Brevet FR2886151A1 — publié le 20061201

La présente invention concerne l'utilisation de la colchicine ou d'un composé dérivé de la colchicine, ou d'un précurseur de la colchicine, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'endométriose et de ses symptômes, et éventuellement à son diagnostic. L'endométriose est une pathologie de l'appareil génital féminin due à la présence ectopique de tissu endométrial fonctionnel. Cette pathologie a été mise en évidence pour la première fois à la fin du XIXème siècle par Von Rokitanski (Uber Uterusdrüsenneubildung im Uterus, Z k k Aerzte Wien 1860; 37: 577). Du point de vue clinique, elle se traduit le plus souvent par des douleurs pelviennes chroniques, souvent très invalidantes et assez souvent par une hypofertilité. Les endométrioses sont dépendantes du cycle hormonal et touchent exclusivement la femme pubère et non ménopausée. L'endométriose est constituée de tissu endométrial, localisé en position ectopique, fonctionnellement actif. Les localisations de l'endométriose sont multiples, mais le pelvis reste la zone d'implantation préférentielle: ovaires, cul-de-sac antérieur et vessie, cul-de-sac postérieur, ligament large, ligaments utéro-sacrés, trompes, vagin, périnée, col de l'utérus sont les principales localisations observées. De nombreuses théories tentent d'expliquer le phénomène de formation de l'endométriose, toutefois aucune ne rend compte de la complexité des manifestations de cette pathologie. Trois facteurs exerçant une influence sur l'évolution d'une lésion endométriosique sont connus: un facteur hormonal, et notamment oestrogénique, un facteur immunitaire, en particulier les facteurs de croissance et l'inflammation, et un facteur vasculaire. On sait que les douleurs de l'endométriose sont très souvent intenses, imprévisibles dans leur évolution et sans corrélation avec la nature, la localisation et le stade des lésions. Les traitements de l'endométriose sont multiples sans que l'on puisse prédire pour chaque patiente quel traitement sera approprié à son cas et si même l'un des traitements connus a des chances d'être couronné de succès (A.E.Schindler, Minerva Ginecol. 2004; 56: 419-435). Le traitement de la douleur de l'endométriose notamment est un sujet très controversé et les échecs fréquents des traitements médicamenteux conduisent à des interventions chirurgicales qui ne sont pas toujours efficaces mais qui, surtout, doivent être souvent répétées. Les thérapeutiques médicamenteuses connues reposent sur le principe de la régression des lésions dans les états d'hypo-oestrogénie naturelle telle que la ménopause. Ils mettent en oeuvre les agonistes de la LH-RH, les progestatifs pris à des doses antigonadotropes et commencés tôt dans le cycle ou les oestroprogestatifs. Leur action n'est le plus souvent pas immédiate et il leur arrive d'être inactifs en raison, pense-t-on, de la pauvreté en récepteurs hormonaux et de la fibrose fréquente au sein des implants endométriosiques. En outre, en raison des effets secondaires importants dus à ces traitements, ceux-ci sont généralement prescrits pour des durées limitées. Des études récentes ont porté sur l'effet de l'association d'une antiaromatase et d'un progestatif de synthèse ou des anti-progestérones, avec des résultats satisfaisants (Ailawadi et al., Fertil. Steril., 81(2) 290-296, 2004; Ebert et al., Zentralbl. Gynakol., 2003, 125(7-8) : 247251). D'autres travaux s'orientent vers l'étude de molécules ayant une activité anti-angiogénique (Nap et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89: 1089-1095). Dans tous les cas, des antalgiques et des antiinflammatoires non stéroïdiens sont associés aux traitements hormonaux. La douleur due à l'endométriose ne répond pas toujours à ces traitements. Même lorsque ceux-ci ont une action positive sur la douleur, celle-ci réapparaît 10 généralement lorsque le traitement est interrompu. C'est pourquoi, il subsiste le besoin d'un traitement de l'endométriose et notamment un traitement de l'un de ses symptômes: la douleur. La colchicine est un des médicaments les plus anciens, dont l'usage remonte à l'antiquité. La colchicine a pu être obtenue sous forme cristallisée de façon reproductible pour la première fois en 1884. Sa formule chimique n'a été établie qu'en 1945 par Dewar (Laboratoires Houdé : la colchicine, aspects classiques et perspectives nouvelles, la colchicine cent ans après. Paris, Laboratoires Houdé.1984: 63). Bien qu'elle puisse être synthétisée, la colchicine est habituellement extraite de Colchicum automnale et de Gloriosa superba. La formule de la colchicine est illustrée ci-dessous: OCH3 La colchicine est connue pour son efficacité dans le traitement de la goutte depuis Dioclès, médecin grec (IIème siècle après J.-C.). Dans le traitement de la goutte, son action est complémentaire de celle des anti-inflammatoires non-stéroïdiens et passe par des mécanismes d'action différents puisque seule la colchicine exerce une action préventive sur la goutte. On sait qu'elle exerce sur les cellules une action antimitotique et elle peut être utilisée dans des traitements anti-cancéreux. Elle constitue également le seul traitement de la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale. Elle a aussi été utilisée dans le traitement de nombreuses pathologies de médecine interne: amylose, 2886151 3 maladie de Behçet, sclérodermie, dermatopolymyosite, vascularite leucocytoclasique, cirrhose biliaire primitive, polychondrite atrophiante, fibrose pulmonaire, sarcoïdose. Ses mécanismes d'action sont multiples, on sait notamment qu'elle bloque l'assemblage de la tubuline aux microtubules. Elle inhibe l'adhésivité des 5 leucocytes. Elle est généralement connue comme anti-inflammatoire. S'il est connu d'employer certains anti-inflammatoires non stéroïdiens en association avec d'autres molécules, dans le traitement de l'endométriose, l'utilisation de la colchicine dans cette application thérapeutique n'avait jamais été envisagée, bien qu'il s'agisse de l'un des médicaments les plus anciens de la civilisation occidentale. En outre, il est connu que l'efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans cette indication est extrêmement aléatoire. Aussi, c'est avec étonnement que l'on a constaté une activité bénéfique de la colchicine chez des patientes atteintes d'endométriose, et en particulier on a constaté que l'administration de colchicine entraînait chez ces patientes une diminution significative de la douleur de l'endométriose. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de la colchicine, ou d'une molécule dérivée de la colchicine, ou d'un précurseur de la colchicine, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'endométriose et de ses symptômes, et éventuellement à son diagnostic. Parmi les molécules dérivées de la colchicine et les précurseurs de la colchicine, on peut citer en particulier: la désacétylcolchicine, la désacétylméthylcolchicine, l'acide triméthylcolchicinique, le colchicoside, la colchicéine, éventuellement les dérivés radiomarqués de la colchicine, tels que par exemple la [99mTc]éthylènedicystéinecolchicine (Zareneyrizi F. et al., Anticancer Drugs. 1999 Aug;10(7):68592). Ces derniers composés sont plus particulièrement utilisables pour l'évaluation de l'endométriose par des méthodes de radiodiagnostic. De préférence, on utilise la colchicine. La colchicine, ou une molécule dérivée de la colchicine, ou un précurseur de la colchicine, est administré à des doses qui peuvent aller de 0,1 à 5mg/j, de préférence de 0,2 à 2 mg/j. La dose est adaptée en fonction du morphotype de la patiente et en particulier de son poids, ainsi qu'en fonction de l'intensité des symptômes et en particulier de la douleur. Bien évidemment, dans le choix de la colchicine ou de l'un de ses dérivés, ainsi que du dosage à administrer, il est également tenu compte de la tolérance à la molécule qui peut être différente d'une patiente à l'autre. La voie d'administration peut être variée: voie entérale ou parentérale. La molécule est associée à un support pharmaceutiquement acceptable. Le support galénique est approprié en fonction de la voie d'administration choisie: solution (voie injectable), sirop ou comprimé (voie orale), ovule (voie vaginale), ou dispositif intra-utérin libérant le produit, patch (voie dermique). La colchicine existe déjà sous différentes formes galéniques, notamment elle est commercialisée sous la marque Colchimax , qui est une association de 3 5 substances: tiemonium méthylsulfate, poudre d'opium et colchicine cristallisée. De façon avantageuse, la colchicine est employée en association avec un traitement hormonal classiquement utilisé dans le traitement de l'endométriose. C'est pourquoi un autre objet de l'invention est l'association comprenant: - au moins une molécule choisie parmi la colchicine, une molécule 10 dérivée de la colchicine, un précurseur de la colchicine; - au moins une molécule choisie parmi: les agents hypooestrogénant ou un antagoniste de l'action des oestrogènes. Parmi les agents hypo-oestrogénants et les antagonistes de l'action des oestrogènes utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier: les analogues de l'hormone libératrice de gonadotropine (GnRH pour gonadotropin-releasing hormone), les pilules contraceptives, notamment oestroprogestatives, le danazol, et toutes les molécules à action progestative, naturelles ou de synthèse, telles que les dérivés de la progestérone, de la norprogestérone, les dérivés de la 19 nortestostérone comme par exemple la norethindrone et l'acétate de norethindrone, l'acétate de medroxyprogestérone, les progestatifs non dérivés de la progestérone tels que le dienogest ou les dérivés de la spironolactone, comme par exemple la drospirénone, ainsi que les molécules modulant l'activité des récepteurs de la progestérone. Pour les agents hypo-oestrogénants et les antagonistes de l'action des oestrogènes utilisables dans l'invention la voie d'administration peut également être variée: voie entérale ou parentérale. La molécule est associée à un support pharmaceutiquement acceptable. Le support galénique est approprié en fonction de la voie d'administration choisie: solution (voie injectable), sirop ou comprimé (voie orale), ovule (voie vaginale), ou dispositif intra-utérin libérant le produit, patch (voie dermique). Cette association peut être préparée sous forme d'un seul médicament ou sous forme d'un kit dans lequel les deux molécules sont chacune sous une forme galénique appropriée, distincte ou non. L'administration de colchicine ou d'une molécule dérivée ou d'un précurseur avec ou sans traitement hormonal a permis de réduire significativement, et souvent de supprimer les douleurs de l'endométriose. Ce traitement a permis aux patientes concernées de retrouver une qualité de vie normale, satisfaisante. C'est pourquoi, l'invention concerne plus particulièrement la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des douleurs de l'endométriose. En particulier, chez une patiente souffrant d'une endométriose chronique, la prise de colchicine, ou d'une molécule 2886151 5 dérivée, ou d'un précurseur, avec ou sans traitement hormonal, permet de prévenir et/ou d'espacer l'apparition d'épisodes douloureux dus à l'endométriose. En outre, après une intervention chirurgicale d'ablation de lésions endométriosiques, on peut envisager d'administrer de la colchicine, l'un de ses dérivés ou l'un de ses précurseurs, afin de réduire les risques d'adhérences postopératoires et de récidive. En outre, il a également été observé que l'administration de colchicine à des patientes atteintes d'endométriose avait pour conséquence une amélioration de la fertilité de ces patientes. C'est pourquoi un autre objet de l'invention est l'utilisation de la colchicine pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hypofertilité résultant de l'endométriose. PARTIE EXPERIMENTALE Exemple 1: Sujet: Une patiente de 48 ans, atteinte de douleurs pelviennes tenaces 15 devenues insupportables, accompagnées de douleurs rectales et d'une symptomatologie vésicale. Historique: Douleurs apparues à l'âge de 36 ans. Diagnostic d'une endométriose de stade 4 (échelle établie par l'American Society for Reproductive Medicine) avec ponction d'un kyste endométriosique. Traitement pendant 3 mois par un agoniste de la LH RH (Décapeptyl ). Réapparition de douleurs durant la même année qui contraint à pratiquer une kystectomie au niveau de l'ovaire gauche. La patiente est ensuite traitée par de l'acétate de nomegestrol (5mg/j, 20j/mois) pendant plusieurs années. Après l'interruption du traitement, des douleurs vésicales aggravées lors des règles apparaissent et font découvrir un kyste de l'ovaire gauche de 5cm de diamètre. La prise de promégestone n'étant suivie d'aucun effet, une troisième intervention est effectuée. La prise d'une pilule oestroprogestative faiblement dosée à 15 g d'éthinyl estradiol 24j/28 n'empêche pas la récidive de douleurs très handicapantes. Quelques mois plus tard un nouveau bilan fait apparaître un kyste endométriosique de 3cm de diamètre au niveau de l'ovaire gauche. La patiente refuse une hystérectomie avec ovariectomie gauche qui lui est proposée. Un traitement par une gélule de 20mg de danazol associé à la prise d'une pilule de 15 g d'éthinyl estradiol et à un antalgique ne donne aucune amélioration. Traitement par la colchicine: L'administration de Colchimax , (1 mg de colchicine par jour), conduit à une franche amélioration de son état. Elle a pu retrouver une vie normale et aucune nouvelle intervention chirurgicale n'est plus envisagée. Après quelques semaines, des 2886151 6 effets secondaires d'ordre digestif la contraignent à interrompre le traitement. Toutefois, après 5 mois d'interruption, son état est toujours satisfaisant. Exemple 2: Sujet: Une patiente de 29 ans, atteinte d'une stérilité de 10 mois provoquée par une association d'ovaires microkystiques et d'une endométriose manifeste de la cloison recto-vaginale de 3 cm de diamètre avec dysménorrhée et dyspareunie profonde et comblement douloureux du cul de sac postérieur du vagin. Ce constat laissant peu d'espoir de l'obtention d'une grossesse sans une intervention chirurgicale délicate. Traitement par la colchicine: Après deux mois de traitement par la colchicine (1 mg/j), la patiente déclare avoir retrouvé un confort de vie satisfaisant. Du clomiphène est associé au traitement par la colchicine et une grossesse est constatée dans un délai de 6 semaines. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une molécule choisie parmi: la colchicine, un dérivé de la colchicine, un précurseur de la colchicine, pour la préparation d'un médicament destiné au diagnostic, à la prévention et/ou au traitement de l'endométriose et de ses symptômes. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la molécule est choisie parmi: la colchicine, la désacétylcolchicine, la désacétylméthylcolchicine, l'acide triméthylcolchicinique, le colchicoside, la colchicéine, la [99mTc]éthylènedicystéine-colchicine. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la molécule 10 est la colchicine. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des douleurs de l'endométriose. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hypofertilité résultant de l'endométriose. 6. Association comprenant: - au moins une première molécule choisie parmi la colchicine, une molécule dérivée de la colchicine, un précurseur de la colchicine; - au moins une seconde molécule choisie parmi: agent hypooestrogénant ou un antagoniste de l'action des oestrogènes. 7. Association selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent hypo-oestrogénant ou l'antagoniste de l'action des oestrogènes est choisi parmi: les analogues de l'hormone libératrice de gonadotropine, les pilules contraceptives, le danazol, et toutes les molécules à action progestative, naturelles ou de synthèse, ainsi que les molécules modulant l'activité des récepteurs de la progestérone. 8. Association selon la revendication 7, caractérisée en ce que la molécule à action progestative est choisie parmi: les dérivés de la progestérone, de la norprogestérone, les dérivés de la 19 nortestostérone comme par exemple la norethindrone et l'acétate de norethindrone, l'acétate de medroxyprogestérone, le dienogest, les dérivés de la spironolactone tels que la drospirénone. 9. Association selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que la première molécule est choisie parmi: la colchicine, la désacétylcolchicine, la désacétylméthylcolchicine, l'acide triméthylcolchicinique, le colchicoside, la colchicéine. 10. Association selon la revendication 9, caractérisée en ce que la première molécule est la colchicine. 11. Association selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un kit dans lequel les deux molécules sont chacune sous une forme galénique appropriée.