Brevet FR2881049A1 — publié le 20060728

MEDICAMENT DESTINE A ETRE ADMINISTRE PAR VOIE ORALE COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA CYCLO-OXYGENASE-2, ET SON PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention concerne un médicament destiné à être administré par voie orale qui comprend un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 et qui présente une biodisponibilité améliorée, et un procédé de préparation de ce médicament. De manière connue, de nombreux principes actifs utilisés dans des médicaments administrés par voie orale, tels que des anti- inflammatoires, présentent l'inconvénient d'être constitués de particules solides qui sont peu solubles dans des milieux aqueux, ce qui pénalise la biodisponibilité orale de ces médicaments. On peut notamment citer à ce sujet les principes actifs à effet antiinflammatoire thérapeutique et/ou prophylactique appartenant à la famille des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 incluant, à titre non limitatif, un grand nombre de pyrazolyl benzènesulfonamides substitués, telles que le Celecoxib et le Deracoxib (voir le document de Brevet US-A-5 466 823), des isoxazolyl benzènesulfonamides substitués, tels que le Valdecoxib (voir le document US-A-5 633 272), des (méthylsulfonyl)phényl furanones, telles que le Rofecoxib (voir les documents US-A-5 474 995 et US-A-5 981 576), des pyridines substituées, telles que l'Etoricoxib (voir le document US-A-5 861 419), le 2-(3,5-difluorophényl)-3-[4-(méthylsulfonyl) phényl]-2-cyclopentène-1-one (voir le document EP-A-863 134), des benzopyrannes (voir le document US-A-6 034 256), des pyridazinones substituées (voir le document WO-A-00/24719) et des imidazoles tels que le Cimicoxib (voir le document EP-B-1 122 243). Le document EP-B-1 122 243 présente en page 11 un médicament destiné à être administré par voie orale, par exemple sous forme de comprimé, qui comprend en son coeur un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 de type imidazole mélangé à un diluant inerte, à un liant et à un agent lubrifiant, et une pellicule externe prévue pour retarder la désintégration et l'absorption du médicament jusqu'à la zone gastrointestinale de l'organisme. Cette pellicule externe peut être à base de sucre, de gélatine, d'hydroxypropylcellulose ou d'une résine acrylique. Etant donné que l'absorption de ces principes actifs dans le tube digestif est limitée, la dose thérapeutique à administrer doit être augmentée pour pallier cet inconvénient. C'est la raison pour laquelle on a cherché récemment à améliorer la biodisponibilité de ces inhibiteurs pour une même dose d'administration. Une des façons les plus simples d'améliorer la biodisponibilité est d'augmenter la solubilité du principe actif. Ce paramètre peut être modifié de différentes manières, par ajout d'agents de solubilisation, de tensioactifs, de cyclodextrine, de polymères hydrophiles, ou bien en modifiant la structure des particules d'inhibiteur et en utilisant des techniques de dispersion solide. Le document WO-A-03/030876 présente un médicament destiné à être administré par voie orale sous forme d'un comprimé se délitant en bouche, qui comprend une dispersion aqueuse de grains de Valdecoxib à titre d'inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2, ces grains étant mélangés à un ou des excipients tels que des saccharides qui sont présents à titre majoritaire dans le médicament, pour l'obtention d'un liquide que l'on sèche par atomisation. Un inconvénient majeur de ces médicaments administrables par voie orale qui comprennent un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 réside notamment dans leur biodisponibilité relativement insatisfaisante et variable d'un individu à un autre. Un but de la présente invention est (le remédier à cet inconvénient, et ce but est atteint en ce que la Demanderesse vient de découvrir d'une manière surprenante que la pulvérisation, sur des particules solides inertes à base d'au moins un excipient, d'une solution ou d'une suspension de grains micronisés d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 dans au moins un polymère hydrophile, permet d'obtenir un médicament destiné à être administré par voie orale et présentant une biodisponibilité améliorée, en comparaison de celle des médicaments de l'art antérieur incorporant un inhibiteur de la cyclooxygénase-2, tel que le Cimicoxib, ce médicament selon l'invention comprenant un agglomérat desdites particules solides qui sont agglomérées par le produit de pulvérisation de cette solution ou suspension. Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention, lesdites particules solides d'excipient(s) sont solubles ou dispersibles dans un milieu aqueux. D'une manière générale, ces particules d'excipient(s) sont hydrophiles, pouvant être de structure cristalline ou amorphe. De préférence, on utilise à titre d'excipient(s) des particules hydrosolubles ou hydrodispersibles qui sont choisies dans le groupe constitué par les sucres, de préférence le lactose, le saccharose, les hydrolysats de l'amidon tels que la malto-dextrine, la cellulose microcristalline, les sorbitols et les mélanges de plusieurs de ces composés. A titre encore plus préférentiel, lesdites particules solides comprennent en outre au moins un acide qui est mélangé au(x)dit(s) excipient(s), tel que, préférentiellement, l'acide citrique, ou encore l'acide tartrique ou l'acide fumarique, ce qui permet d'augmenter la solubilité dudit inhibiteur dans l'organisme. Selon une caractéristique essentielle de l'invention, ledit agglomérat est susceptible d'être obtenu par granulation par voie humide dans un équipement, tel qu'un lit d'air fluidisé. De préférence, ledit agglomérat selon l'invention comprend spécifiquement le produit de pulvérisation sur lesdites particules solides d'une solution dudit inhibiteur dans le(s)dit(s) polymère(s) hydrophile(s). En effet, la Demanderesse a pu vérifier que, d'une manière inattendue, la dissolution dudit inhibiteur dans ce(s) polymère(s) confère au médicament selon l'invention une biodisponibilité qui est encore améliorée en comparaison de celle conférée par une mise en suspension du même inhibiteur dans le(s) même(s) polymère(s) hydrophile(s) . Ces grains micronisés dudit inhibiteur sont préférentiellement tels qu'environ 90 % d'entre eux présentent une plus grande dimension en section transversale qui est inférieure à 20 pm. De préférence, ledit ou l'un au moins desdits polymère(s) hydrophile(s) est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylène glycols ou macrogols, les alcools polyvinyliques, les polymères cellulosiques tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyrnéthylcellulose et la carboxyméthylcellulose, les copolymères méthacryliques, l'amidon, les dextrines, la gélatine et les mélanges de plusieurs de ces polymères. A titre encore plus préférentiel, ledit ou l'un au moins desdits polymère(s) hydrophile(s) est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones et les polyéthylène glycols ou macrogols. 1.5 Encore plus préférentiellement, on utilise au moins un polyéthylène glycol ou macrogol de masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 190 à 9 000 g/mol et, à titre encore plus préférentiel, allant de 250 à 600 g/mol et avantageusement de 285 à 420 g/mol. Selon un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, on utilise à titre de polymères hydrophiles, un mélange dudit polyéthylène glycol ou macrogol et d'une polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 2 000 à 1 000 000 g/mol et, de préférence, allant de 5 000 à 55 000 g/mol. Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention, ledit produit de pulvérisation de la solution ou suspension dudit inhibiteur dans le(s) dit(s) polymère(s) comprend en outre au moins un tensioactif amphotère, ionique (i.e. anionique ou cationique) ou non ionique. A titre de tensioactif utilisable, on peut par exemple citer, à titre non limitatif: - le lauryl sulfate de sodium, - des esters de sorbitanne polyoxyéthylénés, ou polysorbates, - les poloxamers. On peut également utiliser des mélanges de plusieurs de ces tensioactifs. De préférence, on utilise le laurylsulfate de sodium à titre de tensioactif. Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention, ledit agglomérat comprend ledit inhibiteur selon une fraction massique allant de 1 % à 20 % et, de préférence, allant de 3 % à 10 %. Avantageusement, ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) 10 excipient(s) selon une fraction massique allant de 10 % à 80 % et, de préférence, allant de 30 % à 75 %. Egalement à titre avantageux, ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) polymère(s) hydrophile(s) selon une fraction massique allant de 3 % à 30 % et, de préférence, allant de 12 % à :25 %. Egalement à titre avantageux, la fraction massique dudit ou desdits tensioactif(s) dans ledit agglomérat varie de 0,1 % à 6 %. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit médicament peut optionnellement comporter au moins une couche externe recouvrant ledit agglomérat de particules et comprenant des additifs compatibles choisis dans le groupe constitué par des délitants, des charges, des pigments, des agents d'aromatisation, des tensioactifs, des agents humidifiants, lubrifiants et des mélanges de plusieurs de ces additifs. Le médicament selon l'invention peut comprendre ladite ou lesdites couche(s) externe(s) selon une fraction massique allant de 0 % à 80 % et, de préférence, allant de 10 % à 50 %. Avantageusement, le médicament selon la présente invention est constitué d'un dosage solide sous la forme d'un granulé ou d'un comprimé, préférentiellement obtenu par compression dudit agglomérat de particules comprenant optionnellement ladite ou lesdites couche(s) externe(s), ou bien d'une forme solide qui contient ledit agglomérat à l'état de poudre, lequel est logé dans un conditionnement primaire, tel qu'une capsule, une gélule, un sachet ou un flacon. Des essais ont montré que des médicaments selon l'invention, sous forme d'un comprimé contenant 30 mg de Cimicoxib, sont dissous à au moins 90 % au bout de 30 minutes, dans un milieu à base d'HCI à environ 0,1 N (+ 0, 15 % de lauryl sulfate de sodium). D'autre essais ont montré que des médicaments selon l'invention, sous forme d'un comprimé contenant 10 mg ou bien 5 mg de Cimicoxib, sont dissous à au moins 65 À) au bout de 15 minutes, dans un milieu à base de HCI à 0,1 N. Avantageusement, on utilise à titre d'inhibiteur de la cyclooxygénase-2 au moins un composé tel que décrit dans le document de Brevet précité EP-B-1 122 243 et répondant de préférence à la formule suivante (I), ou bien à celle d'un sel ou d'un solvate de ce composé : R2 Y S02R3 (l) où: l'un des éléments X et Y représente N et l'autre représente C; R1 représente un groupe hydrogène, méthyle, halogène, 20 cyano, nitro, -CHO, -COCH3 ou -COOR4; R2 représente un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi des groupes halogène, alkyle en C1_8, haloalkyle en C1_8, R40Co_8 alkyle, R4SC0_8 alkyle, cyano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, SOR5, -S02R5, -SO2NR4R6, ou - CONR4R6; R3 représente un groupe alkyle en C1_8, haloalkyle en C1_8 ou - NR4R6; R4 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8, ou alkyle en C0_8 aryle (où le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1_8, halogène, haloalkyle en C1.8, cyano, nitro, R, 000_8 alkyle, R7SC0.8 alkyle, -NR7R8, - NR7COR5, -COR7 ou -COOR7); R5 représente un groupe alkyle en C1_8 ou haloalkyle en C1_8; R6 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8, aryle C1_8 alkyle (où le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi des groupes alkyle en C1_8, halogène, haloalkyle en C1_8, cyano, nitro, R7000_8 alkyle, R7SC0.8 alkyle, -NR7R8, - NR7COR5, -COR7 ou -COOR7), -COR8 or -COOR8; R7 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8 ou benzyle; R8 représente un groupe alkyle en C1_8 ou haloalkyle en C1_8; le groupe aryle dans les définitions ci-dessus représente un groupe phényle or naphtyle; et le groupe hétéroaryle dans les définitions cidessus représente un groupe pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine, qui peuvent éventuellement être fusionnés à un cycle benzène. A titre encore plus préférentiel, on utilise à titre d'inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 au moins un imidazole, tel que le Cimicoxib, qui répond de manière connue à la formule (II) ci-après: SO2NH2 Un procédé de préparation d'un médicament selon l'invention, tel que défini précédemment, comprend les étapes successives suivantes: (i) la préparation d'un liquide pulvérisable à base de grains micronisés d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2, notamment un imidazole tel que le Cimicoxib, qui sont en solution ou en suspension dans au moins un polymère hydrophile, (ii) une pulvérisation dans un granulateur dudit liquide sur des particules solides inertes à base d'au moins un excipient prévu compatible avec ledit inhibiteur, pour l'obtention par granulation par voie humide d'un agglomérat de particules comprenant le produit de pulvérisation de la solution ou suspension desdits grains, (iii) optionnellement une compression de l'agglomérat de particules obtenu en (ii), et (iv) optionnellement un recouvrement de l'agglomérat obtenu en (ii) ou en (iii) par au moins une couche externe comprenant des additifs compatibles choisis dans le groupe constitué par des délitants, des charges, des pigments, des agents d'aromatisation, des tensioactifs, des agents humidifiants, des agents lubrifiants et des mélanges de plusieurs de ces additifs. Selon une caractéristique préférentielle de l'invention, ledit granulateur utilisé à l'étape (ii) est de type à lit d'air fluidisé. Selon un exemple de réalisation de l'invention, on utilise pour mettre en oeuvre cette granulation par voie humide un granulateur à lit d'air fluidisé fonctionnant à une pression relative allant sensiblement de 1 bar à 1,5 bar, avec une température d'entrée d'air chaud dans ce granulateur allant de 40 à 75 C et une température des particules solides allant de 30 à 50 C. De préférence, l'étape (i) est mise en oeuvre spécifiquement par dissolution complète dudit inhibiteur dans le(s) dit(s) polymère(s) hydrophile(s), pour l'obtention d'une bliodisponibilité améliorée pour le médicament selon l'invention. On notera que les médicaments selon l'invention sont utilisables pour un traitement thérapeutique et/ou prophylactique d'inflammations diverses d'un organisme humain ou animal, ou de tout autre 5 dysfonctionnement de cet organisme qui est induit par la cyclo-oxygénase-2. Les caractéristiques précitées de la présente invention, ainsi que d'autres, seront mieux comprises à la lecture de la description suivante de plusieurs exemples de réalisation de l'invention, donnés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE TEMOIN On a préparé un médicament témoin non conforme à l'invention comprenant un comprimé de formule classique constitué : - d'un noyau à base d'un mélange de particules solides de Cimicoxib et de lactose, -d'un liquide de granulation contenant de l'eau purifiée et un tensioactif à base d'un polysorbate selon une fraction massique de 0,40 %, 20 pour agglomérer lesdites particules, et - d'une couche externe formée d'un mélange d'un agent délitant, d'un agent d'aromatisation et d'un agent lubrifiant constitué de stéarate de magnésium. Plus précisément, la formulation de ce médicament témoin 25 était la suivante, pour 100 g: principe actif: Cimicoxib 8,0 g croscarmelose sodique 5,0 g amidon prégélatinisé 15,0 g polysorbate 0,40 g lactose monohydrate 68,10 g appétent 3,0 g stéarate de magnésium 0,5 g o On a préparé cet agglomérat de particules témoin par granulation par voie humide dans un granulateur à fortes contraintes de cisaillement, et l'on a transformé l'agglomérat de particules obtenu en un comprimé témoin par la technique connue de l'homme de l'art. Ce comprimé témoin contient 30 mg de Cimicoxib. EXEMPLE 1 SELON L'INVENTION On a préparé un premier médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une suspension selon l'invention, et qui est en outre pourvu d'une couche externe. Cet agglomérat est constitué d'une composition 15 pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques, couche externe exclue) : Substrat: particules de lactose 72,90 % - Liquide à pulvériser sous forme de suspension: grains micronisés de Cimicoxib 8,74 % polyvinylpyrrolidone PVP K25 13,11 % polyéthylène glycol PEG 400 1,96 % lauryl sulfate de sodium 3,28 % La couche externe recouvrant l'agglomérat de particules présente la formulation suivante (en grammes): Agent délitant Acdisol 5 g Agent d'aromatisation 3 g Agent lubrifiant (stéarate de magnésium) 0, 5 g Dans un premier temps, on a préparé comme suit le liquide pulvérisable à base de Cimicoxib. Tout d'abord, on a dispersé le polymère hydrophile PVP sous agitation. Lorsqu'une solution limpide a été obtenue, on a ajouté l'autre polymère hydrophile PEG. On a ajouté lentement à la solution ainsi obtenue le principe actif micronisé (Cimicoxib) que l'on a alors mélangé sous agitation pendant 30 minutes. Enfin, on a ajouté le Iaurylsulfate sous agitation pendant 3 minutes. Dans un second temps, on a pulvérisé la suspension de Cimicoxib ainsi obtenue dans un granulateur à lit d'air fluidisé sur les particules inertes chauffées du substrat (constitué de lactose), sous les conditions suivantes établies pour un lot de 300 g: Pression relative de pulvérisation 1 bar Température d'entrée d'air chaud 60 C Température de sortie d'air 33 C Température des particules 34 C Durée de la pulvérisation 36 minutes. 15 On a ensuite transformé le granulé ou agglomérat de particules ainsi obtenu en un comprimé, en le recouvrant de la couche externe précitée, ou bien on l'a disposé à l'intérieur d'une capsule, en utilisant dans l'un ou l'autre cas les techniques connues de l'homme de l'art pour obtenir un dosage approprié. Pour transformer chaque granulé en comprimé et en référence à un lot de 100 g, on a mélangé 91,5 g du granulé obtenu à 8,5 g de la composition de couche externe décrite ci-dessus, en utilisant par exemple un mélangeur de type mélangeur planétaire ou un mélangeur à retournement. On notera que ce comprimé peut être obtenu au moyen d'une machine à compression alternative ou bien rotative. EXEMPLE 2 SELON L'INVENTION On a préparé un second médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une autre suspension selon l'invention, et qui est en outre pourvu d'une couche externe. Cet agglomérat est constitué d'une composition pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques, couche externe exclue) : Substrat: particules de lactose 61,97 % - Liquide à pulvériser sous forme de suspension: grains micronisés de Cimicoxib 8,74 % polyvinylpyrrolidone PVP K25 21,86 % polyéthylène glycol PEG 400 1,97 % lauryl sulfate de sodium 5,46 0/0 La couche externe recouvrant l'agglomérat de particules 15 présente la même formulation que dans l'exemple 1. On a préparé le liquide pulvérisable, l'agglomérat de particules l'incorporant et le comprimé finalement obtenu à partir de cet agglomérat, en mettant en oeuvre le procédé décrit à l'exemple 1, excepté pour la température de sortie d'air chaud qui est comprise entre 33 et 38 C et pour la température des particules qui est comprise entre 45 et 50 C. A titre indicatif, on a mesuré par la technique de HPLC (chromatographie liquide à haute performance) et dans un milieu d'HCI à environ 0,1 N la solubilité SO de la poudre de Cimicoxib seule et la solubilité S2 de l'agglomérat de particules selon ce second exemple de l'invention, avec les résultats suivants (solubilités en milligrammes/ litre) : SO = 3,1 mg/L et S2 = 26,8 mg/L. Ce résultat montre que l'agglomérat de particules selon ce second exemple de l'invention présente une solubilité très nettement améliorée en milieu acide. Le comprimé selon ce second exemple de réalisation de l'invention contient 30 mg de Cimicoxib. EXEMPLE 3 SELON L'INVENTION On a préparé un troisième médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une autre suspension selon l'invention, et qui est en outre pourvu d'une couche externe. Cet agglomérat est constitué d'une composition pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques, couche externe exclue) : - Substrat: particules de lactose 53, 02 % acide citrique 16,39 % lauryl sulfate de sodium 2,73 % - Liquide à pulvériser sous forme de suspension: grains micronisés de Cimicoxib 8,74 % polyvinylpyrrolidone PVP K25 13,11 polyéthylène glycol PEG 400 3, 28 % lauryl sulfate de sodium 2,73 % 20 La couche externe recouvrant l'agglomérat de particules présente la même formulation que dans l'exemple 1. On a préparé, en mettant en oeuvre le procédé décrit à l'exemple 1, le liquide pulvérisable, l'agglomérat de particules l'incorporant et le comprimé finalement obtenu à partir de cet agglomérat, à ceci près que: de l'acide citrique et du lauryl sulfate de sodium (en même quantité que dans le liquide pulvérisable) sont incorporés au substrat préchauffé, et que - la température de sortie d'air chaud est comprise entre 33 et 38 C et la température des particules est comprise entre 45 et 50 C. Le comprimé selon ce troisième exemple de réalisation de l'invention contient 30 mg de Cimicoxib. EXEMPLE 4 SELON L'INVENTION On a préparé un quatrième médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une autre suspension selon l'invention, et qui est en outre pourvu d'une couche externe. Cet agglomérat est constitué d'une composition pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques, couche externe exclue) : Substrat: particules de lactose 57,61 % acide citrique 16,39 % lauryl sulfate de sodium 2,73 % - Liquide à pulvériser sous forme de suspension: grains micronisés de Cimicoxib 4,37 0/0 polyvinylpyrrolidone PVP K25 13,11 0/0 polyéthylène glycol PEG 400 3,06 % lauryl sulfate de sodium 2,73 % 20 La couche externe recouvrant l'agglomérat de particules présente la même formulation que dans l'exemple 1. On a préparé, en mettant en oeuvre à l'identique le procédé décrit à l'exemple 3, le liquide de pulvérisation, l'agglomérat de particules 25 l'incorporant et le comprimé finalement obtenu à partir de cet agglomérat. EXEMPLE 5 SELON L'INVENTION On a préparé un cinquième médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une solution selon l'invention, mais qui est dépourvu de couche externe, contrairement aux exemples 1 à 4. Cet agglomérat est constitué d'une composition pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques) : - Substrat: particules de lactose 59,80 % Cellulose microcristalline 6,65 % - Liquide à pulvériser sous forme de solution: grains micronisés de Cimicoxib 3,30 0/0 polyéthylène glycol PEG 400 30,25 % Dans un premier temps, on a préparé cornme suit le liquide à pulvériser. On a ajouté lentement à une solution de PEG 400 les grains micronisés du principe actif (Cimicoxib), que l'on mélange alors sous agitation pendant 20 minutes. On obtient une solution de Cimicoxib dans ce PEG. Dans un second temps, on a pulvérisé la solution ainsi obtenue dans un granulateur à lit d'air fluidisé, sur les particules de substrat inerte chauffé (constitué de lactose additionné de cellulose microcristalline), sous les conditions suivantes établies pour un lot de 200 g: Pression relative de pulvérisation 1,5 bars Température d'entrée d'air chaud 70 C Température de sortie d'air 33 C Température des particules 34 à 45 C Durée de la pulvérisation 17 minutes 25 A titre indicatif, on a comparé par la technique de HPLC et dans un milieu d'HCI à environ 0,1 N la solubilité S5 de cet agglomérat de particules selon ce cinquième exemple de l'invention à la solubilité SO de la poudre de Cimicoxib seule, avec les résultats suivants (milligrammes/ litre) : 3 C) SO = 3,1 mg/L et S5 = 23,9 mg/L. 10 Ce résultat montre que le granulé ou agglomérat de particules selon ce cinquième exemple de l'invention présente une solubilité très nettement améliorée en milieu acide. On a ensuite directement logé ce granulé à l'intérieur d'une gélule. EXEMPLE 6 SELON L'INVENTION On a préparé un sixième médicament selon l'invention à base d'un agglomérat de particules qui comporte un substrat, à base de particules solides agglomérées par le produit de pulvérisation d'une solution selon l'invention, mais qui est dépourvu de couche externe, contrairement aux exemples 1 à 4. Cet agglomérat est constitué d'une composition 15 pharmaceutique de formulation suivante (en fractions massiques) : - Substrat: particules de lactose 62,55 % Cellulose microcristalline 6,95 % - Liquide à pulvériser sous forme de solution: grains micronisés de Cimicoxib 3,00 % polyéthylène glycol PEG 400 27,50 % On a obtenu cet agglomérat de particules en mettant en oeuvre à l'identique le procédé décrit ci-dessus à l'exemple 5. On a ensuite directement logé ce granulé à l'intérieur d'une gélule. MESURES DE BIODISPONIBILITE DU MEDICAMENT TEMOIN ET DE PLUSIEURS MEDICAMENTS SELON L'INVENTION On a administré par voie orale à quatre chiens (deux mâles et deux femelles) tous de race Beagle le comprimé témoin , les second et troisième comprimés selon l'invention et la gélule selon le cinquième exemple de l'invention, respectivement obtenus aux exemples témoin , 2, 3 et 5 ci-dessus. Chaque chien a ainsi reçu une même dose de 30 mg de Cimicoxib lors de l'ingestion de ces quatre types de formulations, en espaçant chaque administration d'un intervalle de temps minimal de 6 jours. On a collecté des échantillons sanguins relatifs à chaque comprimé ou gélule administrés à chacun des quatre chiens, à divers instants suivant chaque administration de ces formes pharmaceutiques, afin de réaliser une analyse de la biodisponibilité de ces produits en termes de concentration Cmax (taux plasmatique de Cimicoxib, en pg/mL) et d'aire sous la courbe AUC ( Area Under Curve en pg.h/mL, calculée sur 10 heures). Ces instants de collecte (exprimés en heures) étaient les suivants: 0; 0,25 h; 0,5 h; 0,75 h; 1 h; 1,5 h; 2h; 3h;4h;5h;6 h; 8 h; 10 h; 24 h; 32 h; 48 h. Le tableau 1 ci-après mentionne les résultats moyens obtenus pour le comprimé témoin , le second et le troisième comprimés selon l'invention et la gélule selon le cinquième exemple de l'invention administrés à l'ensemble des quatre chiens. Tableau 1: Comprimés testés Tmax (h) Cmax (pg/rnL) AUC (pg.h/mL, sur 10 h) Comprimé 2,13 0,2825 1,341 témoin Second comprimé 2,76 0,6279 2,606 invention Troisième comprimé 2,00 0,6215 2,355 invention gélule selon le 1,33 1,648 5,938 cinquième exemple de l'invention Ce tableau montre que les médicaments selon l'inventionprésentent une assimilation dans l'organisme (i.e. une biodisponibilité) qui est nettement améliorée par rapport à celle du comprimé témoin , comme cela ressort des valeurs supérieures de concentration Cmax et d'aire AUC . Ce tableau montre en outre que la pulvérisation d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 spécifiquement sous forme de solution (i.e. dissous dans le(s) polymère(s) hydrophile(s)) sur les particules solides de substrat inerte améliore encore la biodisponibilité des médicaments selon l'invention par voie orale. REVENDICATIONS 1. Médicament destiné à être administré par voie orale et présentant une biodisponibilité améliorée, ledit médicament comprenant un agglomérat à base de particules solides inertes à base d'au moins un excipient, ledit agglomérat comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2 et au moins un polymère hydrophile, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend le produit de pulvérisation sur lesdites particules d'une solution ou suspension de grains micronisés dudit inhibiteur dans le(s)dit(s) polymère(s), pour agglomérer lesdites particules. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agglomérat est susceptible d'être obtenu par granulation par voie humide dans un équipement, tel qu'un lit d'air fluidisé. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en 15 ce que ledit agglomérat comprend le produit de pulvérisation d'une solution dudit inhibiteur dans le(s)dit(s) polymère(s). 4. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdites particules d'excipient(s) sont solubles ou dispersibles dans un milieu aqueux. 5. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit inhibiteur est constitué d'au moins un composé de formule suivante (I) ou bien un sel ou un solvate de ce composé : R1\ /R2 302R3 (I) où: l'un des éléments X et Y représente N et l'autre représente C; R1 représente un groupe hydrogène, méthyle, halogène, cyano, nitro, -CHO, COCH3 ou -COOR4; R2 représente un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi des groupes halogène, alkyle en C1_8, haloalkyle en C1.8, R4000_8 alkyle, R4SC0_8 alkyle, cyano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, - SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ou - CONR4R6; R3 représente un groupe alkyle en C1_8, haloalkyle en C1_8 ou - NR4R6; R4 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8, ou alkyle en C0_8 aryle (où le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1_8, halogène, haloalkyle en C1_8, cyano, nitro, R,OCO. B alkyle, R7SCc,_8 alkyle, -NR7R8, - NR7COR5, -COR, ou -COOR7); R5 représente un groupe alkyle en C1.8 ou haloalkyle en C1_8; R6 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8, aryle C1.8 alkyle (où le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi des groupes alkyle en C1_8, halogène, haloalkyle en C1_8, cyano, nitro, R,OCO.8 alkyle, R7SCC_8 alkyle, -NR,R3, - NR7COR5, -COR, ou -COOR,), -COR8 or -COOR8; R7 représente un groupe hydrogène, alkyle en C1_8 ou benzyle; R8 représente un groupe alkyle en C1_8 ou haloalkyle en C1_8; le groupe aryle dans les définitions ci-dessus représente un groupe phényle or naphtyle; et le groupe hétéroaryle dans les définitions cidessus représente un groupe pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine, qui peuvent 30 éventuellement être fusionnés à un cycle benzène. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit inhibiteur est constitué d'au moins un imidazole, riel que le Cimicoxib. 7. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend ledit inhibiteur selon une fraction massique allant de 1 % à 20 %. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend ledit inhibiteur selon une fraction massique allant de3%à10%. 9. Médicament selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en 1 o ce que ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) excipient(s) selon une fraction massique allant de 10 % à 80 %. 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) excipient(s) selon une fraction massique allant de 30 % à 75 %. 11. Médicament selon une des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) polymère(s) hydrophile(s) selon une fraction massique allant de 3 % à 30 %. 12. Médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend le(s)dit(s) polymère(s) hydrophile(s) selon une 20 fraction massique allant de 12 % à 25 %. 13. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit ou l'un au moins desdits polymère(s) hydrophile(s) est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylène glycols ou macrogols, les alcools polyvinyliques, les polymères cellulosiques tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose, les copolymères méthacryliques, l'amidon, les dextrines, la gélatine et les mélanges de plusieurs de ces polymères. 14. Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit ou l'un au moins desdits polymère(s) hydrophile(s) est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones et les polyéthylène glycols ou macrogols. 15. Médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit ou l'un au moins desdits polyéthylène glycol(s) ou macrogol(s) présente une masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 190 à 9 000 g/mol. 16. Médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit ledit ou l'un au moins desdits polyéthylène glycol(s) ou macrogol(s) présente une masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 250 à 600 g/mol. 17. Médicament selon une des revendication 14 à 16, caractérisé en ce que lesdits polymères hydrophiles comprennent un mélange dudit polyéthylène glycol ou macrogol et d'une polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 2 000 à 1 000 000 g/mol. 18. Médicament selon la revendication 17, caractérisé en ce que ladite polyvinylpyrrolidone présente une masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 20 000 à 55 000 g/mol. 19. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit produit de pulvérisation de la solution ou suspension dudit inhibiteur dans le(s)dit(s) polymère(s) comprend en outre au moins un tensioactif amphotère, ionique ou non ionique, la fraction massique dudit ou desdits tensioactif(s) dans ledit agglomérat allant de 0,1 % à 6 %. 20. Médicament selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit tensioactif est le Iaurylsulfate de sodium. 21. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le(s)dit(s) excipient(s) comprend ou comprennent des particules inertes hydrosolubles ou hydrodispersibles qui sont choisies dans le groupe constitué par les sucres, de préférence le lactose, le saccharose, les hydrolysats de l'amidon tels que la malto-dextrine, la cellulose microcristalline, les sorbitols et les mélanges de plusieurs de ces composés. 22. Médicament selon une des revendications précédentes, 3C) caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend en outre au moins un acide qui est mélangé auxdites particules d'excipient(s), tel que l'acide citrique, l'acide tartrique ou l'acide fumarique. 23. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une couche externe recouvrant ledit agglomérat et comprenant des additifs compatibles choisis dans le groupe constitué par des délitants, des charges, des pigments, des agents d'aromatisation, des tensioactifs, des agents humidifiants, des agents lubrifiants et des mélanges de plusieurs de ces additifs. 24. Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est constitué dudit agglomérat de particules solides se présentant sous la forme d'une poudre logée dans un conditionnement primaire, ou bien sous la forme d'un comprimé. 25. Procédé de préparation d'un médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: (i) la préparation d'un liquide pulvérisable à base de grains micronisés d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase-2, notamment un imidazole tel que le Cimicoxib, qui sont en solution ou en suspension dans au moins un polymère hydrophile, (ii) une pulvérisation dans un granulateur dudit liquide sur des particules solides inertes à base d'au moins un excipient prévu compatible avec ledit inhibiteur, pour l'obtention par granulation par voie humide d'un agglomérat de particules comprenant le produit de pulvérisation de la solution ou suspension desdits grains, (iii) optionnellement une compression de l'agglomérat de particules obtenu en (ii), et (iv) optionnellement un recouvrement de l'agglomérat obtenu en (ii) ou en (iii) par au moins une couche externe comprenant des additifs compatibles choisis dans le groupe constitué par des délitants, des charges, des pigments, des agents d'aromatisation, des tensioactifs, des agents humidifiants, des agents lubrifiants et des mélanges de plusieurs de ces additifs. 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que ledit granulateur est de type à lit d'air fluidisé. 27. Procédé selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce que la température d'entrée d'air chaud dans ledit granulateur est comprise entre 40 C et 75 C. 28. Procédé selon une des revendications 25 à 27, 5 caractérisé en ce que la température desdites particules solides dans ledit granulateur est comprise entre 30 C et 50 C. 29. Procédé selon une des revendications 25 à 28, caractérisé en ce que l'étape (i) est mise en oeuvre par dissolution complète dudit inhibiteur dans le(s)dit(s) polymère(s).