Brevet FR2896416A1 — publié le 20070727

COMPOSITION ANTI-INFECTIEUSE COMPRENANT UN COMPOSE DE TYPE PYRIDO(3,2,1-IJ)- BENZOXADIAZINE Le domaine technique de la présente invention concerne les compositions anti-infectieuses destinées à traiter les animaux. La présente invention concerne plus précisément une composition anti-infectieuse comprenant au moins un composé pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine, et en particulier une composition concentrée. Chez les animaux de rente, comme les bovins, porcins, caprins, ovins, volailles et/ou cheval, ainsi que chez les animaux de compagnie, l'administration de produits thérapeutiques à visée anti-infectieuse est fréquente. Le volume de produit administré par voie parentérale ainsi que le nombre de sites d'injection sont des critères importants dans le choix d'une formulation. Un objectif de la réalisation d'une formule concentrée est de diminuer le volume et/ou le nombre d'administrations, notamment en vue de réduire, pour les animaux de rente, les zones musculaires non valorisées à l'abattoir. Un autre critère important, qui peut également être pris en compte dans la réalisation de formules concentrées, est la tolérance locale, au site d'injection, notamment pour réduire les pertes à l'abattoir. Cependant certains des produits anti-infectieux, par exemple la Marbofloxacine, présentent une faible solubilité dans l'eau. Ceci peut conduire à utiliser des technologies permettant d'augmenter leur solubilité, comme la salification, l'utilisation de complexes plus solubles que la molécule elle-même, par exemple en combinaison avec une cyclodextrine, de modificateurs de pH, de systèmes dispersés (émulsions, liposomes, systèmes vectoriels), ou l'ajout d'adjuvants tels les solvants organiques, les co-solvants, ou les tensioactifs. Cependant, les techniques évoquées ci-dessus peuvent présenter une efficacité très relative par rapport à certains composés spécifiques. Parmi les solutions commercialisées, on peut citer des solutions stables contenant jusqu'à 10 % de Marbofloxacine. Cependant, pour certaines indications thérapeutiques, notamment chez les animaux de rente, la dose thérapeutique est élevée. Ainsi l'emploi des solutions actuellement commercialisées nécessite l'administration de grands volumes d'injection, notamment supérieurs ou égaux à 40 ml, répartis en plusieurs sites d'injection. Ces conditions peuvent conduire à des problèmes de tolérance. Le document EP 0 868 183 décrit des solutions aqueuses pharmaceutiques concentrées de danofloxacine comprenant des sels métalliques, dont la tolérance, au site d'injection, serait améliorée. Cependant ce type de formulation, précédemment décrit pour les tétracyclines peut se révéler ne pas être applicable ou en tout cas ne pas être suffisamment efficace par rapport à tout type de molécule, en particulier en ce qui concerne certaines quinolones. Or, pour différentes raisons, dont l'amélioration du bien être animal, un gain de temps, et/ou l'amélioration du rendement en viande, il peut être souhaitable de diminuer le volume de produit administré par voie parentérale, le nombre de sites d'injection et/ou d'améliorer la tolérance. Il existe donc toujours un besoin pour des formules concentrées de composés anti-infectieux, en particulier de type quinolone, permettant de diminuer le volume, le nombre d'administrations et/ou présentant une tolérance améliorée, pouvant ainsi, pour les animaux de rente, diminuer les zones musculaires non valorisables. Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet une composition comprenant au moins un composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent de solubilisation, dans un support pharmaceutiquement acceptable. Par composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine , 15 on entend un composé répondant à la formule (I) suivante : O Formule (2) dans laquelle : COOH - X représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou une 20 fonction hydroxy, et en particulier un atome de fluor, R1 représente : - un radical 1-pipérazinyle, qui peut être substitué en position 4 par un groupe méthyle, acétyle ou 4-aminobenzyle ; 25 - un radical morpholino ; - un radical 1-pyrrolidinyle substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe amino, aminométhyle, (méthylamino) méthyle, (éthylamino) méthyle ou méthoxy ; - un radical 1-imidazolyle qui peut être substitué en position 4 par le groupe méthyle ou - un radical 1-pipéridyle substitué en position 4 par un groupe hydroxy ou méthoxy, et - R2 représente un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine peut tout particulièrement répondre à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical 1-pipérazinyle substitué en position 4 par un groupe méthyle, R2 représente un groupement méthyle et X représente un atome de fluor. Ce composé peut notamment être obtenu par les procédés décrits dans le document EP 0 259 804. Ce composé répond notamment à la Dénomination Commune Internationale de Marbofloxacine. La composition peut comprendre une teneur en composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine allant de 10 à 30 % en poids, notamment allant de 12 à 27 % en poids, en particulier allant de 13 à 25 % en poids, tout particulièrement allant de 14 à 23 % en poids, voire allant de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition. La composition comprend au moins un agent de solubilisation. Cet agent de solubilisation peut former un complexe avec le composé de type pyrido(3,2,1-ij)- benzoxadiazine. En particulier lorsque cet agent de solubilisation est un acide, il peut former un sel avec le composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine. La formation de tels complexes peut permettre d'améliorer la solubilisation du composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine en solution, et en particulier en solution aqueuse. Parmi les agents de solubilisation, on peut citer : - les acides minéraux, notamment l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, et les acides organiques, notamment l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, benzoïque, 4-aminobenzoïque, anthranilique, 4-hydroxybenzoïque, salicylique, aminosalicylique, nicotinique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, hydroxyéthane sulfonique, benzène sulfonique, p-toluènesulfonique, gluconique, glucuronique, galacturonique, les acides aminés, comme l'acide aspartique et glutamique, la méthionine, le tryptophane, la lysine, l'arginine ; leurs esters, parmi lesquels on peut citer la gluconolactone ; et leurs sels, et - leurs mélanges. Parmi les agents de solubilisation des composés de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine, et en particulier la Marbofloxacine, on peut tout particulièrement citer l'acide gluconique et la gluconolactone. La composition peut comprendre une teneur en agent de solubilisation allant de 4 à 58 % en poids, notamment de 5 à 35 % en poids, en particulier allant de 6 à 25 % en poids, voire allant de 7 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition. Tout particulièrement, la composition selon l'invention comprend un rapport molaire agent de solubilisation/composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine allant de 0,9 à 4, notamment de 1 à 3, et en particulier de 1,1 à 2,4. La composition peut comprendre une teneur en agent de solubilisation telle que le pH de la composition va de 2 à 7, notamment de 2,8 à 5. Les compositions décrites ci-dessus peuvent présenter une stabilité limitée, notamment lorsqu'elles comprennent une forte concentration en composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine et une faible concentration en agent de solubilisation. Les inventeurs ont découvert qu'il était possible 15 d'améliorer la stabilité de ces compositions par l'addition d'au moins un agent stabilisant. L'agent stabilisant peut être choisi dans le groupe comprenant les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine. Plus particulièrement, 20 l'agent stabilisant est un alcool, notamment aromatique, alkyle, arylalkyle ou alkylaryle, en particulier comprenant de 5 à 15 atomes de carbone, et tout spécialement l'alcool benzylique. En particulier, la composition comprend une teneur en 25 agent stabilisant allant de 0,2 à 20 % en poids, notamment de 0,3 à 10 % en poids, en particulier de 0,5 à 5 % en poids, et tout particulièrement de 1 à 3 % en poids par rapport au volume total de la composition. D'autre part, la composition peut comprendre un rapport 30 molaire agent stabilisant/composé de type pyrido(3,2,1-ij)- benzoxadiazine allant de 0,02 à 7, notamment de 0,05 à 5, en particulier de 0,1 à 1,5, voire de 0, 2 à 1. Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins un additif, notamment choisi dans le 5 groupe comprenant : - un solvant, par exemple choisi parmi les solvants non aqueux utilisables par voie parentérale i.e. les solvants non miscibles à l'eau, par exemple les huiles végétales, l'oléate d'éthyle, ou les solvants miscibles 10 à l'eau, notamment les alcools, comme l'éthanol ; les amides, comme le N,N diméthylacétamide ; les esters de polyol, comme le glycéride polyglucosé ; les éthers, comme le diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, l'éther monoéthylique du diéthylène glycol, le glycérol formal, 15 le polyéthylène glycol, notamment PEG 300et PEG 400 ; les polyols, comme le glycérol, le propylène glycol ; le diméthylsulfoxyde ; le 2-pyrrolidone ; ou un mélange de ceux-ci, - un tensioactif, par exemple non ionique, anionique, 20 cationique, ou un mélange de tensioactif, et tout particulièrement un tensioactif non ionique, - un agent chélatant, par exemple l'EDTA - un conservateur, notamment un antioxydant, ou un antimicrobien, et 25 - un mélange de ceux-ci. La composition peut se présenter sous la forme d'une solution, en particulier d'une solution aqueuse. Lorsque la composition est une solution, le pH peut aller de 2 à 7, notamment de 2,8 à 5. Tout particulièrement, la composition selon l'invention est sous forme d'une solution injectable, en particulier par voie intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale et/ou intraveineuse. Cette solution peut être destinée aux animaux dits de rente, comme les ovins, bovins, porcins, caprins, chevaux et/ou volailles, et/ou aux animaux de compagnie, comme les chiens et les chats. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine tel que décrit ci-dessus dans la préparation d'une composition destinée à traiter des infections, en particulier chez l'animal, ledit composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine étant présent en une teneur allant de 10 à 30 % en poids, notamment de 12 à 27 % en poids, en particulier de 13 à 25 % en poids, tout particulièrement de 14 à 23 % en poids, voire de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des infections, en particulier chez l'animal. Parmi les infections susceptibles d'être traitées, on peut citer les infections du système respiratoire, du système de reproduction, du système urinaire, du système digestif, du système locomoteur, cardiovasculaire, du type cutanée, otite, ophtalmique, notamment chez les animaux. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne peuvent en aucun cas servir à limiter la portée de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Les solutions décrites dans le tableau 1 suivant ont été préparées. Lot 1 Témoin Marbofloxacine (en gramme) 15,00 10,00 Gluconolactone (en gramme) 8,11 8,00 Eau déminéralisée qsp 100 ml 100 ml Des porcs de 70-80 Kg ont reçu une injection unique solution témoin dans l'encolure droite et d'une solution lot 1 dans l'encolure gauche, par voie intramusculaire, à dose de 8 mg/Kg. La tolérance locale (lésions post-mortem) a été examinée 1 semaine après administration. L'injection avec le lot 1 présente un volume de lésion d'environ 9 cm3 alors que l'injection avec le témoin montre 15 un volume de lésion de 32 cm3 Ceci démontre une meilleure tolérance locale de la solution concentrée en Marbofloxacine, par rapport à la solution témoin. 20 Exemple 2 : Les lots suivants ont été préparés : Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Marbofloxacine 20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g Gluconolactone 19,00 g 19,00 g 17,00 g 17,00 g 10 de du la Alcool - 2,00 g - 2,00 g benzylique Eau qsp 100 ml qsp 100 ml qsp 100 ml qsp 100 ml déminéralisée Stabilité à 24 heures > 7 jours* 24 heures > 7 jours* froid Après 7 jours, aucun précipité n'a été observé Par stabilité à froid , on entend le temps pour qu'il se forme un précipité lorsque les lots sont laissés immobiles entre +4 et +8 C. Ceci démontre bien une amélioration de la stabilité des compositions selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition anti-infectieuse comprenant au moins un composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine répondant à 5 la formule (I) suivante : COOH Formule (I) dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou une 10 fonction hydroxy, en particulier un atome de fluor, -R1 représente : - un radical 1-pipérazinyle, éventuellement substitué en position 4 par un groupe méthyle, acétyle ou 4-aminobenzyle ; 15 - un radical morpholino ; - un radical 1-pyrrolidinyle substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe amino, aminométhyle, (méthylamino) méthyle, (éthylamino) méthyle ou méthoxy ; 20 - un radical 1-imidazolyle qui peut être substitué en position 4 par le groupe méthyle ou - un radical 1-pipéridyle substitué en position 4 par un groupe hydroxy ou méthoxy, et- R2 représente un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent de solubilisation, dans un 5 support pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé répond à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical 1-pipérazinyle substitué en position 4 par un groupe méthyle, R2 représente un groupement méthyle et 10 X représente un atome de fluor. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en composé de formule (I) allant de 10 à 30 % en poids, notamment allant de 12 à 27 % en poids, en particulier allant de 13 à 25 % en 15 poids, tout particulièrement allant de 14 à 23 % en poids, voire allant de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est 20 choisi dans le groupe comprenant les acides minéraux, les acides organiques, leurs esters et leurs sels. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est choisi dans le groupe comprenant l'acide gluconique et la 25 gluconolactone. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en agent de solubilisation allant de 4 à 58 % en poids, notamment de 5 à 35 % en poids, en particulier allant de 6 à 30 25 % en poids, voire allant de 7 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le rapport molaire agent de solubilisation/composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine va de 0,9 à 4, notamment de 1 à 3, et en particulier de 1,1 à 2,4. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est présent en une teneur telle que le pH de la composition va de 2 à 7, notamment de 2,8 à 5. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent stabilisant, notamment choisi dans le groupe comprenant les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine, en particulier un alcool, et tout particulièrement l'alcool benzylique. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en agent stabilisant allant de 0,2 à 20 % en poids, notamment de 0,3 à 10 % en poids, en particulier de 0,5 à 5 % en poids, et tout particulièrement de 1 à 3 % en poids par rapport au volume total de la composition. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend un rapport molaire agent stabilisant/composé de type pyrido(3,2,1-ij)- benzoxadiazine allant de 0,02 à 7, notamment de 0,05 à 5, en particulier de 0,1 à 1,5, voire de 0, 2 à 1. 12. Solution comprenant ou constituée par une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle présente un pH allant de 2 à 7 et notamment de 2,8 à 5. 14. Solution selon la revendication 12 ou 13, destinée à 5 être injectée, notamment chez des animaux, notamment des animaux de rente et/ou des animaux de compagnie. 15. Utilisation d'au moins un composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine tel que décrit selon la revendication 1 ou 2 dans la préparation d'une composition 10 destinée à traiter des infections, en particulier chez l'animal, ledit composé de type pyrido(3,2,1-ij)-benzoxadiazine étant présent en une teneur allant de 10 à 30 % en poids, notamment de 12 à 27 % en poids, en particulier de 13 à 25 % en poids, tout particulièrement de 14 à 23 % en 15 poids, voire de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la composition.