Brevet FR2887774A1 — publié le 20070105

Formule (I) OH OH OH OHHÉ OH OH OH OH COMPOSES DE TYPE POLYPHENOLS, LES COMPOSITIONS LES CONTENANT ET LEUR UTILISATION POUR PREVENIR OU TRAITER DES MALADIES IMPLIQUANT UNE PROLIFERATION CELLULAIRE ANORMALE La présente invention concerne des composés de type polyphénols, notamment à titre de médicament, l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. L'invention concerne également des compositions comprenant des composés de ce type, ou encore l'utilisation de ce type de composés pour la préparation de compositions pro-apoptotiques. Les compositions peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale, par exemple le cancer. Le cancer est une des causes de mortalité les plus importante et par conséquent un des problèmes de santé publique les plus graves dans le monde actuel. À ce titre, de nombreux médicaments ont été et sont développés, malheureusement ils ne permettent pas de traiter tous les cas avec succès. En particulier, il a été découvert des résistances à certains agents anticancéreux. Il est donc important de rechercher de nouveaux moyens thérapeutiques et de mettre en place de nouvelles stratégies de traitement. Plusieurs agents antitumoraux sont des inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II. Cependant, il est également connu que certains composés inhibant l'ADN topoisomérase II peuvent stimuler la prolifération de cellules cancéreuses à des concentrations subtoxiques. Ceci a notamment été décrit pour certains composés de la famille des anthracyclines par P. Vichi et T. R. Tritton, Cancer Res., 1989, 49(10), 2679-82, et par M.G. Thompson et J. A. Hickman, Eur. J. Cancer, 1991, (27)10, 1263-8. Certains composés polyphénoliques de type C-glycosides d'ellagitannins sont des inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II. Parmi ceux-ci, certains composés de la famille des ellagitannins C-glycosidiques comprenant un radical nonahydroxyterphénoyl (NHTP) polyphénolique et de leurs dérivés, par exemple la vescalagine, la castalagine, l'acutissimine A et B, et l'épiacutissamine A et B, présentent un effet de stimulation de la prolifération de cellules cancéreuses à des doses subtoxiques. Il est clair que cet effet est particulièrement gênant dans le cadre de l'utilisation de ces composés dans la lutte contre des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale. Ainsi un des but de l'invention est de fournir de nouveaux composés inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II présentant une activité anticancéreuse améliorée, notamment reliée à une activité proapoptotique et en particulier ne favorisant pas la prolifération des cellules cancéreuses à des doses subtoxiques. Les inventeurs ont maintenant découvert que les composés tels que définis ci-dessous sont des inhibiteurs d'ADN topoisomérase II et présentent une activité anticancéreuse, notamment reliée à une activité pro-apoptotique et n'augmentent pas ou peu la prolifération des cellules cancéreuses, en particulier à des doses subtoxiques. Ainsi, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) suivante, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de 5 médicament: Formule (I) dans laquelle: - XmR1 et YnR2, identiques ou différents, 10 sont présents, ou - l'un de XmR1 ou YnR2 est absent, et dans ce cas la liaison entre C1 et C2 est une double liaison, ou - XmRI et YnR2 ensemble représentent un 15 groupe A et dans ce cas la liaison entre CI et A est une double liaison, où : - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle OH OH ou hydroxy; un radical arylalkyle ou aikylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou une fonction nitro, ; ou R1 et R2 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - m est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre -0-, -OC(=O)-, -OC(=O) O-, -OC(=O)N-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(0)NR3-, -C(=O)-, C(=O) 0- -S(0)q-, ou -P(0)r-, - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 carbones, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou aikylaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle; - A représente O, S, NOR5, NR6 ou CR5R6, où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. Bien entendu, les composés selon l'invention peuvent également être des isomères optiques et géométriques, notamment au niveau du carbone 1, des composés définis ci-dessus, ainsi que leurs mélanges racémiques. Des composés préférés selon l'invention répondent à la formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable: Formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué, par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, OH OH OH OHHÉ OH OH OH OH éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou une fonction nitro, ou R1 et R2 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - m est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, - X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre -0-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N-, -NR3-, -NR3C (=0) - , -NR3C (=0) O- , -NR3C (0) NR3- , -C (=0) - , -C (=0) O- -S(0)q-, -P(0)r-, - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 carbones, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. D'autres composés préférés selon l'invention répondent à la formule (II) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable: 7 OH OH Formule (II) dans laquelle: - p représente un nombre entier choisi parmi 0 et 1, Z représente -0-, -OC(=0)-, -OC(=0)O-, - OC (=0) N-, -NR3-, -NR3C (=0) -, -NR3C (=0) 0-, -NR3C (0) NR3-, - C(=O)-, -C(=O)O-, -S(0)q- ou -P(0)r-, - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 est tel que défini ci-dessus, - R4 représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle, ou une fonction nitro. OH OH Encore d'autres composés selon l'invention répondent à la formule (III) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable: OH OH Formule (III) dans laquelle: - A représente O, S, NOR5, NR6 ou CR5R6, - R5 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle, et - R6 représente un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. Par atome d'halogène, on désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les radicaux alkyles, alcènes ou alcynes peuvent comprendre de 1 à 18 atomes de carbones, notamment de 1 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 à 6 atomes de carbone. Les radicaux alcènes peuvent comprendre une ou plusieurs double liaison. Les radicaux alcynes peuvent comprendre une ou plusieurs triple liaison. Les radicaux aryles peuvent comprendre de 6 à 14 atomes de carbone et notamment de 6 à 10 atomes de carbone. Les radicaux arylalkyles et alkylaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Tout particulièrement le radical alkylaryle peut représenter un benzyle. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, celui-ci peut présenter de 4 à 10 chaînons, et notamment de 6 à 8 chaînons. Un hétérocycle comprend dans son cycle outre des atomes de carbones au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. Un premier groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle m est 0 et R1 représente un atome d'hydrogène, n est 1, Y représente -O- et R2 représente un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone. En particulier R2 peut représenter un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et notamment un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle m est 1, X représente -0-, R1 représente un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, n est 0, et R2 représente un atome d'hydrogène. En particulier R1 peut représenter un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et notamment un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle. Encore un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (II) dans laquelle p est 0 et R4 représente un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone. En particulier R4 peut représenter un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et notamment un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (III) dans laquelle A représente O. L'invention envisage à titre de composés spécifiques: - la Vescaline, correspondant à la formule (I) dans laquelle m est 0, R1 représente un atome d'hydrogène, n est 1, Y représente -0-, et R2 représente un atome d'hydrogène, - la Castaline, correspondant à la formule (I) dans laquelle m est 1, X représente -0-, R1 représente un atome d'hydrogène, n est 0, et R2 représente un atome d'hydrogène, et - le Vescalène correspondant à la formule (II) dans laquelle p est 0 et R4 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule (I), (II) ou (III) peuvent le cas échéant être sous forme solvatée, de sel, ou d'autres dérivées physiologiquement acceptables. Les sels et les solvants qui sont acceptables pour une utilisation pharmaceutique sont généralement ceux dans lesquels le contre ion ou le solvant associé est pharmaceutiquement acceptable. Les sels utilisables peuvent être des acides ou des bases organiques ou minérales. Parmi les sels d'addition acides acceptables, on peut citer ceux formés à partir d'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, citrique, tartrique, phosphorique, lactique, pyruvique, acétique, trifluoroacétique, phénylacétique, triphénylacétique. On peut également citer parmi les sels basiques acceptables, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, et les sels formés à partir de bases organiques, tels que les amines mono-, di- ou trisubstituées. L'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques contenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini précédemment. Dans la composition pharmaceutique, les composés sont employés en quantité efficace. Celle-ci sera déterminée par l'homme du métier, selon différents paramètres, en particulier par rapport à la substance utilisée, rage, le poids, et l'état physique du patient, le mode d'administration, et le régime requis. Un médecin sera à même de déterminer le mode d'administration et le dosage pour chaque patient. La composition pharmaceutique peut être administrée sous toute forme, topique ou systémique, notamment sous forme parentérale ou entérale. Lorsque la composition ou le médicament sont administrés par voie entérale, elle peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères. Dans le cas d'une administration par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. La composition comprend au moins un support pharmaceutiquement acceptable. Elle peut également comprendre au moins un additif, choisi notamment parmi les agents de couleur, de saveur, et les conservateurs. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les additif(s) de manière à ce que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée. Selon une variante particulière, la composition comprend de l'éthanol dans une teneur inférieure à 10 % en poids, notamment inférieure à 8 % en poids, en particulier inférieure à 6 % en poids, plus particulièrement inférieure à 4 % en poids, et encore plus particulièrement inférieure à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition, tout particulièrement ladite composition est dépourvue d'éthanol. Selon un autre aspect, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), (II) ou (III) ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable, dans la préparation d'une composition destinée à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale. Ladite composition peut être destinée à la médecine humaine et/ou vétérinaire, et en particulier elle peut être destinée à traiter ou à prévenir au moins un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment. Par prolifération anormale on entend une prolifération qui est indépendante des mécanismes de régulations normaux, par exemple l'arrêt de prolifération cellulaire dû à la mise en jeu de l'apoptose (mort cellulaire programmée). Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), (II) ou (III) ou d'un de leurs sels pour la préparation d'une composition pro-apoptotique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant l'activité pro-apoptotique et dans lesquels il sera fait références-aux dessins en annexe où : - La figure 1 représente l'effet de la Castaline à différentes concentrations quant à l'apoptose à 24h et 48h et à la prolifération cellulaire à 24h et 48h. - La figure 2 représente l'effet du Vescalène à différentes concentrations quant à l'apoptose à 24h et 48h et à la prolifération cellulaire à 24h et 48h. - La figure 3 représente l'effet de la Castalagine à différentes concentrations quant à l'apoptose à 24h et 48h et à la prolifération cellulaire à 24h et 48h. - La figure 4 représente l'effet de l'Acutissimine A à différentes concentrations quant à l'apoptose à 24h et 48h et à la prolifération cellulaire à 24h et 48h. Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 Activité pro-apoptotique et effet sur la prolifération cellulaire de la Castaline (encore appelée composé n 030501-07) La figure 1 montre que la Castaline présente une activité pro-apoptotique et n'augmente pas de manière sensible la prolifération cellulaire à des doses subtoxiques. Exemple 2 Activité pro-apoptotique et effet sur la prolifération cellulaire du Vescalène (encore appelé composé n 030501-10) La figure 2 montre que le Vescalène présente une activité pro-apoptotique sans augmenter sensiblement la prolifération cellulaire à des doses subtoxiques. 10 25 Exemple comparatif 1 Activité pro- apoptotique et effet sur la prolifération cellulaire de la Castalagine (encore appelé composé n 030501-01) La figure 3 montre que la Castalagine engendre une augmentation de la prolifération cellulaire à des doses subtoxiques, notamment dans la zone 1 à 10 M. Exemple comparatif 2 Activité pro- apoptotique et effet sur la prolifération cellulaire de l'Acutissimine A (encore appelé composé n 030501-03) La figure 4 montre que l'Acutissimine A 15 augmente la prolifération cellulaire à des doses subtoxiques, en particulier dans la zone 1 à 10 M. Exemple 3: Inhibition de la l'ADN topoisomérase II Composé (concentration) inhibition de la décaténation (%) Vescaline (1 m) 95,5 Vescaline (10 m) 100 Castaline (1 m) 87,9 Castaline (10 atm) 67,0 Vescalène (1 m) 78,8 Vescalène (10 m) 97,3 Ces résultats montrent l'activité inhibitrice sur l'ADN topoisomérase II de composés selon l'invention. 10 REVENDICATIONS 1) Composé répondant à la formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement 5 acceptable, à titre de médicament: Formule (I) dans laquelle: - XmRI et YnRZ, identiques ou différents, sont présents, ou l'un de XmRI ou YnRZ est absent, et dans ce cas la liaison entre CI et C2 est une double liaison, - XmRI et YnRZ ensemble représentent un groupe A et dans ce cas la liaison entre CI et A est une double liaison, où : - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs OH OHHÉ OH OH OH OH groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou une fonction nitro; ou R1 et R2 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle éventuellement substitué, - m est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, - X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre -0-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, OC(=O)N-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(0)NR3-, -C(=0)-, -C(=0)O-S(0)q-, ou -P(0)r-, - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 carbones, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryl ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle; - A représente O, S, NOR5, NR6 ou CR5R6, où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) suivante: Formule (I) dans laquelle: - R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou une fonction nitro; ou R1 et R2 forment ensemble un cycle ou un 25 hétérocycle éventuellement substitué, OH OH OH OHHÉ OH OH OH OH - m est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, - X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre -0-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N-, -NR3-, -NR3C (=O) -, -NR3C (=0) O-, NR3C (0) NR3-, -C (=0) -, -C (=0) O- -S(0)q-, ou -P(0)r-' - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 carbones, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. 3) caractérisé en Composé selon la revendication 2, ce qu'il répond à la formule (I) dans laquelle m est 0 et R1 représente un atome d'hydrogène, n est 1, Y représente -O- et R2 représente un groupement choisi d'hydrogène et un atomes de carbone dans le groupe comprenant un atome radical alkyle comprenant de 1 à 18 4) Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) dans laquelle m est 1, X représente -0-, R1 représente un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, n est 0, et R2 représente un atome d'hydrogène. 5) Composé selon la revendication 1, 5 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) suivante: OH OH OH OH OH HO OHHÉ OH OH Formule (II) dans laquelle: - p représente un nombre entier choisi parmi 0 et 1, - Z représente -0-, -OC(=0)-, -OC(=0)O-, - OC (=O) N, -NR3-, -NR3C (=0) -, -NR3C (=0) O-, -NR3C (0) NR3-, - C(=O)-, -C(=O)O-, -S(0)q-, ou -P(0)r-, - q est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, r est un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3, - R3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 carbones, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkyaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle 15 ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkyaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle; ou une fonction nitro. 6) Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) dans laquelle p est 0 et R4 représente un groupement choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alkylecomprenant de 1 à 18 atomes de carbone. 7) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) suivante: OH OH Formule (III) dans laquelle: - A représente 0, S, NOR5, NR6 ou CR5R6, - R5 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcène ou alcyne comprenant de 1 à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle, et - R6 représente un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements amino, acide, dérivé d'acide, alkoxy, aryle ou hydroxy; ou un radical alcoxy, éventuellement substitué par un radical aryle. 8) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) dans laquelle A représente O. 9) Utilisation d'au moins un composé de formule (I), (II) ou (III) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans la préparation d'une composition destinée à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer, et en particulier un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l'oropharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes nonHodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment. 10) Composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et au moins un support pharmaceutiquement acceptable. 11) Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendication 1 à 8 pour la préparation d'une composition proapoptotique.