Brevet FR2882750A1 — publié le 20060908

R8 R7 X\ D,R11 R9 RIO n R6 R4 R5 z DERIVES DE 1,2,4-TRIAZINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4triazine fonctionnalisés en 2, 4 et 6, activant les récepteurs PPAR alpha et/ou gamma, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Le syndrome métabolique est le résultat d'une résistance io périphérique à l'insuline accrue, et se caractérise par une hyper-insulinémie, une intolérance au glucose, une altération du métabolisme des lipides, une hypertension artérielle (Grundy, S.M. : Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999, 83, 25F-29F) . L'obésité est souvent associée à ces troubles métaboliques, et la conjonction de ces multiples facteurs de risque favorise le développement de la pathologie athéromateuse à l'origine de la thrombose artérielle, aujourd'hui première cause de mortalité dans les régions industrialisées. Les récepteurs aux agents proliférateurs de peroxisomes (PPAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription. Après activation, ils forment un hétérodimère avec le récepteur de l'acide 9-cis rétinoïque (RXR) ; ce complexe (PPAR-RXR) se lie spécifiquement sur des séquences d'ADN situées dans des régions régulatrices de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et glucides (Pineda Torra, I., Gervois, P. and Staels, B. :Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. 1999, 10, 151-159. Vamecq, J. and Latruffe, N.: Medical significance of peroxisome proliferatoractivated receptors. Lancet 1999, 354, 141-148.). L'activation des PPARs d'une part restaure certaines voies métaboliques altérées qui prédisposent à l'athérosclérose, d'autre part réduit les événements inflammatoires qui favorisent le développement et la fissuration de la plaque d'athérome. Les composés de la présente invention se caractérisent par leur structure originale, leur affinité vis-à-vis des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma et leur profil pharmacologique. Les composés de l'invention correspondent à la formule générale I. R8 O R9 R10 R4 X R5 i0 15 dans laquelle RI et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, alkoxycarbonylvinyle en C1-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, benzyloxy ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle). - YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1C4, nitro, halogène, trifluorométhyle) - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule 1 - n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, - R9, Rio et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 5 linéaire ou branché ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. lo L'invention concerne en particulier les composés de formule dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en C6, nitrile, phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle), -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule - n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, - R9, Rio et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché i0 L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule 1 dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou nitrile, -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C7, Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule - n peut-être égal à 0 à 5, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, - R9, Rio et R1, représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 15 linéaire ou branché, en particulier R9 et Rio représentent le groupement méthyle et R11 l'hydrogène ou le groupement éthyle, L'invention concerne encore plus particulièrement des dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formule I dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou ramifié en C1-C7 éventuellement substitué en bout de chaîne par un groupement trifluorométhyle, -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C7, Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions méta ou para du groupement phényle de la formule - n peut-être égal à 1 à 5, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4 à R8 représentent l'hydrogène, - R9 et R10 représentent un radical méthyl - R11 représente l'hydrogène ou un radical éthyl L'invention couvre les sels des composés de formule générale I avec les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. SYNTHESE Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes io de synthèse connues de l'homme de métier. Méthode 1 La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée 15 (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II R1, N.NBr I I ONO R2 dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale III R8 O R3 III H Y, R7 _ X, 0.R11 Z R9 RIO n R6 R4 R5 où YR3, n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol (lorsque Y--=N) ou de carbonate de potassium dans le diméthylformamide (lorsque YR3=O); I I R2 R8 O + R3 R7 X0.R11 H YZ R9 RIO n R6 R4 si Y=N, Et3N, nBuOH R5 si YR3=O, K2CO3, DMF R8 IO R7. X. J.0 R11 Z I R9 RIO n R6 R4 R5 R3 R1,.N, Y III Schémal Méthode 2 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale pour lesquels Z=0 (schéma 2) est caractérisée en ce que: 1) l'on condense un dérivé de formule générale Il R1,N,N Br ONO R2 dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale IV R3 IV 1 H Y dans lequel R3Y peut être égal à NH ou O et n est tel que décrit précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en l'absence de solvant I I io - nOH sans ajouter de base (dans le cas où R3Y=NH) ou en présence d'une base telle que K2CO3 (dans le cas où R3Y=O). 2) l'on condense le dérivé obtenu V 5 R3 V R1N,NY nOH ONO R2 avec un composé de formule générale VI R8 R7J./X\ 0.R11 HO 46 R R8 R10 RR4 R5 où X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF. VI nOH RI, M.NBr R3 + H 11 IV si Y=N pas de base si YR3=O, K2CO3 Y R3 S RI N.NY ONO R2 V NO R2 R5 VI DEAD, PPh3, THF R8 O R3 Y R7 RI, .NY N nO R6 ON O R2 R5 Schéma 2 Méthode 3 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale pour lesquels Z=0 (schéma 3) est caractérisée en ce que: 1) l'on protège la fonction alcool d'un dérivé de formule générale VII VII nOH i0 dans lequel RI, R2 et n sont tels que décrit précédemment dans la formule I par un groupement protecteur parmi lesquels le tert-butyldiméthylsilane. Cette réaction peut-être effectuée dans des conditions telles que le THF en utilisant le chlorotertbutyldirnéthylsilane et l'imidazole. - n Gp R2 2) l'on alkyle l'azote du composé VIII précédemment obtenu par un dérivé halogéné R3Hal dans lequel le groupement Hal représente un halogène tel que CI, Br ou I et R3 est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF. R3 IX R1, N N n0 G N- p ON O R2 3) l'on cléprotège le composé IX ainsi obtenu dans des conditions opératoires telles que le fluorure de tétrabutylammonium dans le THF. 4) l'on condense le dérivé obtenu X X nOH avec un composé de formule générale VI R8 VI R7 X\ O.R11 HO R9 RIO R6 R4 R5 où X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF. VII nOH H RI,N.NN ON O O si Gp=tBuMe2Si tBuMe2SiCl, imidazole, THF n0 Gp 1 si Gp=tBuMe2Si NaH, DMF, R3Hal n0 GP nBu4N+F-, THF R3 RI, ,NN, IX C) NO R2 R8 X nOH O.R11 R9 RIO R4 R5 VI DEAD, PPh3, THF R8 R7 R2 X O O.R11 R9 RIO R6 R4 R3 R1,N.N Ni nO ON O O R2 R5 R3 R1,N.N N Schéma 3 5 Méthode 4 Cette méthode s'applique lorsque Y=N, Z=C et elle est caractérisée (schéma 4) en ce que: 10 2882750 12 1) l'on condense un dérivé de formule générale II R1,N,N Br I I ONO R2 dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale XI R8 R5 dans lequel n, R3 R4, R5, R6, R7, et R8 sont tels que décrit précédemment dans la formule I et A peut être l'hydrogène ou un groupement méthyle. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol. 2) après déméthylation (si A=Me, dans des conditions telles que 25 BBr3 dans le dichlorométhane), on alkyle la fonction phénol du dérivé XII R3 R8 1 R7 OH R1,N N XII R2 par un dérivé halogéné de formule générale XIII (utilisé comme solvant en présence d'une base telle que le carbonate de potassium) O XIII Halo, RI 1 R9 RIO pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I, et R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. R8 RI, Br R3 R7 + HN R2 I I R5 XI R8 O A R6 R4 R5 R2 R3 RI N,NN OlN O R2 XII + R6 R4 R5O Ha10,R11 R9 RIO si A=Me, BBr3, CH2Cl2 R8 R7-OH R3 1 R1,N,N N R5 XIII K2CO3 R8 O R7 O>O, R11 R9 RIO n R6 R4 schéma 4 Méthode 5 Cette méthode s'applique lorsque Y=N, Z=C et elle est caractérisée (schéma 5) en ce que: to 1) l'on alkyle un dérivé de formule générale XIV R8 XIV dans lequel RI, R2, R4, R5, R6, R7, R8 et n sont tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule R3HaI dans lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I et R3 est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF. 2) après déméthylation dans des conditions telles que BBr3 dans le dichiorométhane, on alkyle la fonction phénol du dérivé XII ainsi obtenu R8 RI,N,N ONO R2 par un dérivé halogéné de formule générale XIII (utilisé comme présence d'une base telle que le carbonate de potassium) XII R5solvant en XIII Halte 0,R11 R9 RIO pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I, et R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. R5 NaH, DMF, R3Hal R8 R7 0 XIV R2 R3 1 R1,N N XII BBr3, CH2Cl2 R8 R7 - OH + n R6 R4 R5 schéma 5 Méthode 6 Cette méthode est caractérisée (schéma 6) en ce que: 1) l'on place un dérivé de formule générale R8 O R3 R7, X0,R11 R1,N N z R9 R10 n R6' R4 C)NO R5 R2 dans lequel Rj=(CH2)2CN et R2, R3, n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rl1 sont tels que décrits précédemment dans la formule I ou R2=(CH2) 2CN et RI, R3i n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits O Hal R11 K2CO3 XIII R8 O 0R9 R10 précédemment dans la formule I dans des conditions opératoires telles que en présence d'une base NaH dans le DMF. 2) on alkyle ensuite l'azote de la triazine du dérivé XIVa ou XIVb ainsi obtenu R8 R7. _ X. 0R11 R3 z j R9 R1O R1.N"NY. R4 ONO H n R6 R5 R2 R8 O XlVa XIVb par un dérivé halogéné de formule générale R1HaI dans le cas de l'intermédiaire XIVa et de formule générale R2HaI dans le cas de l'intermédiaire XIVb pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I et RI et R2 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF. R3 R7 R1.N.N N n z R6 ONO N R5 o X O.R11 R9 RIO R4 R8 R5 NaH, DMF NaH, DMF R8 O X > ( R9 R10 R4 R7 z n R6 XIV,a R5 XIVbR5 NaH. DMF, R1HaI\ / NaH, DMF, R2Hal R2 1 schéma 6 Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, I'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation. Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de 10 métier selon des procédés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés. R3 R1. .NON y N n R6 ONOR8 O X > INTERMEDIAIRES Intermédiaires 1: a) 6-Bromo-2H-l1,2,41triazine-3,5-dione (la) BruN'NH ONO H La 2H-[1,2,4]triazin-3,5-dione (50 g, 442 mmol) est placée en présence de 60 ml de brome dans 800 ml d'eau à 60 C pendant 10 h. Le milieu lo réactionnel est ensuite coulé lentement sur une solution d'ammoniaque jusqu'à pH=5. II est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après filtration et concentration à sec, la est isolé sous forme de solide blanc (79,2 g, rendement=93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf = 0,32. b) 6-Bromo-2,4-diméthvl-2H-f1,2,41triazine-3,5-dione (1b) Br,N,N 11,8g (295mmo1) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension à 0 C dans 250m1 de DMF sous azote. 25,80g (135mmol) d'intermédiaire la dilués dans 150m1 de DMF sont coulés goutte à goutte. Cette solution est ensuite placée à température ambiante, puis 18,4m1 (296mmol) d'iodure de méthyle sont coulés goutte à goutte. Après une nuit d'agitation et concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec. Le résidu obtenu, repris par l'éther, cristallise et une première fraction de cristaux est isolée. Le filtrat est concentré à sec puis purifié par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt:50-50). 24g d'intermédiaire 1 b sont ainsi isolés (rendement 81 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 80-20, Rf = 0,59. c) Intermédiaires (1 c)-(1 q) N NH RX BrN,N,R H ON O R la 1c-1g La synthèse des intermédiaires 1c-1g est réalisée à partir de la suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1 b en utilisant divers agents 10 d'alkylation RX. Tableau 1: intermédiaires 1 c-1 g R)( Rdt CCM Etat Intermédiaires 1c-1g Br 80% EP-AcOEt:80-20 huile 1c:6-Bromo-2,4-dibutyl-2H- Rf=0,42 [1,2, 4] triazine-3,5-dione F 95% EP-AcOEt:80-20 solide Id: 6-Bromo-2,4-bis-(4,4, 4- F Rf=0,75 trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]- F triazine-3,5-dione Br 95% EPAcOEt:90-10 huile 1e:6-Bromo-2,4-diheptyl-2H- Rf=0,81 [1,2,4]triazine-3,5dione Br 92% EP-AcOEt:90-10 huile 1f:6-Bromo-2,4-bis-(3-cyclo- Rf=0,82 hexyl-propyl)-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione Oci 98% EP-AcOEt:70-30 huile 1g:2,4-Bis-benzyloxyméthyl Rf=0,62 6-bromo-2H-[1,2,4] triazine- 3,5- dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 2: a) 6-Bromo-4-méthvl-2H-j1,2,41triazine-3,5-dione (2a) Br, ,N 'NH ONO 20,3 g (105,7 mmol) de triazine la sont placés dans 150 ml d'anhydride acétique à reflux pendant 4,5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, un précipité est isolé puis recristallisé dans l'éther: on isole 24,3 g de cristaux (rendement=98%). 4,5 g (114,2 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 50 ml de DMF sous azote. Une solution de 24,3 g (103,8 mmol) de cristaux isolés précédemment, dans 150 ml de DMF est io coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 45mn à température ambiante puis 7 ml (114,2 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés, ensuite l'agitation est poursuivie 21h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:90-10). On isole 22,9 g de cristaux (rendement=89%) qui sont placés dans 300 ml d'éthanol en présence de 0,6 g d'acide paratoluène sulfonique. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 4,5h puis concentré à sec. Le résidu est repris par H2O puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on isole 17 g d'intermédiaire 2a sous forme de solide (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 90-10, Rf = 0,29. b) Intermédiaires (2b)-(2f) N NH,N NH ON ONO H R la 2b-2f La synthèse des intermédiaires 2b-2f est réalisée à partir de la suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a en utilisant divers agents d'alkylation RX. Tableau 2: intermédiaires 2b-2f RX Rdt CCM Etat Intermédiaires 2b-2f total Br 73% EP-AcOEt:80-20 solide 2b: 6-Bromo-4-butyl-2H-[1,2,4] Rf=0, 28 triazine-3,5-dione Br 60% EP-AcOEt:80-20 solide 2c: 6-Bromo-4-(3méthyl-but- Rf=0,26 2-ènyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5- dione F F 76% CH2Cl2AcOEt:90-10 solide 2d: 6-Bromo-4-(4,4,4-trifluoro- F Rf=0,45 butyl)-2H-[1, 2,4] triazine-3,5- dione Br 84% EP-AcOEt:70-30 1 solide 2e: 6-Bromo-4heptyl-2H-[1,- - Rf=0,73 2,4]triazine-3,5-dione gr 82% EP-AcOEt:70-30 solide 2f:4-Benzyl-6-bromo-2H- Rf=0,25 [1,2,4]triazine-3,5-dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 3: a) 3-(6Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,41triazin-2-io vI)propionitrile (3a) BrN,NN ONO 2,4 g (11,6 mmol) de triazine 2a et 7ml (106mmol) d'acrylonitrile sont placés 15 dans 24m1 d'une solution de pyridine et d'eau (1/1) à reflux pendant 3 h. Après concentration, le rnilieu réactionnel est extrait par l'AcOEt puis après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. On isole 2,8 g de solide 3a qui sont lavés à l'éther (rendement=93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,18. b) Intermédiaires 3b et 3c BrN.NH B R=(CH2)3CF3 ON 3b R 2d R=(CH2)6CH3 2e 3c La synthèse des intermédiaires 3b et 3c est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 2d et 2e suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 3a. Tableau 3: intermédiaires 3b et 3c Synthons Rdt CCM Etat Intermédiaires 3b-3c de départ 2d 91 % EP-AcOEt:70-30 solide 3b: 3-[6-Bromo-3,5-dioxo-4(4,4,4- Rf=0,34 trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl]propionitrile 2e 95% CH2Cl2-AcOEt:70-30 solide 3c:3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5dioxo- Rf=0,51 4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propionitrile CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 4: a) 6Bromo-4-méthvl-2-(4,4,4-trifluoro-butvl)-21-1-f1,2, 41triazine-3,5-dione (4a) N,N N R Br 7 'N\ F v F ONO F 0,85 g (21,3 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 10 ml de DMF sous azote. Une solution de 4 g (19,4 mmol) d'intermédiaire 2a dans 40 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité l h à température ambiante puis 5g (21,3 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4iodo-butane sont additionnés goutte à goutte, ensuite l'agitation est poursuivie 3h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur io silice (éther de pétrole-AcOEt:80-20). On isole 5,3 g de cristaux correspondant au composé 4a (rendement=87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:70-30, Rf=0,58. b) 6-Bromo-2-heptyl-4-méthvl-2H41,2,41triazine-3,5-dione (4b) Br, , N 'N ONO La synthèse de l'intermédiaire 4b est réalisée à partir de 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant le 1bromoheptane pour l'étape d'alkylation (rendement=91%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,76. Intermédiaires 5: Br., ,N,N,R1 ON R2 5a-5c 5d La synthèse des intermédiaires 5a-5d est réalisée à partir des intermédiaires 2b et 2c suivant le mocle opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogénés R1X. Tableau 4: intermédiaires 5a-5d RO( Rdt CCM Etat Intermédiaires 5a-5c I 64% CH2Cl2- AcOEt: solide 5a: 6-Bromo-4-butyl-2-méthyl-2H- 95-5 [1, 2,4] triazine-3,5-dione Rf=0,75 FF95% EP-AcOEt:80-20 huile 5b: 6-Bromo-4-butyl2-(4,4,4- F 1 Rf=0,61 trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine- 3,5-dione Br 72% EP-AcOEt:80-20 huile 5c: 6-Bromo-4-butyl-2-heptyl-2H- Rf=0, 75 [1,2,4] triazine-3,5-dione FF 90% EP-AcOEt:80-20 huile 5d: 6-Bromo-4-(3-méthylbut-2- F Rf=0,58 ènyl)-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4] triazine-3,5dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 6: Br'N.NH ON (FFF F F 2d 6a-6c lo La synthèse des intermédiaires 6a-6c est réalisée à partir de l'intermédiaire 2d suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogénés RX. Tableau 5: intermédiaires 6a-6c R)( Rdt CCM Etat Intermédiaires 6a-6b I 91% EP-AcOEt:70-30 Solide 6a: 6-Bromo-2-méthyl-4-(4,4,4- Rf=0,61 trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione Br 88% EP-AcOEt:60-40 Huile 6b:6-Bromo-2-heptyl-4-(4,4,4- Rf=0,53 trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4] triazine-3,5-dione Br 80% EP-AcOEt:60-40 Huile 6c:6-Bromo-2-(3-cyclohexylRf=0,43 propyl)-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)- 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione BrN,N,R CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 7: BrN,NH ONO ONO 2e 7a-7d La synthèse des intermédiaires 7a-7d est réalisée à partir de l'intermédiaire 2e suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogénés RX. Tableau 6: intermédiaires 7a-7d RX Rdt CCM Etat Intermédiaires 7a-7d -1 92% CH2Cl2-MeOH: huile 7a:6-Bromo-4-heptyl-2-méthyl- 95-5 2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione Rf=0,65 F F 98% EP-AcOEt:70-30 huile 7b: 6-Bromo-4heptyl-2-(4,4,4- F I Rf=0,81 trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4]triazine-3,5dione 80% EP-AcOEt:80-20 huile 7c: 2-Benzyl -6-bromo-4-heptyl- Br Rf=0, 60 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione Br 78% EP-AcOEt:80-20 huile 7d:6-Bromo-2\/ Rf=0,59 cyclohexylméthyl-4-heptyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 8: 2f 8a8b La synthèse des intermédiaires 8a-8b est réalisée à partir de l'intermédiaire 2f suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogénés RX. Tableau 7: intermédiaires 8a-8b RX Rdt CCM Etat Intermédiaires 8a-8b FF 93% EP-AcOEt:80-20 huile 8a: 4-Benzyl-6-bromo-2-(4,4,4- FFl Rf=0,46 trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine- 3,5-dione Br 98% EP-AcOEt:80-20 huile 8b: 4-Benzyl-6-bromo-2-heptyl-2H- Rf=0,66 [1,2,4]triazine-3,5-dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 9: a) 6-(2-Hydroxy-éthylamino)-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-j1,2, 41triazine-3,5-clione (9a) H F>( N,NNOH F F ONO rFF F 3 g (7,3 mmol) de triazine Id sont placés dans 1,3 ml d'éthanolamine à pendant 5 h. Après refroidissement, 50ml d'eau sont ajoutés au 130 C milieu réactionnel qui est ensuite extrait par l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétroleAcOEt:70-30). 1,9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 9a sont ainsi isolés (rendement 66%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,28. b) Intermédiaires 9b-91 H RI,N.NN ONO R2 OH n 9b-9d n=0 9e-9j n=1 9k-91 n=2 La synthèse des intermédiaires 9b-91 est réalisée à partir des composés de départ listés dans le tableau 8 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9a. is Tableau 8: intermédiaires 9b-91 Synthons Amino Rdt CCM Etat Intermédiaires 9b-9k de départ alcool 4b Ethanol- 77% CH2Cl2-AcOEt:60-40 solide 9b: 2-Heptyl-6-(2-hydroxy- amine Rf=0,28 éthylamino)-4-méthyl-2H[1,2,4]triazine-3,5-dione le Ethanol- 67% EP-AcOEt:70-30 huile 9c:2,4Diheptyl-6-(2-hydroxy amine Rf=0,56 éthylamino)-2H-[1,2,4] triazine-3,5dione 1f Ethanol- 56% EP-AcOEt:80-20 huile 9d: 2,4-Bis-(3-cyclohexylamine Rf=0,18 propyl)-6-(2-hydroxy-éthyl- amino)-2H-[1,2,4]triazine-3,5dione lb Amino- 18% AcOEt huile 9e: 6-(3-Hydroxy-propyl- propanol Rf=0,42 amino)-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4] triazine-3,5-dione 4a Amino- 44% EPAcOEt:70-30 solide 9f: 6-(3-Hydroxy-propyl- propanol Rf=0,13 amino)-4méthyl-2-(4,4,4- trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione 4b Amino67% CH2Cl2-AcOEt:60-40 solide 9g: 2-Heptyl-6-(3-hydroxy- propanol Rf=0,32 propylamino)-4-méthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione 6a Amino- 45% EPAcOEt:80-20 solide 9h: 6-(3-Hydroxy-propyl- propanol Rf=0,05 amino)-2méthyl-4-(4,4,4- trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione 7a Amino34% CH2Cl2-McOH:90-10 solide 9i:4-Heptyl-6-(3-hydroxy- propanol Rf=0,47propylamino)-2-méthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione i 7b Amino- 64% EPAcOEt:70-30 solide 9j: 4-Heptyl-6-(3-hydroxy- propanol Rf=0,30 propylamino)-2-(4,4,4- trifluoro-butyl)-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione 1 b Amino- 50% AcOEt solide 9k: 6-(4-Hydroxy-butyl- butanol Rf=0,35 amino)-2, 4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione 7a Amino- 21% CH2Cl2-McOH:90-10 solide 91:4-Heptyl-6-(4-hydroxy- butanol Rf=0,45 butylamino)-2-méthyl-2H[1,2,4]triazine-3,5-dione CCM: ael de silice 60 F 254 Merck. EP=éther de pétrole c) 2-Heptyl-6-f(3-hydroxy-propyl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-aminol 4-méthyl-2H-f1,2,41triazine-3,5-dione (9m) F F N.NNOH NO 1 7,3 g (24,2 mmol) de triazine 9g sont placés en présence tertbutyl-chlorodiméthyl-silane (4g, 26,5mmol) dans 50 ml de dichlorométhane à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec de l'eau puis de la saumure. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur io silice (CH2Cl2-AcOEt:95-5). 10g d'huile sont isolés (rendement quantitatif). 4,1g (10mmol) de ce composé sont placés dans 40ml de DMF à 0 C sous azote puis, 0,4g (10mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont additionnés par fractions et ce mélange est agité 10mn. 2, 4g (10mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane sont ajoutés et la solution est agitée à température ambiante pendant 3h. 0,5 équivalent de NaH ainsi que de 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane sont à nouveau ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 2h. Après concentration à sec, le résidu est repris par H2O puis extrait avec l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole- AcOEt:90-10). On isole 2g de cornposé (rendement=40%) qui est ensuite dilué dans 30ml de THF et 7,4ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1M dans le THF) est coulée goutte à goutte. Ce mélange est agité 2h à température ambiante puis, 50ml d'eau sont additionnés et le milieu est extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:70-30). 1,5g de triazine 9m sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,38. d) Intermédiaires 9n-90 H R1.N.N N O N O R2 R1,.NNOH n R2 OH n 9e 9k 9n 90 id La synthèse des intermédiaires 9n et 90 est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 9e et 9k suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9m en utilisant le bromoheptane. Tableau 9: intermédiaires 9n-90 Synthons Rdt CCM Etat Intermédiaires 9n90 de départ 9e 59% heptane-AcOEt:50-50 huile 9n: 6-[Heptyl-(3-hydroxypropyl)- Rf=0,16 amino]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4] triazine-3, 5-dione 9k 59% heptane-AcOEt:50-50 huile 90: 6-[Heptyl-(4-hydroxy-butyl)- Rf=0,24 amino]- 2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole e) 2-Heptyl-6-(2-hydroxy-éthoxy)-4méthyl-2H-[1,2,41triazine-3,5-15 dione (9p) N-NOOH O"NO 1,5 g (4,9 mmol) de triazine 4b et 0,8g (5,8mmol) de K2CO3 sont placés dans 1,5 ml d'éthylèneglycol à 130 C pendant 0,5 h. 50ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite extrait par l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2AcOEt:70-30). 0,5g d'huile correspondant à l'intermédiaire 9p est ainsi isolé (rendement 39%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:5050, Rf=0,08. f) Intermédiaires 9q-9s R1.N.NO La synthèse des intermédiaires 9q-9s est réalisée à partir des composés de départ 4b et Id suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9p en utilisant différents diols. Tableau 10: intermédiaires 9q-9s Synthons de diol Rdt CCM Etat Intermédiaires 9q-9s départ 4b HOOH 78% AcOEt huile 9q:2-Heptyl-6-(3hydroxy- Rf=0,41 propoxy)-4-méthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione Id HOOH 67% AcOEt huile 9r:6-(3-Hydroxy-propoxy)- Rf=0,44 2,4-bis-(4,4,4trifluoro-butyl)-É 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione 4b HOOH 70% A,cOEt huile 9s: 2-Heptyl-6-(4-hydroxy- Rf=0,31 butoxy)-4-méthyl-2H- [1,2,4]triazine-3, 5-dione R1.N.NBr ONO ONO R2 R2 4b, 1 d 9q, 9r 4b 9s OH n n=1 n=2 CCM: gel de silice 60 F 254 Merck Intermédiaires 10: a) 3-(2Hydroxy-éthyl)-phénol (10a) HO OH 11,3 g d'acide (3-hydroxy-phényl)-acétique (74,2 mmol) sont placés dans 100 ml de THF à 0 C sous azote. 100m1 d'une solution de LiAIH4 (1M dans le THF) sont coulés goutte à goutte à cette température. Le mélange est ensuite placé à 60 C pendant 2h. II est ensuite neutralisé lentement avec une solution HCI 6N puis extrait avec l'éther diéthylique. Les phases organiques io sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO4, puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:70-30). 9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10a sont ainsi isolés (rendement 88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2AcOEt:70-30, Rf=0,18. b) 2-(3-Hydroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10b) O g de résorcinol (136 mmol) sont additionnés à 120ml d'une solution de sodium (6,3g, 274mmo1) dans l'éthanol. Le mélange est placé à reflux pendant 1 h puis une solution de bromoisobutyrate d'éthyle (13,2m1, 90mmol) dans 30m1 d'éthanol est coulée goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 3h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution d'eau et d'acide acétique puis extrait avec l'AcOEt. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO4, puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:90-10). 14,4g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10b sont ainsi isolés (rendement 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,66. c) 2-(4-Hydroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10c) O 11g d'hydroquinone (100 mmol) dansl00ml de DMF sont placés à 80 C pendant 2h. Ce mélange est refroidi à température ambiante puis une solution de bromoisobutyrate d'éthyle (14,7m1, 100mmol) dans 30ml de DMF io est coulée goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 3h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution d'HCI 1 N puis extrait avec l'AcOEt. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO4, puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétroleAcOEt:80-20). 9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10c sont ainsi isolés (rendement 40%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,50. d) 2-(3-Bromo-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10d) O 25 g (144,5 mmol) de 3-bromophénol sont placés en présence de K2CO3 (21 g, 152 mmol) dans 75 ml de 2-bromoisobutyrate d'éthyle et chauffés à reflux pendant 7 h. Après élimination de K2CO3 par filtration, le milieu réactionnel est concentré à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10), on recueille 37 g d'intermédiaire 10d sous forme d'huile claire (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 90-10, Rf = 0,40. HO 34 O 10e-10j OH to La synthèse des intermédiaires 10e-10j est réalisée à partir de phénols 5 diversement substitués listés dans le tableau 8 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 10d. Tableau 11: intermédiaires 10e-10j Phénols de départ Rdt CCM Etat Intermédiaires 10e-10j Br OH 98% EP-AcOEt:90-10 huile 10e:2-(4-Bromophénoxy)-2- Rf=0,52 méthyl-propionate d'éthyle HO OH 52% CH2Cl2-AcOEt:8020 huile 10f: 2-(4-Hydroxyméthyl- Rf=0,36 phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle OH 19% CH2Cl2-AcOEt:90-10 huile 10g:2-[2-(2-Hydroxy-éthyl)- OH Rf=0,50 phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 10a 9% CH2Cl2-AcOEt:70-30 huile 10h:2-[3-(2-Hydroxy-éthyl)- Rf=0,68 phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle HO OH 61% CH2Cl2-AcOEt:90-10 huile 10j: 2-[4-(2-Hydroxy-éthyl)Rf=0,21 phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 11: a) 2-(3-Bromophénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (11a) Intermédiaires 11: a) 2-(3-Bromo-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (11a) g (52,9 mmol) de 3-bromothiophénol sont placés en présence de 9,4 ml (63,5 mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle et 8 g (57,9 mmol) de K2CO3 dans 100 ml d'EtOH. Ce mélange est agité à reflux pendant 4h puis concentré à sec. Le résidu est repris par l'eau et après extraction à l'AcOEt, puis séchage lo sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10) et 11a est isolé sous forme d'huile claire (16,8 g, rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,72. c) Intermédiaires 11b-11e O 11b-11e 0-R SH La synthèse des intermédiaires 11b-11e est réalisée à partir de thiophénols diversement substitués (G) listés dans le tableau 12 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 11a en utilisant le bromoisobutyrate d'éthyle ou de tert-butyle. Tableau 12: intermédiaires 11b-11e Thiophénols o Rdt CCM Etat Intermédiaires 11b-11e de départ Br O,R Br sH bromoisobutyrate 87% EPAcOEt:90-10 huile 11 b 2-(4-Bromo- d'éthyle Rf=0,70 phénylsulfanyl)-2méthyl-propionate d'éthyle Ho sH bromoisobutyrate 74% Heptane-AcOEt: huile 11c:2-(3-Hydroxy- d'éthyle 80-20 phénylsulfanyl)-2- Rf=0,50 méthylpropionate d'éthyle sH bromoisobutyrate 64% Heptane-AcOEt: huile 11d:2-(4Hydroxy- Ho d'éthyle 80-20 phénylsulfanyl)-2- Rf=0,20 méthyl-propionate d'éthyle Br sH bromoisobutyrate 98% EP-AcOEt:90-10 solide 11e:2-(4-Bromophényl- de tert-butyle Rf=0,70 sulfanyl)-2-méthyl- propionate de tertbutyle CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 12: a) 2-[3-(3-Hydroxy-propyl)-phénoxyl-2-méthylpropionate d'éthyle (12a) 10d (50g, 175 mmol) est placé en présence de 2propynol (12 ml, io 210 mmol) dans 400 ml de diisopropylamine, sous azote. Pd(PPh3)2Cl2 (3,5 g) et Cul (500 mg) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à reflux pendant h. Le précipité formé en cours de réaction est filtré sur célite et le milieu réactionnel est concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:80-20). Elle est ensuite placée dans une solution de 250m1 de THF et 150ml d'EtOH en présence de Pd/C sous 6bars d'hydrogène. Ce mélange est agité 24h à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré à sec et 12a est isolé sous forme d'huile claire (32 g, rendement=69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt: 80-20, Rf=0,56. b) Intermédiaires 12b-12e O O n HO 10d 12b n=3 10e, 11a 12c, 12e n=1 10e 12d n=2 La synthèse des intermédiaires 12b-12e est réalisée à partir des composés bromés de départ listés dans le tableau 13 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 12a en utilisant différents alkynols. (rq: lorsqu'il s'agit d'un dérivé soufré, on utilise pour l'étape d'hydrogénation le catalyseur de Wilkinson). Tableau 13: intermédiaires 12b-12e Synthons alkynol Rdt CCM Etat Intermédiaires 12b-12d de départ 10d HOC 76% Heptane-AcOEt: huile 12b: 2[3-(5-Hydroxy- 60-40 pentyl)-phénoxy]-2- Rf=0,37 méthyl-propionate d'éthyle 10e HOC 5% Heptane-AcOEt: huile 12c: 2-[4-(3-Hydroxy- 60-40 propyl)-phénoxy]-2- Rf=0,33 méthyl-propionate d'éthyle 10e HO 55% EPAcOEt:80-20 huile 12d: 2-[4-(4-Hydroxy- Rf=0,14 butyl) -phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle 11 a HOC 73% EP-AcOEt:70-30 huile 12e: 2-[3-(3Hydroxy- Rf=0,26 propyl)-phénylsulfanyl]-2- méthyl-propionate d'éthyle CCM: gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole. Intermédiaires 13: a) 2-f4-(2-Amino-éthyl)-phénoxyl-2-méthyl-propionate d'éthyle (13a) O H2N 10,1g, (73,6 mmol) de tyramine sont placés en présence de bicarbonate de sodium (6,1 g, 72,6 mmol) dans un mélange de 100ml d'eau et 50m1 d'acétone à 0 C. 11,6m1 (81,2mmol) de chloroformiate de benzyle sont coulés goutte à goutte à cette température puis le milieu réactionnel est agité io 4h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par l'eau puis extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le solide obtenu est recristallisé dans l'éther diéthylique: 17, 2g de solide sont ainsi obtenus (rendement 86%). Ils sont ensuite placés dans 37ml de bromoisobutyrate d'éthyle en présence de 8,8g (63,7mmol) de carbonate de potassium à 130 C pendant 5h. Après filtration, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:70-30). 22,7g d'huile claire sont obtenus (rendement=93%). Cette huile est ensuite placée dans 200ml d'EtOH en présence de palladium sur charbon sous 3bars d'hydrogène puis cette solution est agitée pendant 3h à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré à sec et 14,7g d'intermédiaire 13a sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- MeOH:90-10, Rf=0,11. b) 2-[3-(2-Amino-éthyl)-phénoxyl-2-méthyl-propionate d'éthyle (13b) 0 10d (14g, 49 mmol) est placé en présence de N-vinylphtalimide (11 g, 63 mmol) et de 27ml (194mmol) de triéthylamine dans 160 mi de DMF. Pd(OAc) 2 (0,3 g) et P(oTol)3 (0,4g) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à 110 C pendant 10 h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par io chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt:90-10) . 11,5g d'huile sont obtenus (rendement 62%) puis placés dans une solution de 70m1 de THF et 70ml d'EtOH en présence de Pd/C sous 6bar d'hydrogène. Ce mélange est agité 72h à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:80-20). 10,9g d'huile claire sont obtenus (rendement=94%). Cette huile est ensuite placée dans 140m1 d'EtOH en présence de 3,5m1 d'hydrate d'hydrazine puis cette solution est chauffée à reflux pendant 4h. Après filtration des insolubles, le milieu réactionnel est concentré à sec puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH40H:90-9-1). 5,7g d'intermédiaire 13b sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement=80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH40H:90-9-1, Rf=0,28. c) Intermédiaires 13c-13i O O -R R 13d, 13g, 13i n=0 13c, 13e, 13h n=1 13f n=3 La synthèse des intermédiaires 13c-13i est réalisée à partir des composés bromés de départ listés dans le tableau 14 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 13b en utilisant des phtalimides diversement N-alkylés (rq: io lorsqu'il s'agit d'un dérivé soufré, on utilise pour l'étape d'hydrogénation le catalyseur de Wilkinson). Tableau 14: intermédiaires 13b-13i 5ynthons Phtalimides N- Rdt CCM Etat Intermédiaires 13c-13h Je départ substitués total Forme 10d Nallylphtalimide 80% CH2Cl2-McOH:90-10 huile 13c: 2-[3-(3-Amino-propyl)Rf=0,12 phénoxy]-2-méthyl- propionate d'éthyle 11a N-vinylphtalimide 66% CH2Cl2-MeOH- huile 13d: 2-[3-(2-Amino-éthyl)- NH4OH: 90-9-1 phénylsulfanyl]-2-méthyl- Rf=0,20 propionate d'éthyle 11 a Nallylphtalimide 70% CH2Cl2-MeOH- huile 13e:2-[3-(3-Amino-propyl)- NH4OH: 90-9-1 phénylsulfanyl]-2-méthyl- Rf=0,30 propionate d'éthyle 11a N-but-3enyl- 38% CH2Cl2-MeOH- huile 13f: 2-[3-(4-Amino-bulyl)- phtalimide NH4OH:90-9-1 phénylsulfanyl]-2-méhyl- Rf=0,27 propionate d'éthyle 11 b Nvinylphtalimide 41% CH2Cl2-MeOH- huile 13g: 2-[4-(2-Amino-éthyl)-NH4OH:909-1 phénylsulfanyl]-2-méthyl- Rf=0,28 propionate d'éthyle 11b Nallylphtalimide 38% CH2Cl2-MeOH- huile 13h:2-[4-(3-Amino-propyl)-NH4OH:909-1 phénylsulfanyl]-2-méthyl- Rf=0,23 propionate d'éthyle 11e Nvinylphtalimide 63% CH2Cl2-MeOH:90-10 huile 13i:2-[4-(2-Amino-éthyl)-Rf=0, 18 phénylsulfanyl]-2-méthyl- propionate de tert-butyle CCM: gel de silice 60 F 254 Merck b) Intermédiaires 13j-13n O 13j, 131 13k,13m 13n n=1 n=2 n=3 La synthèse des intermédiaires 13j-13n est réalisée à partir des composés io bromés de départ listés dans le tableau 15 suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 13b en utilisant des phtalimides diversement N-alkylés. Tableau 15: intermédiaires 13j-13n Synthons de Phtalimides N- Rdt CCM Etat Intermédiaires départ substitués 13i-13n ar H N-allylphtalimide 47% CH2Cl2-MeOH- solide 13j: 3-(3-Amino- NH4OH:80-18-2 propyl)-phénol Rf=0, 25 B oH N-but-3- 49% CH2Cl2-MeOH- huile 13k: 3-(4-Amino- ènylphtalimide NH4OH:80-18-2 butyl)-phénol Rf=0,24 N-allylphtalimide 59% CH2Cl2-MeOHhuile 131:3-(3-Méthoxy- B NH4OH:80-18-2 phényl)-propylamine Rf=0,20 Br o N-but-3- 77% CH2Cl2-MeOH- huile 13m: 4-(3-Méthoxy- ènylphtalimide NH4OH:80-18-2 phényl)-butylamine Rf=0,28 Br o N-pent-4-ènyl- 24% CH2Cl2MeOH- huile 13n: 5-(3-Méthoxy- phtalimide NH4OH:90-9-1 phényl)pentylamine Rf=0,45 CCM: gel de silice 60 F 254 Merck Intermédiaires 14: a) 2-[4-(2-Heptylamino-éthyl)-phénoxyl-2-méthyl-propionate d'éthyle (14a) O HN 13a (4,1g, 5mmol) est placé en présence d'acide heptanoique (2,3m1, 16, 5mmol) dans 42ml de dichlorométhane. 2,3ml (16,5mmol) de io triéthylamine sont additionnés suivis de 2,8ml (18,2mmol) de diéthylcyanophosphonate. Ce mélange est agité 24h à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par H2O puis extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH:90-10). 4,7g d'huile sont obtenus (rendement=78%). 13m1 d'une solution BH3/THF (1M) sont placés à O C sous azote puis l'huile précédemment obtenue, diluée dans 20ml de THF, est coulée goutte à goutte. Ce mélange est placé à reflux pendant 2h puis neutralisé par 10ml d'EtOH/HCI (1,5N). La solution est à nouveau placée à reflux pendant l h puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH:90-10). 1,6g d'intermédiaire 14a sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement=73%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH40H:90-9-1, Rf=0,50. b) Intermédiaires 14b-14c O O HN 13a 14b n=1 14c n=2 La synthèse des intermédiaires 14b-14c est réalisée à partir de l'intermédiaire io 13a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 14a en utilisant différents acides carboxyliques. Tableau 16: intermédiaires 14b-14c Acides Rdt total Eluant Forme Intermédiaires 14b-14c carboxyliques OH 78% CH2Cl2-MeOH: Huile 14b: 2Méthyl-2-[4-(2- 90-10 90-10 phénéthylamino-éthyl)- Rf=0,37 phénoxy]propionate d'éthyle 65% CH2Cl2-MeOH: Huile 14c: 2-Méthyl-2-{4-[2-(3- HO 90-10 phényl-propylamino)-éthyl]- O Rf=0,44 phénoxy}-propionate d'éthyle CCM: gel de silice 60 F 254 Merck EXEMPLES Exemple 1: 2-{2-[2-(4-Butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (1) NO N,Ne0 5 Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1: 1 g (4 mmol) de dérivé 10g et 1g (3,8mmol) de triazine 5a sont placés dans 3 ml de DMF en présence de 0,5g (3,7mmol) de K2CO3. Ce mélange est agité à 120 C pendant 7 h. Après filtration et concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu io obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:98-2). On isole 1,2g de cristaux blancs (rendement:74%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,40. F=76 C RMN 1H (CDCI3) : 0,94ppm (t, 3H, J=7,4Hz), 1,20ppm (t, 3H, J=7,2Hz) , 1,39ppm (m, 2H, J=7,5ppm), 1,63ppm (m, 8H), 3,16ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 3, 50ppm (s, 3H), 3,95ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 4,22ppm (q, 2H, J=7,0Hz), 4, 37ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 7,00ppm (m, 4H). Exemple 2: 2-{3-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (2) O Le composé 2 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 10h selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,62. Exemple 3: 2-Méthyl-2-(3-{2-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (3) O F Le composé 3 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 10h selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,57. Exemple 4: 2-Méthyl-2-(3-{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)io 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (4) F O1 NO F F ' N.N O Le composé 4 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,30. Exemple 5: 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle(5) O N,N Le composé 5 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 20 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,52. Exemple 6: 2-Méthyl-2-(3-{3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (6) Le composé 6 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,46. io Exemple 7: 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (7) ONO N,N0 Le composé 7 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,61. Exemple 8: 2-(3-{3-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxyj-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (8) O OvN, , O F FN.NO O Le composé 8 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,53. Exemple 9: 2-Méthyl-2-(3-{5-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (9) O Le composé 9 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34. Exemple 10: 2-{3-(5-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (10) Le composé 10 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 20 12b selon la méthode de synthèse 1. i0 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,54. Exemple 11: 2-{3-[5-(4-Butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (11) OyNO N,NO Le composé 11 (huile) est préparé à partir de la triazine 5a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,29. Exemple 12: Acide 2-{3-[5-(4-butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro [1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionique (12) OyN,O O NN^O / OX OH Le composé 12 (huile) est préparé par hydrolyse du composé 11 (HCI 12N, 15 reflux, 16h, 62%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,43. Exemple 13: 2-{3-[5-(2,4-Dibutyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (13) O Le composé 13 (huile) est préparé à partir de la triazine 1c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,63. Exemple 14: 2-(3-{5-[4-Butyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 3,4,5tétrahyd ro-[1,2,4]triazi n-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (14) /\/ F OvN,O F FNN^O io Le composé 14 (huile) est préparé à partir de la triazine 5b et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,35. Exemple 15: 2-{3-[5-(4-Butyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2, 4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (15) Le composé 15 (huile) est préparé à partir de la triazine 5c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53. O Exemple 16: 2-Méthyl-2-(3-{5-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (16) OyN N,N^O/ O Le composé 16 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,33. Exemple 17: 2-{3-[5-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- io [1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl propionate d'éthyle (17) NO O NO Le composé 17 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,36. Exemple 18: 2-(3-{5-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate 20 d'éthyle (18) F F OyN, O F % N,N O Le composé 18 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:70-30, Rf=0,35. Exemple 19: 2-{3-[5-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (19) O io Le composé 19 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,51. Exemple 20: 2-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] 15 triazin-6-yloxymethyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (20) O Le composé 20 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 10f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,28. Exemple 21: 2-Méthyl-2-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxyméthyl]-phénoxy}-propionated'éthyle (21) O F Le composé 21 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 10f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:60-40, Rf=0,46. Exemple 22: 2-[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-io [1,2, 4]triazin-6-yloxyméthyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (22) O Le composé 22 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 10f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34. Exemple 23: 2-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxyméthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (23) O Le composé 23 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 10f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,61. Exemple 24: 2-Méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (24) io Le composé 24 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 10j selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,45. Exemple 25: 2-(4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2, 4]triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (25) Le composé 25 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 10j selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,45. O Exemple 26: 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (26) Le composé 26 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 5 10j selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,46. Exemple 27: 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (27) O Le composé 27 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,33. Exemple 28: 2-Méthyl-2-(4-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (28) F ON C) FNO Le composé 28 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 20 12d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,31. O Exemple 29: 2-{4-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (29) 1 o NN^O Le composé 29 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire s 12d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,49. Exemple 30: 2-Méthyl-2-(4-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy)-propionate io d'éthyle (30) O O,N, ,O O N.NO Le composé 30 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 12d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,35. Exemple 31: 2-(4-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (31) F NO F NN^Oi Le composé 31 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 12d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,51. O Exemple 32: 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-yloxy)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (32) OyN N,N^O Le composé 32 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12e selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,37. Exemple 33: 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (33) i0 O Le composé 33 est préparé selon la méthode de synthèse 2: 1,1 g (3, 7mmol) de triazine 9q, 0,83g (3,7mmol) d'ester 10b et 1,25g (4,7mmol) de PPh3 sont placés dans 30m1 de THF à 40 C. 0,74m1 (4,7mmol) de DEAD dilué dans 10m1 de THF sont coulés goutte à goutte et le mélange est agité l h à 40 C. Après, concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur alumine neutre (heptaneAcOEt:80-20). On isole 0,8g de composé 33 sous forme d'huile claire (rendement:43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,30. Exemple 34: 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-propoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (34) O O O ONO Le composé 34 (huile) est préparé à partir de la triazine 9q et de l'intermédiaire 11 c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,33. Exemple 35: 2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazi n-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (35) O FNNOO F O NO io Le composé 35 (huile) est préparé à partir de la triazine 9r et de l'intermédiaire 10b selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,50. Exemple 36: 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2, 4]triazin-6-yloxy)-butoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (36) N, 0 NO O Le composé 36 (huile) est préparé à partir de la triazine 9s et de l'intermédiaire 10b selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,34. Exemple 37: 2-(3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-yloxy)-butoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (37) 1 OyNO IN,0 Le composé 37 (huile) est préparé à partir de la triazine 9s et de l'intermédiaire 5 11 c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,37. Exemple 38: 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-yloxy)-éthoxy]-phény1sulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (38) O Le composé 38 (huile) est préparé à partir de la triazine 9p et de l'intermédiaire 11 d selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,33. Exemple 39: 2-(4-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (39) F OO FNN^O O Le composé 39 (huile) est préparé à partir de la triazine 9r et de l'intermédiaire 20 10c selon la méthode de synthèse 2. O O CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:50-50, Rf=0,50. Exemple 40: 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (40) O H N-NN^O NO Le composé 40 (huile) est préparé à partir de la triazine 9b et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,29. Exemple 41: 2-(4-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (41) O F H F Y - N F O,N,O FF-J F Le composé 41 (huile) est préparé à partir de la triazine 9a et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 42: 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] 20 triazin-6-ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (42) H N"NNO N O O Le composé 42 (huile) est préparé à partir de la triazine 9c et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,85. Exemple 43: 2-(4-{2-[2,4-Bis-(3-cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (43) O H N'N,NO \/ ONO io Le composé 43 (huile) est préparé à partir de la triazine 9d et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:80-20, Rf=0,85. Exemple 44: 2-Méthyl-2-(4-{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifl uorobutyl)-15 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy)propionate d'éthyle (44) O O Le composé 44 (huile) est préparé à partir de la triazine 9f et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,36. Exemple 45: 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (45) O, ,N,O H Le composé 45 (huile) est préparé à partir de la triazine 9g et de l'intermédiaire io 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,48. Exemple 46: 2-Méthyl-2-(4-{3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy)propionate is d'éthyle (46) O N,NO H O O Le composé 46 (solide) est préparé à partir de la triazine 9h et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,37. F=116 C Exemple 47: 2-{4-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle (47) O O, ,N, ,O.y02çp- H Le composé 47 (huile) est préparé à partir de la triazine 9i et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,30. Exemple 48: 2-(4-{3-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (48) O N,NNO H Le composé 48 (huile) est préparé à partir de la triazine 9j et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 49: 2-{4-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (49) OyN, , O N,NNO H Le composé 49 (huile) est préparé à partir de la triazine 9i et de l'intermédiaire 20 11 d selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,46. O Exemple 50: 2-{4-[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (50) O H 0 O ON Le composé 50 (huile) est préparé à partir de la triazine 91 et de l'intermédiaire 5 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 51: 2-(3-{3-[(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-amino]-propoxy}-phénoxy)-2-io méthyl-propionate d'éthyle (51) F N ONO O Le composé 51 (huile) est préparé à partir de la triazine 9m et de l'intermédiaire 10b selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage de Mitsunobu telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,56. Exemple 52: 2-(3-{3-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amino]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (52) NO O O Le composé 52 (huile) est préparé à partir de la triazine 9n et de l'intermédiaire 11 c selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:70-30, Rf=0,22. Exemple 53: 2-(4-{3-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amino]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (53) OyNO N O Le composé 53 (huile) est préparé à partir de la triazine 9n et de l'intermédiaire 11d selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:80-20, Rf=0,45. Exemple 54: 2-(3-{4-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amino]-butoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (54) Le composé 54 (huile) est préparé à partir de la triazine 90 et de l'intermédiaire 11c selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:70-30, Rf=0,25. Exemple 55: 2-(2-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (55) F kF OyN. F N N F F O io Le composé 55 est préparé selon la méthode de synthèse 4: 6,6g (16,1 mmol) de triazine Id, 2g (13,4mmol) de 2-(2-méthoxy-phényl)-éthylamine et 4,7ml (33,9mmol) de triéthylamine sont placés dans 20m1 de nbutanol à 120 C pendant 28h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétroleAcOEt:90-10). On isole 3,1g d'intermédiaire sous forme d'huile (rendement:48%) qui sont ensuite placés dans 30ml de CH2Cl2 à 0 C sous azote. Une solution de BBr3 (12,8ml à 1 M dans CH2Cl2) est coulée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 3,5h à température ambiante. II est ensuite placé à 0 C et acidifié par une solution d'HCI 0,1 N jusqu'à pH=1. La phase organique est décantée puis lavée avec 100ml d'eau. Après séchage sur MgSO4, elle est concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:95-5). On isole 1,9g de phénol correspondant (rendement=65%) qui est ensuite placé dans 2ml de DMF en présence de 1,9ml (12,5mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle et 0,6g (4,3mmol) de K2CO3. Le milieu réactionnel est chauffé à 130 C pendant 22h puis filtré et concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:98-2). 0,8g de composé 55 (rendement=34%) sous forme d'huile est isolé. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,66. Exemple 56: 2-Méthyl-2-(3-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (56) O i0 Le composé 56 est préparé selon la méthode de synthèse 1: 1,1 g (4, 4 mmol) de dérivé 13b et 1g (3,7mmol) de triazine 4a sont placés dans 10 ml de nBuOH en présence de 1,3ml (9,3mmol) de triéthylamine. Ce mélange est agité à 120 C pendant 24 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10). On isole 0,4g de composé 56 sous forme d'huile (rendement:27%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,19. Exemple 57: 2-{3-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (57) O Le composé 57 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,44. Exemple 58: 2-Méthyl-2-(3-{2-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (58) O Le composé 58 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 10 13b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,33. Exemple 59: 2-{3-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (59) H O H ONO L F F Le composé 59 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 60: 2-(3-{2-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylam ino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (60) Le composé 60 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,22. Exemple 61: 2-{3-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (61) H O N O io Le composé 61 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,61. Exemple 62: 2-Méthyl-2-(3-{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -15 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)propionate d'éthyle (62) O H F I N,NN F F O N O O O Le composé 62 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,60. Exemple 63: 2-(3-{3-[2-(2-Cyano-éthyl)-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (63) NN N H O Le composé 63 (huile) est préparé à partir de la triazine 3a et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,44. io Exemple 64: 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (64) o Le composé 64 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,20. Exemple 65: 2-Méthyl-2-(3-{3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (65) o Le composé 65 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,78. Exemple 66: 2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (66) Le composé 66 (huile) est préparé à partir de la triazine Id et de l'intermédiaire 131 selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,49. Exemple 67: 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (67) r\/\,/\ OyN 7N,NN H F F O O 2882750 71 Le composé 67 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 68: 2-(3-{3-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (68) F OyN F N,NN F H Le composé 68 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 10 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,63. Exemple 69: 2-{3-[3-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (69) OyNO N.N^N H Le composé 69 (huile) est préparé à partir de la triazine le et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53. Exemple 70: 2-{3-[3-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (70) O O O F O F N,N N H Le composé 70 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,47. Exemple 71: 2-(3-{3-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (71) io Le composé 71 (huile) est préparé à partir de la triazine 8a et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,30. Exemple 72: 2-{3-[3-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] 15 triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (72) N, O O io Le composé 72 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,42. s Exemple 73: 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (73) Le composé 73 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13e selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,58. Exemple 74: 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (74) O Le composé 74 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,21. Exemple 75: 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (75) O Le composé 75 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 5 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,44. Exemple 76: 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-(3-méthyl-but-2-ènyl)-3,5-dioxo-2-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}phénoxy)-Io propionate d'éthyle (76) H N I O H O Le composé 76 (huile) est préparé à partir de la triazine 5d et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50. Exemple 77: 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle (77) H ONO Fy.,,) F F o Le composé 77 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,35. Exemple 78: 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionate de tert-butyle (78) F Le composé 78 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire io 13m selon la méthode de synthèse 4 en utilisant à la dernière étape le bromoisobutyrate de tert-butyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:60-40, Rf=0,35. Exemple 79: Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro15 butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)propionique (79) Après hydrolyse du composé 78 (acide trifluoroacétique/CH2Cl2, rendement=61 %), le composé 79 est isolé sous forme de solide. 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,73. F=116 C. O OH Exemple 80: 2-(3-{4-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (80) F H O F\^J F v F Le composé 80 (huile) est préparé à partir de la triazine Id et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,32. Exemple 81: 2-(3-{4-[2-(2-Cyano-éthyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -io 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2méthylpropionate d'éthyle (81) O NN' N\ N / O O N F F Le composé 81 (huile) est préparé à partir de la triazine 3b et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,20. Exemple 82: 2-(3-{4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (82) Le composé 82 (huile) est préparé à partir de la triazine 6b et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,37. Exemple 83: 2-(3-{4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate de tert-butyle (83) Le composé 83 (huile) est préparé à partir de la triazine 6b et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4 en utilisant à la dernière étape le bromoisobutyrate de tert-butyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt:60-40, Rf=0,43. Exemple 84: Acide 2-(3-{4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazi n-6-ylam i no]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl propionique (84) H O NO F\ ^ J F v F Après hydrolyse du composé 83 (acide trifluoroacétique/CH2Cl2, rendement=76%), le composé 84 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:95-5, Rf=0,39. Exemple 85: 2-(3-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (85) H F^N.NN \ O F Le composé 85 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire io 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,75. Exemple 86: 2-(3-{4-[2-(2-Cyano-éthyl)-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'é-15 thyle (86) Le composé 86 (huile) est préparé à partir de la triazine 3c et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,51 Exemple 87: 4-(6-{4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]- butylamino}-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2enonate d'éthyle (87) O H 0/N.N ONO O Le composé 87 (huile) est préparé selon la méthode de synthèse 6: 0,2g (5mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension dans 10ml de DMF à 0 C sous azote. 1,4g (2,6mmol) de composé 86 dilué dans 4ml de DMF sont coulés goutte à goutte. Le mélange est agité 4,5h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:90-10) et 0,8g de solide sont isolés (rendement:63%). 78mg (1,9mmol) io de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension dans 15m1 de DMF à 0 C sous azote. Le solide isolé précédemment (0,8g, 1,6mmol) dilué dans 5ml de DMF est coulé goutte à goutte puis ce mélange est agité 1 h à température ambiante. 0,29m1 (2,lmmol) de 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle est ajouté puis l'agitation est poursuivie pendant 9h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole- AcOEt:80-20). On isole 0,6g de composé 87 sous forme d'huile (rendement=56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,33. Exemple 88: 2-{3-[4-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (88) H O O Le composé 88 (huile) est préparé à partir de la triazine le et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53. Exemple 89: 2-{3-[4-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (89) H O Le composé 89 (solide) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. io CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0, 37. F=58 C. Exemple 90: 2-(3-{4-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate 15 d'éthyle (90) Le composé 90 (huile) est préparé à partir de la triazine 8a et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,46. Exemple 91: 2-{3-[4-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (91) Le composé 91 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60. Exemple 92: 2-(3-{5-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (92) F OyNO F FNN^N H O Le composé 92 (huile) est préparé à partir de la triazine Id et de l'intermédiaire 13n selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,45. Exemple 93: 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tetrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)propionate d'éthyle (93) H F F j O N O O Le composé 93 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,45. Exemple 94: 2-(3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (94) Le composé 94 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire io 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,26. Exemple 95: 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-15 propionate d'éthyle (95) H N-NN s O Le composé 95 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34. Exemple 96: Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluorobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}phénylsulfanyl)propionique (96) o o OH FF Après hydrolyse du composé 95 (BBr3/CH2Cl2, rendement=49%), le composé 96 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:80-20, Rf=0,24. F=106 C Exemple 97: 2-(3-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthylpropionate d'éthyle (97) O Le composé 97 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,74. Exemple 98: 2-{3-[4-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (98) H N-NON I s ONO O Le composé 98 (huile) est préparé à partir de la triazine le et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53. Exemple 99: 2-{3-[4-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (99) O O Le composé 99 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire to 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,43. Exemple 100: 2-(3-{4-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-15 propionate d'éthyle (100) H F>(N.N,7N F ONO O Le composé 100 (huile) est préparé à partir de la triazine 8a et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,27. Exemple 101: 2-{3-[4-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (101) Le composé 101 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,39. Exemple 102: 2-Méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)propionate d'éthyle (102) Le composé 102 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,22. Exemple 103: 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (103) O ON,O N H O Le composé 103 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,54. Exemple 104: 4-[6-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]éthylamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl]-but-2-ènoate d'éthyle (104) F F H Le composé 104 (huile) est préparé à partir de la triazine 3b et de io l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 6 en réalisant l'étape d'alkylation avec le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34. Exemple 105: 2-(4-{2-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluoro-15 butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (105) N,NN Le composé 105 (huile) est préparé à partir de la triazine 6c et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,44. Exemple 106: 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (106) o Le composé 106 (solide) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,60. s F=54 C. Exemple 107: 2-(4-{2-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (107) N O O H Le composé 107 (solide) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,47. F=63 C. Exemple 108: 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (108) o o Le composé 108 (huile) est préparé à partir de la triazine le et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,57. Exemple 109: 2-{4-[2-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (109) O N_N O Le composé 109 (solide) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60. F=65 C. io Exemple 110: 2-{4-[2-(2,4-Bis-benzyloxyméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (110) Le composé 110 (huile) est préparé à partir de la triazine 1g et de 15 l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34. Exemple 111: 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-pro20 pionate d'éthyle (111) Le composé 111 est préparé selon la méthode de synthèse 5: 3,2g (14,7mmol) de triazine lb et 5,4m1 (36,8mmol) de 2-(4méthoxy-phényl)-éthylamine sont placés dans 30m1 de nBuOH en présence de 5,1 ml (36,8mmol) de triéthylamine à 130 C pendant 10,5h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt:50-50) et on isole 2,3g de solide (rendement=54%). 0,48g (12mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension io dans 15ml de DMF à 0 C sous azote. 2,3g (7,9mmol) de solide précédemment isolé dilué dans 5ml de DMF sont coulés goutte à goutte. Le mélange est agité 0, 5h à température ambiante puis 4,7g (19,8mmol) de 1,1,1-trifluoro-4iodobutane sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 6,5h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:95-5) et 0,82g d'huile sont isolés (rendement:26%). 0,4g de cette dernière sont ensuite placés dans 15m1 de CH2Cl2 à -60 C sous azote, une solution de BBr3 (1M dans CH2Cl2) (0,24m1 dilué dans 2ml de CH2Cl2) est coulée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 2h à température ambiante. Il est ensuite placé à 0 C et neutralisé par une solution d'HCI IN. La phase organique est décantée puis lavée avec 100mI d'eau. Après séchage sur MgSO4, elle est concentrée à sec et on isole 0, 38g de phénol correspondant (rendement quantitatif). Il est ensuite placé dans 0,5m1 de bromoisobutyrate d'éthyle en présence de 0,14g (1 mmol) de K2CO3 à 150 C pendant 5h. Après filtration et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2AcOEt:95-5) et 0,25g de composé 111 sous forme d'huile est isolé (rendement=51 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,65. Exemple 112: 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (112) io Le composé 112 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 14a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,70. Exemple 113: Acide 2-(4-{2-[(2,4-diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,41 triazin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique (113) O OH Le composé 113 est préparé à partir de la triazine lb et de la 2-(4méthoxyphényl)-éthylamine selon la méthode de synthèse 5 en alkylant l'azote avec le 1-bromoheptane et en utilisant le bromoisobutyrate de tert-butyle. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2Cl2, le composé 113 est isolé sous forme d' huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,43. Exemple 114: 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-phénéthyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (114) io Le composé 114 (huile) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 14b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,74. Exemple 115: 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-(3-phényl-propyl)-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (115) O O NN Le composé 115 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 14c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,63. Exemple 116: 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-yl)-phénéthyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (116) Le composé 116 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de io l'intermédiaire 14b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2, Rf=0,52. Exemple 117: 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-yl)-(3-phényl-propyl)-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-15 propionate d'éthyle (117) NN Le composé 117 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 14c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2, Rf=0,46. o io Exemple 118: Acide 2-méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4trifluorobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}phénylsulfanyl)propionique (118) H Le composé 118 est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2Cl2, le composé 118 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0,42. F=128 C. Exemple 119: 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (119) O Le composé 119 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13g selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60. Exemple 120: Acide 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthylpropionique (120) O OH IN NN H Le composé 120 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2Cl2, le composé 120 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,34. F=70 C. Exemple 121: Acide 2-{4-[2-(4-butyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionique (121) OH H Le composé 121 est préparé à partir de la triazine 5c et de l'intermédiaire 13i io selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2Cl2, le composé 121 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:98-2, Rf=0,46. Exemple 122: 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] 15 triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (122) O ONO iNNN H Le composé 122 (solide) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13g selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,67. F=49 C. Exemple 123: Acide 2-(4-{2-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénylsulfanyl) -2méthylpropionique (123) OH H Le composé 123 est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2Cl2, le composé 123 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,19. 10 F=86 C. Exemple 124: 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (124) O ONO 15 1 Le composé 125 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13h selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,20. EVALUATION PHARMACOLOGIQUE ln vitro Activation de la transcription (transactivation) du gène rapporteur 5 contrôlé par des éléments de réponse spécifiques après liaison du ligand au récepteur (reporter gene assay). Ces expériences sont réalisées selon J.M. Lehmann et al. (J. Biol. Chem 1995, 270:12953-12956) avec quelques modifications. Des cellules Cos-7 (ATCC, CRL-1651) sub-confluentes sont transfectées avec (i) les récepteurs io chimériques contenant le domaine de liaison au ligand de PPARa ou PPARy ou PPARy humain fusionné au domaine de liaison à l'ADN de la galactosidase de levure (Gal-4) d'une part, (ii) le plasmide rapporteur contenant cinq copies de l'élément de réponse de Gal-4 en amont du promoteur de la thymidine kinase adjacent au gène de la luciférase (p5xUAS-tk-Luc) d'autre part. Après 24 heures, ces cellules sont traitées pendant les 24 heures suivantes par les composés ou leur véhicule et l'activité luciférase est évaluée après extraction cellulaire selon les recommandations du fournisseur (Promega). Les résultats ont été reportés dans le tableau 5 ci-après, dans lequel la mention "hit" désigne un composé dont le niveau de transactivation est 20 significatif sans pour autant permettre de définir une EC50 Tableau 17: transactivation de gène rapporteur avec les différents sous-types de PPAR d'origine humaine hPPAR - GAL4 alpha hPPAR -GAL4 gamma hPPAR - GAL4 delta Exemples EC50 ( M) EC50 ( M) EC50 ( M) Acide 16,9 65,2 >100 fenofibrique Rosiglitazone 0 1,12 0 Pioglitazone >10 4,77 0 1 3-10 0 0 2 >10 -10 0 3 -3 0 0 4 >10 0 0 -3 -10 0 6 -0,3 0 0 7 0,3-1 1-3 0 8 0,3 3-10 0 9 3-10 -10 0 0,3-1 -1 0 11 0,3-1 1-3 0 12 -0,03 1-3 hit 13 0, 01-0,03 0,1-0,3 -3 14 0,01-0,03 -1 -10 0,001-0, 003 0,1-0,3 hit 16 -0,1 310 0 17 0,3-1 -0,3 0 18 0,03-0,1 -1 0 19 -3 3-10 0 hit hit 0 21 3-10 0 0 22 10 hit 0 23 1 hit 0 24 >10 0 0 hit > 10 hit 26 >10 0 0 27 -3 3-10 3-10 28 -10 hit 0 29 3-10 3-10 3-10 0,03-0,1 >10 hit 31 -0,1 -1 310 32 1-3 hit 0 33 -3 -3 0 _ 34 >10 >10 0 hPPAR - GAL4 alpha hPPAR - GAL4 gamma hPPAR -GAL4 delta Exemples EC50 ( M) EC50 ( M) EC50 ( M) 0,03-0,1 3-10 -10 36 0, 3-1 3-10 _ hit 37 >10 -10 _ 38 >10 >10 _ 39 0,1-0,3 3-10 _ 3-10 -10 _ >10 41 -0,1 -10 _ 1-3 42 -1 >10 _ 1-3 43 -3 hit _ 44 >10 3-10 _ 1-3 -3 _ hit 46 0,3-1 0 _ 47 -0,3 -0,3 _ hit 48 0,3-1 0,3-1 _ 49 > 10 >10 _ >10 -10 _ 51 3-10 >10 0 52 hit 0 _ 53 1-3 0 0 54 >10 0 0 >10 0 0 56 hit hit 0 57 -3 1-3 hit 58 >10 0 0 59 1-3 nd 0 > 10 hit 0 61 -3 nd 0 62 >10 0 0 63 0 hit 0 64 >10 3-10 hit 0,1-0,3 >10 0 66 0,03-0,1 >10 -10 67 -1 nd 0 68 0,1-0,3 3-10 0 69 1-3 -10 0 -1 -10 0 71 -1 hit 0 72 3-10 3-10 0 73 0,1-0,3 nd 0 74 -1 3-10 0 3-10 3- 10 0 76 0,01-0,03 1-3 3-10 77 -0,3 3-10 0 78 >10 0 0 79 -0,03 3-10 0 hPPAR GAL4 alpha hPPAR - GAL4 gamma hPPAR - GAL4 delta Exemples EC50 ( M) EC50 ( M) EC50 ( M) 0,01-0,03 0,3-1 >10 81 0,3-1 >10 0 82 -0, 01 0,1-0,3 hit 83 >10 0 0 84 0,003-0,01 -0,3 1-3 -0,03 1-3 hit 86 > 10 -1 hit 87 -0,3 0,1-0,3 hit 88 -0,3 -10 0 89 >10 1-3 3-10 -0,1 -10 0 91 0,3-1 3-10 0 92 0,003-0,01 3-10 0 93 >10 hit 0 94 3-10 3-10 0 1-3 >10 0 96 0,03-0,1 -10 >10 97 1-3 hit 0 98 >10 0 0 99 >10 3-10 0 1-3 >10 0 101 1-3 0 0 102 >10 hit 0 104 1-3 >10 0 1-3 -10 0 106 -1 nd >10 107 -1 hit 0 108 >10 hit 0 109 -1 nd 3-10 1-3 hit > 10 111 0 hit 0 112 1-3 -10 1-3 113 0,3-1 3-10 0,3-1 114 -10 nd 0 -3 nd >10 116 -10 nd 0 117 -10 nd 0 118 1-3 -10 0 119 0,3 0,3 hit 0,3-1 1-3 hit 121 0,03-0,1 1-3 hit 122 -0,3 nd >10 123 0,1-0,3 -10 0 124 0,3-1 >10 0 In vivo Normalisation des paramètres métaboliques (cholestérol, triglycérides plasmatiques) chez le rat mâle insulino-résistant (Ico: ZUCKER - fa/fa) à jeun (depuis 16-18 heures) après traitement par voie orale, une fois par jour pendant quatre jours, avec les composés à évaluer ou leur véhicule d'administration. Ces paramètres métaboliques sont mesurés par spectrophotométrie en début et en fin de traitement sur chaque animal. io Tableau 18: Normalisation des paramètres métaboliques Exemples Plasma triglycérides Plasma cholestérol 11 inactif à 2,5 mg/kg -25% à 2,5 mg/kg 37% à 10 mg/kg -25% à 10 mg/kg 13 inactif à 2,5 mg/kg -8% à 2,5 mg/kg 28% à 10 mg/kg -12% à 10 mg/kg -22% à 2,5 mg/kg -4% à 2,5 mg/kg -63% à 10 mg/kg -8% à 10 mg/kg 16 inactif à 2,5 mg/kg -14% à 2,5 mg/kg -15% à 10 mg/kg -25% à 10 mg/kg 17 -37% à 10 mg/kg actif à 10 mg/kg _ inactif à 10 mg/kg -28% à 10 mg/kg inactif à 10 mg/kg -16% à 10 mg/kg 46 -32% à 10 mg/kg -13% à 10 mg/kg 47 -45% à 10 mg/kg -25% à 10 mg/kg 53 inactif à 10 mg/kg -7% à 2,5 mg/kg -28% à 10 mg/kg 59 -13% à 2,5 mg/kg -37% à 2,5 mg/kg inactif à 2,5 mg/kg -13% à 2,5 mg/kg -13% à 10 mg/kg -23% à 10 mg/kg 66 inactif à 10 mg/kg -9% à 10 mg/kg _ -23% à 10 mg/kg -14% à 10 mg/kg _ actif à 10 mg/kg -21% à 10 mg/kg 72 inactif à 10 mg/kg -21% à 10 mg/kg _ inactif à 10 mg/kg -14% à 10 mg/kg 74 inactif à 2,5 mg/kg -18% à 2,5 mg/kg -26% à 10 mg/kg -29% à 10 mg/kg _ actif à 10 mg/kg -19% à 2,5 mg/kg -13% à 10 mg/kg 76 -7% à 10 mg/kg -16% à 2,5 mg/kg -22% à 10 mg/kg 77 actif à 10 mg/kg -29% à 2,5 mg/kg -35% à 10 mg/kg Exemples Plasma triglycérides Plasma cholestérol 79 _ -55% à 2,5 mg/kg -32% à 2,5 mg/kg inactif à 10 mg/kg -16% à 10 mg/kg 81 -17% à 10 mg/kg -12% à 10 mg/kg 82 actif à 10 mg/kg -13% à 10 mg/kg _ 84 inactif à 2,5 mg/kg inactif à 2,5 mg/kg -7% à 10 mg/kg -13% à 10 mg/kg actif à 10 mg/kg -21% à 10 mg/kg 92 inactif à 10 mg/kg -18% à 10 mg/kg inactif à 10 mg/kg -18% à 2,5 mg/kg -40% à 10 mg/kg 96 -26% à 2,5 mg/kg 28% à 2,5 mg/kg -60% à 10 mg/kg -21% à 10 mg/kg 112 -31% à 10 mg/kg -43% à 10 mg/kg 113 inactif à 2,5 mg/kg -30% à 2,5 mg/kg -26% à 10 mg/kg -40% à 10 mg/kg 119 actif à 2,5 mg/kg -21% à 2,5 mg/kg -29% à 10 mg/kg -32% à 10 mg/kg -27% à 2,5 mg/kg -32% à 2,5 mg/kg -73% à 10 mg/kg -33 % à 10 mg/kg 121 -24% at 2.5 mg/kg -7% at 2.5 mg/kg 122 -35% à 10 mg/kg -22% à 10 mg/kg 123 -6% à 2,5 mg/kg -8% à 2,5 mg/kg -20% à 10 mg/kg -14% à 10 mg/kg Ainsi, la présente invention concerne, à titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma, les composés de formule précédemment définis. Ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des maladies telles que les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hyper-insulinémie, l'hyperglycémie, le syndrome métabolique, l'obésité, l'athérosclérose, ou encore en dermatologie, dans des pathologies à composante inflammatoire ou résultant d'une différentiation cellulaire anormale, ainsi que dans le traitement io des maladies telles que le psoriasis, l'acné, les dermatites atopiques, le vieillissement cutané, le photovieillissement. Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule I précédemment définis, de préférence en association avec tout excipient approprié. REVENDICATIONS 1) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formule générale I R6 R4 R5 dans laquelle - RI et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1- C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, alkoxycarbonylvinyle en C1-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, benzyloxy ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en CI-C4, alkoxy en CI-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle). - YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en CI-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1C4, nitro, halogène, trifluorométhyle) - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule I - n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, - R9, Rio et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. io 2) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendemment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en C6, nitrile, phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle), -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule - n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, - R9, Rio et Rll représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché 3) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1, 2,4-triazine de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendemment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou nitrile, -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C7, Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, méta ou para du groupement phényle de la formule io - n peut-être égal à 0 à 5, - X représente l'oxygène ou le soufre - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, Rio et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché, en particulier R9 et Rio représentent le groupement méthyle 15 et R11 l'hydrogène ou le groupement éthyle, 4) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1, 2,4-triazine de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle: - RI et R2 représentent indépendemment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou ramifié en C1-C7 éventuellement substitué en bout de chaîne par un groupement trifluorométhyle, -YR3 représente l'oxygène ou NR3 pour lequel R3 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C7, Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions méta ou para du groupement phényle de la formule I - n peut- être égal à 1 à 5, X représente l'oxygène ou le soufre - R4 à R8 représentent l'hydrogène, R9 et Rio représentent un radical méthyl - R11 représente l'hydrogène ou un radical éthyl 5) Composés de formule générale I selon la revendication 1) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: 1. 2-{2-[2-(4-Butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6s yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 2. 2-{3-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 3. 2-Méthyl-2-(3-{2[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle io 4. 2-Méthyl-2-(3{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 5. 2-{3-[3-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 6. 2-Méthyl-2-(3-{3-[2méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 7. 2-{3-[3-(4Heptyl-2-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 8. 2-(3-{3-[4-Heptyl-3,5dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6yloxy]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 9. 2-Méthyl-2-(3-{5[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 10. 2-{3-[5-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 11. 2-{3-[5-(4-Butyl-2méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-25 yloxy)-pentyl]phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 12. Acide 2-{3-[5-(4-butyl-2-méthyl3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2méthyl-propion ique 13. 2-{3-[5-(2,4-Dibutyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 14. 2-(3-{5-[4-Butyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 15. 2-{3-[5-(4-Butyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 16. 2Méthyl-2-(3-{5-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 17. 2-{3-[5-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6- yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl propionate d'éthyle 18. 2-(3{5-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5-tétrahyd ro- [1, 2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 19. 2{3-[5-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- io yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 20. 2-[4-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxymethyl) -phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 21. 2-Méthyl-2-{4-[2-méthyl-3,5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6yloxyméthyl]-phénoxy}-propionate d'éthyle 22. 2-[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxyméthyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle 23. 2-{4-[4-Heptyl-3, 5-d ioxo-2-(4,4,4-trifl u orobutyl)-2, 3,4, 5-tétrahyd ro- [1, 2,4]triazin-6-yloxyméthyl]-phénoxy}-2méthyl-propionate d'éthyle 24. 2-Méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-d ioxo-2-(4, 4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-éthyl}phénoxy)-propionate d'éthyle 25. 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6- yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 26. 2-{4-[2-(4-H eptyl-2-méthyl-3, 5-d ioxo-2, 3,4, 5tétrahydro-[ 1, 2,4]triazi n-6-yloxy) -éthyl]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 27. 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 28. 2-Méthyl-2-(4-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy)propionate d'éthyle 29. 2-{4-[4-(2-H eptyl-4-méthyl-3, 5-d ioxo-2,3,4, 5tétrahyd ro-[1,2,4]triazi n-6- 3o yloxy)-butyl]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 30. 2-Méthyl-2-(4-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy]-butyl}phénoxy)-propionate d'éthyle 31. 2-(4-{4-[4-Heptyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4] triazin-6-yloxy]-butyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 32. 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénylsulfanyl}2-méthyl-propionate d'éthyle 33. 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy)-propoxy]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 34. 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- io yloxy)-propoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthylpropionate d'éthyle 35. 2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle 36. 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- yloxy)-butoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 37. 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-yloxy)-butoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 38. 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2, 3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yloxy)-éthoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 39. 2-(4-{3-[3, 5-Dioxo-2,4-b is-(4,4,4-trifl uo ro-butyl)-2, 3,4, 5-tétra hyd ro- [1,2,4]triazin-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 40. 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4, 5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 41. 2-(4-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino]-éthoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 42. 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 43. 2-(4-{2-[2,4Bis-(3-cyclohexyl-propyl)-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6ylamino]-éthoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 44. 2-Méthyl-2-(4{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy)-propionate d'éthyle 45. 2-{4-[3-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 46. 2-Méthyl-2-(4-{3-[2méthyl-3, 5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy)-propionate d'éthyle 47. 2-{4-[3-(4Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 48. 2-(4-{3-[4-Heptyl-3,5d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6ylamino]-propoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 49. 2-{4-[3-(4-H e ptyl-2-méthyl-3, 5-d ioxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-[ 1, 2,4]triazi n-6- io ylamino)-propoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 50. 2-{4[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6ylamino)-butoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 51. 2-(3-{3-[(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-(4,4,4trifluoro-butyl)-amino]-propoxy}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 52. 2-(3-{3-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)heptyl-amino]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 53. 2-(4-{3-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)heptyl-amino]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 54. 2(3-{4-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)hep- tyl-amino]-butoxy}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 55. 2-(2-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro[1,2,4] triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 56. 2-Méthyl-2-(3-{2-[4-méthyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 57. 2-{3-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4] triazin-6- ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 58. 2Méthyl-2-(3-{2-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 59. 2-{3-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6- ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 60. 2-(3{2-[4-Heptyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro- [1, 2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 61. 2-{3-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 62. 2-Méthyl2-(3-{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 63. 2-(3{3-[2-(2-Cyano-éthyl)-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahyd ro- [1,2,4] triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 64. 2-{3[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- io ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 65. 2-Méthyl-2-(3{3-[2-méthyl-3,5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 66. 2-(3-{3[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro- [1,2,4] triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 67. 2-{3[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 68. 2-(3-{3-[4Heptyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro- [1,2,4] triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 69. 2-{3[3-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 70. 2-{3-[3-(2-Benzyl-4heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-propyl]phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 71. 2-(3-{3-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 72. 2-{3-[3-(4-Benzyl-2heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-propyl]phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 73. 2-{3-[3-(4-H e ptyl-2-méthyl-3, 5-d ioxo-2, 3,4, 5-tétrahydro-[ 1, 2,4]triazi n-6- ylamino)-propyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 74. 2-Méthyl-2-(3-{4-[4méthyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 75. 2-{3-[4-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 76. 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-(3méthyl-but-2-ènyl)-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionate 5 d'éthyle 77. 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluorobutyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)propionate d'éthyle 78. 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}phénoxy)-propionate de tert- io butyle 79. Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-propionique 80. 2-(3-{4-[3,5-Dioxo-2,4bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4] triazin-6-ylamino] -butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 81. 2-(3-{4-[2-(2-Cyanoéthyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 82. 2-(3{4-[2-Heptyl-3,5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 83. 2(3-{4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate de tert- butyle 84. Acide 2-(3-{4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthylpropionique 85. 2-(3-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3, 4,5-tétrahyd ro- [1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle 86. 2-(3-{4-[2-(2-Cya no-éthyl)-4-h e ptyl-3, 5-dioxo2, 3,4, 5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle 87. 4-(6-{4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)phényl]-butylamino}-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl) -but-2-enonate d'éthyle 88. 2-{3-[4-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 89. 2-{3-[4-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 90. 2(3-{4-[4-Be nzyl-3, 5-d ioxo-2-(4,4,4-trifl uo ro-butyl)-2, 3,4, 5tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 91. 2-{3-[4-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 92. 2(3-{5-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2, 4]triazin-6-ylamino]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 93. 2Méthyl-2-(3-{4-[4-méthyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- io tetrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-propionate d'éthyle 94. 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1, 2,4]triazin-6- ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 95. 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluorobutyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}phénylsulfanyl)-propionate d'éthyle 96. Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-propionique 97. 2-(3-{4-[4-Heptyl-3,5dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 98. 2-{3-[4(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 99. 2-{3-[4-(2-Benzyl4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- ylamino)-butyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 100. 2-(3-{4-[4-Benzyl-3,5dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 101. 2-{3-[4(4-Benzyl-2-heptyl-3, 5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-30 ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 102. 2Méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-propionate d'éthyle 103. 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6- ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 104. 4[6-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-éthylamino}-3,5-dioxo4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-but-2ènoate d'éthyle 105. 2-(4-{2-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate io d'éthyle 106. 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2méthyl-propionate d'éthyle 107. 2-(4-{2-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 108. 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2méthyl-propionate d'éthyle 109. 2-{4-[2-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-d ioxo-2,3, 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 110. 2-{4-[2-(2,4-Bis-benzyloxyméthyl-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthylpropionate d'éthyle 111. 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-amino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 112. 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 113. Acide 2-(4-{2-[(2,4-diméthyl-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}phénoxy)-2-méthyl-propionique 114. 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)- phénéthyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2méthyl-propionate d'éthyle 115. 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-(3- phényl-propyl)-amino]-éthyl}-phénoxy)2-méthyl-propionate d'éthyle 116. 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)- phénéthyl-amino]-éthyl}-phénoxy)2-méthyl-propionate d'éthyle 117. 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3, 5-d ioxo2, 3,4, 5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazi n-6-yl)- (3-phényl-propyl)-amino]éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 118. Acide 2-méthyl-2-(4-{2[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5 - tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénylsulfanyl)-propionique 119. 2-{4-[2-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6- ylamino)éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 120. Acide 2-{4-[2-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin- io 6-ylamino) -éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionique 121. Acide 2-{4-[2-(4-butyl2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin 6-ylamino)-éthyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionique 122. 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5dioxo-2,3,4,5-tétrahyd ro-[1,2,4]triazin-6- ylamino)-éthyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 123. Acide 2-(4-{2-[4-Heptyl3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6ylamino]-éthyl}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionique 124. 2-{4-[3-(2Heptyl-4-méthyl-3,5-d ioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6- ylamino)propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 6) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que: l'on condense un dérivé de formule générale II R1, N,NBr R2 dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale III I I R3 1 III H Y, R8 R7 X. 0R11 Z R9 R10 n R6 R4 R5 où YR3, n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rl1 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, notamment en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol (lorsque Y=N) ou de carbonate de potassium dans le diméthylformamide (lorsque YR3=0); 7) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) de formule générale I pour lesquels Z=0 caractérisé en ce que: io a) l'on condense un dérivé de formule générale II R1'N,N Br dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale IV Il IV R3 1 H Y, - nOH dans lequel R3Y peut être égal à NH ou O et n est tel que décrit précédemment dans la formule I, notamment en l'absence de solvant sans ajouter de base (dans le cas où R3Y=NH) ou en présence d'une base telle que K2CO3 (dans le cas où R3Y=0). b) l'on condense le dérivé obtenu V R3 R1,N,NY nOH V R2 avec un composé de formule générale VI R8 O VI R7 XO.R11 HO R9 RIO R6 R4 R5 w où X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, notamment dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF. 8) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une 15 des revendications 1) à 5) de formule générale I pour lesquels Z=0 caractérisé en ce que: a) l'on protège la fonction alcool d'un dérivé de formule générale VII H VII R1,N nOH R2 dans lequel RI, R2 et n sont tels que décrit précédemment dans la formule I par un groupement protecteur parmi lesquels le tertbutyldiméthylsilane, notamment dans des conditions telles que le THF en utilisant le chlorotertbutyldiméthylsilane et l'imidazole. O Gp R2 b) l'on alkyle l'azote du composé VIII précédemment obtenu par un dérivé halogéné R3Hal dans lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I et R3 est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF. 2882750 116 R3 IX R1.,N N. R2 c) l'on déprotège le composé IX ainsi obtenu dans des conditions opératoires telles que le fluorure de tétrabutylammonium dans le THF. d) l'on condense le dérivé obtenu X R3 X R1,N.N N nOH R2 avec un composé de formule générale VI R8 VI R7 X. iL0 R11 HO R9 RIO R6 R4 R5 où X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, notamment dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF. 9) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une 40 des revendications 1) à 5) de formule générale I lorsque Y=N et Z=C caractérisé en ce que: O Gp i0 25 a) l'on condense un dérivé de formule générale II R1,N,N Br R2 dans lequel RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale XI R8 R3 R7 0,A XI HN R5 dans lequel n, R3 R4, R5, R6, R7, et R8 sont tels que décrit précédemment dans la formule I et A peut être l'hydrogène ou un groupement méthylen notamment en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol. b) après déméthylation (si A=Me, dans des conditions telles que BBr3 dans le dichiorométhane), on alkyle la fonction phénol du dérivé XII I I 10 par un dérivé halogéné de formule générale XIII (utilisé comme solvant en présence d'une base telle que le carbonate de potassium) O XIII HaI0,R11 R9 R10 pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I, et R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. 10) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) de formule générale I lorsque Y=N, Z=C caractérisé en ce que: a) l'on alkyle un dérivé de formule générale XIV R8 R6 R4 R5 XIV dans lequel RI, R2, R4, R5, R6, R7, R8 et n sont tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule R3Hal dans lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I et R3 est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles qu'en présence de NaH ou tBuOK dans le DMF. b) après déméthylation dans des conditions telles que BBr3 dans le dichlorométhane, on alkyle la fonction phénol du dérivé XII ainsi obtenu R8 R7. OH XII par un dérivé halogéné de formule générale XIII (utilisé comme solvant en 35 présence d'une base telle que le carbonate de potassium) O XIII HaIO,R11 R9 RIO pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I, et R9, Rio et Ru sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. 11) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que: R2 a) l'on place un dérivé de formule générale R8 R7 X 0.1211 R9 R10 z dans lequel Rj=(CH2)2CN et R2, R3, n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I ou R2=(CH2) 2CN et RI, R3, n, Z, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11 sont tels que décrits précédemment dans la formule I dans des conditions opératoires telles qu'en présence d'une base NaH dans le DMF. b) on alkyle ensuite l'azote de la triazine du dérivé XIVa ou XIVb ainsi obtenu R8 R8 R3 R7 X R11 R3 R7 X R11 H Nnz R9 R10 R1,N.N @ nz RIO R6 R4 R6 4 O N R5 O N O R2 H XIVa par un dérivé halogéné de formule générale R1HaI dans le cas de l'intermédiaire XIVa et de formule générale R2Hal dans le cas de l'intermédiaire XIVb pour lequel le groupement Hal représente un halogène tel que CI, Br ou I et RI et R2 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles qu'en présence de NaH ou tBuOK dans le DMF. 12) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5). 13) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans la prévention et le traitement des maladies telles que les dyslipidémies R5 XIVb io diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hyperinsulinémie, l'hyperglycémie, le syndrome métabolique, l'obésité, l'athérosclérose, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5). 14) A titre de médicaments nouveaux utilisables en dermatologie, dans des pathologies à composante inflammatoire ou résultant d'une différentiation cellulaire anormale, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5). 15) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies telles que le psoriasis, l'acné, les dermatites atopiques, le vieillissement cutané, le photovieillissement, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5). 16) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé défini selon l'une des revendications 1) à 5) en association avec tout excipient approprié.