Brevet FR2878528A1 — publié le 20060602

OH OH 0 2-ALCOXY-3,4,5-TRIHYDROXY-ALKYLAMIDES, LEUR PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5trihydroxyalkylamides, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides utiles comme agents anticancéreux. Des 2-méthoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides ont été décrits dans US 6239127, US 20010044433 Al, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, et US 2002128474 Al. Ces documents divulguent essentiellement des analogues et dérivés de bengamide, un produit naturel isolé d'une éponge marine, Jaspis coriacea. Ces mêmes produits ont été décrits dans la littérature: J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9. Kinder et al, dans J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9, présentent l'activité de différents bengamides. Dans cette étude, les auteurs expliquent que la présence d'un ester lipophile sur le caprolactame est essentiel pour leur activité anti cancéreuse in vitro, et que la N-substitution du lactame par un méthyle n'a pas d'effet sur l'activité précitée. Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits ayant une activité anticancéreuse significative en modifiant les substituants portés par l'azote du caprolactame. De plus, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits dont le caprolactame a été remplacé par un autre hétérocycle, tout en maintenant une activité satisfaisante, à substituants identiques par ailleurs. Ces produits répondent à la formule (I) suivante: OH O,R3 H RI / N R2 OH OH O dans laquelle (i) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaralkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, - C(R4)=N-O(R5), dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6) alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, -(CIC6)alkyl-hétéroaryle, (ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaralkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, (iii) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, -(CI-C6)alkyle, (C1-C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, arylalkylène, -hétéroarylalkylène, sous réserve que: 1) lorsque R3 est méthyle et que R1 est CH=CH(R5), avec R5 = (C1-C4)alkyle, alors R2 n'est pas: R6 dans lequel Rx est choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, acyle, et dans lequel 20 R6 est choisi parmi H, OH, OCO-G, OCO-G-O-G-alkyle, avec G choisi parmi alkyle, aklylène, aryle, hétéroaryle; 2) lorsque R2 est: alors R1 n'est pas: (i) 3,3-diméthylbutènyle, (ii) 3-méthylbut-1-ènyle. Avantageusement, R1 peut être choisi parmi -CH=C(R1 1)(Ri 2), -CH=N- O(R4) , -CH=N(R4) ; dans lequel R11, R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle; et R2 peut être un lactame. Plus particulièrement, R1 est-CH=C(R11)(R12), dans lequel R11 est H, et R12 est (C1-C6)alkyle. Très préférentiellement, RI est choisi parmi (E) -CH=CHCH(CH3)(C2H5), (E) CH=CH-CH(CH3)2, et (E) -CH=CH-C(CH3)3. R2 est, de préférence choisi parmi les hétérocycles de formule générale (Il) suivante: dans laquelle: - R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), R10, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi - (C1-C4)alkyle, -(CI-C4) alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkylhétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ , / \ /-- N O N N Rz; N N \ / \ / et chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), R10, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(CI-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(CIC4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(Cl-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkylhétéroaryle, -hétéroaryle; - R90 et R91 sont chacun - CH2- ; - q et r prennent chacun indépendamment une valeur sélectionnée parmi 0, 1, 2, et 3; - Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O,S,N; - t prend la valeur 0 ou 1; - R92 et R93 sont chacun choisis parmi C, CH, N, NH, O, et S, étant entendu que lorsque l'un de R92 et R93 est NH, O, ou S, alors t = 0. Un substituant R2 plus préféré peut être sélectionné dans le groupe constitué par: (R8)m CH2)n et R9 (R8)m (R8)m dans lequel: (i) m prend les valeurs 0, 1, 2, 3 ou 4; (ii) n prend les valeurs 0, 1, 2 ou 3; (iii) X est choisi parmi CH2, O, S, N(Ry) avec Ry tel que défini plus loin; (iv) chacun des R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(RIO)2, NO2, COO(RIO), CONH(RIO), O(RIO), R10, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi H, -(Cl- C4) alkyle, -(CI-C4) alkyle halogéné, -(CI-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4) alkylhétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(CI-C4)alkyle, -(Cl-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ / / N O N N Rz N -N (v) chacun des R9, Ry, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(RIO), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(CI-C4)alkyle, -(CI-C4) alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(Cl-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(CIC4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ , / \ /-- N O =N N Rz N -N \ / \ / (vi) chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(CI-C4)alkyl-aryle, -(CI-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle. Un substituant R2 plus préféré est sélectionné dans le groupe constitué par: O et (R7)p (i) , dans lequel R7 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, O(CI-C4)alkyle, -(CI-C4)alkylaryle, -(C1-C4) alkyl-hétéroaryle; et dans lequel p = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; O R9 (ii) , et (R8)m R9 2878528 7 Ces substituants R2 plus préférés pourront être avantageusement substitués par des amines, et ces amines pourront être avantageusement salifiées. Les produits conformes à l'invention auront préférentiellement une chaîne poly-hydroxylée dont la conformation absolue est: OH O R3 R2 OH OH O Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; et peuvent éventuellement être salifiés. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un 10 médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intrarnusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: É les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, I'hydroxyurée, l'acide transrétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants: Abréviations: Ac acétate; Bn benzyle; C degré Celsius; cat. catalyseur; CCM chromatographie sur couche mince; CCP chromatographie sur colonne préparative; cm centimètre; 8 déplacement chimique; d doublet; dd doublet de doublets; DMF diméthylformamide; DMSOd6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets; éq. équivalent; ES+ /- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle; g gramme; h heure; Hz hertz; IC50 constante d'inhibition à 50% d'activité ; iPr isopropyle; j. jour; J constante de couplage; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet; Me méthyle; mg milligramme; MHz mégahertz; mL millilitre; pL microlitre; mm millimètre; pm micromètre; mmol millimole; mn minute; N mol.L 1; PF point de fusion; Ph phényle; ppm parties par million; q quadruplet; Rdt rendement; Rf rapport frontal; RMN 1H résonance magnétique nucléaire du proton; s singulet; sl singulet large; t triplet; Ta température ambiante; tBu tertiobutyle; TFA acide trifluoroacétique; THF tétrahydrofuranne; tR temps de rétention; U.V. ultraviolet; V volt. Ex1: N-(2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4-yl)-(E)- (2S, 3S,4R,5S)-3,4,5-Trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide a) Etape 1: préparation du (2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4yl)-carba mate de méthyle Cl N OH OH CH3 CH NH-COOMe NH-COOMe 1 2 Une solution de 176 mg (0,75 mmol) du produit 1 ((3oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1-H-2-benzazepin-4-yl)carbamate de méthyle, dont la préparation est décrite dans WO 02/057257 et dont le contenu de la description est incorporé ici par référence), en solution dans un mélange de 2 mL de THF sec et de 2 mL de DMF sec, est ajoutée goutte à goutte à température ambiante à une suspension de 36 mg (0,9 mmol) de NaH 60% dispersé dans l'huile, en suspension dans 2 mL de THF anhydre, sous atmosphère inerte. A la fin de l'addition, 159 mg (1,5 éq.) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis 10 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés tout en réfrigérant le milieu réactionnel dans un bain de glace. Le mélange est extrait par 3 x 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 2 x 10 mL d'une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v. 82 mg (44%) du produit 2 attendu sont obtenus sous forme d'une huile. (CCM: Rf = 0,7 dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v). RMN H1 (CDCI3) : 8 (ppm) 2.85-3.05 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.45-3. 60 (m, 1H, CH), 3.65 (s, 3H, CH3), 3.83 (d, 1H, CH), 5.15-5.25 (m, 2H, CH2), 6.13 (dl, 1H, NH), 7.05-7.25 (m, 4H, arom.) b) Etape 2: Préparation de la 4-Amino-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-2- benzazépin-3-one(3) CH3 CH3 NH2 NH-COOMe 2 3 0,6 mL d'iodure de triméthylsilyle est ajouté à une solution de 203 mg (0,93 mmol) de produit 2 dans 10 mL de dichlorométhane, puis le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante et addition de 50 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est extraite avec 2 x 25 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Les phases aqueuses sont rassemblées, réfrigérées, puis alcalinisées par ajout d'hydroxyde de sodium 5N. Les phases aqueuses basiques sont ensuite saturées en NaCl, puis extraites par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour produire un résidu huileux. Ce dernier est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v. 100 mg (57%) du produit 3 attendu sont obtenus sous forme d'une huile. CCM: Rf 0,2 (dichlorométhane/methanol 90/10 v/v). RMN H1 (CDCI3) : S (ppm) 2.35 (si, 2H, NH), 2.95-3.15 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.35-3.45 (dd, 1H, CH), 3.77-3.87 (d, 1H, CH), 4.45-4. 55 (d large, 1H, CH), 5.15-5.25 (d, 1H, CH), 7.05-7.27 (m, 4H, arom). c) Etape 3: préparation du (S)-2-[(5R,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-méthyl-3-oxo-2,3, 4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4-yl)-acétamide (5) CH3 NH2 + o Un mélange de 25 mg ( 0,13 mmol) du produit 3 22 mg (0,13 mmol) de 2- éthylhexanoate de sodium et 25 mg (0,088 mmol) de lactone 4 (qui peut être préparée selon les modes opératoires décrites dans J. Med. Chem, 2001, 44, 3692-3699, à partir du y-lactone de l'acide a-glucoheptonique, et dont le contenu est incorporé ici par référence) dans 2 mL de THF sont agités à température ambiante sous azote. La réaction est poursuivie jusqu'à disparition de l'amine 3 (environ 92 heures), dont la présence est suivie par CCM (dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v). Après addition de 20 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 20 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5 v/v) pour produire une résine. Cette dernière est dissoute dans 20 mL de CH2Cl2, lavée par 15 mL de NaOH 1 N, 15 mL d'une solution saturée en NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite pour donner 24 mg (59%) du produit attendu 5 sous forme d'une résine (2 diastéréoisomères). RMN H1 (CDCI3) : S (ppm) 1,02 (m, 9H) ; 1,46 (m, 6H) ; 2,80 - 3,10 (m, 4H) ; 3,45 - 4,55 (m, 9H) ; 5,20 - 5,90 (m, 4H) ; 7,05 - 8,10 (m, 5H). ES +1- : 475(+)=(M+H)(+) ; 949(+)=(2M+H)(+) d) Etape 4: préparation du N(2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4-yl) -(E)-(2S,3S,4R, 5S)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthylnon-6-ènamide (Ex1) Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement à 0 C, 24 mg (50pmol) du produit 5,, puis 2 mL d'un mélange froid acide trifluoroacétique/tétrahydrofuranne/eau (1,6/1,6/1,0 v/v/v). Ce mélange est maintenu à 0 C jusqu'à disparition du produit de départ sur CCM (1 heure), (dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v). Le solvant est évaporé sous pression réduite, 2 mL de méthanol sont ajoutés au résidu, qui est de nouveau évaporé sous pression réduite. Cette dernière étape est répétée une seconde fois et le résidu est dissous dans 5mL d'eau dans un volume minimal de méthanol (0,5 mL). La solution est lyophilisée, donnant quantitativement le produit attendu Ex1 sous forme d'une meringue. RMN H1 (CDCI3) : 8 (ppm) 1,05 (s, 9H) ; 2,95 - 3,10 (m, 4H) ; 3,45 - 3,90 (m, 8H) ; 4,27 (m, 1 H) ; 5,25 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,35 -5,50 (m, 2H) ; 5,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,05 - 7,30 (m, 4H) ; 8,08 (d large, J = 6,0 Hz, 1 H) . ES +/- ;435(+)=(M+H)(+) ; 869(+)=(2M+H)(+); 417(+)=(M+H) (+)-H20 Ex2: N-[(S)-1-(biphényl-4-ylmethyl)-2--oxo-perhydro-azépin-3-yl](E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide OH OH O H N, Ex2 a) Etape 1: Préparation du Chlorhydrate de (S)-3-Amino-1-(biphényl-4ylméthyl)-perhydro-azépin-2-one (fl H oX o 0 Dans un ballon de 25 mL sous agitation, sous atmosphère inerte et plongé dans un bain de glace sont ajoutés successivement 6,5 mL d'une solution de HCI dans l'AcOEt (5,5 N) à 0 C, et 2,00 g de 6 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 2001068655, et dont le contenu est incorporé ici par référence). La solution est laissée revenir à Ta sous agitation pendant 3 h. L'évaporation du solvant conduit à 1,93 g de mousse blanche, qui est triturée dans 10 mL d'Et2O. Le solide qui a précipité est filtré. Cependant, il est très hygroscopique donc il doit être récupéré avec MeOH puis évaporé à sec. 1,666 g de produit 7 sont recueillis (Rdt = 99 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,16 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 (ppm) = 8,2 (s, 2H, NH2); 7,65 (m, 4H); 7,46 (m, 2H); 7,36 (m, 3H); 4, 78 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 1,96 à 1,14 (m, 6H) LCMS (ES+, 50 V) : tR = 2,64 mn 1 m/z = 589+ (2M+H+); 295+ (M+H+); 167+ (PhBn+) b) Etape 2: Préparation du (R)-N-[(S)-1-(Biphényl-4ylméthyl)-2-oxo-perhydroazépin-3-yl]-2-[(4R,5S,6S)-6-((E)-3,3-diméthylbut-1-ènyl)-5-hydroxy-2,2diméthyl-1,3-dioxan-4-ylj-2-méthoxy-acétamide (8) H2N, cul 4 7 8 Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 34,81 mg de 4 (0,122 mmol), 50,67 mg de 7 (0,153 mmol), 41,31 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,249 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 22 h à Ta. Le lendemain, 20,09 mg de 7 (0,061 mmol) et 10,54 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,063 mmol) sont introduits dans le milieu réactionnel. Au bout de 3 j., 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30 (Rf = 0,23). 64,43 mg de produit 8 sont recueillis (Rdt = 91 %). CCM (CH2Cl2 95 / MeOH 5) : Rf = 0,08 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) =: 7,74 (d, 1H); 7,58 (t, 4H); 7,45 (t, 2H); 7,36 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 5, 80 (d, 1H, J = 15,5 Hz); 5,55 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,72 (d, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,11 (m, 2H); 1, 63 (m, 1H); 1,47 (m, 2H); 1,50 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,04 (s, 9H) LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 4,59 mn 1 m/z = 1157+ (2M+H+); 579+ (M+H+ ); 521+ (M+H+[(H3C)2CO]); 1201 (2MH+HCOOH); 623 (MH+HCOOH); 577 (MH) c) Etape 3: Préparation du N-[(S)-1-(Biphényl-4-ylméthyl)-2-oxoperhydroazépin-3-yl]-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8diméthyl-non20 6-ènamide (Ex2) s Ex2 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 59,79 mg de 8 (0,103 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 2 h Le milieu réactionnel est filtré sur millipore, les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure et 0,5 mL de MeOH. 50,75 mg de produit Ex2 sont recueillis (Rdt = 91 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,16 LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 4, 13 mn 1 m/z = 1077+ (2M+H+); 539+ (M+H+); 521+ (M+H+H2O); 1121 (2MH+HCOOH) ; 583 (MH+HCOOH); 537 (MH) Ex3: N-(2-Oxo-1-phényl-azétidin-3-yl)-(E)-(2R, 3R,4S, 5R)-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide OH O" H N OH OH O a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6S)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1ènyl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-oxo-1phénylazétidin-3-yl)-acétamide (10) CIH Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,39 mg de 4 (0,089 mmol), 44,36 mg de 2éthylhexanoate de sodium (0,267 mmol), 27,37 mg de 9 (0,150 mmol) (qui peut être préparé selon US 6031094 et dont le contenu est incorporé ici par référence) et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 3 j. à Ta. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,21). 30,57 mg de produit 10 sont recueillis (Rdt = 80 %). CCM (CH2Cl2 97 / MeOH 3) : Rf = 0,07 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : (ppm) = 7, 37 & 7,16 (m, 5H); 5,81 (d, 1H); 5,54 (dd, 1H); 5,22 (t, 0, 5H); 5,11 (t, 0,5H); 4,30 (d, 1H); 4,13 (t, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,54 (d, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,33 (s, 3H) 1,05 (s, 9H) LCMS (ES, 30 V) : tR = 3,72 mn 1 m/z = 491 (MH+HCOOH); 445 (MH) b) Etape 2: N-(2-Oxo-1-phényl-azétidin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex3) OH O H N v Ex3 Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 0,466m1 de THF, 38,7mg (86.66pmol) du produit 10, puis 0, 932m1 de HCI (1 N). Après 50mn, le milieu réactionnel est amené à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 2 plaques de silice préparative (20x20 cm, e = 0.5mm, Merck), éluant: CH2Cl2/MeOH (96/4). 14 mg (40%) de produit Ex3 sont recueillis. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : mélange d'isomères 50% -50% : 8 (ppm) 1, 04 et 1,05 (2s, 9H) ; 3,55 et 3,56 (2s, 3H) ; de 3,51à 3,71 (m, 2H) ; de 3,81 à 3,91 (m, 2H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 5,09 et 5,19 (2m, 1H) ; 5, 44 (dd, J = 7,5 et 16,5 Hz, 1H) ; 5,86 (d large, J = 16,5 Hz, 1H) ; 7,16 (m, 1H) ; 7,37 (m, 4H) ; 7,54 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) . ES: m/z=405 (MH)- Ex4: N-(2-Oxo-pyrrolidin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide OH OY H OH OH 0 O a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6S)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1ènyl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-acétamide (l CIH o NH Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,40 mg de 4 (0,089 mmol), 47,77 mg de 2éthylhexanoate de sodium (0,287 mrnol), 18,49 mg de 11 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans J. Org. Chem. 1961,26, 1482-7 dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,135 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 4 j. à Ta. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. Comme du produit s'est visiblement solubilisé dans la phase aqueuse, ce dernier est extrait par 2 fois avec un mélange de 50 mL de CH2Cl2 et 5 mL de MeOH. Les 3 phases organiques sont regroupées, séchées, filtrées puis évaporées à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,12). 27,11 mg de produit 12 sont recueillis (Rdt = 79 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,21 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,08 (d, 0,3H); 6,88 (d, 0,7H); 5,78 (d, 1H); 5,67 (m, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,40 (t, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,52 (m, 1H); 3, 40 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 2,84 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,49 (s, 3H) ; 1,47 (s, 3H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,84 mn 1 m/z = 769+ (2M+H+ ); 385+ (M+H+); 327+ (M+H+[(H3C)2CO]); 813 (2MH+HCOOH); 429 (MH+ HCOOH) b) Etape 2: Préparation du N-(2-Oxo-pyrrolidin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4, 5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex4) NH NH 12 Ex4 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 24,37 mg de 12 (0, 063 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 22,67 mg de produit Ex4 sont recueillis (Rdt = 96 %). CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,20 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,29 (m, 1H); 5,85 (d, 1H, J = 16 Hz); 10 5,43 (dd, 1H) ; 4,47 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,88 (t, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 1,96 mn 1 rn/z = 689+ (2M+H+); 345+ (M+H+); 327+ (M+H+ H2O); 309+ (M+H+2H2O); 291+ (M+H+3H2O); 733 (2MH+HCOOH); 389 (MH+HCOOH); 343 (MH) Ex5: 5-Oxo-4-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8diméthylnon-6-ènoylamino)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle COOMe a) Etape 1: préparation du 4-{(R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1ènyl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-acétylamino}-5oxo-20 pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (14) o CIH o 13 14 o Dans un ballon de 5 mL sous agitation sont introduits successivement 43,88 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,264 mmol), 25,00 mg de 4 (0,088 mmol), 25, 69 mg de 13 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans US4428960, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0, 132 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 6 j. à Ta. 0,4 mL de DMF sont ajoutés puis l'agitation est maintenue 5 j. à 40 C. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélangeCH2Cl2 95 / MeOH 5 (Rf = 0,03). 28,07 mg de produit 14 sont recueillis (Rdt = 72 %). CCM (CH2Cl2 95 / MeOH 5) : Rf = 0,03 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,07 & 6,70 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 5,52 (dd, 1H); 4,50 (m, 1H) ; 4,27 (dd, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,80 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,54 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H); 3,15 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,48 (s, 3H); 1, 46 (s, 3H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,98 mn 1 m/z = 885+ (2M+H+); 443+ (M+H+); 385+ (M+H+[(H3C)2CO]); 929 (2MH+HCOOH); 487(MH+ HCOOH); 441(MH) b) Etape 2: Préparation du 5-Oxo-4-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4, 5-trihydroxy-2méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènoylamino)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (Ex5) OH O/ H N OH O H N Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 rnL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,70 mg de 14 (0,055 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 23,20 mg de produit Ex5 sont recueillis (Rdt = 95 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,40 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,36 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,42 (dd, 1H); 4,50 (m, 1H); 4, 25 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,80 (s, 3H) ; 3, 63 (t, 1H); 3,50 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,26 mn m/z = 1207+ (3M+H+); 805+ (2M+H+); 403+ (M+H+); 385+ (M+H+ H2O); 367+ (M+H+2H2O); 349+ (M+H+3H2O); 849 15 (2MH+HCOOH); 803 (2MH); 447 (MH+HCOOH); 401 (MH) Ex6: N-(2-oxo-piperidin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide OH O H O NH OH OFi O a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3, 3Diméthyl-but-1-ènyl)-20 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxyN-(2-oxo-pipéridin-3-yl)-acétamide 16 / CIH 22 o 0 OH 0 0 H + z \NH -N\NH 16 Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 24,64 mg de 4 (0,087 mmol), 41,05 mg de 2éthylhexanoate de sodium (0,247 mmol), 20,16 mg de 15 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 2002081480, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,134 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 4 j. à Ta. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. Comme du produit s'est visiblement solubilisé dans la phase aqueuse, ce dernier est extrait par 2 fois avec un mélange de 50 mL de CH2Cl2 et 5 mL de MeOH. Les 3 phases organiques sont regroupées, séchées, filtrées puis évaporées à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,11). 28,49 mg de produit 16 sont recueillis (Rdt = 83 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,28 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,11 (d, 1H); 5,70 (d, 1H); 5,67 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H); 4,72 (m, 1H); 4, 20 (d, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,50 (s, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,02 (s, 9H) LCMS (ES+ /, 30 V) : tR = 2,92 mn m/z = 797+ (2M+H+); 399+ (M+H+); 341+ (M+ H+[(H3C) 2CO]); 841 (2MH+HCOOH); 443(MH+HCOOH) b) Etape 2: Préparation du N-(2-Oxopipéridin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthylnon-6-ènamide (Ex6) 16 Ex6 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 rnL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,29 mg de 16 (0,066 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 24,56 mg de produit Ex6 sont recueillis (Rdt = 96 %). CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,22 RMN IH (400 MHz, CDCI3) : (ppm) = 7,44 (d, 1H,); 6,12 (m, 1H); 5,84 (d, 1H, J = 16 Hz); 5, 43 (dd, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,82 (d, 1H); 3, 65 (dd, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,22 mn 1 m/z = 717+ (2M+H+ ); 359+ (M+H+); 341+ (M+H+H2O); 323+ (M+H+2H2O); 305+ (M+H+3H2O); 761 (2MH+HCOOH) ; 403 15 (MH+HCOOH); 357 (MH) Ex7: N-(2-Oxo-1,2,3,4-tétrahydro-quinolin-3yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6ènamide a) Etape 1: préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthylbut-1-ènyl)-20 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]]-2-méthoxy-N-(2oxo-1,2,3,4-tétrahydro-quinolin-3-yl)-acétamide (16) Dans un ballon de 5 mL sous agitation sont introduits successivement 43,88 mg de 2éthylhexanoate de sodium (0,264 mmol), 25,00 mg de 4 (0,088 mmol), 26, 22 mg de 17 (0,132 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans J. Med. Chem 1986, 29(12) 2427-32, et dont le contenu est incorporé ici par référence) et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 6 j. à Ta. 0,4 mL de DMF sont ajoutés puis l'agitation est maintenue 5 j. à 40 C. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 95 / MeOH 5 (Rf = 0,06). 36,60 mg de produit 18 sont recueillis (Rdt = 93 %). CCM (CH2Cl2 95 / MeOH 5) : Rf = 0,06 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) = 7,19 à 6,79 (4H); 5,77 (d, 1H); 5,54 (m, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,11 (t, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 2, 85 (m, 1H); 1,05 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 3,63 mn 1 m/z = 893+ (2M+H+); 447+ (M+H+); 389+ (M+H+[(H3C)2CO]); 937 (2MH+HCOOH); 491(MH+ HCOOH); 445(MH) b) Etape 2: Préparation du N-(2-Oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthylnon-6-ènamide (Ex7) Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 0,714mL de THF, 35,7mg (80pmol) du produit 18, puis 0,357mL de HCI (IN). Après 2h, le milieu réactionnel est refroidi (bain de glace/eau), neutralisé avec 0,260mL de NaOH (2N), saturé en NaCl, puis est extrait avec AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 2 plaques de silice préparative (20x20 cm, e = 0.5mm, Merck), éluant: CH2Cl2/MeOH (90/10). 16 mg (49%) de produit Ex7 sont recueillis. RMN 1H (400 MHz, CDCI3: mélange d'isomères 60% -40%: 8 (ppm) = 1. 02 et 1, 04 (2s, 9H) ; de 2,88 à 3,60 (m, 7H) ; 3,68 (m, 1 H) ; de 3,81 à 3,93 (m, 2H) ; de 4,11 à 4,41 (m, 2H) ; 4,67 (m, 1H) ; 5,43 (m, 1 H) ; 5, 84 (m, 1H) ; 6,83 (m, 1H) ; 7,04 (m, 1H) ; de 7,15 à 7,25 (m, 2H) ; 7,75 (m large, 1 H) ; de 7,98 à 8,29 (m;large, 1H). Ex8: N-(5-Oxo-perhydro-1,4-thiazépin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,4,5trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R 5S,6S)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)-5-hyd roxy-2,2-d i méthyl-1,3-d ioxa n-4-yl]-2-méthoxy-N-(5-oxo-perhydro-1,4-thiazépin-6-yl)acétamide (20) OH O' H O o 4 19 20 Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,39 mg de 4 (0,089 mmol), 44,36 mg de 2éthylhexanoate de sodium (0,267 mmol), 27,37 mg de 19 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 2000005246, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,150 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 3 j. à Ta. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,21). 30,57 mg de produit 20 sont recueillis (Rdt = 80 (%). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,33 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,93 (d, 0,5H); 7,68 (d, 0,5H); 6,03 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 5,56 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,94 (d, 1H); 3,71 (m, 2H); 3, 57 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 1,49 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 1,04 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 3,25 mn rn/z = 861+ (2M+H+) ; 431+ (M+H+); 373+ 15 (M+H+[(H3C)2CO]); 475 (MH+HCOOH); 429 (MH) b) Etape 2: Préparation du N-(5-Oxo-perhydro-1,4-thiazépin-6-yl)-(E)-(2R, 3R, 4S,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex8) Ex8 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,70 mg de 20 (0,062 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 25,75 mg de produit Ex8 sont recueillis (Rdt = 94 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,23 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 8,12 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 5,43 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 4, 22 (t, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H); 3,56 (s, 3H,) ; 3, 74 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 1,02 (s, 9H) LCMS (ES+I, 30 V) : tR = 2,56 mn 1 m/z = 1171+ (3M+H+); 781+ (2M+H+); 391+ 5 (M+H+); 373+ (M+ H+H2O); 355+ (M+H+2H2O); 337+ (M+H+3H2O); 1215 (3MH+HCOOH); 825 (2MH+ HCOOH); 435 (MH+HCOOH); 389 (MH) Ex9: N-((7S,12bR)-6-Oxo-.1,2,3,4,6,7,8, 12b-octahydro-pyrido[2,1-a][2]benzazépin-7-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,4,5trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide / OH O'/ H O IrN,, OH OH O a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6S)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1ènyl)-5-hyd roxy-2, 2-d i méthyl-1, 3-d ioxa n-4-yl]-2-méthoxy-N-((7S,12 b R)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-pyrido[2,1-a][2]benzazépin-7-yl)acétamide (22) OH 0 f = r H 4 21 Dans un ballon de 30 mL sous agitation et sous atmosphère inerte (par exemple argon, azote, ou tout autre gaz rare acceptable) sont introduits successivement 28,15 mg de 4 (0,099 mmol) , 28,24 mg de 21 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 9404531, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,123 mmol), 18,44 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,111 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 3 j. à Ta. 11,86 mg de 21 (0,051 mmol) et 9,80 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,059 mmol) sont alors introduits dans le milieu réactionnel. Le lendemain, 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30 (Rf = 0,30). 43,53 mg de produit 22 sont recueillis (Rdt = 85 %). CCM (CH2Cl2 95 / MeOH 5) : Rf = 0,32 RMN IH (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,60 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,11 (dt, 2H); 6,98 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 5, 55 (dt, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,25 (t, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3, 86 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,44 (s, 3H); 2,60 à 1,53 (m, 8H); 1,44 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 0,96 (s, 9H) LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 4,16 mn 1 m/z = 1051+ (2M+Na+); 1029+ (2M+H+); 515+ (M+H+); 457+ (M+H+ [(H3C) 2CO]); 1073 (2MH+HCOOH); 559 15 (MH+HCOOH) b) Etape 2: Préparation du N((7S,12bR)-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrido[2,1-a][2] benzazépin-7yl)-(E)-(2 R,3R,4S,5S)-3,4,5-trihyd roxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6ènamide (Ex9) O H O o 22 OH 0 Ex9 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 40,46 mg de 22 (0,079 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors placé sous agitation à 0 C et sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Le milieu réactionnel est filtré sur millipore, les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure et 0,5 mL de MeOH. 33,69 mg de produit Ex9 sont recueillis (Rdt = 90 %). CCM (CH2Cl2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,22 LCMS (ES-FI, 30 V) : tR = 3, 61 mn I rn/z = 949+ (2M+H+); 475+ (M+H+); 457+ (M+H+H2O); 993 (2MH+HCOOH); 519 (MH+HCOOH); 473 (MH) Ex10: N-[(S)-1-(biphényl-4-ylmethyl)-2-oxo-perhydroazépin-3-yl]-(2R,3R,4S,5S)-6-benzyloxyimino-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxyhexylamide a) Etape 1: Préparation de la (4S,7R)-7-Méthoxy-2,2-diméthyl-6oxotétrahydro-furo[3,2-d]-1,3-dioxan-4-carbaldéhyde O-benzyl-oxime(24 Dans un ballon de 100 mL sous agitation et sous atmosphère inerte, on introduit successivement 110 mg de O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0, 689 mmol), 144,6 mg de 23 (0,628 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans J. Med. Chem, 2001, 44, 3692-3699, à partir du y-lactone de l'acide a-glucoheptonique, et dont le contenu est incorporé ici par référence), 11,5 mL de CH2Cl2, 56,2 pL de pyridine (0, 689 mmol), et 6 gouttes d'eau. L'agitation est maintenue pendant 17 h à Ta. La solution est diluée par l'ajout de 11,5 mL de CH2Cl2, lavée avec 23 mL d'une solution saturée de NaCl, séchée, filtrée puis évaporée à sec. 215 mg de produit brut jaune sont recueillis. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 50 / Heptane 50 (Rf = 0,14 & 0,26). 64,7 mg d'un 1er isomère 24, qui se concrétise en solide jaune, sont recueillis (Rdt = 31 %). 67,8 mg du 2ème isomère, qui reste sous forme d'huile, sont recueillis (Rdt = 32 %). CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,28 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : isomère (E) : 8 (ppm) = 7,56 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,37 (m, 5H); 5,13 (s, 2H) ; 4,71 (m, 2H,); 4,11 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 1, 53 (s, 3H); 1,50 (s, 3H) - isomère (Z) : 8 (ppm) = 7,37 (m, 5H, Ph); 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz, 6); 5,22 5 (m, 1H, 5); 5,15 (s, 2H, OCH2Ph); 4,75 (m, 1H, 3); 4,46 (m, 1H, 4); 4,10 (m, 1H, 2); 3,68 (s, 3H, OCH3); 1,57 (s, 3H, C(CH3)2); 1, 55 (s, 3H, C(CH3)2) LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 3,42 mn 1 m/z = 671+ (2M+H+); 336+ (M+H+); 278+ (M+H+[(H3C)2CO]); 91+ (Bn+); 715 (2MH+ HCOOH); 380 (MH+ HCOOH) b) Etape 2: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6S)-6-(Benzyloxyiminométhyl)-5-10 hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-N-[(S)-1-(biphényl-4ylméthyl)-2-oxoperhydro-azépin-3-yl]-2-méthoxy-acétamide (25 H, N CIH 24 7 25 Dans un ballon de 10 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 35,45 mg de 24 (0,086 mmol), 28, 94 mg de 7 (0,119 mmol), 29,45 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,177 mmol), et 1 mL de THF. L'agitation est maintenue 20 h à Ta. 10 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 10 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 10 mL d'eau et 10 mL d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séché, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30 (Rf = 0,23). 52,1 mg de produit 25 sont recueillis (Rdt = 96 %) . CCM (CH2Cl2 97 / MeOH 3) : Rf = 0,12 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) = 7,86 (d, 0,33H, isomère (Z)); 7,81 (d, 0,67H, isomère (E)); 7,57 (d, 0, 67H, isomère (E)); 6,79 (d, 0,33H, isomère (Z)); 5,13 (s, 2x0,33H, isomère (Z)); 5,10 (s, 2x0,67H, isomère (E)); 5,03 (m, 0,33, isomère (Z)); 4,81 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,47 (m, 0,67H, isomère (E)); 4,18 (m, 0,67H, isomère (E)); 4,16 (d, 0,33H, isomère (Z)); 4,04 (m, 0, 33H, isomère (Z)); 3,87 (d, 0,33H, 2, isomère (Z)); 3,83 (d, 0,67H, 2, isomère (E)); 3,74 (m, 0,67H, isomère (E)); 3,50 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2, 10 (m, 1H); 1,85 (m, 1 H); 1,75 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,48 (m, 2H); 1, 47 (s, 3H); 1,35 (m, 1H) LCMS (ES+, 50 V) : tR = 4,41 mn m/z = 1281+ (2M+ Na+) ; 1259+ (2M+H+); 5 630+ (M+H+); 572+ (M+H+[(H3C)2CO]) c) Etape 3: Préparation du N-[(S)-1-(biphényl-4-ylméthyl)-2-oxo-perhydroazépin-3-yl](2 R,3R,4S,5S)-6-(benzyloxyimino-3,4, 5-trihyd roxy-2-méthoxyhexylamide (Ex10) Ex10 Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 rnL de THF et 0,4 mL d'eau à 0 C est introduit dans un ballon de 20 mL contenant 49,27 mg de 25 (0,078 mmol) et refroidi lui aussi à 0 C. Le ballon est alors laissé sous agitation et sous atmosphère d'argon à 0 C pendant 3 h, puis le bain de glace est retiré. Au bout de 2 h, les solvants sont évaporés sous pression réduite à 0 C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure et 2 gouttes de MeOH. Le produit est purifié par CCP avec un mélange CH2Cl2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,30). 15,19 mg de produit Ex10 sont recueillis (Rdt = 31 %). CCM (CH2Cl2 93 / MeOH 7) : Rf = 0,30 LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 4,14 mn m/z = 1179+ (2M+H+); 590+ (M+H+); 1223 (2MH+HCOOH); 634 (MH+HCOOH); 582 (MH) Activité antiproliférative des produits préparés: L'activité antitumorale des produits a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules Hep-G2. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 1000 cellules par puit, et incubées pendant 4 heures à 37 C et 5% de CO2. Milieu utilisé pour la culture de cellules Hep-G2: Milieu de Eagle, modifié par Dubelcco/Mélange F12 de Ham (Gibco) ; NEAA (10% ; acides aminés non essentiels, Gibco) ; pyruvate de sodium (1%, Gibco) ; Lglutamine (1%, Gibco) ; Sérum de veau foetal (5% ; PAA). A l'issue des 4 heures, les produits à tester dissous dans un mélange DMSO/milieu de culture cellulaire, sont ajoutés à des concentrations variées et les mélanges résultants sont incubés pendant 72 heures à 37 C et 5% de CO2. Le contenu intracellulaire en ATP a été mesuré en utilisant le réactif d'essais CellTiterGlo (Promega). Les résultats des tests de prolifération cellulaire sont donnés dans le tableau 1, ci-après: Exemple Structure IC 50 (pM)/HEP G2 Bengamide H 7.0 E H N N OH OH O Ex1 UH o' N 0.17 N OH OH O Ex2 OH O 1.3 N N OH OH O Ex3 OH OH O 0.48 Ex4 çH o H o 3.10 = NH OH OH O Ex5 OH o' H o 26.70 NH OH OH O COOMe Ex6 oH oo H o 1.19 v Y NNH OH OH IO Ex7 OH o H 1.11 N NH OH OH O Ex8 OH " 0.83 N OH OH O Ex9 OH o' H o 3.6 OH OH O Ex10 O"N OH O 18.3 _ /N... N OH H O O - Tableau 1 - REVENDICATIONS 1. Produit comprenant une chaîne poly-hydroxylée de formule générale (I) suivante: OH O,R3 H R1 -R2 OH OH O 5 caractérisé en ce que (i) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaraikyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, - C(R4)=N-O(R5), dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, -(C1C6)alkyl-hétéroaryle, (ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaraikyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, (iii) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par -(Cl-C6)alkyle, -(Cl-C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkylhétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène, sous réserve que: 1) lorsque R3 est méthyle et que R1 est CH=C(R4)(R5), avec R4 = H et R5 = C1-C4 alkyle, alors R2 n'est pas: O R6 dans lequel Rx est choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, acyle, et dans lequel R6 est choisi parmi H, OH, OCO-G, OCO-G-O-G-alkyle, avec G choisi parmi alkyle, aklylène, aryle, hétéroaryle; 2) lorsque R2 est. O alors RI n'est pas: (i) 3,3-diméthylbutènyle, (ii) 3-méthylbut-1-ènyle. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est choisi parmi -CH=C(R1 1)(R12), -CH=N-O(R4), -CH=N(R4) ; dans lequel R11, R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle; et en ce que R2 est un lactame. 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est méthyle. 4. Produit selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est (E) -CH=C(R11)(R12), dans lequel R11 est H, et R12 est (C115 C6)alkyle. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, et (E) -CH=CHC(CH3)3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est: O 6. 20 dans lequel: - R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10) , CONH(R10), CO(RIO), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi - (C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkylaryle, -(CI-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (CI-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4) alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ / \ /-- N O N N Rz N N \ / \ / ; et chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(CI-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(ClC4)alkyl-aryle, -(Cl-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (Cl-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4) alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle; - R90 et R91 sont chacun -CH2- ; - q et r prennent chacun indépendamment une valeur sélectionnée parmi 0, 1, 2,3, et3; - Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant 20 de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N; - t prend la valeur 0 ou 1; - R92 et R93 sont chacun choisis parmi C, CH, N, NH, O, et S, étant entendu que lorsque l'un de R92 et R93 est NH, O, ou S, alors t = O. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par: O R8)m R9 (R8)m (R8)m CH2)n ( et R9 dans lequel: (i) m prend les valeurs 0, 1, 2, 3 ou 4; (ii) n prend les valeurs 0, 1, 2 ou 3; (iii) X est choisi parmi CH2, O, S, N(Ry) avec Ry tel que défini plus loin; (iv) chacun des R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(R10)2, NO2, COO(R10), CONH(R10), O(R10), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi H, -(C1- C4)alkyle, -(CI-C4) alkyle halogéné, -(CI-C4)alkyl-aryle, -(CI-C4)alkylhétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi halogène, -(CI-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, (CI-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ / \ N O N N Rz 'N 1 N \ / \ / \i (v) chacun des R9, RY, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(Cl-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(CI-C4)alkyle, -O-(CI-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, / \ / \ /- N O N N Rz; N N \ / \ / ; et (vi) chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10), CONH(R10), CO(R10), RIO, dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(Cl-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(CI-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(CI-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle. 8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par: O (R7)p (i) , dans lequel R7 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, O(Cl-C4)alkyle, -(Cl-C4)alkyl- aryle, -(CI-C4)alkyl-hétéroaryle; et dans lequel p = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; O R9 R9 (R8)m 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la conformation absolue de la chaîne poly-hydroxylée est: 10. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 11. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer. OH O 1 H R1 OH OH O R3 R2