Brevet FR2887882A1 — publié le 20070105

DERIVES DE PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des composés dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidine sont décrits dans les demandes de brevets WO 01/55 147 et WO 03/000 011 et dans les brevets EPB-790 997 et US 5 733 913. Ces composés sont potentiellement utiles pour traiter les troubles de la prolifération cellulaire. Ainsi, et selon un premier aspect, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : Are (1) HNNNNH-C-NH-RI Arl O dans laquelle: - R1 est sélectionné dans un groupe constitué par (C1-C6) alkyle, (C1-C6)alkyle-(C3- C7)cycloalkyle, CH2COR3, phényle, ou phényle substitué par hydroxy et/ou halogène et/ou (C1-C6)alkyle. - R3 représente un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, amino, (C1-C4) alkylamino, di(C1-C4)alkylamino; - Art représente un radical choisi parmi: a) R2 NON d) dans lequel X représente O ou S, et R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, (CH2)nNR4R5, - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un substituant choisi parmi H, (C1-C4)alkyle, (C1-C6)alkyle-(C3-C7) cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, C(=NH)NH2, SO2(C1-C6)alkyle, R5 peut également représenter un groupe CO- (C1-C4)alkyle, CO-(C3-C7)cycloalkyle, CO-aryle, SO2-aryle, tertbutoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; - ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C4)alkyl-OH, COO(C1-C6) alkyle; - Ar2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué de 1 à 5 fois par des substituants semblables ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyl e, trifluorométhyle ou (C 1-C4) alcoxy; n représente 1, 2 ou 3. Selon une variante préférée, les composés de formule (I) ont un substituant Ar1 représentant un radical choisi parmi: R2 dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, CH2NR4R5, dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés parmi H et (C1-C6)alkyle. Les produits selon l'invention ont avantageusement un substituant Ar2 représentant un radical: R6 R7 dans lequel chaque R6, R7 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, OCH3, Cl, Br. Les produits selon l'invention ont avantageusement un substituant Ar2 choisi parmi phényl, 2-méthoxyphényl, 2,6-dichlorophényl, 3,5diméthoxyphényl, 3,4-diméthoxyphényl, 2,6-dibromophényl, 2-bromo-6chlorophényl, 2,4-dichlorophényl, et 3,5-dichlorophényl. Selon une variante préférée, les composés de formule (I) ont un substituant Ar1 représentant un radical choisi parmi H O\ \ H Un composé conforme à l'invention peut (i) être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; (ii) être éventuellement salifié, et (iii) être éventuellement hydraté ou solvaté. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Lorsque des composés de formule (I) comportent des fonctions acides libres, par exemple carboxylique, sulfonique, phosphonique, ces fonctions acides peuvent être salifiées à l'aide de bases pour former des sels d'addition. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Les sels d'addition à des acides ou à des bases sont avantageusement préparés avec, respectivement, des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou de bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par: un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - un groupe alkyle: un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-35 pentyle, n-hexyle, n-heptyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1, 1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-Un composé plus particulièrement préféré selon l'invention est: 5 ci diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthylpropyle, 1méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1,1diméthylbutyle, 1,2-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2,2diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1,1,2triméthylpropyle, 1,2,2-triméthylpropyle, 1-éthyl,1- méthylpropyle, 1éthyl,2-méthylpropyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1- méthylhexyle, 2méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méthylhexyle, 5-méthylhexyle, 1,1diméthylpentyle, 1,2-diméthylpentyle, 1,3-diméthylpentyle, 1,4diméthylpentyle, 2,2-diméthylpentyle, 2,3-diméthylpentyle, 2,4diméthylpentyle, triméthylbutyle, 1,1,2,2-tétraméthylpropyle, 1éthylpentyle, 2-éthylpentyle, 3-éthylpentyle, 1-éthyl,1-méthylbutyle, 1 éthyl,2-méthylbutyle, 1 -éthyl,3- méthylbutyle, 2- éthyl, 1 -méthylbutyle, 2-éthyl,2-méthylbutyle, 2-éthyl,3- méthylbutyle, 1 -propylbutyle, 1 -( 1 -méthyléthyl)butyle, 1 -( 1 -méthyléthyl),2-méthylpropyle. un groupe cycloalkyle: cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, cyclooctyle, bicyclo[2. 2.2]octyle, bicyclo[3.2.1]octyle, adamantyle. 30 3,3-diméthylpentyle, 3,4-diméthylpentyle, 4,4-diméthylpentyle, 1,1,2triméthylbutyle, 1,1,3-triméthylbutyle, 1,2,2-triméthylbutyle, 1,2,3triméthylbutyle, 1,3,3-triméthylbutyle, 2,2,3-triméthylbutyle, 2,3,3- Les composés de formule (I) sont préparés par réaction entre un composé de formule (IIb) et une amine de formule Ar'1NH2 (III). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon 5 un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir: (i) un composé de formule: N \ Are () Rlo N N RII dans laquelle Rlo est un groupe partant tel que: (a) halogène, en particulier Cl ou Br, ou (b) alkyl-S(0) m- avec m = 0, 1, ou 2; Rl l est NHC(=R12)-NH-RI, avec Ru = O ou S; et (ii) une amine de formule Ar'1NH2 (III) dans laquelle Ar'1 représente Art tel que défini pour (I) ou un précurseur de Art; le cas échéant on transforme le groupe Ar'1 15 du composé ainsi obtenu en un groupe Art. Lorsque Rio est halogène ou alkyl-S(0)m- avec m = 2, La réaction est effectuée dans un solvant, de préférence polaire: (i) par exemple le térahydrofurane, le diméthylsulfoxide ou l'éthanol, éventuellement en présence d'une trace d'acide tel que l'acide chlorhydrique; ou (ii) dans le diméthylsulfoxide en présence d'une base forte telle que tBuOK; à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque R10 est alkyl-S(0)m- avec m = 0 ou 1, on peut effectuer la réaction avec Ar'1NH2 (III) à l'état fondu, de préférence à une température voisine de 200 C, sans 25 catalyseur. Le cas échéant, les fonctions amines présentes dans le groupe Ar'1 du composé (III) sont préalablement salifiées ou protégées. Les composés de formule (II) sont préparés en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet européen 790 997 et le brevet US 5 733 913, comme décrit dans le Schéma 1 ci-après: SCHEMA 1 N-140H i/7 LiAlH4 NCH2OH MeS/N/\NH2 N" COOEt COOEt MeS' N Cl al MeS N NH2 bl N Are dl MeS NNNH MeS 0 (II) mCPBA: acide méta-chloroperbenzoïque. Les amines de formule (III) Ar'1NH2 sont connues ou préparées par des méthodes connues à partir des dérivés nitrés Ar'1NO2 (IV) correspondants, par réduction soit (i) en milieu acide en présence d'un métal tel que le fer ou le zinc en poudre, soit (ii) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Pd/C. Ar' représente Ar ou un précurseur de Ar. Les composés de formule (IV) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Les composés selon l'invention sont obtenus sous forme racémique; on peut ensuite préparer les isomères optiquement purs en utilisant des méthodes de dédoublement connues de l'homme de l'art, telle que la cristallisation par formation de sels avec des agents chiraux. On peut également préparer des composés selon l'invention sous forme optiquement pure en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou stéréospécifique, l'utilisation de techniques chromatographiques utilisant une phase chirale. Par ailleurs, les produits de l'invention peuvent être séparés via la formation de diastéréoisomères, leur séparation, puis la décomposition du diastéréoisomère pharmacologiquement utile en son produit actif énantiomériquement pur. Des techniques enzymatiques peuvent aussi être employées. Des techniques séparatives supplémentaires connues peuvent être utilisées. Elles incluent celles divulguées dans: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). MnO2 N/CHO Are-CH2CN/K2CO3 ou NaH çl MeSNNH2 N MeS 'NNNH- I -NHR1 fl R1NCO el Are H202 ou mCPBA N\N\NHCONHR1 Les composés selon l'invenion peuvent également être préparés sous forme enrichie en un stéréoisomère dès la préparation des intermédiaires de synthèse. Ainsi, le dédoublement des énantiomères des amines de formule (III) ou des précurseurs nitrés (IV) peut être réalisé par une des méthodes précitées. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains intermédiaires et de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes: F: point de fusion Boc: tert-butoxycarbonyle BOP: benzotriazol-1yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate. THF: tétrahydrofurane TA: température ambiante DCM: dichlorométhane MeOH: méthanol. DCCI: dicyclohexylcarbodiimide DIPEA:diisopropyléthylamine KHSO4 / K2SO4: solution à 5 % de KHSO4 / K2SO4. Les spectres de résonance magnétique nucléaires (RMN) du proton sont enregistrés à 200 ou 250 MHz dans le DMSO-d6, sauf indication contraire. Le signal DMSO-d6 est à 2,5 ppm et sert de référence. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet de doublet, qd: quadruplet, qt: quintuplet. Préparation d'un composé de formule (II). Préparation 1 N-(t-Butyl)-N'-[6-(2,6-dichlorophényl)-2-(méthylsulfonyl) pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl]urée. \S^N Cl N NH 0 N H 1.1 4-Amino-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle. A une suspension de 50,7 g de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidin-5carboxylate d'éthyle dans 400 mL d'EtOH on ajoute en 20 minutes, et en maintenant la température vers 20 C, 140 mL d'une solution NH4OH à 20%. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide presque à sec, puis le résidu est repris dans 350 mL d'eau, agité 20 minutes, filtré, lavé avec 3x60 mL d'eau puis est séché sous vide en présence de P2O5. On obtient un solide blanc, F = 134- 135 C, m = 39,9 g. 1.2 [4-Amino-2-(méthylthio)pyrimidin-5-yl]méthanol. A 39,68 g d'ester obtenu à l'étape précédente dissous dans 1 litre de THF on ajoute en 45 minutes 210 mL d'une solution 1M en LiAlH4 dans le THF, en maintenant la température inférieure à 30 C. On agite encore 1 heure puis abaisse la température à 5 C et ajoute successivement goutte à goutte 9 mL d'eau, 6,5 mL de soude 5N puis 32 mL d'eau. Après 10 minutes d'agitation, le solide est filtré puis rincé au THF. Le filtrat est concentré sous vide à sec puis le résidu est redissous dans 600 mL de toluène à ébullition, on filtre rapidement à chaud pour éliminer un peu d'insoluble et laisse refroidir une nuit le filtrat. Les cristaux blancs obtenus sont filtrés, lavés avec un peu de toluène puis d'éther et séchés, F = 124-127 C, m = 23,9 gÉ 1.3 4-Amino-2-(méthylthio)pyrimidine-5- carbaldéhyde. A une suspension de 23,8 g de l'alcool obtenu à l'étape précédente dans 1600 mL de chloroforme, on ajoute en 2 minutes 79,5 g de MnO2 actif et agite 1 nuit à température ambiante; le solide est filtré, lavé par 3x75 mL CHC13 et le filtrat concentré sous vide à sec; le résidu solide blanc est repris dans l'éther, filtré, séché, F = 184-186 C, m = 21,05 g. 1.4 6-(2,6-Dichlorophényl)-2-(méthylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amine. A 21 g de l'aldéhyde obtenu à l'étape précédente, dissous dans 240 mL de DMF et refroidis à 5 C on ajoute en 5 minutes 5,47 g de NaH 60% puis en 20 minutes, par petites fractions, 29,05 g de 2,6dichlorophénylacétonitrile. L'agitation est poursuivie 30 minutes à 5 C puis une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi à 5 C et on ajoute 65 mL d'une solution saturée en NH4C1 puis 500 mL d'un mélange eau/glace; il se forme un précipité rouge qui est filtré, lavé 2 fois à l'eau, essoré au maximum, lavé à l'éther, par 100 mL de chloroforme, puis à l'éther à nouveau; après séchage on obtient un solide beige, F = 250-253 C, m = 29,92 g. Les phases éther et chloroforme de lavage sont concentrées à sec, on reprend dans un peu de chloroforme auquel on ajoute de l'éther: on obtient un deuxième jet de 3,15 g, m totale= 33,07 g. 1.5 N-(t-Butyl)-N'-[6-(2,6-dichlorophényl)-2-(méthylthio)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl]urée. A 29,9 g de l'amine obtenue ci-dessus en solution dans 300 mL de DMF, on ajoute en 10 minutes et en maintenant la température inférieure à 25 C, 4, 6 g de NaH à 60% ; on agite encore 20 minutes puis ajoute en 20 minutes 12,2 mL d'isocyanate de tertiobutyle puis agite une nuit. Le milieu réactionnel est versé lentement sur 800 mL d'un mélange eau/glace +100 mL d'HC16N; le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, essoré puis agité 1 heure dans 300 mL d'éther, puis filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient un solide beige, F = 195-196 C (dec.), m = 26,5 g. 1.6 N-(t-Butyl)-N'-[6-(2,6-dichlorophényl)-2-(méthylsulfonyl)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl]urée. A 21,95 g d'urée obtenue ci dessus en solution dans 300 mL de chloroforme, on ajoute en 25 minutes, et en maintenant la température inférieure à 25 C, 27 g d'acide métachloroperbenzoïque. Il se forme un précipité. Après 2 heures le milieu réactionnel est dilué par 1 litre de dichlorométhane et on ajoute du Na2SO4, puis 14 g de Ca(OH)2. Après 30 minutes d'agitation le solide est filtré, lavé par du dichlorométhane puis le filtrat concentré à sec. Le résidu est trituré dans 80 mL d'éther à chaud; on laisse refroidir, puis le solide blanc est filtré, lavé avec de l'éther et séché, F = 138-140 C, m= 20,5 g. De la même manière que pour le composé décrit à la préparation 1, on peut préparer les composés de formule générale (II) suivants: TABLEAU 1 Prép. Ar2 R1 RMN 1 2,6-dichlorophényl tert- 1,40: s: 9H; 3,50: s: 3H; 7, 50-7,70: m: 3H; butyl 8,55: s: 1H; 9,10: s: 1H; 9,60: s: 1H; 9,95: s: 1 H. 2 2,6-dichlorophényl phényl 3,50 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: t: 1H; 7,40 ppm: t: 2H; 7,55-7,75 ppm: m: 5H; 8,60 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H;9,80ppm:s: 1H; 11,90 ppm: s: 1H. 3 3,5-diméthoxyphényl tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 3,80 butyl ppm: s: 6H; 6,65-6,80 ppm: mt: 3H; 7,75 ppm: s: 1H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s :1H;9,80ppm:s:1H. 30 35 4 2,6-dichlorophényl éthyl 1,20 ppm: t: 3H; 3,40 ppm: qd: 2H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,50 ppm - 7,75 ppm: m: 3H; 8,55 ppm:s: 1H; 9,40 ppm:s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,70 ppm: s: 1H. 3,4-diméthoxyphényl tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,45 ppm: s: 3H; 3,80 butyl ppm: s: 3H; 3,90 ppm: s: 3H; 7,10 - 7,20 ppm: m: 3H; 7,75 ppm: s: 1H; 8. 45ppm: s 1H;9.55ppm: s: 1H;9.80ppm: s: 1H. 6 Phényl tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,60 butyl ppm: se: 6H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,40 ppm: s 1H; 9,80 ppm: s: 1H. 7 2-méthoxyphényl tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,.50 ppm: s: 3H; 3,80 butyl ppm: s: 3H; 7,10 - 7,40 ppm: mt: 4H; 7,60 ppm:t: 1H; 8,40 ppm: s: 1H; 9, 60 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H. 8 2,6-dibromophényl tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,40 butyl ppm: t: 1H; 7,85 ppm: d: 2H; 8,50 ppm: s 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 10,00 ppm: s: 1H. 9 2-bromo-6- tert- 1,40 ppm: s: 9H; 3,45 ppm: s: 3H; 7,50 chlorophényl butyl ppm: t: 1H; 7,65 ppm: d: 1H; 7,80 ppm: d: 1H; 8,50 ppm: s: 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 9,50 ppm: s: 1H; 9,90 ppm: s : 1H. 2,6-dibromophényl éthyl 1,15 ppm: t: 3H; 3,30 ppm: qd: 2H (masqué par DOH) ; 3,50 ppm: s:3H; 7,40 ppm: t: 1H; 7,85 ppm: d:2H; 8,50ppm: s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H; 9,60ppm: s: 1H;9,70ppm: s: 1H. 11 2-bromo-6- Phényl (DMSO + TFA) 3,55 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: chlorophényl t: 1H; 7,30 - 7,90 ppm: m: 7H; 8,60 ppm: s 1H; 9,65 ppm: s: 1H. 12 2,6-dibromophényl Phényl 3,55 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: t: 1H; 7,35 ppm:gd:3H;7,60ppm:d:2H;7,85ppm: d: 2H; 8,60 ppm: s: 1H; 9,70 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H; 12,00 ppm: s: 1H. 2887882 11 13 2,4-dichlorophényl tert- 1,35 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,45 - butyl 7,60 ppm: mt: 2H; 7,80 ppm: s: 1H; 8,40 ppm: s: 1H; 8,80 ppm: s: 1H;9,55ppm:s : 1H; 9,80 ppm: s: 1H. Préparation des composés de formule (III). Les numéros de préparations utilisés renvoient aux numéros des composés du tableau 2 ci-après. Préparations 14 et 15 Produit commercial. Préparation 16 Préparé selon J. Hetero. Chem. 1986, 23, 1645-1649 et isolé sous forme de chlorhydrate. Préparation 17 Préparé selon J. Chem. Soc. 1928, 121. Préparation 18 18.1 02N 02N COOEt NaBH4 CH2OH O r/ 0 A 1,12 g de 5-nitrobenzo[b]furane-2-carboxylate d'éthyle dans 50 mL de THF, on additionne 2, 27 g de NaBH4 par petites portions sur une durée de 8 heures, puis on agite pendant 40 heures. 5 mL de méthanol puis 5mL d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est extrait par AcOEt, la phase organique est lavée par de l'eau, par une solution de KHSO4/K2SO4 5%, par de l'eau, puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage et concentration sous pression réduite, on recueille 0,74 g du produit attendu sous forme solide. 18.2 02N 02N CH2OH CH3SO2CI CH2OSO2CH3 o - o 730 mg du produit obtenu à l'étape 18. 1 sont dissous dans 9 mL de DCM et maintenus à 5 C. 1 mL de triéthylamine est ajouté à 5 C, puis en 15 minutes, 536 mg de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés. La température est maintenue à 5 C pendant 15 minutes, puis le milieu réactionnel est laissé remonter à températue ambiante pendant 55 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par du DCM et de l'eau. La phase organique est décantée, lavée par de l'eau, par une solution saturée en NaCl, séchée et évaporée sous pression réduite. On obtient 0,98 g d'huile, comprenant un mélange de mésylate (produit attendu) et de chlorure (produit de substitution du CH2OH en position 2 du benzo[b]furane par un CH2C1). 18.3 02N O Et2NH CH2OSO2CH3 0,97 g du produit obtenu à l'étape 18.2 dans 10 mL de DMF, sont traités par 1,05 g de diéthylamine pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est extrait par AcOEt, la phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée en NaCl, séchée, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 0,93 g d'huile. 18.4 O2N Zn/AcOH H Et A 1,16 g de produit obtenu à l'étape 18.3 dans 40 mL de THF, on ajoute 4,48 g de Zn en poudre, puis, à -5 C, 5 mL d'acide acétique, sur une période de 25 minutes. Après 1h15 de réaction, le solide résiduel est éliminé du milieu réactionnel par filtration, le solide est lavé par un peu de THF, les phases organiques sont rassemblées, diluées par AcOEt et de l'eau, puis amenées à pH = 9 par NaOH ION. Après décantation, la phase organique est isolée et lavée par une solution de Na2CO3 à 15%, par de l'eau, par une solution saturée en NaCl, séchée et évaporée. On obtient 900 mg d'huile. Préparation 19 19.1 /N Et Et 25 NaN3 02N CH2Cl CH2N3 A 1,64 g de 2chlorométhyl-5-nitro-benzoxazole (préparé selon Synth. Communications 1989, 19, 2921-2924) dans 25 mL de DMF, on ajoute 1,26 g d'azoture de sodium et on agite une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 150 mL d'AcOEt et lavé deux fois par de l'eau glacée, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. On recueille 1,42 g d'huile noire. 19.2 02N/-iN ON (Ph)3P, H2O CH2N3 A 1,40 g du produit obtenu à l'étape 19.1 dans 30 mL d'AcOEt, on ajoute 2,84 g de triphénylphosphine en 10 minutes, puis, après 10 minutes, 1,16 mL d'eau sont ajoutés en 2 minutes. Après 24 heures sous agitation à 60 C, puis refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par AcOEt, la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans Et2O et est extrait deux fois par HC1 1N. Les phases acides sont rassemblées, mises au contact d'AcOEt et amenées à pH = 10 par NaOH ION. Après décantation, la phase organique est lavée par de l'eau, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite pour fournir 468 mg du produit attendu sous forme d'huile. 19.3 O2N - N CH2NH2 BOC2O CH2NHBOC 02N Le produit obtenu à l'étape 19.2 est dissous dans 10 mL de DCM, puis on ajoute 0,4 équivalent de triéthylamine puis 1,1 équivalent de BOC2O. Après 5H, le milieu réactionnel est dilué par CH2C12 puis est lavé par, successivement, une solution à 5% KHSO4/K2SO4, de l'eau, une solution saturée en NaCl. Le brut est séché et évaporé sous pression réduite pour l'obtention de 388 mg du produit attendu. 19.4 02N CH2NHBOC H2N CH2NHBOC Zn/AcOH Le produit obtenu à l'étape 19.3 est réduit quantitativement par Zn/AcOH pour l'obtention d'une huile, selon la méthode décrite à la préparation 18.4 Préparation 20 20.1 Préparé selon J. Hetero. Chem. 1973, 10, 755. 20.2 Réduction du produit obtenu à l'étape 20.1 par Sn/HBr dans l'eau selon Chem.Abstr. 1950, 4474. Préparation 21 Préparé selon J. Hetero. Chem. 1970, 7, 1019-1027. Les composés de formule (III) sont caractérisés dans le tableau 2 suivant: TABLEAU 2 Préparations des composés de formule (III). Prép. Ar]. X = NO2 (IV), HC1 X = NH2 (III) RMN RMN 14 'N Produit commercial NSN _ Produit commercial X 16 SO2 _ Préparé selon J. Hetero. X NH Chem. 1986, 23, 1645- 1649 et isolé sous forme de chlorhydrate 17 N Préparé selon J. Chem. Soc. 1928, 121 18 x O 18.3 18.4 1,00 ppm: t: 6H; 2,50 1,00 ppm: t: 6H; 2,55 ppm: qd: 4H; 3,65 ppm: s: 2H; 4,90 ppm: se: 2H; 6,45 ppm: s: 1H; 6,50 ppm: dd: 1H; 6,65 ppm: d: 1H;7,15ppm: d:1H. Et Et ppm: qd: 4H; 3,75 ppm: s: 2H; 7,00 ppm: s: 1H; 7,75 ppm: d: 1H; 8, 15 ppm: d: 1H; 8,50 ppm: d: 1 H. 19 19.3 19.4 X O 1,40 ppm: s: 9H; 4,45 1,35 ppm: s: 9H; 4,25 NHBOC ppm: d: 2H; 7,65 ppm: ppm: d: 2H; 4,95: se: t: 1H; 7,95 ppm: d: 1H; 2H; 6,55 ppm: dd: 1H; 8,30 ppm: dd: 1H; 8,60 6,75 ppm: d: 1H; 7,25 ppm: d: 1H. ppm: d: 1H; 7,45 ppm: t : 1H. N 20.1 20.2 X N Préparé selon J. Hetero. Préparé selon Chem.Abstr. ---/// Chem. 1973, 10, 755 1950, 4474. 21 N\ _ Préparé selon J. Hetero. X N N Chem. 1970, 7, 1019-1027 Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le Tableau 3 ci-après qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Lorsqu'ils contiennent un carbone asymétrique, ces composés sont obtenus sous forme racémique. EXEMPLE 1: Composé N 1 A 3,32 g (20 mmoles) de l'amine de la préparation 14 du tableau 2 dans 45 mL de DMSO, on ajoute 3,21 g (28,6 mmoles) de tBuOK en 15 minutes, puis on additionne en 20 minutes 7,71 g (16,5 mmoles) de l'urée de la préparation 1 du tableau 1. 1 g de t-BuOK est rajouté après 2 heures, puis 1 g de t-BuOK est encore ajouté après 2 heures. Après 6 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau glacée, puis extrait par AcOEt. La phase organique est lavée 2 fois par de l'eau, une fois par une solution saturée en NaCl, séchée, concentrée sous pression réduite. Le brut est trituré dans un mélange Et2O/heptane, le précipité est filtré puis chromatographié sur gel de silice, éluant CHC13/AcOEt 88/12. On obtient 5 g de produit attendu. MH+ = 539. EXEMPLE 2: Composé N 2 Le composé 2 est préparé de la même manière que le composé 1, au départ de l'amine de la préparation 15 du tableau 2. EXEMPLE 3: Composé N 3 Un mélange de 437 mg de l'amine de la préparation 16 du tableau 2 sous forme de chlorhydrate, et de 750 mg de l'urée de la préparation 1 du tableau 1, sont chauffés dans 15 mL d'éthanol pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans 50 mL, de CHC13 et 20 mL d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite.Le résidu est purifié par flash chromatographie avec un gradient de 0 à 20% d'AcOEt dans le chloroforme. On obtient 275 mg d'un solide jaune. MH+: 572. EXEMPLE 4: Composé N 4 210 mg de l'amine de la préparation 17 du tableau 2 et 562 mg de l'urée de la préparation 1 du tableau 1, sont chauffés pendant 8 heures à 45 C dans 20 mL d'éthanol contenant 0,02 mL d'HCl concentré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant CHC13/MeOH: 98/2. 300 mg de produit sous la forme d'un solide jaune sont isolés. MH+: 536. EXEMPLE 5: Composé N 5 Le composé 5 est préparé de la même manière que le composé 4, au départ de l'amine 18.4 de la préparation 18 du tableau 2. EXEMPLE 6: Composé N 6 Le composé 6 est préparé de la même manière que le composé 4, au départ de l'amine 19.4 de la préparation 19 du tableau 2. EXEMPLE 7: Composé N 7 mg du composé 6 sont traités pendant 1 heure par 3 mL de TFA dans 2 mL de DCM. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange DCM / eau puis le pH est amené à 9 par ajout d'une solution de Na2CO3 à 15%. Après décantation, la phase organique est lavée par de l'eau, puis par une solution saturée en NaCl, séchée, et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice, éluant 0 à 10% de méthanol dans DCM. 100 mg de solide jaune sont isolés. MH+: 551. EXEMPLE 8: Composé N 8 Le composé 8 est préparé de la même manière que le composé 4, au départ de l'amine 20.2 de la préparation 20 du tableau 2. EXEMPLE 9: Composé N 9 Le composé 9 est préparé de la même manière que le composé 4, au départ de l'amine de la préparation 21 du tableau 2. EXEMPLES 10-16: Composés N 10-16 Les composés 10-16 sont préparés de la même manière que le composé 1, au départ de l'amine (III) de la préparation 14 du tableau 2 et d'une urée appropriée 35 sélectionnée parmi les produits de formule (II) des préparations du tableau 1. Les tableaux 3 et 4 suivants, illustrent les structures chimiques et lespropriétés physiques de quelques exemples selon l'invention. Dans ces tableaux, Me, Et, iPr et tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle, et Boc (ou BOC) représente le groupe tert-butoxycarbonyle. N (I) Cl ArpN NH O N Composés Arl Caractérisation RMN 1 NOS 1,50 ppm: s: 9H; 7,50 - 7,70 ppm: m: N 3H; 7,95 ppm: s: 2H; 8,15 ppm: s: 1H 0; 8,35 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H 9,35pmm: s: 1H; 10,65 ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H. 2 NSN 1,40 ppm: s: 9H; 7,45 - 7,80 ppm: m 5H; 8,15 ppm: s: 1H; 8,35 ppm: s: 1H 8,80ppm:d: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,55 pmm: s: 1H; 10,60 ppm: s: 1H. 3 SO2 1,45 ppm: s: 9H; 4,45 ppm: s: 2H; 6,75 NH ppm: d: 1H; 7,45 -7,70 ppm: m: 3H; 7,80ppm: de: 1H; 8,05 ppm: s: 1H 8,15 ppm: se: 2H; 9,05 ppm: s: 1H; 10,10 ppm: s: 1H; 10,20 - 10,30 pmm: se: 1H; 10,60 ppm: s: 1H. 4 O/Me 1,45 ppm: s: 9H; 2,60 ppm: s: 3H; 7,50 NI - 7,70 ppm: m: 5H; 8,10 ppm: s: 1H; 8,30 ppm: se: 1H; 8,90 ppm: se: 1H 9,15ppm: s: 1H; 10,45ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H. 1,00 ppm: t: 6H; 1,45 ppm: s: 9H; 2,50 O Et ppm: qd: 4H; 3,70 ppm: s: 2H; 6,55 ppm: s: 1H; 7,40 - 7,70 ppm: m: 5H; 8,10 ppm: s: 2H; 8,55 ppm: se: 1H; 9,10ppm: s: 1H; 10,15ppm: s: 1H; 10,65 ppm: s: 1H. N Et 1,30 ppm: s: 9H; 1,40 ppm: s: 9H; 4,35 ppm: d: 2H; 7,45 - 7,60 ppm: m: 5H; NHBOC 7,75 ppm: dd: 1H; 8,05 ppm: s: 1H; 8,10 ppm: se: 1H; 8,65 ppm: s: 1H; 9,10 ppm: s: 1H; 10,30 ppm: s: 1H; 10,60 ppm: s: 1H. 1,45 ppm: s: 9H; 2,10 ppm: se: 2H; 3,90 ppm: s: 2H; 7,45 - 7,70 ppm: m: 4H; 7,80 ppm: dd: 1H; 8,05 ppm: s: 1H; 8,15ppm: se: 1H; 8,65ppm: s: 1 H; 9,10 ppm: s: 1 H; 10,25 ppm: s: NH2 1H; 10,70 ppm: s: 1H. 8 1,50 ppm: s: 9H; 7,40 - 7,70 ppm: m N 'N 7H; 8,10 ppm: s: 1H; 8,20 ppm: s: 1H 9,10 ppm: s: 1H; 9,65 ppm: s: 1H; 10,30ppm: s: 1H; 10,60ppm: s: 1H. 9 i N 1,50 ppm: s: 9H; 7,45 - 7,70 ppm: m: N t.-"N 3H; 7,85 ppm: s: 2H; 8,15 ppm: s: 1H 8,25 ppm: d: 1H; 8,40 ppm: s: 1H; 9,15 ppm: s: 1H; 10,10 pmm: s: 1H; 10,55 ppm: s: 1H; 10,60 ppm: s: 1H. TABLEAU 4 (I) H O NR' H Composé R1 Ar2 Caractérisation RMN Tert-butyl 2-Bromo-6- 1,50 ppm: s: 9H; 7,45 ppm: t: 1H chlorophényl 7,65 ppm: d: 1H; 7,80 ppm: d: 1H 7,95-8,05 ppm: mt: 2H; 8,15 ppm: s 1H; 8,25 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,75ppm:s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H. 11 Ethyl 2,6-Dichlorophényl (DMSO + TFA deutéré) 1,15 ppm:t:3H;3, 35ppm:gd:2H; 7,50-7,70 ppm: m: 3H; 7,90-8,05 ppm : mt: 2H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,00 ppm : s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H. 12 Tert-butyl 2,6-Dibromophényl 1,50 ppm: s: 9H; 7,35 ppm: t: 1H 7,80 ppm: d: 2H; 7,90-8,05 ppm: mt: 2H; 8,15 ppm: s: 2H; 9,15 ppm: s: 1H;9, 30ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H. 13 Ethyl 2,6-Dibromophényl 1,30 ppm: t: 3H; 3,30 ppm: qd: 2H; 7,35 ppm:t: 1H; 7,80 ppm: d: 2H; 7,90-8,10 ppm: mt: 2H; 8,15 ppm: s: 1H; 8,50ppm: s: 1H;9,15ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 10,20 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H. 14 Phényl 2,6-Dichlorophényl 7,15 ppm: t: 1H; 7,50-7,70 ppm: mt: 5H; 7,758,10 ppm: mt: 4H; 8,30 ppm :s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H;9,35ppm: s: 1H; 9,50 ppm: s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H; 13,30 ppm: s: 1H. Tert-butyl 3,5- 1,50 ppm: s: 9H; 3,70 ppm: s: 6H Diméthoxyphényl 6,65 ppm: s: 3H; 7,30 ppm: s: 1H; 7,90-8,05 ppm: mt: 2H; 8,2 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H;9,30ppm:s: 1H; 10,50 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H. 16 Tert-butyl Phényl 1,50 ppm: s: 9H; 7,25 ppm: s: 1H; 7,45-7,65 ppm: m: 5H; 7,90-8,05 ppm : mt: 2H; 8,20 ppm: s: 1H; 9,20 ppm : s: 1H; 9,35ppm: s: 1H; 10,50ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse. Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant: - de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, .ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):1525, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22), - de cancer de la prostate: DU145 (ATCCHTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435), - de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225), - de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 13811387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Germany). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminée dans un test utilisant le 3-(4, 5 -diméthylthiazol-2-yl)-5-(3carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont comprises entre 1 nM et 10 M, selon la lignée tumorale et le composé testé. Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire et dans la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein; cancer du poumon; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx; cancer de l'oesophage; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas; cancers des voies urinaires y compris rein, urothelium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes; tumeurs malignes hématopoïétiques; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode 10 d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention Mannitol Croscarmellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose Stéarate de magnésium Les composés de formule (I) ci-dessus 50,0 mg 223,75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,002 à 2000 mg par kilogramme de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 300 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,02 à 10000 mg par jour, plus particulièrement de 1 à 3000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Selon la présente invention, le ou les composés de formule (1) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifene; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins. Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétique, anti-douleur, anti-inflammatoire, anti-cachexie. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de 25 la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: É les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine 20 35 É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que le 5fluorouracile, l'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par 25 des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. 10 15 20 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : N \ \ '2 HNNNNH-C-NH-RI II Art O dans laquelle: -R1 est sélectionné dans un groupe constitué par (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle-(C3-C7)cycloalkyle, CH2COR3, phényle, ou phényle substitué par hydroxy et/ou halogène et/ou (C1-C6)alkyle. - R3 représente un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, amino, (C1-C4) alkylamino, di(C 1-C4)alkylamino; - Ar1 représente un radical choisi parmi: (I) R2 R2 d) dans lequel X représente O ou S, et R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, (CH2)nNR4R5, - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un substituant choisi parmi H, (C1-C4)alkyle, (C1-C6)alkyle-(C3-C7) cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, C(=NH)NH2, SO2(C1-C6)alkyle, R5 peut également représenter un groupe CO-(C1-C4)alkyle,CO-(C3-C7)cycloalkyle, CO-aryle, SO2-aryle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; - ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C6)alkyle, (C 1-C4)alkyl-OH, COO(C 1-C6) alkyle; - Ar2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué de 1 à 5 fois par des substituants semblables ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle ou (C 1-C4) alcoxy; n représente 1, 2 ou 3. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: Arl représente un radical choisi parmi: R2 R2 dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, CH2NR4R5, dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés parmi H et (C1-C6)alkyle. 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: - Ar2 est: R6 R7 dans lequel chaque R6, R7 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, OCH3, Cl, Br. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 3, caractérisé en ce que: 2 est: R6 R7 dans lequel chaque R6, R7 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, OCH3, Cl, Br. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 4, caractérisé en ce que: 30 - Arl est: 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de: 7. 8. 9. 10. 11. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme: non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; en ce qu'il est éventuellement salifié, et en ce qu'il est éventuellement hydraté ou solvaté. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules. Utilisation selon la revendication 10, pour la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un autre principe actif anticancéreux. H