Brevet FR2888850A1 — publié le 20070126

La présente invention est relative à de nouveaux anticorps capables de se lier spécifiquement au récepteur humain du facteur de croissance I apparenté à l'insuline (IGF-IR) et/ou capables d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur IGF-IR, notamment monoclonaux d'origine murine, chimériques et humanisés, ainsi que les séquences d'acide aminé et nucléiques codant pour ces anticorps. Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet de nouveaux anticorps capables d'inhiber efficacement non seulement la liaison du ligand IGF1 à l'IGF-IR mais également d'inhiber efficacement la liaison de l'autre ligand, à savoir l'IGF2, au même récepteur. L'invention comprend également l'utilisation de ces anticorps à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou thérapeutique de cancers surexprimant l'IGF-IR, surexprimé soit par l'IGF1 et/ou par l'IGF2, ou de toute pathologie liée à la surexpression dudit récepteur ainsi que dans des procédés ou nécessaires de diagnostic de maladies liées à la surexpression du récepteur IGF-IR et/ou du récepteur hybride IGF-I / insuline. L'invention comprend enfin des produits et/ou des compositions comprenant de tels anticorps en association, par exemple, avec des anticorps et/ou des composés anti-EGFR et/ou des agents anticancéreux ou conjugués avec des toxines et leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de certains cancers. Le récepteur du facteur de croissance I apparenté à l'insuline dénommé IGF-IR ( IGF-IR pour Insuline-like Growth Factor-I Receptor ) est un récepteur à activité tyrosine kinase comportant 70 % d'homologie avec le récepteur à l'insuline IR ( IR pour Insuline Receptor ). L'IGF- IR est une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 350 000. C'est un récepteur hétérotétramérique dont chaque moitié -reliée par des ponts disulfures- est composée d'une sous unité a extracellulaire et d'une sous unité R transmembranaire. L'IGF-IR fixe l'IGFl et l'IGF2 avec une très forte affinité (Kd # 1 nM) mais est également capable de se lier à l'insuline avec une affinité 100 à 1 000 fois moindre. Inversement, l'IR fixe l'insuline avec une très forte affinité alors que les IGFs ne se fixent au récepteur à l'insuline qu'avec une affinité 100 fois inférieure. Le domaine tyrosine kinase de l'IGF-IR et de l'IR présente une très forte homologie de séquence alors que les zones de plus faible homologie concernent respectivement la région riche en cystéine située sur la sous unité a et la partie C-terminale de la sous unité R. Les différences de séquences observées dans la sous unité a sont situées dans la zone de fixation des ligands et sont donc à l'origine des affinités relatives de l'IGF-IR et de l'IR respectivement pour les IGFs et l'insuline. Les différences dans la partie C-terminale de la sous unité R résultent en une divergence dans les voies de signalisation des deux récepteurs; l'IGF- IR médiant des effets mitogéniques, de différenciation et d'anti-apoptose, alors que l'activation de l'IR entraîne principalement des effets au niveau des voies métaboliques (Baserga et al., Biochim. Biophys. Acta, 1332:F105-126, 1997; Baserga R., Exp. Cell. Res., 253:1-6, 1999). Les protéines tyrosine-kinases cytoplasmiques sont activées par la fixation du ligand au domaine extracellulaire du récepteur. L'activation des kinases entraîne à son tour la stimulation de différents substrats intracellulaires, incluant l'IRS-1, l'IRS-2, Shc et Grb 10 (Peruzzi F. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 125:166-173, 1999). Les deux substrats majeurs de l'IGF-IR sont IRS et Shc qui médient, par l'activation de nombreux effecteurs en aval, la plupart des effets de croissance et de différenciation liés à la fixation des IGFs à ce récepteur. La disponibilité de substrats peut par conséquent dicter l'effet biologique final lié à l'activation de l'IGF-IR. Lorsque l'IRS-1 prédomine, les cellules tendent à proliférer et à se transformer. Lorsque Shc domine, les cellules tendent à se différencier (Valentinis B. et al., J. Biol. Chem., 274:12423-12430, 1999). Il semble que la voie principalement en cause pour les effets de protection contre l'apoptose soit la voie des phosphatidylinositol 3-kinases (PI 3-kinases) (Prisco M. et al., Horm. Metab. Res., 31:80-89, 1999; Peruzzi F. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 125:166-173, 1999). Le rôle du système IGF dans la cancérogenèse est devenu le sujet de recherches intensives dans les dix dernières années. Cet intérêt a suivi la découverte du fait qu'en plus de ses propriétés mitogéniques et antiapoptotiques, l'IGF-IR semble être requis pour l'établissement et la maintenance d'un phénotype transformé. En fait, il a été bien établi qu'une surexpression ou une activation constitutive de l'IGF-IR conduit, dans une grande variété de cellules, à une croissance des cellules indépendante du support dans des milieux dépourvus de sérum de veau foetal, et à la formation de tumeurs chez la souris nude. Ceci n'est pas en soi une propriété unique puisqu'une grande variété de produits de gènes surexprimés peuvent transformer des cellules, incluant un bon nombre de récepteurs de facteurs de croissance. Mais la découverte cruciale qui a clairement mis en évidence le rôle majeur joué par l'IGF- IR dans la transformation a été la démonstration que les cellules R-, dans lesquelles le gène codant pour l'IGF-IR a été inactivé, sont totalement réfractaires à la transformation par différents agents qui sont habituellement capables de transformer les cellules comme la protéine E5 du papilloma virus bovin, une surexpression de l'EGFR ou du PDGFR, l'antigène T de SV40, ras activé ou la combinaison de ces deux derniers facteurs (Sell C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 90:11217- 11221, 1993; Sell C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:3604-3612, 1994; Morrione A. J., Virol., 69:5300-5303, 1995; Coppola D. et al., Mol. Cell. Biol., 14:4588-4595, 1994; DeAngelis T et al., J. Cell. Physiol., 164:214- 221, 1995). L'IGF-IR est exprimé dans une grande variété de tumeurs et de lignées tumorales et les IGFs amplifient la croissance tumorale via leur fixation à l'IGF-IR. D'autres arguments en faveur du rôle de IGF-IR dans la cancérogenèse proviennent d'études utilisant des anticorps monoclonaux murins dirigés contre le récepteur ou des dominants négatifs de l'IGF-IR. En effet, des anticorps monoclonaux murins dirigés contre l'IGFIR inhibent la prolifération de nombreuses lignées cellulaires en culture et la croissance de cellules tumorales in vivo (Arteaga C. et al., Cancer Res., 49:6237-6241, 1989; Li et al., Biochem. Biophys. Res. Com., 196:92- 98, 1993; Zia F et al., J. Cell. Biol., 24:269-275, 1996; Scotlandi K et al., Cancer Res., 58:4127-4131, 1998). Il a également été montré dans les travaux de Jiang et al. (Oncogene, 18:6071-6077, 1999) qu'un dominant négatif de l'IGF-IR est capable d'inhiber la prolifération tumorale. De tels anticorps capables de se lier spécifiquement à l'IGF-IR ont été largement décrits et ont fait l'objet de plusieurs dépôts de demandes de brevet. A titre d'exemple, on peut citer la demande de brevet WO 03/059951 déposée par la demanderesse et qui décrit un anticorps monoclonal 7C10 capable de reconnaître spécifiquement l'IGF-IR. On peut également citer les demandes WO 02/053596 (déposée par PFIZER INC. et ABGENIX INC), WO 03/100008 (déposée par SCHERING CORPORATION) et WO 03/106621 (déposée par IMMUOGEN INC.) qui, toutes, décrivent et revendiquent des anticorps capables de se fixer spécifiquement à, et ou d'inhiber spécifiquement l'activité de, l'IGF-IR. Bien que considérée comme une propriété évidente de chacun de ces anticorps, aucun élément de la description respective de ces demandes de brevet ne démontre clairement que ces anticorps sont capables d'inhiber efficacement la liaison de l'IGF2 à l'IGF-IR. Des données in vitro, comme l'inhibition de la prolifération IGF1- et IGF2- induite, sont montrées dans ces demandes de brevet et démontrent que les anticorps décrits sont capables d'inhiber à la fois la prolifération IGF1- et IGF2-induite. Cependant, du fait que la plupart des anticorps décrits présentent la capacité d'induire une down-régulation partielle de l'IGF-IR, il n'est pas évident que les propriétés antiprolifératives soient directement liées à une inhibition de la fixation de l'IGF1 mais aussi de l'IGF2 sur l'IGF-IR. En effet, par exemple, les données montrées dans la demande WO 03/106621 concernent uniquement l'IGF1 et, en aucun cas l'éventuelle inhibition de la liaison de l'IGF2 sur l'IGF-IR (cf. exemple C, pages 33- 35 et la figure 3 ou encore l'exemple D, pages 35-37 et les figures 4-6). Les mêmes remarques peuvent être faites en ce qui concerne les demandes 15 WO 02/053596 (cf. exemple IV, pages 78-79 et figure 3 ou encore l'exemple VII, page 82 et la figure 4). Parmi toutes les demandes de brevet identifiées décrivant la mise en évidence d'anticorps monoclonaux ou recombinants dirigés contre l'IGF-IR humain (hIGF-IR), seulement deux (WO 2004/087756 et WO 2005/005635) décrivent réellement une efficacité de ces anticorps, respectivement AK1a et AK18, à inhiber la liaison de [125I]IGF2 à l'hIGF-IR. Le protocole expérimental, identique dans les deux cas, est basé sur une compétition de liaison sur cellules intactes d'une lignée d'adénocarcinome humain colorectal (HT29). Bien que le protocole décrit est validé, aucun contrôle positif comme la compétition par les ligands naturels de l'hIGF-IR (IGF1 et IGF2) n'est présenté, ce qui a pour conséquence de rendre les résultats de compétition de liaison discutables. En outre, il est mis en évidence une compétition incomplète (maximum de 80 % d'inhibition de la liaison de [1251]IGF2 à la fois pour les deux anticorps AKIa et AK18), ce même à des concentrations élevées en anticorps, rendant alors nécessaire le développement d'anticorps plus efficaces pour une meilleure efficacité thérapeutique chez l'homme. Enfin, un dernier point remettant en cause l'inhibition putative des réponses IGF2-médiées par les anticorps AKIa et AK18 est l'absence d'exemples montrant une inhibition de la transduction du signal IGF2induite par hIGF-IR. En effet, même en présence d'une inhibition de la compétition de l'IGF2, il doit être associé une inhibition concomitante de la signalisation en aval de l'hIGF-IR et une telle preuve doit être exemplifiée pour donner une preuve mécanistique de l'efficacité fonctionnelle d'un anticorps. La présente invention a donc pour objet de pouvoir disposer d'un anticorps monoclonal murin, de préférence un anticorps chimérisé ou humanise, qui reconnaîtra spécifiquement et avec une forte affinité l'IGF- IR et qui sera aussi capable d'inhiber non seulement la liaison de l'IGF1 à l'IGF-IR mais également la liaison de l'IGF2 à l'IGFIR. Cet anticorps n'interagira pas ou peu avec le récepteur à l'insuline IR. Sa fixation devra inhiber in vitro la croissance des lignées cellulaires surexprimant l'IGF- IR en interagissant principalement avec les voies de transduction du signal activées lors des interactions IGF1/IGF-IR et IGF2/IGF-IR. Cet anticorps devra être actif in vivo sur tous les types de tumeurs exprimant l'IGF-IR y compris les tumeurs du sein estrogène dépendantes et les tumeurs de la prostate, ce qui n'est pas le cas pour les anticorps monoclonaux (notés AcM ou ACM) anti-IGF-IR actuellement disponibles. En effet l'aIR3, qui fait référence dans le domaine de l'IGFIR, inhibe totalement la croissance de tumeurs du sein estrogène dépendantes (MCF-7) in vitro mais est sans effet sur le modèle correspondant in vivo (Artega C. et al., J. Clin. Invest., 84:1418-1423, 1989). De même, le fragment scFv-Fc dérivé du monoclonal murin 1H7, n'est que faiblement actif sur la tumeur du sein MCF-7 et totalement inactif sur une tumeur de la prostate androgène indépendante (Li S.L. et al., Cancer Immunol. Immunother., 49:243-252, 2000). De manière surprenante, les inventeurs ont généré un anticorps monoclonal murin I-3466, reconnaissant l'IGF-IR et répondant à tous les critères énoncés ci-dessus, c'est-à-dire à une non reconnaissance du récepteur à l'insuline, à un blocage in vitro de la prolifération IGF1, et particulièrement IGF2, induite mais également à l'inhibition in vivo de la croissance de différentes tumeurs exprimant l'IGF-IR parmi lesquelles un ostéosarcome et une tumeur de la prostate. Par ailleurs, il a été montré que ces anticorps inhibent la phosphorylation IGF1- et IGF2- induite de la tyrosine de la chaîne béta de 1'IGF-IR. En outre, il a été également établi que ces anticorps provoquent l'internalisation dudit récepteur et sa dégradation contrairement à ce qui est habituellement observé avec les ligands naturels qui permettent le recyclage rapide du récepteur à la surface des cellules. Ces anticorps ont pu être caractérisés par leur séquence peptidique et nucléique, notamment par la séquence de leurs régions déterminant leur complémentarité (CDR) pour l'IGF-IR. La présente invention a donc pour objet un anticorps isolé, ou l'un de ses fragments fonctionnels, ledit anticorps ou l'un de sesdits fragments fonctionnels étant capable de se lier au récepteur humain du facteur de croissance I apparenté à l'insuline IGF-IR et/ou capable d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur IGF-IR, caractérisé plus particulièrement en ce qu'il est capable d'inhiber la fixation naturelle du ligand IGFI à l'IGF-IR avec une IC50 de moins de 0, 3 nM, préférentiellement de moins de 0,03 nM et en ce qu'il est également capable d'inhiber la fixation du ligand IGF2 à l'IGF-IR avec une IC50 de moins de 0,3 nM, préférentiellement de moins de 0,1 nM. Dans la présente demande de brevet, les valeurs d'IC50 sont déterminées 20 graphiquement de la manière expliquée dans l'exemple 2 ou de toute manière connue de l'homme de l'art. Dans la présente description, les expressions se lier , se fixer ou s'attacher ont la même signification et sont interchangeables. Selon une autre forme d'exécution, cet anticorps sera également capable de reconnaître le récepteur hybride IGF-I / insuline. En effet, l'IGF-IR présente une grande homologie avec le récepteur à l'insuline (IR, d'après la nomenclature anglaise Insulin Receptor ) existant sous deux isoformes, respectivement A et B. En effet, l'IGF-IR ainsi que l'IR sont des glycoprotéines tétramères composées de 2 sousunités a extracellulaires et de 2 sous- unités 13 transmembranaires liées entre elles par un pont disulfure. Ces récepteurs partagent plus de 50 % de similitude au niveau de la séquence d'acides aminés totale ainsi que 84 % de similitude au niveau du domaine de la tyrosine kinase. Les deux isotypes de l'IR, IR-A et IR-B, sont générés par un épissage alternatif du gène IR, qui inclut ou exclut les 12 résidus d'amino acides codés par l'exon 1 l de la sous-unités a C-terminale de l'IR. L'IR-B représente l'isoforme de l'IR prédominant dans les tissus adultes normaux (tissus adipeux, muscle et foie), cibles majeures des effets métaboliques de l'insuline (Moller et al., 1989; Mosthaf et al., 1990). L'IR-A est, quant à lui, l'isoforme prédominant des tissus foetaux et est impliqué dans la croissance de ces derniers en réponse à l'IGF-II (Frasca et al., 1999). De plus, lorsque les cellules se transforment et deviennent malignes, la dédifférenciation tissulaire est souvent associée à une augmentation relative du taux d'IR-A (Pandini et al., 2002). Etant donné, le haut degré d'homologie des deux récepteurs, ces derniers peuvent s'hétérodimériser conduisant à la formation d'un récepteur hybride insuline/IGF-I (dénommés ci-après Hybrides Rs ) (Sons et al., 1990; Kasuya et al., 1993; Seely et al., 1995; Bailyes et al., 1997) composés d'un dimère c4 de l'IGF-IR et d'un dimère al3 de l'une des isoformes de l'IR. La formation de ces récepteurs hybrides à la surface des cellules se fait au hasard et est fonction de la quantité relative de chacun des récepteurs produite par la cellule. Les deux isoformes IR sont capables de s'hybrider avec l'IGF-IR. Les hybrides RsA et RsB ont cependant des caractéristiques fonctionnelles différentes. L'hybride RsB possède une affinité réduite pour l'IGF-I et ne fixe pas l'IGF-II. Au contraire, l'hybride RsA, possède une forte affinité pour l'IGF-I et lie également IGF-II et l'insuline à des concentrations physiologiques. Par conséquent, l'expression de l'hybride RsA régule positivement le système IGF par deux mécanismes différents: i) il fixe avec une forte affinité l'IGF-I et l'IGF-II et est activé par ces deux ligands (ce qui n'est pas le cas de l'hybride RsB) ; ii) il active la cascade du signal de l'IGF-IR lors de la liaison de l'insuline. L'insuline liée à l'hybride RsA phosphoryle la sous-unité /3 de l'IGF-IR et active un substrat spécifique de l'IGF-IR (CrkII) si bien que l'hybride RsA bascule le signal de l'insuline vers l'IGF-IR (Pandini et al., 2002). Au sein de différents tissus, comme le foie, la rate ou le placenta, les hybrides Rs sont moins présents que l'IGF-IR (Bailyes et al., 1997). Etant donné que les tissus cancéreux surexpriment l'IGF-IR et l'IR-A (Frasca et al., 1999; Sciacca et al., 1999; Vella et al., 2001), l'hybride RsA peut également être surexprimé dans une variété de tumeurs humaines parmi lesquelles les cancers du sein et de la thyroïde. La présence de ces récepteurs à la surface des cellules malignes donne par conséquent un avantage sélectif à ces cellules (Bailyes et al., 1997; Pandini et al., 1999; Belfiore et al., 1999; Frasca et al., 1999; Sciacca et al., 1999; Vella et al., 2001). Selon une autre forme d'exécution préférée, l'anticorps selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est également capable de se lier au récepteur hybride Insuline/IGF-I et, le cas échéant, de préférence capable en outre d'inhiber la fixation naturelle de l'insuline, de l'IGF1 et/ou IGF2 et/ou capable d'inhiber l'activité tyrosine kinase dudit récepteur hybride Insuline/IGF-I. Selon un aspect de l'invention, l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, est caractérisé en ce qu'il est également capable d'inhiber 100 % de la phosphorylation IGF1-induite et/ou IGF2-induite de la chaîne béta de l'IGF-IR (préférentiellement sur les cellules HT29). Selon encore un autre aspect et comme il ressort clairement des exemples plus bas dans la description, l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, est caractérisé en ce qu'il ne présente pas d'activité agoniste intrinsèque. De plus, l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, est caractérisé par sa capacité à induire, en utilisant la même technique d'analyse par FACS: i) au moins 30 % de l'internalisation de l'IGF-IR sur les cellules HT29, et/ou ii) au moins 85 % de l'internalisation de l'IGF-IR sur les cellules MCF-7. En outre, une autre caractéristique de l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, est d'être capable d'induire, en utilisant la même technique d'analyse par FACS: i) au moins 50 % de dégradation de l'IGF-IR sur les cellules HT29, et/ou 30 ii) au moins 65 % de dégradation de l'IGF-IR sur les cellules MCF-7. Enfin, selon encore un autre aspect, l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, est caractérisé en ce qu'il est capable d'inhiber à la fois la prolifération in vitro IGF1- et IGF2- induite des cellules MCF-7 avec une IC50 au moins égale à 1 nM, et préférentiellement au moins 0,7 et 0,5 nM respectivement pour l'IGF1 et l'IGF2. De plus, l'anticorps selon l'invention est capable d'inhiber in vivo la croissance des cellules tumorales. Les anticorps selon la présente invention sont de préférence des anticorps monoclonaux spécifiques, notamment d'origine murine, chimériques ou humanisés qui pourront être obtenus selon les méthodes standards bien connues de l'homme de l'art. En général, pour la préparation d'anticorps monoclonaux ou leurs fragments fonctionnels, notamment d'origine murine, on pourra se référer aux techniques qui sont en particulier décrites dans le manuel Antibodies (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp. 726, 1988) ou à la technique de préparation à partir d'hybridomes décrite par Kohler et Milstein (Nature, 256:495-497, 1975). Les anticorps monoclonaux selon l'invention peuvent être obtenus par exemple à partir de cellule d'un animal immunisé contre le récepteur IGFIR, ou un de ses fragments comportant l'épitope reconnu spécifiquement par lesdits anticorps monoclonaux selon l'invention. Ledit récepteur IGF- IR, ou un de sesdits fragments, pourra notamment être produit selon les modes opératoires usuels, par recombinaison génétique à partir d'une séquence d'acide nucléique contenue dans la séquence de l'ADNc codant pour le récepteur IGF-IR ou par synthèse peptidique à partir d'une séquence d'acides aminés comprise dans la séquence peptidique du récepteur IGF-IR. Les anticorps monoclonaux selon l'invention pourront par exemple être purifiés sur une colonne d'affinité sur laquelle a préalablement été immobilisé le récepteur IGFIR ou un de ses fragments comportant l'épitope reconnu spécifiquement par lesdits anticorps monoclonaux selon l'invention. Plus particulièrement, lesdits anticorps monoclonaux pourront être purifiés par chromatographie sur protéine A et/ou G, suivie ou non par une chromatographie par échange d'ions visant à éliminer les contaminants protéiques résiduels ainsi que l'ADN et les LPS, elle-même suivie ou non par une chromatographie d'exclusion sur gel de sépharose afin d'éliminer les agrégats potentiels dus à la présence de dimères ou d'autres multimères. De manière encore plus préférée, l'ensemble de ces techniques peut être utilisé simultanément ou successivement. Sont également compris par anticorps selon la présente invention, les anticorps 5 chimériques ou humanisés. Par anticorps chimérique, on entend désigner un anticorps qui contient une région variable (chaîne légère et chaîne lourde) naturelle dérivée d'un anticorps d'une espèce donnée en association avec les régions constantes de chaîne légère et chaîne lourde d'un anticorps d'une espèce hétérologue à ladite espèce donnée. Les anticorps ou leurs fragments de type chimérique selon l'invention peuvent être préparés en utilisant les techniques de recombinaison génétique. Par exemple, l'anticorps chimérique pourra être réalisé en clonant un ADN recombinant comportant un promoteur et une séquence codant pour la région variable d'un anticorps monoclonal non humain, notamment murin, selon l'invention et une séquence codant pour la région constante d'anticorps humain. Un anticorps chimérique de l'invention codé par un tel gène recombinant sera par exemple une chimère souris-homme, la spécificité de cet anticorps étant déterminée par la région variable dérivée de l'ADN murin et son isotype déterminé par la région constante dérivée de l'ADN humain. Pour les méthodes de préparation d'anticorps chimériques, on pourra par exemple se référer au document Verhoeyn et al. (BioEssays, 8:74, 1988). Par anticorps humanisés, on entend désigner un anticorps qui contient des régions CDRs dérivées d'un anticorps d'origine non humaine, les autres parties de la molécule d'anticorps étant dérivée d'un (ou de plusieurs) anticorps humains. En outre, certains des résidus des segments du squelette (dénommés FR) peuvent être modifiés pour conserver l'affinité de liaison (Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; Riechmann et al., Nature, 332:323-327, 1988) . Les anticorps humanisés selon l'invention ou leurs fragments peuvent être préparés par des techniques connues de l'homme de l'art (comme par exemple celles décrites dans les documents Singer et al., J. Immun. 150:2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10:1142, 1992; ou Bebbington et al., Bio/Technology, 10:169-175, 1992). De tels anticorps humanisés selon l'invention sont préférés pour leur utilisation dans des méthodes de diagnostic in vitro, ou de traitement prophylactique et/ou thérapeutique in vivo. D'autres techniques d'humanisation sont également connues de l'homme de l'art comme par exemple la technique du CDR Grafting décrite par PDL faisant l'objet des brevets EP 0 451 261, EP 0 682 040, EP 0 939 127, EP 0 566 647 ou encore US 5,530,101, US 6,180,370, US 5,585,089 et US 5,693,761. On peut également citer les brevets US 5,639,641 ou encore 6,054,297, 5,886,152 et 5,877,293. Par fragment fonctionnel d'un anticorps selon l'invention, on entend désigner en particulier un fragment d'anticorps, tel que des fragments Fv, scFv (sc pour simple chaîne), Fab, F(ab')2, Fab', scFv-Fc ou diabodies, ou tout fragment dont la durée de demie-vie aurait été augmentée par modification chimique, comme l'ajout de poly(alkylène) glycol tel que le poly(éthylène)glycol ( PEGylation ) (fragments PEGylés appelés Fv-PEG, scFv-PEG, Fab-PEG, F(ab')2-PEG ou Fab'-PEG) ( PEG d'après la nomenclature anglaise Poly(Ethylene) Glycol), ou par incorporation dans un liposome, lesdits fragments présentant au moins un des CDRs de séquence SEQ ID No. 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 caractéristiques selon l'invention, et, notamment, en ce qu'il est capable d'exercer de manière générale une activité même partielle de l'anticorps dont il est issu, telle qu'en particulier la capacité à reconnaître et à se lier au récepteur IGF-IR, et, le cas échéant, à inhiber l'activité du récepteur IGF-IR. De préférence, lesdits fragments fonctionnels seront constitués ou comprendront une séquence partielle de la chaîne variable lourde ou légère de l'anticorps dont ils sont dérivés, ladite séquence partielle étant suffisante pour retenir la même spécificité de liaison que l'anticorps dont elle est issue et une affinité suffisante, de préférence au moins égale à 1/100, de manière plus préférée à au moins 1/10 de celle de l'anticorps dont elle est issue, vis-à-vis du récepteur IGF-IR. Un tel fragment fonctionnel comportera au minimum 5 acides aminés, de préférence 10, 15, 25, 50 et 100 acides aminés consécutifs de la séquence de l'anticorps dont il est issu. De préférence, ces fragments fonctionnels seront des fragments de type Fv, scFv, 30 Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc ou diabodies, qui possèdent généralement la même spécificité de fixation que l'anticorps dont ils sont issus. Selon la présente invention, des fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir des anticorps tels que décrits précédemment par des méthodes telles que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. D'une autre manière les fragments d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaisons génétiques bien connues également de l'homme de l'art ou encore par synthèse peptidique au moyen par exemple de synthétiseurs automatiques de peptides tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems, etc.. De manière plus préférée, l'invention comprend les anticorps, ou leurs fragments 10 fonctionnels, selon la présente invention, notamment chimériques ou humanisés, obtenus par recombinaison génétique ou par synthèse chimique. Plus particulièrement, selon une forme d'exécution préférée de l'invention, l'anticorps est caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne légère comprenant au moins une région CDR déterminant la complémentaritéchoisie parmi les CDRs de séquence d'acide aminé SEQ ID No. 1, 3 ou 5, ou au moins un CDR dont la séquence présente au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 1, 3 ou 5, ou en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant au moins un CDR choisi parmi les CDRs de séquence d'acide aminé SEQ ID No. 2, 4 ou 6, ou au moins un CDR dont la séquence présente au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 2, 4 ou 6. Dans la présente description, les termes polypeptides, séquences polypeptidiques, peptides et protéines attachés aux composés anticorps ou à leur séquence sont interchangeables. Il doit être compris ici que l'invention ne concerne pas les anticorps sous forme naturelle, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas pris dans leur environnement naturel mais qu'ils ont pu être isolés ou obtenus par purification à partir de sources naturelles, ou bien obtenus par recombinaison génétique, ou par synthèse chimique, et qu'ils peuvent alors comporter des acides aminés non naturels comme cela sera décrit plus loin. Par région CDR ou CDR, on entend désigner les régions hypervariables des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines comme définies par Kabat et al. (Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5h Ed., U.S. Department of Health and Human Services, NIH, 1991, and later editions). Il existe 3 CDRs de chaîne lourde et 3 CDRs de chaîne légère. Le terme CDR ou CDRs est utilisé ici pour désigner suivant les cas, l'une de ces régions ou plusieurs, voir l'ensemble, de ces régions qui contiennent la majorité des résidus d'acide aminés responsables de la liaison par affinité de l'anticorps pour l'antigène ou l'épitope qu'il reconnaît. Par pourcentage d'identité entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acide aminé au sens de la présente invention, on entend désigner un pourcentage de nucléotides ou de résidus d'acides aminés identiques entre les deux séquences à comparer, obtenu après le meilleur alignement (alignement optimal), ce pourcentage étant purement statistique et les différences entre les deux séquences étant réparties au hasard et sur toute leur longueur. Les comparaisons de séquences entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acide aminé sont traditionnellement réalisées en comparant ces séquences après les avoir alignées de manière optimale, ladite comparaison pouvant être réalisée par segment ou par fenêtre de comparaison . L'alignement optimal des séquences pour la comparaison peut être réalisé, outre manuellement, au moyen de l'algorithme d'homologie locale de Smith et Waterman (1981) [Ad. App. Math. 2:482], au moyen de l'algorithme d'homologie locale de Neddleman et Wunsch (1970) [J. Mol. Biol. 48:443], au moyen de la méthode de recherche de similarité de Pearson et Lipman (1988) [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444], au moyen de logiciels informatiques utilisant ces algorithmes (GAP, BESTFIT, FASTA et TFASTA dans le Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI, ou encore par les logiciels de comparaison BLAST N ou BLAST P). Le pourcentage d'identité entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acide aminé est déterminé en comparant ces deux séquences alignées de manière optimale dans laquelle la séquence d'acide nucléique ou d'acide aminé à comparer peut comprendre des additions ou des délétions par rapport à la séquence de référence pour un alignement optimal entre ces deux séquences. Le pourcentage d'identité est calculé en déterminant le nombre de positions identiques pour lesquelles le nucléotide ou le résidu d'acide aminé est identique entre les deux séquences, en divisant ce nombre de positions identiques par le nombre total de positions dans la fenêtre de comparaison et en multipliant le résultat obtenu par 100 pour obtenir le pourcentage d'identité entre ces deux séquences. Par exemple, on pourra utiliser le programme BLAST, BLAST 2 sequences (Tatusova et al., Blast 2 sequences - a new tool for comparing protein and nucleotide sequences , FEMS Microbiol Lett. 174:247-250) disponible sur le site http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/b12.html, les paramètres utilisés étant ceux donnés par défaut (en particulier pour les paramètres open gap penaltie : 5, et extension gap penaltie : 2; la matrice choisie étant par exemple la matrice BLOSUM 62 proposée par le programme), le pourcentage d'identité entre les deux séquences à comparer étant calculé directement par le programme. Par séquence d'acide aminé présentant au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 % d'identité avec une séquences d'acide aminé de référence, on préfère celles présentant par rapport à la séquence de référence, certaines modifications, en particulier une délétion, addition ou substitution d'au moins un acide aminé, une troncation ou un allongement. Dans le cas d'une substitution, d'un ou plusieurs acide(s) aminé(s) consécutif(s) ou non consécutif(s), on préfère les substitutions dans lesquelles les acides aminés substitués sont remplacés par des acides aminés équivalents . L'expression acides aminés équivalents vise ici à désigner tout acide aminé susceptible d'être substitué à l'un des acides aminés de la structure de base sans cependant modifier essentiellement les activités biologiques des anticorps correspondants et telles qu'elles seront définies par la suite, notamment dans les exemples. Ces acides aminés équivalents peuvent être déterminés soit en s'appuyant sur leur homologie de structure avec les acides aminés auxquels ils se substituent, soit sur des résultats d'essais comparatifs d'activité biologique entre les différents anticorps susceptibles d'être effectués. A titre d'exemple, on mentionne les possibilités de substitution susceptibles d'être effectuées sans qu'il résulte en une modification approfondie de l'activité biologique de l'anticorps modifié correspondant. On peut remplacer ainsi la leucine par la valine ou l'isoleucine, l'acide aspartique par l'acide glutamique, la glutamine par l'asparagine, l'arginine par la lysine, etc., les substitutions inverses étant naturellement envisageables dans les mêmes conditions. De manière plus préférée, la présente invention est relative à un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence SEQ ID Nos. 2, 4 et 6, ou au moins deux de trois CDRs ou les trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins % d'identité après alignement optimal avec les séquences SEQ ID Nos. 2, 4 et 6. Dans un mode de réalisation plus préféré, l'invention a pour objet un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne légère comprenant au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence SEQ ID Nos. 1, 3 et 5, ou au moins deux de trois CDRs ou les trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec les séquences SEQ ID Nos. 1, 3 et 5. De manière la plus préférée, l'anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels selon l'invention, est caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant les trois CDRs de séquences SEQ ID Nos. 2, 4 et 6, ou trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec les séquences SEQ ID Nos. 2, 4 et 6 et en ce qu'il comprend en outre une chaîne légère comprenant les trois CDRs de séquence SEQ ID Nos. 1, 3 et 5, ou les trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec les séquences SEQ ID Nos. 1, 3 et 5. Il est admis par l'homme de l'art, comme état de la technique, que la plus grande variabilité (longueur et composition) entre les 6 CDRs se retrouve chez les 3 CDRs de la chaîne lourde et, plus particulièrement, les CDR-H3 de cette chaîne lourde. Par conséquent, il sera évident les CDRs caractéristiques préférés de l'anticorps selon l'invention seront les 3 CDRs de la chaîne lourde, c'est-à-dire les CDRs codés respectivement par les séquences SEQ ID Nos. 2, 4 et 6 et, encore plus préférentiellement, le CDR correspondant au CDR-H3 codé par la séquence SEQ ID No. 6. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un anticorps, ou l'un de 30 ses fragments fonctionnels, selon l'invention, caractérisé en ce qu'il ne se fixe pas ou qu'il ne se fixe pas de manière significative au récepteur humain IR de l'insuline. De manière préférée, lesdits fragments fonctionnels selon la présente invention seront choisis parmi les fragments Fv, scFv, Fab, (Fab')2, Fab', scFv-Fc ou diabodies, ou tout fragment fonctionnel dont la demie vie aurait été augmentée par une modification chimique, notamment par PEGylation, ou par l'incorporation dans un liposome. Selon un autre aspect, l'invention est relative à un hybridome murin capable de sécréter un anticorps monoclonal selon la présente invention, notamment l'hybridome d'origine murine tel que déposé au Centre National de Culture de Microorganisme (CNCM) (Institut Pasteur, Paris, France) le 23 juin 2005 sous le numéro I-3466. Ledit hybridome a été obtenu par fusion de splénocytes de souris immunisées Balb/c et de lignées cellulaires de myélome Sp 20 Ag 14. L'anticorps monoclonal dénommé ici I-3466, ou l'un de ses fragments fonctionnels, caractérisé en ce que ledit anticorps est sécrété par l'hybridome déposé à la CNCM le 23 juin 2005 sous le numéro I-3466 fait bien entendu partie de la présente invention. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un anticorps murin, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend une chaîne légère de séquence comprenant la séquence d'acide aminé SEQ ID No. 7, ou une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimale avec la séquence SEQ ID No. 7, ou/et en ce qu'il comprend une chaîne lourde de séquence comprenant la séquence d'acide aminé SEQ ID No. 8, ou une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 8. Sous un aspect également particulier, la présente invention est relative à un anticorps chimérique, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend en outre les régions constantes de chaîne légère et de chaîne lourde dérivées d'un anticorps d'une espèce hétérologue à la souris, notamment de l'Homme, et de manière préférée, en ce que les régions constantes de chaîne légère et de chaîne lourde dérivées d'un anticorps humain sont respectivement la région kappa et, gamma-1, gamma-2 ou gamma-4. Dans la forme d'exécution correspondant à l'isotype IgGI, une caractéristique supplémentaire de l'anticorps est de présenter des fonctions effectrices comme l'ADCC (d'après la nomenclature anglaise Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity ) et/ou la CDC (d'après la nomenclature anglaise Complement Dependent Cytotoxicity ). Sous un nouvel aspect, la présente invention est relative à un acide nucléique isolé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides nucléiques suivants: a) un acide nucléique, ADN ou ARN, codant pour un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention; b) un acide nucléique complémentaire d'un acide nucléique tel que défini en a) ; c) un acide nucléique d'au moins 18 nucléotides capable d'hybrider dans des conditions de forte stringence avec au moins l'un des CDRs de séquence d'acide nucléique SEQ ID No. 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou avec une séquence présentant au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 %, d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 9, 10, 11, 12, 13 ou 14; et d) un acide nucléique d'au moins 18 nucléotides capable d'hybrider dans des conditions de forte stringence avec au moins la chaîne légère de séquence d'acides nucléiques SEQ ID No. 15 et/ou la chaîne lourde de séquence d'acides nucléiques SEQ ID No. 16, ou avec une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 15 et/ou 16. Par acide nucléique, séquence nucléique ou d'acide nucléique, polynucléotide, oligonucléotide, séquence de polynucléotide, séquence nucléotidique, termes qui seront employés indifféremment dans la présente description, on entend désigner un enchaînement précis de nucléotides, modifiés ou non, permettant de définir un fragment ou une région d'un acide nucléique, comportant ou non des nucléotides non naturels, et pouvant correspondre aussi bien à un ADN double brin, un ADN simple brin que des produits de transcription desdits ADNs. Il doit être aussi compris ici que la présente invention ne concerne pas les séquences nucléotidiques dans leur environnement chromosomique naturel, c'est-à-dire à l'état naturel. Il s'agit de séquences qui ont été isolées et/ou purifiées, c'est-à-dire qu'elles ont été prélevées directement ou indirectement, par exemple par copie, leur environnement ayant été au moins partiellement modifié. On entend ainsi également désigner ici les acides nucléiques isolés obtenus par recombinaison génétique au moyen par exemple de cellules hôtes ou obtenus par synthèse chimique. Par séquences nucléiques présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 %, après alignement optimal avec une séquence de préférence, on entend désigner les séquences nucléiques présentant, par rapport à la séquence nucléique de référence, certaines modifications comme en particulier une délétion, une troncation, un allongement, une fusion chimérique et/ou une substitution, notamment ponctuelle. Il s'agit de préférence de séquences dont les séquences codent pour les mêmes séquences d'acide aminés que la séquence de référence, ceci lié à la dégénérescence du code génétique, ou de séquences complémentaires qui sont susceptibles de s'hybrider spécifiquement avec les séquences de référence de préférence dans des conditions de forte stringence notamment telles que définies ci-après. Une hybridation dans des conditions de forte stringence signifie que les conditions de température et de force ionique sont choisies de telle manière qu'elles permettent le maintien de l'hybridation entre deux fragments d'ADN complémentaires. A titre illustratif, des conditions de forte stringence de l'étape d'hybridation aux fins de définir les fragments polynucléotidiques décrits ci-dessus, sont avantageusement les suivantes. L'hybridation ADN-ADN ou ADN-ARN est réalisée en deux étapes: (1) préhybridation à 42 C pendant 3 heures en tampon phosphate (20 mM, pH 7,5) contenant 5 x SSC (1 x SSC correspond à une solution 0,15 M NaCl + 0,015 M citrate de sodium), 50 % de formamide, 7 % de sodium dodécyl sulfate (SDS), 10 x Denhardt's, 5 % de dextran sulfate et 1 % d'ADN de sperme de saumon; (2) hybridation proprement dite pendant 20 heures à une température dépendant de la taille de la sonde (i.e. : 42 C, pour une sonde de taille > 100 nucléotides) suivie de 2 lavages de 20 minutes à 20 C en 2 x SSC + 2 % SDS, 1 lavage de 20 minutes à 20 C en 0,1 x SSC + 0, 1 % SDS. Le dernier lavage est pratiqué en 0,1 x SSC + 0,1 % SDS pendant 30 minutes à 60 C pour une sonde de taille > 100 nucléotides. Les conditions d'hybridation de forte stringence décrites ci-dessus pour un polynucléotide de taille définie, peuvent être adaptées par l'homme du métier pour des oligonucléotides de taille plus grande ou plus petite, selon l'enseignement de Sambrook et al. (1989, Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd Ed. Cold Spring Harbor). L'invention est également relative à un vecteur comprenant un acide nucléique selon la présente invention. L'invention vise notamment les vecteurs de clonage et/ou d'expression qui contiennent une séquence nucléotidique selon l'invention. Les vecteurs selon l'invention comportent de préférence des éléments qui permettent l'expression et/ou la sécrétion des séquences nucléotidiques dans une cellule hôte déterminée. Le vecteur doit alors comporter un promoteur, des signaux d'initiation et de terminaison de la traduction, ainsi que des régions appropriées de régulation de la transcription. Il doit pouvoir être maintenu de façon stable dans la cellule hôte et peut éventuellement posséder des signaux particuliers qui spécifient la sécrétion de la protéine traduite. Ces différents éléments sont choisis et optimisés par l'homme du métier en fonction de l'hôte cellulaire utilisé. A cet effet, les séquences nucléotidiques selon l'invention peuvent être insérées dans des vecteurs à réplication autonome au sein de l'hôte choisi, ou être des vecteurs intégratifs de l'hôte choisi. De tels vecteurs sont préparés par des méthodes couramment utilisées par l'homme du métier, et les clones résultant peuvent être introduits dans un hôte approprié par des méthodes standards, telle que la lipofection, l'électroporation, le choc thermique, ou des méthodes chimiques. Les vecteurs selon l'invention sont par exemple des vecteurs d'origine plasmidique ou virale. Ils sont utiles pour transformer des cellules hôtes afin de cloner ou d'exprimer les séquences nucléotidiques selon l'invention. L'invention comprend également les cellules hôtes transformées par ou comprenant un vecteur selon l'invention. L'hôte cellulaire peut être choisi parmi des systèmes procaryotes ou eucaryotes, par exemple les cellules bactériennes mais également les cellules de levure ou les cellules animales, en particulier les cellules de mammifères. On peut également utiliser des cellules d'insectes ou des cellules de plantes. L'invention concerne également les animaux, excepté l'Homme, qui comprennent une cellule transformée selon l'invention. Sous un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de production d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la culture dans un milieu et conditions de culture appropriés d'une cellule hôte selon l'invention; et b) la récupération desdits anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, ainsi produits à partir du milieu de culture ou desdites cellules cultivées. Les cellules transformées selon l'invention sont utilisables dans des procédés de préparation de polypeptides recombinants selon l'invention. Les procédés de préparation d'un polypeptide selon l'invention sous forme recombinante, caractérisés en ce qu'ils mettent en oeuvre un vecteur et/ou une cellule transformée par un vecteur selon l'invention sont eux- mêmes compris dans la présente invention. De préférence, on cultive une cellule transformée par un vecteur selon l'invention dans des conditions qui permettent l'expression dudit polypeptide et on récupère ledit peptide recombinant. Ainsi qu'il a été dit, l'hôte cellulaire peut être choisi parmi des systèmes procaryotes ou eucaryotes. En particulier, il est possible d'identifier des séquences nucléotidiques selon l'invention, facilitant la sécrétion dans un tel système procaryote ou eucaryote. Un vecteur selon l'invention portant une telle séquence peut donc être avantageusement utilisé pour la production de protéines recombinantes, destinées à être sécrétées. En effet, la purification de ces protéines recombinantes d'intérêt sera facilitée par le fait qu'elles sont présentes dans le surnageant de la culture cellulaire plutôt qu'à l'intérieur des cellules hôtes. On peut également préparer les polypeptides selon l'invention par synthèse chimique. Un tel procédé de préparation est également un objet de l'invention. L'homme du métier connaît les procédés de synthèse chimique, par exemple les techniques mettant en oeuvre des phases solides (voir notamment Steward et al., 1984, Solid phase peptides synthesis, Pierce Chem. Company, Rockford, 111, 2ème éd., (1984)) ou des techniques utilisant des phases solides partielles, par condensation de fragments ou par une synthèse en solution classique. Les polypeptides obtenus par synthèse chimique et pouvant comporter des acides aminés non naturels correspondants sont également compris dans l'invention. Les anticorps, ou l'un de leurs fragments fonctionnels, susceptibles d'être obtenus par un procédé selon l'invention sont également compris dans la présente invention. Selon une première forme d'exécution, la présente invention concerne un anticorps tel que décrit plus haut, caractérisé en ce qu'il est, en outre, capable de se lier spécifiquement sur un récepteur humain de la famille des récepteurs à tyrosine kinase et/ou capable d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase d'un tel récepteur. Selon une première forme d'exécution, un tel anticorps consiste en un anticorps bispécifique et comprend, un second motif inhibant spécifiquement la fixation de l'EGF sur le récepteur humain du facteur de croissance de l'épiderme EGFR et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur EGFR. Selon un aspect encore plus préféré de l'invention, ledit second motif anti-EGFR est issu de l'anticorps monoclonal de souris 225, son dérivé chimérique souris-homme C225, ou un anticorps humanisé dérivé de cet anticorps 225. Selon une deuxième forme d'exécution, l'anticorps selon l'invention consiste en un anticorps bispécifique et comprend, un second motif inhibant spécifiquement l'activité modulée par le récepteur HER2/neu et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur HER2/neu. Plus particulièrement, ledit second motif anti-HER2/neu est issu de l'anticorps monoclonal de souris 4D5 ou 2C4 ou de l'anticorps humanisé Trastuzumab ou Pertizumab. Selon une troisième forme d'exécution, l'anticorps selon l'invention consiste en un anticorps bispécifique et comprend, un second motif inhibant spécifiquement la fixation de l'Hepatocyte Growth Factor (HGF) sur le récepteur cMET et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur cMET. Enfin, selon une dernière forme d'exécution, l'anticorps selon l'invention consiste en un anticorps bispécifique et comprend un second motif capable d'inhiber spécifiquement la fixation du Macrophage Stimulating Protein (MSP) sur le récepteur RON et/ou d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur RON. Selon encore une autre forme d'exécution de l'invention, il est envisagé que l'anticorps selon l'invention soit également capable d'intéragir avec tout type de récepteur pouvant être impliqué dans le développement des tumeurs comme, à titre d'exemples non limitatifs, le VEGFR, le FGF (d'après la nomenclature anglaise fibroblast growth factor ) ou encore CXCR4 ou 2 (pour chemokine receptor 4 ou 2 ). Les anticorps bispécifiques ou bifonctionnels constituent une seconde génération d'anticorps monoclonaux dans lesquelles deux régions variables différentes sont combinées dans la même molécule (Hollinger and Bohlen, 1999, Cancer and metastasis rev., 18:411-419). Leur utilité a été mise en évidence tant dans le domaine du diagnostic que dans le domaine de la thérapie de par leur capacité à recruter de nouvelles fonctions effectrices ou à cibler plusieurs molécules à la surface de cellules tumorales. Ces anticorps peuvent être obtenus par des méthodes chimiques (Glennie MJ et al., 1987, J. Immunol., 139:2367-2375; Repp R. et al., 1995, J. Hemat., 377-382) ou somatiques (Staerz U.D. and Bevan M.J., 1986, PNAS 83:1453-1457; Suresh M.R. et al., 1986, Method Enzymol., 121:210228) mais également et préférentiellement par des techniques d'ingénierie génétique qui permettent de forcer l'héterodimérisation et facilitent ainsi le procédé de purification de l'anticorps recherché (Merchand et al. , 1998, Nature Biotech., 16:677-681). Ces anticorps bispécifiques peuvent être construits comme des IgG entières, comme des Fab'2 bispécifiques, comme des Fab'PEG ou comme des diabodies ou encore comme des scFv bispécifiques mais également comme un anticorps bispécifique tétravalent où deux sites de fixation sont présents pour chaque antigène ciblé (Park et al., 2000, Mol. Immunol., 37(18):1123-30) ou ses fragments comme décrit plus haut. Outre un avantage économique du fait que la production et l'administration d'un anticorps bispécifique soit moins onéreuse que le production de deux anticorps spécifiques, l'utilisation de tels anticorps bispécifiques a pour avantage de réduire la toxicité du traitement. En effet, l'utilisation d'un anticorps bispécifique permet de diminuer la quantité globale d'anticorps circulants et, par suite, la toxicité éventuelle. Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, l'anticorps bispécifique est un anticorps bivalent ou tétravalent. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un composé consistant en un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, de préférence additionné d'un excipient et/ou d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon encore une autre forme d'exécution, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que décrite plus haut qui comprend au moins un deuxième composé choisi parmi les composés capables d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase des récepteurs IGF-IR, EGFR, HER2/neu, cMET et/ou RON. Dans un deuxième aspect préféré de l'invention, ledit deuxième composé est choisi parmi les anticorps antiEGFR, anti-IGF-IR, anri-HER2/neu, anticMET et/ou anti-RON isolés, ou leurs fragments fonctionnels, capables d'inhiber l'activité proliférative et/ou anti-apoptotique et/ou angiogénique et/ou inductrice de dissémination métastatique promues par lesdits récepteurs. Selon encore une forme d'exécution de l'invention, la composition comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, au moins un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase des récepteurs IGF- IR, EGFR, HER2/neu, cMET et/ou RON. Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs est sélectionné dans le groupe consistant en des agents naturels dérivés, des dianilinophtalimides, des pyrazolo- ou pyrrolo-pyridopyrimidines ou encore des quinazilines. De tels agents inhibiteurs sont bien connus de l'homme de l'art et décrits dans la littérature (Ciardiello F., Drugs 2000, Suppl. 1, 25-32). Une autre forme d'exécution complémentaire de l'invention consiste en une composition telle que décrite plus haut qui comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, un agent cytotoxique/cytostatique. On entend par utilisation simultanée , l'administration des deux composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par utilisation séparée , l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes 30 pharmaceutiques distinctes. On entend par utilisation étalée dans le temps , l'administration successive des deux composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte. D'une façon générale, la composition selon l'invention augmenteconsidérablement l'efficacité du traitement du cancer. En d'autres termes, l'effet thérapeutique de l'anticorps anti-IGF-IR selon l'invention est potentialisé de manière inattendue par l'administration d'un agent cytotoxique. Un autre avantage subséquent majeur produit par une composition selon l'invention, concerne la possibilité d'utiliser des doses efficaces en principe actif plus faibles, ce qui permet d'éviter ou de réduire les risques d'apparition des effets secondaires, en particulier l'effet de l'agent cytotoxique. De plus, cette composition selon l'invention permettrait d'atteindre l'effet thérapeutique escompté plus rapidement. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comme produit de combinaison selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents interagissant avec l'ADN, les antimétabolites, les inhibiteurs de topoisomérases I ou II, ou encore les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau ou encore tout agent susceptible d'être utilisé en chimiothérapie. De tels agents cytotoxiques/cytostatiques, pour chacune des classes d'agents cytotoxiques précitées, sont par exemple cités dans l'édition 2001 du VIDAL, à la page consacrée aux composés attachés à la cancérologie et l'hématologie colonne Cytotoxiques , ces composés cytotoxiques cités par référence à ce document sont cités ici comme agents cytotoxiques préférés. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comme produit de combinaison selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique est couplé chimiquement audit anticorps pour une utilisation simultanée. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau, de préférence la vinorelbine et/ou la vinflunine et/ou la vincristine. Afin de faciliter le couplage entre ledit agent cytotoxique et ledit anticorps selon l'invention, on pourra notamment introduire des molécules espaceurs entre les deux composés à coupler, telles que des poly(alkylènes)glycols comme le polyéthylèneglycol, ou encore des acides aminés, ou, dans un autre mode de réalisation, utiliser des dérivés actifs desdits agents cytotoxiques dans lesquels auront été introduites des fonctions capables de réagir avec ledit anticorps selon l'invention. Ces techniques de couplage sont bien connues de l'homme de l'art et ne seront pas développées dans la présente description. D'autres inhibiteurs de l'EGFR peuvent consister en, sans aucune limitation, les anticorps monoclonaux C225 et 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA) ou les composés ZD-1834, ZD-1838 et ZD-1839 (Astra7eneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomide (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183, 805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387, 785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidine A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co), VRCTC-310 (Ventech Research), EGF fusion toxin (Seragen Inc.), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperial Cancer Research Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-Al2 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) ou le EGFR Vaccine (York Medical/Centro de Immunologia Molecular. Selon encore une autre forme d'exécution de l'invention, la composition telle que décrite plus haut, peut également comprendre un autre composé anticorps dirigé contre le domaine extracellulaire du récepteur HER2/neu, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, destinée à la prévention et au traitement de cancer, notamment les cancers surexprimant ledit récepteur HER2/neu et le récepteur IGF-IR et/ou EGFR, comme notamment le cancer du sein. On pourra notamment se référer aux publications de Albanell et al. (J. of the National Cancer Institute, 93(24):1830-1831, 2001) et de Lu et al. (J. of the National Cancer Institute, 93(24):1852-1857, 2001) justifiant l'intérêt inattendu d'associer un anticorps anti-HER2/neu avec un anticorps anti-IGF-IR selon la présente invention. De manière particulière, ledit anticorps anti-HER2/neu de la composition selon l'invention est l'anticorps dénommé Trastuzumab (dénommé encore Herceptin). L'invention est, sous un autre aspect, relative à une composition caractérisée en ce que l'un, au moins, desdits anticorps, ou l'un de leur fragment fonctionnel, est conjugué avec une toxine cellulaire et/ou un radioélément. De préférence, ladite toxine ou ledit radioélément est capable d'inhiber au moins une activité cellulaire de cellules exprimant le récepteur IGFIR, de manière plus préférée capable d'empêcher la croissance ou la prolifération de ladite cellule, notamment d'inactiver totalement ladite cellule. De préférence encore, ladite toxine est une toxine d'entérobactéries, notamment l'exotoxine A de Pseudomonas. Les radioéléments (ou radio-isotopes) préférentiellement conjugués à l'anticorps employés en thérapie sont des radio-isotopes qui émettent des rayons gamma et préférentiellement l'iodine13', l'yttrium90, l'or'99, le palladium10 , le cuivre67, le bismuth217 et l'antimony21. Les radioisotopes qui émettent des rayons beta et alpha peuvent également être utilisés en thérapie. Par toxine ou radioélément conjugué à au moins un anticorps, ou l'un de leur fragment fonctionnel, selon l'invention, on entend désigner tout moyen permettant de lier ladite toxine ou ledit radioélément audit au moins un anticorps, notamment par couplage covalent entre les deux composés, avec ou sans introduction de molécule de liaison. Parmi les agents permettant une liaison chimique (covalente), électrostatique ou non covalente de tout ou partie des éléments du conjugué, il peut être mentionné tout particulièrement le benzoquinone, le carbodiimide et plus particulièrement l'EDC (1-ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]-carbodiimide hydrochloride), le dimaleimide, l'acide dithiobis-nitrobenzoic (DTNB), le N-succinimidyl S-acetyl thio-acetate (SATA), les agents dits de bridging présentant un ou plusieurs groupements, ayant un ou plusieurs groupements phenylaside, réagissant avec les ultraviolets (U.V.) et tout préférentiellement le N-[-4(azidosalicylamino)butyl]-3'-(2'-pyridyldithio)- propionamide (APDP), le N-succinimid-yl 3-(2-pyridyldithio)propionate (SPDP) et le 6-hydrazinonicotinamide (HYNIC). Une autre forme de couplage, tout spécialement pour les radioéléments, peut consister en l'utilisation d'un chélateur d'ions bifonctionnel. Parmi ces chélateurs, il est possible de mentionner les chélates dérivés de 1'EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) ou du DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) qui ont été développés pour lier des métaux, particulièrement des métaux radioactifs, et des immunoglobulines. Ainsi, le DTPA et ses dérivés peut être substitué par différents groupements sur le chaîne de carbones de manière à augmenter la stabilité et la rigidité du complexe ligand-métal (Krejcarek et al., 1977; Brechbiel et al., 1991; Gansow, 1991; US patent 4,831,175). Par exemple, le DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) et ses dérivés, qui a été très largement utilisé en médecine et en biologie pendant longtemps soit sous sa forme libre, soit sous la forme d'un complexe avec un ion métallique, présente la caractéristique remarquable de former des chélates stables avec des ions métalliques et d'être couplé à des protéines d'intérêt thérapeutique ou diagnostique comme des anticorps pour le développement de radio-immunoconjugués en thérapie du cancer (Meases et al., 1984; Gansow et al., 1990). De préférence également, ledit au moins un anticorps formant ledit conjugué selon l'invention est choisi parmi ses fragments fonctionnels, notamment les fragments amputés de leur composante Fc tels que les fragments scFv. La présente invention comprend en outre l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament. Plus particulièrement, selon une autre forme d'exécution, l'invention concerne l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, et/ou d'une composition pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie induite par une surexpression et/ou une activation anormale du récepteur IGF-IR, et/ou liée à une hyperactivation de la voie de transduction du signal médié par l'interaction de l'IGF1 ou l'IGF2 avec IGF-IR. Selon encore une autre forme d'exécution préférée, l'invention concerne l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, et/ou d'une composition pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie induite par une surexpression et/ou une activation anormale de l'IGF-IR et/ou liée à une hyperactivation de la voie de transduction du signal médié par l'interaction de l'IGF2 avec IGF-IR. De préférence, ladite utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que l'administration dudit médicament n'induit pas ou peu d'effets secondaires liés à une inhibition du récepteur IR de l'insuline, c'est-àdire à une inhibition de l'interaction du récepteur IR avec ses ligands naturels due à la présence dudit médicament, notamment par une inhibition compétitive liée à la fixation dudit médicament sur l'IR. La présente invention comprend en outre l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence humanisé, et/ou d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la transformation de cellules normales en cellules à caractère tumoral, de préférence IGF dépendante, et plus particulièrement au moins IGF2 dépendante. La présente invention est relative également à l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence humanisé, et/ou d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la croissance et/ou la prolifération de cellules tumorales, de préférence IGF dépendante, et plus particulièrement au moins IGF2 dépendante. De manière générale, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence humanisé, et/ou d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de cancer de préférence exprimant 1'IGF-IR, et/ou de cancer présentant de préférence une hyperactivation de la voie de transduction du signal médié par l'interaction de l'IGF1 et/ou IGF2 avec IGF-IR, comme par exemple la surexpression de IRS 1. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence humanisé, et/ou d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement du psoriasis, psoriasis dont l'hyperprolifération épidermique peut être liée à l'expression ou la surexpression de l'IGF-IR et/ou à l'hyperactivation de la voie de transduction du signal médié par l'interaction d'IGF-IR avec ses ligands naturels (Wraight C.J. et al., Nat. Biotechnol., 2000, 18(5):521-526. Reversai of epidermal hyperproliferation in psoriasis by insulin-like growth factor I receptor antisense oligonucleotides) et/ou de l'EGFR avec ses ligands naturels. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence humanisé, et/ou d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'athérosclérose. Parmi les cancers qui peuvent être prévenus et/ou traités, on préfère le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre, le cancer du côlon, le myélome multiple ou le cancer des ovaires ou tout autre cancer surexprimant IGF- IR. Selon une forme d'exécution préférée, de par la propriété particulière d'inhibition de la liaison du ligand IGF2, l'invention a pour objet l'utilisation d'un anticorps selon l'invention, ou l'un de ses fragments fonctionnels, pour la prévention, le diagnostic ou le traitement du cancer du côlon, ce du fait que l'IGF2 semble particulièrement impliqué dans ce cancer. Sous encore un autre aspect, la présente invention a pour objet une méthode de diagnostic, de préférence in vitro, de maladies liées à une surexpression ou une sousexpression, de préférence une surexpression du récepteur IGF-IR à partir d'un échantillon biologique dont on suspecte la présence anormale en récepteur IGF-IR, caractérisée en ce qu'on met en contact ledit échantillon biologique avec un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention, ledit anticorps pouvant être, le cas échéant, marqué. De préférence, lesdites maladies liées par la surexpression du récepteur IGF-IR dans ladite méthode de diagnostic seront des cancers. Ledit anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, peut se présenter sous forme d'immunoconjugué ou d'anticorps marqué afin d'obtenir un signal détectable et/ou quantifiable. Les anticorps marqués selon l'invention ou leurs fragments fonctionnels incluent par exemple des anticorps dits immunoconjugués qui peuvent être conjugués par exemple avec des enzymes telles que la péroxydase, la phosphatase alkaline, l'a-D- galactosidase, la glucose oxydase, la glucose amylase, l'anhydrase carbonique, l'acétylcholinestérase, le lysozyme, la malate déhydrogénase ou la glucose-6 phosphate déhydrogénase ou par une molécule comme la biotine, la digoxigénine ou la 5- bromodésoxyuridine. Des marqueurs fluorescents peuvent être également conjugués aux anticorps ou leurs fragments fonctionnels selon l'invention et incluent notamment la fluorescéine et ses dérivés, le fluorochrome, la rhodamine et ses dérivés, la GFP (GFP pour Green Fluorescent Protein ), le dansyl, l'umbelliférone, etc.. Dans de tels conjugués, les anticorps de l'invention ou leurs fragments fonctionnels peuvent être préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art. Ils peuvent être couplés aux enzymes ou aux marqueurs fluorescents directement ou par l'intermédiaire d'un groupe espaceur ou d'un groupe de liaisons tel qu'un polyaldéhyde, comme le glutaraldéhyde, l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DPTA), ou en présence d'agents de couplage tels que ceux mentionnés plus haut pour les conjugués thérapeutiques. Les conjugués comportant des marqueurs de type fluorescéine peuvent être préparés par réaction avec un isothiocyanate. D'autres conjugués peuvent inclure également des marqueurs chimioluminescents tels que le luminol et les dioxétanes, des marqueurs bioluminescents tels que la luciférase et la luciférine, ou encore des marqueurs radioactifs tels que l'iodine123, l'iodine'25, l'iodine126, l'iodine133, le bromine77, le technetium99m, l'indium" l'indium13m, le gallium67, le gallium68, le ruthenium95, le ruthenium97, le ruthenium103, le rutheniuml05, le mercure107, le mercure203, le rhenium99m, le rhenium101, le rheniumlo5, le scandium47, le tellurium121m, le tellurium122m le tellurium'25m le thulium165, le thulium'67, le thulium'68 la fluorine18, l'yttrium199, l'iodine'31. Les procédés connus de l'homme de l'art existant pour coupler les radio-isotopes aux anticorps, soit directement, soit via un agent chélateur comme l'EDTA ou le DTPA mentionné plus haut, peuvent être utilisés pour les radioéléments en diagnostic. Il est donc également possible de mentionner le marquage au [I125]Na par la technique de la chloramine T [Hunter W.M. and Greenwood F.C., 1962, Nature, 194:495] ou également avec le technetium99m par la technique de Crockford et al. (US patent 4,424,200) ou fixé via le DTPA comme décrit par Hnatowich (US patent 4,479,930). Ainsi, les anticorps, ou leurs fragments fonctionnels, selon l'invention peuvent être employés dans un procédé pour la détection et/ou la quantification d'une surexpression ou d'une sousexpression, de préférence une surexpression du récepteur IGF-IR dans un échantillon biologique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la mise en contact de l'échantillon biologique avec un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention; et b) la mise en évidence du complexe IGF-IR/anticorps éventuellement formé. Dans un mode de réalisation particulier, les anticorps, ou leurs fragments fonctionnels, selon l'invention, pourront être employés dans un procédé pour la détection et/ou la quantification du récepteur IGF-IR dans un échantillon biologique, pour le suivi de l'efficacité d'un traitement prophylactique et/ou thérapeutique d'un cancer IGF dépendant ou encore d'un psoriasis ou d'une athérosclérose. Plus généralement, les anticorps, ou leurs fragments fonctionnels, selon l'invention peuvent être avantageusement mis en oeuvre dans toute situation où l'expression du récepteur IGF-IR doit être observée de manière qualitative et/ou quantitative. De préférence, l'échantillon biologique est constitué par un fluide biologique, tel que le sérum, le sang total, des cellules, un échantillon de tissu ou des biopsies d'origine 20 humaine. Toute procédure ou test classique peut être mis en oeuvre pour réaliser une telle détection et/ou dosage. Ledit test peut être un test par compétition ou par sandwich, ou tout test connu de l'homme de l'art dépendant de la formation d'un complexe immun de type anticorps-antigène. Suivant les applications selon l'invention, l'anticorps ou l'un de ses fragments fonctionnels peut être immobilisé ou marqué. Cette immobilisation peut être réalisée sur de nombreux supports connus de l'homme de l'art. Ces supports peuvent notamment inclure le verre, le polystyrène, le polypropylène, le polyéthylène, le dextran, le nylon, ou des celluloses naturelles ou modifiées. Ces supports peuvent être soit solubles ou insolubles. A titre d'exemple, une méthode préférée met en jeu des processus immunoenzymatiques selon la technique ELISA, par immunofluorescence, ou radio-immunologique (RIA) ou équivalent. Ainsi, la présente invention comprend également les kits ou nécessaires pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic de maladies induites par une surexpression ou une sousexpression du récepteur IGF-IR ou pour la mise en oeuvre d'un procédé pour la détection et/ou la quantification d'une surexpression ou d'une sousexpression du récepteur IGF-IR dans un échantillon biologique, de préférence une surexpression dudit récepteur, caractérisé en ce que ledit kit ou nécessaire comprend les éléments suivants: a) un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention; b) éventuellement, les réactifs pour la constitution du milieu propice à la réaction immunologique; c) éventuellement, les réactifs permettant la mise en évidence des complexes IGFIR/anticorps produits par la réaction immunologique. L'invention est en outre relative à l'utilisation d'une composition comme produit de combinaison selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de cancer, notamment des cancers pour lesquels ledit agent cytotoxique ou ledit anticorps antiHER2/neu est généralement prescrit et, notamment, pour lesquels cancers, les cellules tumorales expriment ou surexpriment le récepteur IGF-IR. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un anticorps selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné au ciblage spécifique d'un composé biologiquement actif vers des cellules exprimant ou surexprimant le récepteur IGF-IR. On entend désigner ici par composé biologiquement actif tout composé capable de moduler, notamment d'inhiber, l'activité cellulaire, en particulier leur croissance, leur prolifération, la transcription ou la traduction de gène. L'invention a aussi pour objet un réactif de diagnostic in vivo comprenant un anticorps selon l'invention, ou l'un de ses fragments fonctionnels, de préférence marqué, notamment radiomarqué, et son utilisation en imagerie médicale, en particulier pour la détection de cancer lié à l'expression ou à la surexpression par une cellule du récepteur IGF-IR. L'invention est également relative à une composition comme produit de combinaison ou à un conjugué anti-IGF-IR/toxine ou radioélément, selon l'invention, à titre de médicament. De préférence, ladite composition comme produit de combinaison ou ledit conjugué selon l'invention sera additionné d'un excipient et/ou d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans la présente description, on entend désigner par véhicule pharmaceutiquement acceptable, un composé ou une combinaison de composés entrant dans une composition pharmaceutique ne provoquant pas de réactions secondaires et qui permet par exemple la facilitation de l'administration du ou des composés actifs, l'augmentation de sa durée de vie et/ou de son efficacité dans l'organisme, l'augmentation de sa solubilité en solution ou encore l'amélioration de sa conservation. Ces véhicules pharmaceutiquement acceptables sont bien connus et seront adaptés par l'homme de l'art en fonction de la nature et du mode d'administration du ou des composés actifs choisis. De préférence, ces composés seront administrés par voie systémique, en particulier par voie intraveineuse, par voie intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale ou sous-cutanée, ou par voie orale. De manière plus préférée, la composition comprenant les anticorps selon l'invention, sera administrée à plusieurs reprises, de manière étalée dans le temps. Leurs modes d'administration, posologies et formes galéniques optimaux peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés. L'invention concerne donc l'utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels pour la préparation d'un médicament destiné au ciblage spécifique d'un composé biologiquement actif vers des cellules exprimant ou surexprimant l'IGF-IR. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de modulation de l'activité IGF-IR chez une cellule de mammifère sensible à l'axe IGF/l'IGF-IR consistant à mettre en contact lesdites cellules avec un anticorps selon l'invention. Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de diminution de l'activité IGF-IR chez une cellule de mammifère sensible à l'axe IGF/l'IGF-IR consistant à mettre en contact lesdites cellules avec un anticorps selon l'invention. Un autre aspect vise un procédé d'identification d'un modulateur de l'IGFIR comprenant les étapes suivantes: (a) mettre en contact l'IGF-IR avec un anticorps selon l'invention; (b) mettre en contact le complexe obtenu à l'étape (a) avec un composé issu d'une librairie; (c) identifier un composé qui dissocie le complexe obtenu à l'étape (a) ; (d) déterminer si le composé présente une activité agoniste ou antagoniste de l'IGF-IR, ladite activité indiquant alors l'identification d'un modulateur de l'IGFIR. Une variante consiste en un procédé de détection d'un partenaire de fixation de l'anticorps selon l'invention dans un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) incuber l'anticorps selon l'invention avec un échantillon biologique obtenu à partir d'un patient présentant une maladie, caractérisée par un niveau anormal d'expression et/ou d'activation de l'IGF-IR, dans des conditions permettant la fixation spécifique de l'anticorps à son partenaire de fixation, et (b) détecter toute fixation spécifique, une telle fixation spécifique indiquant alors la présence d'un partenaire de fixation au sein de l'échantillon. Enfin, selon un dernier aspect, l'invention concerne un procédé de purification d'IGF-IR à partir d'un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) incuber l'anticorps selon l'invention avec un échantillon dans des (b) conditions permettant la fixation spécifique de l'anticorps à l'IGF-IR, et séparer l'anticorps de l'échantillon et récupérer ainsi le récepteur purifié. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent dans la suite de 30 la description avec les exemples et les figures dont les légendes sont représentées ci-après. LEGENDES DES FIGURES Figure 1: inhibition de la liaison de [125I]-IGF1 sur l'IGF-IR par l'anticorps monoclonal I-3466. La fixation spécifique totale de [125I]-IGF1 (en %) est représentée sous forme d'une fonction logarithmique ( semilog ) de la concentration en ligand. Les valeurs de fixation spécifique sont des moyennes des expériences réalisées trois fois. Figure 2: inhibition de la liaison de [125I]-IGF2 sur l'IGF-IR par l'anticorps monoclonal I-3466. La fixation spécifique totale de [125I]-IGF2 (en %) est représentée sous forme d'une fonction logarithmique ( semilog ) de la concentration en ligand. Les valeurs de fixation spécifique sont des moyennes des expériences réalisées trois fois. Figures 3A et 3B: effet in vitro de l'anticorps I-3466 sur la croissance IGF1- ou IGF2-induite des cellules MCF-7. Figures 4A et 4B: effet de l'anticorps monoclonal I-3466 sur la phosphorylation induite par l'IGF1 (figure 4A) ou l'IGF2 (Figure 4B) de la chaîne béta de l'IGF-IR sur les cellules MCF-7. Figures 5A et 5B: effet de l'anticorps monoclonal I-3466 sur la phosphorylation induite par l'IGF1 (figure 5A) ou l'IGF2 (figure 5B) de la chaîne béta de l'IGF-IR sur les cellules HT29. Figures 6A, 6B et 6C: activité in vivo de l'anticorps I-3466 sur les modèles de tumeur xenogreffée DU145 (figure 6A), SK-ES-1 (figure 6B) et HT29 (figure 6C). Exemple 1: Génération et sélection de l'anticorps monoclonal (AcM) murin Dans le but de générer des AcM dirigés à la fois contre l'IR et l'IGF-IR un protocole comprenant 4 étapes de criblage a été réalisé. Il consistait à : - immuniser des souris avec l'IGF-IR humain recombinant, pour générer des hybridomes, - cribler les surnageants de culture par ELISA sur la protéine recombinante ayant servi à l'immunisation, effectuer des essais de fixation de manière à sélectionner les anticorps capables de reconnaître spécifiquement l'IGF-IR, - s'assurer de l'activité in vivo, chez la souris nude du candidat retenu en terme d'impact sur la croissance de tumeur exprimant IGF-IR et IR. L'ensemble de ces différentes étapes et des résultats obtenus sera brièvement décrit ci-après. Pour l'étape d'immunisation, des souris ont été injectées deux fois, par voie sous-cutanée avec 8 g d'IGF-IR recombinant. Trois jours avant la fusion des cellules de la rate avec les cellules du myélome murin Sp20Ag14, les souris ont reçu une injection intra-veineuse de 3 g du récepteur recombinant. Quatorze jours après la fusion, les surnageants d'hybridomes ont été criblés par ELISA, sur des plaques sensibilisées par l'IGF-IR recombinant. Les hybridomes dont les surnageants ont été trouvés positifs ont été conservés et amplifiés avant d'être testés par analyse auFACScan afin de vérifier que les anticorps produits sont capables de reconnaître l'IGF- IR natif. Exemple 2: Inhibition de la liaison de f 12511-IGF1 et f125I1-IGF2 sur l'IGF- IR humain Préparation du lysat membranaire Des cellules NIH 3T3 transfectées de manière stable avec l'ADNc codant pour l'IGF-IR humain sont cultivées en milieu DMEM supplémenté avec 10 % de sérum de voeu foetal. Après détachement, les cellules déprivées de sérum sont collectées par centrifugation. Le culot cellulaire est lavé au PBS puis remis en suspension dans un tampon de lyse: 10 mM Tris-HC1 pH 7,5 contenant des inhibiteurs de protéase. Approximativement 1 ml de tampon est ajouté pour 25.106 cellules. Les cellules sont lysées par 3 cycles de congélation/décongélation suivis par 30 aller-retour du piston d'un appareil de Potter à 1900 tours/min. Après sonication, les noyaux ainsi que les gros fragments cellulaires sont éliminés par centrifugation à 1 000g pendant 15 minutes à 4 C. L'ensemble des membranes cellulaires est obtenu par centrifugation à 105 000 g pendant 1 h à 4 C. Le culot membranaire est lavé dans le tampon de lyse et centrifugé à 105 000 g pendant 1 h à 4 C. Le culot final est remis en suspension dans un tampon 50 nM Tris-HC1 contenant 150 mM NaCl, 0,5 % IGEPAL, 0,5 % Triton X-100, 0,25 % sodium deoxycholate et des inhibiteurs de protéase, et placé sous agitation toute la nuit à 4 C. Le matériel insoluble est éliminé par centrifugation à 10 000 g pendant 10 minutes à 4 C. La concentration en protéine des lysats membranaires est déterminée par la méthode BCA (bicinchoninic acid) et la présence d'IGF- IR vérifiée par western blot. Essais de fixation de [125I]-IGF1 et [125I]-IGF2 L'anticorps monoclonal commercial 17-69 (Neomarkers, Fremont, CA, USA) qui a été décrit comme reconnaissant la sous-unité alpha de l'IGF-IR, est immobilisé sur des microplaques 96 puits FlashPlate Protéine A (Perkin Elmer, Boston, MA, USA) de manière à capturer ensuite l'IGF-IR. Deux cents l d'une solution d'anticorps à 20 g/ml dans du PBS sont ajoutés dans chaque puits et l'ensemble est incubé toute la nuit à 4 C. Le tampon contenant le 17-69 résiduel non fixé sur la protéine A est éliminé par aspiration. Deux cents l de lysat membranaire à 100 g/ml sont ensuite ajoutés et l'ensemble est incubé pendant 2 heures à température ambiante pour immobiliser l'IGFIR. Les protéines non capturées sont éliminées par aspiration. Pour les essais de compétition, la fixation de [1251]-IGF1 (Perkin Elmer, Boston, MA, USA) ou [1251]-IGF2 (Amersham Biosciences, Saclay, France) à 100 pM sur l'IGF-IR immobilisé est mesurée en présence de concentrations différentes en anticorps I-3466 ou en ligands IGF1, IGF2 et insuline (Sigma, Saint-Quentin Fallavier, France) comprises entre lpM et 1 M en tampon de fixation contenant 50 mM Hepes pH 7,6, 150 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 1 % de serum-albumine et 1 mM PMSF. Les plaques sont incubées à température ambiante pendant 2 heures, puis la radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur Packard Top Microplates Scintillation Counter . La fixation non spécifique est déterminée en présence de 1 M d'IGF1. L'anticorps monoclonal 9G4, qui n'est pas dirigé contre l'IGF-IR humain mais reconnaît spécifiquement une protéine de E. Coli, est utilisé comme contrôle isotypique IgG 1. Résultats La concentration des divers inhibiteurs nécessaires pour inhiber la fixation du ligand radiomarqué de 50 % est déterminée graphiquement à partir des courbes de compétition obtenues (figures 1 et 2). Les ligands IGF1 et IGF2 inhibent efficacement la fixation de [125I]-IGF1 à l'IGF-IR humain immobilisé alors que l'insuline ainsi que l'anticorps contrôle 9G4 n'inhibent pas la fixation de [125I]-IGF1 à des concentrations inférieures à 500nM (figure 1). L'anticorps monoclonal I3466 est capable, quant à lui, d'inhiber la fixation de [125I]-IGFI avec une IC50 de 0,02nM (figure 1), qui est 30 fois inférieure à l'IC50 déterminée pour l'IGF1 non radiomarqué. De plus, l'anticorps I-3466 montre également une forte inhibition de la fixation de [125I]-IGF2 sur l'IGF-IR humain immobilisé (figure 2). Dans ce cas, la valeur d'IC50 déduite des courbes de compétition est d'environ 0,1 nM. Cette inhibition de fixation de l'IGF2 est similaire à celle induite par l'IGF2 (IC50 = 0,06 nM), légèrement inférieure à celle de l'IGF1 (IC50 = 0,02 nM) et significativement supérieure à celle de l'insuline (IC50 = 200 nM). Comme attendu, l'anticorps contrôle 9G4 n'a montré aucune propriété inhibitrice. Exemple 3: Effet in vitro de l'anticorps I-3466 sur de la croissance IGF1ou IGF2-induite des tumeurs MCF-7 Comme signalé précédemment, l'IGF-IR est surexprimé par de nombreuses tumeurs mais il a été décrit par ailleurs que dans une bonne partie des cancers du sein et du côlon notamment, le signal de prolifération est donné à ce récepteur via l'IGF2 (parfois noté IGF-2, IGF-II ou IGFII). Il est donc primordial de s'assurer que l'anticorps I-3466 est également capable d'inhiber la croissance IGF1 mais aussi IGF2 induite sur la tumeur MCF-7 in vitro. Pour ce faire, des cellules ont été ensemencées en plaque 96 puits à une densité de 5x104 cellules par puits dans 200 l de milieu RPMI sans sérum, dépourvu de rouge de phénol et additionné de 1 % L-glutamine. Vingt- quatre heures après la mise en plaque, soit de l'IGF1 à une concentration finale de 50 g/ml (6,6 nM) soit de l'IGF2 à une concentration finale de 100 ng/ml (13,2 nM) est ajouté aux cellules MCF-7, soit en présence ou en absence d'anticorps I-3466 ou d'un anticorps murin anti- IGF-IR non neutralisant (7G3) utilisé comme isotype contrôle pendant à peu près 52 heures supplémentaires. Les anticorps sont testés à une concentration finale comprise entre 10 gg/ml (66 nM) et 0,0097 gg/ml (0,065 nM). Ensuite, les cellules sont chargées avec 0,25 Ci de [3H]thymidine pendant 16 heures et la magnitude de [3H]thymidine incorporée par l'ADN est quantifiée par un compteur à scintillation liquide. A la fois l'IGF1 et l'IGF2 stimulent significativement la croissance des cellules MCF-7 (Tableau 1). Aucun inhibition significative n'est observée lorsque les cellules sont traitées avec des doses croissantes en anticorps isotype contrôle. Par contre, lorsque les cellules sont incubées avec des doses croissantes en anticorps I-3466, une inhibition significative dose-dépendante de la prolifération induite à la fois par l'IGF1 (90 %) et l'IGF2 (84 %) est observée avec des IC50 respectives de 0,7 nM et 0,5 nM (tableau IA-B et figures 3A et 3B). A cm Cellules seules 1449 Cellules seules 1877 IGF1 50 ng/ml 67356 IGF2 100 ng/ml 39541 7G3 0,0097 gg/ml + IGF1 72144 7G3 0,0097 gg/ml + IGF2 60902 7G3 0,0195 gg/ml + IGF1 63200 7G3 0,0195 gg/ml + IGF2 67617 7G3 0,039 gg/ml + IGF1 53391 7G3 0,039 gg/ml + IGF2 56688 7G3 0,078 gg/ml + IGF1 56523 7G3 0,078 gg/ml + IGF2 60787 7G3 0,156 gg/ml + IGF1 46147 7G3 0,156 gg/ml + IGF2 49111 7G3 0,312 gg/ml + IGF1 54582 7G3 0,312 gg/ml + IGF2 48619 7G3 0,625 gg/ml + IGF1 53000 7G3 0,625 gg/ml + IGF2 51277 7G3 1,25 gg/ml + IGF1 58341 7G3 1,25 gg/ml + IGF2 54369 7G3 2,5 gg/ml + IGF1 51107 7G3 2,5 gg/ml + IGF2 53564 7G3 0,0097 gg/ml + IGF1 45938 7G3 5 gg/ml + IGF2 54188 7G3 0,0097 gg/ml + IGF1 34391 7G3 10 gg/ml + IGF2 55125 I-3466 0,0097 gg/ml + IGF1 63047 I-3466 0,0097 gg/ml + IGF2 45066 I-3466 0,0195 gg/ml + IGF1 56376 I-3466 0,0195 gg/ml + IGF2 43890 I-3466 0,039 gg/ml + IGF1 48403 I-3466 0,039 11g/m1 + IGF2 31063 I-3466 0,078 gg/ml + IGF1 38986 I-3466 0,078 gg/ml + IGF2 27852 I-3466 0,156 gg/ml + IGF1 33595 I3466 0,156 gg/ml + IGF2 18115 I-3466 0,312 gg/ml + IGF1 27966 I-3466 0, 312 gg/ml + IGF2 13708 I-3466 0,625 gg/ml + IGF1 17166 I-3466 0,625 gg/ml + IGF2 9400 I-3466 1,25 gg/ml + IGF1 10791 I-3466 1,25 gg/ml + IGF2 7465 I-3466 2,5 gg/ml + IGF1 8281 I-3466 2,5 gg/ml + IGF2 6210 I-3466 5 gg/ml + IGF1 5721 I-3466 5 gg/ml + IGF2 6128 I-3466 10 gg/ml + IGF1 6823 I-3466 10 gg/ml + IGF2 7427 B cm Tableau 1: Effet in vitro de l'anticorps I-3466 sur la croissance des cellules MCF-7 induite par l'IGF1 (A) ou l'IGF2 (B). Exemple 4: I-3466 inhibe la phosphorylation induite par l'IGF1 et par 5 l'IGF2 de la chaîne 13 de l'IGF-IR Soit des cellules MCF7 ou des cellules HT29 sont mises en culture pendant 24 heures à 5.104 cellules/cm2 (boîtes de 75 cm2, COSTAR) dans 20 ml de RPMI sans rouge de phénol additionné de 5 mM de glutamine, pénicilline/streptomycine (respectivement 100 U/ 100 g/ml) et 10 % de sérum de veau foetal. Après trois lavages en PBS, les cellules ont été incubées pendant 12 heures en milieu (RPMI) sans rouge de phénol, dépourvu de sérum de veau foetal et additionné de 5 mM de glutamine, pénicilline/streptomycine, sérumalbumine bovine à 0,5 g/ml (Sigma A-8022) et transferrine à 5 g/ml (Sigma T8158). Pour l'activation, les cellules ont tout d'abord été incubées à 37 C pendant 15 minutes avec des anticorps bloquant à tester (10 tg/ml) puis soit l'IGF1 ou l'IGF2 a été ajouté pour deux minutes supplémentaires. La réaction a été stoppée par aspiration du milieu d'incubation et les boîtes ont été déposées sur de la glace. Les cellules ont été solubilisées par addition de 0,5 ml de tampon de lyse (50 mM tris-HCL pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % Nonidet P40, 0,5 % sodium deoxycholate), additionné d'inhibiteurs de protéase (1 comprimé pour 50 ml, Boehringer Réf. : 1 697 498), et d'inhibiteurs de phosphatase (Calbiochem Réf. : 524625 (1/100)). Les cellules ont été raclées et la suspension a été récupérée et placée sur un agitateur à 4 C pendant 1,5 heure. Les solutions ont été centrifugées à 12000 rpm pendant 10 minutes (4 C) et les concentrations en protéines des surnageants ont été quantifiées par BCA. 500 g de protéines du lysat cellulaire ont été mélangées avec l'anti-IGFIR (Santa cruz Réf.: sc-713) pour immunoprécipitation et incubées sur agitateur à 4 C pendant 1,5 heures. Les immunoprécipités ont été récupérés par addition de protéine A-agarose (Boehringer Réf. : 1 134 515) et incubés toute la nuit sur agitateur à 4 C. Les billes d'agarose ont été lavées deux fois avec 1 ml de tampon de lyse, deux fois avec un tampon de lavage 1 (50 mM Tris-HCL pH 7,5; 500 mM NaCl; 0,1 % Nonidet P40; 0,05 % sodium deoxycholate (Boehringer 1 332 597), additionné d'inhibiteurs de protéase et d'inhibiteurs de phosphatase) et une fois avec un tampon de lavage 2 (50 mM Tris-HCL; 0,1 % Nonidet P40; 0,05 % sodium deoxycholate (Boehringer Réf.: 1 332 597), additionné d'inhibiteurs de protéase et d'inhibiteurs de phosphatase 1/100). Les immunoprécipités ont été remis en suspension dans du tampon Laemmli, chauffés à 100 C pendant 5 minutes. Les surnageants ont été analysés par électrophorèse sur gel SDS de polyacrylamide (8 % Novex EC6015). Les protéines ont été transférées sur membrane de nitrocellulose suivi par soit un immunoblot avec des anticorps anti-phosphotyrosine conjugués à HRP (BD transduction Labs PY20) ou antichaîne béta de l'IGF-IR (Santa Cruz Réf. : sc 713) suivi par un anticorps anti-lapin conjugué à HRP. Les empreintes ont été révélées par chemiluminiscence (Amersham RPN 2209) suivi d'une radioautographie sur films Kodak X-mat AR. Les figures 4A et 4B représentent des cellules MCF-7 non stimulées (ligne 1, panel A et B) ou stimulées soit avec 50 ng/ml d'IGF1 seul (ligne 2 panel A) ou 100 ng/ml (ligne 2 panel B). Comme attendu, aucune stimulation basale de l'IGF-IR n'est observée avec les cellules MCF-7 alors qu'une phosphorylation significative de la chaîne béta de l'IGF-IR est observée lorsque les cellules MCF-7 sont incubées soit avec soit avec de l'IGF1 soit de l'IGF2. Aucune stimulation n'est observée lorsque les cellules sont traitées avec un isotype contrôle IgGl (ligne 3 panel A et B) ou avec l'anticorps I-3466 seul (ligne 4 panel A et B), ce qui démontre que l'anticorps I-3466 ne présente aucun effet agoniste sur l'IGF-IR. Lorsque l'anticorps I-3466 est additionné soit d'IGF1 soit d'IGF2, une inhibition complète de phosphorylation ligand-induite est observée (ligne 5 panel A et B). L'anticorps 9G4 utilisé comme isotype contrôle est sans effet sur la phosphorylation IGF1- ou IGF2-induite (ligne 6 panel A et B). La même activité d'inhibition de I-3466 est observée sur les cellules HT29 stimulées soit avec l'IGF1 soit avec l'IGF2 (figures 5A et 5B). Ces résultats sont en accord avec ceux décrits dans l'exemple 2 montrant que l'anticorps I-3466 est capable d'inhiber à la fois la fixation de l'IGF1 et l'IGF2 sur l'IGF-IR. Exemple 5: Etudes d'internalisation et de dégradation de l'IGF-IR Des études d'internalisation et de dégradation de l'IGF-IR sont réalisées par FACS. Les études d'internalisation sont effectuées en utilisant un anticorps monoclonal murin (Mab) anti-IGF-IR biotinylé dénommé ci-après 12B1 et se liant à un épitope différent de celui reconnu par I-3466. Le Mab 9G4 est introduit comme isotype contrôle. Les deux anticorps ont été générés dans le laboratoire de la demanderesse. Des cellules MCF-7 confluentes sont trypsinisées et 1x106 cellules de chaque suspension cellulaire sont mise en fond de plaque 96 puits dans un tampon FACS. Les plaques sont incubées à 37 C avec soit de l'IGF1 (50 ng/ml) soit avec 30 d'anticorps I-3466, 9G4, mIgGl. Les cellules incubées avec seulement le tampon FACS sont utilisées pour déterminer le niveau basal d'expression de l'IGF-IR. Ensuite, les cellules sont lavées deux fois et 20 tag/ml d'anticorps 12B1 biotinylé sont ajoutés dans les plaques. Après 30 minutes d'incubation à 4 C pour éviter l'internalisation du récepteur, les cellules sont lavées 3 fois à 4 C et colorées par addition d'un conjugué streptavidine Alexa Fluor 488 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands). Pour les expériences de dégradation, une étape supplémentaire de perméabilisation des cellules est ajoutée avant la coloration des cellules avec le 12B1 biotinylé et le conjugué streptavidine Alexa Fluor 488. Le tableau 2A-B montre que l'anticorps I-3466 entraîne la down-régulation de l'IGF-IR sur à la fois les cellules MCF-7 et les cellules HT29 après une période d'incubation de 4 heures. Aucune down-régulation n'est observée lorsque les cellules sont incubées avec le 9G4 utilisé comme isotype contrôle. A- Expérience d'internalisation Lignée cellulaire ID Mab testé MFI 12B1mIgGl % internalisation MCF-7 PBS 247 9G4 226 I-3466 31 86 HT29 PBS 69 9G4 63 I-3466 42 33 B- Expérience de dégradation Lignée cellulaire ID Mab testé MFI 12B1-mIgGl % degradation MCF-7 PBS 112 9G4 105 I-3466 37 65 HT29 PBS 34 9G4 48 I-3466 23 52 Tableau 2: Expériences d'internalisation / dégradation de l'IGF-IR par l'anticorps I-3466. Exemple 6: Effet anti-tumoral de l'anticorps I-3466 sur les modèles de tumeur xénogreffée DU145, SK-ES-1 et HT29 Pour déterminer l'activité in vivo de l'anticorps I-3466 sur la croissance tumorale, trois modèles de tumeur xenogreffée sont utilisés: le modèle de cancer de la prostate androgène-indépendant DU145, le modèle d'ostéosarcome SK-ES-1 et le modèle de cancer de la prostate HT29. Pour ce faire, des souris nude femelles athymiques âgées de 6-8 semaines ont fait l'objet d'une injection sous-cutanée de 2.106, 5.107 et 5.106 respectivement de cellules DU145, SK-ES-1 et HT29. Pour DU145 et SK-ES-1, les souris sont traitées 24 heures après l'injection des cellules avec 200 gg d'anticorps non purifié. Le traitement est répété deux fois par semaine. Concernant HT29, le traitement débute lorsque les tumeurs atteignent un volume de 100 mm3 et 0,5 mg d'anticorps purifié est injecté, en i.p., aux souris, trois fois par semaine. Le volume tumoral est mesuré une ou deux fois par semaine et calculé à l'aide de la formule suivante: 7c/6 x longueur x largeur x hauteur. Les figures 6A, 6B et 6C représentent les résultats préliminaires obtenus en partie avec l'anticorps non purifié indiquant que l'anticorps I-3466 est également capable d'inhiber significativement in vivo la croissance tumorale des trois lignées cellulaires testées. REVENDICATIONS 1. Anticorps isolé, ou l'un de ses fragments fonctionnels, ledit anticorps ou l'un de sesdits fragments fonctionnels étant capable de se lier au récepteur humain du facteur de croissance I apparenté à l'insuline IGF-IR et/ou capable d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur IGF-IR, caractérisé plus particulièrement en ce qu'il est capable d'inhiber la fixation naturelle du ligand IGF1 à l'IGF-IR avec une IC50 de moins de 0,3 nM, préférentiellement de moins de 0,03 nM et en ce qu'il est également capable d'inhiber la fixation du ligand IGF2 à l'IGF-IR avec une IC50 de moins de 0,3 nM, préférentiellement de moins de 0,1 nM. 2. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est également capable d'inhiber 100 % de la phosphorylation IGF1-induite et/ou IGF2-induite de la chaîne béta de l'IGF-IR. 3. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il ne présente pas d'activité agoniste intrinsèque. 4. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est capable d'induire, en utilisant la même technique d'analyse par FACS: i) au moins 30 % de l'internalisation de 1'IGF-IR sur les cellules HT29, et/ou ii) au moins 85 % de l'internalisation de l'IGF-IR sur les cellules MCF-7. 5. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est capable d'induire, en utilisant la même technique d'analyse par FACS: i) au moins 50 % de dégradation de l'IGF-IR sur les cellules HT29, et/ou ii) au moins 65 % de dégradation de l'IGF-IR sur les cellules MCF-7. 6. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est capable d'inhiber à la fois la prolifération in vitro IGF1- et IGF2- induite des cellules MCF-7 avec une IC50 au moins égale à 1 nM, et préférentiellement au moins égale à 0,7 et 0,5 nM respectivement pour l'IGFI et l'IGF2. 7. Anticorps isolé, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne légère comprenant au moins une région CDR déterminant la complémentarité choisie parmi les CDRs de séquence SEQ ID No. 1, 3 ou 5, ou au moins un CDR dont la séquence présente au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 1, 3 ou 5, ou en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant au moins un CDR choisi parmi les CDRs de séquence SEQ ID Nos. 2, 4 et 6, ou au moins un CDR dont la séquence présente au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 2, 4 et 6. 8. Anticorps isolé, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence SEQ ID Nos. 2, 4 et 6, ou au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 2, 4 et 6. 9. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne légère comprenant au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence SEQ ID Nos. 1, 3 et 5, ou au moins deux des trois CDRs ou les trois CDRs de séquence présentant respectivement au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 1, 3 et 5. 10. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une chaîne lourde comprenant les trois régions CDRs de séquence SEQ ID No. 2, 4 et 6, ou trois CDRs dont les séquences présentent au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec respectivement les séquences SEQ ID Nos. 2, 4 et 6, et en ce qu'il comprend une chaîne légère comprenant les trois régions CDRs de séquence SEQ ID Nos. 1, 3 et 5, ou trois CDRs dont les séquences présentent au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec respectivement les séquences SEQ ID Nos. 1, 3 et 5. 11. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il ne se fixe pas de manière significative au récepteur humain IR de l'insuline. 12. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que ledit fragment fonctionnel est choisi parmi les fragments Fv, Fab, (Fab')2, Fab', scFv, scFv-Fc et les diabodies, ou tout fragment dont la demie-vie aurait été augmentée comme des fragments pégylés. 13. Hybridome murin capable de sécréter un anticorps selon l'une des revendications 1 à 12. 14. Hybridome murin selon la revendication 13 déposé à la CNCM, Institut Pasteur, Paris, le 23 juin 2005 sous le numéro I-3466. 15. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, caractérisé en ce que ledit anticorps est sécrété par l'hybridome selon la revendication 14. 16. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12 ou 15, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend une chaîne légère de séquence comprenant la séquence d'acide aminé SEQ ID No. 7, ou une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 7, et/ou en ce qu'il comprend une chaîne lourde de séquence comprenant la séquence d'acide aminé SEQ ID No. 8, ou une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 8. 17. Anticorps ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps chimérique et comprend en outre les régions constantes de chaîne légère et de chaîne lourde dérivées d'un anticorps d'une espèce hétérologue à la souris. 18. Anticorps chimérique, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 17, caractérisé en ce que ladite espèce hétérologue est l'Homme. 19. Anticorps chimérique, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que les régions constantes de chaîne légère et de chaîne lourde dérivées d'un anticorps humain sont respectivement la région kappa et, gamma-1, gamma-2 ou gamma4. 20. Acide nucléique isolé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides nucléiques suivants: a) un acide nucléique, ADN ou ARN, codant pour un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12 et 15 à 19; b) un acide nucléique complémentaire d'un acide nucléique tel que défini en a) ; c) un acide nucléique d'au moins 18 nucléotides capable d'hybrider dans des conditions de forte stringence avec au moins l'un des CDRs de séquence SEQ ID No. 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou avec une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 9, 10, 11, 12, 13, 14, et d) un acide nucléique d'au moins 18 nucléotides capable d'hybrider dans des conditions de forte stringence avec au moins la chaîne légère de séquence SEQ ID No. 15 et/ou la chaîne lourde de SEQ ID No. 16, ou avec une séquence présentant au moins 80 % d'identité après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 15 et/ou 16. 21. Vecteur comprenant un acide nucléique selon la revendication 20. 22. Cellule hôte comprenant un vecteur selon la revendication 21. 23. Animal transgénique à l'exception de l'Homme comprenant une cellule transformée par un vecteur selon la revendication 22. 24. Procédé de production d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12 et 15 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la culture dans un milieu et conditions de culture appropriés d'une cellule selon la revendication 22; et b) la récupération desdits anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, ainsi produits à partir du milieu de culture ou desdites cellules cultivées. 25. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, susceptible d'être obtenu par un procédé selon la revendication 24. 26. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25, caractérisé en ce qu'il est, en outre, capable de se fixer spécifiquement sur un récepteur humain de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase et/ou capable d'inhiber spécifiquement l'activité tyrosine kinase d'un tel récepteur à activité tyrosine kinase. 27. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il consiste en un anticorps bispécifique et en ce qu'il comprend, un second motif inhibant spécifiquement la fixation de l'EGF sur le récepteur humain du facteur de croissance de l'épiderme EGFR et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur EGFR. 28. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 27, caractérisé en ce que ledit second motif anti-EGFR est issu de l'anticorps monoclonal de souris 225, son dérivé chimérique souris-homme C225, ou un anticorps humanisé dérivé de cet anticorps 225. 29. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il consiste en un anticorps bispécifique et en ce qu'il comprend, un second motif inhibant spécifiquement l'activité modulée par le récepteur HER2/neu et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur HER2/neu. 30. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 29, caractérisé en ce que ledit second motif anti-HER2/neu est issu de l'anticorps monoclonal de souris 4D5 ou 2C4 ou de l'anticorps humanisé Trastuzumab ou Pertizumab. 31. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il consiste en un anticorps bispécifique et en ce qu'il comprend, un second motif inhibant spécifiquement la fixation de l'Hepatocyte Growth Factor (HGF) sur le récepteur cMET et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur cMET. 32. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est également capable d'inhiber spécifiquement la fixation du Macrophage Stimulating Protein (MSP) sur le récepteur RON et/ou inhibant spécifiquement l'activité tyrosine kinase dudit récepteur RON. 33. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 32, caractérisé en ce qu'il est capable d'interagir avec n'importe quel récepteur impliqué dans le développement des tumeurs comme, par exemple, VEGFR, FGF (Fibroblast Growth Factor), ou CXCR4 ou 2 (Chemokine receptor type 4 ou 2) . 34. Anticorps selon l'une des revendications 25 à 33, caractérisé en ce que ledit second motif est sélectionné parmi les fragments Fv, Fab, (Fab') 2, Fab', Fab'PEG, scFv, scFv-Fc et les diabodies, ou toute forme dont la demie-vie aurait été augmentée. 35. Anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 34 à titre de médicament. 36. Composition comprenant à titre de principe actif un composé consistant en un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 10 à12,15à19et25à35. 37. Composition selon la revendication 36, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un deuxième composé choisi parmi les composés capables d'inhiber l'activité tyrosine kinase des récepteurs IR, IGF-IR, EGFR, HER2/neu, cMET et/ou RON. 38. Composition selon la revendication 37, caractérisée en ce que ledit deuxième composé est choisi parmi les anticorps anti-EGFR, anti-IGF-IR, anti-HER2/neu, anti-cMET et/ou anti-RON isolés, ou leurs fragments fonctionnels, capables d'inhiber l'activité proliférative et/ou antiapoptotique et/ou angiogénique et/ou inductrice de dissémination métastatique promues par lesdits récepteurs. 39. Composition selon l'une des revendications 36 à 38, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, au moins un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase des récepteurs IR, IGF-IR, EGFR, HER2/neu, cMET et/ou RON. 40. Composition selon la revendication 39, caractérisée en ce que ledit au moins un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase est sélectionné dans le groupe consistant en des agents naturels dérivés, des dianilinophtalimides, des pyrazolo- ou pyrrolo-pyridopyrimidines ou encore des quinazilines. 41. Composition selon l'une quelconque des revendications 36 à 40, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, un agent cytotoxique/cytostatique. 42. Composition selon la revendication 41, caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents interagissant avec l'ADN, les antimétabolites, les inhibiteurs de topoisomérases I ou II, ou les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau ou encore tout agent susceptible d'être utilisé en chimiothérapie. 43. Composition selon la revendication 41 ou 42, caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est couplé chimiquement à au moins l'un des éléments de ladite composition pour une utilisation simultanée. 44. Composition selon l'une des revendications 41 à 43, caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau, de préférence la vinorelbine, la vinflunine ou la vincristine. 45. Composition selon l'une quelconque des revendications 36 à 44, caractérisé en ce que l'un, au moins, desdits anticorps, ou l'un de leur fragment fonctionnel, est conjugué avec une toxine cellulaire et/ou un radioélément. 46. Composition selon l'une des revendications 36 à 45, à titre de médicament. 47. Utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35 et/ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 36 à 46 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie liée à une surexpression et/ou une activation anormale du récepteur IGF-IR, et/ou liée à une hyperactivation de la voie de transduction du signal médié par l'interaction de de l'IGF1 ou IGF2 avec IGF-IR. 48. Utilisation selon la revendication 47, caractérisée en ce que l'administration dudit médicament n'induit pas ou peu d'effets secondaires liés à une inhibition du récepteur IR de l'insuline. 49. Utilisation selon la revendication 47 ou 48 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la transformation de cellules normales en cellules à caractère tumoral, de préférence IGF, au moins IGF2, dépendante. 50. Utilisation selon l'une des revendications 47 à 49, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de cancer. 51. Utilisation selon la revendication 50, caractérisée en ce que ledit cancer est un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre, le myélome multiple, le cancer des ovaires ou le cancer du côlon. 52. Utilisation selon la revendication 51, caractérisée en ce que ledit cancer est le cancer du côlon. 53. Utilisation selon l'une des revendications 47 à 49, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement du psoriasis ou de l'athérosclérose. 54. Méthode de diagnostic in vitro de maladies induites par une surexpression ou une sousexpression de l'IGF-IR à partir d'un échantillon biologique dont on suspecte la présence anormale en IGF-IR, caractérisée en ce qu'on met en contact ledit échantillon biologique avec un anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35, ledit anticorps pouvant être, le cas échéant, marqué. 55. Kit ou nécessaire pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic de maladies induites par une surexpression ou une sousexpression de l'IGFIR ou pour la mise en oeuvre d'un procédé pour la détection et/ou la quantification d'une surexpression ou d'une sousexpression de l'IGF-IR dans un échantillon biologique, de préférence une surexpression dudit récepteur, caractérisé en ce que ledit kit ou nécessaire comprend les éléments suivants: a) un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35; b) éventuellement, les réactifs pour la constitution du milieu propice à la réaction immunologique; c) éventuellement, les réactifs permettant la mise en évidence des complexes IGF-IR/anticorps produits par la réaction immunologique. 56. Utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35, pour la préparation d'un médicament destiné au ciblage spécifique d'un composé biologiquement actif vers des cellules exprimant ou surexprimant l'IGF-IR. 57. Procédé in vitro de modulation de l'activité IGF-IR chez une cellule de mammifère sensible à l'axe IGF/l'IGF-IR consistant à mettre en contact lesdites cellules avec un anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35. 58. Procédé in vitro de diminution de l'activité IGF-IR chez une cellule de mammifère sensible à l'axe IGF/1'IGF-IR consistant à mettre en contact lesdites cellules avec un anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35. 59. Procédé in vitro d'identification d'un modulateur de l'IGF-IR comprenant les étapes suivantes: (a) mettre en contact l'IGF-IR avec un anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35; (b) mettre en contact le complexe obtenu à l'étape (a) avec un composé issu d'une librairie; (c) identifier un composé qui dissoscie le complexe obtenu à l'étape (a) ; (d) déterminer si le composé présente une activité agoniste ou antagoniste de l'IGF-IR, ladite activité indiquant alors l'identification d'un modulateur de l'IGF-IR. 60. Procédé de détection d'un partenaire de fixation de l'anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35 dans un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) incuber l'anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35 avec un échantillon biologique obtenu à partir d'un patient présentant une maladie, caractérisée par un niveau anormal d'expression et/ou d'activation de l'IGF-IR, dans des conditions permettant la fixation spécifique de l'anticorps à son partenaire de fixation, et (b) détecter toute fixation spécifique, une telle fixation spécifique indiquant alors la présence d'un partenaire de fixation au sein de l'échantillon. 61. Procédé de purification d'IGF-IR à partir d'un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) incuber l'anticorps selon l'une des revendications 1 à 12, 15 à 19 et 25 à 35 avec un échantillon dans des conditions permettant la fixation spécifique de l'anticorps à l'IGF-IR, et (b) séparer l'anticorps de l'échantillon et récupérer ainsi le récepteur purifié.