Brevet FR2886851A1 — publié le 20061215

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée au traitement d'affections de la peau, notamment au traitement de la rosacée (anciennement dénommée acné rosacée) . En particulier, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines et le métronidazole. La rosacée est une dermatose inflammatoire chronique affectant principalement la partie médiane du visage et les paupières de certains adultes. Elle est caractérisée par un érythème télangiectasique, une sécheresse de la peau, des papules et des pustules. Classiquement, la rosacée se développe chez les adultes entre l'âge de 30 à 50 15 ans; elle atteint plus fréquemment les femmes bien que l'affection soit généralement plus sévère chez les hommes. Malgré son ancien nom, l'acné rosacée n'est pas une affection du follicule pilosébacé comme l'acné juvénile mais une affection primitivement vasculaire dont le stade inflammatoire est dépourvu de kystes et de comédons caractéristiques de l'acné vulgaire. L'étiologie de la rosacée est encore mal comprise, bien que de nombreuses théories aient été élaborées. La thèse la plus commune est basée sur la présence caractéristique du parasite Demodex folliculorum chez les patients atteints de rosacée. Cet organisme est absent dans les autres formes d'acné comme l'acné vulgaire. D'autres facteurs ont été décrits, comme pouvant contribuer au développement de la rosacée, tels que les facteurs hormonaux et notamment endocrines, les facteurs climatiques, immunologiques et bactériens par la présence de Helicobacter pylori, une bactérie associée aux désordres gastro-intestinaux. La rosacée évolue en quatre stades sur plusieurs années par poussées aggravées par les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire, les émotions. Les différents stades de la maladie sont les suivants: Stade 1: Stade des épisodes d'érythème. Les patients ont des poussées d'érythrose due à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées sont provoquées par les émotions, les repas, les changements de température. Stade 2: Stade de la couperose, c'est à dire de l'érythème permanent avec télangiectasies. Certains patients présentent également des oedèmes au niveau des joues et du front. Stade 3: Stade inflammatoire avec apparition de papules et pustules inflammatoires mais sans atteinte du follicule sébacé et donc avec une absence 10 de kystes et de comédons. Stade 4: Stade du rhinophyma. Cette phase tardive touche essentiellement les hommes. Les patients présentent un nez volumineux, rouge, bosselé avec une hyperplasie sébacée et un remaniement fibreux du tissu conjonctif. Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par le métronidazole (un agent antibactérien). Le métronidazole est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires, antiprotozoaires et antibactériennes, il est notamment utilisé dans le traitement des infections par Helicobacter pylori. II est également prescrit dans le traitement de la rosacée pour ses propriétés intéressantes sur les lésions inflammatoires de la rosacée, précisément sur les papules et les pustules. Le métronidazole exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure de leur ADN. Le brevet US 5,952,372 décrit également une méthode de traitement de la rosacée utilisant de manière orale ou topique l'ivermectine afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum présents sur la peau des patients. L'ivermectine appartient à la famille des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Les avermectines incluent notamment l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. L'ivermectine est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires et anthelminthiques. L'activité antiparasitaire serait due à l'ouverture d'un canal chlore au niveau de la membrane des neurones du parasite sous l'effet d'une libération accrue du neuromédiateur GABA (gamma-aminobutyric acid), induisant une paralysie neuromusculaire pouvant conduire à la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (gamma-aminobutyric acid). L'ivermectine est utilisé classiquement dans le traitement dermatologique des manifestations endoparasitaires telles que l'onchocercose et la myase. Le brevet US 6,133,310 décrit l'utilisation de l'invermectine dans le traitement de la rosacée afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients. Toutefois, ces traitements présentent des inconvénients tels que des phénomènes d'irritation et d'intolérance notamment lorsqu'ils sont utilisés de manière prolongée. D'autre part, ces traitements sont uniquement suppressifs et pas curatifs, en agissant notamment sur les poussées pustuleuses développées lors du stade inflammatoire. Considérant la nature chronique de la rosacée, le traitement idéal nécessite un usage prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de réaliser une composition qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée et qui ne présente pas les effets secondaires décrits dans l'art antérieur. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines et le métronidazole. 2886851 4 Par milieu physiologiquement acceptable, on entend tout milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le métronidazole selon l'invention peut être utilisé en tant que tel, ou bien sous la forme d'un sel avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore sous forme d'un ester ou d'un dérivé. Par esters, on entend notamment l'acétate ou le benzoate de métronidazole. Par dérivés, on entend des composés qui se distinguent du métronidazole par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques et qui présentent sensiblement la même activité. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines, et au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses sels, ses esters et ses dérivés. L'invention a préférentiellement pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins de l'ivermectine et du métronidazole. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau. Une telle composition est notamment destinée à une application topique. L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Les composés de la famille des avermectines utilisables selon la présente invention incluent notamment l'invermectine, l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. De manière préférentielle, le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. 2886851 5 Dans les compositions selon l'invention, ledit composé de la famille des avermectines est présent à des concentrations comprises entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. Dans les compositions selon l'invention, le métronidazole, ses sels, ses esters et/ou ses dérivés est présent à des concentrations comprises entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 10 % et de manière particulièrement préférée entre 0,1 et 2 % en poids. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre au moins un composé de la famille des avermectines, le métronidazole, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tout adjuvant habituellement utilisé dans le domaine cosmétique et dermatologique, compatible avec ledit composé de la famille des avermectines et le métronidazole. On peut citer notamment des agents chélatants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, des bases ou des acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Ces adjuvants, ainsi que leur concentration doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses du mélange selon 2886851 6 l'invention. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 10 % en poids. Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges. Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol. Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges. Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol. Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la 2 0 prévention de la rosacée. Selon un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée à la fabrication d'un médicament pour le traitement de la peau et de préférence pour le traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire et de la dermatite séborrhéique et de manière particulièrement préférée pour le traitement de la rosacée. L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines et d'au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses sels, ses esters et/ou ses dérivés, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée à la prévention et/ou traitement d'une affection de la peau. Dans cette utilisation, la composition est comme définie précédemment. 2886851 7 La composition selon l'invention est une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, qui peut se présenter sous toutes les formes galéniques classiquement utilisées pour une application topique et notamment sous forme de gels aqueux, de solutions aqueuses ou hydroalcooliques. Elle peut aussi, par ajout d'une phase grasse ou huileuse, se présenter sous forme de dispersions du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle semi-liquide ou solide du type crème ou gel ou pommade ou encore d'émulsions multiples (E/H/E ou H/E/H), de micro-émulsions, de microcapsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, ou des dispersions cire/phase aqueuse. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Lorsque la composition est sous forme d'émulsion, la proportion de la phase huileuse de l'émulsion peut aller par exemple de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont généralement présents dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut en outre contenir des vésicules lipidiques. Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut utiliser les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes en particulier les gommes de silicone. Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le 2886851 8 stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de pEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges. Comme gélifiants, à titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldiméthyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150 / decyl / SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un poléthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35 % en poids dans un mélange de propylèneglycol (39 %) et d'eau (26 %)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600TM ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé à une concentration allant de 0,1 à 15 % et, de préférence de 0,5 à 5 %. 9 REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines et au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses sels, ses esters et ses dérivés. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est choisi parmi l'invermectine, l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine. 3) Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. 4) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines représente entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. 5) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la concentration de métronidazole, de ses sels, ses esters et/ou ses dérivés est comprise entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 10 % et de manière particulièrement préférée entre 0,1 et 2 % en poids. 6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est d'application topique. 7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent actif choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les 2886851 10 kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs. 8) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un additif choisi dans le groupe comprenant les agents chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les gélifiants ou un mélange de ceux-ci. 9) Utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines et d'au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses sels, ses esters et ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/au traitement d'une affection de la peau. 10) Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée, de l'acné vulgaire et/ou de la dermatite séborrhéique. 11) Utilisation selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée.