Brevet FR2898125A1 — publié le 20070907

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques cycloalkyles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR 'y2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script Na 2470, 1999, Sept. 8th, 25). 2898125 -2 De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme 5 est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par 10 une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie 15 de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulinodépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. 20 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : dans laquelle : - 3 - R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R2 représente un groupement de formule (II) : ùCH 2\/COOR (II) OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que : * par isomères géométrique on entend, lorsque X représente un groupement N-OR', que l'oxime RI-C(=N-OR')- peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle, ces groupements pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc... -4 Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R' représente un groupement cyclopropyle. Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(OOOH). X représente avantageusement un atome d'oxygène. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : * le 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy] phényl} -2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21])-yl)éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21]) -yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211) -yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211) -yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de 5 formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : H 1 dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), 10 -6- que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R'O-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : NOR' dans laquelle R', R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (Yb) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : H 1 dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R'O-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) : O (V) dans laquelle RI et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (Ub), cas particulier des composés de formule (I) : NOR' dans laquelle R', R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on 10 le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature. -7 NOR' -8- Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. 9 L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -10- L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E. L'association préférée selon l'invention est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo- 1,3-benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque et le coenzyme Qlo. Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taillez (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC 30) et les surcharges pondérales (25 L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies). -11-D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type 1 ou II. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... - 12 - En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : 3-{4-12-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl{-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle Dans 20 ml de diméthylformamide, ajouter le carbonate de potassium (0,01044 mole) puis la 6-(cyclopropylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-2(31])one (0,00453 mole). Chauffer à 100 C pendant 1 heure. Ajouter le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle (0,00348 mole) et chauffer à 150 C pendant 16 heures. Evaporer le diméthylformamide. Reprendre le résidu par 50 ml d'eau puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans le méthanol et conduit au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 113-115 C -13- EXEMPLE 2 : Acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque Dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (12/8 ml), 0,9 g du composé obtenu dans l'Exemple 1 sont dissous. Puis 0,12 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés dans un minimum d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant une nuit. Le tétrahydrofuranne est ensuite évaporé, la solution est hydrolysée puis acidifiée avec HC1 3N. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice avec un éluant dichlorométhane/méthanol (95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 52-54 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% Calculé : 56,58 4,35 2,75 Trouvé : 56,53 4,31 2,44 EXEMPLE 3 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3- b enzothiazol-3 (2H)-yl)éth oxy] ph ényl} -2-(2,2,2-triflu oro éth o xy) propanoate d'éthyle Dans 30 ml de méthanol, solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,00198 mole), le 20 chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Porter la solution à reflux sous agitation mécanique pendant 5 heures. Evaporer à sec, hydrolyser le résidu dans 100 ml d'eau, acidifier avec de l'acide chlorhydrique 1N jusque pH=1. Essorer et laver le précipité obtenu à l'éther de pétrole. Purifier sur gel de silice avec un éluant acétate d'éthyle/cyclohexane (3/7) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. 25 Point de fusion : 105-107 C Microanalyse élémentaire C% H% N% Calculé : 56,52 4,93 5,07 Trouvé : 56,53 5,31 5,34 EXEMPLE 4 : Acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(hydroxyimino) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]ph ényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre verdâtre. Point de fusion : 88-90 C EXEMPLE 5 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 3 en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une 15 huile. Microanalyse élémentaire C% H% N% Calculé : 57,24 5,16 4,94 Trouvé : 57,34 5,38 4,85 -14- - 15 - EXEMPLE 6 ~ Acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H) -yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune. Point de fusion : 33-34 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% Calculé : 55,76 4,68 5,20 Trouvé : 55,93 5,04 4,84 -16- ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont peiinis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. - 17 - Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 2 administré à 3 mg/kg par voie orale chez la souris ob/ob normalise la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie : réductions 5 respectives de 42%, 71% et 45% des valeurs observées chez les souris contrôles. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg d'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque 10 (Exemple 2) 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g 15 Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, 20 et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est -18- de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement : - que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant 5 permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg d'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-10 benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 2) et 10 mg de coenzyme Qlo Acide3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 2) 3 g Coenzyme Qio 1 g 15 Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g 20 Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : - RI représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R2 représente un groupement de formule (II) : ùCH2COOR OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement cyclopropyle, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 15-20- 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH), leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (21I)-yl)éthoxy]phényl } -2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, ses isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : H 1 dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : -21- dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de foiinule (lia), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R'O-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : NOR' dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 10-22- 7. Procédé de préparation des composés de formule Wb) selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) : H 1 dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R'O-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) : O (V) dans laquelle RI et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (Ub), cas particulier des composés de formule (I) : H 1 NOR'- 23 - NOR' dans laquelle RI, R2 et R' sont tels que définis dans la foirIule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulinodépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse. - 24 - 10. Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, et un agent antioxydant. 11. Association selon la revendication 10 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 3- {4- [2-(6-(cyclopropylc arb onyl)-2-oxo-1,3-b enz othiazol-3(2H)-yl) éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base phamiaceutiquement acceptables. 12. Association selon la revendication 10 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Qlo. 13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 16. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité. 17. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique. 18. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II. - 25 - 19. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique. 21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.