Brevet FR2889957A1 — publié le 20070302

Les êtres vivants puisent une partie de leur énergie dans le milieu extérieur. Ils prélèvent dans leur environnement des substances riches en éléments nutritifs ou en énergie, les dégradent ("en extraient" ce qui leur est nécessaire) et y rejettent les reliquats de cette dégradation. La respiration est indispensable à la vie. Les cellules de notre organisme consomment de l'oxygène (02) et rejettent du dioxyde de carbone (CO2), communément appelé gaz carbonique. L'appareil respiratoire est chargé de réaliser les échanges gazeux entre l'organisme (le sang) et l'atmosphère ambiante. Le sang assure le transport des gaz entre l'appareil respiratoire et les cellules. L'appareil respiratoire se compose de deux éléments principaux: -une pompe respiratoire (cage thoracique, muscles respiratoires) destinée, tel un soufflet, à faire entrer et sortir l'air des poumons; - un diffuseur gazeux (voies aériennes, poumons) qui, au niveau des alvéoles pulmonaires, réalise les échanges 02-CO2 entre le sang et l'air alvéolaire. L'insuffisance respiratoire se définit comme l'incapacité de l'appareil respiratoire à assumer son rôle, c'est-à-dire assurer une hématose (transformation du sang veineux, chargé en CO2, en sang artériel, chargé en 02) normale. Elle peut être chronique (d'installation lente) ou aiguë (d'installation brutale). L'insuffisance respiratoire peut avoir différentes origines. On reconnaît trois grandes catégories d'insuffisance respiratoire: - les syndromes obstructifs (bronchite et fumeurs, asthme, mucoviscidose...) les syndromes restrictifs (affections neuromusculaires, scolioses, handicaps moteurs, surcharge pondérale...) - les syndromes mixtes. A l'heure actuelle le traitement curatif de l'insuffisance respiratoire, en dehors du traitement des syndromes obstructifs par des bronchodilatateurs, fait essentiellement appel à une aide mécanique à la respiration et/ou à l'apport d'oxygène dans les cas d'encombrement bronchique important. L'ensemble des solutions proposées fait ainsi appel à des procédés visant à accroître l'apport d'oxygène à l'organisme. Aucun ne vise à améliorer la captation de l'oxygène et son transfert dans l'organisme par le sang. Mais il n'existe pas, à l'heure actuelle, de médication spécifique à visée symptomatique pour la prévention de l'insuffisance respiratoire chez l'homme, ayant fait la preuve de son efficacité et de son innocuité. On sait que les acides gras n-3 à longue chaîne (AGPI-LC n-3) tels que l'acide eicosapentaénoïque (EPA; 20:5n-3) et l'acide docosahexaénoïque (DHA; 22:6n-3) ont des actions multiples sur les membranes cellulaires, en particulier sur la fluidité de la membrane des globules rouges, et qu'ils sont également susceptibles d'agir sur la contractibilité vasculaire et le rythme cardiaque. Or l'approvisionnement en oxygène de l'organisme dépend de l'hémoviscosité, qui est liée à la déformabilité des globules rouges, et de la vasodilatation des vaisseaux qui régulent la micro circulation périphérique. Les AGPI-LC n-3 sont donc potentiellement des agents pouvant moduler l'oxygénation des tissus et donc la respiration. C'est ainsi qu'il a été montré qu'un apport journalier de 3g d'AGPILC n-3 (1,8g d'EPA et 1,2g de DHA) sous forme d'huile de poisson, soit un apport bien supérieur à la limite d'apport maximal de 2g/j d'AGPI-LC n-3 recommandée par I'AFSSA (Agence Française pour la Sécurité Sanitaire des Aliments), conduisait à une amélioration de la capacité respiratoire maximale (VO2max) de sportifs uniquement après un effort d'endurance important (80 min à 70% de leur VO2max). Mais qu'en l'absence d'effort physique de longue durée la prise de 3g/j d'AGPI-LC n-3 n'a aucun effet (Léger CL et coil, Cah. Nutr. Diét, XXVII, 2, 1992). Ceci a été confirmé par ailleurs; Mickleborough TD et coil, Am J. Respir. Crit. Care Med. 168(10),1181-9 (2003) ont montré que la prise journalière de 3,2g d'EPA et de 2,2g de DHA sous forme d'huile de poisson n'a aucun effet sur la fonction pulmonaire avant effort chez des athlètes d'élite. Or les inventeurs ont, maintenant et de manière surprenante, montré qu'une supplémentation en DHA seul, sous forme de phospholipides, à une dose inférieure à 200 mg/jour, permet à des insuffisants respiratoires, incapables de part leur état de réaliser le moindre effort physique de longue 2889957 3 durée, d'améliorer de façon parfois spectaculaire leur capacité à se mouvoir. Ces améliorations sont liées à la prise de la supplémentation, elles disparaissent peu de temps après l'arrêt de celleci, pour réapparaître avec la reprise de la supplémentation. Chez l'homme, les supplémentations nutritionnelles à base de DHA, sous forme de phospholipides, dans le but de prévenir les effets de l'insuffisance respiratoire n'ont jamais été décrites. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'acide docosahexaénoïque (DHA; C22:6 n-3) sous forme de phospholipides pour la préparation d'une composition destinée à la prévention de l'insuffisance respiratoire. Le DHA est un acide gras de la famille des oméga 3 comprenant une chaîne carbonée de 22 atomes de carbone et six doubles liaisons en cis (C22:6 n3) dont la formule est la suivante: OH DHA Il convient de préciser que le DHA est un acide gras auquel on attribue depuis longtemps un rôle protecteur vis-à-vis des risques cardiovasculaires et de dépression. Il est également recommandé aux femmes enceintes pour le bon développement du foetus. De manière générale, les nutritionnistes conseillent de consommer environ 2 mg/kg/jour de DHA pour être en bonne santé [Apports nutritionnels conseillés pour la population française, Agence Française pour la Sécurité Sanitaire des Aliments, Editions TEC et DOC, Paris, 2001]. Il existe même des régimes spécifiques, notamment à base de poisson, permettant d'augmenter significativement les apports de DHA dans l'alimentation. Pour autant, les régimes alimentaires riches en DHA n'ont jamais montré d'effets particuliers sur l'insuffisance respiratoire. C'est donc de manière très inattendue que les inventeurs ont constaté 30 que certains extraits d'oeufs enrichis en DHA, permettent d'améliorer de façon notable les symptômes de l'insuffisance respiratoire. En outre, il a été constaté que des doses élevées de DHA sous forme d'huiles de poisson ont tendance à provoquer des lourdeurs d'estomac et des diarrhées, ce qui accentue les risques d'entéropathie [Burns C.P. et al., Phase clinical study of fish oil fatty acid capsules for patients with cancer cachexia: cancer and leukemia group B, study 9473, 1999, Clin. Cancer Res. 5(12) : 3942-3947]. Or les inventeurs ont montré que des doses de DHA aussi faibles que 200 mg/jour de DHA suffisaient à apporter aux insuffisants respiratoires une amélioration de leur condition de vie. En outre, les inventeurs, en analysant différents paramètres de l'insuffisance respiratoire, ont réalisé que les phospholipides-DHA provenant des oeufs, principalement des lécithines, présentent des propriétés vis-à-vis de l'insuffisance respiratoire que ne présentent pas les autres formes de DHA, en particulier celles sous forme de triacylglycérides dans leur aptitude à modifier la composition en acides gras des membranes des globules rouges. L'objet de la présente invention consiste donc en l'utilisation d'au moins un phospholipide de formule générale (I) H2C O R1 H C 0 R2 O H2C O i O R3 o- dans laquelle au moins un des groupes RI ou R2 représente un reste docosahexaénoyle (DHA), l'autre représentant, le cas échéant, un reste acyle saturé ou insaturé comprenant de 8 à 24 atomes de carbone, et le groupe R3 représente un reste choline, sérine, éthanolamine, inositol, glycérol ou hydrogène, pour la préparation d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance respiratoire chez un patient, particulièrement un humain. Un intérêt de l'invention réside dans le fait que le traitement ou la (I) prévention de l'insuffisance respiratoire ne nécessite l'administration que d'une dose équivalente de DHA comprise entre 0,1 et 10 mg/kg/jour. On entend par "dose équivalente de DHA", la quantité en poids de reste DHA de formule Il: Formule Il apportée par les phospholipides de formule (I). On entend par phospholipide de formule (I) un lipide complexe formé de glycérol, dont deux fonctions alcool sont estérifiées par des acides gras (groupes RI et R2), la troisième étant estérifiée par de l'acide phosphorique, lui-même lié à divers composés (groupe R3). Préférentiellement selon l'invention, le reste docosahexaénoyle (DHA) est en position R2. Sous une forme particulière de l'invention, lorsque l'un des groupes RI ou R2 est un reste acyle, alors il peut être choisi parmi un reste palmitate, stéarate, oléate, linoléate ou arachidonate, préférentiellement un reste palmitate. Sous une autre forme particulièrement préférée de l'invention, le groupe R3 représente un reste correspondant à la choline de formule: -CH2CH2N+ (CH3)3. Les phospholipides utilisables selon l'invention se présentent généralement sous forme de mélanges de différents types de phospholipides de formule (I), et consistent notamment en des lécithines-DHA, c'est-àdire des complexes de lipides phosphorés combinés à des huiles, où prédominent des glycérophospholipides choliniques de formule (I). Ces lécithines sont amphotères, solubles dans l'alcool, précipitent dans l'acétone et forment une émulsion avec l'eau. De telles lécithines sont présentes plus particulièrement dans les oeufs, lesquels peuvent être enrichis ou non en DHA. Une méthode pour obtenir des lécithines-DHA, notamment à partir d'oeufs d'oiseau dont l'alimentation est enrichie en DHA, est décrite dans la demande de brevet FR 2749133. Les lécithines DHA préparés selon cette méthode sont particulièrement efficaces aux fins de l'utilisation selon l'invention. Un aspect préféré de l'invention consiste donc en l'utilisation d'au moins un phospholipide de formule (I) dans laquelle ledit phospholipide est extrait d'ceufs, plus particulièrement d'oeufs enrichis en DHA. Généralement la dose équivalente de DHA, rapportée en masse de poids corporel et par jour est comprise entre 0,1 et 10 mg/kg/jour, et plus généralement entre 0,3 et 5 mg/kg/jour. Ces doses correspondent respectivement à des doses moyennes de phospholipides de formule (I) rapportée en masse de poids corporel et par jour, comprises respectivement entre environ 2 et 70 mg/kg/jour, généralement entre environ 7 et 50 mg/kg/jour et plus généralement entre environ 15 et 25 mg/kg/jour (masse brute de phospholipides). Les phospholipides de formule (I) peuvent être utilisés tels quels, c'està-dire substantiellement non associés à d'autres phospholipides ou acides gras. Cependant, du fait qu'il est plus facile d'extraire ces phospholipides de produits naturels, lesdits phospholipides sont, le plus souvent, mis en oeuvre sous la forme de complexes comprenant d'autres phospholipides et/ou des acides gras. Selon l'invention, les phospholipides de formule (I) peuvent être utilisés sous forme d'hydrolysats partiels ou totaux. Ces hydrolysats comprennent, en général, du DHA libre et, le cas échéant, d'autres acides gras issus des phospholipides de formule (I). De tels hydrolysats sont obtenus par des méthodes classiques, par exemple, en faisant agir des enzymes telles que la phospholipase pancréatique et la lipase pancréatique sur les phospholipides de formule (I). Une composition utilisable selon l'invention peut revêtir différentes formes, et peut consister, notamment, en une composition pharmaceutique solide ou liquide sous forme de poudre, de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de capsules molles, de granulés, de caramels, de suppositoires, de sirops ou de préparations injectables. Compte tenu du fait que les phospholipides de formule (I) décrits plus haut ne présentent pas de toxicité pour l'homme, la composition selon l'invention peut prendre la forme d'un complément alimentaire. Un tel complément alimentaire est particulièrement indiqué pour améliorer les conditions de vie des personnes présentant une insuffisance respiratoire, et cela, même avant que les premiers symptômes de la maladie ne soient constatés. L'exemple donné ci-après entend illustrer l'invention de manière non 5 limitative. EXEMPLE On évalue l'effet du traitement phospholipides consistant en un apport de 140 mg/jour de DHA sous forme de poudre de jaune d'ceuf (10 g/jour) présents très majoritairement sous la forme de phospholipides de DHA sur des individus sujets à l'insuffisance respiratoire. C'est la tendance à l'essoufflement qui est évaluée, lors d'un passage d'une condition de repos à une condition d'effort. Par condition d'effort on entend dans le présent test le passage du repos à un effort proportionnel aux capacités reconnues des personnes. L'amélioration s'estime sur la tendance à l'essoufflement de l'individu en condition d'effort. Le placebo utilisé consiste en des capsules molles d'ester éthylique de DHA (175 mg/jour). Les esters d'acides gras sont légèrement bien moins métabolisés que les formes triacyiglycéride et phospholipide d'où l'utilisation d'une dose 25% plus élevée pour le placebo. Le protocole suivant est mis en oeuvre: personnes, 3 femmes et 2 hommes, d'âges compris entre 60 et 83 ans, de poids compris entre 72 et 109 kg et de tailles comprises entre 145 et 175 cm, ont reçu le placebo pendant 3 semaines. Au terme de cette supplémentation un bilan de leur insuffisance respiratoire est fait. Puis, les 5 personnes reçoivent alors pendant 3 semaines le traitement phospholipides et un nouveau bilan de leur insuffisance respiratoire est réalisé. Puis, la supplémentation en phospholipide DHA est arrêtée pendant 6 30 semaines, au bout desquelles un nouveau bilan est réalisé. Puis la supplémentation est reprise pendant 3 semaines et un bilan est réalisé. Le tableau ci-dessous résume la sévérité de l'insuffisance respiratoire des personnes avant ou après supplémentation, avec le placebo ou la composition selon l'invention. Dyspnée Avant traitement Après traitement Placebo phospholipides Patient Au repos A l'effort Au repos A l'effort Au repos A l'effort A ++ + + ND + + B + ++ + ++ 0 + C 0 + 0 + 0 0 D + ++ + ++ 0 0 E + ++ + ++ 0 0 0: pas d'insuffisance respiratoire + : insuffisance respiratoire légère ++ : insuffisance respiratoire forte ND: non déterminé Ces résultats montrent une diminution, voire une disparition, de la tendance à l'essoufflement des personnes ayant reçu une supplémentation en phospholipides-DHA, que ce soit, après supplémentation en condition de repos ou en condition d'effort. Ces résultats vont dans le sens d'une supplémentation en phospholipidesDHA pour améliorer les conditions de vie des insuffisants respiratoires. Il est intéressant de noter que lorsque la supplémentation en phospholipides-DHA est arrêtée, les personnes retrouvent leurs conditions d'avant la supplémentation et lorsque la supplémentation est reprise les améliorations constatées avant l'arrêt sont reproduites. L'effet de la supplémentation en phospholipides-DHA est donc transitoire et ne peut être considéré comme un traitement thérapeutique. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un phospholipide de formule générale (I) H2C 0 R1 H C -0-R2 O H2C 0 i 0 R3 o- (I) dans laquelle au moins un des groupes RI ou R2 représente un reste docosohexaénoyle (DHA), l'autre représentant, le cas échéant, un reste acyle saturé ou insaturé comprenant de 8 à 24 atomes de carbone, et le groupe R3 représente un reste choline, sérine, éthanolamine, inositol, glycérol ou hydrogène, pour la préparation d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance respiratoire chez un patient, particulièrement un humain. 2. Utilisation d'au moins un phospholipide de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle le groupe R2 représente le reste docosahexaénoyle (DHA). 3. Utilisation d'au moins un phospholipide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle lorsque l'un des groupes RI ou R2 est un reste acyle, alors il peut être choisi parmi un reste palmitate, stéarate,oléate, linoléate ou arachidonate. 4. Utilisation d'au moins un phospholipide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le groupe R3 représente un reste choline de formule: -CH2CH2N+(CH3)3. 5. Utilisation d'au moins un phospholipide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les phospholipides de formule (I) consistent en des lécithines-DHA. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le phospholipide de formule (I) est présent sous la forme d'un hydrolysat total ou partiel. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle ladite composition est une composition pharmaceutique solide ou liquide, sous forme de poudre, de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de capsules molles, de granulés, de caramels, de suppositoires, de sirops ou de préparations injectables. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle ladite composition est un complément alimentaire. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ledit phospholipide de formule (I) est sous forme d'ceuf enrichi en DHA ou d'extraits d'oeuf enrichi en DHA.