Brevet FR2882264A1 — publié le 20060825

UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU DIABETE DU TYPE 2. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant. Le diabète de type 2 se caractérise par des troubles de l'insulinosécrétion associés à des troubles de la sensibilité à l'insuline ou insulino-résistance. L'insulino-résistance est aggravée par une hyperglycémie et par des taux élevés d'acides gras libres circulants et de triglycérides stockés. Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le Npipéridino-5-(4- chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl) -1-(2,4-dichlorophényl)-4- ethylpyrazole-3-carboxamide, décrit dans le brevet européen 1150961. Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, 9 (suppl. 3), 70. Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3carboxamide, présente des propriétés antidiabétiques. Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino- 5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole3-carboxamide, peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter le diabète de type 2. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé 35 du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées. Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 10 à 30 mg, notamment la dose de 20 mg. Pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)4-éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un autre antidiabétique; -un autre agent anti-obésité. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole3-carboxamide, et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un autre antidiabétique; - un autre agent anti-obésité. Par hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Par autre antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes: les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose. Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, orlistat, sibutramine ou un autre antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la metformine, ou le rimonabant et une sulfonylurée telle que acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, tolazamide, tolbutamide, pour le traitement du diabète de type 2. Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4- bromophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3carboxamide, et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire. Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en oeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc). L'invention concerne donc également une trousse contenant un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. EXEMPLE 1: Action du rimonabant sur des patients diabétiques de type en surpoids 30 ou obèses. L'étude clinique Rio-Diabete, menée pendant 12 mois chez 1045 sujets obèses présentant un diabète de type 2 traité par monothérapie (metformine ou sulfonylurées) compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un produit placebo dans la réduction du poids; l'amélioration de l'hémoglobine glycosylée (HbAlc), de la glycémie, de l'insulinémie ainsi que des paramètres lipidiques. Un régime alimentaire hypocalorique (déficit de 600 Kcal/jour) est prescrit à tous les patients et est instauré 4 semaines avant le début de la période de traitement. Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois présentent une perte de poids supérieure de 4,2 + 0,4 kg à celle observé dans le groupe placebo 5 (p 0,001). Sous rimonabant 20 mg, une différence de 0,7 0,1% est observée dans la réduction du taux d'HbAlc par rapport au placebo (p Une baisse de la glycémie à jeun de 0,64 _1,96 mmol/L est observée dans le groupe rimonabant 20 mg, comparée à une augmentation de 0,33 2,32 mmol/L dans le groupe placebo (p Pour l'insulinémie à jeun on observe une diminution de 0,7 9,9 UUmL sous rimonabant 20 mg comparée à une augmentation de 0,4 14,8 UUmL dans le groupe 15 placebo (p = 0,247). L'insulino-résistance est évaluée par le test HOMA (de l'anglais Homeostasis Model Assessment) décrit par Matthew D.R. et al. dans Diabetologica, 1985, 28, 412-419. Une amélioration de l'insulino-résistance, évaluée par le test HOMA, est 20 objectivée sous rimonabant 20 mg (-0,5 5,7%) alors que le groupe placebo induit une détérioration de cette insulino-résistance. En ce qui concerne le profil lipidique, une augmentation du taux d'HDL-c supérieure de 8,4 1,2 % est observée avec le rimonabant 20 mg par rapport au placebo (p Les triglycérides sont diminués de plus de 16,4 3,3 % dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (p Suite à une analyse de type régression logistique dans laquelle le poids est introduit comme une covariable, un effet indépendant de la perte de poids d'environ 55% pour l'amélioration de l'HbAlc et de l'HDL-c et d'environ 35% pour les triglycérides est observé dans cette étude. De plus, chez les patients traités par le rimonabant à la dose de 20 mg, on constate une diminution de la pression artérielle systolique de 0,8 12,8 mmHg (p=0,020) et de la pression artérielle diastolique de 1,9 8,2 mmHg (p = 0,060). Ainsi chez les sujets traités par le rimonabant l'amélioration de paramètres 35 métaboliques tels que l'HbAlc, l'HDL-c et les triglycérides n'est pas seulement liée à la perte de poids mais aussi à un effet direct du produit. On constate que quelque soit le traitement antidiabétique reçu pendant l'étude, le rimonabant induit une perte de poids significative: la différence de perte de poids par rapport au groupe placebo est de 4,3 0, 4 kg (p On constate également que les résultats sur l'HbAlc sont similaires avec une différence observée par rapport au placebo de 0,7 0, 1% (p On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (12 mois) par le rimonabant, chez les rats Zucker ayant une obésité établie. La souche fa/fa de rats obèses Zucker est caractérisée par une hyperphagie, l'obésité, une dyslipidémie et un diabète de type 2. Après 12 mois, les rats obèses Zucker fa/fa traités par le véhicule montrent une hypertrophie marquée du pancréas (+ 38 %, p Cette hypertrophie est reversée de façon dose dépendante par l'administration du rimonabant de façon dose dépendante: respectivement + 17 % et + 1 % à 3 mg/kg/jour et à 10 mg/kg/jour (p EXEMPLE 3: Composition pharmaceutique. Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des compositions pharmaceutiques qui sont préparées par granulation humide. CONSTITUANTS Rimonabant micronisé 20,0 mg Amidon de maïs 67,50 mg Lactose monohydrate 111,66 mg Povidone * 5,25 mg Croscarmellose de sodium 18,75 mg Laurylsulfate de sodium 0,34 mg Cellulose microcristalline 75,0 mg Stéarate de magnésium 1,50 mg Comprimé terminé à 300 mg * La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit: poly(1-(2-oxo-1pyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1vinylpyrrolidin-2-one. Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient approprié. 30 35 7 REVENDICATIONS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: -un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un antidiabétique; - un autre agent anti-obésité. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes est le rimonabant. Utilisation selon la revendication 3 dans laquelle le rimonabant est utilisé à une dose comprise entre 5 mg et 50 mg. Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le rimonabant est associé à la metformine. Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le rimonabant est associé à une sulfonylurée. Composition pharmaceutique contenant en association un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pip éridino-5 -(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)- 4-éthylpyrazole-3 - carboxamide et un autre principe actif choisi parmi la metformine, une sulfonylurée.