Brevet FR2878525A1 — publié le 20060602

OH OH 0 BENGAMIDES POSSEDANT UN CYCLE CAPROLACTAME SUBSTITUE, PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne notamment des bengamides possédant un cycle caprolactame substitué, leur procédé de préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des caprolactames substitués utiles comme agents anticancéreux. Des bengamides ont été décrits dans US 6239127, US 20010044433 Al, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, et US 2002128474 Al. Ces documents divulguent essentiellement des analogues et dérivés de bengamide, un produit naturel isolé d'une éponge marine, Jaspis coriacea. Ces mêmes produits ont été décrits dans la littérature: J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9. Kinder et al, dans J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9, présentent l'activité de ces différents bengamides. Dans cette étude, les auteurs expliquent que la présence d'un ester lipophile sur le caprolactame est essentiel pour leur activité anticancéreuse in vitro, et que la N-substitution du lactame par un méthyle n'a pas d'effet sur l'activité précitée. Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits ayant une activité anticancéreuse significative en modifiant les substituants portés par l'azote du caprolactame. Ces produits répondent à la formule (I) suivante: R1 R2 dans laquelle: (i) R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, - (C1C24)alkyle, -(C3-C9)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -(C3-C24) alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, -(C1-C8)alkyl-aryl-(C1-C24)alkyle, -(C1C8)alkyl-aryl-O-(C1-C24)alkyle, (ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, OR7, OCO(R7), dans lequel R7 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C24) alkyle, (C3-C9) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -(C3-C24)alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, -(C1-C8)alkyl-aryl-(CI-C24)alkyle, -(C1-C8)alkyl-arylO-(C1-C24)alkyle, (iii) R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6)acyle, -(CI-C6) alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, - (CI-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène, sous réserve que lorsque R4, R5, R6 sont chacun H, et R1 est H ou méthyle, alors R2 n'est pas H ou OH. Avantageusement, R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et -(C1-C6)acyle. R4, R5, et R6 sont de préférence H. Un R2 préféré est choisi parmi H et OH. Selon un mode de réalisation préféré, un produit conforme à l'invention est de formule générale (Il) suivante: R2 dans lequel R8 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, OH, CN, O(CI-C24) alkyle, OCO(CI-C24)alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle; dans lequel n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, et dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, OH, O(CI-C24)alkyle, 000(C1- C24)alkyle, OCO(C3C9)cycloalkyle, -OCO(CI-C8)alkyl-aryl-(CO-C24)alkyle, -OCO(CI -C8) alkylaryl-O-(C1-C24)alkyle, / \ , / \ N O N N Rz N -N dans lequel chaque Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(R10), CO(RIO), RIO; dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(CIC4)alkyl-aryle, -(CIC4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(CIC4)alkyle, -O-(CI-C4) alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, aryle, -(CI-C4) alkylhétéroaryle, hétéroaryle. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la conformation absolue des carbones porteurs des substituants OCH3, OR4, OR5, et OR6 d'un produit conforme à l'invention est telle que présentée à la formule générale (III) suivante: R2 dans laquelle les substituants RI à R6 sont tels que définis précédemment. Selon un second de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) suivante: o, o o R6 R4 R2 dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, et comprenant les étapes suivantes: 1) Mise en culture et croissance de Myxococcus virescens, 2) Extraction d'une fraction riche en bengamides de ladite culture, 3) Introduction des substituants R1 à R6 sur un produit issu de la fraction riche en bengamides, pour l'obtention d'un produit de formule générale (I). Un procédé selon le second aspect de l'invention comprend 10 avantageusement une étape de purification de la fraction riche en bengamides préalablement à l'étape 3. Selon le second aspect de l'invention, la fraction riche en bengamides comprend des produits de formule générale (IV) suivante: R2 15 dans laquelle R9 est H ou méthyle, et R2 est H ou OH. L'étape 3 d'introduction des substituants RI à R6 comprend avantageusement une étape dans laquelle le substituant R1 est introduit sur le produit de formule générale (IV) après protection de ses fonctions alcool libres. Un mode de réalisation plus préféré de l'invention selon son second aspect comprend un procédé de préparation d'un produit de formule générale (II) suivante: R2 dans laquelle R2 est H ou OH, et R8 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, OH, CN, O(C1-C24) alkyle, OCO(C1-C24)alkyle, -(Cl-C4)alkyl-aryle, -(Cl-C4)alkyl-hétéroaryle; dans lequel p = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, et dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, OH, O(C1-C24)alkyle, OCO(C1-C24)alkyle, OCO(C3-C9)cycloalkyle, -000(C1- C8)alkyl-aryl-(CO-C24)alkyle, -OCO(CI-C8) alkyl-aryl-O-(C1-C24)alkyle, H N O N N Rz,N N \ / \ / dans lequel chaque Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R10) , CONH(R10), CO(R10), RIO; dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(CI-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogéné, -(Cl- C4)alkylaryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (CIC4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4) alkylhétéroaryle, -hétéroaryle. comprenant une étape dans laquelle un produit de formule générale (IV) 20 suivante: o o O o R2 dans laquelle R2 est H ou OCOCH3, et R8 et n sont tels que définis précédemment, est saponifié pour l'obtention d'un produit de formule générale (Il). Le produit de formule générale (IV) est avantageusement obtenu par réaction 5 entre un produit de formule générale (V) suivante: et un halogénure de benzyle (R8)n dans lequel X est un halogène et R8 et n sont tels que définis précédemment, 10 en présence d'une base. Le produit de formule générale (V) est avantageusement obtenu par acétylation d'un produit de formule générale (VI) suivante: R9 R2 dans laquelle R9 est H, et R2 est H ou OH. Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son premier ou selon son second aspect pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer. Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; et peuvent éventuellement être salifiés. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: É les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules cornme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide transrétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés 2878525 9 simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants: Produit de départ: Benqamide naturel (BN) (Biosynthèse) OH O H N, OH OH O BN Le composé BN est obtenu selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen non encore publiée PCT/EP2004/011244, et dont les étapes sont reprises ci-dessous: Etape 1: Préparation d'une culture préliminaire de Myxococcus virescens ST200611 (DSM 15898) dans un erlenmeyer. La souche de Mixococcus virescens ST200611 (DSM 15898) est inoculée dans 100 mL d'une solution nutritive (1% de levure de boulanger fraîche, 1% de CaCl2.2H20, HEPES 20mM, cyanocobalamine 0,00005%, pH 7,2) dans un erlenmeyer stérile de 300 mL, et le milieu de culture est incubé pendant 4 jours à 30 C sur un agitateur rotatif à 180 tours par minute. 5 mL de cette culture sont ensuite utilisés pour la préparation des cultures principales. Etape 2: Préparation d'une culture principale de Mixococcus virescens ST200611 (DSM 15898). Un erlenmeyer stérile de 300 mL contenant 100 mL de la solution nutritive suivante (0,5% d'extrait de levure; 0,5% de casitone; 0,1% de CaCl2.2H20; 0,2% de MgSO4.7H20, cyanocobalamine 0,00005%, pH 7,4) est inoculée avec 5 mL de la culture préliminaire préparée à l'étape 1, ou avec une culture qui s'est développée sur une plaque d'Agar fraîche (1% de levure de boulanger fraîche; 1% de CaCl2.2H20; HEPES 20mM, cyanocobalamine 0,00005%, pH 7,2; et 1,5% d'agar) et est incubée à 30 C sur un agitateur à tours par minute. La production maximale de bengamide BN est atteinte après 72- 96 heures. Etape 3: Isolation du composé BN, à partir de cultures de Mixococcus virescens ST200611 (DSM 15898) obtenues à l'étape 2. Le milieu de culture obtenu à l'étape 2 et reproduit à une échelle de 30 L de milieu de culture, est lyophilisé avec sa biomasse, et le lyophilisat est extrait avec 2 fois 5 L de méthanol. L'extrait méthanolique est évaporé partiellement sous pression réduite à un volume de 1,2 L, puis est chargé sur une colonne de 1,5 L de phase stationnaire CHP-20P (MCI gel, 75-150 p, Mitsubishi Chemical Corporation). La colonne est éluée avec du méthanol à 95%. Les fractions sont collectées et leur volume total est réduit à un volume de 1,5 L. Cette dernière fraction est chargée sur une colonne Phenomenex Luna 10p C18 (2) (taille: 50 mm x 250 mm) comportant une précolonne Luna 10p C18 (2) (taille: 21,2 mm x 60 mm), puis est éluée (0,1% d'acétate d'ammonium, pH 4,6, ajusté avec de l'acide acétique) pendant 60 minutes avec un gradient de 5% à 95% d'acétonitrile dans l'eau. Le débit est de 150 mL/minute et le volume des fractions est de 200 mL. Des bengamides sont présents dans les fractions 5 à 14. Etape 4: Purification du composé BN. Les fractions obtenues à l'étape 3 sont lyophilisées et purifiées à nouveau par HPLC sur une colonne Phenomenex Luna 10p C18 (2) (taille: 21 mm x 250 mm) possédant une précolonne Xterra Prep MS C18 10pm (Waters, dimension: 19 x 10 mm). La colonne est éluée avec un gradient de 5% à 40% d'acétonitrile dans l'eau sur 40 minutes (en présence de 0,1% d'acétate d'ammonium, pH 8,8, ajusté avec de la triéthylamine). Les aliquotes (50 mL/minute) sont collectés par fractions de 7,5 mL. Les fractions 10-11 sont rassemblées et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour fournir 145 mg de composé BN sous la forme d'un mélange 70/30 de diastéréoisomères, pureté >95%. Les diastéréoisomères sont des épimères en C16. Exemple 1 OH OH O H N BN 1 Dans un ballon de 10mI muni d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, on introduit successivement 1 mL de CH2Cl2 (sur siliporite) et 47,7 mg (0,128 mmol) du composé BN. A à la solution ainsi obtenue, on ajoute 57 pL de pyridine, 8,1 mg de DMAP, et 60,4 pL d'anhydride acétique. La solution est agitée à température ambiante et sous argon. Après 2h30, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse de NaHSO4 10%, et est extrait par un mélange AcOEt/nHeptane 4/1 (v/v)). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice SiO2 60 (25-40pm, Merck), éluant: CH2Cl2/MeOH (96/4 (v/v)). On recueille 56 mg (88%) du produit attendu 1 sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400MHz) 8 en ppm - CDCI3, mélange d'isomères: 0, 86 (m, 3H) ; 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1,60 (m, 4H) ; 1,90 (m, 2H) ; de 2,00 à 2,18 (m, 12H) ; de 3,25 à 3,44 (m, 2H) ; 3,45 (s, 3H) ; 3, 84 (d, J = 5,0 Hz, 0,2H) et 3,86 (d, J = 5,0 Hz, 0,8H) ; 4,53 (m, 1 H) ; de 5,28 à 5,72 (m, 5H) ; 5,97 (m, 1H) ; 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H). ES+/- : 499(+) = (M+H)(+) ; 521(+) = (M+Na)(+) ; 439(+) = (M+H) OCOCH3; 997(+) _ (2M+H)(+) Exemple 2 OAc OAc OAc O Dans un ballon de 10mI muni d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, on introduit successivement 1 mL de DMF et 26, 5 mg (53,15 pmol) du composé 1. A à la solution ainsi obtenue, refroidie à 0 C, on ajoute 3,1 mg (1,2 éq.) de NaH à 50%. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes, puis on ajoute 12,64 pL (2 éq.) de bromure de benzyle. La réaction est poursuivie pendant 4 heures, puis le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse de NH4CI, puis extrait 2 fois par un mélange AcOEt/nHeptane (1/2). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative (SiO2 60, Merck, éluant, CH2Cl2/MeOH (96/4)). On collecte 6,8 mg (21,5%) du produit 2 attendu. Spectre RMN 1H (400MHz) 8 en ppm - CDCI3 mélange d'isomères: 0, 82 (m, 3H) ; 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; de 1,10 à 2,15 (m, 18H) ; 3,25 (dd, J = 5,5 et 14,5 Hz, 1 H) ; 3,42 (s, 0,6H) et 3,43 (s, 2,4H) ; 3,51 (dd, J = 11,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 3,81 (d, J = 5,0 Hz, 0,2H) et 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 0,8H) ; 4,55 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 4,74 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) ; de 5,25 à 5,68 (m, 5H) ; de 7,23 à 7,37 (m, 5H) ; 8,05 (d, J = 6, 0 Hz, 1 H) . ES+/- : 589(+) _ (M+H)(+) ; 529(+) = (M+H)(+)-OAc; 1117(+) _ (2M+H)(+) Exemple 3 OAc OAc O L / OH OH O 2 3 Dans un ballon de 5 ml muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 500 pL de méthanol, 6,8 mg (11,55 pmol) du composé 2, et 4,8 mg (3 éq.) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite après 1h10 de réaction, puis le résidu est repris dans du CH2Cl2. L'insoluble est filtré et lavé 3 fois avec CH2Cl2. Le filtrat est collecté, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est séché sous vide. 5,8 mg de produit brut sont alors recueillis. Ce OAc O H O i OH O produit brut est purifié par CCM (SiO2 60, Merck, éluant, CH2Cl2/MeOH (96/4)). On collecte 3,8 mg (71%) du produit 3 attendu. Spectre RMN 1H (400MHz) 8 en ppm - CDCI3, mélange d'isomères: 0, 86 (m, 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 0,8H) et 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 2,2H) ; de 1,15 à 2,15 (m, 9H) ; de 3,00 à 3,30 (m large, 3H) ; 3,48 (dd, J = 11, 5 et 14, 5 Hz, 1 H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,65 (m large, 1 H) ; 3,81 (d, J = 6, 5 Hz, 1 H) ; 3,88 (d large, J = 6,5 Hz, 1 H) ; de 4,22 à 4,80 (m, 5H) ; 5, 49 (dd, J = 6,5 et 15,5 Hz, 1 H) ; 5,72 (m, 1 H) ; de 7,22 à 7,39 (m, 5H) ; 8,20 (d large, J = 6,0 Hz, 1 H) . ES+/- : 463(+)=(M+H)(+) ; 461(-)=(M-H) (-) Activité antiproliférative des produits préparés: L'activité antiproliférative des produits a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules Hep-G2. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 1000 cellules par puits, et incubées pendant 4 heures à 37 C et 5% de CO2. Milieu utilisé pour la culture de cellules Hep-G2: Milieu de Eagle, modifié par Dubelcco/Mélange F12 de Ham (Gibco) ; NEAA (10% ; acides aminés non essentiels, Gibco) ; pyruvate de sodium (1%, Gibco) ; Lglutamine (1%, Gibco) ; Sérum de veau foetal (5% ; PAA). A l'issue des 4 heures, les produits à tester dissous dans un mélange DMSO/milieu de culture cellulaire, sont ajoutés à des concentrations variées et les mélanges résultants sont incubés pendant 72 heures à 37 C et 5% de CO2. Le contenu intracellulaire en ATP a été mesuré en utilisant le réactif d'essais CellTiterGlo (Promega). Les résultats des tests de prolifération cellulaire sont donnés dans le tableau 25 1, ci-après: Exemple Structure IC 50 (NM)/HEP G2 Bengamide OH O O 7.0 E H N N OH OH O 3 OH O 0.02 _ H N'É. OH OH O - Tableau 1 - REVENDICATIONS 1. Produit de formule générale (I) suivante: R2 caractérisé en ce que (i) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, - (CIC24)alkyle, -(C3-C9)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -(C3-C24) alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, -(CI-C8)alkyl-aryl-(CI-C24)alkyle, -(C1C8)alkyl-aryl-O-(C1-C24)alkyle, (ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, OR7, OCO(R7), dans lequel R7 est sélectionné dans le groupe constitué par -(CI-C24) alkyle, (C3-C9) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -(C3-C24)alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, -(CI-C8)alkyl-aryl-(CI-C24)alkyle, -(C1-C8)alkyl-arylO-(C1-C24)alkyle, (iii) R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6)acyle, -(C1-C6) alkyle, -(CI-C6)alkyl-aryle, - (CI-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène, sous réserve que lorsque R4, R5, R6 sont chacun H, et RI est H ou méthyle, alors R2 n'est pas H ou OH. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et -(C 1-C6)acyle. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que chacun de R4, R5, et R6 est H. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi H et OH. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est H. 6. Produit selon la revendication 1, de formule générale (Il) suivante: OH O OH OH O R2 dans lequel chaque R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, OH, CN, O(C1-C24)alkyle, OCO(C1-C24) alkyle, (C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle; dans lequel n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, et dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, OH, O(CI-C24)alkyle, OCO(C1-C24)alkyle, OCO(C3-C9) cycloalkyle, -000(CIC8)alkyl-aryl-(CO-C24)alkyle, -OCO(C1-C8)alkyl-aryl-O-(CI-C24)alkyle, / \ / \ /-- N\ / N\ /N Rz dans lequel chaque Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RI0), CO(RI0), RIO; dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(Cl-C4) alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(Cl-C4)alkyl-aryle, -(CI-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1-C4) alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, aryle, -(CI-C4)alkylhétéroaryle, -hétéroaryle. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la conformation absolue des carbones porteurs des substituants OCH3, OR4, OR5, et OR6 est telle que présentée à la formule générale (III) suivante: R2 8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de: OH O OH OH O H N 9. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme: 1) racémique, ou 2) enrichie en un stéréo-isomère, ou 3) enrichie en un énantiomère; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 10. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) suivante: R2 dans laquelle RI, R2, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 1) Mise en culture et croissance de Myxococcus virescens, 2) Extraction d'une fraction riche en bengamides de ladite culture, 3) Introduction des substituants RI à R6 sur un produit issu de la fraction riche en bengamides, pour l'obtention d'un produit de formule générale (I). 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de purification de la fraction riche en bengamides préalablement à l'étape 3. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que la fraction riche en bengamides comprend des produits de formule générale (IV) suivante: R2 dans laquelle R9 est H ou méthyle, et R2 est H ou OH. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape 3 d'introduction des substituants RI à R6 comprend une étape dans laquelle le substituant RI est introduit sur le produit de formule générale (IV) après protection de ses fonctions alcool libres. 14. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (II) suivante: R2 dans laquelle R2 est H ou OH, et R8 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, OH, CN, O(C1-C24)alkyle, OCO(C1-C24) alkyle, -(C1- C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle; dans lequel p = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, et dans lequel R2 est sélectionné dans le groupe constitué par H, OH, O(C1- C24)alkyle, OCO(CI-C24)alkyle, OCO(C3-C9) cycloalkyle, -000(C1- C8)alkyl-aryl-(CO-C24)alkyle, -OCO(CI -C8)alkylaryl-O-(C1-C24)alkyle, / / N\ j N\ /N Rz N\/ N dans lequel chaque Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), RIO; dans lequel chaque RIO est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(CI-C4)alkyle halogéné, -(CIC4)alkyl-aryle, -(C1C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque RIO est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(CIC4)alkyle, -O-(CI-C4) alkyle, -(CI-C4)alkyl-aryle, aryle, -(CI-C4)alkyl- hétéroaryle, hétéroaryle; comprenant une étape dans laquelle un produit de formule générale (IV) suivante: o o o O dans laquelle R2 est H ou OCOCH3, et R8 et n sont tels que définis 15 précédemment, est saponifié pour l'obtention d'un produit de formule générale (Il). 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le produit de formule générale (IV) est obtenu par réaction entre un produit de formule générale (V) suivante: o o o et un halogénure de benzyle (R8)n dans lequel X est un halogène et R8 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'une base. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le produit de formule générale (V) est obtenu par acétylation d'un produit de formule générale (VI) suivante: R9 R2 dans laquelle R9 est H, et R2 est H ou OH. 17. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 18. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.