Brevet FR2895907A1 — publié le 20070713

L'invention concerne un gel viscoélastique à usage dermatologique. Divers polymères d'origine naturelle tels que le collagène, l'acide hyaluronique, ou les dérivés cellulosiques, sont fréquemment utilisés en médecine esthétique et en dermatologie, pour le comblement des rides, le remodelage du visage, l'augmentation du volume des lèvres, et le rajeunissement de la peau du visage ; ce dernier type de traitement est directement dérivé de la mésothérapie. Pour le rajeunissement de la peau, les praticiens utilisent fréquemment de l'acide hyaluronique, quelquefois en association avec des complexes de vitamines, d'acides aminés, de sels minéraux et d'acides nucléiques. L'objet de la présente invention consiste en l'association d'un polysaccharide d'origine naturelle, plus particulièrement le hyaluronane, et d'un alcool visqueux afin de proposer une composition injectable prête à l'emploi qui optimise le traitement de rajeunissement de la peau. On a en effet trouvé que l'association d'un polysaccharide ou de ses sels, notamment le hyaluronane ou hyaluronate de sodium et d'une faible quantité d'un alcool visqueux biocompatible donne une composition dont la viscosité augmente fortement et que lorsque l'alcool visqueux biocompatible et de plus hydrophile, il augmente considérablement les propriétés de rétention de l'eau, lorsque la composition est injectée sous la peau à traiter. Par composé hydrophile, on entend tout composé ayant une forte affinité pour l'eau. Dans un alcool, plus la densité de fonctions OH est élevée, plus il est hydrophile. Par exemple, le glycérol, alcool de petit poids moléculaire (92,09 g.mol) et contenant trois fonctions OH est extrêmement hydrophile. II a été trouvé que l'addition d'une faible quantité, de l'ordre de 0,5 à 5 % poids/volume, d'un alcool visqueux biocompatible entraîne une augmentation importante de la viscosité d'une solution de polysaccharide d'origine naturelle à 0,1 ù 5 % poids/volume, stabilise cette solution pendant la stérilisation et maintient des propriétés visqueuses particulièrement intéressantes pour le rajeunissement du tissu cutané. L'alcool visqueux peut participer à la restructuration de la peau et à la maturation des cellules de ce tissu et assure l'isotonicité du mélange. On utilise de préférence un alcool biocompatible ayant des propriétés antiseptiques, ce qui réduit ce risque d'infections cutanées. En effet ce risque n'est pas négligeable lors d'un traitement de rajeunissement compte tenu du nombre important d'injections pratiquées dans le visage. Des exemples de tels alcools sont notamment le glycérol et le laurylsulfate de polyéthylèneglycol. L'acide hyaluronique se trouve dans le commerce à différentes masses moléculaires (MW) et à différentes concentrations selon le fabricant. A titre illustratif, on peut utiliser une concentration de 1,8 % poids/volume pour de l'acide hyaluronique de poids faible à moyen (0,5 à 1,8 MDa) et une concentration de 1,5 % poids/volume pour de l'acide hyaluronique de poids élevé (2,0 à 3,0 MDa). L'invention fournit également un procédé de préparation d'un gel de polysaccharide d'origine naturelle d'usage dermatologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant les étapes consistant à : a) préparer une solution aqueuse du polysaccharide et d'alcool biocompatible visqueux et fortement hydrophile dans les proportions désirées, b) stériliser la solution résultante, en particulier par chaleur humide, et c) éventuellement à mettre le gel sous forme prête à l'emploi. Les figures 1 à 3 sont des graphiques représentant les viscosités des compositions des exemples 1 et 2 selon l'invention et de l'exemple 3 (comparatif). Exemple 1 : Influence de la concentration en. acide hyaluronique et de la présence de glycérol sur la viscosité de solutions pour le rajeunissement du visage On a préparé trois solutions à base d'un même acide hyaluronique 30 caractérisé par un poids moléculaire moyen de 1,6 Mda. La première solution est une solution d'acide hyaluronique à 1 %. La seconde solution est une solution du même acide hyaluronique, mais concentré à 2 %. La troisième solution ne contient que 1,8 % de ce même acide hyaluronique auquel a été ajouté du glycérol à 2% poids/volume. Les trois préparations ont été stérilisées par chaleur humide puis leurs propriétés rhéologiques ont été analysées à l'aide d'un rhéomètre, en mesurant la viscosité en fonction du taux de cisaillement imposé au produit. Il apparaît clairement que, d'après le graphique de la figure 1, pour les faibles taux de cisaillement (correspondant à ceux auxquels est exposée la préparation pour le rajeunissement du tissu cutané après injection), l'adjonction de glycérol à une solution d'acide hyaluronique a plus d'influence pour l'obtention d'une préparation de haute viscosité que l'augmentation de la concentration en acide hyaluronique. Exemple 2 : Influence du glycérol sur la viscosité de solutions d'acide hyaluronique de haut poids moléculaire On a préparé deux solutions à base d'acide hyaluronique caractérisé par un poids moléculaire moyen très élevé (2,6 Mda). La première préparation est une solution d'acide hyaluronique à 1,5 %. La seconde préparation contient également 1,5 % d'acide hyaluronique de haut poids moléculaire auquel a été ajouté du glycérol à 2% poids/volume. Les deux préparations ont été stérilisées par chaleur humide puis leurs propriétés rhéologiques ont été analysées à l'aide d'un rhéomètre, en mesurant la viscosité en fonction du taux de cisaillement imposé au produit. Le graphique de la figure 2 met en évidence que, même lorsque la préparation est composée d'un acide hyaluronique de haut poids moléculaire -donc initialement caractérisée par une viscosité élevée-, le glycérol tend à augmenter tout de même les propriétés visqueuses du produit. Exemple 3 : Stabilisation de la préparation par le glycérol lors de la stérilisation (comparatii) On a préparé une solution à 1,5 % d'acide hyaluronique caractérisé par un poids moléculaire moyen très élevé (2,6 MDa). On a ensuite stérilisé cette solution par chaleur humide (préparation 1). Du glycérol a été ajouté à quelques millilitres de cette solution stérilisée (préparation 2). Aucune différence rhéologique n'est observée entre ces deux préparations ; le graphique de la figure 3 et les exemples précédemment présentés mettent en évidence l'effet stabilisant du glycérol lors de la stérilisation. Il est donc essentiel que l'alcool visqueux soit mélangé à la solution d'acide hyaluronique avant la stérilisation pour obtenir l'augmentation de la viscosité. Après stérilisation, la composition peut être mise sur une forme prête à l'emploi, par exemple dans une ampoule ou une fiole contenant la dose à injecter par l'intermédiaire d'une seringue. La composition peut comprendre les adjuvants usuels en dermatologie, ajoutés au mélange avant la stérilisation. De tels adjuvants sont les vitamines, les acides minéraux, les sels minéraux et les acides nucléiques. REVENDICATIONS 1. Gel de polysaccharide d'origine naturelle à usage dermatologique, caractérisé en ce qu'il comprend une solution aqueuse de polysaccharide à 0,1 - 5 % poids/volume et d'un alcool biocompatible visqueux et fortement hydrophile à 0,5 - 5 % poids/volume, et éventuellement les adjuvants usuels en dermatologie. 2. Gel selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est l'acide hyaluronique. 3. Gel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'alcool biocompatible est le glycérol. 4. Gel selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient 1,8 % poids/volume d'acide hyaluronique de MW moyen (0,5 à 1,8 MDa) et 2 % poids/volume de glycérol. 5. Gel selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient 1,5 % poids/volume d'acide hyaluronique de MW élevé (2,0 à 3,0 MDa) et 2 % poids/volume de glycérol. 6. Procédé de préparation d'un gel de polysaccharide d'origine naturelle d'usage dermatologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant les étapes consistant à : a) préparer une solution aqueuse du polysaccharide et d'alcool biocompatible visqueux et fortement hydrophile dans les proportions désirées, b) stériliser la solution résultante, en particulier par chaleur humide, et c) éventuellement à mettre le gel sous forme prête à l'emploi. 5