Brevet FR2888238A1 — publié le 20070112

S02 R6 R6 Z La présente invention concerne de nouveaux dérivés 1H-indolepyridinecarboxamides et 1H-indole-pipéridinecarboxamide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La littérature fournit de nombreux exemples de composés possédant une structure éburnane. C'est le cas notamment du brevet US 3 454 583 traitant de la vincamine ((3a,140,16a)-(14,15-dihydro-14-hydroxyéburnaménine-14-carboxylate de méthyle) et de ses dérivés pour leurs propriétés vasodilatatrices. Les demandes de brevets FR 2 433 528 et FR 2 381 048 présentent de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine et la demande EP 0 287 464, de nouveaux dérivés des 17-aza-20,21-dinoréburnaménine. La demande de brevet EP 0 658 557 décrit des dérivés de l'éburnane modifiés en position 14 et 15 du squelette éburnane. La demande de brevet EP 0 563 916 décrit des dérivés de 1H-indolecyclohexanecarboxamide. Les composés de la présente invention outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils se révèlent notamment être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase, de manière sélective ou non. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : Rd Rb R dans laquelle: É A représente un radical bivalent: N N N R6 R6'R6 SO Z dans lesquels: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R6 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double, É dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne contenant tout au plus qu'une seule liaison double, É R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents, É R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, É Ra, Rb, Re, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C, -C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, Re, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, R,, Rd ou Y correspondant est absent, Re représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7R8 dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: par hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué contenant au sein du système cyclique, un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène ou l'atome d'azote, on peut nommer à titre non limitatif la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépane, la pipérazine, la morpholine, ces hétérocycles pouvant éventuellement être substitués, y compris sur le deuxième atome d'azote de la pipérazine par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1C6)alkyle(Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, par aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements nitro, amino, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, la lysine, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un radical bivalent: R6 z dans lequel R6 est tel que défini dans la formule (I) et Z représente un atome d'oxygène. Le substituant R6 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. Les substituants R1, R2, R3 et R4 préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, l'atome d'halogène ou le groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. Le substituant R5 préféré selon l'invention sont l'atome d'hydrogène ou le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Les substituants X et Y préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, ou le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Les substituants Ra, Rb, R, et Rd préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène. Le substituant Re préféré selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, ou le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IA) : C Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, RC7 Rd et Re sont tels que définis Selon une deuxième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IB) : N C R Ra Rb O R R X e Y N Ra (TA) dans laquelle dans la formule (I). N N C R6 Rd Rb O R R X e R (IB) YN a dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, RC7 Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une troisième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les 5 composés de formule (IC) : R1 Re X e R (IC) YN a dans laquelle Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une quatrième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les 10 composés de formule (ID) : R e R6 O R C R Rb X C Rb O R C dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une cinquième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les Q Re dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une sixième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IF) : R O Rb dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une septième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IG) : O R dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Re et Re sont tels que définis dans la formule (I). composés de formule (IE) : R1 Selon une huitième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IH) : R1 O R C dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Re et Re sont tels que définis dans la formule (I). Selon une neuvième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IJ) : R1 O Rb dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I). Les composés préférés selon l'invention sont le: É N-(1H-indol-1-y1)-1méthyl-1,2,5,6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, É N-(5-fluoro-lH-indol-lyl)-1-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, É N-(2,3-dihydro1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, É N-(2, 3-dihydro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-3-pyri dinecarboxamide. Les énantiomères, diastéréoisomères,N-oxydes, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne aussi le procédé de préparation de composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : RI R4 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et X sont tels que définis dans la formule (I), composé que l'on fait réagir avec la diphénylphosphinylhydroxylamine, pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et X sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est condensé avec un composé de formule (IV) : R le Y N\ Ra Ai R dans laquelle Ra, Rb, Re, Rd, Re et Y sont tels que définis dans la formule (I), Al représente un groupement de formule C(=Z) , CH2-, SO2 dans lequel Z est tel que défini dans la formule (I) et ZI représente un groupement choisi parmi hydroxy, éthoxy ou méthoxy, pour conduire au composé de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) : RI R5 R X e (Iia) Y\ N\ Ra dans laquelle R1, R2, R3, R.,, R5, Ra, Rb, Re, Rd, Re, X et Y sont tels que définis précédemment et A est tel que défini dans la formule (I), le composé de formule (Pa) formant l'ensemble des composés de l'invention qui sont purifiés, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et qui sont transformés, si on le souhaite, en leurs N-oxydes et, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formules (II) et (IV) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique, bien connues de l'homme de l'art. Le composé de formule (IV) dans le cas spécifique où représente une double liaison entre les atomes de carbone porteurs de substituants Re et Rd respectivement de formule (IV/a) : Re l Y.7N Ra (IV/a) Z1 \ Al Rb dans laquelle Ra, Rb, Re, Re, Y, Al et Z1 sont tels que définis précédemment, peut notamment être obtenu à partir du composé de formule (V) : ÇH3 (V) Z1 Al Rb R C dans laquelle Ra, Rb, Re, Y, AI et Z1 sont tels que définis précédemment, que l'on met en présence de carbonate de potassium et de chloroformiate de chlorométhyle, pour conduire au composé de formule (VI) : H YN/Ra z,.,,, Al Rb R dans laquelle Ra, Rb, Re, Y, Al et Z1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'un composé de formule (VII) : Re Hal (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Re est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (IV/a) tel que défini précédemment. Le composé de formule (IV) dans le cas spécifique où représente une double liaison entre les atomes de carbone porteurs des substituants Rd et Y respectivement de formule (IV/b) : R le YNRa (IV/b) Z1\A1 Rb R dans laquelle Ra, Rb, Re, Re, Y, Al et Z1 sont tels que définis précédemment, peut notamment être obtenu à partir du composé de formule (VIII) : Ra (VIII) R C dans laquelle Ra, Rb, Re, Y, A, et Z1 sont tels que définis précédemment, qui est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'un composé de formule (VII) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (IX) : Z R dans laquelle Ra, Rb, Rei Re, Y, Al et Z1 sont tels que définis précédemment et Hal-représente un anion halogènure, composé de formule (IX) qui subit une réduction partielle en le faisant réagir avec de la triéthylamine et PtO2, pour conduire au composé de formule (IV/b) tel que défini précédemment. Le composé de formule (IV) dans le cas spécifique où représente une simple liaison de formule (IV/c) : R e Y/N\/Ra (IV/e) Z1\A1 Rb Rd R dans laquelle Ra, Rb, Re, Rd, Re, Y, Al et Y1 sont tels que définis précédemment, peut notamment être obtenu à partir de composé de formule (X) : H Ra dans laquelle Ra, Rb, Re, Rd, Y, Al et Z1 sont tels que définis précédemment, qui est soumis à l'action d'un composé de formule (VII) tel que défini précédemment, 15 pour conduire au composé de formule (IV/c) tel que défini précédemment. (X) Rb - 13 - Les composés de formules (I), (IV), (V), (VII), (VIII) et (X) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment celle d'être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la tyrosine hydroxylase est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse des neurotransmetteurs dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. La vitesse de synthèse de ces neurotransmetteurs est notamment reliée à l'apparition de dysfonctions toniques du cerveau que sont de nombreuses pathologies comportementales chez l'homme, telles que l'anxiété, les psychoses, les dépressions, le stress, etc... Grâce à leur capacité d'induction de tyrosine hydroxylase, les composés de l'invention trouvent donc leur utilisation thérapeutique dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, - 14 - intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises par jour. - 15 - Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...). Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à 10 celui du produit salifié. PRÉPARATION 1: O-diphénylphosphinylhydroxylamine À une solution aqueuse de 149,44 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (340 ml d'eau) sont ajoutés une solution de 72,75 g de soude (290 ml d'eau) et 960 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est refroidi à -15 C puis après 15 minutes, une solution de 180 g de chlorure de diphénylphosphinyle dans 725 ml de dioxane est ajoutée d'un trait sous agitation mécanique. Après 5 minutes, 3 1 d'eau sont ajoutés d'un trait. Il se forme un précipité blanc qui est filtré puis repris dans une solution de soude 0, 25 M à 0 C. Le mélange est agité mécaniquement à 0 C pendant 30 minutes avant d'être refiltré. Le précipité est séché sous vide (pentaoxyde de phosphore) pour donner 72,5 g du produit attendu. Point de fusion: 104 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 61, 80 5,19 6,01 Trouvé : 61,20 5,07 5,72 -16-PRÉPARATION 2: N-aminoindole À une suspension de 177,72 g de potasse pilée dans 1,3 1 de DMF sont ajoutés 21,85 g d'indole puis 72,5 g d'une suspension du composé de la préparation 1 dans 1,3 1 de DMF d'un trait. Le mélange épais est chauffé entre 60 et 70 C pendant 3h30 sous agitation mécanique puis coulé à chaud dans 3,5 1 d'eau glacée. La solution obtenue, après refroidissement, est extraite 3 fois par 1,5 1 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/éther: 80/20 puis 50/50) permet d'isoler 16,5 g du produit attendu. Point defusion: 35 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 72,70 6,10 21,20 Trouvé : 72,68 6,14 21,17 PRÉPARATION 3: 5-Chloro-Naminoindole Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-chloro-indole à la place de l'indole. Point de union. 46 C Microanalyses élémentaires. C% H% N% Calculé : 57,61 4,23 16,81 Trouvé : 57,51 4,41 16,68 PRÉPARATION 4: 3-Méthyl-N-aminoindole Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 3-méthyl-indole à 25 la place de l'indole. -17-PRÉPARATION 5: 2,3-Diméthyl-N-aminoindole Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 2,3-diméthylindole à la place de l'indole. PRÉPARATION 6: N-aminoindoline Stade A: 1-Nitrosoindoline À une solution de 4 g d'indoline dans 100 ml d'acide acétique aqueux à 50% refroidie à 0 C est ajoutée goutte à goutte une solution de 2,32 g de NaNO2 dans 50 ml d'eau, puis la solution est agitée 30 minutes à 0 C. La suspension est ensuite alcalinisée par l'ajout d'une solution de 190 ml de soude aqueuse à 20% puis extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées. 4,92 g du produit attendu sont obtenus. Point de fusion: 68 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 64, 85 5,44 18,91 Trouvé . 64,67 5,56 18,69 Stade B: N-aminoindoline 4 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 50 ml d'un mélange éther diéthylique/dichlorométhane 85/15 puis versée goutte à goutte dans une solution de 1,4 g de LiAlH4 1M/Et2O (36 ml) à 0 C. Après 30 minutes d'addition, le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante puis 1,5 ml d'eau, 4,5 ml de soude à 15% puis 1,5 ml d'eau sont ajoutés lentement. Les sels d'aluminium sont filtrés sur célite (élution au dichlorométhane) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/éther diéthylique: 7/3) permet d'isoler 2,9 g du produit attendu sous forme d'une huile orange. Infrarouge 3335 (vN-H); 3046; 3025 (v =C-H); 2954; 2844 (v C-H); 1605 (v C=C); 1478 (8 C-H). - 18 - PRÉPARATION 7: 1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle Stade A: Iodure de 3-(méthoxycarbonyl)-1-méthylpyridinium g de nicotinate de méthyle sont dissous dans 5,2 ml d'iodure de méthyle puis le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 24 heures à l'abri de la lumière. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice ( CH2C12/CH3OH: 9/1 puis 85/15) permettant d'isoler 13,46 g du produit attendu. Stade B: 1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle 4 g du composé du stade A précédent dilué dans 100 ml de méthanol absolu sont hydrogénés à pression atmosphérique pendant 20 h à 20 C en présence de 4 ml de triéthylamine et de 800 mg de Pd/C à 10 %. Après filtration du catalyseur sur célite et lavage (deux fois avec du méthanol), le filtrat est évaporé sous vide et conduit à un résidu jaune. Celui-ci est lavé soigneusement trois fois avec de l'éther diéthylique distillé puis après évaporation sous vide du solvant, 2,15 g d'une huile jaune sont isolés. PRÉPARATION 8: 2-méthyl-l-indolinamine Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 6 en utilisant la 2-méthylindoline à la place de l'indoline. PRÉPARATION 9: 5-fluoro-N-aminoindole Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-fluoro-indole à la place de l'indole. PRÉPARATION 10: 5-méthoxy-N-aminoindole Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-méthoxy-indole à la place de l'indole. - 19 - PRÉPARATION 11: 1-allylpipéridine-3-carboxylate d'éthyle 2 g de pipéridine-3-carboxylate d'éthyle sont ajoutés à 1,6 g de bromure d'allyle puis sont additionnés 13 ml de benzène. 1,08 g de carbonate de sodium est ajouté et la réaction est agitée la nuit au reflux du benzène. Le mélange réactionnel est filtré puis évaporé sous pression réduite. Une purification par distillation dans le four à boules permet d'isoler 1,53 g du produit attendu. PRÉPARATION 12: 1-méthylpipéridine-3-carboxylate d'éthyle 3 g de pipéridine-3-carboxylate d'éthyle, 4 ml de formaldéhyde aqueux, 300 mg de Pd/C à 10 % et 4 ml d'acide acétique glacial sont placés sous atmosphère d'hydrogène (1 atome) à 20 C pendant 17 heures. Après filtration du catalyseur sur célite et lavage avec 50 ml d'éthanol, la solution est évaporée sous pression réduite et conduit à un résidu huileux. Celui-ci est dilué dans un mélange toluène/eau (1/1) et le pH est ajusté à 9 par addition de 20 % de K2CO3. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite deux fois avec du toluène. Les phases organiques sont lavées avec de l'eau, séchées sur Na2SO4 et conduisent à une huile légèrement colorée. La distillation sous pression réduite fournit 2,4 g du produit attendu. Point d'ébullition: 105-110 C (P = 20 mmHg) PRÉPARATION 13: 1propylpipéridine-3-carboxylate d'éthyle 2 g de pipéridine-3-carboxylate d'éthyle sont ajoutés à 1,6 g de 1-bromopropane puis sont additionnés 13 ml de benzène. 1,08 g de carbonate de sodium est ajouté et la réaction est agitée la nuit au reflux du benzène. Le mélange réactionnel est filtré puis évaporé sous pression réduite. Une purification par distillation dans le four à boules permet d'isoler 1,53 g du produit attendu. EXEMPLE 1: N-(1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3carboxamide 1,94 g de chlorhydrate de 1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine3-carboxylate de méthyle - 20 - est solubilisé dans 5 ml d'eau puis la solution est alcalinisée par du carbonate de potassium jusque pH 10 et alors saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis évaporées. 1,3 g du composé de la préparation 2 est dissout dans 26 ml de dichlorométhane anhydre puis après refroidissement à -25 C, 9 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés. Après 1h30, une solution de 1,27 g d'arécoline dans 6,5 ml de dichlorométhane anhydre est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé la nuit au reflux puis dilué alors par du dichlorométhane et versé dans 50 ml d'une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est isolée et la phase aqueuse extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par unesolution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12/MeOH: 95/5 puis 9/1) permet d'isoler 470 mg du produit attendu. Point defusion: 194 C Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 70,56 6,71 16,46 Trouvé : 70,35 6,80 16,36 Spectrométrie de masse_(ESI +, m/z) : 256,1 (M+Ht); 278,1 (M+Na+). EXEMPLE 2: N-(IH indol-l-yl)-1-méthyl-L2,3,6-tétrahydropyridine-3carboxamide Le produit attendu est obtenu au cours de la purification du composé de l'exemple 1. 180 mg du composé sont obtenus après reprise du résidu par l'éther diéthylique, trituation et filtration sur verre fritté. Point de fusion: 117 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70, 56 6,71 16,46 Trouvé : 70,08 6,81 16,24 - 21 - EXEMPLE 3: N-(1H-indol-lyl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide 1 g du composé de la préparation 2 est solubilisé dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis le mélange réactionnel est refroidi à -20 C. 5,5 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés et la réaction est agitée 1h30 en laissant évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la préparation 7 dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures au reflux. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis versé dans une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une solution de soude à 20%, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler 0,640 g du produit attendu. Point defusion: 207 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70, 56 6,71 16,46 Trouvé : 10,40 6,70 16,35 Spectrométri masse (ESI +, m/z): 256 (M+H+). EXEMPLE 4: N-(2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro pyridine-3-carboxamide Stade A: N-(2,3-dihydro-IH-indol-l-vl)nicotinamide À 600 mg du composé de la préparation 2 dissous dans 18 ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés à 0 C 108 mg de DMAP, 1,9 ml de triéthylamine suivi de l'addition de 955 mg de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle. La réaction est agitée la nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis lavé par une solution de carbonate de potassium jusqu'à pH 11. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur Na2SO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12 puis CH2C12/CH3OH: 96/4 et 95/5) - 22 - permet d'isoler 600 mg du produit attendu. Infrarouge (v,_j) : 3224 (vN-H); 3048 (v =C-H); 2845 (vC-H); 1656 (v C=O); 1590; 1532 (vC=C). Stade B: Iodure de 3-[(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylamino)carbonyll-1méthylpyridinium 420 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 1,56 ml d'iodométhane. Il se forme une huile brune qui est agitée 24 heures à température ambiante à l'abri de la lumière. L'excès d'iodométhane est éliminé sous pression réduite. 670 mg du produit attendu sont ainsi obtenus. Infrarouge (vc,,,_I) . 3224 (vN-H); 3048 (v =C-H); 2845 (vC-H); 1656 (v C=O); 1590; 1532 (v C=C). Stade C: N-(2,3-dihydro-IH-indol-l-yl)-1-méthyl-1,4,5, 6tétrahydropyridine-3-carboxamide 1,1 g du composé du stade B précédent est dissous dans 15 ml de méthanol puis 450 l de triéthylamine et 100 mg de PtO2 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est dégazé puis placé sous atmosphère d'hydrogène (opération renouvelée 2 fois). Le mélange réactionnel est agité une heure à température ambiante puis purgé à l'azote. Le mélange est filtré sur célite (élution: méthanol) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt) permet d'isoler 320 mg du produit attendu. Point de fusion:127 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70, 01 7,44 16,33 Trouvé : 69,80 7,55 16,24 EXEMPLE 5: 1-méthyl-N-(2-méthyl-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl)-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la - 23 - préparation 8 à la place du composé de la préparation 2 et le chlorhydrate d'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point defusion: 178 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70, 82 7,80 15,49 Trouvé : 69, 97 7,84 15,11 Spectrométrie de masse (ESI +, m/z) : 272 (M+H+) EXEMPLE 6: N (5-chloro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6tétrahydropyridine-3-10 carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 3 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point defusion: 155 C Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 62,18 5,57 14,50 Trouvé : 62,09 5,59 14,44 EXEMPLE 7: N-(5-fluoro-lH-indol-1-yl) -1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-20 carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 9 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point de_fusion: 105 C Microanalyses élémentaires. C% H% N% Calculé : 65,92 5,90 15,37 Trouvé : 65,75 5,96 15,19 - 24 EXEMPLE 8: N-(5-méthoxy-lH-indol-1-yl)-1-mêthyl-1,2,5, 6tétrahydropyridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 10 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point defusion: 162 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 67, 35 6,71 14,72 Trouvé : 66,76 6,85 14,73 EXEMPLE 9: N-(2,3-diméthyl-lHindol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro pyridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 5 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point de, fusion: 168 C Microanalyses élémentaires EXEMPLE 10: 1-méthyl-N(3-méthyl-lH-indol-l-yl)-1,2,5,6-tétrahydro pyridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 4 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé de la préparation 7. Point de fusion: 152 C C% H% N% Calculé : 72,06 7,47 14,83 Trouvé : 71,59 7,74 14,75 - 25 - Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 71,35 7, 11 15,60 Trouvé : 71,36 7,17 15,59 EXEMPLE 11: N-(1H indol-1-yl)-1-méthyl1,2,5,6-tétrahydropyridine-4-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le 1-méthyl-1,2,5,6tétrahydropyridine-4-carboxylate de méthyle à la place du composé de la préparation 7. Point de_ fusion: 112 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70,56 6,71 16,46 Trouvé : 70,23 6, 79 16,17 EXEMPLE 12: 1allyl-N-(5-chloro-1H-indol-l-yl)-pipéridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 3 à la place du composé de la préparation 2 et le composé de la préparation 11 à la place du composé de la préparation 7. Point de_ fusion: 130 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 64, 25 6,34 13,22 Trouvé : 64,18 6,47 13,20 EXEMPLE 13: N-(5-chloro-lH-indoll-vl)- pipéridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la 25 préparation 3 à la place du composé de la préparation 2 et le nipécotate d'éthyle à la place - 26 - du composé de la préparation 7. Point defusion: 167 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 60,54 5,81 15,13 Trouvé : 60,36 5,93 15, 12 Spectrométrie de masse (IE): 277 (M±te EXEMPLE 14: chlorure de 3-1(1Hindol-1-vlamino)carbonyll-1-méthylpipéridinium Stade A: N-(IH-indol-1-vl)1-méthyl pipéridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 12 à la place du composé de la préparation 7. Spectrométrie de masse (ESI +, m/z): 258 (M+ It) Stade B: chlorure de 3-f(1H-indol-1-vlamino)carbonyl/-1méthvlpipéridinium À une solution de 228 mg du composé du stade A précédent dans 6 ml de THF anhydre, sont ajoutées 6 gouttes de HC1 concentré. Le solvant est évaporé puis on lave le résidu avec de l'éther diéthylique permettant d'obtenir 256 mg du produit attendu. Point defusion: > 250 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 61,32 6,86 14,30 Trouvé : 61,14 6,99 14,16 EXEMPLE 15: N-(2,3-dihydro-lHindol-1-yl)-l-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 6 à la place du composé de la préparation 2 et l'arécoline à la place du composé - 27 - de la préparation 7. Point defusion: 152 C Miçroanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 70,01 7,44 16,33 Trouvé : 69,99 7,47 16,28 EXEMPLE 16: 1-méthyl-N-(2-méthyl-2,3dihydro-1H-indol-1-yl)-pipéridine-3-carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 8 à la place du composé de la préparation 2 et le composé de la préparation 12 à la place du composé de la préparation 7. Point defusion: 133 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 70, 30 8,48 15,37 Trouvé : 70,19 8,56 15,23 Spectrométrie de masse (IE): 273 (M+H+) EXEMPLE 17: N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-1-propyl-pipéridine-3carboxamide Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant le composé de la préparation 13 à la place du composé de la préparation 7. Point defusion: 157 C Microanalyses élémentaires: C% H% N% Calculé : 63, 84 6,94 13,14 Trouvé : 63,30 7,09 13,12 Spectrométrie de masse (ESI +,m/z) : 320, 322 (M+H+) - 28 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L 'INVENTION EXEMPLE A: Induction de tyrosine hydroxylase Il est recherché, parmi les dérivés, ceux qui sont capables d'induire une augmentation de la protéine tyrosine hydroxylase (TH) dans le cerveau de la souris Balb/C, au niveau du locus coeruleus (LC), de la substance noire (SN) et de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Les animaux utilisés sont des souris consanguines mâles de la lignée pure Balb/C (Charles River Laboratories), âgées de 6 semaines au moment du traitement. Les souris reçoivent une injection unique par voie intra péritonéale du composé à tester, dissous dans une solution d'HCl 0.04 M (contrôle correspondant: HC1 0.004 M) si le composé est suffisamment soluble, ou dans l'huile d'olive 90 % / DMSO 10 % (contrôle correspondant: huile d'olive 90 % / DMSO 10 %) pour les composés insolubles en milieu aqueux. Le volume injecté est de 100 l. Les groupes expérimentaux comprennent 10 animaux. Trois jours après l'injection de chaque molécule, tous les animaux sont sacrifiés par décapitation. Les cerveaux extraits sont ensuite congelés dans une solution d'isopentane à -30 C pendant 45 secondes, puis stockés à -80 C. Des coupes coronales sériées de 20 microns d'épaisseur sont ensuite pratiquées sur un cryomicrotome.. Chaque structure d'intérêt est ainsi échantillonnée le long de l'axe postéro- antérieur du cerveau en prélevant des coupes espacées de 80 microns dans le cas du LC et de 80 ou 160 microns dans le cas de l'ATV et de la SN. Les limites de ces structures sont celles décrites dans l'Atlas de Franklin et Paxinos. Les protéines totales de chacune de ces coupes sont transférées par recueil direct des coupes sur un filtre de nitrocellulose (Millipore). Les quantités de TH présentes dans chaque échantillon sont mesurées par immunochimie, détection fluorimétrique et analyse d'image. - 29 - Résultats: Les résultats d'induction de la TH au niveau du LC sont présentés dans le tableau I suivant. TABLEAU 1 Mesure de la quantité de TH au niveau des différentes coupes du LC numérotées de 1 5 à 11 dans le sens postérieur vers antérieur, après administration i.p. (20 mg/kg) Les résultats sont exprimés en %par rapport à la valeur moyenne du groupe témoins (6Sn TABLEAU II SN ATV Ex. 1 155** 125 Ex. 12 122* 95 Ex. 15 91 88* Ex. 7 88* 94 * 0,01 D'autres composés induisent la TH dans la SN sans augmenter l'expression de la protéine dans les LC et L'ATV (exemple 12). D'autres n'induisent la TH que dans le LC (exemple 7). - 30 - EXEMPLE B: Affinité pour les récepteurs L'affinité pour les récepteurs est déterminée selon les méthodes habituelles de relation entre le ligand spécifique et le récepteur, qui peut être d'origine animale ou un recombinant humain. Elle a été déterminée par la méthode du déplacement du ligand spécifique marquée par le composé étudié et exprimé par la constante de dissociation KI. L'affinité réceptorielle pour 28 récepteurs classiques a ainsi été étudiée. L'étude montre que l'induction de TH observée ne passe pas par une affinité vis-à-vis des récepteurs habituellement touchés par les produits psychotropes, comme les récepteurs adrénergiques alpha, 5HT, dopaminergiques. Quelques dérivés montrent une affinité non négligeable pour les récepteurs sigma (ligand halopéridol). EXEMPLE C: Prédiction de passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) Les substances sont incubées à 20 M dans le compartiment supérieur d'une double cuve séparé du compartiment inférieur soit par un filtre de polycarbonate seul, soit par le même filtre recouvert de cellules endothéliales confluentes de capillaires bovins. L'évaluation de la cinétique de perméabilité est réalisée par quantification LC-MS-MS de la substance inchangée dans le compartiment inférieur après 10, 20, 30, 40 et 60 minutes. Les dérivés testés présentent un passage généralement élevé de la BHE favorisant la cible neurologique. EXEMPLE D: Prédiction de stabilité métabolique La prédiction de stabilité métabolique est testée par incubation des dérivés à la concentration de 10-' M en présence de microsomes hépatiques de rat ou d'homme (0,33 mg prot/ml). Après addition de NADPH, des prélèvements sont réalisés à 0, 5, 15, 30 et 60 minutes. La réaction enzymatique est arrêtée avec le méthanol (V/V). La protéine est précipitée par centrifugation et le surnageant analysé par LC-MS-MS. La bonne stabilité métabolique de ces dérivés permet d'envisager un traitement per os. -31-EXEMPLE E: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3g 32 - REVENDICATIONS 1-Composés de formule (I) : A C Ra Rb (I) R dans laquelle: É A représente un radical bivalent: N N N 6 R6 R6 SQZ Z dans lesquels: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R6 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double, É dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne contenant - 33 - tout au plus qu'une seule liaison double, É R1, R2, R3, R1, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents, É R5 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É Ra, Rb, R,, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent: un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou - 34 -amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, Rc, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de liaison porte 5 aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, Rc, Rd ou Y correspondant est absent, É Re représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7R8 dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: par hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué contenant au sein du système cyclique, un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène ou l'atome d'azote, on peut nommer à titre non limitatif la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépane, la pipérazine, la morpholine, ces hétérocycles pouvant éventuellement être substitués, y compris sur le deuxième atome d'azote de la pipérazine par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1- C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, par aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, les deux étant éventuellement - 35 - substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements nitro, amino, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un radical divalent: R Z dans lequel R6 est tel que défini dans la formule (I) et Z représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que R6 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1, R2, R3 et R.1 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiée, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que X et Y représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés - 36 - en ce que Ra, Rb, Re et Rd représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Re représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (VA) : R' R5 RN 3 \ C R4 a R / Rb a R X e (IA) Y N\ Ra O R dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, RC7 Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés 15 en ce qu'ils représentent des composés de formule (I/B) : R1 Rb O R dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Il- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (11C) : R' R5 N C R Rd Rb O R e dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 12- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (1/D) : R1 R5 R le Rb O R e dans laquelle Y, RI, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés 15 en ce qu'ils représentent des composés de formule (1/E) : - 38 - O R dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 14- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (I/F) : O Rb dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (I/G) : R1 R5 R le Y N /Ra - 39 - dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Re et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 16- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés 5 en ce qu'ils représentent des composés de formule (11H) : R1 O R dans laquelle, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, R, et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 17- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (UJ) O Rb dans laquelle, X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rd et Re sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 18- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le: É N-(lHindol- l -yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, É N-(5fluoro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro-3-pyri dinecarboxami de, - 40 - É N-(2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)-l-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydro-3pyridinecarboxamide, É N-(2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)-l-méthyl-1,4,5, 6tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 19- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : R1 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X sont tels que définis dans la formule (I), composé que l'on met en présence de diphénylphosphinylhydroxylamine, pour conduire au 10 composé de formule (III) : dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et X sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est condensé avec un composé de formule (IV) : R le R R dans laquelle Ra, Rb, Re, Rd, Re et Y sont tels que définis dans la formule (1), Al représente un groupement de formule C(=Z) , -CH2 , SO2 dans lequel Z est tel que défini dans la formule (I) et Z1 représente un groupement choisi parmi hydroxy, éthoxy ou méthoxy, - 41 -pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : Ri R5 R X le YNRa R4 R Rb d R C dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, R,, Rd, Re, X et Y sont tels que définis précédemment et A est tel que défini dans la formule (I), le composé de formule (Fa) formant l'ensemble des composés de l'invention qui sont purifiés, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation et qui sont transformés, si on le souhaite, en leurs N-oxydes et, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 20- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 21- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20 contenant au moins un principe actif, inducteur de tyrosine hydroxylases, selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 et utiles dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson.