Brevet FR2892721A1 — publié le 20070504

X 1) CH3 OùRa R 2) \ + RùNùR2 HO R CH3 0ù R \ + ~(\ R NùRZ CH3 0 R OH (I) (IV)5 L'invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un sel d'acide organique et d'une base, notamment un sel d'un acide de la famille des fibrates avec une base de type ammonium quaternaire, et plus particulièrement le sel de l'acide fénofibrique avec la choline. Art antérieur Le fénofibrate 0 Cl 0 est un principe actif connu pour traiter les hypertriglycéridémies et les 10 hypercholestérolémies. Ce composé est un ester isopropylique, mais en milieu biologique, l'ester est rapidement hydrolysé et conduit à l'acide fénofibrique qui est le métabolite actif du fénofibrate. Il a été proposé récemment (US 2005/0148594) d'utiliser pour le traitement de ces maladies, une formulation galénique contenant l'acide 15 fénofibrique lui-même en tant que principe actif et, plus préférentiellement, d'utiliser un sel de l'acide fénofibrique avec une base organique, notamment la choline. La préparation du sel de choline est décrite aux exemples 17A et 17B du document précité, et consiste à utiliser l'acide fénofibrique comme composé de départ, lequel est salifié par l'hydroxyde de choline, mis en oeuvre sous forme 20 d'une solution dans le méthanol. Le procédé actuellement le plus économique pour obtenir l'acide fénofibrique consiste à hydrolyser le fénofibrate qui est un produit commercial, qui peut être fabriqué par exemple par réaction de la 4-chloro-4'-hydroxybenzophénone avec le 2-bromo-2-méthylpropanoate d'isopropyle 25 (EP0245156B1). Des préparations de sels de choline sont aussi décrites dans la littérature. Par exemple, le brevet US3897485 décrit la préparation d'un sel avec un acide dialkyl acétique, par combinaison de la choline base avec l'acide. De même le document W096/16016 décrit la préparation d'un sel de ketoprofène et de 30 choline et le document EP521393 décrit la préparation d'un sel de diclofénac et de choline, les procédés préconisés dans ces documents utilisant toujours l'acide comme produit de départ. La présente invention a pour objet un nouveau procédé économique d'obtention d'un sel d'un acide fibrique et d'ammonium quaternaire de formule (IV) telle que définie ci-après, susceptible de conduire en une seule opération à un produit de grande pureté compatible avec une utilisation en thérapeutique humaine. Ce procédé consiste essentiellement à faire réagir entre eux un ester a-halogéné de l'acide 2-méthylpropanoïque (II) et un phénol substitué (I) puis, sans isoler le produit intermédiaire ainsi formé, une base de type ammonium quaternaire (III), et peut être représenté par le schéma réactionnel suivant : 1) X CH3 OùRa R 2) \ + ù RùNùR2 HO R OH (I) (IV) dans lequel : R1 représente un atome de chlore, un groupe 2-(4-chlorobenzoyl-15 amino)éthyl, un groupe 4-chlorobenzoyl ou un groupe 2,2-dichlorocyclopropyl et se trouve préférentiellement en position para du groupe OH , X représente un halogène, préférentiellement un atome de brome, Ra représente un groupe alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié ou un groupe 20 hydroxyalkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, R représente un groupe alkyle en C1-C3, linéaire. Ainsi, l'originalité du procédé conforme à la présente invention consiste à faire réagir, en une seule opération, c'est-à-dire sans isoler le produit intermédiaire formé, les composés précurseurs de l'acide fibrique et un 25 hydroxyde d'ammonium quaternaire. De façon tout à fait inattendue, on obtient ainsi directement un sel d'acide fibrique et d'ammonium quaternaire d'une pureté très élevée supérieure à 99,5 % susceptible d'être utilisé sans purification ultérieure comme principe actif d'un médicament à usage humain. Ce procédé est particulièrement intéressant dans le cadre de la préparation d'un sel d'acide fénofibrique et d'ammonium quaternaire, en particulier d'un sel d'acide fénofibrique et de choline. En effet, dans ce cas, contrairement aux procédés de préparation actuellement connus, il n'est pas nécessaire d'utiliser comme produit de départ, un acide fénofibrique provenant de l'hydrolyse du fénofibrate. Le procédé en résultant est par conséquent plus simple de mise en oeuvre et plus économique. D'une façon générale, le procédé conforme à la présente invention permet en particulier de préparer un sel d'ammonium quaternaire d'un acide fibrique de formule : ArùO CH3 OH CH3 O dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué en position para par un atome de chlore (il s'agit alors de l'acide clofibrique), par un groupe 4-chlorobenzoyle (il s'agit alors de l'acide fénofibrique), par un groupe 2-(4-chlorobenzoylamino)éthyle (il s'agit alors du bézafibrate) ou encore par un groupe 2,2-dichiorocyclopropyl (il s'agit alors du ciprofibrate). Dans le cadre de la présente demande, par groupe alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée contenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple choisie parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyl-éthyle, 1-méthyl-propyle, 2-méthyl-propyle, 1,1- diméthyl-éthyle, pentyle ou encore hexyle. Par groupe hydroxyalkyl en C1-C4 on entend une chaîne alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone telle que définie ci-dessus portant au moins un groupe OH directement lié à l'un quelconque des atomes de carbones. D'une façon générale, les réactions chimiques intervenant dans la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention peuvent être conduites soit en présence d'un solvant, soit en absence de solvant, soit encore avantageusement en présence d'un solvant pour la deuxième réaction. En effet, l'étape finale du procédé doit être avantageusement conduite en présence d'un solvant et préférentiellement en présence d'un alcool pour obtenir un composé de grande pureté. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilisera un solvant unique pour la réaction finale et la purification du sel produit. Notamment, ce solvant est un propanol linéaire ou ramifié. Dans ces conditions la pureté du sel obtenu est supérieure à 99,5% lorsque l'on contrôle la pureté au moyen d'un dosage par HPLC (chromatographie liquide haute performance) pour la teneur en acide et par potentiométrie pour le dosage de l'ammonuim quaternaire. Selon une caractéristique particulière, le procédé conforme à l'invention consiste : - à faire réagir un phénol de formule (I) avec un ester a-halogéné de formule (II) avantageusement utilisé en excès par rapport aux conditions stoechiométriques, en présence d'une base, à une température comprise entre 80 et 160 C, pendant une durée de 1 à 8 heures ; puis - à faire réagir dans le milieu réactionnel en résultant, en présence d'un solvant, de préférence après élimination des composés minéraux insolubles, un hydroxyde d'ammonium quaternaire de formule (III), à une température comprise entre 80 et 120 C, pendant une durée de 1 à 5 heures ; et - à séparer le sel de formule (IV) ainsi formé. De façon avantageuse, le solvant précité est un propanol linéaire ou ramifié (n-propanol ou isopropanol). Le procédé conforme à la présente invention permet en particulier de préparer un sel d'acide fénofibrique et d'ammonium quaternaire par la mise en oeuvre des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente le groupe 4- chlorobenzoyl en position 4 du groupe hydroxy, de formule (II) dans laquelle Ra représente un groupe alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifié et de formule (III) dans laquelle R représente un groupe méthyle et R2 représente le groupe 2-hydroxyéthyle. Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à faire réagir la 4- chloro-4'-hydroxybenzophénone avec un ester éthylique ou (iso)propylique de l'acide 2-bromo-2-méthyl-propano que et ajouter ensuite l'hydroxyde de choline pour obtenir directement, c'est-à-dire sans isolation du produit intermédiaire formé, dans une opération one pot , le sel de choline de l'acide fénofibrique. Selon un mode opératoire général du procédé selon l'invention, on prépare tout d'abord un mélange du phénol de formule I , tel que défini précédemment, avec une quantité stoechiométriquement au moins équivalente de l'ester de formule II dans laquelle X représente un halogène, préférentiellement un atome de brome et Ra représente un groupe alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié. L'ester de formule II étant liquide à température ambiante il n'est généralement pas nécessaire d'utiliser un solvant à ce stade du procédé. Toutefois, si le réacteur utilisé ne permet pas d'obtenir une agitation suffisante, il est tout à fait possible de conduire la réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool ou une cétone, sans que ces deux exemples ne soient limitatifs. On utilisera cependant préférentiellement dans ce cas un solvant dont le point d'ébullition est au moins 80 C sous la pression atmosphérique. Le mélange des réactifs de départ est ensuite porté à une température comprise entre 80 et 160 C, et on ajoute progressivement une base minérale de préférence en quantité sensiblement équimolaire relativement au composé de formule I. Cette base est par exemple un carbonate ou un bicarbonate de sodium ou de potassium ou encore un carbonate de calcium. On peut ajouter cette base sous forme de poudre ou de grains, lesdits produits étant généralement solides, mais on peut aussi ajouter cette base sous forme d'une solution très concentrée ou d'une suspension dans l'eau. La vitesse d'addition est classiquement assez rapide et n'est limitée que par le dégagement du gaz carbonique qui est produit par la réaction. Le temps de réaction est compris entre 1 heure et 8 heures, au cours desquelles il est préférable d'éliminer par distillation l'eau introduite ou formée par la réaction. Selon une caractéristique particulière, on ajoute ensuite un solvant des composés organiques contenus dans le milieu et on effectue avantageusement une filtration à chaud de façon à éliminer les composés minéraux insolubles. Ce solvant est par exemple un alcool et préférentiellement un propanol linéaire ou ramifié. La solution maintenue en température est ensuite mise en présence du composé de formule III dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, et R représente un groupe alkyle en C1-C3, linéaire. Ce composé peut être introduit pur ou en solution dans un solvant approprié tel que de préférence l'eau ou un alcool. Le mélange réactionnel est agité à une température comprise entre 80 et 120 C, pendant 1 à 5 heures. Si le composé de formule III a été introduit sous forme de solution dans l'eau, celle-ci est alors éliminée par distillation ou entraînement azéotropique. Le mélange final sous forme d'une solution est alors filtré à chaud puis refroidi dans des conditions permettant la cristallisation du sel attendu qui est ensuite isolé par filtration sur filtre ou essoreuse et séché. En suivant ce procédé selon l'invention, on obtient généralement le sel attendu avec une pureté conforme à une utilisation directe en thérapeutique, c'est-à-dire une pureté d'au moins 99,5 %. L'invention concerne également le sel de pureté supérieure à 99,5 0/0 obtenu selon le procédé de l'invention, ainsi que son utilisation en thérapeutique pour la fabrication de médicaments pour la médecine humaine. Ces médicaments sont de préférence formulés pour une absorption par voie orale, par exemple sous forme de gélules ou de comprimés. Ces préparations galéniques sèches, sous formes de tablettes, de comprimés pelliculés ou non pelliculés, ou de gélules, sont obtenues selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par mélange du sel avec des excipients de façon à obtenir par exemple un granulé qui peut être comprimé, ou introduit dans des gélules. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le sel pur est un sel entre l'acide fénofibrique et un ammonium quaternaire, présent à raison d'une quantité comprise entre 40 et 180 mg par unité posologique. De préférence, l'ammonium quaternaire qui forme le sel avec l'acide fénofibrique est la choline. La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description des modes opératoires suivants, présentés ici pour illustrer l'invention et qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs. EXEMPLE I Acide 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, sel de choline Un mélange de 1108 g (5,28 moles) de 2-bromo-2-méthylpropanoate d'isopropyle et 650 g (2,79 moles) de (4-chlorophényl)(4-hydroxyphényl)-méthanone est chauffé à 145 C sous bonne agitation, sous atmosphère d'azote, dans un réacteur de 5 I équipé pour travail à reflux ou distillation. On ajoute alors 448 g (3,24 moles) de carbonate de potassium et on porte la température du milieu réactionnel à 155 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 4 heures. Pendant cette période, on recueille la phase aqueuse produite dans le distillat. La température du milieu de réaction est ramenée à 145 C et la pression interne du réacteur est abaissée progressivement de façon à éliminer par distillation l'excédent de réactif bromé. Ces conditions sont maintenues pendant environ 2 heures, au cours desquelles on recueille dans une recette tous les distillats. La température du mélange est ensuite abaissée à 120 C et on ajoute, le réacteur étant à pression atmosphérique, 1,95 I de propanol. La température du mélange est alors d'environ 80-90 C et le mélange est filtré sous pression d'azote. Le solide résiduel est rincé sur le filtre par environ 0,75 I de propanol chaud. Les filtrats, maintenus en température, sont rassemblés dans le réacteur de 5 I et on ajoute progressivement 790 g (2,93 moles) d'une solution de choline hydroxyde à 45 % dans l'eau, puis 0,80 I de propanol. On porte ensuite le mélange réactionnel à ébullition à pression atmosphérique et on recueille le distillat produit jusqu'à obtenir environ 1,60 I d'un mélange propanol/eau/isopropanol. Le mélange est filtré sur un filtre clarificateur et le filtrat est refroidi progressivement sous agitation de façon à provoquer la cristallisation du sel, jusqu'à une température de 10 C environ. Le sel cristallisé est séparé et lavé sur essoreuse par 0,65 I de propanol froid, puis séché en étuve sous pression réduite. On obtient ainsi 824 g du sel attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 70 %). La pureté du sel obtenu est contrôlée par chromatographie HPLC en effectuant le dosage selon la méthode décrite pour le fénofibrate dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée US. La chromatographie effectuée par rapport à un échantillon de référence permet le dosage de l'acide fénofibrique. Le dosage de la choline présente dans le sel est effectué par potentiométrie. L'analyse du composé montre une pureté supérieure à 99,5 % et l'absence d'impuretés dont le taux serait supérieur à 0,1 %. F = 213 C. EXEMPLE II Acide 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, sel de choline Dans un réacteur de 1 I maintenu sous atmosphère d'azote, on prépare un mélange de 100 g (0,43 mole) de (4-chlorophényl)(4-hydroxy-phényl)méthanone et 148 g (0,82 mole) de 2-bromo-2-méthylpropanoate de méthyle . Le mélange est porté à 145 C sous bonne agitation et on ajoute 69 g (0,5 mole) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est maintenu à 145 C sous bonne agitation pendant 3 heures, au cours desquelles on recueille en distillat l'eau formée par la réaction. Le réacteur est ensuite progressivement mis sous pression réduite de façon à éliminer par distillation l'excédent de réactif bromé. Le mélange est ensuite refroidi vers 100 C et on ajoute 300 ml de n-propanol. Le mélange obtenu est agité 10 mn à 90 C puis filtré à cette température de façon à éliminer les sels minéraux insolubles. Le solide résiduel est rincé par 100 ml de n-propanol chaud, que l'on joint aux filtrats précédents. La solution obtenue est placée dans le réacteur de 11 sous atmosphère d'azote et on ajoute 121,5 g (0,45 mole) d'une solution de choline hydroxyde à 45 % dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à léger reflux du solvant puis on distille environ 240 ml de solvant tout en ajoutant dans le réacteur 130 ml de n-propanol. Le contenu du réacteur est ensuite filtré sur filtre clarificateur puis refroidi lentement jusqu'à environ 15 C. La suspension obtenue est filtrée sur essoreuse et le solide isolé est rincé par 100 ml de n-propanol froid, puis séché en étuve sous vide. On obtient ainsi 122 g du sel attendu sous forme d'un solide cristallisé blanc. (Rendement = 67,5 %). La pureté du sel obtenu est supérieure à 99,5 %. EXEMPLE III Acide 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, sel de choline La réaction est effectuée de façon analogue à celle décrite pour l'exemple II mais en utilisant 159 g de 2-bromo-2-méthylpropanoate d'éthyle. On obtient 127 g du sel attendu, sous forme d'une poudre cristalline blanche soit un rendement de 70 %. Le sel présente une pureté supérieure à 99,8 %. 5 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un sel d'acide fibrique et d'ammonium quaternaire de formule IV : (Iv) dans laquelle : R1 représente un atome de chlore, un groupe 2-(4-chlorobenzoylamino)éthyl, un groupe 4-chlorobenzoyl ou un groupe 2,2-dichlorocyclopropyl et 10 se trouve préférentiellement en position para de l'oxygène , R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, R représente un groupe alkyle en C1-C3, linéaire, caractérisé en ce qu'il peut être représenté par le schéma réactionnel suivant : 15 1) CH3 0ùRa R 2) \ + R NùR2 HO R OH (I) (IV) et en ce qu'il est mis en oeuvre en une seule opération au départ d'un phénol de formule (I) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, d'un ester a- 20 halogéné de formule (II) dans laquelle X représente un halogène et Ra représente un groupe alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, et d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire de formule (III), dans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le composé de formule (I) précitée, RI représente un groupe 4-chlorobenzoyl, situé en position para de l'oxygène. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule (III) précitée, R représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 2-hydroxyéthyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans le composé de formule (II) précitée, X est un atome de brome. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste : - à faire réagir un phénol de formule (I) avec un ester a-halogéné de formule (II) avantageusement utilisé en excès par rapport aux conditions stoechiométriques, en présence d'une base, à une température comprise entre 80 et 160 C, pendant une durée de 1 à 8 heures ; puis - à faire réagir dans le milieu réactionnel en résultant, en présence d'un solvant, de préférence après élimination des composés minéraux insolubles, un hydroxyde d'ammonium quaternaire de formule (III), à une température comprise entre 80 et 120 C, pendant une durée de 1 à 5 heures ; et - à séparer le sel de formule (IV) ainsi formé. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant précité est un propanol linéaire ou ramifié. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le sel est obtenu directement avec une pureté supérieure à 99,5 %. 8. Sel d'acide fibrique et d'ammonium quaternaire de pureté supérieure à 99,5 % susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Sel selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit du sel de choline de l'acide fénofibrique. 10. Médicament administrable par vois orale contenant, en tant que principe actif, au moins un sel selon la revendication 8 ou 9.