Brevet FR2896157A1 — publié le 20070720

Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique de dérivés de triazines ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables décrits avec un agent stimulateur de la sécrétion d'insuline pour fabriquer un médicament utilisable dans le traitement du diabète non insulinodépendant et des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Arrière-plan technologique io Le diabetes mellitus (ou diabète) est aujourd'hui l'une des maladies des plus répandues dans le monde. Les sujets atteints de diabète ont été divisés en deux classes, à savoir le type I ou diabetes mellitus insulinodépendant et le type Il ou diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM). Le diabetes mellitus non insulino-dépendant 15 (NIDDM) représente approximativement 90% de tous les sujets diabétiques, et l'on estime qu'il affecte de 12 à 14 millions d'adultes seulement aux Etats-Unis (6,6% de la population). Le NIDDM est caractérisé à la fois par une hyperglycémie à jeun et également par des augmentations post-prandiales exagérées de taux de glucose 20 plasmatique. Le NIDDM est associé à un grand nombre de complications à long terrne, comprenant les maladies microvasculaires telles que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, ainsi que les maladies macrovasculaires telles que la cardiopathie coronaire. De nombreuses études chez le modèle animal montrent une relation causale entre les 25 complications à long terme et l'hyperglycémie. Les résultats récents obtenus par le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et le Stockholm Prospective Study ont mis pour la première fois en évidence cette relation chez l'homme en montrant que les sujets atteints de diabète insulinodépendant présentent un risque substantiellement 30 moins élevé de développement et de progression de ces complications lorsqu'ils sont soumis à un contrôle glycémique plus rigoureux. On s'attend également à ce qu'un contrôle plus rigoureux soit en faveur des patients NIDDM. L'hyperglycémie chez le NIDDM est associée avec deux anomalies biochimiques, à savoir une résistance à l'insuline et une insuffisance de 5 sécrétion d'insuline. Le traitement initial du NIDDM s'appuie sur un régime alimentaire et sur l'exercice physique contrôlés puisqu'un nombre important de diabétiques sont en surcharge pondérale ou obèse (ûenviron 67%) et puisqu'une perte de poids peut améliorer la sécrétion d'insuline, la io sensibilité à l'insuline et conduire à une normoglycémie Les patients atteints d'une hyperglycémie qui ne peut pas être uniquement: contrôlée par un régime et/ou l'exercice physique sont alors traités avec des antidiabétiques oraux. Plusieurs catégories d'antidiabétiques oraux sont actuellement 15 utilisées en mono-thérapie pour traiter le NIDDM : • les agents qui stimulent la sécrétion d'insuline. Ils sont représentés d'une part par les sulfonylurées (SU) et par les glinides . Concernant les SU, on citera en particulier la carbutamide (Glucidoral ), le glibenclamide/glyburide (Daonil , Euglucan ), le glibomuride (Glutril ), 20 le gliclazide (Diamicron ), le glimépiride (Amarel ), le glipizide (GlibénèseCR)). Concernant les glinides , on citera en particulier le répaglinide (NovoNorm ). • les agents qui diminuent la glucogénèse représentés par les biguanides. On citera en particulier la metformine (Glucophage , 25 Stagid ). • les sensibilisateurs à l'insuline représentés principalement par les thiazolidinediones (TZD). On citera en particulier la pioglitazone (Actos ), la rosiglitazone (Avandia ). • les inhibiteurs d'alpha-glucosidase. On citera en particulier 30 l'acarbose (Glucor ) et le miglitol (DiastabolO). Toutefois, la monothérapie peut présenter une perte d'efficacité au cours du temps. C'est ce que l'on appelle une défaillance secondaire . Celle-ci peut représenter jusqu'à 50% de réponse non satisfaisante au bout de dix ans de traitement. Les études conduites ont montré qu'il était possible de répondre à ce problème en combinant dans la même forme pharmaceutique la metformine avec des sulfonylurées ou des TZD (EP 869796 B1, EP 974365 B1, EP 861666 B1, WO 03/006004 A2), et plusieurs de ces combinaisons fixes ont été mises sur le marché: • metformine + glibenclamide/glyburide (Glucovance ) • metformine + glipizide (Metaglip ) • metformine + rosiglitazone (Avandamet ). Des dérivés triaziniques présentant un effet antidiabétique comparable à la metformine ont été décrits dans WO 01/55122. De façon tout à fait inattendue, la demanderesse a mis en évidence que la combinaison d'un antidiabétique de type triazinique comme ceux décrits dans (WO 01/55122) et d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline 1s présentait un effet synergique et une très forte diminution des effets secondaires par rapport aux combinaisons de la metformine, notamment en ce qui concerne les nausées et les diarrhées. Descriptif de l'invention 20 La présente invention concerne donc une nouvelle composition pharmaceutique comprenant un antidiabétique de type triazine (WO 01/ 55122) et un stimulateur de la sécrétion d'insuline avec un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). De préférence, le dérivé triazinique est représenté par la formule 25 générale (I) : R2 H R4 NN, R1 R3 NxN R5 R6 dans laquellle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl -05) -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05) - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes io choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05) - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), 15 cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, 20 -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), 30 alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H, - alkyle (Cl-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, s trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, lo -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 15 halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 20 halogène, alkyle (Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino 25 (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl 30 (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(Cl-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, 15 aryl (C6- C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6), ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharma-ceutiquement acceptables. Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en 25 particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahyd ropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de stéroïde. 3o Un groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs io groupements suivants: alkyle (C1-05), amino, hydroxy, alkylamino(C1-05), alkoxy(Cl-05), alkylthio(Cl-05), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)-alkoxy(C1-05), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), is alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6- C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un autre groupe particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines 20 sont des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H ou les groupes -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou 25 carboxyéthyle. De préférence, R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ; plus préférentiellement, R1=R2=H et R3=R4= alkyle (C1-C20) substitué ou non par 30 halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05), cycloalkyle (C3-C8) ou inversement. De préférence, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; plus préférentiellement, R5=H et R6=alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ou inversement. Un groupe plus particulier de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans laquelle les dérivés de triazines sont des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. 15 A titre de composé de formule (I), on peut notamment citer : Formula Sel 1 IH3 H HCI H C,N` Î'N` _NH2 H3 C J 2 CH3H CH3 HCI H3C~N"N`/N• TNyN CH, CH3 3 CH3 H . H,CN~N,.NH N XN H,C CH3 4 CH3 H HCI H ~NN` 2 3C y N 5 NH3 NH, Methane- H3C 1iN sulphonate N N H3CxCH3 â CHI H H C`N` 'N ( 2 T N N H,C /OH CH3 H H C`Nf N 'NH2 a `~ 7 "> Fumarate io 15 CH3 ÇH3 HCI H H3C'N11N"N,CH3 NX N H,C CH3 16 ÇH3 H H HCI H3C.-N` 'N` 'N.CH3 N N X H3C CH, 17 ÇH3 H HCI H3C-N` 'N` /N~ N N H,C cH 3 18 ÇH3 H HCI H3C'NYNYNH2 NYN CH2 CH H,C CH, HCI 191 CH CH, H C' N"N CH HN NH 20 H H carbonate 1N` NH2 21 ÇH3 H Carbonate H3C"N"N~ NyN CH3 22 CH3H H HCI ~NN CH3 H3C` ' N N 123 CH HCI H,C,NyN` 'NVCH, H,C OH HCI CH 24 CH,. H3C,N` 'N N HN NH2 ÇH3 o HCI HC-" I " HC OF) OH CH CH,. eOH HN/N NH, CH, HH Ha 26 H,C-N II N Il N~\CH N"N CH3 27 ÇH, H HCI H3C-N` N(NH2 N N p CH2H HCI 28 H C-N,NyNHz a " N OH 29 H3 H Carbonate H C-N`.N~NH2 a N xN H3C 1 CH3 30 CH, H Carbonate H C-N` 'N` 'NHz N N CH3 CH3 31 CH, H HCI ~NYN` 'NH, H,C `~ "x" lJ 32 CH3H Carbonate H_C-N` N N CH3 CH, H HCI 33 HIC- N"N` /NHz YINVTN CH H H C N` /N` 'NH2 a T `~ N N 34 Para-toluene- sulphonate 35 ÇH, H HCI H,c,N"N"NHz 7NXN H,C CH, 36 P3 H Para-toluene- H'C,NyN` 'NHz sulphonate NN F F F 37 CH, H Para-toluene- N sulphonate C/N VNHz H "IN OE 38 CH, H HCI H'C,NyN` 'NH1 N N 39 CH, H HCI H,C,N~N` 'NHz NN N CH, 40 CH HCI , H H C,NÏ N /NHz i T N i o 41 CH, H Para-toluene- H C,N` 'Nr NH2 sulphonate `~ N` N CH, H HCI ,N N NHz 42 H,C Y Y HEC CH, CH, H HCI H,C N~N il- 43 NvN CH, CH, 44 HEC"N` ~NHz HC1 N~YN J~ H,C CHI 45 H Para-toluene-NYNYNHz sulphonate H~~" N N Et plus préférentiellement le composé de l'exemple 18. Par stimulateur de la sécrétion d'insuline , on entend tout agent habituellement utilisé en thérapie humaine ou vétérinaire pour stimuler la sécrétion d'insuline chez un patient qui en a besoin. On préfère notamment les sulfonylurées, les glinides, les antagonistes du récepteur au glucagon, les hormones incrétines, en particulier le glucagon-likepeptide-1 (GLP-1) ou les agonistes du GLP-1, des DPP-IV inhibiteurs. Le terme antagoniste du récepteur au glucagon comprend en particulier les composés décrits dans WO 98/04528, en particulier BAY27-9955, ainsi que ceux décrits dans Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918 et plus particulièrement CP-99,711, ceux décrits dans J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157 et en particulier NNC92-1687, ceux décrits dans J. Biol. Chem., 1999, 274, 8694-8697 et en particulier L-168,049, ceux décrits dans US 5,880,139, WO 99/01423, US 5,776,954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 et WO 97/16442. Le terme sulfonylurées concerne des composés qui activent la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas par transmission d'un signal via des récepteurs aux sulfonylurées situés dans la membrane. II comprend (de manière non limitative) le tolbutamide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétoxamide, le glycopyramide, le glibenclamide/glyburide, le gliclazide, la 1-butyl-3-métanilylurée, le carbutamide, le glibomuride, le glipizide, le gliquidone, le glisoxepide, le glybuthiazole, le glibuzole, le glyhexamide, le glymidine, le glypinamide, le phenbutamide, le tolyl- cyclamide, le glimépiride, plus préférentiellement le glibenclamide/ glyburide, le gliclazide, le glimépiride et le glipizide. Par glynide , on entend en particulier le répaglinide. Le terme agoniste des récepteurs au glucagon comprend en particulier des composés tels que GLP-1(7-37), dans lequel l'amide terminale de Arg36 est déplacée à l'aide de Gly vers la position 37 de GLP-1(7-36)NH2 ainsi que les variants et analogues tels que GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acétyl LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) et, en particulier, GLP-1(7-37)OH, VALS-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) et le 4-imidazopropionyl-GLP-1. Une préférence particulière est aussi donnée à l'agoniste du GLP appelé exendin-4, décrit par Greig et al. dans Diabetologia, 1999, 42, 45-50. Le terme DPP-IV inhibiteur comprend en particulier des composés tels que, de manière non limitative, ceux décrits dans WO 97/40832, WO 98/19998, DE 196 16 486A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 et WO 01/52825, WO 2005/033099, WO 2005/058849 et WO 2005/075426. Les composés préférés sont le dichlorhydrate de 1-(2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]éthylam ino)-acétyl-2(S)-cyano-pyrrolidine (exemple 3 de WO 98/19998), (S)1-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acétyl-2-cyanopyrrolidine (exemple 1 de WO 0034241), LAF-237, MK-0431, PSN-9301, BMS-477118, GW-825964, T-6666, SYR-322, PHX-1149, LC-15-0133, FE-99901, GRC-8200, KF-81364, SSR-162369, CP-867534-01, TP-8211 Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques comprenant les combinaisons choisies parmi : • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et le glibenclamide ; • Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6- méthyl-1,3,5-triazine, et le glimépiride ; • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, et le glipizide ; • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5--triazine, et le gliclazide. L'invention se rapporte également aux formes racémiques, tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères et leurs mélanges, ainsi que les sels et esters pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment, possédant une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables. Par le terme sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables , on entend au sens de la présente 1s invention tout sel préparé à partir de tout acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement acceptable. De tels acides incluent l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide carbonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide bromhydrique, l'acide 20 chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide mucique, l'acide nitique, l'acide pamoïque, l'acide panthothénique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide tartarique et l'acide paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique. 25 L'invention se rapporte également aux sels chiraux des composés de formule (I) utilisés pour la séparation des racémates des composés de formule (I) A titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L- 30 di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-0,0'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalen-2,2'-diyl hydrogénophospho- nique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2-phénylpropionique, acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. Les énantiomères des composés selon l'invention et leur procédé de séparation sont notamment décrits dans la demande WO 2004/089917 dont le contenu est incorporé ici par référence. Egalement, la présente demande concerne les formes polymorphiques des composés, telles qu'obtenues selon la demande 10 WO 2004/089917 telle que par exemple la forme polymorphique Al du sel de chlorhydrate (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5- triazine. La présente invention concerne également les autres formes polymorphiques des composés telle que la forme polymorphique H1 du 15 sel de chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1,3,5-triazine, qui peut être préparée de la façon suivante : Approximativement 3 g de la forme Al de l'exemple 18 sont dissouts dans 50 mL de HCI 1 mol/L à température ambiante. La solution obtenue, limpide, est laissée évaporer à température ambiante, dans un 20 bécher ouvert, jusqu'à ce qu'un résidu solide cristallise. La caractérisation est effectuée par : - Spectroscopie FT-IR : - Bruker Vector 22 - 2 cm-1 de résolution spectrale 25 - 32 scans -pastilles KBR (analogue à la méthode A AA21505) - Pour évaluer l'intensité des bandes IR, les spectres IR ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale de 4000-400 cm-1 comme spectre d'absorption. 30 L'ajustage préalable a été effectué : - s: A>0.05 -m: 0.01 0.05 m: 0.01 Diffraction aux rayons X sur poudre (XRD) ^ diffractomètre D5000 (Bruker AXS) ^ radiation CuKal à 1.5406 A (U=30 kV, A=40 mA) ^ Mode transmission ^ Détecteur en position sensible ^ Monochromateur primaire ^ Gamme d'angle : 3-65 20 ^ Largeur de palier : 0.05 20 ^ Temps de mesure/palier : 1.4s ^ L'instrument XRD est contrôlé pour 20 -1-0.1 . Résultats Forme Al : 3o XRD : No. d[A] 26 I/lo 1 5.98 14.8 85 2 5.26 16.8 83 3 4.35 20.4 30 4 3.57 24.9 100 3.50 25.4 53 6 3.36 26.5 96 7 3.31 26.9 52 8 3.04 29.3 57 9 2.90 30.8 30 2.74 32.7 35 bandes FT IR (en cm-1) : 3384 +1- 1.5 (m), 3199 +/-1.5 (m), 3163 +/- 1.5 (m), 3107 +/- 1.5 (m), 2993 5 +/- 1.5 (m), 2983 +/-1.5 (m), 1652 +/- 1.5 (s), 1606 +/- 1.5 (s), 1576 +1- 1.5 (s), 1557 +1-1.5 (s), 1505 +/- 1.5 (s), 1449 +/- 1.5 (m), 1427 +/- 1.5 (m), 1405 +/-1.5 (m), 1383 +/- 1.5 (m), 1348 +/- 1.5 (m), 1306 +/- 1.5 (m), 1263 +/-1_5 (w), 1235 +/- 1.5 (w), 1185 +/- 1.5 (w), 1096 +/- 1.5 (w), 1068 +1-1.5 (w), 980 +/- 1.5 (w), 946 +1- 1.5 (w), 868 +/- 1.5 (w), 761 +1- 1.5 (w), 10 687 +/- 1.5 (m), 655 +/- 1.5 (m), 558 +/- 1.5 (w), 521 +1- 1.5 (w), 478 +/-1.5 (w) bandesFT Raman ( en cm-l) 3217 +/- 1.5 (w), 2994 +/- 1.5 (m), 2983 +/- 1.5 (m), 2936 +/- 1.5 (s), 2883 +/- 1.5 (m), 1645 +/- 1.5 (w), 1602 +/- 1.5 (m), 1554 +/- 1.5 (m), 1453 +/-1.5 (m), 1428 +1- 1.5 (m), 1349 +/- 1.5 (w), 1308 +/- 1.5 (w), 979 +1- 1.5 (m), 866 +1- 1.5 (w), 761 +1- 1.5 (w), 686 +/- 1.5 (s), 583 +/- 1.5 (m), 555 +/- 1.5 (s), 525 +/- 1.5 (m), 479 +/- 1.5 (m), 410 +/- 1.5 (m), 401 +1- 1.5 (m), 307 +1- 1.5 (m)20 Forme H 1 XRD: No. d[A] 28 I/lo 1 8.03 11.0 69 2 7.27 12.2 25 3 6.11 14.5 24 4 4.01 22.1 86 3.64 24.5 100 6 3.26 27.3 51 7 3.08 29.0 29 8 3.04 29.4 34 9 2.82 31.7 61 2.66 33.6 26 bandes FT IR (en cm-1) : 5 3386 +/- 1.5 (m), 3080 +/-3 (m), 1706 +/- 1.5 (s), 1691 +1- 1.5 (s), 1634 +/-1.5 (m), 1513 +/1.5 (m), 1445 +1- 1.5 (w), 1241 +/- 1.5 (w), 1079 +/- 1.5 (w), 989 +/- 1.5 (w), 940 +/- 1.5 (w), 861 +/- 1.5 (w), 823 +1- 1.5 (w), 675 +1- 1.5 (w), 603 +/- 1.5 (w), 573 +/- 1.5 (w), 549 +/- 1.5 (w), 527 +/- 1.5 (w) 10 Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant en composés de formule (I). Dans la présente description, les termes utilisés ont, sauf indications contraires, les significations suivantes : - le terme alkyl(e)(C1-C20) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle C1-C20, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, 19 tertiobutyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. - le terme alcényl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations s sous forme de double liaison De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthényle, prop-2-ényle, but-2-ényle, but-3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle. - le terme alcynyl(e) (C1-C20) désigne un radical io hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3-ynyle, pent-2-ynyle, pent-3-ynyle, pent-4-ynyle. 15 - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy . -le terme halogènes se réfère de façon non limitative au fluor, au chlore, au brome. - le terme aryl (C6-C14) se réfère à un groupe aromatique ayant 6-14 atomes de carbone avec au moins un des cycles ayant un 20 système d'électrons conjugués pi et comprenant les biaryles qui peuvent être optionnellement substitués. On citera en particulier les radicaux biphényle, phényle, naphthyle, anthryle, phénanthryle. - le terme hétéroaryle (C6-C14) se réfère à un hétérocycle aromatique ayant 6-14 sommets avec 1-4 hétéroatomes, les autres 25 atomes étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes, on citera en particulier l'oxygène, le soufre, l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles, on citera plus particulièrement les radicaux furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, quinolyle, thàzolyle, 30 - le terme cycloalkyle (C3-C8) se réfère à un cyclehydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono- et bi- et poly-cycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbones. On citera de façon non limitative les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle. - le terme aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20) se réfère aux groupes -alkylaryl correspondants. On citera en particulier les groupes benzyle ou 5 phénéthyle. II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention puissent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent 10 également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation 15 de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple 20 thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X). L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de 25 l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme 30 l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32. La présente invention a pour but de proposer une composition pharmaceutique permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique et plus particulièrement d'optimiser l'utilisation du glucose. Notamment, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une activité hypoglycémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. La composition pharmaceutique comprenant le composé triazinique de formule (I) en combinaison avec un stimulateur de la sécrétion d'insuline peut être préparée en mélangeant les différents principes actifs soit tout ensemble soit de manière indépendante avec un support physiologiquement acceptable, un excipient, un liant, un diluant, etc. Elle est ensuite administrée par voie orale ou non orale, telle que par voie parentérale, intraveineuse, cutanée, nasale, rectale. Lorsque les principes actifs sont formulés de manière indépendante, les formulations correspondantes peuvent être mélangées extemporanément en utilisant un diluant et sont ensuite administrées ou peuvent être administrées indépendamment l'une de l'autre soit de manière successive soit de manière séquentielle. Le compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des formulations telles que les granulés, les poudres, les comprimés, les gélules, les sirops, les émulsions, les suspensions, ainsi que les formes utilisées pour des administrations non orales comme par exemple les injections, les sprays, les suppositoires. Les formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques conventionnelles connues. La préparation d'une forme pharmaceutique solide administrée oralement sera effectuée selon le procédé suivant : un excipient (par exemple, le lactose, le sucrose, l'amidon, le mannitol, etc.), un désintégrant (par exemple, le carbonate de calcium, la carboxyméthylcellulose de calcium, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon, etc.), un liant (par exemple, l'alpha-amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropyl-cellulose, l'acide alginique, le lo carbomer, la dextrine, l'éthylcellulose, l'alginate de sodium, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme guar, etc.) et un lubrifiant (par exemple, le talc, le stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, etc.) sont par exemple ajoutés au(x) principe(s) actif(s) et le Is mélange obtenu est ensuite comprimé. Si cela est nécessaire, le comprimé peut être enrobé par les techniques connues, afin de masquer le goût (par exemple à l'aide du cacao en poudre, de la menthe, du bornéol, de la cannelle en poudre, etc.) ou pour permettre une dissolution entérique ou pour permettre une libération prolongée des principes actifs. 20 Les produits d'enrobage qui peuvent être utilisés sont, par exemple, l'éthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, le polyoxyéthylène glycol, l'acétophtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, et l'Eudragit (copolymère acide méthacrylique-acide acrylique, I'OPADRY (hydroxypropyl-méthylcellulose + macrogol + oxyde de titane + monohydrate de lactose). Des colorants pharmaceutiquement acceptables peuvent également être ajoutés (par exemple, l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge, laque de jaune de quinoléïne, etc.). Des formes pharmaceutiques telles que les comprimés, poudres, sachets et gélules peuvent être utilisées pour une administration orale. 30 Les formes pharmaceutiques liquides pour administration orale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Les solutions aqueuses peuvent être obtenues par solubilisation des principes actifs dans l'eau avec ensuite addition d'arômes, de colorants, de stabilisants et d'agent épaississant si nécessaire. Afin d'améliorer la solubilité, il est possible d'ajouter de l'éthanol, du propylène glycol ou d'autres solvants non aqueux acceptables sur le plan pharmaceutique. Les suspensions aqueuses pour usage oral peuvent être obtenues par dispersion des principes actifs finement divisés dans l'eau avec un produit visqueux tel que les gommes naturelles ou synthétiques, les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium. Les formes pharmaceutiques pour injection peuvent être par lo exemple obtenues selon le procédé suivant. Le(s) principe(s) actif(s) est/sont dissous, mis en suspension ou en émulsion soit dans un milieu aqueux (par exemple, de l'eau distillée, du sérum physiologique, une solution de Ronger, etc.), soit dans un milieu huileux (par exemple, une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graines 15 de coton, l'huile de maïs, etc., ou le propylène glycol), avec un dispersant (par exemple, le Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodium, etc.), un conservateur (par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle, le phydroxybenzoate de propyle, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le 20 phénol, etc.), un agent isotonique (par exemple, le chlorure de sodium, le glycérol, le sorbitol, le glucose, etc.), ainsi que d'autres additifs, tels que, si cela est souhaité, un agent solubilisant (par exemple, le salicylate de sodium, l'acétate de sodium, etc.), un stabilisant (par exemple, l'albumine de sérum humain). 25 Une forme pharmaceutique pour usage externe peut être obtenue à partir d'une composition solide, semi-solide ou liquide contenant le(s) principe(s) actif(s). Par exemple, pour obtenir une forme solide, on traite le(s) principe(s) actif(s) seul(s) ou mélangé(s) à des excipients (par exemple, le lactose, le mannitol, l'amidon, la cellulose microcristalline, le 30 sucrose, etc.), un épaississant (par exemple, des gommes naturelles, des dérivés de Ila cellulose, des polymères acryliques, etc.), de manière à les transformer en poudre. Les compositions pharmaceutiques liquides sont sensiblement préparées de la même manière que les formes pour injection comme indiqué précédemment. Les formes pharmaceutiques semi-solides se présentent préférentiellement sous forme de gel aqueux ou huileux ou sous la forme d'une pommade. Ces compositions peuvent contenir de façon optionnelle un agent permettant un contrôle du pH (par exemple, l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, la soude, etc.) et un conservateur (par exemple, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, le chlorobutanol, le chlorure de benzalkonium, etc.), ainsi que d'autres additifs. ~o La proportion relative des constituants des compositions pharmaceutiques de la présente invention tient compte des posologies recommandées pour les principes actifs respectifs. Les rapports des quantités respectives de l'agent stimulateur de la sécrétion d'insuline et du composé de formule (I) varient donc en conséquence. 15 De rnanière préférée, le rapport pondéral de l'agent stimulateur de la sécrétion d'insuline au composé de formule (I) varie entre 1/1000 et particulièrement de 4/100, préférentiellement de 1/500 à 4/100 ou plus préférentiellement de 1/300 à 4/100. Les posologies dépendront celles utilisées habituellement pour les principes actifs. Ainsi, pour l'agent 20 stimulateur de la sécrétion d'insuline, celles-ci se situent entre 1 et 6 mg/jour pour le glimépiride, de 1,5 à 15 mg/jour pour le glibenclamide, de 30 à 120 mg/jour pour le gliclazide et de 2,5 à 20 mg/jour pour le glipizide. Pour le composé de formule (I), les posologies journalières vont de 25 200 mg à 2000 mg. La fréquence préférée d'administration des composés de l'invention se situe entre une et deux administrations par jour. Dans le cas où les doses de composés de formule (I) nécessiteraient plus d'une administration journalière, les quantités de stimulateur de la sécrétion d'insuline et le rapport stimulateur de la sécrétion d'insuline/composé de 30 formule (I) seraient ajustés en conséquence. La présente invention a pour but de proposer aussi une méthode de traitement par co-administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) et d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline ainsi que les kits permettant cette coadministration La présente invention comprend aussi des kits adaptés au traitement selon les méthodes décrites précédemment. Ces kits comprennent une composition contenant le composé de formule (I) dans les dosages indiqués ci-dessus et une deuxième composition contenant l'agent stimulateur de la sécrétion d'insuline dans les dosages indiqués ci-dessus, pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en quantités efficaces selon l'invention. io Par co-administration , on entend l'administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps d'un ou plusieurs composés au même patient, sur une période pouvant aller jusqu'à 2 heures ou même jusqu'à 12 heures. Par exemple, le terme co-administration comprend : (1) une administration simultanée des deux composés, 15 (2) une administration du premier, suivi 2 heures après par l'administration du second composé, (3) une administration du premier, suivi 12 heures après par l'administration du second composé. 20 Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif. EXEMPLES 25 Les quantités sont exprimées en poids. Exemple de formulation 1 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine: 1000 mg 30 glibenclamide : 5 mg cellulose microcristalline : 113 mg croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 14 mg OPADRY : 24 mg Exemple de formulation 2 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine : 1000 mg. glibenclamide : 2 ,5mg cellulose microcristalline : 115,5 mg Io croscarmellose : 28 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg stéarate de magnésium : 9 mg OPADRY : 24 mg 15 Exemple de formulation 3 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine:750 mg. glibenclamide : 5mg cellulose microcristalline : 89 mg 20 croscarmellose : 21 mg polyvinylpyrrolidone : 30 mg stéarate de magnésium : 10,5 mg OPADRY : 18 mg 25 Exemple de formulation 4 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5--triazine:1000 mg gliclazide : 30 mg cellulose microcristalline : 150 mg 30 croscarmellose : 24 mg polyvinylpyrrolidone : 44 mg stéarate de magnésium : 8 mg Eudragit : 24 mg Exemple de formulation 5 : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1,3,5-triazine:1000 mg. glimépiride : 1 mg Dioxyde de silicium : 4 mg croscarmellose : 25 mg polyvinylpyrrolidone : 40 mg ~o stéarate de magnésium : 8 mg OPADRY : 10 mg Test biologique : Modulation des niveaux de glucose avec les combinaisons de l'invention avec des stimulateurs de sécrétion is d'insuline La capacité des composés de l'invention en association avec des composés antidiabétiques stimulateurs de sécrétion d'insuline à modifier les niveaux sanguins de glucose est évaluée in vivo chez des rats diabétiques GK. 20 Seuls ou en combinaison, les agents antidiabétiques sont administrés deux fois par jour (bid) chez les rats GK pendant 4 jours. La tolérance du glucose oral (OGTT) est effectuée après le dernier jour de traitement. OGTT est effectuée le matin après 3 heures de jeûne par 25 administration orale d'une charge de glucose de 2 g/kg de masse corporelle. Les échantillons sanguins sont collectés à partir de la veine de la queue à 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 et 120 mn pour déterminer les niveaux de glucose. 28 30 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe i) un agent stimulateur de la sécrétion d'insuline, ii) un dérivé de triazines, de formule (I) R2 H R4 R1NNN,R3 NxN R5 R6 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : l o -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1.-05), cycloalkyle (C3-C8), - alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05) 15 -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1.-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes 20 choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), 25 cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino actif,5 30 (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant io ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 15 R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : - H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, 20 trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 30 halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle,hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(C1-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvantêtre substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1-C6), ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères, polymorphes et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1- C5), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéth'yle. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8). 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-.C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyl. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R/ et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, io diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est 15 la (+)-2-arnino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement acceptables. 20 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et les sels pharmaceutiquement 25 acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que le composé de formule (I) est sous la forme d'un chlorhydrate. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositions 30pharmaceutiques contiennent entre 1 mg et 120 mg de stimulateur de la sécrétion d'insuline. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces compositions pharmaceutiques contiennent entre 200 mg et 2000 mg de composé de formule (I). 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des io revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline au composé de formule (I) est compris entre 1/1000 et 1/100. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des is revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline au composé de formule (I) est compris entre 1/300 et 1/100. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 20 revendications précédentes, caractérisée en ce que le stimulateur de la sécrétion d'insuline est choisi parmi les antagonistes du récepteur au glucagon, les hormones incrétines, des DPP-IV inhibiteurs, les sulfonylurées, les glinides. 25 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce que la sulfonylurée est choisi parmi le tolbutamide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétoxamide, le glycopyramide, le glibenclamide/glyburide, le gliclazide, la 1-butyl-3-métanilylurée, le carbutamide, le glibomuride, le glipizide, le gliquidone, le glisoxépide, le 30 glybuthiazole, le glibuzole, le glyhexamide, le glymidine, le glypinamide, le phenbutamide, le tolylcyclamide, le glimépiride. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que la sulfonylurée est le glibenclamide, le gliclazide, le glimépiride, le glipizide. 18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le stimulateur de sécrétion d'insuline est le glibenclamide, et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuellement sous la forme d'un chlorhydrate. lo 19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le stimulateur de sécrétion d'insuline est le gliclazide, et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éven-tuellement sous 15 la forme d'un chlorhydrate. 20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le stimulateur de sécrétion d'insuline est le glipizide et le composé de formule (I) est la (+)-2-amino3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, avantageusement sous la forme d'un chlorhydrate. 21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le stimulateur de sécrétion 25 d'insuline est le glimépiride, et le dérivé de triazine est la (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, éventuel-lement sous la forme d'un chlorhydrate. 22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 30 revendications précédentes, appropriée à une administration orale, dans laquelle la composition pharmaceutique est une poudre, un comprimé 36 enrobé, une gélule, un sachet, une solution, une suspension, une émulsion. 23. Utilisation d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète. 24. Utilisation selon la revendication 23, pour la préparation d'une lo combinaison médicamenteuse destinée à traiter et/ou prévenir le diabète non insulinodépendant. 25. Utilisation d'un stimulateur de la sécrétion d'insuline en association avec un composé de formule (I) tel que défini dans l'une Is quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'une combinaison médicamenteuse destinée à traiter au moins une des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance, choisie parmi la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, les complications micro- et macrovasculaires, comme l'athérosclérose, les rétinopathies, les 20 néphropathies et les neuropathies. 26. Utilisation selon les revendications 23 à 25, caractérisée en ce que le stimulateur de la sécrétion d'insuline est tel que défini selon les revendications 15 à 17. 27. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 26, caractérisée en ce que la combinaison est telle que définie dans les revendications 18 à 21. 30 28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 27 telle que l'administration du composé (I) et celle du stimulateur de sécrétion d'insuline sont simultanées, séparées ou étalées dans le temps. 25 29. Kit comprenant un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un stimulateur de sécrétion d'insuline tel que défini selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps.