Brevet FR2896503A1 — publié le 20070727

NOUVEAUX DERIVES SOUFRES D'UREE CYCLIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE KINASES La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés d'urée cyclique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'urée cyclique possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides ou liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides ou liquides. De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, fit-1, IGF-1R, KDR, PLK,PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf. On indique tout particulièrement la protéine kinase IGF1-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor). La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie. Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants. Certaines protéines kinases dont notamment IGF-1R (Insulin Growth Factor 1 Receptor)jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases. Les protéines kinases participent aux évènements de signalisation qui contrôlent l'activation, la croissance et la différentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à deux groupes: celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus sérines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]. Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]. Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctiorinement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur- exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, 30 poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase 35 d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de 15 l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhesion Kinase) est également une kinase préférée. FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs 20 hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des 25 résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33) . 30 23439-442 (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688 1994 ; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5 : 413-421 1994]. Src peut alors 35 phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature ; 372 786-791 1994 ; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478 1999 ; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189-13195 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase Gi du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 : 1461-1469 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152 1994 ; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 : 533-544 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613 1996]. Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à s, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143 : 1997-2008 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4 : 413418 1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris knockout pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112 : 2677-91 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109 : 1787-94 1996 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55 : 2752-2755 1995 ; Maung K. et al. Oncogene 18 : 6824-6828 1999 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000]. La protéine kinase AKT (également connue sous le nom de PKB) et: la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont impliqués dans une voie de signalisation cellulaire qui transmet des signaux venant de facteurs de croissance activant des récepteurs membranaires. Cette voie de transduction est impliquée dans de multiples fonctions cellulaires: régulation de l'apoptose, contrôle de la transcription et de la traduction, métabolisme du glucose, angiogénèse et intégrité mitochondriale. Identifié d'abord comme un acteur important dans les voies de signalisation insulino-dépendantes régulant des réponses métaboliques, la sérine/thréonine kinase AKT a ensuite été identifiée comme un médiateur jouant un rôle clé dans la survie induite par des facteurs de croissance. Il a été montré qu'AKT pouvait inhiber la mort par apoptose induite par des stimuli variés, dans un certain nombre de types cellulaires et de cellules tumorales. En accord avec ces constatations, il a été montré qu'AKT pouvait, par phosphorylation de résidus sérine donnés, inactiver BAD, GSK3(3, caspase-9, le facteur de transcription Forkhead et activer IKKalpha et e-NOS. 1l est intéressant de noter que la protéine BAD est retrouvée hyper-phosphorylée dans 11 lignées cellulaires humaines tumorales sur 41 étudiées. De plus, il a été montré que l'hypoxie modulait l'induction du VEGF dans des cellules transformées par Ha-ras en activant la voie PI3K/AKT et en impliquant la séquence de fixation du facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) appelé HRE pour hypoxyresponsive-element . AKT joue un rôle très important dans les pathologies cancéreuses. L'amplification et/ou la surexpression d'AKT a été rapportée dans de nombreuses tumeurs humaines comme le carcinome gastrique (amplification d'AKTl), les carcinomes de l'ovaire, du sein ou du pancréas (amplification et surexpression d'AKT2) et les carcinomes du sein déficients en récepteurs aux oestrogènes ainsi que les carcinomes de la prostate indépendants des androgènes (surexpression d'AKT3). De plus, AKT est activée coristitutivement dans toutes les tumeurs PTEN (-/-), la phosphatase PTEN étant délétée ou inactivée par des mutations dans de nombreux types de tumeurs comme les carcinomes de l'ovaire, de la prostate, de l'endomètre, les glioblastomes et les mélanomes. AKT est également impliqué dans l'activation oncogénique de bcr-abl (Références : Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321 ; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan ; 152(1) : 51-61 ; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331 ; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545). La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I): S(0)n-CF3 dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical 25 cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène ou un 30 radical alkyle, et l'autre de Ri et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même 35 éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). On peut noter que lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, ce radical est notamment cyclopropyle. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus: O S(0)n-CF3 10 dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2, Ra et Rb représentent CH3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 15 substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Rl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement 20 substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, 25 hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle,et phénoxy éventuellement substitués ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels 30 que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les 35 radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote pair un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci-dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(A1.k)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence fluor et chlore - le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - Le terme radical acyle ou -CO-r désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus: on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. On note que le radical CO-R3 peut notamment prendre les valeurs définies ci-dessus pour -CO-r. - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phényle. Le radical aryloxy désigne un radical 0-aryle dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci-dessus. Le terme radical hétérocycloalkyle désigne un radical carbocylique saturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués. Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer plus particulièrement les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle. Le terme radical hétéroaryle désigne un radical carbocylique partiellement ou totalement insaturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle. - Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle. Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4- thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles. Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b- hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p- toluoyltart rates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylaminométhylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l- yl)benzoates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertbutoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR4R5 dans lesquels les radicaux R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Par radical alkylamino NHalk, on entend les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, pentylamino ou hexylamino, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Par radical dialkylamino N(alk)2, on entend les radicaux dans lesquels alk prend les valeurs définis ci-dessus : comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. Le terme amine cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessuset pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, SO2, N ou NR3 avec R3 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle, éventuellement substitués : on cite plus particulièreemnt les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle. Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cris-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué ; R4 et R5, identiques ou différents de Ri et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 15 substitués par un radical NR1R2, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle; un radical phényle éventuellement substitué; un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle 20 éventuellement substitué par un atome de fluor; ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les 25 atomes de chlore et de fluor, le radical méthyle et le radical CO-N(CH3)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 30 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et: organiques desdits produits de formule (I). L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle n,Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une 35 quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 5 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40: H2NND H2N ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 H2N---4 H2N--{ , H2N H2N ex 22 ex 23 ex 24 ex 25 H H H N C C V O N 1 ex 28 ex 29 ex 30 N' ro H2NNv H2NN H H NI j ê ex 26 ex 27 ex 31 HN" HN "" ex 32 ex 33 H i N H2N 10 ex 34 ex 35 ex 36 ex 37 H2N H2N N 1 H2N ex 38 ex 39 ex 40 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 15 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I)appartenant à la formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle le radical NR1R2 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 : La présente invention a notamment pour objet les produits 5 de formule (I) telle que définie ci-dessus appartenant à la formule (la): 10 dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées ci-dessus et notamment NR4R5 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 définies ci-dessus, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et 15 diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et: organiques desdits produits de formule (Ia). Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que 20 définie ci-dessus dont les noms suivent : - le 1-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin.e-2,4-dione - le Piperidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-25 dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidinl-ylmethyl] -pyridin-2-yl}-amide - le 3,,4-Dichloro-N-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide le 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phényl) -imidazolidin-1-5 ylméthyl]-pyridin-2-yl}-3-ethyl-urée - le 1-[2-(2,5-Difluoro-phénylamino)-pyridin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 3,5-Dichloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-10 trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide le 2-Chloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}- 6-fluoro-3-méthyl-benzamide 15 -l'acide trifluoroacétique de la 3-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidinl-ylméthyl]-pyridin-2-ylamino}-N,N-diméthyl-benzamide; - le (R)-1-[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino)-pyrimidin-4-ylméthyl]-5, 5-diméthyl-3-(4- trifluorométhanesulfonylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urée - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-25 ylmethyl]-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) -imidazolidin-lylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urée 30 - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)- 35 imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidi.ne-2,4-dione - le 5,5-D.imethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-5 ylmethyl]-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidi.ne-2,4-dione le 1-[2-(5-Fluoro-pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione 10 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 15 Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation 20 de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Les produits selon la présente invention peuvent 25 notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1, le Schéma Général 2 et le Schéma Général 3 ci-dessous. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des Schémas ci-dessous. 30 De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans le Schéma Général 1, constitué du Schéma Général lA et du Schéma Général 1B, le Schéma 35 Général 2 et le Schéma Général 3 ci-dessus. Schéma Général 1A: O H HO NaBH4 NI R2-Br (0)nCF3./N C I N $ --I mCPBA O 7.O NaH, DMF N H O N~o NH2OH O N CH2Cl2, MeOH (0)nCF3 diphosgene H 0 K D E Dans le Schéma Général lA : L'alcool B peut être obtenu par le traitement de l'aldéhyde A par un agent réducteur tel que le borhydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 0 C et 60 C comme par exemple dans les conditions décrites par Wang, E. et coll. (Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033.). Le produit chloré C peut être obtenu à partir de L'alcohol B, comme dans les conditions décrites par Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019- 4022) par traitement avec du chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichloromét:hane à une température comprise entre 0 C et 20 C. L'isocyanat.e E peut être obtenu à partir des anilines D par traitement avec le diphosgene dans un solvent tel que le dioxane ou le toluène comme par exemple dans les conditions décrites par Francis, J. E et coll. (J. Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90) L'hydantoine F peut être obtenue à partir de l'isocyanate E par réaction avec le methyl 2,2-dimethyl glycinate dans un solvent tel que le toluene ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et le reflux du solvent comme décrit par exemple par Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. Le produit G peut être préparé par réaction des produits F et C avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit par Johnson T. A. et coll. (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698) Le produit de formule générale H peut être préparé soit par réaction de G avec de l'acide metachloro perbenzoic dans des solvents tels que un mélange dichloromethane methanol (90 :10 ; v/v) ou le dichloro-1,2-ethane à des températures comprises entre 0 C et 60 c tel que décrit par Jeong, I. H. et coll. (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826). Soit par réaction de F avec P (schéma général 1B) en présence d'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit pour la préparation du composé G. Les produits de formule générale I et L peuvent être préparés par réaction de H avec de l'ammoniac en solution dans l'eau et/ou le dioxane ou avec une amine (RNH2) en solution dans le dioxane en tube scelle au micro-onde ou en chauffant à des températures comprises entre 40 C et 150 C ou tel que décrit par Font, Det coll.(Synthesis (2002), (13), 1833-1842). Les produits de formule J peuvent être préparés à partir de I par réaction avec un bromure d'aryle ou d'héteroaryle (R2-Br) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Les produits de formule générale K peuvent être obtenus par réaction de I avec un isocyanate (R4-N=C=O) en utilisant les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Schéma Général 1B: Dans le Schéma Général IB : Les intermédiaires H pour lesquels n = 2 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général lA et les intermédiaires H pour lesquels n = 0 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général 1B Le produit M peut être obtenu par traitement de l'alcool B avec du :3,4-dihydro-2H-pyrane dans le dichlorométhane en présence d'acide para-toluene sulfonique à une température de 20 C tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second edition). Le produit N peut être préparé par oxydation du sulfur en suivant les conditions décrites pour le produit H. Le produit O peut être préparé par déprotection du produit N tel que décrit par Greene T. W. et coll. mCPBA N'Âs Il N O N N M B Ci (0)nCF3 (0)nCF3 (0)nCF3 (0)nCF3 p N)1=0 O NN p NH40H O N~O R2-Br N 0 N~O NaH, DMF Dioxane Pd N H ~ H N N-e H '0 H2N-R2 7-N N K ~ L N-R2 H HO OTHP OTHP F N NH2 (0)nCF3 N H -R2 (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second edition) Le produit P peut être préparé par halogénation de l'alcool O tel que décrit dans la préparation du produit 5 C. Schéma Général 2: 10 Dans le Schéma Général 2: R' représente alkyle ou aryle tel que défini dans R3 Le produit R peut être préparé par bromation du produit Q en présence de N-bromosuccinimide dans un solvent tel que le tétrachlorure de carbone comme décrit par Brown, D. 15 J.et coll. (Aust J Chem (1974), 2251). Le produit S peut être préparé à partir des produits R et F tel que décrit dans la préparation du produit G. Le produit T peut être préparé à partir de S par réaction avec un carbamate (NH2OOOR') en présence d'un catalyseur o Pd H2N 4 R5 Cl (0)nCF3 R4 R2-NH2 Pd N J O; H N NaH, DMF N-e F s R4 T O N.O HN'R5 O N.rO N -- N~O H O-R' (0)nCF3 ~S(0)nCF3 micro-onde Q H2NUO,R, O (0)nCF3 Pd NBS Bi,,N (0)nCF3 R N Cl ~O N T R5 U à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J Le produit U peut être préparé soit par réaction du carbamate T avec une amine dans un solvent tel que le N- methylpyrrolidinone ou le toluène à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du solvent ou en micro-onde tel que décrit par Manov-Yuvenskii V. I et coll. (Zh. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327). Soit à partir de S par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J. Le produit J peunt être préparé à partir de S par réaction avec une amine (R2-NH2) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert- butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Schéma Général 3: (0)nCF3 (0)nCF3 // N N-R2 H AB AC N R3 Nû~ H O Dans le schéma Général 3 : R' représente alkyl ou aryl tel que défini dans R3 L'alcool W peut être préparé par réduction de l'ester V avec un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvent tel que l'ethanol à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvent comme décrit para Zanka, A.et coll. (Synlett (1999), (10), 1636-1638). Le produit X est préparé par chloration de l'alcool W tel que décrit dans la préparation de C. Le produit Y peut être préparé à partir des produits F et X en utilisant les conditions décrites pour la 15 préparation de G Le produit Z peut être préparé à partir du produit y et du carbamate (NH2OOOR') en utilisant les conditions décrites pour la préparation de J Le produit AA peut être préparé soit par réaction du 5 produit Z avec une amine (NHR4R5) comme dans les conditions décrites pour,le produit U Soit par réaction du produit Y avec une urée (NH2CONR4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit J Le produit AB peut être préparé à partir du produit Y et 10 de l'amine (NH2R2) comme dans les conditions décrites pour la préparation du produit J. Le produit AC peut être préparé à partir du produit Y et de l'amide (NH2COR3) en présence d'un catalyseur de cuivre comme décrit par Buchwald S. L. et coll. (J. Am. 15 Chem. Soc. (2001), 123, 7727-7729) Dans de telles préparations des produits de formule (I) selon la présente invention, les produits de départ, les intermédiaires et les produits de formule (I), qui peuvent être sous forme protégée, peuvent être soumis , 20 si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en 25 fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, 30 e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, 35 g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino, imino, thio, .. qui peuvent donc être protégés par les groupements protecteurs appropriés. On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1- éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante: - les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. On peut: noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'unsulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant: comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate. Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par 1'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuellement protégées sont notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino tert-butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle. Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle. Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence. Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique. La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux. Un exemple d'élimination du groupement terbutyldiméthylsilyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples. -L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions 25 classiques connues de l'homme du métier. L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride 30 symétrique ou mixte. Les produits de départ utilisés pour préparer les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de 35 l'homme de métier. Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite notamment 5 IGF1R. Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases. Ces propriétés rendent donc les produits de formule 10 générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire. L'invention a donc pour objet l'application, à titre 15 de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent : 20 - le 1-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le Piperidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-25 1-ylmethyl]--pyridin-2-yl}-amide - le 3,4-Dichloro-N-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide - :Le 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-30 trifluoromethanesulfonyl-phényl)-imidazolidin-lylméthyl]-pyridin-2-yl} -3-ethyl-urée - le 1-[2-(2,5-Difluoro-phénylamino)-pyridin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione 35 - le 3,5-Dichloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide - le 2-Chloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthyl-benzamide -l'acide tri.fluor.oacét.i.que de la 3-{ 4- [5, 5-Diméthyl-2, 4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidinl-ylméthyl] -pyridin-2-ylamino}-N,N-diméthyl-benzamide; - le (R)-l-[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino)-pyrimidin-4-ylméthyl]-5, 5-diméthyl-3-(4- trifluorométhanesulfonyl- phenyl)-imidazolidine-2,4dione le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1, 1-dimethyl-u.rée - le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-15 ylmethyl]-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) -imidazolidin-lylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urée 20 - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)- 25 imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-30 ylmethyl]-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione le 1-[2-(5-Fluoro-pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl) -imidazolidine-2,4-dione 35 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I). Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase. La présente invention concerne ainsi 1' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, fit-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R. La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère. La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie. La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes. La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons. La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers. A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents antiprolifératifs : à titre d'exemples de tels agents antiprolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés antiangiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab. On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues. La présente invention concerne donc des produits de formule (1) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R. La présente invention concerne plus particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R. Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 1-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione CF3 Cl Stade e) : 1-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-pyridin-4-25 ylmethyl]-5,5-dimethyl-3-(4-trifluoromethylsulfanylphenyl) -imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,8 g de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imi.dazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) ci-dessus, de 80 cm3 de toluène et de 0,45 g de 2,5-dichloroaniline, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,17 g d'acétate de palladium, 0,48 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 2,4 g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (SiO2, dichlorométhane comme éluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,46 g de 1-[2-(2,5-dichlorophenylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,45 (s, 6H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,13 (s large, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,46 (s, 1H) Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=555 ; MH+ pic de base Stade d) : 5,5-diméthyl-1-(2-chloro-pyridin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhanesulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-30 dione A une solution de 5 g de 5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) ci-dessus dans 220 ml de THF anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine 35 de 20 C, est ajouté 0,9 g d'hydrure de sodium, l'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes, est ajouté une solution de 3 g de 2-chloro-4-(chlorométhyl)pyridine dans 10 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur silice 40-60 m (éluents dichlorométhane/acétate d'éthyle 97/03 en volume). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,17 g de 5,5-Diméthyl-l-(2-chloro-pyridin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhanesulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : PF 111 C Masse IC m/z=447 MNH4+ m/z=430 MH+ pic de base Stade c) : 5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfanylphényl)-imidazolidine-2,4-dione A une solution de 4 g de 4-trifluorométhylsulfanyl-phényl isocyanate dans 40 ml de toluène, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 5,12 ml de triéthylamine et 2,8 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide a-aminoisobutyrique. Le mélange ainsi obtenu est porté au reflux pendant 24 heures puis refroidi à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par de l'éther éthylique, filtré. On obtient ainsi 5,3 g de 5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Masse IC m/z=322 MNH4+ m/z=102 triethylamineH+ pic de base Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, b en ppm) : 1,44 5 (s : 6H) ; 7,62 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,85 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,72 (mf : 1H). L'insoluble ainsi obtenu est repris par du dichlorométhane puis lavé à l'eau. On obtient ainsi 2,76 g de 5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)imidazolidine-2,4-dione qui sera utilisé pour la suite de la synthèse. 15 A une solution de 11.3g de 4-hydroxyméthyle chloro-2-pyridine obtenu au stade a) ci-dessous dans 200mL de dichlorométhane sont ajoutés 6.896mL de chlorure de thionyle puis 2.1mL de diméthylformamide, la mélange réactionnel est agité pendant 3h puis 50mL d'eau sont 20 ajoutés goutte à goutte. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 12.8g (100%) de produit sous forme d'un liquide ambré utilisé tel quel sans autre purification. Rf = 0,44 (éluent dichlorométhane). N "cl A une solution de 14,85g d'ester éthylique d'acide 2- chloroisonicotinique dans 300mL d'éthanol sont ajoutés sous argon, 9,08g de borohydrure de sodium par petites Stade b): préparation du 2-Chloro-4-chloromethyl-pyridine Cl CI 25 Stade a): préparation du (2-Chloro-pyridin-4-yl)-methanol HO 49 portions à 40 C pendant 45min. Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes puis la température est augmentée graduellement jusqu'au reflux qui est maintenu pendant 4h. Après retour à température ambiante, 50mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200mL d'eau et extrait avec 3xlOOmL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec 2xlOOmL de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation sous pression réduite, le produit est obtenu sous forme de solide blanc 11,4. Rf = 0,38 (éluent dichlorométhane/méthanol 90/10). Exemple 2 : Piperidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-15 dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide SCF3 20 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0, 4 g du 1-(2-Chloropyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3-(4trifluoromet: hylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et de 0,18 g du 1- 25 pipéridinecarboxamide au lieu du 2,5-dichloroaniline utilisé à l'exemple 1. Après purification par flash-pack chromatographie (SiO2, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,21 g du piperidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : De 1,39 à 1,60 (m, 6H) ; 1,41 (s, 6H) ; 3,42 (m, 4H) ; 4,59 (s, 2H) ; 7,01 (dd, J = 1,0 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,82 (s large, 1H) ; 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,05 (s, 1H) . Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=522 ; MH+ pic de base Exemple 3 : 3,4-Dichloro-N-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-1-20 ylmethyl]-pyridin-2-yl}-benzamide CF3 Cl A une solution de 0,7 g de 1-(2-chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-25 phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, de 70 cm3 de dioxane et de 0,63 g de 3,4-dichlorobenzamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,16 g d'iodure de cuivre, 0,11 g de bis-methylcyclohexanediamine et 0,665 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie (SiO2, dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/05 en volume comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,49 g de 3,4-dichloro -N-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidi.n-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-bennzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,45 (s, 6H) ; 4,69 (s, 2H) ; 7,25 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,98 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,21 (s large, 1H) ; 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 11,05 (s, 1H) . Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=583 ; MH+ pic de base Exemple 4 : 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phényl) -imidazolidin-lylméthyl]-pyridin-2-yl} -3-ethyl-urée. FF )( 'O F -O Stade c) : 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phényl) -imidazolidin-lylméthyl]-pyridin-2-yl} -3-ethyl-urée. A une solution de 0.69g de 5,5-diméthyl-l-(2-chloro-pyridin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhanesulfonylphényl)-imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade b) ci-dessus dans 20mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,166g de méthyl urée, 1.85g de carbonate de césium, 0,104g de xantphos et 0.33g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2,5 heures puis concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 0,llg de 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phényl) -imidazolidin-lylméthyl]-pyridin-2-yl} -3-ethyl-urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,44 (s, 6H) ; 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,97 (dd, j = 2,0 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,30 (s large, 1H) ; 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,17 (q large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 9,18 (s, 1H) . Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=500 ; MH+ pic de base Stade b : 5,5-diméthyl-l-(2-chloro-pyridin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhanesulfonyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione35 FF ;O F 'O CI A une solution de 5 g de 3-( 4-trifluorométhanesulfonylphényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade a) ci-dessous dans 180mL de tetrahydrofuranne sont ajoutés successivement sous argon, 0,88g d'hydrure de sodium à 60% et 3,61g de 2-chloro-4-chlorométhylpyridine. La solution est chauffée au reflux pendant 24h. Le mélange réactionnel refroidi est versé sur de l'eau distillée puis extrait à l'acétate d éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 2,29g de 5,5-diméthyl-l-(2-chloro-pyridin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhanesulfonyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,44 (s, 6H) ; 4,68 (s, 2H) ; 7,49 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,42 (s large, 1H) ; 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,31 (d, J 9,0 Hz, 2H) ; 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H) . Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=462 ; MH+ pic de base Stade a) : 3-( 4-trifluoromethanesulfonyl-phényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione FF X = F 0 A une solution de 9,56mL de diphosgène dans le toluène sont ajoutés successivement sous argon et à -20 C, 2,4g de noir animal (noir 3S) puis 16,2g de 4-trifluorosulfonylaniline dans 150mL de toluène suivi par 200mL de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. 13,26g d'ester méthylique de 2,2-méthyle glycine dans 150mL de toluène sont ensuite ajoutés suivis par 50,55 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15h, refroidi à température ambiante puis filtré. La phase organique est lavée successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther diéthylique et le solide formé filtré et séché pour donner 14,5g de 3-(4-trifluorométhanesulfonyl-phényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4- dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,44 (s, 6H) ; 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,81 (s large, 1H) . Masse : Electrospray sur un Platform II de Micromass ES : m/z=337 ; MH+ pic de base Exemple 5; 1-[2-(2,5-Difluoro-phénylamino)-pyridin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhylsulfanylphenyl)-imi. dazolidine-2,4-dione O A une solution de 42,9 mg de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et de 19,2 mg de 2,5-difluoroaniline dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique). Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 26,4 mg de 1-[2-(2,5-Difluoro-phénylamino)-pyridin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhylsulfanylphenyl) -imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS (M++H+): 523,27; RT: 1,95 min Exemple 6: 3,5-Dichloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide Cl A une solution de 42,9 mg de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 28,2 mg de 3,5-dichlorobenzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique). Après évaporation sous pression résuite des solvants on obtient 22,6 mg de 3,5-Dichloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS (M++H+): 583,30; RT: 2,40 min Exemple 7: 2-Chloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-25 pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthyl-benzamide 56 /, O A une solution de 42,9 mg de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 27,9 mg de 2-Chloro-6-fluoro-3-méthylbenzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique). Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 18,2 mg de 2-Chloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS (M++H+): 581,31; RT: 2,28 min Exemple 8: acide trifluoroacétique de la 3-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylméthyl]-pyridin-2-ylamino}-N,N-diméthyl- benzamide; F F O A une solution de 42,9 mg de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 24,4 mg de 3-Amino-N,N-diméthylbenzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C:L8 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique). Après évaporaton sous pression résuite des solvent:s on obtient 33,2 mg de 3-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylméthyl]-pyridin-2-ylamino}-N,N-diméthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS (M++H+): 558,23; RT: 1,46 min Exemple 9 : (R)-1-[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino)-pyrimidin-4-ylméthyl]-5, 5-diméthyl-3-(4-trifluorométhanesulfonyl-phenyl) -imidazolidine-2,4-dione25 Stade d) : (R) -1[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino) -pyrimidin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhanesulfonyl-phenyl) -imidazolidine-2,4-dione Une solution de 100 mg de 1-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhanesulfonylphényl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) ci-dessous et de 44.5 mg de (R) 2-amino-l-propanol dans 2 ml de dioxane est versée dans un tube et scéllée avec un septum en téflon. Le tube est mis dans un four microonde(Emrys Optimizer, Personal Chemistry) et la solution est agitée à 120 C pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le solvent est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique). Après lyophilisation de la solution un solide blanc est obtenu qui est traité avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner 49,7mg de (R)-1-[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino)-pyrimidin-4-ylméthyl]-5, 5-diméthyl-3-(4- trifluorométhanesulfonylphenyl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS) : d = 8.32 (d, 2H); 8.22 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.65 (t, 1H); 4.46 (s, 2H); 3.93 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 1.48 (s, 6H); 1.09 (s, 3H) ES : m/z=502 ; MH+ Stade c : L-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhanesulfonyl- phényl)-imidazolidine-2,4-dione ~ Il ~O N S=0 A une solution de 4.90 g de 5,5-diméthyl-l-(2-méthylsulfa:nyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-3-(4 trifluorométhylsulfanyl- phényl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 80 ml de dichloroéthane sont ajoutés 16,37 g d'acide 3-chloroperbenzoique (à 70%). Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante et 2,73 g d'acide 3-chloro-perbenzoique (à 70%) sont rajoutés et le mélange réactionnel chauffé& à 40 C pendant 2 heures. La solution est ensuite lavée deux fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvent est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 4, 30 g de 1-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4.-ylméthyl)-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhanesulfonyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : 1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): d = 9. 06 (d, 1H); 8.32 (d, 2H); 8.03 (m, 3H); 4.89 (s, 2H); 3.43 (s, 3H); 1.51 (s, 6H) ES : m/z=508 ; MH+ Stade b): 5,5-diméthyl-l-(2-méthylsulfanyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhylsulfanyl- phényl)- imidazolidine-2,4-dione A une solution de 1,00 g de 5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 1 dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 0,087 g d'hydrure de sodium à 0 C. Après agitation pendant 10 minutes, 2.88 g d'une solution à 40% de 4-bromométhyl-2-méthylsulfanylpyrimidine dans l'héxane sont ajoutés et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Le solvent est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par HPLC préparative (colonne C18 phase inverse, en éluant avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0,1% d'acide trifluoroacetique). Après lyophilisation des fractions, on obtient 1,12 g de 5,5-diméthyl-l-(2-méthylsulfanyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = 8. 59 (d, 1H); 7.86 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.32 (d, 1H); 4.65 (s, 2H); 2.55-2. 45 (s, 3H); 1.45 (s, 6H) ES : m/z=443 ; MH+ Les exemples 10 à 17 dont les noms et structures sont décrits ci-après, sont préparés comme indiqué ci-dessus dans les Schémas généraux. Structure Nom F ~F F o~N~o 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(471-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-1-ylmethyl] -pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urea N N H ex 10 FF ;1-5,5-Dimethyl-1-[2-(pyridin-3-ylamino)- N pyri m id i n-4-ylmethyl]-3-(4-HN trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine- 1 / 2,4-dione ex 11 F Os ~F O O 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4- N trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidin- N 1-ylmethyl]-pyrimidin-2-yi}-1,1-dimethyl-urea H p_ ex 12 F 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)- p ~F pyridin-4-ylmethyl]-3-(4- pâ F trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine- 7~- 2,4-dione N rN ex13 o N~o ! 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione N' N` ex14 o ro 5,5-DimethYI-1-[2-(pYrimidin-5-Ylamino)pyrimidin-4-ylmethyl]-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidaz olidine-2,4-dione N ex15 F 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)- Oa ~F pyrimidin-4-ylmethyl]-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine2,4-dione N N H N ex16 /~[ 1-[2-(5-Fluoro-pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3-(4- F N trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine- \N l N \ 2,4-dione H ex 17 La présente invention comprend notamment les produits de formule (I) appartenant à la formule (la) suivante : dans laquelle n et NR4R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Les produits de fomule (Ia) peuvent notamment être préparés comme indiqué sur le schéma général 3 en deux 10 stades (composés Z et AA). Les produits de formule (Ia) telle que définie ci-dessus dans lesquels le radical NR4R5 a les valeurs indiquées cidessus numérotées en ex 18 à ex 40 correspondent respectivement aux exemples 18 à 40-3- qui 15 appartiennent à la présente invention : la préparation du produit de l'exemple 18 est décrite ci-après et les produits des exemples 19 à 43 sont préparés comme indiqué pour le produit de l'exemple 18 en remplaçant au stade B) la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par l'intermédiaire 20 correspondant approprié de formule HNR4R5. Des exemples de produits ayant différents radicaux NR4R5 selon la présente invention sont indiqués ci-après : F F SOn N,R4 R5 H2N ND H2N ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 Exemple 18 : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-5 pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-urée Stade b) : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-urée A une solution de 0.15 g de {4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl}-carbamate d'éthyle obtenu au stade a) ci-dessous dans 2 mL de N-méthyl pyrrilidinone 15 sont ajoutés 0.316 mL de 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine. La solution est chauffée à 130 C au micro-onde pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées 20 sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographies sur colonne de silice (en éluant avec un gradient de dichlorométhane et un mélange de méthanol et 10 d'ammoniaque 85/15 en volume) pour donner 0.072 g de 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanylphényl)-imi. dazolidin-l-ylméthyl]-pyridin-2-yl}-3-(3pyrrolidin-l-yl-propyl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Masse :ES m/z=565 MH+ pic de base RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,42 (s, 6H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,67 (m, 4H) ; 2,41 (m, 6H) ; 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7, 32 (s large, 1H) ; 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8, 11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,27 (m, 1H) ; 9,11 (s, 1H) . Masse : ES m/z=565 MH+ pic de base Stade a) : 4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -carbamate d'éthyle H A une solution de 4.3 g de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 1 dans 105 mL de dioxane sont ajouté successivement sous argon, 1.36 g de carbamate d'éthyle, 12.38 g carbonate de césium, 0.22 g d'acétate de palladium et 0.58 g de 9,9-diméthyl-4,5bis(diphénylphosphino)xanthene. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 3.56 de {4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-carbamate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Masse :IE m/z=482M+. pic de base m/z=467(M - CH3)+ m/z=410(M - CO2C2H5)+. RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,42 (s, 6H) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,62 (s, 2H) ; 7,09 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,86 (m, 3H) ; 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 10,1 (s large, 1H) . Masse : IE m/z=482 M+. pic de base m/z=467 (M - CH3)+ m/z=410 (M - CO2C2H5)+. Exemple 19 : 1-Cyclopentyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl} -urée Exemple 20 : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,42 (s, 6H) ; 1,69 (m, 4H) ; 2,47 (m, 4H) ; 2,52 (t partiellement masqué, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,27 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,36 (s large, 1H) ; 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,25 (m large, 1H) ; 9,17 (s, 1H) . Masse : ES m/z=551 MH+ m/z=411 (MH -C7H12N2O) + m/z=141 C7H13N2O+ pic de base Exemple 21 :1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,42 (s, 6H) ; 1,47 (m, 4H) ; 1,65 (m, 4H) ; 2,38 (m, 6H) ; 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,95 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,32 (s large, 1H) ; 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,26 (m large, 1H) ; 9,12 (s, 1H) . Masse: ES m/z=579 MH+ m/z=290 (M + 2H)2+ / 2 pic de base 25 H2Nù4 H2N--{ , H H2N ex 22 ex 23 ex 24 ex 25 Exemple 22 : 1-Cyclopropyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl] pyridin-2-yl}-urée Exemple 23 : 1-Cyclobutyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl} -urée Exemple 24 : 1-Cyclopentyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-35 3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl} -1-methyl-urée Exemple 25 : 1-Cyclohexyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-lylmethyl]-pyridin-2-yl} -urée H H H N H N HNu v (o) N 1 ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30 Exemple 26 : Aziridine-l-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide Exemple 27 : Azetidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide Exemple 28 : Pyrrolidine-l-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide Exemple 29 : Morpholine-4-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide Exemple 30 : 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-20 phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide N~ / I I JO H2N~~Nv H2N/ N/ H N z ex 31 ex 32 ex 33 25 Exemple 31 : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-urée Exemple 32 : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yi}-3[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-urée Exemple 33 : 1-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-y].}-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée 35 HN H i'" HN H2N ' ' ex 34 ex 35 ex 36 ex 37 Exemple 34 : 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylmethyl]-5 pyridin-2-yl}-1-ethyl-l-methyl-urée Exemple 35 : 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-1-methyl-l-propyl-urée Exemple 36 : 1-Butyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-10 trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -1-methyl-urée Exemple 37 : 1-Butyl-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-urée 15 H2N H2N L H2N ex 38 ex 39 ex 40 Exemple 38 : 1-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-urée Exemple 39 : 1-(3-Dimethylamino-propyl)-3-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -urée Exemple 40 : 1-(4-Dimethylamino-butyl)-3-{4-[5,5dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-urée Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants font partie de la présente invention : on peut noter que 30 font également partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques préparées avec les autres produits de formule (I), leurs sels ou leur prodrugs selon la présente invention. EXEMPLE 41 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). EXEMPLE 42 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 9 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) REVENDICATIONS 1) Produits de formule (1): 5 0 S(0)n-CF3 10 15 dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, 20 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi 25 l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote 30 par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués; 35 R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que :soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1: 0 S(0)n-CF3 (I)35dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2, Ra et Rb représentent CH3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle,et phénoxy éventuellement substitués ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils 35 sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O,éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci-dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: 25 n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de 30 carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome 35 d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NH(alk) etN(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 15 substitués par un radical NR1R2, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle; un radical phényle éventuellement substitué; un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle 20 éventuellement substitué par un atome de fluor; ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les 25 atomes de chlore et de fluor, le radical méthyle et le radical CO-N(CH3)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 30 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle 35 n,Ra, Rb et R ont les significations indiqu&ées à l'une quelconque des revendications précédentes,dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40: H2N l 1 H2N ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 H2Nù4 H2Nù( H2N H2N ex 24 ex 25 H H H N N N H H NJ C J C~ `--' 0 N ex 30 Io H2N ex 23 ex 22 ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 HN 1 ex 32 ex 33 HN H2N 1 ex 31 HN'' 1 ex 34 ex 35 ex 36 ex 37 1 H2N/N\ H2N N/ 11 H2N N ex 38 ex 39 ex 40 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avecles acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule (la): 10 dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et notamment à. la revendication 6, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et 15 diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia). 8) Produits de formule (I) telle que définie à la 20 revendication 1 (l'une quelconque des revendications précédentes) dont les noms suivent: -le 1-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidi.ne-2,4-dione 25 - le Piperidine-1-carboxylic acid {4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidinl-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide- le 3,4-Dichloro-N-{4-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide - le 1-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-5 trifluoromethanesulfonyl-phényl)-imidazolidin-lylméthyl]-pyridin-2-yl} -3-ethyl-urée - le 1-[2-(2,5-Difluoro-phénylamino)-pyridin-4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione 10 - le 3,5-Dichloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl)-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl} -benzamide - le 2-Chloro-N-{4-[5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-1-ylmethyl]-15 pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthyl-benzamide -l'acide trifluoroacetique de la 3-{4-[5,5-Diméthyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluorométhylsulfanyl-phenyl) -imidazolidinl-ylméthyl]-pyridin-2-ylamino}-N,N-diméthyl-benzamide; - le (R)-1-[2-(2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamino)-pyrimidin4-ylméthyl]-5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhanesulfonylphenyl) -imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1, 1-dimethyl-urée 25 - le 5,5-Dimethyl-1-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) -imidazolidin-1-30 ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urée - le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4-35 ylmethyl]-3-(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-Dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-3(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione le 1-[2-(5-Fluoro-pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-5,5-dimethyl-3(4-trifluoromethylsulfanyl-10 phenyl)-imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases 15 minérales et organiques desdits produits de formule (I). 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 8, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, 20 énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) 25 telle que définie à la revendication 7, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 30 les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi-nis aux revendications 9 et 10. 35 12) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, desprincipes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. 13) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers. 14) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase. 15) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. 16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R. 17) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. 18) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentesou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. 19) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides. 20) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques. 21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus urogénital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes. 22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons. 23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers. 24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association. 25) Utilisation de produits de formule (I) telle que 35 définie à =L'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desditsproduits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. 26) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. 27) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de IGF1R, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. 25 30 35