Brevet FR2886938A1 — publié le 20061215

PROCEDE D'EXTRUSION PERMETTANT DE FABRIQUER DES DISPERSIONS SOLIDES DE PRINCIPES ACTIFS PHARMACEUTIQUES DANS UNE MATRICE POLYMERE La présente invention concerne un procédé d'extrusion permettant de fabriquer des dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère et de contrôler la porosité des dispersions solides ainsi obtenues. Exposé du problème technique Les procédés classiques d'extrusion mettent en oeuvre des températures et des contraintes mécaniques fortes, ne permettant pas la manipulation de molécules fragiles. De plus, la porosité n'est pas un paramètre contrôlable sans l'ajout d'agents de nucléation. Ceci peut impliquer la présence de résidus dans le matériau et la nécessité d'une étape supplémentaire pour les éliminer. Les procédés utilisant la technologie supercritique autorisent souvent des températures opératoires modérées, mais leur caractère discontinu limite souvent leur potentialité dans le cadre d'une industrialisation. De plus, ils impliquent fréquemment l'utilisation d'autres solvants que le CO2, comme l'éthanol ou le DMSO (Dimethyl sulfoxide). État de la technique Avec un nombre croissant de nouvelles molécules présentant une faible solubilité aqueuse, la bio-disponibilité des principes actifs reste un des défis majeurs du développement de la formulation. Dans cette optique, la préparation d'une dispersion solide présente un fort potentiel. L'extrusion, procédé largement utilisé dans l'industrie des plastiques, est étudiée à l'heure actuelle pour la fabrication de dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques. C'est en effet un procédé stable dont le changement d'échelle est envisageable, et qui s'affranchit des problèmes liés à l'utilisation de solvant. Cependant, la température opératoire reste une des variables critiques du procédé puisqu'elle doit permettre la plastification du polymère sans pour autant dégrader la molécule active. Les procédés utilisant la technologie supercritique permettent également la fabrication de dispersions solides, tout en maintenant la température opératoire modérée et les quantités de solvants réduites. Cependant, cette technologie se heurte à des difficultés lors du changement d'échelle. Les premiers travaux traitant de l'utilisation du couplage extrusionfluide supercritique ont été réalisés par une équipe américaine de l'université de Cornell. Ils s'intéressaient à la création de porosité au sein de composés agroalimentaires. Deux brevets ont été déposés, avec par la suite plusieurs publications scientifiques: Rizvi S.S.H., Mulvaney S.J. , Extrusion processing with supercritical fluids, US Patent 5120559 (1992) , Rizvi S.S.H., Mulvaney S.J., Supercritical fluid extrusion process and apparatus, US Patent 5417992 (1995), Par la suite, un procédé similaire a fait l'objet d'un dépôt de brevet concernant la fabrication de polymères microcellulaires, avec, en particulier, une description plus précise de la porosité obtenue: Park C. B., Suh N. P., Baldwin D. F., Method for providing continuous processing of microcellular and supermicrocellular foamed materials, Brevet US 5866053 (1999) & Brevet US 6051174 (2000) Dans ces différents documents, seule la structuration physique de la matrice est commentée. La nature chimique du matériau n'est pas abordée, en particulier dans le cas d'un mélange entre deux composés comme une dispersion solide. La présente invention résout les difficultés explicitées ci-dessus en permettant la fabrication de dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère, avec un contrôle de la porosité du matériau final. Le procédé objet de la présente invention est basé sur un procédé d'extrusion complété par l'utilisation d'un fluide supercritique (FSC). L'invention concerne un procédé d'extrusion permettant de fabriquer des dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère et de contrôler la porosité des dispersions solides ainsi obtenues. Le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: - l'étape d'introduire la matrice polymère dans une extrudeuse, - l'étape d'actionner l'extrudeuse de manière à développer des propriétés rhéologiques de la matrice polymère, - l'étape de placer du CO2 dans des conditions supercritiques et de l'injecter dans l'extrudeuse, - l'étape d'introduire une substance active dans l'extrudeuse, - l'étape de mélanger le CO2 et la substance active 30 avec la matrice polymère afin d'assurer un état monophasique au mélange ainsi obtenu, - l'étape de détendre le mélange ainsi obtenu afin de lui donner une structure microporeuse. Selon une première réalisation de l'invention, le 35 procédé d'extrusion est caractérisé en ce que l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) comprend l'étape de solubiliser ou de disperser la substance active dans le CO2, préalablement à l'injection du CO2 dans l'extrudeuse (1). Selon une seconde réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que: - l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) comprend l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) avec la matrice polymère, notamment via une trémie (5) de l'extrudeuse (1), - l'étape d'actionner l'extrudeuse (1) de manière à développer des propriétés rhéologiques de la matrice polymère comprend l'étape de disperser la substance active dans la matrice polymère. L'extrusion est un procédé de conversion d'une matière première en un produit de forme et de masse volumique uniforme en la faisant passer par une restriction dans des conditions contrôlées. Le transport est obtenu par au moins une vis en rotation à l'intérieur d'un fourreau fixe et la pression générée par la vis pousse la matière à travers la restriction, appelée filière. Un FSC (fluide supercritique) est un fluide porté à une pression et une température au-delà de celles de son point critique. Un tel fluide présente des propriétés intermédiaires entre celles des gaz et des liquides, avec en particulier une masse volumique proche de celle d'un liquide et une viscosité proche de celle d'un gaz. Le plus couramment utilisé est le dioxyde de carbone (CO2). Il présente les avantages d'être non toxique, naturel, gazeux aux conditions atmosphériques et d'avoir des coordonnées critiques peu élevées (7,4 MPa et 304 K), ce qui en fait un fluide idéal pour les applications agroalimentaires et pharmaceutiques. Le CO2 SC (CO2 supercritique) a déjà été largement utilisé dans la mise en oeuvre des polymères. Ses propriétés 35 spécifiques lui permettent de se solubiliser fortement et 2886938 5 rapidement dans les polymères. Ces fortes solubilités provoquent en particulier la plastification et le gonflement des matériaux, avec une modification des propriétés mécaniques et physiques. Ainsi, le CO2 abaisse la température de transition vitreuse, Tg, et la viscosité de nombreux polymères sans pour autant en changer le comportement viscoélastique. Par exemple, dans le cas du polystyrène, une Tg à 105 C est abaissée à 98 C avec une fraction massique de CO2 égale à 1 % et à 46,4 C avec 5,9 %. La tension de surface 6 des polymères diminue également avec la présence du FSC. Pour du polystyrène à 200 C, cette tension de surface décroît linéairement de 28 à 17 mJ.m-2 sur une gamme de pression de CO2 de 1 à 10 MPa. Dans le cadre de l'extrusion, le CO2 SC va modifier les propriétés rhéologiques de la matière au sein de l'extrudeuse et va jouer le rôle d'agent d'expansion au cours de la détente lors du passage dans la filière. Ainsi, sa solubilisation en grande quantité dans le polymère va se traduire par de fortes expansions. La diminution de viscosité va quant à elle aboutir à la limitation des contraintes mécaniques et à l'abaissement des températures opératoires au sein de l'extrudeuse. Ceci va ainsi autoriser la manipulation de molécules présentant une stabilité limitée. Le taux de nucléation homogène Nh est défini comme le nombre de pores créés par unités de temps et de volume. D'après la théorie classique, il peut être exprimé de la façon suivante: Nh = fhCh exp(-AGh */kBT) (1) fh est le facteur de fréquence, Ch la concentration de gaz, kB la constante de Boltzmann, T la température et AGh* l'énergie libre pour la formation d'un nucleus critique de gaz, exprimée par: OGh*=167163/34P2 (2) 6 est la tension de surface entre le polymère et le gaz et OP1 la pression de sursaturation, c'est-à-dire la différence de pression par rapport à la pression qui provoque la saturation du polymère. Diminuer la tension de surface ou augmenter la pression de sursaturation revient à augmenter le taux de nucléation et le nombre de bulles produites. La tension de surface diminuant avec la pression, le CO2 SC va permettre lors de l'expansion la formation de bulles à des énergies de surface minimales, ce qui entraîne une nucléation très rapide et homogène et, par conséquent, une structure poreuse très fine. Une particularité du couplage de l'extrusion et du CO2 SC réside donc dans le fait que la quantité de CO2 SC dissoute et la détente peuvent être contrôlées par l'ajustement des conditions opératoires et, par conséquent, l'expansion, la taille et la densité des pores peuvent être fixées pour obtenir de nouveaux matériaux, avec une large gamme de propriétés. On a représenté sur la figure 1 les éléments suivants mis en oeuvre par le procédé selon l'invention: 1: extrudeuse 2: réservoir de CO2 3: pompe 4: moteur 5: entonnoir d'alimentation de l'extrudeuse (trémie) 6: vis sans fin 7: mélangeur 8: filière 9: capteur de température 10: capteur de pression Les étapes suivantes apparaissent: -alimentation du ou des constituants (convoyage et dosage des granulés ou de la poudre non plastifiés) ; - développement des propriétés rhéologiques du mélange (préparation, dispersion et plastification) lors d'une phase classique pour un procédé d'extrusion; - injection du CO2, pur ou contenant la substance active, placé préalablement dans des conditions supercritiques; - mélange afin d'assurer un état monophasique de la matière; nucléation/croissance des pores provoquée et contrôlée par l'instabilité thermodynamique créée par une 10 brusque détente lors du passage dans la filière. Dans un premier temps, une extrudeuse a été modifiée afin qu'il soit possible d'injecter du CO2 SC au sein de la matière extrudée. Ensuite, des expériences préliminaires ont été réalisées sur du polystyrène (PS). Cette étape a permis de prendre en main la technologie. Aujourd'hui, l'injection de CO2 est maîtrisée et l'effet sur la porosité de paramètres opératoires tels que les pressions, les débits ou les températures a pu être observé. L'étape suivante consiste à introduire un principe actif modèle afin de développer l'étape permettant la fabrication des dispersions solides. Avantages de l'invention L'extrusion couplée à l'utilisation d'un FSC permet la fabrication de dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère, en réduisant les températures et les contraintes mécaniques opératoires au sein de la matière extrudée. Ceci autorise la manipulation d'une plus grande gamme de molécules thermolabiles, comme peuvent l'être les principes actifs pharmaceutiques. Le couplage entre les deux technologies permet également la création de porosité au sein de la dispersion solide, sans ajout de composés résiduels qui pourrait nécessiter une étape supplémentaire pour son élimination. Les propriétés du CO2 en particulier permettent d'obtenir une porosité fine et régulière, et surtout pouvant être contrôlée par les conditions opératoires. Les résultats expérimentaux effectués confirment clairement les avantages d'un tel couplage baisse de T (température) et P (pression) dans le fourreau de l'extrudeuse, maîtrise de la nucléation et de la porosité du polymère, ce qui démontre la viabilité de l'application au domaine des molécules pharmaceutiques. REVENDICATIONS 1. Procédé d'extrusion permettant de fabriquer des dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère et de contrôler la porosité des dispersions solides ainsi obtenues; le procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: -l'étape d'introduire la matrice polymère dans une extrudeuse (1), -l'étape d'actionner l'extrudeuse (1) de manière à développer des propriétés rhéologiques de la matrice polymère, - l'étape de placer du CO2 dans des conditions supercritiques et de l'injecter dans l'extrudeuse (1), l'étape d'introduire une substance active dans l'extrudeuse (1), -l'étape de mélanger le CO2 et la substance active 15 avec la matrice polymère afin d'assurer un état monophasique au mélange ainsi obtenu, -l'étape de détendre le mélange ainsi obtenu afin de lui donner une structure microporeuse. 2. Procédé d'extrusion selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) comprend l'étape de solubiliser ou de disperser la substance active dans le CO2, préalablement à l'injection du CO2 dans l'extrudeuse (1). 3. Procédé d'extrusion selon la revendication 1 25 caractérisé en ce que: - l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) comprend l'étape d'introduire la substance active dans l'extrudeuse (1) avec la matrice polymère, notamment via une trémie (5) de l'extrudeuse (1) , l'étape d'actionner l'extrudeuse (1) de manière à développer des propriétés rhéologiques de la matrice polymère comprend l'étape de disperser la substance active dans la matrice polymère.