Brevet FR2896504A1 — publié le 20070727

NOUVEAUX DERIVES D'UREE CYCLIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE KINASES La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'urée cyclique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'urée cyclique possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides ou liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides ou liquides. De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, fit-1, IGF-1R, KDR, PLK,PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Ra f . On indique tout particulièrement la protéine kinase 30 IGF1-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor). La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie. 35 Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants. Certaines protéines kinases dont notamment IGF-1R (Insulin Growth Factor 1 Receptor)jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases. Les protéines kinases participent aux évènements de signalisation qui contrôlent l'activation, la croissance et la différentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à deux groupes: celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus sérines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576- 596]. Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]. Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple ...) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK {Focal Adhesion Kinase) 15 est également une kinase préférée. FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les 20 intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son 25 autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33) . 23439-442 (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 30 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688 1994 ; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5 : 413-421 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la 35 protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature ; 372 786-791 1994 ; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478 1999 ; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189- 13195 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 : 1461- 1469 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152 1994 ; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 : 533-544 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613 1996]. Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143 : 1997-2008 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4 : 413-418 1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris knockout pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112 : 2677-91 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109 : 1787-94 1996 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55 : 2752-2755 1995 ; Maung K. et al. Oncogene 18 : 6824-6828 1999 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000]. La protéine kinase AKT (également connue sous le nom de PKB) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont impliqués dans une voie de signalisation cellulaire qui transmet des signaux venant de facteurs de croissance activant des récepteurs membranaires. Cette voie de transduction est impliquée dans de 35 multiples fonctions cellulaires: régulation de l'apoptose, contrôle de la transcription et de la traduction, métabolisme du glucose, angiogénèse et intégrité mitochondriale. Identifié d'abord comme un acteur important dans les voies de signalisation insulino-dépendantes régulant des réponses métaboliques, la sérine/thréonine kinase AKT a ensuite été identifiée comme un médiateur jouant un rôle clé dans la survie induite par des facteurs de croissance. Il a été montré qu'AKT pouvait inhiber la mort par apoptose induite par des stimuli variés, dans un certain nombre de types cellulaires et de cellules tumorales. En accord avec ces constatations, il a été montré qu'AKT pouvait, par phosphorylation de résidus sérine donnés, inactiver BAD, GSK3R, caspase-9, le facteur de transcription Forkhead et activer IKKalpha et e-NOS. Il est intéressant de noter que la protéine BAD est retrouvée hyper-phosphorylée dans 11 lignées cellulaires humaines tumorales sur 41 étudiées. De plus, il a été montré que l'hypoxie modulait l'induction du VEGF dans des cellules transformées par Ha-ras en activant la voie PI3K/AKT et en impliquant la séquence de fixation du facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) appelé HRE pour hypoxyresponsive-element . AKT joue un rôle très important dans les pathologies cancéreuses. L'amplification et/ou la surexpression d'AKT a été rapportée dans de nombreuses tumeurs humaines comme le carcinome gastrique (amplification d'AKT1), les carcinomes de l'ovaire, du sein ou du pancréas (amplification et surexpression d'AKT2) et les carcinomes du sein déficients en récepteurs aux oestrogènes ainsi que les carcinomes de la prostate indépendants des androgènes (surexpression d'AKT3). De plus, AKT est activée constitutivement dans toutes les tumeurs PTEN (-/-), la phosphatase PTEN étant délétée ou inactivée par des mutations dans de nombreux types de tumeurs comme les carcinomes de l'ovaire, de la prostate, de l'endomètre, les glioblastomes et les mélanomes. AKT est également impliqué dans l'activation oncogénique de bcr-abl (Références : Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321 ; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan ; 152(1) : 51-61 ; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331 ; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545). La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) : 15 dans laquelle: 20 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente 25 alkyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical NH-CO-R6, soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole éventuellement 30 substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et sur son atome d'azote par un radical CO-alkyl-R3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : 35 l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de Ri et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; R6 représente alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 35 les valeurs de R3, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). On peut noter que lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, ce radical est notamment cyclopropyle. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus: O 20 dans laquelle: Ra et Rb représentent CH3, X1 et X2 ont la signification indiquée ci-dessus, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 25 substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement 30 substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, 35 hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 15 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle et phénoxy éventuellement substitués ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci- dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme `Hal', "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence fluor et chlore - le terme radical alkyle ou alk (Alk) désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - Le terme radical acyle ou -CO-r désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus: on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. On note que le radical CO-R3 peut notamment prendre les valeurs définies ci-dessus pour -CO-r. - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phényle. Le radical aryloxy désigne un radical 0-aryle dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci-dessus. Le terme radical hétérocycloalkyle désigne un radical carbocylique saturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués. Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer plus particulièrement les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle. Le terme radical hétéroaryle désigne un radical carbocylique partiellement ou totalement insaturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2- thiényle et 3-thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle. - Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle. Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles. Le terme patient désigne les êtres humains mais 25 aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant 30 un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. On peut citer à titre d'exemples des esters de 35 produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b- hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylaminométhylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l- yl)benzoates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertbutoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR4R5 dans lesquels les radicaux R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Par radical alkylamino NHalk, on entend les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, pentylamino ou hexylamino, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Par radical dialkylamino N(alk)2, on entend les radicaux dans lesquels alkprend les valeurs définis ci-dessus : comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. Le terme amine cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, S02, N ou NR3 avec R3 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle, éventuellement substitués : on cite plus particulièreemnt les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle. Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle: Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente un 30 radical alkyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical NH-CO-R6, soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole éventuellement 35 substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et sur son atome d'azote par le radical CO-CH2-NH-cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; avec R6 représente alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les valeurs de R3 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente un radical ter-butyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical -NH-CO-CH(NH2)-phényle, soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole substitué par deux radicaux méthyle et sur son atome d'azote par le radical CO-CH2-NH-cyclopentyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NH-cycloalkyle, NH2, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle: X1 et X2 ont les significations indiquées ci-dessus, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical pyrimidinyle ou pyridyle;ou un radical CO-N(CH3)2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle X1, X2, Ra, Rb et R ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, et les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 9 à ex 31: H2N 0 HZNù(H2N 0 ex 9 ex 10 ex 11 ex 12 H2Nù4 H2N--O H2Nù{ H2N ex13 ex14 ex 15 ex 16 22 H H N H N N H C N HNI C:) ~ ex 19 ex 20 ex 21 ( Ni ( o H2NH2NH2N~iN ex 23 . ex 24 ex 17 ex 18 ex 22 H N H N H2N ex 25 ex 26 ex 27 ex 28 H2N/N\ H 2 N N" H2N ex 29 ex 30 ex 31 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle le radical NR1R2 est choisi parmi les valeurs ex 9 à ex 31 tels que définies ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus appartenant à la formule (la): dans laquelle n et NR4R5 ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus et notamment NR4R5 peut 5 représenter les radicaux ex 9 à ex 31, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases 10 minérales et organiques desdits produits de formule (Ia). Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin3-ylamino)-pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethyl-urée - le 3-(4-{3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl} -pyridin-2-yl)-1,1-dimethyl-urée - le 3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl] -5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl] -imidazolidine-2,4-dione 25 - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-1-yl}-2-tr if luoromethylsulfanyl-phenyl)-2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl} -2-trifluoromethoxy-phenyl)-2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]- imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Les produits selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas de synthèse décrits ci-après: Schéma de préparation d'intermédiaires et 4 Schémas Généraux de synthèse : le Schéma Général 1, le Schéma Général 2, le Schéma Général 3 et le Schéma Général 4 ci-dessous. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des Schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans le Schéma Général 1, le Schéma Général 2, le Schéma Général 3 et le Schéma Général 4 ci-dessous. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation d'intermédiaires tel que défini ci-après. 10 Schéma de préparation d'intermédiaires: Dans le Schéma de préparation d'intermédiaires : 15 Le produit Dl peut être préparé par bromation du produit A en présence de N-bromosuccinimide dans un solvent tel que le tétrachlorure de carbone comme décrit par Brown, D. J.et coll. (Aust J Chem (1974), 2251). L'alcool C peut être préparé par réduction de l'ester B 20 avec un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvent tel que l'ethanol à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvent comme décrit para Zanka, A. et coll. (Synlett (1999), (10), 1636-1638). 25 Le produit D2 est préparé par chloration de l'alcool C comme dans les conditions décrites par Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019-4022) par traitement avec du chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et 20 C. Schéma Général 1: Dans le Schéma Général 1 : L'alcool F peut être obtenu par le traitement de l'aldéhyde E par un agent réducteur tel que le borhydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 0 C et 60 C comme par exemple dans les conditions décrites par Wang, E. et coll. (Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033.). Le produit chloré G peut être obtenu à partir de 15 L'alcohol F, comme dans les conditions décrites pour la préparation du produit D2 L'hydantoine 1 peut être obtenue à partir de l'isocyanate H par réaction avec le methyl 2,2-dimethyl glycinate dans un solvent tel que le toluene ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et le reflux du solvent comme décrit par exemple par Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. Le produit J peut être préparé par réaction des produits I et G avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit par Johnson T. A. et coll. (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698) Le produit de formule générale K peut être préparé par réaction de J avec de l'acide metachloro perbenzoic dans des solvents tels que un mélange dichloromethane methanol (90 :10 ; v/v) ou le dichloro-1,2-ethane à des températures comprises entre 0 C et 60 c tel que décrit par Jeong, I. H. et coll. (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826). Les produits de formule générale L peuvent être préparés par réaction de K avec de l'ammoniac en solution dans l'eau et/ou le dioxane en tube scelle au micro-onde ou en chauffant à des températures comprises entre 40 C et 150 C tel que décrit par Font, D. et coll. (Synthesis (2002), (13), 1833-1842). Les produits de formule générale M peuvent être obtenus par réaction de L avec un isocyanate (R4-N=C=O) en utilisant les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule N peuvent être préparés soit par réaction de K avec une amine (R2NH2) en solution dans le dioxane en tube scelle au micro-onde ou en chauffant à des températures comprises entre 40 C et 150 C tel que décrit dasn la préparation du composé L. Soit à partir de L par réaction avec un bromure d'aryle ou d'héteroaryle (R2-Br) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert- butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Schéma Général 2: Dans le Schéma Général 2 : 10 Le produit O peut être préparé par réaction des produits I et D avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit dans la préparation du composé J. 15 Le produit P peut être préparé à partir de O par réaction avec un carbamate (NH2COOR') en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par 20 exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565).5 Le produit M peut être préparé - soit par réaction du carbamate P avec une amine dans un solvent tel que le N-methylpyrrolidinone ou le toluène à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du solvent ou en micro-onde tel que décrit par Manov-Yuvenskii V. I et coll. (Zh. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327). - soit à partir de O par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Le produit N peut être préparé à partir de O par réaction avec une amine (R2-NH2) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Schéma Général 3: 30 NH2 Q OCF3 u V AA z 0 L OH R' 0 NO2 z diphosgène N N Cl Cl `2896504 T R S SOCl2 R' Dans le Schéma Général 3 : L'hydantoine R peut être obtenue à partir de l'aniline Q 5 par traitement avec le diphosgene dans un solvent tel que le dioxane ou le toluène comme par exemple dans les conditions décrites par Francis, J. E et coll. (J. Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90), l'isocyanate obtenu est utilisé tel quel puis mis en réaction avec le methyl 2,2-10 dimethyl glycinate dans un solvent tel que le toluene ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et le reflux du solvent comme décrit par exemple par Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. Le produit S peut être préparé par réaction des produits R et D avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit dans la préparation du produit J. Le produit T peut être préparé par réduction du nitro S dans un acide tel que l'acide chlorhydrique en présence d'un métal tel que le zinc à une température comprise entre 20 C et 100 C tel que décrit par Bryce M. R. et coll. (Tet Lett (1987), 28, 577-580) Le chlorure d'acide V peut être préparé à partir de l'acide U par traitement avec le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane tel que décrit par Sener, A. et coll (J Heterocycl Chem (2002), 39 (5), 869-875. L'amide W peut être préparé par réaction du chlorure d'acide V avec l'amine T tel que décrit par Feldman, P. L. et coll (Bioorg Med Chem Lett (2002), 12 (21), 3215-3218). Le produit de formule X peut être préparé à partir de W par réaction avec une amine (R2-NH2) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par Buchwald, S. L. et coll. (J. Org. Chem. (2001), 66 (8), 2560-2565). Le produit Y peut être obtenu par traitement du composé X avec de la pipéridine dans le N,N-diméthylformamide tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second edition) Le produit Z peut être obtenu à partir de W par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit X. Le produit AA peut être obtenu par traitement du produit Z comme dans les conditions décrites pour le produit Y Schéma Général 4: Dans le Schéma général 4: 10 Le produit AC peut être obtenu par acétylation de AB dans l'anhydride acétique au micro-onde ou en chauffant à une température comprise entre 60 C et la température de reflux du solvent en ajoutant de l'acide sulfurique en quantité catalytique comme décrit dans le Vogel's 15 (Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson5 Prentice Hall, 1989, fifth edition) Le produit AD peut être obtenu par alkylation du produit AC dans des solvents tels que le tetrahydrofurane, le N,N-dimethylformamide en utilisant une base telle que l'hydrure de sodium ou un mélange toluène eau en présence d'un agent à transfert de phase en utilisant une base telle que l'hydroxyde ou le carbonate de sodium comme par exemple dans les conditions décrites par Ramsay, T. W. et Coll. (Synth Commun,1995, 25 (24), 4029-4033). Le produit AE peut être préparé par cyclisation du produit AD en présence d'un catalyseur au palladium tel que l'acetate de palladium comme par exemple dans les conditions décrites par Campos K.R. et coll. (J. Org. Chem. 2005, 268). L'amine AF peut être obtenue par hydrogénation du composé nitro AE en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, comme par exemple dans les conditions décrites par Rylander P. N. (catalytic hydrogenation in organic synthesis, Academic press, 1979) L'hydantoine AG peut être obtenue à partir de l'aniline AF par traitement avec le carbonyldiimidazole dans un solvent tel que le tetrahydrofurane comme par exemple dans les conditions décrites par Nefzi A ,et coll. (J. Comb. Chem. (2002), 4 (2) , 175-178). Le produit AH peut être préparé à partir du produit AG et du produit D comme dans les conditions décrites pour le produit J Le produit AI peut être déacétylé à partir du produit AH dans un solvent tel que le dioxane tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second edition) Le produit AJ peut être obtenu par acétylation du produit AI en présence d'une base comme la triéthylamine et dans un solvent tel que le 1,2-dichloroéthane tel que décrit par Zhao, H.; et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3111-3115). Le produit AK peut être préparé par réaction de AJ avec différentes amines qui peuvent être utilisées comme solvent ou en solution dans un solvent tel que l'acetonitrile en présence d'une base telle que le carbonate de potassium tel que décrit par Zhao, H.; et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3111-3115). Le produit AL peut être préparé partir de AK par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de Z Le produit AM peut être préparé à partir de AK par réaction avec une amine (R2-NH2) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de X. Dans de telles préparations des produits de formule (I) selon la présente invention, les produits de départ, les intermédiaires et les produits de formule (I), qui peuvent être sous forme protégée, peuvent être soumis , si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en 25 fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suif oxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, 30 e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, 35 g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino, imino, thio, .. qui peuvent donc être protégés par les groupements protecteurs appropriés. On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1- éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante: - les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio desproduits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en suifonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate. Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas 35 échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par 1'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuellement protégées sont notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino: tert-butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle. Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle. Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence. Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique. La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux. Un exemple d'élimination du groupement terbutyldiméthylsilyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples. -L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions 25 classiques connues de l'homme du métier. L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride 30 symétrique ou mixte. Les produits de départ utilisés pour préparer les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de 35 l'homme de métier. Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite notamment 5 IGF1R. Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases. Ces propriétés rendent donc les produits de formule 10 générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire. L'invention a donc pour objet l'application, à titre 15 de médicaments, des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et 20 organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) dont 25 les noms suivent: - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1- 30 dimethyl-urée le 3-(4-{3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2, 3-dihydro-lH-indol-6-yl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl} -pyridin-2-yl)-1,1-dimethyl-urée - le 3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3dihydro-lH-indol-6-yl]-5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-tr if luoromethylsulfanyl-phenyl)-2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -2-phenyl-acetamide le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-15 2,4-dione - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 20 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 25 Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de 30 formule générale (1). Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces 35 formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 10 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments 15 destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase. La présente invention concerne ainsi 1' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits 20 de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits 25 de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf. La présente invention concerne ainsi 30 particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R. La présente invention concerne également 35 l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère. La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie. La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes. La présente invention s'intéresse encore plus 10 particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons. La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits 15 de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers. A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être 20 utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies cidessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines 30 kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement 35 utilisés en combinaison avec des agents antiprolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti- prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés antiangiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab. On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues. La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R. La présente invention concerne plus particulièrement 35 les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R. 47 Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 3-(4-tert-Butyl-phényl)-5,5-diméthyl-1-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyrimidin-4-ylméthyl]-imidazolidine-5 2,4-dione Stade g : 3-(4-tert-Butyl-phényl)-5,5-diméthyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyrimidin-4-ylméthyl]-imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,45 g de l-(2-Amino-pyrimidin-4-ylméthyl)-3-(4-tert-butyl-phényl)-5, 5-diméthylimidazolidine-2,4-dione obtenu au stade f) dans 15 mL de dioxane sont ajoutés successivement sous argon 0,29 g de 15 3-bromopyridine, 1,51 g de carbonate de césium, 0,085 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 0,027 g d'acétate de palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré 20 sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 76mg de 3-(4-tert-Butylphényl)-5,5-diméthyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyrimidin-4-ylméthyl]-imidazolidine-2,4-dione dont les 25 caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (5 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 10 ; 1,45 (s, 6H) ; 2,54 (s, 6H) ; 4,64 (s, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,5 Hz, 2H) ; 7,72 (dd, J = 7, 5 et 9,0 Hz, 1H) ; 8,40 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,57 (m, 2H) ; 5 9,06 (s large, 1H) ; 10,35 (s, 1H) . MASSE : ES m/z=445 MH+ pic de base Stade f) : 1-(2-Amino-pyrimidin-4-ylméthyl)-3-(4-tertbutyl-phényl)-5, 5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione 10 Une solution de 0,45 g de 3-(4-tert-Butyl-phényl)-1-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-5, 5-diméthylimidazolidine-2,4-dione obtenu au stade e) dans 2,1 mL de dioxane et 2,1 mL d'ammoniaque à 30% est chauffée dans un 15 tube scellé au micro-onde à 120 C pendant 1 heure. Après évaporation des solvants on obtient 0,38 g de 1-(2-Aminopyrimidin-4-ylméthyl)-3-(4-tert-butyl-phényl)-5, 5diméthyl-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K :1,31 (s, 9H) ; 1,41 (s, 6H) ; 4,40 (s, 2H) ; 6,59 (s, 2H) ; 6,61 25 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MASSE : ES m/z=368 :1,32 (s, 9H) 2H) ; 7,11 (d, ; 7,51 (d, J = N N--/( NH2 MH+ pic de base Stade e) : 3-(4-tert-Butyl-phényl)-1-(2-méthanesulfonylpyrimidin-4-ylméthyl)-5, 5-diméthyl-imidazolidine-2,45 dione N N-CS-O A une solution de 4,11 g de 3-(4-tert-Butyl-phényl)-5,5-diméthyl-l(2-méthylsulfanyl-pyrimidin-4-ylméthyl)- 10 imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) dans 130 mL de dichloro-1,2-éthane sont ajoutés par portions 9,8 g d'acide 3-chloro-perbenzoique (70-75%). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis lavé successivement avec 2 fois 100 mL d'une 15 solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en 20 éluant avec du dichlorométhane pour donner 0,7g de 3-(4-tert-Butyl-phényl)-1-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-5, 5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER 25 AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,31 (s, 9H) ; 1,46 (s, 6H) ; 3,41 (s, 3H) ; 4,85 (s, 2H) ; 7,33 49 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H) MASS :ES m/z=431 MH+ pic de base stade d): 3-(4-tert-butyl-phényl)-5,5-diméthyl-l(2-méthylsulfanyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-imidazolidine-2,4-10 dione S A une suspension de 1,74 g d'hydrure de sodium (à 15 60%) dans 70 mL de tétrahydrofurane sont ajoutées successivement, goutte à goutte sous atmosphère inerte d'argon, une solution de 4,52 g de 3-(4-tert-butyl-phényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) dans 25 mL de tétrahydrofurane suivie par une 20 solution de 5, 14 g de 4-chlorométhyl-2-méthylsulfanyl- pyrimidine dans 50 mL de tétrahydrofurane. Après addition, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures, refroidi à température ambiante, versé sur de l'eau distillée et la phase aqueuse est lavée avec 25 de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 5,92 g de 3-(4-tert-Butyl-phényl)-5,5-diméthyl-l(2-méthylsulfanyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (^ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,31 (s, 9H) ; 1,43 (s, 6H) ; 2,50 (masqué, 3H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H) . MASS :ES m/z=399 MH+ pic de base stade c) : 3-(4-tert-Butyl-phényl)-5,5-diméthyl- imidazolidine-2,4-dione A une suspension de 15 g de 4-tert-butyl-phenyl- isocyanate dans 200 mL de toluène sont ajoutés successivement 31,52 mL de triéthylamine et 13,15 g de chlorhydrate d'ester méthylique de 2,2-diméthyl-glycine. 25 Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24h, refroidi à température ambiante, versé sur de l'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur 30 sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther diéthylique et le solide formé est filtré et séché pour donner 17,7520 g de 3-(4-tert-butyl-phényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à. 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (6 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 1,30 (s, 9H) ; 1,39 (s, 6H) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,48 (s large, 1H) . MASS :IE m/z=260 M+. m/z=245 M - CH3) + m/z=160 (m/z=245 - C4H7ON)+. m/z=132 (m/z=160 - CO) +. m/z=42 C3H6+. pic de base Stade b) : 4-Chlorométhyl-2-méthylsulfanyl-pyrimidine CI N I N S A une solution de 13,69g de (2-méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)-méthanol obtenu au stade a) dans 250mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte 7,67 mL de chlorure de thionyle puis 3,91 mL de N,N- diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15h et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther de di-isopropyl et le solide formé est filtré et séché pour donner 10,28g de 4-chlorométhyl-2-méthylsulfanylpyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K 2,52 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H) MASS : IC m/z=175 MH+ pic de base Stade a) : (2-Méthylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-méthanol (P-34003-125-1) HOC =N A une suspension de 20g de 2-Méthylsulfanylpyrimidine-4-carboxaldéhyde dans 400mL de méthanol à O C, sont ajoutés 9,8g de borohydrure de sodium par petites portions. Après addition, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15h et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 16,69g de (2-Méthylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-méthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K : 2,49 (s, 3H) ; 4,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H) . MASS :IE m/z=156 M+. m/z=138 (M - H2O)+. pic de base Les exemples 2 à 8 dont les noms et structures sont décrits ci-après, sont préparés comme indiqué dans les 10 schémas généraux ci-dessus à l'exemple 1. Structure Nom N.fN 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl- HN 1-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4- ex1 ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dio ne ex2 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-lylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1-dimethy 1-urea ~3-(4-{3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH- indol-6-yl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-o N o imidazolidin-l-ylmethyl}-pyridin-2- N H I~ yl)-1,1-dimethyl-urea ex 3 54 N1('H 3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3- oN.ro dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]- " 5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino)- N pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4- ex 4 di one F x Ex 5a X=0 N NH2 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo- 3-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyridin-4- o N~o ylmethyl]-imidazolidin-1-yl}-2-N x = 0,S trifluoromethoxy-phenyl)-2-phenyl- _ acetamide N Ex 5b X=S H N 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo3-[2-(pyridin-3-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-tr if luoromethylsulfanyl-phenyl)-2-phenyl-acetamide ex 5 Fis Ex 6a X=O " 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl- " NHz ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4,4o.p0 dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl}- " x=o,s 2-trifluoromethoxy-phenyl)-2-phenyl- N N acetamide Ex 6b X=S 2-Amino-N-(5-{3- [2- (3,3-dimethylureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl} -2-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-2- phenyl-acetamide ex 6 o 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl- N 1-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-pyridin-4- H ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione ex 7 La présente invention comprend notamment les produits de formule (I) appartenant à la formule (la) suivante : ex 8 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-1-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione dans laquelle NR4R5 a la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule (Ia) peuvent notamment être 10 préparés comme indiqué dans le Schéma général 2 (composés P et M). Des exemples de produits ayant différents radicaux NR4R5 selon la présente invention sont indiqués ci-après : ces produits font partie de la présente invention. 15 Exemple 9 : H2N0 H2N H2NN ex 9 ex 10 ex 11 ex 12 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-1yl-propyl) -urée. Exemple 10 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-cyclopentyl -urée Exemple 11 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-pyrrolid in-l-yl-ethyl)-urée Exemple 12 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(4-pyrrolid in-l-yl-butyl)-urée H2N--4 H2N--O H Nù0 H2N ex 13 ex 14 ex 15 ex 16 Exemple 13 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-cyclopropyl -urée Exemple 14: 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-cyclobutylurée Exemple 15 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-1-cyclopentyl -1-methylurée Exemple 16 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-cyclohexyluree H H N N HNC C0) N e x 17 ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 Exemple 17 : Aziridine-1-carboxylic acid {4-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-p yridin-2-yl}-amide Exemple 18 Azetidine-1-carboxylic acid {4-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-p yridin-2-yl}-amide Exemple 19 : Pyrrolidine-1-carboxylic acid {4-[3-(4-tert-butylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl] -pyridin-2-yl}-amide Exemple 20 : Morpholine-4-carboxylic acid {4-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-amide Exemple 21 : 4-Methyl-piperazine-l-carboxylic acid {4-[3-(4-tertbutyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-y lmethyl]-pyridin-2-yl}-amide ex 22 ex 23 ex 24 Exemple 22 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-piperidi n-1-yl-ethyl)-urée Exemple 23 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-[2-(4-methy 1-piperazin-l-yl)-ethyl]-urée Exemple 24 : 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-morpholi n-4-yl-ethyl)-urée H N H NI HN Î H2N ex 25 ex 26 ex 27 ex 28 Exemple 25 : 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-l-ethyl-l-met hyl-urée Exemple 26 : 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-1-methyl-l-pr opyl-urée Exemple 27 1-Butyl-3-{4-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-1-met hyl-urée Exemple 28 1-Butyl-3-{4-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-urée I 1 H2NIr H2N H 2N N ex 29 ex 30 ex 31 Exemple 29 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(2-dimethyl amino-ethyl)-urée Exemple 30 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(3-dimethyl amino-propyl)-urée Exemple 31 1-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-3-(4-dimethyl amino-butyl)-urée Les produits de formule (Ia) telle que définie cidessus dans lesquels le radical NR4R5 a les valeurs indiquées ci-dessus numérotées en ex 9 à ex 31 correspondent respectivement aux exemples 9 à 31 qui appartiennent à la présente invention : les produits des exemples 9 à 31 sont préparés comme indiqué dans les schémas généraux de synthèse décrits ci-dessus. Une méthode générale de préparation des urées (comme notamment pour la préparation des produits des exemples 9 à 31) est la suivante : on mélange 0.3 mmole de {4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-lylmethyl] -pyridin-2-yl}-carbamate d'éthyle et 3 mmole de l'amine appropriée et on chauffe dans 3 mL de N-méthyl pyrrolidinone pendant 2 heures au microonde à 130 C et on obtient ainsi l'urée correspondante attendue. Le {4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl] -pyridin-2-yl}-carbamate d'ethyle peut être préparé à partir du 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(2-chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5, 5-dimethyl-imidazolidine- 2,4-dione et de carbamate d'éthyle par couplage au palladium comme décrit dans le Schéma Général ?? ci-dessus. Le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(2-chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5, 5-dimethyl-imidazolidine-2,4-dione peut être préparé comme indiqué dans les Schémas Généraux ci-dessus. EXEMPLE 32 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule 15 suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). 20 EXEMPLE 33 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 8 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g 25 (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1) Produits de formule (1): O 10 dans laquelle: 15 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente 20 alkyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical NH-CO-R6, soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole éventuellement 25 substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et sur son atome d'azote par un radical CO-alkyl-R3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : 30 l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, 35 pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azotepar un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N (Alk) 2 , CO-NHAlk et CO-N (Alk) 2 ; R6 représente alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 30 les valeurs de R3, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases 35 minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1: O 10 dans laquelle: Ra et Rb représentent CH3, 15 Xl et X2 ont la signification indiquée à la revendication 1, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : 20 l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, 25 pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 30 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle et phénoxy éventuellement substitués ; R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou 35 un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyleéventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et 0, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci-dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle: Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente un radical alkyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical NH-CO-R6, soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et sur son atome d'azote par le radical CO-CH2-NH-cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que Ri représente un atome d'hydrogène ou 65 un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué ; R4 et R5, identiques ou différents de Ri et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons ; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; avec R6 représente alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisisparmi les valeurs de R3 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: 10 Xl et X2 sont tels que : soit l'un représente hydrogène et l'autre représente un radical ter-butyle, soit l'un représente -OCF3 ou -SCF3 et l'autre représente le radical -NH-CO-CH(NH2)-phényle, 15 soit Xl et X2 forment avec le radical phényle auquel ils sont liés un radical di-hydroindole substitué par deux radicaux méthyle et sur son atome d'azote par le radical CO-CH2-NH-cyclopentyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 20 substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement 25 substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHcycloalkyle, NH2, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2 ; 35 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères etdiastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: Xl et X2 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical pyrimidinyle ou pyridyle;ou un radical CO-N(CH3)2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Xl, X2, Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, et les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 9 à ex 31: H2NN / ~ N~ H2Nù( H2N N H2N ~ ex 9 ex 10 ex 11 ex 12 H2N- 7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule (la):15dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées à 5 l'une quelconque des revendications précédentes et notamment à la revendication 6, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 10 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la). 8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms 15 suivent: - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl}-1,1- 20 dimethyl-urée le 3-(4-{3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2, 3-dihydro-lH-indol-6-yl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl} -pyridin-2-yl)-1,1-dimethyl-urée - le 3-[1-(2-Cyclopentylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3dihydro-1H-indol-6-yl]-5,5-dimethyl-l-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-[2-(pyridin-3-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidin-l-yl}-2-tr if luoromethylsulfanyl-phenyl)-2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 2-Amino-N-(5-{3-[2-(3,3-dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-4, 4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl}-2-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -2-phenyl-acetamide - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyridin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione - le 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-[2-(pyrimidin-5-ylamino) -pyrimidin-4-ylmethyl]-imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 8, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 8, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avecles bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que 5 défi-nis aux revendications 9 et 10. 12) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. 10 13) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers. 14) Utilisation de produits de formule (I) tels que 15 définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase. 20 15) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. 25 16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R. 30 17) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie 35 appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordresfibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. 18) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. 19) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides. 20) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques. 21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro- génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes. 22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons. 23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers. 24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentesou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association. 25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou thérapeutiques peuvent être des agents utilisés communément. 27) Produits de formule (I) tels quelconque des revendications inhibiteurs de IGF1R, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. alternativement thérapeutiques. 26) Utilisation de produits de formule revendication précédente dans laquelle en association avec d'autres agents (I) selon la les agents anti-tumoraux que définis à l'une précédentes comme35