Brevet FR2895744A1 — publié le 20070706

L'invention à pour objet une composition filmogène contenant une proportion significative de plastifiants, ainsi qu'un procédé de pelliculage de comprimés à base de poudres de plantes dans les domaines de la pharmacie humaine, de la pharmacie vétérinaire, du complément alimentaire, de la diététique, de l'alimentaire et d'une méthode de préparation de la solution filmogène mettant en oeuvre la dite composition. Les techniques de pelliculage de comprimés sont largement décrites dans la littérature scientifique. Les premiers comprimés pelliculés ont été mis au point il y a plus d'un demi siècle, depuis les techniques ont évoluées et de nouvelles matières et formules filmogènes ont été développées pour améliorer soit la technique d'application des films, soit la qualité de la protection des matières actives contenues dans les comprimés. Les principaux avantages du pelliculage des comprimés résident principalement dans le caractère protecteur qu'apporte le film entourant le comprimé. Ainsi le pelliculage ou l'enrobage protègent les matières premières actives, contenues dans les comprimés, essentiellement contre l'oxygène et l'humidité de l'air car ces matières premières sont généralement des produits sensibles qui se dégradent et s'oxydent. La qualité de ces matières peut s'altérer avec le temps et conduire à une perte d'efficacité des produits. D'autres avantages du pelliculage résident dans la facilité d'utilisation des comprimés pelliculés et dans leur aptitude à masquer le goût et les odeurs des matières contenues dans les comprimés. En effet, la surface des comprimés pelliculés étant peu hydrophile, ils ne se collent pas aux muqueuses et s'avalent facilement, cette surface inodore et sans saveur (sauf dans le cas d'une action intentionnelle d'aromatisation du film, par exemple), masque le mauvais goût et les mauvaises odeurs des constituants des comprimés. Pour ces différents avantages, la quasi-totalité des comprimés vendus par l'industrie pharmaceutique sont pelliculés et c'est en général la première intention lors du développement d'un nouveau produit. En cas de difficultés techniques à obtenir un comprimé pelliculé le développement se dirige généralement vers la formulation d'une gélule ou d'une capsule. -2- L'une des difficultés techniques rencontrées dans la mise au point de comprimés pelliculés s'avère lorsque le comprimé contient une forte proportion de matières qui présentent un caractère élastique. C'est le cas notamment des poudres de plantes qui contiennent beaucoup de fibres qui ont tendance à se dilater après compression. Dans ce cas, le pelliculage de ces comprimés n'est généralement pas stable et se révèle par le clivage du film, visible à l'oeil nu, sur la périphérie du comprimé après séchage. Dans ce cas, le clivage du comprimé est plus ou moins important et varie en fonction de divers paramètres tels que la force de compression, la forme du comprimé, la composition en excipients, la proportion de substances élastiques contenues dans le comprimé, le pouvoir élastique propre à chaque substance, etc.... Autan les techniques connues de pelliculage ou d'enrobage conviennent et s'adaptent à la faible variabilité des premiers paramètres cités, autan elles ne s'adaptent pas aux fortes variabilités des deux derniers paramètres cités. C'est d'ailleurs pour cette raison que les poudres de plantes sont présentées sous forme de gélules ou de comprimés non enrobés. Néanmoins, les industriels ont réussi à contourner partiellement le problème du pelliculage de comprimés de poudres de plantes en substituant les poudres de plantes par des extraits de plantes, dans ce cas la fabrication de comprimés pelliculés est réalisée. Ces extraits sont préparés par différentes techniques d'extraction utilisant différents solvants aqueux, alcooliques, hydro-alcooliques, benzéniques, etc L'avantage d'un extrait est qu'il est utilisé en faible quantité, son inconvénient majeur est qu'il ne referme qu'une partie très sélective des éléments actifs contenues dans la plante entière ou totum, dont les avantages sont bien connus et décrits dans de nombreux ouvrages pharmaceutiques. Il n'existe pas actuellement de solutions satisfaisantes pour obtenir des comprimés pelliculés contenant une proportion significative de poudres de plantes. Nous entendons par significatif, des proportions supérieures à 30% en poids du poids total du comprimé avant enrobage. Afin de pallier à ce manque, l'inventeur a réalisé de nombreux travaux visant à obtenir des solutions filmogènes qui après séchage autour des comprimés, avaient la capacité à se dilater en même temps que les comprimés sans créer une rupture des films permettant de maintenir l'intégrité des films. Afin d'éliminer au maximum les paramètres de variabilité, nous avons sélectionné parmi les différents essais, un modèle de comprimés et de techniques de compression qui défini certain paramètres fixes et d'autres variables. Parmi la liste des paramètres principaux qui pouvaient avoir une influence ou fausser la comparaison des résultats entre deux essais, nous avons fixé les paramètres suivants : ^ La marque et modèle de la machine à comprimer reste identique pour tous les essais ; ^ La technique de granulation reste identique pour tous les essais ; ^ La technique de compression reste identique pour tous les essais ; ^ La marque et modèle de la turbine d'enrobage reste identique pour tous les essais ; ^ Les poinçons ronds, bombés de 10mm de diamètre reste identique pour tous les essais; ^ Le poids de compression reste compris entre 5 et 7 kg ; ^ La friabilité des comprimés nus reste inférieure à 1% ; ^ Le poids des comprimés nus reste à 550mg +/- 22mg (+1- 4%) ; ^ La formule standard d'excipients du comprimé est sélectionnée ainsi que le montre le tableau suivant : Formule standard de comprimé Ingrédients Poids Poudre de plantes 220 mg Maltodextrine 191 mg Phosphate tricalcique 130 mg Stéarate de magnésium 6 mg Silice colloïdale 3 mg TOTAL 550 mg ^ La formule standard de solution filmogène hors plastifiant est sélectionnée ainsi que le montre le tableau suivant: Formule standard de solution filmogène Ingrédients Hydrxypropylméthulcellulose 18 Cellulose microcristalline 8 Acide stéarique 6 Stéarate de magnésium 3 Dioxyde de titane (E 171) 5 Eau 60 Les principaux paramètres identifiés comme pouvant avoir une 25 influence sur la réussite de nos essais sont les suivants : ^ Le poids du pelliculage par comprimé après séchage ; - 4 ^ Le poids de la poudre de plante par comprimés ; ^ Le choix de la poudre de plante ; ^ Le choix du type de plastifiant ; La technique d'enrobage est adaptée pour améliorer les résultats ; 5 ^ La proportion de plastifiant. Pour chacun des six paramètres variables nous avons défini les fourchettes de valeurs ou les matières que nous allions étudier. C'est ainsi que nos premières études ont été définies avec les paramètres 10 suivants : ^ Poids du pelliculage par comprimé après séchage compris entre 2% à 10% du poids du comprimé nu ; ^ Poids de la poudre de plante supérieur à 30% en poids du comprimé nu avant pelliculage ou enrobage; 15 ^ Plusieurs poudres de plantes sont étudiées (poudre de Reine des prés, poudre d'ail, poudre d'aubépine, poudre de busserole, poudre de mélisse, etc ) ; ^ Plusieurs plastifiants ou produits ayant des propriétés plastifiantes sont étudiées (les amidons, les polyols, les gommes, les sucres, les 20 alginates, des polymères synthétiques, les carraghénanes, les pectines, et en particulier les PEG, le glycérol, le triethylcitrate, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, l'acide citrique, etc ; ^ La technique d'enrobage est basée sur une technique classique utilisée dans l'industrie pharmaceutique, mais est adaptée en 25 faisant varier les températures et les temps de séchage ; ^ La proportion de plastifiant étudiée varie entre 2 et 30%, de préférence comprise entre 3 et 25%, et encore plus préférentiellement comprise entre 5 et 20% en poids de la solution de pelliculage. 30 Ces études ont été menées selon des conditions habituellement utilisées dans l'industrie pharmaceutique en utilisant une méthode de granulation sèche, c'est-à-dire que l'ensemble des ingrédients (poudre de plante et excipients) sont mélangés puis broyés à travers un compacteur 35 muni de deux cylindres d'acier horizontaux parallèles qui tournent en sens inverse. Les plaques obtenues sont alors concassées dans un broyeur à cylindres cannelés et se transforment en poudre qui est ensuite tamisée. La poudre subit alors une compression dans une machine rotative entre deux poinçons pour former les comprimés nus. Les comprimés passent dans une turbine d'enrobage dans laquelle est pulvérisée la solution d'enrobage qui formera le pelliculage autour des comprimés après séchage. La solution d'enrobage utilisée est celle indiquée dans le deuxième tableau de la page 3. Dans un premier temps, des essais utilisant des méthodes classiques (granulation, broyage, tamisage, compression, enrobage) ont été réalisées avec des formules contenant entre 10% et 50% de poudres de plantes. Les résultats on été très variables et démontrent clairement qu'il existe une limite dans la proportion de poudres de plantes au-delà de laquelle, le pelliculage obtenu ne résiste pas à l'élasticité naturelle de ces substances même pour celle qui présente un faible pouvoir élastique. Ceci se traduisant par une rupture du film en forme de cercle autour des comprimés. Il a de même été démontré que plus le pouvoir élastique de la poudres de plantes était important et plus la proportion de poudre de plante dans le comprimé devait être faible afin d'éviter le phénomène de clivage du film après séchage. Nous avons aussi mis en évidence que quelque soit la poudre de plante utilisée au-delà d'une proportion supérieure à 20%, le phénomène de clivage des films apparaissait dans 75% des cas. Et au-delà de 30% de poudres de plantes, le phénomène de clivage apparaissait dans 100% des cas. Des mesures ont montrées que le phénomène de clivage du film après pelliculage était directement lié à la dilatation des comprimés qui avait pour origine le pouvoir élastique intrinsèque des poudres de plantes. Ces études montrent que ces techniques classiques ne permettaient pas d'obtenir des comprimés enrobés, présentant une qualité d'enrobage satisfaisant, contenant plus de 30% de poudres de plantes. La présente invention ne se limite ni à la formule de comprimés, ni à la formule de solution filmogène décrient en page 3, qui ne sont données qu'à titre d'exemple. La présente invention concerne toutes formules de solutions filmogènes contenant une proportion significative de plastifiants ou composants ayant des propriétés plastifiantes utilisés pour le pelliculage de toute formule de comprimés contenant une proportion significative de poudres de plantes. Il est précisé qu'une proportion significative de plastifiants correspond à une proportion supérieure ou égale à 10% en poids de la solution. Il est précisé qu'une proportion significative de poudres de plantes correspond à une proportion supérieure ou égale à 30% en poids du comprimé non pelliculé. Il est précisé que le terme poudre de plantes concerne tous les 5 espèces de plantes. Il est précisé que le terme solution filmogène concerne tout type de formules connues et à connaître utilisées pour l'enrobage de comprimés nus, dans le but d'obtenir des comprimés pelliculés, dragéifiés ou enrobés. 10 Il est précisé que les termes plastifiants et composants ayant des propriétés plastifiantes concernent tout types de composés connus ou à connaitre ayant une telle propriété. Pour résoudre le problème du clivage des comprimés enrobés 15 contenant une proportion significative de poudres de plantes, nous avons imaginé la possibilité d'ajouter de façon significative des composants à la solution d'enrobage ayant un pouvoir plastifiant. Le pouvoir plastifiant de certains composants confère des propriétés élastiques au film d'enrobage après séchage afin d'accompagner la dilatation naturelle 20 des comprimés contenant une forte proportion de poudres de plantes et d'éviter le phénomène de rupture du film ou clivage. Pour permettre la réalisation de solution d'enrobage contenant une forte proportion de plastifiants, nous avons dû modifier la méthode de préparation de ces solutions, tel que l'indique l'exemple suivant. 25 Pour permettre l'application de solutions d'enrobage contenant une forte proportion de composés plastifiants, nous avons dû modifier la technique d'enrobage, tel que l'indique l'exemple suivant. L'invention est expliquée par l'exemple suivant qui se veut 30 illustratif et non limitatif. Un comprimé enrobé comprenant 40% de poudre de feuilles d'oranger a été réalisée selon la technique suivante : La formule du comprimé nu est celle indiquée dans le premier tableau de la page 3, avec 220 mg de poudre de feuille d'oranger correspondant à 40% du poids du comprimé nu. 35 La formule de la solution d'enrobage utilisée est celle indiquée dans le second tableau de la page 3, à laquelle nous avons ajouté 10% en poids de glycérol, composant utilisé comme plastifiant. -7- Les méthodes de granulation sèche, broyage, tamisage et compression pour l'obtention de comprimés nus sont classiques et décrites en page 4. La méthode de préparation de la solution d'enrobage varie selon le type de plastifiant utilisé. Dans l'exemple présent on utilise le glycérol comme agent plastifiant. Les matières liquides sont mélangées entre elles et chauffées à 90 C, on ajoute à cette solution sous la forte agitation d'un disperseur les matières sèches, l'agitation est maintenue durant 30min à 90 C, puis la solution est refroidie à température ambiante. La méthode de pelliculage est modifiée par rapport à un procédé classique de la façon suivante. Les comprimés nus sont placés dans la turbine d'enrobage et amenés à une température comprise entre 22 et 23 C, le brassage se fait durant environ 30min. La solution de pelliculage est chauffée à 25 C et pulvérisée à une vitesse de rotation relativement basse (30 tours/min) pendant environ 3 heures avec des périodes de séchage de 20 min toutes les heures. Un grand nombre de produits contenant une forte proportion de poudres de plantes sont actuellement commercialisés sous forme de gélules ou de comprimés nus. Ces gélules et comprimés nus ne procèdent aucune barrière de protection contre l'environnement extérieur, ce qui présentent deux inconvénients majeurs ; d'une part, les matières contenues dans ces produits ne sont pas protégées de l'oxygène et de l'humidité de l'air, responsables de l'oxydation et de la perte d'activité des éléments actifs contenus dans ces produits ; d'autre part, ces gélules ou comprimés nus ne présentent aucune barrière contre la propagation des odeurs et du goût des poudres de plantes qu'ils contiennent et qui sont souvent désagréables pour le consommateur. Cette invention permet de pelliculer des comprimés contenant une proportion de poudre de plantes supérieure 30% en poids du comprimé avant pelliculage ou enrobage. Les matériels et les techniques industrielles utilisées pour de telles fabrications restent classiques bien qu'elles nécessitent une légère adaptation des modes opératoires. La fabrication industrielle de tels comprimés permet de substituer les gélules et comprimés nus, actuellement commercialisés, par des comprimés pelliculés ou enrobés. REVENDICATIONS 1) Utilisation de composition filmogènes comprenant au moins un agent plastifiant pour le pelliculage ou l'enrobage d'un comprimé nu contenant de la poudre de plantes. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que 5 la teneur en poudre de plantes dudit comprimé nu est supérieure à 30% en poids total du comprimé non enrobé ou non pelliculé. 3) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 2% et 30% en poids total de la composition filmogène. 10 4) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 3% et 25% en poids total de la composition filmogène. 5) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 15 5% et 20% en poids total de la composition filmogène. 6) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit agent plastifiant est choisi parmi le groupe constitué par les amidons, polyols, gommes, sucres, alginates, polymères synthétiques, carraghénanes, pectines, PEG, glycérol, triethylcitrate, 20 polypropylènes glycol, acide citrique. 7) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit agent plastifiant est le glycérol. 8) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit pelliculage ou enrobage est réalisé par 25 chauffage de ladite composition filmogène et pulvérisation à une vitesse de rotation relativement basse, pendant environ 3h en incluant des périodes de séchage de 30 min toutes les heures. 9) Comprimés comprenant plus de 30% de poudres du type enrobé ou pelliculé par une composition filmogène, caractérisé en ce que 30 ladite composition filmogène comprend au moins un agent plastifiant. 10) Comprimés selon la revendication 9, caractérisé en ce que la teneur en poudre de plantes dudit comprimé est supérieurs à 30% en poids total du comprimé non enrobé ou pelliculé.REVENDICATIONS 11) Comprimé selon l'une des revendications 9 à 10, caractérisé en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 2% et 30% en poids total de la composition filmogène. 12) Comprimé selon l'une des revendications 9 à 11, 5 caractérisé en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 3% et 25% en poids total de la composition filmogène. 13) Comprimé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que la teneur en agent plastifiant est comprise entre 5% et 20% en poids total de la composition filmogène. 10 14) Comprimé selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que la teneur en agent plastifiant est choisi parmi le groupe constitué par les amidons, polyols, gommes, sucres, alginates, polymères synthétiques, carraghénanes, pectines, PEG, glycérol, triethylcitrate, polypropylènes glycol, acide citrique. 15 15) Comprimé selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisé en ce que ledit agent plastifiant est le glycérol.