Brevet FR2896502A1 — publié le 20070727

Nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones. La formation de produits de dégradation non toxiques est un critère essentiel dans la préparation de polymères synthétiques ciblés comme matrices biodégradables et biocompatibles pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. Aussi ces polymères sont souvent formés à partir de dérivés métaboliques tels que les acides a-hydroxylés ou les acides a-aminés. La préparation de copolymères d'acides a-hydroxylés et d'acides a-aminés, polyesteramides appelés polydepsipeptides, a été entreprise il y a déjà quelques décennies. Les premières synthèses de polydepsipeptides ont été reportées à la fin des années 1960 et consistaient en la polycondensation de di-ou tridepsipeptides linéaires. (Stewart, F. H. C. Aust. J. Chem. 1969, 22, 1291 Katakai, R. ; Goodman, M. Macromolecules, 1982, 15, 25). Les polymères ainsi obtenus étaient de faible poids moléculaire et ces synthèses multi-étapes n'étaient pas développables à plus grande échelle. Dès 1985, Feijen et al. suggèrent 1 utilisation de didepsipeptides cycliques, les 1,4-morpholine-2,5-diones (Helder, J. ; Kohn, F. E. Sato, S. ; van den Berg, J. W. ; Feijen, J. Makromol. Chem., Rapid Commun. 1985, 6, 9 ; in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713 Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67). Les polydepsipeptides peuvent ainsi être obtenus par polymérisation par ouverture de cycle, comme le sont les PLGA à partir du lactide et du glycolide (Dechy-Cabaret, O. ; Martin-Vaca, B. Bourissou, D. Chem. Rev. 2004, 104, 6147). o R O R O ù~ HO R R O O PLGA R:Me Lactide R=H Glycolide O Morpholine-2, 5-dione HO R O Polydepsipeptide n Dans ce contexte, le principal intérêt des 1,4-morpholine-2,5-diones est de permettre la modification des propriétés des polymères par variation des substituants du squelette. Pourtant, cette approche n'a été que peu développée jusqu'à présent, sans doute en raison de l'assez faible accessibilité de ces motifs. 2896502 -2-La synthèse des précurseurs morpholine-2,5-diones repose généralement sur une double condensation d'un acide a-aminé et d'un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné). R o x-x o R' 5 Typiquement, un acide a-aminé et un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné) sont dans un premier temps condensés dans les conditions de Schotten-Bauman (NaOH aqueux, dioxane) pour donner les dérivés acides aminés N-(2-halogénoacyl) avec des rendements de 50-60 %. Les morpholinediones sont ensuite obtenues par cyclisation intramoléculaire : soit par sublimation d'un mélange chauffé à 10 sec sur une matrice de Célite (rendements très variables 20-80 %) (in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; van Lochem, J. H. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1990, 191, 1813) soit par traitement avec la triéthylamine dans le DMF (rendements modestes 3-55 %) (in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 271_,). En pratique, les rendements en morpholine-2,5-diones isolées sont généralement assez 15 moyens et les conditions opératoires de l'étape de cyclisation sont assez dures. En raison de la barrière d'inversion cis/trans élevée de la liaison amide, des températures de réaction élevées sont nécessaires pour cette étape, ce qui explique la formation de produits de dégradation. De plus, l'étape clef de cyclisation intramoléculaire est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par 20 réaction intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 1,'.-morpholine-2,5-diones de formule (I) 0H o o R --OH o o R' R"HN 25 dans laquelle R, RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)1,1-V-W ; V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical ùC(0)- O- ou -NRN- ; RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (C. I -C 1$)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)ä-Y-Z, halo, nitro et cyano ; Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) R2 dans laquelle R, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C1-Cl8)zlkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également -3- -4- heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins u_n radical halo positionnée le long de la chaîne tel que par exemple ûCHC1-CH3 mais également -CF3. Dans la présente demande également, le radical (CH2); (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CIH2-CH2- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle ou pentényle. Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles zyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle. Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I). les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors (le la synthèse de morpholine-2,5-diones par condensation, sont complètement évitées. Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. Bolm et al., Tetrahedron Let/. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al., Eur ..1 Org. Chem. 2002, 3711-3730).. De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone de sorte que les 1,4-morpholine-2,5-diones peuvent être obtenues très sélectivement De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur. L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnC14, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniqu s, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H202) ; l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui se-a utilisé en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnC14 ou BF3.OEt2). La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est un peracide ou un peroxyde. De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est préférentiellement utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques. Le peracide est également utilisé préférentiellement en présence d'une base et plus particulièrement en présence d'une base inorganique. De manière très préférentielle, le peracide est l'acide rnétachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate. De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde. De préférence également, la présente invention a plus pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température -6- comprise entre 20 et 80 C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat. De manière très préférentielle, le procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0.01 M et 2 M. Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H202 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO?H et (CF3CO)2O, respectivement (R. Liotta et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A. Krasutsky et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du corrplexe H202-1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G. Cookson et al., J. Organomet.Chem. 1975, 99, C31-C32 ; M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635). Les céto-amides cycliques de formule (II), utilisées comme précurseurs po zr la synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones (I) telles que définies ci-dessus sont accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (B.J.L. Royles, Chem. Rev. 1995, 95, 1981-2001 et références citées). Le solvant de la réaction est choisi parmi les solvants organiques qui n'interfèrent pas avec la réaction. A titre d'exemple de tels solvants, on peut citer les chlorures aliphatiques ou aromatiques (tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou un dichlorobenzène). La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)1,1-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(0)- 0- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; RI, R2. R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)1,,-V-W avec V -7 qui représente une liaison covalente et W un radical (Ci-C6)alkyle, et plus préférentiellement m est égal à zéro. De préférence RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué ; RI et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)1,,-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle ; et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)1,1-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle éventuellement substitué, RI et R2, représentent, indépendamment, le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle. La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) et notamment les composés (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus. La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) o susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini ci-dessus, et caractérisés en ce que R, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)1,1-V-W ; RI représente halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)1,,-V-W ; V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radi,2al ûC(0)-O-ou -NRN- ; RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (C j -C 1$)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)ä-Y-Z, halo, nitro et cyano ; Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; à l'exclusion des composés dans lesquels - RI représente le radical méthyle, R2 et R3 l'atome d'hydrogène ; {t R4 l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, benzyloxyméthyle, benzyloxycarboxyméthyle, p-(méthoxy)benzylthiométhyle ou p-(benzyloxy)benzyle ; - RI représente le radical isopropyle, R2, R3 et R4 l'atome d'hydrogène ; - RI représente le radical p-(méthoxy)benzyle, R2 et R3 l'atome d'hydrogène ; et R4 le radical isopropyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que RI et R2 représentent indépendamment halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2),,,-V-W. De préférence, RI et R2 représentent indépendamment un radical de formule -(CH2),,,-V-W, et V représente une liaison covalente, et de manière très préférentielle, RI et R2 représentent indépendamment un radical (Ci-C6)alkyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)1,,-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(0)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué. De préférence, R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle. De préférence, R3 représente l'atome d'hydrogène, et R4 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1- C6)alkyle. De préférence, les composés tels que définis ci-dessus sont tels que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que RI et R2 représentent un radical méthyle, R3 et R4 l'atome d'hydrogène, et R le radical benzyle. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et notamment les composés (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus, pour la préparation de polydepsipeptides. Partie expérimentale : Synthèse de la 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione Etape 1 : Synthèse du précurseur (II) : 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione La synthèse du composé (II) peut s'effectuer selon deux schémas réactionnels décrits ci-dessous : o O OEt (2) o o Bru/ v GEt (3) Br2 o o (l) NaH / Mel OEt (II) peut être obtenu par une voie en 3 étapes à partir de (1). La ._ormation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon 1-1. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546. L'étape de synthèse du composé (3) peut s'effectuer selon M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731. Enfin l'étape finale c e cyclisation 2896502 -Io- s'effectue spontanément après traitement de (3) avec la benzylamine (2.2 Équiv.) dans le tétrahydrofuranne selon Falk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348. La 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenue avec un rendement de 42 % à partir de (1). Le produit (II) est caractérisé par RMN (CDCl_ + TMS) IH 5 [1,26 (s, 6H, -CH3) ; 3,70 (s, 2H, -CH2) ; 4,63 (s, 2H, CH2) ; 7,24-7,38 (m. 5H, H arom)] et '3C [20,5 (-CH3) ; 45,8 (CH2) ; 47,1 (Cq) ; 53,6 (CH_;) ; 128,0 ; 128,2 ; 129,0 et 135,3 (C arom), 175,6 (-CON) ; 210,3 (-CO)]. MS (EI) 217[M]+, point de fusion 61 C. 0 LOEt BnN TBAF/Mel N O N Bnn (II) ;7) Br BnNH (4) (5) o o BnNH2 1 Cl `OEt - OEt 10 (II) peut également être obtenu à partir de l'acide 3-méthyl tétramique (7). La formation du composé (7) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon Koech, P. et al., Org. Lett. 2004, 6, 691-694 avec un rendement de 98 % sur les trois étapes. L'étape finale de formation du composé (II) peut s'effectuer selon Page, P. C. B. et al., Org. Lett. 2003, 5, 353-355 avec un rendement de 78 % en produit isolé. 15 Etape 2 : Oxydation du céto-amide (II) en 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione mCP[3A Bn Conditions 1 : Une solution de 1,09 g de céto-amide cyclique (5 mmol), de 1,55 g d'acide 20 métachloroperbenzoïque (1,8 éq.) et de 2,73 g de bicarbonate de sodium (6,5 éq.) dans 100 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-six heures. -11- Le contrôle par RMN 'H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique : 90 %). Conditions 2 : Une solution de 9,0 g de précurseur cétoamide (41,4 mmol) et de 9,0 de mCPBA (1,2 éq.) dans 40 mL de dichlorométhane anhydre sous atmosphère inerte est agitée à reflux pendant vingt heures. Le contrôle par RMN IH d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation quasi-quantitative du cycle à six chaînons (rendement spectroscopique > 99 %). Le mélange est lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %), avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de :sodium (5 %) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis séchée sous vide. _'huile brune résiduelle est recristallisée dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther pour donner 665 mg de cristaux blancs analytiquement purs de 4-benzyl-5,6-diméthyl- 1,4-morpholine-2,5-dione (57 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN (CDC13 + TMS) 'H [1,65 (s, 6H, -CH3) ; 4,01 (s, 2H, -CH2CO) ; 4,61 (s, 2H, -CH2Ph) ; 7,28-7,33 (m, 5H, H arom)] et 13C [25,7 (-CH3) ; 47,7 (-CH2CO) ; 49,6 (NCH7Ph) ; 82,1 (Cq) ; 128,2, 128,4 et 129,1 (CH arom) ; 134,8 (Cq arom), 164.9 (-COO) ; 168,2 (-CON)]. MS (EI) 233 [M]+, point de fusion 94,5 C et analyse élémentaire Calculé C : 66,94, H : 6,48, N : 6,00 ; Trouvé C : 66,92 H : 6,34, N : 5,94. Conditions 3 : Une solution de 0,20 g de céto-amide cyclique (0,92 mmol), de 0.32 g d'acide métachloroperbenzoïque (2,0 éq.) et de 16 L d'acide trifluorométhanesulfonique (0,2 éq.) dans 1,0 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-quatre heures. Le contrôle par RMN 'H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique > 90 %). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 1.4-morpholine-2,5-diones de formule (I) dans laquelle R, RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)1,1-V-W ; V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical ùC(0)-O-ou -NRN- ; RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)ä-Y-Z, halo, nitro et cyano ; Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) dans laquelle R, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.-13- 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le procédé s'effectue en présence d'un agent oxydant. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur. 4. Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 à 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide ou un peroxyde. 5. Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 à 4, caractérsé en ce que l'agent oxydant est un peracide. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant 10 est utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques. 8. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base. 15 9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base inorganique. 10. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 9, caractér_ sé en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque. 11. Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en cf; que l'agent 20 oxydant est utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique. 12. Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate. 13. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peroxyde. 25 14. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle.-14- 15. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)n,-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(0)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamnent, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2),,,-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C,-C6)alkyle. 16. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué ; R, et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2),,,-V- W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (C1-C6 )alkyle et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radicr.1 de formule -(CH2)11,1-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (C, -C6)alkyle. 17. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle éven.tuellemenl substitué, R, et R2, représentent, indépendamment, le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 18. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80 C en présence de 20 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat. 19. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0.01 M et 2 M. 20. Composés de formule (1) o susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini à l'une des revendicaticns 1 à 17, et dans laquelle R 25-15- R, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2),,,-V-W ; RI représente halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle : un radical de formule -(CH2)1,1-V-W ; V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical ùC(0)-O-ou -NRN- ; RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-Cig)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)ä-Y-Z, halo, nitro et cyano ; Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-Cä)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; à l'exclusion des composés dans lesquels - RI représente le radical méthyle, R2 et R3 l'atome d'hydrogène ; et R4 l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, benzyloxyméthyle, benzyloxycar oxyméthyle, p-(méthoxy)benzylthiométhyle ou p-(benzyloxy)benzyle ; - RI représente le radical isopropyle, R2, R3 et R4 l'atome d'hydrogène ; - RI représente le radical p-(méthoxy)benzyle, R2 et R3 l'atome d'hydrog:ne ; et R4 le radical isopropyle. 21. Composés selon la revendication 20, caractérisés en ce que RI et R2 représentent, indépendamment, halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un 25 radical de formule -(CH2)1,1-V-W.-16- 22. Composés selon l'une des revendications 20 à 21, caractérisés en ce que RI et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)n,-V-W, et V représente une liaison covalente. 23. Composés selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisés en ce que RI et R2 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C6)alkyle. 24. Composés selon l'une des revendications 20 à 23, caractérisés en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(0)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué. 25. Composés selon l'une des revendications 20 à 24, caractérisés en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué. 26. Composés selon l'une des revendications 20 à 25, caractérisés en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C,-C6)alkyle. 27. Composés selon l'une des revendications 20 à 26, caractérisés en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène ou ui radical (C1-C6)alkyle. 28. Composés selon l'une des revendications 20 à 27, caractérisés en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. 29. Composés selon l'une des revendications 20 à 28, caractérisés en ce que R, et R2 représentent un radical méthyle, R3 et R4 l'atome d'hydrogène et R le radical benzyle.