Brevet FR2891460A1 — publié le 20070406

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies ophtalmiques dues au Demodex folliculorum dont la rosacée ophtalmique. La rosacée ophtalmique est fréquemment diagnostiquée lorsqu'elle coexiste avec les signes ou symptômes cutanés de la rosacée (Browning DJ, Proia AD. Ocular rosacea. Sury Ophthalmol 1986;31:145-58). La rosacée ophtalmique est indépendante de la sévérité de la rosacée cutanée (Donshik PC, Hoss DM, Ehlers WH. Inflammatory and to papulosquamous disorders of the skin and eye. Dermatologic Clinics 1992;3:533-47). En cas d'atteinte ophtalmique, certaines études montrent plus de femmes touchées que d'hommes, alors qu'il n'y a pas de différence significative en fonction du sexe pour la rosacée cutanée (Ramelet AA. Rosacea: a reaction pattern associated with ocular lesions and headache? Arch Dermatol 1994;130:1448). Pour une proportion de patients atteints de rosacée ophtalmique allant jusqu'à 20%, les signes et symptômes oculaires peuvent survenir avant les manifestations cutanées. Les symptômes pertinents pour le diagnostic de la rosacée ophtalmique sont les suivants: sensation de brûlure ou de picotement, sensation de corps étranger, sensation de sécheresse oculaire, sensibilité accrue à la lumière, vision floue. Les signes cliniques les plus mineurs chez des patients atteints de rosacée ophtalmique sont des télangiectasies de la marge palpébrale, une meibomite, des chalazions, une hyperémie conjonctivale, une conjonctivite papillaire (Donshik PC, Hoss DM, Ehlers WH. Inflammatory and papulosquamous disorders of the skin and eye. Dermatologic Clinics 1992;3:533-47). Il existe fréquemment une sécheresse oculaire avec déficience quantitative en larmes, et une surinfection bactérienne. Plus sérieux sont les problèmes posés par les atteintes cornéennes sous forme de kératites ponctuées superficielles et de kératites interstitielles qui peuvent évoluer vers des baisses d'acuité visuelle, des ulcérations ou des perforations (Jenkins MS, Brown SI, Lempert SL, Weinberg RJ. Ocular rosacea. Am J Ophthalmol 1979; 88:618-22). Parmi les causes des pathologies oculaires citées précédemment figure notamment la présence de différents microorganismes, tel que Demodex folliculorum, ectoparasite humain le plus fréquent. Ce microorganisme est localisé notamment au niveau des cils; il peut être un simple saprophyte, comme il peut être médiateur de blépharite chronique, parfois associée à une conjonctivite résistante aux thérapeutiques usuelles. Si la rosacée ophtalmique, qui fait partie des pathologies ophtalmiques dues à la présence du Demodex folliculorum, n'est pas traitée, de sérieuses complications peuvent survenir au niveau de la cornée et cela peut altérer la vision. Les mesures thérapeutiques couramment utilisées sont l'application de compresses chaudes et d'antibiotiques topiques comme un gel au métronidazole par exemple. Une nette amélioration est obtenue mais souvent suivie d'une rechute sous la forme d'une conjonctivite. Les antibiotiques oraux tels que le chlorhydrate de tétracycline ou la doxycycline peuvent également être utilisés. Mais le taux de rechute est de l'ordre de 66% après 6 mois de traitement (Zug KA, Palay DA, Rock B. Dermatologic diagnosis and treatment of itchy red eyelids. Surv Ophtalmol 1996;40:293-306). Un traitement d'entretien est souvent nécessaire, parfois sur plusieurs années, voire à vie. Les cyclines ont une action anti-inflammatoire, mais n'ont pas d'action curative. Plus le traitement est long, plus il existe un risque d'apparition de résistance (Quaterman MJ, Johnson DW, Abele DC, Lesher JL, Hull DS, Davis LS.Ocular rosacea. Arch Dermatol 1997;133:49-54). Il existe une perte de l'efficacité antiinflammatoire possible lors de traitements au long cours; d'où l'intérêt de cures courtes (sur 1 à 2 mois). Ce traitement est utilisé en première intention, lors des atteintes oculaires sévères, du fait du risque de séquelles oculaires. Un antibiotique de la classe des macrolides (érythromycine) peut également être utilisé mais la réponse au traitement n'est pas systématique. Par ailleurs, les patients souffrant de rosacée ophtalmique ne doivent pas prendre d'isotrétinoïne, car cette substance aggrave les symptômes ophtalmiques (Michel JL, Valanconny C, Gain P, Montelimard N, Tchaplyguine F, Cambazard F. Manifestations oculaires des rétinoïdes. Ann DermatolVenereol 1998; 125: 438-42). Aucun de ces traitements ne permet une rémission totale et durable de la rosacée 35 ophtalmique. Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de formuler une composition qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée ophtalmique et qui ne présente pas les effets secondaires décrits dans l'art antérieur. L'ivermectine est un mélange de deux composés appartenant à la classe des avermectines, la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine Ala et la 5-0demethyl-22,23-dihydroavermectine Alb. Ils sont également connus sous le nom de 22,23-dihydroavermectine B1a et 22,23-dihydroavermectine Bib. L'ivermectine contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine B,a et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine Bib. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Au milieu des années 80, l'ivermectine a été présenté comme médicament anti- parasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828.). Il est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Il présente notamment une affinité importante pour les canaux chlore glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlores, entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlorure liganddépendants tels que ceux faisant intervenir le neuromédiateur GABA (acide gamma-aminobutyrique). L'ivermectine est plus particulièrement un antihelminthique. Il est déjà décrit chez l'homme dans le traitement de l'onchocercose à Onchocerca volvulus, de la strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale (produit Stromectol ), de la gale sarcoptique humaine (Meinking TL et al., N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin) ainsi que dans le traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de la filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti. D'autre part, le brevet US 6,133,310 divulgue l'utilisation de l'invermectine en voie topique dans le traitement de la rosacée cutanée, sous forme de prototype de lotion constituée d'un mélange d'invermectine et d'eau, et évoque également la possibilité d'un prototype de crème constituée quant à elle du mélange d'invermectine et d'un excipient tel que le propylène glycol ou le sodium lauryl sulfate, mais ne décrit aucune composition pharmaceutique en tant que telle. Ces mélanges s'apparentent à des préparations expérimentales à appliquer sur la peau, utilisées dans le cadre de premiers résultats d'une preuve de concept. En effet, les éléments divulgués dans ce brevet ne donnent aucun enseignement à l'homme du métier sur la faisabilité et l'efficacité de compositions pharmaceutiques pour le traitement de la rosacée ophtalmique. La Demanderesse a découvert de manière surprenante que les composés de la famille des avermectines et plus particulièrement l'ivermectine étaient adaptés au traitement des pathologies ophtalmiques dues au Demodex folliculorum et plus particulièrement de la rosacée ophtalmique. La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies ophtalmiques dues au Demodex folliculorum et plus particulièrement de la rosacée ophtalmique. La présente invention a également pour objet l'utilisation de l'ivermectine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies ophtalmiques dues au Demodex folliculorum et plus particulièrement de la rosacée ophtalmique. Par avermectines, on entend notamment un composé choisi parmi l'ivermectine, l'invermectine, I'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. Ce composé est de préférence I'ivermectine. La composition pharmaceutique selon l'invention, comprenant au moins un composé de la famille des avermectines, et de préférence I'ivermectine, est en particulier destinée au traitement des symptômes ophtalmiques dues à la présence du Demodex folliculorum, symptômes choisis parmi une sensation de brûlure ou de picotement de l'oeil, une sensation de corps étranger dans l'oeil, une sensation de sécheresse oculaire, une sensibilité accrue à la lumière, une vision floue, des télangiectasies de la marge palpébrale, une meibomite, des chalazions, une hyperémie conjonctivale et une conjonctivite papillaire. Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention, comprenant au moins un composé de la famille des avermectines, et de préférence I'ivermectine, est en particulier destinée au traitement des conjonctivites ou des blépharites dues à Demodex folliculorum. La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement des yeux par voie topique, orale ou parentérale. L'application topique représente le mode d'administration le plus courant des médicaments ophtalmiques. La voie topique permet l'instillation de gouttes ou l'application de solutions, de collyres, de suspensions, de pommades, d'onguents, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de solutions viscoélastiques et/ou la mise en place de formes solides à la surface de l'oeil, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. La composition pharmaceutique à usage topique doit être non irritante et compatible avec les tissus de l'ceil. Les solutions sont des préparations stériles, libres de toutes particules. Les suspensions sont des préparations stériles contenant des particules solides dans un véhicule liquide approprié pour l'instillation oculaire. Les onguents sont des préparations semi-solides et stériles. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. La composition selon l'invention contient de manière préférentielle de 0. 001 à 10% d'au moins un composé de la famille des avermectines, de préférence I'ivermectine, en poids par rapport au poids total de la composition. Plus préférentiellement, la composition selon l'invention contient de 0.01 à 5% d'au moins un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine, en poids par rapport au poids total de la composition. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention est à usage topique. De manière plus préférentielle, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'un collyre. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents mouillants, émollients; - des agents d'amélioration de la saveur; des agents conservateurs; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des tampons; des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des agents augmentant la viscosité ; - et des antioxydants. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant au moins un composé de la famille des avermectines. EXEMPLE 1 -Ivermectine 0.03% -Polysorbate 80 2.00% -Chlorure de Benzalkonium 0.05% EDTA 0.05% -Eau qs 100 -Système tampon pH 6.3 EXEMPLE 2 Ivermectine 0.10% -Polysorbate 80 5.00% -Phenylethyl alcohol 0.50% Hydroxypropylcellulose 1.20% - Sorbitol 2.00% -Eau qs 100 -Monosodium phosphate / sodium sulfite heptahydrate (Système tampon) qs pH 6.5 REVENDICATIONS, 1. Utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies ophtalmiques dues au Demodex folliculorum. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement de la rosacée ophtalmique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement des symptômes choisis parmi une sensation de brûlure ou de picotement de l'oeil, une sensation de corps étranger dans l'oeil, une sensation de sécheresse oculaire, une sensibilité accrue à la lumière, une vision floue, des télangiectasies de la marge palpébrale, une meibomite, une blépharite, des chalazions, une hyperémie conjonctivale et une conjonctivite papillaire. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement des blépharites ou des conjonctivites. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est choisi parmi I'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, I'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé de 25 la famille des avermectines est l'ivermectine. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est administrée par voie topique. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est administrée par voie orale. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'un collyre. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001% à 10% en poids d'ivermectine par rapport au poids total de la composition.