Brevet FR2887548A1 — publié le 20061229

o o Il II -C-, -S02-, -C-N(R6)- ; DERIVES DE 4,5-DIARYLPYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de 4,5-diarylpyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Le brevet américain US 4 335 136 et le brevet européen EP 0 038 536 décrivent des dérivés de 4,5-diaryl-alpha(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2méthanamine présentant des propriétés antiinflammatoires. La demande de brevet WO 2005/058 249 décrit des dérivés de diarylpyrrole en tant que modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes et la demande de brevet WO 2003/027 069 décrit des dérivés de diarylpyrrole actifs sur l'obésité. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 4,5-diaryl-2aminométhylpyrrole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule: R4 dans laquelle: O O II II - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R6)- ; - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 représente: un (C1-C7)alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un méthyle substitué par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 et non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C 1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe S(0) nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4) alkyle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle et un (C3-C7)cycloalkyle; . un benzhydryle, un groupe benzhydrylméthyle; 10. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-2-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un radical pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, thiényle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1- C4)alkyle; un indol-2-yle ou un N-méthylindol-2-yle; - R3 représente un (C1-05)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1- C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C 1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-05)alkyle ou (C1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 on entend: un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant préférés; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le bicyclo[3.2.1]octyle, 1'adamantyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue: les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -COet les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (1B) dans laquelle -X-représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle -Xreprésente un groupe -CON(R6)- et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I). Parmi les composés objets de l'invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène; - R2 a l'une des valeurs définies pour (I) ; - R3 représente un groupe méthyle; R4 et R5 représentent un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle, un 2, 4- dichlorophényle et un 4-bromophényle, un 2-chlorophényle et un 4chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle;. ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. On préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R1, R3, R4, R5 sont tels que définis ci-dessus et R2 représente un groupe choisi parmi: - un 3-chlorophényle, un 3trifluorométhylphényle, un 4-trifluorométhylphényle, un hept-4-yle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon 5 un procédé qui est caractérisé en ce que: on traite un composé de formule: (H) R4 dans laquelle RI, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) : - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (IA), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle -X-représente un groupe -SO2- ; soit par un halogénoformiate de formule: Ha10OOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule: I1 R4 dans laquelle RI, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule: HN(R6)R2 (VII) R3N CH2-N-COOAr N dans laquelle R2 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe - CON(R6)-. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium (TBTU), en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre - 10 C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle. Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII) , dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- dans lequel R6 = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2-N=C=O (VIII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R6) R2 (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un (C1-C3) alkyle peuvent aussi être préparés à partir des composés correspondant de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par une méthode choisie parmi les méthodes connues de l'homme de l'art. Parmi celles-ci on peut citer l'alkylation par un halogénure d'alkyle, l'amination réductrice par un aldéhyde en milieu réducteur, ou encore l'acylation par un chlorure d'acyle, suivi d'une réduction. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composé de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: HC = C-CH2- i 1{NH2 CO2H (X) Alk = (CI-C4)alkyle SCHEMA 1 1) SOC12/A1kOH (a) HC = C-CH2-CHNH-Ts 2) TsC1/NEt3 CO2Alk (XI) Ts = tosyle (XI) + IR5 CuUPd (PPh3)4/NEt3 (b) RC = C-CH2-CHNH-Ts (XIII) (XII) CO2A1k (XIII) 12/K 2CO3 (c) R5 N\CO2A1k Ts (XIV) R Pd(PPh3)4 4 (XIV) + Rq B(OH)2 (XV) (d) R7NCO2Alk Ts R4 DBU N RNCO2Alk 1) R31/K2CO3 RN\CO2H H 2) KOH 5 R3 (XVII) (XVIII) (XVI) (f) (XVI) R4N (e) (XVIII) R4 NH3/CDI N (g) R" NN'CONH2 R3 (XIX) BH3/THF 1 1 RV\NCONH (h) /NH3+ R3 z Rs R3 CH2 3 Cl (XX) La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (XIV) par les étapes a), b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628. Les composés de formule (III) sont connus. Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EPO469 984; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C. La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué (R4) est effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de formule (XV) en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tetrakis(triphénylphosphine)[Pd(PPh3)4], le palladium (0) bisdibenzylidène acétone [Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone) dipalladium(0), l'acétate de palladium Pd(II) [Pd(OCOCH3)2], le dichloro(diphénylphosphinoferrocène) Pd(II) [PdCl2dppf], et en présence d'une base. A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe tosyle est enlevée par action d'une diamine telle que DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0] undécène) simultanément le noyau pyrrole est aromatisé. A l'étape f), on alkyle l'azote du pyrrole par action d'un iodure d'alkyle de formule R3I, puis on hydrolyse l'ester en milieu basique pour obtenir, après acidification, l'acide de formule (XVIII). A l'étape (g), l'acide de formule (XVIII) est traité par de l'ammoniac gazeux dans un solvant polaire aprotique, tel que le DMF ou l'acétonitrile, en présence d'un R4 \ R4 \ (XIX) agent de couplage tel que le CDI (1,1'-carbonyl bis(1H-imidazole)), ou le 1,3dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytri s(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP). A l'étape (h), la réduction de la fonction carboxamide du composé de formule (XIX) est effectuée au moyen d'un agent réducteur tel que le borane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther isopropylique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide. Les composés de formule (II) sont nouveaux. Ainsi la présente invention a R4 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I). Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule (II) dans laquelle: -R1 =H; -R3=Me; - R4 = 2,4-dichlorophényle ou 2-chlorophényle; - R5 = 4-chlorophényle, 4-bromophényle ou 4méthoxyphényle. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N-diméthylformamide THF: tétrahydrofurane TBTU: tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotri azol- 1 -yl) -1,1,3,3 -t étraméthyluronium également pour objet les composés de formule: RI /CHZNH R3N N R5 (E) DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine BH3OTHF: complexe de borane-tetrahydrofurane DBU: 1, 8-diazabicyclo[5,4,0] undec-7-ène TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet dédoublé. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Conditions A On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3, 5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: - solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; - solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (mn) %A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 15 20 25 30 35 La détection UV est effectuée à a. = 210 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI (de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. Conditions MS2 On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 0,8 5 mUminute. L'éluant est composé comme suit: Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient Temps (mn) % A % B 0 100 0 2 0 100 2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la detection de masse en mode ESI positif. PREPARATIONS Préparation 1 A) 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoate de méthyle. 2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml de méthanol à 0 C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à cette température puis le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. La solution est concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est solubilisé dans 60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine puis on ajoute 4,6 g de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures puis à 50 C une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de KHSO4 puis de K2CO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé attendu. RMN1H:8(ppm):2,35:s:3H;2,45:m:2H;3,45:s:3H;3,9:dd: 1H; 7,35: d: 2H; 7,65: d: 2H; 8,4: d: 1H. B) 5-(4-chlorophényl)-2-(4-tosylamino)pent-4-ynoate de méthyle. 1 g du composé de l'étape précédente et 0,57 g de 4-chloroiodobenzène sont solubilisés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est dégazée sous vide pendant 30 minutes. On ajoute 0,64 ml de triéthylamine puis 0,28 g de tetrakis(triphénylphosphinepalladium(0) et 0, l g de iodure de cuivre. Le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 19 heures. Le mélange réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20; v/v). On récupère 1 g du composé attendu. RMN1H: 8 (ppm) : 2,35: s: 3H; 2,70-2,80: m: 2H; 3,45: s: 3H; 4,05: dd: 1H; 7,35: m: 4H; 7,4: d: 2H; 7,65: d: 2H; 8,51:d: 1H. C) 5-(4-chlorophényl-4-iodo-1-(4-tosylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrole-2carboxylate de méthyle. On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de 1g de carbonate de potassium à 0 C. Sous agitation à cette température, on ajoute 2 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. Le mélange est laissé revenir à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est arrêtée par addition d'une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration et la phase organique est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 1,27g du composé attendu. LC/MS: M = 517, tr = 10,8 minutes. D) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-tosylsulfonyl-2,3-dihydrolH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,8 g de l'acide 2,4-dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 150 ml de méthanol, 710 ml de toluène, en présence de 48 ml d'une solution de carbonate de sodium (2N). On laisse le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on ajoute 4,7g de tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 60 C pendant 4 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice dans le toluène. On obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. RMN1H:8(ppm):2,4:s:3H;2,75-2,95: m: 1H; 3,8: s: 3H; 5,15: d: 1H; 6, 7: d: 1H; 7,1-7,7: m: 6H. E) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 9,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 60 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Puis 5,4 ml de DBU sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100 C pendant 24 heures. Le brut est concentré puis après ajout d'éthanol, un précipité blanc apparaît. Ce dernier est filtré, on recueille 6 g du composé attendu. RMN1H: 8 (ppm) : 3,8: s: 3H; 6,9: s: 1H;7,2:s: 1H; 7,25: s: 2H; 7, 3-7,4: m: 3H; 7,65: dd: 1H; 12,4: s: 1H. F) Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrole-2carboxylique. 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml de DMF et 3,5 g de carbonate de potassium sont ajoutés. A température ambiante, 1,5 ml de iodométhane sont ajoutés au mélange et on laisse sous agitation à TA pendant 24 heures. La solution est filtrée et le filtrat est mis à sec puis solubilisé dans 430 ml de méthanol, 7 ml d'eau sont ajoutés suivis de 8,7 g de potasse en pastille. Le mélange est chauffé à reflux 24 heures. Après concentration, le solide obtenu est lavé à l'éther puis dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est traitée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée. On recueille 5,8 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 194 C. RMN'H: 8 (ppm) : 3,75: s: 3H; 6,9: s: 2H; 7,05: dd: 2H; 7,15-7,30: m: 3H; 7,45: d: 2H; 7,55: dd: 1H; 12,5: s: 1H. G) 5-(4-Chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2carboxamide. 4 g d'acide obtenu à l'étape précédente et 1,9 g de 1,1'-carbonyl bis(1Himidazole) sont solubilisés dans 40 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité pendant 1 heure à TA puis la solution est laissée buller dans l'ammoniac gazeux pendant 1 heure. Après ajout d'eau, le produit est extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution de NaOH(lN). Après séchage sur MgSO4, filtration et concentration on obtient 3,3 g d'un solide blanc correspondant à l'amide attendu. + LC/MS: conditions 1, MH = 379, tr = 10,42. Pureté: 95.2%. H) Chlorure de [5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lHpyrrol-25 2-yl] méthanaminium. A 8 ml d'une solution de 3.2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans le THF est ajoutée, goutte à goutte 43ml d'une solution de [BH3OTHF] (1N). Puis, le mélange est chauffé à 60-70 C pendant 19heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 15 ml de méthanol. Le mélange est concentré au trois-quarts et la liqueur restante est ajoutée goutte à goutte à 200m1 d'une solution d'éther chlorhydrique. Après précipitation et filtration, on obtient 2,55 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. RMN(1H) : 2,1 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 2H; 6,55 ppm: s: 1H; 7,05-7, 55 ppm:m: 7H; 8,35 ppm: s: 3H. ± LC/MS: MH = 364, tr = 9,04. EXEMPLE 1: Composé N 1 N-((5-(4-Chlorophényl) -4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1 H-pyrrol-2-yl)méthyl)-4(trifluorométhyl)benzamide. On solubilise 1 g du composé de la Préparation 1 dans 30 ml de DCM, en présence de 1 ml de triéthylamine. On ajoute 0,57 ml de chlorure d'acide 4- trifluorométhylbenzoïque et on laisse 24 heures sous agitation à TA. On évapore à sec puis on purifie par chromatographie pour obtenir 0, 42 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 2: Composé N 2 3-Chloro-N-((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-10 yl)méthyl)benzènesulfonamide. On solubilise 0,5 g du composé de la Préparation 1 dans 15 ml de DCM en présence de 0,4 ml de triéthylamine; on ajoute 0,32 mg de 3chlorobenzènesulfonyle et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On évapore à sec puis on purifie par chromatographie pour obtenir 0,15 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 3: Composé N 5 N-((5-(4-Chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1méthyl-1 H-pyrrol-2-yl)méthyl)-N'-(3 -(trifluorométhyl) phényl)urée. On solubilise 0,8 g du composé de la Préparation 1 dans 40 ml de DCM en présence de 0,40 ml de triéthylamine; on ajoute 0,34 ml de 3trifluorométhylbenzène isocyanate et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On purifie par chromatographie pour obtenir 0,25 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 4: Composé N 6 à 18 Les composés de formule (IA) sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après: les acides carboxyliques de formule (III) sont dissous dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 pl de cette solution et 120 l d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution contenant la méthyamine dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 pl d'AcOEt, on ajoute 400 pl de Na2CO3 0,1M et les plaques sont agitées. Après décantation 430 pl de phase aqueuse sont écartés puis 300 pl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 pl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétésphysiques des composés selon l'invention. Dans ce tableau Me, Et, Pr, tBu illustrent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, tertbutyle. TABLEAU 1 R3 N CH2NHXR2 R(Y R4 Composés N X R2 R3 R4 R5 Caractérisation /Conditions 1 F = 82 C -CO- CF3 Me Cl 0 + MH = 537 tr = 12,27 Cl Cl A 2 Cl Cl F=70 C -SO2- Me MH+ = 537 tr= 11.86 Cl Cl A 3 F Cl F = 80 C -S02- - CHZ Me MH+ = 537 tr = 12,03 Cl A Cl 4 e F =106 C Cl + -SO2- =S Me MH = 583 tr= 11,19 Cl Cl A Cl F = 105 C -CONH- Me 0 MH+ = 552 CF3 tr = 12,23 Cl A Cl Composés N X R2 R3 R4 R5 Caractérisation /Conditions 6 -CO- Me Me Cl MH+ = 489,6 0 tr = 2,12 Cl Cl MS2 7 -CO- / Me MH+ = 461,5 Cl Cl Cl tr = 2,03 MS2 8 -CO- Me Cl MH+ = 487,6 tr=2,10 MS2 endo Cl Cl 9 -CO- CH /Pr Me Cl MH+ = 491,6 Pr Cl Cl tr = 2,13 MS2 -CO-Me Cl MH+ = 475,6 Cl tr = 2,06 MS2 Cl 11 -CO- Me Cl + MH 534,5 i N Cl Cl tr=2,12 MS2 12 -CO- Me Cl MH = 525,6 tr=2,19 tBu Cl Cl MS2 Composés N X R2 R3 R4 R5 Caractérisation /Conditions 13 -CO- Me Cl MH = 573,5 CH-CH, tr=2,11 MS2 Cl Cl 14 -CO Me Cl MH = 561,5 Cl Cl tr=2,15 MS2 -CO- Me MH+ = 565,6 Cl tr=225 CHK > Cl Cl MS2 racémique / 16 CO- CH /Et Me Cl MH+ = 463,6 Et Cl Cl tr = 2,03 MS2 17 -CO- Me Cl MH = 489,6 Cl Cl tr=2, 10 MS2 18 -CO- -tBu Me Cl MH = 449,6 Cl Cl tr=2,01 MS2 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1397313980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en 5 tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (1) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : R4 dans laquelle: O O Il II - X représente un groupe -C-, -S02-, -C-N(R6)- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle; - R2 représente: un (C1-C7)alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un méthyle substitué par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 et non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1C4)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe S(0) nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4) alkyle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle et un (C3-C7)cycloalkyle; un benzhydryle, un groupe benzhydrylméthyle; un 1, 2,3,4-tétrahydronaphtalèn-2-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un radical pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, thiéthyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle; un indol-2yle ou un N-méthylindol-2-yle; - R3 représente un (C1-05)alkyle ou un (C3C7) cycloalkyle; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Ci -C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C 1-C4)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2. Composé, selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle -Xreprésente 20 un groupe -CO- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. 3. Composé, selon la revendication 1 de formule (1B) dans laquelle -Xreprésente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. 4. Composé, selon la revendication 1 de formule (IC) dans laquelle -Xreprésente un groupe -CON(R6)- et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on traite un composé de formule: (R) R4 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (IA), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe - CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle -X- représente un groupe - S02- ; soit par un halogénoformiate de formule: Ha10OOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule: R 1 1 R3 CH2-N-COOAr R4 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule: HN(R6)R2 (VII) dans laquelle R2 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)-. 6. Composé de formule: R1 /CH2-NH R5 (II) 20 25 30 R3N R4 dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat d'un composé de formule (I). 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 25 30