Brevet FR2891461A1 — publié le 20070406

La présente invention concerne une préparation médicamenteuse visqueuse injectable comprenant de l'éthanol et un composé liposoluble opaque aux rayons X. Elle s'applique plus particulièrement, mais non exclusivement, au traitement des malformations veineuses telles que les angiomes veineux. De façon générale, les malformations veineuses sont caractérisées par des tuméfactions bleutées, molles, compressibles, gonflant en position déclive ou à l'effort. Elles peuvent avoir un volume plus ou moins important et être situées dans des zones d'accès difficiles ou délabrantes pour lesquelles une chirurgie 20 d'exérèse est parfois difficile ou impossible. L'éthanol pur a été proposé pour les traiter par voie percutanée en réalisant une sclérose de la malformation. Son efficacité est incontestable mais son maniement présente un risque non négligeable pour les raisons suivantes: le produit sclérosant est liquide et sa diffusion en dehors de la zone pathologique n'est que partiellement contrôlée par la vérification soigneuse de la bonne position de l'aiguille d'injection dans la malformation sur une série angiographique préalable, - il n'est pas radio-opaque et les zones atteintes par le produit sclérosant ne sont contrôlables ni pendant ni après l'injection, - il a été décrit des cas rares mais graves de toxicité cardiaque et générale liés directement à l'injection de grands volumes d'éthanol dans des malformations veineuses. 2891461 -2- Pour améliorer la sûreté et l'efficacité de l'éthanol pur, il a été proposé d'utiliser un mélange d'éthanol et un composé pour donner une préparation visqueuse tel que I'éthylcellulose. Ce mélange forme un gel dont les avantages principaux sont au nombre de deux: - il s'agit d'un gel injectable par une aiguille dans la malformation veineuse et la diffusion de ce gel dans des zones non désirées est nettement moins importante qu'avec l'éthanol pur, - le gel, du fait de son caractère physique, reste proche de la zone injectée et entraîne un effet sclérosant très augmenté. La quantité nécessaire pour obtenir le même résultat est très diminuée par rapport à l'éthanol pur réduisant son risque toxique général. Ce gel présente cependant deux inconvénients significatifs: - sa non radio-opacité, une floculation immédiate du (éthanol/éthylcellulose) au contact des substances de contraste hydrosolubles habituellement utilisée en radiologie vasculaire qui rend difficile la progression du gel dans l'aiguille d'injection et impossible dans un cathéter. L'invention a pour objet de résoudre ces inconvénients. A cet effet, elle propose une préparation médicamenteuse injectable comprenant au moins un composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp et de préférence entre 90 et 300 cP, de l'éthanol et au moins un composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. Il est à noter que cP correspond à une unité de viscosité dynamique, le 30 centipoise, qui équivaut à 10-3 pascal-seconde (Pa.$). Bien entendu, ledit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp et de préférence entre 90 et 300 cP, l'éthanol et le au mélange sclérosant 2891461 -3- moins un composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X sont inertes les uns par rapport aux autres. Des principes actifs pourront être incorporés dans la préparation selon l'invention. Plus précisément, cette préparation pourra se composer d'une émulsion entre une phase hydrosoluble comprenant au moins l'éthanol et une phase liposoluble comprenant au moins ledit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. Ladite préparation selon l'invention pourra comprendre de 10% à 50% en volume dudit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. Avantageusement, plus l'émulsion sera composée de particules fines plus le mélange sera homogène et plus le suivi du trajet du mélange lors de l'injection sera bien rendu. Ladite émulsion pourra être réalisée par incorporation dudit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X soit à la fin de la fabrication de la préparation, soit juste avant l'intervention. Le composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X pourra 25 être un composé non-métallique. Ce composé non-métallique pourra être un ester d'acide gras halogéné tel qu'un ester éthylique d'acide gras iodé. Avantageusement, dans le cas de malformations veineuses proches de la peau qui sont souvent traitées pour des raisons essentiellement esthétiques, un composé non-métallique pourra permettre d'éviter une coloration noire de la peau telle qu'elle aurait lieue en utilisant des composés métalliques. 2891461 -4- Ledit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp et de préférence entre 90 et 300 cP pourra être choisi de façon à présenter les propriétés suivantes: - hydrophile, en raison du caractère injectable de la préparation, un pouvoir épaississant suffisamment important pour augmenter, même présent en faible quantité, la viscosité du mélange, des dérivés hydrolysables in vitro afin de dispenser d'une résection chirurgicale de la zone soignée, une solubilité à froid dans l'éthanol de manière à obtenir une préparation homogène, - des effets toxiques locaux et/ou systémiques réduits au minimum voire inexistants pour ne pas compromettre la tolérance de la préparation et éventuellement une présentation sous forme de poudre et non de liquide afin de ne pas diluer l'éthanol. Ledit composé présentant une viscosité comprise entre 10 et 700 cp et de préférence entre 90 et 300 cP pourra être l'éthylcellulose. L'éthylcellulose pourra être présent en une concentration variant de 0,5 à % et de préférence 5,88 % en poids du poids total de la préparation. Par conséquent, la préparation selon l'invention répond aux critères essentiels requis qui sont la sûreté d'emploi dans toutes les phases du processus, l'aptitude à créer une sclérose stable et sélective. Un mode d'exécution de l'invention sera décrit ci-après, à titre d'exemple non limitatif, avec référence aux dessins annexés dans lesquels: La figure 1 représente la mesure de la viscosité exprimée en centipoise en fonction de la concentration exprimée en pourcentage du poids d'éthylcellulose par rapport au poids total; 2891461 5 La figure 2 représente la mesure de la viscosité exprimée en centipoise en fonction de la température exprimée en degré Celsius. Fabrication de la préparation Plusieurs préparations à différentes concentrations en éthylcellulose (Aqualon 100 NF , Hercules) ont été effectuées par dissolution respectivement de 0,15; 0,45 et 0,75 g dans 15 mL d'éthanol d'une pureté de 70 à 99 % en volume et de préférence de 95 % (d = 0,8) soit 1,22; 3,61 et 5,88 % en poids du poids total de la préparation. La préparation dont la concentration en éthylcellulose est la plus élevée a été choisie. Une perte de 2,5 % au moment de la répartition en flacons a été considéré soit pour quarante flacons, des proportions de 205 mL d'alcool à 95 (% volume) et 10,25 g d'éthylcellulose. Plus généralement, I'éthylcellulose est présent en une concentration variant de 0,5 à 15 %, de préférence 5,88 % en poids du poids total de la préparation. Conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication (1998), la préparation a été réalisée en trois étapes: préparation du gel, répartition aseptique et stérilisation du produit dans le conditionnement final. Dans un premier temps, l'excipient (éthylcellulose) a été mélangé à l'éthanol dans un ballon à col rodé stérile, à chaud, par agitation magnétique et à reflux jusqu'à dissolution complète. Le tout a été laissé sous agitation et avec le reflux pendant quinze minutes, puis sous agitation jusqu'à refroidissement afin de permettre la recondensation de l'alcool dans le ballon. Le reconditionnement s'est fait ensuite sous hotte à flux laminaire horizontal dans des flacons sertis stériles de 5 mL (bioblock 42065). Enfin, comme le préconise la Pharmacopée européenne, les flacons ont été stérilisés à l'autoclave par vapeur saturée, à 121 C pendant vingt minutes. 2891461 -6- La dernière étape de fabrication de la préparation, l'ajout d'une substance opacifiante liposoluble tel qu'un ester éthylique d'acide gras iodé (Laboratoire Guerbet, France), se fait en proportion variable pour obtenir une bonne opacité, par exemple de l'ordre de 10% à 50% en volume du volume total. Cette substance (phase liposoluble) n'étant pas miscible avec le mélange éthanol/éthylcellulose (phase hydrosoluble), le résultat de l'agitation des deux phases conduit à une émulsion dont la taille des particules est fonction de l'agitation appliquée. Il est à noter que plus les particules sont fines, plus le mélange injecté sera homogène et plus la qualité du suivi de l'injection sera bonne. Ce dernier ajout pourra se faire par exemple dans la seringue avant injection. Par ailleurs, cette substance étant inerte et utilisée en faible quantité, elle ne modifie pas significativement les résultats des contrôles présentés ci-dessous et effectués sur la préparation avant leur ajout. Contrôles effectués La conformité de la préparation a été vérifiée par un essai de stérilité, des contrôles chimiques et physicochimiques. Selon les recommandations de la Pharmacopée européenne, la présence éventuelle de contaminants a été recherchée par ensemencement de 4 mL de la préparation dans 250 mL de bouillon tryticase-soja pour les germes aérobies, au thioglycolate pour les germes anaérobies et Sabouraud pour les levures. Les résultats de l'essai de stérilité ont confirmé l'absence de contaminants 30 dans la préparation. La teneur en alcool a été déterminée après dilution de l'échantillon et incorporation de l'étalon interne, le propanol-1, par chromatographie gazeuse avec détection par ionisation de flamme. La séparation est obtenue sur une colonne Porapak Q (80-100 mesh (maille), longueur 3 m) avec l'azote comme gaz vecteur (1,2 bar) sur un appareil Delsi DN200. Le dosage de l'alcool a donné une valeur de 802 g.L-1. Le dosage spécifique de l'adjuvant de viscosité n'a pas été réalisé, mais la concentration a été estimée par la méthode des résidus secs, opération qui consiste à évaporer l'éthanol dans une cuve thermostatée à 110 C jusqu'à poids constant de l'échantillon. La méthode des résidus secs a permis de corréler la concentration théorique 10 en éthylcellulose à celle mesurée expérimentalement soit 5, 88 % en poids du poids total de l'échantillon. La viscosité de la préparation a été mesurée à l'aide d'un viscosimètre à capillaire dit de Baumé (Prolabo). Plusieurs séries de mesure ont été effectuées à différentes températures et à différentes concentrations en épaississant la préparation. Les mesures de viscosité ont montré que, à température constante, la viscosité de la préparation augmentait de manière exponentielle avec la teneur en éthylcellulose (Figure 1). En revanche, elle diminuait, toujours de façon exponentielle, lorsque la température augmentait (Figure 2). Enfin l'étude de la stabilité physicochimique a été réalisée par une analyse dans le temps de l'évolution des paramètres qui définissent la préparation c'est-à-dire la viscosité, la teneur en éthanol et en agent de viscosité. Les mesures ont été répétées à un jour (J1), huit jours (J8) , quinze jours (J15), trente jours (J30). Les résultats sont consignés dans le tableau I. Les coefficients de variation inférieurs à 3% prouvent la stabilité du mélange jusqu'à J30, ce qui permettra de déterminer une date de péremption pour la préparation. 2891461 -8- Tableau I: Paramètres physicochimiques en fonction du temps Date Céthanol Véch Péch décn Résidu Rapport Viscosité (g L) (mL) (g) (g. mL- sec RS RS/Péch (co.. 1) (g) (%) J1 784 2 1,650 0,825 0,101 6,10 320 J8 821 2 1,720 0,850 0,103 5,97 339,5 J15 783 2 1,610 0,800 0,097 6,00 - J30 820 2 1,670 0,830 0,099 5,92 332 Moyenne 802 - 1,663 0,826 0,100 5,998 330,5 Ecart-type 21,370 0,046 0,021 0,002 0,076 9,836 Coefficient 2,665 - 2,751 2,489 2,458 1,265 2,976 de variation * cp: centipoise Revendications 1. Préparation médicamenteuse injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp et de préférence entre 90 et 300 cP, de l'éthanol et au moins un composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp, l'éthanol et le au moins un composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X sont inertes les uns par rapport aux autres. 3. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se compose d'une émulsion entre une phase hydrosoluble comprenant au moins l'éthanol et une phase liposoluble comprenant ledit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. 4. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 10% à 50% en volume dudit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X. 5. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X est un composé non-métallique. 6. Préparation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit composé liposoluble au moins partiellement opaque aux rayons X est un ester d'acide gras halogéné. 2891461 -10- 7. Préparation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit ester d'acide gras halogéné est un ester éthylique d'acide gras iodé. 8. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les caractéristiques dudit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp sont les suivantes: - hydrophilie, un pouvoir épaississant suffisamment important pour augmenter, même présent en faible quantité, la viscosité du mélange, des dérivés hydrolysables in vitro, une solubilité à froid dans l'éthanol, des effets toxiques locaux et/ou systémiques réduits au minimum. 9. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp se présente sous forme de poudre. 10. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé présentant en solution une viscosité comprise entre 10 et 700 cp est I'éthylcellulose.