Brevet FR2894823A1 — publié le 20070622

La presente invention se rapporte a une nouvelle composition de type emulsion inverse comprenant au moins un compose de la famille des avermectines, de preference I'ivermectine, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique destinee au traitement de la rosacee. L'ivermectine est un melange de deux composes appartenant a la classe des avermectines, la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine Ala et la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine Alb. Its sont egalement connus sous le nom de 22,23-dihydroavermectine Bia et 22,23-dihydroavermectine Bib. L'ivermectine contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine Bia et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine Bib. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Au milieu des annees 80, I'ivermectine a ete presente comme medicament antiparasitaire de large spectre a usage veterinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828.). II est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepte les tenias), la plupart des acarides, et quelques poux. II presente notamment, une affinite importante pour les canaux chlore glutamate-dependants presents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertebres. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la permeabilite membranaire aux ions chlores, entrainant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. II en resulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraTner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit egalement avec d'autres canaux chlorure ligand-dependants tels que ceux faisant intervenir le neuromediateur GABA (acide gamma-aminobutyrique). L'ivermectine est plus particulierement un antihelminthique. II est deja decrit chez I'homme dans le traitement de I'onchocercose a Onchocerca volvulus, de la strongyloidose (anguillulose) gastro-intestinale (produit Stromectol ), de la gale sarcoptique humaine (Meinking TL et al., N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin) ainsi que dans le traitement de la microfilaremie diagnostiquee ou suspectee chez les sujets atteints de la filariose lymphatique due a Wuchereria bancrofti. Le brevet US 6,133,310 divulgue ('utilisation de I'ivermectine en voie topique sous forme de prototype d'une lotion constituee d'un melange d'ivermectine et d'eau et evoque egalement la possibilite d'un prototype d'une creme constituee quanta elle du melange de I'ivermectine et d'un excipient tel que le propylene glycol ou le sodium lauryl sulfate mais ne decrit aucune composition pharmaceutique en tant que telle. Ces melanges s'apparentent a des preparations experimentales utilisees dans le cadre de premiers resultats d'une preuve de concept. En effet, les elements divulgues dans ce brevet ne donnent aucun enseignement a I'homme du metier sur la faisabilite de compositions pharmaceutiques contenant de I'ivermectine industriellement acceptables, notamment ayant une bonne cosmeticite et une peremption suffisante pour un produit pharmaceutique industriel (minimum 2 ans). L'ivermectine selon !'invention contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine B,a 15 et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine Bib. L'ivermectine presente une grande instabilite a la presence d'eau et it s'avere particulierement difficile d'obtenir des compositions pharmaceutiques stables contenant I'ivermectine. Elie presente la difficulte d'etre tits faiblement soluble et rarement stable 20 dans les solvants cosmetiques ou pharmaceutiques couramment utilises, notamment ('eau ; elle est en effet sensible a un environnement aqueux. Cette sensibilite a ('eau peut conduire a une instabilite chimique de I'actif et/ou a une cristallisation de I'actif initialement solubilise. Cette sensibilite a ('eau limite donc sa formulation dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques appliquees par voie topique ou orale. 25 Les phenomenes de degradation chimique et/ou de cristallisation de I'ivermectine en presence d'eau ont pour consequence une diminution ou une perte d'efficacite et une incertitude quant a la dose d'actif mise en ceuvre tors de son utilisation, ce qui va a I'encontre de I'objectif recherche. En outre, cette degradation de I'actif et/ou sa 30 cristallisation peuvent modifier la stabilite globale des compositions ainsi que leur aspect. La forme galenique la plus couramment utilisee aujourd'hui en dermatologie est I'emulsion huile dans eau dans laquelle I'actif est preferentiellement solubilise dans la 35 phase lipophile. Mais cette solution reste peu satisfaisante car pour repondre a un objectif de concentration en actif ayant une efficacite therapeutique quantifiable, it faudrait des concentrations en huiles solvantes tits elevees, conduisant a des produits sans aucun doute peu agreables a utiliser, du a leur toucher collant, instables physiquement et tout en restant limites en concentration d'actif. Une possibilite est de solubiliser I'actif dans la phase hydrophile de ('emulsion, dans la limite de sa solubilite dans les milieux aqueux ou hydroglycoliques. Mais cette solution ne permet pas de resoudre les problemes de stabilite chimique rencontres avec I'ivermectine, car I'activite en eau de ('emulsion reste tres elevee. La substitution de tout ou partie de la phase aqueuse par un ou plusieurs glycols conduit generalement a des formulations cosmetiquement peu acceptables. En particulier, au dela de 20% de glycol, la formulation est cosmetiquement peu acceptable de par son toucher collant, et sa stabilite physique n'est souvent pas garantie. Cependant, de fagon surprenante, la demanderesse a reussit a substituer une partie importante de la phase aqueuse par des glycols sans pour autant rencontrer les inconvenients cites ci-dessus. La demanderesse a deja protege dans sa demande FR2867684 des compositions pharmaceutiques comprenant de I'Ivermectine, mais it reste important d'ameliorer encore la stabilite des compositions comprenant I'ivermectine tout en preservant la tolerance de la composition. La Demanderesse a constate de fagon surprenante que la composition de type emulsion inverse selon !'invention presente une tits bonne stabilite physique et chimique, et une tits bonne tolerance sur la peau. En effet, it s'avere qu'elle est particulierement adaptee au traitement des affections dermatologiques et plus particulierement bien adaptee pour le traitement de la rosacee. La presente invention a egalement pour objet un procede d'obtention de la composition selon !'invention et son utilisation pour la fabrication d'un medicament topique destine au traitement de la rosacee. L'elaboration d'une emulsion inverse comme alternative n'etait pas evidente pour 35 I'homme du metier compte tenu des difficultes connues de formuler I'ivermectine dans des compositions stables. Par emulsion inverse, on entend une emulsion de type phase hydrophile dispersee dans phase lipophile. L'utilisation d'agents solubilisants hydrophiles comme le propylene glycol n'etait egalement pas naturelle pour I'homme du metier compte tenu du fait que les fortes concentrations necessaires n'etaient pas favorables a une bonne stabilite physique de la formule et a un toucher cosmetique acceptable. L'obtention d'une bonne tolerance avec des solubilisants comme le propylene glycol n'etait egalement pas evidente car it a ete montre chez I'homme des phenomenes d'intolerance cutanee, par exemple chez I'homme sain (Motoyoshi et al ,Cosmet and toiletries, 99, 83-89, 1984). II existait donc un besoin d'une composition permettant de repondre a un ou plusieurs des aspects suivants : disposer d'une bonne stabilite de la formule au froid et a la chaleur, en particulier quant au maintien de la taille des globules et a ('absence de dephasage ainsi qu'une viscosite stable dans le temps, avoir une bonne resistance de I'ivermectine vis-a-vis des phenomenes d'oxydation, permettre une bonne stabilite chimique de I'actif et une bonne disponibilite de celui-ci pour la peau, presenter une bonne tolerance cutanee. II est egalement utile de pouvoir disposer d'une composition autorisant une forte fraction volumique dispersee. II est par ailleurs utile que la preparation de telles compositions beneficie d'un mode de preparation avantageux. Or Ia Demanderesse a mis au point de fagon surprenante une formulation de type glycol dans huile qui permet de s'affranchir des differents problemes lies aux aspects mentionnes ciûdessus en permettant notamment de disposer d'une bonne stabilite physique de la composition en tant que telle, mais aussi de permettre une bonne stabilite chimique et disponibilite de I'actif, notamment I'ivermectine, qu'elle contient. La composition selon I'invention a egalement I'avantage de presenter une bonne tolerance cutanee et d'autoriser une forte fraction volumique dispersee. L'invention se rapporte donc a une composition comprenant au moins un compose de la famille des avermectines, de preference I'ivermectine, caracterisee en ce que la composition est une emulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersee glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un emulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, ladite composition ne comprenant pas de DHEA et/ou ses precurseurs et/ou derives chimiques et/ou biologiques et/ou de derive de vitamine D. Les composes de la famille des avermectines utilisables selon la presente invention incluent notamment I'invermectine, I'ivermectine, I'avermectine, I'abamectine, la doramectine, I'eprinomectine et la selamectine. De maniere preferentielle, le compose de la famille des avermectines est I'ivermectine. La composition selon !'invention comprend de preference exclusivement le compose 10 de la famille des avermectines, de preference I'ivermectine, a titre de principe actif. Par le terme HLB, on entend le Rapport Hydrophile/Lipophile ou Hydrophilic/Lipophilic Balance (HLB) qui correspond a I'equilibre entre la dimension et la force du groupe hydrophile et la dimension et la force du groupe lipophile de 15 I'emulsionnant. La composition selon I'invention permet d'obtenir de bonnes proprietes de liberation/penetration de I'actif, notamment I'ivermectine, au niveau des differentes assises cutanees, conduisant a une bonne disponibilite de I'actif dans la peau, celui-ci 20 etant present sous forme solubilisee. Par forme solubilisee, on entend une dispersion de I'actif a I'etat moleculaire dans un liquide, aucune cristallisation de I'actif n'etant visible a I'ceil nu ni meme au microscope optique en polarisation croisee. La formulation de I'ivermectine solubilisee dans une phase glycolique ou hydroglycolique en emulsion inverse selon !'invention permet ainsi, de maniere surprenante, de s'affranchir des problemes de stabilite chimique et de cristallisation couramment rencontres en formulation avec le type d'actif utilise selon !'invention. 30 La presente invention se rapporte egalement a Ia preparation d'emulsions inverses, contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique, parfaitement stables chimiquement et physiquement, meme a forte fraction volumique dispersee, ne montrant aucune degradation chimique et/ou cristallisation de I'ivermectine et 35 particulierement bien tolerees. 25 Par stabilite physique selon ['invention, on entend une composition ne presentant aucune modification d'aspect macroscopique (separation de phase, changement de couleur d'aspect, viscosite, etc..) ni microscopique (recristallisation des actifs) apres stockage aux temperatures de 4 C, 25 C, 40 C et 55 C pendant 3 mois. Par stabilite chimique selon ('invention, on entend une composition dans laquelle la teneur en principe actif reste stable apres trois mois a temperature ambiante et a 40 C. Une teneur stable en principe actif signifie selon ('invention que la teneur presente tres peu de variation par rapport a Ia teneur initiale, c'est-a-dire que la variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas titre inferieure a 90% et plus particulierement a 95% de la teneur initiale a TO. De preference, le compose de la famille des avermectines, de preference I'ivermectine, est solubilise dans la phase dispersee glycolique ou hydroglycolique de I'emulsion inverse selon I'invention. De maniere plus avantageuse, le compose de la famille des avermectines, notamment I'ivermectine, est exclusivement solubilise dans le(s) glycol(s) utilise(s) dans I'emulsion inverse selon I'invention. La composition selon I'invention est de preference adaptee a une application topique sur la peau, les phaneres etlou les muqueuses. Elie comprend generalement un milieu physiologiquement acceptable et une quantite de compose de la famille des avermectines, notamment I'ivermectine, suffisante pour obtenir I'effet recherche. La proportion ponderale de compose de la famille des avermectines, de preference I'ivermectine, par rapport au poids total de la composition peut ainsi titre comprise entre 0,001% et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de preference entre 0,01 et 5%, en particulier entre 0,02 et 2%. Plus particulierement, la composition contient 1% en poids d'actif, notamment I'ivermectine, par rapport au poids total de la composition. Les glycols a considerer dans la presente invention peuvent titre definis comme des alkylene ou des poly alkylene glycols. A titre d'exemples non Iimitatifs, on peut citer les alkylenes et polyalkylenes glycols (Cl a C6) tel que I'ethylene glycol, le polyethylene glycol (2 a 20 monomeres), le propylene glycol, le dipropylene glycol, le butylene glycol, le pentylene glycol, I'hexylene glycol. Its peuvent titre oxyethylenes ou non (2 a 50 OE). Les preferes selon 'Invention, sont I'hexylene glycol, le propylene glycol et le dipropylene glycol, et le polyethylene Glycol 400 (PEG 400). Les glycols utilisables selon ('invention auront avantageusement comme parametre de solubilite un Sp inferieur a 10, etant entendu que les 3 parametres de solubility de Hansen : Sd, Sp et Sh caracterisent, pour un constituant donne, les energies correspondant respectivement aux interactions dispersives, polaires et de type liaisons hydrogene existant entre les molecules de ce constituant, Sp caracterisant plus particulierement les forces d'interaction de Debye entre dipoles et etant fonction du nombre d'atomes d'oxygene dans la formule du constituant donne (S. paint Technology, 30, 195, 1967, The three dimensional solubility parameter ûKey to paint component affinities D). De preference, les parametres de solubilite des glycol preferes selon ('invention sont compris entre 5 et 10. De preference, la phase hydrophile dispersee comprend au moins un glycol choisi parmi le propylene glycol, I'hexylene glycol, le dipropylene glycol et le PEG 400. Comme composes lipophiles utilisables pour constituer la phase grasse continue des emulsions selon ''invention, on peut citer les huiles miner-ales (huile de paraffine), les huiles d'origine vegetale (huile d'avocat, huile d'amande douce, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthese (perhydrosqualene), les huiles siliconees (cyclomethicone, dimethicone) et les huiles fluorees (perfluoropolyethers). On peut egalement utiliser des alcools gras tels que I'alcool cetylique, les alcools de Guerbet, en particulier I'octyldodecanol connu sous I'appelation Eutanol G, des acides gras, des cires, des gommes et en particulier les gommes de silicone. La phase grasse pourra egalement titre constituee de mono, di ou triesters d'origine synthetique, lineaires ou ramifies, en particulier myristate ou palmitate d'isopropyle, ou caprylic/capric triglyceride (Miglyol 812 ). De fagon preferee, on utilise des composes non oxydables pour constituer les huiles de la phase lipophile continue, qui sont preferentiellement choisies parmi celles de type silicone, celles de type ester ou celles de type mineral. Les composes entrant dans la composition de la phase lipophile de I'emulsion auront comme parametre de solubility de Hansen un Sp inferieur a 5, et par exemple compris 35 entre 0 et 2. D'autre part, afin d'eviter toute cristallisation de I'ivermectine, le parametre de solubilite global de la phase lipophile : 8tt= '16d+ 8p + Sh aura une valeur inferieure a 18, par exemple entre 10 et 18, et de preference entre 12 et 18 La fraction volumique de la phase hydrophile dispersee dans ('emulsion selon ('invention va de 10 a 90% par rapport au volume total de ('emulsion. Elie peut etre exclusivement glycolique ou hydroglycolique. La proportion volumique de glycols par rapport au volume total de la phase hydrophile dispersee se situe entre 30 et 100% et de preference entre 60 et 100%. Les emulsionnants (ou tensio-actifs ou surfactants) sont des substances naturelles ou synthetiques formees d'une partie hydrophile ou polaire et d'une partie lipophile ou apolaire. Ce sont des molecules amphiphiles puisqu'elles ont une double polarite. Les emulsionnants sont caracterises par leur HLB ; si le HLB est eleve, la partie hydrophile est predominante, si le HLB est faible, la partie lipophile predomine. Parmi ces emulsionnants, on inclut de fawn preferee les emulsionnants polymeriques qui se caracterisent par une masse molaire elevee et une structure non Iineaire qui permet un ancrage plus important a ('interface eaulhuile que celui obtenu avec les emulsionnants de type monomere. Les emulsionnants qu'il est possible d'utiliser selon ('invention, seuls ou en melange, sont ceux permettant de faire des emulsions inverses et ayant une HLB inferieure a 7. D'une fagon generale les emulsionnants preferes sont les emulsionnants silicones, de type organopolysiloxanes tels que : - El) Poly Alkyl methicone Copolyols (Poly alkyl methylsiloxane oxyalkylenes eventuellement reticules) contenant : des chaines Alkyle de C6 a C20, saturees ou non, Iineaires ou ramifiees 30 un motif Polyoxyethylene de 1 a 50 OE (Oxyde d'Ethylene) etlou un motif Polyoxypropylene de 1 a 50 OP (Oxyde de Propylene) 35 - E2) Poly Alkyl dimethyl methylsiloxane oxyalkylenes contenant : des chaTnes alkyle de C6 a C20, saturees ou non, Iineaires ou ramifiees un motif Polyoxyethylene de 1 a 50 OE un motif Polyoxypropylene de 1 a 50 OP Les organopolysiloxanes de la composition de !'invention contiennent notamment un ou plusieurs groupements oxyalkylenes et en particulier oxyethylenes (OE), par exemple de 1 a 40 motifs oxyalkylenes, de preference de 1 a 20, mieux de 10 a 20, de fagon plus preferee de 12 a 20 et encore mieux de 12 a 18 motifs oxyalkylenes, pouvant former des chaines polyoxyalkylenes et notamment polyoxyethylenes. Ces groupements peuvent titre pendants ou en bout de chaine. Les atomes de silicium portant ces groupements sont avantageusement au nombre d'environ 1 a 10 et mieux de 1 a 6. La structure silicones formant le squelette polymerique de I'organopolysiloxane a groupement(s) oxyalkylenes) est avantageusement une structure polydimethylsiloxane (PDMS) dont eventuellement une partie des groupes methyle est substituee par des groupements alkyle en C2 a C30 et de preference en C8 a C24, et mieux de Cl0 a C20 ou phenyle, soit en bout de chaine soit pendants. Avantageusement, on utilisera donc comme emulsionnants de type El ou E2 les emulsionnants silicones comme les alkyldimethicone copolyols tels que I' Abil EM-90, ou le melange de dimethicone copolyol et cyclomethicone, vendu par la societe Dow Corning sous la denomination 3225C Formulation Aid, le laurylmethicone copolyol vendu sous le nom d'Emulsifier 10 par Dow Corning, ou des melanges a base d'un polymere silicone tel que le cetyl dimethicone copolyol avec du polyglyceryl-4 isostearate et de I'hexyl laurate vendu sous le nom d'Abil WE09 par la societe Goldschmidt, I'Abil EM 97 de Goldschmidt (Dimethicone copolyol & cyclomethicone), le Wacker SPG 128 VP de Wacker (cyclomethicone et octyldimethicone methoxy glycosyl), ou encore le Silwax WD-IS (Dimethicone copolyol iso-stearate) E3) les mono ou polyalkylesters siloxanes, par exemple le Silwax S de Lambent (Dimethiconol stearate), E4) les esters d'acide alkoxyles carboxyliques comme les alkylesters polyhydroxyles de PEG, par exemple I'Arlacel P 135 de Uniqema (PEG-30 dipolyhydroxystearate). et/ou35 On utilisera de preference les emulsionnants de HLB compris entre 2 et 7, preferentiellement un emulsionnant E/H silicone de HLB compris entre 2 et 7, preferentiellement un emulsionnant E/H silicone polymerique de HLB compris entre 2 et 7. La composition selon ['invention contiendra notamment, exprime en pourcentage en poids, de 0,5 a 8% d'emulsionnant, par exemple de 0,5 a 5%, de preference entre 3 et 5%, par rapport au poids total de la composition. 10 La composition selon ('invention comprend de preference un emulsionnant silicone choisi parmi le laurylmethicone copolyol, le cetyl dimethicone copolyol, un melange de dimethicone copolyol et cyclomethicone ou un melange de cetyl dimethicone copolyol avec du polyglyceryl-4 isostearate et de I'hexyl laurate. 15 Par ailleurs, de fawn avantageuse, pour ameliorer la stabilite de la dispersion, it est possible d'associer aux emulsionnants principaux decrits plus haut un ou plusieurs coemulsionnants ayant une HLB superieure a 6. Le rapport (coemulsionnantlemulsionnant) sera avantageusement inferieur a 1,5 et de preference inferieur a 0,75. 20 A titre d'exemple, on peut citer : - Les alkyl ou poly alkyl esters de sorbitan polyoxyethylenes ou non avec entre 1 et 5 chaines alkyles entre C10 et C20 saturees ou non, ramifiees ou non, et avec de 0 a 40 OE (par exemple : monolaurate de sorbitane 20 OE ou monoolate de sorbitan 20 OE 25 (Tween 80 de Uniqema)) ; - Les alkyl ou poly alkyl ethers ou esters polyoxyethylenes avec entre 1 et 5 chaines alkyles entre C10 et C20 saturees ou non, ramifiees ou non et avec de 0 a 40 OE (ceteareth-20 (Eumulgin B2 de Cognis), ou le steareth (Brij 78) 20 OE) ; - Les alkyl ou poly alkyl mono ou polyglucosides ethoxyles et esterifies avec entre 1 30 et 5 chaines alkyles entre C6 et C20 saturees ou non, ramifiees ou non et de 1 a 10 motifs de glucose (par exemple, le PEG-20 methylglucose sesqui stearate (Glucamate SSE-20 de Amerchol)) ; - Les Alkyl ou poly alkyl esters ou ethers de polyglycerol avec entre 1 et 5 chaines alkyles entre C10 et C20 saturees ou non, ramifiees ou non et de 1 a 8 motifs glycerol 35 (par exemple le polyglyceryl 4 û isostearate ou le PEG-8 stearate (Myrj 45)).5 De preference, la composition selon !'invention comprend egalement un coemulsionnant ayant une HLB superieure a 6, qui est de preference le ceteareth-20. Enfin, it est possible d'ajouter de fagon avantageuse dans la phase dispersee, de 0,001 a 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, d'un co-solvant de I'actif ayant une temperature d'evaporation inferieure a 100 C, de preference des alcools lineaires ou ramifies de Cl a C4, comme I'ethanol et I'isopropanol. De fawn interessante, la preparation de ('emulsion selon !'invention s'est aver-6e ne necessiter que peu d'energie mecanique ou thermique par rapport aux preparations d'autres emulsions inverses deje connues. De fawn connue, la composition de I'invention peut contenir egalement Ies adjuvants habituels dans les domaines cosmetique et dermatologique, tels que les gelifiants hydrophiles ou lipophiles, les humectants comme la glycerine et le sorbitol, les epaississants de phase grasse, Ies conservateurs les antioxydants, Ies electrolytes, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur, les matieres colorantes et les agents chelatants des metaux. Les quantites de ces differents adjuvants sont celles classiquement utilisees dans les domaines consideres, et par exemple de 0,01 a 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent titre introduits dans la phase lipophile ou dans la phase hydrophile Ces adjuvants, ainsi que leurs concentrations, doivent titre tels qu'ils ne nuisent pas aux proprietes cosmetiques et/ ou dermatologiques de la composition selon ('invention. Comme gelifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymeres carboxyvinyliques (carbomer), les copolymeres acryliques tels que les copolymeres d'acrylateslalkylacrylates ou les acrylates copolymeres, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gelifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiees comme les bentones, les sels metalliques d'acides gras, la silice hydrophobe, les gommes de silicone. De preference selon ('invention, on utilisera les gelifiants commerciaux suivants : - le Lubrajel vendu par la societe Guardian, qui est un melange de Glyceryl polymethacrylate et de propylene glycol, I'Aculyn 44 vendu par la societe Rohm et Haas, qui est un melange de PEG-150, d'alcool decylique et de copolymere SMDI La composition selon ('invention a un toucher cosmetiquement acceptable, une bonne tolerance cutanee, une bonne stabilite physique, c'est a dire absence de dephasage et maintien de la taille des globules au froid (a 4 C) et a Ia chaleur (45 C) sur une longue dui-6e, par exemple sur 3 mois, avec une viscosite stable sur cette *lode. La composition selon I'invention permet egalement de conferer a I'actif une bonne stabilite chimique et d'eviter sa cristallisation dans le temps. En particulier, ('invention concerne une composition cosmetique ou dermatologique pour application topique sur la peau, les phaneres et/ou les muqueuses, sous forme d'une emulsion inverse contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique dispersee et une phase continue lipophile, caracterisee en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable (c'est-a-dire compatible avec ('application topique sur la peau, les phaneres etlou les muqueuses), exprime en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition : de 0,01 a 5% d'ivermectine, de 30 a 70% de glycols, de 0,5 a 8% d'emulsionnant de HLB cornpris entre 2 et 7, de 0% a 5% de coemulsionnant de HLB superieur a 6, - de 0 a 50% d'eau, de preference de 0 a 25% d'eau. Dans un mode de realisation particulier de ('invention, la phase hydrophile dispersee a une activite en eau inferieure a 0,85. Les compositions selon ('invention sont notamment utiles a titre de medicament. L'invention a egalement pour objet I'utilisation de la composition selon ('invention pour Ia fabrication d'un medicament destine a prevenir et/ou traiter les affections dermatologiques choisies parmi la rosacee, ('acne vulgaire, la dermite seborrheique, la dermatite periorale, Ies eruptions acneiformes, la dermatite acantholytique transitoire et ('acne miliaris necrotica. La composition sous forme d'emulsion inverse et contenant de preference de I'ivermectine selon ('invention, est plus particulierement destinee au traitement de la rosacee. L'invention couvre egalement les preparations pharmaceutiques et les medicaments obtenus a partir des compositions selon 'Invention. L'invention sera maintenant illustree par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1: methodes de preparation des compositions des exemples 2 et 3 selon ('invention 15 Dans les compositions ci-apres (Exemples 2 a 3) les proportions des differents constituants sont exprimees en pourcentages en poids, sauf indication contraire. Les compositions des exemples 2 et 3 sont preparees de la fagon suivante 20 Phase grasse A Peser les constituants de la phase grasse A et chauffer a 55 C. Phase B Solubiliser I'Ivermectine dans le propylene Glycol chauffe a 55 C. 25 Incorporer les autres constituants Pre-Emulsification Introduire lentement la phase B dans la phase grasse A, sous agitation model-6e. 30 Refroidissement Laisser sous agitation jusqu'a temperature ambiante. Phase C Solubiliser ('electrolyte dans I'eau. 3510 Phase D (si applicable) Ajout de la phase D a la phase C. Emulsification Introduire lentement la phase aqueuse (C+D) dans la pre-emulsion, sous agitation moderee. Exemple 2 : Composition 10 Phase A Laurylmethicone copolyol 3,00%Cyclopentasiloxane 6,00% Mineral oil 15,00% Butylhydroxytoluene 0,10% 15 Phase B Propylene Glycol Qsp 100% Glyceryl Polymethacrylate (and) Propylene Glycol 5,00% Ivermectine 1.00% Phase C 20 Eau Purifiee 20,00% Magnesium Sulfate, 7H2O 1,00% Exemple 3 : Composition Phase A 25 Laurylmethicone copolyol 3,00% Cyclopentasiloxane 6,00% Mineral oil 10,00% Butylhydroxytoluene 0,10% Phase B 30 Propylene Glycol Qsp 100% Glyceryl Polymethacrylate (and) Propylene Glycol 5,00% Ivermectine 1.00% Phase C Eau Purifiee 14,00% 35 Magnesium Sulfate, 7H2O 1,00% 14 Phase D Ethanol Rectapur 5,00% Exemple 4 Resultats de stabilite de la composition selon I'exemple 2 a) Stabilite physique La stabilite physique des formulations est mesuree par une observation 10 macroscopique et microscopique de la formulation a temperature ambiante, a 4 C , a 40 C et a 55 C apres 1, 2, 3, voire 6 et 9 mois. A temperature ambiante (TA), ('observation macroscopique permet de garantir I'integrite physique des produits et I'observation microscopique permet de verifier qu'il n'y a pas recristallisation de I'actif solubilise. 15 A 4 C, I'observation microscopique verifie la non-recristallisation des actifs solubilises. A 40 C etlou a 55 C , I'observation macroscopique verifie I'integrite du produit fini. Specifications a TO, a TA de la composition selon I'exemple 2 Aspect macroscopique : Lait epais incolore ou tits legerement jaune. 20 Aspect microscopique : taille des globules d'ivermectine entre 2.5p et 12.5p. Temps-) TIM T 2M T3M Conditions de stabilite 4, TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux specifications specifications specifications +4 C Conforme aux Globules de Globules 2.5p specifications 2.5p a 25p a 25p +55 C Conforme aux Globules de Globules de specifications 2.5p 2.5p a 25p a 25p5 Mesures de la viscosite (t= contrainte de cisaillement) : Tinitial (TO) : A 4 s-1, T= 34 Pa A 20 s-1, i= 87 Pa T3mois/TA: A 4 s-1, T= 33 Pa A 20 s-1, ~= 75 Pa T3 mois /40 C: A 4 s-1, ~= 36 Pa A 20 s-1, i= 81 Pa Ces resultats montrent une tits bonne reproductibilite et une excellente stabilite sur 3 mois du profit rheologique de la formulation selon I'invention. b) Stabilite chimique de I'actif au sein de la composition selon I'exemple 2 Le dosage de I'actif est effectue par etalonnage interne en HPLC. TA 40 C TO 97.7% T1 mois 97.8% 97.9% T2mois 99.2% 98.5% T3mois 99. 2% 98.4% T6mois 99.1 % 98.6% Ces resultats montrent que I'actif au sein de la composition et la composition elle-meme presentent une grande stabilite. Exemple 5 : Resultats de stabilite de la composition selon I'exemple 3 a) Stabilite physique 25 Specifications a TO, a TA de la composition selon I'exemple 3 Aspect macroscopique : creme souple incolore ou tits legerement jaune. Aspect microscopique : taille des globules d'ivermectine entre 2.5p et 12.5p. 10 15 20 510 Temps-) T I M T 2M T3M Conditions de stabilite y TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux specifications specifications specifications +4 C Conforme aux Globules de Globules 2.5p specifications 2.5p a 25p a 25p +55 C Conforme aux Globules de Globules de specifications 2.5p 2.5p a 25p a 25p b) Stabilite chimique de I'actif au sein de la composition selon I'exemple 3 Le dosage de I'actif est effectue par etalonnage interne en HPLC. TA 40 C TO 100.7% / T1 mois 100.7% 101.1 % T2mois 101.4% 102.6% T3mois 101.0% 107.9% T6mois 101.0% 98.6% T9mois 98. 4% / T12mois 97.9% / Ces resultats montrent que I'actif au sein de la composition et la composition elle-meme presentent une grande stabilite. Exemple 6 : Evaluation de la tolerance de la composition selon I'exemple 2 par un test de tolerance locale apres application repetee chez la souris. La presente etude a pour but de comparer le pouvoir irritant de la composition placebo selon !'invention avec differentes compositions placebo d'ivermectine. Le traitement consiste en une application topique quotidienne d'une 5 composition sur la face interne de I'oreille droite de souris BALB/c pendant 6 jours. Les produits a tester sont : Groupe 1 : Formule creme A 10 Groupe 2 : Formule creme B Groupe 3 : Formule Gel-creme C Groupe 4 : Formule Gel D Groupe 5 : Emulsion E Groupe 6 : Emulsion inverse selon ['invention F 15 L'evaluation se fait par des mesures de I'epaisseur de I'oreille a ('aide de I'Oditest et par observation clinique des animaux du 2eme au 12eme jour. Les resultats sont : AUC d'cedeme D2- % inhibition P valeurs t-test D19 AUC Student vs Differin vs non trait~ Moyenne sem Non traite 209.4 1.8 Groupe 1 : 238.5 2.8 13.9 0.0000 *** Formule creme A Groupe 2 : 243.5 4.4 16.3 0.0001 *** Formule creme B Groupe 3 : 227 5.8 8.4 0.206 * Formule Gel-creme C Groupe 4 : 306.1 6.7 46.2 0.0000 *** Formule Gel D Groupe 5 : 228.6 2.5 9.2 0.0002 *** Emulsion E Groupe 6 : 208.8 2.4 -0.3 0.8473 NS Emulsion inverse selon ('invention F La formulation selon !'invention n'a pas induit d'augmentation de I'epaisseur de I'oreille. Cette formulation est donc consideree comme tits bien toleree chez la souris et de 5 fagon significativement differente des autres compositions testees. 19 REVENDICATIONS 1. Composition comprenant au moins un compose de la famille des avermectines, caracterisee en ce que la composition est une emulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersee glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un emulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, ladite composition ne comprenant pas de DHEA et/ou ses precurseurs etlou derives chimiques etlou biologiques etlou de derive de vitamine D. 2. Composition selon la revendication 1, caracterisee en ce que le compose de la famille des avermectines est I'ivermectine. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caracterisee en ce que le compose de Ia famille des avermectines est solubilise dans la phase glycolique ou hydroglycolique dispersee. 4. Composition selon rune des revendications 1 a 3, caracterisee en ce que le compose de la famille des avermectines est present en quantite comprise entre 0.01 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, preferentiellement entre 0,02 et 2%. 5. Composition selon rune des revendications 2 a 4 caracterisee en ce qu'elle comprend 1% d'ivermectine. 6. Composition selon rune des revendication 1 a 5, caracterisee en ce que I'emulsionnant est un emulsionnant silicone. 7. Composition selon rune des revendication 1 a 6, caracterisee en ce que I'emulsionnant est choisi parmi le laurylmethicone copolyol, le cetyl dimethicone copolyol, un melange de dimethicone copolyol et cyclomethicone ou un melange de cetyl dimethicone copolyol avec du polyglyceryl-4 isostearate et de I'hexyl Iaurate. 8. Composition selon rune des revendications 1 a 7, caracterisee en ce qu'elle comprend egalement un co-emulsionnant ayant une HLB superieure a 6. 9. Composition selon la revendication 8, caracterisee en ce que le co-emulsionnant est le ceteareth-20. 10. Composition selon rune des revendications 1 a 9, caracterisee en ce que la proportion volumique de glycol par rapport au volume total de la phase dispersee, est comprise entre 60 et 100%. 11. Composition selon rune des revendications 1 a 10, caracterisee en ce que la 10 phase dispersee comprend au moins un glycol choisi parmi le propylene glycol, I'hexylene glycol, le dipropylene glycol et le PEG 400. 12. Composition selon rune des revendications 1 a 11, caracterisee en ce qu'elle comprend, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition : 15 - de 0,01 a 5%, d'ivermectine, - de 30 a 70% de glycols, - de 0,5 a 8% d'emulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, - de 0% a 5% de co-emulsionnant de HLB superieur a 6, - de 0 a 50% d'eau. 20 13. Composition selon rune des revendications 1 a 12 a titre de medicament. 14. Utilisation d'une composition selon rune quelconque des revendications 1 a 12 pour la preparation d'un medicament destine a la prevention et/ou au 25 traitement d'un desordre choisi parmi la rosacee, I'acne vulgaire, la dermite seborrheique, la dermatite periorale, les eruptions acneiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et ['acne miliaris necrotica. 15. Utilisation selon la revendication 14, caracterisee en ce que le desordre est la 30 rosacee.