Brevet FR2894959A1 — publié le 20070622

La presente invention se rapporte a ('utilisation en therapie, notamment dans le domaine de la dermatologie, de composes biphenyliques substitues par un radical aromatique a activite selective pour le sous-type gamma de la famille des recepteurs RAR. Une famille de composes biphenyliques a ete decrite dans la demande de brevet WO 99/10308. Ces composes sont decrits comme ayant une application dans le traitement topique et systemique des affections dermatologiques liees a un desordre de la keratinisation et des affections ophtalmologiques, notamment. L'activite de ces composes a notamment ete mise en evidence par des tests de differenciation des cellules F9 de teratocarcinome embryonnaire de la souris et des tests de differenciation des keratinocytes chez I'homme. 15 En revanche, ce document ne fait nullement etat d'une eventuelle activite specifique des composes vis-a-vis du sous-type gamma des recepteurs RAR. En effet, le sous type gamma de la famille des recepteurs RAR est largement majoritaire dans I'epiderme ou it represente environ 90% du total des 20 recepteurs ( Retinoic acid receptors and binding proteins in human skin )>, Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ : J Invest Dermatol. 1992;98 (6 Suppl): 36S-41S ; ou : "Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro", Redfern CP, Todd C. J Cell Sci. 1992;102 ( Pt 1):113-21) et c'est bien ('interaction avec ce 25 recepteur RAR gamma qui est responsable de I'efficacite des retinoides sur I'epiderme ( Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal models)), Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman J, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R, et al. J Invest Dermatol. 1995;104 (5): 779-83). 30 Les recepteurs RAR gamma sont donc la seule cible dans le traitement de pathologies au niveau de I'epiderme comme par exemple pour ('acne ou le psoriasis ou toute autre pathologie cutanee traitee par les retinoides. 10 D'autre part, certains effets secondaires propres a RAR alpha ou RAR beta peuvent titre evites si on utilise des composes ayant une action selective sur RAR gamma. De fawn surprenante, it a maintenant ete montre que les composes selon ('invention presentent une activite agoniste selective pour le sous-type gamma de la famille des recepteurs RAR extremement interessante. Les composes selon ('invention, agonistes selectifs du sous-type RAR gamma, permettent ainsi de prevenir et/ou traiter diverses pathologies ou desordres dermatologiques, tout en diminuant les effets secondaires habituellement dus a ('action des actifs sur les sous-types RAR alpha et beta. La presente invention a donc pour premier objet des composes qui peuvent titre representes par la formule generate suivante : OH n 15 dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 3 inclus, donc egal a 1, 2 ou 3, ainsi que les sets des composes de formule (I). Selon une forme de realisation preferee, n est egal a 2 ou 3, et les composes de formule (I) preferes sont choisis parmi I'acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)- 20 3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylique, et I'acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment un sel de 25 metal alcalin, ou un set alcalino-terreux, ou un sel d'amine organique. L'invention vise egalement ('utilisation d'au moins un compose de formule (I) pour la preparation d'une composition pharmaceutique ou cosmetique destinee a prevenir et/ou traiter des pathologies pour lesquelles une activite agoniste selective 30 pour le sous-type gamma de la famille des recepteurs RAR est desiree. Une vole de synthese generale pour preparer les composes de formule (I) est representee dans le schema selon la figure 1. Les matieres premieres et/ou les reactifs utilises sont disponibles commercialement et/ou peuvent titre prepares selon des methodes connues de la litterature. Selon un autre aspect, la presente invention concerne egalement un procede to de preparation des composes de formule (I) precedemment decrits comprenant les etapes suivantes : i) reaction de couplage, par exemple de type couplage de Suzuki entre le compose de formule 1 prepare par exemple comme decrit dans la demande de brevet WO 99/10308 : B(OH)2 15 1 et le compose de formule 2 prepare par exemple comme decrit dans la demande de brevet WO 99/10308 : 2 pour conduire au compose de formule 3, CO2Et CO2Et 20 3 ii) reaction d'etherification, par exemple du type etherification de Williamson ou similaire (voir par exemple Lerman, L et. al.; Synthesis 2004, (18), 3043-3046), du 25 compose de formule 3 avec le compose de formule 4, 4 X 4 dans laquelle X represente un groupe partant permettant une substitution nucleophile, comme par exemple un halogene (de preference un atome d'iode ou de brome), R represente un hydrogene ou un groupement protecteur approprie tel que decrit dans protective groups in organic synthesis (Greene & Wuts, Wileyinterscience 1991), par exemple acetyle ou dimethyl-tert-butylsilyle, et n est nombre entier compris entre 1 et 3, de preference 2 ou 3, pour conduire au compose de formule 5, CO2Et R iii) dans le cas ou R est different de H, cette reaction ii) est suivie d'une reaction de deprotection de la fonction alcool du compose de formule 5 pour conduire au compose de formule 6, CO2Et n 6 iv) saponification de la fonction ester du compose obtenu a I'etape precedente, i.e. etape ii) pour les cas ou R=H, ou etape iii) pour les cas ou R est different de H, pour conduire au compose de formule (I) correspondant (compose 7 dans la figure 1). L'etape i) peut par exemple titre realisee en presence de carbonate de potassium, de Tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans une solution de toluene. L'etape ii) peut par exemple titre realisee en presence de carbonate de cesium et de dimethylformamide et eventuellement de iodure de potassium. L'etape iii) peut titre realisee conformement aux reactions de deprotection decrites dans protective groups in organic synthesis (Greene & Wuts, Wileyinterscience 1991). L'etape iv) peut par exemple titre realisee en presence de d'hydroxyde de sodium et de THF. La presente invention a egalement pour objet les composes de formule (I) tels que decrits ci-dessus a titre de medicament. Selon un autre aspect, ('invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmetique caracterisee en ce qu'elle comprend dans un vehicule pharmaceutiquement ou cosmetiquement acceptable au moins un compose de formule (I). 15 Par "vehicule pharmaceutiquement ou cosmetiquement acceptable", on entend un vehicule adapte pour une utilisation en contact avec des cellules d'humains et d'animaux, sans toxicite, irritation, reponse allergique indue et similaires, et proportionne a un rapport avantage/risque raisonnable. L'administration peut titre effectuee par voie topique, enterale ou orale, parenterale ou oculaire. Parmi ces voles d'administration, la voie topique est particulierement preferee. 25 Par vole topique, la composition pharmaceutique selon ('invention est plus particulierement destinee au traitement de la peau et des muqueuses et peut se presenter sous forme liquide, pateuse, ou solide, et plus particulierement sous forme d'onguents, de cremes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibes, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, 30 de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elie peut egalement se presenter sous forme de suspensions de microspheres ou nanospheres ou de vesicules lipidiques ou polymeriques ou de patches polymeriques ou gelifies permettant une liberation controlee. 35 Les composes sont utilises par voie topique a une concentration generalement comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. to 20 Pour une application cosmetique, la composition est de preference sous forme d'une creme, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microspheres ou nanospheres ou vesicules lipidiques ou polymeriques, d'un savon, d'un shampooing. Par vole enterale ou orale, la composition, peut se presenter sous forme de comprimes, de gelules, de dragees, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules, d'emulsions, de suspensions de microspheres ou nanospheres ou de vesicules lipidiques ou polymeriques permettant une liberation controlee. Par vole parenterale, la composition peut se presenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composes selon !'invention sont generalement administres a une dose journaliere d'environ 0,01 mg/kg a 30 mg/kg de poids corporel, en 1 a 3 prises. Les composes de ('invention sont utiles, seuls ou en melange, pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee au traitement et/ou a la prevention de pathologies Nees a une deficience de ('activation du recepteur RAR gamma. L'invention concerne egalement une methode de traitement therapeutique ou cosmetique, comprenant I'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmetique comprenant au moins un compose de formule (I), !edit compose exergant une activite agoniste selective du recepteur RAR gamma. La composition pharmaceutique peut etre plus particulierement destinee a traiter une pathologie pour le traitement de laquelle une activite agoniste selective du recepteur RAR gamma est desiree, plus particulierement au niveau des tissus epitheliaux, de la peau et des os. La composition est egalement utile pour le traitement d'une pathologie flee aux desordres de la differenciation et/ou de la proliferation cellulaire, en particulier dans le domaine de la dermatologie. Plus particulierement, elle est utile pour le traitement d'une pathologie liee a un desordre de la keratinisation. 15 Le traitement de ('acne est ainsi envisage, notamment les acnes vulgaires, comedoniennes, polymorphes, les acnes nodulokystiques, conglobata, les acnes seniles, les acnes secondaires tels que ('acne solaire, medicamenteuse, professionnelle. La composition pharmaceutique comprenant un compose de formule (I) est egalement utile pour traiter d'autres affections dermatologiques liees a un trouble de la keratinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutane, muqueux ou ungueal. Un compose selon ('invention est egalement utile dans une composition cosmetique, pour lutter contre le vieillissement cutane, qu'il soit par exemple photoinduit ou chronologique. La composition pharmaceutique ou cosmetique peut permettre en outre la regulation des pigmentations de la peau et le traitement des keratoses actiniques. Dans toutes les applications envisagees, edit compose peut etre associe a 20 un autre agent therapeutique utile dans le traitement d'une pathologie liee aux desordres de la differenciation ou de la proliferation cellulaire. Comme agents therapeutiques utilisables dans les compositions selon ('invention, on peut citer les agents modulant la differenciation et/ou la proliferation 25 et/ou la pigmentation cutanee tels que I'acide retinotque et ses isomeres, le retinol et ses esters, le retinal, les retinoides, les estrogenes, les antibacteriens, les antibiotiques, les antiparasitaires, les antifongiques, les agents anti-inflammatoires steroidiens ou non-steroidiens, les agents anesthesiques, les agents antiprurigineux, les agents antiviraux, les agents keratolytiques, les agents anti- 30 radicaux libres, les anti-seborrheiques, les antipelliculaires, les anti-acnniques, les agents pour lutter contre la chute des cheveux, la vitamine C et ses derives sous reserve, comme cela est indique precedemment, que les actifs soient sous forme solubilisee dans la composition selon ['invention. 35 Les exemples suivants illustrent ('invention, sans toutefois la limiter. Les produits de departs utilises sont des produits connus ou prepares selon des modes operatoires connus. Dans les exemples ci-apres, les echantillons ont etc analyses par RMN 'H et RMN 13C, HPLC/MS. Exemple 1 : Synthese de I'acide 4'-(3-hydroxv-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique a) 4'-Hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylate d'ethyle: Dans un tricol, 10 g ( 31 mmol) de 3'-Bromo-4'-hydroxy-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle (prepare selon EP952974), 8,7 g (37 mmol) d'acide 6-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene) boronique (prepare selon EP952974), 34 mL ( 74,6 mmol) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de potassium sont places dans 200 mL de toluene, puis 1,8 g (1,55 mmol) de Tetrakis(triphenylphosphine)palladium sont additionnes sous azote. Le melange reactionnel est chauffe pendant 24 h a 110 C. Apres refroidissement, la reaction est arretee par addition de 200 mL d'eau puis extraite a I'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont rassemblees, lavees par une solution de chiorure de sodium saturee et sechees sur sulfate de magnesium. Les solvants sont evapores puis le residu est chromatographic sur gel de silice (Heptane/Acetate d'ethyle 80/20). 8g de 4'-Hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylate d'ethyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). b) 4'-f4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxvl-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle: Dans un tricol, une solution de 2,1 g (4,9 mmol) de 4'-Hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylate d'ethyle est introduite dans 24 mL de dimethylformamide, puis 1.9 g ( 5,9 mmol) de cesium carbonate, 1,33 mL (5,9 mmol) de tert-Butyl-(4-iodo-propoxy)-dimethyl-silane et 0,24 g (1,44mmol) de iodure de potassium sont additionnes. Le melange reactionnel est chauffe pendant 6 h a 80 C. Apres refroidissement, le melange reactionnel est filtre pour eliminer le carbonate de cesium (rincage a ('acetate d'ethyle). Le filtrat est evapore sous vide. Le brut obtenu sous forme d'huile est chromatographic sur gel de silice (Heptane/ Acetate d'ethyle: 95/5) pour donner 2,75 g de 4'-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle sous la forme d'une huile incolore (rendement = 93 %). c) 4'-(3-Hvdroxv-propoxv)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahvdro-naphthalen-2-vl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethvle: Dans un tricol, 6,9 mL (6,9 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabuthylammonium (1 M) sont ajoutes sur une solution de 2,75 g (4,6 mmol) de 4'-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethvl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle dans 20 mL de tetrahydrofuranne. Le melange reactionnel est agite pendant 4 h a temperature ambiante. La reaction est arretee par I'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de ('acetate d'ethyle. Les phases organiques sont rassemblees, Iavees par une solution aqueuse de chlorure de sodium saturee, et sechees sur sulfate de magnesium. Les solvants sont evapores. Le brut obtenu sous forme d'huile est chromatographic sur gel de silice (Heptane/ Acetate d'ethyle : 70/30) pour donner 2g de 4'-(3-Hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle sous la forme d'une huile incolore (rendement = 89 %). d) Acide 4'-(3-Hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-vl)-biphenyl-4-carboxvlique: 2,05 mL (2,05 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 M) sont ajoutes sur une solution de 0,20 g (0,41 mmol) de 4'-(3-Hydroxy-propoxy)-3'-(5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle dans 5 mL de tetrahydrofurane. Le melange reactionnel est agite pendant 48 h en chauffant a 40 C. On place le melange reactionnel sous flux d'azote afin d'eliminer le tetrahydrofurane puis on ajoute 2,5 mL (2,5 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique (1 M). Le produit precipite sous forme d'un solide blanc. Apres filtration, le produit est lave deux fois par 5 mL d'ether diethylique puis place a 3o I'etuve sous vide pendant une nuit. 0,17 g d'acide 4'-(3-Hydroxy-propoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxyl iq ue sont obtenus (solide blanc, pf=317 C, rendement = 90 %). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 1,26 (s, 12H); 1,6 (s, 4H); 1,90 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,8 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,25-35 7,29 (m, 2H); 7,50-7,52 (m, 5H); 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Exemple 2: Svnthese de I'acide 4'-(4-hvdroxy-butoxv)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique a) 4'-f4-(tert-butvl-dimethvl-silanyloxy)-butoxyl-3'-(5,5,8,8-tetramethvl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle: Dans un tricol, une solution de 2,1 g (4,9 mmol) de 4'-Hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylate d'ethyle (prepare selon exemple 1, etape a) est introduite dans 24 mL de dimethylformamide, puis 1.9 g (5,9 mmol) de carbonate de cesium et 1.53 mL ( 5,9 mmol) de tert-Butyl-(4-iodo-butoxy)-dimethyl-silane sont additionnes. Le melange reactionnel est chauffe pendant 6 h a 80 C. Apres refroidissement, le melange reactionnel est filtre pour eliminer le carbonate de cesium (rincage a ('acetate d'ethyle). Le filtrat est evaporc sous vide. Le brut obtenu sous forme d'huile est chromatographic sur gel de silice (Heptane/ Acetate d'ethyle : 95/5) pour donner 2,8 g de 4'-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle sous la forme d'une huile incolore (rendement = 93 %). b) 4'-(4-Hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahvdro- 2o naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethvle: 6,8 mL (6,8 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium (1 M) sont ajoutes sur une solution de 2,8 g (4,5 mmol) de 4'-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-butoxy]-3'-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle dans 20 mL de tetrahydrofuranne. Le melange reactionnel est 25 agite pendant 4 h a temperature ambiante. La reaction est arretee par I'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de ('acetate d'ethyle. Les phases organiques sont rassemblees, lavees par une solution aqueuse de chlorure de sodium saturee, et sechees sur sulfate de magnesium. Les solvants sont evapores. Le brut obtenu sous forme d'huile est chromatographic sur gel de silice (Heptane/ Acetate 30 d'ethyle : 70/30) pour donner 2,10 g de 4'-(4-Hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle sous la forme d'une huile incolore (rendement = 93 %). c) Acide4'-(4-Hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-35 naphthalen-2-yl)-biphenvl-4-carboxylique: 2 mL (2,0 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 M) sont ajoutes sur une solution de 0,20 g (0,40 mmol) de 4'-(4-Hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'ethyle dans 8 mL de tetrahydrofurane. Le melange reactionnel est agite pendant 48 h en chauffant a 40 C. On place le melange reactionnel sous flux d'azote afin d'eliminer le tetrahydrofurane puis on ajoute 2,4 mL (2,4 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique (1 M). Le produit precipite sous forme d'un solide blanc. Apres filtration, le produit est lave deux fois par 5 mL d'ether diethylique puis seche a I'etuve sous vide pendant une nuit. 0,17 g d' acide 4'-(4-Hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique sont obtenus (solide blanc, pf 235 C, rendement = 90 %). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 1,24 (s, 12H); 1,56 (m, 2H); 1,64 (s, 4H); 1,78 (m, 2H); 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,24-7,27 (m, 2H); 7,46-7,53 (m, 5H); 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Exemple 3 : Test de transactivation a) Principe du test : L'activation des recepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit a ('expression d'un gene reporter, la luciferase, qui, en presence d'un substrat genere de la lumiere. On peut donc mesurer ('activation des recepteurs en quantifiant la luminescence produite apres incubation des cellules en presence d'un antagoniste de reference. Les produits activateurs deplacent I'antagoniste de son site permettant ainsi ('activation du recepteur. La mesure de I'activite se fait par la quantification de ('augmentation de la lumiere produite. Cette mesure permet de determiner I'activite activatrice du compose utile dans ('invention. Dans cette etude, est determinee une constante qui represente I'affinite de la molecule pour le recepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon I'activite basale et ('expression du recepteur, on la designe Kd apparent (KdApp). Pour determiner cette constante, des courbes croisees du produit a tester (par exemple I'acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique ou I'acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique), contre un antagoniste de reference autrement nomme ligand de reference, I'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoique , sont realisees. Le produit a tester est utilise a 10 concentrations et I'antagoniste de reference a 7 concentrations . Dans chaque puit (d'une plaque a 96 puits), les cellules sont en contact d'une concentration du produit a tester et d'une concentration de I'antagoniste de reference. Des mesures sont egalement realisees pour les temoins agoniste total autrement nomme temoin 100% (I'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse autrement nomme temoin 0%, (I'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique). Ces courbes croisees permettent de determiner les AC50 (concentration a laquelle on observe 50% d'activation du recepteur) du ligand de reference a differentes concentrations de produit a tester. Ces AC50 sont utilisees pour calculer la regression de Schild en tragant une droite repondant a ('equation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). Dans le cas d'un agoniste, I'AC50 est calculee en tragant la courbe du produit a la concentration du ligand de reference donnant 80% d'activation. Le pourcentage d'activation qui correspond au niveau maximum d'activite obtenue est egalement mesure. b) Materiels et Methode : Les lignees cellulaires HeLa utilisees sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-[3GIob-Luc-SV-Neo (gene reporter) et RAR (a, R, v) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencees en plaques 96 puits a raison de 10 000 cellules par puit dans 100pl de milieu DMEM sans rouge de phenol et supplements par 10% de serum de veau delipide. Les plaques sont ensuite incubees a 37 C, 7% CO2 pendant 4 heures. Les differentes dilutions du produit a tester, du ligand de reference (I'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoique), du temoin 100% (I'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique 100 nM) et du temoin 0% (I'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl} -benzoique 500 nM) sont rajoutees a raison de 5 pI par puits. Les plaques sont ensuite incubees 18 heures a 37 C, 7% CO2. 5 10 Le milieu de culture est ~Iimin~ par retournement et 100 pl d'un melange 1:1 PBS (solution tampon de phosphate)/Luciferine est ajout~ a chaque puit. Apr~s 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. c) Resultats Les valeurs des constantes Kd apparent sont indiquees dans le tableau ciapres. Ces valeurs sont compar~es a celles des composes de la demande de brevet WO 99/10308 presentant les meilleures activites RAR alpha RAR beta RAR gamma Kdapp (nM) Kdapp (nM) Kdapp (nM) Compose de I'exemple 1 15 4 0,25 Compose de I'exemple 2 4 1 0,03 Composes de WO 99/10308 : Acide 3"-methyl-2'-(5,5,8,8- 2 1 0,25 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen-2-yl)-[1,1' ;4',1 "]terphenyl-4"-carboxylique (Exemple4l) _ _ . Acide 3"-hydroxy-2'-(5,5,8,8- 2 1 0,25 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-[1,1' ;4',1"]terphenyl-4"-carboxylique (Exemple48) _ Acide 2"-methoxy-2'-(5,5,8,8- 4 2 0,5 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-[1,1' ;4',1 "]terphenyl-4"-carboxylique (Exemple44) ... ... Acide 2"-hydroxy-2'-(5,5,8,8- 8 4 1 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-[1,1' ;4',1 "]terphenyl-4"-carboxylique (Exemple42) Acide 6-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- 4 1 1 tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4- Acide 2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- 2 1 1 tetrahydro-naphtalen-2-yl)-[1,1' ;4',1"] terphenyl-4"-carboxylique (Exemplel 4) Les resultats obtenus avec I'acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, et I'acide 4'-(4hyd roxy-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphtalen-2-yl)- biphenyl-4-carboxylique montrent bien une meilleure selectivite de ces composes pour le sous-type gamma du recepteur RAR en comparaison avec les deux autres sous-types RARalpha et RARbeta. Its montrent egalement une meilleure activite et une meilleure selectivite en comparaison avec les composes RAR les plus actifs decrits dans la demande de brevet WO 99/10308...DTD: Ces composes sont donc des agonistes ou activateurs selectifs du recepteur RARgamma. Exemple 4 : Exemples de formulations Dans cet exemple, on a illustre diverses formulations concretes a base des 15 composes selon !'invention. A- VOTE ORALE (a) Comprime de 0,2 q Acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2o naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,001 g - Amidon 0,114 g -Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g 25 - Talc 0,010 g - Stearate de magnesium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 3o naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,001 g - Glycerine 0,500 g -Sorbitol a 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g -Parahydroxybenzoate de methyle 0,040 g 35 - Arome qs - Eau purifiee qsp 5 ml B- VOTE PARENTERALE (a) Composition Acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,05 % - Polyethylene glycol 20% -Solution de NaCl a 0.9% qs 100 10 (b) Composition de cvclodextrine injectable - Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,1 mg 15 13cyclodextrine 0,10 g Eau pour injectable qsp.10,00 g C- VOTE TOPIQUE (a) Onquent 20 - Acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (b) Creme Eau-dans-Huile non ionique 25 - Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,100 g - Melange d'alcools de lanoline emulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de methyle 0,075 g 30 Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau demineralisee sterile qsp 100 g (c) Lotion Acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 0,100 g - Polyethylene glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol a 95% 30,000 g 15 REVENDICATIONS 1. Composes biphenyliques de formule (I) OH 15 dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 3 inclus, ainsi que les sels des composes de formule (I) 2. Composes selon la revendication 1 caracterise en ce qu'il est choisi parmi run des composes suivants : - I'acide 4'-(3-hydroxy-propoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6, 7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique ; et - I'acide 4'-(4-hydroxy-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2-yI)-biphenyl-4-carboxylique. 3. Compose selon rune quelconque des revendications precedentes a titre de medicament. 4. Composition pharmaceutique ou cosmetique caracterisee en ce qu'elle comprend dans un vehicule pharmaceutiquement ou cosmetiquement acceptable au moins un compose de formule (I) selon rune des revendications 1 ou 2. 20 5. Composition pharmaceutique ou cosmetique selon la revendication 4, caracterisee en ce qu'elle est sous forme adaptee pour une administration par voie topique. 6. Composition selon la revendication 5, caracterisee en ce que la quantite 25 de compose de formule (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Utilisation d'un compose de formule (I) tel que defini dans rune des revendications 1 ou 2 pour la preparation d'une composition pharmaceutiquedestinee a la prevention et/ou au traitement de pathologies liees a une deficience de I'activation du recepteur RAR gamma. 8. Utilisation selon la revendication 7, pour le traitement d'une pathologie 5 Nees aux desordres de la differenciation et/ou de la proliferation cellulaire. 9. Utilisation selon rune des revendications 7 ou 8 pour le traitement de I'acne. 10 10. Utilisation selon rune des revendications 7 ou 8, pour le traitement du psoriasis. 11. Procede de preparation d'un compose de formule (I) selon rune des revendications 1 ou 2, comprenant les etapes suivantes : 15 i) la reaction de Suzuki entre le compose de formule 1 B(OH)2 1 et le compose de formule 2 2 pour conduire au compose de formule 3, CO2Et CO2Et 20 3 ii) etherification du compose de formule 3 avec le compose de formule 4, x 4 dans laquelle X represente un groupe partant permettant une substitution nucleophile, R represente un hydrogene ou un groupement protecteur, et n est 25 nombre entier compris entre 1 et 3, pour conduire au compose de formule 5,CO2Et iv) la saponification de la fonction ester du compose obtenu a I'etape precedente. 12. Procede de preparation d'un compose de formule (I) selon la revendication 11, caracterise en ce qu'iI comprend entre les etapes ii) et iv), dans le cas oia le groupement R est different de H, une etape iii) de deprotection de la fonction alcool du compose de formule 5 pour conduire au compose de formule 6 : CO2Et n 6 13. Procede selon rune des revendications 11 ou 12, caracterise en ce que X est un halogene. 14. Procede selon rune des revendications 11 a 13, caracterise en ce que R est un groupement protecteur choisi parmi acetyle et dimethyl-te-t-butylsilyle.