Brevet FR2885526A1 — publié le 20061117

MEDICAMENT ORAL A BASE D'INHIBITEUR DE POMPE A PROTONS Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui des médicaments plus particulièrement utiles pour la prévention et le traitement des troubles gastrointestinaux. La présente invention concerne un médicament oral à base d'au moins un inhibiteur de pompe à protons (IPP) et permettant la libération modifiée de l'IPP. Par convention, l'acronyme "IPP" employé au singulier dans le présent exposé désignera 10 indifféremment un ou plusieurs IPPs, à l'exclusion du lansoprazole et/ou d'au moins l'un de ses métabolites. Plus spécifiquement, le médicament oral selon l'invention comprend, de préférence, une pluralité de microcapsules d'IPP dans chacune desquelles l'IPP est contenu dans un enrobage permettant sa libération modifiée dans le tractus gastro-intestinal ou dans des conditions in vitro correspondantes. L'invention concerne également les microcapsules d'IPP prises en tant que telles. Dans le présent exposé, le principe actif "IPP", désigne indifféremment un ou plusieurs d'IPP per se et/ou un ou plusieurs métabolites d'IPP et/ou un ou plusieurs dérivés d'IPP et/ou tout mélange de ces actifs. Problème et Art antérieur Les IPPs sont des inhibiteurs des sécrétions gastriques acides, par inhibition spécifique du système enzymatique H+, K+ -ATPase (pompe à protons) de la surface secrétrice des cellules gastriques pariétales. Les IPPs sont des substituts avantageux des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (blocage secrétion acide gastrique) ou des antiacides, qui ne sont pas pleinement efficaces dans le traitement des ulcères, associés ou non à une infection par Helicobacter pylori ou autres troubles gastriques et qui, de surcroît, entraînent de nombreux effets secondaires. Les IPPs plus particulièrement concernés par la présente invention sont des dérivés de benzimidazole. Dans le présent exposé, "dérivé de benzimidazole", désigne indifféremment tout IPP benzimidazole substitué ou non à l'exclusion du lansoprazoleper se, un ou plusieurs sels de ces IPPs benzimidazoles, tout énantiomère de ces IPPs benzimidazoles, un ou plusieurs sels d'énantiomère(s), tout isomère de ces IPPs benzimidazoles, tout dérivé de benzimidazole, toute base libre d'IPP benzimidazole ou tout mélange de ces actifs. Par convention, le terme "IPP" ou "dérivé de benzimidazole" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPPs benzimidazoles. Par exemple, les principes actifs concernés par la présente invention, sont notamment les IPP décrits pages 7 à 11 du WO-A97/25066, ce passage étant incorporé par référence dans le présent exposé. Les IPP visés par l'invention peuvent être également ceux de la classe des benziimidazoles, parmi d'autres. La WO-A-2004/035020 donne une formule générale d'IPP de la classe des benziimidazoles: pages 35-48, formule I'. Ce passage du WO-A-2004/035020 est intégré par référence dans le présent exposé. A titre d'exemples non limitatifs d'IPP, on peut citer les produits suivants: esoméprazole, leminoprazole, omeprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Peuvent également être cités en exemples le timoprazole, le picoprazole et le tenatoprazole. Les IPP sont des bases faibles lipophiles qui subissent une dégradation rapide en condition acide, mais en revanche, ils sont relativement stables à pH neutre ou basique. Idéalement, un médicament oral à base d'IPP devrait présenter les caractéristiques suivantes: a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique. Pour cela un médicament oral à base d'IPP devrait, d'une part, protéger suffisamment l'IPP des conditions acides stomacales, avant son absorption en aval de l'estomac et, d'autre part, permettre d'obtenir un profil plasmatique qui se maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace, pendant le plus longtemps possible, afin de maximiser la durée d'action de l'IPP, et donc son efficacité thérapeutique. Ce but se heurte au temps limité de résidence de l'IPP dans le compartiment sanguin. Par exemple, le temps de demi-vie plasmatique de l'oméprazole, est de 0,5-1H. Pour pallier cela, il conviendrait donc de prolonger le temps de bioabsorption de l'IPP par 35 un ajustement judicieux de sa libération devant sa fenêtre de bio-absorption, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. Il est jusqu'à maintenant communément admis que des IPP, comme les dérivés de benzimidazole, instables en condition acide (estomac) doivent être encapsulés dans des revêtements gastro-résistants, i.e entériques. Cependant, ces formes entériques connues 25 libèrent rapidement l'IPP lors de leur entrée dans l'intestin et ne permettent pas d'assurer une élévation du pH gastrique satisfaisante, pendant 24h ou plus, en particulier pendant la nuit. En outre, ces formes entériques ne permettent pas de soulager rapidement le patient. Par ailleurs, il est connu de formuler l'IPP avec des tampons pour le protéger vis à vis des acides. Cependant, si ces formulations protègent l'IPP, elles ne permettent pas de maintenir le pH gastrique élevé pendant très longtemps. Une première classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes 10 monolithiques solides dans lesquelles le principe actif est enrobé d'une couche entérique qui le protège de la dégradation dans les conditions de pH acide de l'estomac. Ainsi par exemple, WO-A-97/25066 propose un comprimé contenant des microgranules d'oméprazole (pulvérisé sur un coeur neutre de sucre), enrobés chacun successivement par au moins une couche de séparation (hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium), par au moins une couche entérique (copolymère d'acide méthacrylique/mono et diglycérides/triéthylcitrate/polysorbate) et une couche supérieure (hydroxypropylméthylcellulose/stéarate de magnésium). Pour fabriquer le comprimé, on comprime ces microgranules après les avoir mélangés à un antiacide (hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium) ou à un alginate. Ce type de formulation entérique présente plusieurs défauts: La dissolution du revêtement entérique étant dépendante du pH et le pH gastro-intestinal ayant une très grande variabilité inter- et intraindividuelle, il peut en résulter une grande variabilité in vivo du profil pharmacocinétique. Cette variabilité est encore accrue par la variabilité inter- et intraindividuelle du temps de résidence gastrique des formes orales monolithiques. Par ailleurs, les revêtements entériques peuvent retarder l'absorption et donc le début de l'activité thérapeutique de l'IPP. De plus, le comprimé à base de microcapsules entériques d'IPP et d'antiacide selon le WO-30 A-97/25066, n'aborde, ni a fortiori ne résout le problème de l'augmentation souhaitée du temps pendant lequel le pH gastrique doit excéder la valeur de pH = 4,0. Bref, ce document WO-A-97/25066 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus. Une deuxième classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes non entériques dans lesquelles la dégradation de l'IPP en milieu acide est inhibée par l'adjonction d'un autre composé actif jouant le rôle de tampon. Ainsi, la demande de brevet PCT WO-A-02/053097 propose de diminuer la variabilité 40 inter et intra-individuelle, en supprimant le revêtement entérique et en associant l'IPP à libération immédiate avec un agent tampon combinant un sel de bicarbonate de métal du groupe IA et un sel de carbonate d'un métal du groupe IA. Cette demande PCT vise à proposer une formulation stable et non entérique de lansoprazole permettant une action plus rapide que les formulations entériques. Cette 5 formulation ne permet pas d'augmenter le temps d'action du lansoprazole. Une troisième classe de formulations à base d'inhibiteurs des pompes à protons concerne les systèmes non-entériques osmotiques. La demande PCT WO-A-00/78293 décrit des formes pharmaceutiques orales comprenant des microgranules contenant chacun l'oméprazole en mélange avec un agent alcalin et un ou plusieurs agents gonflants (polyvinylpyrrolidone réticulée), pelliculé par une membrane semi- perméable composée uniquement d'éthylcellulose et de talc. Sous l'effet du gonflement de la polyvinylpyrrolidone réticulée, la membrane d'éthyl- cellulose se rompt et l'oméprazole peut être libéré. La demande WO-A- 00/78293 décrit une libération de 60% du principe actif en 2 heures, après une exposition de 2 heures en milieu acide, qui simule le temps de résidence dans le milieu gastrique. Cette demande PCT ne divulgue donc pas de libération dans l'estomac mais plutôt une libération non entérique, déclenchée par un mécanisme dépendant du temps de gonflement de l'agent gonflant. Une quatrième classe de formulations d'IPP concerne les préparations à libération prolongée. La demande PCT WO-A-2004/035020 propose une formulation, en particulier d'IPP, dans laquelle la libération du principe actif est contrôlée et qui contient, en outre, un polymère gélifiant. Le contrôle de la libération est obtenu par enrobage du coeur contenant le principe actif par une couche entérique ou par une couche de polymère contrôlant la cinétique de diffusion du principe actif vers l'extérieur ou encore par dispersion du principe actif dans une matrice polymère insoluble à travers laquelle le principe actif diffuse. Le polymère gélifiant contenu dans la formulation selon W0-A-2004/035020 a pour rôle d'accroître le temps de résidence des particules contenant le principe actif dans le tractus gastro-intestinal et de permettre ainsi de le libérer plus longtemps devant ses fenêtres d' absorption. Par exemple, le granulé est revêtu par un film entérique composé d'un copolymère méthacrylique EUDRAGIT LD (entérique) / talc / TiO2 / polysorbate / MACROGOL . Ce revêtement entérique déposé sur des microparticules d'IPP, peut être lui-même recouvert d'une à base de EUDRAGIT S (polymère gélifiant) / EUDRAGIT L (polymère gélifiant) / talc / triéthylcitrate. Cette invention enseigne encore moins en ce qui concerne la valeur cible que doit dépasser ce pH gastrique. Plus précisément, ce document WO-A2004/035020 ne satisfait pas 40 pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus. Le brevet US-B-6,274,173 décrit des compositions pharmaceutiques orales à libération retardée d'un dérivé de benzimidazole particulier: le pantoprazole, associé avec un agent antimicrobien pour le traitement de pathologies provoquées par l'Helicobacter. Les formes galéniques, comprimés ou granulés, à libération retardée de pantoprazole comprennent un noyau à base de pantoprazole, de carbonate de sodium, de mannitol, d'EPMC 2910-3, d'EPMC 2910-15, et de stéarate de calcium, une couche intermédiaire insoluble à libération prolongée à base d'éthylcellulose, de lactose, de propylèneglycol et d'ammoniaque, et d'un revêtement supérieur entérique, à base d'EUDRAGIT L et de triéthylcitrate. Ce brevet divulgue également des microcapsules constituées d'un coeur à base de particules de sucre revêtues d'HPMC, de propylèneglycol et de soude. Ce coeur est ensuite enrobé dans une couche active comprenant du pantoprazole, de 1HPMC, du propylèneglycol et de la soude. Un revêtement entérique à base d'EUDRAGIT L et de triéthylcitrate est appliqué sur la couche active pour former des microcapsules ou "pellets" conditionnées ensuite dans des gélules. Une couche à libération prolongée peut être interposée entre la couche active et la couche entérique. Les exemples concernent le pantoprazole, mais les revendications de ce brevet excluent le pantoprazole et visent les IPP, en particulier l'oméprazole ou le lansoprazole. Est également revendiquée une forme à libération retardée et contrôlée de IPP autre que le pantoprazole, associée à une forme à libération immédiate dudit IPP. Les formes galéniques que divulgue ce brevet sont toutes des formes à libération contrôlée et retardée, comprenant une couche entérique et qui ne permettent pas la libération de l'IPP dans l'estomac. La demande WO-A-99/32091 décrit des formes pharmaceutiques orales, en particulier des comprimés à libération prolongée d'IPP, pelliculés par une membrane entérique. WO-A-99/32091 divulgue entre autres des vitesses de libération in vitro de 70% d'oméprazole libérés en 10 heures. La libération prolongée de l'IPP est une libération matricielle, assurée par la dispersion du principe actif dans une matrice polymère, hydrophile et/ou hydrophobe. Cette matrice polymère peut contenir également un agent antiacide qui maintient l'environnement de l'IPP à un pH au moins égale à 7. Le coeur matriciel, contenant l'oméprazole et l'antiacide, est pelliculé par un film entérique, qui protège le principe actif du milieu gastrique acide, et éventuellement par une couche intermédiaire à base de polymère hydrosoluble, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, qui sépare le coeur matriciel de la couche entérique. Cette demande PCT propose des formes pharmaceutiques d'IPP dont la libération prolongée ne débute qu'à la sortie de l'estomac. La demande WO-A-2004/035090 divulgue: 4 une formulation pharmaceutique comprimé comprenant: un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de 40 lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans la demande PCT WO-A- 97/25066 susévoquée) revêtus d'une couche entérique, d'une couche intermédiaire de séparation entre le film entérique et le coeur d'IPP (composée par exemple de hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium) et éventuellement d'une couche supérieure hydrosoluble (hydroxypropylméthylcellulose/stéarate de magnésium), et un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate; 4 une formulation pharmaceutique comprimé comprenant: un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans le brevet US-B-6,274,173 susévoqué) revêtus d'une couche d'enrobage de polymère insoluble, à base d'éthylcellulose ou d'acétate de polyvinyle, qui ralentit la libération du principe actif, et d'une couche externe entérique, et un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate. La demande WO-A-2004/035090 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres y afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées. De surcroît, ces formulations ne permettent pas la libération de l'IPP dans l'estomac. Le brevet EP-A-1 086 694 propose des microgranules d'IPP pelliculés par au moins une couche d'enrobage composée d'un mélange de polymères solubles (comme hydroxypropylcellulo se, hydroxypropylméthylcellulose) et/ou insolubles (tels que dethylcellulose et les copolymères de méthacrylate d'ammonium) et une couche externe entérique. Ce pelliculage permet un ralentissement de la vitesse de libération de l'oméprazole, ladite libération ne pouvant débuter qu'à la sortie de l'estomac du fait de la présence de la couche entérique. Le brevet européen EP-B-O 709 087 divulgue des microcapsules dont le coeur comprend un principe actif tel qu'un antiulcéreux (par exemple l'oméprazole), dans lesquelles la composition de la pellicule d'enrobage du coeur comprend de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium. Ces microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns et sont conçues de manière à pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant un temps de 5 et 24 heures, c'est à dire de 2 à 12 fois supérieur au temps de transit naturel. Ce résultat est particulièrement intéressant. Cependant, ce brevet européen EP-B- 0 709 087 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres y afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées. Dans ce contexte, force est de constater qu'il n'existe pas de formulation pharmaceutique ou médicament oral satisfaisant pleinement au cahier des charges susvisé et notamment aux caractéritiques a), b) et c). Les solutions médicamenteuses à base d'IPP, proposées à ce jour, ne sont donc pas entièrement satisfaisantes au regard des attentes des patients en termes de soulagement rapide et durable des douleurs gastriques (brûlures) et des désordres y afférents (saignements). Objectifs et description succincte de l'invention Ainsi, l'un des objectifs essentiels de l'invention est de fournir un médicament oral perfectionné pour le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres y afférents, plus précisément un médicament oral à libération modifiée d'IPP. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP étendant la durée de bioabsorption par rapport à une forme entérique traditionnelle, de façon à maintenir le pH gastrique à une valeur élevée durant au moins 24h et en particulier la nuit. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP permettant de soulager rapidement et durablement les malades des douleurs gastriques (brûlures) et des désordres y afférents (saignements), et ce en satisfaisant notamment aux caractéristiques suivantes: a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique, du type système matriciel ou réservoir et conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues. 30 Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ladite formulation présentant un profil de libération in vitro indépendant de la dose administrée. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ces microcapsules pouvant être administrées en mélange avec des excipients et/ou un agent tampon. Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne un médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion pour une administration en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions. Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée au paragraphe précédent, peut également être conçu de telle sorte qu'après son ingestion pour une administration en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 20h, et, plus préférentiellement encore au moins 22h. Par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*", on désigne dans le présent exposé, un médicament entérique libérant le même IPP que le médicament selon l'invention, à pH 6,8 et en conditions sink dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité de l'IPP qu'il contient, en un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes. Description détaillée de l'invention La comparaison entre le médicament selon l'invention et le médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, s'agissant de l'élévation du pH gastrique, peut se faire, au moyen d'un test Ti clinique de référence. Les conditions expérimentales du test Ti peuvent être, par exemple, les suivantes: administration une fois par jour pendant cinq jours à 30 volontaires humains sains au cours d'une étude en cross-over. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper pH100, toutes les 4 secondes sur 24 heures post-administration aux jours n l et n 5. On calcule ensuite le pH gastrique moyen à partir des valeurs recueillies. Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test Tl. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à 5 une mise en oeuvre dans les conditions de ce test Tl. Les médicaments à libération modifiée selon l'invention sont, par exemple, des systèmes de type réservoir ou de type matriciel. Par système de type réservoir, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel le volume de matière contenant l'IPP est entièrement enrobé par au moins un film qui contrôle la vitesse de libération de l'IPP par diffusion de l'IPP à travers le film et qui ne comprend pas d'IPP. Cette libération se produit à la suite de la mise en contact du système avec les liquides du tractus gastro intestinal. La matière contenant l'IPP est par exemple l'IPP lui même ou un mélange d'excipients pharmaceutiques et d'IPP. Le système réservoir comprend, par exemple, une pluralité de microcapsules individuellement enrobées ou un système monolithique tel qu'un (ou des) comprimé(s) enrobé(s) ou encore un comprimé ou tout autre forme pharmaceutique contenant une pluralité de microcapsules enrobées. Par système matriciel, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel l'IPP est dispersé dans une phase polymérique appellé matrice, qui contrôle la vitesse de libération de l'IPP. Cette matrice peut être non érodible ou érodible. La matrice est composée d'excipients pharmaceutiques connus de l'homme de l'art. Le système matriciel comprend, par exemple, une pluralité de microgranules matriciels (éléments matriciels) contenant l'IPP, non enrobés ou non entièrement enrobés, par au moins un film. Le système matriciel peut être, par exemple, également un système monolithique (élément matriciel) tel qu'un (ou des) comprimé(s) non entièrement enrobé(s) par au moins un film continu, ne contenant pas de système réservoir. Le système matriciel peut ainsi être e.g. un comprimé comprenant des granules d'IPP à libération immédiate et prolongée, dispersés dans une matrice polymérique. De préférence, le médicament oral à base d'IPP selon l'invention est un système du type réservoir, comprenant une pluralité de microcapsules (éléments réservoir) à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de l'IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'IPP. Ainsi, dans le cas où le médicament comprend des microcapsules à libération modifiée 40 d'IPP, on désigne par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*" dans le présent exposé, un médicament libérant le même IPP que le médicament selon l'invention et dont les microcapsules comprennent un revêtement entérique libérant, à pH 6,8 et en conditions sink dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité d'IPP contenu dans les microcapsules, en un temps relativement bref., par exemple, au moins 70 % de l'IPP sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes. Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 37 C, à une dose test de 10 mg d'IPP, et sous agitation de 100 tours/min. Dans l'exposé du l'invention, le terme de "microcapsules" désigne des microparticules comprenant de l'IPP et pelliculées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP. Les microparticules d'IPP non pelliculées peuvent être, par exemple, des coeurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant d'IPP, ou des microparticules d'IPP pur ou bien encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant de l'IPP. Avantageusement, le/les revêtement/s de pelliculage (ou d'enrobage) présente/nt une résistance mécanique suffisante pour éviter son/leur déchirement et/ou son/leur éclatement 20 dans l'organisme et ce jusqu'à la fin de la libération du principe actif. Ces microcapsules réservoir peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération modifiée d'IPP et éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs dans l'estomac et dans l'intestin grêle. Suivant une modalité remarquable de l'invention, ce médicament est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de d'IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%. Suivant une autre modalité remarquable de l'invention, ce médicament est caractérisé en ce qu'il est non entérique. Suivant une forme préférée de ce 2ème mode de réalisation, le médicament est caractérisé en ce que comprend des microcapsules à libération modifiée d'IPP et en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP est non entérique. Par médicament ou revêtement "entérique", on désigne au sens de l'invention, un médicament ou un revêtement gastro-résistant, qui ne libère pas dans les conditions gastriques et qui libère dans le petitintestin. De nombreuses demandes de brevet publiées, dont notamment celles citées ci-avant, décrivent des médicaments ou des revêtements entériques. La pharmacopée US: "USP 28 NF 23 EDITION 2005" donne également une définition d'un médicament ou d'un revêtement entérique. En particulier, un médicament ou revêtement non entérique au sens de l'invention peut être, par exemple, un médicament ou revêtement qui ne contient pas de polymère entérique en quantité significative, c'est-àdire en quantité suffisante pour être efficace notamment sur le plan physico-chimique. Par polymère "entérique", on désigne un polymère insoluble à pH inférieur ou égal à 5; 5,5; 6 ou 7; respectivement, selon la nature du polymère, et soluble au dessus de ce pH. L'administration du médicament, de préférence multimicrocapsulaire, selon l'invention à des patients ou des sujets conduit à une élévation de leur pH gastrique, pendant au moins 24h, et en particulier la nuit. Cette élévation du pH gastrique peut être suivie par la mesure in situ du pH gastrique, grâce à une sonde gastrique. Le médicament selon l'invention peut aussi être caractérisé par le profil de concentration plasmatique, obtenu dans un test clinique T2 de référence selon lequel on procède à l'administration orale du médicament à un échantillon de N sujets humains, de préférence N > 20 ou 30 sujets. On mesure ensuite le profil de concentration plasmatique individuel sur chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels tels que le temps Tmax au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum et la valeur de cette concentration maximale Cmax. A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écarts types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis 3rd ed., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000 Les conditions expérimentales du test clinique T2 peuvent être, par exemple, les suivantes: administration de la forme (gélule, comprimé, sachet ou suspension) une fois par jour, avant le petit déjeuner, à 20 volontaires humains sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en IPP sont mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18- 20-24-36-48 heures post-administration. Ce test clinique T2 définit l'invention par les propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en oeuvre dans les conditions de ce test clinique T2 Ainsi, par référence à ce test T2, le médicament selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C12h Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération d'IPP par un médicament oral dans laquelle 70% de l'IPP sont libérés, dans un test de dissolution in vitro, à pH 6,8, dans un temps de préférence supérieur ou égal à 45 minutes. Un médicament à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des médicaments à libération modifiée sont bien connus dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice of pharmacy, 19ème edition, Mack 30 publishing Co. Pennsylvanie, USA. La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée. Le médicament multimicrocapsulaire selon l'invention peut aussi être caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon 35 dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH 6,8: 70% de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et 6 heures, et 15 20 40 % de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures. Selon une autre définition pharmacocinétique du médicament selon l'invention, les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1h et t(70 %), le % d'IPP dissous (libéré) est supérieur ou égal à 35 t / t(70 %). Avantageusement, le médicament comprend au moins un agent tampon externe. Au sens de l'invention, le terme "agent tampon externe" désignera, au pluriel comme au singulier, un seul composé ou un mélange de composés. Cet agent tampon externe, formulé et/ou administré avec les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée d'IPP, a pour effet d'empêcher la dégradation acide de l'IPP et de préserver sa biodisponibilité. Au sens de l'invention, le qualificatif "externe" indique que l'agent tampon est à l'extérieur des éléments matriciels ou réservoir (e. g. microcapsules). Un agent tampon contenu dans les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) ne peut donc pas être qualifié de tampon externe au sens de l'invention. L'agent tampon externe est présent dans le médicament selon l'invention sous la forme d'une ou plusieurs structures individualisées et distinctes des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). De préférence, le médicament selon l'invention est constitué par une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe. Mais selon une variante, il est envisageable que le médicament selon l'invention soit constitué, d'une part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe. Selon une autre variante le médicament selon l'invention comprend: une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe et une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant 40 chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) et/ou une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe. Selon une variante, le médicament comprend au moins un élément matriciel sans tampon externe. Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous la forme d'une suspension orale multidose, reconstituée à partir de poudre et d'eau, avant administration. Pour les besoins de l'invention, l'agent tampon externe comprend avantageusement au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique. Par exemple, l'agent tampon externe peut être choisi parmi la liste suivante, sans pour autant s'y limiter: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés. L'agent tampon externe ou une partie de l'agent tampon externe a de préférence un pouvoir tampon élevé, par exemple supérieur ou égal à 10 meq/g (milliéquivalent/g), de préférence supérieur ou égal à 20 meq/g et préférentiellement supérieur ou égal à 40 meq/g. De tels agents tampons permettent de réaliser des unités galéniques de taille raisonnable, non rédhibitoire au regard de la déglutition, améliorant de ce fait l'observance et donc le succès du traitement. L'agent tampon externe est de préférence le carbonate de calcium éventuellement associé avec l'oxyde ou de l'hydroxyde de magnésium. Suivant une caractéristique remarquable de l'invention, le médicament contient entre 0 et 100meq, de préférence entre 2 et 40meq d'agent tampon externe. Selon un premier mode préféré de réalisation, l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium. Conformément à une variante intéressante de ce premier mode préféré, le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15meq, de préférence 5 à 10meq. Selon un deuxième mode de réalisation préféré, l'agent tampon externe comprend l'oxyde 40 de magnésium. Avantageusement, l'agent tampon externe comprend entre 5 et 35meq, de préférence entre 5 et 25meq d'oxyde de magnésium. Selon un troisième mode de réalisation, l'agent tampon externe comprend de 3 à 7meq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1,5 et 5. Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe comprend environ 5meq de carbonate de calcium et environ 12,5meq d'oxyde de magnésium. Selon un quatrième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium. Avantageusement, l'agent tampon externe choisi comprend entre 5meq et 30meq, de préférence entre 5meq et 20meq d'hydroxyde de magnésium. Selon un cinquième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de 3 à 7meq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1,5 et 5. Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe choisi comprend environ 5meq de 20 carbonate de calcium et environ 8,5meq d'hydroxyde de magnésium. En pratique, l'agent tampon est, par exemple, à libération immédiate. Avantageusement, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) d'IPP peuvent contenir au moins un agent tampon interne. A l'inverse de l'agent tampon externe, l'agent tampon interne fait partie intégrante des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). Ledit agent tampon interne est sélectionné parmi les composés pharmaceutiquement 30 acceptables, faiblement ou fortement basiques, et choisi par exemple dans la liste des agents tampons cités ci-après: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés. Cet agent tampon interne comprend de préférence de l'hydroxyde de magnésium. Cet agent tampon interne en contact direct avec l'IPP a pour effet d'empêcher toute dégradation acide de l'IPP, pouvant intervenir à l'intérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). De préférence, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée d'IPP La composition est la suivante: A. au moins un (co) polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal; B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastro-intestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastrointestinal; D. au moins un plastifiant (D); E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E). Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention: * (A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: É les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, É les polyvinylacétates, É et leurs mélanges. * (B) est choisi parmi les dérivés acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth) acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthylméthacrylate et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT RS et/ou RL, e.g. les poudres EUDRAGIT RL PO et/ou 1'EUDRAGIT RS PO et/ou les granulés EUDRAGIT RL 100 et/ou EUDRAGIT RS 100 et/ou les suspensions et/ou solutions de ces EUDRAGIT RL et RS, à savoir respectivement les EUDRAGIT RL 30D et/ou EUDRAGIT RS 30D et/ou EUDRAGIT RL 12,5 et/ou EUDRAGIT RS 12,5; * (C) est choisi parmi É les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames; É les dérivés hydrosolubles de la cellulose, É les alcools polyvinyliques (APV), É les polyoxyéthylènes (POE), É et leurs mélanges. la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférée; * (D) est choisi dans le groupe comprenant: É les esters de l'alcool cétylique É le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, É les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctylphthalate, É les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant: acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, É les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, É les adipates, É les azélates, É les benzoates, É les huiles végétales, É les fumarates de préférence le diéthylfumarate, É les malates, de préférence le diéthylmalate, É les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, É les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, É les butyrates, É l'acide salicylique, É la triacétine, É les malonates, de préférence le diéthylmalonate, É l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), É et leurs mélanges. * (E) est choisi dans le groupe comprenant: É les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, É et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée po lyoxyéthylénée, o les copolymères po lyoxyéthylène-polyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, 40 o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o les béhénates de glycérol, o et leurs mélanges. Suivant un mode de réalisation particulièrement intéressant, la composition de la couche à libération modifiée est la suivante: A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; C. le (ou les) polymère(s) (C) soluble(s) dans les liquides du tractus gastro-intestinal (s), est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; D. le(les) plastifiant(s) (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage. Pour plus de données détaillées, notamment qualitatives et quantitatives, sur au moins une partie des constituants de cette composition d'enrobage, on se référera par exemple au brevet européen EP-B-O 709 087 ou aux demandes PCT WO-A-2004/010983 WO-A-2004/010984, dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Le revêtement mono ou multicouche peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple, de pigments, de colorants, de charges, d'agents antimousses, etc. Suivant une modalité particulière de réalisation de l'invention, le revêtement des 35 microcapsules régissant la libération modifiée d'IPP est constitué par une seule couche ou une seule pellicule d'enrobage. Cela simplifie leur préparation et limite le taux d'enrobage. Par ailleurs, le médicament selon l'invention a ceci de particulier que le revêtement de chaque élément "réservoir (e.g. microcapsule) est non entérique et ne se désintègre pas 40 quel que soit le pH et en particulier à pH supérieur ou égal à 5,0. La matrice des éléments matriciels peut comprendre tous les excipients pharmaceutiquement acceptables et notamment ceux définis ci-avant pour la composition des éléments réservoir. Avantageusement, les principaux matériaux fonctionnels utilisés pour préparer ces systèmes matriciels correspondent aux familles suivantes: polymères hydrophiles soluble dans les liquides du tractus gastrointestinal tels que la Povidone, les dérivés hydrosoluble de la cellulose, la gomme xanthane, les polyéthylèneglycol, les alcools polyvinyliques, .. . - polymères hydrophobes insolubles dans les liquides du tactus gastrointestinal tels que les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les dérivés acryliques non hydrosolubles, les polyvinylacétates, ... D'autres excipients peuvent également être intégrés à la formulation des composés matriciels comme par exemple des agents désintégrants, des lubrifiants, des composés cireux, des colorants, des plastifiants, des agents de charge, des agents modificateurs de pH, des composés sensibles au pH, des agents tensioactifs, des arômes, ... Avantageusement, le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1. 000 m, de préférence compris entre 5 et 800 m, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 20 m. Les diamètres de microparticules dont il est question dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume. Selon l'invention, on privilégie des réalisations pratiques dans lesquelles la proportion d'IPP dans les microcapsules (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70. Concernant le revêtement (ou pellicule) mono ou multicouche, régissant la libération 30 modifiée de l'IPP, il représente, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 15 % en poids des microcapsules. De tels taux limités d'enrobage permettent de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose d'IPP, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés. S'agissant de la structure des microcapsules mises en oeuvre dans le mode préféré multimicrocapsulaire de réalisation du médicament selon l'invention, on détaille ci-après, à titre non limitatif, deux formes préférées de réalisation de la structure des microcapsules. Selon une première forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune: É une microparticule d'IPP, enrobée par É au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP. De préférence, la microparticule d'IPP est constituée par de l'IPP brut (pur) ou un granule matriciel d'IPP avec un ou plusieurs autres ingrédients pharmaceutiquement acceptables. Selon une deuxième forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à 10 libération modifiée d'IPP comporte chacune: É un coeur neutre, É au moins une couche active comprenant l'IPP et enrobant le coeur neutre, et É au moins un revêtement régissant la libération modifiée d'IPP. 15 Suivant une première possibilité, le coeur neutre contient du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose. Suivant une deuxième possibilité, le coeur neutre est une microsphère de cellulose. Avantageusement, le coeur neutre a un diamètre moyen inférieur ou égal à 800 m, de 20 préférence compris entre 20 et 500 m. La couche active peut éventuellement comporter, outre l'IPP, au moins un agent tampon interne et/ou au moins un principe actif autre que l'IPP et/ou un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'éventuel agent tampon interne est par exemple compris à l'intérieur des microparticules d'IPP (granulé ou coeur neutre enrobé), à partir desquelles sont réalisées les microcapsules, en contact direct avec l'IPP. L'agent tampon interne peut par exemple être: - mélangé intimement à l'IPP dans le revêtement d'enrobage ou couche active contenant l'IPP et recouvrant un coeur neutre, - ou inclus avec l'IPP dans une matrice d'excipients formant un granulé, - ou bien encore pelliculé sur des microparticules d'IPP pur. Avantageusement, les techniques de dépôt du revêtement permettant la libération modifiée d'IPP ou de dépôt de la couche active à base d'IPP, sont des techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.... Les microcapsules d'IPP sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et par ailleurs peuvent être 40 obtenues de façon aisée et économique. Le médicament selon l'invention peut comprendre, outre un IPP, un ou plusieurs autres principes actifs. Cet (ou ces) autre(s) principe(s) actif(s) peu(ven)t être inclus(s) dans des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée de principe(s) actif(s) comportant ou non un IPP. Suivant une variante avantageuse de l'invention, le médicament oral à base d'IPP comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants: cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs. Le médicament selon l'invention peut comprendre des micro-unités constituées par des microcapsules à libération modifiée d'IPP et/ou des micro-unités d'IPP, autres que des microcapsules, tels que des (micro) granules matriciels. Il pourrait s'agir, par exemple, de microparticules à libération immédiate d'IPP et/ou d'un (d')autre(s) principe(s) actif(s). Ces microparticules à libération immédiate peuvent être du même type que celles utiles dans la préparation des microcapsules susdéfinies. En outre, l'ensemble des micro-unités (microparticules et/ou microcapsules) constituant le médicament selon l'invention peut être formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que l'IPP contenu(s) dans ces micro-unités et/ou par la quantité en IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate. Les microcapsules décrites ci-dessus peuvent être utilisées pour la fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques ou médicaments à base d'IPP, ayant des performances thérapeutiques optimisées, notamment vis à vis des troubles gastriques, et se présentant de préférence sous diverses formes galéniques: comprimés délitables ou orodispersibles, gélules, comprimés ou granules matriciels, sachets ou suspension multidoses à reconstituer sans que le profil de libération des microcapsules d'IPP soit modifié, comprimé ou granulés matriciels. Avantageusement, le médicament contenant les microcapsules à libération modifiée d'IPP comprend également des excipients pharmaceutiquement acceptables, classiques et connus de l'homme du métier, utiles par exemple pour présenter les microcapsules sous forme de comprimé. Par exemple, ces excipients peuvent être notamment: des agents de compression comme la cellulose microcristalline ou le mannitol des colorants ^ des désintégrants ^ des agents d'écoulement comme le talc des lubrifiants comme par exemple le béhénate de glycérol des arômes des conservateurs et leurs mélanges. Lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, celui-ci peut être enrobé selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art pour améliorer sa présentation: couleur, aspect, masquage de goût, etc. S'agissant de la dose, le médicament selon l'invention peut avantageusement exister sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP, sans que cela ne soit limitatif. Les nouveaux médicaments à base d'IPP selon l'invention sont originaux dans leur structure, leur présentation et leur composition et sont administrables per os, notamment par doses journalières uniques. Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre pour suspension buvable, au moins deux types de microcapsules à cinétiques de libération de l'IPP différentes, mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention. On peut également rappeler qu'il est possible de mélanger les microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité d'IPP immédiatement disponible dans l'organisme 25 (libération immédiate). Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que le médicament selon l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il peut se présenter: É sous forme de dose unique orale journalièrecomprenant de 100 à 500.000 micro-30 unités dont certaines contiennent de l'IPP; É sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000 microcapsules à libération modifiée de l'IPP et éventuellement au moins un autre principe actif. Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microparticules telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés de poudres pour suspension buvable ou de gélules. Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en une ingestion, selon une posologie déterminée, d'un médicament tel que défini supra et comprenant les microcapsules elles aussi définies ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, l'invention, concerne également les microcapsules per se telles que définies ci-dessus. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre 10 d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages. Description des figures o La figure 1 représente le profil de dissolutionin vitro à pH 6,8 (D en % en fonction 15 du temps en heures)des microparticules à libération contrôlée d'oméprazole selon l'exemple 2, o La figure 2 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6, 8 (D en % en fonction du temps en heures) des microparticules à libération contrôlée d'oméprazole selon l'exemple 3 EXEMPLES Exemple 1: Granulé d'omeprazole 700 g d'omeprazole et 100 g de Klucel EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1. Le granulé obtenu a une concentration en omeprazole de 72%. Exemple 2: Microparticules à libération prolongée d'omeprazole g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 20 g de Plasdone K29/32 (Povidone/ISP), 20 g de Lutrol F-68 (Poloxamer 188 / BASF) et 10 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulé d'omeprazole (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'omeprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 80 mg soit 124 mg de 20 microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH). Voir Figure 1. Exemple 3: Microparticules à libération prolongée d'omeprazole g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 40 g de Plasdone K29/32 (Povidone/ISP), 40 g de Lutrol F-68 (Poloxamer 188 / BASF) et 20 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 800 g de granulé d'omeprazole (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'omeprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 40 mg soit 70 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme 35 à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH). Voir Figure 2. REVENDICATIONS -1- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion pour une administration en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions. - 2- Médicament, en particulier mais non limitativement selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion pour une administration en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 20h, et, plus préférentiellement encore au moins 22h. -3- Médicament selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est de type réservoir. - 4- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée de d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de l'IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du d'IPP. - 5- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de d'IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4, 0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%. - 6- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est non entérique ou que le revêtement des microcapsules d'IPP éventuellement comprises dans ce médicament est non entérique. -7- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit: avec: o C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la prise, o C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en d'IPP obtenue dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de d'IPP, o Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en d'IPP après la prise, o Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en d'IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de d'IPP. -8- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH 6,8, tel que: 70% du d'IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 30 et 6 heures, et 40 % du d'IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures. - 9- médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce les microcapsules de d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence Cmax / C12h - 10- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce 5 qu'il contient au moins un agent tampon externe, lequel comprend, de préférence, au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique. - 11- Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est choisi dans le groupe comprenant les produits suivants: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates, sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates, chlorures, et leurs mélanges. -12- Médicament selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'il contient entre 0 et l 00meq, de préférence entre 2 et 40meq d'agent(s) tampon externe. - 13- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium. - 14- Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce que le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15meq, de préférence 5 à 10meq. - 15- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes de 10 à 14, 25 caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de l'oxyde de magnésium. - 16- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend entre 5meq et 35meq, de préférence entre 5meq et 25meq d'oxyde de magnésium. - 17- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7meq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1,5 et 5. - 18- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 17, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium. - 19- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend entre 5meq et 30meq, de préférence entre 5 et 20meq d'hydroxyde de magnésium. -20- Médicament selon l'une des revendications 10 à 19, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7meq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1,5 et 5. -21- Médicament selon au moins l'une des revendications 10 à 20, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est à libération immédiate. - 22- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules de d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne. - 23- Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce que les microcapsules de d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne comprenant de l'hydroxyde de magnésium. -24- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le revêtement des microcapsules de d'IPP comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée de d'IPP et dont la composition est la suivante: A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal; B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastro-intestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal; D. au moins un plastifiant (D); E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E). - 25- Médicament selon la revendication 24, caractérisé en que * (A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, É les polyvinylacétates, É et leurs mélanges; * (B), lorsqu'il est présent, est choisi parmi les dérivés acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire, (B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate; * (C) est choisi parmi É les (co) polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les po ly-N-vinyl-lactames; É les dérivés hydrosolubles de la cellulose, É les alcools polyvinyliques (APV), É les polyoxyéthylènes (POE), É et leurs mélanges; la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférée; * (D) est choisi dans le groupe comprenant: É les esters de l'alcool cétylique É le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérydes acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, É les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, É les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant: acétyltributylcitrate, 25 acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, É les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, É les adipates, É les azélates, É les benzoates, É les huiles végétales, É les fumarates de préférence le diéthylfumarate, É les malates, de préférence le diéthylmalate, É les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, É les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, É les butyrates, É l'acide salicylique, É la triacétine, É les malonates, de préférence le diéthylmalonate, É l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), É et leurs mélanges; * (E) est choisi dans le groupe comprenant: É les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, É et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous- groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée po lyoxyéthylénée, o les copolymères po lyoxyéthylène-polyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o les béhénates de glycérol, o et leurs mélanges. -26- Médicament selon la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que la composition de la couche à libération modifiée est la suivante: A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 0 à 90 %, de préférence 0 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage. -27- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1.000 m, de préférence compris entre 5 et 800 m, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 m. -28- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion de d'IPP dans les microcapsules (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70. -29- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants: cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs. -30- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est formé par différentes populations de microunités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que le d'IPP contenu(s) dans ces micro-unités et/ou par la quantité en d'IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate. -31- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce 25 qu'il se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP. -32- Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension multidose reconstituée à partir 30 d'eau et de poudre, de comprimé ou de gélule. -33- Microcapsules telles que définies dans au moins l'une des revendications 4, 6, 8, 9 et 22 à 28.