Brevet FR2885527A1 — publié le 20061117

La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes actifs en vue d'une application pharmaceutique topique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique stable, anhydre, comprenant un onguent oléagineux et à titre de principe actif un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, et à son utilisation pour le traitement topique du psoriasis et d'autres désordres cutanés. La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excess ve de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement d e cette affection qui s e caractérise notamment par 1 a présence de lésions épaisses, squameuses et sèches. La vitamine D et ses dérivés étant très instables dans les mi ieux aqueux, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre. Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline. Or de telles compositions contiennent soit un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif, soit contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant au moins 20% afin de favoriser la pénétration de l'actif, mais sont collantes et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance (voir l'article The critical rote of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance , Piacquadio et al, J. Am. Acad. Dermatol, August 1998). L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre de type onguent, qui possède une bonne stabilité et une bonne tolérance, qui permet une libération optimisée de l'actif, tout en étant moins collante et moins grasse à l'application. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association 5 d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine I) et ses dérivés de formule générale (I) suivante: HO (I) dans laquelle: - X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes - CH2-CH2- -CH2-O- -O-CH2- - CH2-N(R4)- R4 ayant les significations données ci-après, - RI représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle, ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition. Une telle composition est destinée à une application topique, et permet de s'affranchir des inconvénients précités. 2885527 3 Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'oeil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée. Par "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau ajoutée, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, de préférence égale à zéro. Une telle composition est notamment destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés. Par désordres cutanés autres que le psoriasis, on entend notamment la dermatite atopique, la dermatite de contac.: et la dermatite séborrhéique. De préférence, la composition selon la présents. invention est destinée au traitement du psoriasis. Une telle composition est particulièrement destinée à une application topique. Les principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention sont la 20 vitamine D et ses dérivés de formule (I), utilisés seuls ou en mélange. Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine I) telles que par exemple la vitamine D2 ou la vitamine D3. Les dérivés de vitamine D utilisés selon l'invention sont décrits dans la demande WO 03/050067. II s'agit de composés analogues structuraux de le vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre cle la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 1- {5-[4'-(1-Ethyl-1hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-( 1 -ethyl-1hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymetF yl]-2- hydroxymethyl-phenyl}methanol; 3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3yloxymethyl]-2- hydroxymethylphenyl}methanol; 4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 5- (4-{2-[4'-( 1 -Ethyl-1 -hydroxypropyl)-6methyl-2'-propylbiphenyl-3- illethyl}-2- hydroxymethylphenyl)methanol; 6{4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]2- hydroxymethylphenyl}methanol; 7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 2-hydroxymethylphenyl) methanol; 8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3- yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3yI]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 10- [4-({[4'-(1 -Ethyl-1 -hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3- yI]propylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]ethyl}phenyl)methanol; 12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl] phenyl}methanol; 13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl} methanol; 14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl) methanol 15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2triflucro-1-hydroxy-1- 3 o trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino} methyl)phenyl]methano; 16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl 4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl] methanol; 18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-gethyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol; 20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylarnino]methyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3- yl]amino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethy I-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethy I-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)biphenyl- 3-ylamino]methyl}2-hydroxymethylphenyl)methanol; 28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluorometf yI-ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino} methyl)-2-hydroxymethylphenyl; methanol; 29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl] amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 30- [4-({[6-Ethyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromett- ylethyl)biphenyl-3yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 31- (4-{[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol. 3 0 De façon particulièrement préférée, le dérivé de vitamine D utilisé dans la présente invention est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-popyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol (coriposé 3- ci-dessus), de formule (II) suivante: Les compositions de l'invention se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante du principe actif sensible à l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière générale Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au cours d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et à 40 C: ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique, - comprend une teneur en principes actifs d'au moins 90% et plus particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale. Avantageusement, la quantité de principe actif, i.e. de vitamine D et/ou ses dérivés, et notamment de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, mus forme solubilisée dans la composition selon l'invention est de 0,0001 à fi% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids. Plus particulièrement, la vitamine D et/ou ses dérivés, notamment le {4[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]2-hydroxymethylphenyl}-méthanol, entrant dans la composition de l'invention, est à l'état solubilisé afin de conférer aux compositions de l'invention de bonnes propriétés de libération/pénétration dans la peau, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une bonne distribution de la composition de l'invention, et donc c u principe actif qu'elle contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme. Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ), on entend par onguent une préparation semi-solide destinée à une application externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades sont utilisés en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes barrières, antiseptiques, émollients, etc. Les onguents sont utilisés pour leur effet émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la peau. Il existe communément cinq types d'onguents, différenciés sur la base de leur composition physique. Le type le plus commun d'onguent, qui es: celui concerné dans la présente invention, est l'onguent de base oléagineuse, dénommé onguent oléagineux ; cet onguent est anhydre, hydrophobe, occlusif et comprend majoritairement de la vaseline. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'onguent oléagineux ne contient aucune phase aqueuse et comprend particulièrement do la vaseline, et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre. Cette association confère une très bonne tolérance à la formule, permet une libération optimisée de l'actif, tout en restaurant la barrière cutanée altérée par la pathologie. Par ailleurs, une composition résultant d'une telle association possède une bonne stabilité, tout en étant moins grasse et moins collante à l'application. La vaseline est un mélange d'hydrocarbures aliphatiques à longues chaînes et est un excellent hydratant. En effet, ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte ( Effects of 2885527 8 petrolatum on stratum corneum structure and function Ghadialy & all; Journal of the American Academy of dermatology 1992; 26:387-96). La vaseline accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le psoriasis. De plus, la vaseline est inerte donc n'a aucune incompatibilité quel que soit le principe actif. En sus de la vaseline, l'onguent comprend un premier émollient constitué par au moins un corps gras liquide, qui a pour action de rendre la peau souple et lisse et de favoriser le bien-être cutané. Un tel produit agit soit par hydratation du stratum cornéum, soit par compensation de l'insuffisance de la sécrétion:.ébacée. Par corps gras liquide, on entend un composé lipophile liquide à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHçl) . Comme corps gras liquides stimulant l'hydratation du stratum cornéum, on peut citer les huiles, les alcools gras, les huiles de silicone, qui freinent la déshydratation grâce à un effet occlusif, mais également les agents humectants tels que les polyols, la glycérine, l'urée. Comme corps gras liquides compensant l'insuffisance de la sécrétion sébacée, on peut citer les produits lipidiques, comme les huiles. Les huiles sont les corps gras liquides préférentiels utilisables selon la présente invention; elles sont de nature minérale, végétale, animale ou synthétique. Comme exemples d'huiles minérales, on peut citer des huiles de paraffine d e différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. Comme huiles végétales, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huiles animales, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huiles synthétiques, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu Nous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le cap rylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. Avantageusement, le corps gras liquide utilisable dans la présente association est choisi parmi l'huile de paraffine et l'huile d'amande douce. La quantité de corps g ras liquide dans la composition selon l'invention est d e 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la compositior, de préférence de 0,01 à 15% en poids. Préférentiellement, la composition contient entre 0,01 et 10% en poids d'huile végétale, et entre 0,01 et 5 % en poids d'huile minérale. Enfin, en sus de la vaseline et d'au moins un corps gras liquide, l'onguent comprend au moins un beurre. Par beurre, on entend un corps gras de consistance solide ou pâteuse à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg). Comme beurres utilisables selon la présente invention, on peut citer le beurre de cacao, le beurre de Karité, le beurre de coprah, le beurre de karité étant préférentiel. La quantité de beurres utilisable est de 0,01 à 10% e n poids, de préférence de 0,01 à 5% en poids. De façon préférée selon l'invention, le beurre utilisé sera le beurre de karité qui présente notamment une excellente tolérance. C'est la vaseline, avec l'association d'un beurre, notamment le leurre de karité, et d'un corps gras liquide, notamment l'huile d'amande douce, dans l'onguent oléagineux anhydre qui permet une libération optimisée de l'actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2- 2885527 10 hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, tout en offrant une très bonne tolérance du produit fini. Des cires peuvent également être utilisées dans les con-positions selon l'invention; elles sont utilisées pour leurs propriétés épaississantes et sont choisies dans le groupe constitué par les cires d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs mélanges. Par cire , on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à 1 o température a mbiante (25 C), à changement d 'état solide / liciuide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Selon un mode de réalisation particulier, la cire peut être choisie parmi les composés hydrocarbonés de type esters de glycéryle et d'acides gras saturés et insaturés, notamment polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de carbone, les acides gras insaturés et en particulier parmi les acides gras polyinsaturés. Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention, on peut citer en particulier le dipalmitostéarate de glycéryle atomisé (C16-c18) commercialisé sous la dénomination de Précirol ATO 5 par la société GATTEFOSSE, le béhénate de glycéryle atomisé (C22) par exemple commercialisé sous la dénomination de Compritol 888 par la société GATTEFOSSE, et leurs mélanges. On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeille, la cire de lanoline et les cires d'insectes de Chine; la cire de riz, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricury, la cire d'Alfa, la cire de fibres de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires microcristallines, les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de FisherÉÉTropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters. On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société De>ert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4S par la société HETERENE, le tétrabéhénate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4B par la société HETERENE. On peut encore citer les cires de silicone, les cires fluorées. On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénatior d'huile d'olive estérifiée avec l'alcool s téarylique vendue sous la d énomination PHYTOWAX Olive 18 L 57 ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de ricin estérifiée avec l'alcool cétylique, vendues sous la dénomination PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73 par la société SOPHIM. De:elles cires sont décrites dans la demande FR-A-2792190. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent épaississant est la cire d'abeille, l'huile de ricin hydrogénée, la cire de carnauba, la cire alkyl méthyl siloxane ( ST wax 30 ), la cire de Candelilla. La quantité de cires utilisable dans la composition selon l'invention est de 0,01 à 3o 10% en poids, de préférence de 0,01 à 5% en poids. La composition selon l'invention peut également contenir lE; principe actif solubilisé dans un solvant. Le solvant selon la présente invention est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dort l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. II est généralement fluide, et en particulier liquide, à température ambiante. À titre d'agents solvants selon l'invention, on peut notamment citer le propylène glycol, le PEG 400, l'éthanol, notamment l'éthanol absolu, l'éthoxydiglycol, commercialisé sous la dénomination Transcutol , l'huile de castor hydrogénée PEG 40, vendue sous le nom de Cremophor RH40 par BASF, le PPG-15 stéaryl éther, vendu sous le nom d' Arlamol E par Uniqema, l'oleyl macrogol 6 glycérides vendu sous le nom de Labrafil M1944CS par la société Gattefosse, l'octyldodécanol, vendu sous le nom Eutanol G , le N-methyl-2-pyrrolidone, vendu sous le nom Pharmasolve , le macrogol-15 hydroxystearate, vendu sous le nom de Solutol HS15 par BASF, et leurs mélanges. Le solvant préféré est le propylène glycol. L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'une part suffisante pour obtenir la solubilité regL ise du principe actif à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ce même principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis du principe actif. Avantageusement, la quantité de solvant utilisée pour solubiliser le principe actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, dans une composition de l'invention est de 5 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 5 à 20% en poids. 2885527 13 La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à n e p as porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres terme:,, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique du principe actif (vitamine D ou dérivés), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-p ropyl)-2'-propylbiphenyl3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, ni sa solubilité. La composition de l'invention peut comprendre un agent anti-irritant lipophile. A titre d'exemple on pourra citer l'alpha-DL tocophérol acétate, l'huile de Mélaleuca à feuilles alternes, l'extrait de thé vert, l'extrait de calendula. Cet agent est présent de préférence en quantité comprise entre 0,001 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 1% en poids. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition de l'invention peut en outre comprendre un agent anti-oxydant choisi dans le çroupe constitué par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole i;BHA), l'alpha-tocophérol DL, le propyl gallate. La quantité de l'agent anti-oxydant dans la composition est de préférence entre 0,001 et 0,5% en poids, de préférence entre 0,002 et 0,05% en poids. Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique. La présente invention concerne encore l'utilisation de la vitamine D ou d'un de ses dérivés de formule générale (I), notamment le {4-[6-Ethyl-4'(1-ethyl-1-hyd roxy-pro pyl)-2'-propyl-bi phenyl-3-yloxymethyl]-2-hyd roxymethyl-phenyl}-méthanol, pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre conforme à la présente description, caractérisée en ce que ladite composition est destinée au traitement du psoriasis et autres désordres cutanés. 2885527 14 Les exemples ci-après illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Exemple 1: Compositions Dans ce qui suit, l'actif e st le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol. Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au pcids total de la composition (m/m). 1 o (i) Composition 1 PHASES NOM INCI % A Vaseline Qs 100 A Steareth 2 5 A Paraffine liquide 5 B Dl-alpha tocopherol 0.002 C Disodium edetate 0. 0065 C Disodium phosphate dihydrate 0.026 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 D Actif 0.1 (ii) Composition 2 PHASES NOM INCI % A Vaseline Qs 100 A Cire d'abeille PEG-8 15 A Paraffine liquide 5 B Dl-alpha tocopherol 0.05 B Acétate de Dl-alpha tocopheryl 1 2885527 15 C Disodium edetate 0. 0065 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 Actif 0. 1 Mode opératoire des compositions (i) et (ii) La formulation permet d'incorporer tous les constituants à température élevée pour laquelle la vaseline est liquide, et ainsi permettre un bon mélange des constituants. Ceci permet également d'obtenir une bonne stabilité à 30 C, sans exsudat. La fabrication se fait sous lumière inactinique. Le procédé se réalise dans un bain-marie qui permet de maintenir une température homogène au cours de la préparation. lo Le procédé est effectué à l'aide d'une pâle papillon qui permet une bonne circulation au sein de produits pâteux, assurant ainsi une bonne homogénéisation. a) Première étape: préparation de la phase grasse A Dans un bêcher, on pèse la phase A. On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon). On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C. 2 o b) Seconde étape: préparation de la phase grasse B On pèse la phase B. c) Troisième étape: préparation de la phase aqueuse C A température ambiante, solubiliser sous agitation magnétiqu3 les matières premières dans l'eau purifiée. Maintenir l'agitation jusqu'È solubilisation complète. d) Quatrième étape: préparation de la phase active D 2885527 16 Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. Cn homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif. e) Mélanqe A 60 C introduire la phase B dans la phase A. Chauffer la phase C à 60 C et la verser dans la phase grasse (A+B) sous agitation à une vitesse de 500 tr/mn. Maintenir l'agitation pendant 5 mn à 60 C. Refroidir jusqu'à 50 C et introduire la phase D et maintenir l'agitation 500 tr/min pendant 5 mn à 50 C. Refroidir jusqu'à 30 C en maintenant l'agitation. Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition 15 n'a pas encore totalement repris en masse. (iii) Composition 3 (selon l'invention) PHASES NOM INCI % A Vaseline Qs 100 A Cire d'abeilles 5 B Huile d'amande douce (Prunus 10 amygdalus dulcis) B Dl-alpha tocopherol 0.05 B Acétate de Dl-alpha tocopheryl 1 B Beurre de karité 5 D Propylène glycol 10 D Actif 0.1 Mode opératoire de la composition (iii) La fabrication se fait sous lumière inactinique. 2885527 17 a) Première étape: préparation de la phase grasse A Dans un bêcher, on pèse la phase A. On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon). On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières 5 sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C. b) Seconde étape: préparation de la phase grasse B On pèse la phase B. On fait chauffer la phase B à 60 C et on ho -nogénéise sous agitation magnétique. c) Troisième étape: préparation de la phase active D Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-Ethyl-4'(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymetl' yI]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif. d) Mélanqe A 60 C introduire la phase B dans la phase A sous agitation Rayneri à une vitesse de 300 tr/mn. Refroidir jusqu'à 50 C et verser la phase D sur la phase grasse (A+ B) sous agitation Rayneri à 500tr/min. Laisser 5 mn sous agitation à 50 C Refroidir jusqu'à 30 C. Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition n'a pas encore totalement repris en masse. Exemple 2: Etude de tolérance des compositions de l'invention Dans tout ce qui suit, on entend par véhicule de fc rmulation d'une 30 composition la composition sans principe actif. 2885527 18 (i) Une étude de tolérance a été menée sur lias véhicules de formulation des compositions 2 et 3 comparativement au véhicule de la composition 1, connu pour sa grande tolérance. Traitement: une application quotidienne du jour 1 au jour 6 de 20p1 de composition est effectuée sur l'oreille droite de souris Balb/c. Méthode d'évaluation: observation clinique et mesure de l'épaisseur de l'oreille de souris du jour 2 au jour 12. Pesée des a nimaux le jour 1 et le jour 12. Conclusion: 1 o Les véhicules des compositions 1 e t 3 ne sont pas irritants, le véhicule de la composition 2 semble irritant (augmentation de l'épaisseur de l'oreille). (ii) Une étude de tolérance a également été menée sur les compositions 1 à 3 qui contiennent 0,1% (m/m) d'actif, en parallèle avec une 15 composition contenant 0,1% d'actif dans de l'éthanol. Le même traitement et la même méthode d'évaluation que précédemment sont appliqués. Conclusion: Les compositions 1 et 3 induisent le même profil de réponse avec une amplitude 2 o inférieure d'environ 30% à celle de l'actif à cm % dans l'éthanol. Aucun des véhicules n'induit de réponse inflammatoire, aucune des compositions testées n'induit d'effet hypercalcémiant ni de perte cle poids. De ce qui précède, il apparaît que la tri-association anhydre de vaseline avec un 25 corps gras liquide et un beurre (véhicule de la composition 3) :selon l'invention confère une grande tolérance à la formule. Exemple 3: Etude de libération/pénétration 3o But: comparer l'absorption percutanée in vitro de l'actif radiomaqué à travers la peau humaine à 0, 1% (m/m) dans différentes formulations. Les compositions 1 et 3 donnent les meilleurs résultats au niveau libération/pénétration de l'actif. La composition 2 donne le moins bon résultat. La composition anhydre 3 comprenant la tri-association de vaseline avec un corps gras liquide et un beurre a donc de bonnes propriétés de libération/pénétration de l'actif dans la peau. Exemple 4: Solubilité de l'actif Solubilité maximale de l'actif dans différents excipients Excipients Sol max (%w/w) Propylene 2.3351 Glycol Ethanol 95 > 20 PEG 400 6.894 Transcutol >20 Huile d'amande 0.0932 douce Cremophor 3.989 RH40 Aria mol E 1.033 Labrafil 0.936 M1944CS Eutanol G 0.322 Miglyol 812 0.3167 IPP 0.1654 Mirasil CM5 NA Primol 352 0. 0009 Exemple 5: Stabilité des compositions 1 à 3 La stabilité physique des compositions 1 à 3 est àvaluée par une observation macroscopique et microscopique de la composition à température ambiante, à 4 C et à 30 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé. On complète la caractérisation de chacune des compositions finales par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhoomètre HAAKE 10 de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéDgrammes sont réalisés à 2 5 C et à la vitesse de cisaillement d e 4 s-' (y), et e n mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (IO exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1. Ces mesures sont réalisées à TO, après 1 mois, 2 mois et 3 mois. Composition 1: SPECIFICATIONS TO: Aspect macroscopique: onguent épais translucide, brillant. Aspect microscopique: réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline. Centrifugation: 30 mn à 3000 tr/mn RAS mn à 10000 tr/mn Relargage Viscosité : Tau 0: 346 Pa.s-1 Dosage analytique: TO R=100.2% T1 mois T2 mois T3 mois Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0 (Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 291 Dosage analytique 101 % 99.4% 99.4% TA 4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme 30 Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Dosage analytique 98.6% 98.9% 98. 8% Composition 2: SPECIFICATIONS TO: Aspect macroscopique: onguent épais blanc. Aspect microscopique: réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline. Centrifugation: 30 mn à 3000 tr/mn RAS mn à 10000 tr/mn RAS Viscosité : Tau 0: 434 Pa.s-1 1 o Dosage analytique: TO R=99.1% T1 mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0 (Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 413 Dosage analytique 99.4% 100.2% 98.5% 4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme 30 C Aspect macroscopique Conforme Présence d'ur Conforme suintement Viscosité Tau 0 (Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 456 Dosage analytique 101.2% 98% 101.1 % Composition 3: SPECIFICATIONS TO: Aspect macroscopique: onguent épais brillant, jaune pâle. Aspect microscopique: réseau réfringent (jaune, violet, bleu) caractéristique du réseau de vaseline. 2885527 22 Centrifugation: 30 mn à 3000 tr/mn RAS mn à 10000 tr/mn Suintement Viscosité : Tau 0: 369 Pa.s-1 Dosage analytique: TO R=97.1 % T1 mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0 (Pa.s- 1) Pas de mesure Pas de mesure 228 Dosage analytique 101.2% 99.9% 99.3% 4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme 30 C Aspect macroscopique Conforme Présence d'un Conforme suintement Viscosité Tau 0 (Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 340 Dosage analytique 99.2% 97% 101. 1% 23 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'E lle comprend: a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés de formule générale (I) suivante: HO 15 (1) dans laquelle: - X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes - CH2-CH2- - CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)- R4 ayant les significations données ci-après, - RI représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle, ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les composés suivants: 1- {5-[4'-(1-Ethyl1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethyl-phenyl}methanol; 3{4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylox jmethyl] -2- hydroxymethylphenyl}methanol; 4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethylphenyl} methanol; 5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2- hydroxymethylphenyl)methanol; 6- {4-[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylriethoxy]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 2-hydroxymethylphenyl) methanol; 8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3- yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-32 0 yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 10- [4-({[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl) -2-hydroxymethylphenyl]methanol; 11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]ethyl}phenyl)methanol; 12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'(2,2,2-trifluoro-1-hydr)xy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl] phenyl}methanol; 13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl} methanol; 14(2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro- 1-hydr oxy-13 0 trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl) methanol; 15[2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl) phenyl]methanol; 16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl 4'-(2,2,2-trifluoro1 -hydroxy-1 -trif uoromethylethyl)biphenyl-3-yi]amino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]metha loi; 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]N-propyl-amino}methyl)pheny']methanol; 18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol; 20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3- yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-( 1 -ethyl-1 hyd roxypropyl)-2'-propyl biphenyl- 3-yl]amino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethy I-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethy I-ethyl)biphenyl- 2 0 3-ylmethoxy]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluorometf- ylethyl)biphenyl-3-yI]methylamino} methyl)-2-hydroxymethylphenyl: methanol; 29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-triflucIromethylethyl)biphenyl-3yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 30- [4-({[6-Ethyl-2'propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluorometf yl- ethyl)biphenyl-3yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 31- (4-{[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 3 0 2hydroxymethylphenyl)methanol. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propylbiphenylÉ.3-yloxymethyl]-2-hyd roxymethyl-phenyl}-méthanol. 2885527 26 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le corps gras liquide est choisi parmi les huiles de paraffine, l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de \ ison, le cetearyl isononanoate, le diisopropyl adipate, le palmitate d'isopropyle, le caprylique caprique triglyceride. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le beurre est choisi parmi le beurre de karité, le beurre de coprah et le beurre de 1 o cacao. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'onguent comprend de la vaseline, un corps gras liquide et un beere. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que 1 e corps g ras liquide est l'huile d'amande douce et le beurre est le beurre de karité. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle p résente une teneur en eau inférieure ou é gale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, et notamment égale à zéro. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est solubilisé dans un solvant. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le solvant est choisi d ans le g roupe constitué par le p ropylène g lycol, le P EG 400, l'éthanol, l'éthoxydiglycol, l'huile castor 40 polyoxyl hydrogénée, l'éther stéarylique PPG- 2885527 27 15, l'oleyl macrogol 6 glycérides, l'octyldodécanol, le N-méthyl-2-pyrrolidone, le macrogol-15 hydroxystearate, et leurs mélanges. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la quantité de principe actif sous forme solubilisée est de 0,0001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids. 13. Utilisation de la vitamine D ou d'un de ses dérivés de formule générale (I) lo pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre selon l'une des revendications 1 à 12, ladite composition étant destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés.