Brevet FR2894475A1 — publié le 20070615

-1- La présente invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique orodispersible solide enrobée pour l'administration par voie orale, oromucosale ou sublinguale d'agomélatine. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphthyl)éthyl]acétamide présente des propriétés pharmacologiques intéressantes : c'est un agoniste sélectif des récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part un antagoniste du récepteur 5-HT2c, ce qui lui confère une activité dans le système nerveux central. L'agomélatine peut être administré par voie orale sous forme de comprimés à libération immédiate à avaler avec un demi-verre d'eau. Ces comprimés d'agomélatine sont utiles, notamment pour le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité, et de l'ensemble des pathologies liées à un dérèglement des rythmes circadiens. Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité de l'agomélatine par voie orale est faible par rapport à la voie parentérale et varie pour un 15 même individu et d'un individu à l'autre. Aussi, la biodisponibilité faible de l'agomélatine ainsi que les variations des concentrations inter et intra-individuelles ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients. Une composition pharmaceutique solide orodispersible d'agomélatine décrite dans la demande de brevet EP1427724 a ainsi été mise au point 20 contenant de lagomélatine et des granules consistant en lactose et amidon séchés par co-atomisation et commercialisés sous l'appellation STARLAC . Cette composition pharmaceutique permet d'obtenir des comprimés ayant une très bonne aptitude à se désagréger en bouche, en respectant les critères d'orodispersibilité. Les comprimés orodispersibles permettent de délivrer le principe actif dans la cavité orale. La dissolution 25 du principe actif dans la salive puis l'absorption par les muqueuses de la cavité orale et le passage rapide dans le sang permettent de contourner la dégradation présystémique. Ainsi, la biodisponibilité est très nettement améliorée avec des variabilités beaucoup plus faibles et une apparition rapide du principe actif dans le sang. Pour une absorption optimale à -2- travers les muqueuses de la cavité orale, le comprimé peut être placé spécifiquement sous la langue afin de délivrer le principe actif au niveau de la muqueuse sublinguale, considérée comme la muqueuse la plus perméable de la cavité orale. Par ailleurs, les formes pharmaceutiques orodispersibles sont reconnues pour améliorer la 5 compliance et le confort du patient grâce à leur disparition rapide de la cavité orale sans besoin de liquide et sans difficulté pour avaler. Cependant, il est rapidement apparu que cette formulation présentait un inconvénient provenant du principe actif utilisé, l'agomélatine, qui provoque une sensation irritante prononcée au niveau des muqueuses de la cavité orale. 10 Lorsque la voie sublinguale est spécifiquement ciblée, cet effet piquant est exacerbé en raison de concentrations locales élevées en agomélatine, ce qui se traduit par une très mauvaise acceptabilité par le patient. L'utilisation de composés gustatifs répondant aux 5 descripteurs sucré, salé, acide, amer et umami n'est pas susceptible de modifier une perception douloureuse de type irritation puisque 15 les deux systèmes chimiosensibles responsables de la transmission du goût et de l'irritation sont anatomiquement et physiologiquement différents (FRANCK et RABIN, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296). Les moyens connus de l'homme de l'art pour masquer la sensation irritante provoquée par un produit destiné à se dissoudre dans la salive sont très limités : (i) utilisation 20 d'anesthésiques locaux (WO 9915171), (ii) utilisation de molécules capables d'interagir avec les récepteurs situés sur les terminaisons nerveuses responsables des sensations irritantes (RAISINGHANI et PREMKUMAR, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) désensibilisation des terminaisons nerveuses en assurant la libération programmée (en durée et en quantité) de produits irritants à partir de formes pharmaceutiques destinées à 25 être maintenue dans la cavité orale pendant un temps prolongé (US 5762963). Ces différentes approches présentent cependant des inconvénients. En effet, l'utilisation d'anesthésiques locaux ou de molécules capables d'interagir avec les récepteurs impliqués dans la sensation irritante n'est pas satisfaisante puisque ces composés comportent des propriétés pharmacologiques intrinsèques non recherchées. Par ailleurs, une stratégie 30 reposant sur la désensibilisation n'est pas compatible avec l'obtention d'une composition -3- pharmaceutique orodispersible (désagrégation in vitro inférieure à 3 minutes), c'est-à-dire qui se désagrège dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins d'une minute. La Demanderesse a présentement mis au point une nouvelle composition pharmaceutique permettant de pallier le problème irritant du principe actif tout en permettant d'obtenir une formulation orodispersible délivrant le principe actif par voie sublinguale ou oromucosale, et sans association avec un anesthésique local ou avec un autre composé pharmacologiquement actif. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique solide constituée : * d'un noyau central contenant de l'agomélatine et des excipients permettant d'obtenir une formulation orodispersible, * d'un enrobage orodispersible. Préférentiellement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique solide constituée : * d'un noyau central contenant de l'agomélatine et des excipients permettant d'obtenir une formulation orodispersible par un procédé de compression en utilisant un diluant, un lubrifiant et éventuellement un agent d'écoulement et un agent désintégrant ; plus particulièrement, le diluant utilisé est à base de granules obtenues par co-atomisation de lactose et d'amidon et commercialisés sous l'appellation STARLAC , * et d'un enrobage orodispersible de poudre à base d'un diluant, d'un lubrifiant, éventuellement d'un agent d'écoulement, éventuellement d'un agent désintégrant et éventuellement d'un agent désensibilisant dilué dans l'enrobage. La composition pharmaceutique solide selon l'invention est un comprimé préparé par un procédé d'enrobage par compression d'une couche de poudre orodispersible autour d'un noyau central orodispersible. Le procédé d'enrobage par compression est déjà décrit dans le cas de comprimés non orodispersibles dans le but de concevoir des formes à libération prolongée : comprimés à noyau central ou comprimés multicouches (ABDUL et PODDAR, Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405). Dans le cas de comprimés à 2894475 -4- noyau central, l'enrobage par compression nécessite d'utiliser un noyau central suffisamment résistants pour supporter l'étape d'enrobage. Ce procédé d'enrobage n'est a priori pas recommandé dans le cas de noyaux orodispersibles démontrant généralement une résistance à l'écrasement modérée et une friabilité non négligeable. Dans le cas de la 5 présente invention, il est possible d'enrober par compression le noyau central sans aucune difficulté, en utilisant une presse à comprimer industrielle conventionnelle adaptée à l'enrobage par compression. La présente invention concerne donc également le procédé d'obtention du comprimé orodispersible solide à noyau central caractérisé en ce que les constituants du noyau sont 10 mélangés puis compressés, puis les constituants de la couche d'enrobage sont mélangés et l'enrobage effectué par compression du mélange de poudre obtenu autour des noyaux. Préférentiellement, l'agent désensibilisant utilisé selon l'invention sera de l'acide citrique. D'autres agents tels que le menthol, l'acide aspartique ou le salicylate de méthyle peuvent être employés. 15 Le diluant préféré utilisé pour le noyau central et la couche d'enrobage et conférant la propriété orodispersible selon l'invention est constitué de granules à base de lactose et amidon séchés par co-atomisation. D'autres diluants peuvent être utilisés, éventuellement en association avec des désintégrants, pourvu qu'ils confèrent des propriétés orodispersibles avec une dureté suffisante et une faible friabilité. 20 L'agent lubrifiant, l'agent d'écoulement et éventuellement l'agent désintégrant sont choisis parmi les classes respectives de ces différents excipients. Préférentiellement, l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium ou le sodium stéaryl fumarate. La Demanderesse a alors trouvé que la composition pharmaceutique selon l'invention conserve son caractère orodispersible avec une très bonne aptitude à se désagréger en 25 bouche, ce qui n'était a priori pas envisageable pour une composition pharmaceutique enrobée. En particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention permet d'obtenir une désagrégation dans la cavité orale en moins de 3 minutes, et plus préférentiellement en moins d'une minute, sans autoriser une libération programmée capable de jouer sur les 2894475 -5- mécanismes de désensibilisation. Mais de façon surprenante, la composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention permet d'obtenir une très bonne acceptabilité du principe actif en limitant l'aspect irritant, tout en permettant une dissolution du principe actif dans la salive et un passage rapide dans le sang. 5 La composition pharmaceutique selon l'invention, administrée par voie sublinguale a montré également une excellente capacité à réduire la sensation irritante provoquée par le principe actif, et donc une excellente acceptabilité par le patient. L'administration ainsi réalisée permet de limiter l'effet de premier passage hépatique, donc d'augmenter la biodisponibilité du principe actif et de diminuer la variation inter-individuelle observée 10 avec les compositions pharmaceutiques classiques d'agomélatine destinées à l'administration entérale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé : - de 0,02% à 5% en poids d'agomélatine 15 - de 70% à 99,88 % en poids de STARLAC - de 0,1 % à 3 % de stéarate de magnésium. Encore plus particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent, par rapport au poids total du comprimé : - de 0,02% à 5% en poids d'agomélatine 20 - de 70% à 99,88 % en poids de STARLAC - de 0,1 % à 3 % de stéarate de magnésium - de 0,5 % à 5 % en poids d'un agent désensibilisant, préférentiellement l'acide citrique, et préférentiellement entre 1 % et 3 %. Elles contiendront éventuellement : 25 - un agent lubrifiant autre que le stéarate de magnésium comme par exemple 0,1% à 3% en poids de stéaryl-fumarate de sodium, préférentiellement de 0,5 % à 1,5% ; - un agent d'écoulement comme la silice colloïdale par exemple, de 0,1 % à 3 % en poids, préférentiellement de 0,2 % à 1 % ; - 0,01 % à 5 % en poids d'un ou plusieurs édulcorants, préférentiellement de 0,1 % à 1 %. -6- En outre, les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront contenir des composés aromatisant et des substances colorantes. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 5 1 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon : EXEMPLE 1, Formulation : Comprimé terminé à 320 mg Constituants Quantité (mg) Noyau central 1 Agomélatine Starlac 67,65 Sodium stéaryl fumarate 1,35 Enrobage 7,5 Acide citrique anhydre broyé Starlac 238,75 Acesulfam potassium 2,5 Sodium stéaryl fumarate 1,25 lo EXEMPLE 2 Formulation : Comprimé terminé à 350 mg Constituants Quantité (mg) Noyau central 1 Agomélatine Starlac 48,75 Stéarate de magnésium 0, 25 Enrobage 10 Acide citrique anhydre broyé Starlac 282 Aspartam 3 Acesulfam potassium 3 Stéarate de magnésium 2 2894475 -7- Le noyau central est préparé par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des noyaux des exemples 1 et 2 est environ égale à 15 newtons avec une friabilité inférieure à 1%. Les constituants de la couche d'enrobage sont mélangés puis l'enrobage est effectué par compression du mélange de poudre obtenu autour des noyaux. Les comprimés enrobés des exemples 1 et 2 ont une dureté cible de 40 newtons et une friabilité autour de 1%. Les temps de désagrégation in vitro sont inférieurs à 3 minutes (Pharmacopée Européenne). REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique solide orodispersible enrobée d'agomélatine caractérisée en ce qu'elle comprend - un noyau central contenant de lagomélatine et des excipients permettant d'obtenir 5 une formulation orodispersible, - un enrobage orodispersible. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le noyau central contient un diluant. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que le diluant 10 utilisé dans le noyau central est à base de granules obtenues par co-atomisation de lactose et d'amidon. 4-Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'enrobage orodispersible contient un diluant. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le diluant 15 utilisé dans l'enrobage est à base de granules obtenues par co-atomisation de lactose et d'amidon. 6- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'enrobage orodispersible contient un agent désensibilisant. 7- Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'agent 20 désensibilisant utilisé est l'acide citrique. 2894475 -9- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition : - de 0,02% à 5% en poids d'agomélatine - de 70% à 99,88 % en poids de STARLAC - de 0,1 % à 3 % de stéarate de magnésium. 9- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition : - de 0,02% à 5% en poids d'agomélatine - de 70% à 99,88 % en poids de STARLAC - de 0,1 % à 3 % de stéarate de magnésium - de 0,5 % à 5 % en poids d'un agent désensibilisant. 10- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs lubrifiants, et également un agent d'écoulement, et un ou plusieurs édulcorants. 11- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé à noyau central. 12- Procédé d'obtention de la composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisé en ce que les constituants du noyau sont mélangés puis compressés par compression directe, puis les constituants de la couche d'enrobage sont mélangés et l'enrobage effectué par compression du mélange de poudre obtenu autour des noyaux. 13- Utilisation de granules consistant en lactose et amidon séchés par co-atomisation et d'acide citrique dans la fabrication de l'enrobage des compositions solides orodispersibles à noyau central d'agomélatine selon la revendication 1 se délitant en bouche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute.- 10- 14- Composition pharmaceutique solide orodispersible à noyau central d'agomélatine, selon l'une des revendications 1 à 11, utile pour le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité et de l'ensemble des pathologies liées à un dérèglement des rythmes circadiens.