Brevet FR2892414A1 — publié le 20070427

L'invention concerne de nouveaux inhibiteurs mixtes de la néprilysine et de l'aminopeptidase N. On sait que les peptides opioïdes naturels ou enképhalines -(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ou Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) - sont essentiellement dégradés par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (EC 3.4.24.11) qui clive la liaison Gly3-Phe4 (Nature 276 (1978) 523) et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2) qui coupe la liaison Tyrl-Gly2 de ces peptides (Eur.J.Pharmacol.l 17 (1985) 233; revue dans Pharmacological review., 1993, 45, 87-146). On connaît des inhibiteurs mixtes de ces deux enzymes, qui, en protégeant complètement les enképhalines endogènes de leur dégradation enzymatique, révèlent les activités pharmacologiques, en particulier analgésiques et antidépressives, des enképhalines. Les inhibiteurs mixtes, décrits dans l'art antérieur, de ces deux activités enzymatiques, sont des composés à fonction hydroxamate (FR 2 518 088 et FR 2 605 004), des composés aminophosphiniques (FR 2 755 135 et FR 2 777 780) et des dérivés d'aminoacides (FR 2 651 229). Les composés décrits dans ces demandes de brevet présentent une excellente activité in vitro et in vivo après administration par voie intracérébroventriculaire ; ceci a été particulièrement démontré dans le cas des hydroxamates (Eur. J. Pharmacol., 102, (1984), 525-528 ; Eur.J.Pharmacol., 165, (1989), 199-207 ; Eur.J.Pharmacol.,192, (1991), 253-262), pour lesquels une activité significative a pu également être démontrée après administration intraveineuse (iv) dans un modèle de rat arthritique (Brain Research, 497, (1989), 94-101). Dans le cas des dérivés phosphiniques et des dérivés d'aminoacides, une bonne activité in vivo a été démontrée après administration par voie iv, lorsque les molécules étudiées ont été solubilisées dans un mélange d'huile, d'éthanol et d'eau (J.Med.Chem., 43, (2000), 1398-1408 ; J.Med Chem., 44, (2001), 3523-3530 ; J.Pharm.Exp.Ther., 261, (1992), 181-190). Cependant, même si un des composés appartenant à la série des dérivés d'aminoacides s'est avéré relativement soluble dans l'eau (Pain, 73, (1997), 383-391), aucune des molécules précédemment décrites ne possède une solubilité en phase aqueuse et une biodisponibilité suffisantes pour être administrée par voie orale et présenter des réponses analgésiques intéressantes à des doses suffisamment faibles chez l'animal pour être transposées chez l'homme. De même aucune des molécules précédemment citées ne permet une administration intraveineuse puisqu'elles exigent dans les essais sur animaux une solubilisation dans des mélanges incompatibles avec l'administration par cette voie chez l'homme. L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés très hydrosolubles capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmacologiques après mise en solution dans un soluté aqueux et injection intraveineuse, sous cutanée, percutanée, intrathécale, intraarticulaire et par voie orale ou nasale. Il est généralement admis que la barrière hématoencéphalique est plus facilement franchie par des molécules hydrophobes et non polaires. Cependant, de façon inattendue, les molécules hydrophiles qui ont été synthétisées présentent des réponses puissantes dans des tests centraux indiquant l'existence d'une bonne capacité à atteindre les structures cérébrales et ce quelques soient les voies d'administration (à l'exception de la voie locale). Un autre objet de l'invention est de fournir des nouveaux composés qui présentent des propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (diminution de la composante émotionnelle de la douleur et réponses antidépressives) et des effets périphériques (antidiarréique, antitussique, antiinflarnmatoire) sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendances physique et psychique, dépression respiratoire, constipation, nausée). De plus les douleurs inflammatoires et neurogéniques, dont la composante périphérique est importante, sont réduites voire éliminées par les composés de l'invention administrés par voie orale et donc sans que ceux-ci ne soient contraints d'atteindre le système nerveux central. Ce résultat, très intéressant mais inattendu, a été formellement démontré par utilisation d'un antagoniste incapable de rentrer dans le cerveau. Ceci réduit totalement tous les effets dus à la stimulation des récepteurs opioïdes cérébraux par les composés de l'invention, sans altérer les effets analgésiques des composés sur ces douleurs, en particulier neurogénique. L'invention a plus particulièrement pour objet des composés répondant à la formule (I) suivante : H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-R5 dans laquelle : R1 représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; R2 représente: un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. R5 représente : a) un radical CH(R3)-0OOR4 dans lequel R3 représente: - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. et OR4 représente un ester hydrophile, suffisamment hydrophile pour que le coefficient de partage octanol-eau (log Kow) des composés (I) soit inférieur à 1,70 ; b) un hétérocycle, à 5 ou 6 chaînons, comprenant plusieurs hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par l'azote, le soufre et l'oxygène, dont au moins 2 atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant être substitué par un radical alkyle en C1-C6, phényle ou benzyle ; ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule (I), obtenus avec des acides organiques ou minéraux pharmacologiquement acceptables tels que les phosphates, le chlorhydrate, l'acétate, le méthanesulfonate, le borate, le lactate, le fumarate, le succinate, l'hémisuccinate, le citrate, le tartrate, le maléate, l'ascorbate. Dans le cadre de la présente invention, l'expression chaîne hydrocarbonée désigne des alcanes, des alcènes ou des alcynes. En particulier, l'expression chaîne hydrocarbonée saturée désigne des radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou de 1 à 4 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbones, on peut citer les radicaux méthyl, éthyl, propyl, butyl, isopropyl, 1-méthyl-éthyl, 1-méthyl-propyl, 2-méthylpropyl. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbones, on peut en outre citer les radicaux pentyl, hexyl 1-méthyl-butyl, 1-méthyl-pentyl 2- méthyl-butyl 2-méthyl-pentyl, 3-méthyl-butyl, 3-méthyl-pentyl, 4-méthyl-pentyl ou 1-éthyl-propyl, 1-éthyl-butyl, 2-éthyl-butyl. L'expression chaîne hydrocarbonée insaturée désigne des radicaux alcényle (au moins une double liaison), par exemple vinyle, allyle ou analogue, ou alcynyle (au moins une triple liaison) comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou de 2 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés. Le terme halogène utilisé ici désigne un chlore, un brome, un iode et un fluor. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'azote ou de soufre, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : thiényl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'oxygène, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : furyl, pyranyl, isoxazolyl, morpholinyl, furazanyl, oxazolyl, oxazolidinyl, oxazolinyl. Le coefficient de partage octanol-eau, log Kow, des composés (I) est calculé à l'aide du logiciel DS Accord for Excel (version 6) d'Accelrys (Accelrys Inc. Scientific support 9685 Scranton Road San Diego CA 92121-3752). Les composés (I) selon l'invention ont ainsi un coefficient de partage log Kow inférieur à 1,70. La valeur de log Kow peut être négative. Le radical RI représente avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R la même signification que précédemment. RI représente encore plus avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R ayant la même signification que précédemment, en particulier R représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. Le radical R2 représente avantageusement : - un radical benzyle ou phényle, -un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, 30 éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. En particulier, le radical R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, encore plus avantageusement un radical benzyle ou un un radical méthylène substitué par un radical thiophényle (thiényle). Le radical R5 est un radical qui permet d'augmenter le caractère hydrophile de l'ensemble de la molécule, qui, autrement, est une molécule plutôt hydrophobe. Selon une première variante de l'invention, le radical R5 représente un radical CH(R3)-000R4. Dans cette première variante, le radical R3 représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment. Le radical R3 représente encore plus avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical OH ou SH. Le radical OR4 représente avantageusement un ester hydrophile comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 3 à 6 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, en particulier, les hétéroatomes sont choisis parmi O et S. En particulier, le radical OR4 représente : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)000R', dans chacun de ces radicaux R' représente une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - un radical acyloxy ester OCH2OCOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)000OR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical triglycéride OCH(CH2000R')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2000R', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment -un radical glycoside tel que D-glucose, R-D-glucopyranose, a -ou 13-galactopyranose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2. Le radical OR4 représente plus avantageusement : 25 - un radical glycolate OCH2OOOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OCOOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment - un radical glycoside tel que D-glucose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2. En particulier, le radical OR4 représente un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OCOOR', le radical R' étant tel que défini précédemment, encore plus avantageusement le radical OCH(CH3)OCOOEt (R'= radical éthyl). Selon une deuxième variante de l'invention, le radical R5 représente un hétérocycle, à 5 ou 6 chaînons, comprenant plusieurs hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par l'azote, le soufre et l'oxygène, dont au moins 2 atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant être substitué par un radical alkyle en C1-C6 ou un radical phényle ou benzyle. Dans cette deuxième variante, l'hétérocycle est avantageusement un hétérocycle à 5 chaînons comprenant au moins 2 atomes d'azote, éventuellement substitué par une chaîne alkyle en Ci-C4, en particulier le 2-éthyl-1,3,4-thiadiazole. L'invention concerne en particulier les composés suivants : 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-ylpropyl di sulfanylméthyl)-3 -m éthyl sul fanylpropyl-amine, 1 -(2-( 1 -(2 -méthanesul fonyl éthoxycarb onyl)- éthyl carb amoyl) -3 -thiophèn-3 -ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl))-éthyl carbamoyl)-3 -thiophèn-3-yl-propyl 30 disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 15 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-thiophèn-5 3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 10 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(3,4,5,6ùtétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbonyl) -éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-((1-(1-éthoxycarbonylloxy-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl) -2-hydroxypropylcarbamoyl)-3-20 phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl)-3-phénylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 25 3-(2-amino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfanyl)-2-benzyl-N-(5-éthyl-(1,3,4) -thiadiazol-2-yl)-propionarnide Les composés de formule (I) ont potentiellement de 2 à 9 centres d'asymétrie. Les radicaux RI, R2 et R3 seront introduits de façon à obtenir des enchaînements 30 optiquement purs correspondant à une stéréochimie reconnue par les activités enzymatiques. Les radicaux R4 pourront éventuellement contenir un centre d'asymétrie non résolu. Les composés de formule (I) sont obtenus : 1 par condensation d'un béta-aminothiol protégé sur la fonction amine par un groupement t-butyloxycarbonyle (Boc) (II) avec un acide mercaptoalcanoïque (III) au moyen du chlorure de méthoxycarbonylsulfonyl en solution dans le THF (tétrahydrofurane), conduisant à N. Boc HN\ /~SH HS~COOH 1 + R, R2 Il III Le Boc beta-aminothiol II est préparé à partir du Boc aminoacide commercial correspondant, de configuration absolue S avec rétention de configuration selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (J.Med.Chem., 35, (1992) 1259). L'acide mercaptoalcanoïque III est obtenu à partir du monoester méthylique du malonate correspondant V, qui, selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (Ber., 57, (1924),1116) est transformé en acrylate VI. Boc HNCOOH Boc HN OH Boc HNSCOCH3 Boc HN SH R, Ri R~ R, I I HOOC, COOCH3 COOCH3 000CH3 (S) COOH H3000S H3000S R2 R2 V VI L'addition d'acide thioacétique, à l'acrylate VI, conduit au dérivé VII racémique (Biochemistry, 16, (1977), 5484). Une résolution par l'alphachymotrypsine permet d'isoler l'acétylthioacide VIII optiquement pur (Bioorg. Med.Chem.Let., 3, (1993), 2681). L'hydrolyse alcaline du thioester conduit au composé III 2 Les composés de formule (I), dans lesquels le radical R5 représente un radical CH(R3)-COOR4, peuvent être obtenus par les voies de synthèse suivantes. 2.1 Le di-sulfure dissymétrique IV est couplé, dans les conditions classiques du couplage peptidique avec l'aminoester IX, conduisant à l'inhibiteur protégé X. O R Boc HN SùCOOR4 R, R2 IV Ix X Boc HN~/~S_S^ /COOH R, R2 IV R2 R2 VIII VII Boc HN COOH R, R2 + H2 R3 COOR4 Selon une méthode alternative, les composés X peuvent être obtenus par condensation, au moyen du chlorure de méthoxycarbonyl sulfényl, d'un Boc-(3-aminothiol II avec un mercaptoacylaminoester de formule XI. Le mercaptoacyl aminoester XI est préparé à partir du composé III. Celui ci est oxydé par une solution éthanolique d'iode en di-sulfure XII. Le composé XII est couplé dans les conditions classiques du couplage peptidique avec l'aminoester IX, conduisant à XIII. Le traitement de XIII par un agent réducteur tel que le mélange Zn + HC1 3N, libère le composé XI. COOH R3 2 2 XII O R3 BocHN~~~SH HS~N COOR4 Ri + R2 O R3 BoaHN I SùSNCOOR4 HCOOH HCOO H3N. H Ri R2 X X COOR4 xlv COOR4 La coupure du groupement N-terminal Boc de X est réalisée par action de l'acide formique, libérant XIV. Le changement de contre-ion de XIV est obtenu de façon quantitative par traitement par un équivalent de NaHCO3 0,1M, extraction en milieu organique (EtOAc) du composé possédant une fonction amine libre, puis addition d'un équivalent de l'acide organique ou minéral choisi pour conduire à I. 2.2 L'aminoester IX est obtenu par condensation d'un Boc aminoacide XII avec l'alcool R4OH, puis déprotection par l'acide trifluoroacétique (TFA) et neutralisation par la soude. Si l'alcool R4OH est un alcool primaire, le couplage avec XII est effectué dans les conditions classiques (hydrochlorure de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) ou ester activé). Si l'alcool R4OH est un alcool secondaire, la condensation se fait par l'intermédiaire d'une réaction de Mitsunobu (Synthesis (1981) 1-28), en utilisant le mélange diéthyl azodicarboxylate / triphényl phosphine (DEAD/PPhe3). Boc HN000H R4OH Boc HNCOOR4 R3 5 Les alcools R4OH sont dans la plupart des cas des composés commerciaux. Lorsque R4OH est un alcool conduisant à un ester " cascade ", celui- ci est synthétisé à partir des méthodes décrites dans la littérature. 2bis Les composés de formule (I), dans lesquels le radical R5 représente un radical 10 hétérocycle tel que défini précédemment, peuvent être obtenues par les voies de synthèse suivantes. 2bis.1 s- xv 0 SùS" OH R2 IV XVI Le disulfure dissymétrique IV est couplé dans les conditions classiques du couplage 15 peptidique avec l'hétérocycle aminé XV pour conduire à XVI. La dé-protection du groupement Boc est effectuée comme précédemment conduisant au dérivé XVII. o A- H3N~~ SùS s, XVI XVII L'hétérocycle aminé XV est synthétisé selon les méthodes décrites dans la littérature. Par exemple le 2-amino-5-ethyl-(1,3,4) thiadiazole XVa est obtenu comme décrit ( 20 Takatori et al. Yakugaku Zasshi 79,1959,913) par condensation du thiosemicarbazide XVIII et du chlorure de propionyle XIX BocHNSùSN R2 R 1)H000H NùN 2) AH S HN O NH2 H2N A, 4h NH2 2bis 2 Selon une méthode alternative, les composés de formule (1) dans lesquels le radical R5 représente un hétérocycle peuvent être obtenus par condensation de l'hétérocycle XV sur le composé XII, conduisant à XX. Après coupure du pont disulfure, comme décrit précédemment, le composé XXI obtenu est condensé sur II pour conduire à XVI. xv s 2 H,N + 2 xx 0 Ri ~N~N R Ri xxI Il xvi L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale (I) ou un de ses sels ou hydrates de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs support inertes ou autres véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ces composés présentent les propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, y compris dans ses composantes périphériques (inflammatoires, neurogéniques), les effets bénéfiques sur le comportement, en particulier en cas de dépression et/ou d'anxiété, sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendance, dépression respiratoire, constipation). Ainsi à l'encontre des agonistes opioides exogènes interagissant avec les récepteurs delta, les inhibiteurs mixtes selon l'invention ont des effets antidépresseurs sans provoquer de risque de déclenchement de crise épileptiformes ou de convulsions et agissent rapidement (Baamonde A. et al. 1992, Jutkiewicz E.M. et al., 2005). Ces composés sont capables de passer la barrière hémato-encéphalique. La principale application des composés selon l'invention est donc dans le domaine de l'analgésie, des antidépresseurs et des anxiolytiques. 0 BocHN SH Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale (administration par aérosol), sublinguale (administration par diffusion perlinguable), rectale, parentérale intraveineuse et percutanée. A titre d'exemple de compositions administrables par voie orale, on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les microsphères, les poudres et les solutions ou suspensions orales. Le radical R5 confère une hydrophilie suffisante aux composés selon l'invention, qui sont ainsi solubles dans l'eau et les solvants hydrophiles en présence ou non de divers surfactants. En particulier, ils sont solubles dans les solvants du type alcool/polysorbate/eau, en particulier éthanol/Tween /eau et mannitol/eau ou à l'aide de cyclodextrines appropriées à l'administration chez l'homme, qui sont fréquemment utilisés pour l'administration par voie intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent donc être administrées par voie intraveineuse. Elles peuvent également être administrées par voie orale ou nasale, en particulier via un aérosol ou par diffusion perlinguale ou au sein d'une préparation galénique appropriée (microémulsions). De même ces compositions peuvent être utilisées pour des administrations transdermiques. Ces compositions peuvent être utilisées en particulier comme analgésique majeur, comme antalgique puissant dans les douleurs inflammatoires et neurogéniques, et comme anti-dépresseur. Il est très intéressant de constater que les compositions selon l'invention peuvent être administrées soit sous la forme d'aérosols (microémulsions) par voie orale ou nasale soit par voie intraveineuse. Ces voies d'administration permettent ainsi une administration de la composition selon l'invention par une voie non digestive. Ceci est particulièrement intéressant lorsque la composition comprend des composés complémentaires, qui peuvent présenter des effets non désirés sur le système digestif (en particulier l'intestin), tels que par exemple des dérivés de cannabinoïdes. Ceci permet également d'augmenter la biodisponibilité cérébrale des composés ou associations. Un autre objet de l'invention est l'utilisation à titre de médicament des composés tels que définis précédemment ou obtenus par un procédé tel que défini précédemment. Il a en outre été constaté, d'une manière surprenante, que l'association des nouveaux composés selon la présente invention avec des dérivés cannabinoïdes conduit à des effets analgésiques encore plus importants (supérieurs à la somme de chacun des effets pouvant être observé pour chaque composé, ie pour les composés selon l'invention ou pour les dérivés cannabinoïdes). Jusqu'en 1954 le cannabis a été considéré comme une plante médicinale présentant des propriétés multiples : analgésiques, antispasmodiques, anticonvulsives, anti- inflammatoires, anti-vomitives, broncho-dilatatrices, vasodilatatrices, relaxantes et somnifères. Récemment des propriétés anti-prolifératives et anti-neurodégénératives ont été mises en évidence. Quelques effets néfastes du cannabis, liés le plus souvent à un surdosage, ont été décrits: crises d'anxiété pour des personnes déprimées et hallucinations lorsque le produit est ingéré par la boisson (tisane) ou la nourriture (gâteaux). Les effets du cannabis s'expliquent par son action sur les récepteurs cannabinoïdes. Ces récepteurs sont présents dans de nombreuses structures cérébrales et une molécule endogène qui s'y lie naturellement, l'anandamide, a été identifiée. Deux types de récepteurs ont été caractérisés, les récepteurs CB1 que l'on trouve à la fois dans le système nerveux central et à la périphérie et les récepteurs CB2 qui sont essentiellement périphériques. Les récepteurs CB1 semblent impliqués dans la modulation de la libération neuronale des neurotransmetteurs excitateurs ou inhibiteurs dans le cerveau. Le rôle des récepteurs CB2 est moins clair, mais il semble qu'ils interviennent dans la modulation du système immunitaire. Les molécules endogènes qui se lient aux récepteurs CB1 et CB2, appelées "endocannabinoïdes", telles que l'anandamide, interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes dans le cerveau et à la périphérie en induisant divers effets pharmacologiques. Le composé psychotrope le plus abondant présent dans le cannabis (cannabis sativa) est 25 le A9 tetrahydrocannabinol (A9 THC). Le 09 THC induit de nombreuses réponses pharmacologiques, telles que l'analgésie, une hypothermie, une activité locomotrice réduite et une perte de la vigilance et de l'attention due à des interactions avec les récepteurs CB1 présents dans le cerveau. Certaines de ces propriétés ont des applications thérapeutiques intéressantes pour le 30 traitement de la douleur et du glaucome, également pour atténuer les nausées et pour stimuler l'appétit de patients traités avec des composés anti-tumoraux et anti-viraux qui présentent de sévères effets secondaires. Le A9 THC, et plus généralement les agonistes du récepteur CB1, sont également capables de réduire les effets douloureux associés aux crises de sclérose en plaque tout en réduisant l'évolution dela maladie. Ceci a conduit néanmoins au développement du SATIVEX qui est une préparation directement issue de la plante (cannabis sativa) et qui contient un mélange à parties égales de A9 THC et de cannabidiol (autre substance présente dans la plante). Cette préparation est actuellement au fin d'exploration clinique. Toutefois les doses administrées par voie orobucale sont élevées et des effets secondaires ont été observés (Current Opinion in Investigational Drugs 2004, 5, 748). Une autre particularité du système endocannabinoide endogène (anandamide) tient au mode de synthèse et de secrétion de ce neurotransmetteur particulier. Formé par voie enzymatique à partir des phospholipides des membranes des organelles, l'anandamide est secrété par un transporteur à partir d'un neurone post-synaptique pour interagir avec les récepteurs CB 1 situé sur une terminaison présynaptique (neurotransmission rétrograde) (Piomelli et al, TIS, 2000, 21, 218-224). Toutefois, plusieurs effets comportementaux, tels qu'une perte de la vigilance et de l'attention, une sédation, une ataxie, des troubles de la vision, une tachycardie, des hypothermies et des perturbations comportementales telles que des hallucinations, une anxiété, une attaque de panique et des troubles de la mémoire, produits par une exposition chronique aux cannabinoïdes naturels ou synthétiques, limitent leur utilisation clinique (revue dans E.A. Carlini, the good and the bad effects of (-)transdelta-9-etrahydrocannabinol A9THC on humans, Toxicon, 2004, 44, 461-467) . De plus, chez l'homme, les effets analgésiques du A9 THC sont obtenus à doses élevées proches des doses donnant les effets indésirables cités plus haut (Campbell F.A. et al., Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain ? A quantitative systemic review, Br. Med. J., 2001, 323, 12-16). Il a été constaté, d'une manière surprenante, que la co-administration (simultanée ou étalée dans le temps) de faibles doses de dérivés de cannabinoïdes (en particulier, le A9 THC) permet de potentialiser l'effet analgésique et l'effet antidépresseur des dérivés selon l'invention (formule (I)) sans induire, d'une manière significative, les effets néfastes des dits cannabinoïdes, qui par voie iv apparaissent dès 4-5 mg/kg (sédation). Au sens de la présente invention, on entend par l'expression teneur très faibles en cannabinoïdes des teneurs en cannabinoïdes inférieures à celles induisants les dits effets secondaires indésirables. Au sens de la présente invention, on entend par l'expression cannabinoïdes le A9 THC, des agonistes du récepteur CB1 synthétiques ou des inhibiteurs de la dégradation de 1'anandainide. Les cannabinoïdes introduits dans les compositions selon l'invention sont de préférence le A9 THC. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9 THC, ou un protecteur de son métabolisme (revue Piomelli et al., TIPS, 2000), et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale, intraveineuse ou transcutanée. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9 THC, dans une composition pharmaceutique pour potentialiser l'effet analgésique et/ou antidépresseur des composés de formule (I) tels que définis précédemment. L'invention concerne aussi l'utilisation d'une combinaison d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment et d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9 THC, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur. Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. De même, l'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur. Dans le cadre de la présente invention, le terme douleur désigne les différents types de douleur, tels que la douleur aigue, la douleur inflammatoire et la douleur neurogénique, y compris la douleur associée à la sclérose en plaque. Les composés selon l'invention, éventuellement en association avec un dérivé de cannabinoïdes, sont également appropriés pour le traitement du glaucome. L'invention a également pour objet l'association des nouveaux composés selon l'invention avec la morphine ou l'un de ses dérivés. En effet, la morphine est également capable de potentialiser l'effet analgésique induit par les composés selon l'invention. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, de la morphine ou un de ses dérivés et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale, intraveineuse ou transcutanée. La composition peut en outre comprendre au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A' THC, ou un protecteur de son métabolisme. Cette composition peut être utilisée en tant que médicament, notamment dans le traitement de la dépression et de la douleur. Les différents composés peuvent être utilisés en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. C'est la grande solubilité aqueuse des composés de l'invention selon la formule I qui facilite grandement la constitution de préparation (microemulsions, solution en présence de surfactants ...) appropriée à l'utilisation en thérapeutique par les voies intraveineuse, nasale, pulmonaire (aérosol) ou transcutanée. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée, en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. L'invention sera encore illustrée sans aucunement être limitée par les exemples ci-après. La liste des composés préparés selon l'exemple 12 est donnée dans le tableau 1. Pour tous les composés décrits dans ces exemples. * RI représente le radical -CH2-CH2-S-CH3. * CH2-(C:CH.S.CH:CH) représente le radical thiophèn-3-ylméthyl. * C:CH.CH:CH-CH:CH représente le radical phényle. Exemple R2 R3 R4 12a -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CHz-C(OCOCH3)(CH2OCOCH3) 12b -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH2-CH2-S02-CH3 12c -CHz-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 12d -CHz-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH2-CO-O-C2H5 12e -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH(OH)CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 12f -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH(CH2OCOCH3)2 12g -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH(CH2OH)2 12h -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 H2C~00H NOH OH OH 12i -C:CH.CH:CH-CH:CH -CH(OH)CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 12j -C:CH.CH:CH-CH:CH -CH(OH)CH3 -CH(CH2OCOCH3)2 12k -C:CH.CH:CH-CH:CH -H -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 Tableau 1 : radicaux des exemples 12a à 12k. Légende des figures : Figure 1 : Courbe dose/réponse de l'analgésie induite par la morphine ou le composé 15 injecté par voie i.v. chez la souris (test de la plaque chaude 52 C) ; en abscisses dose en mg/kg et en ordonnées % analgésie. Le trait noir (trait supérieur) correspond aux résultats obtenus pour la morphine, le trait gris (trait inférieur) correspond aux résultats obtenus pour le composé 15.15 Figure 2 : A/ Réponse antinociceptive induite par le composé 15 injecté per os 20 min avant le test de la plaque chaude (52 C, latence du saut, seconde) chez la souris OF1 mâles (n = 10) ; en abscisses dose de composé 15 en mg/kg et en ordonnées % analgésie. B/ Cinétique de l'effet du composé 15 après administration per os (n=10-17) ; en abscisses temps (minutes) et en ordonnées % analgésie. Figure 3 : Réponse antnociceptive induite par l'association du composé 15 et du A9-tetrahydrocannabinol. Plaque chaude (52 1 C), latence du saut, souris OF1 mâles. Cuff-off : 240 sec. * * * p Exemple 1 Synthèse de la Boc-méthioninethiol (composé 1) Ce composé est préparé en suivant le protocole décrit dans J.Med.Chem., 35, 1992, 2473. Solide blanc : mp :37 C ; Rf (Cyclohexane, acétate d'éthyle (AcOEt) =1,1) 0,73 ; ap200c :-21,1 (c =1,0 CHC13). Exemple 2: Synthèse de l'acide (2S)-2-mercaptométhyl-3-phényl propanoique 20 (composé 2) Etape 1. L'ester méthylique de l'acide 2-acétylthiométhyl-3-phénylpropanoique, obtenu par action de l'acide thioacétique sur l'ester méthylique de l'acrylate correspondant, préparé selon (Ber.,57,1924,1116 ), est traité par l'a-chymotrypsine selon le protocole général décrit dans (Bioor.Med.Chem.Let.,3,1993,2681). 25 Rendement : 71,4% ; excès énantiomérique (ee) : 88%, aD200c :-42,7 . Etape 2. Acide (2S)-mercaptométhyl-3-phénylpropanoique. Le composé de l'étape 1 est dissous dans du méthanol (MeOH) dégazé à 0 C. On ajoute sous atmosphère inerte 3 équivalents (eq.) de soude (NaOH) 1N. Le mélange est agité 30 min à température ambiante (T.A). Le mélange est acidifié par ajout d'acide 30 chlorhydrique (HCI) 6N (25 ml) et MeOH est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 2x125 ml AcOEt. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium saturée (NaCl sat.) puis séchée sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et évaporée à sec. On obtient une huile jaune. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % trifluoroacétate TFA) 60-40 4,96 min. Exemple 3 : Synthèse de l'acide (2RS) 2-mercaptométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique (composé 3) Etape 1 Un mélange de diméthylmalonate (392 mmol, 45 ml, 1 eq), thiophèn-3-yl aldéhyde (0, 357 mmol), pipéridine (1,87 ml ; 0,05 eq) et acide benzoïque (4,58 g ; 0,05 eq) est porté 12h à reflux à l'aide d'un Dean-Stark dans 270 ml de toluène. La phase organique est lavée par 2x140 ml d'HCl 1N, 2x140 ml carbonate de sodium (NaHCO3) 10% et 140 ml de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5% TFA) 60-40: 5,97 min. Etape 2 Le composé de l'étape 1 (340 mmol) est solubilisé dans MeOH (540 ml). Le mélange est refroidi à 0 C et du borohydrure de sodium (NaBH4) est ajouté peu à peu. Le mélange est agité 15 min à température ambiante. La réaction est stoppée par ajout de 450 ml HC1 IN. Le méthanol est évaporé et le mélange réactionnel est extrait par 2x500 ml de chloroforme (CHC13). La phase organique est lavée par NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile. poids P=64,1 g. Rendement 82,4%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 60-40: 5,91 min. Etape 3 Le composé précédent (30 mmol) est dissous dans MeOH (27 ml). Le mélange est refroidi à 0 C et une solution de potasse KOH (1,71g 30,6 mmol) dans MeOH (365 ml) est ajoutée peu à peu. Le mélange est agité 48h à 4 C. Le méthanol est évaporé et le solide obtenu est trituré dans l'éther éthylique Et2O. Le solide obtenu est filtré, lavé et séché. P=25,2g. Rendement 71,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 60-40: 3,79 min. Etape 4 Le composé précédent (21,9 mmol) est dissous dans le THF (30 ml). De la diéthylamine Et2NH (3,0 ml ; 2 eq) et du formaldéhyde à 37% (3,7 ml ; 1,5 eq) sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux la nuit. Le THF est évaporé et le mélange est repris dans 90 ml AcOEt. La phase organique est lavée par 3x30 ml HC1 1N, NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile incolore. P=13,1 g. Rendement 72,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50: 14,75 min. Etape 5 Le composé précédent (72 mmol) est porté à 80 C pendant 5h dans l'acide thioacétique CH3COSH (10 ml, 144 mmol, 2 eq). L'acide thioacétique est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé plusieurs fois avec du cyclohexane. On obtient une huile orangée. P=18,6 g. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50: 17,16 min. Etape 6. Le composé de l'étape 5 est dissous dans MeOH dégazé à 0 C. On ajoute sous atmosphère inerte 3 eq. de NaOH 1N.Le mélange est agité 30 min à T.A. Le mélange est acidifié par ajout de HCl 6N (25 ml) et MeOH est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 2x125 ml AcOEt La phase organique est lavée par NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile jaune. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 6,80 min. Exemple 4: Synthèse de l'acide (2S)-2-mercaptométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique (composé 4) Etape 1 L'ester méthylique de l'acide 2-acétylthiométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique, décrit dans l'étape 5 de la synthèse du composé 3, est traité par l'a-chymotrypsine, comme décrit dans la synthèse de 2 (étape 1). Rendement 87,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 7,37 min. ee= 76% Etape 2 L'acide (2S) acétylthiométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique, obtenu dans l'étape 1, est traité comme décrit dans l'étape 2 du composé 2. Rendement 97,0%. HPLC Kromasil CI 8 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 6,80 min. Exemple 5 : Synthèse de l'acide 2(2S)-Benzyl 3((2S)2t.butyloxycarbonylamino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfanyl) -propanoique (composé 5) Un mélange de 23 ml MeOH et 23 ml THF est refroidi à 0 C sous azote et le chlorosulfonylchloride (1,3 ml, 15,25 mmol, 1,09 eq) est ajouté. Le mélange est agité 15 min à 0 C pour donner le chlorure de méthoxy carbonylsulfényl. Puis, le composé 1 (14,86 mmol, 1,06 eq) dans 16 ml THF/MeOH est ajouté en une seule fois. Le mélange est ramené à température ambiante et est agité 30 min. La solution précédente est ajoutée goutte à goutte à une solution du composé 2 (14,02 mmol, 1 eq) dans 100 ml de CHC13 dégazé en présence de Et3N (1 eq). La solution est agitée 1h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est repris dans du dichlorométhane CH2Cl2. La phase organique est lavée : acide citrique 10%, NaCl sat., puis séchée sur Na2SO4 pour donner un produit brut, qui est chromatographié sur silice avec un mélange Cyclohexane (CHex)/AcOEt 8/2 puis 6/4 comme éluant. P=4,1 g Rendement 65,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 70-30 : 8,20 min. Exemple 6 : Synthèse de l'acide 3-((2S)2-t.butyloxycarbonylamino-4-méthylsulfanylbutyldisulfanyl)-(2RS) 2-thiophen-3-ylméthyl-propanoique (composé 6) En suivant le protocole décrit pour la synthèse de 5 et en remplaçant le composé 2 par le composé 3, on obtient le composé 6. Rendement 77,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H70 (0,5 % TFA) 70-30 : 7,36 min. Exemple 7 : Synthèse de l'acide 3-((2S)2-t.butyloxycarbonylamino-4-méthylsulfanylbutyldisulfanyl)-(2S) 2-thiophen-3-ylméthyl-propanoique (composé 7) En suivant le protocole décrit pour la synthèse de 5 et en remplaçant le composé 2 par le composé 4, on obtient le composé 7. Rendement 77%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5%TFA) 70/30 :7,36 min. Exemple 8 : Synthèse des esters d'alanine Composé 8a : alanine 2-méthyl sulfonylethyl ester, TFA. Une solution de 1 eq de BocAlaOH, HOBt (1,2 eq, 879 mg), EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (triéthylamine) (3 eq, 2,9 ml) dans 10 ml CH2C12 est agitée 12h à température ambiante en présence (le 1,2 eq. de 2-méthylsulfonyléthanol en solution dans le CH2C12. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris dans AcOEt/ H2O. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x15 ml), NaHCO3 10% (2x15 ml), NaCl saturée, séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner un produit brut qui est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 989 mg de produit. Rendement : 61,8%. Rf(CHex/AcOEt: 6/4) : 0,49. 435 mg (1,488 mmol) de ce produit sont solubilisés à froid dans 2,5 ml de CH2C12 et 1,2 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8a est précipité à froid dans Et2O. Rendement : 100%. Rf (CH2C12/MeOH: 9/1) : 0,25. Composé 8b : alanine 2,3-diacétoxypropyl ester. Une solution de 1,026 g (5,428 mmol, 1 eq) de BocAlaOH, HOBt (1,2 eq, 879 mg), EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (3 eq, 2,9 ml) dans 10 ml CH2C12 est agité 12h à température ambiante en présence de 2,3-diacétoxypropanol (préparé selon Jensen, Topics in Lipid Chemistry, 1972, 3, 1) dans CH2C12. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris dans AcOEt/ H2O. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x15 ml), NaHCO3 10% (2x15 ml), NaCl saturée, séchée sur Na: SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 1,62 g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 1,29 g de produit. Rendement : 68,7%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 70-30: 4,25 min. Ce produit est solubilisé à froid dans 6 ml de CH2C12 et 6 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8b est précipité à froid dans Et2O. P=1,33g. Rendement : 100%. Rf (Cyclo, EtOAc: 6,4) : 0,14. Composé 8c : alanine 1,3-diacétoxy-2-propyl ester, TFA 1,23 g de 1,3-diacétyl-2-propanol (préparé selon Bentley et McCrae, J.org.Chem, 1971, 35, 2082) (7 mmol, 1, 1 eq) est solubilisé dans 50 ml d'Et2O. On ajoute ensuite le diéthyl azodicarboxylate (DEAD) (1,2 eq , 1,1 ml), BocAlanine (5,83 mmol, 1 eq) suivi par la triphénylphosphine (PPh3) (1,2 eq, 1,83 g) et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange Heptane/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 2,14 g de produit. Rendement : 84,6%. Rf (Hept/AcOEt : 6/4) : 0,42. 2,0 g (4,7 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 6,5 ml de CH2C12 et 6,5 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Chromatographie sur silice avec un mélange CH2C12/MeOH/AcOH 9/1/0,5 comme éluant pour donner 1,16 g de composé 8c. Rendement : 65%. Rf (CH2C12/MeOH/AcOH : 9/1/0,5) : 0,22. Composé 8d : Alanine 1,3 (t.butyl diméthylsilyl)hydroxy -2 propyl ester La dihydroxyacétone (2 g, 11,10 mmol) est dissoute dans 50 ml de diméthyl formamide (DMF), le chlorure de tert-butyl diméthylsilyl (tBuDMSCI) (4,8 eq, 8,03 g) et l'imidazole (10 eq, 7,56 g) sont ajoutés et le mélange est agité 12h à 20 C. Le mélange est évaporé à sec, repris dans 150 ml AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau H2O (2x50 ml), HC1 10% (2x50 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 20,1 g de produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 5,96 g de produit. Rendement : 84,5%. Rf (CH2C12/MeOH/AcOH : 9/1/0,5) : 0,24. Ce produit (8,82 g, 27,73 mmol) est dissous dans THF (74 ml) et H2O (4,8 ml). Le mélange est refroidi à 5 C et NaBH4 (965 mg, 1 eq) est ajouté peu à peu. Le mélange est agité 30 min à 5 C. L'excès de NaBH4 est détruit par addition d'acide acétique (1 ml). Le THF est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans CHC13/H2O. La phase organique est lavée par H2O (2x50 ml), NaHCO3 sat. (2x50 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 8,24 g de produit. Rendement : 93,0%. 2,93 g de ce composé (9,07 mmol, 1,1 eq) est solubilisé dans 60 ml d'Et2O. Le mélange est agité à température ambiante et DEAD (1,2 eq , 1,56 ml), BocAcide aminé (8,25 mmol, 1 eq) sont ajoutés suivi par PPh3 (1,2 eq, 2,59 g). Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 95/5 comme éluant pour donner 4,42 g de produit. Rendement : 92,9%. Rf (CHex/AcOEt : 9/1) : 0,65. 881 mg (1,79 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 3 ml de CH2C12 et 1,36 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le mélange est précipité à froid dans Et2O pour donner 920 mg de composé 8d. Rendement : 100%. Rf (CHex/AcOEt : 9/1) : 0,1. Composé 8e : Alanine carbethoxyméthyl ester, TFA. BocAlaOH (5 g, 26,4 mmol) et Et3N (3,7 ml, 1 eq) sont dissous dans 40 ml d'AcOEt. Le mélange est agité 10 min à température ambiante. L'éthylbromoacétate (6,62 g ; 1,5 eq) est ajouté et le mélange est porté 30 mn à reflux. Le précipité est filtré puis 30 ml H2O et 50 ml AcOEt sont ajoutés au filtrat. La phase aqueuse est extraite par 3x30 ml AcOEt. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x30 ml), NaHCO3 10% (2x30 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 7,09 g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 6/4 comme éluant pour donner 4,68 g de produit. Rendement : 64,3%. Rf (CHex/AcOEt : 6,4) : 0,35. 500 mg (1,81 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 3 ml de CH2C12 et 1,4 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8e est précipité à froid dans Et2O. P= 525mg. Rendement : 100%. Rf(CH2C12/MeOH: 95/5) : 0,14. Composé 8f: alanine éthylcarbonate -1-éthyl ester, TFA. Boc Ala (76,54 mmol) et Et3N (12,27 ml, 1,2 eq) sont dissous dans 70 ml d'AcOEt. Le mélange est agité 15 min à température ambiante. L' éthyl- l -chloroéthylcarbonate (préparé selon Barcelo et Al. Synthesis, 1986, 627) (14,01 g ; 1,2 eq) et iodure de sodium NaI (926 mg, 0,1 eq) sont ajoutés et le mélange est porté 16h à reflux. Le précipité est filtré puis 200 ml H2O et 200 ml AcOEt sont ajoutés au filtrat. La phase aqueuse est extraite par 3x300 ml AcOEt. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x150 ml), NaHCO3 10% (2x150 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 24,5g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 9/1 comme éluant pour donner 18,1 g de produit. Rendement : 77,51%. Rf (CH2C12/MeOH: 9/1) : 0,33. 9,15 g (30 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 23 ml de CH2C12 et 23 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8f est précipité à froid dans Et2O. P=9,57g . Rendement : 77,5% (2 étapes). Rf (CHex/AcOEt : 6/4) : 0,1. Composé 8g : Alanine glucosyl ester, TFA. Le pentachlorophénol (3 eq, 10 g, 37,54 mmol) est solubilisé à 0 C dans 12 ml AcOEt et le N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (2,58g, 12,51 mmol) est ajouté .Le mélange est laissé 12h à -20 C. De l'hexane froid (10 ml) est ajouté au mélange et le solide est filtré, lavé par l'hexane froid. Le solide est recristallisé dans l'hexane pour donner 10,3 g de solide brun. Rendement : 82,0%. Mp : 115-130 C. Ce complexe est ajouté à 120 ml d'AcOEt. Après dissolution totale, le BocAlanine (1,0 eq, 10,25 mmol) est ajouté et le mélange est agité la nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis 100 ml d'Et2O sont ajoutés. La suspension est refroidie pendant 1h puis le solide est filtré. Celui-ci est mis en suspension dans 100 ml dioxanne, filtré et lavé par 2x20 ml dioxanne. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est traité à nouveau par dioxanne pour éliminer le dicyclohexylurée (DCU). Il est ensuite mis en suspension dans 100 ml Et2O, mis au congélateur pour la nuit. Le solide est filtré puis séché pour donner 1,29 g de solide brun. Rendement : 27,8%. A une solution de glucose (3 eq, 1,54 g) dans 57 ml de pyridine redistillée, on ajoute le composé précédent et l'imidazole. Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange AcOEt/AcOH 20/1 comme éluant pour donner 883 mg de produit. Rendement : 88,3%. Rf (AcOEt/AcOH : 20/1) : 0,13. 883 mg (2,51 mmol) de ce produit est refroidi à 0 C et 61 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 5 min à 0 C puis 30 min à température ambiante. Le TFA est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le mélange est précipité à froid dans Et2O pour donner 746 mg du composé 8g brun. Rendement : 81,3%. Rf (AcOEt/AcOH : 10/1) : 0,10. Exemple 9 : Synthèse des esters de la Thréonine Composé 9a : Thréonine 1,3-diacétyl-2-propyl ester, TFA Ce composé est obtenu en suivant le protocole décrit pour 8c, et en remplaçant la Bocalanine par la Boc-thréonine. Composé 9b : Thréonine éthylcarbonate-1-éthyl ester, TFA. Ce composé est obtenu en suivant le protocole décrit pour le composé 8f et en remplaçant la Boc-alanine par la Boc-thréonine. Rendement : 89,7% Rf(Chex/AcOEt :6/4) :0,1. Exemple 10 : Synthèse de l'ester de la glycine Le trifluoroacétate de la glycine éthylcarbonateû1-éthyl ester est obtenu en suivant le protocole décrit pour le composé 8f en remplaçant la Boc-alanine par la Boc-glycine. Rendement : 98,3% Rf(Chex/AcOEt :8/2) : 0,08. Exemple 11 : Synthèse du 2-amino-5 ethyl-(1,3,4)thiadiazole Un mélange de 25g (0,27 mol) de thiosemicarbazide et de 46,6 mL chlorure de propanoyle (0,54 mol, 2 eq) est agité à 40 C pendant 4 h. L'excès de chlorure de propanoyle est alors évaporé sous vide et le résidu est trituré dans l'ether. Un produit solide est obtenu. Il contient le thiadiazole attendu et une impureté que l'on élimine par précipitation dans l'éthanol. Solide blanc 33,6 g (Rdt 83%) HPLC Kromasil C18 Tr 6,32 min à 30% CH3CN. Exemple 12 : Synthèse des inhibiteurs mixtes pour lesquels R5=CH(R3)OOOR4 Le di-sulfure 5,6 ou 7 (0,54 mmol) est solubilisé dans 4 ml de DMF. On ajoute le Benzotriazole-1-yl-oxy-tri s-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP) (1,2 eq ; 1,0 g) et la diisopropyl-éthyl-amine (DIEA) (284 l) puis l'ester d'amino acide 8, 9 ou 10 (1,3 eq). Le mélange est agité 20 min à température ambiante puis le DMF est évaporé sous pression réduite. Le produit est repris dans AcOEt. La phase organique est lavée par H2O, l'acide citrique 10%, NaHCO3 10% ; NaCl sat. et séchée sur Na2SO4. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice. Le composé obtenu (0,38 mmol) est solubilisé dans 640 l de CH2C12 et 3201al de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 1h à température ambiante. L'excès de solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé avec le cyclohexane. Le mélange est purifié par HPLC semi-préparative ou précipité dans un mélange Hexane/Et2O. Composé 12a: 1-(2-( 1 -(2,3 -diacétoxypropoxycarbonyl)- éthyl carb amoyl)-3 thiophèn-3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8b). P : 176 mg ; Rendement 66,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 9,07 et 10,18 min. ESI : [M]+ = 581. Log Kow = 1,31 Composé 12b : 1-(2-(1-(2-méthanesulfonyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3 -ylpropyl disulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl-ammonium 5 trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8a). P : 200 mg ; Rendement 74,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 5,0 et 5,35 min. ESI : [M]+ = 529. Log Kow = -0,13 Composé 12c : 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl))-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn3 -yl-propyl di sul fanylméthyl)-3 -méthyl sul fanylpropyl-ammonium 10 trifuoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8f). P : 232 mg ; Rendement 71,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 3,84 et 4,03 min. ESI : [M]+ = 509. Log Kow = 1,63 Composé 12d : 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3 -yl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-ammonium 15 trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8e). P : 261 mg ; Rendement 83,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 4,90 et 5,18 min. ESI : [M]+ = 539. Log Kow = 1,35 Composé 12e: 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2- hydroxypropylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3 - 20 méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 9b) P : 285 mg ; Rendement 47,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 10,55 et 11,09 min. ESI : [M]+ = 594. Log Kow = 0,76 Composé 12f : 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3 -ylpropyldisulfanylméthyl)-3méthylsulfanylpropyl-25 ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8c). P : 171 mg ; Rendement 70,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 7,35 et 8,09 min. ESI : [M]+ = 581. Log Kow = 1,31 Composé 12 g : 1 -(2-( 1 -(2-hydroxy- 1 -hydroxyméthyl éthoxycarbonyl)- éthylcarb amo yl) -3-thiophèn-3 -ylpropyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl-30 ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8d). P : 166 mg ; Rendement 67,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 2,94 et 3,27 min. ESI : [M]+ = 497. Log Kow = -0,29 Composé 12h 1 -(2 -(1 -(3 ,4,5 ,6-tétrahydroxytétrahydropyran-2ylméthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3-thiophèn- 3 -yl-propyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8g). P : 85 mg ;Rendement 93,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 2,34 min. ESI : [M]+ = 585. Log Kow = -1,15 Composé 12i :1 -(2-(( 1 -(1 -éthoxycarbonylloxy-éthoxycarbonyl)-2- hydroxypropylcarbamoyl)-3 -phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 9b). P : 1.88g; Rendement 83,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 45-55 : 10 7,0 min. ESI : [M]+ = 563. Log Kow = 0,76 Composé 12j : 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl) -2-hydroxypropylcarbamoyl)-3 -phénylpropyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 9a). P : 532 mg ; Rendement 53,6%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 15 6,16 min. ESI : [M]+ = 605. Log Kow = 0,44 Composé 12k : 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl) -3-phényl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 10). P : 1,76g ; Rendement 89,5%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 20 5,33 min. ESI : [M]+ = 519. Log Kow = 1,39 Exemple 13 : Synthèse des inhibiteurs mixtes pour lesquels R5=hétérocycle Le disulfure 5, 6 ou 7 (0,54 mmol) est dissous dans 5 mL de CH2C12 et l'aminothiadiazole de l'exemple 11 (1,2 eq), le TBTU (O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'- 25 tetramethyluroniumtetrafluoroborate) (3eq) et la DIEA (diisopropylethylamine) (3eq) sont successivement ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 minutes à température ordinaire (température ambiante, environ 20 C). Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'acide citrique, à l'eau, au NaCl saturé et séchée sur Na2SO4. Après filtration et évaporation sous vide, on 30 obtient un solide blanc. Le composé obtenu est dissous dans l'acide formique et le mélange est agité 1h à température ambiante. L'excès d'acide formique est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'éther et donne un précipité blanc. Composé 13a = 3-(2-amino-4methylsulfanyl-butyldisulfanyl)-2-benzyl-N-(5-ethyl-(1,3,4) thiadiazol-2-yl)-propionamide P=256 mg (Rdt 75%) Exemple 14 : Changement de contre-ion. Les composés de l'exemple 12 et de l'exemple 13 (1 mmol) sont solubilisés dans 9 ml de AcOEt distillé. La phase organique est lavée par 12 ml NaHCO3 O,1N. La phase organique est ensuite séchée et évaporée sous pression réduite. Le produit est repris dans AcOEt (3 ml), refroidie à 0 C et 1 eq de l'acide AH choisi dans 3 ml de AcOEt est ajouté. Le solvant est évaporé et le produit est précipité à froid dans un mélange Et2O/Hexane. (A= phosphate, chlorhydrate, acétate, méthanesulfonate, borate, lactate, fumarate, succinate, hémisuccinate, citrate, tartrate, maléate, ascorbate). Exemple 15 : Résultats pharmacologiques û composés selon l'invention Le composé 15 de formule suivante a été testé dans les différentes tests biologiques ci- dessous. S- H2PO4- Test de la plaque chaude : il concerne le réflexe de lèchement et de saut de la souris sur une plaque chauffé à 52 C (mesure de la latence du saut dans les exemples donnés). Les résultats sont exprimés en % d'effet possible maximum (%MPE), c'est-à-dire en pourcentage d'analgésie, en utilisant l'équation suivante : (Temps de latence mesuré û temps de latence témoin) %MPE= ù (Temps de latence maximum û temps de latence témoin) Temps de latence maximum = 240 secondes. Les résultats sont exprimés en terme de moyenne s.e.m. Les différences observées sont considérés comme étant significatives lorsque les valeurs de P sont inférieures à 0,05. Le test utilisé est le test ANOVA avec un test de comparaison multiple. a- Réponses antinociceptives observées après injection par voie intraveineuse (iv) du composé 15 dans le test de la plaque chaude (52 C, réponse par saut) chez des souris mâles (n=10). Le composé 15 est dissous dans le mélange eau/mannitol (50 mg/mL). Les temps de latence des sauts sont déterminés 10 min après les injections par voie intraveineuse. Tableau 2 Dose mg/kg % analgésie 10 33,4+7,5* * 20 59,2 9,6*** 40 90,2 7,0* * * Les résultats (tableau 2) montrent que le composé 15 présente une action analgésique, qui est dose-dépendante. * *P Tableau 3 Seuil de vocalisation (g) Seuil basal 298,8+18,7 Patte enflammée + véhicule 205,5+17,8 Patte enflammée + composé 15 292,5+20,1 * * * La ligne de base pour le seuil de vocalisation lors de la pression de la patte est mesurée avant inflammation (B) et pour la patte enflammée 20 min après injection du composé 15 ou du véhicule. Les résultats sont donnés dans le tableau 3 et exprimés en moyenne + s.e.m., n = 10. Les différences observées sont considérées comme étant significatives lorsque les valeurs de P sont inférieures à 0,05. Ces résultats montrent que le composé 15 est efficace dans le traitement de la douleur inflammatoire neurogénique. * * * P Le composé 15 est également soluble dans des solvants du type éthanol / tween /eau, qui sont fréquemment utilisés pour l'administration par voie intraveineuse chez l'homme Dans ces solvants, les différences ne sont pas significativement différentes de celles observées avec le Cremophor EL. Ceci est illustré dans le tableau 4 (temps de latence avant les sauts déterminés 10 min après les injections) à un même concentration de 2,5 mg/kg i.v.. * * *P Tableau 4 % analgésie Cremophor EL 56,2 6,9* * * Tween 80 44,7 6,2** * Tween 20 48,4 10,2*** d- Effet antinociceptif du composé 15 injecté per os 20 min avant le test de la plaque chaude : a) courbe dose-réponse ; b) cinétique de l'effet après administration p.o 5 de 200 m/kg. Le composé 15 est dissous dans un mélange Ethanol/PEG400/eau 10/40/50. Les résultats, donnés sur les figures 2a et 2b, montrent que le composé 15 présente un effet analgésique dose-dépendant (2a), DE50 = 135 mg/kg, et que l'effet analgésique du composé 15 est très important juste après l'administration et perdure, avec un effet 10 moins important, au moins deux heures (2b). *P Tableau 5 % analgésie Composé 15 87,6+4,6 * *, # # # Composé A 51,1+7,6** Les résultats donnés dans le tableau 5 montrent qu'à des doses identiques (faibles afin de permettre l'administration du composé A par voie i.v.), le composé 15 est plus actif 5 que le composé A. * *P Exemple 16 û Effet analgésique du A9 THC seul L'analgésie produite par le A9 THC chez des souris (OF1 mâles) dans le test de la 25 plaque chaude (52 C) a été déterminée. Le A9 THC, dissous dans le véhicule EtOH/cremophor EL/eau (10/10/80), est injecté par i.v.. Les résultats sont déterminés 10 minutes après l'injection, le temps de latence est de 240 secondes (équation donnée aux exemples 15 et 17). Les résultats sont reproduits dans le tableau 7 suivant : Tableau 7 Dose (mg/kg) 0,188 0,375 0,75 1,5 % analgésie 0,4+3,9 18,2+ 6,4 41,2+12,7** 57,2+10,9*** * * P Exemple 17 û Effets analgésiques des composés selon l'invention + A9 THC Les expériences décrites pour démontrer l'importance de la synergie d'action des composés de l'invention associés au A9 THC ont été effectuées chez les rongeurs (rats et souris) grâce à des tests antinociceptifs classiquement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour mettre en évidence ce type de propriétés à savoir : - le test de la plaque chaude (Eddie et Leimbach, J.Pharmacol. Exp. Ther. 107,385-389, 1953) chez la souris - le test du retrait de la queue chez le rat (D'Amour et Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther.72,74-79, 1941 ) - le test de la nage forcée (test de Porsolt) chez la souris (Porsolt Arch.Int. 20 Pharmacodyn.229,327,1977). Pour la réalisation des tests centraux (plaque chaude, retrait de la queue), les teneurs : - en cannabinoïdes (A9 THC) seront préférentiellement comprises entre 0,3 et 0,5 mg/kg, - en les composés selon l'invention (composé 15) seront 25 préférentiellement comprises entre 1 et 2 mg/kg. Les proportions relatives sont dépendantes de la stimulation nociceptive. Le A9 THC utilisé dans les exemples qui suivent est le produit commercial acheté chez Sigma-Aldrich (T2386). L'inhibiteur mixte utilisé dans les exemples qui suivent est le composé 15 décrit 30 précédemment (exemple 15). Mise en solution des composés Tous les composés ont été solubilisés dans le mélange éthanol/cremophor 80/ eau = 10/ 10 / 80. Pour les expériences de potentialisation (synergie), on utilise des doses de A9 THC et d'inhibiteurs qui, prises séparément, n'induisent pas de réponses significatives. Mode d'administration. Les différents composés sont administrés, en mélange dans la même seringue, par voie iv dans la queue du rat ou de la souris. Animaux Les souris utilisées dans ces tests sont les souris OFI mâles. Les rats utilisés dans ces tests sont des rats spague-Dawley mâles. Tests pharmacologiques - Test de la plaque chaude : Ce test concerne le réflexe de lèchement et de saut de la souris sur une plaque chauffée 15 à 52 C. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'effet possible maximum (%MPE) c'est à dire en pourcentage d'analgésie, en utilisant l'équation suivante : (Temps de latence mesuré - temps de latence témoin) % MPE= (Temps de latence maximum ù temps de latence témoin) 20 Temps de latence maximum = 240 s Les résultats sont exprimés en termes de moyenne +/- sem. Les différences observées sont considérées comme étant significatives lorsque les valeurs de P sont inférieures à 0,05. - Test du retrait de la queue : 25 Ce test concerne le réflexe de retrait de la queue du rat, stimulée par la chaleur radiante émanant d'une source lumineuse focalisée sur une partie déterminée de la queue. Les résultats sont exprimés comme dans l'expérience précédente par la mesure d'un pourcentage d'analgésie selon la même équation. Le temps de latence maximum est fixé arbitrairement à 15 secondes. 30 - Test de la nage forcée : Ce test mesure le temps d'immobilisation d'une souris placée dans un bain d'eau à 21-23 C, dont elle ne peut pas échapper. La durée d'immobilisation reflète une forme de dépression, la souris ne se débattant plus pour échapper au milieu hostile. Les résultats sont exprimés en durée d'immobilisation. Le temps maximum d'immobilisation est de 4 min. Pour des besoins de démonstration de la synergie de l'association du composé 15 + A9THC, une courbe dose-réponse du composé 15 seul et du A9 THC seul sont effectuées dans le solvant éthanol/cremophorEL/H2O (1/1/8) car le A9 THC n'est utilisable seul par voie i.v à concentration élevée que dans ces conditions (exemple 16). L'histogramme (figure 3) des réponses analgésiques (plaque chaude) montre clairement la potentialisation très importante de l'effet analgésique de l'association A9 THC+composé 15 par rapport à l'un ou à l'autre des produits seuls. a : Réponse antinociceptive induite par l'injection d'un mélange du composé 15 et du A9 THC par voie iv chez la souris OF1 mâle dans le test de la plaque chaude (figure 3). Le mélange composé 15 (0,4 mg / kg) et A9 THC (0,375 mg/kg) est injecté dans le véhicule éthanol/Tween 80/eau (10/10/80). Les souris pèsent 25-30 grammes. Ce mélange de solvants est compatible avec une administration par voie iv chez l'homme et chez l'animal. La latence du saut est déterminée 10 minutes après l'injection intraveineuse. Les 20 résultats sont exprimés en pourcentage d'analgésie, en utilisant l'équation définie précédemment. Ils sont donnés sur la figure 3. La différence observée est considérée significative pour une valeur de p Tableau 8 : Test du retrait de la queue. % analgésie véhicule -3,9+3,3 Composé 15 -4,2+1,9 A9 THC 23,3+2,4 * * * Composé 15 A9 THC 39,2 7,7* *, * * *, # * * * : p c : Réponse de type antidépresseur induite par injection d'un mélange du 10 composé 15 et du A9 THC par voie iv dans le test de la nage forcée chez la souris OF1 mâle. Le mélange composé 15 (5mg/kg) et A9 THC (0,375 mg/kg) est injecté dans le véhicule éthanol / Tween 80/eau (10/10/80) par voie intraveineuse 10 minutes avant le test. La durée d'immobilisation totale est mesurée pendant 4 minutes. 15 Les résultats sont donnés sur le tableau 9. Les souris pèsent environ 25-30 grammes. La différence observée est considérée significative pour une valeur de p Conclusion : On constate que l'administration d'une faible dose de cannabinoïde, le A9 THC, c'est à dire à des concentrations inférieures à 0,5 mg/kg par administration iv chez la souris, permet de potentialiser les réponses antinociceptives ou anti-dépressives induites par le composé 15. Dans ces conditions, la synergie est très clairement mise en évidence lorsqu'on compare les effets analgésiques obtenus dans le test de la plaque chaude chez la souris en comparant les courbes doses-réponses pour le A9 THC et le composé 15 d'une part et l'effet produit par des doses sub-analgésiques de ces deux composés (Figure 3). On peut remarquer que les facteurs d'amplification dose active 49 THC seul/dose active A9 THC+composé 15, et inversement, dose active composé 15 seul/dose active composé 15+49 THC, sont dans les deux cas très supérieurs à 10 et difficilement calculables précisément puisque les doses utilisées du composé 15 et A9 THC sont inactives lorsque ces deux molécules sont utilisées seules à ces mêmes doses. L'intensité de la réponse antinociceptive donnée par l'association du composé selon l'invention (inhibiteur mixte NEP/APN ; par exemple le composé 15) et du A9 THC, les deux substances étant administrées à très faibles doses où elles sont dépourvues d'activité, indique l'existence d'une synergie d'action entre enképhalines endogènes (protégées par les composé selon l'invention) et le A9 THC. Ceci est corroboré par une analyse isobolographique des réponses pharmacologiques. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) suivante : H2N-CH(RI )-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-R5 5 dans laquelle : RI représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un 10 hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, - un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, 15 * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; 20 R2 représente : - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, 25 * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, 30 - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomesd'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. R5 représente : a) un radical CH(R3)-COOR4 dans lequel R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. et OR4 représente un ester hydrophile, suffisamment hydrophile pour que le coefficient de partage octanol-eau (log Kow) des composés (I) soit inférieur à 1,70 ; b) un hétérocycle, à 5 ou 6 chaînons, comprenant plusieurs hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par l'azote, le soufre et l'oxygène, dont au moins 2 atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant être substitué par un radical alkyle en C1-C6, phényle ou benzyle ; ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que OR4 représente : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)OOOR', dans chacun de ces radicaux R' représente une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - un radical acyloxy ester OCH2OOOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OOOOR', R' ayant la même signification que précédemment,- un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OOOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment, - un radical glycoside tel que D-glucose, (3-D-glucopyranose, a -ou R-galactopyranose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2, 3. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R ayant la même signification que précédemment, en particulier R représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical OH ou SH. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical OR4 représente un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OOOOR', le radical R' étant tel que défini précédemment, encore plus avantageusement le radical OCH(CH3)OCOOEt. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical R5 représente un hétérocycle à 5 chaînons comprenant au moins 2 atomes d'azote, éventuellement substitué par une chaîne alkyle en C1-C4 ou par un radical phényle ou benzyle. 10 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: 1 -(2 -(1 -(2 ,3 -di acétoxypropoxycarbonyl)- éthyl carb amoyl)-3 -thiophèn-3 -ylpropyl disulfanylméthyl)-3 -méthyl sulfanylpropyl-amine. 1 -(2 -(1 -(2 -méthanesul fonyl éthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl))-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3 -thiophèn-3 -yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 15 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-thiophèn-3 -ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl - amine. 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3 -yl 20 propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-amine. 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 25 1-(2-(1-(3,4,5,6ùtétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbonyl) -éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3-yl-propyldi sulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-((1-(1-éthoxycarbonyl loxy-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl)-3 -phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl )-2-hydroxypropylcarbamoyl)-3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl- amine. 3010 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl)-3 -phényl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 3-(2-amino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfanyl)-2-benzyl-N-(5-éthyl-(1,3,4) -thiadiazol-2-yl)-propionamide 9. A titre de médicaments, les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale ou intraveineuse. 15 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de la dépression et des différents types de douleur, tels que la douleur aigue, la douleur inflammatoire et la douleur neurogénique. 20 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce 25 qu'elle comprend en outre au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9-tetrahydrocannabinol. 14. Utilisation d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9-tetrahydrocannabinol, dans une composition pharmaceutique pour potentialiser l'effet 30 analgésique et/ou antidépresseur des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 15. Utilisation d'une combinaison d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le A9-tetrahydrocannabinol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur. 16. Composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1à8 ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 17. Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 15 1 à8 ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur. 20 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, 11 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de la morphine ou l'un de ses dérivés. 19. Utilisation d'une combinaison d'au moins un composé de formule (I) selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 8 et de morphine ou d'un de ses dérivés, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur.