Brevet FR2888937A1 — publié le 20070126

La présente invention concerne le domaine des maladies neurodégénératives reconnues non infectieuses à ce jour, et en particulier un procédé de détection des formes protéiques circulantes d'agrégation liées à ces maladies. L'accroissement des maladies liées au vieillissement touche de plus en plus nos populations dont la moyenne d'âge a augmenté fortement durant le dernier siècle. Certaines de ces maladies touchent le cerveau et semblent affecter toutes les fonctions cognitives. Des atteintes des fonctions sensitivo-motrices peuvent aussi être importantes dans certaines de ces maladies. Ce sont les maladies dites neurodégénératives, reconnues non infectieuses à ce jour, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies, les démences à corps de Lewy, la maladie de Huntington et les démences vasculaires. Ainsi, par exemple, plus de 25 millions de personnes dans le monde souffrent de la maladie d'Alzheimer. En France, près de 800 000 personnes sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou de maladies apparentées. En outre, le vieillissement démographique de la population s'accentue et va conduire à une augmentation de ce nombre. On compte déjà près de 165 000 nouveaux malades par an. La maladie d'Alzheimer représente la quatrième cause de mortalité, après les affections cardiovasculaires, les cancers et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Cette démence neurodégénérative conduit progressivement et irréversiblement à la perte de la mémoire (amnésie) et des fonctions cognitives (aphasie, apraxie, agnosie). Comme la maladie d'Alzheimer, les principales maladies neurodégénératives non infectieuses sont caractérisées par des dépôts extracellulaires et/ou intracellulaires constitués de protéines non infectieuses qui peuvent être présentes sous forme circulante (formes protéiques circulantes d'agrégation ou FPCA) et sont impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central. Ces protéines peuvent subir des modifications conformationelles spontanées, induites par des co-facteurs ou des enzymes, ou encore par des mutations génétiques qui favorisent leur agrégation spontanée sous forme de dépôts protéiques; ces modifications entraînent une accumulation dans différentes zones cérébrales selon le type de protéine et selon les circonstances physiopathologiques (El-Agnaf O et al., 2003, Lancet Neurol, 2: 461-462). Ainsi, dans le cas de la maladie d'Alzheimer, les protéines agrégées sont principalement la protéine Tau et des fragments de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), les peptides bêta-Amyloïdes (bêta 1-40, bêta 1-41, bêta 1-42, par exemple). La protéine Tau est également associée aux tauopathies, démences non-Alzheimer associées à des dépôts de protéine Tau agrégée dans le cerveau en l'absence de protéine bêta-Amyloïde. La protéine APP et/ou ses fragments peptidiques bêta-Amyloïde sont également associés aux démences vasculaires, caractérisées par des dépôt périvasculaires d'agrégats amyloïde. Dans le cas de la maladie de Parkinson, caractérisée par une dégénérescence neuronale au niveau des noyaux gris centraux, une protéine associée est la Parkine, notamment pour les formes familiales, ainsi que l'alpha-Synucléine. Cette dernière est aussi impliquée dans la démence Parkinsonnienne qui peut survenir en surcroît des troubles sensitivo-moteurs. L'apha-Synucléine est aussi associée aux démences à corps de Lewy. Ces dernières sont caractérisées par un dépôt de protéine alpha-Synucléine agrégée, notamment dans des zones du cortex frontal, ce qui engendre une dégénérescence neuronale avec atteinte des fonctions cognitives débouchant sur un syndrome démentiel. Dans le cas de la maladie de Huntington, la protéine agrégeante est la Huntingtine. Ainsi, ce phénomène de dépôts cérébraux d'agrégats protéiques neurotoxiques est retrouvé dans la plupart des maladies neurodégénératives mais, contrairement aux maladies dites à prions , les protéines associées aux maladies neurodégénératives ne présentent pas de propriétés infectieuses et ne sont donc pas transmissibles. En effet, les protéines Prion sont les agents vecteurs des encéphalopathies spongiformes transmissibles et, par injection de ces prions pathogènes isolés chez des individus malades, on peut transmettre la maladie; ceci est aussi valable pour les maladies à prions d'origine génétique, comme la maladie de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS), dont le prion pathologique est initié par les mutations génétiques de l'hôte mais dont la protéine pathologique, une fois formée, acquiert les propriétés infectieuses propres aux maladies à prions (Lantos PL., 1992, Histopathology, 20(1) : 1-11). Les maladies à prions résultent de l'accroissement progressif de la quantité de protéine prion pathogène chez l'individu inoculé ou contaminé avec ces dernières, ou encore porteur des mutations génétiques capables d'initier la conversion pathologique de la protéine normale, créant ainsi une infection endogène . Les protéines associées aux maladies neurodégénératives non infectieuses se différencient notamment de ces dernières par leur incapacité à transmettre la maladie par injection systémique à un individu sain. De même, aucun élément tissulaire issu de ces maladies neurodégénératives non infectieuses n'a pu transmettre la maladie, ce qui exclut que ces dernières soient des maladies infectieuses, contrairement aux maladies à prions. Le diagnostic actuel de ces maladies neurodégénératives non infectieuses repose le plus souvent sur l'imagerie, qui complète l'examen clinique et neuropsychologique. C'est une procédure lourde et onéreuse qui requiert plusieurs étapes de diagnostic, aucune n'étant effectuée sur un échantillon biologique. Dans quelques cas, une mutation d'origine génétique est à l'origine de l'agrégation anormale d'une de ces protéines, un diagnostic génétique au niveau des séquences de l'ADN est possible, mais cela reste peu fréquent au regard des formes non-génétiques . Un diagnostic de ces maladies plus aisé et plus rapide est donc nécessaire. Le diagnostic dans des échantillons biologiques chez l'homme devient donc d'une extrême importance. Notamment, leur détection immunologique permettrait un diagnostic plus simple, voire plus précoce, avec un gain évident sur les conduites thérapeutiques à initier avant l'extension des lésions (El-Agnaf O et al., 2003, supra). Plusieurs équipes se sont attachées à une telle détection dans des échantillons biologiques. Ainsi, la demande de brevet EP 713 095 décrit le diagnostic dans le liquide céphalorachidien (LCR) d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer par mesure de la quantité d'un peptide de j3amyloïde, éventuellement en association avec la mesure de la quantité de la protéine Tau, et comparaison à une valeur prédéterminée. Cette méthode a pour inconvénient de n'être démontrée que pour le LCR et que la détection de peptide de [3-Amyloïde doit y être complétée par un dosage de protéine Tau, pour améliorer la spécificité du test (Sjogren M et al., 2003, Clin Chim Acta, 332:1-10). Il n'existe pas à l'heure actuelle de diagnostic biologique de routine sanguin pour ces maladies neurodégénératives non infectieuses. Par exemple, la protéine Tau est difficile à détecter dans le sang, puisqu'elle n'est produite que dans les neurones et se retrouve très diluée dans le sang, après passage dans le LCR. D'ailleurs, dans ce dernier, la protéine Tau est plus ou moins bien détectée par les tests existants. La mise en oeuvre du dosage de la protéine APP et de ses fragments circulants, dont la protéine précurseur, peut être produite dans les plaquettes sanguines, reste aussi problématique car de nombreuses FCPA sont liées à des protéines plasmatiques qui peuvent masquer des épitopes et, ainsi, les rendre indétectables et/ou non capturables par des anticorps dirigés contre ces mêmes épitopes. Il n'est donc pas possible, puisque les épitopes masqués sont ceux que reconnaissent les anticorps utilisés, d'utiliser des procédures immunoenzymatiques classiques de type ELISA sandwich . De plus, les anticorps sont de très grosses protéines qui ne peuvent accéder à des sites moléculaires des FCPA, si ceux-ci sont internalisés dans un réseau tri-dimensionnel comme c'est le cas dans les formes agrégées et dans les formes associées à des ligands plasmatiques. Seules de petites molécules peuvent interagir avec un nombre accru de protéines dans ces FCPA agrégées, alors que des anticorps détecteront plus facilement les formes libres non agrégées et non associées à des ligands plasmatiques, c'est-à- dire la fraction la plus physiologique de ces protéines associées aux maladies neurodégénératives. Ainsi, une fraction variable et dont la significativité reste invérifiable de ce fait, ne peut pas être dosée par les tests immunologiques standards (Kuo Y et al., 2000, Biochem Biophys Res Commun, 268:750-756). C'est pourquoi les méthodes de l'état de la technique se heurtent sans arrêt à la difficulté de capturer, de concentrer et/ou de détecter les formes solubles et/ou circulantes des protéines associées aux pathologies neurodégénératives non infectieuses. Des méthodes adaptées à chaque type de protéine sont parfois envisagées mais, outre le fait qu'elles sont difficilement transposables en test de routine à grande échelle, elles ne permettent pas de mettre en oeuvre une méthode unique et commune à toutes ces protéines, ou à un nombre suffisant de protéines qui serait acceptable en diagnostic (Kuo Y et al., 2000, supra). Une méthode capable de recueillir ces protéines, de les séparer des fluides biologiques sans passer par une reconnaissance anticorps, puis éventuellement de les traiter pour dissocier les ligands éventuels dans des conditions compatibles avec leur immobilisation sur des surfaces adaptées aux tests immunoenzymatiques et, après, de les identifier enfin avec des anticorps, permettrait de mettre en oeuvre une détection efficace et comparable de ces différentes protéines. De telles conditions seraient à même de permettre un isolement plus efficace de la totalité de ces protéines et de leurs différentes formes circulantes, avec une interprétation homogène des dosages qui corrèle mieux les paramètres biocliniques réels, donc les diagnostics respectifs de ces maladies. Les présents inventeurs ont maintenant mis en évidence contre toute attente que l'utilisation d'un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et/ou d'un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I, dans un test pour le diagnostic des formes protéiques circulantes d'agrégation (FPCA) liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses, permettait la détection, selon une seule méthode, de ces formes protéiques, à des dilutions et dans des conditions où elles ne sont pas détectables avec les méthodes utilisées actuellement. L'utilisation de ces deux agents seuls ou en combinaison peut améliorer nettement, mais en tout cas n'empêche pas, la capacité de liaison des formes protéiques d'agrégation à un partenaire de liaison spécifique de ces formes protéiques d'agrégation utilisé dans le test diagnostic. Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de détection in vitro d'au moins une FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses dans un échantillon biologique d'origine humaine, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et/ou un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I. Elle concerne également l'utilisation des kits de diagnostic comprenant un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et/ou un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I pour la détection d'au moins une FPCA liée aux maladies neurodégénératives non infectieuses. Le procédé de l'invention est donc un procédé simple, universel en terme d'application, et particulièrement utile pour effectuer un diagnostic dans des échantillons biologiques, tels que le sang, des maladies neurodégénératives non infectieuses, quelle que soit la nature des FCPA et quelle que soit leur concentration. Selon un premier mode de réalisation, il met en oeuvre deux agents, à savoir: - un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et - un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I. Par agent non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central, on entend toute molécule de nature non protéique capable d'entraîner en sa présence l'agrégation des FCPA, c'est-à-dire capable de produire des amas protéiques de taille supérieure aux FCPA initiaux et/ou de permettre leur sédimentation rapide par simple centrifugation. Par agent non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I, on entend toute molécule de nature non protéique capable de se lier aux agrégats de FCPA, qu'ils soient formés de façon naturelle, c'est-à-dire dans l'organisme, ou artificielle, c'està-dire après réaction avec les agents I. Par maladie neurodégénérative reconnue non infectieuse à ce jour, on entend une maladie caractérisée par des dépôts extracellulaires et/ou intracellulaires de FCPA, comme décrit précédemment, ces FCPA n'étant pas des protéines infectieuses, c'est-à-dire des protéines transmissibles. Ainsi, les maladies à prion, telle que la maladies de Creutzfeldt-Jakob ou l'encéphalopathie spongiforme bovine, sont clairement exclues de cette définition. A titre d'exemples de maladies incluses dans la définition de l'invention, on peut citer la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies, les démences à corps de Lewy, la maladie de Huntington et les démences vasculaires. Les échantillons biologiques dans lesquels le procédé de détection de l'invention est mis en oeuvre sont tout échantillon d'origine humaine susceptible de contenir au moins une FCPA. A titre d'exemple de tels échantillons, on peut citer le cerveau, les tissus du système nerveux central, les organes tels que la rate et l'intestin, ainsi que les fluides biologiques tels que le liquide céphalorachidien, l'urine et le sang, ces derniers étant préférés et le sang constituant un échantillon biologique de choix. Les agents I non protéiques produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central sont toutes molécules non protéiques ayant cette fonction d'agrégation. Ces agents ont tous la particularité, à la différence des agents protéiques, d'amplifier quantitativement et qualitativement la détection des FCPA. A titre d'exemple d'agent I, on peut citer les molécules ayant au moins une charge positive. On préfère les charges positives apportées par des fonctions basiques, telles que des fonctions guanidinium, pyridinium ou ammonium. Les molécules ayant au moins une charge positive préférées aux fins de l'invention sont les molécules ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium, de préférence dans un système moléculaire hydrophile non polymérique. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ledit agent I est une molécule ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium. De préférence, les molécules ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium sont choisies parmi les aminoglycosides à noyau guanidinium, la streptomycine étant particulièrement préférée. A titre d'exemple d'agent I, on peut citer également les agents antituberculeux majeurs, tels que la rifampicine, l'isoniazide et l'éthambutol, ce qui constitue un mode de réalisation particulier de l'invention. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les agents I ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium sont choisis parmi la triéthylènetétraamine (TET), la bis-3aminopropylamine, le tétrachlorhydrate de spermine, le sesquisulfate de dihydrostreptomycine, la streptomycine. De préférence, l'agent I est choisi parmi la streptomycine et la TET. Du fait de la caractéristique particulière des agents I à permettre l'agrégation des FCPA et à les capturer de façon amplifiée dans l'échantillon à tester par rapport aux agents protéiques tels que les anticorps (capture de plus de formes), il est possible d'utiliser uniquement l'agent I pour détecter les FCPA. Ainsi, l'invention concerne également un procédé de détection des FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses, caractérisé en ce qu'il comprend ou consiste en l'étape de mise en présence d'un échantillon biologique, issu ou obtenu d'un organisme humain, avec un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central, de préférence une molécule ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium. Bien entendu, les agents 1 sont tels que définis précédemment. Les agents II non protéiques de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I sont toutes molécules non protéiques ayant cette fonction de capture. A titre d'exemple d'agent II, on peut citer les molécules macrocycliques et les glycosaminoglycanes. Ces agents ont tous la particularité, à la différence des agents protéiques, d'amplifier quantitativement et qualitativement la détection des FCPA. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent II est choisi parmi les molécules macrocycliques et les glycosaminoglycanes. Les glycosaminoglycanes sont largement connus de l'homme du métier et sont décrits par exemple dans Polysaccharides, M. Yalpani, Elsevier, Amsterdam, 1988. A titre de glycosaminoglycanes appropriés aux fins de l'invention, on peut citer par exemple l'héparine, le sulfate de chondroïtine, le sulfate de dermatane, l'acide hyaluronique et le sulfate de kératane. Par molécule macrocyclique, on entend un composé constitué d'une succession de cycles formant un macrocycle. Les molécules macrocycliques sont connues de l'homme du métier. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les cyclophanes, les métacyclophanes, les cyclodextrines, les cyclo(tétra-acides chromotropiques), les sphérands et les cyclo[n]vératrylènes. Les molécules macrocycliques ont pour avantage particulier qu'elles permettent de piéger la protéine à tester, sous forme libre ou sous forme d'agrégat, par un effet cage. Les molécules macrocycliques peuvent être préparées selon les techniques connues de l'homme du métier, par exemple décrites dans Comprehensive Supramolecular Chemistry, Pergamon, Oxford, 1996. Les molécules macrocycliques préférées pour le procédé de l'invention sont choisies parmi les métacyclophanes, les calix-arènes étant particulièrement préférés. De tels composés calix-arènes peuvent être obtenus suivant la méthodologie décrite dans Arduini, A. et al., 1996, Macrocycle Synthesis, Eds. Harwood, L.M. & Moddy,C.J. Oxford University Press, Oxford et Da Silva et al., 2001, J. Supramol. Chem., 1:135-138. dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR ou un groupe OCOR, R étant tel que défini ci-dessous, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe R, COR, Pol, CH2Po1, dans 10 lesquels Pol représente un groupe phosphate, sulfate, amine, ammonium, acide carboxylique et R est tel que défini ci-dessous, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR ou un groupe OCOR dans lesquels R est tel que défini ci-dessous, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR, un 15 groupe OCH2R ou un groupe OCOR, dans lesquels R est tel que défini ci-dessous, Y est un atome de carbone, d'azote, ou un atome de soufre, R5 et R6, chacun indépendamment, sont absents ou représentent un atome d'hydrogène, un groupement CH2 ou R tel que défini ci-dessous, ou bien R5 et R6 représentent ensemble un atome d'oxygène ou de soufre, X représente un groupement CH2, ou un atome d'oxygène ou de soufre, m représente un entier égal à 0 ou 1, R représente un atome d'hydrogène ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou non, ramifiée ou non, cyclique ou non cyclique, substituée ou non par un groupement halogène, et portant des fonctions polaires ou non polaires, n est un entier compris entre 3 et 15, les substituants RI à R5, R, X, Y et l'entier m peuvent être de nature différente suivant les motifs. Selon un mode de réalisation préféré, la molécule macrocyclique de l'invention répond à la formule générale (I) suivante: R2 (I) Ainsi, le composé de formule (I) se présente sous forme d'une succession de n motifs caractérisés par la présence d'un cycle benzénique, et les substituants de ce cycle peuvent être variables d'un motif à l'autre, dans la limite de leurs définitions ci-dessus. Les chaînes hydrocarbonées, saturées ou non, ramifiées ou non, cycliques ou non cycliques, substituées ou non par un groupement halogène, et portant des fonctions polaires ou non polaires, sont largement connues de l'homme du métier. A titre d'exemples, on peut citer les alkyles, les alcènes, les aryles et les cycles saturés tels que le cyclohexane. Un exemple de groupement non polaire est CF3 et des exemples de groupements polaires sont les substituants Pol tels que définis précédemment. Les composés de formule (I) particulièrement préférés répondent à la formule (Ia) suivante: OH (Ia) OR7 dans laquelle n est un entier compris entre 4 et 8, chaque groupement R2, pris indépendamment, est un groupement sulfate ou un groupement phosphate R7 représente un groupement (CH2)t-(CO)s-(NH2) ou un groupement (CH2)t-COOH où t est un entier compris entre 0 et 6 et s est un entier compris entre 0 et 6. Les composés de formule (Ia) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels les deux groupements R2 sont chacun un groupement sulfate, n est 4, 6 ou 8, et R7 est un atome d'hydrogène, un groupement -CH2OOOH, un groupement -CH2CONH2 ou un groupement -CH2CH2NH2, ce qui constitue un mode de réalisation de l'invention. Selon un mode de réalisation préféré, le ligand macrocyclique répond à la formule générale (Ia) dans laquelle n=6, R2=sulfate et R7 est -CH2CH2NH2. Du fait de la caractéristique particulière des agents II à permettre la capture des agrégats de FCPA et ce de façon amplifiée dans l'échantillon à tester par rapport aux agents protéiques tels que les anticorps (capture de plus de formes), il est possible d'utiliser uniquement l'agent II pour détecter les FCPA. Ainsi, l'invention concerne également un procédé de détection des FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses, caractérisé en ce qu'il comprend ou consiste en l'étape de mise en présence d'un échantillon biologique, issu ou obtenu d'un organisme humain, avec un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA, de préférence une molécule macrocyclique ou un glycosaminoglycane. Bien entendu, les agents II sont tels que définis précédemment. La quantité d'agents I et II peut être facilement déterminée par l'homme du métier en fonction des spécificités de l'échantillon. Ainsi, par exemple, la quantité de l'agent I, tel que la streptomycine, peut être comprise entre 50 et 500 mg/ml, de préférence entre 100 et 300 mg/ml. Contre toute attente, la Demanderesse a mis en évidence que les FCPA à détecter dans le procédé de l'invention, pour se lier aux agents I et en particulier aux agents ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium, contiennent des acides aminés dont les chaînes latérales ont soit une fonction acide, de préférence acide carboxylique, comme l'acide aspartique (D) ou l'acide glutamique (E), soit une fonction accepteur de liaison hydrogène, comme la sérine (S) ou l'asparagine (N), ces acides aminés (D, E, S ou N) étant présents globalement au moins 4 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 20 acides aminés. De préférence, une densité de ces acides aminés (D, E, S ou N) supérieure ou égale à quatre sur une séquence peptidique inférieure ou égale à 20 acides aminés est retrouvée au moins deux fois sur la séquence complète de la protéine constituant les FCPA. De préférence, ces acides aminés (D, E, S ou N) sont présents globalement au moins 5 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 20 acides aminés ou au moins 4 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 16 acides aminés. De préférence, une densité telle que définie précédemment est associée à une zone de plus forte densité pour ces acides aminés (D, E, S ou N), correspondant à au moins 5 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 12 acides aminés. Une densité de fonctions équivalentes sur une distance spatiale équivalente peut aussi constituer une structure mimétique de celle qui a été définie précédemment dans une structure primaire de protéine. De même, la Demanderesse a mis en évidence que, pour se lier aux agents II et en particulier aux molécules macrocyliques telles que les calixarènes, les FCPA contiennent un minimum de trois acides aminés basiques, de préférence 1'arginine (R), la lysine (K), l'histidine (H) ou la glutamine (Q), dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à douze, voire quinze, acides aminés. Une densité de trois charges positives équivalentes, sur une distance spatiale équivalente, peut aussi constituer une structure mimétique de celle qui a été définie précédemment dans une structure primaire de protéine. Ce peut-être, par exemple, une conformation qui projette ces cations ou leurs équivalents fonctionnels dans un espace tridimensionnel équivalent à une séquence de douze, voire quinze, acides aminés sur une portion de cet espace représentant une hélice alpha constituée d'acides aminés L'ajout des deux agents I et/ou II à l'échantillon biologique dans ce procédé peut être mis en oeuvre dans n'importe quel ordre, puisque, contre toute attente, cela ne gêne en rien la détection des FCPA, par exemple à l'aide d'un anticorps de détection anti-FCPA. Toutefois, on préfère que ledit agent I soit ajouté audit échantillon biologique pour l'agrégation des FCPA avant ledit agent II, ce qui constitue un mode de réalisation de l'invention. Selon un mode de réalisation de l'invention, le procédé comprend ou consiste en les étapes consistant à : a) ajouter audit échantillon ledit agent I pour agréger les FCPA et les précipiter, b) mettre le mélange ainsi obtenu en présence dudit agent II pour capturer 20 lesdits agrégats de FCPA et c) révéler la présence des FCPA. De préférence, pour favoriser la précipitation des FCPA, après ajout de l'agent I, on procède à un chauffage modéré du milieu réactionnel à une température comprise entre 25 et 45 C, une température de 37 C étant préférée. Les agrégats de FCPA, formés en présence de l'agent I, peuvent être séparés du milieu réactionnel avant leur réaction avec l'agent II. Le procédé de séparation peut être mis en oeuvre par tout procédé de séparation d'un précipité connu de l'homme du métier. A titre d'exemples, les agrégats de FCPA sont séparés du milieu réactionnel par centrifugation ou séparation sur membrane, puis par élimination du surnageant. Cette étape de séparation permet d'éliminer tous produits non nécessaires à la réaction de détection ultérieure des FCPA, tels que l'agent I libre en solution. Pour favoriser, après formation des agrégats par un agent I, la séparation entre les ligands plasmatiques et les protéines des FCPA sur lesquelles lesdits ligands plasmatiques sont liés (dénaturation), on peut ajouter un agent chimique de dénaturation tel que la Guanidine-HC1, à la concentration de 1 à 6 moles/l et/ou on effectue une dénaturation thermique à 100 C, ce qui qui permet de libérer les épitopes masqués des protéines des FCPA en les séparant des ligands qui ne sont pas liés par l'agent I. Ceci permet d'améliorer davantage la sensibilité du procédé de détection de l'invention. La dénaturation desdits agrégats présents dans l'échantillon biologique à tester avant la réaction des agrégats de FCPA avec l'agent II peut également être mise en oeuvre par tout procédé de dénaturation d'agrégats protéiques connu de l'homme du métier. Ainsi, le procédé de détection des FCPA selon l'invention comprend de préférence au moins l'une des étapes supplémentaires i) et ii) suivantes consistant à : i) séparer les agrégats de FCPA du mélange réactionnel et ii) dénaturer les agrégats de FCPA, ces étapes étant incluses le cas échéant entre l'étape a) et l'étape b). La révélation de la présence des FCPA dans un échantillon biologique selon le procédé de l'invention peut être mise en oeuvre selon les procédés classiques de détection d'analytes dans un échantillon. Elle peut par exemple être mise en oeuvre par une détection immunologique ou non. Par détection immunologique, on entend la mise en évidence d'une réaction immunologique avec les FCPA, cette réaction immunologique consistant en la liaison entre les FCPA à détecter et au moins un partenaire de liaison spécifique de FCPA ou bien en une réaction de compétition entre les FCPA susceptibles d'être contenues dans l'échantillon à tester et des FCPA marquées. A titre de détection non immunologique, on peut citer par exemple les techniques de coloration sur gel d'électrophorèse bien connues de l'homme du métier. La détection des FCPA par réaction immunologique peut-être mise en oeuvre par exemple après addition d'au moins un partenaire de liaison spécifique de FCPA. Par partenaire de liaison spécifique des FCPA, on entend tout partenaire capable de se lier aux FCPA concernées. La visualisation de la réaction immunologique consistera alors en la visualisation du complexe partenaire de liaison spécifique des FCPA/FCPA. Selon un mode de réalisation préféré, le procédé de l'invention est tel qu'on ajoute au moins un partenaire de liaison spécifique de FCPA pour la réaction immunologique entre le partenaire de liaison spécifique des FCPA et les FCPA, le cas échéant dans l'étape c). Bien entendu, on peut également ajouter de tels partenaires lorsqu'on décide de n'utiliser que l'agent I ou que l'agent II dans le procédé de l'invention. Le nombre de partenaires de liaison différents à ajouter dans le procédé de l'invention dépend du nombre de FCPA différentes à tester. Ainsi, dans le cas de la détection de la maladie d'Alzheimer, si on ne veut tester que la protéine Tau, on ajoutera un partenaire de liaison spécifique de Tau. En revanche, si on veut à la fois détecter la protéine Tau et des peptides bêta-Amyloïde, on ajoutera également des partenaires de liaison spécifiques des peptides bêta-Amyloïde. A titre de partenaire de liaison spécifique des FCPA, on peut citer, par exemple, les anticorps, les fragments d'anticorps, les polypeptides, les protéines, les acides nucléiques, les haptènes et les aptamères. Le terme anticorps inclut les anticorps polyclonaux ou monoclonaux, les anticorps obtenus par recombinaisons génétiques et des fragments d'anticorps. Les anticorps polyclonaux peuvent être obtenus par immunisation d'un animal avec au moins un antigène cible d'intérêt, dans le cas présent une FCPA, suivie de la récupération des anticorps recherchés sous forme purifiée, par prélèvement du sérum dudit animal, et séparation desdits anticorps des autres constituants du sérum, notamment par chromatographie d'affinité sur une colonne sur laquelle est fixée un antigène spécifiquement reconnu par les anticorps, notamment la FCPA concernée. Les anticorps monoclonaux peuvent être obtenus par la technique des hybridomes dont le principe général est rappelé ci-après. Dans un premier temps, on immunise un animal, généralement une souris, (ou des cellules en culture dans le cadre d'immunisations in vitro) avec un antigène cible d'intérêt, le cas présent une FCPA, dont les lymphocytes B sont alors capables de produire des anticorps contre ledit antigène. Ces lymphocytes producteurs d'anticorps sont ensuite fusionnés avec des cellules myélomateuses "immortelles" (murines dans l'exemple) pour donner lieu à des hybridomes. A partir du mélange hétérogène des cellules ainsi obtenu, on effectue alors une sélection des cellules capables de produire un anticorps particulier et de se multiplier indéfiniment. Chaque hybridome est multiplié sous la forme de clone, chacun conduisant à la production d'un anticorps monoclonal dont les propriétés de reconnaissance vis-à-vis de l'antigène d'intérêt pourront être testées par exemple en ELISA, par immunotransfert en une ou deux dimensions, en immunofluorescence, ou à l'aide d'un biocapteur. Les anticorps monoclonaux ainsi sélectionnés, sont par la suite purifiés notamment selon la technique de chromatographie d'affinité décrite ci- dessus. A titre d'anticorps appropriés pour l'invention, on peut citer par exemple les anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines Tau totale (anticorps Tau-1 (Chemicon), T46 (Zymed)), contre la protéine Tau phosphorylée (anticorps PHF-6 (Zymed)), contre la protéine APP (anticorps 22C11 (Chemicon)), contre les peptides bêta-Amyloïde (anticorps 6E10 et 4G8 (Sigma)). Les fragments d'anticorps sont tels qu'ils conservent la fonction de liaison aux 15 FCPA. Par polypeptide , on entends un enchaînement d'au moins deux acides aminés. Par acides aminés, on entend les acides aminés primaires qui codent pour les protéines, les acides aminés dérivés après action enzymatique comme la trans-4-hydroxyproline et les acides aminés naturels, mais non présents dans les protéines comme la norvaline, la N-méthyl-Lleucine, la staline (Hunt S. dans Chemistry and Biochemistry of the amino acids, Barett GC, ed., Chapman and Hall, London, 1985), les acides aminés protégés par des fonctions chimiques utilisables en synthèse sur support solide ou en phase liquide et les acides aminés non naturels. Le terme protéine inclut les holoprotéines et les hétéroprotéines comme les 25 nucléoprotéines, les lipoprotéines, les phosphoprotéines, les métalloprotéines et les glycoprotéines aussi bien fibreuses que globulaires. Par acide nucléique, on entend les oligonucléotides, les acides désoxyribonucléiques et les acides ribonucléiques, ainsi que leurs dérivés. Le terme oligonucléotide désigne un enchaînement d'au moins 2 nucléotides (désoxyribonucléotides ou ribonucléotides, ou les deux), naturels ou modifiés. Par nucléotide modifié, on entend par exemple un nucléotide comportant une base modifiée et/ou comportant une modification au niveau de la liaison internucléotidique et/ou au niveau du squelette. A titre d'exemple de base modifiée, on peut citer l'inosine, la méthyl-5désoxycytidine, la diméthylamino-5-désoxyuridine, la diamino-2,6-purine et la bromo-5-désoxyuridine. Pour illustrer une liaison internucléotidique modifiée, on peut mentionner les liaisons phosphorothioate, N-alkylphosphoramidate, alkylphosphonate et alkylphosphodiester. Les alpha-oligonucléotides tels que ceux décrits dans FR-A-2 607 507, les LNA tels que phosphorothioate-LNA and 2'-thio- LNA décrits dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 8, Issue 16, 18 August 1998,pages 2219-2222, et les PNA qui font l'objet de l'article de M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 1895-1897, sont des exemples d'oligonucléotides constitués de nucléotides dont le squelette est modifié. Le terme haptène désigne des composés non immunogènes, c'est-à-dire incapables par eux-mêmes de promouvoir une réaction immunitaire par production d'anticorps, mais capables d'êtres reconnus par des anticorps obtenus par immunisation d'animaux dans des conditions connues, en particulier par immunisation avec un conjugué haptène-protéine. Ces composés ont généralement une masse moléculaire inférieure à 3000 Da, et le plus souvent inférieure à 2000 Da, et peuvent être par exemple des peptides glycosylés, des métabolites, des vitamines, des hormones, des prostaglandines, des toxines ou divers médicaments, les nucléosides et les nucléotides. Les aptamères sont des partenaires de capture de nature protéique et nucléique qui ont pour fonction d'agir en tant qu'anticorps et de se lier à des ligands protéiques (Toulmé, J.J. et Giege, R. , 1998, Medecine Science, 14(2), 155-166). Ces polypeptides, protéines, haptènes et aptamères ont tous la capacité de se lier aux FCPA ou à l'agrégat de FCPA. La visualisation de la réaction immunologique entre le ou les partenaires de liaison spécifiques des FCPA et les FCPA mises en oeuvre, notamment dans l'étape c), peut être effectuée par tout moyen de détection connu de l'homme du métier, tels que des moyens directs ou indirects. Dans le cas de la détection directe, c'est-à-dire sans l'intermédiaire d'un marquage, on observe la réaction immunologique par exemple par résonance plasmon ou par voltamétrie cyclique sur une électrode portant un polymère conducteur. Dans le cas de la détection indirecte, c'est-à-dire par l'intermédiaire d'un marquage, le marquage peut être effectué par l'intermédiaire dudit partenaire de liaison spécifique des FCPA qui sera alors préalablement marqué. La visualisation de la présence des FCPA dans un échantillon biologique selon le procédé de l'invention peut également être mise en oeuvre selon une méthode dite de compétition. On ajoute alors, notamment dans l'étape c), à la place du partenaire spécifique de liaison de FCPA, de la FCPA préalablement marquée. Dans ce cas, le signal de détection est maximal en l'absence de FCPA, puis diminue progressivement à mesure que la concentration en FCPA recherchée, non marquée, augmente par la réaction de compétition. Par marquage, on entend la fixation d'un marqueur capable de générer directement ou indirectement un signal détectable. Une liste non limitative de ces marqueurs consiste en: É les enzymes qui produisent un signal détectable par exemple par colorimétrie, 15 fluorescence, luminescence, comme la péroxydase de raifort, la phosphatase alcaline, la a-galactosidase, la glucose-6-phosphate déshydrogénase, É les chromophores comme les composés; luminescents, colorants, É les molécules radioactives comme le 32P, le 35s ou le 125I, É les molécules fluorescentes telles que la fluorescéine, la rhodamine, l'alexa ou les 20 phycocyanines, et É les particules telles que les particules en or, en latex magnétique, les liposomes. Des systèmes indirects peuvent être aussi utilisés, comme par exemple par l'intermédiaire d'un autre couple ligand/antiligand. Les couples ligand/antiligand sont bien connus de l'homme du métier, et on peut citer par exemple les couples suivants: biotine/streptavidine, haptène/anticorps, antigène/anticorps, peptide/anticorps, sucre/lectine, polynucléotide/complémentaire du polynucléotide. Dans ce cas, c'est le ligand qui porte l'agent de liaison. L'antiligand peut être détectable directement par les marqueurs décrits au paragraphe précédent ou être luimême détectable par un ligand/anti-ligand. Ces systèmes de détection indirects peuvent conduire, dans certaines conditions, à une amplification du signal. Cette technique d'amplification du signal est bien connue de l'homme du métier, et l'on pourra se reporter à l'article J. Histochem. Cytochem. 45: 481-491, 1997. Le marquage de protéines est largement connu de l'homme du métier et est décrit par exemple par Greg T. Hermanson dans Bioconjugate Techniques, 1996, 5 Academic Press Inc, 525B Street, San Diego, CA92101 USA. Selon le type de marquage utilisé, comme par exemple en utilisant une enzyme, l'homme du métier ajoutera des réactifs permettant la visualisation du marquage. De tels réactifs sont largement connus de l'homme du métier et sont décrits notamment dans Principles and Practice of Immunoessay, 2nd Edition, Edited by C. Price, D.J. Newman Stockton Press, 1997, 345 Park Avenue South, New York. La détection de FCPA peut être une détection en phase solide, c'est-àdire utilisant une phase solide sur laquelle est immobilisé un partenaire de capture destiné à la capture de la protéine à détecter. Dans le cas de la présente invention, c'est l'agent II qui peut servir de partenaire de capture préalablement immobilisé sur un support solide. Un exemple de détection en phase solide bien connu de l'homme du métier est la détection de type sandwich, telle que la détection de type ELISA. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit agent II est lié à un support solide. A titre de support solide, on peut citer par exemple les billes, telles que les billes 20 magnétiques, et les plaques de microtitrage. L'agent II peut être lié au support solide de façon connue de l'homme du métier, telle que par adsorption ou liaison covalente, la liaison covalente étant préférée. Ainsi, le support solide peut être fonctionnalisé par une fonction susceptible de former une liaison avec une fonction portée par ledit agent II. Suivant un mode de réalisation préféré, le support solide est fonctionnalisé par une liaison NHS (N-hydroxysuccinimide) ou par une fonction NH2. Cette fonction peut réagir avec une fonction portée sur l'agent II. Dans ce mode de réalisation, les agents II portant une fonction susceptible de réagir pour former une liaison avec la liaison fonctionnelle du support solide, notamment portant une liaison NH2 ou COOH, sont particulièrement préférés. Pour la mise en oeuvre du procédé de détection d'au moins une FCPA de l'invention, on peut utiliser des kits de diagnostic comprenant un agent I et un agent II, lesdits agents étant tels que définis précédemment. Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation d'un kit de diagnostic comprenant un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et/ou un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA pour la détection d'au moins une FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses. Selon un mode de réalisation préféré, ledit agent II présent dans le kit est lié à un support solide pour la mise en oeuvre de la détection d'au moins une FCPA selon un procédé de détection en phase solide. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif, ainsi qu'à l'aide des figures 1 à 11, dans lesquelles: - la figure 1 montre une comparaison des séquences des FCPA alpha-Synucléine, APP (protéine précurseur des peptides Amyloïde), Parkine et protéine Tau; - la figure 2 est une représentation schématique (figure 2A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 2B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par un agent I qui est soit la streptomycine (pistes 3 et 4), soit la TET (pistes 5 et 6), la piste 1 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire et la piste 2 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I, - la figure 3 est une représentation schématique (figure 3A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 3B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I, - la figure 4 est une représentation schématique (figure 4A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 4B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par le calix-arène p-sulfonato-3,7-(2-aminoéthyloxy)- calix-[6]-arène (C6S) comme agent II, la fraction récupérée étant soit le culot (pistes 2 à 9), soit le surnageant (pistes 12 à 20), les pistes 1 et 21 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par le calix- arène et la piste 11 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire, - la figure 5 est une représentation schématique (figure 5A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 5B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration du peptide peptide bêta-Amyloïde 1- 40 traité par le C6S (piste 2), par la streptomycine (piste 3) ou par la TET (piste 4), la piste 1 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I ou II et la piste 5 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire, - la figure 6 est une représentation schématique (figure 6A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 6B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration du peptide bêta-Amyloïde 1-40 traité par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I, - la figure 7 est une représentation schématique (figure 7A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 7B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration du peptide peptide bêta-A 1-42 traité par le C6S (piste 2), par la streptomycine (piste 3) ou par la TET (piste 4), la piste 1 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I ou II et la piste 5 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire, - la figure 8 est une représentation schématique (figure 8A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 8B) à la suite d'un Western Blot, obtenu après migration du peptide bêta-Amyloïde 1-42 traité par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I, - la figure 9 est une représentation graphique donnant l'élipticité molaire en fonction de la longueur d'onde obtenues par dichroïsme circulaire du peptide bêtaAmyloïde 1-42 après traitement par l'agent II para-sulfonato-calix[4] arène selon différentes concentrations, Ab42 étant le témoin sans traitement par l'agent II, - la figure 10 est une représentation graphique donnant l'intensité des pics de complexation cps (coup par seconde) obtenue par spectrométrie de masse en mode électrospray du peptide bêta Amyloïde 1-40 après traitement par les agents II: parasulfonato-calix[4] arène (SC4), para-sulfonato-calix[6]arène (SC6), para-sulfonatocalix[8]arène (SC8), Ab40 étant le témoin sans traitement par l'agent II, et - la figure 11 est une représentation graphique donnant l'élipticité molaire en fonction de la longueur d'onde obtenues par dichroïsme circulaire du peptide bêta Amyloïde 1-42 après réaction avec l'agent II chondroïtine-6-sulfate selon différentes concentrations, Ab42 étant le témoin sans traitement par l'agent II. Exemple 1: Analyse comparée des séquences peptidiques des protéines associées 10 aux dépôts d'agrégats neurotoxiques dans les maladies neurodégénératives non infectieuses Nous avons utilisé le logiciel Mac Vector pour réaliser un alignement des séquences peptidiques primaires de protéines représentatives des protéines associées à des dépôts d'agrégats neurotoxiques dans les maladies neurodégénératives, à savoir les protéines alpha-synucléine (SEQ ID N 1), précurseur de la protéine amyloide ou APP (SEQ ID N 2), Parkine (SEQ ID N 3) et protéine Tau (SEQ ID N 4). Les acides aminés y sont numérotés au dessus de l'alignement, sur la base de leur coïncidence avec la séquence consensus la plus longue, et les tirets dans la séquence d'une protéine représentent un décalage entre sa séquence peptidique linéaire et l'alignement de motifs communs à l'ensemble des protéines sur la séquence consensus. Un alignement de type Clustal W avec une option d'alignement multiple a été effectué et est présenté dans la figure 1. Les zones d'homologies (acides aminés identiques ou de fonctionnalité chimique équivalente) sont encadrées et définissent des domaines communs à ces différentes protéines dont une propriété commune est de former des agrégats neurotoxiques dans le système nerveux central des maladies neurodégénératives. Les acides aminés encadrés individuellement sont représentatifs de répétition plus fréquente de certains acides aminés d'intérêt dans la séquence primaire d'une protéine en particulier. Ces répétitions peuvent être réparties différemment selon les protéines, mais constituent une base fonctionnelle plus dense que le consensus, ou bien leur projection dans l'espace peut constituer un domaine de liaison. Sur la base de nos connaissances originales sur les fonctions impliquées dans les liaisons avec les agents I tels que les composés organiques comprenant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium, ou les agents II tels que les calix-arènes de type Calix-6arène-Sulphonate, nous avons pu identifier les acides aminés portant les fonctions précédemment décrites avec une densité particulière au niveau de ces régions homologues. On peut ainsi voir sur la figure 1 que, pour se lier aux agents I tels que composés organiques comprenant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium, les régions telles que définies ci-après contiennent un minimum de 4 acides aminés choisis parmi D, E, S ou N, dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 20 acides aminés: i) pour l'alpha Synucléine, par exemple, les régions -124-143 ont 4 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, 231-261 ont 10 résidus D, E, S ou N sur 19 acides aminés (les tirets indiquent un décalage de la numérotation basée sur le consensus par rapport à la séquence primaire, ce qui fait que les 20 acides aminés sont numérotés sur un nombre supérieur à leur nombre réel dans l'intervalle de séquence de la protéine) et 232-249 ont même 6 résidus D, E, S ou N sur 12 acides aminés; ii) pour l'APP, par exemple, les régions - 80-98 ont 5 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, - 193-216 ont 14 résidus D, E, S ou N sur 17 acides aminés, 225-236 ont 6 résidus D, E, S ou N sur 12 acides aminés, 247- 256 ont 9 résidus D, E, S ou N sur 10 acides aminés, 692-702 ont 5 résidus D, E, S ou N sur 11 acides aminés, 713-718 ont 4 résidus D, E, S ou N sur 6 acides aminés; iii) pour la Parkine, par exemple, les régions 25-46 ont 8 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés (du fait des décalages de numérotation avec le consensus), - 153-172 ont 8 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, - 224-240 ont 5 résidus D, E, S ou N sur 12 acides aminés; iii) pour la Protéine Tau les régions - 31-53 ont 6 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, 225-248 ont 12 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, 236-247 ont 9 résidus D, E, S ou N sur 12 acides aminés, 289-308 ont 8 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, - 361-380 ont 8 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, 523-542 ont 9 résidus D, E, S ou N sur 20 acides aminés, et 753-764 ont 5 résidus D, E, S ou N sur 12 acides aminés. On peut également noter qu'une densité de ces acides aminés (D, E, S ou N) supérieure ou égale à 4 sur une séquence peptidique inférieure ou égale à 20 acides aminés peut aussi être retrouvée au moins deux fois sur la séquence complète de la protéine constituant les FCPA. De plus, on constate que ces acides aminés (D, E, S ou N) peuvent être présents globalement au moins 5 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 20 acides aminés et/ou au moins 4 fois dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 16 acides aminés. Enfin, une densité telle que définie précédemment peut aussi être associée avec une zone de plus forte densité pour ces acides aminés (D, E, S ou N), correspondant à au moins 5 dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à 12 acides aminés. Une densité de fonctions équivalentes sur une distance spatiale équivalente peut aussi constituer une structure mimétique de celle qui a été définie précédemment dans une structure primaire de protéine. Il est aussi intéressant de noter que la fréquence de ces acides aminés peut atteindre 32 sur 49 acides aminés contigus sur la séquence peptidique de l'APP, sans pour autant exclure d'autres régions de fixation à distance de cet enchaînement de 49 résidus (région 225-275). Par ailleurs, on peut également voir sur la figure 1 que, pour se lier aux agents II tels que molécule macrocyclique de type calix-arènes, les régions telles que définies ci-après contiennent un minimum de 3 acides aminés basiques de préférence l'arginine (R), la lysine (K), l'histidine (H) ou la glutamine (Q)- dans une séquence peptidique de longueur inférieure ou égale à douze, voire quinze, acides aminés: i) pour l'alpha Synucléine les régions - 106-120 ont 5 résidus K, H, Q ou R sur 15 acides aminés, - 128-142 ont 4 résidus K, H, Q ou R sur 15 acides aminés, 159163 ont 3 résidus K, H, Q ou R sur 15 acides aminés; ii) pour l'APP les régions 90-104 ont 7 résidus K, H, Q ou R sur 15 acides aminés, 105-116 ont 4 résidus K, H, Q ou R sur 12 acides aminés, 132-143 ont 5 résidus K, H, Q ou R sur 12 acides aminés, 153-163 ont 3 résidus K, H, Q ou R sur 12 acides aminés, - 697-707 ont 5 résidus K, H, Q ou R sur 11 acides aminés; iii) pour la Parkine les régions - 83-100 ont 7 résidus K, H, Q ou R sur 15 acides aminés, - 182-195 ont 6 résidus K, H, Q ou R sur 12 acides aminés; iv) pour la Protéine Tau les régions 101-108 ont 4 résidus K, H, Q ou R sur 8 acides aminés, 135-147 ont 4 résidus K, H, Q ou R sur 13 acides aminés, - 178-183 ont 3 résidus K, H, Q ou R sur 6 acides aminés, 197-208 ont 5 résidus K, H, Q ou R sur 1 acides aminés. On peut également noter qu'une densité de trois charges positives équivalentes, sur une distance spatiale équivalente, peut aussi constituer une structure mimétique de celle qui a été définie précédemment dans une structure primaire de protéine. Ce peut-être, par exemple, uneconformation qui projette ces cations ou leurs équivalents fonctionnels dans un espace tridimensionnel équivalent à une séquence de douze, voire quinze, acides aminés sur une portion de cet espace représentant une hélice alpha constituée d'acides aminés. Exemple 2: Détection de la protéine Tau par un procédé utilisant un agent I 2.1 Technique d'analyse L'analyse est réalisée selon la technique de Western Blotting (Leammli, 1990, Nature, 227: 680-685). Les échantillons à analyser sont dénaturés en tampon SDS (125mM Tris HC1 pH 6.8, 20% glycérol, 4 % SDS, 0.02% bleu de bromophénol) (50/50 v/v) à 100 C pendant 5 minutes. Ceux-ci sont ensuite déposés sur un gel d'électrophorèse unidimensionnel de polyacrylamide 12% en présence de sodium dodecyl sulfate (SDSPAGE). Après migration, les protéines sont transférées sur membrane de nitrocellulose et immunoblottées à 4 C pendant une nuit avec un anticorps monoclonal spécifique de la protéine Tau (anticorps Tau-1 (Chemicon)). L'anticorps secondaire de détection est un anticorps de chèvre reconnaissant les chaînes lourdes et légères des immunoglobulines G de souris conjugué à la peroxydase de Raifort. La membrane est lavée entre chaque étape en tampon phosphate salin (PBS) avec puis sans Tween 20 (0,05% p/v). Les signaux sont détectés par chimioluminescence avec le kit super signal (Pierce) et visualisés sur un film radiographique (Pierce). 2.2 Détection en présence de l'agent I Les essais sont réalisés avec 1 gg de protéine Tau recombinante fusionnée à une queue de 6 histidines (Calbiochem) et avec, comme agent I, soit de la streptomycine, sous forme de sulfate, soit de la triéthylènetétramine ou TET, soit de la rifampicine ou soit de l'isoniazide, avec un ratio quantité d'agent I ( g) sur quantité de protéines totales ( g) égal à 9/1 ou 35/1 Une fois que la protéine recombinante et l'agent I sont mis en contact, le mélange est incubé pendant 30 minutes à 37 C. Les échantillons sont ensuite centrifugés pendant 10 minutes à 13000 rpm. Les culots sont récupérés et après dénaturation, ils sont analysés par la technique du Western Blotting. Les résultats sont représentés sur les figures 2 et 3 telles que définies ci-après: - la figure 2 est une représentation schématique (figure 2A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 2B) du Western Blotting, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par la streptomycine (pistes 3 et 4), ou par la TET (pistes 5 et 6), la piste 1 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire et la piste 2 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I et. - la figure 3 est une représentation schématique (figure 3A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 3B) du Western Blotting, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I. Les concentrations en agent I par rapport aux pistes d'électrophorèse sont telles qu'indiquées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. Tableau 1 piste Echantillon déposé fraction 1 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 2 Tau recombinante non traitée, Pas de fractionnement témoin positif de western blotting 3 g streptomycine / g Tau recombinante: 9/1 Culot 4 gg streptomycine / g Tau recombinante: 35/1 Culot gg TET / gg Tau recombinante: 9/1 Culot 6 g TET / g Tau recombinante: 35/1 Culot Tableau 2 piste Echantillon déposé fraction 1 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 2 Tau recombinante non traitée, Pas de fractionnement témoin positif de western blotting 3 g rifampicine / gg Tau recombinante: 2/1 Culot 4 g rifampicine / g Tau recombinante: 9/1 Culot g rifampicine / gg Tau recombinante: 35/1 Culot 6 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 7 Tau recombinante non traitée, Pas de fractionnement témoin positif de western blotting 8 gg isoniaside / g Tau recombinante: 2/1 Culot 9 g isoniaside / g Tau recombinante: 9/1 Culot g isoniaside / g Tau recombinante: 35/1 Culot Les résultats montrent que la protéine Tau et ses formes digérées sont retrouvées dans le culot après traitement avec l'agent I, que ce soit la streptomycine, la TET, la rifampicine ou l'isoniazide. Leur présence dans le culot de sédimentation atteste de leur concentration à partir du volume d'échantillon testé, ce qui ne se produit pas en absence d'agent I. Ces molécules induisent donc une précipitation de la protéine Tau après une incubation de 30 minutes à 37 C et une centrifugation simple. Exemple 3: Détection de la protéine Tau par un procédé utilisant un agent II 15 3.1 Technique d'analyse Elle est identique à celle décrite dans le point 2.1 ci-dessus. 3.2 Détection réalisée en présence du calix-arène p-sulphonato-3,7-(2amino- éthyloxy)-calix-[6]-arène (dénommé C6S) à titre d'agent II Les essais sont réalisés comme indiqué dans le point 2.2 ci-dessus, à ceci près qu'on a utilisé du C6S préparé comme indiqué dans la demande de brevet W02004/059322, avec une gamme de concentration de 0,5 mM à 60 mM. Les résultats sont représentés sur la figure 4 qui est une représentation schématique (figure 4A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 4B) du Western Blotting, obtenu après migration de la protéine Tau traitée par le calix-arène psulfonato-3,7-(2-aminoéthyloxy)-calix-[6]arène comme agent II, la fraction récupérée étant soit le culot (pistes 2 à 9), soit le surnageant (pistes 12 à 20), les pistes 1 et 21 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par le calix-arène et la piste 11 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire. Les concentrations en agent II par rapport aux pistes d'électrophorèses sont telles qu'indiquées dans le tableau 3 ci-dessous. Tableau 3 piste Echantillon déposé fraction 1 Tau recombinante non traitée, Pas de fractionnement témoin positif de western blotting 2 Tau recombinante + 0, 5mM final de C6S Culot 3 Tau recombinante + 2,5mM final de C6S Culot 4 Tau recombinante + 5mM final de C6S Culot Tau recombinante + 10mM final de C6S Culot 6 Tau recombinante + 20mM final de C6S Culot 7 Tau recombinante + 30mM final de C6S Culot 8 Tau recombinante + 40mM final de C6S Culot 9 Tau recombinante + 50mM final de C6S Culot Tau recombinante avec 60mM final de C6S Culot 11 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 12 Tau recombinante + 60mM final de C6S Surnageant 13 Tau recombinante + 50mM final de C6S Surnageant 14 Tau recombinante + 40mM final de C6S Surnageant Tau recombinante + 30mM final de C6S Surnageant 16 Tau recombinante + 20mM final de C6S Surnageant 17 Tau recombinante + l OmM final de C6S Surnageant _ 18 Tau recombinante + 5mM final de C6S Surnageant 19 Tau recombinante + 2,5mM final de C6S Surnageant Tau recombinante + 0,5mM final de C6S Surnageant 21 Tau recombinante non traitée, Pas de fractionnement témoin positif de western blotting Ces résultats montrent que la protéine Tau et ses formes digérées sont retrouvées dans le culot après traitement avec le C6S et, qu'en l'absence d'agent II, aucune concentration ni séparation de la protéine Tau n'est observée. Ces molécules induisent donc une capture de la protéine Tau après une incubation de 30 minutes à 37 C et la sédimentent par une centrifugation simple. De plus, un optimum de précipitation est constaté de 0,5 mM à 40 mM. Exemple 4: Détection des peptides bêta-amyloïdes par un procédé utilisant un agent I ou un agent II On a repris le mode opératoire indiqué dans les exemples 2 et 3 ci-dessus, à ceci près qu'on a utilisé : - 10 gg de peptide bêta-amyloïde synthétique de 40 acides aminés de longueur (peptide bêta-A 1-40; SEQ ID N 5) ou 10 g de peptide bêta-amyloïde synthétique de 42 acides aminés de longueur (peptide bêta-A 1-42; SEQ ID N 6), - un anticorps monoclonal spécifique des peptides Amyloïdes (anticorps 6E10 (Sigma)), - comme agent I la streptomycine et la TET, avec un ratio quantité d'agent I (tg) sur quantité de protéines totales ( g) égal à 35/1, ou bien la rifampicine et l'isoniazide, avec un ratio quantité d'agent I ( g) sur quantité de protéines totales ( g) égal à 2/1, 9/1 ou 35/1, et - comme agent II le C6S à la concentration 1 mM finale. On a effectué le Western Blot avec les culots de centrifugation qui ont été analysés comme décrit dans l'exemple 2. Les résultats sont représentés sur les figures 5 à 8 telles que définies ci-après: - la figure 5 est une représentation schématique (figure 5A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 5B) du Western Blotting, obtenu après migration du peptide peptide bêta-Amyloïde 1-40 traité par le C6S (piste 2), par la streptomycine (piste 3) ou par la TET (piste 4), la piste 1 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I ou II et la piste 5 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire, - la figure 6 est une représentation schématique (figure 6A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 6B) du Western Blotting, obtenu après migration du peptide bêta-Amyloïde 1-40 traité par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I, - la figure 7 est une représentation schématique (figure 7A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 7B) du Western Blotting, obtenu après migration du peptide peptide bêta-Amyloïde 1-42 traité par le C6S (piste 2), par la streptomycine (piste 3) ou par la TET (piste 4), la piste 1 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I ou II et la piste 5 correspondant à la piste des marqueurs de poids moléculaire, - la figure 8 est une représentation schématique (figure 8A) de la radiographie d'un gel d'électrophorèse (figure 8B) du Western Blotting, obtenu après migration du peptide bêta-Amyloïde 1-42 traité par un agent I qui est soit la rifampicine (pistes 3, 4 et 5), soit l'isoniazide (pistes 8, 9 et 10), les pistes 1 et 6 correspondant aux pistes des marqueurs de poids moléculaire et les pistes 2 et 7 correspondant à l'échantillon témoin sans traitement par l'agent I. Les concentrations en agent I ou II par rapport aux pistes d'électrophorèse sont telles qu'indiquées dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous, correspondant aux figures 5 et 7 (tableau 4) et aux figures 6 et 8 (tableau 5). Tableau 4 piste Echantillon déposé fraction 1 Peptide non traité, témoin positif de Western Pas de fractionnement blotting 2 Peptide traité + 1mM final de C6 monoacide Culot 3 g streptomycine / g Peptide: 35/1 Culot 4 g TET / g Peptide: 35/1 Culot Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement Tableau 5 piste Echantillon déposé fraction 1 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 2 Peptide non traité, témoin positif de Western Pas de fractionnement blotting 3 g rifampicine / g Peptide: 2/1 Culot 4 g rifampicine / g Peptide: 9/1 Culot g rifampicine / g Peptide: 35/1 Culot 6 Marqueur de poids moléculaire Pas de fractionnement 7 Peptide non traité, témoin positif de Western Pas de fractionnement blotting 8 g isoniazide / g Peptide: 2/1 Culot 9 gg isoniazide / gg Peptide: 9/1 Culot g isoniazide / gg Peptide: 35/1 Culot Comme précédemment, les résultats montrent que les peptides bêta-Amyloïde et leurs oligomères sont retrouvés dans le culot après traitement avec l'agent I ou l'agent II. Ces molécules induisent donc une précipitation des peptides après une incubation de 30 minutes à 37 C et une centrifugation simple. De plus, comme le montre la figure 7, piste 1, les oligomères de haut poids moléculaire (multimères), non capturés habituellement par les agents protéiques tels qu'anticorps classiquement utilisés, sont capturés et précipités avec l'agent II, ce qui prouve leur efficacité sur ces formes multimérisées. L' agent II permet ainsi de récupérer tant les formes monomériques qu'oligomériques sans les réticuler (différentes bandes observées en migration électrophorétique). De même, comme le montre la figure 8, piste 5, les oligomères de haut poids moléculaire (multimères), non réticulés habituellement par les agents protéiques tels qu'anticorps classiquement utilisés, sont réticulés et précipités avec l'agent I, ce qui prouve leur efficacité sur ces formes multimérisées. Par ailleurs, l'agent I permet aussi de réticuler toutes les formes monomériques et oligomériques, ce qui est mis en évidence par la migration électrophorétique de l'ensemble des fractions antigéniques bêta amyloïde dans une zone relativement homogène (bande épaisse et traînée ou smear ) de haut poids moléculaire. Exemple 5: Interaction du peptide bêta-Amyloïde 1-42 avec le parasulfonatocalix[4jarène 5.1. Technique d'analyse L'analyse est menée par dichroisme circulaire. Le peptide bêta-Amyloïde à analyser tel que défini précédemment, également appelé A1342, est dissous extemporanément en concentration mère 2,2.10-4M dans une solution de TriFluoroEthanol (TFE) à 20% dans l'eau pour structurer les peptides 13-Amyloïde. Les para-sulfonato-calix[n] arènes, préparés comme décrit dans Da Silva, E. et al., 2003, Tetrahedron, 59(37) : 7357-7364, sont dissous à 100 M dans du tampon phosphate 50mM. Les échantillons sont préparés afin d'obtenir une concentration finale de 10 M de peptide bêta-Amyloïde dans du tampon phosphate, soit pour un volume final de 500 L. Les rapports de concentration peptide/calixarène sont variables de 1/0 à 1/5. Un témoin [3-amyloïde sans para-sulfonato-calix[n]arène est effectué : 22, 5 L 15 de solution mère A1342 2,2.10-4M (5 nmoles) dans TFE 20%, 477,5 L de tampon phosphate 50mM. Les échantillons sont analysés par dichroïsme circulaire entre 180 et 260 nm 5.2. Interaction du peptide A(342 avec le para-sulfonato-calix[4]arène Les essais sont réalisés pour des rapports de concentration peptide AR42/calixarène 1/1, 1/2, et 1/5, comme indiqué dans le tableau 6 ciaprès. Le témoin est un échantillon de peptide A(142 sans calixarène (1/0) . Les solutions sont préparées pour un volume final de 500 L. Le peptide A(342 a une masse molaire de 4514g/mole, le para-sulfonato-calix[4]arène a une masse molaire de 744g/mole. Tableau 6 Composants Solution de Solution de Tampon Volume Rapport peptide Af342 calixarène phosphate final concentrations 50mM 1/0 22,5 L 0 L 477,5 L 500 L 1/1 22,5 L 50 L 427,5 L 500 L 1/2 22,5 L 100 L 377,5 L 500 L 1/5 22, 5 L 250 L 227,5 L 500 L Les résultats sont présentés dans la figure 9 qui est un graphe donnant l'élipticité molaire en fonction de la longueur d'onde obtenues pour le témoin sans calix-arène (Ab42) et pour les rapports de concentration 1/1, 1/2, 1/5. Les courbes sur la figure 9 mettent en évidence que le peptide initialement en hélice a, adopte en présence du para-sulfonato-calix[4] arène les trois structures, hélice a (210 nm), feuillet 13 (220 nm) et apériodique (200 nm), quelle que soit la concentration de calix[4]arène utilisée, soit à faible concentration (1/1) ou à forte concentration (1/5) . La structure en hélice a représente plus de 37% des structures visibles, les feuillets 13 plus de 26% et enfin la structure apériodique est présente à 38%. Nous constatons qu'au rapport de concentration 1/1, l'ellipticité molaire des structures augmente par rapport à 1/2. En revanche, le spectre de concentration en rapport 1/5 du peptide A[342 se rapproche de celui de 1/1 vers les longueurs d'ondes voisines de 210 nm et se rapproche du 1/2 au-delà. Ces variations mettent en évidence l'interaction moléculaire entre l'agent II et le peptide bêta-Amyloïde par les modifications structurales significatives observées sur le spectre. Exemple 6: Etude de complexation du peptide I3-amyloïde 1-40 avec les parasulfonato-calix[nlarènes par spectrométrie de masse en mode électrospray 6.1. Technique d'analyse Le peptide 13-Amyloïde (également appelé A(340) et les différents para-sulfonato- calix[n]arènes (n=4, 6, 8) , préparés comme décrit par Da Silva, E. et al., 2003, supra, sont solubilisés à une concentration de 100 M dans du tampon acétate d'ammonium 10mM. La solution de peptide (3-amyloïde à tester est mélangée extemporanément à la solution de para-sulfonato-calix[n]arènes. Les échantillons sont injectés directement en spectrométrie de masse en mode électrospray. 6.2. Etude de complexation du peptide A(340 avec les différents parasulfonato- calix[n]arènes Une solution mère de peptide A(340 10 M (Mw=4430g/mol) dans un tampon acétate d'ammonium 10mM est préparée. Les différents para-sulfonato-calix[n]arènes (n=4:SC4 Mw=744g/mol; n=6:SC6 Mw=1116g/mol; n=8:SC8 Mw=1488g/mol) sont solubilisés à 100 M dans un tampon acétate d'ammonium 10mM. 100 L de la solution de peptide A(340 100 M sont mélangés à 100 L d'une solution de para-sulfonato-calix[n]arène 100 M. Les échantillons sont injectés extemporanément en spectrométrie de masse en mode électrospray. Les résultats obtenus sont présentés dans la figure 10 qui est une représentation graphique donnant l'intensité des pics de complexation cps (coup par seconde) obtenue par spectrométrie de masse en mode électrospray du peptide bêta Amyloïde 1-40 après réaction avec les agents II: para-sulfonato-calix[4]arène (SC4), para-sulfonatocalix[6]arène (SC6), para-sulfonato-calix[8]arène (SC8), Ab40 étant le témoin sans traitement par l'agent II. Ces résultats montrent des pics caractéristiques de la complexation des parasulfonato-calix[n]arènes avec le peptide A1340. On peut noter que le témoin est présent 10 en trop large excès, ce qui explique le pic. Exemple 7: Interaction du peptide bêta-Amyloïde 1-42 avec le chondroïtine6-sulfate On a repris le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 cidessus, à ceci près 15 qu'on a utilisé comme agent II le chondroïtine-6sulfate (Sigma). Les résultats sont donnés sur la figure 11 qui est une représentation graphique donnant l'élipticité molaire en fonction de la longueur d'onde pour le témoin sans calixarène (Ab42) et pour les rapports de concentration 1/1 et 1/5. Les résultats obtenus dans la figure 11 montrent que le spectre d'A[342 présente deux minima négatifs, le premier se situe à 201 nm et le deuxième à 226 nm. Ce peptide 13-Amyloïde synthétique adopte une structure en hélice a avec une partie en structure apériodique. En présence de Chondroïtine-6-sulfate, à concentration égale à celle d'A[342, la structure du peptide change. Trois structures sont présentes à des pourcentages similaires. En effet, l'hélice a (à 210 nm) est présente à plus de 37%, la structure apériodique ( à 200 nm) est supérieure à 26%. Enfin, le feuillet 13 apparaît à 220 nm. En augmentant la concentration de chondroïtine-6-sulfate de cinq fois supérieure à celle du peptide AF42, la conformation secondaire de ce dernier change pour adopter une structure essentiellement apériodique. En conclusion, en présence de Chondroïtine-6-sulfate à concentration égale à celle du peptide amyloïde, des feuillets 13 apparaissent alors qu' à forte concentration de chondroïtine-6-sulfate cette conformation est remplacée par une structure apériodique. Ces variations mettent en évidence l'interaction moléculaire entre l'agent II et le peptide bêta-amyloïde par les modifications structurales significatives observées sur le spectre. REVENDICATIONS 1. Procédé de détection d'au moins une FCPA liée aux maladies neurodégénératives non infectieuses dans un échantillon biologique d'origine humaine susceptible de contenir desdites FCPA, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA ou induits par lesdits agents I. 2. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent I est ajouté audit échantillon biologique pour l'agrégation des FCPA avant ledit agent II. 3. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) ajouter audit échantillon ledit agent I pour agréger les FCPA, b) mettre le mélange ainsi obtenu en présence dudit agent II pour capturer lesdits agrégats de FCPA et 20 c) révéler la présence des FCPA. 4. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend au moins l'une des étapes supplémentaires i) et ii) suivantes consistant à : i) séparer les agrégats de FCPA du mélange réactionnel et ii) dénaturer les agrégats de FCPA, ces étapes étant incluses le cas échéant entre l'étape a) et l'étape b). 5. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on ajoute au moins un partenaire de liaison spécifique des FCPA pour une réaction immunologique entre partenaire de liaison spécifique des FCPA et les FCPA, le cas échéant dans l'étape c). 6. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit agent II est lié à un support solide. 7. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une quelconque des 5 revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit agent I est une molécule ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium. 8. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit agent I est un agent anti-tuberculeux. 9. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que ledit agent II est une molécule macrocyclique ou un glycosaminoglycane. 10. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 9, caractérisé en ce que la molécule macrocyclique est choisie parmi les métacyclophanes, de préférence parmi les calix-arènes. 11. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 10, caractérisé en 20 ce que la molécule macrocyclique répond à la formule générale (I) suivante: dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR ou un groupe 25 OCOR, R étant tel que défini ci-dessous, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe R, COR, Pol, CH2Po1, dans lesquels Pol représente un groupe phosphate, sulfate, amine, ammonium, acide carboxylique et R est tel que défini ci-dessous, (I) R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR ou un groupe OCOR dans lesquels R est tel que défini ci-dessous, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR, un groupe OCH2R ou un groupe OCOR, dans lesquels R est tel que défini cidessous, 5 Y est un atome de carbone, d'azote, ou un atome de soufre, R5 et R6, chacun indépendamment, sont absents ou représentent un atome d'hydrogène, un groupement CH2 ou R tel que défini ci-dessous, ou bien R5 et R6 représentent ensemble un atome d'oxygène ou de soufre, X représente un groupement CH2, ou un atome d'oxygène ou de soufre, m représente un entier égal à 0 ou 1, R représente un atome d'hydrogène ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou non, ramifiée ou non, cyclique ou non cyclique, substituée ou non par un groupement halogène, et portant des fonctions polaires ou non polaires, n est un entier compris entre 3 et 15, les substituants R1 à R5, R, X, Y et l'entier m peuvent être de nature différente suivant les motifs. 12. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 11, caractérisé en ce que la molécule macrocyclique répond à la formule générale (Ia) suivante: R2 R2 n-1 OH OR7 (Ia) dans laquelle n est un entier compris entre 4 et 8, chaque groupement R2, pris indépendamment, est un groupement sulfate ou un groupement phosphate R7 représente un groupement (CH2)t-(CO)S-(NH2) ou un groupement (CH2)t-COOH où t est un entier compris entre 0 et 6 et s est un entier compris entre 0 et 6. 13. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon la revendication 12, caractérisé en ce que ladite molécule macrocyclique est un calix-arène de formule (Ia) dans laquelle les deux groupements R2 sont chacun un groupement sulfate, n est 4, 6 ou 8, et R7 est un atome d'hydrogène, un groupement -CH2OOOH, un groupement -CH2CONH2 ou un groupement -CH2CH2NH2. 14. Procédé de détection des FCPA selon la revendication 13, caractérisé en ce que la molécule macrocyclique répond à la formule générale (Ia) dans laquelle n=6,et R7 est -CH2CH2NH2. 15. Procédé de détection d'au moins une FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de mise en présence d'un échantillon biologique, issu ou obtenu d'un organisme humain, avec un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central, de préférence une molécule ayant au moins deux fonctions guanidinium et/ou pyridinium et/ou ammonium. 16. Procédé de détection d'au moins une FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de mise en présence d'un échantillon biologique, issu ou obtenu d'un organisme humain, avec un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA, de préférence une molécule macrocyclique ou un glycosaminoglycane. 17. Procédé de détection d'au moins une FCPA selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce qu'on ajoute au moins un partenaire de liaison spécifique des FCPA pour une réaction immunologique entre partenaire de liaison spécifique des FCPA et les FCPA. 18. Utilisation d'un kit de diagnostic comprenant un agent I non protéique produisant l'agrégation des formes circulantes des protéines non infectieuses impliquées dans des processus d'agrégation pathologique du système nerveux central et/ou un agent II non protéique de capture des agrégats naturels de FCPA pour la détection d'au moins une FCPA liées aux maladies neurodégénératives non infectieuses.