Brevet FR2887251A1 — publié le 20061222

L'invention est relative à des bioprécurseurs de molécules biologiquement actives à usage cosmétique ou thérapeutique. Elle vise notamment des bioprécurseurs de molécules à usage cosmétique ou dermatologique. Elle est aussi relative aux compositions contenant de tels précurseurs et aux méthodes de traitement associées. L'offre de compositions cosmétiques et/ou dermatologiques est très étendue. Parmi les principes actifs les plus employés dans ces compositions, on peut citer les vitamines, comme les vitamines A, B, C, D, E et F employées pour leurs propriétés lo contre les surcharges pondérales, le vieillissement de la peau, son dessèchement, sa pigmentation, l'acné et certaines maladies de la peau telles que le psoriasis ou encore pour favoriser la cicatrisation ou la restructuration de la peau. Les antioxydants sont largement utilisés dans les produits de soins. Les plus utilisés sont les tocophérols et tocotriénols qui représentent une famille homogène de produits constitués d'un reste hydroquinone substitué par un ou plusieurs groupes méthyles et d'une chaîne polyisoprénique plus ou moins saturée. Les plus utilisés sont l'a-tocophérol, le,i-tocophérol, le y-tocophérol, l'a-tocotriénol. Le dl-atocophérol, produit de synthèse, est la forme habituelle de la vitamine E dans les spécialités topiques. Parmi les autres antioxydants couramment utilisés, on peut citer des polyphénols tels que le resvératrol, la quercétine, la lutéoline, les gallates, certaines huiles essentielles, le palmitate d'ascorbyle, les antioxydants phénoliques de synthèse tels que le butylhydroxytoluène (BHT) et le butylhydroxyanysole (BHA). La grande réactivité chimique de ces antioxydants, en particulier au niveau de leurs groupements phénoliques, les rend sensibles à l'oxydation, ce qui pose des problèmes d'instabilité et de conservation des compositions tant sur le plan de l'activité antioxydante que de l'aspect des formulations, par exemple leur coloration ou encore leur odeur. Il est ainsi connu de protéger les groupements oxydants par des groupes protecteurs qui stabilisent la molécule active lors du stockage et qui sont susceptibles d'être hydrolysés au contact des enzymes de la peau. Bien que les connaissances à ce sujet soient encore limitées, on considère généralement que des lipases, phosphatases, glucosidases, glucocérebrosidases et une sphingomyélinase sont présentes dans le Stratum corneum et que des estérases sont présentes dans le Stratum granulosum de l'épiderme (U.K. Jain et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1995, 22, Controlled Release Society, Inc., p 702-703). Ainsi, EP-A-O 487 404 divulgue l'utilisation d'un dérivé glucosylé de l'acide ascorbique, dans des compositions dermatologiques. Ce dérivé est hydrolysé par les enzymes cutanées et libère l'acide ascorbique lorsque ces compositions sont appliquées sur la peau. Mais l'utilisation de tels dérivés ne permet pas une libération io rapide et en quantité suffisante d'acide ascorbique à la surface de la peau. EP-A-O 710 478 divulgue un produit pour application topique contenant un précurseur d'un actif cosmétique ou dermatologique (e.g. vitamines telles que rétinol, acide ascorbique) et une lipase. Le précurseur est un ester comportant au moins une is fonction ester à chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, ayant de 2 à 25, de préférence de 12 à 18 atomes de carbone. Dans US2004/0202624, les auteurs proposent des conjugués agissant à la fois comme antioxydants et comme agents protégeant des rayonnements UV. Un flavonoïde sert de molécule de base sur laquelle il est greffé une ou plusieurs molécules possédant des propriétés d'absorption des rayonnements UV. Plus précisément, le flavonoïde porte des radicaux R' à R5 qui sont choisis parmi -H, -OH et -OA, A désignant l'agent anti-UV. Ce document utilise les propriétés de protection contre les UVA des flavonoïdes pour proposer un conjugué ayant un spectre de protection élargi contre les UVA/B. L'enseignement de ce document englobe de nombreuses possibilités, tant sur le nombre et la nature des molécules anti-UV à greffer, sur le greffage éventuel de radicaux variés favorisant la solubilité dans l'eau ou dans l'huile, que sur le mode d'action et d'administration des conjugués, entre des conjugués ayant une lipophilie suffisante pour pénétrer dans les couches profondes de la peau, l'association à des agents de transport tels que des liposomes, et le transport systémique à partir d'une administration orale. Certains des groupes OH restant libres sur le conjugué peuvent éventuellement être estérifiés avec un acide carboxylique choisi parmi les acides 2- éthylhexanecarboxylique, butyrique, valérique, hexanoique, ascorbique et laurique pour favoriser la solubilité dans l'huile, le radical ester pouvant être hydrolysé dans la cellule sous l'effet des estérases. En revanche, ce document ne s'intéresse pas au comportement de ses différents conjugués in situ vis-à-vis des enzymes de la peau. Enfin, les conjugués auraient une activité antioxydante liée au flavonoïde permettant de stabiliser les formulations les contenant. II est supposé que cette activité antioxydante est liée à la présence de groupes OH libres. Aucun de ces enseignements ne résout le problème de disposer d'un composé biologiquement actif stable au stockage, ayant néanmoins un effet antioxydant et/ou io un autre effet biologique à la surface de la peau et un effet antioxydant et/ou un autre effet biologique, e.g. cosmétique ou dermatologique, dans les couches inférieures, dans des conditions de durabilité et d'efficacité acceptables. Une autre difficulté majeure, qui n'est pas résolue par l'enseignement antérieur, est is d'assurer en même temps une bonne pénétration tissulaire si l'on souhaite délivrer une ou plusieurs molécules actives, par exemple dans l'épiderme, le derme et/ou l'hypoderme, et un pouvoir anti-oxydant efficace dans les différentes couches de la peau, y compris en surface et dans le Stratum corneum, en particulier, et donc une activité antioxydante immédiate ou quasi-immédiate à l'application sur la peau. il serait par conséquent d'un intérêt majeur de pouvoir disposer de compositions qui soient stables au stockage et qui puissent, après application sur la peau, développer une activité durable ayant un volet anti-oxydant performant à différents niveaux de la peau, y compris en surface (effet protecteur dès l'application ou peu après l'application) et dans le Stratum corneum, apte à pénétrer dans les couches inférieures. II serait d'un plus grand intérêt d'y combiner une activité biologique d'une autre nature, par exemple au niveau du Stratum corneum, du Stratum granulosum et/ou des couches inférieures de la peau, à des fins de traitement thérapeutique, en particulier dermatologique, ou cosmétique. L'invention a donc pour objectif de proposer des molécules et des compositions les comprenant, permettant de remplir ces objectifs. Ces objectifs sont atteints par un bioprécurseur répondant à la structure: [A-]n PP [B]m dans laquelle: - PP représente un reste d'un polyphénol où chaque fonction hydroxyle est protégée par un groupement A ou un groupement B; - A est une chaîne alkyle substituée ou non, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 4, qui est liée au polyphénol par: io - une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; ou - l'intermédiaire d'un espaceur A', dans lequel A est lié à A' par une fonction ester carboxylique, et A' est lié au polyphénol par une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; - n représente un entier supérieur ou égal à 1, notamment 1, 2, 3, 4 ou 5; -B est un précurseur d'une molécule biologiquement active, qui est lié au polyphénol par: - une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; ou - l'intermédiaire d'un espaceur B', dans lequel B est lié à B' par une fonction ester carboxylique, et B' est lié au polyphénol par une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; - m représente un entier supérieur ou égal à 1, notamment 1 ou 2. Le bioprécurseur est susceptible d'être biohydrolysé sous l'action d'enzyme(s) de la peau pour restituer les fonctions hydroxyles, libérer ledit polyphénol et ladite molécule biologiquement active. Il apparaît de manière tout à fait surprenante que le bioprécurseur de l'invention permet la libération contrôlée et progressive de composés biologiquement actifs et notamment dans les différentes couches de la peau. Ceci permet notamment d'améliorer la biodisponibilité des composés biologiquement actifs qui sont véhiculés sous forme d'un composé bioprécurseur. En effet, il apparaît que certaines fonctions hydroxyles de la molécule polyphénol peuvent être libérées alors même que le bioprécurseur se trouve dans les parties supérieures de la peau, telles que le Stratum corneum, notamment sous l'action des lipases. Ceci permet au polyphénol de recouvrer son activité anti-oxydante. Le bioprécurseur peut ainsi présenter une activité antioxydante dès sont contact avec la peau et durant toute la traversée de l'épiderme, en particulier du Stratum corneum. Les autres fonctions hydroxyles de la molécule polyphénol peuvent aussi être libérées lorsque le bioprécurseur pénètre ensuite dans le tissu vivant, au niveau des parties inférieures ou profondes de la peau, telles que le Stratum granulosum, notamment sous l'action des estérases. Ceci permet la libération complète du polyphénol et des molécules biologiquement actives B. Des considérations sur la physiologie de l'absorption cutanée sont mentionnées dans Agache et al. Encyclopédie Medico-Chirurgicale (Paris) 12-235-C-30, 1995. De manière avantageuse, les groupements protecteurs du polyphénol sont libérables uniquement lorsque le bioprécurseur de l'invention est placé dans des conditions où les molécules biologiquement actives doivent agir, ce qui permet d'exploiter leurs propriétés de manière optimale. La libération progressive de composés biologiquement actifs du bioprécurseur permet en outre d'éviter des sur-concentrations locales et des effets d'accumulations des molécules actives, qui peuvent provoquer des irritations de la peau. Le bioprécurseur de l'invention présente notamment une très bonne pénétration cutanée. On peut aussi utiliser le polyphénol comme vecteur transcutané destiné à libérer un principe actif pharmaceutique et le rendre biodisponible pour des applications autres que dermatologiques. En particulier, le principe actif pharmaceutique libéré est destiné à être ensuite véhiculé par le sang. Le bioprécurseur de l'invention présente en outre l'avantage d'être parfaitement stable dans une formulation cosmétique, dermatologique ou autrement thérapeutique, et de ne présenter aucun problème de compatibilité avec les excipients et/ou adjuvants généralement utilisés dans lesdites formulations. Les groupes protecteurs A stabilisent le bioprécurseur lors de son stockage mais sont facilement hydrolysés par les enzymes de la peau et l'hydrolyse commence peu après contact avec celle-ci, ce qui permet au bioprécurseur de développer rapidement les propriétés antioxydantes du polyphénol et les propriétés biologiquement actives de la molécule B. Les groupements A permettent de plus de moduler la cinétique de biohydrolyse du bioprécurseur et donc de libération des composés actifs. A est avantageusement issu d'un acide carboxylique linéaire, ramifié ou cyclique, par exemple choisi parmi l'acide éthanoïque, l'acide propanoïque, l'acide butanoïque linéaire ou ramifié, l'acide caproïque et l'acide laurique. i0 Par molécule biologiquement active, on entend des molécules d'origine naturelle, artificielle, synthétique ou issue des biotechnologies, ayant une efficacité biologique. Ainsi, dans le domaine de la cosmétique, la molécule biologiquement active a une efficacité sur la peau via des cibles biologiques en vue d'apporter des effets ls bénéfiques à la peau, par exemple pour lutter contre le dessèchement, le vieillissement ou la pigmentation de la peau, ou pour favoriser le restructuration de le peau ou son renouvellement cellulaire. Par précurseur B, on entend un radical susceptible d'être libéré, par hydrolyse 20 enzymatique, sous la forme d'une molécule biologiquement active. Lorsque l'invention vise une application thérapeutique dermatologique ou autre, la molécule biologiquement active est un principe actif pharmaceutique, et le précurseur B est choisi en conséquence. La molécule biologiquement active peut être choisie parmi: une molécule antioxydante, un agent photoprotecteur, tel qu'une molécule anti-UV, une molécule hydratante, une molécule rafraîchissante ou chauffante, un agent blanchissant, une molécule amincissante, un activateur de bronzage, une molécule aromatisante ou une molécule parfumante, etc. Suivant des modalités préférées de l'invention, la molécule biologique est choisie parmi: polyphénol, acide lipoïque, vitamines A, B, D, E, F, acides organiques insaturés ou polyinsaturés, acides rétinoïques, hydroxyacides, polyols. Sans vouloir être exhaustif, mais afin de faire un tour d'horizon plus complet des fonctions biologiques qui peuvent bénéficier de l'invention, notamment en cosmétique et dermatologie et des molécules qui peuvent y être rattachées, on peut citer: - Agents astringents, tel que les tannins. Agents hydratants, notamment agents contrôlant la perspiration cutanée tels que les saccharides (glucose, sorbitol, acide hyaluronique), mais aussi le glycérol et les acides a-hydroxylés, les céramides d'origine végétale, hydratantes par leur partie io polaire, les hydroxy-acides, en particulier l'acide lactique; agents de stimulation de la différentiation épidermique; agents favorisant la synthèse des lipides. Agents antioxydants, anti-radicaux libres, anti-lipoperoxydant et/ou antirides: les inhibiteurs de radicaux libres sont essentiels pour la prévention et le traitement de is la dégradation des lipides, des protéines et de l'ADN sous l'action des radicaux ainsi que des autres dommages pour les biomolécules de la surface cutanée, dommages conduisant à la formation des rides. Exemples non limitatifs: tocophérols (vitamine E, tocol, a-tocophérol, y-tocophérol, 8-tocophérol), caroténoïdes (lutéine, zéaxanthine), diterpénoïdes et triterpénoïdes (e.g. carnosol, oléuropéine), flavonoïdes (e.g. lutéoline, epigallocatéchine gallate, ), acide ascorbique, stilbénoïdes (e.g. resvératrol), tannins, acides phénoliques (e.g. acide chlorogénique, acide salicylique), rétinoides (e. g. vitamine A, rétinol, rétinyl palmitate), acide lipoïque, hydroxycoumarines (e. g. ammorésorcinol, aesculétine), aurones (e.g. auréusine), chalcones, hydroxyaminoacides (e.g. tryptophane, tyrosine, hydroxytyrosine), alkylphénols (e. g. cardol), Agents restructurants ou biostimulants (conduisant à un effet anti-rides, antivieillissement) : agents stimulant la synthèse des éléments de la matrice extra-cellulaire (MEC), plus précisément inhibant les enzymes dégradant le collagène (e.g. collagénases) et stimulant les glucosaminoglycanes qui augmentent la teneur en collagène et donc augmentent l'élasticité de la peau (exemples: vitamine C, vitamine A, peptides) ; agents de protection de la MEC, action antimétalloprotéinase de matrice MMP (activité et synthèse) et/ou stimulateur de l'inhibiteur tissulaire de métalloprotéinase TIMP (exemple: lutéoline, vitamine A). 2887251 s - Agents Amincissants: par exemple caféine. - Agents de stimulation de la microcirculation et/ou vasculoprotecteur, tel que les facteurs vitaminiques P; exemples: flavonoïdes, tels que rutine, rutoside. - Activateurs de bronzage, tels que extraits de plantes et les peptides responsables de la stimulation de la mélanogénèse; exemple de peptide: acétyl-hexapeptide-1. io - Agents blanchissants et/ou anti-tâches: agissent en diminuant la mélanogénèse; exemple: resvératrol, vitamine C et ses dérivés. - Agents auto-bronzants, notamment pigmentants de surface cutanée tels que la DHA (dihydroxyacétone). - Agents inhibiteurs de la glycation, par exemple resvératrol, acide alpha-lipoïque. Agents immunostimulants, par exemple: bêta-glucane, lentinane, deepsane - Agents photoprotecteurs, par exemple les méthoxycinnamates, par exemple l'octyl-méthoxycinnamate, l'octocrylène, les hydroxybenzophénones, les salicylates photoprotecteurs, tels que le salicylate de méthyle ou d'octyle. Agents anti-inflammatoires et/ou anti-irritants, par exemple resvératrol, THC, 25 lutéoline. Agents parfumants, tels que vanilline, vanillate. Agents rafraîchissants, tels que menthol. 30 - Agents chauffants, tels que vanillylbutyléther. On peut particulièrement choisir les molécules biologiquement actives B et le polyphénol afin d'obtenir des effets cosmétiques ou dermatologiques différents, combinés, conjugués ou synergiques. Parmi les molécules thérapeutiques on peut citer les hormones stéroïdes produites dans le cortex par la glande adrénale (en anglais adrenal gland) , comme par exemple cortisol et aldostérone. Ces deux hormones régulent le métabolisme du glucose et l'excrétion du sel. On peut aussi citer les agents anti-inflammatoires et anti-asthme, comme prednisolone et prednisone. i0 Lorsque le précurseur B comporte une ou plusieurs fonctions alcool OH, on peut notamment les protéger par un groupe protecteur hydrocarboné, qui peut être du même type que A, par l'intermédiaire d'une fonction ester carboxylique. Les grandes familles de polyphénols utilisables sont les suivantes: Stilbénoïdes: par exemple resvératrol - Flavonoïdes: Les familles des flavonol, flavone, isoflavone, flavanone, anthocyanidines, flavanol, flavilium Exemples: quercétine, lutéoline, catéchine, épigallocatéchine Tannins: Tannins hydrolysables: polyesters des acides gallique et ellagique Tannins condensés: proanthocyanidols. Phlorotannins: e.g. fucofuroeckol - Phénylpropanoïdes: e.g. acide caféique, curcumine. Diarylheptanoïdes: curcuminoïdes: par exemple tétrahydrocurcumin. - Aurones (e.g. Aureuson) - Alkylpolyphénols (e.g. Cardol) Dihydrochalcones - Dihydroxycoumarines Polyhydroxyphénylaminoacides (e.g hydroxytyrosine) ou polyhydroxyphénylaminoalcools (e.g. adrénaline) Anthracénone (e.g. aloïne) 2887251 lo Benzènediols, benzènetriols (e.g. pyrogallole) Polyphénols glycosylés: e.g. hespéridine, diosmine. On entend au sens de l'invention, par polyphénol une molécule comprenant au s moins un cycle aromatique de type benzène, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, et au moins 2 fonctions alcool OH. Les cycles aromatiques peuvent comprendre aucune, une ou plusieurs fonctions alcool OH. Suivant une caractéristique de l'invention, le polyphénol est du type comportant au moins 2 noyaux phénols. io Ainsi, il peut par exemple répondre à la formule suivante: (OH)b dans laquelle: A a est 1, 2, 3, 4 ou 5 A b est 1, 2, 3, 4 ou 5 A X est N, S, O, CH, CH2, CO, NH, A représente une double ou une simple liaison A représente une chaîne, éventuellement présente, formant un cycle à 5 ou 6 chaînons, incluant X et comportant une ou plusieurs doubles liaisons, éventuellement un ou plusieurs substituants OH et/ou un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S, O, situés dans le cycle et/ou en substituant. Le polyphénol peut notamment aussi répondre à la formule suivante: (OH)b (HO dans laquelle a est 1, 2, 3, 4 ou 5 et b est 1, 2, 3, 4 ou 5, et de préférence, a est 2 et b est 1. Le polyphénol peut aussi répondre à la formule suivante: OH)b dans laquelle Y est H ou OH, a est 1, 2, 3, ou 4 et b est 1, 2, 3, 4 ou 5, et de préférence, a est 2 et b est 2. Des exemples préférés sont: resvératrol, lutéoline, quercétine, hydroquinone, pyrocatéchol, acide gallique, hydroxytyrosol, tétrahydrocurcumin, silylmarin, acide ellagique. Lorsqu'ils sont présents, les espaceurs A' et B', peuvent être, indépendamment l'un de l'autre, une chaîne hydrocarbonée de préférence aliphatique comprenant au moins deux fonctions acides (notamment type diacide) ou au moins une fonction acide et au moins une fonction hydroxyle (notamment type hydroxy-acide) comprenant de 2 à 13 atomes de carbone, de préférence de 2 à 5. Ces espaceurs peuvent également porter d'autres fonctions hydroxyles, acides ou amines. On entend notamment par espaceur, une molécule permettant de lier, par des fonctions esters, deux molécules ayant des fonctions hydroxyles. L'espaceur peut également présenter un effet biologique additionnel, tel que par exemple un effet hydratant pour un hydroxy-acide. De préférence, A' et B' sont indépendamment l'un de l'autre un reste d'acide succinique, d'acide adipique, d'acide brassylique, d'acide lactique, d'acide salicylique, d'acide 4-hydroxybenzoïque, d'acide férulique, d'acide tartrique, d'acide 2-hydroxybutanoïque, d'acide 3hydroxybutanoïque ou d'acide 4-hydroxybutanoïque. La présente invention a en particulier pour objet l'un des bioprécurseurs suivants: - (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 5-(1,2-dithiolan-3-yl) pentanoate (ou 3,5-diacétate-4'-lipoate de resvératrol = Res(Ac)2-Lipoate) - (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate (ou 3, 5diacétate-4'-succinyltocopheryl de resvératrol = Res(Ac) 2-succinate-Vit E) - 4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl (2Z,4E,6Z,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6, 6-triméthylcyclohex-1-ényl)nona-2,4,6,8-tetraényl succinate (ou 3,5diacétate-4'-10 succinylrétinyl de resvératrol = Res(Ac)2-succinate-Vit A) - (2E,4E,6E,8E,10E,12E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl docosa-2,4,6,8, 1 0,12-hexaénoate (ou 3,5-diacétate-4'-docosahexanoate de resvératrol, dérivé de monooméga-3) - (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 4-hydroxy-3méthoxybenzoate (ou 3,5-diacétate-15 4'-vanillate de resvératrol) - (E)-4(3,5-diacétoxystyryl)phényl 3,4-diacétoxybenzoate (ou 3,5-diacétate-4'-(3, 4-diacétoxy)benzoate de resvératrol) - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl) phényl 3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)acrylate (ou 3,5-diacétate-4'férulate de resvératrol) - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4acétoxy-3-méthoxyphényl)acrylate (ou 3,5-diacétate-4'-acetylférulate de resvératrol) - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4-méthoxyphényl) acrylate (ou 3,5-diacétate-4'-(4-méthoxy)cinnamate de resvératrol) - (E)4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 2-acétoxybenzoate (ou 3,5-diacétate-4'-25 acétylsalycilate de resvératrol) - 7-acétoxy-2-(3,4-diacétoxyphényl)-4oxo-4H-chromen-5-yl 5-(1,2-dithiolan-3-yI)pentanoate (ou triacétatelipoate de lutéoline) - 7-acétoxy-2-(3,4-d iacétoxyphényl)-4-oxo-4Hchromen-5-yl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4-dihydro2H-chromen-6-yl succinate (ou triacétate-30 monosuccinyltocopheryl de lutéoline) - 2-méthoxy-4-(7-(3-méthoxy-4-(prop-1-en-2-yloxy)phényl)-3,5dioxoheptyl)phényl 5-(1, 2-dithiolan-3-yl)pentanoate (ou monoacétatemonolipoate de tétrahydrocurcumin) - 2-méthoxy-4-(7-(3-méthoxy-4-(prop-1en-2-yloxy)phényl)-3,5-dioxoheptyl)phényl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate (ou monoacétatemonosuccinyltocophéryl de tétrahydrocurcumin) D'une manière générale, l'invention concerne l'application des bioprécurseurs décrits précédemment dans le domaine thérapeutique, par exemple dermatologique, ou cosmétique. La présente invention a notamment pour objet les compositions contenant au moins un bioprécurseur selon l'invention, dans une formulation topique acceptable pour l'application envisagée, thérapeutique, dermatologique ou cosmétique. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un bioprécurseur tel que défini précédemment pour la préparation d'une composition thérapeutique, dermatologique ou cosmétique. Le milieu acceptable comprend généralement de l'eau, et/ou un mélange d'eau et de corps gras, et/ou un mélange de corps gras, et/ou un mélange d'eau et de silicone. Le domaine technique offre un large choix de types de formulations topiques, et l'on peut citer, sans vouloir être exhaustif: émulsions (e.g. HIE, E/H, E/H/E, HIE/H, E/Si; E=eau, H=huile, Si=silicone), suspension, solution, pâte, pommade, gel aqueux, gel hydroalcoolique, crème, lotion, poudre, savon, spray, mousse. Ces compositions peuvent contenir en plus des additifs cosmétiques ou dermatologiques acceptables. Ces additifs peuvent être, en particulier mais non limitativement, des tensioactifs, des corps gras, tels que des huiles, des molécules actives libres, telles que des hydratants ou des actifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des parfums, des chélateurs, des pigments, des filtres, des séquestrants, des matières colorantes, des charges, des humectants, des épaississants, tels que des gélifiants, des agents de texture, des agents de saveurs, des solvants, etc. Bien entendu, l'homme de l'art veillera à choisir ce ou ces éventuels additifs de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition de l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par la ou les adjonctions envisagées. Les bioprécurseurs et compositions selon l'invention sont avantageusement insensibles ou peu sensibles aux facteurs extérieurs tels que la lumière ou la chaleur, aux variations de pH et aux additifs tels que des tensioactifs, des solvants, des catalyseurs métalliques. Cette stabilité permet de conserver l'efficacité recherchée et l'aspect visuel et l'odeur des compositions. Les quantités des différents constituants des compositions sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, e.g. cosmétique et dermatologique. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un polyphénol tel que décrit ici, notamment comprenant tout ou partie de ses fonctions hydroxyle protégées par des groupements A, comme vecteur permettant de faire pénétrer une ou plusieurs molécules biologiquement actives, telles que celles décrites ici, dans la peau, et plus particulièrement dans une ou plusieurs des couches de la peau. Les bioprécurseurs de l'invention peuvent être fabriqués par différents procédés connus de l'art antérieur, tel que des procédés d'acylation de dérivés de phénols (voir Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, second edition, (1991), page 162), des procédés de déprotection sélective d'esters de phénols en utilisant des systèmes enzymatiques. La présente invention concerne notamment un procédé de fabrication de bioprécurseurs de l'invention comprenant au moins les étapes suivantes: a) protection du polyphénol par per-estérification, tel que peracétylation, par un composé A-Z, Z étant une fonction susceptible de réagir avec une fonction OH du polyphénol pour générer la liaison ester entre le polyphénol et A, b) déprotection sélective de manière à obtenir une ou plusieurs fonctions OH libres du polyphénol, et c) couplage de l'intermédiaire obtenu après l'étape b) avec la molécule biologiquement active B préalablement activée. Pour ce qui concerne l'étape a), les peracétates peuvent être préparés par peracétylation du resvératrol dans des conditions standards en présence de pyridine et d'un excès d'anhydride acétique comme décrit par H. Aft dans Journal of Organic Chemistry 26, (1961), p.1958-1963. La réaction s'effectue en chauffant à 80 C pendent quelque heures. La synthèse est classique et conduit au produit désiré avec de très bons rendements. Pour ce qui concerne la déprotection sélective de l'étape b), la déestérification, e.g. déacétylation, sélective d'un composé perestérifié, e.g. peracétylé, peut être réalisée à l'aide d'une enzyme, comme par exemple une lipase microbienne, comme décrit par Nicolosi et coll. dans Journal of Molecular Catalysis B: enzymatic 16, (2002), lo p223-229. L'enzyme utilisée est par exemple la lipase de Candida antarctica immobilisée sur une résine de polypropylène. La lipase est commercialisée par Novo Nordisk sous le nom Novozym SP435 . La déestérification ou la déacétylation catalysée par la lipase peut être réalisée soit par la réaction d'hydrolyse dans le milieu aqueux, ou bien par une alcoolyse dans un solvant organique. Le plus souvent on utilise un milieu alcool et on parle d'une alcoolyse. La réaction s'effectue dans des conditions douces de température (15 à 75 C) et de pH (5-8, si milieu aqueux). Le produit est généralement obtenu par simple filtration de l'enzyme et par concentration sous pression réduite du milieu réactionnel. A l'étape c), le couplage de l'intermédiaire obtenu après l'étape b) avec la molécule biologiquement active B préalablement activée peut être effectué par une méthode de couplage connue de l'homme du métier (DCC = dicyclocarbodiimide, chloruration d'une fonction acide en chlorure d'acide, etc). La chloruration avec le chlorure de thionyle est la méthode la plus utilisée car les produits formés sont facilement obtenus et utilisés sans isolement (voir J.S. Pizey, Synthetic Reagents 1974, vol.1, page 321) . La réaction est réalisée à température ambiante dans un des solvants anhydres tel que dichlorométhane. Le couplage entre un alcool et un acide peut être catalysé par un agent de déshydratation comme par exemple dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Les conditions réactionnelles sont décrites par M. Smith et collaborateurs dans J. Am. Chem. Soc. 1958, vol. 80, page 6204. La présente invention concerne aussi un procédé de traitement cosmétique de la peau consistant à appliquer sur ladite peau une composition telle que décrit précédemment, dont le bioprécurseur contient un précurseur B de composé cosmétiquement actif. L'invention concerne notamment un procédé cosmétique de libération de polyphénol et de molécules actives B au niveau du Stratum corneum ou des tissus vivants de la peau par application topique sur la peau d'une composition telle que définie précédemment. L'invention concerne aussi un procédé de traitement dermatologique consistant à appliquer sur la peau une composition telle que décrit précédemment, dont le bioprécurseur contient un précurseur B de composé dermatologiquement actif. L'invention concerne aussi un procédé de traitement thérapeutique consistant à appliquer sur la peau une composition telle que décrit précédemment, dont le bioprécurseur contient un précurseur B de composé pharmaceutique à délivrer par voie transcutanée, notamment à action systémique. L'invention va être maintenant décrite à l'aide de modes de réalisation pris à titre d'exemples non limitatifs. Exemple 1: Synthèse de (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 5-(1,2-dithiolan3-25 yl)pentanoate (3,5-diacétate-4'-lipoate de resvératrol = Res(Ac)2Lipoate) L'ester mixte 3,5-diacétyl-4'-lipoyl-resvératrol (1) est obtenu en quatre étapes par estérification de diacétate de resvératrol avec le chlorure de lipoyle en présence de la triéthylamine et du DMAP (diméthylaminopyridine) dans THF à 0 C. a) Préparation du 3,5,4'-triacétate de resvératrol (Res(Ac)31 A une solution de resvératrol (156 g d'une pureté de 96%, 0,66 mole) dans l'anhydride acétique (372 ml, 6 eq) la pyridine (10 eq) est ajoutée goutte à goutte sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 1 heure. Le produit est obtenu après la précipitation dans 3 L d'eau, filtration et deux lavages successifs à l'eau. Le triacétate de resvératrol est obtenu avec un rendement quantitatif et une pureté HPLC de 99 % (300 nm) et pureté molaire mesurée par RMN du proton de 98 %. Point de fusion = 120-121 C RMN 1H (DMSO / HMDS; 300 MHz): 2.21 (s, 3H) ; 2.23 (s, 6H) ; 6.85 (t, 2.2Hz, 1H) ; 7.10 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.15 (d, 16. 5Hz, 1H) ; 7.23 (d, 2.2Hz, 2H) ; 7.28 (d, 16.5Hz, 1H) ; 7.57 (d, 8. 5Hz, 2H). io b) Synthèse du 3,5 -diacétate de resvératrol (Res(Ac)2) Le diacétate de resvératrol est obtenu par alcoolyse enzymatique du triacétate de resvératrol (1.1) avec la Novozyme SP435 comme décrit par Nicolosi et coll. (Journal of Molecular Catalysis B: enzymatic 16(2002), p223-229) avec certaines modifications, a savoir: le tert-butylmethyl éther (TBME) a été remplacé par l'acétonitrile et la quantité d'enzyme a été diminuée à 20 % p/p. L'alcoolyse du triacétate de resvératrol est réalisée à l'échelle de 200 g/L du triacétate de resvératrol avec du n-butanol en présence de 20 % p/p de Novozyme SP435 dans l'acétonitrile à 65 C et en 15 heures. Le produit brut est obtenu par filtration de l'enzyme et par concentration sous pression réduite du milieu réactionnel. Le produit brut est un mélange de 88 % du diacétate (1.2) et de 12 % du monoacétate. II a été purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec cyclohexane / acétate d'éthyle (4/1 v/v) comme éluant. Le produit pur est obtenu avec un rendement de 50 % et une pureté molaire mesurée par RMN du proton de 99 %. Point de fusion = 134-136 C RMN 1H (DMSO / HMDS; 300 MHz): 2.22 (s, 6H) ; 6.72 (d, 8.5Hz, 2H) ; 6.78 (t, 2.2Hz, 1H) ; 6.93 (d, 16.2Hz, 1H) ; 7.15 (d, 16.2Hz, 1H) ; 7.16 (d, 2.2Hz, 2H) ; 7.36 (d, 8.5Hz, 2H) ; 9. 58 (br s, OH) c) Synthèse du 3,5-diacétate-4'-lipoate de resvératrol (Res(Ac)2Lipoate) La synthèse du chlorure d'acide lipoique (acide dl-thioctique) a été réalisée sous argon à température ambiante en suivant un protocole standard: l'acide lipoique (5 g, 24 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (40 mL) et du SOC12 (1,3 eq) est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le chlorure d'acide lipoique formé est coulé sur une solution de diacétate de resvératrol (1. 2) (6 g, 19 mmol) dans du THF (100 mL), contenant la triéthylamine (3 eq) et le DMAP (0,45 eq). Après 1 heure le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL CH2Cl2, puis lavé avec deux fois 90 mL de HCI 5 % v/v. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (11,4 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice avec cyclohexane / acétate d'éthyle (4/1 v/v) comme éluant. Les fractions contenant le produit pur sont évaporées pour conduire à 5,95 g de 3,5-diacétate-4'-lipoate de resvératrol 1 (49 % de rendement) d'une pureté molaire mesurée par RMN du proton de 96 %. Point de fusion = 79-81 C RMN 1H (DMSO / HMDS; 300 MHz): 1.42 (m, 2H) ; 1.60 (m, 4H) ; 1.84 (m, 1H) ; 2.23 (s, 6H) ; 2.36 (m, 1 H) ; 2.53 (t, 7. 4Hz, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.54 (m, 1 H) ; 6.85 (t, 2.2Hz, 1H) ; 7. 08 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.15 (d, 16.7Hz, 1 H) ; 7.23 (d, 2.2Hz, 2H) ; 7.28 (d, 16. 7Hz, 1 H) ; 7.58 (d, 8.5Hz, 2H) Exemple 2: Synthèse de (E)-4-((E)-3,5diacétoxystyryl)phényl 3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)acrylate (3,5diacétate-4'-acétylférulate de resvératrol) L'ester mixte 3,5-diacétate4'-acétyleférulate de resvératrol est obtenu en cinq étapes par estérification de diacétate de resvératrol avec le chlorure d'acide férulique 20 O-acétyle en présence de la triéthylamine et du DMAP dans THF à 0 C. a) Synthèse de l'acide (E)-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)acrylique (acide férulique O- acétyle) L'acide férulique (10 g, 51 mmol) est solubilisé dans 100 ml de THF anhydre, sous Ar. On charge rapidement la triéthylamine (8,7 ml, 61 mmol, 1,2 eq), puis la DMAP (3,34 g, 27 mmol, 0, 5 eq) à température ambiante et sous Ar. On charge enfin l'anhydride acétique (5,9 ml, 61 mmol, 1,2 eq), en 3 min, à température ambiante. On maintient sous agitation, à température ambiante, pendant 18 h, puis on transfère le milieu dans une ampoule à décanter. On dilue ce milieu avec 100 ml de THF, on acidifie avec 40 ml HCI 5% v/v et on lave la phase organique avec 5 x 40 ml d'H2O. lo La phase organique finale est séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée à sec au rotavapeur (40 C, 30 mbar). On obtient 9,5 g d'un solide brut jaune avec un rendement brut de 79 % et une pureté molaire dosée par RMN de 86 %. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans purification. b) (E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphényl acétate (chlorure de l'acide férulique O-acétyle) A une suspension de l'acide férulique Oacétyle (6,24 g, 26 mmol) dans 30 ml de chloroforme, on charge le DMF (200 pI, 26 mmol), puis le chlorure de thionyle (2,35 ml, 32 mmol, 1,2 eq) , à température ambiante. On chauffe à reflux pendant 4 h, puis on laisse le milieu revenir à température ambiante et on évapore à sec le milieu au rotavapeur. On obtient un solide jaune avec un rendement de brut quantitatif. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans purification. _(E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl) acrylate (3,5-25 diacétate-4'-acetylférulate de resvératrol) On charge le diacétate de resvératrol (1,92 g, 5 mmol) qu'on solubilise dans 10 ml de THF anhydre. On charge rapidement la triéthylamine (2,15 ml, 15 mmol, 3 eq), puis la DMAP (121 mg, 1 mmol, 0,2 eq).On charge à température ambiante une solution de chlorure de l'acide férulique O-acétyle (1,27 g, 5 mmol, 1 eq) solubilisé dans 10 s ml de THF anhydre + 3 ml de dichlorométhane. Après 4 h d'agitation à température ambiante, le milieu est transféré dans une ampoule à décanter, dilué avec 50 ml de dichlorométhane et acidifié avec HCI 5% v/v. La phase organique est lavée avec 20 ml de NaHCO3 aqueux saturé, puis avec 4 x 30 ml d'H2O. La phase organique finale est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec à l'évaporateur rotatif. io On obtient 2,84 g de solide brut avec un rendement quantitatif. Le produit brut est solubilisé dans du dichlorométhane, puis précipité avec du pentane. Le produit final est isolé avec un rendement de 50 % et une pureté molaire de 76 % et 24 % de diacétate de resvératrol de départ. 1H (CDCI3, HMDS, 300 MHz): 2.22 (s, 9H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.50 (d, 15.9Hz, 1H) ; 7.09 15 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.43 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.75 (d, 15. 9Hz, 2H) Exemple 3: Synthèse de (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 2,5,7,8tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate (3,5-diacétate-4'-monosuccinyltocopheryl de resvératrol = Res(Ac) 2-succinyl-Vit E) L'ester mixte 3,5-diacétate-4'succinyltocophérol est obtenu en cinq étapes par estérification de diacétate de resvératrol avec le chlorure de tocophéryl-succinate en présence de triéthylamine et du DMAP dans THF à 0 C. a) Synthèse de l'acide 4-oxo-4-(2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yloxy)butano que (vitamine E succinate) L'a-tocophérol racémique (10,2 g, 23 mmol) et l'anhydride succinique (1,5 eq) sont dissous dans 50 ml de dichlorométhane. La DMAP (0,5 eq) et la triéthylamine (1,05 eq) y sont rajoutés et la réaction est suivie par chromatographie en couche mince (CCM) (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 v/v). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 nuit à température ambiante et à l'abri de la lumière. Le mélange est dilué avec 40 ml de dichlorométhane, lavé avec HCI 5 % v/v, puis avec H2O et la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée à sec au rotavapeur. Le produit brut est obtenu avec un rendement quantitatif. Ce produit brut est solubilisé dans de l'éther diéthylique et cette solution est filtrée à travers un cake de silice. Le filtrat obtenu est évaporé à sec au rotavapeur. On obtient une huile qui se solidifie à 4 C. Le produit est isolé avec un rendement de 70 % et une pureté molaire de 94 0/0 (mesuré par RMN de C13). 13C (CDCI3, TMS, 75 MHz): 11.7 (CH3Ph) ; 11.9 (CH3Ph) ; 12.8 (CH3Ph) ; 19. 6 (2CH3 chaîne) ; 20.5 (CH2 cycle) ; 21.0 (CH2 chaîne) ; 22. 5 (CH3 chaîne) ; 22.6 (CH3 chaîne) ; 23.8 (CH3 cycle) ; 24.4 (CH2 chaîne) ; 24.7 (CH2 chaîne) ; 27.9 (CH chaîne) ; 28.5 (CH2C=O) ; 28.9 (CH2C=O) ; 31.0 (CH2 cycle) ; 32.7 (CH chaîne) ; 32.7 (CH chaîne) ; 37.5 (4CH2 chaîne) ; 39.3 (CH2 chaîne) ; 39.9 (CH2 chaîne) ; 75.0 (Q cycle) lo; 117. 3 (Q arom) ; 123.0 (Q arom) ; 124.8 (Q arom) ; 126.7 (Q arom) ; 140.4 (Q arom) ; 149.4 (Q arom) ; 170.7 (COOPh) ; 177.8 (COOH) b) Synthèse du 2,5, 7,8tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl 4chloro-4-oxobutanoate (chlorure de vitamine E succinate) La synthèse du chlorure de tocophéryl-succinate a été réalisée sous argon à température ambiante en suivant un protocole standard (un léger excès de SOCl2, triéthylamine, dichlorométhane) à température ambiante et sous argon. Le chlorure d'acide n'est pas isolé et est engagé tel quel dans l'étape suivante d'estérification. c) Synthèse de (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4, 8,12-triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate (3,5diacétate-4'-succinyltocophéryl de resvératrol = Res(Ac) 2-succinate-Vit E) La solution de 3,5-diacétate de resvératrol (1.2) (2,21 g), triéthylamine (1,1 eq) et DMAP (0,2 eq) dans le THF (10 ml) est coulée directement dans la solution de chlorure de tocophéryl-succinate (3.2) dans CH2Cl2 obtenue précédemment à l'exemple 3.2. On obtient un rendement quantitatif du produit brut. Après la purification sur une colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 v/v comme éluant, on obtient un rendement de 55 % de diacétate de resvératrol-succinate-Vit E d'une pureté molaire de 98 % analysée par RMN. RMN 1H (CDCI3 / HMDS; 300 MHz): 0.80 (m, 12H) ; 1.04 1.49 (m, 24H) ; 1. 72 (m, 2H); 1.92 (s,3H); 1.96 (s, 3H) ; 2.03 (s, 3H) ; 2.24 (s, 6H) ; 2. 53 (t, 6.6Hz, 2H) ; 2.97 (m, 4H) ; 6.77 (t, 2.2Hz, 1H) ; 6.89 (d, 16.2Hz, 1H) ; 6.99 (d, 16.2Hz, 1 H) ; 7.03 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.05 (d, 2. 2Hz, 2H) ; 7.41 (d, 8.5Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3 / TMS; 75 MHz): 11.7 (CH3Ph) ; 12.0 (ÇH3Ph) ; 12.9 (ÇH3Ph) ; 19.6 (2CH3 chaîne) ; 20.5 (CH2 cycle) ; 21.0 (CH2 chaîne) ; 21. 0 (2CH3C=O) ; 22.6 (CH3 chaîne) ; 22.6 (CH3 chaîne) ; 23.9 (CH3 cycle) ; 24. 4 (CH2 chaîne) ; 24.7 (CH2 chaîne) ; ((26.8 CH2 cyclohexane)) ; 27.9 (CH chaîne) ; 28.7 (CH2C=O) ; 29.2 (CH2C=O) ; 31.0 (CH2 cycle) ; 32.6 (CH chaîne) ; 32.7 (CH chaîne) ; 37.5 (4CH2 chaîne) ; 39.3 (CH2 chaîne) ; 39. 9 (CH2 chaîne) ; 75.0 (Q cycle) ; 114.3 (CH arom) ; 116.8 (2CH arom) ; 117.3 (Q arom) ; 121.8 (2CH arom) ; 123.0 (Q arom) ; 124.9 (Q lo arom) ; 126.6 (Q arom) ; 127.1 (CH éthylénique) ; 127.6 (CH arom) ; 129.6 (CH éthylénique) ; 134.5 (Q arom) ; 139.5 (Q arom) ; 140.4 (Q arom) ; 149.4 (Q arom) ; 150.3 (Q arom) ; 151.2 (Q arom) ; 168.9 (2000H3) ; 170.7 (COOPh) ; 170.7 (COOPh). Exemple 4: Synthèse de 7-acétoxy-2-(3,4-diacétoxyphényl)-4-oxo-4H-chromen5-yl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4-dihydro-2Hchromen-6-yl succinate (triacétate-succinyltocopheryl de lutéoline = Lut(Ac)3-succinate-Vit E) L'ester mixte de lutéoline et de vitamine E (triacétate-monosuccinyltocophéryl de lutéoline) est obtenu en quatre étapes par estérification de triacétate de lutéoline avec le chlorure de vitamine E succinate en présence de triéthylamine et du DMAP dans THF à 0 C. 25) Synthèse du 3',4',7-triacétate de lutéoline (Lut(Ac)3) Sur une suspension de lutéoline (40,8 g, 0,14 mole) dans le tert-butylméthyl éther (IL, 60 eq), on coule rapidement de la triéthylamine (3,5 eq, 68 mL) , puis lentement sous argon et à température ambiante de l'anhydride acétique (3,1 eq, 41 mL). Le milieu est ensuite chauffé à 50 C pendant 2 heures. Après la filtration du milieu réactionnel, le produit obtenu est repris dans le dichlorométhane, puis lavé deux fois par une solution HCI à 5 % v/v. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le triacétate de lutéoline est obtenu avec un rendement de 80 % et une pureté molaire mesurée par RMN du proton de 85,5 %. H (CDCI3, HMDS, 300 MHz): 2.25 (s, 6H) ; 2.27 (s, 3H) ; 6.51 (d, 2. 2Hz, 1 H) ; 6.60 (s, 1H) ; 6.78 (d, 2.2Hz, 1H) ; 7.30 (d, 8.2Hz, 1 H) ; 7. 66 (m, 1 H) ; 7.68 (dd, 8.2 et 2.2Hz, 1 H) ; 12.53 (s) (CDCI3, TMS, 75 MHz): 20.5 (CH3CO) ; 20.6 (CH3CO) ; 21.1 (CH3CO) ; 100.9 (CH arom) ; 105. 5 (CH arom), 106.4 (OHCO) ; 108.7 (Q arom) ; 121.8 (CH arom) ; 124.3 (CH arom) ; 124.6 (CH arom) ; 129.4 (Q arom) ; 142.6 (Q arom) ; 145.1 (Q arom) ; 156. 0 (Q arom) ; 156.5 (Q arom) ; 161.8 (Q arom) ; 162.7 (Q arom) ; 167.6 io (COAc) ; 167.8 (COAc) ; 168.2 (COAc) 121 Synthèse de triacétatesuccinyltocophéryl de lutéoline (Lut(Ac)3-succinate-Vit E) Dans une suspension de triacétate de lutéoline (2,28 g, 5,5 mmol) dans 50 mL de dichlorométhane, la triéthylamine (0,75 mL, 1,1 eq) et la 4-DMAP (120 mg, 0,2 eq) sont additionnées. On coule ensuite lentement sous argon et à température ambiante 1 équivalent de la solution du chlorure d'atocophéryl succinate obtenue comme décrit précédemment. Après 17 heures de réaction, la suspension obtenue est reprise dans le dichlorométhane, puis lavée deux fois par une solution HCI à 5 % v/v. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 3,4 g, soit un rendement de 52 %. H (CDCI3, HMDS, 300 MHz): 0.80 (m, 12H) ; 1.04 1.5 (m, 24H) ; 1. 72 (m, 2H) ; 1.90 (s, 3H) ; 1.95 (s, 3H) ; 2.01 (s, 3H) ; 2.28 (s, 9H) ; 2.52 (t, 6.8Hz, 2H) ; 2.96 (m, 4H) ; 6.54 (s, 1H) ; 6.78 (m-car mélange, 1H) ; 7. 28 (m-car mélange, 2H) ; 7.66 (m, 2H) Exemple comparatif 5: Synthèse de 3, 5,4'-tricaproate de resvératrol (Res(caproate)3) Le tricaproate (trihexanoate) de resvératrol est obtenu par estérification de resvératrol avec le chlorure de hexanoyle en présence de triéthylamine dans THF à température ambiante. A une solution de resvératrol (4 g; 17,5 mmol) dans du THF (100 ml) la triethylamine (8 mL; 3,3 eq) est ajoutée goutte à goutte sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et de chlorure de hexanoyle (8,2 mL; 3 eq) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température pendant 72 h. Le milieu est ensuite lavé par trois fois 30 mL de solution saturée de bicarbonate (pH 11). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane et cette phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre. Après concentration sous pression réduite, on récupère 5,2 g d'une huile jaune d'une pureté massique dosée par RMN de 82 %. Le produit pur est obtenu avec un rendement de 80 % après une purification sur la colonne de silice avec acétate d'éthyle / cyclohexane (20/80 v/v) comme éluant. 1H (DMSO, HMDS, 300 MHz): 0.85 (m, 9H) ; 1.28 (m, 12H) ; 1.59 (m, 6H) ; 2. 52 (m, io 6H) ; 6.82 (t, 2.2Hz, 1H) ; 7.07 (d, 8.8Hz, 2H) ; 7.16 (d, 16. 7Hz, 1 H) ; 7.21 (d, 2.2Hz, 2H) ; 7.28 (d, 16.7Hz, 1H) ; 7.57 (d, 8.8Hz, 2H) Exemple 6: Synthèse de 3,5-diacétate-4'-caproate de resvératrol (6) Le composé 6 est synthétisé comme décrit à l'exemple 1, en remplacent le chlorure d'acide lipoique par le chlorure d'hexanoyle (caproyle). On charge le diacétate de resvératrol (4 g, 12,8 mmol) qu'on solubilise dans 60 ml de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte la triéthylamine (1,5 eq), puis le chlorure d'hexanoyle (2,72 mL, 1,5 eq) dans un bain de glace (0 C). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est transféré dans une ampoule à décanter, lavé avec 10 mL d'une solution saturée de bicarbonate, puis extrait avec trois fois 20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec trois fois 20 mL de l'eau, puis séchée sur MgSO4 anhydre. Le produit brut est obtenu après concentration sous pression réduite avec un rendement de 90 % et une pureté massique de 80 %. 1H (CDCI3, HMDS, 300 MHz): 0.87 (m, 3H) , 1.2-1.3 (m, 4H) ; 1.69 (m, 2H) ; 2.23 (s, 6H) ; 2.48 (t, 7.7Hz, 2H) ; 6.75 (t, 1.9Hz, 1 H) ; 6. 89 (d, 15. 9Hz, 1H) ; 6.99 (d, 15.9Hz, 1 H) ; 7.01 (d, 8.5Hz, 2H) ; 7.04 (d, 1.9Hz, 2H) ; 7.41 (d, 8.5Hz, 2H). Exemple comparatif 7: Synthèse de 3,5,4'-trilipoate de resvératrol (Res(Lipoate)3) Le trilipoate de resvératrol est obtenu via le chlorure d'acide lipoique préparé in situ sous argon à température ambiante dans le dichlorométhane. La réaction d'acylation conduit à un mélange des produits de couplage (monolipoates phénolique et résorcinique, dilipoate et trilipoate). Les trilipoates ont été obtenus après une chromatographie sur silice. Le produit n'a pas été caractérisé pour des raisons d'insolubilité. Pour les mêmes raisons il ne peut pas être bio-hydrolysé (voir tableau 1). Exemple 8: Préparation d'extrait enzymatique s Les enzymes utilisées dans les essais de bio-hydrolyse in vitro ont été obtenues par la méthode de tape stripping comme décrit dans la littérature (Anal. Biochem. 2001, 290: 179-185; Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 1999, 12: 182-192). Les échantillons de Stratum corneum sont prélevés avec le sparadrap chirurgical (type Blenderm 3M Health Care, St. Paul, Minnesota, USA). Les tampons utilisés dans les lo essais de bio-hydrolyse sont: 50 mM Tris (tris[hydroxymethyl]aminométhane) pH 7,3 et pH 8; 50 mM Na-acétate pH 5,5; 50 mM MES (acide 2-[N-morpholino]-éthanesulfonique) pH 6 et 50 mM phosphate pH 6,5. Exemple 9: Bio-hydrolyse a) Bio-hydrolyse avec les enzymes cutanées obtenues par tape-stripping Les précurseurs sont solubilisés dans l'acétonitrile à concentration 1 g/L. Pour les essais de bio-hydrolyse on ajoute 50 pL de substrat et 50 pL d'acétonitrile dans 900 pL d'extrait enzymatique dans le tampon à pH choisi. Les mélanges réactionnels sont incubés à 35 C sans agitation et à l'abri de la lumière. L'évolution de la biohydrolyse est déterminée par HPLC (chromatographie liquide haute performance) à polarité de phase inversée. Les témoins sont réalisés dans les mêmes solutions sans extraits enzymatiques de la peau, pour déterminer la stabilité chimique des produits. b) Bio-hydrolyse avec la cholestérol estérase animale L'enzyme utilisée est la cholestérol estérase de pancréas bovin, de la classe E.C. 3.1.1.13 (SIGMA C-3766). Les précurseurs sont préparés comme décrit à l'exemple 9 a. Tableau 1 Substrat Enzyme Temps de bio- Taux de bio- Actif(s) libéré(s) par biohydrolyse (Précurseur) hydrolyse (h) hydrolyse (%) Polyphénol (PP) A B Res(caproate)3 Stratum corneum 168 98 Resvératrol Caproate Res(Ac)2caproate Stratum corneum 72 95 Resvératrol Acétate + Caproate Res(lipoate) 3 * Res(Ac)2-lipoate Stratum corneum 48 87 Resvératrol + Acétate Lipoate acide lipoique Res(Ac)2-succinate- Stratum corneum 96 26 Res-succincteVit Acétate Vit E ** E ** Res(Ac)2-succinate- Cholestérol 2 80 Resvératrol Acétate + Vitamine E Vit E estérase animale 24 99 Succinate Res(Ac)2Stratum corneum 6,5 71 Resvératrol Acétate Acide férulate(Ac) férulique Lut(Ac)3-succinate- Stratum corneum 5 70 Lutéoline Acétate + Vitamine E Vit E Succinate * Réaction non conduite car précurseur insoluble dans le milieu ** Les lipases du Stratum corneum hydrolysent les groupement acétyles du précurseur et conduisent à un intermédiaire (Res-5 succincte-Vit E) qui lui-même possède une activité anti-oxydante grâce aux groupement OH de la partie resvératrol di-acétylés Version du 19/04/2005 27 Des estérases sont présentes naturellement dans le Stratum granulosum. Les exemples avec le Res(Ac)2-succinate-Vit E montrent le potentiel de libération des actifs au niveau de la peau, avec l'action des enzymes du Stratum corneum sur les groupements acétates, permettant de libérer rapidement le pouvoir antioxydant des groupements alcools, puis l'action des enzymes du Stratum granulosum sur la séparation des actifs. II doit être bien compris que l'invention définie par les revendications annexées n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers indiqués dans la description ci- Io dessus, mais en englobe les variantes qui ne sortent ni du cadre ni de l'esprit de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Bioprécurseur répondant à la structure: [A-]n PP [B]m dans laquelle: - PP représente un reste d'un polyphénol où chaque fonction hydroxyle est protégée par un groupement A ou un groupement B; io - A est une chaîne alkyle substituée ou non, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 4, qui est liée au polyphénol par: - une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; ou - l'intermédiaire d'un espaceur A', dans lequel A est lié à A' par une fonction ester carboxylique, et A' est lié au polyphénol par une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; - n représente un entier supérieur ou égal à 1, notamment 1, 2, 3, 4 ou 5; -B est un précurseur d'une molécule biologiquement active, qui est lié au polyphénol par: - une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; ou - l'intermédiaire d'un espaceur B', dans lequel B est lié à B' par une fonction ester carboxylique, et B' est lié au polyphénol par une fonction ester carboxylique sur une fonction hydroxyle dudit polyphénol; - m représente un entier supérieur ou égal à 1, notamment 1 ou 2. 2. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyphénol est du type comportant au moins 2 noyaux phénols. 3. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyphénol répond à la formule suivante: 29(OH)b dans laquelle: Laest1, 2, 3,4ou5 Ob est 1, 2, 3, 4 ou 5 AX est N, S, O, CH, CH2, CO, NH, A ---représente une double ou une simple liaison A représente une chaîne, éventuellement présente, formant un cycle à 5 ou 6 chaînons, incluant X et comportant 1 ou plusieurs doubles liaisons, éventuellement un ou plusieurs substituants OH et/ou un ou plusieurs hétéroatomes lo choisis parmi N, S, O, situés dans le cycle et/ou en substituant. 4. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyphénol répond à la formule suivante: (OH)b dans laquelle a est 1, 2, 3, 4 ou 5 et b est 1, 2, 3, 4 ou 5,. 5. Bioprécurseur selon la revendication 4, caractérisé en ce que a est 2 et b est 20 1. 6. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyphénol répond à la formule suivante: (OH)b dans laquelle Y est H ou OH, a est 1, 2, 3 ou 4 et b est 1, 2, 3, 4 ou 5. 7. Bioprécurseur selon la revendication 4, caractérisé en ce que a est 2 et b est 5 2. 8. Bioprécurseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyphénol est choisi parmi: resvératrol, lutéoline, quercétine, hydroquinone, pyrocatéchol, acide gallique, hydroxytyrosol, tétrahydrocurcumin, silylmarin, acide ellagique. 9. Bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la molécule biologiquement active est choisie parmi: une molécule cosmétiquement active, une molécule pharmaceutiquement active, une molécule dermatologiquement active. 10. Bioprécurseur selon la revendication 9, caractérisé en ce que la molécule biologiquement active est choisie parmi: une molécule astringente, une molécule hydratante, une molécule antioxydante, antiradicaux libres, anti-lipoperoxydant et/ou anti-rides, une molécule restructurante ou biostimulante, une molécule amincissante, une molécule stimulant la microcirculation et/ou vasculoprotectrice, un activateur de bronzage, une molécule de blanchiment et/ou anti-tâches, un agent autobronzant, un inhibiteur de la glycation, une molécule immunostimulante, un agent photoprotecteur, une molécule anti-UV, un agent anti- inflammatoire et/ou anti-irritant, une molécule parfumante, une molécule rafraîchissante, une molécule chauffante. 11. Bioprécurseur selon la revendication 9, caractérisé en ce que la molécule biologique est choisie parmi: polyphénol, acide lipoïque, vitamines A, B, D, E, F, acides organiques insaturés ou polyinsaturés, acides rétinoïques, hydroxyacides, polyols. O 12. Bioprécurseur l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A est issu d'un acide carboxylique linéaire, ramifié ou cyclique, choisi parmi l'acide éthanoïque, l'acide propanoïque, l'acide butanoïque linéaire ou ramifié, l'acide caproïque et l'acide laurique.. 13. Bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A' et B' sont indépendamment l'un de l'autre une chaîne hydrocarbonée de préférence aliphatique comprenant deux fonctions acides ou une fonction acide et une fonction hydroxyle comprenant de 2 à 13 atomes de carbone, de préférence de 2 à 5. 14. Bioprécurseur selon la revendication 13, caractérisé en ce que A' et B' sont indépendamment l'un de l'autre un reste d'acide succinique, d'acide adipique, 1s d'acide brassylique, d'acide lactique, d'acide salicylique, d'acide 4-hydroxybenzoïque, d'acide férulique, d'acide tartrique, d'acide 2-hydroxybutanoïque, d'acide 3-hydroxybutanoïque, d'acide 4-hydroxybutanoïque. 15. Bioprécurseur selon la revendication 1, choisi parmi: - (E)-4-(3,5diacétoxystyryl)phényl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate - (E)-4-(3,5diacétoxystyryl)phényl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3, 4-dihydro-2H-chromen-6-yl succinate - 4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl (2Z,4E,6Z,8E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8tétraényl succinate - (2E,4E,6E,8E,10E,12E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl) phényl docosa-2,4,6,8,10,12-hexaénoate - (E)-4-(3,5-d iacétoxystyryl) phényl 4-hydroxy-3-méthoxybenzoate - (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 3, 4-diacétoxybenzoate - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4-hydroxy3-méthoxyphényl)acrylate - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4acétoxy-3-méthoxyphényl)acrylate - (E)-4-((E)-3,5-diacétoxystyryl)phényl 3-(4-méthoxyphényl)acrylate - (E)-4-(3,5-diacétoxystyryl)phényl 2acétoxybenzoate - 7-acétoxy-2-(3,4-diacétoxyphényl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate - 7-acétoxy-2-(3,4-d iacétoxyphényl)-4oxo-4H-chromen-5-yl 2,5,7,8-tetraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4dihydro-2H-chromen-6-yl succinate - 2-méthoxy-4-(7-(3-méthoxy-4-(prop-1en-2-yloxy)phényl)-3,5-dioxoheptyl)phényl 5-(1,2-dithiolan-3-yl) pentanoate - 2-méthoxy-4-(7-(3-méthoxy-4-(prop-1-en-2-yloxy)phényl)-3,5dioxoheptyl)phényl 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-3,4dihydro-2H-chromen-6-yl succinate. 16. Composition comprenant au moins un bioprécurseur selon l'une quelconque io des revendications précédentes, comportant un précurseur B d'une molécule dermatologiquement ou cosmétiquement active, dans une formulation topique acceptable pour une application dermatologique ou cosmétique. 17. Composition comprenant au moins un bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, comportant un précurseur B d'une molécule thérapeutique, dans une formulation topique acceptable pour une application thérapeutique. 18. Procédé de traitement cosmétique, comprenant l'application sur la peau 20 d'une composition cosmétique selon la revendication 16. 19. Procédé de fabrication d'un bioprécurseur selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, comprenant au moins les étapes suivantes: a) protection du polyphénol par per-estérification, par un composé A-Z, Z étant une 25 fonction susceptible de réagir avec une fonction OH du polyphénol pour générer la liaison ester entre le polyphénol et A, b) déprotection sélective de manière à obtenir une ou plusieurs fonctions OH libres du polyphénol, et c) couplage de l'intermédiaire obtenu après l'étape b) avec la molécule 30 biologiquement active B préalablement activée.