Brevet FR2897865A1 — publié le 20070831

La présente invention concerne la forme cristalline 13 du sel d'arginine du perindopril de formule (I) : NH2 NH (n N H H ~~\N CO2H -O CH3 OH NH2 CO2Et son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. Le perindopril, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son sel d'arginine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif. Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658. Le sel d'arginine du perindopril a été décrit dans le brevet européen EP 1 354 873. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente stabilité, principalement en termes d'hygroscopicité, de processabilité de la poudre, de filtrabilité du solide, de broyage, de rétention de solvant. -2- L'obtention d'une forme cristalline bien définie permet de répondre à ce cahier des charges. Le brevet EP 1 354 873 décrit le sel d'arginine du perindopril. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de ce sel sous une forme cristalline bien définie. La demanderesse a présentement trouvé que le sel d'arginine du perindopril pouvait être 5 obtenu sous une forme cristalline bien définie, présentant de ce fait des caractéristiques intéressantes de filtration, de séchage et de facilité de formulation. Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline [3 du composé de formule (I), caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter- réticulaire 10 d, d'angle de Bragg 2 thêta, d'intensité et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : Angle 2 thêta ( ) Distance inter-Intensité Intensité relative réticulaire d (Â) (%) 4, 29 20, 58 2314 100, 0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32,9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,039 5,886 436 18,8 16,188 5,471 1025 44,3 19,168 4,627 1820 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4,098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12,6 -3 L'invention s'étend également au procédé de préparation de la forme cristalline [3 du composé de formule (I), dans lequel le sel de (L)-arginine du perindopril est chauffé au reflux du toluène ou de l'acétonitrile, puis les cristaux obtenus sont filtrés à chaud et séchés. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline [3 du composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg 15 par jour en une ou plusieurs prises. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également contenir un diurétique comme l'indapamide. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales 20 suivantes: Diffractomètre Siemens D5005 ; détecteur à scintillations ; Anticathode cuivre, voltage 40KV, intensité 30mA ; Montage B - B, échantillon fixe ; Température : ambiante ; 25 Domaine de mesures : 3 à 30 ; 2897865 -4 Incrémentation entre chaque mesure : 0,04 ; Temps de mesure par pas : 4s ; Fentes fixes : 1,6mm ; Filtre Ka (Ni) ; 5 Pas de référence interne ; Procédure de zéro avec les fentes Siemens ; Données expérimentales traitées avec le logiciel EVA (version 9.0). EXEMPLE 1 : Forme cristalline fi du sel d'arginine du perindopril Dans un réacteur sont introduits sous agitation 100 g de sel de (L)-arginine du perindopril 10 et 5 1 d'acétonitrile. Le mélange est ensuite porté au reflux sous agitation. Le solide, initialement en suspension, se solubilise totalement, puis précipite à chaud après quelques minutes. Après 1h d'agitation à reflux, les cristaux obtenus sont filtrés à une température de 80 C. Les cristaux obtenus sont séchés, pour conduire au produit du titre sous forme anhydre. Diagramme de diffraction X sur poudre : Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme a du sel d'arginine du perindopril est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant, avec l'intensité et l'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense). Angle 2 thêta ( ) Distance inter- Intensité Intensité relative 4, 29 réticulaire d (À) 2314 (%) 20, 58 100, 0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32,9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,039 5,886 436 18, 8 16,188 5,471 1025 44,3 -5 Angle 2 thêta ( Distance inter- Intensité Intensité relative 19,168 réticulaire d (A) 1820 (%) 4,627 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4,098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12, 6 EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 4 mg : Composé de l'exemple 1 4 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1. Forme cristalline (3 du composé de formule (I) : NH2 N~ NH (n H CO2Et OH NH2 caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distances inter-réticulaires d, d'angle de Bragg 2 thêta, d'intensité et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : Angle 2 thêta ( ) Distance inter- Intensité Intensité relative 4,29 réticulaire d (A) 2314 (%) 20,58 100,0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32, 9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,039 5,886 436 18,8 16,188 5,471 1025 44,3 19,168 4,627 1820 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4, 098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 2897865 -7 Angle 2 thêta ( ) Distance inter- Intensité Intensité relative réticulaire d (Al _ (%) 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12,6 2. Procédé de préparation de la forme cristalline du composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel le sel de (L)-arginine du perindopril est chauffé au reflux du toluène ou de l'acétonitrile, puis les cristaux obtenus sont filtrés à chaud et séchés. 3. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé selon la 5 revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient également un diurétique. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le 10 diurétique est l'indapamide. 6. Utilisation du composé selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments utiles en tant qu'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. 7. Utilisation du composé selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires.