Brevet FR2890565A1 — publié le 20070316

La présente invention concerne un médicament destiné au traitement de nombreuses maladies infectieuses, virales (dont le SIDA et l'hépatite C entre autres) bactériennes (dont les septicémies et la tuberculose entre autres) et fongiques (dont 1'onychomycose entre autres). Ce médicament est une composition formée d'un mélange spécifique d'un élément actif appartenant à certains agents tensioactifs avec un autre élément actif appartenant à certains composés organostanneux. Un certain nombre de molécules sont utilisées pour leur activité antivirale. Mais cette activité est dans la plupart des cas pour un usage précis. Ces molécules sont presque toujours employées pour une maladie virale précise causée par un virus précis. D'autre part toute activité antivirale d'un médicament n'est jamais associée à une activité antibactérienne ou antifongique. Cet état de fait représente un problème chez des patients soit poly infectés soit immunodéprimés relativement à différentes causes dont le SIDA (syndrome immunodéficitaire acquis). En effet l'usage de plusieurs médicaments pour soigner différentes pathologies infectieuses génère des problèmes de tolérance, d'incompatibilité voire de toxicité médicamenteuse. En outre dans le traitement du SIDA l'apparition ces dernières années de nouvelles classes médicamenteuses a modifié le pronostic fatal de la maladie sans pour autant qu'il soit toujours nécessaire de développer de nouveaux médicaments étant donné l'apparition de résistances du VIH (virus immunodéficitaire humain) face à certains médicaments mettant alors en jeu le pronostic vital du patient. De même dans l'hépatite C, l'arsenal thérapeutique n'est pas toujours suffisant pour pouvoir traiter de manière satisfaisante de nombreux patients. Dans le cas de la présente invention ce médicament concerne et représente donc une avancée importante dans la prise en charge de patients soit poly infectés, soit immunodéprimés de causes diverses y compris le SIDA à tous les stades de l'infection ou pour ceux résistant aux anti retroviraux actuellement sur le marché, soit d'une hépatite C, soit d'une tuberculose, soit d'une septicémie, soit d'une infection fongique, étant donné les indications multiples du médicament et son excellente tolérance et le peu d'effets secondaires. La présente invention est le mélange d'un composé actif appartenant à des éléments organostanneux mentionnés ci-dessous avec un autre composé actif appartenant à des éléments tensioactifs mentionnés ci-dessous. -éléments organostanneux: oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O oxyde de triethyl étain répondant à la formule de Sn2C12H30O -éléments tensioactifs: un ammonium quaternaire dont la formule sera de préférence du chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16. des composés amphotères formés d'acides à longues chaînes aminoalkyle dont la formule sera de 35 préférence C12H25NH(CH2)2NH(CH2)2CO2H + C12H25(CH2)3NHCH2CO2H De manière plus spécifique il pourra être utilisé soit un mélange d'oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O avec un ammonium quaternaire de préférence du chlorure de Nalkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16, soit un mélange d'oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O avec des composés amphotères formés d'acides à longues chaînes aminoalkyle dont la formule sera de préférence C12H25NH(CH2)2NH(CH2)2CO2H + C12H25(CH2)3NHCH2CO2H, soit un mélange d'oxyde de triethyl étain répondant à la formule de Sn2C12H30O avec un ammonium quaternaire de préférence du chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16, soit un mélange d'oxyde de triethyl étain répondant à la formule de Sn2C12H30O avec des composés amphotères formés d'acides à longues chaînes aminoalkyle dont la formule sera de préférence C 12H25NH(CH2)2NH(CH2)2CO2H + C 12H25(CH2)3NHCH2CO2H. La formulation utilisant un mélange d'oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O avec du chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16 est la formulation la plus usitée. Dans les différentes formulations, le composé actif organostanneux sera contenu en proportion volumique de 17 % à 0,000002% tandis que le composé tensioactif sera contenu en proportion volumique de 80% à 0,00001% avec de 3% à 99,999988% d'éléments inactifs pouvant être par exemple tout excipient et/ou tout diluant, et/ou tout chélateur, et/ou tout surfactant compatible et pharmaceutiquement acceptable pour les différentes présentations pharmaceutiques possibles présentées plus loin. Les proportions des éléments énoncés précédemment sont ainsi très variables en amplitudes étant donné la grande fourchette de la dose absorbable en une prise selon la nature de la ou des pathologies traitées chez le patient, de la durée du traitement par la présente invention et du mode d'absorption. Selon l'invention la composition pharmaceutique pourra se présenter pour une administration orale sous l'une des formes habituelles de liquides, sirops, comprimés, gélules, cachets, dragées, capsules avec éventuellement pour certaines présentations énoncées un enrobage protecteur (par exemple gastrorésistant). Pour une administration rectale, la composition pharmaceutique pourra se présenter sous forme de suppositoire dont l'excipient pourra être par exemple de la glycérine ou sous forme de gel dont l'excipient pourra être par exemple de la cellulose. Pour une administration parentérale, la composition pharmaceutique pourra se présenter sous forme d'une solution injectable par dissolution ou dilution dans un solvant stérile pour injection tel qu'une solution aqueuse isotonique de chlorure de sodium. La dissolution ou la dilution pourra être extemporanée ou bien prête à l'emploi présentée en ampoules ou dans un soluté de perfusion selon l'importance de la dose contenue. L'injection parentérale peut être intramusculaire, intra lymphatique, intra rachidienne, intraveineuse. La voie intraveineuse étant la voie la plus utilisée et la plus recommandable. La présente invention concerne aussi le procédé de préparation de la dite formulation. Chaque principe actif selon l'invention est préparé ou obtenu selon les méthodes et procédés classiques connus des chimistes et des galénistes. Ainsi une solution mère est préparée selon la composition pharmaceutique énoncée précédemment et servira de base à la préparation de la présentation souhaitée. Dans ce qui suit on décrit des exemples de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention. Préparation d'ampoules injectables pour administration en perfusion intraveineuse. Pour cet usage une concentration choisie de la solution mère de la dite invention est préparée. Cette concentration est fixée comme suit: 2,1% v/v du composé organostanneux avec 10% v/v du composé tensioactif et donc 87,9% v/v d'éléments non actifs tels que définis précédemment. Des ampoules contenant entre 1 centimètre cube (cc) à 10cc de la solution mère de la dite invention peuvent être ainsi fabriquées pour être injectées en perfusion dont la durée peut être comprise entre 30 minutes et 24 heures. La posologie sera de 0,02cc par kilogramme de poids corporel à 0,1cc par kilogramme de poids corporel selon les indications thérapeutiques. Il est à noter que le liquide de perfusion peut être variable mais doit rester adapté pharmaceutiquement aux éléments actifs de la formulation et bien sûr à l'état du patient. Ainsi le chlorure de sodium isotonique ou le sérum glucosé isotonique sont entre autres utilisables. Préparation d'ampoules injectables pour administration en injection intraveineuse directe. Pour cet usage une concentration choisie de la solution mère de la dite invention est préparée. Cette concentration est fixée comme suit: 0,021% v/v du composé organostanneux avec 0,1% v/v du composé tensioactif et donc 99,879% v/v d'éléments non actifs tels que définis précédemment. Des ampoules contenant entre 1 centimètre cube (cc) à 20cc de la solution mère de la dite invention peuvent être ainsi fabriquées pour être injectées par voie intraveineuse directe en 30 secondes à 5 minutes de temps. La posologie sera de 0,02cc par kilogramme de poids corporel à 0,4cc par kilogramme de poids corporel selon l'indication thérapeutique. Préparation d'une solution ou d'un sirop pour administration orale. Pour cet usage une concentration de la solution mère est préparée aux valeurs identiques à la concentration pour administration en perfusion intraveineuse mentionnée plus haut. Cinq centimètres cubes de cette solution mère sont mélangés à neuf cent quatre vingt quinze centimètre cubes d'un excipent compatible sur le plan pharmacologique et sur le plan du goût pour une administration orale. L'usage de la formulation relative à l'invention concerne également son usage éventuel en association avec d'autres principes actifs déjà connus et ayant démontré leur efficacité dans certaines maladies comme par exemple le SIDA, l'hépatite C, la tuberculose et certaines septicémies. La difficulté de traitement de certaines maladies infectieuses rend parfois nécessaire l'usage de bi ou multithérapies. Par conséquent le médicament issu de la présente invention peut donc faire partie de l'arsenal thérapeutique actuellement disponible pour le traitement de maladies infectieuses. Dans ce qui suit on décrit les résultats de traitements par la présente invention sur des patients atteints du SIDA et présentant de multiples infections opportunistes. C'est ainsi que 9 patients séropositifs HIV1 confirmés biologiquement, naïfs de tout traitement antiviral, volontaires et ayant donné leur consentement éclairé ont bénéficié pendant 6 ans de la médication relative à la présente invention en dehors de toute association d'un autre médicament antiviral. Il a été choisi un protocole dit allégé consistant en une injection intraveineuse directe hebdomadaire d'ampoules de 10 à 20cc pour administration intraveineuse directe de la formulation de la présente invention sur une durée de 8 à 16 mois selon la date de début de la prise en charge des patients. Ce protocole a démontré une amélioration clinique nette de l'état de chaque patient par une diminution voire une régression complète des infections opportunistes, une augmentation du tonus, une amélioration des capacités intellectuelles, une augmentation de l'appétit, une prise de poids significative atteignant jusqu'à 20 kilogrammes, un retour à la vie normale ou active pour ceux qui étaient hospitalisés ou qui avaient abandonné leurs activités professionnelles. Sur le plan biologique il a été constaté : Une augmentation significative du nombre des globules rouges ou hématies (chez 7 patients sur 9) chez des patients qui étaient le plus souvent anémiés parfois gravement. D'où une propriété anti-anémique qui est également un objet de l'invention. Une augmentation significative du nombre de globules blancs ou leucocytes surtout lorsque ceux-ci étaient nettement en dessous des valeurs normales (5 patients avaient un comptage de leucocytes très bas voire extrêmement bas et ont vu leurs leucocytes remonter chez 4 de ces 5 patients) Une augmentation significative du pourcentage des lymphocytes totaux de la formule blanche ou leucocytaire. (chez 7 patients sur 9) ainsi que de leur nombre absolu (chez 7 patients sur 9) Une augmentation significative du nombre des plaquettes (chez 8 patients sur 9) Il n'a pas été décelé de toxicité hépatique, rénale, et hématologique. La présente formulation est très bien tolérée par le patient et le seul effet secondaire décelé est une petite inflammation rapidement réversible au point d'injection surtout lorsque les veines sont fragiles. Il a également été pratiqué un protocole dit continu chez des patients en SIDA maladie stade très avancé qui a consisté en l'administration d'ampoules pour administration par voie intraveineuse directe ou en perfusion intraveineuse selon les posologies mentionnées ci-dessus et cela six jours sur sept pendant plusieurs semaines au delà même d'un mois. Il a été constaté des remontées spectaculaires de l'état général des patients avec une amélioration très significative des paramètres biologiques. Une série de 16 patients a démontré et confirmé les mêmes propriétés sur le plan clinique et sur le plan biologique avec administration hebdomadaire intraveineuse du produit objet de l'invention en association ou pas avec la forme orale mentionnée précédemment. Ainsi sur le plan biologique le comptage des lymphocytes CD4 a montré dans une majorité nette des cas une ascendance de leurs taux dans des délais de 45 jours et de manière significative tandis que la charge virale PCR montre une réduction significative de l'ordre de 0,5 Log dans un délais de 90 jours. De très nombreux patients qui ont été, à la date du dépôt de brevet, suivis depuis plusieurs années jusqu'au delà de six ans avec un protocole allégé d'une seule injection par semaine ou bien par 15 jours ou même par mois ont réussi à conserver leur bénéfice clinique acquis dès les premières semaines du traitement avec reprise des activités professionnelles et cela sans adjonction de toute autre thérapie antirétrovirale. II a également été constaté à de très nombreuses reprises que la créatininémie des patients se normalisait lorsqu'elle été légèrement anormalement élevée et qu'elle descendait dans les limites inférieurs lorsque celle-ci se trouvait bien que normale dans les limites supérieures. Dans ce qui suit on décrit les résultats de traitements par la présente invention sur des patients atteints de tuberculose. Cas de 6 patients présentant une tuberculose pulmonaire associée ou pas à une immunodépression acquise par le HIV. La formulation administrée sur une durée de 6 mois en protocole allégé avec une ampoule de 20cc hebdomadaire pour administration intraveineuse directe avec ou sans traitement antituberculeux classique associé, c'est à dire un cocktail d'antibiotiques le plus souvent tels que l'isoniazide la rifampicine et la pyrazinamide, entraîne un arrêt très rapide de la toux et des crachats productifs et contaminant pour l'entourage du patient. Cet arrêt est comparativement nettement plus rapide que pour un traitement antibiotique classique décrit précédemment pris en dehors de la formulation objet de l'invention. Dans ce qui suit on décrit les résultats d'un traitement par la présente invention sur un patient atteint d'hépatite C. Le patient était connu infecté depuis 7 ans par le virus de l'hépatite C avec des transaminases relativement élevées et une charge d'ARN du virus de l'hépatite C à 6,6 Log. Il a ainsi présenté une charge virale indétectable une semaine après avoir reçu un protocole dit renforcé consistant en une administration par perfusion intraveineuse de 2 ampoules de lcc pour administration en perfusion dans 500cc de sérum salé isotonique en 10 heures de temps. Les transaminases se sont par la suite normalisées. Dans ce qui suit on décrit les résultats de traitements par la présente invention sur 3 patients atteints de septicémies sur un terrain d'immunodépression liée au VIH. Ces patients ont été admis en phase terminale du SIDA et les hémocultures réalisées n'ont pu mettre en évidence le germe causal. Il est cependant suspecté un bacille Gram ou un cocci Gram + ou encore un Candida. Les manifestations à l'admission étaient une hyperthermie aiguë évoluant depuis 24 à 48 heures ne régressant pas aux antibiotiques les plus classiques accompagnés d'antipyrétiques, une tachypnée, une hypotension artérielle avec oligurie le tout dans un tableau de confusion, prostration, et désorientation voire obnubilation. 4 ampoules de lcc pour administration en perfusion intraveineuse dans 1000cc de sérum salé isotonique en 10 heures ont été administrées pour chacun de ces patients. Il en est résulté une régression rapide de la fièvre dans les 24 heures suivant l'administration du produit objet de l'invention avec une amélioration simultanée mais plus progressive des autres paramètres vitaux. Les effets secondaires constatés étant donné le caractère massif de la dose injectée sont d'une part une inflammation marquée au point d'injection régressant en 1 à 2 semaines ainsi qu'une tendance hémolytique très brève du produit en fin de perfusion. Ces malades atteints du SIDA ne font pas partie de la cohorte des 9 patients sidéens décrits étant donné qu'ils ont été admis en urgence dans le service hospitalier. Dans ce qui suit on décrit les résultats de traitements par la présente invention sur un patient atteint d'infections fongiques. Il s'agit d'un patient immunodéprimé et présentant donc une onychomycose de tous les ongles des mains et des pieds. Il n'a reçu aucun traitement antifongique classique mais seulement une injection intraveineuse directe hebdomadaire d'une ampoule de 20cc pour administration par voie intraveineuse directe et au bout de 7 mois l'onychomycose avait complètement régressé laissant la place à des ongles sains. Les observations ci-dessus montrent l'intérêt de l'invention dans le traitement des maladies infectieuses ainsi que des propriétés antianémiques de l'invention. Revendications: 1: Utilisation d'une formulation composée d'un agent tensioactif et d'un élément actif consistant en un composé organostanneux pour la fabrication d'une composition pour le traitement de maladies infectieuses, virales dont par exemple le SIDA et l'hépatite C, bactériennes dont par exemple la tuberculose et les septicémies, fongiques dont par exemple l'onychomycose, pour le traitement de l'anémie, et pour augmenter le tonus, l'appétit ainsi que le poids. 2: Utilisation selon la revendication 1 caractérisé d'une part par le fait que les éléments organostanneux sont soit l'oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O soit l'oxyde de triethyl étain répondant à la formule de Sn2C12H3oO et d'autre part par le fait que les éléments tensioactifs sont soit un ammonium quaternaire dont la formule sera de préférence du chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16 soit des composés amphotères formés d'acides à longues chaînes aminoalkyle dont la formule sera de préférence C12H25NH(CH2)2NH(CH2)2CO2H + C 12H25(CH2)3NHCH2CO2H 3: Utilisation selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la formulation utilisant un mélange d'oxyde de tributyl étain répondant à la formule de Sn2C24H54O avec du chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium avec le radical alkyl comprenant de 50 à 85% de C en C12 et 50 à 20% de C en C14 et 0 à 5 % de C en C16 est la formulation la plus usitée. 4: Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé actif organostanneux sera contenu en proportion de 17 % à 0,000002% tandis que le composé tensioactif sera contenu en proportion de 80% à 0,00001% avec de 3% à 99,999988% d'éléments inactifs pouvant être par exemple tout excipient et/ou tout diluant, et/ou tout chélateur, et/ou tout surfactant compatible et pharmaceutiquement acceptable pour les différentes présentations pharmaceutiques possibles. 5: Utilisation selon la revendication 4 caractérisé par le fait que la préparation d'ampoules injectables pour administration en perfusion intraveineuse utilise une concentration de la présente formulation fixée comme suit: 2,1% du composé organostanneux avec 10% du composé tensioactif et donc 87,9% d'éléments non actifs. 6: Utilisation selon la revendication 4 caractérisé par le fait que la préparation d'ampoules injectables pour administration en injection intraveineuse directe utilise une concentration de la présente formulation fixée comme suit: 0,021% du composé organostanneux avec 0,1% du composé tensioactif et donc 99,879% d'éléments non actifs. 7: Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que la formulation peut se présenter pour une administration orale sous l'une des formes habituelles de liquides, sirops, comprimés, gélules, cachets, dragées, capsules avec éventuellement pour certaines présentations énoncées un enrobage protecteur (par exemple gastrorésistant) et pour une administration rectale sous forme de suppositoires dont l'excipient peut être par exemple de la glycérine ou sous forme de gel dont l'excipient peut être par exemple de la cellulose. 8: Composition pharmaceutique pour administration systémique à un mammifère comprenant: - de l'oxyde de tributyl étain de formule Sn2C24H540 - un ammonium quaternaire qui est un chlorure de N-alkyl dimethyl benzyl ammonium dont le radical alkylcomprend de50à85%deCenC12et50à20%deCenC14et0à5%deCenC16 - un excipient pharmaceutique. 9: Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport volumique de l'oxyde 5 de tributyl étain de formule Sn2C24H54O et de l'ammonium quaternaire est d'environ 2,1 à 10. 10: Composition selon la revendication 8 ou 9 sous forme d'une ampoule injectable renfermant environ 0,021 % v/v d'oxyde de tributyl étain et 0, 1 % d'ammonium quaternaire.