Brevet FR2890072A1 — publié le 20070302

( CH2) nX,000R Ar (I) La présente invention concerne de nouveaux composés de pyrrolopyridine, leur procédé de fabrication ainsi que leur utilisation en thérapeutique pour la prévention ou le traitement de pathologies impliquant les récepteurs nucléaires de type PPAR. Art antérieur En thérapeutique, il est connu que les maladies du système cardiovasculaire sont un facteur de risque important pour la santé. Ces maladies sont fréquemment la conséquence d'un taux élevé de cholestérol et/ou de triglycérides et il est donc important de maintenir ces taux inférieurs à des valeurs couramment admises par le corps médical. Dans le cas du cholestérol, il est en particulier nécessaire d'évaluer les quantités de cholestérol liées aux différentes lipoprotéines afin d'adapter les traitements pour abaisser les taux de cholestérol lié aux LDL tout en maintenant le cholestérol lié aux HDL. Parmi les familles de composés utilisés pour réguler ces paramètres, on connaît les statines qui sont des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase et qui permettent essentiellement de traiter des taux trop élevés en LDL-cholestérol, et les composés de la famille des fibrates, qui agissent en activant les récepteurs nucléaires PPARa (peroxisome proliferator activated receptor alpha) et qui permettent de baisser les taux de triglycérides et de cholestérol. L'étude des récepteurs nucléaires PPAR a conduit à l'identification de 3 sous-types appelés PPARa, PPARy et PPARy. Ces différents récepteurs, en se liant à certains fragments précis de l'ADN, régulent l'expression de gènes cibles qui codent pour des protéines intervenant dans les mécanismes de régulation du métabolisme lipidique (voir par exemple Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661). Ainsi: - le PPARa est exprimé essentiellement dans le foie et est impliqué dans le catabolisme des acides gras en régulant la (3- et la co- oxydation (J. Lipid. Res. 30 (1996)37, 907-925); - les PPARy sont exprimés principalement dans les tissus adipeux et sont impliqués dans les mécanismes de régulation de la glycémie; - le PPARy est exprimé de façon ubiquitaire, mais est présent principalement au niveau des reins, des muscles squelettiques, du coeur et de l'intestin.Comme les autres récepteurs de type PPAR, le PPARy forme un hétérodimère avec le RXR (retinoïd X receptor) et est alors capable de se lier à certains éléments des gènes cibles du noyau et de contrôler les facteurs de transcription. Parmi les différentes études consacrées à ce récepteur nucléaire, il a été par exemple démontré que l'activation du PPARy permet d'augmenter le taux de HDL-cholesterol chez la souris db/db (FEBS letters (2000), 473, 333-336) et le singe rhésus obèse insulino-dépendant, et favorise l'efflux de cholestérol via l'Apo Al dans les cellules THP-1-humaines, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306- 5311). Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 reste insatisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Les agonistes PPARy sont généralement décrits pour améliorer la sensibilité à l'insuline, comme ceci a déjà été observé avec les Thiazolidinediones (TZD). De nouveaux agonistes de PPARs sont développés dans les traitements du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies. Parmi les nouveaux agonistes PPARs plusieurs sont activateurs d'au moins deux des trois sous types PPAR a, S, y. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies: des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser la glycémie. Suite à l'étude de ces différents récepteurs nucléaires, il apparaît que des composés qui seraient agonistes à la fois de 2, et de préférence 3, sous-types de récepteurs PPAR, pourraient présenter un profil pharmacologique extrêmement intéressant pour traiter simultanément des pathologies telles que les hyperlipidémies, les hypercholestérolémies, le diabète, ainsi que les différentes maladies du système cardiovasculaire qui sont la conséquence d'un syndrome métabolique. La présente invention concerne des composés activateurs ou modulateurs 30 des récepteurs PPARs. Ces composés répondent aux critères pharmacologiques cités ci-dessus. Parmi les documents de l'art antérieur mentionnant des composés proches, on connaît par exemple les documents WO 97/28149, WO 04/060871, WO 05/016335, WO 05/016881 qui décrivent des agonistes des récepteurs PPAR S, le document WO 01/60807 qui décrit des agonistes des récepteurs PPAR a ou encore les documents WO 05/009958 et WO 05/056522 qui proposent des composés de l'indole actifs sur les récepteurs PPAR. On citera encore les documents WO 02/071827 et Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol.14 (11) p.259-2763 (06/2004), qui décrivent des dérivés modulateurs des récepteurs RXR et leur utilisation en thérapeutique pour traiter les pathologies impliquées dans le syndrome métabolique. Par ailleurs, divers composés de pyrrolopyridine ont été décrits dans l'art antérieur comme par exemple certains intermédiaires divulgués dans le document WO 98/25611 dont les composés revendiqués sont actifs contre les thromboses. Objet de l'invention La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la pyrrolopyridine qui sont des activateurs des PPAR, et sont choisis parmi i) les composés de formule: ( CH2) nX,000R Ar (I) dans laquelle: R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe CF3, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, n=1ou2, X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino, ii) leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités 30 pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. En outre, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les hyperlipidémies, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies, l'insulinorésistance, le diabète ou l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter les maladies liées à un dysfonctionnement endothélial, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'hypertension, les problèmes cérébrovasculaires, certaines maladies inflammatoires comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, et les neuro-dégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Description détaillée Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en C1-C^ (n étant un nombre entier) une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à n atomes de carbone linéaire, ramifiée ou cyclique. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle en C1-C6 peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. Par halogène, on entend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés. Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R3 et R4 sont différents présentent un centre d'asymétrie. Pour ces composés, l'invention couvre aussi bien le composé racémique que chacun des isomères optiques considérés séparément. Parmi les composés selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels Ar représente un groupe phényle ou un hétérocycle aromatique. On préfère également les composés dans lesquels R1 représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle. Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à : a) effectuer une réaction d'halogénation, préférentiellement une iodation, d'une aminopyridine de formule R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe trifluorométhyle, à l'aide d'un agent halogénant tel que par exemple l'iode en présence de sulfate d'argent ou le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou un alcool aliphatique, à température ambiante, pendant 5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule R2 dans laquelle: R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ; b) faire réagir selon la réaction dite de SONOGASHIRA (voir par exemple: Tet. Let., 1975, 4467), le composé de formule III avec un dérivé acétylénique de formule H CEC ( CH2) ,T--X 000R j 4 (IV) dans laquelle: n=1ou2; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; NH2 R représente un groupe alkyle en C1-C3; X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium ou le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 0 et 60 C pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule R2 (V) dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4 et R conservent la même signification que dans le composé de départ; c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar-SOZ Cl dans laquelle: Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino, en présence de pyridine, éventuellement dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant 10 à 120 mn, pour obtenir le composé de formule Rl NH2 (VI) R1 iS02 Ar R2 H (VII) dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; d) effectuer une cyclisation du composé de formule VII, par exemple par action de l'acétate de cuivre II (voir par exemple J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane à une température proche de la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule ( CH2) nX,000R Ar dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; e) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale telle que la soude ou la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre: ( CH2) nX,000H N R \ O2 Ar Selon une première variante du procédé de préparation, les composés de formule I peuvent être obtenus par une série de réactions consistant à : 25 a) faire réagir le composé de formule (III) R1--ff R2 NH2 tel qu'obtenu ci-dessus, avec un chlorure de arylsulfonyle de formule Ar SOz C1 (VI) dans laquelle: Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,4- benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino, dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base aprotique telle que par exemple la pyridine, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule (VIII) \ Rl i SOT Ar N R2 H dans laquelle: R1, R2 et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule H C C ( CHZ) n X COOR dans laquelle: n=1 ou2; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R représente un groupe alkyle en C1-C3; X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; dans des conditions analogues à celles décrites pour l'étape b) du procédé général précédent, pour obtenir le composé de formule (VIII) N R2 \ O2 Ar ( CH2) nX,000R dans laquelle R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale telle que la soude ou la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre: R2 \ O2 Ar ( CH2) nX 000H Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule Ib avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) 25 permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par préparation les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par exemples ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, mM signifie millimole. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler ou à l'aide d'un appareil Mettler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, quin pour quintuplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20 C + 5 C. PREPARATION 1 3-amino-6-chloro-2-iodopyridine On mélange 23,2 g (180,5 mM) de 5-amino-2-chloropyridine dans 70 ml de dichlorométhane (DCM) et 180 ml de méthanol et on ajoute 21,6 g (216 mM) de carbonate de calcium et 75, 3 g (226 mM) de dichloroiodure de benzyltriméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis filtré pour éliminer les sels minéraux. Le filtrat est dilué à l'eau et extrait par du DCM. La phase organique obtenue est lavée par une solution de chlorure de sodium, puis par une solution saturée de thiosulfate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30;v/v). On obtient ainsi 13,9 g du produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 30%). F = 148 C. PREPARATION II 3-[di(benzènesulfonyl)amino]-6-chloro-2-iodopyridine On agite pendant 60 heures à température ambiante un mélange de 13,75 g (54 mM) du composé obtenu selon la préparation I et 27,6 ml (216 mM) de chlorure de benzènesulfonyle dans 30 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 96%). F = 231 C. PREPARATION III 3-(benzènesulfonylamino)-6-chloro-2-iodopyridine On mélange 15,46g (29 mM) du composé obtenu selon la préparation II dans 170 ml de dioxane et on ajoute 77m1 d'une solution aqueuse de potasse 3M. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux du solvant pendant 1 heure, puis concentré sous pression réduite. On obtient un solide beige que l'on reprend en suspension dans 200 ml d'eau. Le mélange est acidifié jusqu'à pH4 environ par addition d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane (DCM). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 10,32 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %). F = 132 C. Exemple 1 Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester On mélange 10,32 g (26,2 mM) du composé obtenu selon la préparation III, 30 ml de diméthylformamide, 460 mg (0,65 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium, 250 mg (1,3 mM) d'iodure cuivreux et 20 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 3,5 g (31,25 mM) d'ester méthylique de l'acide 4pentynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (8/2; v/v). On obtient ainsi 8,02 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement: 81 %). F = 108-115 C. Exemple 2 Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque On mélange 1,5 g (4 mM) de l'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofurane et on ajoute une solution de 332 mg (7,9 mM) de lithine (LiOH, H2O) dans 4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis acidifié jusqu'à pH3 par de l'acide chlorhydrique et extrait par du DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile légèrement jaune qui cristallise sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 185-187 C. PREPARATION IV 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine On ajoute sous agitation et à température ambiante, 3,85 g (12,3 mM) de sulfate d'argent à une solution de 2 g (12,3 mM) de 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridine dans 100 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 3,13 g d'iode et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le solide en suspension dans le milieu est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 200 ml de dichlorométhane et lavé par une solution de soude à 5%, puis par de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite et on obtient ainsi 3,42 g du composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 96 %). F = 127 C. PREPARATION V Acide 6-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-5-hexynoïque, méthyl ester On mélange 5 g (19,6 mM) du composé obtenu selon la préparation I, 20 ml de diméthylformamide, 345 mg (0,49 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 187 mg (0,98 mM) d'iodure cuivreux et 10 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 2,97 g (23,5 mM) d'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le composé huileux résiduel obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1; v/v). On obtient ainsi 4,15 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement: 84 %). H RMN (300 MHz, DMSO) S: 1,83 (quin, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 5,63 (s, 2H) ; 7,10 (s, 2H). PREPARATION VI Acide 6-13-[(6-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-5hexynoïque, méthyl ester On prépare une solution de 1 g (4 mM) du composé obtenu selon la préparation V dans 10 ml de pyridine et on ajoute 1,1 g (4,7 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante puis dilué avec de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3; v/v). On obtient ainsi 1,07 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 60 %). F = 134 C. Exemple 3 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2butanoïque, méthyl ester Dans un tube-réacteur pour micro-ondes, on prépare un mélange de 1 (2,22 mM) d'ester obtenu selon la préparation VI dans 3 ml de 1,2-dichloroéthane et on ajoute 403 mg (2,22 mM) d'acétate de cuivre (cuivrique). Le mélange est chauffé sous micro-ondes à 150 C pendant 30 minutes, puis refroidi, dilué avec 6 ml de dichlorométhane et filtré sur papier Whatman. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2; v/v). On obtient 500 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 50 %). F = 55 C. Exemple 4 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige 30 (rendement = 95 %). F = 178 C. PREPARATION VII 3-(benzènesulfonylamino)-2-iodo-6-(trifluorométhyl) pyridine On ajoute progressivement, sous agitation et à température ambiante, 7g (40 mM) de chlorure de benzènesulfonyle à une solution de 2, 88 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation IV dans 25 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis versé sur 300 ml d'acide g chlorhydrique N glacé. Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau sur le filtre, puis agité dans un ballon avec 40 ml de dioxane et 10 ml d'une solution aqueuse 3M d'hydroxyde de potassium, à doux reflux du solvant, pendant 2 heures. Ce mélange réactionnel est refroidi, dilué avec 300 ml d'eau, acidifié jusqu'à pH 1,5 environ à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,7 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 131 C. PREPARATION VIII Acide 5-[3-amino-6-chloro-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 77 %). F = 96-100 C. En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants: PREPARATION IX Acide 6-[3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl] -5hexynoïque, méthyl ester Solide marron, rendement = 91 %. F = 123 C. PREPARATION X Acide 6-[3-[(2-amino-5-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl] -5-hexynoïque, méthyl ester Solide blanc, rendement = 37 %. F = 66-72 C. PREPARATION XI Acide 6-[6-chloro-3-[(3,5-diméthylphényl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5hexynoïque, méthyl ester Huile orange, rendement = 98 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5: 1,74 (quin, 2H) ; 2,30 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,33 (s, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 10,07 (s, 1H). PREPARATION XII Acide 6-[6-chloro-3-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonylamino]-2-pyridinyll-5hexynoïque, méthyl ester Solide orange, rendement = 84 %. F = 78-82 C. PREPARATION XIII Acide 6-16-chloro-3-[(1-naphtalènyl)sulfonylamino]-2-pyridinyl]-5hexynoïque, méthyl ester Solide orange, rendement = 98 %. F = 117 C. PREPARATION XIV Acide 6-[6-chloro-3-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) sulfonyl-15 amino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester Huile brune, rendement = 74 %. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) : 1,75 (quin, 2H) ; 2,41 (m, 4H) ; 2,78 (s, 3H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,27 (m, 2H) ; 6,78 (d, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 6,89 (d, 1H) ; 7,44 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) ; 9,80 (s, 1H). En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII et des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants: PREPARATION XV Acide 5-[3-[(5-benzodioxolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl]-4pentynoïque, méthyl ester Solide marron, rendement = 92 %. F = 133 C. PREPARATION XVI Acide 5-[3-[(6-benzothiazolylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-pyridinyl] -4- pentynoïque, méthyl ester Solide jaune, rendement = 49 %. F = 137 C. Exemple 5 Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy] propanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de 5 l'acide 2-(2-propynyloxy) propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 62 %). H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8: 1,18 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,12 (q, 2H) ; 4, 24 (q, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 5,05 (d, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,60 t, 2H) ; 7,74 (t, 1H) ; 8,02 (d, 2H) ; 8,42 (d, 1H). Exemple 6 Acide 2-[[5-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo13,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy] propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon 15 l'exemple 5, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 153-155 C. Exemple 7 Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy] -2-méthylpropanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2propynyloxy)propanoYque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). F = 84-87 C. Exemple 8 Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl] méthoxy]-2-méthylpropanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 183-185 C. Exemple 9 Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de 5 l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %). F = 85-90 C. Exemple 10 Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 9, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 38 %). F = 160-164 C. Exemple 11 Acide 3-(1-benzènesulfonyl-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,2diméthylpropanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de 20 l'acide 2,2-diméthyl-4pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 82 %). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) : 1,22 (s, 6H) ; 3,41 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,59 (t, 2H) ; 7,72 (t, 1H) ; 7,82 (d, 2H) ; 8,42 (d, 1H). Exemple 12 Acide 3-(1-benzènesulfonyl-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,2diméthylpropanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 11, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc 30 (rendement = 18 %). F = 208-211 C. Exemple 13 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin2-35 yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)- propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 63 %). H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8: 1,17 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4, 23 (q, 1H) ; 4,97 (d, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,75 (t, 1H) ; 5 7,80 (d, 1H) ; 8,06 (d, 2H) ; 8,63 (d, 1H). Exemple 14 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin2-yl] méthoxy] propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 13, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 53-57 C. Exemple 15 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin2-yl] méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2- propynyloxy) propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 30 %). H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8: 1,44 (s, 6H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4,93 (s, 2H) ; 7, 10 (s, 1H) ; 7,63 (t, 2H) ; 7,76 (t, 1H) ; 7,83 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,64 (d, 1H). Exemple 16 Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin2-yl] méthoxy]-2-méthylpropanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 15, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige 30 (rendement = 45 %). F = 122-125 C. Exemple 17 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %). F = 119 C. Exemple 18 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-5 propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 17, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 180 C. Exemple 19 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de 15 l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %). F = 95 C. Exemple 20 Acide 1-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 19, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 168 C. Exemple 21 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 63 %) . F = 85-90 C. Exemple 22 Acide 1-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F > 250 C. Exemple 23 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %) . F = 120 C. Exemple 24 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 23, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %). F = 160 C. Exemple 25 Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun 30 (rendement = 99 %). F = 138 C. Exemple 26 Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine35 2-butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 25, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %). F = 200 C. Exemple 27 Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-5 2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %) . F = 102 C. Exemple 28 Acide 5-chloro-1-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon 15 l'exemple 27, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 227-231 C. Exemple 29 Acide 5-chloro-l-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 86 %). 'H RMN (300 MHz, DMSOd6) S: 1,83 (quin, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H) ; 3,52 (s, 3H) ; 6,83 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,71 (m, 4H) ; 8,14 (m, 1H) ; 8,30 (m, 1H) ; 8,37 (m, 2H). Exemple 30 Acide 5-chloro-1-(1-naphthalénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 29, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 202-206 C. Exemple 31 Acide 5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl] 1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 106-110 C. Exemple 32 Acide 5-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl] 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 31, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 180-183 C. Exemple 33 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 76 %) . 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) S: 2,84 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,47 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,16 (s, 2H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,09 (d, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,51 (dd, 1H) ; 8,40 (s, 1H). Exemple 34 Acide 1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-lH-pyrrolo13,2-b] pyridine-2-propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 33, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 98 %). F = 186 C. Exemple 35 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon 5 la préparation XVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 146 C. Exemple 36 Acide 1-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 35, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 248 C. Exemple 37 Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-propanoïque, sel de sodium On mélange 1,46 g (4 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 2 dans 12 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 8 ml (4 mM) d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est trituré dans du méthanol et le précipité blanc formé est séparé par filtration et séché sous vide. On obtient le sel attendu sous forme d'un solide blanc pulvérulent (rendement = 98 %). F = 200 C. Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau 30 suivant: TABLEAU I Rl N CH2) -X,000R Ar Ex Ri X(*) R3 R4 n Ar R 1 5-Cl is H H 1 CH3 2 5-Cl is H H 1 H 3 5-Cl is H H 2 \ CH3 4 5-Cl is H H 2 \ H 5-Cl O CH3 H 1 C2H5 6 5-Cl O CH3 H 1 H 7 5-Cl O CH3 CH3 1 CH3 8 5-Cl O CH3 CH3 1 H 9 5-Cl is H H 2 CH3 Ex RI X R3 R4 n Ar R 5-Cl is H H 2 H 11 5-Cl is CH3 CH3 1 CH3 12 5-Cl is CH3 CH3 1 H 13 5-CF3 O CH3 H 1 C2H5 14 5-CF3 O CH3 H 1 H 5-CF3 O CH3 CH3 1 CH3 16 5-CF3 O CH3 CH3 1 H 17 5-CF3 ls H H 1 CH3 18 5-CF3 ls H H 1 H 19 5-CF3 is H H 2 CH3 5-CF3 is H H 2 H 21 5-Cl ls H H 2 N CH3 )_NH2 S 22 5-Cl is H H 2 N H \ --NH2 S Ex Ri X R3 R4 n Ar R 23 5-Cl is H H 2 O CH3 oJ 24 5-Cl is H H 2 H 5-Cl is H H 2 CH3 CH3 CH3 26 5-Cl is H H 2 CH3 H CH3 27 5-Cl is H H 2 0-CH3 CH3 H3C-O 28 5-Cl is H H 2 O_CH3 H H3C-O 29 5-Cl is H H 2 CH3 5-Cl ls H H, 2 10e H Ex R1 X R3 R4 n Ar R 31 5-Cl is H H 2 O CH3 \ CH3 32 5-Cl is H H 2 N H \ CH3 33 5-Cl is H H 1 Oj CH3 O 34 5-Cl is H H 1 Oi H 5-Cl is H H 1 \ CH3 36 5-Cl is H H 1 \ H 37 5-Cl ls H H 1 Na * is signifie: liaison simple Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies. Dans un premier temps, on a mesuré l'aptitude des composés à se comporter en activateur des récepteurs nucléaires PPAR. Un test de transactivation est utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 sont transfectées avec un plasmide exprimant une chimère d'un récepteur murin ou humain PPAR-Ga14 (récepteur PPARa-Ga14 ou PPARS-Ga14 ou PPARy-Ga14) et d'un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3 TK Luc. Les transfections sont réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées sont distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures. Au temps 24 heures le milieu de culture est changé. Les produits à tester sont ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10.10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase est mesurée après addition de SteadyGlo selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide fénofibrique à 10"5 M (PPARa agoniste), le GW501516 à 10"8 M (PPARS agoniste) et la rosiglitazone à 106 M (PPARy agoniste) sont utilisés comme références. Les résultats sont exprimés en taux d'induction (nombre de fois) comparativement au niveau basal en pourcentage d'activité de la référence adéquate (référence = 100 %). Les courbes effet-concentration et les EC50 sont calculées à l'aide du logiciel Assay Explorer (MDL). Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant 25 jusqu'à 319 % (PPARa), 151 % (PPARS) et 114 % (PPARy). Les composés selon l'invention présentent une EC 50 comprise entre 4 nM et 1500 nM. Une seconde série de tests a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de confirmer l'activité déduite de leur affinité pour les récepteurs précédemment cités. Ce test consiste en une mesure de la 13-oxydation sur cellules d'origine hépatique humaine HuH7 et cellules d'origine musculaire murine C2C 12 après différenciation en myotubes. Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Pétri comportant un puits central. Les produits sont ajoutés dans le milieu de culture et incubés pendant 48 heures à différentes concentrations. Après 22 heures d'incubation, de l'oléate radiomarqué au C14 (oléate 1-C14) est ajouté dans le milieu de culture. La réaction de a-oxydation est arrêtée 2 heures plus tard par addition d'acide perchlorique à 40 %. Le CO2 dégagé au cours de l'oxydation de l'oléate est piégé par une solution de KOH puis compté. Chaque essai est réalisé trois fois. Les résultats sont exprimés en % de variation par rapport aux boîtes contrôles (boîtes sans composés). Suivant cet essai, les composés selon l'invention augmentent la 13oxydation jusqu'à + 145 % à une concentration de 10 M sur cellules HuH7. La [3-oxydation est également augmentée de 70 % en présence, par exemple, du composé selon l'exemple 10 utilisé à une concentration de 10 M lors d'un essai sur cellules C2C12. Certains composés selon l'invention ont été testés sur un modèle de souris db/db afin de confirmer leur potentiel de principe actif. Le protocole de l'essai est le suivant: Des souris mâles C57BL/Ks-db homozygotes (souris db/db), âgées de 11- 13 semaines à l'initiation des études, sont réparties par groupe de 9-10 animaux. Les produits sont administrés par voie orale, 1 fois par jour pendant 5 ou 10 jours. Un groupe de souris reçoit le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0, 5 %). Un prélèvement sanguin est réalisé au sinus rétro-orbitaire avant traitement et 4 heures après le dernier gavage. Après centrifugation, le sérum est collecté et les taux de cholestérol, triglycérides et glucose sont mesurés à l'aide d'un analyseur multiparamétrique avec des kits commerciaux. Les résultats sont exprimés en % de variation au jour final par rapport au groupe témoin. Après 5 jours de traitement à la dose quotidienne de 10 mg/kg avec le composé obtenu selon l'exemple 2, on observe une baisse de 35 % de la glycémie, une baisse de 31 % des triglycérides et une augmentation de 40 % du cholestérol total. A titre de comparaison, les valeurs obtenues avec le fénofibrate sont respectivement de -29 %, -21 % et +21 % après un traitement de 10 jours à la dose quotidienne de 100 mg/kg. Ces résultats, qui sont en accord avec les modifications attendues d'activateurs des récepteurs nucléaires PPAR, confirment l'intérêt des composés selon l'invention pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments à usage humain destinés à la prévention ou au traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et, d'une façon plus générale, au rétablissement de paramètres normaux lors d'une perturbation du métabolisme lipidique et glucidique. Les composés selon l'invention trouvent encore leur utilité dans le cas du traitement de la dysfonction endothéliale, de maladies inflammatoires ou de neurodégénérescences. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la 10 posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. REVENDICATIONS 1- Nouveau dérivé de pyrrolopyridine caractérisé parmi: i) les composés de formule: en ce qu'il est choisi N R2 \ O2 Ar ( CH2) nX COOR (I) dans laquelle: R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome 10 d'halogène ou un groupe CF3, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, n= 1 ou 2, X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino; ii) leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente un groupe phényle ou hétéroaromatique. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 25 représente un atome de chlore. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. 5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les hypertriglycéridémies, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'insulinorésistance, le diabète et l'obésité. 6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter la dysfonction endothéliale. 7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies inflammatoires et des neurodégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 en tant que substance active. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) effectuer une réaction d'halogénation, préférentiellement une iodation, d'une aminopyridine de formule 2 R2 dans laquelle: RI et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe trifluorométhyle, à l'aide d'un agent halogénant tel que par exemple l'iode en présence de sulfate d'argent ou le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium, dans un solvant, à température ambiante, pendant 5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule dans laquelle: RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ; b) faire réagir selon la réaction dite de SONOGASHIRA, le composé de formule III avec un dérivé acétylénique de formule H C C (CH2) n X COOR dans laquelle: Rl NH2 R2 NH n=1ou2; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R représente un groupe alkyle en C1-C3; X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium ou le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et d'une base organique, dans un solvant, à une température comprise entre 0 et 60 C pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule (CH2) n X OOOR N R1 -}- NH2 R2 (V) dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4 et R conservent la même signification que dans le composé de départ; c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SO2 Cl (VI) dans laquelle: Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupe d'atomes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino, en présence de pyridine, éventuellement dans un solvant, à température ambiante, pendant 10 à 120 mn, pour obtenir le composé de formule (VII) (CH2) n X,000R Ar R2 H dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; d) effectuer une cyclisation du composé de formule VII, par exemple par action de l'acétate de cuivre II, dans un solvant, à une température proche de la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule R2 \ 02 Ar ( CH2) nX OOOR dans laquelle: R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; e) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre: N Rz \ O2 Ar ( CH2) nX COOH 10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir le composé de formule (III) R1 NH2 R 2 (III) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, ou un groupe trifluorométhyle, avec un chlorure de arylsulfonyle de formule Ar SOZ Cl (VI) dans laquelle: Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-1,4benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupe d'atomes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou amino, dans un solvant, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule (VIII) Rl + N SOZ Ar R2 H dans laquelle: R1, R2 et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule H CEC ( CH2) n X 000R 3 4 (III) dans laquelle: n=1 ou2; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R représente un groupe alkyle en C1-C3; X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; dans des conditions analogues à celles décrites pour l'étape b) du procédé selon la revendication 9, pour obtenir le composé de formule (VIII) Rz \ O2 Ar ( CH2) nX 000R dans laquelle R1, R2, n, X, R3, R4, R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ; c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre: R \ 2 02 Ar ( CH2) nX COOH