Brevet FR2875230A1 — publié le 20060317

R3 W-N N-\ C-NR1 R2 0 (1) 2875230 1 DERIVES DE PYRAZOLE CONDENSE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyrazole condensé, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CB1 des cannabinoïdes et sont des agonistes desdits récepteurs. Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15:191-220]. De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [Klein et al., Immunology Today (1998) 19:373-381], le contrôle de la douleur [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63:569611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27:289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press: Totowa, New Jersey, USA]. Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité couplés aux protéines G, présents aux niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54:161-202]. Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CB1) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346:561-564]. Par ailleurs Munro et al. [Nature (1993) 365:61-65] ont cloné un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire. Certains dérivés indoliques ont été décrits dans le brevet EP 0 833 818 et la demande internationale WO 97/00860 comme agonistes des récepteurs CB2. Certains dérivés du pyrazole ont été décrits dans les demandes internationales WO 97/21682 et WO 01/32629 comme antagonistes des récepteurs CB2. La demande européenne EP 0 307 801-A décrit des composés de formule: 30 R111 N/ NC-x-(CH2)n-C R1 Y Rn, (a) 15 20 25 30 35 dans laquelle n, m, x, y, R, RI, RIT, RIII, RIV, RV et RN/1 ont différentes valeurs. Ces composés sont des ingrédients actifs de composition insecticide. On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de pyrazole condensé qui présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CB 1 des cannabinoïdes et qui sont des 5 agonistes desdits récepteurs. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R3 W N N O,C-NR1R2 dans laquelle: - A représente: É un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; un radical -CH2-CH2-O-CH2- ; W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R2 représente un (C1-Cg)alkyle ou un groupe -B-R4; R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy; B représente une liaison directe ou un radical (C1-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; - R4 représente: un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (CI -C3)alkyle ou un (C 1-C3) alcoxy. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. (1) Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C2)alkyléne ou respectivement (C3-05)alkylène linéaire, on entend un radical bivalent de un à deux atomes de carbone ou respectivement de trois à cinq atomes de carbone choisi parmi le radical méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène. Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-8)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à huit atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle. Par (C1-C3)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, iobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro [5.5]undécanyl e, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo [3.2. 1]octyle, bicyclo [3.1.1]heptyle. Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) pour lesquels: - A représente un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; - W, R1, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I) Selon la présente invention, on distingue aussi les composés de formule (I) pour lesquels: A représente un radical -CH2-CH2-O-CH2- ; - W, R1, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I). Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: - A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-; - et/ou W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - et/ou R1 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (1S)-1- cyclohexyl éthyle, (1 S)-1,3,3-triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2endo-yle, endo-bicyclo [3.2.1]oct3 -yle,1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 1,1 -diméthylpropyl e, tert-butyle, 4éthylcyclo hexyle; et/ou R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels: A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, - (CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R1 représente un atome d'hydrogène; - R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (1S)-1- cyclohexyléthyle, (1 S)-1,3,3-triméthylbicyclo [2.2.1]hept-2endo-yle, endo-bicyclo [3.2.1]oct-3-yle,1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 1,1 - diméthylpropyle, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle; - R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4- dichloro phényle, un 4-méthylphényle; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: - N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydrocyclop enta[c] pyrazol e- 3 -carboxamide; - N-[(1 S)-1-cyclohexyléthyl]-1-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1,4,5,6tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carboxamide; - N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1,4,5,6- tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1-(4-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxamide; - 1 -(3,4-di chlorophényl)-N- [( 1 S)-1,3,3 -triméthylbi cyclo [2,2, 1] hept-2endo-yl]-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxamide; - N-[endo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydro- 1 H-indazol e-3 -carbox amide; - 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(1, 1-diméthyl-2-phényl éthyl)-4,5,6,7tétrahydro- 1 H-indazol e-3-carbox amide; - 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(1, 1 -diméthylprop yl)-4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazole- 3- carboxamide; N-(cyclohexylméthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3-carboxamide; - 1 -(3,4- di chlorophényl)-N-(2,2diméthylpropyl) -4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazo le- 1 0 3 -carb ox ami de; - N-(2- cyclohexyl éthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3-carboxamide; N-[endo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7tétrahydro-1H-indazo1e-3-carboxamide; - 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(2,2diméthylprop yl)-4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazo le- 3- carboxami de; N-1-adamantyl-1-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxamide; - 1 -(2,4 -dichlorophényl)-N-( 1, 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazol e- 3 -carbox amide; - 1 -(2,4-dichl orophényl)-N-(1,1 -diméthyl-2 -phényl éthyl) -4,5,6,7 tétrahydro - 1 H-indazo le-3- carboxamide; - N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6,7,8-hex ahydro cyclohepta[c] pyrazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1-(3,4-dichlorophényl)-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c] pyrazole-3-carboxamide; N-2-adamantyl-1-(4-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxa- mide; 1-(4-chlorobenzyl)-N-(1,1-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3- carboxamide; -N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide; - N-2- adamantyl- 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole- 3-carboxamide; - 1 -(3,4-dichlorobenzyl) -N-(1,1-diméthylprop yl) -4,5,6,7-tétrahydro 1H-indazole-3-carb ox ami de; - N-(tert-butyl)- 1 -(3,4-di chlorob enzyl)-4,5,6,7 -tétrahydro - 1 H- indazole-3-carboxamide; - 1 -(3,4 -di chlorob enzyl)-N-(4- éthylcyclohexyl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1 H-indazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxa- mide; N-(1,1-diméthylpropyl)-1-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3-carboxamide; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: R3 W N\N N COOH dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec une amine de formule: HNR1 R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I). Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (II) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1, 3-dicyclohexyl carbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester dep-nitrophényle. Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le 20 25 30 35 dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par hydrolyse classique d'un ester de formule: /A' R3 W N\N N \ COOAIk dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Alk représente un (C 1-C3)alkyle. Ainsi la réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,4-dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier telles que dans WO 97/21682 ou dans J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376.. Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente une liaison se préparent par réaction d'un composé de formule: (A C Li 000 / /Ç-COOAIk 25 30 35 (V) O dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et Alk représente un (C1-C3)alkyle, avec un dérivé d'hydrazine de formule: R3NHNH2 (VI) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence d'un 5 acide. La réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (VI) s'effectue par chauffage à reflux dans l'acide acétique. Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente un radical -CH2se préparent par réaction d'un composé de formule: (VII) C-O-Alk O/ dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et Alk représente un (C1-C3)alkyle, avec un composé de formule: R3-CH2-Hal(VIII) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome. La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, dans un solvant tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (V) se préparent par réaction d'un composé de formule: ( A (IX) CH2 0//C dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) avec le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane, dans un solvant tel que l'éther diéthylique et à une température comprise entre -70 C et -30 C. Puis on fait réagir in-situ le sel de métal alcalin obtenu intermédiairement avec un oxalate de di-(C1-C3)alkyle à une température comprise entre -30 C et la température ambiante pour obtenir le sel de cétoester de formule (V). Les composés de formule (VI) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. 30 35 Les composés de formule (VII) se préparent par réaction des composés de formule (V) avec l'hydrazine H2N-NH2 par chauffage à reflux dans l'acide acétique. Les composés de formule (VIII) et les composés de formule (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (II) et de formule (IV) sont nouveaux. L'invention selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) et les composés de formule (IV). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Ainsi l'invention a pour objet des composés de formule: R3 W N (II) N \ COOH dans laquelle: A représente: É un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; un radical -CH2-CH2-O-CH2- ; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy. L'invention a aussi pour objet des composés de formule: 20 R3 W N\N N \ COOAIk dans laquelle: - Alk représente un (CI -C3)alkyle; - A représente: un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; un radical -CH2-CH2- O-CH2- ; W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU (I) ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N- diméthylformamide THF: tétrahydrofurane DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine TFA: acide trifluoroacétique BOP: benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino)pho sphonium hexafluoro phosphate PyBOP: benzotri azol- 1 -ylo xytris (p yrrolidino)pho sphonium hexafluorophosphate Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16, 66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet: m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet dédoublé. PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (V). Préparation 1.1 2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclopent-l-èn-l-olate de lithium. (V) : -A- = -(CH2) 3- ; Alk = -CH2-CH3. On refroidit à 65 C une suspension de 27,17 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 150 ml d'éther, ajoute en 30 minutes 13,25 ml de cyclopentanone puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à -30 C. On ajoute ensuite 21,39 ml d'oxalate de diéthyle et laisse 18 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 17,44 g du composé attendu. Préparation 1.2 2-[Ethoxy(oxo)acétyl]-5,5-diméthylcyclopent-1-èn-1-olate de lithium. (V) : -A- _ -C(CH3)2-CH2-CH2- ; Alk = -CH2-CH3. On refroidit à 65 C une suspension de 31,65 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 250 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 20 g de 2,2-diméthylcyclopentanone dans 150 ml d'éther et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 30 C. On ajoute ensuite une solution de 25 ml d'oxalate de diéthyle dans 80 ml d'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 33,55 g du composé attendu. Préparation 1.3 2- (Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohex-1-èn-1-olate de lithium. (V) : -A- = -(CH2) 4; Alk = -CH2-CH3. On refroidit à 65 C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 29,5 ml de cyclohexanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à 30 C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 57,45 g du composé attendu sous forme de poudre jaune. Préparation 1.4 2- [Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohept- 1 -èn- 1 -olate de lithium. 35 (V) : -A- = -(CH2)5- ; Alk = -CH2-CH3. 10 15 20 25 On refroidit à 65 C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 33,5 ml de cycloheptanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à 30 C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 50,76 g du composé attendu. Préparation 1.5 -(Ethoxycarbonyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-4-olate de lithium. (V) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2; Alk = -CH2-CH3. On refroidit à 60 C une suspension de 28,8 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 170 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 15 ml de tetrahydro-4H-pyran-4-one dans 110 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à 30 C. On ajoute ensuite une solution de 22,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 60 ml d'éther et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 31,5 g du composé attendu. 2. Préparations des composés de formule (IV). Préparation 2.1 1 -(3,4-Dichlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydrocyclop enta[c]pyrazole-3- carboxylate d'éthyle. 20 (IV) : -A- = -(CH2)3- ; W = liaison; R3 Cl; Alk = -CH2-CH3. Cl On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 7 g du composé obtenu à la Préparation 1.1, 8,1 g de chlorhydrate de 3,4- dichlorophénylhydrazine et 175 ml d'acide acétique. Après refroidissement, on concentre l'acide acétique sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre à nouveau sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 3,72 g du composé attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 2.2 1-(3,4-Dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1,4,5,6tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. Cl (IV) : -A- _ -C(CH3)2-CH2-CH2- ; W = liaison; R3 Cl; Alk = -CH2-CH3 A une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 200 ml d'acide acétique, on ajoute 10,09 g de chlorhydrate de 3,4dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 14,89 g du composé attendu, F = 88 C. Préparation 2.3 1-(4-Chi orophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- _ -(CH2)4- ; W = liaison; R3 Cl; Alk = -CH2-CH3. A un mélange de 18 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 375 ml d'acide acétique, on ajoute 15,75 g de chlorhydrate de 4chlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1; v/v). On obtient 9,25 g du composé attendu. Préparation 2.4 1 - (3,4- dichlorophényl) -4,5,6,7-tétrahydro 1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- _ -(CH2)4- ; W = liaison; R3 = '' Cl. Alk = -CH2-CH3 cl A un mélange de 20,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 23,7 g de chlorhydrate de 3,4chlorophénylhydrazine, chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse 2 jours sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/H20, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu. Préparation 2.5 1-(2,4-Dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -(CH2)4- ; W = liaison; R3 = ' CI; Alk = -CH2-CH3. Cl A un mélange de 15,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 16,53 g de chlorhydrate de 2,4dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20; v/v). On obtient 9,83 g du composé attendu sous forme d'huile orangée. Préparation 2.6 1-(3,4-Dichlorophényl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[c]pyrazole-3 carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -(CH2)5- ; W = liaison; R3 Cl; Alk = -CH2-CH3 C1 A un mélange de 15 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 14,7 g de chlorhydrate de 3,4- dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1; v/v). On obtient 7,48 g du composé attendu. Préparation 2.7 1-(3,4-Dichlorophényl)-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2; W = liaison; R3 = '' Cl; Alk = -CH2-CH3. Cl A un mélange de 10,93 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 11,32 g de chlorhydrate de 3,4dichlorophénylhydrazine, chauffe à 70 C pendant 24 heures et laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt/DCM (65/20/15; v/v/v). On sépare deux composés: - un composé le moins polaire dont on obtient 3,74 g correspondant au 2(3,4- di chlorophényl)-2,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -c]pyrazol e- 3 carboxylate d'éthyle; - un composé le plus polaire dont on obtient 1,06 g correspondant au composé de la Préparation 2.7.Préparation 2.8 1-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- -(CH2)4- ; W = -CH2- ; R3 Cl; Alk = -CH2-CH3 A) 4,5, 6, 7tétrahydro- 1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. A un mélange de 35 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 824 ml d'acide acétique, on ajoute 18 g de dichlorhydrate d'hydrazine et chauffe à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au toluène et concentre le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu. B) 1-(4-Chi orobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. On refroidit au bain de glace une solution de 6,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, ajoute, par fractions et sous atmosphère d'azote, 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite, goutte à goutte à TA, une solution de 8,26 g de bromure de 4chlorobenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30; v/v) puis (60/40; v/v). On obtient 3,84 g du composé attendu. Préparation 2.9 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- -(CH2)4- ; W = -CH2- ; Cl; Alk = -CH2-CH3. Cl A une solution de 6,5 g du composé obtenu à la l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par fractions, 1, 9 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 9,62 g de bromure de 3,4- dichlorobenzyle dans 30 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, décante et concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20; v/v). On obtient 7,16 g du composé attendu sous forme d'huile orangée. Préparation 2.10 1-(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -(CH2)4- ; W = -CH2- ; CH3; Alk = -CH2-CH3. A un mélange de 6,5 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute, à TA et par fractions 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte et à TA, une solution de 7,43 g de bromure de 4-méthylbenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30; v/v). On obtient 4,58 g du composé attendu. 3. Préparations des composés de formule (II). Préparation 3.1 Acide 1-(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carboxylique. (II) : -A- _ -(CH2)3- ; W = liaison; R3 = Cl Cl A une suspension de 3,72 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 22 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,3 g de KOH dans 8 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 3 heures. On rajoute une solution de 0,7 g de KOH dans 4 ml d'eau et 11 ml de MeOH et poursuit le reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 3,19 g du composé attendu après séchage. Préparation 3.2 Acide 1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1,4,5,6tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole-3-carboxylique. (II) : -A- = -C(CH3)2-CH2-CH2- ; W = liaison; R3 = (_l Cl Cl A une suspension de 14,89 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 83 ml de MeOH, on ajoute une solution de 4,73 g de KOH dans 32 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HC1 à 10 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 13,7 g du composé attendu, F = 181 C. Préparation 3.3 Acide 1 -(4 -chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1Hindazole-3-carboxylique (II) : -A- = -(CH2)4- ; W = liaison; R3 = (_l Cl A une solution de 3,41 g de KOH dans 23 ml d'eau, on ajoute une suspension de 9,25 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 dans 52 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA et essore le précipité formé. On obtient 8 g du composé attendu. F = 125,7 C. Préparation 3.4 Acide 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lHindazole-3 -carboxylique. (II) : -A- =-(CH2)4- ; W = liaison; R3 = Cl Cl A un mélange de 12,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 dans 70 ml de MeOH, on ajoute une solution de 4,1 g de KOH dans 25 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 11,22 g du composé attendu. F = 248 C. Préparation 3.5 Acide 1 -(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1Hindazole-3-carboxylique. 35 (II) : -A- = -(CH2)4- ; W = liaison; R3 = (_l Cl Cl A un mélange de 9,83 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 dans 60 ml de MeOH, on ajoute une solution de 3,25 de KOH dans 20 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'HCI à 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 8,17 g du composé attendu. F = 239 C. Préparation 3.6 Acide 1-(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6,7,8hexahydrocyclohepta[c]pyrazole-3-carboxylique. (II) : -A- =-(CH2)5- ; W = liaison; Cl Cl A une solution de 2,38 g de KOH dans 16 ml d'eau, on ajoute une solution de 7,48 g du composé obtenu à la Préparation 2.6 dans 42 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA, essore le précipité formé et sèche. On obtient 5,41 g du composé attendu. F = 165,8 C. Préparation 3.7 Acide 1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,6,7-tétrahydrop yrano [4,3 -c]pyrazole-3-carboxylique. (II) : -A- _ -CH2-CH2-O-CH2- ; W = liaison; R3 = (_l Cl Cl A une solution de 1,06 g du composé obtenu à la Préparation 2.7 dans 8 ml de MeOH, on ajoute une solution de 0,38 g de KOH dans 3 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On ajoute, goutte à goutte, le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et sèche. On obtient 0,87 g du composé attendu. F = 208 C. Préparation 3.8 Acide 1-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxylique. (II) : -A- _ -(CH2)4- ; W = -CH2- ; R3 Cl A une solution de 3,84 g du composé obtenu à la Préparation 2.8 dans 21 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,35 g de KOH dans 9 ml d'eau puis chauffe à reflux 15 pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et sèche. On obtient 3,2 g du composé attendu. F = 167,4 C. Préparation 3.9 Acide 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-THindazole-3-carboxylique. (H) : -A- _ -(CH2)4- ; W = -CH2- ; R3 = Cl Cl A une solution de 7,1 g du composé obtenu à la Préparation 2.9 dans 40 ml de MeOH, on ajoute une solution de 2,25 g de KOH dans 15 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 6,27 g du composé attendu. F = 189 C. Préparation 3.10 Acide 1-(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole3-carboxylique. (II) : -A- -(CH2)4- ; W = -CH2- ; H3 A une solution de 1,72 g de KOH dans 11,6 ml d'eau, on ajoute une solution de 4,58 g du composé obtenu à la Préparation 2.10 dans 26 ml de MeOH, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 3,37 g du composé attendu. F = 165 C. EXEMPLE 1: Composé n 1 N- 1 -Adamantyl- 1 -(3,4- dichlorophényl)-1,4,5,6tétrahydrocyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 et 0,51 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,335 g de chlorhydrate de 1-adamantylamine puis 0,93 g de PyBOP et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2; v/v). On obtient 0,51 g du composé attendu, F = 105 C. RMN'H: DMSO-d6: b (ppm) : 1,6: s: 6H; 2,05: s: 9H; 2,55: mt: 2H; 2,7: mt: 2H; 3,1: mt: 2H; 7,15: s: 1H; 7,7: mt: 2H; 8,1: d: 1H. EXEMPLE 2: Composé n 5 1 -(3,4-Dichlorophényl)-N- [( 1 S)-1,3,3-triméthylbicyclo [2,2, 1]hept2endo-yl]-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide. A une solution de 0,754 g du composé obtenu à la Préparation 3.4 et 0,7 ml de triéthylamine dans 45 ml de DCM, on ajoute 0,46 g de chlorhydrate de (1S)-2endoamino-1,3,3-triméthylbicyclo[2,2,1]heptane, puis 1,26 g de PyBOP et laisse 2 jours sous agitation à TA. On lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu, F = 136 C. RMN'H: DMSO-d6: S (ppm) : 0,8: s: 3H; 0,9-1,8: 2s + 2mt: 17H; 2,7: 2mt: 4H;3,6:d: 1H;7,0:d: 1H;7,6:dd: 1H;7,7:d: 1H;7,9:d: 1H. Le TABLEAU I qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. TABLEAU I R3 N N \ ôC-NR1R2 Composés -A- -W- R1 R2 R3 F C n RMN 1 -(CH2)3- liaison H SCI 105 Cl 2 \ / liaison H cH, et 75 -c-- cs) Cl 3H3C CH, liaison H et 96 \/ et RMN 4 -(CH2)4- liaison H et 88 (I) -(CH2)4- liaison H H H'c Cl 136 3 Cl CH3 (1S)-2endo 6 -(CH2)4- liaison H Cl 135 Cl RMN 7 -(CH2)4liaison H -v 7)b c] 172 endo Cl 8 -(CH2)4- liaison H CHCH2 Cl 57 CH3 et 9 -(CH2)4- liaison H C et RMN C HCH2-CH3 et CH3 -(CH2)4- liaison H CH â Cl 153 cl 11 -(CH2)4- liaison H ÇH3 â Cl 54 -CH2-Ç-CH3 Cl CH3 12 -(CH2)4liaison H CH2 CH _Z C1 107 Cl 13 -(CH2)4- liaison H endo ci 76 et 14 -(CH2)4- liaison H CH3 et 55 CH2- CH3 â CH3 cl -(CH2)4- liaison H et 125 et 16 -(CH2)4- liaison H -é 3H2-CH3 â et 55 CH3 et 17 -(CH2)4- liaison H CHCH2 et 58 CH3 et 18 -(CH2)5- liaison H et 85 C1 19 -(CH2)2 -o-CH2liaison H et 105 et -(CH2)4- -CH2- H et 69,5 21 -(CH2)4- -CH2- H ci 165 22 -(CH2)4- -CH2- H _HcH2-CH3 c] 80,1 CH3 23 -(CH2)4- -CH2- H et 145 et 24 -(CH2)4- -CH2- H et 81 ci -(CH2)4- -CH2- H ÇHCx2 cx3 Cl RMN CH3 Cl 26 -(CH2)4- -CH2- H CH3 a 136 CH3 ci 27 -(CH2)4- -CH2- H CHZCH3 SCI 108 et 28 -(CH2)4- -CH2- H CH3 141,5 29 -(CH2)4- -CH2- H CH 81 -C-CH2-CH3 CH3 CH3 Composé n 3: RMN'H: DMSO-d6: S (ppm) :1,2: s: 6H; 1, 45-2,0: 2s: 15H; 2,35: t: 2H; 2,65: t: 2H; 7,0: s: 1H;7,55:dd: 1H;8,85:d: 1H; 8,9:d: 1H. Composé n 6: RMN'H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 1,6: m: 10H; 2,0: s: 9H; 3,7: 2mt: 4H; 7,0: s: 1H;7,6:dd: 1H;7,7:d: 1H; 7,9:d: 1H. Composé n 9: RMN'H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 0,8: t: 3H; 1,2: s: 6H; 1,6: mt: 6H; 2,6: 2mt: 4H; 7,0: s: 1H; 7,55: dd: 1H; 7,75:d: 1H; 8,85:d: 1H. Composé n 25: RMN'H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 0,8: t: 3H; 1,3: s: 6H; 1,7: mt: 6H; 2,6: mt: 4H; 5,3: s: 2H; 6,75: s: 1H; 7,0:d: 1H;7,4:d: 1H; 7,6:d: 1H. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CRI et/ou CB2 qu'ils s'agissent de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), avec des membranes issues de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB1 (Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561-564) et CB2 (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65) ont été exprimés. Pour les récepteurs humains, l'affinité in vitro aux cannabinoïdes CB1 et CB2 exprimé sous forme d'IC50 (concentration inhibitrice 50) est inférieure à 500 nM pour au moins un des récepteurs. D'autre part les composés selon l'invention se comportent in vitro comme des agonistes des récepteurs humains aux cannabinoïdes CB1 et/ou CB2, ils diminuent la production d'AMPc dans les cellules stimulées par de la forskoline et ce en inhibant l'adénylate cyclase. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. RinaldiCarmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et/ou CB2. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments agonistes des récepteurs CB2 et/ou CB1 des cannabinoïdes. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment comme médicament psychotrope, notamment pour le traitement des troubles psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les psychoses en général, la schizophrénie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des lésions de la moële épinière, des vertiges, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et dans le traitement des maladies neurodégénératives, incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement de la douleur et de l'inflammation: les douleurs neuropathiques, les neuropathies diabétiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs d'origine cancéreuse, les douleurs associées à la sclérose en plaques. Les affections oculaires telles que l'hypertension oculaire, le glaucome ou 1' inflammation de l'uvée. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie) associés ou non aux traitements chimiothérapeutiques. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies du système gastro-intestinal (la maladie de Crohn, du colon irritable ou inflammé (en anglais IBS et IBD), des ulcères, de la colite ulcérative, du reflux gastrique (en anglais GERD) et de ses conséquences (laryngite chronique), de la régurgitation, des spasmes intestinaux, des spasmes utérin, du relâchement des sphincters (en anglais TLESRs), des nausées et vomissements (en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie), des troubles vésicaux et urinaires, de glomérulonéphrite, des cystites, de l'ischémie rénale. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies cardio-vasculaires (en particulier l'hypertension, l'artériosclérose, l'infarctus du myocarde et l'ischémie cardiaque), du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'hépatite, des pancréatites aiguës ou chroniques, des affections pulmonaires telles que les maladies des voies respiratoires, de l'asthme, de la toux, de la bronchite chronique, de l'obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD: chronic obstructive pulmonary disease) ou de l'emphysème, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des maladies de l'os telle que l'ostéoporose, la maladie de Paget. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes telles que le psoriasis, le lupus érythémateux, l'eczéma, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sj6grer, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet, les anémies autoimmunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignées plamocytaire, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactérienne telles que le sida (en anglais AIDS), les méningites, les encéphalites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies inflammatoires notamment les maladies articulaires (l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite, l'ostéoarthrite, la spondylite, la synovite des tendons, la goutte), les vascularites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies d'origine allergiques telles que l'hypersensibilité retardées ou immédiate, la rhinite allergique saisonnière, la dermatite de contact ou la conjonctivite allergique. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des cancers: les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses (mélanome), les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermose, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium: 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses hydrates ou solvats. 25 30 28 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : R3 W N N ô/C-NR1R2 dans laquelle: - A représente: un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (CI -C3)alkyle; un radical -CH2- CH2-O-CH2- ; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R2 représente un (C1-Cg)alkyle ou un groupe -B-R4; - R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy; B représente une liaison ou un radical (C1-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; - R4 représente: un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle ou un (C1-C3)alcoxy; à l'état de base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: - A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, - CH2-CH2-O-CH2-; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R1 représente un atome d'hydrogène; - R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (1S)-1-cyclohexyl éthyle, (1S)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yle, endo-bicyclo [3. 2.1]oct-3- (I) yle,1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 1,1 -diméthylprop yl e, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle, - R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4- dichloro phényle, un 4-méthylphényle; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi: - N- 1 -adamantyl- 1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole-3-carboxamide; - N- [(1 S)- 1 -cyclohexyléthyl]- 1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1, 4,5,6- 1 0 tétrahydrocyclopenta{ c]pyrazole-3-carboxamide; - N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-1,4,5,6- tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1-(4-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxa- mide; - 1-(3,4-dichlorophényl)-N- [ ( 1 S)-1,3,3 -triméthylb icyclo [2,2, 1] hept-2endo-yl] - 4,5,6,7-tétrahydro 1H-indazole-3-carboxamide; - N- 1 -adamantyl-1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1H-indazo le-3- carb ox amide; N-[endo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7tétrahydro- 1 H- indazole-3-carboxamide; - 1 -(3,4-dichlorophényl) -N-(1, 1 -diméthyl-2-phényléthyl) -4, 5,6,7tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; - 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(1,1-diméthylprop yl)-4,5,6,7-tétrahydro - 1Hindazole- 3 - c arb oxamide; - N-(cyclohexylméthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide; - 1 (3,4-dichlorophényl) -N-(2,2- diméthylprop yl) -4,5,6,7-tétrahydro 1H-indazol e- 3 -carboxamide; - N-(2- cyclohexyléthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4, 5,6,7-tétrahydro - 1H-indazo le- 3 0 3-carboxamide; - N-[endo-bicyclo [3.2.1]oct-3 -yl]1-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydro- 1 H-indazo le-3-c arb oxami de; - 1 -(2,4- dichlorophényl)-N-(2,2-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro 1H- indazo le- 3 -carb ox amide; N-1-adamantyl-1-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3carboxamide; - 1 -(2,4-dichlorophényl) -N-( 1,1 -diméthylprop yl) -4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazole-3-carboxamide; - 1 (2,4-dichlorophényl) -N-(1, 1 -diméthyl-2-phényléthyl) -4,5,6,7tétrahydro- 1H-indazole-3-carboxamide; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,5,6,7,8-hex ahydro cyclohepta[c] pyrazole-3-carboxamide; - N-1- adamantyl- 1 -(3,4-dichlorophényl)-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c] pyrazole-3-carboxamide; - N-2- adamantyl- 1 - (4-chl orob enzyl)-4,5,6,7-tétrahydro - 1H-indazole- 3 - carboxa- mide; 1-(4-chlorobenzyl)-N-(1,1-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3-carboxamide; - N-1-adamantyl-1 -(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide; N-2- adamantyl- 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole3-carboxamide; 1-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(1,1-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lHindazole-3-carboxamide; - N-(tert-butyl)-1-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide; 1-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(4-éthylcyclohexyl)-4,5,6,7-tétrahydro-IHindazole-3-carboxamide; - N-1-adamantyl-1-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-(1,1-diméthylpropyl)-1-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1Hindazole-3-carboxamide; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que: on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: R3 W N N \ COOH 15 20 dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec une amine de formule: HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans 5 la revendication 1. 5. Composé intérmédiaire de formule: R-W N N COOH dans laquelle: - A représente: un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; un radical -CH2-CH2- O-CH2- ; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy. 6. Composé intermédiaire de formule: R3W N N \ COOAlk dans laquelle: - Alk représente un (C1-C3)alkyle; - A représente -- un radical (C3-05)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle; un radical -CH2-CH2-O-CH2- ; - W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy. 35 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 8. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 et/ou CB1. 10. Utilisation selon la revendication 9 pour le traitement et la prévention des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires. 25 30