Brevet FR2880252A1 — publié le 20060707

Nouvelle méthode d'analyse et de mesure de la distribution ou de la réserve sanguine coronarienne La présente invention se rapporte au domaine des 5 nécessités de la vie et, plus particulièrement, au domaine de la mesure de certains paramètres biologiques. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé d'analyse, de détection et/ou de pronostic des perturbation du débit circulatoire dans les différents territoires de l'organisme, chez des patients susceptibles de manifester des altérations du débit sanguin dans les différents organes du corps, et notamment du débit coronaire. Elle a spécifiquement pour objet un procédé de mesure et d'analyse du débit sanguin au cours d'un examen normal, avec ou sans adjonction d'un agent augmentant ou modifiant le débit sanguin, qui consiste en ce qu'on mesure le débit sanguin avant et après une épreuve de stimulation physique, médicamenteuse et/ou neurosensorielle, qui modifie le débit sanguin dans le territoire considéré après administration du traceur dont on mesure la fixation, de sorte qu'on détermine un taux d'élimination par rapport à une valeur témoin au moyen d'un logiciel de calcul. Le procédé de mesure et d'analyse des résultats selon l'invention comporte le grand avantage de pouvoir déterminer des perturbations dans le débit sanguin dans différents organes du corps, comme par exemple le cerveau ou le coeur, ainsi que dans les cellules tumorales. Il est ainsi possible de déceler des anomalies bien avant la constatation de symptômes pathologiques et de pouvoir ainsi prendre les mesures thérapeutiques ou chirurgicales qui s'imposent, à titre préventif ou prophylactique. Plus précisément, en ce qui concerne le débit coronarien, on détermine le temps pendant lequel le traceur est fixé sur l'appareil cardiaque et son incidence sur le flux coronaire. Cette méthode n'implique aucune manoeuvre supplémentaire sur le sujet. Le procédé comporte seulement, mais non limitativement, le recueil d'informations numériques, leur traitement et leur analyse de manière à établir une évaluation pronostique ou thérapeutique du fonctionnement des organes considérés, et notamment du coeur. De cette façon, on évite les risques d'accident, notamment au niveau cardiaque, liés aux tests d'effort et dont les conséquences se sont avérées, dans certains cas, dramatiques. On effectue, à cet effet, une administration, et notamment un injection, d'un agent pharmacodynamique qui modifie le débit sanguin, soit en l'augmentant, soit en le diminuant et on mesure les variations du débit sanguin. Un agent pharmacologique qui augmente le débit sanguin est, par exemple, le dipyridamole, l'adénosine ou la dobutamine. Un agent pharmacologique qui diminue le débit sanguin 15 est, par exemple, l'atropine ou ses dérivés Ainsi, l'injection d'un agent pharmacologique qui augmente le débit sanguin a pour effet d'augmenter le débit dans les artères, et cette augmentation, notamment en ce qui concerne le rythme cardiaque, se manifeste comme lors d'un test d'effort, mais cet effet est rapide et fugace, de telle sorte qu'il peut facilement ètre contrôlé. L'administration simultanée, ou consécutive, d'un traceur permet de suivre l'évolution et la concentration d'un tel produit au cours du test. Le traceur doit essentiellement posséder une capacité de dosage en se fixant sur les tissus et en permettant d'évaluer sa vitesse d'élimination ou de circulation. La fixation du traceur peut s'effectuer selon un modèle dit de compartiment capillaire cellulaire ou extracellulaire. On sait, en effet, que le système vasculaire, et surtout l'appareil cardiaque, constituent un système fermé, dont la cinétique de distribution tissulaire pendant un temps déterminé, comme le temps de distribution tissulaire, peut être assimilé à un modèle cinétique compartimental fermé, disposé dans le débit circulatoire. Le traceur utilisé dans le procédé selon l'invention est constitué par un émetteur de rayons gamma, et notamment un émetteur de positons. Le traceur peut également être un produit fluorescent ou un produit susceptible de manifester de la fluorescence, comme par exemple l'éosine, la fluorescéine, l'erythrosive. Le traceur peut être également un produit de contraste, 10 comme par exemple un produit iodé, comme par exemple le Telebrix, le Telebrix meflumine ou l'Iopamiron. Le produit de contraste utilisé comme traceur sera avantageusement un produit de contraste visible en imagerie médicale 15 (IRM), comme par exemple un dérivé du Gadolinium. Le produit de contraste utilisé comme traceur peut être encore un produit détectable en échographie ou par effet Doppler ultrasonique, comme par exemple Ecovist ou Levovist. Après injection, on détermine la fixation du traceur dans le territoire concerné, selon les cas, à l'aide d'un appareil d'imagerie aux rayons X, comme par exemple une gamma caméra, un scanner aux rayons X, une caméra à tomographie à émissions de positons, ou tout appareil d'imagerie en IRM. Selon l'invention, le traceur est de préférence un traceur radiopharmaceutique ou un émetteur de positons ou un isotope du Thallium. On pourra également utiliser avantageusement un traceur radiopharmaceutique choisi parmi les isotopes radioactifs du Technétium, et notamment du technétium métastable Tc99, les isotopes radioactifs de l'indium et les isotopes radioactifs de l'iode. De préférence, on utilise comme traceur un traceur radioactif marqué au Technétium Tc99 métastable, comme la Tétrafosmine ou le produit dénommé MIBI (Dupont Pharma) La mesure de la fixation et la mesure du débit circulatoire du traceur permetent de calculer un taux d'élimination par rapport à une valeur témoin constituée par les administration, d'un agent pharmacologique augmentant ou diminuant le débit circulatoire. Cette mesure est effectuée en utilisant un logiciel de calcul, comme par exemple celui déposé par le Demandeur à l'agence pour la Protection des Programmes sous le numéro IDDN FR 001-150011-000- SP2004/00 et dénommé CORYFLOW . Le procédé selon l'invention trouve une utilisation particulièrement précieuse pour la détermination ou pour la détection de perturbations cardiaques précoces, bien avant l'apparition de phénomènes o pathologiques, comme par exemple chez les sujets diabétiques qui présentent un facteur de risque important. Le procédé selon l'invention trouve également une utilisation importante pour l'étude des phénomènes de vascularisation, notamment pour l'étude de la circulation sanguine cérébrale, soit après un accident vasculaire cérébral, soit plus précocement lorsqu'un patient hypertendu ou athérosclérotique peut présenter des symptômes de diminution de l'irrigation sanguine du cerveau. En outre, le procédé selon l'invention trouve une utilisation importante pour étudier la vascularisation des tissus tumoraux. On sait, en effet, que les tissus tumoraux sont fréquemment hyperhémiés par suite du développement anarchique d'une néo vascularisation. Toute mesure qui conduit à une réduction de la vascularisation dans une telle zone peut entraîner une absence d'irrigation dans ce territoire, et de ce fait, une réduction de l'importance du tissu tumoral. Le procédé selon l'invention va être défini plus précisément sur la base du mode de fonctionnement détaillé ci-après. La même méthode d'analyse peut également avoir une utilisation pour la détermination ou la quantification d'autres paramètres biologiques. Le schéma opérationnel joint fournit une explication de l'utilisation du logiciel de calcul. La même méthode d'analyse peut s'appliquer également à la détermination de la perfusion d'autres tissus, par l'utilisation de traceurs appropriés. MODE DE FONCTIONNEMENT - On insère le Cd-rom dans l'ordinateur, On le laisse tourner un peu Puis on va à poste de travail - On clique sur MID - Puis on var sur le nom d'un patient (par exemple dénommé Monsieur X) - Avec le clic droit de la souris, on choisit envoyer vers... puis mes documents . - On retire ensuite le Cd-rom - Aller ensuite sur mes documents Aller sur Mr. X - Faire copier puis coller une bonne dizaine de fois (ou vingtaine de fois, ou plus) pour obtenir autant de copies que de patients à traiter - NOTE IMPORTANTE: On ne travaille que sur des copies, car le dossier Mr. X est le noyau qu'il suffit de cloner. - Le travail préliminaire consiste à nommer les fichiers du nom du patient à traiter. Par exemple, soit une patiente dénommée Madame Cunégonde DUPONT . - Choisir une des copies du fichier Mr. X , renommer ces copie cunégonde dupont 01 , ouvrir le dossier: il y a trois fichiers EXEL à l'intérieur. ; les renommer en repos calcul cunégonde dupont 01 , calcul effort cunégonde dupont 01 , résultats cunégonde dupont 01 -Il faut veiller à respecter absolument l'affectation repos ou effort , telle qu'elle se présente; surtout, ne pas intervenir... - On ouvre ensuite le fichier repos calcul cunégonde dupont 01 , puis aller sur le tableau raw date (tout va se passer ici) et, dans l'ordre: 1. rentrer les données brutes: colonnes B, C, D et F, G, H 2. Aller sur la courbe bolus bruité choix des bornes 3. Choisir à l'oeil temps de début de calcul temps de début du bolus et surtout temps de fin du bolus puis le temps de fin du calcul ; 4. aller sur raw data et renter soigneusement ces quatre temps dans la colonne 1, rentrer également les dimensions des ROI. 5. voir les diverses courbes qui matérialisent le résultat, 6. Pour la phase tardive, aller sur courbes tardives pour choisir les temps; ne pas oublier les dimensions des ROI, et le temps écoulé entre l'injection précoce et l'acquisition à la phase tardive, 7. Une fois terminé, on enregistre et on va ouvrir le fichier dénommé effort calcul cunégonde dupont 01 8. puis on refait les mêmes opérations 9. ensuite, il ne reste plus qu'à ouvrir le fichier résultats cunégonde dupont 01 10.11 est important de noter que si, pour le même patient, on désire essayer une autre ROI vasculaire et/ ou cardiaque, il faut tout faire comme si c'était un autre patient nommé cunégonde dupont 02 Les courbes ci-annexées et le tableau I mettent en évidence les valeurs numériques obtenues sur un patient en utilisant le procédé selon l'invention dans un test de détermination de la réserve coronarienne (CFR %) après injection de dipyridamole et en utilisant un traceur à base de Technétium Tc99m REVENDICATIONS 1 ) Procédé d'analyse de détection et/ou de pronostic des perturbations du 5 débit circulatoire dans les différents territoires de l'organisme qui consiste à mesurer le débit sanguin avant et après une épreuve de stimulation physique, médicamenteuse et/ou neurosensorielle, qui modifie le débit circulatoire, après administration d'un traceur dont on mesure la fixation et la circulation, de façon à déterminer un taux d'élimination par rapport à une valeur témoin au moyen d'un logiciel de calcul. 2 ) Procédé d'analyse, de détection et/ou de pronostic des perturbations du débit sanguin selon la revendication 1, dans lequel le paramètre cible est le débit sanguin coronaire et qui consiste à. mesurer ledit débit avant et après administration d'un produit qui modifie le débit coronaire ou après un effort, en utilisant un traceur dont on mesure la fixation et la circulation, pour pouvoir déterminer un taux de fixation tissulaire par rapport à une valeur témoin, au moyen d'un logiciel de calcul. 3 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le traceur est un émetteur de rayons gamma. 4 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel l'émetteur de rayons gamma est un émetteur de positons. 5 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1, dans lequel le traceur est un produit fluorescent. 6 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le traceur est un produit de contraste. 7 ) Procédé d'analyse selon la revendication 6, dans lequel le produit de contraste est un produit iodé. 8 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le traceur est un produit de contraste visible en IRM. 9 ) Procédé d'analyse selon la revendication 8, dans lequel le produit de contraste visible en IRM est un dérivé du Gadolinium. 10 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, 15 dans lequel le produit de contraste est un produit détectable en échographie ou par Doppler ultrasonique. 11 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, 20 dans lequel la fixation du traceur est mesurée à l'aide d'un appareil d'imagerie aux rayons X, choisi parmi les gamma caméras, les scanners aux rayons X, les caméras à tomographie à émission de positons ou un appareil d'imagerie IRM. 12 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le produit qui modifie le débit coronaire est choisi parmi les composés qui augmentent le débit coronaire et les produits qui diminuent le débit 30 coronaire. 13 ) Procédé d'analyse selon la revendication 12, dans lequel le produit qui augmente le débit coronaire est choisi parmi le di-35 pyridamole, l'Adénosine et la Dobutamine. 14 ) Procédé d'analyse selon la revendication 12, dans lequel le produit qui diminue le débit coronaire est l'Atropine. 15 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le traceur est un traceur radio- pharmaceutique, un émetteur de positons ou un isotope du Thallium. 16 ) Procédé d'analyse selon la revendication 15, dans lequel le traceur radio-pharmaceutique est choisi parmi les dérivés du Technétium Tc99m, les dérivés de l'Indium et les dérivés de l'iode 15 radioactif. 17 ) Procédé d'analyse selon la revendication 15 ou la revendication 16, dans lequel le traceur radioactif est le traceur marqué au Technétium T,99 métastable, 20 dénommé Tétrofosmine. 18 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel la valeur témoin est notamment celle de la réserve coronarienne, avant ou 25 après épreuve d'effort ou traitement pharmacologique. 19 ) Procédé d'analyse selon la revendication 1, dans lequel l'on mesure le débit sanguin dans les tissus tumoraux, avant et après 30 injection d'un traceur radio-pharmaceutique. 20) Utilisation du procédé d'analyse selon la revendication 1, dans laquelle on met en oeuvre un logiciel de calcul en vue de l'étude des troubles 35 organiques liés à la vascularisation du cerveau, du coeur et/ou des tissus tumoraux.