Brevet FR2882655A1 — publié le 20060908

NOUVEAU PROCÉDÉ D'OBTENTION D'UNE POUDRE D'IMIDAPRIL À DISSOLUTION RAPIDE L'invention concerne un procédé de préparation d'une poudre d'Imidapril à dissolution rapide, particulièrement utile pour la reconstitution d'une solution destinée à une administration par voie orale. Les formulations par voie orale sont principalement des formes solides (poudres, comprimés, gélules) ou des formes liquides (solutions, suspensions). Les formes liquides conviennent, par exemple, dans le cas où le principe actif est stable en solution ou en suspension. Dans le cas de molécules instables, particulièrement des molécules instables en milieu aqueux, comme par exemple l'Imidapril, un moyen consiste à préparer une poudre à reconstituer dans un milieu, par exemple un milieu aqueux, avant administration. La vitesse de dissolution de la poudre dans le milieu doit alors être la plus élevée possible afin de faciliter la préparation de la solution par l'utilisateur. Cette vitesse de dissolution est fonction de la température du milieu dans lequel la poudre est dissoute, ainsi que de la granulométrie et de l'état cristallin de la poudre. Ce problème est d'autant plus aigu que l'on s'adresse à de l'Imidapril dont on sait qu'il s'agit d'un composé instable particulièrement en solution aqueuse. Afin de surmonter ce problème, les inventeurs ont développé un nouveau procédé, rapide et facilement industrialisable, permettant l'obtention d'une poudre d'Imidapril à dissolution rapide. La poudre ainsi obtenue comprend de l'Imidapril dans un état cristallin particulier qui permet la reconstitution rapide d'une solution liquide, particulièrement en vue d'une administration par voie orale. Les techniques permettant la préparation de poudres à dissolution rapide ont été largement développées. A l'heure actuelle, les plus utilisées sont celles de la coprécipitation, l'atomisation, la micronisation et la lyophilisation. L'article de G.F.Palmieri, I.Antonini et S.Martelli (Characterization and dissolution studies of PEG 4000/fenofibrate solid dispersions, S.T.P. PHARMA SCIENCES 6 (3) 188-194 1996) décrit une méthode d'obtention d'une dispersion solide par fusion. Un mélange physique composé de fénofibrate et de polyéthylène glycol 4000 est chauffé jusqu'à la fusion des composants. Le mélange fondu est ensuite refroidi jusqu'à sa solidification puis le produit ainsi obtenu est broyé et tamisé. En dépit de son apparente simplicité, ce procédé est difficilement exploitable industriellement en raison des propriétés collantes du bloc solide obtenu. M.Moneghini, A.Carcano, G.Zingone, B.Perissutti (Studies in dissolution enhancement of atenolol, Part I, International Journal of Pharmaceutics 175 (1998) 177-183) ont décrit une méthode de préparation de dispersions solides reposant sur l'utilisation de solvants. Plus particulièrement, cet article décrit un procédé de préparation d'une dispersion solide à base d'une substance active et de polyvinylpyrrolidone, en utilisant un solvant organique. Selon ce procédé, le solvant est évaporé sous vide par augmentation de la température. Cependant, cette méthode nécessite l'utilisation et la manipulation de grands volumes de solvants organiques, qui représentent des inconvénients majeurs à l'échelle industrielle. La micronisation de la substance active ou la comicronisation avec un excipient hydrosoluble sont des techniques bien connues de l'Homme du Métier pour augmenter la vitesse de dissolution d'une substance. Cependant le produit micronisé est difficile à manipuler sous forme de poudres. Dans ce cas, il est alors nécessaire d'effectuer des opérations complémentaires telles que la granulation et le séchage, afin d'obtenir une poudre appropriée. Le brevet européen EP 0 973 506 (déposé au nom de Grother Leon, Hall Michael, Bryans Douglas, Green Richard et Kearney Patrick et publié en 1997) décrit un procédé de lyophilisation permettant l'obtention d'une forme galénique solide à dissolution rapide. Ce procédé repose sur le dosage dans des contenants adaptés, d'une solution ou d'une suspension comportant la substance active suivie de sa lyophilisation. Cependant, le coût de fabrication, la fragilité du produit obtenu, notamment sa friabilité, ainsi que la nécessité d'un conditionnement primaire spécifique représentent des inconvénients importants pour la mise en oeuvre d'un tel procédé à l'échelle industrielle. L'article de Ozdemir et Ordu (Drug Development and Industrial Pharrnacy, 24(1), 19-25, (1998)) décrit un procédé de trituration permettant l'amélioration des propriétés de dissolution du composé Furosémide par complexation. Une solution hydro-alcoolique est ajoutée à un mélange de Furozénol et de (3-Cyclodextrine jusqu'à l'obtention d'un produit de consistance crémeuse homogène. Ce mélange est ensuite trituré au mortier et pilon puis séché sous vide. Le complexe ainsi formé nécessite cependant encore d'autres opérations pour sa mise en forme galénique. Bien que donnant des résultats satisfaisants, l'ensemble des méthodes de préparation de poudres à dissolution rapide connues présente de nombreux inconvénients tels que le coût industriel, la complexité technique des étapes du procédé et notamment le nombre élevé d'opérations nécessaires pour l'obtention d'une formulation administrable. Considérant ce qui précède, un des problèmes que se propose de résoudre l'invention est de développer un procédé simple et rapide, permettant d'obtenir une poudre d'Imidapril à dissolution rapide et qui ne présente pas les inconvénients des procédés décrits dans l'art antérieur. Les inventeurs ont mis au point un procédé présentant les avantages d'être économique, simple et rapide, d'utiliser des équipements connus et répandus dans l'industrie pharmaceutique. De plus ledit procédé permet d'obtenir une poudre d'Imidapril directement conditionnable et qui présente une bonne stabilité au stockage. Ainsi, de façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible en pulvérisant une solution d'Imidapril sur un excipient dans un granulateur, par exemple un granulateur à lit d'air fluidisé, et en séchant la poudre d'Imidapril résultante, d'obtenir de l'Imidapril dans un état physique particulier et notamment un nouvel état cristallin quel que soit l'état physique initial d'Imidapril utilisé. Cet état cristallin se différencie de celui de 20 l'Imidapril par: - une morphologie externe différente du cristal, notamment par son état de surface; - une température de fusion plus basse (-29 C). Ce nouvel état cristallin permet d'obtenir une poudre présentant une vitesse de dissolution élevée tout au moins comparable sinon accrue par rapport aux vitesses de dissolution décrites dans l'art antérieur pour des formulations d'Imidapril connues (voir exemple 4 ci-après). Ainsi l'invention a pour premier objet un procédé de préparation d'une poudre d'Imidapril à dissolution rapide, comprenant au moins les étapes de pulvérisation d'une solution d'Imidapril sur au moins un excipient dans un granulateur, de préférence un granulateur à lit d'air ou de gaz inerte fluidisé, et de séchage de la poudre ainsi obtenue. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la poudre obtenue après séchage, présente un rapport Imidapril/excipient hydrosoluble compris entre 1:2 et 1:20, de préférence entre 1:8 et 1:10 en poids du poids total de ladite poudre. Plus précisément, l'invention se rapporte à un procédé de préparation d'une poudre d'Imidapril comprenant les 10 étapes: a) préparation. d'une solution d'Imidapril; b) chauffage de ladite solution d'Imidapril; c) mélange et chauffage d'au moins un excipient dans un granulateur, préférentiellement un granulateur à lit d'air ou gaz inerte fluidisé ; d) pulvérisation dans ledit granulateur de ladite solution d'Imidapril de l'étape b) sur ledit excipient de l'étape c) ; e) séchage de la poudre obtenue à l'étape 20 précédente. Selon l'invention, l'Imidapril peut être sous toutes formes compatibles avec une utilisation dans un granulateur à lit d'air ou gaz inerte fluidisé, particulièrement sous la forme d'une solution. Ladite solution peut être de toutes natures compatibles avec la pulvérisation dans un granulateur à lit d'air ou gaz inerte fluidisé, comme par exemple une solution alcoolique, hydro-alcoolique ou aqueuse. Avantageusement, la solution d'Imidapril est une 30 solution aqueuse. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, quand la solution d'Imidapril est une solution aqueuse, l'Imidapril peut être dans la solution aqueuse à une concentration comprise entre 1 et 16 %, de préférence de 10 à 13 % en poids du poids total de ladite solution. Selon encore ce mode de réalisation particulier de l'invention, la solution aqueuse d'Imidapril peut être chauffée à une température comprise entre 30 et 70 C, de préférence de 55 C à 60 C. Avantageusement selon l'invention et quelle que soit son mode de réalisation, l'excipient peut être chauffé à une température comprise entre 30 C et 70 C, de préférence entre 50 C et 60 C. Avantageusement, le granulateur peut être un appareil dans lequel la granulation et le séchage peuvent être réalisés. De tels appareils sont commercialisés sous les noms de Glatt (fabriqué par Glatt Agen Allemagne et Okawara Seisakusho Co. au Japon), Aeromatic (fabriqué par Aeromatic AG en Suisse et Fuji Industries Co. au Japon), Calmic (fabriqué par Calmic Engineering Co. en Grande-Bretagne), Growmax (fabriqué par Fuji Powdal Co. au Japon) et Flowcoater (fabriqué par Freund Industries Co. au Japon). Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la pulvérisation de la solution d'Imidapril peut être réalisée avec un débit qui sera fonction de l'équipement utilisé et des prescriptions du constructeur. Avantageusement, la température d'entrée du flux d'air ou de gaz inerte peut être comprise entre 35 C et 90 C, de préférence entre 60 C et 80 C. Selon le procédé de l'invention, le séchage de la poudre obtenue peut être réalisé par toute méthode connue de l'art antérieur. Avantageusement, ledit séchage peut-être réalisé dans le même appareil que la granulation. Selon ce mode de réalisation particulier, le séchage de la poudre peut être réalisé à une température comprise entre 50 C et 90 C, de préférence entre 70 C et 80 C. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé peut comprendre en outre une étape supplémentaire de calibrage de la poudre obtenue après séchage. Selon ce mode particulier de réalisation de l'invention, le calibrage de ladite poudre peut être effectué dans tout 10 appareil connu, particulièrement à titre d'exemple, par un appareil commercialisé sous le nom Erweka oscillant muni d'une grille. Quelque soit le mode de réalisation de l'invention, l'excipient peut être choisi parmi tout excipient à usage 15 pharmaceutique. Préférentiellement, l'excipient est un excipient inerte. Dans les applications pour des solutions aqueuses, l'excipient est préférentiellement un excipient hydrosoluble, encore plus préférentiellement un excipient hydrosoluble inerte, qui peut être choisi parmi la dextrine, le dextrose ou glucose monohydraté, l'érythritol, le fructose, le lactitol, le lactose, le maltitol, le maltose, la maltodextrine, le mannitol, la povidone, les polyoxyéthylène-glycols, le sucrose ou saccharose, le sorbitol et le xylitol, ou un mélange de ceux ci. Préférentiellement, l'excipient peut être choisi parmi le lactose, la maltodextrine, le mannitol et la povidone ou un mélange de ceux-ci. Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible d'utiliser au moins un excipient supplémentaires qui peut être avantageusement choisi parmi les conservateurs, les antioxydants, les antimicrobiens, les arômes d'origine synthétique ou naturelle, les modificateurs de pH et les diluants. Selon ce mode particulier de réalisation, ledit excipient supplémentaire peut être mélangé à la solution d'Imidapril, à l'excipient hydrosoluble ou à la poudre obtenue par le procédé. Avantageusement, le mélange de l'excipient supplémentaire et de l'Imidapril peut être réalisé précédemment à ou au cours de la pulvérisation. Le procédé de l'invention permet d'obtenir une poudre telle que 75mg à 300mg de principe actif contenus dans ladite poudre se dissolvent dans 30 ml d'eau à température ambiante en un temps au moins inférieur à 2 minutes, préférentiellement à 1 minute. L'invention a aussi pour objet une poudre d'Imidapril susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. La poudre obtenue par le procédé de l'invention peut être directement utilisée soit après l'étape de séchage soit après l'étape de calibrage, particulièrement pour être conditionnée par exemple dans des flacons, et ampoules notamment en verre, des tubes ou encore des sachets ou sous forme de gélules ou de comprimés. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront au regard des exemples qui suivent et des figures jointes dans lesquelles la figure 1 représente une vue au microscope électronique (grossissement 50) de l'Imidapril à l'état brut, c'est-à-dire avant incorporation dans le procédé selon l'invention; la figure 2 représente une vue au microscope électronique (grossissement 50) de la poudre d'Imidapril telle qu'obtenue après application du procédé selon l'invention (Exemple 1)). EXEMPLE 1: obtention d'une poudre à base d'Imidapril, de Lactose et de Maltodextrine Une poudre à base d'Imidapril, de Lactose et de Maltodextrine ayant les proportions finales suivantes en poids: Imidapril 10,3 % Lactose 77,3 % Maltodextrine 12,4 % est préparée selon le protocole suivant: Une solution aqueuse de départ comprenant 13% en poids d'Imidapril a été chauffée à 60 C. Le lactose (Pharmatose DCL11) et la maltodextrine (Lycatab DSH) ont été chargés et mélangés dans un appareil à lit d'air fluidisé UniGlatt muni d'une buse de pulvérisation top-spray . Le mélange d'excipients est alors chauffé à 60 C La solution d'Imidapril de départ a été alors pulvérisée dans ledit granulateur à une température de 60 C à un débit de 9 g/min. La température d'entrée de l'air dans le granulateur était de 70 C. La température dans le bol de fluidisation a été maintenue à une température supérieure à 30 C durant toute l'étape de pulvérisation. Le séchage de la poudre obtenue après l'étape de pulvérisation a été effectué dans ledit granulateur avec 25 une température d'air d'entrée de 70 C. L'étape de séchage a été poursuivie jusqu'à l'obtention d'une poudre présentant une perte à la dessication inférieure à 2%. Les caractéristiques de la poudre à base d'Imidapril, de 30 Lactose et de Maltodextrine obtenue à l'exemple 1 sont décrites dans le tableau I cidessous. Tableau I Caractéristiques Résultats Aspect Poudre blanche homogène Perte à la dessiccation 1,7% Masse volumique apparente 0,43 g/ml Masse volumique 0, 46 g/ml après tassement Aptitude 8 ml au tassement Écoulement 14 s Temps de dissolution pour une d'Imidapril de 75 mg de la poudre 30 s quantité obtenue à l'exemple 1 dans 30 ml d'eau à température ambiante De façon surprenante, on observe un nouvel état cristallin de l'Imidapril obtenu par ce procédé, comme le montre la figure 1. Cet état cristallin permet d'obtenir une poudre d'Imidapril à dissolution rapide, à savoir présentant un temps de dissolution totale de la poudre de 30 secondes pour une quantité de 75 mg d'Imidapril dans 30 ml d'eau à température ambiante (25 C). Une analyse thermique a mis en évidence des propriétés de changement d'état de l'Imidapril dans la poudre par rapport à l'Imidapril à l'état initial. En effet, comme le montre la figure 2, l'écart de température de fusion entre l'Imidapril initial et la poudre est de + 29 C. EXEMPLE 2: obtention d'une poudre à base d'Imidapril, 15 de Lactose et de Povidone Une poudre à base d'Imidapril, de Lactose (Pharmatose DCL 11) et de Povidone (Kollidon 30) ayant les proportions finales suivantes en poids: Imidapril Lactose Povidone est préparée selon le protocole de l'exemple 1. Les caractéristiques de cette poudre à base d'Imidapril, de lactose et de povidone sont décrites dans le tableau II 25 ci-dessous. Tableau II 10,3 % 79,7 % 10,0 % Caractéristiques Aspect Résultats Poudre blanche homogène Perte à la dessiccation 1,3% Masse volumique apparente 0, 53 g/ml Masse volumique après tassement 0,58 g/ml Aptitude au tassement 4 ml Écoulement 9 s Temps de dissolution pour une quantité de 75 15 s mg de la poudre d'Imidapril obtenue à l'exemple 2 dans 30 ml d'eau à température ambiante De façon surprenante, on observe un nouvel état cristallin de l'Imidapril obtenu par ce procédé, qui correspond à l'état cristallin obtenu dans l'exemple 1. EXEMPLE 3: obtention d'une poudre à base d'Imidapril et de Mannitol Une poudre à base d'Imidapril et de Mannitol ayant les proportions finales suivantes en poids: Imidapril 10,3 % Mannitol 87,9 % est préparée selon le protocole de l'exemple 1. Les caractéristiques de cette poudre à base d'Imidapril, et de mannitol sont décrites dans le tableau III ci-dessous. Tableau III Caractéristiques Résultats Aspect Poudre blanche homogène Perte à la dessiccation 0,3% Masse volumique apparente 0,58 g/ml Masse volumique après tassement 0,71 g/ml Aptitude au tassement 12 ml Écoulement 12 s Temps de dissolution pour une quantité de 30 s mg de la poudre d'Imidapril obtenue à l'exemple 3 dans 30 ml d'eau à température ambiante De façon surprenante, on observe un nouvel état cristallin de l'Imidapril obtenu par ce procédé, qui correspond à l'état cristallin obtenu dans l'exemple 1. EXEMPLE 4: Comparaison de la vitesse de dissolution du principe actif (Imidapril) contenu dans différentes formes galéniques: Afin de comparer la poudre obtenue par le procédé selon l'invention, à celles obtenues par des procédés connus de l'homme de métier, quatre formulations ont été réalisées avec les compositions et les modes opératoires suivants. Procédé n 1: co-précipitation Formule: Composants Proportions (%) Imidapril 9,7 Mannitol 90,3 Total 100,0 Méthode de préparation: 1. Préparation d'une solution aqueuse d'Imidapril et de Mannitol 2. Evaporation de l'eau sous vide 3. Recueil du co-précipité obtenu 15 Procédé n 2: atomisation Formule: Composants Proportions (%) Imidapril 30, 0 Maltodextrine 70,0 Total 100,0 Méthode de préparation: 1. Dissolution de l'Imidapril dans un mélange hydroalcoolique en chauffant à 50 C 2. Dissolution de la maltodextrine dans de l'eau à 50 C 3. Mélange des deux solutions à 50 C 4. Atomisation de la solution 5. Recueil de l'atomisat Procédé n 3: Micronisation La micronisation de l'Imidapril a été effectuée à l'aide d'un microniseur à jet d'air. Les caractéristiques granulométriques sont les suivantes étant entendu que "dv" signifie "diamètre équivalent en volume" c'est-à-dire "diamètre d'une sphère de même volume que la particule". En effet, les formes des particules étant variables, elles sont, pour être comparables, assimilées à des sphères de volume fixe. Le tableau suivant donne la valeur moyenne du dv en micromètre ainsi que la répartition par taille dans l'échantillon de poudre. Ainsi, la valeur moyenne du dv sur l'échantillon total est de 4,85 pm, échantillon dans lequel 10% des particules ont un diamètre inférieur à 1. 23 micromètres, 25% des particules ont un diamètre inférieur à 2,14 micromètres, 50% des particules ont un diamètre inférieur à 3,75 micromètres, 75% des particules ont un diamètre inférieur à 6,10 micromètres et 90% des particules ont un diamètre inférieur à 9,25 micromètres. dv moyen 4, 85 pm dv Résultats Le tableau ci-dessous permet de comparer les temps de dissolution de 75 mg d'Imidapril dans l'eau à température ambiante pour les différentes formulations. Formulation Imidapril standard 1 2 3 4 Invention Temps (s) 420 60 35 26 20 30 Les résultats obtenus démontrent que le procédé selon l'invention permet d'obtenir un produit dont la vitesse de dissolution du principe actif est nettement améliorée par rapport à celle du principe actif sous forme de matière première (Imidapril standard). Cette vitesse de dissolution est par ailleurs au moins comparable à celle de formulation connues de l'Homme du Métier, voire améliorée. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'une poudre d'Imidapril à dissolution rapide, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de pulvérisation d'une solution d'Imidapril sur au moins un excipient dans un granulateur. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la poudre obtenue après séchage le rapport Imidapril/excipient est compris entre 1:2 et 1:20, de préférence entre 1:8 et 1:10 en poids du poids total de ladite poudre. 3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comprenant les étapes: a. préparation d'une solution d'Imidapril; b. chauffage de ladite solution d'Imidapril; c. mélange et chauffage d'au moins un excipient dans un granulateur; d. pulvérisation dans ledit granulateur de ladite solution d'Imidapril de l'étape b) sur ledit excipient de l'étape c) ; e. séchage de la poudre obtenue à l'étape précédente. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la solution d'Imidapril est une solution alcoolique, hydroalcoolique ou aqueuse, de préférence aqueuse. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'Imidapril est dans la solution aqueuse à une concentration comprise entre 1 et 16 %, de préférence de 10 à 13 % en poids du poids total de ladite solution. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que la solution d'Imidapril est chauffée à une température comprise entre 30 et 70 C, de préférence de 55 C à 60 C. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'excipient est chauffé à une température comprise entre 30 C et 70 C, de préférence entre 50 C et 60 C. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la température d'entrée du flux d'air ou de gaz inerte est comprise entre 35 C et 90 C, de préférence entre 60 C et 80C . 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le séchage de la poudre est réalisé à une température comprise entre 50 C et 90 C, de préférence entre 70 C et 80 C. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de calibrage de la poudre obtenue après séchage. 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'excipient est un excipient inerte. 12) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'excipient hydrosoluble. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'excipient est choisi parmi la dextrine, le dextrose ou glucose monohydraté, l'érythritol, le fructose, le lactitol, le lactose, le maltitol, le maltose, la maltodextrine, le mannitol, la povidone, les polyoxyéthylèneglycols, le sucrose ou saccharose, le sorbitol et le xylitol, de préférence choisi parmi le lactose, la maltodextrine, le mannitol et la povidone. 14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on utilise en outre au moins un excipient supplémentaire choisi parmi les ) conservateurs, les antioxydants, les antimicrobiens, les arômes d'origine synthétique ou naturelle, les modificateurs de pH et les diluants. 15) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit excipient supplémentaire est mélangé à la solution d'Imidapril, à l'excipient hydrosoluble ou à la poudre obtenue par le procédé. 16) Procédé selon les revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le mélange de l'excipient supplémentaire et de l'Imidapril est réalisé précédemment à ou au cours de la pulvérisation. 17) Poudre d'Imidapril susceptible d'être obtenue par le procédé tel que décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 18) Utilisation de la poudre d'Imidapril telle que décrite dans la revendication 17, dans une préparation sous forme de flacons, d'ampoules notamment en verre, de tubes, de sachets, de gélules ou de comprimés.