo pour Nes récepteurs de types TRPV1 (ou VR1). L'invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) R2 R1 P ' H (I) R3 15 dans laquelle A représente, avec la liaison C-N du motif benzimidazole auquel il est fusionné, un hétérocycle monocyclique ou un hétéroaryle monocyclique de 4 à 7 chaînons, 20 contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N, y compris l'atome d'azote du motif benzimidazole ; P représente un hétérocycle bicyclique ou hétéroaryle bicyclique à 8-, 9-, 10- ou 11 chaînons, comprenant de 1 à 6 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S ; 25 à la condition que, lorsque A représente un hétérocycle saturé à 7 chaînons, P est différent du groupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane et du groupe 1-benzopyran-2- one ; R, représente de 1 à 4 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un 30 atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe oxo, thio, C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, C,-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-thio, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(0)-C,-C3-alkylène-C3-C,-cycloalkyle, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3-alkylène-S(0)2-, SO2NR4R5, NR6C(0)R,, NR6SO2R8 , R4R5NC(0)-C,-C3-alkylène, aryle, hétéroaryle, aryl-C,-05- alkylène, hétéroaryl-C,-05-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio, lesdits groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, nitro, cyano, NR4R5, R4R5N- C,-C3-alkylène ; à la condition que lorsque R, est attaché à un atome d'azote de P, alors R, est différent d'un atome d'halogène, d'un groupe oxo, thio, cyano, nitro, NR4R5, C1-C6-thioalkyle, thioaryle, thiohétéroaryle, C,-C6-alcoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, - NR6COR, et -NR6SO2R8 ; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C,-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle ou C1-C6- alcoxy ; R3 représente de 1 à 3 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylénoxy, lorsque R3 est porté par un atome de carbone ; ou représente de 1 à 2 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C(0)-, C,-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6- fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-S(0)2-, C,-C6-alkyle-O-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-O-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-O-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-O-C(0)-, aryle-O-0(0)- , hétéroaryl-O-C(0)- , lorsque R3 est porté par un atome d'azote ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle- C,-05-alkylène ou aryle ; ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(0)-, C,-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-; R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-, aryle-C,-C6-alkylène- ou aryle ; R8 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-, aryle-C,-C6-alkylène- ou aryle. Dans les composés de formule générale (I) : - le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A peuvent être sous forme oxydée (S(0) 20 ou S(0)2) ; -le ou les atomes d'azote peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde). Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 25 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. 35 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie 30 de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode Ct-CZ, : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7 ; par exemple C1-C3 est une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, 10 pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; 15 un cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 20 un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 25 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; un hétérocycle : un groupe mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 17 chaînons, comprenant de 1 à 8 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétérocycle monocyclique, on peut citer les groupes azétidinyle, 30 pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, dihydro-oxazolyle, dihydrothiazolyle, dihydroimidazolyle, dihydropyrrolyle ou tétrahydropyridinyle . A titre d'exemples d'hétérocycle bicyclique, on peut citer les groupes indolinyle, isoindolinyle, dihydrobenzofuranyle, dihydrobenzothiophényle, 35 dihydrobenzoxazolinyle, dihydroisobenzofuranyle, dihydrobenzimidazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, dihydrobenzoxazinyle, 4 benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenzazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[1,4]thiazépinyle . A titre d'exemples d'hétérocycle tricyclique, on peut citer les groupes dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazolyle, dihydropyrrolo[1,2-a]benzimidazolyle, tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazolyle ou dihydrothiazolo[1,2-a]benzimidazolyle; un hétéroaryle : un groupe mono-, bi- ou tricyclique aromatique de 5 à 14 chaînons contenant de 1 à 8 hétéroatomes choisis parmi 0, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ou quinoxalinyle . A titre d'exemples d'hétéroaryle tricyclique, on peut citer les groupes pyrido[1,2- a]benzimidazolyle, thiazolo[1,2-a]benzimidazolyle ou imidazo[1,2-a]benzimidazolyle; oxo signifie =0 thio signifie =S Parmi les composés de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (II) R3 R1 dans laquelle X représente un atome de carbone ou un atome d'azote ; lesdits X étant identiques ou différents entre eux et le nombre de X = N n'étant pas supérieur à 2 ; R,, R2, R3, Y et A étant tels que définis dans la formule générale (I) ; R, pouvant être lié 5 au motif à 5 ou 6 éléments du bicycle. Parmi les composés de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés de formule (III) R3 Rab dans laquelle Ria représente un ou plusieurs atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe 10 Ci-C6-fluoroalkyle ; Rib représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-Ci-C6-alkylène- ou hétéroaryl-Ci-C6-alkylène-, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes ou atomes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle; 15 R2, R3, A, X et Y étant tels que définis dans la formule générale (Il). Parmi les composés de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (IV) : RI H NùW Y 20 dans laquelle W est un hétérocycle tricyclique ou un hétéroaryle tricyclique choisi parmi : R2 R2 R2 R2 R2 R2 R3 R3 R2 R2 R2 R3 R,, R2, R3, P et Y étant tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (V) RI --f-- P ' H N R3 (V) Y NA 10 dans laquelle R,, R2, R3, A, P et Y sont tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (V) dans laquelle 15 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle ; R,, A, P et Y étant tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué 20 par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois R, et/ou R2 et/ou R3, et/ou A, et/ou P et/ou Y sont tels que définis dans les groupes ci-dessus. R2 On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma général 1 qui suit : Schéma 1 R2 R1 R2 R3 R3 RI B = C1-C6-alcoxy : AlMe3 (I) Y = O, B = OH : SOCl2 puis amine VII ou agent de couplage En partant de composés de formule générale (VI) dans laquelle B représente un groupe C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylénoxy, aryl-C1-C3-alkylénoxy, les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (VI) avec un amidure du composé de formule générale (VII), dans laquelle A est tel que défini dans la formule générale (I) ci-dessus, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure d'aluminium du composé de formule générale (VII) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (VII). En partant de composés de formule générale (VI), dans laquelle B représente un groupe hydroxy, la fonction acide carboxylique peut préalablement être transformée en halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide par action, par exemple, du chlorure de thionyle, au reflux d'un solvant tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Le composé de formule générale (I) est alors obtenu par réaction des composés de formule générale (VI), dans laquelle B représente un atome de chlore, avec le composé de formule générale (VII), en présence d'une base telle que la triéthylamine ou le carbonate 9 de sodium. Alternativement, les composés de formule générale (VI), dans laquelle B représente un groupe hydroxy, peuvent être couplés avec les composés de formule générale (VII) en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme du métier, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide. Dans le schéma 1, les composés de formule générale (VI) et (VII) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (par exemple : R.S. Begunov et al Russian J. Org. Chem. 2004, 40(11), 1740-1742 ; V.M. Reddy et al J. Indian Chem. Soc. 1984, (111), 89-91; K.V.B. Rao et al Eur.J. Med. Chem. 1981, 16(1), 35-38 ; R.J. North et al J.Het.Chem. 1969, 6, 655; A.R. Freedman et al J.Het.Chem., 1966, 3(3), 257). Les composés de formule générale (VI) ou (I), C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe alkyle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium ou le fer, réalisée sur les composés de formules générales (VI) ou (I) correspondants, substitués par un atome d'halogène, tel qu'un chlore, en présence par exemple d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'un halogénure d'alkylzinc, selon les méthodes décrites dans la littérature (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892) par exemple, ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (VI) ou (I), C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe cyano, aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formule générale (VI) ou (I) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, en présence de cyanure de triméthylsilyle ou d'acide arylboronique ou d'acide hétéroarylboronique, ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier. Les composés de formule générale (VI) ou (I), dans laquelle P est N-substitué par un substituant R, correspondant à un groupe aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le cuivre, réalisée sur les amines de formule générale (VI) ou (I) correspondante, en présence d'un halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle, selon la méthode de Buchwald (S.L. Buchwald et al J Am Chem Soc 2002, 124, 11684), ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (VI) C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR5SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (VI) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, par réaction de couplage respectivement avec une amine, un amide ou une sulforiamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (VI) substitués par un groupe C(0)NR4R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (VI) correspondants substitués par un groupe cyano, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (VI) substitués par un groupe -S(0)-alkyle ou -S(0)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (VI) ou (I) correspondants, substitués par un groupe thioalkyle, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (VI) ou (I), substitués par un groupe NR4R5, NR6COR, ou NR6SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (VI) ou (I) correspondants, substitués par un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (VI) ou (I), substitués par un groupe SO2NR4R5 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (VI) dans laquelle Y représente S peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) ou (VI) correspondants dans lesquels Y représente O, avec un réactif tel que le réactif de Lawesson. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (Vila) ou (Vllb). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). (VIIb) L'amine (Vila) peut être préparée par réduction d'un précurseur nitro correspondant, décrit dans la littérature (R.J. North et al J.Het.Chem. 1969, 6, 655), par 5 exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou selon tout autre méthode, de réduction d'un groupe nitro en amine, connue de l'homme du métier. L'amine (Vllb) peut être préparée selon le schéma 2 ci-après : 10 Schéma 2 (X) (VIIb) Me Un procédé permettant de préparer l'amine (Vllb), sous sa forme racémique, 15 consiste, dans une première étape, à substituer la 2-fluoro-5-nitroaniline (IX) par la 2-méthyl-pyrrolidine racémique (X). Cette réaction s'effectue, par exemple, en chauffant sans solvant les deux réactifs. Le produit d'addition (XI), ainsi obtenu, est ensuite cyclisé en hétérocycle (XII) en présence d'un réactif tel que l'acide trifluoroacétique et d'un réactif tel que le peroxyde d'hydrogène, la réaction étant réalisée en solution dans un 20 solvant tel que le dichlorométhane. Le groupe nitro du composé (XII) est ensuite réduit pour donner l'amine (VI lb) par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par tout autre méthode, de réduction d'un groupe nitro en amine, connue de l'homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux des tableaux 1 et 2. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple I (Composé N Vlla) 6-amino-2,3-dihydro-1 H-imidazo[1,2-a]benzimidazole On ajoute sous argon, à une solution fortement agitée de 2,7 g (13,22 mmoles) de 6-nitro-2,3-dihydro-1 H-imidazo[1,2-a]benzimidazole (R.J. North et al J.Het.Chem. 1969, 6, 655) dans 100 mL de méthanol, 1 g de palladium sur charbon 10%. On ajoute, au mélange réactionnel, 15 g (0,23 mole) de formiate d'ammonium et la suspension est ensuite agitée pendant 12h. On recueille par filtration un solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane û méthanol). On obtient 0,82 g du produit attendu sous forme d'un solide gris après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 235-236 C R.M.N. 1H (DMSO D6), S (ppm): 3,89 (m, 4H) ; 4,38 (m, 2H) ; 6,18 (dxd, 1H) ; 6,46 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1 H) ; 6,73 (d, 1H); On utilise ce composé Vlla en tant qu'intermédiaire pour la préparation du composé N 12 du tableau 1, selon le procédé décrit précédemment pour la préparation des 25 composés de formule générale (I). Exemple II (Composé N Vllb) 6-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole 30 VI I Ib-1 2-(2-méthyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitroaniline On ajoute, dans un réacteur à vis, 5 g (32,03 mmoles) de 2-fluoro-5-nitroaniline et 4,9 mL (48,04 mmoles) de 2-méthyl-pyrrolidine. Le réacteur est fermé et le mélange est chauffé à 100 C pendant 5 h. Après refroidissement, le mélange est repris avec 100 mL d'eau et 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est séparée, lavée avec 50 mL d'une 35 solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le produit résultant est utilisé tel quel dans la suite de la réaction. Vllb-2 2,3-dihydro-1-méthyl-6-nitro-1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole On ajoute, goutte à goutte, 2 mL (22,6 mmoles) d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 35% sur une solution de 1 g (4,52 mmoles) de 2-(2-méthyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitroaniline, obtenue à l'étape précédente, et de 4 mL (51,92 mmoles) d'acide trifluoracétique dans 20 mL de dichlorométhane. Le mélange est chauffé 30 min à reflux puis refroidi et repris dans 100 mL de dichlorométhane et 100 mL d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. L'huile orange résultante (0,89 g) est utilisée telle quelle dans la suite de la réaction. Vllb-3 6-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (Vllb) Un mélange de 0,25 g (1,15 mmole) de 2,3-dihydro-1-méthyl-6-nitro-1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole et de 10 mg de palladium sur charbon (10%), en suspension dans 15 mL d 'éthanol et 1 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, est agité quatre heures à température ambiante sous 4 bars d'hydrogène. Après ce temps, le mélange est filtré, concentré sous pression réduite, repris par 100 mL de dichlorométhane et 100 mL d'une solution aqueuse de soude à 30%. La phase organique est séparée, lavée avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane û méthanol). On obtient 0,133 g du produit attendu sous forme d'un solide beige après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 168 -172 C R.M.N. 1H (DMSO D6), â (ppm): 1,49 (d, 3H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,75 (m, 1H) ; 2,9 (m, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 4,41 (sext., 1H) ; 6,51 (dxd, 1H), 6,92 (d, 1H) ; 7,08 (d, 1H). Exemple 1 (Composé N 1) N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1-[ (pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-30 indole-2-carboxamide 1.1. 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle On ajoute sous argon à 20 C, au goutte à goutte, une solution de 5,5 g (21,72 mmoles) de 1,1' azodicarbonyldipipéridine, en solution dans 15 mL de toluène sec, à une solution 35 de 3 g (14,48 mmoles) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, 2,37 g (21,72 mmoles) de 4-pyridylcarbinol et 5,45 mL (21,72 mmoles) de n-tributylphospine dans 200 mL de toluène. Le mélange est agité 48h à 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite 14 concentré sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle). On isole ainsi 3,2 g du produit attendu utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 1.2 N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1-[ (pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (composé n 1) On ajoute sous argon, à une solution de 0,376 g (2,01 mmoles) de 7-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J.Chem.Soc. 1955, 3275 - 3287) dans 70 mL de toluène sec, 1,26 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C. On ajoute 0,5 g (1,68 mmole) de 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et on l'ajoute à 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1 N. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. Un insoluble, recueilli par filtration, est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane û méthanol). Le produit ainsi purifié est recrystallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'heptane. On obtient 0,41 g d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 292 - 293 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 1,91 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 4,02 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,09 (txd, 1H) ; 7,5 (rn, 5H) ; 7,89 (d, 1H) ; 8,4 (d, 2H). Exemple 2, (Composé N 2) N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1, 2-a]benzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-25 indole-2-carboxamide 2.1 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle On agite une suspension de 1,035 g (5 mmoles) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, 0,865 g (6 mmoles) de chlorure de 3-fluorobenzyle et 1,38 g (10 mmoles) de 30 carbonate de potassium dans 50 mL de diméthylformamidependant 24 h à 60 C. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle. Après décantation, on sépare la phase organique puis on la lave avec deux fois 200 mL d'eau puis avec 200 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat 35 sous pression réduite. On obtient 0,97 g d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante. 15 2.2 N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 2) On ajoute sous argon, à une solution de 0,426 g (2,28 mmoles) de 7-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J.Chem.Soc. 1955, 3275 - 3287) dans 70 mL de toluène sec, 1,43 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,6 g (1,9 mmole) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et l'ajoute à 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1 N. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. On recueille par filtration un insoluble que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane ù méthanol). Le produit ainsi purifié est recrystallisé dans le méthanol. On obtient 0,46 g d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 286 -287 C R.M.N. 1H (DMSO D6), S (ppm): 2 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,05 (t, 2H) ; 5,88 (s, 2H) ; 7,11 (m, 10H) ; 7,91 (s, 1H) ; 10,38 (s, 1H). Exemple 3 (Composé N 3) N-( 1,2,3,4-tétrahydropyrido[ 1, 2-a]benzimidazol-7-yl)-1-benzyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-20 carboxamide 3.1 1-benzyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 0,44 g (11 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 mL de DMF, agitée à 20 C, on ajoute par portions, 2 g (10 mmoles) de pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- 25 carboxylate d'éthyle (WO2004101563). Après 1h d'agitation à température ambiante, on ajoute, au goutte à goutte, 2,1 g (12 mmoles) de bromure de benzyle et on agite le mélange réactionnel 20 h à température ambiante. 150 mL d'eau et 150 mL d'éther éthylique sont ensuite ajoutés sous agitation. La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 50 mL d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées 30 avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole ainsi 2,3 g du produit attendu. Point de fusion = 71 - 72 C 35 3.2 N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl)-1-benzyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 3) 16 On ajoute sous argon, à une solution de 0,32 g (1,71 mmole) de 7-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J.Chem.Soc. 1955, 3275 - 3287) dans 20 mL de toluène sec, 1,1 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,4 g (1,43 mmole) de 1-benzyl-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 6 h puis on le refroidit et on ajoute 150 mL d'eau, 2 gouttes d'une solution aqueuse de soude à 35% et 150 mL de dichlorométhane, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol - dichlorométhane. On isole ainsi 0,55 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, après séchage sous vide, 0,45 g du composé attendu sous la forme d'une poudre. Point de fusion = 233 - 235 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 1,91 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 4,02 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,12 (m, 6H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,48 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8,4 (dxd, 1H). Exemple 4 (Composé N 4) N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl) -1-benzyl-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridirie-2-carboxamide 4.1 1-benzyl-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 0,9 g (3,5 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (Nazare, M. et al. Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) dans 45 mL de tétrahydrofurane sec, on ajoute, sous agitation, 0,58 g (5,23 mmoles) d'alcool benzylique, 1,4 g (5,23 mmoles) de triphénylphosphine et 0,94 g (5,23 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD). Après 20 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, et le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'heptane. On obtient ainsi 1 g du produit attendu. Point de fusion = 72 - 73 C 4.2 N-(1,2,3,4-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl) -1-benzyl-5-trifluorométhyl-I H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,19 g (1,03 mmole) de 7-amino-1,2,3,4- 17 tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazole (Saunders et al., J.Chem.Soc. 1955, 3275 - 3287) dans 20 mL de toluène sec, 0,65 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,3 g (0,86 mmole) de 1-benzyl-5- trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 4.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 6 h puis on le refroidit et on ajoute 150 mL d'eau, 2 gouttes d'une solution aqueuse de soude à 35% et 150 mL de dichlorométhane, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol - dichlorométhane. On isole ainsi 0,4 g de produit que l'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir, après séchage sous vide, 0,35 g du composé attendu sous la forme d'une poudre. Point de fusion = 241 - 243 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 1,91 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 4,05 (t, 2H) ; 5,98 (s, 2H) ; 7,15 (m, 5H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,9 (d, 1H), 8,7 (dxd, 2H), 10,5 (s, 1H). Exemple 5 (Composé N 5) N-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-6-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,35 g (2,01 mmoles) de 6-amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J.Het.Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) dans 70 mL de toluène sec, 1,26 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 0,5 g (1,68 mmole) de 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et le verse sur 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1 N. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. On recueille par filtration un insoluble que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane û méthanol). Le produit ainsi purifié est recristallisé dans un mélange de dichlorométhane - heptane. On obtient 0,23 g d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 266 - 267 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,08 (t, 2H) ; 5, 9 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,1 (txd, 1H) 7,45 (m, 5H) ; 7,92 (d, 1H) ; 8,42 (d, 2H), 10,31 (s, 1H) Exemple 6 (Composé N 6) N-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,39 g (2,28 mmoles) de 6-amino-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J.HetChem. 1966, 3, (3), 257-259) dans 70 mL de toluène sec, 1,43 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,6 g (1,9 mmole) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H--indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et le verse sur 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. On recueille par filtration un insoluble que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane ù méthanol). Le produit ainsi purifié est recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'heptane. On obtient 0,45 g d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 256-257 C R.M.N. 'H (DMSO D6), â (ppm): 2,56 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 4,04 (t, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7,2 (m, 10H) ; 7,92 (d, 1H) ; 10,32 (s, 1H). Exemple 7 (Composé N 7) N-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-6-yl)-1-benzyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,185 g (1,07 mmole) de 6-amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J.Het.Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) dans 20 mL de toluène sec, 0,67 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,25 g (0,89 mmole) de 1-benzyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 6 h puis on le refroidit et on ajoute 150 mL d'eau, 2 gouttes d'une solution aqueuse de soude à 35% et 150 mL de dichlorométhane, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane. On isole ainsi 0,34 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, après séchage sous vide, 0,31 g du composé attendu sous la forme d'une poudre. Point de fusion = 251 - 252 C R.M.N. 1H (DMSO D6), b (ppm): 2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,15 (m, 9H) ; 7,9 (d, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8,4 (dxd, 1H). Exemple 8 (Composé N 8) N-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-6-yl)-1-benzyl-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,18 g (1,03 mmole) de 6-amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (Freedman et al., J.Het.Chem. 1966, 3, (3), 257-259) dans 20 mL de toluène sec, 0,65 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,3 g (0,86 mmole) de 1-benzyl-5-trifluorométhyl-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 4.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 6 h puis on le refroidit et on ajoute 150 mL d'eau, 2 gouttes d'une solution aqueuse de soude à 35% et 150 mL de dichlorométhane, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et extraite deux fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol - dichlorométhane. On isole ainsi 0,37 g de produit que l'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir, après séchage sous vide, 0,3 g du composé attendu sous la forme d'une poudre. Point de fusion = 268-270 C R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (t, 2H) ; 6 (s, 2H) ; 7,12 (m, 25 5H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,92 (s, 1H), 8,7 (d, 2H). Exemple 9 (Composé N 15) N-(pyrido[1, 2-a]berzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,348 g (1,9 mmole) de 7-amino-pyrido[1,2- 30 a]benzimidazole (Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694-1696) dans 70 mL de toluène sec, 1,19 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,5 g (1,9 mmole) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.1. On porte à reflux le 35 mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et l'ajoute à 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. On recueille par filtration un insoluble que l'on purifie par chromatographie préparative (éluant : 20 dichlorométhane ù méthanol). Le produit ainsi purifié est recristallisé dans le méthanol. On obtient 0,53 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 261 ù 262 C R.M.N. 'H (DMSO D6), â (ppm): 5,9 (s, 2H) ; 7,01 (m, 6H) ; 7,55 (m, 6H) ; 8,2 (d, 2H) ; 9,0 (s, 1H). Exemple 10 (Composé N 16) N-(pyrido[1,2-a]benzimidazol-7-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-10 carboxamide On ajoute sous argon, à une solution de 0,442 g (2,41 mmoles) de 7-amino-pyrido[1,2-a]benzimidazole (Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694-1696) dans 70 mL de toluène sec, 1,51 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min d'agitation à 0 C, on porte le mélange à 50 C et on maintient l'agitation durant 30 min. Le 15 mélange est ensuite refroidi à 0 C et on ajoute 0,6 g (2,01 mmoles) de 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On porte à reflux le mélange réactionnel pendant 12 h puis on le refroidit et l'ajoute à 20 mL d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9. On filtre un insoluble que l'on purifie par chromatographie préparative (éluant : 20 dichlorométhane ù méthanol). Le produit ainsi purifié est recrystallisé dans le méthanol. On obtient 0,35 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc après séchage sous pression réduite. Point de fusion (base) : 277-278 C R.M.N. 'H (DMSO D6), S (ppm): 5,9 (s, 2H) ; 6,99 (m, 3H) ; 7 , 1 1 (d)d, 1 H) ; 7,58 (m, 6H) ; 25 8,21 (m, 2H) ; 8,44 (d, 2H) ; 9,05 (d, 1H). Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ces tableaux, la colonne PF renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius ( C). 30 Lorsque les produits ont été isolés sous la forme de solide amorphe ou d'huile, ils sont caractérisés dans cette colonne par leur masse ([MH]+). Tableau 1 N R X R' G, PF ( C) ou [MHI+ 1 F CH (pyridin-4-yl)méthyl (CH2)2 292 - 293 C 2 F CH 3-fluorobenzyl (CH2)2 286 - 287 C 3 H N benzyl (CH2)2 233- 235 C 4 CF3 N benzyl (CH2)2 241 - 243 C F CH (pyridin-4-yl)méthyl CH2 266- 267 C 6 F CH 3-fluorobenzyl CH2 256 - 257 C 7 H N benzyl CH2 251- 252 C 8 CF3 N benzyl CH2 268 - 270 C 9 F CH 2-(pyridin-3-yl)éthyl CH2 251-252 C F CH H CH2 350 - 352 C 11 F CH 4,6-diméthyl-pyridin-2-yl CH2 254 - 255 C 12 F CH 3-fluorobenzyl NH [MH]+ = 444 13 F CH méthyl CH2 269 - 270 C 14 CF3 N H CH2 380 - 385 C RMN pour le composé N 9 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,68 (m, 2H) ; 2,98 (t, 2H) ; 3,04 (t, 2H) ; 4,11 (t, 2H) ; 4,82 (t, 2H) ; 7,1 (dxt, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,49 (m, 5) ; 8 (s, 1 H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 8,32 (d,1 H) ; 10,11 (s, 1H). RMN pour le: composé N 10 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,61 (m, 2H) ; 2,92 (t, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 7,05 (dxt, 1 H) ; 7,41 (m, 5H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 10,19 (s,1 H) ; 11,8 (s, 1H). RMN pour le composé N 11 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,32 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,61 (m, 2H) ; 2,8 (t, 2H) ; 4,06 (t, 2H) ; 7,11 (m, 3H) ; 7,41 (m, 5H) ; 7,89 (s, 1H) ; 10,4 (s, 1H) ; RMN pour le composé N 12 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 4,4 (m, 4H) ; 5,82 (s, 2H) ; 10 6,1 (s, 1 H) ; 6,7 (dxd, 1 H) ; 6, 8 (m, 1 H) ; 7,4 (m, 9H) ; 8,1 (s, 1 H) ; RMN pour le composé N 13 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,61 (m, 2H) ; 2,91 (t, 2H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,1 (t, 2H) ; 7,11 (dxt, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,48 (m, 4H) ; 8,1 (s, 1H) ;10,25 (s, 1 H) ; RMN pour le composé N 14 : R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 2,61 (m, 2H) ; 2,90 (t, 2H) ; 15 4,08 (t, 2H) ; 7,4 (m, 3H) ; 8.01 (s, 1H) ; 8,6 (d, 2H) ; 10, 3 (s, 1H) ;12,78 (s, 1H) ; Tableau 2 N R R' PF ( C) 15 F 3-fluorobenzyl 261 - 262 16 F (pyridin-4-yl)méthyl 277 - 278 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités 25 thérapeutiques. Ces composés présentent une activité antagoniste ou agoniste pour les récepteurs TRPV1 (ou VR1). 20 23 Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat - Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basal Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 pg/mL gentamicine et 50 ng/mL de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0, 25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37 C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine R-D-arabinoside (1 pM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 pl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 mL/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500pm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp a été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D (Burleigh, PC1000). Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclamp8 (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM, provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés de l'invention à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 1 nM) pendant une durée de 4 à 5 min, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Dans le cas des composés antagonistes VR1, les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 microM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à des concentrations de 0,1 à 10 nM. Ces composés sont donc des antagonistes efficaces des récepteurs de type TRPV1. Le tableau 3 donne quelques exemples des pourcentages d'inhibition obtenus avec les composés de l'invention. Tableau 3 N composé % inhibition en patch DRG 1 37% (10 nM) 5 53% (10 nM) L'effet propre agoniste des composés peut être évalué par la mesure du courant 15 induit à différentes concentrations de composé sur le DRG de rat, en présence ou non de capsazépine. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. 20 Ainsi, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent au moins un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé. 25 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, 30 des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, 25 de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénérescence, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir et/ou traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peut également utiliser ces produits pour prévenir et/ou traiter les désordres 15 gastro-intestinaux tels que le désordre du réflexe gastro-esophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la 20 maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. 25 Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions 30 pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration 35 souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être 26 administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Ces compositions peuvent être administrées sous forme unitaire, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques. Elles sont destinées à être administrées aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 25 Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont 30 appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation 35 de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués, telles que mentionnées précédemment. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 20 27 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées ci-dessus, qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) R2 H ,C Y R1 (I) R3 dans laquelle A représente, avec la liaison C-N du motif benzimidazole auquel il est fusionné, un 10 hétérocycle monocyclique ou un hétéroaryle monocyclique de 4 à 7 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, S ou N, y compris l'atome d'azote du motif benzimidazole ; P représente un hétérocycle bicyclique ou hétéroaryle bicyclique à 8-, 9-, 10- ou 11 chaînons, comprenant de 1 à 6 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S ; 15 à la condition que, lorsque A représente un hétérocycle saturé à 7 chaînons, P est différent du groupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane et du groupe 1-benzopyran-2-one ; R, représente de 1 à 4 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe oxo, thio, C1-C6-alkyle, C3-C7- 20 cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C,-cycloalkyloxy, C3-C,-cycloalkyle-CI-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, C1-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène-thio, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(0)-C,-C3-alkylène-C3-C,-cycloalkyle, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7 - 25 cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-S(0)2-, SO2NR4R5, NR6C(0)R7, NR6SO2R6 , R4R5NC(0)-C,-C3-alkylène, aryle, hétéroaryle, aryl-C,-05- alkylène, hétéroaryl-C1-05-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio, lesdits groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe 30 C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, nitro, cyano, NR4R5, R4R5NC1-C3-alkylène ; à la condition que lorsque R, est attaché à un atome d'azote de P, alors R, est différent d'un atome d'halogène, d'un groupe oxo, thio, cyano, nitro, NR4R5, C1-C6- 29 thioalkyle, thioaryle, thiohétéroaryle, C,-C6-alcoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, - NR6COR, et -NR6SO2R6 ; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle ou C1-C6-alcoxy ; R3 représente de 1 à 3 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxy, C3-C,-cycloalkyloxy, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylénoxy, lorsque R3 est porté par un atome de carbone ; ou représente de 1 à 2 atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C(0)-, C,-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C1-C6- fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-S(0)2-, C,-C6-alkyle-O-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-O-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-O-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-O-C(0)-, aryle-O-0(0)- , hétéroaryl-O-C(0)- , lorsque R3 est porté par un atome d'azote ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-05-alkylène ou aryle ; ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C1-C3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(0)-, C,-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-; R6 et R, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R8 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 2. Composé de l'invention selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II) : R1 R2 dans laquelle X représente un atome de carbone ou un atome d'azote ; lesdits X étant identiques ou différents entre eux et le nombre de X = N n'étant pas supérieur à 2 ; 10 R,, R2, R3, Y et A étant tels que définis dans la formule générale (I) ; R, pouvant être lié au motif à 5 ou à 6 éléments du bicycle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 3. Composé de l'invention selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond 15 à la formule générale (III) : R3 R3 dans laquelle : 20 Ria représente un ou plusieurs atomes ou groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe C,-C6-fluoroalkyle ; R,b représente un atome d'hydrogène, un groupe C,-C6-alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-C,-C6-alkylène- ou hétéroaryl-C,-C6-alkylène-, lesdits groupes étant 25 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes ou atomes, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C,-C6-alkyle; R2, R3, A, X et Y étant tels que définis dans la formule générale (Il) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 5 4. Composé de l'invention selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (IV) : R1 P 1 H C - N-w (IV) Y dans laquelle W est un hétérocycle tricyclique ou un hétéroaryle tricyclique choisi parmi : R2 R2 R2 R3 R3 R2 R2 R2 R3 R3 R2 R2 R2 &R3 R3 10 R,, R2, R3, P et Y étant tels que définis dans la formule générale (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 5. Composé de l'invention selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond 15 à la formule générale (I) dans laquelle à la fois R, et/ou R2 et/ou R3, et/ou A, et/ou P et/ou Y sont tels que définis dans les groupes ci-dessus ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque 20 des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (VI) : 32 R1 P (VI) Y dans laquelle P, B et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un amidure du composé de formule générale (VII) : R2 dans laquelle A est tel que défini dans la formule générale (I) au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (VII) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (VII). 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (VI) : R1 Y 15 dans laquelle P, B et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle au reflux d'un solvant, puis en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base, le composé de formule générale (VII) obtenu dans laquelle P, B et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) avec le composé de formule générale (VII) : 20 R2 dans laquelle A est tel que défini dans la formule générale (I) ; ou bien en ce que l'on effectue une réaction de couplage entre un composé de formule 25 générale (VI) dans laquelle P, B et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) et le composé de formule générale (VII) dans laquelle A est tel que défini dans la formule générale (I) en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant. 10 8. Composé de formule générale (Vlla) ou (Vllb) : H2N (Vlla) (Vllb) 5 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un 10 solvate du composé de formule (I). 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au 15 moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les 20 désordres gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la sclérose en plaques et la dépression.