Brevet FR2892022A1 — publié le 20070420

La présente invention concerne les applications en urologie de composés de type N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amines, et plus particulièrement leur utilisation dans le traitement des symptômes de l'irritation de la vessie associés à des indications telles que l'instabilité vésicale (vessie hyperactive ou OAB) ou la cystite interstitielle. Parmi ces symptômes, le plus caractéristique est un besoin d'uriner beaucoup trop précoce, impérieux, avec un délai de sécurité réduit, aboutissant parfois à des mictions impérieuses avec fuites. Les autres traits qui l'accompagnent sont une fréquence de miction élevée et le besoin d'uriner la nuit (nycturie). Dans le cas de la cystite interstitielle, ils s'accompagnent en outre de sensations de brûlure pouvant être très douloureuses. La vessie est un réservoir qui stocke l'urine acheminée des reins par les uretères. Sa paroi est un muscle, le détrusor, qui se contracte pour évacuer l'urine. Sous la vessie, se trouvent des muscles, le sphincter du col vésical, lisse, et le sphincter urétral, strié, qui se ferment pour retenir l'urine ou s'ouvrent pour la laisser sortir à travers l'urètre. La fonction vésicale est contrôlée à la fois par des phénomènes réflexes et par une commande volontaire provenant du cortex cérébral, qui interagissent de façon complexe. La miction normale associe une relaxation des muscles du plancher pelvien et du sphincter strié, l'ouverture du col vésical et la contraction du détrusor, qui permettent l'expulsion de l'urine stockée. La contraction du détrusor est la conséquence de l'activation du système nerveux parasympathique, la stimulation des récepteurs muscarinocholinergiques étant initiée par l'activation des récepteurs à l'étirement du détrusor. Outre la contraction du détrusor, l'innervation parasympathique est la responsable principale de la transmission des signaux sensitifs, vers la moelle épinière, appelés signaux afférents. Pendant la période de remplissage de la vessie, la contraction des muscles sphinctériens et pelviens déclenchée via /es systèmes nerveux sympathique et somatique, assure la continence. Les dysfonctionnements au niveau des sphincters sont associés à des pathologies telles que l'incontinence d'effort. Les symptômes de type irritatif sont dus principalement à des perturbations dans le fonctionnement de la vessie et sa régulation. En particulier, une stimulation excessive des voies afférentes est de plus en plus reconnue comme un élément important dans la physiopathologie de I'OAB [Kumar et coll., "Recent advances in basic science for overactive bladder", Curr. Opin. Urol. 15, 222-226 (2005)]. Les conditions qui peuvent contribuer à l'apparition de ces symptômes sont par exemple le vieillissement, les infections urinaires ou une pathologie obstructive telle que l'hyperplasie bénigne de la prostate. Le traitement pharmacologique de ces symptômes repose principalement sur l'utilisation de médicaments agissant sur la contractilité du muscle vésical, au premier rang desquels les anti-muscariniques, tels que I'oxybutynine, la toltérodine, la solifenacine, la darifenacine. Ces médicaments montrent une certaine efficacité clinique sur la diminution du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire. Cependant, cette classe de médicaments n'a aucune action sur la voie afférente, c'est-à-dire sur la transmission du message nerveux vers le système nerveux central, et ne démontre en clinique aucun effet bénéfique sur les phénomènes d'impériosité. Par ailleurs, les anti-muscariniques ont des effets secondaires importants, liés à leur pharmacologie, tels que la sécheresse de la bouche et des troubles de la vision, qui sont la cause de l'abandon du traitement par les patients dans plus de 50% des cas [voir Herbison et coll., "Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review", British Medical Journal, 326, 841-844 (2003)]. Ces troubles de la vessie qui touchent toutes les catégories d'âge ont un impact néfaste sur la vie quotidienne des personnes qui en sont atteintes, et on est toujours à la recherche de médicaments plus efficaces sur les phénomènes d'impériosité, dont on peut limiter le nombre de prises et qui présentent peu ou pas d'effets secondaires. D'après le document WO-02/064126, on connaît un composé de type N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amine, le N-(3-fluoro-4-pyridinyl)-N- propyl-3-methyl-1 H-indol-1-amine ou HP184, répondant à la formule suivante : N_/_ qui, lors d'essais in vivo réalisés sur des rats atteints d'irritation de la vessie, a montré un effet en diminuant légèrement la fréquence des contractions de la vessie liée à cet état. Les auteurs de la présente invention ont découvert qu'un ensemble de composés N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines, différents de celui qui fait l'objet de WO-02/064126, possèdent des propriétés surprenantes vis-à-vis de la sphère vésicale. Les auteurs ont mis en évidence que ces composés agissent de manière sélective sur la voie afférente entraînant la réponse positive de la vessie, et s'avèrent très performants dans la diminution des manifestations liées aux troubles précités. Ainsi, l'invention concerne un composé répondant à la formule (I) suivante : N ou N-(4-pyridinyl)- 1 H-indol-1 -amine, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son utilisation à l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes liés à l'irritation de la vessie. L'invention concerne aussi, dans la même utilisation, tout 25 composé répondant à la formule (Il) suivante : (II) N'R \ N dans laquelle R est un groupement susceptible d'être substitué par l'hydrogène par biotransformation, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par biotransformation selon l'invention, on entend toute transformation biochimique dudit composé (II) dans le corps humain produisant un métabolite, et plus spécifiquement le composé (I). Ces transformations sont essentiellement enzymatiques, elles peuvent aussi être chimiques comme une hydrolyse dans un milieu acide ou une oxydation. Dans le cas des composés ci-dessus, compte tenu de leur structure, la substitution du groupe R par l'hydrogène interviendra généralement au cours des réactions de phase I du métabolisme. Ainsi, on choisira avantageusement le groupe R parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, -CONH2, les groupements -COR', -COOR', où R' est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, -CONH-. Selon l'invention, on entend par un groupe alkyle, une chaîne hydrocarbonée saturée, monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, dont des éléments représentatifs sont par exemple les suivants : les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle. Par un groupe cycloalkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée, cyclique, saturée, monovalente, comportant de 3 à 7 atomes de carbone, et un (groupe monocycloalkyle) ou plusieurs (groupe polycycloalkyle) cycles. Des éléments représentatifs des groupes monocycloalkyle sont par exemple les suivants : les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Un élément représentatif des groupes polycycloalkyle est par exemple le norbornyle. Les termes alkyle et cycloalkyle tels que définis ci-dessus conservent la même définition quand ils intègrent le nom d'un groupe, par exemple dans les groupes -CO-alkyle. Par groupe alkylene , on entend une chaîne hydrocarbonée, monovalente, insaturée et comprenant au moins une double liaison, linéaire ou ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, dont des éléments représentatifs sont par exemple les groupes vinyle, 1-propenyle, 2-propenyle, isopropenyle, butenyle, pentenyle, hexenyle. Par groupe alkylidyne , on entend une chaîne hydrocarbonée, monovalente, insaturée et comprenant au moins une triple liaison, linéaire ou ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, dont des éléments représentatifs sont par exemple les groupes éthynyle et propargyle. Font partie de l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Il peut en effet être préférable de préparer, purifier et/ou stocker un sel correspondant au composé actif, par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont présentés dans la publication Berge et coll., "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). A titre d'exemples, on peut citer les sels salicyliques, chlorhydrique, fumarique. Un composé particulièrement efficace est le composé de formule (Il) dans laquelle R est le groupement n-propyle. Ce composé, la bésipirdine, est métabolisée en composé (I) ci-dessus [RS Hsu, EM DiLeo, SM Chesson, JT Klein, RC Effland, "Determination of HP749, a potentiel therapeutic agent for Alzheimer's disease, in plasma by high-performance liquid chromatography", J. Chromatogr. 572, 352-359 (1991)]. Ce composé est d'autant plus bénéfique qu'on sait d'après la publication, "Anti-obsessional and anti-depressant profile of besipirdine" par C.P.Smith et al. CNS Drug Review, 3, 1-23 (1997), qu'il présente un intérêt dans le traitement de la dépression, qui accompagne souvent les troubles de la vessie. Les composés (I) et (Il) de l'invention peuvent être obtenus par un procédé tel que celui décrit dans le brevet US-4 970 218. Un médicament ou composition pharmaceutique de l'invention 30 se présente avantageusement sous une forme galénique destinée à la voie orale ou à la voie parentérale. Les avantages des composés de l'invention ressortent des exemples exposés ci-après à l'appui des figures suivantes : Figure 1 illustre l'effet du composé HP748 comparé à celui de 35 l'oxybutynine, sur la pression intra-vésicale maximale (exprimée en % par rapport au véhicule) selon Figure 1A et sur la fréquence des contractions isovolumétriques rythmiques (exprimées en nombre de contractions par heure, en % par rapport au véhicule) selon Figure 1B ; sur chacune des figures 1A et 1B, de gauche à droite, les histogrammes correspondent respectivement au véhicule, à HP748 à 0,3 mg/kg, à HP748 à 0,9 mg/kg, à HP748 à 3,5 mg/kg et à I'oxybutynine à 1 mg/kg ; Figure 2 illustre l'effet du composé HP749 sur la pression intravésicale maximale (exprimée en % par rapport au véhicule) selon Figure 2A et sur la fréquence des contractions isovolumétriques rythmiques (exprimées en nombre de contractions par heure, en % par rapport au véhicule) selon Figure 2B ; sur chacune des figures 2A et 2B, de gauche à droite, les histogrammes correspondent respectivement au véhicule, à HP749 à 1,6 mg/kg, à HP749 à 3,5 mg/kg et à HP749 à 10,5 mg/kg ; Figure 3 illustre l'effet du composé HP183 sur la pression intravésicale maximale (exprimée en % par rapport au véhicule) selon Figure 3A et sur la fréquence des contractions isovolumétriques rythmiques (exprimées en nombre de contractions par heure, en % par rapport au véhicule) selon Figure 3B ; sur chacune des figures 3A et 3B, de gauche à droite, les histogrammes correspondent respectivement au véhicule, à HP183 à 0,3 mg/kg, à HP183 à 1 mg/kg et à HP183 à 3 mg/kg ; Figure 4 illustre l'effet du composé HP184 sur la pression intravésicale maximale (exprimée en % par rapport au véhicule) selon Figure 4A et sur la fréquence des contractions isovolumétriques rythmiques (exprimées en nombre de contractions par heure, en % par rapport au véhicule) selon Figure 4B sur chacune des figures 4A et 4B, de gauche à droite, les histogrammes correspondent respectivement au véhicule, à HP184 à 1 mg/kg, à HP184 à 3 mg/kg et à HP184 à 10 mg/kg. Les exemples ci-après illustrent l'effet des composés selon l'invention et leur intérêt par rapport à des composés connus trouvant des applications dans le domaine de l'urologie. Ainsi, les composés testés sont ceux décrits dans le tableau 1 suivant, où le composé HP184 est celui décrit dans le document WO-02/064126, et le composé HP183 est un métabolite de HP184. Tableau 1 Composés testés Formules HP748 (composé I de l'invention, N métabolite principal du HP749) ou N-(4-pyridinyl)- 1 H-indol-1 -amine (.Ï'H (I) N H P749 (composé II de l'invention où N \ R représente CH2-CH2-CH3) (II) ou N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1 H-indol- 1-amine HP183 (métabolite du HP184) N N ou N-(3-fluoro-4-pyridinyl)-3-méthyl- NH 1 H-indol-1-amine / F HP184 \ N ou N-(3-fluoro-4-pyridinyl)-N-propyl- N / F 3-méthyl-1 H-indol-1-amine ( +/-) Oxybutinine (composé anti- ' OHO muscarinique de référence) Les composés du tableau 1 ont été évalués dans un modèle animal classique de I'hyperactivité vésicale : le modèle d'obstruction vésicale totale chez le rat, dit modèle isovolumétrique (K. Sugaya, Y. Ogawa, O. Nishizawa, WC De Groat, Decrease in intravesical saline volume during isovolumetric cystometry in the rat, Neurourol. Urodyn, 1997, 16 :125-132). Dans ce modèle, des contractions rythmiques réflexes de la vessie sont induites chez des rats Wistar femelles dont l'urètre a été ligaturé. Les rats sont anesthésiés et équipés d'un cathéter jugulaire pour l'administration intraveineuse des composés. Un cathéter transurétral est introduit dans la vessie, à travers le dôme vésical, pour permettre l'infusion d'une solution saline et la mesure de la pression intra-vésicale. L'urètre est ligaturé afin d'obturer la vessie. La vessie est perfusée (50 pl/min) via le cathéter transurétral avec une solution saline jusqu'à ce que des contractions rythmiques non inhibées apparaissent. L'infusion est alors arrêtée et la pression intravésicale est mesurée pendant une période de 60 min précédant l'injection des composés d'étude. Les composés à étudier sont alors injectés par le cathéter jugulaire, et la pression intra-vésicale enregistrée pendant une période de 60 min. L'administration par voie intra-veineuse des composés au cours de ce test limite la métabolisation du HP749 et du HP184 en HP748 et HP183 respectivement. Les animaux sont sacrifiés à la fin de l'expérience par un surdosage de pentobarbital. Un schéma de l'expérience est donné ci-dessous Mesure de la pression intra-vésicale : Période de contrôle Mesure de la pression Infra-vésicale : Période de test T-60 TO T+60 T+120 It 1 Vidange de la Remplissage de vessie la vessie Injection i.v. du Perfusion du Sacrifice de composé composé l'animal Opération de l'animal L'analyse des données de l'expérience se fait avec le logiciel 35 ELPHY (dont une version gratuite est accessible à l'adresse suivante : http://www.unic.cnrs-gif.fr/software/software.htm). Les paramètres analysés sont les suivants : • La pression intra-vésicale maximale (MP, exprimée en mm Hg) • La pression de déclenchement (ThP, exprimée en mm Hg) • La pression basale (BaP, exprimée en mm Hg) • L'aire sous la courbe pendant la contraction vésicale (AUC, exprimée en mm Hg*s) • La fréquence des contraction vésicales (en nombre de contraction par minute) • L'intervalle inter-contraction (ICI, exprimé en secondes) Pour chaque paramètre, l'effet du traitement pour chaque rat est exprimé par la différence de la valeur après traitement et de la valeur avant traitement. Les variations sont moyennées par groupe et la valeur du groupe contrôle (véhicule) est fixée à 100%. Le test statistique comprend un test ANOVA (one-way) suivi d'un test post-hoc (Newmann-Keuls) [Snedecor, G. and Cochran, W.: Statistical Methods. 8th edn./owa State University Press, (1989)]. Les résultats obtenus sont considérés comme significatifs lorsque P Les effets des composés du tableau 1 dans le modèle isovolumétrique sont donnés ci-après. Le HP748 testé à trois doses (0,3, 0,9 et 3,5 mg/kg) n'a pas montré d'effet statistiquement significatif sur la pression maximale des contractions isovolumétriques rythmiques non inhibées (Figure 1A). En revanche, HP748 a réduit le nombre de ces contractions de façon significative aux trois doses testées, de façon dépendante de la dose (Figure 1B). A la dose de 3,5 mg/kg, une contraction au maximum a été observée sur une heure chez 7 rats sur 8 testés. Le HP749 testé à trois doses (1,6, 3,5 et 10,5 mg/kg) n'a montré aucun effet sur la pression maximale des contractions isovolumétriques rythmiques non inhibées (Figure 2A). A 1,6 mg/kg, le HP749 diminue la fréquence des contractions isovolumétriques, alors qu'il l'augmente à la dose de 10,5 mg/kg. Ces effets ne sont pas statistiquement significatifs, comparés au véhicule (Figure 2B). Le HP183 (0,3, 1 et 3 mg/kg) et le HP184 (1, 3 et 10 mg/kg) 5 n'ont montré aucun effet, ni sur la pression maximale, ni sur la fréquence des contractions isovolumétriques rythmiques. Conclusion des expériences Dans les expériences précédentes, le HP184 et son métabolite, 10 le HP183 n'ont aucun effet statistiquement significatif, ni sur la pression maximale, ni sur la fréquence des contractions vésicales (Figures 3 et 4). Le HP749 a montré un léger effet sur la fréquence, diminuant celle-ci à la dose la plus faible et l'augmentant à la dose la plus haute (10,5 mg/kg ; i.v.). Le HP749 n'a pas démontré d'effet sur la pression maximale. 15 Par contre, le HP748 a diminué de façon importante et statistiquement significative la fréquence des contractions vésicales, et ce dès la première dose de 0,3 mg/kg. Cet effet est dose dépendant (Figure 2B). Malgré la proximité structurale des quatre composés testés, le 20 HP748 est le seul composé de la famille des N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines à avoir démontré une activité significative dans le modèle isovolumétrique d'hyperactivité vésicale. Son action sur la fréquence des contractions vésicales démontre qu'il agit plutôt sur la voie afférente que sur la voie efférente. Il se distingue donc clairement, par son mode 25 d'action, des composés antimuscariniques comme l'oxybutinine. Par ailleurs, le HP748 a également démontré sa supériorité inattendue sur d'autres produits de la même classe, comme le HP184 et le HP183. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé répondant à la formule (I) : (I) pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes de l'irritation de la vessie, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé. 10 2. Utilisation d'un composé répondant à la formule (II) : N (II) N'R dans laquelle R représente un groupement susceptible d'être 15 substitué par l'hydrogène par biotransformation, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes de l'irritation de la vessie. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que R 20 est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, -CONH2, les groupements -COR', -COOR', où R' est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, 25 -OCO-, -NHCO-, -CONH-. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que R est le groupement n-propyle. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les symptômes de l'irritation de la vessie sont une 30 instabilité vésicale (vessie hyperactive, OAB) ou une cystite interstitielle.