Brevet FR2891273A1 — publié le 20070330

R3 O / N R H (I) R2 NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazoles et benzothiazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de benzimidazoles et benzothiazoles. La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés 10 esters sulfoniques de benzimidazoles et benzothiazoles. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases. Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de ces dérivés comme 20 agents d'inhibition des kinases et plus particulièrement comme agent anticancéreux. La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1,2,4,5,7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFRI ou fit-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-1R, PDGFR. On cite plus particulièrement la protéine kinase MET. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines: ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies: notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. L'angiogénèse est le processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sont formés à partir de vaisseaux déjà existant. En cas de nécessité, le système vasculaire a le potentiel de générer un réseau de nouveaux vaisseaux afin de maintenir le fonctionnement correct des tissus et organes. L'angiogénèse est un processus complexe en plusieurs étapes qui incluent activation, migration, prolifération et survie de cellules endothéliales. Chez l'adulte, l'angiogénèse est assez limitée, n'apparaissant principalement que dans les processus de réparation après une blessure ou de la vascularisation de l'endomètre (Merenmies et col., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). L'angiogénèse non contrôlée est retrouvée en revanche dans certaines pathologies telles que rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, le diabète, dégénération musculaire, ou cancer, (tumeurs solides) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995). Les protéines kinases dont on a pu montrer l'implication dans le processus d'angiogénèse incluent trois membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase des facteurs de croissance (growth factor receptor tyrosine kinase): VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) dénommé aussi KDR, FLK-1 (kinase insert domain receptor), FGF-R (fibroblast growth factor receptor) et TEK (dénommé aussi Tie-2). En conjonction avec d'autres systèmes, les récepteurs de facteurs de croissance vasculaire endothéliale (VEGFRs) transmettent des signaux impliqués pour la migration, la proliferation et la survie de cellules endotheliales. La famille VEGFR inclut VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) et VEGFR3 (FIt4). Le récepteur VEGF-R2, qui est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales, se lie au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. Ainsi, l'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Strawn et col., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), processus démontré notamment à l'aide de mutants de VEGF-R2 (Millauer et col., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Ainsi un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie de cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee C.G., Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565- 70). Des inhibiteurs de l'angiogénèse pourraient ainsi être utilisés en première ligne contre l'émergence ou la re-croissance de tumeurs malignes. L'inhibition ou la régulation de VEGFR-2 (KDR) fournit donc un nouveau 20 mécanisme d'action puissant pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, on peut citer les kinases cycline dépendantes ainsi que Aurora-2 (ou Aurora-A). La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDKs) qui sont activées par une interaction avec des proteines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En De plus les inhibiteurs endogènes des CDKs qui sont activés (famille des INK4 et des KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDKs. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDKs (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDKs. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite. La cycline E active la kinase CDK2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennent l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3). Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK1/Cycline B empêche les cellules normales d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687). Un niveau de régulation de l'activité des CDKs existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDKs. CAK phosphoryle les CDKs sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active. La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDKs et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDKs pour bloquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses. De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1 de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein. La présente invention concerne aussi des molécules inhibant l'activité tyrosine kinase de différentes kinases et tout particulièrement inhibant l'activité de MET. Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules. MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et I'angiogénèse. MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions. La présente invention concerne ainsi de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, ayant notamment une activité antiproliférative. La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif, et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) O / N II R H (1) R3 R2 dans laquelle É A représente NH ou S; É R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de RI et R2, É R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle, ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; É tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés: on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés: on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode 30 ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple: - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-d iméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle RI et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et le radical méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou CF3, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; Les radicaux A, R1, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Lorsque NR4R5 ou NR6R7 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy et phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. Le cycle NR4R5 ou NR6R7 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans 10 laquelle É R représente le radical NHalkyle avec alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy ou morpholino, É Les radicaux A, R1, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans lesquels A représente NH, les radicaux RI, R2, R3 et R étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou cidessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S, les radicaux RI, R2, R3 et R étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci- dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI et R2 identiques ou différents représentent un atome de chlore ou un radical méthyle, les radicaux R3, A et R étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI et R2 représentent tous deux un atome de chlore, les radicaux R3, A et R étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un atome de fluor et R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué tel que défini ci-dessus, les radicaux R3 et A étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes: - le 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,4,6triméthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle -2,6difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle -2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) 10 telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet le produit de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule suivante: -2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I). Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 et 2 ci-dessous. Schéma 1 B HO Schéma 2 OX HO HO + C OX H B R5 N Ra HO La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le 5 schéma 1 ci-dessus, de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (A): dans lequel R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les 10 fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, avec un composé de formule (B) : dans lequel R1', R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R1, R2 et R3 dans lesquelles les fonctions 15 éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (la) : HO (A) H dans laquelle R1', R2', R3' et R' ont les significations indiquées cidessus, produits de formules (la) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente NH et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les composés de la présente invention de formule générale (la) peuvent ainsi être préparés par réaction entre des benzimidazoles de formule générale (A) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux. Les dérivés benzimidazoles de formule générale (A) peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet W003028721A2. La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le schéma 2 ci-dessus, de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus: caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (D): dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2, avec une amine de formule (G) : H-NR4'R5' (G) dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un composé de formule (F) : HO D N R4'R5' F HO dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, composé de formule F que l'on fait réagir avec le composé de formule (B) tel que défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule (lb) : NR4 R5' dans laquelle R1', R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (lb) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente S et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quel-conque: a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits 20 dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans le schéma ci-dessus 2, les composés de formule générale (lb) peuvent être préparés à partir de 5-éthoxy-benzothiazol-2-ylamine (composé commercial). Le 2-amino-benzothiazol-6-ol (C) peut être obtenu par clivage du 5-éthoxybenzothiazol-2-ylamine, en milieu acide préférentiellement dans un mélange acide acétique/acide bromhydrique aqueux. Les dérivés esters de l'acide(6-hydroxy-benzothiazol-2-yl)-carbamique de formule générale (D) peuvent être obtenus, après traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, d'un mélange de dérivés esters de l'acide 2-méthoxycarbonylamino-benzothiazol-6-yl-carbonique (E) et de dérivés esters de l'acide (6-hydroxy-benzothiazol-2-yl)-carbamique (D). Le mélange des composés (E) et (D) peut être obtenu par réaction d'un chloroformiate d'alkyle en présence d'une base telle la pyridine à une température voisine de 20 C. Les composés de formule générale (F) sont obtenus par réaction entre le dérivé carbamique de formule générale (D) et une amine (R" tel que défini dans la formule générale (I)) en présence d'un solvant aprotique tel la 1méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée à une température variant de 90 à 150 C en tube scellé au micro-ondes. Les sulfono-esters de formule (lb) sont obtenus par réaction entre les composés de formule générale (F) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) (R1, R2, R3 tels que définis dans la formule générale (I) en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux. Parmi les produits de départ de formule A, B et D, certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement: les produits de départ peuvent aussi être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ. Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée: - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, 10 méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ciaprès. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier: les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de 20 bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier: une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol. g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits cidessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les 15 méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes: -2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,4,6triméthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle -2,6difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle -2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les 25 produits répondant aux formules suivantes: -2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 10 les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes: -2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle -2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Produit de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, répondant à la formule suivante: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis cidessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie cidessus 15 dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie cidessus dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1,2,4,5, 7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFRI ou fit-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-IR, PDGFR. La présente invention a particulièrement également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est MET. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie cidessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie cidessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du.cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule 5 (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés 10 seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et 15 la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale Four micro-onde utilisé : Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Les spectres de RMN ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (b en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K. Les spectres de Masse ont été réalisés, soit en impact électronique (IE; 70 eV; appareil Finnigan SSQ7000), soit en ionisation chimique (IC; gaz réactant: ammoniac; appareil Finnigan SSQ7000). Les spectres en électrospray (ES+) ont été réalisés sur un appareil Platform Il (Micromass). Exemple 1: 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 175mg de 1-(5hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-methoxy-ethyl)-urée dans 15cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,IN, sont ajoutés 189mg de chlorure de 2,6-dichiorobenzènesulfonyle finement broyés. La suspension est agitée environ 20 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée de 10cm3 d'eau et refroidie aux environs de 5 C pendant environ 15 minutes. Le précipité est essoré, lavé par trois fois 2 cm3 d'eau, séché sous pression réduite (13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol/acétonitrile (95/312 en volumes)], on obtient 65mg de 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: fondant à 171 C (Banc-KOfler) - Spectre de RMN 1H à 400MHz: 3,28 (s, 3H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,75 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 6,95 à 7,22 (m étalé, 2H) ; 7,30 (m large, 1 H) ; de 7, 68 à 7,79 (m, 3H) ; 9,93 (m étalé, 1 H) ; 11,75 (m étalé, 1H). - Spectre de masse: LCMS: m/z 459: [M+H]+(pic de base), m/z 917: [2M+H]+, m/z 384: [M+H]+ - NHC2H40CH3 La 1-(5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2methoxy-ethyl)-urée est préparée comme décrit dans le brevet W003028721A2. Exemple 2: 2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl) amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 175mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-méthoxy-éthyl)-urée, de 17,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,IN et de 173mg de chlorure de 2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (96/4 en volumes)], on obtient 45mg de 2- chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 Hbenzimidazol-5-yle sous forme d'un 10 solide dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 138 C (Banc-K6fler) Spectre de RMN 1H à 400MHz: 2,42 (s, 3H) ; 3,28 (s, 3H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,70 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; de 6,91 à 7,31 (m étalé, 2H) ; 7,27 (d large J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,66 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,90 (m étalé, 1 H) ; 11,75 (m étalé, 1H). Spectre de masse: LCMS: m/z 439: [M+H]+ Cl: m/z 439: [M+H]+ Exemple 3: 2, 4,6-triméthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-20 méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,4,6-triméthyl-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)aminojcarbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle eut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 200mg de 1-(5-hydroxy1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2- méthoxy-éthyl)-urée dans 50cm3 d'acétone, sont ajoutés 0,162 cm3 de triéthylamine et 192mg de chlorure de 2,4,6trimethyl-benzènesulfonyle. Après environ 20 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, 95mg de chlorure de 2,4,6-trimethyl-benzènesulfonyle et 0,08cm3 de triéthylamine sont ajoutés. Après 3 heures d'agitation supplémentaires à la même température, 95mg de chlorure de 2,4,6-trimethyl-benzènesulfonyle sont ajoutés et la suspension agitée environ 20 heures. Après concentration à sec sous pression réduite (13kPa), le résidu est repris par 50cm3 d'eau et extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 134mg d'une résine qui est concrétée dans 7cm3 d'oxyde de diisopropyle et 7cm3 d'oxyde de diéthyle. Après filtration et séchage sous pression réduite(13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore, on obtient 123mg de 2,4,6-triméthyl- benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: fondant à 140 C puis 162 C (Banc-Kôfler) - Spectre de RMN 1H à 300MHz: 2,29 (s, 3H) ; 2, 44 (s, 6H) ; de 3,22 à 3,39 (m partiellement masqué, 5H) ; 3,42 (t, J = 5, 5 Hz, 2H) ; 6,60 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 6,93 (m étalé, 1H) ; 7,12 (s, 2H) ; 7,25 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 9,90 (m étalé, 1 H) ; 11,75 (m étalé, 1H) - Spectre de masse: LCMS: mlz 433: [M+H]+(pic de base) m/z 865: [2M+H]+, m/z 431: [M-H]-, m/z 863: [2M-H]- Exemple 4: 2,6-dichloro-4trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,6-dichloro-4-trifluorométhylbenzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 200mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-méthoxy-éthyl)-urée, de 16cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 276mg de chlorure de 2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 45mg de 2,6dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes. - Rf CCM silice = 0,15 [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) - Spectre de RMN 1H à 400MHz: 3,29 (s, 3H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,79 (m large, 1 H) ; de 7,06 à 7,20 (m étalé, 2H) ; 7,32 (m large, 1H) ; 8,23 (s, 2H) ; 9,95 (m étalé, 1H) ; de 11,7 à 11,8 (m étalé, 1H) - Spectre de masse: LCMS: m/z 527 [M+H] + (pic de base), m/z 1053: [2M+H]+, m/z 525: [M-H]-, m/z 1051: [2M-H]- (pic de base). Exemple 5: 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl] amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 250mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4yl-éthyl)-urée, de 20,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0, 1 N et de 221 mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 114mg de 2,6- dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: fondant à 149 C (Banc-Kdfler) - Spectre de RMN 1H à 400MHz: De 2,33 à 2,46 (m, 6H) ; de 3, 22 à 3,38 (m masqué, 2H) ; 3,60 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,08 (m étalé, 1 H) ; 7,29 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,67 à 7, 79 (m, 3H) ; 10,0 (m étalé, 1 H) ; 11,75 (m étalé, 1H) - Spectre de masse: LCMS: m/z 514: [M+H]+, m/z 512: [M-H]- El: m/z 100(pic de base) : C4H8NO-CH2+ , m/z 146: C6H3C12 La 1-(5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2- morpholino-4-yl)-urée est préparée comme décrit dans le brevet WO03028721A2. Exemple 6: 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl] amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6benzothiazolyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 260mg de 1-(6-hydroxy-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin- 4-yl-éthyl)urée dans 19,4cm3d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1N, sont ajoutés 209mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle finement broyés. Après environ 5 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, 70mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle supplémentaires sont additionnés. Après environ 18 heures d'agitation à la même température, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (13kPa) jusqu'environ un volume de 5cm3. La suspension obtenue est refroidie pendant une heure environ à une température voisine de 5 C. Le solide est essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'eau préalablement refroidie à environ 5 C, séché sous pression réduite(13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 216mg de 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 130 à 135 C (Banc-K6fler) Spectre de RMN 1H à 300MHz: De 2,33 à 2,47 (m, 6H) ; de 3,22 à 3,38 (m masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,79 (t large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,01 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,69 à 7,81 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1H) Spectre de masse: LCMS: mlz 531: [M+H]+, mlz 529: [M-H]- b) 1-(6-hydroxybenzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée La 1-(6-hydroxybenzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée peut être préparée de la manière suivante: Dans un tube de 10cm3, 200mg de (6-hydroxy-1 Hbenzimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle sont mis en suspension dans 6cm3 de 1-méthyl- pyrrolidin-2-one et additionnés de 580mg de 2-morpholin-4-yléthylamine. Après fermeture, le tube est placé dans le four à micro-ondes à une température voisine de 150 C pendant environ 25 minutes. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]. On obtient ainsi 270mg de 1(6-hydroxy-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-urée sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes: - Rf CCM silice = 0,23 [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] - Spectre de masse: El: m/z 322 [M+.] , m/z 100(pic de base) : C4H8NOCH2+ m/z 166: [M+.] CONH(CH2)2-morpholine. LCMS: m/z 323 [M+H]+(pic de base) , m/z 167: [M+H]+ -CONH(CH2)2-C4H8NO m/z 157: C4H8NO(CH2)2NHCO±morpholine, m/z 321: [M-H]- , 20 m/z 643: [2M- H c) (6-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle Le (6-hydroxy- 1 H-benzimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 3g de 2-amino-benzothiazol-6-ol dans 50cm3 de pyridine, sont ajoutés, goutte à goutte en maintenant la température au voisinage de 25 C, 1,7g de chloroformiate de méthyle. Après environ 3 heures d'agitation après la fin de la coulée au voisinage de 25 C, 0,37g de chloroformiate de méthyle est ajouté. Après 18 heures d'agitation à la même température, 1,7g de chloroformiate de méthyle sont de nouveau ajoutés et le mélange agité 2 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau et agité pendant environ 15 minutes. Le précipité est essoré et lavé par trois fois 30cm3 d'eau, séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 3,5g d'un mélange de carbonate de 2-[(méthoxycarbonyl) amino]-6-benzothiazolyle et de méthyle et de (6-hydroxy-1 H-benzimidazol2-yl)-carbamate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse: LCMS: m/z 225: [M+H]+(pic de base) , mlz 193: [M+H]+ OCH3 + 50% disubstitué : m/z 283: [M+H]+(pic de base) , m/z 251: MH± OCH3 Ce mélange est mis en solution dans 140cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N et agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 18 heures puis est refroidie à environ 5 C. Après ajustement du pH à environ 5-6 par addition d'acide acétique glacial, la suspension obtenue est maintenue au voisinage de 0 C pendant environ 30minutes. Le solide est essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'eau préalablement refroidie au voisinage de 5 C et séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 2,66g de (6hydroxy-benzothiazol-2-yl)-carbamic acid methyl ester sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 256 C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1H à 400MHz: 3,74 (s, 3H) ; 6,83 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7, 47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,46 (s large, 1 H) ; 25 11,3 (m étalé, 1H) Spectre de masse: El: m/z 224: [M+.](pic de base) , m/z 192: [M+H]+ -OCH3 d) 2-amino-benzothiazol-6-ol Le 2-amino-benzothiazol-6-ol peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 7g de 6-éthoxybenzothiazol-2-ylamine (commercial) dans 65cm3 d'acide acétique glacial, sont ajoutés 130cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48% dans l'eau. La solution est portée au reflux pendant environ 20 heures. Après concentration à sec sous pression réduite (13kPa), le résidu est repris par 50cm3 d'eau, le pH de la solution est ramené au voisinage de 8 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le mélange est extrait par quatre fois 250cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 20cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite(l3kPa). Le solide obtenu est repris par 20cm3 de dichlorométhane, essoré, lavé par trois fois 10cm3 de dichlorométhane puis trois fois 20cm3 d'oxyde de diéthyle, séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 5, 3g de 2-amino-benzothiazol-6-ol sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 235-240 C (Banc-Kéfler) Spectre de RMN 1H à 300MHz: 6,64 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,05 (s large, 2H) ; 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,07 (s large, 1H) Spectre de masse: IE: m/z 166: [M+.](pic de base) Exemple 7: 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl] amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle Le 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle peut être préparé comme dans l'exemple 6 a) mais à partir de 330mg de 1(6-hydroxybenzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-urée et de 239mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle dans 25,6cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,IN. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (94/6 en volumes)), on obtient 460mg de 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 195 C (Banc-Kdfler) - Spectre RMN 1H à 400 MHz: 2,41 (m, 6H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,76 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,05 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,93 (tt, J = 6,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) . Exemple 8: 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle a) Le 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle peut être préparé comme dans l'exemple 6 a) mais à partir de 300mg de 1-(6hydroxybenzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-urée et de 262mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle dans 28cm3d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1N. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 331mg de 2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl) amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle sous forme d'une résine beige dont les caractéristiques sont les suivantes. point de fusion: fondant à 145 C (Banc-K6fler) - Spectre RMN 1H à 300 MHz: 3,28 (s, 3H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 6, 84 (t large, J = 5,5, Hz, 1H) ; 7,06 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,92 (tt, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1H). b) N-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)-N'-(2-méthoxyéthyl)-urée Le N-(6hydroxy-2-benzothiazolyl)-N'-(2-méthoxyéthyl)-urée peut être préparé comme dans l'exemple 6 b) mais à partir de 500mg de (6hydroxybenzothiazol-2-yl)-carbamic acid methyl ester, de 1,68g de 2methoxyethylamine, dans 10 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. On obtient ainsi 300mg de 1-(6-hydroxy-benzothiazol-2-yl)-3-(2-methoxy-ethyl)-urea sous forme d'une poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: fondant à 225 C (Banc-Kôfler) - Spectre RMN 1H à 400 MHz:3,28 (s, 3H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,79 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,81 (t large partiellement masqué, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,35 (s large, 1H) ; 10,4 (s large, 1 H) . Partie pharmacologique: Protocoles expérimentaux A) Essai HTRF Met en format 96 puits Dans un volume final de 50p1 de réaction enzymatique, c-MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 10mM pH 7.4 15, DTT 1mM, Tween 20 0.01%. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/mI, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620. B) Inhibition de l'autophosphorylation de MET; technique ELISA (pppY1230, 1234,1235) a) Lysats cellulaires. Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200p1 en milieu RPMI + 30 10%SVF + 1% L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale. Dilution des produits: Stock à 10mM dans le DMSO pur - Gamme de 10mM à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux cellules (200p1) : gamme finale de 10000 à 30nM. A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse: 10mM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMSF et cocktail anti protéases. Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond 15 en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C. b) ELISA Phospho BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70p1 de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30p1 de tampon de lyse pour les blancs. 20 Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante. Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant l h à température ambiante. Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température 25 ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante. Arrêter la réaction avec 100p1 de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. c) Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% CO2: Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal + 10/0 de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à 0, 3nM avec un pas de 3. Après 72h de traitement, ajouter 10pl de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement. Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. REVENDICATIONS 1 Produits de formule (I): R1 O / N R H (I) R3 R2 dans laquelle A représente NH ou S; RI et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R2, R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles 25 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle RI et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle: RI et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et le radical méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou CF3, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxyle ?, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; Les radicaux A, RI, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle R représente le radical NHalkyle avec alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de 20 carbone substitué par un radical alcoxy ou morpholino, Les radicaux A, RI, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle A représente NH, Les radicaux RI, R2, R3 et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 7 Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle A représente S, Les radicaux RI, R2, R3 et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 8) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, répondant aux formules suivantes: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,4,6-triméthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-25 méthoxyéthyl)amino] carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino] carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle -2,6-difluoro-benzènesulfonate de 2[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle -2,6difluoro-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-6benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, répondant aux formules suivantes: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,4,6-triméthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle - 2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 25 les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 10) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, répondant aux formules suivantes: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2-chloro6-méthyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6-dichloro-4-trifluorométhyl-benzènesulfonate de 2-[[[(2-méthoxyéthyl)amino]carbonyl]amino]-1 H-benzimidazol-5-yle -2,6dichloro-benzènesulfonate de 2-[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl] amino]-1 H-benzimidazol-5-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 10 les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 11) Produit de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, répondant à la formule suivante: - 2,6-dichloro-benzènesulfonate de 2[[[[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino]carbonyl]amino]-6-benzothiazolyle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I). 12) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (A) : dans lequel R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, avec un composé de formule (B) : HO (A) dans lequel RI', R2' et R3' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour RI, R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (la) : R' \// 0 H S N O dans laquelle R1', R2', R3' et R' ont les significations indiquées cidessus, produits de formules (la) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente NH et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter 20 les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 13) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (D): dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2, 10 avec une amine de formule (G) : H-NR4'R5' (G) dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un composé de formule (F) : HO ) H / F NR4'R5' O dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, composé de formule F que l'on fait réagir avec un composé de formule (B) : R1'90 S.CI (B) HO D Ox dans lequel R1', R2' et R3' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour RI, R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (lb) : dans laquelle RI', R2', R3', R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (lb) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente S et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quel- conque: a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter 20 les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, N lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 15) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 8 à 11, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 16) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 17) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase choisie dans le groupe suivant: AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1,2,4,5, 7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFRI ou fit-1, VEGFR2 ou KDR ou flk-1,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-1 R, PDGFR. 18) Utilisation telle que définie à la revendication 17 dans laquelle la protéine kinase est MET. 19) Utilisation telle que définie à la revendication 17 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. 20) Utilisation telle que définie à la revendication 17 dans laquelle la protéine 30 kinase est dans un mammifère. 21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. 22) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant: troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.. 23) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers. 24) Utilisation selon la revendication 23 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides. 25) Utilisation selon la revendication 23 ou 24 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 26) Utilisation selon la revendication 23 ou 24 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. 27) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 11, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 28) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 5 1 à 11, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 comme inhibiteurs de kinases. 30) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 11 comme inhibiteurs de MET.