Brevet FR2889959A1 — publié le 20070302

EPITOPES T CD4+ DES ANTIGENES MAGE-A RESTREINTS A HLA-DP4 ET LEURS APPLICATIONS La présente Invention est relative à des épitopes T CD4+ des antigènes MAGE spécifiques de tumeurs, restreints à HLA-DP4, et à leurs applica-5 tions vaccinales et diagnostiques. Les cellules tumorales expriment des antigènes qui sont reconnus par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ et qui sont spécifiques des tumeurs (pour une revue voir Kirkin et al., Cancer Investigation, 2002, 20, 222-236). Ces antigènes spécifiques de tumeurs, dénommés antigènes CT (Cancer Testis) sont également exprimés dans certains tissus sains (testicules, placenta, ovaires) mais ne sont pas reconnus par les lymphocytes T du fait que ces tissus sont dépourvus de molécules HLA conventionnelles. Les antigènes MAGE-A, MAGE-B et MAGE-C qui sont exprimés dans de nombreuses tumeurs, représentent des cibles particulièrement intéressantes pour la vaccination anti-tumorale. Ces antigènes appartiennent à la superfamille des antigènes MAGE qui inclut également des antigènes ubiquitaires (MAGE- D) ou exprimés spécifiquement dans le cerveau (necdine, MAGEL2). Les antigènes MAGE comprennent 3 domaines (dl, d2 et d3) ; les domaines d2 présentent une forte homologie (> 60 %) alors qu'une homologie plus faible est observée pour certains des domaines dl, notamment ceux des antigènes MAGE spécifiques de tumeurs et en particulier ceux des antigènes MAGE-A et MAGE-B. Les antigènes MAGE-A sont les plus connus et les plus documentés. Ils regroupent 12 antigènes différents, l'antigène MAGE-A 1 (ou MAGE-1) étant le premier antigène tumoral identifié. L'expression de MAGE-AI, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A 12 est retrouvée dans de nombreuses tumeurs alors que celle de MAGE- A5, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-Al 1 n'est retrouvée que dans quelques- unes et celle de MAGE-A7 n'a jamais été détectée. Hormis pour les cellules leucémiques, les lymphomes et les carcinomes du rein, les antigènes MAGE-AI et MAGE-A3 sont retrouvés dans 15 à 50 % des cancers tels que les mélanomes, les sarcomes et les cancers du poumon, du sein, de l'estomac et de la prostate; l'antigène MAGE-Al à lui seul est notamment exprimé dans 80 % des tumeurs hépatiques. L'antigène MAGE-A4 a un profil d'expression différent des autres antigènes MAGE-A et est fréquemment exprimé dans les lymphomes. I1 a été montré que les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle essentiel dans le contrôle des tumeurs. En effet, l'induction de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) est dépendante de l'activation des lymphocytes T CD4+ qui interviennent en particulier dans le recrutement et le maintien des CTL. Ainsi, l'immunisation avec des épitopes T CD8+ seuls, induit des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l'antigène tumoral, avec une fréquence très faible (de l'ordre de 10-4 à 10' des cellules CD8+ ; Zhang et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35:). Par l'intermédiaire de contacts cellulaires et la sécrétion de nombreuses cytokines, les lymphocytes T CD4+ induisent l'activation des cellules présentatrices d'antigène (APC pour Antigen Presenting Cell) qui à leur tour recrutent des lymphocytes T CD8+ spécifiques des tumeurs. Ils inter-viennent également dans la maturation des cellules effectrices que sont les lymphocytes T cytotoxiques. En outre, les résultats observés chez des souris n'exprimant pas de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1, indiquent égale-ment que les lymphocytes T CD4+ exercent un contrôle des tumeurs via des mécanismes indépendants des CTL probablement via l'activation de macrophages. Enfin, les lymphocytes T CD4+ peuvent être eux-mêmes cytotoxiques. Les lymphocytes T CD4+ reconnaissent les peptides de tumeurs que leur présentent les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II; chez l'homme, elles sont dénommées molécules HLA II pour Human Leucocyte Antigen class H. La reconnaissance peut avoir lieu de manière directe (c'est à dire que la tumeur présente elle-même ces peptides aux lymphocytes T) mais il est vraisemblable que la voie principale d'activation se fasse par l'intermédiaire des cellules dendritiques. Ces cellules sont en effet les principales cellules présentatrices de l'antigène aptes à recruter in vivo les lymphocytes T naïfs. Ces peptides anti- géniques, appelés épitopes T, résultent de la dégradation protéolytique des antigènes par les cellules présentatrices d'antigène. Ils ont des longueurs variables, généralement de 13 à 25 acides aminés et possèdent une séquence qui les rend capables de se lier aux molécules HLA II. Il est bien connu qu'au même titre que l'antigène natif, un peptide comprenant un épitope T CD4+ est capable de stimuler in vitro des cellules T CD4+ qui lui sont spécifiques ou de les recruter in vivo. Il est donc suffisant pour induire une réponse T CD4+. Ces observations sont en faveur de l'utilisation de tels peptides antigéniques spécifiques des antigènes MAGE exprimés par les cellules tumorales comme les antigènes MAGE-A, MAGE-B ou MAGE-C, et capables de stimuler une forte réponse T CD4+, pour la préparation d'une composition vaccinale anti-tumorale chez l'Homme, notamment en association avec des épitopes T CD8+ spécifiques de ces antigènes MAGE spécifiques de tumeurs. En outre, de tels peptides qui sont reconnus par des lymphocytes T CD4+ spécifiques d'antigènes tumoraux sont également utiles comme réactifs dans un test de diagnostic ou de suivi du traitement d'un cancer chez l'Homme, reposant sur la détection desdites cellules T CD4+, soit de manière directe, notamment par cytométrie de flux en présence de multimères de complexes molécules de classe II/peptide, soit de manière indirecte, notamment par un test de prolifération lymphocytaire, ou bien un dosage d'anticorps ou de cytokines. Toutefois, alors que de nombreuses séquences d'épitopes T CD8+ aptes à être présentés par des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, chez l'homme (molécules HLA I ou Human Leucocyte Antigen type 1), ont été identifiées dans les antigènes MAGE (Brevet US 6,063,900; Demande PCT WO 2004/052917; http://wwwv.cancerimmunity. org/peptidedatabase/tumorspecific.htm, le nombre d'épitopes T CD4+ connu est plus restreint. Un des problèmes majeurs qui limite l'utilisation de ces peptides comme antigène est l'identification des épitopes T CD4+, étant donné que leur séquence varie d'un individu à l'autre en raison du polymorphisme des molécules HLA II. En effet, les molécules HLA II sont des hétérodimères constitués d'une chaîne alpha (a) et d'une chaîne béta 03) polymorphes. Il existe quatre types de molécules HLA II par individu (2 HLA-DR, 1 HLADQ et 1 HLA-DP), dénommées en fonction de l'allèle codant la chaîne béta qui est la plus polymorphe. La molécule HLA-DR est très polymorphe. En effet, alors que sa chaîne alpha ne compte que 3 allèles, la chaîne béta (13) codée par le gène DRB1, qui est la plus exprimée, compte à ce jour 458 allèles. Pour les molécules HLA-DQ et HLA-DP, les deux chaînes (a et (3) qui les constituent sont polymorphes mais elles présentent moins d'allèles. On a dénombré 28 allèles DQA1 (chaîne a de HLA-DQ), 60 allèles DQB1 (chaîne R de HLA-DQ), 22 allèles DPA 1 (chaîne a de HLA-DP) et 116 allèles DPB 1 (chaîne 13 de HLA-DP). Cependant, la combinaison entre les deux chaînes a et [3 codées par ces allèles donne naissance à de nombreuses molécules FILA-DO et HLA-DP. Du fait de ce polymorphisme, ces isoformes possèdent des propriétés de liaison différentes entre elles, ce qui implique qu'elles peuvent lier des peptides différents d'un même antigène. Ainsi, le mode de liaison des peptides aux molécules HLA II est plus complexe que celui des molécules HLA I et il n'existe pas de programmes fiables de prédiction des peptides capables de se lier aux molécules HLA II. En effet, les molécules HLA possèdent une structure tridimensionnelle très proche mais le site de fixation des molécules FILA II est une gorge ouverte aux deux extré-mités. Pour cette raison, les peptides restreints aux molécules HLA II acceptent des peptides de taille variable, généralement comprise entre 13 et 25 acides aminés. Cette gorge est caractérisée par cinq poches de spécificité (PI, P4, P6, P7 et P9 correspondant aux positions des résidus du peptide qu'elles accommodent) qui abritent des résidus polymorphes. Comme les différences de séquences entre les différentes molécules HLA II sont essentiellement localisées dans les poches du site de fixation des peptides, elles interviennent directement dans le répertoire de peptides qui se lient à chaque molécule. Ainsi, chaque individu reconnaît dans un antigène un ensemble de peptides dont la nature dépend des molécules HLA II qui le caractérisent. Comme il existe un grand nombre d'allèles HLA II, il existe donc dans une séquence donnée un répertoire important d'épitopes T de séquences très différentes, chacun spécifique d'un allèle différent. Un peptide capable de stimuler une réponse T CD4+ spécifique d'un antigène tumoral chez quelques individus peut donc être inactif chez la majorité des autres individus, parce que ces derniers ne reconnaissent pas l'antigène tumoral par les mêmes épitopes. La plupart des épitopes T CD4+ des antigènes MAGE sont restreints à une molécule FILA DR et sont issus de l'antigène MAGE-A3 [http://www. cancerimmunity.org/peptidedatabase/tumorspecific.htm; MAGE-A3 267- 282 restreint à DRI (Demande Internationale PCT WO 02/095051) ; MAGE-A3 149160 restreint à DR4 et DR7 (Kobayashi et al., Cancer Research, 2001, 61, 4773- 4778) ; MAGE-A3 191-205 et 281-295 restreints à DR11 (Consogno et al., Blood, 2003, 101, 1038-1044; Manici et al., J. Exp. Med., 1999, 189, 871-876) et MAGE- A3 121-134 restreint à DR13 (Brevet US 6,716,809) ; MAGE-Al 281-292 restreint à DR15 (Demande Internationale PCT WO 00/78806) ; MAGE-A6 102-116, 121-144, 140-170, 145-160, 150-165 et 246-263 restreints à DR4 (Tatsumi et al., Clinical Cancer Research, 2003, 9, 947954) MAGE-A 1 281-292 restreint à DR 15 (Demande Internationale PCT WO 00/78806) ; MAGE-A6 102-116, 121-144, 140-170, 145-160, 150-165 et 246263 restreints à DR4 (Tatsumi et al., Clinical Cancer Research, 2003, 9, 947-954)]. Toutefois, pour les molécules HLA-DR, une dizaine d'allèles sont nécessaires pour couvrir plus de 60 % de la fréquence génique retrouvée dans la population caucasienne et donc concerner plus de 85 % de cette population. Ainsi, un peptide portant un épitope restreint à HLA-DR n'est généralement pas reconnu par l'ensemble des molécules HLA-DR prépondérantes dans la population. En conséquence, chaque peptide portant un épitope restreint à HLA-DR doit être testé vis-à-vis d'une dizaine de molécules HLA-DR afin de sélectionner les peptides reconnus par la majorité de ces molécules, et il est généralement nécessaire d'utiliser un mélange d'au moins deux ou trois peptides différents pour obtenir un vaccin efficace chez la majorité des individus de la population à vacciner. Deux molécules HLA-DP4 (DP401 et DP402) qui ne présentent que 3 acides aminés de différence possèdent la particularité d'être très fréquentes, notamment dans la population caucasienne. Ces deux molécules DP4 couvrent à elles seules la majorité de la fréquence allélique d'HLA-DP dans la population caucasienne (de l'ordre de 50 % en Europe et 80 % en Amérique du Nord) et sont également présentes à des fréquences non négligeables dans les autres populations (fréquence allélique de l'ordre de 60 % en Amérique du Sud, 60 % en Inde, 25 % en Afrique et 15 % au Japon). Chacune de ces molécules DP4 comprend une chaîne alpha codée, soit par l'allèle DPAI*0103 qui est le plus fréquent (78,2 %), soit par l'allèle DPA 1 *0201 (20,2 %) et une chaîne béta codée par l'allèle DPB 1 *0401 (molécule HLA-DP401) ou DPB 1 *0402 (molécule HLA-DP402). Les molécules HLA-DP4 sont parfaitement aptes à présenter des peptides aux lymphocytes T dans la mesure où de nombreux clones T ont été isolés à partir d'antigènes très variés tels que la toxine tétanique, le virus de l'hépatite B et l'allergène majeur de Dermatophagoïdes pteronissimus. Toutefois, un seul épitope T CD4+ restreint à HLA-DP (HLA-DP4) et HLA-DQ (HLA-DQ6) a été identifié, uniquement dans l'antigène MAGE-A3 (MAGE-A3 243-258; Brevet US 6,716,809; Schultz et al., J. Immunol., 2004, 172:13041310), indiquant que ces deux molécules HLA II ne seraient apparemment que faiblement utilisées pour la reconnaissance des tumeurs. Les inventeurs ont identifié d'autres épitopes T CD4+ restreints à HLADP4, dans l'antigène MAGE-A 1; ces épitopes qui sont différents de l'épitope connu de l'antigène MAGE-A3 sont également présents dans d'autres antigènes MAGE spécifiques de tumeur, notamment dans les antigènes MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A9, MAGE-Al 0, MAGE-Al 1 et MAGE-Al2. En outre, ces peptides qui sont aptes à être présentés par une molécule HLA-DP4 et à induire des lymphocytes T CD4+ spécifiques chez des individus naïfs, sont susceptibles d'induire, à eux seuls, une réponse T CD4+ spécifique d'antigène(s) MAGE exprimé(s) par des cellules tumorales, chez la majorité des individus vaccinés. La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation d'un peptide dérivé de l'antigène MAGE-A 1 comprenant un épitope T CD4+ apte à être présenté par une molécule HLA-DP4 et à induire des lymphocytes T spécifiques d'au moins un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, lequel peptide étant sélectionné dans le groupe constitué par: a) les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène MAGEAI, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence située entre les positions suivantes: - positions 68-76 (SEQ ID NO:1) ; ces fragments comprennent l'épitope I de MAGE, - positions 93-101 (SEQ ID NO:2) ; ces fragments comprennent l'épitope II de MAGE, positions 107-1 15 (SEQ ID NO:3) ; ces fragments comprennent l'épitope III de MAGE, - positions 123-131 (SEQ ID NO:4) ; ces fragments comprennent 30 l'épitope IV de MAGE, - positions 139-147 (SEQ ID NO:5) ; ces fragments comprennent l'épitope V de MAGE, - positions 150-158 (SEQ ID NO:6) ; ces fragments comprennent l'épitope VI de MAGE, - positions 215-223 (SEQ ID NO:7) ; ces fragments comprennent l'épitope VII de MAGE, - positions 271-279 (SEQ ID NO:8) ; ces fragments comprennent l'épitope VIII de MAGE, - positions 274-282 (SEQ ID NO:9) ; ces fragments comprennent l'épitope IX de MAGE, b) les peptides variants des peptides définis en a), de 13 à 50 acides aminés, de préférence de 13 à 25 acides aminés, qui présentent une activité de liaison à une molécule HLA-DP4 inférieure ou égale à 1000 nM et sont capables d'induire des lymphocytes T CD4+ reconnaissant l'un des épitopes MAGE défini en a), pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. On entend par individu porteur d'un allèle DP4, un individu porteur d'un allèle codant pour la chaîne béta d'une molécule DP4, de préférence l'allèle DPB 1 *0401 ou DPB 1 *0402. Les peptides selon l'invention présentent les propriétés suivantes: activité de liaison à HLA-DP4: les peptides selon l'invention possèdent une forte affinité pour HLA-DP4 (activité de liaison La séquence de l'antigène MAGE-Al est disponible dans les bases de données et correspond au numéro d'accès SWISSPROT P43355. Les peptides selon l'invention comprennent un épitope T CD4+ constitué par une séquence de 9 à 12 acides aminés telle que définie ci-dessus, flanquée à l'une de ses extrémités, de préférence aux deux extrémités, par au moins 2 acides aminés, de préférence 3 acides aminés. La séquence de 9 à 12 acides aminés, généralement de 9 acides aminés, inclut les résidus P1, P4, P6 et P9, d'ancrage à une molécule HLA-DP4 et les résidus en position 1, 4, 6 et 9 de ladite séquence corres- pondent respectivement aux résidus Pl, P4, P6 et P9. Par exemple, dans les peptides comprenant l'épitope II qui inclut la séquence ILESLFRAV (SEQ ID NO: 2), les résidu d'ancrage sont I(Pl), S(P4), F(P6) et V(P9). L'invention englobe également les variants naturels ou synthétiques obtenus à partir des séquences précédentes, par mutation (insertion, délétion, substitu- tion) d'un ou plusieurs acides aminés dans la séquence du peptide, dès lors que ledit variant conserve une forte affinité pour HLA-DP4 (activité de liaison Les variants naturels correspondent aux peptides homologues issus d'autres antigènes MAGE exprimés par les cellules tumorales et en particulier des antigènes MAGE-A2, MAGE-A3. MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-AlO, MAGE-Al 1 et MAGE-A l 2. Les séquences des autres antigènes MAGE sont disponibles dans les banques de données; les numéros d'accès des autres antigènes MAGE-A humains dans la base SWISSPROT, sont les suivants: MAGE-A2: P43356; MAGE-A3: P43357; MAGE-A4: P43358; MAGE-A5: P43359; MAGE-A6: P43360; MAGE-A8: P43361; MAGE-A9: P43362; MAGE-AlO: P43363; MAGE-Al l: P43364; MAGE-Al2: P43365. La séquence de ces variants peut être déduite aisément après alignement optimal des séquences des antigènes MAGE exprimés par les cellules tumorales. à l'aide d'un logiciel approprié connu de l'Homme du métier comme CLUSTAL W (Thompson et al., 1994, N.A.R, 22:4673-4680). En outre, d'autres variants peuvent être aisément construits étant donné que les résidus d'acides aminés impliqués dans la liaison à HLA-DP4 (résidus d'ancrage PI, P4, P6 et P9) et l'effet des modifications de ces résidus sur la liaison à HLA-DP4 sont connus de l'Homme du métier; la Demande Internationale PCT WO 03/040299 enseigne notamment que le résidu en P6 doit être aromatique ou hydrophobe ou consister en un résidu de cystéine (C), et au moins l'un des résidus PI, P9 est tel que PI est aromatique ou hydrophobe et/ou P9 est aromatique ou hydrophobe ou consiste en un résidu C, D, Q, S, T ou E, alors que le résidu en P4 peut être n'importe quel résidu d'acide aminé. L'invention englobe également les peptides modifiés dérivés des précédents par introduction de toute modification au niveau de résidu(s) d'acide aminé, de la liaison peptidique ou des extrémités des peptides, dès lors que ledit peptide modifié conserve une forte affinité pour HLA- DP4 (activité de liaison Selon un mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le peptide défini en a) est un peptide de l'antigène MAGE-Al sélectionné dans le groupe constitué par: SCILESLFRAVITK (positions 90-104; SEQ ID NO:10; épitope II) ; PRALAETSYVKVLEY (positions 268-282: SEQ ID NO:11; épitope VIII) ; 65-79: SEQ ID NO:12; épitope I) ; 104-118: SEQ ID NO:13; épitope III), 120-134: SEQ ID NO:14; épitope IV), 136-150: SEQ ID NO:15; épitope V), 147-161: SEQ ID NO:16; épitope VI) ; PTTINFTRQRQPNEG (positions KKVADLVGFLLLKYR (positions REPVTKAEMLESVIK (positions 20 YKHCFPEIFGKASES (positions ASESLQLVFGIDVKE (positions EEIWEEISVMEVYDG (positions 212-226: SEQ ID NO:17, épitope VII) et LAETSYVKVLEYVIK (positions 271-285: SEQ ID NO: 18; épitope IX). De préférence, ledit peptide est sélectionné dans le groupe constitué 25 par les séquences SEQ ID NO: 10, 11, 13, 14 et 17. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le peptide variant en b) est un fragment d'un autre antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, dont la séquence est homologue à celle du fragment en a), de préférence ledit fragment homologue est issu d'un antigène MAGE-A sélectionné parmi: MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-Al 0, MAGE-Al 1 et MAGE-A 12. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ledit peptide variant est sélectionné dans le groupe constitué par: - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène MAGE-A9, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence VYYTLWSQF (positions 71-79: SEQ ID NO:19) ; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope I de MAGE, - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs des antigènes MAGE-A2, MAGE-A3 ou MAGE-Al2, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence A/VELVHFLLL (positions 114-122: SEQ ID NO:20) ; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope III de MAGE, l0 - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs des antigènes MAGE-A2, MAGE-A3, MAGEA4. MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-Al 1 ou MAGE-Al2, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence XiTKAEX2LX3X4 dans laquelle XI représente F, V ou I; X2 représente M ou I; X3 représente G ou E et X4 représente S ou R (SEQ ID NO:21). La séquence SEQ ID NO: 21 correspond aux positions suivantes: 130-138 de MAGE-A2, MAGE-A3 et MAGE- Al2, 131-139 de MAGE-A4, 129-138 de MAGE-A9, 155-163 de MAGE-A 10, 133- 141 de MAGE-A 11. Les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope IV de MAGE, - les fragment de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène 20 MAGE-A2, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence FFPVIFSKA (positions 146-154: SEQ ID NO:22) ; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope V de MAGE, - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène MAGE-A9, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence 25 FMQVIFGTD (positions 156-164: SEQ ID NO:23) ; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope VI de MAGE, - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs des antigènes MAGE-A2 et MAGE-A10, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence WEXILX2SMX3X4X5 (SEQ ID NO:24) dans laquelle X1 représente E ou A, X2 représente S ou N, X3 représente L ou M, X4 représente E ou G et X5 représente V ou L. La séquence SEQ ID NO:24 correspond aux positions suivantes: 222 à 230 de MAGE-A2 ou 247 à 253 de MAGE-AlO; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope VII de MAGE, et - les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène MAGE-A10, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence IRKMSLLKF (positions 306-314: SEQ ID NO:25) ; les peptides incluant cette séquence correspondent à l'épitope IX de MAGE. Les positions sont indiquées relativement à la séquence de chacun des différents antigènes MAGE-A, comme précisé dans le Tableau ci-après: Tableau I: Position des épitopes I à IX dans la séquence des antigènes MAGE Antigène Epitope T CD4 restreint à HLA-DP4* MAGE I II III IV V VI VII VIII IX Al 68-76 93-101 107-115 123-131 139-147 150-158 215-223 271-279 274-282 A2 75-83 100-108 114-122 130-138 146-154 157-165 222-230 278-286 281-289 A3 75-83 100-108 114-122 130-138 146-154 157-165 222-230 278-286 281-289 A4 76-84 101-109 115-123 131-139 147-155 158-166 223-231 279-287 282-290 A5 75-83 100-108 114-122 - - - - _ _ A6 75-83 100-108 114-122 130-138 146154 157-165 222-230 - - A8 75-83 100-111 117-125 133-141 149-157 160-168 225-233 - A9 71-79 96-107 113-121 129-138 145-153 156-164 221-229 277285 280-288 A10 97-105 122-133 139-147 155-163 171-179 182-190 247-253 303-311 306-314 A11 75-83 100-111 114-122 133-141 149-157 160-168 225233 281-289 284-292 Al2 75-83 100-108 114-122 130-138 146-154 157-165 222230 278-286 281-289 tué par: - la séquence SISVYYTLWSQFDEG de l'antigène MAGE-A9 (positions 68-82; SEQ ID NO:26) correspondant à l'épitope I, - la séquence RKMVELVHFLLLKYR de l'antigène MAGE-A2 (positions 111-125: SEQ ID NO:27) correspondant à l'épitope III, la séquence RKVAELVHFLLLKYR de l'antigène MAGE-A3 (positions 111-125: SEQ ID NO:28) correspondant à l'épitope III, - la séquence RKMAELVHFLLLKYR de l'antigène MAGE-Al2, (positions 111-125: SEQ ID NO:29) correspondant à l'épitope III, * les positions sont celles des résidus d'ancrage Pl et P9 sauf pour le séquences de 12 acides aminés ( ) De préférence, ledit fragment est sélectionné dans le groupe consti- - la séquence REPVTKAEMLESVLR del'antigène MAGE-A2 (positions 127-141: SEQ ID NO:30) correspondant à l'épitope IV, - - la séquence KELVTKAEMLERVIK de l'antigène MAGE-A4 (positions 128-142: SEQ ID NO:31) correspondant à l'épitope IV, - la séquence KEPVTKAEMLESVIK de l'antigène MAGE-A9 (positions 126-140: SEQ ID NO:32) correspondant à l'épitope IV, - - la séquence KEPITKAEILESVIK de l'antigène MAGE-AlO (positions 152-166: SEQ ID NO:33) correspondant à l'épitope IV, - la séquence KGLITKAEMLGSVIK de l'antigène MAGE-Al 1 l0 (positions 130-144: SEQ ID NO:34) correspondant à l'épitope IV, - la séquence REPFTKAEMLGSVIR de l'antigène MAGE-Al2 (positions 127-141: SEQ ID NO:35) correspondant à l'épitope IV, - la séquence CQDFFPVIFSKASEY de l'antigène MAGE-A2 (positions 143-157: SEQ ID NO:36) correspondant à l'épitope V, - la séquence ASEFMQVIFGTDVKE de l'antigène MAGE-A9 (positions 153-167: SEQ ID NO:37) correspondant à I'épitope VI, - la séquence EKIWEELSMLEVFEG de l'antigène MAGE-A2 (positions 219-233: SEQ ID NO:38) correspondant à l'épitope VII, - la séquence EVIWEALNMMGLYDG de l'antigène MAGE-A10 20 (positions 244-258; SEQ ID NO:39) correspondant à l'épitope VII, et - la séquence HAEIRKMSLLKFLAK de l'antigène MAGE-AlO (positions 303-317: SEQ ID NO:40) correspondant à l'épitope IX. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le peptide variant en b) est un variant synthétique obtenu par la substitution d'au moins un des résidus PI, P6 et/ou P9 par un acide aminé aromatique ou hydrophobe, du résidu P6 par une cystéine (C), du résidu P9 par C, D, Q, S, T ou E et/ou du résidu P4 par un autre acide aminé naturel ou synthétique. On entend par acide aminé naturel ou synthétique, les 20 a-acides aminés naturels communément trouvés dans les protéines (A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y et V), certains acides aminés rarement rencontrés dans les protéines (hydroxyproline, hydroxylysine, méthyllysine, diméthyllysine..), les acides aminés qui n'existent pas dans les protéines tels que la (3-alanine, l'acide 'y-amino- butyrique, 1'homocystéine, l'ornithine, la citrulline, la canavanine, la norleucine, la cyclohexylalanine..., ainsi que les énantiomères et les diastéréoisomères des acides aminés précédents. On entend par acide aminé hydrophobe, un acide aminé sélectionné 5 parmi (code à une lettre) : A, V. L, I, P, W, F et M. On entend par acide aminé aromatique, un acide aminé sélectionné parmi (code à une lettre) : F, W et Y. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le peptide présente une séquence de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 acides 10 aminés. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le peptide est marqué ou complexé ; il peut être notamment complexé à des molécules HLA-DP4 marquées, par exemple biotinylées, pour former des complexes HLADP4/peptides, en particulier des complexes multimériques comme des tétramères. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, la molécule DP4 comprend une chaîne (3 codée par l'allèle DPB1 *0401 (molécule HLA-DP401) ou DPBI *0402 (molécule HLA-DP402) ; la chaîne oc étant codée par l'allèle DPA l *0103 ou DPA 1 *0201. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un fragment polyépitopique comprenant la concaténation d'au moins deux épitopes identiques ou différents dont l'un au moins est un épitope T CD4+ d'un antigène MAGE inclus dans un peptide tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. De préférence, ledit fragment polyépitopique présente une longueur de 20 à 1000 acides aminés, de préférence de 20 à 100 acides aminés. Ledit fragment polyépitopique comprend avantageusement une étiquette fusionnée à l'une de ses extrémités, pour la purification ou la détection dudit fragment. L'étiquette, notamment une séquence polyhistidine ou un épitope B d'un antigène, est de préférence séparée de la séquence polyépitopique par un site de clivage d'une protéase de façon à isoler la séquence polyépitopique, à partir de la fusion. Selon un mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, le fragment polyépitopique comprend la concaténation d'au moins un épitope T CD4+ d'un antigène MAGE inclus dans un peptide tel que défini ci-dessus et d'au moins un épitope sélectionné dans le groupe constitué par: - un épitope T CDS+ d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, présenté par une molécules HLA 1 et reconnu par des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques desdits antigènes; de tels épitopes T CD8+ sont notamment décrits sur le site http://www.cancerimmunity. org/peptidedatabase/tumorspecific.htm; de préférence l'épitope T CD8+ est choisi parmi MAGE-Al 96-104, MAGE-A3 168-176, MAGE-Al 0 254-262 et MAGE-A 12 170-178, - un épitope T CD4+ universel naturel ou synthétique tel que le peptide de la toxine tétanique TT 830-846 (O'SULLIVAN et al., J. Immunol., 1991, 147, 2663-2669), le peptide de l'hémagglutinine du virus de la grippe HA 307-319 (O'SULLIVAN et al, précité), le peptide PADRE (KXVAAWTLKAA; Alexander et al., Immunity, 1994, 1, 751-761) et des peptides issus des antigènes de Plasmodium falciparum tels que le peptide CS.T3 (SINIGAGLIA et al., Nature, 1988, 336, 778-780) et les peptides CSP, SSP2, LSA-1 et EXP-1 (DOOLAN et al., J. Immunol., 2000, 165, 1123-1137), un épitope B constitué par un sucre (ALEXANDER et al., précité), ledit épitope B étant de préférence sous la forme d'un glycopeptide, et - un épitope B d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales reconnu spécifiquement par des anticorps dirigés contre ledit antigène 25 tumoral. La combinaison de l'épitope T CD4+ avec l'un au moins des épitopes tels que définis ci-dessus permet avantageusement de déclencher ou de moduler une réponse immunitaire anti-tumorale. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un lipopeptide comprenant un peptide ou un fragment polyépitopique tels que définis ci- dessus, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. Ledit lipopeptide est notamment obtenu par addition d'un lipide sur une fonction a-aminée ou sur une fonction réactive de la chaîne latérale d'un acide aminé dudit peptide ou fragment polyépitopique; il peut comprendre une ou plusieurs chaînes dérivées d'acides gras en C4_20, éventuellement ramifiées ou insaturées (acide palmitique, acide oléique, acide linoléique, acide linolénique, acide 2-amino hexadécanoïque, pimélautide, trimétauxide) ou un dérivé d'un stéroïde. La partie lipidique préférée est notamment représentée par un groupe Na-acétyl-lysine Nc(palmitoyl), également dénommé Ac-K(Pam). La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une protéine de fusion constituée par une protéine ou un fragment de protéine, fusionnés avec un peptide ou un fragment polyépitopique tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. Le peptide ou le fragment polyépitopique peuvent être fusionnés avec l'extrémité NH2 ou COOH de ladite protéine ou insérés dans la séquence de 20 ladite protéine. Selon un mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, la protéine de fusion est constituée par un peptide MAGE tel que défini ci- dessus, fusionné avec une séquence de ciblage dans l'endosome, dérivée de préférence d'une chaîne invariable humaine Ii ou de la protéine LAMP-1. Les séquences de ciblage dans l'endosome et leur utilisation pour le ciblage d'antigènes dans l'endosome sont notamment décrits dans Sanderson et al. (P.N.A.S., 1995, 92: 7217-7222), Wu et al. (P.N.A.S., 1995, 92:11671-11675) et Thompson et al. (J. Virol., 1998, 72:2246-2252). Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite utilisation, la protéine de fusion est constituée par un peptide MAGE tel que défini cidessus, fusionné avec l'une des chaînes d'une molécule HLA-DP4, de préférence la chaîne béta, ou bien avec un fragment de celle-ci correspondant à une molécule HLA-DP4 soluble, notamment un fragment correspondant au domaine extracellulaire précédé du peptide signal homologue ou d'un peptide signal hétérologue. Ledit peptide MAGE est avantageusement inséré entre le peptide signal et l'extrémité NH2 du domaine extracellulaire de la chaîne p, comme décrit pour la molécule HLADR ( Kolzin et al., PNAS, 2000, 97, 291-296). Alternativement, ledit peptide MAGE ou ledit fragment polyépitopique sont fusionnés avec une protéine facilitant leur purification ou leur détection, connue de l'Homme du métier comme notamment la Glutathione STransférase (GST) et les protéines fluorescentes (GFP et dérivées). Dans ce cas, la séquence du peptide ou du fragment polyépitopique d'intérêt est de préférence séparée du reste de la protéine par un site de clivage d'une protéase, pour faciliter la purification dudit peptide ou dudit fragment polyépitopique. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un vecteur d'expression comprenant un polynucléotide codant pour un peptide, un fragment polyépitopique ou une protéine de fusion tels que définis cidessus, sous le contrôle de séquences régulatrices appropriées, de la transcription et éventuellement de la traduction, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traite-ment d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. Conformément à l'invention, la séquence dudit polynucléotide est celle de l'ADNc codant pour ledit peptide ou fragment polyépitopique ou ladite protéine de fusion. Ladite séquence peut avantageusement être modifiée de façon à ce que l'usage des codons soit optimal chez l'hôte dans lequel elle est exprimée. En outre, ledit polynucléotide peut être lié à au moins une séquence hétérologue. Au sens de la présente invention, on entend par séquence hétérologue relativement à une séquence d'acide nucléique codant pour un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, toute séquence d'acide nucléique autre que celles qui, dans la nature, sont immédiatement adjacentes à ladite séquence d'acide nucléique codant ledit peptide de l'antigène MAGE. Conformément à l'invention ledit vecteur recombinant comprend une cassette d'expression incluant au moins un polynucléotide tel que défini ci-dessus, sous le contrôle de séquences régulatrices de la transcription et éventuellement de la traduction appropriées (promoteur, activateur, intron, codon d'initiation (ATG), codon stop, signal de polyadénylation), De nombreux vecteurs dans lesquels on peut insérer une molécule d'acide nucléique d'intérêt afin de l'introduire et de la maintenir dans une cellule hôte eucaryote ou procaryote, sont connus en eux-mêmes; le choix d'un vecteur approprié dépend de l'utilisation envisagée pour ce vecteur (par exemple réplication de la séquence d'intérêt, expression de cette séquence, maintien de cette séquence sous forme extrachromosomique, ou bien intégration dans le matériel chromosomique de l'hôte), ainsi que de la nature de la cellule hôte. Par exemple, on peut utiliser entre autres des vecteurs viraux tels que les adénovirus, les rétrovirus, les lentivirus, les AAV et les baculovirus, dans lesquels a été insérée préalablement la séquence d'intérêt; on peut également associer ladite séquence (isolée ou insérée dans un vecteur plasmidique) avec une substance lui permettant de franchir la membrane des cellules hôtes, telle qu'un transporteur comme un nanotransporteur ou une préparation de liposomes, ou de polymères cationiques, ou bien l'introduire dans ladite cellule hôte en utilisant des méthodes physiques telles que l'électroporation ou la micro-injection. En outre, on peut avantageusement combiner ces méthodes, par exemple en utilisant l'électroporation associée à des liposomes. La présente invention a également pour objet un peptide tel que défini cidessus, à l'exclusion des peptides MAGE-A3 111-125, 111-126, 113-126, 113127, 113-128, 114-126, 114-127, 114-128, 146-160, 281-295 et MAGE-A6 121144, 140-170, 150-165 et 219-236, comme antigène pour la vaccination prophylactique ou thérapeutique, le diagnostic ou le suivi thérapeutique d'un cancer 25 associé à l'expression d'un antigène MAGE. La présente invention a également pour objet un fragment polyépitopique, une protéine de fusion, un lipopeptide ou un vecteur d'expression tels que définis ci-dessus, à l'exclusion de ceux dérivés des peptides MAGE-A3 111-125, 111-126, 113-126, 113-127, 113-128, 114-126, 114-127, 114-128, 146-160, 281-295 et MAGE-A6 121-144, 140-170, 150-165 et 219-236, comme antigène pour la vaccination prophylactique ou thérapeutique, le diagnostic ou le suivi thérapeutique d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE. La présente invention a également pour objet une composition immunogène ou vaccinale, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antigène tel que défini ci-dessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une substance porteuse ou un adjuvant. La composition immunogene selon l'invention se presente sous une forme galénique adaptée à une administration par voie parentérale (sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse), entérale (orale, sublinguale), ou locale (rectale, vaginale). Les véhicules pharmaceutiquement acceptables, les substances 10 porteuses et les adjuvants sont ceux classiquement utilisés. Les adjuvants sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par: des émulsions huileuses, des substances minérales, des extraits bactériens, la saponine, l'hydroxyde d'alumine, le monophosphoryl lipide A et le squalène. Les substances porteuses sont avantageusement sélectionnées dans le groupe constitué par: les liposomes unilamellaires ou multilamellaires, les ISCOMS, les virosomes, les pseudoparticules virales, les micelles de saponine, les microsphères solides de nature saccharidique (poly(lactideco-glycolide)) ou aurifère, et les nanoparticules. Selon un mode de réalisation avantageux de ladite composition, elle comprend au moins un peptide MAGE incluant un épitope T CD4+ restreint à HLADP4 tel que défini ci-dessus et un autre peptide MAGE incluant un épitope T CD8+ tel que défini ci-dessus, sous forme d'un mélange de peptides, d'un fragment polyépitopique et/ou d'un vecteur d'expression codant lesdits peptides ou ledit fragment. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation de ladite composition, l'épitope T CD8+ est choisi parmi MAGE-Al 96-104, MAGE-A3 168-176, MAGE-AlO 254-262 et MAGE-Al2 170-178. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition, elle comprend au moins deux peptides MAGE incluant un épitope T CD4+ restreint à HLA-DP4 tels que défini ci-dessus, et notamment l'une des combinaisons suivantes: - les peptides MAGE-Al 90-104, MAGE-A2 111-125 et MAGE- 12 127141, - les peptides MAGE-Al 268-282, MAGE-Al2 127-141, MAGE-A9 68-82 et MAGE-A9 153-167. De telles combinaisons permettent avantageusement d'induire des lymphocytes T CD4+ chez la quasi-totalité des individus vaccinés. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition, elle comprend un peptide incluant un épitope T CD4+ universel, tel que défini ci-dessus. Les peptides selon la présente invention et les produits dérivés (fragment polyépitopique, lipopeptide, vecteur recombinant) peuvent être utilisés en immunothérapie dans le traitement des tumeurs exprimant un antigène MAGE. Lesdits peptides ou produits dérivés sont utilisés, soit comme vaccin, soit en thérapie cellulaire, ou bien encore par une combinaison des deux approches. La thérapie cellulaire comprend, la préparation de cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques) par un protocole classique comprenant l'isolement de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) d'un patient à traiter et la mise en culture des cellules dendritiques en présence de peptide(s). Dans une seconde étape les cellules présentatrices d'antigène chargées avec le peptide sont réinjectées au patient. La présente invention a également pour objet un réactif de diagnostic de l'état immunitaire d'un individu vis-à-vis d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, caractérisé en ce qu'il comprend un antigène tel que défini ci-dessus. De préférence, ledit réactif comprend un peptide ou une protéine de fusion tels que définis ci-dessus, éventuellement marqués ou complexés, notamment complexés à des molécules HLA-DP4 marquées, par exemple biotinylées, sous la forme de complexes multimériques comme des tétramères. La présente invention a également pour objet une méthode de diagnostic de l'état immunitaire d'un individu vis-à-vis d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, caractérisée en ce qu'elle comprend: - la mise en contact d'un échantillon biologique dudit individu avec un peptide tel que défini ci-dessus, et - la détection de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, in vitro, par tout moyen approprié. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux de ladite méthode, ledit antigène MAGE est sélectionné dans le groupe constitué par: MAGE-AI, MAGEA2, MAGE-A3. MAGE-A4. MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-AlO, MAGE-A11 et MAGE-Al2. La présente invention a également pour objet un kit de détection de l'état immunitaire d'un individu vis-à-vis d'un cancer associé à l'expression d'un anti-gène MAGE, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un peptide tel que défini ci-dessus, associé à un moyen de détection de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène exprimé par les cellules tumorales. La méthode selon l'invention permet de suivre l'évolution de la réponse T CD4+ dirigée contre un antigène MAGE exprimé par des cellules tumorales au cours d'un cancer ou bien d'un traitement antitumoral, notamment une immunothérapie antitumorale. La détection est effectuée à partir d'un échantillon biologique 15 contenant des cellules T CD4+, notamment un échantillon de cellules mononucléées isolées à partir d'un prélèvement de sang périphérique (PBMCs). Les lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales sont détectés par tous moyens, connus en eux-mêmes. Par exemple, on peut utiliser des moyens directs comme la cytométrie de flux en présence de complexes multimériques tels que définis ci-dessus, ou bien des moyens indirects comme les tests de prolifération lymphocytaire et les dosages de cytokines telles que l'IL-2, VIL-4, VIL-5, IL-10 et l'IFN-y, notamment par des techniques immunoenzymatiques (ELISA, RIA, ELISPOT) ou par cytométrie de flux (dosage des cytokines intracellulaires). De manière plus précise: Une suspension de cellules (PBMC, PBMC déplétées en cellules CD8+, lymphocytes T préalablement enrichis par une étape de culture in vitro avec les peptides tels que définis ci-dessus ou des lymphocytes T clonés) est cultivée pendant 3 à 5 jours en présence desdits peptides et au besoin de cellules présentatrices appropriées, telles que des cellules dendritiques, des PBMC autologues ou hété- rologues, des cellules lymphoblastoïdes telles que celles obtenues après infection par le virus EBV ou des cellules génétiquement modifiées. La présence de cellules T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, dans la suspension initiale est détectée à l'aide des peptides MAGE, selon l'une des méthodes suivantes: * test de prolifération: La prolifération des cellules T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales est mesurée par incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN des cellules. * test ELISPOT: Le test ELISPOT permet de révéler la présence de cellules T sécré- tant des cytokines (IL-2, l'IL-4, l'IL-5, IL-10 et l'IFN-y), spécifiques d'un peptide tel que défini ci-dessus. Le principe de ce test est décrit dans Czerkinsky et al., J. Immunol. Methods, 1983, 65, 109-121 et Schmittel et al., J. Immunol. Methods, 1997, 210, 167-174, et sa mise en oeuvre est illustrée dans la Demande Internationale WO 99/51630 ou Gahéry-Ségard et al., J. Virol., 2000, 74, 1694-1703. * détection des cytokines: La présence de cellules T spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, sécrétant des cytokines telles que l'IL-2, FIL-4, FIL-5, IL-10 et l'IFN-y est détectée, soit par dosage des cytokines présentes dans le surnageant de culture, par un test immunoenzymatique, notamment à l'aide d'un kit commercial, soit par détection des cytokines intracellulaires en cytométrie de flux. Le principe de détection des cytokines intracellulaires est décrit dans Goulder et al. , J. Exp. Med., 2000, 192, 1819-1832 et Maecker et al., J. Immunol. Methods, 2001, 255, 27-40 et sa mise en oeuvre est illustrée dans Draenert et al., J. Immunol. Methods, 2003, 275, 19- 29. * complexes multimériques - un échantillon biologique, de préférence des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), est mis en contact avec des complexes multimériques marqués, notamment par un fluorochrome, formés par la liaison entre des molécules HLA-DP4 solubles et des peptides MAGE tels que définis ci-dessus, et - les cellules marquées par lesdits complexes multimériques sont analysées, notamment par cytométrie de flux. De manière avantageuse, préalablement à la mise en contact de 30 l'échantillon biologique avec lesdits complexes. on l'enrichit en cellules T CD4+, en le mettant en contact avec des anticorps anti-CD4. Les complexes multimériques HLA-DP4/peptide peuvent être préparés à partir de molécules natives extraites de cellules exprimant HLA-DP4 ou de molécules recombinantes produites dans des cellules hôte appropriées comme précisé, par exemple dans NOVAK et al. (J. Clin. Investig., 1999, 104, R63-R67) ou dans KURODA et al. (J. Virol., 2000, 74, 18, 8751-8756). Ces molécules HLA-DP4 peuvent notamment être tronquées (délétion du domaine transmembranaire) et leur séquence peut-être modifiée afin de les rendre solubles ou bien de faciliter l'appariement des chaînes alpha et béta (Novak et al., précité). Le chargement de molécules HLA-DP4 avec le peptide peut se faire par mise en contact d'une préparation de molécules HLA-DP4 comme ci-dessus, avec le peptide. Par exemple, des molécules HLA-DP4 solubles et biotinylées sont incubées, pendant 72 heures à 37 C, avec un excès d'un facteur 10 de peptides MAGE tels que définis ci-dessus, dans un tampon phosphatecitrate 10 mM, NaCl 0,15 M à un pH compris entre 4,5 et 7. Alternativement, la séquence du peptide peut-être introduite dans l'une des chaînes de la molécule DP4 sous forme d'une protéine de fusion qui permet la préparation de complexes multimériques HLA-DP4/peptides à partir de cellules hôtes appropriées exprimant ladite protéine de fusion. Lesdits complexes peuvent ensuite être marqués, notamment par la biotine. Les complexes multimériques de type tétramère sont notamment obtenus en ajoutant aux molécules HLA-DP4 chargées, de la streptavidine marquée par un fluorochrome en quantité quatre fois moindre (mole à mole) par rapport aux molécules HLA-DP4, l'ensemble étant ensuite incubé pendant une durée suffisante, par exemple une nuit à température ambiante. Les complexes multimériques peuvent également être formés, soit par incubation de monomères HLA-DP4/peptides avec des billes magnétiques couplées à la streptavidine comme décrit pour les molécules HLA I (Bodinier et al., Nature, 2000, 6, 707-710), soit par insertion de monomères HLA-DP4/peptides dans des vésicules lipidiques comme décrit pour les molécules du CMH de classe II murines (Prakken, Nature Medicine, 2000,6, 1406-1410). Pour utiliser ces complexes multimériques HLA-DP4/peptide notamment de type tétramère, on met en contact une suspension de cellules (PBMC, PBMC déplétées en cellules CD8+. lymphocytes T préalablement enrichis par une étape de culture in vitro avec des peptides MAGE tels que définis cidessus ou des lymphocytes T clonés) avec des complexes multimériques HLADP4/peptide à une concentration appropriée (par exemple de l'ordre de 10 à 20 11g/m1), pendant une durée suffisante pour permettre la liaison entre les complexes et les lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales (par exemple, de l'ordre de 1 à 3 heures). Après lavage, la suspension est analysée par cytométrie de flux: on visualise le marquage des cellules par les complexes multimériques qui sont fluorescents. La cytométrie de flux permet de séparer les cellules marquées par les complexes multimériques HLA-DP4/peptide des cellules non marquées et d'effectuer ainsi un tri cellulaire. La présente invention a ainsi, en outre, pour objet un procédé de tri de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes: - la mise en contact, in vitro, d'un échantillon cellulaire avec des complexes multimériques FILA-DP4/peptide marqués, notamment par un fluorochrome, lesdits complexes étant formés par la liaison de molécules HLA-DP4 solubles avec au moins un peptide MAGE tel que défini ci-dessus, et - le tri des cellules liées auxdits complexes HLA- DP4/peptide, notamment en cytométrie de flux. La présente invention a également pour objet un peptide tel que défini cidessus, à l'exclusion des peptides MAGE-A2 127-139, MAGE-A3 111-125, 111126, 113-126, 113-127, 113-128, 114-126, 114-127, 114-128, 127-142, 146160, 156-170 et 281-295, MAGE-A6 121-144, 140-158, 140-170, 150-165, 155170 et 219-236. La présente invention a en outre pour objet un fragment poly-30 épitopique, un lipopeptide, un polynucléotide, une cassette d'expression, un vecteur recombinant et une cellule hôte procaryote ou eucaryote modifiée, dérivés des peptides précédents. L'invention englobe en particulier: a) des cassettes d'expression comprenant au moins un poly-nucléotide tel que défini ci-dessus. sous le contrôle de séquences régulatrices de la transcription et éventuellement de la traduction appropriées (promoteur, activateur, intron, codon d'initiation (ATG), codon stop, signal de polyadénylation), et b) des vecteurs recombinants comprenant un polynucléotide conforme à l'invention. Avantageusement ces vecteurs sont des vecteurs d'expression comprenant au moins une cassette d'expression telle que définie ci-dessus. Les polynucléotides, les vecteurs recombinants et les cellules transformées tels que définis ci-dessus, sont utiles notamment pour la production des peptides, fragments polyépitopiques et protéines de fusion selon l'invention. Les polynucléotides selon l'invention sont obtenus par les méthodes classiques, connues en elles-mêmes, en suivant les protocoles standardstels que ceux décrits dans Current Protocols in Molecular Biology (Frederick M AUSUBEL, 2000, Wiley and son Inc, Library of Congress, USA). Par exemple, ils peuvent être obtenus par amplification d'une séquence nucléique par PCR ou RT-PCR, par criblage de banques d'ADN génomique par hybridation avec une sonde homologue, ou bien par synthèse chimique totale ou partielle. Les vecteurs recombinants sont construits et introduits dans des cellules hôtes par les méthodes classiques d'ADN recombinant et de génie génétique, qui sont connues en elles-mêmes. Les peptides et leurs dérivés (variants, peptides modifiés, lipopeptides, fragments polyépitopiques, protéines de fusion) tels que définis cidessus, sont préparés par les techniques classiques connues de l'Homme du métier, notamment par synthèse en phase solide ou liquide ou par expression d'un ADN recombi- nant dans un système cellulaire approprié (eucaryote ou procaryote). De manière plus précise, - les peptides et leurs dérivés (variants, fragments polyépitopiques) peuvent être synthétisés en phase solide, selon la technique Fmoc, originellement décrite par Merrifield et al. (J. Am. Chem. Soc., 1964, 85: 2149-) et purifiés par chromatographie liquide haute performance en phase inverse, - les lipopeptides peuvent être notamment préparés selon le procédé décrit dans les Demandes Internationales WO 99/40113 ou WO 99/51630. - les peptides et dérivés tels que les variants, les fragments polyépitopiques et les protéines de fusion peuvent également être produits à partir des ADNc correspondants, obtenus par tout moyen connu de l'homme du métier; l'ADNc est cloné dans un vecteur d'expression eucaryote ou procaryote et la protéine ou le fragment produits dans les cellules modifiées par le vecteur recombinant sont purifiés par tout moyen approprié, notamment par chromatographie d'affinité. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre de l'objet de la présente invention. IO EXEMPLE 1: ACTIVITE DE LIAISON DES PEPTIDES DES ANTIGENES MAGE VIS-AVIS DES MOLECULES HLA-DP401 et DP402 1) Matériels et méthodes a) Peptides Des peptides de 15 acides aminés (15-mères) représentatifs de l'antigène MAGE-A1 (SWISSPROT P43355), ainsi que les variants naturels issus des antigènes MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A9 MAGE-A10, MAGE-Al I et MAGEAl2 (SWISSPROT P43356, P43357, P43362, P43363, P43364, P43365) ont été sélectionnés en fonction de la présence de plusieurs résidus aromatiques ou hydrophobes qui sont les principaux résidus d'ancrage pour les molécules HLA-DP. Les peptides ont été synthétisés selon la stratégie Fmoc en synthèse parallèle sur phase solide, purifiés par HPLC et contrôlés par spectrométrie de masse (ES-MS). Les séquences sélectionnées qui ont été synthétisées sont présentées dans le Tableau III et la liste de séquences jointe en annexe. b) Test de liaison HLA-DP4/peptide Les tests de liaison aux molécules HLADP4 codées par les allèles DPBI*0401 et DPB1*0402, dénommées respectivement DP401 et DP402 sont des tests de liaison en compétition avec une révélation immuno-enzymatique décrits dans la Demande Internationale PCT WO 03/040299. De manière plus précise, le peptide Oxy 271-287 (EKKYFAATQFEPLAARL, SEQ ID NO:41) biotinylé au niveau du résidu NH2 terminal, selon le protocole décrit dans Texier et al., J. Immunol., 2000, 164, 3177-3184), est utilisé comme peptide traceur dans les conditions telles que précisées dans le Tableau ci-après. TABLEAU II: Conditions des tests de liaison aux molécules HLA-DP4 Allèles Traceurs Concentration du pH Temps traceur optimal d'incubation (nM) (h) DBP1 *401 Oxy 271-287 10 5 24 DPB1 *402 Oxy 271-287 10 5 24 2) Résultats La majorité (18 sur 19) des peptides se lient avec une bonne affinité (IC50 Peptide MAGE1 90-104 MAGE1 268-282 MAGE2 111-125 MAGE2 143-157 MAGE2 219233 sont indiqués en gras 1) Matériels et méthodes a) individus testés Des prélèvements sanguins ont été effectués sur cinq individus sains exprimant HLA-DP4. Les allèles du gène DPB1 de ces individus sont présentés dans 5 le Tableau IV. Tableau IV: Allèles DPB1 des individus testés individu TYPAGE P78 DPB1*0402 DPB1*1301 P121 DPB1*0401 DPB1*0402 P122 DPB1*0401 P126 DPB1*0401 P129 DPB1*0401 DPB1*0402 P156 DPB1*0401 P158 DPB1*0402 b) Obtention de lignées de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE- A et restreintes à HLA-DP4 l0 Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été séparées sur un gradient de Ficoll. Les PBMCs ont ensuite été mises en culture dans du milieu AIM V (LIFE TECHNOLOGIES) et incubées dans des flasques, à l'étuve à 37 C en présence de 5% CO2. Après une nuit d'incubation, les cellules non adhérentes ont été récupérées, déposées sur une colonne LS+ (MYLTENYI), puis les lymphocytes T CD4+ ainsi purifiés ont été congelés. Les cellules adhérentes ont été incubées pendant 5 jours, dans du milieu AIM V contenant 1000U/ml de GM- CSF et 1000U/ml d'IL-4, puis les cellules différenciées en cellules dendritiques ont ensuite été cultivées pendant 2 jours, en présence de 1 g/ml de LPS, 1000 U/mI d'IL-4 et 1000 U/ml de GM-CSF, de manière à induire leur maturation. Les cellules dendritiques matures (100 000 cellules/puits) ont alors été incubées avec un mélange de peptides (10 g de chaque peptide), pendant 4 heures à 37 C. Les cellules dendritiques matures ont ensuite été lavées puis incubées, en présence des lymphocytes T CD4+ (100 000 cellules/puits) préalablement décongelés, dans du milieu contenant 1000 U/ml d'IL-6 et 10 ng/ml d'IL-12. Après 7 jours, la culture a été restimulée une première fois, au moyen de cellules dendritiques matures préalablement décongelées et chargées par le mélange de peptides, dans du milieu contenant de 1'IL2 (10 U/ml) et de FIL-7 (5 ng/ml). Après deux stimulations supplémentaires, dans les conditions précédentes, les cellules ont été testées en ELISPOT. e) Analyse de la spécificité des lignées en ELISPOT Afin de vérifier leur spécificité vis-à-vis de la molécule HLA-DP4, les lymphocytes T ont été testés en présence de cellules HLA-DP4 positives, à savoir une lignée L de fibroblastes transfectés par l'ADNc codant pour une molécule DP402 (Yu et al. Hum. Immunol., 1990, 27, 132-135) ou la lignée HOM2 de lymphocytes B humains transformés par le virus Epstein Barr (DPA1 *0103/ DPB1 *0401, EACC). De manière plus précise, des anticorps anti-IFN--y (1-DIK, MABTECH) dilués à 1 g/ml dans du tampon PBS ont été adsorbés sur des plaques de nitrocellulose (MILLIPORE) pendant 1 heure à 37 C. Les plaques ont ensuite été lavées avec du PBS puis saturées avec du milieu ISCOVE contenant 10 % de sérum humain du groupe AB (100 l/puits), pendant 2 h à 37 C. Des cellules DP4 positives (10 000 cellules/puits) et 5000 lymphocytes à tester ont ensuite été ajoutés dans les plaques et incubées 24 h à 37 C. en présence ou en l'absence d'un seul peptide ou d'un mélange de peptides. Après un lavage avec du tampon PBS Tween 0,05%, puis avec du PBS seul, 100 l d'anticorps secondaire anti-IFN-y conjugué à la biotine (7-B6-1-biotin, MABTECH), dilué à 0.25 g/ml dans du PBS contenant 1% BSA, a été ajouté dans chaque puits. Après une heure d'incubation, les plaques ont été lavées à nouveau et incubées avec 100 l/puits d'Extravidin-AKP (E-2636, SIGMA), diluée au 1/6000. Après lavage des plaques en tampon PBS, 100 l de substrat NBTBCIP (B-5655, SIGMA) dilué dans de l'eau (1 tablette dans 10 ml d'eau) ont été distribués dans chaque puits. La révélation immunoenzymatiqye a été arrêtée après environ 10 minutes, par ringage extensif des plaques dans l'eau, et les spots colorés ont été comptés à l'aide d'un automate (AID). Les lignées sont considérées positives lorsque le nombre de spots est supérieur à trois fois celui obtenu avec le témoin négatif (témoin sans peptides) avec un minimum de 50 spots. Le témoin sans cellules présentatrices permet de vérifier la spécificité de la réponse pour HLA-DP4 (témoin de restriction) . 2) Résultats 28 lignées spécifiques d'un antigène MAGE-A et restreintes à HLADP4 ont été mises en évidence: ces lignées sont stimulées par le mélange de peptides (mix) présenté par HLA-DP4 mais pas en l'absence du mélange (témoin négatif) ou d'HLA-DP4 (témoin de restriction. Tableau V). Tableau V: Immunogénicité des peptides (induction avec le mélange des sept peptides) Nombre de spots individu Numéro Témoin controle mélange Mage-2 Mage-9 Mage-1 Mage-9 Mage-12 Mage-1 Mage-2 de la negatif de la de 111.125 153-167 90-104 68-82 127-141 268-282 219-233 lignée restriction peptides P78 13 25 6 88 49 13 92 12 10 9 11 22 37 10 92 65 34 177 16 35 27 24 32 1 4 117 0 0 185 0 0 0 0 P121 6 2 0 92 9 2 123 3 3 2 2 9 3 0 392 2 3 366 0 4 5 1 19 4 0 216 5 3 153 3 280 8 9 21 2 0 106 4 2 147 6 1 0 1 24 19 1 140 23 23 208 21 15 34 19 5 2 171 4 7 329 12 7 10 10 34 5 1 36 23 4 73 9 4 5 3 38 18 0 68 15 13 104 35 8 17 5 1 0 208 4 3 250 6 6 5 2 44 5 1 62 15 8 63 6 110 8 7 48 6 0 225 6 5 253 7 8 9 6 49 2 0 87 5 2 122 2 3 2 1 P122 12 9 2 173 2 6 178 18 12 7 6 26 1 3 12 11 10 65 8 8 5 8 27 5 0 37 4 2 70 1 1 0 0 28 1 0 31 4 3 85 1 0 0 0 29 3 1 85 7 6 196 2 2 1 3 P129 7 5 1 97 3 2 1 2 307 22 6 12 1 1 39 2 1 112 0 2 1 3 14 0 1 23 1 1 97 1 3 2 2 24 2 0 6 21 1 70 0 4 1 1 0 1 28 0 1 86 8 6 7 5 34 3 2 22 115 19 5 2 3 4 1 37 4 0 19 1 2 51 3 3 3 7 39 7 1 23 4 7 93 5 5 2 3 Chaque lignée répond à au moins un des peptides du mélange. Le peptide MAGE-A1 (MAGE-1) est très immunogène puisqu'il induit 26 lignées sur 28. Lorsque l'on utilise le mélange des sept peptides pour l'induction de lymphocytes T CD4+, le peptide MAGE-Al2 127-141 induit 3 lignées, le peptide MAGE-A2 111- 125 induit une lignée et les quatre autres peptides n'induisent pas de lignée. Compte tenu de la prépondérance de la réponse pour le peptide MAGE-Al 90104, une expérience d'induction a été réalisée avec un mélange contenant uniquement les six autres peptides (Tableau VI). Tableau VI: Immunogénicité des peptides (induction avec le mélange sans le peptide MAGE-Al 90-104) Nombre de spots individu Numéro Témoin controle de mélange Mage-2 Mage-9 Mage-9 Mage-12 Mage-1 Mage-2 de la negatif la restriction de 111-125 153-167 68-82 127-141 268-282 219-233 lignée peptides P126 21 12 6 85 37 30 27 38 72 38 31 4 5 68 3 5 3 65 14 10 36 11 5 55 9 4 5 6 62 7 42 7 3 61 11 2 3 6 67 10 54 12 13 81 58 21 51 60 45 22 23 23 100 39 107 22 47 30 48 57 30 9 155 33 26 16 20 137 34 59 6 65 121 3 3 125 3 14 7 Dans ce contexte, on observe que les peptides MAGE- Al 268-282, 5 MAGE-A9 968-82 et 153-167 sont également immunogènes étant donné qu'ils induisent respectivement, quatre, deux et une des huit lignées testées. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Utilisation d'un peptide dérivé de l'antigène MAGE-Al comprenant un épitope T CD4+ apte à être présenté par une molécule HLA-DP4 et à induire des lymphocytes T spécifiques d'au moins un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, lequel peptide étant sélectionné dans le groupe constitué par: a) les fragments de 13 à 50 acides aminés consécutifs de l'antigène MAGE-AI, de préférence de 13 à 25 acides aminés, comprenant au moins la séquence située entre les positions suivantes: 93 à 101, 271 à 279, 68 à 76, 107 à 115, 123 à 131, 139 à 147, 150 à 158, 215 à 223 et 274 à 282, et b) les variants des peptides définis en a), de 13 à 50 acides aminés, de préférence de 13 à 25 acides aminés, qui présentent une activité de liaison à une molécule HLA-DP4 inférieure ou égale à 1000 nM et sont capables d'induire des lymphocytes T CD4+ reconnaissant l'un des épitopes défini en a), pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. 2 ) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide est sélectionné dans le groupe constitué par les séquences situées entre les positions suivantes de l'antigène MAGE-Al: 90 à 104, 268 à 282, 65 à 79, 104 à 118, 120 à 134, 136 à 150, 147 à 161, 212 à 226 et 271 à 285. 3 ) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide variant est un fragment d'un autre antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales dont la séquence est homologue à celle du fragment en a). 4 ) Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit fragment est un fragment d'un antigène MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A9, MAGE-A 10, MAGE-A 11 ou MAGE-A 12 comprenant une séquence sélectionnée dans le groupe constitué par les séquences SEQ ID NO:19 à 25. 5 ) Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit 30 fragment est sélectionné dans le groupe constitué par les séquences SEQ ID NO: 26 à 40. 6 ) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide variant en b) est un variant synthétique obtenu par la substitution d'au moins un des résidus P1, P6 et/ou P9 par un acide aminé aromatique ou hydrophobe, du résidu P6 par une cystéine (C), du résidu du résidu P9 par C, D, Q, S, T ou E et/ou du résidu P4 par un autre acide aminé naturel ou synthétique. 7 ) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le peptide présente une séquence de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 acides aminés. 8 ) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 10 caractérisée en ce que le peptide est marqué ou complexé. 9 ) Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit peptide est complexé à des molécules HLA-DP4 marquées. 10 ) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite molécule DP4 comprend une chaîne (3 codée par l'allèle 15 DPB 1 *0401 ou DPB l *0402. 11 ) Utilisation d'un fragment polyépitopique comprenant la concaténation d'au moins deux épitopes identiques ou différents dont l'un au moins est un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. 12 ) Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le fragment polyépitopique comprend la concaténation d'au moins un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 et d'au moins un épitope T CD8+ d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales et/ou un épitope T CD4+ universel. 13 ) Utilisation selon la revendication 12, caractérisée l'épitope T CD8+ est choisi parmi: MAGE-Al 96-104, MAGE-A3 168-176, MAGE-AlO 254-30 262 et MAGE-Al2 170-178. 14 ) Utilisation d'une protéine de fusion constituée par une protéine ou un fragment de protéine, fusionné à un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à l0 ou un fragment polyépitopique tel que défini à la revendication 12 ou la revendication 13, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. 15 ) Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que ladite protéine ou ledit fragment est sélectionné dans le groupe constitué par une chaîne alpha ou béta d'une molécule HLA-DP4, un fragment de ladite chaîne correspondant à une molécule HLA-DP4 soluble et une séquence de ciblage dans l'endosome. 16 ) Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que ladite séquence de ciblage est dérivée de la chaîne invariable Ii ou de la protéine LAMP- I. 17 ) Utilisation d'un lipopeptide obtenu par addition d'un lipide sur une fonction a-aminée ou une fonction réactive de la chaîne latérale d'un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications l à 10 ou d'un fragment polyépitopique tel que défini à l'une quelconque des revendications 11 à 13, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE. chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. 18 ) Utilisation d'un vecteur d'expression comprenant un poly-nucléotide codant pour un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, un fragment polyépitopique tel que défini à l'une quelconque des revendica- tions 11 à 13 ou une protéine de fusion telle que définie à l'une quelconque des revendications 14 à 16, sous le contrôle de séquences régulatrices appropriées, pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, chez un individu porteur d'un allèle DP4, ou pour la préparation d'un réactif de diagnostic de l'état immunitaire dudit individu vis-à-vis de ce cancer. 19 ) Peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, à l'exclusion des peptides MAGE-A3 111-125, 111-126, 113-126, 113-127, 113- 128, 114-126, 114-127, 114-128, 146-160, 281-295 et MAGE-A6 121-144, 140-170, 150-165 et 219-236 comme antigène pour la vaccination prophylactique ou thérapeutique, le diagnostic ou le suivi thérapeutique d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE. 20 ) Fragment polyépitopique, protéine de fusion, lipopeptide ou vecteur d'expression tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 à 17, à l'exclusion de ceux dérivés des peptides MAGE-A3 111-125, 111-126, 113-126, 113- 127, 113-128, 114-126, 114-127, 114-128, 146-160, 281-295 et MAGE-A6 121-144, 140-170, 150-165 et 219-236, comme antigène pour la vaccination prophylactique ou thérapeutique, le diagnostic ou le suivi thérapeutique d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE. 21 ) Composition immunogène ou vaccinale, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antigène tel que défini à la revendication 19 ou la revendication 20 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une substance porteuse ou un adjuvant. 22 ) Composition immunogène ou vaccinale selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un peptide tel que défini à la revendication 19 et un peptide incluant un épitope T CD8+ d'un antigène MAGE, sous la forme d'un mélange de peptides, d'un fragment polyépitopique et/ou d'un vecteur d'expression codant lesdits peptides ou ledit fragment. 23 ) Composition immunogène ou vaccinale selon la revendication 22, caractérisée en ce que ledit épitope T CD8+ est choisi parmi MAGE-Al 96104, MAGE-A3 168-176, MAGE-A l 0 254-262 et MAGE-Al2 170-178. 24 ) Composition immunogène ou vaccinale selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de peptides sélectionné dans le groupe constitué par le mélange des peptides MAGE-Al 90-104, MAGE-A2 111-125 et MAGE-12 127-141 et le mélange des peptides MAGE-Al 268-282, MAGE-Al2 127-141, MAGE-A9 68-82 et MAGE-A9 153167. 25 ) Composition immunogène selon l'une quelconque des revendi-cations 21 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide incluant un épitope T CD4+ universel. 26 ) Réactif de diagnostic de l'état immunitaire d'un individu vis-à-vis d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, caractérisé en ce qu'il comprend un antigène tel que défini à la revendication 19 ou la revendication 20. 27 ) Méthode de diagnostic de l'état immunitaire d'un individu vis-à- vis d'un cancer associé à l'expression d'un antigène MAGE, caractérisée en ce qu'elle comprend: - la mise en contact d'un échantillon biologique dudit individu avec un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, et - la détection de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, in vitro, par tout moyen approprié. 28 ) Méthode selon la revendication 27, caractérisée en ce que ledit antigène MAGE est sélectionné dans le groupe constitué par: MAGE-A1, MAGEA2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-Al 1 et MAGE-Al2. 29 ) Procédé de tri de lymphocytes T CD4+ spécifiques d'un antigène MAGE exprimé par les cellules tumorales, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes: - la mise en contact, in vitro, d'un échantillon cellulaire avec des complexes multimériques HLA-DP4/peptide marqués, formés par la liaison de 20 molécules HLA-DP4 solubles avec au moins un peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, et - le tri des cellules liées auxdits complexes HLA-DP4/peptide. 30 ) Peptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, à l'exclusion des peptides MAGE-A2 127-139, MAGE-A3 111-125, 111-126, 113126, 113-127, 113-128, 114-126, 114-127, 114-128, 127-142, 146-160, 156170 et 281-295, MAGE-A6 121-144, 140-158, 140-170, 150-165, 155-170 et 219-236. 31 ) Fragment polyépitopique comprenant la concaténation d'au moins deux épitopes identiques ou différents dont l'un au moins est un peptide selon la revendication 30. 32 ) Protéine de fusion constituée par une protéine ou un fragment de protéine, fusionné à un peptide selon la revendication 30 ou un fragment polyépitopique selon la revendication 31. 33 ) Lipopeptide obtenu par addition d'un lipide sur une fonction aaminée ou une fonction réactive de la chaîne latérale d'un peptide selon la revendication 30 ou d'un fragment polvépitopique selon la revendication 31. 34 ) Polynucléotide codant pour un peptide selon la revendication 5 30, un fragment polyépitopique selon la revendication 31 ou une protéine de fusion selon la revendication 32. 35 ) Vecteur d'expression comprenant un polynucléotide selon la revendication 34 sous le contrôle de séquences régulatrices appropriées, de la transcription et éventuellement de la traduction. 36 ) Cellule hôte modifiée par un polynucléotide selon la revendication 34 ou un vecteur d'expression selon la revendication 35.