Brevet FR2892722A1 — publié le 20070504

COMPOSÉS DE TYPE MÉTHANONE ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES La présente invention concerne de nouveaux composés de type méthanone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur utilisation comme agents actifs dans des compositions pharmaceutiques destinées notamment au traitement ou à la prévention des maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne également la préparation de ces composés et des compositions les contenant. La Demanderesse a maintenant identifié un groupe de composés de types méthanone et mis en évidence leur activité remarquable pour inhiber le dépôt de triglycérides dans la paroi artérielle, l'accumulation de macrophages riches en lipides, responsables de la formation et de la progression d'un athérome. Ces composés sont en outre capables d'inhiber la production de métalloprotéases impliquées dans la vulnérabilité et la rupture de la plaque athéromateuse et ainsi que permettre une importante diminution de la plaque athéromateuse ce qui permet leur utilisation dans le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. On peut rappeler que les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de décès dans les pays industrialisés, avec comme manifestations principales l'angor instable, l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. Cliniquement, la présence de l'athérome, qui réduit considérablement la lumière vasculaire jusqu'à son obstruction, entraînant une ischémie du myocarde est à l'origine de ces manifestations cardiaques. Les conséquences 2 extracardiaques de l'athérosclérose se manifestent par les accidents vasculaires cérébraux (artères encéphaliques), l'arthrite et l'ischémie aiguë des membres inférieurs. L'agression de l'endothélium représente un évènement important dans la mise en place de l'athérome. Le dommage chronique de la paroi endothéliale entraîne une cascade d'événements séquentiels, tels qu'une accumulation de lipoprotéines et de monocytes, la formation de cellules spumeuses, la libération de facteurs de croissance, la migration puis la prolifération de cellules des muscles lisses de l'intima, la sécrétion et la synthèse de matrice extracellulaire, la fragilisation de la plaque avec apparition de bris ou fissures de la plaque athéromateuse entraînant une thrombose. La thrombose aiguë est responsable des événements cardiaques aigus comme l'angine instable et l'infarctus du myocarde. Le diabète de type II et le syndrome métabolique qui lui est associé, l'hypercholestérolémie, l'obésité définie comme une augmentation de la masse graisseuse, l'hypertriglycéridémie, l'hyperglycémie, la dyslipidémie caractérisée par des profils de lipoprotéines complexes, sont des facteurs de risques admis pour ces maladies cardiovasculaires. Ces maladies ont en commun un désordre du métabolisme des lipoprotéines ou du glucose, un dépôt de lipoprotéines sur la paroi artérielle, une réaction inflammatoire concomitante avec recrutement de monocytes circulants, une prolifération et une accumulation de macrophages riches en lipides, une sécrétion de métalloprotéases et une déstabilisation de la plaque conduisant à une athérothrombose. L'athérothrombose est donc reconnue comme étant la complication la plus sérieuse de tous ces syndromes. C'est une pathologie complexe dont le développement est silencieux et progressif. Il s'agit d'une accumulation lente de 3 lipoprotéines et de macrophages spumeux au niveau de la lésion artérielle. C'est la présence de nombreux macrophages qui rend la plaque vulnérable et susceptible de rupture. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la rupture de la plaque ne sont pas encore complètement définis, mais la présence d'un environnement inflammatoire stimulé par les lipoprotéines oxydées et autres facteurs favorise la déstabilisation de la plaque. Des études in vitro et in vivo ont confirmé l'effet pro-inflammatoire des lipoprotéines oxydées (LDL oxydées) stimulant la synthèse et la sécrétion des métalloprotéinases par les macrophages maintenant l'état inflammatoire entraînant la dégradation du collagène responsable de la déstabilisation (Aikawa et Libby, Cardiovasc. Pathol. 2004 ;13 :125-138 ; Tsimikas et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003 ;41 :360-370). Par conséquent, les lipoprotéines oxydées pourraient servir de marqueur prédictif de rupture de la plaque (Torzewski et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004 ; 24 :2307-2312). La présente invention vise précisément à offrir de nouveaux composés capables de réduire l'accumulation des vésicules de lipoprotéines et de façon importante le nombre de cellules inflammatoires spumeuses. Cet effet inhibiteur s'exprime par une réduction des lésions aortiques induites par un régime athérogène. D'après les grandes études de cohorte (i.e. Framingham Heart Study et Multiple Risk Factor Intervention Trial), l'hypercholestérolémie, l'hypertension, le tabagisme, le diabète de type II et l'obésité constituent les principales causes du développement de ces lésions vers les stades les plus avancés. Les traitements médicaux agissent sur les facteurs de risques responsables du développement de l'athérosclérose et non directement sur la stabilisation ou la régression de la plaque. 4 Un athérome stable est principalement caractérisé par une chape fibreuse avec une accumulation de cellules musculaires lisses et de petits corps lipidiques par rapport à une lésion présentant des ruptures. L'inflammation joue un rôle prépondérant dans la stabilisation et donc la déstabilisation de la plaque athéromateuse, avec une importante infiltration de leucocytes dans les conditions instables. Cibler la régression ou la stabilisation de la plaque demeure encore un défi, la stabilité de la plaque dépend plus de sa composition que de sa taille. Les composés de l'invention, en agissant négativement sur l'accumulation des vésicules lipidiques dans les cellules inflammatoires, agissent au stade précoce et potentiellement pathogène du développement de la plaque ou de sa croissance. Cette action pharmacologique entraîne une diminution du contenu lipidique et de l'infiltration des macrophages, permettant alors une stabilisation ou régression de la plaque. En réduisant l'accumulation des vésicules, les composés de l'invention sont capables de réduire considérablement les évènements inflammatoires, rendant la plaque plus résistante à la rupture. La réduction de la formation de cellules spumeuses inflammatoires entraîne un moindre affaiblissement de la chape fibreuse avec une moindre dégradation des protéines matricielles. Pour traiter le développement de l'athérosclérose, il existe plusieurs approches pharmacologiques qui sont actuellement utilisées en clinique. Les agents hypolipémiants comme les statines ou l'Ezetimibe ont une efficacité reconnue. Les statines sont des inhibiteurs de la 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A réductase qui est directement impliquée dans la synthèse du cholestérol. Les statines réduisent efficacement le taux de cholestérol et plus modestement le taux de triglycérides. L'Ezetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. Ces molécules sont donc préconisées en prévention primaire et secondaire pour la plupart des patients dont le taux de LDLc est élevé. Les grands essais cliniques ont cependant démontré que 5 le bénéfice médical des agents hypolipémiants sur le risque cardiovasculaire, n'est que de 30 à 35%. Leur utilisation s'accompagne quelquefois d'effets secondaires non désirés qui imposent l'arrêt du traitement. Dans de nombreux cas, des atteintes musculaires, une toxicité hépatique et des phénomènes d'intolérance sont observés. Les fibrates ou dérivés de l'acide fibrique sont également préconisés pour le traitement des dyslipidémies athérogènes. Les dyslipidémies recouvrent des patients différents aux profils lipidiques complexes : faible taux de cholestérol, taux élevés de triglycérides, faibles taux de HDLc. L'utilisation des fibrates réduit le risque d'accidents cardiovasculaires de 40 % environ. Leur utilisation s'accompagne malheureusement chez de nombreux patients d'effets non désirés dus à l'intolérance, une toxicité hépatique, et des atteintes musculaires. L'accident thrombotique qui est la conséquence de la rupture d'une plaque artérielle, est en général traité par des agents antithrombotiques comme l'acide acétylsalicylique les thiénopyridines ou les cyanopyridines. À ce jour, il n'existe donc pas de médicament établi pour traiter la croissance et la vulnérabilité d'une plaque artérielle et la demande dans ce domaine pour de nouvelles molécules est importante. La présente invention vise précisément à répondre à ce besoin grâce à de nouveaux composés de type méthanone constituant des agents actifs pour le traitement de l'athérosclérose et de la resténose artérielle. Les composés de l'invention sont de formule générale (I) suivante : NRR' (I) dans laquelle : - NRR' représente un groupe choisi parmi : -NO2, -NH2, -NHR1, -NR1R2, où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, où encore R1 et R2, différents, avec Ri ayant la signification ci-dessus et R2 représente un groupe acyle -COr dans lequel r est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor. - A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi ceux de formules (II) à (VII) ci-dessous (CHZ R1 ùN N N R2 dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; n est 0 ou 1 ou 2 ; dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore - OR3 et -OR4 pris ensemble forment un hétérocycle de taille 25 comprenant 5 à 7 chaînons, l'un de ces substituants -OR3 ou 20 H N ùOR4 étant en position para du groupe -CH2- porté par le noyau phényle, et dans laquelle le cycle amino-3-pyrrolidine possédant un carbone asymétrique en position 3 peut conduire à un composé de formule générale (I) existant sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère optiquement pure de configuration absolue (R) ou (S) ; ùN )__(CH2)n (1v) dans laquelle Xi et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbones et de 3 à 7 atomes de fluor, un groupe de formule ùOH, -OR3 ou ùOR4 pour lesquels R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (III) ci-dessus, et n est 0 ou 1 ou 2 ; H R1 ,Nù(CH2)n -N 15 dans laquelle R1 à la même signification que précédemment, X1 et X2 ont la même signification que précédemment et n est égal 2, 3 ou 4 ; R4 H (V) ùNù ( CH2) n H (VI) 20 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; N /(CH2)n H (VII) R5 8 dans laquelle R5 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X3 est un atome d'oxygène pour former une fonction ester, un atome de soufre pour former une fonction thioacide ou un atome d'azote pour former une fonction amide, et n est un nombre entier entre 1 et 6. Un premier groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle B est choisi parmi les groupes de formules (II) et (III) et A est choisi parmi les groupes de formules (IV), (V), (VI) et (VII). Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe de formule (III) suivante : L'invention concerne tout spécialement les composés 20 suivants : - Le composé de formule (VIII), [4-(4-Benzylpipéridin-l-yl)-3-nitro-phényl]-[4-(4-diméthylamino-phényl) pipérazin-1-yl]-méthanone, désigné aussi CGP07-01 : CH3 \CH3 25 - Le composé de formule (IX), [4-(4-Diméthylaminophényl-pipéridin-l-yl)-{4-[3-(méthyl-phényl-amino)- H N O (VIII) propylamino]-3-nitro-phényl}-méthanone, désigné aussi CGP07-02 : N '//"N CH3 H 3 CH3 N ~CH (IX) 3 NO2 - Le composé de formule (X), {4-(4-Diméthylamino-5 phényl-pipéridin-1-carbonyl]-2-nitro-phénylamino}-acétique acide tert-butyl ester, désigné aussi CGP07-03 : CH3 N 'CH (X) O2 - Le composé de formule (XI), N-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinû6-ylméthyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-[2(2-méthyl- 10 1H-indol-3-yl)-éthylamino]-3-nitro-benzamide, désigné aussi CGP07-04 : O 3 (XI) - Le composé de formule (XII), N-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinû6-ylméthyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-[2(1H-indol15 3-yl)-éthylamino]-3-nitro-benzamide, désigné aussi CGP07- 05 : (XII) NO2 L'invention concerne aussi la préparation des composés de formule (I) et des compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un desdits composés. Le composé de formule (I) peuvent être préparé selon les techniques connues de l'homme de métier. La présente invention décrit à cet égard une voie de synthèse générale qui est illustrée par le schéma ci-dessous et dans le mode opératoire qui suit où les composés de départ sont obtenus dans le commerce ou peuvent être synthétisés selon des procédés habituels connus de l'homme de l'art et décrits dans des livres classiques de chimie organique (par exemple : "Advanced Organic Chemistry" de M. B. Smith et J. March, Editeurs John Wiley & Sons, New York, USA). CO2H 1. DIEA H(R) NO2 / B• N H(R) Dans le schéma ci-dessus, A' et B' avec les groupes amines correspondent à A et B de la formule (I). Il est entendu, que la présente invention n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière et s'étend à d'autres procédés de permettant la production des composés de formule (I). À titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent ainsi être préparés soit en phase liquide, soit en phase parallèle sur support solide. Les méthodes ci-dessous sont données à titre non limitatif. 11 Dans ce schéma général, la synthèse multi-étapes est conduite "one pot". Les différentes amines mises en jeu dans un ordre séquentiel donné ainsi que l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque sont commerciales ou sont accessibles selon des procédés de synthèse connus de l'homme de l'art. Étape 1 La première étape met en jeu une réaction de type substitution nucléophile aromatique impliquant la substitution de l'atome de fluor en ortho de la fonction NO2 portée par l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque par l'atome d'azote de la fonction amine terminale di-subsituée A'-NH(R). Cette étape est réalisée en présence d'un excès (plus de 3 équivalents) d'amine tertiaire organique encombrée, de préférence de la di-isopropyléthylamine DIEA, dans un solvant anhydre polaire, de préférence le N,NDiméthylformamide DMF, par chauffage, de préférence entre 50-80 C pendant une durée variable, de préférence de l'ordre de 3-5h. Étape 2 La deuxième étape correspond à l'activation de la fonction carboxylique de l'acide ainsi obtenu par addition d'un agent d'acylation, de préférence le 1,1'-carbonyldiimidazole CDI, dans un solvant aprotique, de préférence le tétrahydrofuranne THF, à température ambiante, de préférence entre 20-25 C, pendant 1 à 2 h. pour former l' acylimidazolide correspondant. Étape 3 La troisième étape correspond à la réaction d'acylation proprement dite et met en jeu une nouvelle amine B'-NH(R) choisie parmi les produits commerciaux pour construire la partie B. Cette dernière étape est conduite dans un solvant dipolaire aprotique, de préférence le DMF, Le produit attendu est purifié par simple chromatographie 12 sur colonne de silice, de préférence de type "flash chromatographie". Comme indiqué précédemment, ces composés ont la propriété de diminuer le dépôt de triglycérides au niveau de la paroi artérielle, de réduire l'accumulation de macrophages au niveau des plaques athéromateuses et de réduire l'expression de métalloprotéase impliquées dans la déstabilisation de la plaque. Ces composés ont en particulier la propriété d'inhiber la formation de cellules macrophages spumeuses en inhibant l'accumulation de vésicules lipidiques intracellulaires. Par extension, ces composés sont donc capables de traiter l'obésité, le diabète de type II, l'ischémie cérébrale et les stéatoses hépatiques, en bloquant l'accumulation de vésicules lipidiques dans des cellules telles que l'hépatocyte, la cellule du muscle lisse, l'adipocyte et la cellule endothéliale. La présente invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'agent actif au moins un composé ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention de toutes les maladies associées à l'athérosclérose. À titre d'exemples de telles maladies, on peut citer notamment l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie , la dyslipoprotéinémie, la chylomicronémie, la lipodistrophie, l'hyperglycémie, ainsi que les pathologies associées à ces dysfonctionnements : l'athérosclérose, l'obésité, le diabète de type II, et la résistance à l'insuline, l'insuffisance cardiaque et l'ischémie cérébrale ou encore la maladie d'Alzheimer. Par 13 ailleurs, les composés de l'invention ayant la propriété de réduire le rétrécissement de la paroi artérielle, ces compositions sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la resténose. Ces compositions selon l'invention comprennent une quantité adéquate desdits composés pour traiter les sujets atteints de ces pathologies. L'invention s'intéresse tout particulièrement au traitement et/ou la prévention de sujets humains, mais elle 10 concerne aussi le domaine vétérinaire. Sur la base des résultats obtenus in vivo et présentés dans la partie expérimentale ci-après, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans des compositions permettant l'apport à un sujet en une ou plusieurs doses de 15 0,01 à 500 milligrammes par kilogramme de poids du corps par jour. La formulation des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peut être réalisée par toute méthode 20 ou procédé en usage dans le domaine de la formulation pharmaceutique. À titre d'exemple, et sans limitation, la présente invention envisage notamment la mise en œ uvre de vecteurs pharmaceutiques tels que, par exemple, des sels ou des électrolytes, des sels de l'acide scorbique, de l'eau ou 25 des solutions tamponnées, des solutions colloïdales, des substances à base de cellulose, du polyéthylène glycol, des polyacrylates, des cires, des protéines, ou toute autre substance capable de dissoudre ou de rendre le composé biologiquement disponible pour une action thérapeutique. 30 Les compositions de la présente invention peuvent être administrées sous forme injectable ou par voie orale, parentérale, nasale sous forme de spray, rectale ou vaginale, par l'implantation de réservoirs ou dispensateurs 14 ou sous toute autre forme galénique en usage dans le domaine pharmaceutique. Les formes injectables de ces compositions peuvent être des suspensions aqueuses ou oléagineuses. Ces suspensions peuvent être formulées selon tout procédé en usage dans ce domaine en utilisant des solvants ou des diluants non toxiques comme par exemple le 1,3-butanediol. Parmi les solvants acceptables, il est possible d'utiliser de l'eau, des solutions tamponnées, des solutions de Ringer, ou des solutions isotoniques de sels. D'autres diluants acceptables peuvent être constitués de mono ou di-glycérides synthétiques, des alcools à longue chaîne, ou des dispersants tels que la carboxyméthylcellulose ou tout autre diluant ou émulsifiant utilisé dans la formulation de suspensions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention administrées par voie orale, peuvent être sous forme de capsule, de cachet ou de suspension aqueuse ou sous forme d'émulsion. Ces formulations peuvent éventuellement contenir des composés chimiques destinés à adoucir ou améliorer le goût. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées sous forme de suppositoire en mélangeant le produit avec un excipient non irritant, non allergique, solide à la température ambiante et liquide à la température rectale de manière à libérer le produit actif. De telles formulations peuvent utiliser par exemple de la cire d'abeille, des polyéthylèneglycols ou du beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent comprendre outre un ou plusieurs des composés décrits précédemment, une ou plusieurs autres molécules thérapeutiques. A titre d'exemple mais sans limitation, les composés de la présente invention peuvent 15 être associés dans lesdites compositions, à des agents hypolipémiants réduisant la synthèse du cholestérol comme les statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II comme par exemple le Losartan, des anticalciques, des antithrombotiques, des bêta bloquants, des inhibiteurs des membres de la famille des récepteurs activés des proliférateurs du péroxisome (famille des PPAR), des inhibiteurs de la synthèse ou du métabolisme des triglycérides comme les Fénofibrates, des agents capables d'augmenter la résistance à l'insuline comme les Troglitazone ou Pioglitazone et d'une manière générale, toute autre molécule capable d'améliorer les performances pharmacologiques des composés décrits dans la présente invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent où il sera fait référence aux dessins en annexe dans lesquels : La figure 1 représente l'inhibition de l'accumulation des lipides par les macrophages en présence du composé désigné CGP07-01. Les cellules THP1 ont été cultivées en présence de lipoprotéines oxydées pendant 24 heures et incubées en présence de la molécule à une concentration de 10-6 M. La figure 2 représente l'effet du temps d'incubation des cellules THP1 en présence de 10-6 M de CGP 07-01 sur le pourcentage d'inhibition de l'accumulation intracellulaire de vésicules lipidiques. L'effet inhibiteur est précoce puisqu'une réduction de 22% est déjà observée après 4 heures d'incubation La figure 3 représente l'inhibition dose dépendante de l'accumulation de vésicules lipidiques dans les cellules THP1 stimulées au PMA. Les cellules ont été incubées pendant 16 24 heures en présence de lipoprotéines oxydées marquées à la cyanine 3 et avec des doses croissantes de CGP07-01. La valeur de l'IC50 calculée est de 0,5 x 10-6 M/L. La figure 4 représente l'inhibition dose dépendante de l'accumulation de vésicules lipidiques dans les cellules THP1 stimulées au PMA. et en présence de doses croissantes des composés CGP07-02 (panneau A) et CGP 07-03 (panneau B), qui sont d'autres composés de la même famille chimique. Les valeurs de l' IC50 sont de 0,5 x 10-6 M/L et de lx 10-6 M/L respectivement. La figure 5 représente l'effet pharmacologique du composé CGP07-01 sur l'aorte de souris ApoE présentant des lésions athéromateuses. Une réduction significative du contenu des aortes en cholestérol libre est observée. Le composé CGP07-01 a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 2 mg/kg pendant 3 mois. Les données sont exprimées en pg de cholestérol par mg de poids sec de tissu. La figure 6 représente l'effet pharmacologique du composé CGP07-01 sur l'aorte de souris ApoE présentant des lésions athéromateuses. Une réduction significative du contenu des aortes en triglycérides est observée. Le composé CGP07-01 a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 2 mg/kg pendant 3 mois. Les données sont exprimées en pg de triglicérides par mg de poids sec de tissu. La figure 7 montre la prévention des lésions athéromateuses après 3 mois de traitement des souris ApoE avec le composé CGP07-01 à une dose quotidienne de 2 mg/kg. Une réduction des dépôts de lipides et de l'infiltration des macrophages est observée. Exemple 1 : Cultures cellulaires L'effet cytotoxique des composés est évalué par deux tests indépendants en présence de concentrations croissantes d'agents actifs (3.3 10-10 à 10-5 M) pendant 24 heures en 17 présence de sérum. Le test AlamarBlueTM (Biosource International) mesure un indicateur du potentiel d'oxydoréduction des cellules viables, alors que le test Live/Dead (cytotoxicité/viabilité, Molecular Probes) reflète l'intégrité membranaire des cellules viables. Les cellules contrôles sont incubées dans les mêmes conditions en présence de DMSO (véhicule). Le composé CGP07-01 n'a pas d'effet cytotoxique sur les macrophages différentiés au PMA (10-' mol/1) et les lignés hépatocytaires HepG2 mis en culture pendant 24 heures en présence de concentrations croissantes (3.3 10-10 à 10-5 M). Exemple 2 : Test d'endocytose sur les cellules THP-1 Les cellules THP-1 (5.105 cellules/ml) (ECACC) sont maintenues et cultivées dans du milieu RPMI-1640 contenant 10% de sérum de veaux foetal (FBS), 200 mM de L-Glutamine, 100 Unités/ml de pénicilline et 100 pg/ml de Streptomycine (Invitrogen-Life Technologies) à 37 C, dans un incubateur à 5% CO2. La différentiation des cellules THP-1 en macrophages est obtenue par un traitement de 24 heures à 37 C des cellules en suspension avec 10-7M de phorbol 12-myristate-13-acetate (PMA, Sigma). La formation de cellules spumeuses est réalisée en incubant les cellules THP-1 différenciées avec des LDL oxydées. Un contrôle qualité permet de valider la reproductibilité des lots d'isolation des LDL à partir de sang humain, ainsi que le niveau d'oxydation pour les études cellulaires. Les THP-1 différenciées sont alors incubées en présence de LDL oxydées couplées à la NHS-cyanine-3 (1. 5 pg/ml) pour visualiser la formation de vésicules au microscope à fluorescence, couplé à une caméra CCD. La quantification se fait par la mesure de la fluorescence sur 16 images par puit pour des plaques de 96 puits. Une normalisation du signal par cellule est réalisée avec la 18 coloration du noyau des cellules au Hoeschst 33342 (10 pg/ml) pour quantifier le niveau d'endocytose par cellule. L'effet des composés est testé avec des concentrations croissantes de principe actif dilué dans 0.1% de DMSO (3.310-10 à 10-5M), les cellules contrôles sont incubées avec le même volume de DMSO et dans les mêmes conditions. Une forte inhibition de l'accumulation de vésicules lipidiques est observée, cette inhibition est dépendante de la concentration du composé. Exemple 3 : Profil d'expression des cellules THP-1 différentiées au PMA Les cellules THP-1 différentiées sont incubées en présence de LDLox (20 pg/ml) et de CGP07-01 (10-6 M) pendant 2, 4, 10 et 24 heures. Des puces à ADN (Agilent, puces cADN avec 11,000 gènes) ont été réalisées et une série de gènes a été validée par PCR en temps réel. Une réduction significative de l'expression de l'ARNm du récepteur scavenger CD36 est rapportée après 24 heures de traitement des macrophages différenciés en condition inhibition de l'endocytose des LDLox. Exemple 4 : Mesure du bilan lipidique dans l'aorte de souris Afin de valider l'effet bénéfique de l'accumulation de lipoprotéines dans les cellules inflammatoires, un modèle animal d'athérosclérose, les souris génétiquement déficientes en ApoE (ApoE ), développant des lésions précoces au niveau aortique (Nakashima Y. et al., Cell 1992,71(2):343-353), sont traitées quotidiennement avec le composé CGP07-01 (2 mg/kg, injection intrapéritonéale) pendant trois mois. Les souris sont soumises à un régime alimentaire athérogène, riche en graisse et carbohydrates. Les souris contrôles subissent le même traitement avec 19 l'injection de l'excipient (DMSO). L'expérimentation animale et l'analyse ont été réalisées en aveugle, sans connaissance de la nature et du groupe de traitement. Le profil lipidique (cholestérol total, libre et triglycérides) est déterminé sur le plasma, les tissus périphériques, incluant l'aorte, le cœur, le foie et le muscle squelettique. Les contenus lipidiques des tissus sont exprimés par milligrammes de poids sec de tissu. Les aortes des souris sont rincées avec un sérum physiologique après dissection. La masse lipidique de l'adventice est éliminée par dissection et l'intima média sont déshydratées. Les mesures de glycémie, d'insuline, d'ALAT, d'urée et de créatinine sont aussi réalisées sur le sang de souris contrôles et traitées avec le composé CGP07-01. Le tableau 1 ci-dessous rapporte le contenu lipidique des organes de souris ApoE-'- traitées avec le composé CGP07-01. Tableau 1 Paramètres Contrôles CGP07-01 P Foie cholestérol 1.87 0.08 3.5 1.59 0.046 libre cholestérol 18.1 2.4 17.8 1.8 0.76 total phospholipides 50.8 4.7 55.7 6.4 0.10 triglycérides 104.8 29.7 119.5 39 0.41 Cœur cholestérol 5.1 0.8 6.34 0.7 0.01 libre cholestérol 13.3 2.4 12.92 2.4 0.75 total phospholipides 67.4 6.9 63.4 1.8 0.16 triglycérides 45.5 11.9 61.3 38.3 0.28 Muscle cholestérol 4.95 1.2 3.86 0.8 0. 06 libre cholestérol 5.83 1.52 4.17 1.07 0.02 total phospholipides 27.99 5.0 25.46 4.0 0.29 triglycérides 67.7 16.7 52.1 11.9 0.05 Exemple 5 : Régression de la plaque Des sections d'aorte de souris contrôles et traitées au CGP07-01 (2.0 mg/kg) sont colorées à l'éosine bleue pour visualiser l'infiltration des macrophages et la présence de cellules spumeuses. La coloration Oil Red O des coupes permet de visualiser les dépôts lipidiques. Exemple 6 : Préparation du composé CGP07-01 0 NO2 NON I N~ + 3 équiv DIEA CO H 80 C, 3 h NH 2 CO2H C&P07-01 Le composé CGP07-01 est le [4-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-3-nitro-phényl]-[4-(4-diméthylamino-benzyl) -pipérazin-l- yl]-méthanone. Il peut être préparé de la façon suivante : 92,55 mg (0,5 mmol) d'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque sont introduits dans un ballon de 50 ml séché à l'étuve et équipé d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère d'azote. Une solution de 87,64 mg (0,5 mmol) de 4-benzylpipéridine dans 7 ml de DMF anhydre est additionnée, 21 suivie de 260 pl (1,5 mmol, 3 équiv.) de Diisopropyléthylamine. La solution est agitée à 80 C pendant 3 heures (la réaction est suivie par HPLC jusqu'à consommation totale des matières premières). Une solution de 162,15 mg (1 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 4 ml de THF anhydre est additionnée et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Une solution de 109,66 mg (0,5 mmol) de 1-(4-[N,N-diméthyl amino]benzyl) pipérazine dans 5 ml de DMF est additionnée et le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluants . AcOEt/Cyclohexane: 50/50) pour obtenir 197,7 mg (Rdt : 73 %) du composé désiré CGP07-01 sous forme d'un solide orange. Les données physico-chimiques de ce composé sont les suivantes : Masse moléculaire C32H39N5O3 : 541,70. Pureté LCMS : 100% (M+1 = 542,11). Pureté HPLC 99,57% (temps d'élution 20 min; détecteur UV à barrette de diode, longueur d'onde de 200 à 400 nm). RMN 1H (CDC13; 400 MHz), 8(ppm) : 1,45 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 2,12 (bs, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,59 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 2,83 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H, J= 8,4 Hz et 2,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 2,0 Hz). RMN 13C (CDC13; 400 MHz), 8(ppm) : 31,93, 37,66, 40,60, 43,01, 51,69, 62,26, 112,36, 120,21, 126,02, 126,13, 126,42, 128,29, 129,11, 130,29, 130,45, 132,66, 140,12, 140,42, 147,42, 150,16, 168,13. IR-FT: (NaCl 0,05%, cm-1) : 3450,29, 2918,50; 2808,14, 1614,60 (-CO-N), 1520,01 (Ar-NO2). Microanalyse : C32H39N5O3 + 0, 75 NaHCO3 Théorique : C, 65,05; H, 6,63; N, 11,58; 0, 13,89. Trouvée : C, 65,32; H, 6,88; N, 11,36. REVENDICATIONS 1) Un composé de formule générale (I) suivante : O NRR' dans laquelle : -NRR' représente un groupe choisi parmi : -NO2, -NH2, - NHR1, -NR1R2, où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, où encore R1 et R2, différents, avec R1 ayant la signification ci-dessus et R2 représente un groupe acyle -COr dans lequel r est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor ; - A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi ceux de formules (II) à (VII) ci-dessous : /ù\ (CH2) R1 ùN N N R2 dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; n est 0 ou 1 ou 2 ; dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore -OR3 et -OR4 pris (I) U H Nensemble forment un hétérocycle de taille comprenant 5 à 7 chaînons, l'un de ces substituants ûOR3 ou ûOR4 étant en position para du groupe -CH2- porté par le noyau phényle, et dans laquelle le cycle amino-3-pyrrolidine possédant un carbone asymétrique en position 3 peut conduire à un composé de formule générale (I) existant sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère optiquement pure de configuration absolue (R) ou (S) ; ùN >.._(CH2)n (IV) dans laquelle Xl et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbones et de 3 à 7 atomes de fluor, un groupe de formule ûOH, -OR3 ou ûOR4 pour lesquels R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (III) ci-dessus, et n est 0 ou 1 ou 2 H /N -(CH2)n ùN dans laquelle R1 à la même signification que précédemment, Xl et X2 ont la même signification que précédemment et n est égal 2, 3 ou 4 ; (V) (VI) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ;(CH2)n R5 N I II (VII) H dans laquelle R5 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X3 est un atome d'oxygène pour former une fonction ester, un atome de soufre pour former une fonction thioacide ou un atome d'azote pour former une fonction amide, et n est un nombre entier entre 1 et 6. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I), B est choisi parmi les groupes de formules (II) et (III) et A est choisi parmi les groupes de formules (IV), (V) et (VI). 3) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe de formule (III) suivante : H /N 4) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : CH3 N \CH3 5) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : OCH3 3 3 6) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante O CH3 1 1rN 0 H NO2 3 (X) 7) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante (XI) CH3 NO2 8) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante (XII) NO2 9) Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10) Une composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent actif choisi dans le groupe comprenant des agents hypolipémiant réduisant la synthèse du cholestérol comme les statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II comme par exemple le Losartan, des anticalciques, des antithrombotiques, des bêta bloquants, des inhibiteurs des membres de la famille des récepteurs activés des proliférateurs du péroxisome, des inhibiteurs de la synthèse ou du métabolisme des triglycérides comme les Fénofibrates, des agents capables d'augmenter la résistance à l'insuline comme les Troglitazone ou Pioglitazone et d'une manière générale, toute autre molécule capable d'améliorer les performances pharmacologiques des composés décrits dans la présente invention. 11) Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des maladies cardiovasculaires et notamment d'une maladie associée à l'athérosclérose. 12) Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que ladite maladie est choisie dans le groupe comprenant l'hypercholestérolémie, l' hypertriglyceridémie , la dyslipoproteinémie, la chylomicronémie, la lipodistrophie, l'hyperglycémie, l'athérosclérose, l'obésité, le diabète de typeII, et la résistance à l'insuline, l'insuffisance cardiaque et l'ischémie cérébrale ou encore la maladie d'Alzheimer ou la resténose.