Brevet FR2893615A1 — publié le 20070525

DERIVES DE 3-ACYLINDOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 3-acylindole, ayant 5 une affinité pour les récepteurs CB2 des cannabinoïdes, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15 : 191-220] De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des 10 cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [Klein et al., Immunology Today (1998) 19 : 373-381], le contrôle de la douleur [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63 : 569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27 : 289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana 15 Press : Totowa, New Jersey, USA]. Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité, couplés aux protéines G, présents au niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54 : 161-2002]. Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur des 20 cannabinoïdes (CB1) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346: 561-564]. Par ailleurs, Munro et al. [Nature (1993) 365 : 61-65] ont cloné un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire. 25 Certains dérivés indoliques ont été cités dans l'art antérieur comme présentant une affinité pour les récepteurs CB2. Ainsi, le brevet US 5 532 237 décrit des composés de formule : R C N CO (A) 30 35 Q2 dans laquelle les substituants ont différentes valeurs. La demande de brevet EP 833 818 décrit des composés de formule : Rvn RI (B) dans laquelle les substituants ont différentes valeurs. Par ailleurs, le brevet US 4 581 354 décrit des dérivés indoliques actifs comme analgésiques et anti-inflammatoires de formule : Z C- III N A1K-N=B (C) dans laquelle Z peut représenter l'oxygène ou un groupe NOH. La demande de brevet internationale WO 2002/42269 décrit des dérivés d'aroylindole de formule : R'III 0 I I C-Ar (D) 1 RII a Y dans laquelle les substituants ont différentes valeurs. 25 La demande de brevet internationale WO2003/097597 décrit des composés de formule : N-OR RIII C-Ar (E) 30 RI RII a 1 Y dans laquelle les substituants ont différentes valeurs. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : 10 15 20 35 5 15 20 25 30 35 dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou un groupe =N-O-R6 ; R1 représente un groupe choisi parmi -N(R7)SO2R8, -N(R7)SO2NR9R10, -SR8, - SOR8, -SO2R8, -SO2NR9R10 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R3 représente : . un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; d) un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C 1-C4)alkyle ou par un phényle lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4 )alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un benzhydrylméthyle ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; R8 représente un (C1-C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ; - R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle. R, (1) (CH2)3 Rl Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe =N-O-R6 sont des oximes ou éthers d'oxime et peuvent exister sous deux formes : Z et E. La présente invention comprend chacun des deux isomères et le mélange de ces deux isomères en toutes proportions. Lorsque les composés de formule (I) comprennent un atome de soufre, tous les 10 isomères optiques ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie 15 de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-C6)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à six atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 20 isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12, saturé ou insaturé, 25 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ou les cycloalcènes par exemple cyclohexène. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, 30 noradamantyle, adamantyle, spiro [5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; 35 - les composés de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe =N-O-R6 et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I). Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X représente un atome d'oxygène ou un groupe =N-O-R6 ; - R1 représente un groupe choisi parmi -N(R7)SO2R8, -N(R7)SO2NR9R10, -SR8, - 5 SORS, SO2R8 ; - et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; - et/ou R3 représente : . un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par : b) un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué 10 ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; d) un naphtyle ; 15 . un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un phényle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; . un benzhydrylméthyle ; - et/ou R4 représente un atome d'hydrogène ou est en position -6- de l'indole et 20 représente un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle ; - et/ou R5 représente un atome d'hydrogène ou est en position -7- de l'indole et représente un atome d'halogène ; - et/ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - et/ou R7 représente un atome d'hydrogène ; 25 - et/ou R8 représente un (C1-C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ; - et/ou R9 et R10 représentent chacun indépendamment un (C1-C4)alkyle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels : 30 - X représente un atome d'oxygène ou un groupe =N-OH, =N-OCH3, =N-OCH2CH3 ; - R1 représente un groupe choisi parmi -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2N(CH3)2, -S-CH3, SO-CH3, -SO2-CH3 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ; 35 - R3 représente : . un tert-butyle, un isobutyle, un 2,2-diméthylpropyle, un adamantylméthyle, un phénylméthyle, un (2-bromophényl)méthyle, un (2-chlorophényl)méthyle, un (2-fluorophényl)méthyle, un (3-méthoxyphényl)méthyle, un [2-(trifluorométhyl) phényl]méthyle, un [3-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [4-(trifluorométhyl) phényl]méthyle, un (2,4-dichlorophényl)méthyle, un (2,3-difluorophényl) méthyle, un [2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [2-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl] méthyle, un 1-méthyl-1-phényléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-chlorophényl) éthyle, un 3-phénylpropyle, un naphtylméthyle ; . un 1-phénylcyclopropyle, un 2-phénylcyclopropyle, un 1-phénylcyclopentyle, un 1-(2-fluorophényl)cyclopentyle, un cyclohexyle, un cyclohex-l-en-l-yle, un 1-phénylcyclohexyle, un adamantyle ; . un benzhydrylméthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou est en position -6- de l'indole et représente 15 un atome de chlore ou un méthyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou est en position -7- de l'indole et représente un atome de brome, de chlore ou de fluor ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer 20 les composés suivants : N-[3-[7-bromo-3-(3,3 -diméthylbutanoyl)-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - : N- [3 - [7-bromo-2-méthyl-3- [ [2-(trifluorométhyl)phényl]acétyl]-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; 25 - : N-[3-[7-bromo-3-[[1-(2-fluorophényl)cyclopentyl]carbonyl] -2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N- [3[7-chloro-3-(3,3 -diméthylbutanoyl)-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; -N-[3-[3 -(1 - adamantylac ét yl) -7-chloro-2-méthyl- 1H-indol- 1-30 yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N- [3 - [ 3- [ (2-bromophényl) ac étyl] -7-chloro-2-méthyl- 1H-indol- 1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N- [3 - [ 7-ch loro-3 -[(2-chlorophényl)acétyl]-2-méthyl1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; 35 - : N-[3-[7-chloro-2-méthyl-3-[ [2-(trifluorométhyl)phényl]acétyl]-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; -N-[3-[7-chloro-3-[(2,3-difluorophényl)acétyl] -2-méthyl- 1H-indol-1-yl]propyl]méthanesul fonami de ; - : N-[3-[7-chloro-2-méthyl-3-[(1-phénylcyclopropyl)carbonyl]-1H-indol-1-yl] propyl]méthanesulfonamide ; - : N-[3-[7-chloro-2-méthyl-3-[(1-phénylcyclopentyl)carbonyl]-1H-indol-1-yl] propyl]méthanesulfonamide ; - : N-[3-[7-chloro-3-[[1-(2-fluorophényl)cyclopentyl]carbonyl] -2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - : N- [3 -[7-chloro-2-méthyl-3 - [( 1 -phénylcyclohexyl)carbonyl]- 1H-indol- 1 yl]propyl]méthanesulfonamide ; -N-[3-[7-chloro-3-(cyclohexy1carbonyl)-2-méthyl-1 H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; : N- [3[7-chloro-3-(cyclohex-1-en- 1 -yl carbonyl)-2-méthyl- 1H-indol- 1yl]propyl]méthanesulfonamide ; 15 - : N-[3-[7-fluoro-2-méthyl-3-[[2-(trifluorométhyl)phényl]acétyl] -1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; -N-[3-[3-(1-adamantylcarbonyl)-7-fluoro-2-méthyl-1 H-indol- l -yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N- [3 - [7-bromo-3 -(3,3-diméthylbutanoyl)-2,6-diméthyl- 1H-indol- 1 yl]propyl]méthanesulfonamide ; - : N-[3-[7-bromo-3-[(2-chlorophényl)acétyl]-2,6-diméthyl-lH-indol-1-yl] propyl] méthanesulfonamide ; 1-[7-chloro-2-méthyl-1-[3-(méthylthio)propyl] -1H-indol-3 -yl)-2[2-(trifluorométhyl)phényl]éthanone ; 25 - : 2-(2-bromophényl)- 1 [6,7-dichloro-2-méthyl- 1 - [3 -(méthylthio)propyl]- 1Hindol-3-yl]éthanone oxime; - : 2-( 1 -adamantyl)- 1 [6,7-dichloro-2-méthyl- 1 - [3 -(méthylthio)prop yl]-1H-indol-3-yl]éthanone ; - : 2-( 1-adamantyl)- 1 [6,7-dichloro-2-méthyl-1- [3 -(méthylsulfinyl)propyl]- 1Hindol-3-yl]éthanone ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène selon un procédé qui est caractérisé en ce que : 35 On fait réagir en présence d'un acide de Lewis, un composé de formule : 15 20 25 30 35 R5 R2 (II) (CH2)3 R dans laquelle R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un halogénure d'acide de formule : O Hal-C-R3 (III) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. La réaction s'effectue dans les conditions de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le dichiorure d'éthylaluminium, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène, à une température comprise entre -30 C et la température ambiante, selon le procédé décrit dans J. Med. Chem., 1995, 38, 3094. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe =N-O-R6 selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule : O II C-R3 Rs T Rz (I) : X = O (i H2)3 RI dans laquelle R1, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un dérivé d'hydroxylamine de formule : H2N-O-R6 (IV) dans laquelle R6 est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le composé obtenu est généralement constitué d'un mélange des isomères Z et E de l'oxime ou de l'éther d'oxime. On peut effectuer la séparation des isomères Z et E, en utilisant des procédés connus de l'homme du métier, par exemple, par chromatographie préparative. Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle X = N-OR6 dans lequel R6 = (C1-C4)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R6 = H avec un halogénure de (C1-C4)alkyle ou avec un sulfate de (C 1-C4)alkyle. La réaction s'effectue en présente d'une base telle que la soude, dans un solvant tel que l'éthanol ou en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante des procédés ci-dessus on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 = -SOR8 ou -SO2R8 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = -SR8 avec un agent oxydant. Comme agent oxydant, on peut utiliser l'eau oxygénée ou l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Selon le nombre d'équivalents d'oxydant utilisé et selon la température de la réaction, on obtient un sulfoxyde (R1 = -SOR8) ou une sulfone (R1 = -SO2R8). On peut également obtenir un mélange des deux composés que l'on sépare en utilisant des procédés connus de l'homme du métier, par exemple, par chromatographie préparative. Les composés de formule (I) ainsi obtenu peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple, par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 02/42269 ou dans WO 03/097597. Les composés de formule (III) et (IV) sont connus, commerciaux ou préparés selon des méthodes connues. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide 10 THF : tétrahydrofurane MeOH : méthanol DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique F : point de fusion TA : température ambiante CLHP : chromatographie liquide haute performance Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 15 20 25 30 35 sont sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/LTV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Les conditions utilisées sont les suivantes : On utilise une colonne symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml / minute. L'éluant est composé comme suit : - Solvant A : 0,005% d'acide trifluoroacétique dans l'eau à pH = 3,15 ; - Solvant B : 0,005% d'acide trifluoroacétique dans l'acétonitrile ; Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection s'effectue à 2, = 210 nm et l'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode electrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH+). PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (II). Préparation 1.1 N-[3-(2-Méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = H ; R5 = H. On prépare ce composé décrit dans le TABLEAU 3 à la Préparation 3.22 dans WO 02/42269 selon les méthodes citées. Préparation 1.2 N-[3-(7-Bromo-2-méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-Br. On prépare ce composé décrit dans le TABLEAU 3 à la Préparation 3.5 dans WO 02/42269 selon les méthodes citées. Préparation 1.3 N- [3 -(7-Chloro-2-méthyl1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 3 dans WO 02/42269. Préparation 1.4 N- [3 -(7-Chloro - 2- éthyl- 1H- indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH2CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé décrit dans le TABLEAU 3 à la Préparation 3.9 dans WO 02/42269 selon les méthodes citées. Préparation 1.5 N- [3 -(7-Fluoro -2-méthyl 1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-F. A) 7-Fluoro-2-méthyl-lH-indole. On refroidit à -25 C, sous atmosphère d'azote, 1600 ml d'une solution 0,5 M de bromure d'isopropènylmagnésium dans le THF puis ajoute, goutte à goutte, une solution de 37,65 g de 2-fluoronitrobenzène dans 250 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -20 C. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de NH4C1, extrait la phase aqueuse à l'éther, et concentre les phases organiques jointes sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 12,35 g du composé attendu. B) 1 -(3-Chloropropyl)- 7-fluoro-2-méthyl- 1H-indole. A un mélange de 15,64 g de KOH pilée dans 300 ml de toluène on ajoute une solution de 10,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 170 ml de toluène puis 1,04 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate et chauffe à reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 27,6 ml de 1-bromo-3-chloropropane et poursuit le reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 16,5 g du composé attendu. C) 7-Fluoro-1-(3-iodopropyl)-2-méthyl-1 H-indole. A une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 900 ml d'acétonitrile on ajoute 76,9 g de NaI et chauffe à reflux pendant 3 jours. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au toluène, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 20,8 g du composé attendu. D) N-[3-(7-Fluoro-2-méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. Sous atmosphère d'azote, on introduit 3,53 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 250 ml de DMF, refroidit à 5 C puis ajoute une solution de 8,4 g de méthanesulfonamide dans 125 ml de DMF et laisse 10 minutes sous agitation à 5 C. On ajoute ensuite une solution de 7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 125 ml de DMF et laisse 4 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ; v/v). On obtient 4,4 g du composé attendu. Préparation 1.6 N-[3-(7-Bromo-2,6-diméthyl-1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = 6-CH3 ; R5 = 7-Br. On prépare ce composé décrit dans le TABLEAU 3 à la Préparation 3.24 dans WO 02/42269 selon les méthodes citées. Préparation 1.7 N- [3 -(6,7-Dichloro 1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = H ; R4 = 6-Cl ; R5 = 7-Cl. A) 6,7-Dichloro-lH-indole. On refroidit à -45 C, sous atmosphère d'azote, 800 ml d'une solution 1M de bromure de vinylmagnésium dans le THF puis ajoute, goutte à goutte, une solution de 51,2 g de 2,3-dichloronitrobenzène dans 1000 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -30 C. On verse le mélange réactionnel sur 1000 ml d'une solution saturée de NH4C1, extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 27,75 g du composé attendu. B) 6,7-Dichloro- 1 -(3 -chloropropyl)- 1Hindo le. A un mélange de 33,5 g de KOH pilée dans 600 ml de toluène on ajoute une solution de 27,75 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 600 ml de toluène puis 2,8 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate et chauffe à reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 50 ml de 1-bromo-3-chloropropane et poursuit le reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 39,2 g du composé attendu. C) 6,7-Dichloro-l-(3-iodopropyl)-1H-indole. A une solution de 39,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 1200 ml d'acétonitrile on ajoute 156,6 g de NaI et chauffe à reflux pendant 3 jours. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au toluène, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 46,85 g du composé attendu. D) N-[3-(6,7-Dichloro-lH-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. On refroidit à 5 C un mélange de 4,5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 250 ml de DMF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,7 g de méthanesulfonamide dans 120 ml de DMF et laisse 10 minutes sous agitation à 5 C. On ajoute ensuite une solution de 10 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 120 ml de DMF et laisse 4 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 5 g du composé attendu. Préparation 1.8 N- [3 -(6,7-D ichloro -2-méthyl- 1H- indol- 1 -yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = 6-Cl ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé selon le procédé décrit à l'étape C de l'Exemple 72 dans WO 02/42269. Préparation 1.9 N-[3 -(5 ,7-Dichloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) R1 = -NHSO2CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = 5-Cl ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé selon les procédés décrits aux étapes A, B, C et D de la Préparation 1.7. Préparation 1.10 N-[3-(7-Chloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]-1,1,1-tri fluorométhane sulfonamide. (II) : R1 = -NHSO2CF3 ; R2 = -CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé décrit dans le TABLEAU 3 à la Préparation 3.19 dans WO 02/42269 selon les méthodes citées. Préparation 1.11 N'-[3-(6,7-Dichloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl)propyl]-N,N-diméthylsulfamide. (II) R1 = -NHSO2N(CH3)2 ; R2 = -CH3 ; R4 = 6-Cl ; R5 = 7-Cl. A) 6,7-Di chloro- 1 -(3 -iodopropyl)-2-méthyl- 1H-indole. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 72 dans WO 02/42269. B) N'- [3 -(6,7-Dichloro -2-m éthyl- 1H- indol- 1 -yl)prop yl] -N,N-diméthylsulfami de. On refroidit à 5 C un mélange de 2,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 200 ml de DMF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 8,68 g de N,N-diméthylsulfamide dans 100 ml de DMF et laisse 10 minutes sous agitation à 5 C. On ajoute ensuite une solution de 6,45 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DMF et laisse 4 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,05 g du composé attendu. Préparation 1.12 7-Chloro-2-méthyl1-[3-(méthylthio)prop yl]- 1H-indole. (II) R1 = -S-CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 = H ; R5 = 7-Cl. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 1 dans WO 02/42269. Préparation 1.13 6,7-Dichloro1 -[3-(méthylthio)propyl] -1 H-indole. (II) : R1 = -S-CH3 ; R2 = H ; R4 = 6-Cl ; R5 = 7-Cl. A une solution de 46,8 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.7 dans 700 ml d'éthanol on ajoute 18,5 g de méthanethiolate de sodium et chauffe à reflux pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaOH à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 28,3 g du composé attendu. Préparation 1.14 6,7-Dichloro-2-méthyl- 1 - [3 -(méthylthio)propyl]-1H-indo le. (II) : R1 = -S-CH3 ; R2 = -CH3 ; R4 =6-Cl ; R5 = 7-Cl. A) 6,7-Dichloro-1 -(3 -iodopropyl)-2-méthyl- 1H-indole. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 72 dans WO 02/42269. B) 6,7-D ichloro-2-méthyl- 1 - [3 -(méthylthio)propyl]-1H-indole. On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 12,6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 4,79 g de méthanethiolate de sodium dans 250 ml d'éthanol. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaOH à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au cyclohexane. On obtient 3,1 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N 1 N- [3- [3 -(3 ,3-Diméthylbutanoyl)-2-méthyl- 1Hindol-1-yl]propyl]méthane sulfonamide. On refroidit à -25 C sous atmosphère d'azote un mélange de 0,95 g du composé de la Préparation 1.1 et 0,99 ml de chlorure de 3,3-diméthylbutyryle dans 120 ml de DCM, ajoute 4 ml d'une solution 1,8 M de dichlorure d'éthylaluminium dans le toluène et laisse 5 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution d'HC1 à 10 %, par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0,5 ; v/v) à (100/2 ; v/v). On obtient 0,22 g du composé attendu, F = 139-142 C. EXEMPLE 2 : Composé N 14 N-[3-[3-[2-(2-Bromophényl)-N-éthoxyéthanimidoyl] -7-chloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,38 g du composé N 13, 0,75 g de chlorhydrate de O-éthylhydroxylamine et 3 ml de pyridine dans 3,5 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange éther/HC1 10 %, décante, extrait la phase aqueuse acide à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (97/3 ; v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu. EXEMPLE 3 : Composé N 58 et composé N 59 1-[7-Chloro-2-méthyl-l-[3-(méthylsulfinyl)propyl]-1 H-indol-3-yl]-3,3-diméthylbutan- l -one et 1 - [7-Chloro-2-méthyl- 1 -[3-(méthylsulfonyl)propyl]-1H-indol-3-yl]-3,3- diméthylbutan- 1 -one. On refroidit à 5 C un mélange de 1,28 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 72 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 1,31 g du composé N 57 dans 72 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. Les deux composés obtenus sont séparés par chromatographie préparative selon les conditions suivantes : - Appareillage : système HPLC préparatif Delta Prep 4000 . pompe WATERS LC PREP 4000 ; . colonne PROCHROM à compression dynamique axiale : Longueur : 300 mm ; diamètre : 50 mm ; . détecteur monolongueur d'onde TPS SPECTRA 100 ; - Phase stationnaire : Kromasil C18 10 m . Pression de compression : 50 bars ; - Phase mobile : éluant A : H2O + TFA 0,1 % éluant B : acétonitrile/H2O (90/10 ; v/v) + TFA 0,1 %. - Gradient : t(minute) % A % B 0 15 85 50 09 91 60 09 91 - Débit : 124 ml/minute ; - Détection UV : X = 230 nm ; longueur de cellule : 3,5 mm. Conditions utilisées pour l'analyse HPLC : - Appareillage : chaîne Waters avec logiciel Millennium ; 35 5 10 15 20 25 3035 - Colonne : Uptisphère HDO 15 Q 5 5 m ; 150 x 4,6 mm ; - Phase mobile : éluant A : H2O + TFA 0,1 % éluant B : acétonitrile/H2O (90/10 ; v/v) + TFA 0,1 % -Gradient : t(minute) % A % B 0 90 10 40 0 100 60 0 100 - Débit : 1 ml/minute ; - Longueur d'onde : X = 230 nm ; Après séparation des composés ; on obtient : - composé N 58 : m = 0,257 g, F = 123 C dont la pureté sur phase inverse est de 99,8 % (tr = 31,13 mn) ; - composé N 59 : m = 0,358 g, F = 167 C dont la pureté sur phase inverse est de 98,3 % (tr = 34,95 mn). EXEMPLE 4 : Composé N 63 2-(2-Bromophényl)- 1- [6,7-dichloro- 1 -[3-(méthylthio)propyl] indol-3-yl] éthanone oxime. On chauffe à 115 C pendant une nuit un mélange de 1,4 g du composé N 62, 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 12 ml de pyridine dans 13 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange éther/HC1 10 %, décante, extrait la phase aqueuse acide à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,56 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther, F = 139-142 C. EXEMPLE 5 : Composé N 64 2-(2-Bromophényl)- 1- [ 6,7-dichloro - 1 - [3 -(méthyl sulfonyl)prop yl] - 1H-indol-3 - yl]éthanone oxime. On refroidit à 5 C un mélange de 0,32 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 7 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,25 g du composé N 63 dans 10 ml de DCM et laisse 4 heures sous agitation. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 0,14 g du composé attendu, F = 191-194 C. EXEMPLE 6 : Composé N 69 et Composé N 70 2-(1-Adamantyl)-1-[6,7-dichloro-2-méthyl-1-[3-(méthylsulfinyl)propyl]1 H- indol-3-yl]éthanone et 2-( 1 -adamantyl)- 1- [6,7-dichloro-2-méthyl1 -[3-(méthylsulfonyl)propyl]-1 H-indol-3 -yl] éthanone. On prépare ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3 à partir du composé N 68. Les deux composés obtenus sont séparés par chromatographie préparative selon les mêmes conditions que celles décrites à l'Exemple 3. On obtient : - composé N 69 : m = 0,549 g, F = 116 C dont la pureté sur phase inverse est de 99,7 % (tr = 43,8 minutes), - composé N 70 : m = 0,462 g, F = 174 C dont la pureté sur phase inverse est de 98,7 % (tr = 46,1 minutes), Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - Me, Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle : TABLEAU I (I) Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 1 0 NH-S02Me Me -CH2-C(CH3)3 H H 139-142 2 0 NH-SO2Me Me -CH2 H H 174-176 Cl 5 10 15 20 25 30 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 3 0 NH-SO2Me Me H H MH+=439 tr=9,59 4 0 NH-SO2Me Me -C(CH3)3 H 7-Br 89 0 NH-SO2Me Me -CH2-C(CH3)3 H 7-Br 93 6 0 NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Br 142 0 CF3 7 0 NH-SO2Me Me • F H 7-Br 95 8 0 NH-SO2Me Me -CH2-CH(CH3)2 H 7-Cl 118-120 9 0 NH-SO2Me Me -CH2-C(CH3)3 H 7-Cl 113 0 NH-SO2Me Me /\ H 7-Cl 55-60 -CH2 11 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 159-161 CH2 12 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 149-152 CH2 Br 35 5 10 20 25 30 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 13 =N-O-Et NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl MH+=540 Br tr = 10,58 14 0 NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl 170-171 Cl 15 =N-OH NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl 57-60 Cl 16 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 160-164 -CH2 Ï p 17 0 NH-SO2Me Me CH2 H 7-Cl 119-122 OCH3 18 0 NH-SO2Me Me H2 H 7-Cl 139-141 CF3 RMN I NH-SO2Me Me I H 7-Cl 106-108 19 0 -CH2 SR243652 CF3 20 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 136-138 -CH2 0 CF3 21 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 141-144 H2 Cl Cl 35 10 15 20 25 30 35 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 22 0 NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl 145-147 F F 23 0 NH-SO2Me Me -CH2 0 H 7-Cl 143-146 F CF3 24 0 NH-SO2Me Me CF3 H 7-Cl 111-115 i -CH2 I 0 F 25 0 NH-SO2Me Me CF3 H 7-Cl 120-124 -CH2 26 0 NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl 128-130 27 0 NH-SO2Me Me -CH2 H 7-Cl 163-165 28 0 NH-SO2Me Me -CH2CH2 H 7-Cl 137-140 29 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 127-129 CH2CH2 Cl 30 =N-OH NH-SO2Me Me j H 7-Cl 58-60 -CH2CH2 Cl 31 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 127-130 -CH2CH2CH2 10 15 20 25 30 35 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 32 0 NH-SO2Me Me H3C CH3 H 7-Cl MH+=447 tr=9,61 33 0 NH-SO2Me Me H 7 Cl 107 110 34 0 NH-SO2Me Me ' H 7 Cl 179 180 35 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl MH+=473 tr = 10,30 36 =N-0-Me NH-SO2Me Me • H 7-Cl 68-71 37 0 NH-SO2Me Me F H 7-Cl 103 • 38 O NH-SO2Me Me 1 H 7-Cl 59-62 39 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 118 10 15 20 25 30 35 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C; N RMN 40 0 NH-SO2Me Me H 7-Cl 96 41 0 NH-SO2Me Me -CHZ-CH H 7 Cl 129 132 42 0 NH-SO2Me Et CHZ H 7-Cl 107-109 CF3 43 0 NH-SO2Me Me H 7-F 112-115 -CHZ CF3 44 0 NH-SO2Me Me H 7-F 151-153 45 0 NH-SO2Me Me -CH2-C(CH3)3 6- 7-Br 110-114 CH3 46 0 NH-SO2Me Me 6- 7-Br 179-181 -CH2 CH3 Cl 47 0 NH-SO2Me H -CH2 6 -Cl 7 -Cl 182-186 CF3 48 0 NH-SO2Me Me -CH2-C(CH3)3 6-Cl 7-Cl 119-122 49 0 NH-SO2Me Me CHZ 6-Cl 7-Cl 157-159 CF3 10 15 20 25 30 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 50 0 NH-SO2Me Me • 6 -Cl 7 -Cl MH+ =507 tr = 10,95 51 0 NH-SO2Me Me 6 Cl 7 Cl 141 52 0 NH-SO2Me Me 6 Cl 7 Cl 147 53 0 NH-SO2Me Me 6-Cl 7-Cl 159-162 CH2 CF3 54 0 NH-SO2 CF3 Me H 7-Cl 127-130 -CH2 CF3 55 0 NHSO2N(Me)2 Me 6-Cl 7-Cl 181 -CH2 Cl 56 0 NHSO2N(Me)2 Me 6-Cl 7-Cl MH+=508 tr = 10,26 57 0 -S-Me Me -CH2-C(CH3)3 H 7-Cl MH+=352 tr = 11,75 58 0 -SO-Me Me -CH2-C(CH3)3 H 7-Cl 123 59 0 -SO2-Me Me -CH2-C(CH3)3 H 7-Cl 167 35 10 15 20 25 30 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C; N RMN 60 0 -S-Me Me -CHZ 0 H 7-Cl 76-80 CF3 61 0 -SO2-Me Me CHZ H 7-Cl 140-142 CF3 62 0 -S-Me H 6-Cl 7-Cl 138-140 -CHZ Br 63 =N-OH -S-Me H 6-Cl 7-Cl 139-142 -CH Br ~' 64 =N-OH -SO2-Me H -CHZ 6-Cl 7-Cl 191-194 Br 65 =N-0-Me -S-Me H -CHZ 0 6-Cl 7-Cl 76-77 Br 66 =N-0-Me -SO2Me H -H 6-Cl 7-Cl 141-144 Br _ 67 0 -SO2-Me 4 H -CHZ 0 6-Cl 7-Cl 184 Br 68 0 -S-Me Me -CHZ ~~ 6-Cl 7-Cl 108 35 10 15 20 25 30 35 Composés X R1 R2 R3 R4 R5 F C ; N RMN 69 0 -SO-Me Me -CH2 6-Cl 7-Cl 116 70 0 -S02-Me Me -CHZ 6-Cl 7-Cl 174 Composé N 18 : RMN H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,95 : mt : 2H ; 2,75 : s : 3H ; 2,95: s : 3H ; 3,15 : qd : 2H ; 4,4 -4,8 : s+mt : 4H ; 7,15-7,4 : mt : 3H ; 7,5 : mt : 2H ; 7,6-7,8 : mt : 2H ; 8,1 : d : 1H. Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB2) et une affinité in vitro nettement plus faible pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1) qu'il s'agisse de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, avec des membranes issues de tissus de rongeur et de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB1 (Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561-564) et CB2 (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65) ont été exprimés. L'affinité in vitro aux récepteurs cannabinoïdes, est exprimée sous forme de CI50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du contrôle). La nature agoniste des composés selon l'invention a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M. Bouaboula et al. J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-122339. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou solvats, pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie humaine et / ou à usage vétérinaire dans laquelle les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies ou affections suivantes : les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjëgrer's, spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques: hypersensibilité retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne : SIDA, méningites ; l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lympho-hématopoîétique ; les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, virale et toxique ainsi que stéato hépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (en anglais IBD : inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome), pancréatite ; l'ostéoporose ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques ; les affections oculaires hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème ; les maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : syndrome de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moelle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) ; les maladies gastro-intestinales ; l'obésité ; le diabète. L'utilisation des composés selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des maladies ci-dessus mentionnées, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter ces maladies fait partie intégrante de l'invention. Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les aérosols, les formes d'administration topique, transdermique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'administration topique on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, des pommades, des gels, ou des lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats. Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire. De plus, les composés selon l'invention, tel quel ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et la marquage des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. 20 25 30 35 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou un groupe =N-O-R6 ; - R1 représente un groupe choisi parmi -N(R7)SO2R8, -N(R7)SO2NR9R10, - SR8, -SORS, -SO2R8, -SO2NR9R10 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R3 représente : . un (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par : a) un ou plusieurs atomes d'halogène ; b) un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; d) un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un carbocycle non aromatique en (C3-C12), saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ou par un phényle lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un benzhydrylméthyle ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un 35 atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; N R, (I) (CH2)3 R1 10 15 20 25 30R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; -R8 représente un (C1-C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ; R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 2. Composé de formule (IA) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les substituants RI à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 3. Composé de formule (IB) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe =N-0-R6 et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou un groupe =N-OH, =N-OCH3, =N-OCH2CH3 ; -R1 représente un groupe choisi parmi -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, NHSO2N(CH3)2, -S-CH3, SO-CH3, -SO2-CH3 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ; - R3 représente : . un tert-butyle, un isobutyle, un 2,2-diméthylpropyle, un adamantylméthyle, un phénylméthyle, un (2-bromophényl)méthyle, un (2-chlorophényl)méthyle, un (2-fluorophényl)méthyle, un (3-méthoxyphényl)méthyle, un [2-(trifluorométhyl) phényl]méthyle, un [3-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [4-(trifluorométhyl) phényl]méthyle, un (2,4-dichlorophényl)méthyle, un (2,3-difluorophényl) méthyle, un [2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [2-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]méthyle, un [3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl] méthyle, un 1-méthyl-1-phényléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-chlorophényl) éthyle, un 3-phénylpropyle, un naphtylméthyle ; . un 1-phénylcyclopropyle, un 2-phénylcyclopropyle, un 1-phénylcyclopentyle, un 1-(2-fluorophényl)cyclopentyle, un cyclohexyle, un cyclohex-l-en-l-yle, un 1-phénylcyclohexyle, un adamantyle ; . un benzhydrylméthyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou est en position -6- de l'indole et représente un atome de chlore ou un méthyle ;R5 représente un atome d'hydrogène ou est en position -7- de l'indole et représente un atome de brome, de chlore ou de fluor ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi : - N[3-[7-bromo-3 -(3,3 -diméthylbutanoyl)-2-méthyl-1H-indol-1- yl]propyl] méthane sulfonamide ; -N-[3-[7-bromo-2-méthyl-3-[[2-(trifluorométhyl)phényl]acétyl] -1H-indol-1-yl]propyl]méthane sulfonami de ; N-[3-[7-bromo-3-[[1-(2-fluorophényl)cyclopentyl]carbonyl] -2-méthyl-1H-indol-l-yl]propyl] méthanesulfonamide ; N-[3-[7-chloro-3-(3,3-diméthylbutanoyl)-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; - N- [3- [3 -(1-adamantylacétyl)-7-chloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; -N-[3-[3-[(2-bromophényl)acétyl]-7-chloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; N-[3-[7-chloro-3-[(2-chorophényl)acétyl]-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl] méthanesulfonamide ; - N- [3 - [7-chloro-2-méthyl-3- [ [2 -(tri fluorométhyl)phényl] acétyl]- 1H-indol- 1 - yl]propyl ]méthanesulfonamide ; - N- [3- [7-chi oro-3-[(2,3-difluorophényl)acétyl]-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propy.] méthanesulfonamide ; - N[3-[7-chloro-2-méthyl-3-[(1-phénylcyclopropyl)carbonyl]-1H-indol-1-yl] propyi] méthanesulfonamide ; - N- [3- [7 -chloro-2-méthyl-3 -[(1 -phénylcyclopentyl)carbonyl] -1 H-indol- 1-yl]propyl]méthanesulfonamide; -N-[3-[7-chloro-3-[[1-(2-fluorophényl)cyclopentyl]carbonyl] -2-méthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthane sulfonamide ; - N- [3- [7 -chloro-2-méthyl-3- [( 1 -phénylcyclohexyl)carbonyl]- 1H-indol- 1 - 3 0 yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N- [3 - [7 -chloro-3-(cyclohexylcarbonyl)-2-méthyl1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N[3-[7-chloro-3-(cyclohex-1-en-1-ylcarbonyl)-2-méthyl-1H-indol-1-yl]propy[] méthanesulfonamide ; 35 - N- [3- [7 -fluoro-2-méthyl-3-[[2-(trifluorométhyl)phényl]acétyl]-1H-indol-1-yl] propyl]méthanesulfonamide ;- N- [3 -[3 -(1-adamantylcarbonyl)-7-fluoro-2-méthyl-1H-indol-1- yl]propyl] méthanesulfonamide ; - N-[3-[7-bromo-3-(3 ,3-diméthylbutanoyl)-2,6-diméthyl-1H-indol-1-yl]propyl]méthanesulfonamide ; - N-[3-[7-bromo-3-[(2-chlorophényl)acétyl]-2,6-diméthyl-1H-indol-1-yl] propyl] méthanesulfonamide ; -1-[7-chloro-2-méthyl-1-[3-(méthylthio)propyl]-1H-indol-3-yl)-2-[2(trifluorométhyl)phény1]éthanone ; - 2-(2-bromophényl)- 1 - [6,7- di chl oro-2-méthyl- 1 - [3 -(méthylthio)propyl]- 1H- indol-3-yl]éthanone oxime; - 2-( 1-adamantyl)- 1 - [6,7-dichl oro-2-méthyl- 1 -[3-(méthylthio)propyl]-1H-indol-3-yl]étha.none ; - 2-( 1-adamantyl)- 1 -[6,7-dichloro-2-méthyl- 1 -[3-(méthylsulfinyl)propyl]-1H-indol-3-vl]éthanone ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'oxygène caractérisé en ce que : on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un composé de formule : R dans laquelle RI, R2, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, avec un halogénure d'acide de formule : Hal-C-R3 (III) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe =N-0-R6 caractérisé en ce que : on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule : N R2 (II) (CH2)3 R5 25 30 35N R5 ?I2)3 Rl dans laquelle R1, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, avec un dérivé d'hydroxylamine de formule : H2N-O-R6 (IV) dans laquelle R6 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 9. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et à prévenir toute pathologie dans laquelle les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 sont impliqués. 11. Utilisation selon la revendication 10 pour le traitement et la prévention des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neurogénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète. 34 (I):X=O35