Brevet FR2896246A1 — publié le 20070720

DERIVES DE PYRIDO-PYRIMIDONE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des composés dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidone sont décrits dans les demandes de brevet WO 96/34867, et le brevet US 5,620,981.Ces composés sont potentiellement utiles pour traiter les troubles de la prolifération cellulaire. Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R3 R2 (1) N 1 dans laquelle : - R1 est sélectionné dans un groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alkyle-(C3-C7)cycloalkyle, - R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle ou (C1-C4)alcoxy ; - Art représente un radical choisi parmi : R5 c) R4 R4 R5 d) e) R5 X1 0 X2 X3 - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1-C6)alcoxy(C1-C4)alkyle ou un groupement (CH2)nNR6R7, (CH2)mCO2R6, (CH2)mCONHNR6R7, (CH2)mCONR6R7, (CH2)mCONR7OR8, (CH2)nNR6COR7, (CH2)nNR60OOR7 ; 2 - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou l'une des valeurs de R5; Etant entendu que lorsque Art prend la valeur a), alors R4 et R5 ne sont pas deux atomes d'hydrogène, - R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un substituant choisi parmi H, (C1-C4)alkyl, (C3-C7)cycloalkyle, -(C1-C4)alkyl-(C3-C7)cycloalkyle, R7 peut également représenter un groupe tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle; - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - XestOou S - Xl et X2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et -(C1-C6)alkyl-N((C1-C6)alkyl)2 ; Lorsque l'un de Xl et X2 est différent de H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par OH et O-(C1-C6)alkyl ; Lorsque Xl et X2 sont H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : (CH2),-CH(NHR9)-CO-R10, -O-(CH2)n-CH(NHR9)-CO-R10 , et -NHSO2-(C1-C6)alkyl ; - R9 est choisi parmi H, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, et -(C1-C6)alkyl ; - RIO est choisi parmi OH, O-(C1-C6)alkyl et NR11R12 ; - R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et - (C1-C6)alkyl ; ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle; m représente 0, 1, 2 ou 3 ; - n représente 1, 2 ou 3 ; Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Lorsque des composés de formule (I) comportent des fonctions acides libres, par exemple carboxylique, sulfonique, phosphonique, ces fonctions acides peuvent être salifiées à l'aide de bases pour former des sels d'addition. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Les sels d'addition à des acides ou à des bases sont avantageusement préparés avec, respectivement, des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou de bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, npentyle, n-hexyle, n-heptyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1- diméthylpropyle, 1,2-d iméthylpropyle, 2,2-d iméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 2- méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,2- diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1,1,2-triméthylpropyle, 1,2,2-triméthylpropyle, 1-éthyl,1-méthylpropyle, 1-éthyl,2-méthylpropyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méthylhexyle, 5-méthylhexyle, 1,1-diméthylpentyle, 1,2-diméthylpentyle, 1,3-diméthylpentyle, 1,4- diméthylpentyle, 2,2-diméthylpentyle, 2,3-diméthylpentyle, 2,4-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3,4-diméthylpentyle, 4,4-diméthylpentyle, 1,1,2- triméthylbutyle, 1,1,3-triméthylbutyle, 1,2,2-triméthylbutyle, 1,2,3-triméthylbutyle, méthylbutyle, 2-éthyl,2-méthylbutyle, 2-éthyl,3-méthylbutyle, 1-propylbutyle, 1-(1-méthyléthyl)butyle, 1-(1-méthyléthyl),2-méthylpropyle. 1,3,3-triméthylbutyle, 2,2,3-triméthylbutyle, 2,3,3-triméthylbutyle, 1,1,2,2- tétraméthylpropyle, 1-éthylpentyle, 2-éthylpentyle, 3-éthylpentyle, 1-éthyl,1- méthylbutyle, 1-éthyl,2-méthylbutyle, 1-éthyl,3-méthylbutyle, 2-éthyl,1- - un groupe cycloalkyle : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, cyclooctyle, bicyclo[2.2.2]octyle, bicyclo[3.2.1]octyle, adamantyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés 5 préférés où Ar, représente un radical choisi parmi : a) R5 R4 e) X1 X2 X3 c) f) dans lesquels R4, R5, X1, X2, X3 et X sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Dans les produits selon l'invention, R, est préférentiellement un méthyle. Dans les produits 10 selon l'invention, R2 et R3 sont préférentiellement deux atomes de chlore en position 2 et 6. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar1 représente le radical suivant : Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés 15 préférés où Ar1 représente le radical suivant : Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar1 représente le radical suivant : 20 Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar1 représente le radical suivant : Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar1 représente le radical suivant : ou Parmi les composés de formule (I) de l'invention, on peut notamment citer les composés 5 suivants 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino] -8-méthyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 2-[[2-(aminométhyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]amino]-6-(2,6-dichlorophényl) -8-méthylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthylpyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(2,3-d ihydro-6-benzofuranyl)amino]-8-méthyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, (2R)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7, 8-dihydro-8-méthyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N, N-diméthyl-propanamide, (2S)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7, 8-dihydro-8-méthyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N, N-diméthyl-propanamide. Un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un composé de formule (II): dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis pour (I), avec une amine de formule Ar'1NH2 (III) dans laquelle Ar'1 représente Art, tel que défini pour (I) ou un précurseur de Art ; le cas échéant on transforme le groupe Ar'1 du composé ainsi obtenu en un groupe SO2 N N CH3 R1 R3 Art. Les composés de formule (Il) sont préparés en suivant le mode opératoire décrit dans J. Med. Chem. 1998, volume 41, pages 3276-3292. Un composé de formule (Il), dans lequel RI est méthyle, et R2 et R3 sont deux atomes de chlore en position 2 et 6, qui est utilisé pour la synthèse des produits des exemples 1 à 6, est le 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one. Le cas échéant, les fonctions amines présentes dans le groupe Ar'1 du composé (III) sont préalablement salifiées ou protégées par un groupement protecteur G. Les amines de formule (III) sont connues ou préparées par des méthodes connues à partir des dérivés nitrés Ar'1NO2 (IV) correspondants, par réduction soit (i) en milieu acide en présence d'un métal tel que le fer ou le zinc en poudre, soit (ii) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Pd/C. Les composés de formule (IV) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Ainsi, les 5-nitro-1,3-benzodioxoles monosubstitués en 2 par un groupe R5 = méthoxycarbonyle, peuvent être préparés par action du dichloroacétate de méthyle sur le 15 4-nitro-catéchol (4-nitrobenzène-1,2-diol). Les 5-nitro-1,3-benzodioxoles, gem-disubstitués en 2 peuvent être préparés selon Pharmazie, 2003, 58 (1), 13-17 par action du dibromomalonate d'éthyle sur le 4-nitrocatéchol (4-nitrobenzène-1,2-diol). Les 7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxines substitués en 2 ou 3 par R5 et R4 peuvent être 20 préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 01/021 577 à partir du 4-nitrocatéchol ou par des transformations chimiques connues. La (1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl) amine est décrite dans J. Med. Chem., 1978, 21, 965-978. La 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-amine est décrite Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 25 1977 voI12 p231-235. On opère par des méthodes connues telles que décrites dans March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, 2005, ISBN 0471585890, pour transformer le groupement R5 et/ou R4 des composés de formule (IV), selon les substituants R5 et/ou R4 désirés pour les composés de formule (I). On peut également transformer le groupement R5 et/ou R4 des 30 composés de formule (I) pour obtenir de nouveaux composés de formule (I) portant les substituants R5 et/ou R4 désirés. Ainsi, le groupe R5 = CO2Me permet de préparer des composés de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 représente un groupement CO2H, CN, CH2OH. Et le groupe R5 = - (CH2)m CO2Me permet de préparer des composés de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 représente un groupement -(CH2)m-CO2R6, -(CH2)m-CONR6R7. -(CH2)m-CONHNR6R7, - (CH2)m CONR7OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2),-NR6COR7, -(CH2),-NR6OOOR7 par des méthodes connues de l'homme de l'art. A partir d'un composé de formule (IV) ou (I) comportant un groupe R5 = (CH2),-OH, avec n = 1, 2, ou 3, on peut préparer un composé de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 = mésyloxyméthyle par action du chlorure de mésyle, puis un composé de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 = -(CH2),-NR6R7 par action de HNR6R7, R6 et R7 étant tels que définis pour les composés de formule (I). Les composés selon l'invention sont obtenus sous forme racémique ; on peut ensuite préparer les isomères optiquement purs en utilisant des méthodes de dédoublement connues de l'homme de l'art, telle que la cristallisation par formation de sels avec des agents chiraux. On peut également préparer des composés selon l'invention sous forme optiquement pure en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou stéréospécifique, ou des techniques chromatographiques utilisant une phase chirale. Par ailleurs, les produits de l'invention peuvent être séparés via la formation de diastéréoisomères, leur séparation, puis la décomposition du diastéréoisomère pharmacologiquement utile en son produit actif énantiomériquement pur. Des techniques enzymatiques peuvent aussi être employées. Des techniques séparatives supplémentaires connues peuvent être utilisées. Elles incluent celles divulguées dans: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Les composés selon l'invention peuvent également être préparés sous forme enrichie en un stéréoisomère dès la préparation des intermédiaires de synthèse. Ainsi, le dédoublement des énantiomères des amines de formule (III) ou des précurseurs nitrés (IV) peut être réalisé par une des méthodes précitées. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains intermédiaires et de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes : F : point de fusion Boc : tert-butoxycarbonyle BOP : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate. THF : tétrahydrofurane TA : température ambiante DCM : dichlorométhane MeOH : méthanol. DCCI : dicyclohexylcarbodiimide DIPEA :diisopropyléthylamine KHSO4 / K2SO4 : solution à 5 % de KHSO4 / K2SO4 Z : benzyloxycarbonyle Les spectres de résonance magnétique nucléaires (RMN) du proton sont enregistrés à 200 MHz ou à 250 MHz dans le DMSO-d6, sauf indication contraire. Le signal DMSO-d6 est à 2,5 ppm et sert de référence. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet, qd : quadruplet, qt : quintuplet. - F = point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Büchi B545 avec un gradient de température de 1 C par minute. - MH+ = Spectre de Masse. Les composés sont analysés par couplage HPLC ù UV ù MS (chromatographie liquide ù détection UV ù spectrométrie de masse). L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad. Les conditions analytiques sont les suivantes : Colonne : Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 pm) Eluant A : H2O + TFA 0,005 % à pH 3,15 Eluant B : CH3CN + TFA 0,005 0/0 Gradient : Temps (min) % B 0 0 10 90 15 90 16 0 20 0 Température de la colonne : 30 C Débit : 0,4 mL / min Détection : a = 210 nm - tr = temps de rétention. Exemple 1 : 2-[[2-(aminométhyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]amino]-6-(2,6-dichlorophényl) -8-méthyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one Etape 1: Un mélange de 0,384g de composé de formule (Il), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one, et 0,266g de composé de formule (III), 2-(N-Boc-aminométhyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]amine, est chauffé dans 4 ml d'acide acétique pendant 2 H à 80 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide de moitié puis repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle et amené à pH 6 par une solution saturée de NaHCO3; la phase organique est décantée, lavée à l'eau puis une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de 0 à 1% de méthanol dans le dichlorométhane, on obtient 0,252g de poudre jaune. RMN : (DMSO, 200MHz) 1,35 ppm:s: 9H; 3,25-3,40 ppm:mt: 2H; 3,60 ppm:s: 3H; 6,15 ppm:t: 1H; 6,85 ppm:d: 1H; 7,15 ppm:de: 2H; 7,40-7,60 ppm:m: 4H; 7,85 ppm:s: 1H; 8,75 ppm:s: 1H; 10,10 ppm:s: 1H. Etape 2: La fonction amine de Ar1est déprotégé en agitant 0,240g du produit précédent pendant 1 H dans un mélange de 3,5 ml de dichlorométhane et 3,5 ml d'acide trifluoroacétique. Après concentration sous vide à sec le résidu est repris dans un mélange d'eau et dichlorométhane et le pH amené à 9 par une solution à 15% de Na2CO3; la phase organique est décantée, lavée par de l'eau puis une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4 puis évaporée; le résidu solide jaune est trituré dans l'éther, filtré puis séché. M= 0,121g MW: 470 RMN: (DMSO, 200 MHz) 3,05 ppm:d: 2H; 3,60 ppm :s: 3H; 4,15ppm :se: 2H; 6,20 ppm :t: 1H; 6,85 ppm:d: 1H; 7,20 ppm:d: 1H ; 7,35-7,65 ppm:m: 4H; 7,90 ppm:s: IN; 8,80 ppm:s: 1H; 10,10 ppm:s: 1H. Préparation du composé de formule (III): 2-(N-Boc-aminométhyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]amine Etape 1: A 17,6 g de NaH 60 % en suspension dans 300 mL de DMF, on ajoute en 1 heure, 31,0 g de 4-nitrocatéchol en refroidissant pour maintenir la température inférieure à 30 C. On agite encore 15 minutes puis additionne en 1 heure, 104 mL de dichloroacétate de méthyle puis on agite 4 heures à 90 C. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 2 litres de glace/eau, puis on extrait 4 fois par 400 mL d'AcOEt. Les phases organiques jointes sont lavées 1 fois par une solution NaCl saturée puis séchées et concentrées sous vide (évaporation de DMF). Le résidu est repris dans un mélange AcOEt/H2O et on amène à pH = 8,6 par Na2CO3 ; la phase organique est décantée, lavée par NaHCO3 saturée, H2O, KHSO4/K2SO4 5%, H2O, NaCI saturée puis séchée et évaporée sous vide ; on obtient un résidu semi-solide qui est repris puis trituré dans l'heptane pour donner un solide, m = 27,7 g, F = 90-92 C . Etape 2: A 5,02 g d'ester méthylique, obtenu à la préparation précédente, dissous dans 25 mL de THF, on ajoute à -5 C en 1 heure 15 minutes 22,3 mL d'une solution LiAIH4 1M dans le THF ; 20 minutes après la fin de l'addition, on ajoute, goutte à goutte, 20 mL d'AcOEt puis 9 mL NaOH 1 N ; le précipité formé est éliminé par filtration, lavé par AcOEt ; le filtrat est dilué par AcOEt et on lave par H2O, KHSO4/K2SO4 5%, H2O , NaCl saturée ; après séchage et concentration sous vide on obtient une cire qui cristallise, m = 2,74 g, F = 80-82 C. Etape 3: A 4,12 g d'alcool, obtenu à la préparation précédente, dissous dans 30 mL CH2Cl2, on ajoute à 5 C, 3 mL de triéthylamine puis en 15 minutes, 1,85 g de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on enlève le bain de glace. Après 55 minutes, le milieu réactionnel est dilué par du CH2Cl2 et de l'eau ; la phase organique est décantée, lavée par H2O, NaCl saturée, séchée, évaporée. Après trituration dans l'heptane, on obtient un solide marron, m = 5,20 g, F = 112-115 C. Etape 4: A 2,14 g de mésylate obtenu à l'étape précédente, dissous dans 17 mL de DMF, on ajoute 1,51 g d'azoture de sodium et on chauffe à 70 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est extrait par AcOEt que l'on lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On obtient une huile. m = 1,71 g. Etape 5: A 1,7 g du produit obtenu à l'étape précédente, dissous dans 20 mL AcOEt, on ajoute par petites portions 3,41 g de triphénylphosphine puis après 10 minutes, 2,34 mL d'eau et on chauffe à 60 C. Après l heure, le milieu réactionnel est évaporé à sec, puis repris dans Et2O. Les insolubles sont éliminés puis une solution d'HCI saturé dans l'éther est ajoutée en excès. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther puis séché, pour l'obtention du produit attendu sous forme de chlorhydrate. L'amine correspondante est obtenue par libération du chlorhydrate. Etape 6: Au produit obtenu à l'étape précédente, dans 30 mL de DCM, on ajoute 1,49 mL de triéthylamine puis par petites portions 2,53 g de Boc2O. Après 1 heure, le milieu réactionnel est lavé par KHSO4/K2SO4 5%, H2O, NaCl saturé. Après séchage, la phase organique est concentrée à sec puis le résidu est trituré dans l'heptane ; on obtient 2 g de solide. Etape 7: Le produit de formule (III) est obtenu à partir de 0,52g de son précurseur nitré de formule (IV) dissous dans 15 ml de THF on ajoute 1, 72g de zinc en poudre puis à -5 C en 30 mn 2 ml d'acide acétique. L'agitation est poursuivie 3 H à température ambiante puis le milieu réactionnel est filtré, le solide rincé par un peu de THF et de méthanol; le filtrat est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et amené à pH 9 par une solution de Na2CO3 à 15%. Après décantation la phase organique est lavée par une solution NaHCO3 saturée puis par de l'eau puis une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4 le solvant est évaporé, on obtient une huile épaisse. Rendement de 100%. RMN: (DMSO, 200 MHz) 1,35 ppm:s: 9H; 3,20-3.35 ppm:mt: 2H; 4,70 ppm:s: 2H; 5,85-6,05 ppm:m: 2H; 6,15ppm :d: 1H; 6,50 ppm:d: 1H; 7,10 ppm:t: 1H. Exemple 2 : 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino]• -8-méthyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one Un mélange de 0,614g de composé de formule (Il), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one, et 0,389g du composé de formule (III), (1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amine, est chauffé dans 10 ml d'acide acétique au reflux pendant 20 mn; le milieu réactionnel est concentré sous vide de moitié puis repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et amené à pH 9 par une solution saturée de NaHCO3; après décantation la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de 0 à 50% d'acétate déthyle dans le dichlorométhane; on obtient 0,140g de solide jaune. MH+= 439. RMN: (DMSO, 200MHz) 3,65 ppm:s: 3H; 5,00 ppm:d: 4H; 7,25 ppm:d: 1H; 7,35-7,70 ppm:m: 5H; ; 7,90 ppm:s: 1H; 8,80 ppm:s: 1H; 10,25 ppm:s: 1H. La préparation du composé de formule (III) est décrite dans J. Med. Chem 1978, 21, pages 965-978. Exemple 3 : 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthylpyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one A 300 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one, et 170 mg du composé de formule (III), 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylamine, en suspension dans 5 ml de DMSO, sont ajoutés en 3 fois 184 mg de ter-butoxyde de potassium à température ambiante sous argon. Après 30 minutes de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont alors lavées par de l'eau puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4 et filtration, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans quelques millilitres d'acétate d'éthyle. Le précipité vert obtenu est filtré puis chromatographié sur silice (Gradient : DCM 100 à DCM/MeOH 90:10). 105 mg d'un solide vert sont isolés. MH+ = 455 RMN (DMSO, 200MHz) : 3,80 ppm : s : 3H ; 7,45 ppm : dd : 1H ; 7,65 ppm : d : 2H ; 7,90-8,15 ppm : mt : 3H ; 8,85 ppm : s : 1H; 9,00 ppm :s: 1H; 10,80 ppm :s: 1H. Exemple 4 : 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(2,3-dihydro-6-benzofuranyl)amino] -8-méthylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one 1 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one, et 352 mg du composé de formule (III), (2,3-dihydro-6-benzofuranyl)amine, sont chauffés à 80 C dans 10 ml d'acide acétique pendant 1H30. Après retour à température ambiante, le milieu est filtré pour éliminer une impureté, dilué par de l'eau et de l'acétate d'éthyle et amené à pH 9 par NaHCO3. La phase organique est alors lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 40:60) pour donner 201 mg d'un solide jaune. MH+ = 439 RMN (DMSO, 250MHz) : 3,15 ppm : t : 2H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,55 ppm : t : 2H ; 7,10-25 7,25 ppm : mt : 2H ; 7,40-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,55 ppm : d : 2H ; 7,90 ppm : s : 1H ; 8,85 ppm: s: 1H; 10,20 ppm:s: 1H. La préparation du composé de formule (III) est décrite dans Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 1977 vo112 p231-235. 30 Exemple 5 : (2R)-2.-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7, 8-dihydro-8-méthyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N, N-diméthyl-propanamide Etape 1 : Une suspension de 4,23 g du composé de formule (III), (2R)-1-paraaminophényloxy-2-N-Boc-amino-propanoate de méthyle, et 4,10 g de composé de formule (Il), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one, 35 dans 40 ml d'acide acétique est chauffée à 90 C pendant 1,5 heure. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide et chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 35:65) pour donner 2, 39 g d'un solide jaune. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1,40 ppm : s : 9H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,15- 4,25 ppm : mt : 2H ; 4,35-4,50: mt : 1H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,35-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,55-7,60 ppm : mt : 2H ; 7,75 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1H ; 8,80 ppm : s : 1H ; 10,05 ppm : se : 1H. Etape 2 : A 1,50 g du produit obtenu précédemment en solution dans 16 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau, sont ajoutés à 0 C, 117 mg de LiOH. Après 2 heures de contact à 0 C, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par de l'eau, dilué par de l'acétate d'éthyle et acidifié jusqu'à pH 1 par HCI 2N. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Dichlorométhane 100 à Dichlorométhane/Méthanol 80:20) pour donner 1,01 g d'un solide jaune. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1,35 ppm : s : 9H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 4,00-4,10 ppm : mt : 1H ; 4,15-4,25: mt : 2H ; 6,55 ppm : se :1H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,45 ppm : dd : 1H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,70 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1H ; 8,80 ppm : s : 1H ; 10,05 ppm : se: 1H. Etape 3: A 900 mg du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés successivement à température ambiante sous azote, 136 mg du chlorhydrate de diméthylamine, 729 mg de (benzotriazol-1-yloxy)tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate et 1,12 ml de diisopropyléthylamine. Après 1 heure de contact, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par de l'eau et dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane/Acétate d'éthyle 80:20 à Heptane/Acétate d'éthyle 20:80) pour donner 898 mg d'un solide jaune. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1,35 ppm : s : 9H ; 2,85 ppm : s : 3H ; 3,05 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 3,95-4,15 ppm : mt : 2H ; 4,70-4,80: mt : 1H ; 6,90 ppm : d : 2H ; 7,25 ppm : d: 1H; 7,45 ppm : dd : 1H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,70 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H. Etape 4: A 800 mg du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de dichlorométhane, sont ajoutés à température ambiante 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 15 minutes de contact, la réaction est terminée et le milieu réactionnel concentré sous vide. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane puis amené à pH 9 par ajout de NaHCO3. La phase organique est alors lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Après reprise dans l'éther diéthylique et filtration, 545 mg d'un solide jaune sont isolés. MH+ = 527 RMN 1H (DMSO, 250 MHz): 1,80 ppm : se : 2H ; 2,85 ppm : s : 3H ; 3,05 ppm : s : 3H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 3,85 ppm : dd : 1H ; 3,90-4,10: mt : 2H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,45 ppm : dd : 1H ; 7,60 ppm : d : 2H ; 7,75 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1H ; 8,80 ppm : s : 1H; 10,05 ppm : se : 1H. Pureté énantiomérique (technique : SFC Chirale ; détection U.V. 210 nm ; colonne Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, 5 m ; phase mobile : 80 / 20 (CO2) / (Ethanol + 0,5 % iso-propanol) ; débit 2,4 ml/min ; pression : 200 bar ; température : 30 C) : 1,9 % Enantiomère 1 (S) 98,1 %Enantiomère 2 (R) Préparation du composé de formule (III): (2R)-1-para-aminophényloxy-2-N-Boc-aminopropanoate de méthyle Etape 1 : A 20,00 g du dérivé de l'ester méthylique de la (D) serine en solution dans 250 ml de dichlorométhane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, 36,82 ml de triéthylamine. Après refroidissement du milieu réactionnel à 0 C, une solution de chlorure de trityle dans 200 ml de dichlorométhane est coulée de manière à maintenir la température du milieu entre 0 C et 5 C. Après 3 heures de contact à 5 C, le milieu réactionnel est lavé par une solution saturée de NH4CI, par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique. Le précipité obtenu est filtré et 41,72 g d'un solide blanc sont isolés après séchage. RMN 1H (DMSO, 200 MHz) : 2, 80 ppm : d : 1H ; 3,15-3,25 ppm : mt : 1H ; 3,30 ppm : s : 3H ; 3,35-3,50 ppm : mt : 1H ; 3,55-3,70 ppm : mt : 1H ; 4,90 : t : 1H ; 7,10-7,50 ppm : mt : 15H. Etape 2 : A 41,00 g du produit obtenu précédemment en solution dans 1250 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, successivement 37,19 g de triphénylphosphine, 20,13 g de p-nitrophénol et 23,02 ml de diéthylazodicarboxylate. Après 20 minutes de contact, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 70:30) pour donner 36,12 g d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : 2,90 ppm : d : 1H ; 3,25 ppm : s : 3H ; 3,70-3,80 ppm : mt : 1H ;4,05:dd: 1H; 4,30:dd: 1H; 6,90 ppm : d : 2H ; 7,10-7,35 ppm : mt : 9H ; 7,55 ppm : d : 6H; 8,15 ppm : d : 2H. Etape 3: A 800 mg du produit obtenu précédemment en solution dans 370 ml de dichlorométhane, sont ajoutés à température ambiante 360 ml d'acide trifluoroacétique. Après 30 minutes de contact, la réaction est terminée et le milieu réactionnel concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique puis le précipité est filtré et 12,027 g d'un solide blanc (produit sous forme de sel d'acide trifluoroacétique) sont isolés après séchage. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 3,80 ppm : s : 3H ; 4,45 ppm : dd : 1H ; 4,60 ppm : dd : 1H ; 4,65-4,80: mt : 1H ; 7,20 ppm : d : 2H ; 8,25 ppm : d : 2H ; 8,75 ppm : se : 2H. Etape 4 : A 11,80 g du produit obtenu précédemment sous forme de sel de TFA en solution dans 200 ml de dichlorométhane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, successivement 20,54 ml de triéthylamine et 13,26 g de di-ter-butyldicarbonate. Après 4 heures de contact, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse à 5% KHSO4/K2SO4. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 50:50) et 10,41 g d'un solide jaune sont obtenus. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1,40 ppm : s : 9H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,35 ppm : d : 2H ; 4,45-4,55 : mt : 1H ; 7,15 ppm : d : 2H ; 7,55 ppm : d : 1H ; 8,20 ppm : d : 2H. Etape 5: A une solution de 10,15 g du produit nitré obtenu précédemment et 29,25 g de zinc dans 300 ml de tétrahydrofurane, sont coulés 30,70 ml d'acide acétique en maintenant la température entre 0 C et -5 C. Après retour à température ambiante et 3 heures de contact, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. La phase organique est basifiée par addition de NaHCO3, puis lavée par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, 9,41 g d'une huile orange sont isolés. On obtient un composé de formule (III) où Ar', est un précurseur de Ar, qui sera modifié après la réaction d'addition avec le composé de formule (Il). RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1,40 ppm : s : 9H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,05 ppm : d : 2H ; 4,25-4,45 : mt : 1H ; 4,65 ppm : se : 2H ; 6,45 ppm : d : 2H ; 6,65 ppm : d : 2H ; 7,35 ppm : d : 1H. Exemple 6 : (2S)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7, 8-dihydro-8-méthyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N, N-diméthyl-propanamide Le produit de 5 10 l'exemple 6 est synthétisé de la même manière que celui de l'exemple 5 en remplaçant la (D) sérine par la (L) sérine. MH+ = 527 Pureté énantiomérique (conditions d'analyse identique à celles de l'exemple 5) : 99,6 % Enantiomère 1 (S) 0,4 % Enantiomère 2 (R) R3 R2 (I) Exemple N R1 R2 R3 Ar, 1 -CH3 2-CI 6-CI HzN O 0 2 -CH3 2-CI 6-CI 3 -CH3 2-Cl 6-CI N~ s 4 -CH3 2-CI 6-CI (R) -CH3 2-Cl 6-CI ~ N OII 6 (S) -CH3 ) 2-CI 6-CI N OII v Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse. Tableau I Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant : - de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-25, 1991), et MCF7 (ATCCHTB22), - de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435), - de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225), - de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):93610 942, 1987 et délivré par le National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), 15 - de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg 1 b, 38124 Braunschweig, Germany). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminée dans un test utilisant le 3-(4,5-20 diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de 25 prolifération et de viabilité cellulaire (Cl50) sont comprises entre 1 nM et 10 M, selon la lignée tumorale et le composé testé. Par exemple, le produit de l'exemple 1 a une CI50 de 3 nM sur les cellules K562. Et le produit de l'exemple 2 a une CI50 de 10 nM sur les cellules MDA-MB231. Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entrainent 30 une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales. II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, I'arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire et dans la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'cesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothelium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,002 à 2000 mg par kilogramme de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 300 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,02 à 10000 mg par jour, plus particulièrement de 1 à 3000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine ; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine ; les agents antiangiogéniques ; la thalidomide ; les adjuvants d'immunothérapie ; les vaccins. Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti-cachexie. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : R3 R2 (I) dans laquelle : - R1 est sélectionné dans un groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alkyle-(C3-C7)cycloalkyle, - R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle ou (C1-C4)alcoxy ; - Ar, représente un radical choisi parmi : R5 c) R4 R4 R5 d) e) R5 x1 f) X2 X3 - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1-C6)alcoxy(C1-C4)alkyle ou un groupement (CH2)nNR6R7, (CH2)mCO2R6, (CH2)mC0NHNR6R7, (CH2)mC0NR6R7, (CH2)mC0NR70R8, (CH2)nNR6COR7, (CH2)nNR600OR7 ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou l'une des valeurs de R5; Etant entendu que lorsque Art prend la valeur a), alors R4 et R5 ne sont pas deux atomes d'hydrogène, 23 - R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un substituant choisi parmi H, (C1-C4)alkyl, (C3-C7)cycloalkyle, -(C1-C4)alkyl-(C3-C7)cycloalkyle, R7 peut également représenter un groupe tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle; - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - X est O ou S - Xl et X2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et -(C1-C6)alkyl-N((C1-C6)alkyl)2 ; Lorsque l'un de Xl et X2 est différent de H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par OH et O-(C1-C6)alkyl ; Lorsque Xl et X2 sont H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : (CH2)ä-CH(NHR9)-CO-R10, -O-(CH2),-CH(NHR9)-CO-R10, et -NHSO2-(C1-C6)alkyl ; - R9 est choisi parmi H, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, et -(C1-C6)alkyl ; - R10 est choisi parmi OH, O-(C1-C6)alkyl et NR11R12 ; - R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et - (C1-C6)alkyl ; ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle; m représente 0, 1, 2 ou 3 ; - n représente 1, 2 ou 3, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que Art représente un radical choisi parmi : X1 X2 f) X3 R5 a) d) R4 e) 25 c) R5dans lesquels R4, R5, X1, X2, X3 et X sont tels que définis précédemment. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé 5 en ce que R2 et R3 sont deux atomes de chlore en position 2 et 6. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar1 représente le radical suivant : HZN 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé 10 en ce que Ar1 représente le radical suivant : 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar1 représente le radical suivant : 15 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar1 représente le radical suivant : 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar1 représente le radical suivant : 20 ou 10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de : 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino] -8-méthyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one,2-[[2-(aminométhyl)-1, 3-benzodioxol-5-yl]amino]-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthylpyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-one, 2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthylpyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(2,3-dihydro-6-benzofuranyl)amino] -8-méthyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, (2R)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7, 8-dihydro-8-méthyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N, N-diméthyl-propanamide, (2S)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-d ich loroph ényl)-7, 8-d i hyd ro-8-méthyl-7-oxopyri d o[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un énantiomère, d'un diastéréoisomère ou d'un mélange racémique ou non racémique d'énantiomères ou de diastéréoisomères, en ce qu'il est éventuellement solvaté ou hydraté, et en ce qu'il est éventuellement salifié. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un composé de formule (Il): R3 dans laquelle RI, R2, et R3 sont tels que définis pour (I), avec une amine de formule Ar'1NH2 (III) dans laquelle Ar'1 représente Ar1, tel que défini pour (I) ou un précurseur de Ar1 ; le cas échéant on transforme le groupe Ar'1 du composé ainsi obtenu en un groupe Ar1. 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce composé à un acidepharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvatee du composé de formule (I). 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules. 16. Utilisation selon la revendication 15 pour la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce qu'elle contient en outre un (ou plusieurs) autre principe(s) actif(s) anticancéreux.15