Brevet FR2888849A1 — publié le 20070126

OH La présente invention concerne un procédé de préparation de la 4(3-amino4'- déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 1, à partir la 4(3halogenoacetamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine de formule 3 (X = Cl, Br ou I), par clivage en présence de thiourée et d'un acide. En particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation de la 4(3-amino-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 1, à partir de la 4'- déméthylepipodophyllotoxine de formule 2, via la 4f3halogenoacetamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 3 (X = Cl, Br ou I). OH Formule 1 OH Formule 2 La 4(3-amino-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine est un intermédiaire de 15 synthèse utile dans la préparation de composés anticancéreux (demande de brevet français n 0404053). La stratégie de la préparation de cet intermédiaire repose sur la transformation de la 4'-déméthylépipodophyllotoxine (formule 2) en 4(3azido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 4, puis par réduction catalytique de ce dérivé azide en dérivé amino de formule 1. Le problème de cette transformation est le manque de stéréosélectivité de la transformation du dérivé activé en position 4 (position benzylique), fournissant le mélange des azides a et de formule 4. Ce problème a été en partie résolu dans J.Med.Chem. 1991, 34, 3346, en utilisant l'azoture de sodium et l'acide trifluoroacétique. Il était nécessaire cependant de purifier l'intermédiaire azido de formule 4, par chromatographie, ainsi que le produit de réduction catalytique, c'est à dire l'amino de formule 1. Un autre procédé a été décrit dans Chinese Chemical Letters 1993, 4 (4) 289. Ces auteurs utilisent la méthode à l'azide, mais en faisant réagir l'acide azothydrique HN3 (préparé in situ), en présence d'éthérate de BF3 à -10 - -15 C. Les résultats de ces auteurs indiquent une bonne stéréoselectivité de la transformation, avec un rendement au moins égal à 80%. Un procédé de transformation de l'azido de formule 4 en amino de formule 1 est également décrit dans Tet.Let. 1999, 40, 1967 et Tet.Let. 2000, 41, 7743. Ces auteurs utilisent l'iodure de Samarium dans le t-BuOH et le THF, ou bien le couple FeSO4.7H2O/NH3. Récemment, Bioorg.Med.Chem. 2003, 11, 5135 confirme la nécessaire purification chromatographique. Ils obtiennent l'amino de formule 1 avec un rendement de 70%. Ces méthodes posent malgré tout deux problèmes. 1) l'utilisation d'un dérivé azide dangereux, potentiellement explosif, surtout lors d'une utilisation à grande échelle pour la préparation industrielle d'un médicament et 2) le nécessaire passage par une ou même 2 étapes de chromatographie pour fournir un composé amino de formule 1 de bonne qualité pour préparer ultérieurement le produit fini, médicament anticancéreux, qui représentent des étapes onéreuses sur le plan industriel. L'objet de la présente invention est la résolution de ces deux problèmes, en 30 n'utilisant pas de composés dangereux ou explosifs, et en n'ayant pas besoin d'étapes de purification chromatographique. La 4,l-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine, intermédiaire de formule 3, est un composé déjà connu (demande de brevet français n 0404053, WO2004/073375). De même, le passage du composé de formule 2 au composé de formule 3 est déjà connu (demande de brevet français n 0404053). L'objet de l'invention est donc un procédé de synthèse du composé de formule 1 à partir du composé de formule 3. En synthèse organique classique, le clivage des chloracétamides pour obtenir des amines est réalisé par traitement d'un dérivé chloracétamido d'amide tertiaire par la thiourée dans l'éthanol en présence d'acide acétique, dans une proportion optimale de 5:1 (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709). Dans cette réaction, l'éthanol et l'acide acétique utilisés ne contiennent pas d'eau. Cette méthode n'a jamais été appliquée en série podophyllotoxine et elle ne convient pas. En effet, appliquée au cas du composé de formule 3, la méthode enseignée conduit après 10 heures sous reflux à une transformation de moins de 10% de la matière première engagée (composé de formule 3), et l'intermédiaire réactionnel (X = Sisothiouronium sous forme de chlorure) ne réagit plus (cf exemple comparatif). Un temps plus long de réaction est défavorable en terme de pureté, avec l'apparition de produits secondaires. Il a fallu adapter et améliorer le mode opératoire pour obtenir la transformation voulue. D'une manière surprenante, les inventeurs ont déterminé un procédé de synthèse du composé de formule 1, à partir du composé de formule 3, qui permet l'obtention du composé de formule 1 avec une bonne pureté, sans étape supplémentaire de purification (chromatographie en particulier). La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse de la 4(3amino-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 1 OMe OMe OH formule 1 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: a) réaction, dans un acide faible pur, sans autre solvant, à une température supérieure à la température ambiante, de la thiourée avec la 4ahalogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 3 O x H N OMe OMe OH formule 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, avantageusement le chlore; b) récupération de la 40'-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine. Par rapport au procédé de clivage des chloracétamides décrit dans l'art antérieur (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), il a été trouvé que l'opération peut se conduire dans un acide faible pur, c'est-à-dire sans eau ou autre solvant organique. Au sens de la présente invention, l'emploi du terme acide fait référence à la définition de Bronsted, à savoir une espèce chimique capable de céder un proton H+. Un acide faible est un acide qui ne se dissocie pas totalement dans l'eau, contrairement à un acide fort. L'acide faible a avantageusement une valeur de pKa comprise entre 4 et 6 à 25 C. En particulier, l'acide faible est avantageusement un acide carboxylique de formule 5 R-COOH, dans laquelle R représente un hydrogène ou un radical alkyle en C1-C2. Les acides plus lourd ne sont plus utilisables comme solvant, ou n'ont pas les caractéristiques olfactives convenables (l'acide butyrique en particulier). Plus particulièrement, l'acide faible est choisi dans le groupe constitué par l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique, de préférence l'acide acétique. Dans ce qui suit, les proportions données entre les différents composés correspondent aux proportions de quantités engagées pour ces composés, sauf indication contraire. Dans le cadre de la présente invention, l'expression acide faible pur signifie que cet acide est glacial, c'est-à-dire exempt d'eau. L'expression sans autre solvant signifie que le milieu réactionnel de l'étape a) ne comprend que l'acide faible pur, le composé de formule 3 et la thiourée, ainsi il ne comprend pas d'eau ou un autre solvant, tel qu'un alcool ou un solvant organique. Lors de l'étape a), le milieu réactionnel est avantageusement chauffé à une température supérieure à 60 C, plus avantageusement comprise entre 60 et 100 C. Une autre caractéristique de l'invention tient en ce que l'acide faible pur utilisé sert de solvant à la réaction. Le rapport molaire entre la 4f3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4- desoxypodophyllotoxine et l'acide faible est au moins de 0,5. Le rapport molaire entre la 4f3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine et la thiourée est avantageusement compris entre 0, 5 et 1. Selon une variante avantageuse de l'invention, lors de l'étape a), la 4/3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine est mise en contact avec l'acide faible pur avant ajout de la thiourée. Selon une variante encore plus avantageuse, la 4f3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine et l'acide faible pur sont mis en contact, la 4f3halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine étant avantageusement en suspension dans l'acide faible pur, et le milieu réactionnel est chauffé jusqu'à la température désirée avant ajout de la thiourée à cette température. Le temps de réaction de l'étape a) est avantageusement compris entre 1 et 3 30 heures. Dans le cas de l'acide acétique pur, le temps de réaction de l'étape a) est d'environ 2 heures. Suite à l'étape a), le produit final de formule 1 précipite dans le milieu réactionnel. Il est récupéré lors de l'étape b) par toute technique connue de l'homme du métier, en particulier une simple filtration et un séchage selon les méthodes usuelles suffisent. Une fois filtré et séché selon les méthodes usuelles, le composé de formule 1, sous forme de chlorhydrate, bromhydrate ou iodhydrate, est obtenu avec un rendement molaire moyen supérieur à 85%, avantageusement supérieur à 90% basé sur la quantité molaire de composé de formule 3 engagé. Dans le cas de l'acide acétique pur, le composé de formule 1, sous forme de chlorhydrate, bromhydrate ou iodhydrate, est obtenu avec un rendement molaire moyen de 93% basé sur la quantité molaire de composé de formule 3 engagé. Le composé de formule 1 est avantageusement obtenu avec un degré de pureté supérieur à 90%, plus avantageusement supérieur ou égal à 95%. Le composé de formule 1, obtenu sous forme de chlorhydrate, bromhydrate ou iodhydrate, est pur et ne nécessite aucune étape supplémentaire de purification chromatographique. Il peut être utilisé directement pour des étapes ultérieures de synthèse, ce qui représente un avantage important au point de vue préparatif sur le plan économique et industriel. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse de la 4,3-amino-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 1 NH2 OMe OMe OH formule 1 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: i) réaction, dans un mélange d'acide, d'eau et de solvant organique, à une température supérieure à la température ambiante, de la thiourée avec la 4/3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxydophyllotoxine de formule 3 O HN OMe OMe OH formule 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, avantageusement le chlore; ii) récupération de la 40'-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine. Par rapport au procédé de clivage des chloracétamides décrit dans l'art antérieur (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), il a été trouvé que l'addition d'eau au milieu réactionnel favorisait la réaction en consommant complètement la matière première, sans apparition de produits de dégradation. Le milieu réactionnel ne contient avantageusement pas d'autre solvant ou réactif. Lors de l'étape i), le milieu réactionnel est avantageusement chauffé à une température supérieure à 60 C, plus avantageusement comprise entre 60 et 100 C. Le rapport molaire entre la 4(3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine et la thiourée est avantageusement compris entre 0, 5 et 1. Lors de l'étape i), la 4a-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine est avantageusement mise en contact avec le mélange d'acide, d'eau et de solvant organique avant ajout de la thiourée. D'une manière encore plus avantageuse, la 4/3-halogénoacétamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine et le mélange d'acide, d'eau et de solvant organique sont mis en contact, la 4/3-halogénoacétamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine étant avantageusement en suspension dans ledit mélange, et le milieu réactionnel est chauffé jusqu'à la température désirée avant ajout de la thiourée à cette température. Le solvant organique utilisé dans le deuxième procédé selon l'invention est avantageusement un solvant organique hydrosoluble, plus avantageusement choisi dans le groupe constitué par les éthers cycliques, en particulier le dioxane, les alcools, en particulier le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, et le N,N-diméthylacétamide (DMA) , le diméthylformamide (DMF) et la N-méthylpyrrolidone (NMP). Ainsi, par rapport au procédé de clivage des chloracétamides décrit dans l'art antérieur 1 (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), il a également été trouvé que l'opération peut se conduire en présence d'un solvant organique, comme le dioxane ou le DMA, en lieu et place de l'éthanol, en présence d'eau. Selon une première variante avantageuse du deuxième procédé selon l'invention, le solvant organique est un alcool, avantageusement l'éthanol. Dans le cadre de cette première variante, l'acide est avantageusement un acide fort, en particulier choisi dans le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Le rapport volumétrique alcool / (eau + acide fort) est avantageusement de 2 à 5 / 0, 5 à 2, plus avantageusement de 2,5 / 1, l'acide fort étant une à deux fois normal (normalité comprise entre 1 et 2). Le composé de formule 1 est alors avantageusement obtenu avec un rendement molaire supérieur à 80%, plus avantageusement supérieur à 85%, avantageusement égal à 90%. Le temps de réaction est avantageusement supérieur à 8 heures, mais inférieur à 10 heures, encore plus avantageusement d'environ 9 heures. Le composé de formule 1 est également avantageusement obtenu avec un degré de pureté supérieur à 90%, avantageusement de 95%. Alternativement, dans le cadre de cette première variante, l'acide est avantageusement un acide faible, en particulier un acide carboxylique de formule 5 R-COOH, dans laquelle R représente un hydrogène ou un radical alkyle en C1-C2. Les acides plus lourds ne sont plus utilisables comme solvant, ou n'ont pas les caractéristiques olfactives convenables (l'acide butyrique en particulier). Plus particulièrement, l'acide faible est choisi dans le groupe constitué par l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique, de préférence l'acide acétique. Le rapport volumétrique alcool / eau / acide faible est avantageusement de 2 à 10 / 0,5 à 2 / 0,5 à 2, plus particulièrement de 5/1/1. Plus particulièrement, le rapport volumétrique éthanol / eau / acide acétique est avantageusement de 5/1/1. Le composé de formule 1 est alors avantageusement obtenu avec un rendement molaire supérieur à 55%, avantageusement égal à 60%. Le temps de réaction est avantageusement supérieur à 8 heures, mais inférieur à 11 heures, encore plus avantageusement d'environ 10 heures. Le composé de formule 1 est avantageusement obtenu avec un degré de pureté 10 supérieur à 90%, avantageusement de 95%. Selon une deuxième variante avantageuse du deuxième procédé selon l'invention, le solvant organique est un éther cyclique, en particulier le dioxane, et le DMA, le DMF ou la NMP. Le rapport volumétrique éther cyclique (dioxane) ou DMA, DMF, NMP / eau / acide faible (acide acétique) est avantageusement de 2 à 10 / 0,5 à 2 / 0, 5 à 2, plus particulièrement de 5/1/1. Le rapport volumétrique dioxane ou DMA, DMF, NMP / eau / acide acétique est avantageusement de 5/1/1. Le composé de formule 1 est alors avantageusement obtenu avec un rendement molaire supérieur à 60%, plus avantageusement supérieur à 65%, avantageusement égal à 70%. Le temps de réaction est avantageusement supérieur à 4 heures, mais inférieur à 10 heures, encore plus avantageusement d'environ 5-6 heures. Le composé de formule 1 est alors avantageusement obtenu avec un degré de pureté supérieur à 90%, avantageusement de 95%. Dans les cas étudiés, le produit final précipite dans le milieu réactionnel. Il est récupéré lors de l'étape b) par toute technique connue de l'homme du métier, en particulier une simple filtration et un séchage selon les méthodes usuelles suffisent. Le composé de formule 1 obtenu, sous forme de chlorhydrate, bromhydrate ou iodhydrate, est pur et ne nécessite aucune étape supplémentaire de purification chromatographique. Il peut être utilisé directement pour des étapes ultérieures de synthèse, ce qui représente un avantage important au point de vue préparatif sur le plan économique et industriel. Dans le cadre du premier ou du second procédé selon l'invention, la halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 3 est avantageusement obtenue par réaction de la 4'-déméthylepipodophyllotoxine de formule 2 OH OMe OMe OH formule 2 avec un halogénoacétonitrile de formule 6 X-CH2-C N, dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, en milieu acide. Il s'ensuit une réaction de Ritter pour fournir directement par cristallisation en fin de réaction le 4J3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4- desoxypodophyllotoxine avec un rendement avantageusement supérieur à 80%, encore plus avantageusement supérieur à 90%. Cet intermédiaire possède exclusivement la stéréochimie [3 sur le carbone en position 4. Le problème de la stéréochimie est résolu à ce stade. La pureté de cet intermédiaire est telle qu'il peut être utilisé sans purification ultérieure dans l'étape de clivage pour fournir la 413-amino4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 1. La 4'-déméthylepipodophyllotoxine de formule 2 (préparée selon le procédé décrit dans le brevet FR 2 742 439) est avantageusement traitée par le chloroacétonitrile, réactif usuel et bon marché, avec l'acide sulfurique. Le 413-chloroacétamido-4'-déméthyl-4-desoxydophyllotoxine est alors avantageusement obtenu avec un rendement de 93%. Une fois filtré et séché selon les méthodes usuelles, le composé de formule 1, sous forme de chlorhydrate, bromhydrate ou iodhydrate, est obtenu, dans le cadre de l'utilisation de l'acétique acétique glacial pur (ni eau ni autre solvant organique, premier procédé selon l'invention) avec un rendement molaire moyen de 86% basé sur la quantité molaire de 4'déméthylepipodophyllotoxine (formule 2) engagée, c'est à dire sur 2 étapes (du composé de formule 2 au composé de formule 3 puis du composé de formule 3 au composé de formule 1). Les exemples suivant montrent les techniques opératoires utilisées. Exemple 1: Préparation du 4P-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine (formule 3). A la suspension de 30g (0,075 mole) de 4'-déméthylépipodophyllotoxine dans 47,5 mL (0,75 mole) de chloroacétonitrile, on ajoute goutte à goutte 0,5 mL d'acide sulfurique concentré à température ambiante. On laisse agiter à cette température pendant 1 heure durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. On additionne 300 mL de 2-propanol. Le précipité est filtré, rincé avec 200 mL de propanol-2 et de l'eau jusqu'à retour à pH 7. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40 C pour donner 32,9 g du composé chloroacétamido de formule 3, soit un rendement molaire de 93%. Point de fusion F = 240 C. Analyse RMN du proton: 1H RMN (DMSO) 8 8,65(d, 1H, J = 7 Hz, NH), 8,26(s, 1H, 4'-OH), 6,78(s, 1H, H5), 6,54(s, 1H, H8), 6,24(s, 2H, H2,, H6.), 5,99 (d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH2O), 5,17(dd, 1H, J = 4,56 et 7 Hz, H4), 4,51(d, 1H, J = 5,2 Hz, HI), 4,29(t, 1H, J = 8 Hz, H> la), 4,10(s, 2H, CH2C1), 3,97(m, 1H, H3), 3,78(dd, 1H, J = 8 Hz et 10 Hz, Hllb), 3,63(s, 6H, 2xOCH3), 3,15(dd, 1H, J = 5,2 et 14 Hz, H2). Les autres halogénoacétamides (X = Br, I) s'obtiennent de façon analogue en utilisant le bromoacétonitrile ou le iodoacétonitrile. Exemple comparatif: Préparation de la 4-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine (formule 1) - Méthode avec éthanol: acide acétique 5:1 (selon Synthesis 2000, 1709) Tableau 1: Entrée 1. Une suspension de 0,5g (1,05 mmoles) de 4(3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine obtenu à l'exemple 1, dans un mélange de 2,5 mL d'éthanol et de 0,5 mL d'acide acétique glacial est porté à 80 C sous agitation. On ajoute en une fois 0,12 g (1,57 mmoles) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 10 heures. L'analyse du milieu réactionnel, estimé par chromatographie en couche mince, ne révèle que moins de 10% du produit 413-amino-4'-déméthylépipodophyllotoxine recherché (formule 1), de la présence de l'intermédiaire isothiouronium (X = S-isothiouronium) qui ne réagit plus ainsi que des produits de dégradation. Exemple 2: Préparation de la 4(3-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine (formule 1) Méthode avec acide acétique glacial pur premier procédé selon l'invention. Tableau 1: Entrée 2. Une suspension de 17g (0,0358 mole) de 4(3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine obtenu à l'exemple 1, dans 75 mL d'acide acétique glacial est porté à 80 C sous agitation. On ajoute en une fois 4,2 g (0, 0537 mole) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 1 h 30, durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. Le milieu réactionnel est filtré à chaud, rincé avec 75 mL d'acide acétique glacial et de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40 C pour donner 14,6g du composé de formule 1 sous sa forme chlorhydrate correspondant à un rendement molaire de 93%. Point de fusion: F >260 C. Analyse RMN du proton: 'H RMN (DMSO) 8 8,63(m, 2H), 8,32(m, 1H), 7,23(s, 1H, H5), 6,60 (s, 1H, H8), 6,18 (s, 2H, H2,, H6.), 6,05 (d, 2H, J = 2,1 Hz, OCH2O), 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H4), 4,56 (d, 1H, J = 5,2 Hz, HI), 4, 34 (m, 2H, Hl la et Hl lb), 3,65 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, H2), 3,62 (s, 6H, 2xOCH3), 3,06 (m, 1H, H3). Exemple 3: Préparation de la 413-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine (formule 1) Méthode avec éthanol et acide chlorydrique 1 N second procédé selon l'invention, 1 ère variante, première alternative. Tableau 1: Entrée 3. Une suspension de 0,5g (1,05 mmoles) de 4(3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine obtenu à l'exemple 1, dans un mélange de 2,5 mL d'éthanol et de 1 mL d'acide chlorhydique 1N est porté à 80 C sous agitation. On ajoute en une fois 0,12 g (1,57 mmoles) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 9 heures durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. Le milieu réactionnel refroidi est filtré, rincé avec de l'éthanol et de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40 C pour donner 0,4 g du composé de formule 1 sous sa forme chlorhydrate correspondant à un rendement molaire de 90%. Point de fusion: F >260 C Exemple 4: Préparation de la 4(3-amino-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine (formule 1) Méthode avec éthanol: eau: acide acétique (5:1:1) second procédé selon l'invention, 1ere variante, deuxième alternative. Tableau 1: Entrée 4. Une suspension de 0,5g (1,05 mmoles) de 4(3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine obtenu à l'exemple 1, dans un mélange de 2,5 mL d'éthanol, 0,5 mL d'eau et de 0,5 mL d'acide acétique glacial est porté à 80 C sous agitation. On ajoute en une fois 0,12 g (1,57 mmoles) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 10 heures durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. Le milieu réactionnel refroidi est filtré, rincé avec de l'éthanol et de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40 C pour donner 0,27 g du composé de formule 1 sous sa forme chlorhydrate correspondant à un rendement molaire de 60%. Point de fusion: F >260 C. Exemple 5: Préparation de la 4f3-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine (formule 1) Méthode avec solvant (DMA, dioxane) / eau / acide acétique second procédé selon l'invention, 2e'ne variante. Tableau 1: Entrée 5. Une suspension de 0,5g (1,05 mmoles) de 4(3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine obtenu à l'exemple 1, dans un mélange de 2,5 mL de dioxane ou de DMA, 0,5 mL d'eau et de 0,5 mL d'acide acétique glacial est porté à 80 C sous agitation. On ajoute en une fois 0,12 g (1,57 mmoles) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 5 à 6 heures durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. Le milieu réactionnel refroidi est filtré, rincé avec du 2-propanol et de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40 C pour donner 0,31 g du composé de formule 1 sous sa forme chlorhydrate correspondant à un rendement molaire de 70%. Point de fusion: F >260 C Les résultats des essais de l'exemple comparatif et des exemples 2 à 5 sont rassemblés dans le tableau 1 suivant: Entrée Conditions Temps de Rendement en Pureté réaction composé 1 1 Ethanol/acide acétique 10h 95% pur à 80 C 3 Ethanol/acide 9h 90% 95% chlorhydrique 1N 4 Ethanol/eau/acide 10h 60% 95% acétique (5/1/1) Solvant: dioxanne ou 5-6h 70% 95% DMA/acide acétique/eau (5/1/1) Le tableau 1 montre l'avantage important de l'utilisation de l'acide acétique glacial pur à 80 C avec un temps de réaction court de 2h pour fournir le produit recherché 5 avec un excellent rendement dans un état de pureté très satisfaisant pour une utilisation ultérieure en synthèse de composés anticancéreux. Revendications 1. Procédé de synthèse de la 4/3-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine de 5 formule 1 OMe OMe OH caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: a) réaction, dans un acide faible pur, sans autre solvant, à une température supérieure à la température ambiante; de la thiourée avec la 4/3-10 halogénoacétamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 3 o x HN OMe OMe OH dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, avantageusement le chlore; b) récupération de la 413-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide faible pur est un acide carboxylique de formule 5 R-COOH, dans laquelle R représente un hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C2, en particulier l'acide acétique. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, lors de l'étape a), le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 60 et 100 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lors de l'étape a), la 4,3-halogénoacétamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine est mise en contact avec l'acide faible pur avant ajout de la thiourée. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le temps de réaction de l'étape a) est compris entre 1 et 3 heures. 6. Procédé de synthèse de la 4/3-amino-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine de formule 1 OMe OMe OH caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: i) réaction, dans un mélange d'acide, d'eau et de solvant organique, à une température supérieure à la température ambiante, de la thiourée avec la 4ehalogénoacétamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine de formule 3 O x HN OMe OMe OH dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, avantageusement le chlore; ii) récupération de la 4f-amino-4'-déméthylépipodophyllotoxine. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, lors de l'étape i), le milieu réactionnel est chauffé à une température comprise entre 60 et 100 C. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que, lors de l'étape i), la 4/3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine est mise en contact 10 avec le mélange d'acide, d'eau et de solvant organique avant ajout de la thiourée. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que le solvant organique est un solvant organique hydrosoluble, avantageusement choisi dans le groupe constitué par les éthers cycliques, en particulier le dioxane, les alcools, en particulier l'éthanol, et le N, N-diméthylacétamide, le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide est un acide fort, en particulier choisi dans le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendication 6 à 10, caractérisé en ce que l'acide est un acide faible, en particulier un acide carboxylique de formule 5 RCOOH, dans laquelle R représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-C2, de préférence l'acide acétique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le rapport 30 volumétrique éthanol ou dioxane ou N,N-diméthylacétamide, diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone / eau / acide acétique est de 5/1/1. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire entre la 4,3-halogénoacétamido4'-déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine et la thiourée est compris entre 0,5 et 1. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la 4(3-halogénoacétamido-4'-déméthyl-4desoxypodophyllotoxine de formule 3 est obtenue par réaction de la 4'déméthylépipodophyllotoxine de formule 2 OH OMe OMe OH avec un halogénoacétonitrile de formule 6 X-CH2-CN, dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, en milieu acide.