Brevet FR2889525A1 — publié le 20070209

La présente invention concerne de nouveaux dérivés poly-quinoléines, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques. Plus précisément, les composés selon la présente invention présentent la propriété d'être des ligands de métaux et sont particulièrement utiles dans le s traitement de maladies neurodégénératives. Différentes revues récapitulent un ensemble de données mettant en évidence que beaucoup de désordres neurodégénératifs progressifs et lents sont associés à : (i) un stress oxydant, (ii) un mauvais repliement de protéines conduisant à la formation d'agrégats, de fibrilles, de profibrilles ou de plaques, io (iii) une accumulation de ces protéines, (iv) une perte de synapses, (v) une homéostasie des ions métalliques altérée, (vi) des défauts dans les axones et le transport dendritique, (vii) une mort neuronale. (E. Bossy-Wetzel et al., Nature Medecine, 2004, S2-S9; K. J. Barnham et al., Nature Rev. Drug Discov., 2004, 3, 205-214; M. P. Mattson, Nature, 2004, 430, 631-639; P. M. Doraiswamy et al., The Lancet Neurol., 2004, 3, 431-434). En effet, de nombreuses études ont récemment mis en évidence le rôle déterminant des ions métalliques (cuivre, zinc, fer, aluminium, manganèse. ..) dans la modification du repliement ou de l'agrégation de protéines, conduisant ainsi à des pathologies graves. Ce rôle néfaste d'interactions hors normes d'ions métalliques avec des protéines vient d'être souligné dans de nombreuses maladies neurodégénératives (par exemple: la maladie d'Alzheimer, des encéphalopathies spongiformes, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, etc.) ou lors de l'évolution néfaste de certains handicaps comme dans le cas de la trisomie 21. Une ou des protéines spécifiques sont associées à chaque maladie et il a été mis en évidence que des chélateurs d'ions métalliques peuvent être actifs pour limiter leurs mauvais repliements induits par les métaux. Dans certaines encéphalopathies comme la maladie de Kreutzfeld-Jacob et de son nouveau variant, il est maintenant admis que ces maladies sont liées à la transformation d'une protéine de type prion (PrP) en sa forme pathologique et infectieuse dite "scrapie" (PrPs . Les ions cuivriques sont impliqués dans cette modification conformationnelle (formation de feuillets bêta) des prions qui deviennent résistants aux protéases et insolubles dans les détergents non dénaturants. Des travaux récents viennent de montrer qu'un ligand tel que le disulfate de la bathocuproïne peut restaurer in vitro la sensibilité de la protéine "scrapie" PrPsc aux protéases et sa solubilité (E. Quaglio et al., J. Biot. Chem., 2001, 276, 11432-11438). Dans le cas de la maladie de Parkinson, l'a-synucléine interagit avec des ions ferriques. II a été proposé que ces ions facilitent la formation de radicaux hydroxyles, particulièrement oxydants et des études par IRM post mortem ont mis en évidence de fortes concentrations d'ions ferriques dans la substancia nigra de malades (une zone du cerveau où les neurones dopaminergiques sont io plus sélectivement touchés dans cette maladie). L'emploi de chélateurs comme le Clioquinol réduit la toxicité du 1-méthyl4-phényl-1,2,3,6-tétrapyridine, une toxine induisant le parkinsonisme, sur les souris (D. Kaur et al., Neuron 2003, 37, 899-909). Dans le cas de la maladie d'Alzheimer (M. P. Mattson, Nature, 2004, 430, 631-639; M. Citron, Nature Rev. Neurosci., 2004, 5, 677-685), la pathologie est liée à l'agrégation dans le cerveau de peptides pamyloïdes conduisant à la formation des plaques amyloïdes. Cette agrégation peut être induite par les ions Cu(ll) et Zn(ll) mais aussi, dans une moindre mesure, Fe(III). L'accumulation au sein de ces plaques d'ions métalliques à activité rédox est probablement à l'origine du stress oxydant important (via la production de H2O2) lui-même à l'origine des dommages créés sur les neurones du cerveau, conduisant à une perte irréversible des facultés intellectuelles (M. P. Cuajungco et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 2000, 920, 292-304; C. S. Atwood et al., Met. Ions Biol. Syst., 1999, 1999, 36, 309-364). Le fait que les premiers essais effectués avec un ligand d'ions métalliques comme le Clioquinol conduisent à des améliorations dans la maladie d'Alzheimer (R. A. Cherny et al., Neuron, 2001, 30, 665-676) indiquent que des approches thérapeutiques sont possibles à l'aide de chélateurs d'ions métalliques. Toutefois, ces chélateurs doivent posséder les propriétés suivantes pour 30 être susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans le traitement de maladies neurodégénératives - (a) être de faible masse moléculaire et ne pas être trop fortement chargés afin de pouvoir passer les différentes barrières (d'abord intestinale dans le cas d'une molécule utilisée par voie orale et ensuite, et de manière réversible, la barrière hématoméningée pour aller chélater les ions métalliques en excès dans les protéines pathogènes), - (b) présenter une structure modifiable afin d'ajuster la sélectivité de chélation à certains ions métalliques (une forte chélation non-spécifique conduirait à une déplétion généralisée des ions métalliques, y compris ceux des métalloenzymes essentielles au fonctionnement de l'organisme) ou de permettre de moduler leur biodistribution dans l'organisme. Des chélateurs comportant un motif quinoléine substitué en position 8 par lo un hétéroatome (comme les dérivés de 8-hydroxyquinoléine par exemple) sont des candidats pour chélater les excès d'ions métalliques impliqués dans les maladies neurodégénératives. On peut s'attendre à ce que ce type de ligand forme souvent des complexes de cuivre, de zinc ou de fer (des ions métalliques associés aux agrégations protéiques et même au stress oxydant pour le cuivre et le fer) comportant deux (et même trois pour le fer) ligands autour de l'ion métallique (Sillen, L. G. et al., Stability Constants of Metal-lon Complexes, The Chemical Society London Publication, 1971). Des dérivés de bis-quinoléines ont été décrits, mais rarement comme agents pour le traitement de maladies du système nerveux potentiels. II en est ainsi de WO 2004/007461 qui décrit la propriété de chélateur métallique. Néanmoins, ce document décrit essentiellement des composés mono-quinoléine. Par ailleurs, EP 0 443 862 décrit des dérivés agonistes du récepteur NMDA et ne suggère aucunement l'activité de chélateur métallique des composés décrits. Enfin, Stockwell et al. dans J. Am. Chem. Soc. 1999, 10662-10663 décrivent l'activité biologique des composés 2, 2'-(imino)bis(8- quinoléinol) et ses dérivés 2, 2'-(methylimino)- et 2, 2'-(nButylimino)- bis(8-quinoléinol). II a maintenant été découvert, et ce de façon totalement inattendue, que les 30 composés 2,2'- ou 8,8'-poly-quinoléines selon l'invention présentaient une forte activité chélatrice pour les métaux. Ces composés sont utiles comme médicaments pour le traitement et/ou la prévention de maladies neurodégénératives, notamment de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, des encéphalopathies spongiformes, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou la trisomie 21. Les présents inventeurs ont ainsi développé des chélateurs comportant plusieurs motifs quinoléine substitués (en position 2 ou 8) de petite taille et suffisamment hydrophobes pour pouvoir passer les barrières. Ils ont ainsi démontré que ces structures favorisaient l'interaction des hétérocycles de la molécule sur le même ion métallique et que des substitutions sur ces ligands, introduites de façon contrôlée, pouvaient moduler leur action vis-à-vis des protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives: les propriétés de lo chélation en particulier des ions Cu(ll), Zn(ll) et Fe(Ill) impliquées dans ces maladies, d'hydrophobicité, de capacité à désagréger les protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives que ce soit ou non en présence d'ion métallique, ou de diminuer le stress oxydant qu'elles peuvent induire. La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) R3 R4 R2 R5 R1 X (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour chélater les ions métalliques telle que dans la formule (I) soit X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -O0OR, -OCOOR, et Y représente un groupe de formule: (lY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, - OCOR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A), ,-(Alk)n-(A')m'(Alk')n'-(A"),e-(Alk")n', où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0) p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, io OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyleéventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; ou soit X représente un groupe de formule: (IX) dans laquelle Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m,-(Alk')n'- (A")m^- (Alk")n où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=0)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R4' R5' Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Y représente un groupe choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et o R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; RI, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs 25 hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et 30 Y représente un groupe de formule: R3' R4' X' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi NH-, -NBu-, -NMe-, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. Plus préférentiellement, les composés pour la présente utilisation sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8- (acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate 2,2'-Méthanediyl-bis(8- hydroxyquinoléine) l0 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2-quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris(8-hydroxyquinoléine) Bis(8quinoléinyl)amine N,N'-di-8-quinoléinyl-1,3-propanediamine ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour prévenir et/ou traiter 5 les maladies affectant le système nerveux central, telles que les maladies neurodégénératives telle que dans la formule (I) : soit X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOR, -OCOOR et lo Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, OCOR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m'(Alk')n'-(A")m',-(Alk")n^ où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0) p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyleéventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; ou soit X représente un groupe de formule: z / R3' R4' \ Z (IX) dans laquelle Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m'-(Alk') n'-(A")m" (Alk")n" où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe lo choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyleéventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Y représente un groupe choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, 20 NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)PR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs 10 hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et 15 Y représente un groupe de formule: R3' R4' dans laquelle X' représente un groupe OH, Z représente un groupe choisi parmi -NBu-, -NMe-, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H 20 et des composés pour lesquels X représente un groupe de formule: z-dans laquelle Z représente un groupe de formule (NH) -(CH2)2-(NH)-(CH2)2-(NH)-, Y représente H R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' représentent H. Plus préférentiellement, les composés pour la présente utilisation selon l'invention sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate 2,2'-Méthanediylbis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2quinoléinyl)méthanone I0 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-q uinoléinyl)amine N,N'-di-8-quinoléinyl1,3-propanediamine ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre objet, la présente demande concerne les compositions 25 pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) R3 R4 R2 _ R5 R1 X (I) tels que dans la formule (I) X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, OCOOR et Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A),r-(Alk)n-(A'),,,'-(Alk')n,-(A")m -(Alk")n où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi lo parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0) pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk'et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi 1s OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs 5 hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et 10 Y représente un groupe de formule: R3' R4' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi -NH-, -NBu-, -NMe-, R1, R2, R3, R4, R5, RI', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. Plus préférentiellement, les composés pour les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate 2, 2'-Méthanediyl-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris(8-hydroxyquinoléine) ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs 5 hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre objet, la présente invention concerne les composés de formule (I) : R3 R4 X (I) tels que dans la formule (I) X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, OCOOR et Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m'-(Alk')n'-(A")m" (Alk")n" où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0) pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; i0 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, A l'exception des composés pour lesquels: 25 X représente un groupe OH, et Y représente un groupe de formule: R3' R4' X' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -C(Me)2-, - thienyl-, -CH2-S-CH2-, -NH-, -NBu-, -NMe-, R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. Plus préférentiellement, les composés selon la présente invention sont choisis parmi: 2,2'-Méthanediyl-bis(5chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2-quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2, 2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris(8hydroxyquinoléine) ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. De préférence, X représente OR et Y représente un groupe de formule (IY) dans laquelle X' représente OR et Z représente A où A représente C(0)- ou Z représente Alk où Alk représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou X représente un groupe de formule (IX) dans laquelle Z représente NR-, NR-Alk-NR- ou O- et Y représente H; k=1 ou 2 R=H ou alkyle éventuellement substitué, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. Ci-avant et ci-après, il est entendu dans la définition de m, m', m", n, n' et n" que si m=m'=l ou m'=m"=1 ou m=m'=m"=l ou m=m"=l et m'=0, alors respectivement n=1 ou n'=1 ou n=n'=l ou au moins des n ou n'=1. Selon la présente invention, les radicaux Alkyle représentent des radicaux lo hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle. Les radicaux Alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les radicaux Alkényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux Alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Les radicaux Alkynyle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène. Le radical Cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 11 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations. Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 4 à 11 atomes de carbone. Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux -AlkylAryle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Les radicaux Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 4 à 11 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4- triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, letétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinoléinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinoléinyle, l'isoquinoléyle, le 1,3,4- thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lacto- bionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-beta- hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, lo baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylène-diamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyl-éthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, déhydroabiéthylamine, N-éthyl-pipéridine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés basiques, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. L'invention se rapporte également aux stéréoisomères ou leurs mélanges, les formes tautomères, les hydrates, solvates, sels et esters pharma-30 ceutiquement acceptables des composés de formule (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment, possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé 5 de préparation des composés de formule (I). Selon un premier aspect, les composés de formule (I) sont préparés par couplage des composés de formule (Il) et (II') : R3 R4 R3' R4' (Il) (II') io suivi d'une hydrolyse, et, éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (I) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité. Généralement, cette réaction est effectuée au moyen de diméthylemalonate, en présence d'anhydride acétique. Ce procédé est illustré de façon représentative par le schéma 1. La réaction d'hydrolyse est généralement effectuée au moyen d'un acide, tel que, par exemple l'acide chlorhydrique, ou tout autre acide convenable. Selon un second aspect, les composés de formule (I) sont préparés par couplage des composés de formule (III) et (III') : R3 R4 (III') éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (I) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité. Généralement, cette réaction est effectuée au moyen d'une base telle que le lithium diisopropylamine (LDA) suivi par l'addition d'un composé de formule 25 Hal-Z-Hal. Ce procédé est illustré de façon représentative par le schéma 2. De préférence, lorsque k=2, on préfère opérer à partir de (III) et (III'), au moyen d'une base telle que le lithium diisopropylamine (LDA) suivi par l'addition de CuCl2 et traitement par l'EDTA. Selon un troisième aspect, les composés de formule (I) sont préparés par couplage des composés de formule (IV) et (IV') : R3 R4 R3' R4' R2 L R5 R2' R5' Hal Hal' dans lesquelles Hal et Hal' représentent des atomes d'halogène en présence 10 d'un groupe de formule HZH, éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (I) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité. Généralement, cette réaction est effectuée en présence d'un catalyseur tel que tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) et rac-2,2'bis(diphénylphosphino)-1,1',binaphthyl. Par dérivatisation , on entend toute réaction permettant de modifier ou introduire des groupes sur les molécules de départ. II peut s'agir d'halogénation, d'alkylation, d'addition, de substitution, de protection, déprotection, etc. Ces réactions sont généralement connues en soi. Dans le procédé selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées par application ou adaptation de ces méthodes. Des exemples représentatifs de ces réactions de dérivatisation sont illustrés par les schémas 1, 3 et 4. Ainsi, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. R3 R4 O Ri' (II') OH R3 R4 i) HCI ii) neutralisation R Râ R3' 5 R2 RI OH R2 OH HO- R4 Rq R3' R5 R5' R5 i) Ni(CH3CO2)2 ii) NaOH R5' R1 OH O OH R2 R1 OH OH R1 R3 R4 OH F F R3 Schéma 1: Synthèse de 1, 1" et de leurs dérivés: 3, 5, 6, et analogues R1 i) LDA ii) BrC2H4Bki R2 R2 R2 R1 Schéma 2: Synthèse de 2,2'-(1,2éthanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] et de 2,2'-(1,4-butanediyl)bis[8-(méthyloxy)quinoléine] (7'), (10') et leurs analogues R3 R4 R2 R5 R2 i) HBr 48 % R1 N Y ii) neutralisatiork1 R3 R4 OH 7 10 11 Schéma 3: Hydrolyse des groupements protecteurs méthyloxy pour la synthèse de 7, 10, 11 et leurs analogues R2 O^N^O H,SO4 Cl R4 R4' CI CI O N 0 R2 R5 Cl R4 R5' R4' CI I H2SO4 OH OH OH OH 9 R = (CH2)2 R = CH 2 R = (CH3)2C R = (CH2)2 Schéma 4: Réaction d'halogénation pour la préparation de 2, 4, 8, 9 et leurs analogues R3 R4 OH 2 4 8 R2 R1 R3 R4 i0 /0 R0. R3' Schéma 5: Synthèse de 2,2',2"-(1,2,3-propanetriyl)-tris[8(méthyloxy)quinoléine] (11') et leurs analogues. Les intermédiaires réactionnels sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par l'homme du métier par application ou adaptation de méthodes connues en soi. Le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape ultérieure d'isolation des produits de formule (I) obtenus. Dans les réactions décrites ici, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic io Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou to parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène- sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzène- sulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxyéthanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalène-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hémisulfate, heptanoate, hexanoate, camphorate, camphresulfonate et autres. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse. Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique. Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment o acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues. Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxane, tétrahydrofurane ou méthanol. Les produits de base ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Selon la présente invention, les composés de formule (I) présentent une s activité biologique de chélateur de métaux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence, ladite composition contient une quantité efficace du io composé selon l'invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation de composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à chélater les ions métalliques, plus préféren- tiellement ceux de zinc, cuivre, fer, aluminium ou manganèse, plus préférentiellement les ions du zinc de degré d'oxydation II, du cuivre de degré d'oxydation I, II, du fer de degré d'oxydation Il, III, IV ou V. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation de composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les maladies neurodégénératives. Plus particulièrement, les maladies neurodégénératives sont choisies parmi la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou la trisomie 21, les encéphalopathies spongiformes, telle que la maladie de Kreutzfeld-Jacob. Selon un autre objet, la présente invention concerne également les méthodes de traitement thérapeutiques citées ci-dessus comprenant l'administration d'un composé selon l'invention à un patient qui en a besoin. De préférence, ladite composition est administrée à un patient qui en a besoin. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, intraveineuse, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les io dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Léqendes des fiqures: Figure 1: Dérivés de quinoléine testés sur A[3. Figure 2: Géométries cis et trans pour la complexation d'ions métalliques par les dérivés de 8-hydroxyquinoléine. Figure 3: Structure cristalline du [2,2'-(2,2-propanediyl)-bis[8quinoléinolato]nickel(ll); les atomes d'hydrogène ont été omis. Remarquer que le complexe est de configuration cis (Figure 2) et que les deux entités quinoléine du ligand chélatent le même atome métallique. Figure 4: Spectres UV-visible obtenus lors de la titration Cu(ll) par le ligand 3. Les spectres de titration sont obtenus avec 15 M de ligand (L) dans le mélange tampon Tris.HCI 20 mM; NaCl 150 mM (pH = 7.4)/CH3OH (1/1, v/v) et différents rapports de CuCl2. La direction des flèches indique les variations observées sur les spectres lorsque le rapport Cu(ll)/L augmente. Figure 5: Spectres UV-visible de 3; [2,2'-(2,2-propanediyl)-bis[8quinoléinolato]cuivre(ll); EDTA et (EDTA)Cu(II) dans le mélange tampon Tris.HCI 20 mM; NaCI 150 mM (pH = 7,4)/CH3OH (1/1, v/v). La concentration des ligands et des complexes métalliques est de 15 M. Remarquer qu'une absorbance à = 379 nm est seulement observée pour le complexe [2,2'-(2,2propanediyl)-bis[8-quinoléinolato]cuivre(I I). Figure 6: Réaction de compétition pour la complexation de CuCl2 par le ligand 3 (LS) et EDTA (Le). Les spectres sont obtenus avec 15 M de 3 et de CuCl2 et différents rapports de EDTA dans le mélange 20 mM tampon Tris.HCl/150 mM NaCl (pH = 7,4)/CH3OH (1/1, v/v). La direction des flèches indique les variations d'absorbance observées quand le rapport LCILS augmente. Figure 7: Variation du pourcentage de peptide A[31_42 soluble en fonction de la stoechiométrie A[3/Cu(ll). Le peptide A[i1_42 (5 M) est incubé durant deux heures à 37 C dans du tampon Tris.HCI 20 mM (pH = 7,4); NaCl 150 mM en présence de différentes stoechiométries de Cu(ll) puis le mélange réactionnel est centrifugé. Le pourcentage de peptide dans le surnageant (A[3 soluble) et dans le précipité (Aj3 agrégé) sont alors quantifiés à l'aide d'un kit Micro BCA Protein Assays. Valeurs 1 et valeur 2 sont issues de deux expériences indépendantes, quand le nombre de mesures est ? 3, la moyenne et l'écart type des valeurs obtenues sont présentés. Figure 8: Variation du pourcentage de peptide A[31.42 soluble en présence de différentes stoechiométries de CuCl2 et de ligands. Le peptide A(31-42 (5 M) est incubé durant une heure à 37 C dans du tampon Tris.HCI 20 mM (pH = 7,4); NaCl 150 mM en présence de CuCl2 10 ou 20 M puis le ligand [1011M (sauf pour 8-hydroxyquinoléine et Clioquinol où cette valeur est de 20 M) ou 200 M] est ajouté. Après une heure supplémentaire d'incubation, le mélange réactionnel est centrifugé. Le pourcentage de peptide dans le surnageant (A(3 soluble) et dans le précipité (Ap agrégé) sont alors quantifiés à l'aide d'un kit Micro BCA Protein Assays. Pour chaque composé, les valeurs de gauche (en gris foncé) et de droite (en gris clair) représentent les résultats obtenus pour respectivement les rapports 200 M de ligand/20 M CuCl2 et 10 (20) M de ligand/10 M CuCl2. En noir sont indiqués les pourcentages de peptide AP1-42 soluble en présence des différentes concentrations de CuCl2 en l'absence de ligand. Figure 9: Variation de la production de H2O2 par les complexes de cuivre du peptide AR1_42 en fonction de la stoechiométrie Cu(II)/A(3. Les expériences sont réalisées durant 5 minutes dans du tampon phosphate de sodium (pH = 7,4) en présence de 0,4 M CuCl2, 10 M ascorbate et d'air avec ou sans 0,4 M de 3 ou de 7. Le H2O2 libéré est quantifié à l'aide d'un kit Amplex-Red H2O2/HRP Assay. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les abréviations suivantes ont été utilisées ci-avant ou ci-après: A13: peptide (3-amyloïde; BSA: Albumine de Sérum Bovin; biPy: 2,2'-bipyridine; CTDA: acide trans-1,2-diaminocyclohexane-N,N,N',N'-tétraacétique; d: doublet; dd: doublet dédoublé; DIC: détection par ionisation chimique; Dien: diéthylènetriamine; DMSO: diméthylsulfoxide; DTPA: acide diéthylènetriaminepentaacétique; EDA: éthylènediamine; EDDA: acide éthylènediamine- N,N'-diacétique; EDTA: acide éthylènediaminetétraacétique; EGTA: acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique; eq: équivalent; Eq. : équation; HRP: péroxidase de raifort (Horse Radish Peroxidase); HIMDA: acide N-(2-hydroéthyl)iminodiacétique; LDA: diisopropylamine de lithium; m: massif; NTA: acide nitrilotriacétique; PM: poids moléculaire; s: singulet; SM: spectrométrie de masse; t: triplet; Tetren: tétraéthylènepentamine; THF: tétrahydrofurane; Trien: triéthylènetétramine; t/min: tours par minute. 2889525 32 EXEMPLES Description des exemples: Synthèse: Remarques générales concernant la synthèse organique 8méthyloxyquinaldine a été synthétisé suivant une méthode décrite dans la littérature. (C. Kitamura et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 781-785). L'acétonitrile a été séché sur tamis moléculaire 4 A. Le tétrahydrofurane (THF) a lo été distillé sur de la benzophénone de sodium. CuCl2 sec a été obtenu par chauffage sous vide à 50 C. Les autres réactifs et solvants utilisés proviennent de fournisseurs standard en produits chimiques et ont été utilisés sans purification ultérieure. Les spectres RMN ont été enregistrés sur des appareils Bruker 200, 250 ou 500 MHz. Le spectromètre de masse en ionisation électrospray (IES-SM) était un appareil Perkin-Elmer SCIEX API 365, les échantillons ont été introduits dans la source électrospray avec une pompe à seringue Havard Apparatus. Les spectres UV-visible ont été enregistrés sur un spectrophotomètre à barrette de diodes Hewlett Packard 8452A ou un spectrophotomètre Perkin-Elmer Lamda 35. Les chromatographies couche mince sont réalisées sur plaque de silice. Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate (composé 1"): Le protocole a été optimisé à partir des travaux de: Y. Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 3489-3495. Une suspension de 8-hydroxyquinoléine-N-oxyde (4,47 g; 27,7 mmol) et de diméthylmalonate (3,35 mL; 29,1 mmol) dans de l'anhydride acétique (11,2 mL) est agitée durant 27 jours à température ambiante protégée de l'humidité (grâce à un tube de CaCl2) et de la lumière. La suspension orange obtenue est refroidie à 0 C et du méthanol (6,7 mL) est ajouté. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau (30 mL) est ajoutée en deux temps et le mélange est maintenu sous agitation 2 heures de plus. Un précipité est alors collecté et lavé avec un mélange acide acétique/eau (1/1, v/v, 30 mL) puis à l'eau avant d'être séché 15 heures à 110 C. Il est alors dissous à chaud dans du chloroforme (15 mL) et précipité par addition de méthanol (45 mL) pour donner du diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl] propanedioate sous la forme d'une poudre blanche (4,58 g; 9,12 mmol, rendement = 66 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,06 (d, 3J (H, H) = 9, 0 Hz, 2 H); 7,87 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,64 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 7,49 (m, 2 H); 7,41 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 3,94 (s, 6 H); 2,53 (s, 6 H). SM (DIC, NH3) m/z = 503 (MH+). Analyse (%) pour C27H22N2O8.0,5H2O: calculé C 63,40; H 4, 53; N 5,48; trouvé C 63,46; H 4,10; N 5,56. 2,2'-Méthanediyl-bis(8-hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate (composé 1'): Le protocole a été optimisé à partir des travaux de: Y. Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 3489-3495. Une suspension de diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate (4, 00 g; 7,97 mmol) dans du HCI aqueux à 20 % (295 mL) est chauffée à reflux durant 5 heures 30 min puis agitée 4 heures à température ambiante pour donner un précipité jaune qui est récupéré et séché sous vide. Le produit est alors dissous à chaud dans du méthanol (6,1 mL) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (610.tL) puis cristallisé par addition d'acide chlorhydrique concentré (6,1 mL) pour donner du 2,2'-méthane-diyl-bis(8hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate sous la forme de cristaux jaunes (3,27 g; 7, 96 mmol, rendement quantitatif). RMN-1H (250 MHz, DMSOd6) 8, ppm: 8,72 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,89 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,58 (m, 4 H); 7,39 (dd, 3J (H, H)= 7,5 Hz, 4J (H, H)= 2,0 Hz, 2 H); 5,14 (s, 2 H). RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6) 8, ppm: 156,5 (Cq); 151,3 (Cq); 142,7 (CH); 134,0 (Cq); 129,7(CH); 129,0 (Cq); 124,3 (CH); 118,9 (CH); 115,1 (CH); 42,2 (CH2). SM (DIC, NH3) m/z: 302 (MH+). Analyse (%) pour C19H12N2O2.2HCI.2H2O: calculé C 55,49; H 4,90; N 6,81; trouvé C 55, 95; H 4,79; N 6,66. 2,2'-Méthanediyl-bis(8-hydroxyquinoléine) (composé 1): Du 2,2'méthanediyl-bis(8-hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate (150 mg; 0, 36 mmol), mis en suspension dans 20 mL de CH2Cl2, est lavé trois fois avec du tampon acétate de sodium (0,1 M; pH = 7,0) puis à l'eau. Le solvant de la phase organique est évaporé pour donner, après séchage sous vide, 1 sous la forme d'un solide orange (110 mg, 0,36 mmol, rendement quantitatif). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,20 (s large, 2 H); 8,08 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,43 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,42 (m, 2 H); 7,30 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 7,16 (dd, 3J (H, H) = 7,5Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 4,69 (s, 2 H). UV/vis [DMSO/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (8/2, v/v)]: 2 nm (cM-1 cm-1) = 256 (50 800), 312 (8 700), 454 (2 200), 480 (3500), 512 (2 700). 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) (composé 2) : io Le protocole a été établi à partir des travaux de: H. Gershon, M. W. Mc Neil, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 659-666. A une suspension de 2,2'méthanediyl-bis(8-hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate (500 mg; 1, 22 mmol) dans H2SO4 à 97 % (12 mL), refroidie sur bain de glace, est ajouté du N-chlorosuccinimide (324 mg; 2,43 mmol) par petites portions. Le mélange est is alors agité 15 min à 0 C puis 4 heures à température ambiante. Il est ensuite versé sur de la glace pour donner une suspension rose qui est neutralisée avec une solution aqueuse de soude. Le mélange est alors centrifugé. Après avoir enlevé le surnageant, le précipité est suspendu dans de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis le solvant est évaporé sous vide pour donner, après séchage sous vide, 2 sous la forme d'une poudre orange pâle (440 mg; 1,19 mmol; rendement = 98 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) S, ppm: 8,45 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (s large, 2 H); 7,56 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,48 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 7,10 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 4,74 (s, 2 H). RMN-13C (63 MHz, CDCI3) S, ppm: 157,4 (Cq); 151,0 (Cq); 138,1 (Cq); 134,2 (CH); 127,2 (CH); 125,0 (Cq); 123,3 (CH); 120,4 (Cq); 110,3 (CH); 47,5 (CH2). SM (DIC, NH3) m/z: 371 (MH+). Analyse (%) pour C19H12C12N2O2.0,1Na2SO4: calculé C 59,21; H 3,14; N 7,27; trouvé C 59,27; H 2,58; N 7,05. UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: nm (c M"1 cm-1) = 258 (59 900), 320 (7 000), 460 (2 000), 489 (2 900), 518 (2100). [2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis[8-quinoléinolato]nickel(II) : La synthèse a été réalisée selon le protocole de la référence: Y. Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 3489-3495. Des données de RMN plus précises que celles préalablement publiées sont ajoutées ci-après. RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,15 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,45 (d large, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,33 (m, 2 H); 6,91 (d large, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 2 H); 7,81 (d large, 3J (H, H) = 6,5 Hz, 2 H); 1,93 (s, 6 H). RMN-13C (63 MHz, CDCI3) 8, ppm: 166,4 (Cq); 159,1 (Cq); 144,3 (Cq); 138, 7 (CH); 130,7 (CH); 127,7 (Cq); 119,3 (CH); 113,6 (CH); 110,4 (Cq); 50,7 (Cq); 32,4 (CH3). SM(DIC, NH3): m/z = 387 (MH+), 406 (MNH4+). La structure de la molécule a été confirmée par analyse par diffraction de rayons X sur des monocristaux obtenus par cristallisation du produit dans du méthanol. La structure du complexe est présentée Figure 3. Les paramètres de l'analyse cristalline sont indiqués dans le tableau suivant: Données cristallines et affinement de la structure cristalline Formule empirique C22,50 H22 N2 Ni 03,50 Masse molaire 435,13 Température 193(2) K Longueur d'onde 0,71073 A Système cristallin Triclinique Groupe spatial P-1 Dimensions de la maille a = 12,456(4) A a= 112,260(5) . b = 12,650(4) A 13= 105,956(5) . c = 13,983(5) A y = 90,115(6) . Volume 1946,7(11) A3 Z 4 Densité (calculée) 1,485 Mg/m3 Coefficient d'absorption 1,026 mm-1 F(000) 908 Taille du cristal 0,1 x 0,4 x 0,8 mm3 Domaine en théta pour la collection de données 5,10 à 23,26 Domaine des indices -13 2sigma(I)] R1 = 0,0532, wR2 = 0,1081 Indices R (toutes les données) RI = 0, 0958, wR2 = 0,1222 Densité électronique résiduelle: max. et min. 0,821 et -0,466 e.A"3 Longueurs de liaison [Â] et angles [0]. 1,329(7) Ni(1)-N(2) 1,840(4) C(7)-C(8) Ni(l)-0(2) 1,854(3) C(8)-C(9) 1,412(7) Ni(l) -N(1) 1,859(4) C(9)-C(10) 1,524(7) Ni(l)-0(1) 1,860(3) C(10)-C(13) 1, 538(7) O(1)-C(2) 1,327(6) C(10)-C(12) 1,555(7) 0(2)-C(20) 1,326(6) C(10)C(11) 1,559(7) N(1)-C(9) 1,343(6) C(13)-C(14) 1,404(7) N(1)-C(1) 1,378(6) C(14)-C(15) 1,353(7) N(2)-C(13) 1,347(6) C(15)-C(16) 1,414(7) N(2)-C(21) 1,386(6) C(16)-C(21) 1,398(7) C(1)-C(6) 1,408(7) C(16)-C(17) 1,404(7) C(1) -C(2) 1,411(7) C(17)-C(18) 1,383(8) C(2)-C(3) 1,382(7) C(18)-C(19) 1, 379(8) C(3)-C(4) 1,394(8) C(19)-C(20) 1,382(7) C(4)-C(5) 1,356(8) C(20)C(21) 1,417(7) C(5)-C(6) 1,410(7) Ni(2)-O(3) 1,840(3) C(6)-C(7) 1,407(7) Ni(2)-N(4) 1,847(4) Ni(2)-O(4) 1,853(3) N(2)-Ni(1)-O(2) 88,69(17) Ni(2)N(3) 1,865(4) N(2)-Ni(1)-N(1) 94,34(18) O(3)-C(23) 1,317(6) O(2)-Ni(1)N(1) 176,93(17) O(4)-C(41) 1,321(6) N(2)-Ni(1)-O(1) 177,28(17) N(3)-C(30) 1,338(6) O(2)-Ni(1)-O(1) 88,92(16) N(3)-C(22) 1,364(6) N(1)-Ni(1)-O(1) 88, 04(17) N(4)-C(34) 1,349(6) C(2)-O(1)-Ni(1) 110,5(3) N(4)-C(42) 1,383(6) C(20)-O(2)-Ni(1) 110,1(3) C(22)-C(27) 1,404(7) C(9)-N(1)-C(1) 119,4(4) to C(22)-C(23) 1,432(7) C(9)-N(1)-Ni(1) 130,7(4) C(23)-C(24) 1,365(7) C(1)N(1)-Ni(1) 110,0(3) C(24)-C(25) 1,402(8) C(13)-N(2)-C(21) 118,1(4) C(25)C(26) 1,383(8) C(13)-N(2)-Ni(1) 131,5(4) C(26)-C(27) 1,392(7) C(21)-N(2)Ni(1) 110,3(3) C(27)-C(28) 1,398(7) N(1)-C(1)-C(6) 122,7(4) C(28)-C(29) 1, 350(7) N(1)-C(1)-C(2) 114,4(5) C(29)-C(30) 1,423(7) C(6)-C(1)-C(2) 122, 9(5) C(30)-C(31) 1,510(7) O(1)-C(2)-C(3) 126,2(5) C(31)-C(34) 1,532(7) 0(1)-C(2)-C(1) 117,0(5) C(31)-C(32) 1,552(7) C(3)-C(2)-C(1) 116,7(5) C(31) -C(33) 1,553(7) C(2)-C(3)-C(4) 121,4(5) C(34)-C(35) 1,406(7) C(5)-C(4)C(3) 121,1(6) C(35)-C(36) 1,351(7) C(4)-C(5)-C(6) 120,8(6) C(36)-C(37) 1, 412(7) C(7)-C(6)-C(1) 115,7(5) C(37)-C(42) 1,394(7) C(7)-C(6)-C(5) 127, 3(5) C(37)-C(38) 1,403(7) C(1)-C(6)-C(5) 117,0(5) C(38)-C(39) 1,362(8) C(8)-C(7)-C(6) 121,3(5) C(39)-C(40) 1,386(8) C(7)-C(8)-C(9) 121,6(5) C(40) -C(41) 1,381(7) N(1)-C(9)-C(8) 119,3(5) C(41)-C(42) 1,432(7) N(1)-C(9)C(10) 122,8(5) C(43)-0(5) 1,388(7) C(8)-C(9)-C(10) 117,9(4) C(44)-0(6) 1, 418(9) C(9)-C(10)-C(13) 118,5(4) C(45)-0(7) 1,623(10) C(9)-C(10)-C(12) 108,1(4) C(13)-C(10)-C(12) 106,4(4) C(34)-N(4)-Ni(2) 130,6(4) C(9)-C(10)C(11) 106,5(4) C(42)-N(4)-Ni(2) 110,9(3) C(13)-C(10)-C(11) 107,1(4) N(3)C(22)-C(27) 123,8(4) C(12)-C(10)-C(11) 110,0(4) N(3)-C(22)-C(23) 113,5(5) N(2)-C(13)-C(14) 120,0(5) C(27)-C(22)-C(23) 122,6(5) N(2)-C(13)-C(10) 122, 1(5) O(3)-C(23)-C(24) 126,8(5) C(14)-C(13)-C(10) 117,9(4) 0(3)-C(23)-C(22) 116,5(5) C(15)-C(14)-C(13) 122,2(5) C(24)-C(23)-C(22) 116,7(5) C(14)- C(15)-C(16) 119,4(5) C(23)-C(24)-C(25) 121,4(5) io C(21)-C(16)-C(17) 118, 0(5) C(26)-C(25)-C(24) 121,3(5) C(21)-C(16)-C(15) 116,5(5) C(25)-C(26)- C(27) 119,7(5) C(17)-C(16)-C(15) 125,5(5) C(26)-C(27)-C(28) 126,2(5) C(18) -C(17)-C(16) 118,6(6) C(26)-C(27)-C(22) 118,2(5) C(19)-C(18)-C(17) 123, 1(5) C(28)-C(27)-C(22) 115,6(5) C(18)-C(19)-C(20) 120,1(5) C(29)-C(28)- C(27) 120,6(5) O(2)-C(20)-C(19) 125,3(5) C(28)-C(29)-C(30) 121,8(5) O(2)- C(20)-C(21) 117,5(5) N(3)-C(30)-C(29) 118,4(5) C(19)-C(20)-C(21) 117,3(5) N(3)-C(30)-C(31) 123,9(4) N(2)-C(21)-C(16) 123,7(4) C(29)-C(30)-C(31) 117, 7(4) N(2)-C(21)-C(20) 113,4(5) C(30)-C(31)-C(34) 118,8(4) C(16)-C(21)- C(20) 122,9(5) C(30)-C(31)-C(32) 107,9(4) O(3)-Ni(2)-N(4) 177,27(17) C(34) -C(31)-C(32) 105,8(4) 0(3)-Ni(2)-O(4) 89,67(16) C(30)-C(31)-C(33) 107,5(4) N(4)-Ni(2)-O(4) 87,77(16) C(34)-C(31)-C(33) 106,6(4) 0(3)-Ni(2)-N(3) 87, 68(17) C(32)-C(31)-C(33) 110,2(4) N(4)-Ni(2)-N(3) 94,85(17) N(4)-C(34)C(35) 118,4(5) 0(4)-Ni(2)-N(3) 177,03(17) N(4)-C(34)-C(31) 122,3(5) C(23)O(3)-Ni(2) 111,6(3) C(35)-C(34)-C(31) 119,2(4) C(41)-O(4)-Ni(2) 111,7(3) C(36)-C(35)-C(34) 123,1(5) C(30)-N(3)-C(22) 119,8(4) C(35)-C(36)-C(37) 120,1(5) C(30)-N(3)-Ni(2) 129,6(4) C(42)-C(37)-C(38) 119,1(5) C(22)-N(3)Ni(2) 110,6(3) C(42)-C(37)-C(36) 114,9(5) C(34)-N(4)-C(42) 118,5(4) C(38)C(37)-C(36) 126,1(5) C(39)-C(38)-C(37) 118,9(5) C(40)-C(41)-C(42) 117,2(5) C(38)-C(39)-C(40) 122,8(5) N(4)-C(42)-C(37) 125,1(4) C(41)-C(40)-C(39) 120,5(5) N(4)-C(42)-C(41) 113,4(4) O(4)-C(41)-C(40) 126,7(5) C(37)-C(42)C(41) 121,5(5) O(4)-C(41)-C(42) 116,2(4) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) (composé 3): Le protocole a été optimisé à partir des travaux de: Y. Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 3489-3495. Des cristaux rouges de [2,2'-(2,2- propanediyl)-bis[8-quinoléinolato] nickel(ll) (3,32 g; 8,60 mmol) sont mis en suspension dans 80 mL d'éthanol puis 16 mL d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés pour donner une solution verte à laquelle 320 mL d'eau bouillante sont ajoutés par portions pour former des cristaux jaunes. Après refroidissement, les cristaux sont collectés et lavés avec une solution de HCI aqueux 1 M puis séchés à l'air à température ambiante durant 15 heures avant d'être redissous à chaud dans 32 mL d'éthanol. Une solution aqueuse bouillante d'acétate de sodium 18,4 mM est alors ajoutée par portions. Après refroidissement, un précipité est récupéré par centrifugation puis lavé à l'eau et extrait avec du dichlorométhane pour donner, après évaporation du solvant et séchage sous vide, 3 sous la forme d'un solide blanc (1,81 g). Le surnageant de précipitation de l'étape précédente, qui contient une quantité résiduelle du complexe de nickel, est neutralisé avec une solution aqueuse de soude 6 M puis 1 L de dichlorométhane est ajouté; le produit est démétallé par addition d'une solution aqueuse d'acide éthylènediaminetétraacétique (2 x 10 g dans 500 mL) sous agitation durant 1 heure. La phase organique est récupérée, lavée à l'eau puis concentrée sous vide. Le mélange est alors purifié par chromatographie sur gel de silice grâce à un gradient de 0 à 1 % de CH3OH dans du CH2Cl2 (v/v) pour donner 0,83 g supplémentaire de 3 sous la forme d'un solide blanc (masse totale = 2,64 g; 8,00 mmol, rendement = 93 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,30 (s large, 2 H); 8,02 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,45 (m, 2 H) ; 7,30 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 7,22 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 7,21 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 2,0 (s, 6 H). RMN-13C (63 MHz, CDCI3) 8, ppm: 164,7 (Cq); 152,1 (Cq); 136,8 (Cq); 136,5 (CH); 127,5 (CH); 126,8 (Cq); 121,2 (CH); 117,5 (CH); 110,3 (CH); 49,3 (Cq); 28,0 (CH3). SM (DIC, NH3) mlz: 331 (MW). Analyse (%) pour C21H18N202: calculé C 76,34; H 5,49; N 8,48; trouvé C 75,80; H 5, 30; N 8,38. UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)] : 2L nm (c M"1 cm-1) = 203 (77 700), 251 (84 600), 308 (6 900). 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) (composé 4) : Le protocole a été établi à partir des travaux de: H. Gershon et al., J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 659-666. A une solution de 3 (50 mg; 0,15 mmol) o dans du H2SO4 à 97 % (1,5 mL) et refroidie sur bain de glace est ajouté du N-chlorosuccinimide (40 mg; 0,30 mmol) par petites portions. Le mélange est agité durant 15 min à 0 C puis 3 heures à température ambiante. II est ensuite versé sur de la glace pour donner une suspension jaune qui est neutralisée avec une solution aqueuse de soude 3 M. Le mélange est centrifugé, le surnageant est enlevé puis le précipité est suspendu dans de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis le solvant est évaporé sous vide pour donner 4 sous la forme d'une poudre blanche (55 mg; 0,14 mmol, rendement = 93 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,37 (d, 3J (H, H) = 9,0 Hz, 2 H); 8,19 (s large, 2 H); 7,50 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 7,32 (d, 3J (H, H) = 9, 0 Hz, 2 H); 7,13 (d, 3J (H, H) = 8,2 Hz, 2 H); 2,00 (s, 6 H). RMN-13C (63 MHz, CDCI3) 8, ppm: 165,2 (Cq); 151,1 (Cq); 137,3 (Cq); 134,0 (CH); 127,2 (CH); 124,7 (Cq); 121,9 (CH); 120,5 (Cq); 110,2 (CH); 49,4 (Cq); 27,9 (CH3). SM (DIC, NH3) mlz: 399 (MW). Analyse (%) pour C21H16Cl2N2O2: calculé C 63,17; H 4,04; N 7,02; trouvé C 63,02; H 3,76; N 6,87. UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (c M"1 cm-1) = 258 (72 500), 315 (8 300). 2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) (composé 5) : A une suspension orange de 2,2'-méthanediyl-bis(8-hydroxy-2- quinoléinium) dichlorure dihydrate (150 mg; 0,36 mmol) dans 30 mL d'acétonitrile sec est ajouté sous azote du 1-chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo(2,2, 2)octane de bis(tétrafluoroborate) (F-TEDA-BF4, SelectfluorTM, 258 mg; 0, 73 mmol) par petites portions ce qui entraîne la solubilisation des produits sous la forme d'une solution jaune. Le mélange est agité 90 min à température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit est solubilisé dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau. La phase organique est concentrée et séchée sous vide pour donner 5 sous la forme d'une poudre jaune (123 mg, 0,36 mmol, rendement quantitatif). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) â, ppm: 8,34 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 8,00 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,78 (s, 2 H); 7,52 (m, 2 H); 7,39 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 7,19 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H). RMN-13C (126 MHz, CDCI3) ppm: 152,3 (t, 2J (C, F) = 30. 0 Hz, Cq); 152,3 (Cq); 137,6 (CH); 137,2 (Cq); 129,3 (CH); 128,5 (Cq); 118,7 (t, 3J(C, F) = 3.5 Hz, CH); 117,9 (CH); 117,0 (t, 1J (C, F) = 245,6 Hz, Cq); 111,0 (CH). RMN-19F (188 MHz, CDCI3, référence: CF3CO2H) 8, ppm: 22,2 (s). SM (DIC, NH3) m/z: 339 (MH+), 356 (MNH4+). Analyse (%) pour C19H12F2N2O2.0,3 H2O: calculé C 66,39; H 3,69; N 8,15; trouvé C 66,25; H 3,62; N 8,27. UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: X. nm (E M-1 cm-1) = 241 (50 000), 251 (55 600), 314 (4 700). Bis(8-hydroxy-2-quinoléinyl)méthanone (composé 6) : Du 2,2'-méthanediylbis(8-hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate (60 mg; 0,16 mmol) est agité dans 8 mL d'un mélange THF/solution aqueuse saturée de NaHCO3 (1/1, v/v) durant 48 heures. 10 mL de CH2Cl2 et 10 mL d'eau sont alors ajoutés et le mélange réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2Cl2 (2 x 10 mL). Les phases organiques sont réunies et lavées à l'eau (1 x 10 mL) puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit est alors purifié par filtration sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/CH3OH (97/3, v/v) comme solvant. L'évaporation du solvant du filtrat donne 6 sous la forme d'une poudre rouge (42 mg; 0,13 mmol, rendement = 81 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) â, ppm: 8,36 (d, 3J (H, H) = 8, 5 Hz, 2 H); 8,19 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 8,04 (s large, 2 H); 7,59 (m, 2 H); 7,43 (dd, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 7,22 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H). RMN-13C (126 MHz, CDCI3) 8, ppm: 192,2 (Cq); 153,1 (Cq); 151,4 (Cq); 137,1 (Cq); 137,0 (CH); 130,4 (CH); 129,5 (Cq); 121,8 (CH); 117,9 (CH); 111,2 (CH). SM (DIC, NH3) m/z: 316 (MH+). Analyse (%) pour C19H12N2O3-0,5 H2O: calculé C 70,15; H 4,03; N 8,61; trouvé C 70,11; H 3,83; N 8,94. UV/vis [CH3OH/Tris.HCI 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: nm (E M"1 cm-l) = 254 (43 300), 273 (26 100), 310 (9 600, épaulement), 375 (2 300). 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] (composé 7') : Le produit est déjà décrit dans: C. Kitamura et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 781-785, mais le protocole est différent et a été établi grâce à la synthèse d'un autre produit par T. Garber et al., Inorg. Chem. 1990, 29, 2863-2 868. Une solution sous argon de 8-méthoxyquinaldine (5, 32 g; 30,75 mmol) dans 47 mL de THF sec est refroidie à -95 C à l'aide d'un mélange méthanol/azote liquide. Une solution 1,5 M de diisopropylamine de lithium THF dans du cyclohexane (20,5 mL; 30,7 mmol) et de THF sec (63 mL) est ajouté sur 2 heures. La solution est agitée 2 heures de plus à -95 C puis du 1,2- dibromoéthane (5,30 mL; 61,5 mmol) est ajouté. Le mélange est ramené à température ambiante et agité durant 15 heures. De l'eau (32 mL) est alors ajoutée entraînant la formation d'un précipité blanc qui est récupéré par filtration. Le filtrat est concentré sous vide et chromatographié sur une colonne de gel de silice élué avec un gradient de 0 à 90 % d'acétate d'éthyle dans CHCI3 (v/v). Le produit obtenu par chromatographie et le précipité sont réunis et cristallisés à chaud dans du méthanol pour donner du 2,2'-(1,2-éthanediyl) -bis[8-(méthyloxy)quinoléine] sous la forme d'un solide blanc (2,04 g; 5, 93 mmol, rendement = 38 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,04 (d, 3J (H, H) = 8;5 Hz, 2 H); 7,40 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,39 (m, 2 H); 7,35 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 7,06 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 4,10 (s, 6 H); 3,61 (s, 4 H). SM (CDI, NH3): m/z (%) = 345 (MH+). 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] (composé 10'): II est obtenu comme principal sous-produit dans le surnageant méthanolique de cristallisation du 2,2'-(1,2-éthanediyl)-bis[8-(méthyloxy)-quinoléine]. Une seconde cristallisation dans le méthanol permet d'obtenir une solution méthanolique pure du produit désiré. Le solvant est alors évaporé pour donner, après séchage sous vide, du 2,2'-(1,4-butanediyl)bis[8-(méthyloxy)- quinoléine] sous la forme d'une poudre blanche (0,68 g; 1,84 mmol, rendement = 6 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) S, ppm: 8,01 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,40 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,39 (m, 2 H); 7,35 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 7,06 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H); 4,01 (s, 6H); 3,10 (m, 4 H); 1,95 (m, 4 H). SM (CDI, NH3): m/z = 373 (MH+). 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) (composé 7): Le produit est déjà décrit dans: C. Kitamura et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 781-785, à partir duquel cette étape de synthèse a été très io légèrement modifiée. Il est aussi décrit mais obtenu par une autre voie de synthèse dans: M. Albrecht et al., Synthesis 1999, 10, 1819-1829. Une solution de 2,2'-(1,2-éthanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] (2,83 g; 8, 23 mmol) dans de l'acide bromhydrique à 48 % (150 mL) est chauffée à reflux durant 24 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est neutralisé avec is une solution aqueuse de soude 3 M entraînant la formation d'un précipité vert. Le produit est extrait au dichlorométhane puis lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous vide pour donner 7 sous la forme d'une poudre vert pâle (2,53 g; 8,00 mmol, rendement = 97 %). RMN -1H (250 MHz, CDCI3) 6, ppm: 9,35 (s large, 2 H); 8,20 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,53 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,37 (m, 2 H); 7,32 (dd, 3J (H, H) = 6,5 Hz, 4J (H, H) = 2,0 Hz, 2 H); 7,05 (dd, 3J (H, H) = 6,5 Hz, 4J (H, H) = 2,0 Hz, 2 H); 3.57 (s, 4H). SM (DIC, NH3) m/z: 317 (MH+). Analyse (%) pour C20H16N2O2.0,1NaBr: calculé C 73,53; H 4,93; N 8, 58; trouvé C 73,81; H 4,73; N 8,50. UV/vis [CH3OHfTris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M"1 cm-1) = 204 (71 800), 248 (74 200), 305 (5 200). 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) (composé 10): Le protocole a été établi à partir des travaux de C.Kitamura et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2000, 781-785 sur le produit précédent. Du 2,2'-(1,4butanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] (50 mg, 0,13 mmol) est chauffé à reflux dans de l'acide bromhydrique à 48 % (2,7 mL) durant 24 heures. Après refroidissement à 4 C à l'aide d'un bain de glace, le mélange réactionnel est basifié jusqu'à pH = 8 avec une solution aqueuse de soude 3 M (5 mL, 15 mmol) et une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 mL). Le volume est amené à 15 mL avec de l'eau et la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 x 10 mL). Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau (10 mL), puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit est alors purifié par chromatographie flash sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2/CH3OH/CH3000H (96/3/1, v/v/v). Les dernières fractions sont réunies, le solvant est évaporé et elles sont redissoutes dans un mélange de 10 mL de CH2Cl2 et de tampon acétate de sodium (10 mL; 0,1 M, pH = 7,0). La phase organique est récupérée et donne après évaporation du solvant 10 sous la forme d'une poudre blanche (34 mg; to 0,10 mmol, rendement = 77 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) S, ppm: 8,04 (d, 3J (H, H) = 8, 5 Hz, 2 H); 7,38 (m, 2 H); 7,31-7,25 (m, 4 H); 7,15 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H); 3,02 (m, 4 H); 1,93 (m, 4 H). SM (DIC, NH3) m/z: 345 (MH+). Analyse (%) pour C22H2ON202.0,25 H2O: calculé C 75,73; H 5,92; N 8,35; trouvé C 75,39; H 5,69; N 8,63. UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4, NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M-' cm-1) = 202 (81 300), 244 (90 800), 303 (6 300). 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) (composé 8) : Le protocole a été établi à partir des travaux de: H. Gershon et al., J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 659-666. A une solution de 7 (300 mg; 0,95 mmol) dans du H2SO4 à 97 % (9,5 mL) et refroidie sur bain de glace est ajouté du N-chlorosuccinimide (253 mg; 1,90 mmol) par petites portions. Le mélange est agité 15 min à 0 C puis 3 heures à température ambiante. Il est ensuite versé sur de la glace pour donner une suspension jaune qui est neutralisée avec une solution aqueuse de soude 3 M. Un précipité vert est alors filtré et séché sous vide avant d'être dissous dans 200 mL de diméthylformamide et précipité deux fois à 4 C avec 200 mL d'eau et filtré pour donner après séchage 8 sous la forme d'un solide vert pâle (258 mg; 0,67 mmol, rendement = 71 %). RMN-1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm: 9,73 (s large, 2 H); 8,37 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,70 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,52 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 7,06 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 3,64 (s, 4H). RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6) S, ppm: 161,5 (Cq); 153,0 (Cq); 139,2 (Cq); 133,5 (CH); 127,4 (CH); 125,4 (Cq); 124,4 (CH); 119,6 (Cq); 112,1 (CH); 37,1 (CH2). L'observation en RMN de points de corrélation 1H/13C entre le C5 et le H4 a permis d'attribuer la position de l'halogène. SM (DIC, NH3) m/z: 385 (MH+). Analyse (%) pour C20H14C12N2O2.0,1 Na2SO4: calculé C 60,14; H 3,53; N 7,01; trouvé C 59,92; H 3,07; N 6,65. UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: 2 nm (E M"1 cm-1) = 254 (75 000), 313 (7 200). 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine) (composé 9) : Le protocole a été établi à partir des travaux de: H. Gershon et al., J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 659-666. A une solution de 8 (300 mg; 0,78 mmol) dans 12 mL de méthanol, sous N2, est ajouté 250 L de H2SO4 à 97 % pour o donner une suspension jaune qui est refroidie sur bain de glace. Du N-iodosuccinimide (418 mg; 1,86 mmol) est alors ajouté lentement et le mélange est agité 15 min à 0 C puis 5 jours à température ambiante. II est ensuite versé sur de la glace et décoloré par addition de Na2S2O5 (450 mg). La suspension est neutralisée avec de l'ammoniaque et centrifugée. Le surnageant est enlevé, le précipité est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec du tampon Tris.HCI (0,1 M; pH = 7,0). Le solvant de la phase organique est évaporé sous vide pour donner 9 sous la forme d'une poudre jaune (350 mg; 0,55 mmol; rendement = 70 %). RMN-1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm: 8,36 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 2 H); 7,90 (s, 2 H); 7,70 (d, 3J (H, H) = 8,7 Hz, 2 H); 3,68 (s, 4 H). RMN-13C (63 MHz, DMSO-d6) 8, ppm: 162,1 (Cq); 153,1 (Cq); 137,3 (Cq); 134,4 (CH); 133,5 (CH); 124,6 (Cq); 124,5 (CH); 120,2 (Cq); 78,4 (Cq); 37,1 (CH2). SM (DIC, NH3) m/z: 637 (MH+). Analyse (%) pour C20H14C1212N202: calculé C 37,71; H 1,90; N 4,40; trouvé C 38,15; H 2,04; N 4,15. UV/vis [DMSO/Tris-HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (8/2, v/v)]: 2 nm (E M"1 cm-l) = 262 (69 500), 319 (7 900). 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] (composé 11'): A une solution de 8-méthyloxyquinaldine (1,41 g; 8,14 mmol) dans du THF sec (20 mL), sous argon et refroidie sur bain de glace, est ajoutée une solution 1,5 M de diisopropylamine de Iithium.THF dans du cyclohexane (20 mL; 30,52 mmol) sur une période d'une minute. La solution est agitée 1 heure à 4 C puis du CuCl2 sec (1,32 g; 9,81 mmol) est ajouté et le mélange est agité 36 heures à température ambiante sous argon. De l'eau (100 mL) est alors ajoutée et le produit est extrait avec du chloroforme, lavé avec de la saumure et le solvant est évaporé. Le produit est alors chromatographié sur une colonne de gel de silice élué avec un gradient de 20 à 100 % d'acétate d'éthyle dans du CHCI3 (v/v). Le produit résultant est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse d'EDTA pour enlever des traces d'ion cuivrique puis de nouveau chromatographié selon les conditions précédentes pour donner du 2,2',2"(1,2,3-propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] sous la forme d'une poudre blanche (150 mg; 0,29 mmol, rendement = 11 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 6, ppm: 7,81 (d, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 1 H); 7,75 (d, 3J (H, H) = 8, 5 Hz, 2 H); 7,37-7,18 (m, 9 H), 7.00 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 1 H); 6,95 (dd, 3J (H, H) = 7,5 lo Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 1 H); 4.49 (système ABX, 3JAx (H, H) = 8,0 Hz, 3JBX (H, H) = 7,0 Hz, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 4,01 (s, 6 H); 3,78 (système ABX, 2JAe (H, H) = 14,0 Hz, 3JAx (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 3,62 (système ABX, 2JA8 (H, H) = 14,0 Hz, 3JeX (H, H) = 7,0 Hz, 2 H). SM (CDI, NH3): m/z = 516 (MH+). ls 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris(8-hydroxyquinoléine) (composé 11): Du 2,2',2"-(1,2,3-propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] (30 mg; 0, 058 mmol) est chauffé à reflux dans de l'acide bromhydrique à 48 % (1,2 mL) durant 36 heures. L'acide est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans un mélange de 10 mL de CH2Cl2 et de 10 mL de tampon acétate de sodium (0,1 M; pH = 7,0). La phase organique est collectée et la phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2Cl2 (2 x 10 mL). Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau (10 mL), puis le solvant est évaporé sous vide pour donner 11 sous la forme d'une poudre orange (20 mg; 0,042 mmol; rendement = 73 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 6, ppm: 7,94 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 1 H); 7,91 (d, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 7,42-7,10 (m, 12 H) ; 4,47 (système ABX, 3JAx (H, H) = 8,0 Hz, 3Jex (H, H) = 6,5 Hz, 1 H); 3,71 (système ABX, 2JAB (H, H) = 14,5 Hz, 3JAX(H, H) = 8,0 Hz, 2 H); 3,57 (système ABX, 2JA8 (H, H) = 14,5 Hz, 3JeX (H, H) = 6,5 Hz, 2 H). SM (CDI, NH3): m/z = 474 (MH+). Analyse (%) pour C3oH23N3O3.0,5 H2O: calculé C 74,67; H 5,01; N 8,71; trouvé C 74,54; H 5,09; N 9,19. UV/vis [CH3OHfTris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: X, nm (s M"1 cm1) = 204 (106 000), 248 (113 000), 302 (9 200). Bis(8-quinoléinyl)amine (composé 12) : Il a été préparé selon J. C. Peters et al., Inorg. Chem. 2001, 40, 5083-5091. En bref: une suspension sous argon de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium(0) (4,4 mg, 5 mol) et de rac-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1, 1',binaphthyl (6,0 mg, 10 mol) dans 750 L de toluène est agitée durant 5 min à température ambiante puis du 8-bromoquinoléine (50 mg, 0,24 mmol), du 8-aminoquinoléine (35 mg, 0,24 mmol) et 1,75 mL de toluène sont ajoutés à la solution. L'ajout de tertio-butanolate de sodium (28 mg; 0, 29 mmol) entraîne la formation d'une solution rouge qui est agitée 3 jours à 110 C. Après io refroidissement, la solution est filtrée sur silice et extraite au dichlorométhane. La phase organique est concentrée pour donner un solide rouge qui est purifié par chromatographie sur gel de silice élué à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (4/1, v/v) pour donner 12 sous la forme d'un solide orange (44,0 mg, 0,16 mmol, rendement = 67 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) S, ppm: 10,62 (s large, 1 H) ; 8,96 (dd, 3J (H, H) = 4,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H) ; 8,16 (dd, 3J (H, H) = 8,5 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H) ; 7,90 (dd, 3J (H, H) = 7,5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H) ; 7,53 (m, 2 H) ; 7,46 (m, 2 H) ; 7,34 (dd, 3J (H, H) = 6, 5 Hz, 4J (H, H) = 1,0 Hz, 2 H). SM (CDI, NH3): m/z = 271 (MH+). UV/vis [DMSO/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (8/2, v/v)]: nm (s M-1 cm) = 268 (43 700), 341 (5 100), 399 (16 900). N,N'-di-8-quinoléinyl-1,3-propanediamine (composé 13) : Une suspension sous argon de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (55 mg, 0,06 mmol) et de rac-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1',binaphthyl (75 mg, 0,12 mmol) dans 6 mL de toluène est agitée durant 5 min à température ambiante puis du 8-bromoquinoléine (500 mg, 314 L, 2,40 mmol), du 1,3-diaminopropane (89 mg, 100 L, 1,20 mmol) et 6 mL de toluène sont ajoutés à la solution. L'ajout de tertio-butanolate de sodium (323 mg; 3,36 mmol) entraîne la formation d'une solution rouge qui est agitée 3 jours à 100 C. Après refroidissement, la solution est filtrée sur célite et extraite au dichlorométhane. La phase organique est concentrée pour donner un solide violet qui est purifié par chromatographie sur gel de silice élué à l'aide d'un gradient de 0 à 5 % de CH3OH dans du CH2Cl2 (v/v). Après évaporation du solvant, le produit est repris dans du dichlorométhane et précipité à 4 C par ajout de 4 équivalents de HCI (sous forme d'une solution 1 M dans du diéthyléther). Le precipité est récupéré, redissous dans de l'eau, la solution est alcalinisée jusqu'à le pH = 10 à l'aide d'ammoniaque et le produit est extrait au dichlorométhane pour donner, après évaporation du solvant et séchage sous vide, 13 sous la forme d'une poudre marron (355 mg, 1,08 mmol, rendement = 90 %). RMN-1H (250 MHz, CDCI3) 8, ppm: 8,70 (dd, 3J (H, H) = 4,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H) ; 8, 06 (dd, 3J (H, H) = 8,0 Hz, 4J (H, H) = 1,5 Hz, 2 H) ; 7,37 (m, 4 H) ; 7, 05 (dd, 3J (H, H) = 8, 0 Hz, 4J (H, H) = 0,5 Hz, 2 H) ; 6,71 (dd, 3J (H, H) = 8, 0 Hz, 4J (H, H) = 0,5 Hz, 2 H); 6,24 (t large, 3J (H, H) = 5, 0 Hz, 2 H) ; 3, 55 (m, 4H) ; 2,27 (quintuplet, 3J (H, H) = 7, 0 Hz, 2 H). RMN-13C (126 MHz, CDCI3) 8, ppm: 146,8 (CH); 144,8 (Cq); 138,3 (Cq); 136, 0 (CH); 128,7 (Cq); 127,8 (CH); 121,4 (CH); 113,8 (CH); 104,7 (CH); 41,3 (CH2) ; 29,0 (CH2). SM (CDI, NH3): m/z = 329 (MH+). RESULTATS: Capacité des composés à chélater les métaux: Détermination de la stoechiométrie métal/ligand: Les spectres d'absorption UV-visible et les titrations spectrophotométriques UV-visible ont été réalisées en présence de tampon TrisÉHCI 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM puisque c'est le solvant utilisé durant les essais de resolubilisation de Aj3. Un solvant organique (CH3OH, dioxane ou DMSO) a été ajouté afin d'avoir une bonne solubilité des ligands et des complexes métalliques aux concentrations utilisées dans ces expériences. Les proportions exactes du mélange solvant organique/tampon sont précisées au niveau de chaque caractérisation UV-visible des différents ligands ou complexes métalliques. A une solution 15 M de ligand sont ajoutés des aliquots de solutions concentrées de CuCl2 ou de ZnCl2 (M) afin de n'induire que des variations négligeables de volume. Après chaque addition, des changements des spectres d'absorption sont immédiatement observés et sont stables entre deux additions ce qui est en accord avec un processus rapide de complexation. Les valeurs exactes d'absorption concernant chaque ligand et ses complexes de cuivre(Il) ou de zinc(ll) sont détaillées par la suite dans la partie expérimentale (dans la partie synthèse pour les ligands et ci-dessous pour les complexes métalliques). La stoechiométrie des différents ligands (L) pour Cu(ll) ou Zn(ll) a ainsi été déterminée spectrophotométriquement par titration de l'ion métallique. Un exemple typique, obtenu dans le cas de la titration de CuCl2 par le ligand 3 est présenté sur la Figure 4. De façon générale, pour les ligands comportant deux motifs quinoléine, pour un rapport M/L augmentant de 0 à 1, la transition '-*i*, centrée au voisinage de 248-268 nm pour le ligand libre, est déplacée vers une énergie plus io basse avec une apparition concomitante d'une bande d'absorption dans la région visible du spectre (? max vers 374-420 nm et même 485 nm pour 6) qui est probablement due à une transition MLCT. Pour des rapports M/L supérieurs, aucun changement supplémentaire dans les spectres d'absorption UV-visible n'est observé. Ces résultats sont en accord avec une capacité des ligands étudiés à former un seul type de complexe de Cu(ll) ou de Zn(ll) avec une stoechiométrie M/L (1/1). Ils sont repris dans le Tableau 3. Préparation des complexes métalliques pour la caractérisation en 20 spectrométrie de masse Les ligands, dissous dans du méthanol ou du dioxane, ont été métallés en présence d'un équivalent d'ion métallique durant une heure à température ambiante puis le solvant est évaporé. Du Cu(AcO)2 ou du Zn(AcO)2 ont été employés. Des analyses de contrôle, réalisées après redissolution des complexes dans le mélange tampon/solvant organique adéquat, ont montré que les spectres UV-visible des différents complexes ainsi obtenus sont les mêmes que ceux obtenus durant les expériences de titration pour une stoechiométrie identique de ligand et d'ion métallique. [2,2'-Méthanediyl-bis(8-quinoléinolato]cuivre(ll) : SM (DIC, NH3) m/z: 364 (MH+), 381 (MNH4+). Analyse (%) pour C19H1oN2O2Cu: calculé C 52,73; H 2,33; N 6,47; trouvé C 52,52; H 1,64; N 6,48. UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M"1 cm-1) = 256 (41 900), 272 (32 200, épaulement), 304 (8 800), 338 (5 100), 376 (3 100). [2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, 5 NH3) m/z: 434 (MH+), 451 (MNH4+). UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M_1 cm-l) = 256 (38 300), 278 (35 900), 310 (10 300), 342 (7 300), 398 (4 000). [2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) o m/z: 392 (MH+), 409 (MNH4+). Analyse (%) pour C21H16N202CuÉ0,3 C2H402: calculé C 63,33; H 4,16; N 6,84; trouvé C 63,30; H 3,50; N 6,82. UV/vis [CH30H/Tris.HCI 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M"1 cm-1) = 202 (70 800), 254 (58 900), 268 (42 400, épaulement), 383 (4 300). ls [2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 462 (MH+), 479 (MNH4+). Analyse (%) pour C21H14N2O2C12Cu: calculé C 54,74; H 3,06; N 6,08; trouvé C 54,50; H 2,84; N 5,92. UV/vis [dioxane/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M"1 cm-1) = 261 (59 500), 274 (46 900, épaulement), 347 (4 700), 409 (5 800). [2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 400 (MH+), 417 (MNH4+). UV/vis [CH30H/TrisÉHCI 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: a, nm (s M-1 cm"1) = 205 (64 000), 255 (47 600), 276 (34 400), 415 (2 900). {Bis(8-hydroxylato)-2-quinoléinyl]méthanone}cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 378 (MH+), 395 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: 2 nm (s M"1 cm-l) = 245 (41 100), 306 (27 900), 348 (12 100, épaulement), 485 (2 500). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-quinoléinolato]cuivre(Il) : SM (DIC, NH3) m/z: 378 (MH+), 395 (MNH4+). Analyse (%) pour C20H14N2O2Cu.0,3 H2O: calculé C 62,67; H 3,84; N 7,31; trouvé C 62,68; H 2,91; N 7,21. UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: X nm (E M-1 cm-1) = 202 (57 700), 259 (68 000), 268 (46 200, épaulement), 392 (4 900). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 448 (MH+), 465 (MNH4+). Analyse (%) pour C20H12N2O2C12CuÉ0,3 H2O: calculé C 53,12; H 2,81; N 6,20; trouvé C 53,09; H 2,37; N 6,08. UV/vis [dioxane/Tris-HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (E M1 cm-1) = 264 (64 700), 276 (46 700), 413 (5 300). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 700 (MH+), 717 (MNH4+). Anal. pour C20H10N2O2C1212CuÉ2(C2H402): calculé C 35,30; H 1,97; N 3,43; trouvé C 35, 46; H 1,20; N 3,83. UV/vis [DMSO/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (8/2, v/v)]: 2^, nm (E M-1 cm-1) = (56 000), 340 (55 000), 392 (6 200), 420 (5 000). [2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-quinoléinolato]cuivre(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 406 (MH+), 423 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: X nm (E M"1 cm-l) = 204 (56 000), 260 (71 800), 374 (4 800). Chloro-[bis(8-quinoléinyl)amino]cuivre(ll) : SM (DIC, NH3) m/z: 369 (MH+). UV/vis [DMSO/TrisÉHCI 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (8/2, v/v)]: , nm (E M"1 cm-1) = 287 (40 700), 368 (3 300), 486 (14 100). [2,2'-Méthanediyl-bis(8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 365 (MH+), 382 (MNH4+) [2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8-quinoléinolato] zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 439 (MH+), 452 (MNH4+) [2,2'-(2,2Propanediyl)-bis(8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 393 (MH+), 410 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: 2 nm (E M-1 cm-l) = 202 (78 700), 258 (74 100), 268 (46 700), 378 (4 600). [2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 463 (MH+), 482 (MNH4+). UV/vis [dioxane/Tris.HCI 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: 2 nm (E M-1 cm-1) = 265 (69 200), 275 (45 700), 346 (5 800), 405 (6 100). [2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) o m/z: 379 (MH+), 396 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris-HCI 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: nm (s M"1 cm-1) = 205(43 300),258 (50 500), 274(30 900),404 (3 000). {Bis(8-hydroxylato)-2-quinoléinyl]méthanone}zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 379 (MH+), 396 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/TrisÉHCI 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: 2 nm (E M"1 cm-l) = 238 (31 100), 298 (26 200), 346 (10 500, épaulement), 473 (3 000). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 379 (MH+), 396 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM (1/1, v/v)]: X, nm (E M"' cm"') = 202 (55 500), 258 (63 600), 268 (43 400, épaulement), 374 (4 000). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 449 (MH+), 466 (MNH4+). UV/vis [dioxane/Tris.HCI 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: nm (E M"1 cm"') = 264 (57 800), 272 (43 600, épaulement), 390 (5 400). [2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8-quinoléinolato]zinc(II) : SM (ES-SM, 53 [2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-quinoléinato]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 407 (MH+), 424 (MNH4+). UV/vis [CH3OH/Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCI 150 mM (1/1, v/v)]: a, nm (s M-1 cm-1) = 202 (63 600), 260 (65 600), 368 (4 400). Chloro-[bis(8-quinoléinyl)amino]zinc(II) : SM (DIC, NH3) m/z: 370 (MH+). UV/vis (CH3OH): 2 nm (s M-1 cm-1) = 288 (31 800), 299 (27 900), 369 (3 400), 490 (13 200). i0 Estimation des constantes d'affinité des ligands pour les ions métalliques: Des solutions de ligand à étudier LS, de chélateur en compétition Lc et d'ion métallique M dans le rapport 1/1/1 sont analysées par spectrophotométrie UV-visible à 20 C. La concentration de chaque composant est de 15 M. Les spectres d'absorption UV-visible des espèces Ls, MLSi Lc ou MLc et les analyses spectrophotométriques des compétitions sont réalisées en présence de tampon Tris.HCI 20 mM; NaCI 150 mM (pH = 7, 4) puisque c'est le solvant utilisé durant les essais de resolubilisation de Aj3 décrits par la suite. Un solvant organique (CH3OH, dioxane ou DMSO) a été ajouté afin d'avoir une bonne solubilité de tous les ligands et de tous les complexes métalliques aux concentrations utilisées dans ces expériences. Des contrôles ont montré que tous les ligands et tous les complexes métalliques étudiés donnent des résultats en accord avec la loi de Beer-Lambert dans les conditions expérimentales utilisées. Les chélateurs d'ions métalliques (L) utilisés durant les expériences de compétition ont été choisis à partir de "The National Institute of Standards and Technology Standard Reference Data base 46" NIST (Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes Database, version 4.0, U. S. Department of Commerce) et L. G. Sillen, A. E. Martell Stability Constants of Metal-lon complexes, The Chemical Society London Publication, 1971. Les chélateurs compétiteurs Lc ont été sélectionnés afin de disposer d'une gamme de constante de stabilité pour l'ion métallique M présentant des intervalles d'à peu près un ou deux log et aussi afin d'avoir la possibilité pour chaque expérience de compétition de quantifier une des espèces LS, MLs, Lc ou 2889525 54 ML, à une longueur d'onde du spectre UVvis sans contamination des trois autres espèces (Figure 5). Les constantes de stabilité K = [ML]/([M][L]) choisies pour les chélateurs compétiteurs sont données pour 25 C, une force ionique de 0.1-0.2 v et un rapport molaire ion métallique/chélateur de 1/1 dans les tableaux 1 et 2. Lorsque plus d'un complexe métallique peut se former entre l'ion métallique et le chélateur, le chélateur de compétition a seulement été sélectionné si le log K de son complexe métallique avec un rapport ion métallique/chélateur de 1/1 est supérieur à ceux de tous les autres complexes possibles. Le log K d'un chélateur pour un ion métallique varie avec le pH de la solution comme déterminé par les équations suivantes (C. S. Atwood et al., J. Neurochem. 2000, 75, 1219-1233; A. Ringblom, Complexation in Analytical Chemistry, 1963, Interscience, New York; G. Schwarznbach et al. , Complexometric Titrations, 1969, Meuthuen, New York): log K app = log Klog a (Eq. 1) où: a = [H+]n/(Ka1 x Kat X Ka3 x...x Kan) +[H+]n 1/(Ka1 x Kat X Ka3 X...X Kan-1) +...+[H+] /Ka1 + 1 (Eq. 2) Ka = 10X, où x = - pKa du chélateur (les valeurs Ka sont écrites dans un ordre décroissant des valeurs de pKa), et n = no. de la valeur de pKa. Les valeurs de log K app pour les chélateurs compétiteurs utilisés à pH = 7,4 sont présentées dans les Tableaux 1 et 2. Lorsque LS, Lc et M sont utilisés dans un rapport 1/1/1, et que LS forme avec l'ion métallique un complexe MLs et Le forme avec l'ion métallique un complexe MLe KS LS+M MLS Kc Le+M MLo [ML S] Ks = [LsI [m] K c = UvtL] [Le] [M] (Eq. 3) (Eq. 4) Kc est la valeur de Kapp pour le chélateur en compétition Lc, déterminée avec les équations 1 et 2. On peut en déduire qu'à l'équilibre: Ks = [MLs] [Le] (Eq. 5) Kc [MLc] [Ls] et Ks = Kc [-s] [Lc] (Eq. 6) [MLc] [Ls] La concentration initiale C est la même pour LS, Lc et M. Si les complexes MLS et MLc sont observés en même temps sur les spectres UV-vis pour log Kc> 6 on peut considérer que tout l'ion métallique est complexé sous les formes MLS ou ML, et qu'à l'équilibre: [MLS] + [MLc] = C = [MLs] + [Ls] = [MLc] + [Le] La concentration [MLS] = x % de C étant mesurée sur les spectres UV-visible, on en déduit les concentrations [LS] = (1 - x) % de C, [MLc] = (1 - x) % de Cet[Le]=x%deCet: Ks = Kc x (Eq. 7) (x-1)2 Certaines expériences ont également été faites, dans les mêmes solvants, avec Ls et M dans un rapport 1/1 (15 M de chaque) mais avec différentes stoechiométries de Lc. Pour une concentration initiale C = Ls = M, la concentration de ligand compétiteur [Lc] = y % de C qui, à l'équilibre, permet d'obtenir le rapport de concentration [MLS]/[LS] = 1 et donc pour laquelle les concentrations [MLS] = [LS] = 50 % de C est déduite de graphes comme ceux obtenus sur la Figure 6. Dans ces conditions [MLS] = [MLc]; [MLe] + [LA= Y, y >_ 50 et: Ks = Kc Y-50 (Eq. 8) 50 Lorsque log KS 6, ces équations ne sont pas utilisées car les 25 pourcentages d'ion métallique libre en solution ou chélaté par le solvant ou le tampon ne sont pas négligeables. Ainsi, dans le cas de 12 en présence de Zn(ll), il a seulement été déterminé, dans le solvant étudié, le nombre d'équivalent de ZnCl2 pour que 15 M de ligand soit entièrement sous forme de complexe de Zn(II) dans le solvant étudié, le ligand étant en compétition avec le tampon Tris et le DMSO pour la complexation de l'ion métallique. Par comparaison avec d'autres chélateurs dans les mêmes conditions: 2, 2'-bipyridine (log Kapp = 5; 250 eq ZnCl2) D'où une estimation de log KS z, 6. Les Tableaux 1 et 2 résument les valeurs observées lors de compétitions et le Tableau 3 présente les valeurs des constantes d'affinité qui en ont été déduites. Le Tableau 4 met en évidence que log KS varie peu suivant la composition io des différents milieux étudiés. Le Tableau 4 met en évidence que log Ks varie peu suivant la composition des différents milieux étudiés. EDA biPy HIDA Dien EDDA EDTA Trien CTDA Tetren log K, 10,5 8,1 11,8 15,9 16,2 18,8 20,1 22,0 22,8 log KI app 7,8 8,1 10,5 11,8 13,9 15,9 16,0 17,1 17,9 log K2 9,1 5,5 4,0 5,0 3 100 100 100 - 100 50 (1 eq) 30 15 0 4 -- 90 40 (0,65 eq) - - - - - - - 45 - - - 6 - - - - - 75 - - - - - -- (1,1 eq) - - - 8 - - - - - 40 (0,65 eq) - - 9 - - - 100 - 60 45 (0,75 eq) - 0 - - - - - 45 - - - 12 - - - - - 55 - - Tableau 1: Réaction de compétition entre les ligands (Ls), CuCl2 (M) et un ligand compétiteur (Lc) dans un rapport 1/1/1 à 15 M. Pour chaque ligand Ls, les solvants employés sont ceux décrits dans le Tableau 3. Le pourcentage de l'espèce CuLs à l'équilibre est donné. Les valeurs entre parenthèses correspondent au nombre d'équivalents de Lc permettant la formation de 50 % de CuLs à partir d'un mélange de Ls (15 M, 1 équivalent) et CuCl2 (1/1, mol/mol). KI est la constante de stabilité pour l'espèce MLF. K2 est la constante de stabilité pour l'espèce M(L,)2. Trien NTA EGTA EDTA DTPA log KI 11,9 10, 5 12,6 16,5 18,2 log KI app 7,8 8,0 9,4 13,7 13,9 log K2 3,8 3 100 100 100 30 (0,7 eq) 20 4 - - -20.. - - - 55 - 6 - - - 75 - 7 - - 55 - 8 - - - 30 - 9 100 100 - 65 - -- - 45 Tableau 2: Réaction de compétition entre les ligands (Ls), ZnCl2 (M) et un ligand compétiteur (Lc) dans un rapport 1/1/1 à 15 M. Pour chaque ligand Ls, les solvants sont ceux décrits dans le Tableau 3. Le s pourcentage de l'espèce ZnL5 à l'équilibre est donné. Les valeurs entre parenthèses correspondent au nombre d'équivalents de L, permettant la formation de 50 % de ZnLs à partir d'un mélange de Ls (15 IaM, 1 équivalent) et ZnCl2 (1/1, mol/mol). KI est la constante de stabilité pour l'espèce MLc. K2 est la constante de stabilité pour l'espèce M(Lc)2. io Ligand Complexe observé par log KCu" Complexe observé par Log KZn" Solvant titration avec Cu" titration avec Zn" (stoechiométrie L/Cu(II) (stoechiométrie L/Zn(II) observée) observée) 3 LCu (1/1) 15,9 1 a LZn" (1/1) 13,3 1 a Tampon/CH3OH (1/1) 4 LCu (1/1) 15,4 1 a LZnIi (1/1) 12, 5 1 b Tampon/dioxane c LCu" (1/1) 15,7 1 b LZn (1/1) 13,9 + 1 b Tampon/CH3OH (1/1) 6 LCu" (1/1) 16,6 1 b LZn" (1/1) 14,4 1 b Tampon/CH3OH (1/1) 7 LCuIl (1/1) 16,0 1 a LZn (1/1) 13,9 1 b Tampon/CH3OH (1/1) 8 LCu(1/1) 15,4 1 a LZn, (1/1) 13,0 1 b Tampon/dioxane c 9 LCu" (1/1) 15,7 1 a LZn i (1/1) 14,2 1 b Tampon/DMSO (2/8) LCû 7(1/1) 15,7 1 b L2-r7' (1/1) 13,5 1 b Tampon/CH3OH (1/1) 12 LCu" (1/1) 16,0 1 b LZn" (1/1) 6 Tampon/DMSO (2/8) Tableau 3: Espèces formées lors des réactions de titration avec CuCl2 ou ZnCl2 et constantes d'affinité des différents ligands pour les ions Cu(ll) ou Zn(ll) à pH = 7,4. a) D'après l'équation 8. b) D'après l'équation 7. c) Dioxane/tampon Tris.HCl 20 mM pH = 7,4; NaCl 150 mM = 1/1 et 8/2 pour les expériences avec CuCl2 et ZnCl2, respectivement. Ion solvant % MLS KS métallique Tampon/CH3OH (1/1) 50 15,9 Cu(ll) Tampon/dioxane (1/1) 45 15,7 Tampon/DMSO (2/8) 55 16,1 Tampon/CH3OH (1/1) 30 13,0 Zn(II) Tampon/dioxane (2/8) 33 13,1 Tampon/DMSO (2/8) 35 13,1 CH3OH 40 13,3 Tableau 4: Comparaison des réactions de compétition entre le ligand 3 (LS), CuCl2 ou ZnCl2 (M) et le ligand compétiteur EDTA (Lc) dans un rapport 1/1/1 à 15 M dans les différents solvants utilisés pour la détermination des constante d'affinité apparentes pour les ions métalliques (Ks). Le pourcentage de l'espèce CuLs à l'équilibre est indiqué. a) D'après l'équation 7. Capacité des composés à augmenter la solubilité de protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives: Dans le cerveau de personnes atteintes par la maladie d'Alzheimer, les plaques amyloïdes contiennent principalement un peptide (An) comportant 39-43 acides aminés. Il est produit par la digestion de la Protéine Précurseur Amyloïde (APP) par les [3- et 'y-sécrétases. Les peptides Ap1.43 et AR1_42 sont les plus nombreux. La pathogénèse est liée à leur accumulation et plus particulièrement à celle de AJ31_42 qui est le plus amyloïdogénique et dont la production est amplifiée par les mutations induisant la maladie d'Alzheimer ou par les facteurs de risque de cette maladie (M. P. Mattson, Nature, 2004, 430, 631-639; M. Citron, Nature Rev. Neurosci. 2004, 5, 677-685). Réactifs pour les expériences réalisées en présence du peptide amyloïde Afl1-42 Avant utilisation, l'eau [qualité MilliQ (Millipore] et toutes les solutions tampons ont été traitées sur résine Chelex-100 (Biorad) (5 mg/mL) et filtrées à travers des filtres 0,2 m (Whatman) pour enlever d'éventuelles traces d'ions métalliques ou de particules. CuCl2, ZnCl2 ou FeCl3, de qualité puriss p.a. proviennent de chez Fluka. Le peptide p-amyloïde A31_42 (A[31_42) a été synthétisé, purifié (jusqu'à une pureté supérieure à 95 %) et caractérisé par analyse sur HPLC et par spectrométrie de masse MALDI-TOF. Les solutions de travail du peptide ont été préparées en solubilisant 1 mg de peptide lyophilisé dans 500 L d'eau et 500 L d'une solution aqueuse de NaOH pH = 12,0; sous agitation dans un Thermomixer Comfort (Eppendorf). Les préparations de peptide sont ensuite centrifugées 10 min à 9 000 t/min et le surnageant est utilisé comme solution "stock de A13". La concentration en peptide du "stock de A[3" est déterminée immédiatement par test colorimétrique avec un kit Micro BCA Protein Assays (Pierce) à partir de gammes étalon réalisées avec des quantités connues d'albumine de sérum bovin (BSA) puis la solution de peptide A[3 est aliquotée et congelée rapidement dans de l'azote liquide avant d'être conservée à -20 C jusqu'à son utilisation. Les ligands sont employés sous la forme de chlorhydrates. Sauf dans le cas de 1 qui est utilisé sous sa forme chlorhydrate obtenue en cours de synthèse: 2,2'-méthanediyl-bis(8-hydroxy-2-quinoléinium) dichlorure dihydrate, les sels sont générés par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique par équivalent de fonction azotée du ligand dissous dans du DMSO. Après évaporation du solvant, ces sels sont dissous à la concentration désirée avec du DMSO et conservés à - 20 C jusqu'à leur utilisation. Analyse de la précipitation de Af1-42 en fonction du rapport Cu(ll) /peptide: Le protocole a été établi à partir des travaux de: C. S. Atwood et al., J. Neurochem. 2000, 75, 1219-1233. Les concentrations finales sont indiquées. 41_42 (5 M, 500 L) est mis à agréger dans du tampon TrisÉHCI mM; NaCI 150 mM (pH = 7,4) durant 2 heures à 37 C sous agitation à 1400 t/min en présence de différentes stoechiométries de CuCl2 dissous dans du DMSO (50 L). Les échantillons (volume final = 550 L) sont ensuite centrifugés durant 20 min à 9 000 t/min et 500 L de surnageant sont prélevés. Le tube contenant le culot de précipitation reçoit alors 450.iL de mélange tampon d'expérience /DMSO (91/9, v/v). Puis la concentration en protéine est déterminée sur le surnageant et le culot par Micro BCA Protein Assays (Pierce): chaque échantillon reçoit un volume de révélateur et est incubé durant 1 heure à 60 C sous agitation à 1 400 t/min puis l'absorbance à 562 nm est mesurée. Les io quantifications sont réalisées à partir de gammes étalon de BSA. Les quantités de AP1-42 réellement contenues dans le culot et le surnageant sont obtenues après une correction due à la présence d'une partie résiduelle du surnageant (50/550 L) dans la fraction contenant le culot. Pour toutes les expériences, le résultat de l'addition du pourcentage de AP1_42 dans le surnageant avec le pourcentage de AR1_42 dans le culot donne des valeurs proches de 100 %. L'ion Cu(II) est connu pour induire le maximum de peptide-A13 agrégé insoluble (C. S. Atwood et al., J. Biot. Chem. 1998, 273, 12817-12826). Le rapport Cu(ll)/peptide induisant le maximum d'agrégation dans les conditions expérimentales mises en oeuvre a été tout d'abord déterminé. La Figure 7 résume les résultats obtenus. Sans addition de Cu(ll), 47 % de A131_42 est précipité. L'agrégation augmente quand le rapport Cu(II) /AF31.42 augmente jusqu'à 2,5 Cu(ll) par AR1_42 puis se stabilise (82 % de peptide agrégé). Inhibition de la précipitation de Afl par l'ajout de ligand: Le protocole a été établi à partir des travaux de: C. S. Atwood et al., J. Neurochem. 2000, 75, 1219-1233. Les concentrations finales sont indiquées. 500 L de AR1-42 (5 M) est mis à agréger dans du tampon Tris.HCl 20 mM; NaCl 150 mM (pH = 7,4) durant 1 heure à 37 C sous agitation à 1400 t/min en l'absence ou en présence d'ions métalliques: CuCl2, ZnCl2 ou FeCI3 (20 IaM). Puis 50 L de ligand à tester (200 M) dissous dans du DMSO sont alors ajoutés et les échantillons sont incubés 1 heure de plus à 37 C sous agitation à 1 400 t/min. Les échantillons sans ligand reçoivent aussi 50 L de DMSO. Les échantillons (volume final = 550 L) sont ensuite centrifugés durant 20 min à 9 000 t/min et 500 L de surnageant sont prélevés. Le tube contenant le culot de précipitation reçoit alors 450 L de mélange tampon d'expérience/DMSO (91/9, v/v). Puis la concentration en protéine est déterminée sur le surnageant et le culot par Micro BCA Protein Assays (Pierce): chaque échantillon reçoit un volume de révélateur et est incubé durant 1 heure à 60 C sous agitation à 1 400 t/min puis l'absorbance à 562 nm est mesurée. Les quantifications sont réalisées à partir de gammes étalon de BSA. Les quantités de A131_42 réellement contenues dans le culot et le surnageant sont obtenues après une correction due à la o présence d'une partie résiduelle du surnageant dans la fraction contenant le culot. Dans le cas de 1, 2, 6, 12 et du 8hydroxyquinaldine, qui présentent une absorption à 562 nm dans les conditions de dosage, des blancs sont réalisés en présence du ligand testé et de l'ion métallique étudié. Pour toutes les expériences, le résultat de l'addition du pourcentage de Af31-42 dans le is surnageant avec le pourcentage de Af31_42 dans le culot donne des valeurs proches de 100 %. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 5. Ils montrent la capacité des composés étudiés à augmenter la solubilité de AR1-42 en présence d'ions métalliques et même, en particulier pour 1, 2 et 12, en absence de ces ions. Un test supplémentaire (non présenté) a mis en évidence qu'en présence de CuCl2, le taux de précipitation maximal du peptide était atteint au bout d'une heure d'incubation. On peut donc proposer que tout au moins dans le cas de l'agrégation du peptide en présence de CuCl2, les ligands (qui sont rajoutés seulement après 1 heure d'incubation) ne font pas qu'empêcher l'agrégation du peptide mais peuvent probablement agir sur des agrégats préalablement formés. sans métal CuCl2 ZnCl2 FeCI3 0/0 Soluble AR % A3 soluble % Af3 soluble % Aj3 soluble AJ3 seul 55 4 18 2 29 3 47 1 63 4 60 5 63 61 2 66 45 5 57 58 3 56 47 3 59 60 4 55 30 49 45 60 51 1 50 52 6 56 58 3 54 51 7 59 35 60 40 8 59 36 58 41 9 36 19 47 38 - 42 - - 11 - 48 - - 12 69 69 2 52 59 8- 85 71 88 80 hydroxyquinoléine 8- - 52 - -hydroxyquinaldine Clioquinol 63 55 3 37 51 8-amino-quinoléine - 40 - -EDTA - 65 - Tableau 5: Analyse de la solubilisation par les différents ligands de Ap142 agrégé en absence ou en présence d'ions métalliques. AP1_42 (5 M) est incubé 1 heure à 37 C dans du tampon 20 mM Tris.HCI (pH= 7,4), 150 mM NaCl en présence ou en absence de 20 M de sel métallique (CuCl2, ZnCl2 ou FeCl3) puis 1 heure de plus en présence de 200 M ligand puis les mélanges réactionnels sont centrifugés. Les quantités de AI31-42 soluble et précipité sont déterminés dans le surnageant et le précipité, respectivement, à io l'aide d'un kit Micro BCA Protein Assays. Des expériences ont aussi été réalisées pour A(31_42 (5 M), CuCl2 (15 M) et le ligand (15 M) afin d'analyser l'effet, sur la réaction d'agrégation, d'une stoechiométrie minimale (1/1) en ligand par rapport à l'ion métallique pour une concentration en cet ion entraînant un maximum de précipitation du peptide Ap1_42. Pour toutes les expériences, le résultat de l'addition du pourcentage de AR1-42 dans le surnageant avec le pourcentage de AP1.42 dans le culot donne des valeurs proches de 100 %. Les résultats obtenus sont résumés sur la Figure 8. Une stoechiométrie de 2,5 équivalents de Cu(II) par peptide a été choisie car c'est la valeur minimale induisant le maximum' d'agrégation dans les conditions expérimentales employées (Figure 7). Pour les expériences contrôles avec des dérivés comportant un seul résidu quinoléine, 5 équivalents de ligand ont été ajoutés car des complexes de type L2Cu sont classiquement invoqués dans leur cas. La Figure 8 résume les résultats observés en les comparant à ceux des expériences précédentes. Remarquer que l'activité de 1, 3, 5, 6 et 11 est statistiquement identique quelles que soient les conditions employées, alors que celle de leurs analogues comportant un seul résidu quinoléine diminue quand l'excès par rapport au peptide ou à Cu(ll) diminue. Capacité des composés à diminuer le stress oxydatif: Il a été proposé que les interactions de A(3 avec les ions Fe et Cu peuvent contribuer à la création des lésions observées dans les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Les peptides A13 synthétiques exercent une toxicité qui corrèle avec une production de peroxyde d'hydrogène (H2O2) à partir de 02 par un l'intermédiaire d'un mécanisme d'oxydoréduction au niveau de l'ion métallique (M. P. Mattson, Nature 2004, 430, 631-639). Dosage du peroxyde d'hydrogène produit par AQ1-42 en présence de CuCl2, de réducteur, d'air et de ligand: Le protocole a été établi à partir des travaux de: X. Huang et al., J. Biot. Chem. 1999, 274, 37111-37116; X. Huang et al., Biochemistry 1999, 38, 7609-7616; C. Opazo et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 40302-40308; K. J. Barnham et al., J. Biot. Chem. 2003, 278, 42959-42965; G. D. Ciccotosto et al., J. Biot. Chem. 2004, 279, 42528-42534. Les concentrations finales sont indiquées. Les réactions ont été réalisées dans le noir dans du tampon phosphate de sodium, 50 mM (pH = 7, 4). A31_42 (0,2 M) et CuCl2 (0,4 M) sont préincubés durant 1 heure à 37 C sous agitation à 1 400 t/min dans 375 L de tampon. Puis 2 L d'une solution de ligand à étudier (0,2; 0,4 ou 0,8 M) dans du DMSO sont alors ajoutés. Après incubation durant une heure supplémentaire, 2 L d'une solution aqueuse d'ascorbate de sodium (10 M) sont ajoutés et l'incubation est poursuivie durant 5 min toujours lo sous agitation. La quantité de H2O2 produite est alors quantifiée à l'aide d'un kit Amplex Red H2O2/HRP Assay Kit (Molecular Probes) en ajoutant un volume de réactif de dosage sur les échantillons puis en les incubant durant 1 heure à 37 C sous agitation à 500 t/min. Les détections de H2O2 sont alors réalisées spectrophotométriquement à 563 nm. Les quantifications sont réalisées à partir de courbes étalons obtenues avec de quantités connues de H2O2. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 6 et sur la Figure 9. Des expériences ont aussi été réalisées en présence d'une quantité connue de H2O2, ajoutée juste avant ou juste après l'addition d'ascorbate de sodium, afin d'étudier la stabilité de H2O2 dans les conditions expérimentales utilisées. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 7. D'autres expériences ont été réalisées en présence de différentes concentrations de peptide AR1_42 (0,2 à 0,53 M) et CuCl2 (0,4 M), avec ou sans addition de ligand (0,4 M) et de quantités connues de H2O2, afin d'étudier l'influence de la stoechiométrie Af31_42/Cu sur la production de H2O2 par les systèmes étudiés. Les résultats obtenus sont résumés sur la Figure 9. Le peptide A3 peut chélater différentes stoechiométries de Cu(ll) et ainsi former différents types de complexes. Toutes ces espèces peuvent avoir différentes capacités à produire H2O2 en présence de dioxygène et de réducteur. La titration de la quantité de H2O2 produite par 0,4 M de Cu(ll) en fonction de la concentration de AR1_42 fait apparaître ce phénomène (Figure 9). La quantité de H2O2 produite augmente quand le rapport Cu/Ap1_42 augmente. Les mêmes expériences ont été réalisées en présence de 1 équivalent de ligand 3 ou 7 par Cu(ll). Les deux composées inhibent pratiquement toute la production de H202 quel que soit le rapport Cu/ AR1_42 testé. Le Tableau 6 montre que les différents dérivés de quinoléine testés inhibent la production de H202 quelles que soient les conditions expérimentales utilisées. Ligand 1 eq/Cu(ll) sans A31.42 sans A31-42 0,2 M AR1_42 0,5 M Api-42 (quand non précisé) sans Cu(ll) Cu/Ai = 2 Cu/A3 = 0,75 sans ligand 0,49 0,19 2,91 0,22 2,83 0,19 1,08 1 0,29 0,54 0,75 0,11 0,76 2 -0,56 0, 80 0,23 0,61 3 0,5 eq/Cu(ll) - 2,12 0,94 - 1 eq/Cu(ll) 0,38 0,8 0,71 0,02 0,55 1,5 eq/Cu(ll) - - 0,49 - 4 0,16 0,12 0,37 0,09 0,35 -0,39 0, 55 0,08 - 6 - 0,82 0,86 0,11 - 7 - 0,75 0,89 0,07 0,68 8 -0,66 0,89 0,09 0,64 9 - 0,66 0,82 0,08 0,82 12 - 0,40 0,47 0,09 -8hydroxyquinoléine - 2,02 0,69 0,75 1 eq/Cu(ll) - 0,62 0,71 0,05 0,62 2 eq/Cu(ll) Clioquinol - 2,07 0,86 0,67 1 eq/Cu(ll) - 0,54 0,77 0,06 0,60 2 eq/Cu(ll) sans ligand et sans - 0,49 0,19 0,69 0,51 Cu(ll) sans ligand, sans - 0 0,06 - ascorbate et sans Cu(ll) Tableau 6: Comparaison de l'inhibition par les différents ligands (0,4.iM) de la production de H202 réalisée par AR1.42 (0,2 M) en présence de CuCl2 (0,4 p.M), 5 d' ascorbate (10 p.M) et d'air. H202 (exprimé en nanomoles) est dosé à l'aide d'un kit Amplex Red H202/HRP Assay. Le Tableau 7 montre que, dans les conditions expérimentales utilisées, les ligands peuvent être divisés en deux catégories: (i) ceux qui inhibent la production de H202 mais ne le dégradent pas (toute la quantité de H202 ajoutée est retrouvée) ; (ii) ceux pour lesquels la diminution de H202 est associée à sa dégradation (comme dans le cas de 12 où toute la quantité de H202 ajoutée n'est pas retrouvée). AR1.42 Cu(ll) ascorbate Ligand H202 H202 0.2 M 0.4 M 10 M 0,4 M a ajouté dosé 0,075 0,15 3,8 0,15 nanomoles nanomoles nanomole nanomole nanomoles nanomole - - + - - 0,49 0,19 - - + - 3,0 3,2 (3,5) - + + - -2, 91+.0.22 - + + 1,5 4,0 (4.4) - + + - 1,5 b 3,6 (4,4) + + + - - 2,83 0,19 + + - 1,5 4,2 (4,3) + + + - 1,5 b 4,2 (4.3) 0,4 M + + - - 1,6 0,4 M + + 1,5 3,0 (3,1) - + - 3 3,0 3,1 - + + 3 - 0,84 - + + 3 3,0 3,8 (3,8) + + + 3 - 0,71 0,02 + + + 3 3,0 3,7 (3,7) + + + 3 3,0 b 3,8 (3,7) + + +j 4 _0,37 0,09 + + 4 3,0 3,3 (3,4) + + + 5 - 0,55 0,08 + + + 5 3,0 3,4 (3,5) + + + 6 - 0,87 0,11 + + + 6 3,0 3,6 (3,9) + + + 12 - 0,43 + + + 12 3,0 1, 7 (3,4) Tableau 7: Analyse de la stabilité de H2O2 au cours des expériences d'inhibition par les ligands de la production de H2O2 réalisée par A(31_42 (0,2 ou 0,4 M) en présence de CuCl2 (0,4 M), d'ascorbate (10 M) et d'air. L'analyse est obtenue en comparant les résultats obtenus avec ou sans addition d'une quantité connue de H2O2 dans le milieu réactionnel juste après l'addition d'ascorbate si non précisé par b). La valeur théorique en H2O2 s'il n'y a pas de dégradation est indiquée entre parenthèses. Elle correspond à l'addition du nombre de nanomoles de H2O2 ajoutés à ceux produits dans une réaction réalisée dans les mêmes conditions expérimentales mais sans ajout de H2O2. H2O2 est dosé à l'aide d'un kit AmplexRed H2O2/HRP Assay. a) Quand non précisé b) H2O2 ajouté juste avant l'ascorbate. Modulation de l'hydrophobicité : Détermination des log D7,4: La méthode est adaptée de Z.-P Zhuang et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1905-1914. Le ligand (2,0 mg) est dissous dans 2 mL de 1-octanol puis 2 mL de tampon Tris.HCI 20 mM, pH = 7,4; NaCl 150 mM sont ajoutés. Après un mélange au vortex durant 3 min à température ambiante suivi d'une centrifugation durant 5 min à 9 000 t/min, la concentration du ligand dans chaque phase est déterminée par spectrophotométrie UV-visible. Les fractions 1-octanol sont repartitionnées ainsi jusqu'à ce que des valeurs reproductibles de coefficient de partition soient obtenues. Ce coefficient est exprimé comme le logarithme décimal de [(la concentration de ligand contenu dans la phase 1-octanol)/(la concentration de ligand contenu dans la phase aqueuse tamponnée)] = log D7,4. Les mesures ont été réalisées trois fois. Le tableau 8 résume les résultats obtenus. io La valeur de log D7,4 reflète l'hydrophobicité et donc la lipophilicité des composés qui est un des paramètres employés (avec d'autres tels le poids moléculaire) pour estimer les possibilités de biodistribution des molécules (H. van de Waterbeemd et al., Nature Rev. Drug Discovery 2003, 2, 192-204). Pour des substitutions identiques des macrocycles aromatiques, les dérivés comportant un seul résidu quinoléine sont plus hydrophiles que ceux en comportant plusieurs. L'hydrophobicité peut être modulée par la longueur du bras de jonction entre les résidus quinoléine (comparer 7 et 10) et par la substitution des hydrogènes des cycles (comparer respectivement: 1 et 2; 3 et 4; 7,8 et 9) ou des bras de jonction (comparer 1, 3, 5 et 6) par différents groupements. Ligand PM log D 7,4 1 301 3,3 0,1 2 370 3,5 0,1 3 330 4,4 0,1 4 394 4,9 0,1 338 3,8 0,1 6 317 3,9 0,1 7 316 3,5 0,1 8 384 4,2 0,1 9 636 5,6 0,5 344 3,8 0,1 11 474 3,7 0,1 12 271 3, 5 0,1 8hydroxyquinoléine 145 2,1 0,1 8-hydroxyquinaldine 159 2,4 0,1 Clioquinol 289 3,8 0,1 8-aminoquinoléine 144 1,9 0,1 Tableau 8: Valeur du logarithme décimal du coefficient de partage des ligands entre du 1-octanol (phase hydrophobe) et du tampon Tris-HCI 20 mM; NaCl 150 mM (pH = 7.4) (phase hydrophile) (1/1, v/v). 72 REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule (I) R3 R4 R2 _ R5 RI X (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour chélater les ions métalliques telle que dans la formule (I) io soit X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOR, -OCOOR, et Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, - OCOR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m'(Alk')n'-(A")n,,'-(Alk")n', où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0) p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; ou soit X représente un groupe de formule: R3' R4' R2' R5' (IX) o dans laquelle Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m'-(Alk')n'(A")m" (Alk")n" où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)PR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyleéventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)PR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Y représente un groupe choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)PR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et Y représente un groupe de formule: R3' R4' X' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi NH-, -NBu-, -NMe-, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. 2. Utilisation selon la revendication 1 telle que les composés sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl] propanedioate 2,2'-Méthanediyl-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-Méthanediylbis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2-quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2, 2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) s 2,2'-(1,2Ethanediyl)-bis(5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl) -bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)-tris(8-hydroxyquinoléine) o Bis(8-quinoléinyl)amine N,N'-di-8-quinoléinyl-1,3-propanediamine 8,8'Oxydiquinoléine ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement 15 acceptables. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que lesdits métaux sont choisis parmi le zinc, cuivre et/ou fer. 4. Utilisation des composés de formule (I) R3 R4 R2 _ R5 RI X (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour prévenir et/ou traiter les maladies affectant le système nerveux central, telles que les maladies 25 neurodégénératives telle que dans la formule (I) : soit X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)PR, -OCOR, -OCOOR et Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, - NRR', -S(0)pR, -OCOR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A)m(Alk)n-(A')m'-(Alk')n,-(A")m -(Alk")n où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi o parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; ou soit X représente un groupe de formule: z- (IX) dans laquelle Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m,-(Alk')n,-(A")m" (Alk") n" où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, s OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; io Y représente un groupe choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et Y représente un groupe de formule: R3' R4' dans laquelle X' représente un groupe OH, Z représente un groupe choisi parmi -NBu-, -NMe-, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H Et des composés pour lesquels X représente un groupe de formule: lo z- dans laquelle Z représente un groupe de formule (NH)-(CH2)2-(NH)-(CH2)2-(NH)-, Y représente H R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' représentent H. 5. Utilisation selon la revendication 4, telle que les composés sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-q uinoléinyl]propanedioate 2,2'-Méthanediylbis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-quinoléinyl)amine N,N'-di-8-quinoléinyl-1, 3-propanediamine 8,8'-Oxydiquinoléine ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs io hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. 6. Utilisation selon la revendication 4 ou 5 telle que les maladies neurodégénératives sont choisies parmi la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou la trisomie 21, les encéphalopathies spongiformes, telle que la maladie de Kreutzfeld-Jacob. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) R3 R4 R2 R5 (I) tels que dans la formule (I) X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOOR et Y représente un groupe de formule: R1 20 dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -OCOOR et Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk),-(A')m'-(Alk')n'-(A")m""-(Alk")," où m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, s A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0) pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; io Alk, Alk'et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement 30 acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: X représente un groupe OH, et Y représente un groupe de formule: R3' R4' R2' _ R5' X' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi -NH-, -NBu-, -NMe-, R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 telle que les composés sont choisis parmi: Diméthyl-bis[8-(acétyloxy)-2-quinoléinyl]propanedioate 2, 2'-Méthanediyl-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'(2,2-Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'(Difluorométhanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5-chloro-7iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris(8-hydroxyquinoléine) ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement 25 acceptables. 9. Composé de formule (I) : X (1) tels que dans la formule (I) X représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, OCOOR et 5 Y représente un groupe de formule: (IY) dans laquelle X' représente un groupe OR, -NRR', -S(0)pR, -O0OOR et Z représente un groupe de formule (A)m-(Alk)n-(A')m-(Alk')n'-(A")m" (Alk")n où o m, n, m', n', m", n" identiques ou différents représentent indépendamment 0 ou 1, étant entendu que au moins un des m, n, m', n', m", n" soit égal à 1, A, A' et A" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe choisi parmi NR-, -S(0)p-, -0-, -C(=O)-, ou un cycle de 4 à 11 chaînons choisi parmi les cycloalkyles, hétérocycles, aryles, hétéroaryles, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Alkyle, OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0) pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; Alk, Alk' et Alk" identiques ou différents représentent indépendamment un groupe -alkyle- éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; et R et R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; RI, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR; k représente 1 ou 2; p représente 0, 1 ou 2; to ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables, A l'exception des composés pour lesquels: 15 X représente un groupe OH, et Y représente un groupe de formule: R3' R4' dans laquelle X' représente un groupe OH, et Z représente un groupe choisi parmi CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)6-, -CH=CH-, 20 -C(Me)2-, -thienyl-, -CH2-S-CH2-, -NH-, -NBu-, -NMe-, R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' sont égaux à H. 10. Composé selon la revendication 9 choisi parmi: 2,2'-Méthanediyl-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(2,2Propanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(Difluorométhanediyl)bis(8-hydroxyquinoléine) Bis(8-hydroxy-2-quinoléinyl)méthanone 2,2'-(1,2Ethanediyl)-bis(5-chloro-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,2-Ethanediyl)-bis(5chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine) 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis[8-(méthyloxy) quinoléine] 2,2'-(1,4-Butanediyl)-bis(8-hydroxyquinoléine) 2,2',2"-(1,2,3Propanetriyl)-tris[8-(méthyloxy)quinoléine] 2,2',2"-(1,2,3-Propanetriyl)tris(8-hydroxyquinoléine) ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs 5 hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10 tel que X représente OR et Y représente un groupe de formule (IY) dans laquelle X' io représente OR et Z représente A où A représente C(0)- ou Z représente Alk où Alk représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou X représente un groupe de formule (IX) dans laquelle Z représente NR-, NR-Alk-NR- ou O- et Y représente H; et k=1ou2 R=H ou alkyle éventuellement substitué, et R1, R2, R3, R4, R5, RI', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, -ON, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR. 12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 comprenant l'étape de couplage des composés de formule 25 (II) et (II') : N 0 0 (Il) (Il') suivi d'une hydrolyse, et, éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (I) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité et/ou de l'étape d'isolation du produit obtenu. 13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 comprenant l'étape de couplage des composés de formule (III) et (III') : (III) (III') lo éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (1) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité, et/ou de l'étape d'isolation du produit final obtenu. 14. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des 15 revendications 9 à 11 comprenant l'étape de couplage des composés de formule (IV) et (IV') : Hal (IV) Hal' dans lesquelles Hal et Hal' représentent des atomes d'halogène en présence d'un groupe de formule HZH, éventuellement suivi de dérivatisation(s) du produit de formule (I) obtenu pour obtenir le produit de formule (I) souhaité et/ou de l'isolation du produit obtenu. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 telle que X 25 représente OR et Y représente un groupe de formule (IY) dans laquelle X' représente OR et Z représente A où A représente C(0)- ou Z représente Alk où Alk représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou X représente un groupe de formule (IX) dans laquelle Z représente NR-, NR-Alk-NR- ou O- et Y représente H; et k=1ou2 R=H ou alkyle éventuellement substitué, et RI, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, - CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants io choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8 telle que X représente OR et Y représente un groupe de formule (IY) dans laquelle X' représente OR et Z représente A où A représente C(0)- ou Z représente Alk où Alk représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou X représente un groupe de formule (IX) dans laquelle Z représente NR-, NR-Alk-NR- ou O- et Y représente H; et k=1 ou 2 R=H ou alkyle éventuellement substitué, et R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', R6' identiques ou différents représente indépendamment un groupe ou atome choisi parmi H, OR, NRR', Hal, - CN, -CF3, alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OR, NRR', CF3, Hal, CN, S(0)pR, COOR, OCOOR, CONRR', NRCOOR.