Brevet FR2892935A1 — publié le 20070511

COMPOSITION DIURETIQUE ET APPETENTE ET UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES URINAIRES CHEZ LES ANIMAUX DOMESTIQUES L'invention a pour objet une nouvelle composition diurétique et appétente destinée en particulier à la fabrication de médicaments ou de suppléments pour le traitement ou la prévention des troubles urinaires notamment chez les animaux domestiques, et en particulier chez le chat, le chien ou le rat. On entend par appétente selon la présente invention le fait que ladite composition stimule la soif et l'envie de boire. Les animaux domestiques et notamment le chat et le chien sont sujets à des troubles urinaires accompagnés ou non de calculs, constitués de phosphates ammoniaco-magnésiens (struvite) ou d'oxalates de calcium. Le chat est physiologiquement prédisposé à présenter des urines concentrées, en raison de son origine désertique et de son peu d'intérêt pour l'abreuvement. Chez le chien, la récidive de calculs urinaires s'observe lorsqu'une maladie intercurrente augmente le risque d'infection urinaire, facteur favorisant la formation de calculs de struvite, ou chez le chien qui boit peu. Les calculs rénaux sont majoritairement constitués de sels de calcium et plus rarement de struvites. Ces dernières peuvent être dissoutes par une alimentation induisant un pH urinaire acide (pH inférieur à 6). La dissolution des calculs d'oxalates de calcium est actuellement impossible et les calculs doivent être extraits de la vessie par voie chirurgicale. La première recommandation donnée aux sujets souffrant de calculs urinaires est de boire davantage pour diluer les urines. Cette dilution agit à deux niveaux : d'abord en réduisant la concentration de l'urine en électrolytes, ensuite en augmentant la fréquence des mictions et donc en réduisant le temps de séjour de l'urine dans la vessie. Chez l'animal, le plus difficile est d'augmenter l'abreuvement spontané, en particulier chez le chat qui ne boit en général que 30 millilitres d'eau par kilo de poids corporel. L'apport d'un aliment humide permet de faire boire un animal peu buveur, mais il n'est pas suffisant, soit parce qu'il ne fait pas ingérer assez d'eau, soit parce qu'il n'augmente pas suffisamment la diurèse. Les animaux présentant un syndrome urologique sont souvent obèses ou en surpoids, en particulier le chat. L'apport de fibres en quantité importante dans l'aliment est une solution de dilution de la densité énergétique de l'ingéré mais peut augmenter la part d'eau fécale plutôt que la fréquence de miction. Par ailleurs, l'apport d'un aliment de densité énergétique élevée n'est pas souhaitable (risque d'obésité par surconsommation) mais actuellement une quasi-obligation pour ne pas augmenter l'eau fécale. Ainsi, lorsqu'on souhaite traiter ou prévenir les troubles urinaires, et en particulier les récidives d'urolithiases, l'apport d'un aliment humide est préférable, mais il n'est pas suffisant, peut ne pas être accepté par l'animal, voire induire une pathologie supplémentaire (surpoids, obésité) si la quantité distribuée est mal contrôlée. Il existe donc aujourd'hui un besoin pour une composition favorisant la quantité d'eau bue, qui favoriserait en même temps l'excrétion urinaire, tout en n'induisant pas de troubles digestifs et en permettant une dilution énergétique de l'ingéré. Et c'est à l'issue de nombreux travaux de recherche que la Demanderesse a trouvé que ce but pouvait être atteint en préparant une composition diurétique et appétente, comprenant un polyol diurétique osmotique et un agent appétent, particulièrement adaptée au traitement ou à la prévention des troubles urinaires chez l'animal domestique en ce qu'elle augmente considérablement la quantité d'eau bue spontanément par l'animal, tout en favorisant l'excrétion urinaire, et ceci sans déséquilibrer l'apport calorique de l'animal ni entraîner de troubles intestinaux. La présente invention a donc pour objet une composition faiblement calorique diurétique et appétente notamment pour animaux domestiques caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'au moins un polyol diurétique osmotique et d'au moins un agent appétent. Elle a également pour objet l'utilisation de ladite composition pour la fabrication de médicaments ou suppléments destinés au traitement ou à la prévention des troubles urinaires chez les animaux domestiques ou chez l'homme. On entend par polyol diurétique osmotique un polyalcool qui agit en augmentant l'osmolarité du filtrat glomérulaire, ce qui provoque un appel d'eau dans le néphron et augmente l'excrétion du sodium et du chlore. Sont particulièrement visés par la présente invention le mannitol, l'érythritol, l'arabitol et l'isosorbide. L'effet diurétique de ces polyols est connu et démontré. Toutefois, ils ne constituent pas à eux seuls une solution au problème soulevé par la Demanderesse, dans le sens où ils ne stimulent pas la soif ou l'abreuvement des animaux. On entend par agent appétent au sens de la présente invention un agent susceptible d'augmenter de façon conséquente la soif ou l'abreuvement spontané de l'animal. Sont concernés par cette définition les dextrines indigestibles et le polydextrose qui induisent, de manière surprenante et inattendue, une envie de boire plus importante de la part de l'animal, lorsqu'elles sont associées à un polyol diurétique. La combinaison de l'agent diurétique et de l'agent appétent selon l'invention, comme il le sera démontré par ailleurs, induit ainsi avantageusement une envie de boire et une émission d'urine accrues, tout en préservant l'équilibre énergétique de l'animal, ainsi que son confort intestinal. Selon l'invention, la composition diurétique et appétente comprend donc un mélange d'au moins un polyol diurétique osmotique choisi dans le groupe constitué par le mannitol, l'érythritol, l'arabitol et l'isosorbide, et d'au moins un agent appétent choisi dans le groupe constitué par les dextrines indigestibles et le polydextrose. Le ratio polyol/agent appétent dans la composition est de préférence compris entre 1 :50 et 50 :1, de préférence compris entre 1 :20 et 20 :1, plus préférentiellement encore compris entre 1 :10 et 10 :1. La composition selon l'invention est destinée à être administrée de préférence sous forme de boisson. Selon une autre variante de l'invention, elle peut être formulée de manière à être incorporée à la ration alimentaire. Cette composition peut se présenter sous différentes formes : un sirop à reconstituer dans l'eau ; une poudre présentée sous forme de sachet ou de comprimés, à diluer dans l'eau ; une boisson prête à l'emploi. La boisson diurétique et appétente selon la présente invention comprend un mélange d'au moins un polyol diurétique et 15 osmotique et d'au moins un agent appétent, dans un ratio compris entre 1 :50 et 50 :1, de préférence entre 1 :20 et 20 :1, et mieux encore entre 1 :10 et 10 :1. La concentration de cette boisson sera comprise entre 2 et 750 grammes de matière sèche par litres de boisson, suivant 20 les polyols choisis, leur tolérance, l'animal concerné et son métabolisme, son poids, ainsi qu'en fonction de la tolérance de l'agent appétent. Selon une variante préférée, ladite boisson comprend de 1 à 50 grammes par litre de polyol diurétique, de préférence de 1 25 à 40 g/1 et encore plus préférentiellement de 2 à 10 g/1 de boisson. Certains polyols étant plus ou moins bien tolérés selon les métabolismes et les organismes, les concentrations précitées seront donc ajustées par l'homme du métier de manière à respecter un seuil de tolérance adapté. 30 Les polyols diurétiques osmotiques seront choisis parmi le mannitol, l'érythritol, l'arabitol ou l'isosorbide, seuls ou en mélange entre eux. En ce qui concerne l'agent appétent, il sera présent dans la boisson de manière à respecter les ratios précités. A titre 35 d'exemple, pour une quantité de 2 grammes par litre de polyol, la boisson pourra comprendre de 0,2 à 20 grammes d'agent 10 appétent par litre de boisson en fonction de l'effet recherché et de l'animal concerné. L'agent appétent sera choisi dans le groupe constitué par les dextrines indigestibles et le polydextrose, seuls ou en mélange entre eux. Les dextrines indigestibles selon la présente invention désignent notamment les dextrines de blé, de maïs, de pois ou de pomme de terre, obtenues par grillage d'amidon à sec et en milieu acide de manière à obtenir des dextrines hautement branchées telles que notamment celles commercialisées sous l'appellation FIBERSOL par la société MATSUTANI, ou encore les maltodextrines branchées commercialisées par la Demanderesse et décrites dans le brevet EP 1.006.128. L'on utilisera de préférence des maltodextrines branchées présentant un poids moléculaire en nombre compris entre 2000 et 3000 grammes par mole et un taux de liaisons glucosidiques 1->6 compris entre 15 et 35%. Les variantes hydrogénées desdites dextrines indigestibles, ainsi que les sirops de polyols en contenant, comme notamment les sirops de maltitol sont également concernées par la présente invention. Le polydextrose est un polymère de glucose faiblement calorique, connu de l'homme du métier, et obtenu par réaction de polycondensation de glucose, maltose, oligomères de glucose, ou hydrolysats d'amidon, en présence d'acide. Le terme polydextrose selon la présente invention comprend également les variantes purifiées et/ou hydrogénées du polydextrose. La Demanderesse a mis en évidence au cours d'études chez le rat notamment, que de manière surprenante et inattendue, le polydextrose et les dextrines indigestibles augmentaient de façon très significative les quantités d'eau bue par les animaux. Par contre, la surconsommation d'eau générée par ces agents appétents n'a pas montré de conséquences sur la diurèse, mais sur la matière sèche des fécès. L'excès d'eau consommée est donc excrété par voie fécale. Par contre, si l'on associe un agent diurétique et un agent appétent susceptible d'augmenter l'abreuvement, l'excrétion urinaire est alors favorisée et le problème technique à la base de la présente invention est résolu, d'autant plus avantageusement que ladite association n'induit pas de troubles digestifs et permet une dilution énergétique de l'ingéré, ce qui constitue une solution idéale. En deçà de 1 g/1 de polyol diurétique dans la composition, l'effet diurétique n'est pas suffisant. Au-delà de 50 g/1 de polyol diurétique, les risques de troubles intestinaux deviennent non négligeables, cette limite dépendant toutefois du polyol concerné. En ce qui concerne l'agent appétent, celui-ci est efficace en tant que tel à partir de 2 grammes par litres ; au-delà de 20 grammes par litres, il risque d'entraîner des troubles intestinaux (diarrhées, ballonnements). Chez le chat et le chien, des résultats très significatifs ont été obtenus avec une boisson comprenant 2 grammes par litres de polyol diurétique, et 5 grammes par litres d'agent appétent (soit un ratio de 1 :2,5). Lorsque la composition selon l'invention consiste en un sirop concentré à reconstituer dans l'eau, on fera comporter au sirop les quantités nécessaires de polyol diurétique et d'agent appétent de manière à ce que la boisson finale comprenne des proportions efficaces du mélange. Ce sirop pourra comprendre de 2 à 750 grammes par litre, de préférence de 2 à 500 g/litre de matière sèche dudit mélange polyol/agent appétent, l'homme du métier choisira aisément en fonction de son utilisation les proportions qui conviennent, en tenant compte des seuils de tolérance de chaque composé du mélange. A titre d'exemple, un sirop concentré selon l'invention, que l'on reconstituera à raison d'un volume pour 70 volumes d'eau, comprendra avantageusement 140 g/litre de polyol diurétique et 350 g/1 d'agent appétent. On pourra par exemple préparer 350 ml de boisson à partir de 5 ml de sirop selon l'invention, ce qui peut correspondre avantageusement à un bouchon de sirop à reconstituer dans un flacon de 350 ml de contenance finale. Le sirop concentré selon l'invention sera suffisamment concentré pour éviter la croissance de microorganismes lors de son stockage. Il faudra à titre d'exemple se placer à des valeurs d'eau libre aw inférieures à 0,85 ou ajouter un conservateur. En tout état de cause, il conviendra de respecter le ratio polyol/agent appétent compris entre 1 :50 à 50 :1, et mieux entre 1 :20 et 20 :1. Selon une autre variante de la présente invention, la composition se présente sous forme de poudre ou de comprimé à reconstituer dans l'eau ou à mélanger à la ration alimentaire. Une telle poudre comprendra le ratio précité de polyol et d'agent appétent Par exemple, pour un sachet de poudre à reconstituer dans 1 litre d'eau, le sachet-dose comprendra de 1 à 4 grammes de polyol diurétique, et de 2 à 20 grammes d'agent appétent. Selon une variante préférée, il comprendra 2 grammes de polyol et 5 grammes d'agent appétent. De même, pour la formulation de comprimés, on pourra préparer des comprimés comprenant un ratio de 1 :50 à 50 :1 de polyols diurétiques et d'agent appétent. A titre d'exemple, un comprimé de 1 gramme pourra comprendre 350 mg de polyol et 715 mg d'agent appétent. De très bons résultats ont été obtenus avec les compositions suivantes : -2 g/litres de mannitol et 5 g/litres de dextrines indigestibles ; - 2 g/litres d'érythritol et 5 g/litres de polydextrose ; - 2 g/litres d'isosorbide et 5 g/litres de dextrines indigestibles ou de polydextrose ; - 2,5 g/litres d'arabitol et 5 g/litres de dextrines indigestibles ou de polydextrose ; - Boisson comprenant un mélange de mannitol et d'érythritol, ainsi que des dextrines indigestibles. Bien entendu, la composition selon l'invention pourra comprendre tout additif approprié notamment à la préparation de boissons, comme des arômes, conservateurs, vitamines, minéraux, principes actifs, dès lors qu'ils ne dénaturent pas les effets de ladite composition. La présente invention vise également l'utilisation de ladite composition diurétique et appétente pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des troubles urinaires chez les animaux domestiques, et en particulier pour le traitement des urolithiases. Ce traitement consiste en l'administration à un animal domestique d'une quantité efficace de composition diurétique et appétente, sous forme de boisson ou ajoutée à la ration alimentaire, de manière à stimuler l'abreuvement et favoriser la diurèse. Il va sans dire que la composition selon l'invention peut également trouver des applications chez l'homme, dans le sens où la combinaison d'un agent diurétique et d'un agent augmentant la soif peut être mise à profit, outre pour le traitement ou la prévention des troubles urinaires, dans la formulation de boissons diététiques à visées notamment drainantes, dépuratives et/ou amincissantes. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, qui se veulent illustratifs et non limitatifs. Exemple 1 : influence de l'administration par voie orale d'érythritol, de mannitol ou d'isosorbide chez le rat Sprague-Dawley. On administre à un lot de rats par voie orale des doses de polyols diurétiques de manière à mesurer l'effet diurétique desdits polyols et leur influence éventuelle sur la quantité d'eau bue. L'étude est menée sur un lot de trente rats, pendant 4 jours, et les doses d'essai sont administrées à raison de 2ml par animal et par jour de solutions à 250 g/litres de polyols. De l'eau est distribuée ad libitum aux animaux. Les quantités d'urine émise et de boisson consommée sont mesurées par pesée. Les quantités de boisson sont exprimées en grammes par animal et par jour. La diurèse est exprimée en millilitres en fonction du temps. Lot A : lot témoin Lot B : gavage érythritol Lot C : gavage mannitol Lot D : gavage isosorbide Lot E : mélange isosorbide-mannitol 1/1 CONSOMMATION DE BOISSON (moyennes sur dix rats) Lot A : la consommation d'eau est de 24,8 g grammes par animal et par jour (moyenne de dix essais) 15 Lot B : la consommation d'eau est de 17,9 g/animal/jour Après 3 jours, la consommation d'eau après gavage à l'érythritol n'est pas supérieure au témoin. Lot A : sur quatre jours, elle est de 11,2 g/animal/jour Lot C : 13,9 Lot D : 13,1 Lot E : 13,3 La consommation d'eau après gavage au mannitol ou à l'isosorbide est très légèrement supérieure au témoin. DIURESE (moyennes sur dix rats, en millilitres) lot Avant 45 1h35 3h 5h 7h 24h gavage min A 3.2 0.9 0.6 0.4 0.7 0.6 11.7 B (érythritol) 1.02 0.21 0.99 1.38 1.21 0.83 18.43 C (mannitol) 3.0 0.3 0.3 0.7 0.5 1.3 16.5 D (isosorbide) 2.4 1.5 1.1 1.2 1.1 0.6 13.0 E (mélange 1.85 0.5 0.46 1.08 1.35 1.63 16.16 mannitol/isosorbide) 10 20 25 Conclusion : on observe une augmentation significative de la diurèse par rapport au témoin pour les essais de gavage aux polyols diurétiques. Dans le cas de l'érythritol, on observe une augmentation de la diurèse dès 3 heures, alors qu'elle est plus tardive pour les autres polyols (entre 3 et 5 heures). Le gavage des rats au moyen de ces polyols ne permet toutefois pas d'augmenter de façon significative la quantité d'eau bue pendant les essais. Il serait donc nécessaire de compléter le traitement des rats au moyen d'un agent appétent susceptible d'augmenter l'abreuvement spontané des rats, de manière à compenser les pertes hydriques induites par les polyols diurétiques. Exemple 2 : étude des effets de l'administration de 15 dextrine indigestible chez le rat. On incorpore à l'alimentation de rats des doses croissantes de NUTRIOSE FB (commercialisée par la Demanderesse) de 1.25 à 5%. L'étude est réalisée sur 50 mâles obèses et sur 50 mâles témoins. 20 Les animaux sont suivis pendant 46 semaines, pendant lesquelles les consommations de boisson et d'aliment sont mesurées. Rats témoins : consommation totale moyenne de boisson en grammes par animal à l'issue de l'étude : 25 - Témoin : 5360,3 - 1,25% NUTRIOSE FB : 5251,0 - 2,5% NUTRIOSE FB : 5637,2 - 5% NUTRIOSE FB : 5776,3 30 Rats obèses . - témoin : 6206,3 - 1,25% NUTRIOSE FB : 6885,6 - 2,5% NUTRIOSE FB : 6283,8 - 5% NUTRIOSE FB : 6851,0 35 Conclusion : les rats traités à 5% de NUTRIOSE FB consomment plus d'eau que les rats témoins (7% de plus). Ceux traités à 2,5% de NUTRIOSE FB en consomment 5% de plus. Chez le rat obèse, cette différence est encore plus marquée (augmentation de 10 à 12%). Il apparaît clairement que le traitement des rats au NUTRIOSE FB induit une plus forte consommation d'eau par rapport au témoin. Les rats obèses consomment davantage d'eau que les rats témoins, ce qui s'explique en partie par la consommation d'aliment plus importante de ces derniers. Exemple 3 : étude des effets de l'administration de polydextrose chez le rat. Comme pour l'essai précédent, on incorpore du polydextrose LITESSE (PFIZER), du NUTRIOSE FB06 (dextrine de blé) et du NUTRIOSE FM06 (dextrine de maïs) à l'alimentation de rats Sprague-Dawley durant 21 jours. Les doses d'incorporation de chaque composé sont de 1,25, 2,5 et 5%. De la même manière, la consommation de boisson totale durant l'étude est mesurée et exprimée en grammes par animal. Résultats : - témoin : 484,0 - 1,25% NUTRIOSE FB06 : 514,9 - 2,5% NUTRIOSE FB06 : 494,6 - 5% NUTRIOSE FB06 : 503,8 30 - 1,25% NUTRIOSE FM06 : 515,6 - 2,5% NUTRIOSE FM06 : 520,7 - 5% NUTRIOSE FM06 : 529,0 - 1,25% LITESSE : 576,8 35 - 2,5% LITESSE : 542,4 - 5% LITESSE : 582,725 L'introduction de polydextrose dans l'alimentation des rats entraîne une augmentation significative de la consommation d'eau au cours du temps et sur la totalité de l'étude. Les rats traités au NUTRIOSe voient également leur consommation d'eau augmenter par rapport au témoin mais de façon moins marquée. Toutefois, les consommations d'eau supérieures n'induisent pas d'augmentation de la diurèse. Par contre, l'étude a mis en évidence que la matière sèche des fécès diminuait au cours de l'étude, ce qui démontre que la surconsommation d'eau est compensée par une élimination fécale et non urinaire de celle-ci. Les dextrines indigestibles et le polydextrose induisent 15 manifestement et de manière surprenante une augmentation de l'abreuvement des rats, mais n'ont pas d'effet sur la diurèse. REVENDICATIONS 1. Composition diurétique et appétente, faiblement calorique, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'au moins un polyol diurétique osmotique et d'au moins un agent appétent. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ratio polyol diurétique/agent appétent est compris 10 entre 1 :50 et 50 :1, de préférence entre 1 :20 et 20 :1. 3. Composition selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ledit polyol diurétique est choisi dans le groupe constitué par le mannitol, l'érythritol, 15 l'arabitol et l'isosorbide, seuls ou en mélange entre eux. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit agent appétent est choisi dans le groupe constitué par les dextrines indigestibles et le 20 polydextrose, seuls ou en mélange entre eux. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est une boisson prête à l'emploi. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est un sirop concentré. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est une poudre ou un comprimé. 8. Utilisation d'une composition diurétique et appétente comprenant un mélange d'au moins un polyol diurétique osmotique et d'au moins un agent appétent, pour la fabrication d'un 25médicament destiné au traitement ou à la prévention des troubles urinaires. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le dit polyol est choisi dans le groupe constitué par le mannitol, l'érythritol, l'arabitol, l'isosorbide seuls ou en mélange entre eux. 10. Utilisation selon l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, caractérisée en ce que ledit agent appétent est choisi parmi les dextrines indigestibles et le polydextrose seuls ou en mélange entre eux.