Brevet FR2884716A1 — publié le 20061027

La présente invention concerne l'utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections oculaires. Elle concerne également un médicament à base d'azithromycine qui se présente sous une forme correspondant à une cure complète de traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes. L'azithromycine, ou N-méthyl-1 1-aza-10-désoxo-10-dihydroérythromycine, est un antibiotique de la classe des macrolides, qui est connu pour son activité antibactérienne, et notamment pour son spectre d'activité particulièrement bien adapté pour le traitement des infections de la conjonctive. En effet, la plupart des espèces pathogènes responsables de ce type d'infections présentent une sensibilité à cet antibiotique. En plus des conjonctivites bactériennes " classiques ", ou conjonctivites purulentes, l'azithromycine est particulièrement intéressante pour le traitement des conjonctivites à chlamydia, du fait de la grande sensibilité de ces bactéries intracellulaires et atypiques à l'azithromycine. La CM150 (concentration minimale inhibitrice à 50%) de cette dernière est notamment de 0,03 mg/I pour Chlamydia trachomatis. Les conjonctivites à chlamydia, dont la fréquence est probablement sousestimée dans les pays occidentaux, se transmettent soit par contact direct avec des sécrétions génitales contaminées (comme dans le cas des nouveaunés), soit de façon indirecte, comme par exemple dans une piscine mal désinfectée. Dans d'autres régions du monde, notamment dans les pays chauds (Afrique, Asie, Moyen-Orient), sévit, de façon hyperendémique, le trachome dont la bactérie responsable est Chlamydia trachomatis. Le trachome est une des causes infectieuses majeures de cécité et la cause principale de morbidité oculaire. Il est donc d'un enjeu majeur de pouvoir soigner de façon efficace les conjonctivites bactériennes. Le document WO 02/083178, publié par les présents inventeurs, décrit des compositions ophtalmiques pour application topique à base d'azithromycine en tant que principe actif. La 2884716 2 molécule d'azithromycine y est présente en solution dans un véhicule huileux, qui est notamment constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, à une concentration de préférence comprise entre 1 et 1,5 % en poids. La présente invention provient de la découverte par les inventeurs du fait que la composition particulière à base d'azithromycine dans cette gamme de concentration, et en solution dans un véhicule huileux, permet de traiter efficacement les pathologies infectieuses touchant la sphère oculaire en un faible nombre de doses réparties sur une durée de traitement courte. De façon plus générale, l'invention concerne l'utilisation de l'azithromycine dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la fabrication d'un médicament à administrer en deux applications par jour par voie topique pour le traitement et/ou la 15 prévention des infections oculaires. Les deux applications sont de préférence réparties espacées dans la journée, notamment matin et soir, en respectant un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations, afin d'obtenir la meilleure efficacité. Chaque application délivre une dose de principe actif thérapeutiquement efficace. Suivant une caractéristique avantageuse de l'invention, l'azithromycine est présente à une concentration comprise entre 1 et 1,5 %, et de préférence égale à 1,5 %, exprimée en poids de dihydrate d'azithromycine par rapport au poids total de la composition. Une telle concentration de ce principe actif s'avère suffisamment efficace pour traiter les infections oculaires en un nombre limité de doses réparties sur une courte durée de traitement, tout en restant suffisamment faible pour éviter tout effet toxique sur les tissus oculaires. Cette gamme de concentration peut également être exprimée en poids d'azithromycine anhydre par rapport au poids total de la composition. Elle équivaut alors à une concentration en azithromycine anhydre comprise entre 0,95 % et 1, 43 %, de préférence égale à 1,43 %. L'azithromycine est de préférence présente en solution 2884716 3 dans le véhicule, c'est-à-dire sous une forme complètement dissoute, si bien qu'on obtient avantageusement une répartition homogène de l'antibiotique dans le véhicule. Le véhicule préférentiellement choisi pour la mise en solution de l'azithromycine est un véhicule huileux, notamment une huile grasse présentant un faible degré d'insaturation. On profite alors des avantages connus de ces véhicules huileux: en particulier, ils sont faciles à appliquer sur l'oeil, et ils minimisent très nettement les troubles de la vision après application, par rapport aux pommades. Ils présentent en outre un temps de présence dans les larmes et la conjonctive qui est élevé, en partie car le film huileux qui se forme à la surface de l'oeil est peu facilement éliminé par les larmes. Dans des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention, le véhicule est constitué d'esters d'acides gras saturés à 5 à 18 atomes de carbone, notamment de triglycérides d'acides gras saturés à chaîne linéaire de longueur moyenne, dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides d'hydrocarbures saturés dont la chaîne est linéaire et de longueur moyenne, tels que les acides caprique (acide octanoïque, en C8) et/ou caprylique (acide décanoïque, en C10). Dans la pratique, le véhicule utilisé est une huile grasse extraite de l'espèce Cocos Nucifera, raffinée et/ou hydrogénée, qui contient au moins 95% d'acides caprique et/ou caprylique. Ce véhicule, qui est très bien défini chimiquement, offre notamment l'avantage de ne pas être irritant pour l'oeil. Il comporte de façon classique 50 à 80% d'acide caprylique, et 20 à 50 % d'acide caprique. Dans des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention, on utilise un véhicule comportant de 50 à 65 % d'acide caprylique, et de 30 à 45 % d'acide caprique. En outre, les solutions d'azithromycine dans un tel véhicule essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras saturés à chaîne linéaire de longueur moyenne présentent une bonne stabilité, tant sur le plan chimique que physique. En particulier, de telles solutions offrent l'avantage de pouvoir être conservées à 2884716 4 température ambiante, y compris lorsque celle-ci est élevée, jusqu'à 30 C par exemple, et ceci pendant plusieurs mois, sans qu'on observe de dégradation du principe actif. Ce résultat est obtenu même en l'absence d'agent conservateur dans la solution. Une telle caractéristique est tout à fait avantageuse, et d'autant plus dans le cadre du traitement du trachome, qui sévit dans les pays chauds, puisqu'elle facilite les opérations de stockage et de transport des médicaments obtenus à base de ces solutions. Il n'est pas nécessaire, contrairement à d'autres compositions ophtalmiques antibiotiques, de conserver les médicaments suivant l'invention dans un environnement réfrigéré. Ils peuvent être conservés en toute sécurité à température ambiante, même dans des conditions extérieures de températures élevées. Le choix d'une concentration d'azithromycine à environ 1,5% en dihydrate d'azithromycine, en association avec celui de ce véhicule, et ses propriétés, notamment son temps de rémanence, permet avantageusement d'obtenir une composition pharmaceutique qui convient pour traiter efficacement les infections oculaires au moyen de deux applications quotidiennes sur une très courte durée de traitement. Le médicament fabriqué suivant l'invention est notamment à administrer pendant une période maximale de trois jours. Il est particulièrement avantageux de l'administrer pendant une période de 2 jours, ou de 3 jours suivant les applications. Une durée de traitement aussi courte n'avait jamais été proposée dans l'art antérieur pour un traitement ophtalmique par voie topique, que ce soit pour l'azithromycine ou pour tout autre antibiotique connu à ce jour. Or une telle durée de traitement est particulièrement avantageuse, et cela pour plusieurs raisons. D'une part, elle réduit les risques d'allergie ou d'irritation liés à des administrations répétées sur de longues durées de traitement. De plus, ce traitement est facile à mettre en oeuvre, car seul un petit nombre d'administrations est au total nécessaire. On 2884716 5 réduit ainsi le risque que le traitement soit arrêté trop tôt, ce qui est assez fréquent dans le cas de traitements de longue durée, qui sont plus contraignants à mettre en oeuvre. Un traitement court et simple est en outre plus en adéquation avec la vie moderne, que ce soit pour les personnes actives, ou dans le cas du traitement des enfants en collectivité. De plus, le non respect des posologies, et notamment un arrêt trop précoce du traitement, favorise la sélection de souches bactériennes résistantes à l'antibiotique. Ceci est d'autant plus sensible en milieu hospitalier. L'objectif d'un traitement ophtalmique topique étant de soigner un milieu microbiologiquement contaminé par un ensemble de germes potentiellement pathogènes, on comprend aisément l'importance d'éviter le risque de sélection d'une souche résistante, d'où la nécessité de respecter scrupuleusement la posologie efficace. Un traitement de courte durée, tel que celui proposé par la présente invention, favorise le respect de la posologie prescrite. Le traitement tel qu'il est proposé par la présente invention possède également les avantages de la voie topique par rapport à un traitement par voie orale. En particulier, il n'est pas besoin de boire pour le mettre en oeuvre. Cette caractéristique revêt toute son importance dans le cadre du traitement du trachome, dans les pays chauds où il est fréquent que l'eau soit impure, et où le simple fait de boire pour absorber un médicament peut causer d'autres maladies. L'efficacité du régime de traitement suivant la présente invention pour le traitement curatif des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est de ce fait tout à fait avantageuse, en particulier au regard de l'art antérieur. Dans son mode de mise en oeuvre préféré, l'invention concerne l'utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament dans lequel l'azithromycine est présente à une concentration de 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine, en 2884716 6 solution dans un véhicule constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, à administrer en deux applications par jour par voie topique, durant une période de deux ou trois jours, pour le traitement des infections oculaires. Le traitement réalisé au moyen de l'association de cette concentration d'azithromycine, ce véhicule et cette posologie montre une bonne efficacité par rapport aux infections oculaires, qui sont traitées en un faible nombre d'administrations. Un tel traitement extrêmement ciblé permet en outre avantageusement de limiter l'usage de l'antibiotique au strict nécessaire à la guérison, ce qui répond aux exigences des autorités sanitaires. En particulier, on choisira une durée de traitement de 3 jours, équivalant à 6 instillations dans l'oeil au total, pour le traitement curatif des conjonctivites purulentes. Cette durée de traitement peut avantageusement être raccourcie à 2 jours seulement, équivalent à 4 instillations, pour l'éradication du trachome (infection à Chlamydia trachomatis au niveau oculaire). Afin d'atteindre un autre objectif de l'invention, qui est de fabriquer un médicament qui soit facile à utiliser et qui présente le minimum d'effets secondaires, le médicament est de préférence conditionné en flaconnage unidose. On entend par là que, suivant les modes de mise en oeuvre de l'invention, il est présenté contenu dans des flacons étanches de faible contenance et que ces flacons contiennent chacun une quantité de médicament suffisante pour chaque application à prescrire, donc notamment suffisante pour convenir à une application dans chacun des deux yeux de l'individu. Chaque flacon contient une quantité de composition suffisante pour s'assurer qu'une dose de principe actif thérapeutiquement efficace sera délivrée dans chaque oeil lors de l'instillation. Cette dose est choisie de préférence de manière à amener une concentration suffisante de principe actif dans le film lacrymal lors de l'instillation. Elle est de préférence d'environ 0,24 mg au minimum par oeil, ce qui représente un total d'environ 2,9 mg au minimum en 6 prises pour les deux yeux. Chaque flacon contient par exemple un volume de composition supérieur à deux gouttes, notamment à un volume compris entre 34 et 100 pl, soit 30 à 96 mg pour le véhicule de 2884716 7 triglycérides d'acides gras saturés à chaîne linéaire de longueur moyenne qui est préféré selon l'invention. A titre d'exemple, un flacon peut contenir environ 400 pI de composition, ce qui permet de s'assurer qu'une goutte, d'un volume de l'ordre de 17 à 50 pI, soit 15 à 48 mg, pourra être administrée dans chaque oeil. Le flacon est à jeter après l'administration: il est à usage unique. Une telle présentation apporte de nombreux avantages. Tout d'abord, elle permet de délivrer facilement une dose thérapeutiquement efficace à chaque administration. De plus, en milieu hospitalier, elle évite les risques de contamination inter-malade et intra-malade, en supprimant les risques de contamination par l'embout d'un flacon. Ceci permet, en association avec la bonne stabilité de la composition à température ambiante, d'obtenir des conditions sanitaires d'utilisation optimales. Ceci est d'autant plus avantageux dans le cas d'une utilisation dans les pays chauds. La forme de présentation en flacons unidoses permet également de s'affranchir d'utiliser un agent conservateur dans la composition. Ainsi, dans des modes de réalisation préférés de l'invention, le médicament est dépourvu d'agent conservateur, ce qui diminue avantageusement les risques d'irritation oculaire pour les utilisateurs. L'absence de conservateur a en outre comme intérêt de faciliter un conditionnement avantageux du médicament dans des flacons aisément réalisés en matière plastique. Ainsi, suivant des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention, les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable par l'utilisateur. De plus, la forme unidose, en association avec le nombre réduit de doses qui est nécessaire au traitement des infections oculaires, 4 ou 6 selon l'invention, diminue avantageusement les risques de mésusage du produit, puisque toutes les doses sont utilisées pour le traitement. Enfin, la présentation sous forme d'unidoses est particulièrement avantageuse, d'un point de vue économique, dans 35 le cas d'un traitement par un nombre de doses limité tel que celui proposé par la présente invention. L'invention se traduit également par un médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, qui est avantageusement présenté sous une forme correspondant à un régime complet pour le traitement curatif. Le médicament suivant l'invention est ainsi présenté en boîte de 4 à 6 flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 pl (soit 30 à 96 mg) d'une solution à 1,5% en poids de dihydrate d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne. Chaque flacon est avantageusement à usage unique, c'est-à-dire que le contenu excédentaire après chaque application est à jeter et que l'utilisateur ouvrira un nouveau flacon à chaque application, que le traitement prescrit porte sur les deux yeux ou sur un oeil seulement. L'ensemble est prévu pour une administration par voie topique dans l'oeil à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. Une durée de 2 jours est suffisante pour le traitement du trachome. L'invention sera maintenant plus avant précisée dans ses caractéristiques préférées et ses résultats avantageux, par la description détaillée de modes de mise en oeuvre particuliers qui font l'objet des exemples ciaprès. Sauf stipulation contraire, toutes les grandeurs chiffrées ou autres indications seront exprimées en conformité avec la normalisation internationale d'une part, en quantités massiques d'autre part. Exemple 1 On réalise une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1, 5 % en poids, répondant à la formule suivante: Dihydrate d'azithromycine: 1,5 g TCM: Q.s.p. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses. Le véhicule huileux utilisé correspond à la définition de la monographie de la Pharmacopée européenne pour une huile grasse raffinée à 95% de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont la chaîne est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. Dans le mode de mise en oeuvre préféré faisant l'objet du présent exemple, la qualité de triglycérides à chaînes moyennes utilisée comporte de 50 à 65 % d'acide caprylique et de 30 à 45% d'acide caprique. Une masse de TCM correspondant à 98 % de la masse finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. La poudre d'azithromycine est dissoute dans les triglycérides sous agitation. L'ensemble est maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température ambiante. On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange quelques minutes sous agitation. L'azithromycine reste en solution après refroidissement, et la solution obtenue est claire et limpide. Elle est soumise à un traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. On procède à température ambiante. La filtration est réalisée sous ambiance stérile, sur un filtre à mailles de 0,2 pm fait d'une membrane de polyéthersulfone. On obtient une vraie solution. Cette solution présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 C). Sa densité est de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1,45. Cette valeur est très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1,33 chez un sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors de l'instillation de la composition dans l'oeil est minimisé. Des études de stabilité ont été conduites de la manière suivante. La solution est conservée à l'abri de la lumière dans des conditions de température et d'humidité respectivement de 25 C et 60%, à 40 C et inférieur à 25%. Des échantillons sont prélevés de la solution à différents intervalles de temps et analysés par chromatographie liquide à haute pression afin d'observer la 2884716 10 dégradation de l'azithromycine au cours du temps. Les résultats montrent que la solution obtenue reste stable dans le temps, durant une période supérieure à six mois à 40 C. Il n'est pas besoin de la conserver au réfrigérateur pour assurer sa stabilité. Dans son conditionnement, la solution est stable à des températures pouvant aller jusqu'à 30 C, pendant au moins 24 mois. Exemple 2 On réalise, de la même manière que pour l'exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 0,5 % en poids 10 répondant à la formule suivante: Dihydrate d'azithromycine: 0,5 g TCM: Q. s.p. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses. Exemple 3 On réalise, de la même manière que pour l'Exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1 % en poids répondant à la formule suivante: Dihydrate d'azithromycine: 1 g TCM: Q.s.p. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses. Exemple 4 Trois études de pharmacocinétique oculaire ont été 25 réalisées chez l'animal. Ces études ont précisé la pharmacocinétique oculaire de l'azithromycine après instillation oculaire de la concentration de l'exemple 1 chez le lapin. A cet effet, des méthodes de dosage par 2884716 11 chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse de l'azithromycine dans le liquide lacrymal, la conjonctive et la cornée ont été utilisées. Une goutte, soit au maximum 50 pl ou 48 mg, de la composition de l'exemple 1, correspondant à une dose, a été instillée dans l'oeil du lapin une seule fois, à 2 reprises à 12 heures d'intervalle, ou à 4 reprises réparties à intervalles réguliers sur une durée de 3 jours. Des échantillons ont été prélevés dans le liquide lacrymal, la conjonctive et la cornée, 8h, 12h, 24h, 2 jours, 3 jours et 6 jours après la dernière instillation. Le taux d'azithromycine dans chaque échantillon a été déterminé par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Ces trois études ont permis de préciser les éléments 15 suivants: -Après instillation unique de la composition de l'exemple 1, les taux d'azithromycine sont nettement supérieurs à la concentration critique " S " pour les germes sensibles (qui est la Concentration Minimale Inhibitrice, ou CMI, décrite pour l'azithromycine comme étant nécessaire pour obtenir une efficacité thérapeutique au niveau oculaire, et dont la valeur de référence pour les germes sensibles est de 0,5 pg/ml), pendant au moins 12 heures dans le film lacrymal, 8 heures dans la conjonctive et 24 heures dans la cornée. - Après deux instillations effectuées à 12 heures d'intervalle, ces taux sont très supérieurs à la concentration " S " pendant au moins 24 heures suivant la dernière instillation dans le film lacrymal, pendant 8 heures dans la conjonctive et pendant 24 heures dans la cornée. - Après quatre instillations réparties sur trois jours, les taux d'azithromycine sont supérieurs à la concentration " S " pendant encore deux jours après la dernière instillation pour les deux tiers des yeux traités en ce qui concerne le film lacrymal, et la quasi totalité des yeux traités dans la conjonctive. Dans la cornée, 2884716 12 les taux sont encore nettement supérieurs à la concentration " S ", 6 jours après la dernière instillation. En conclusion, l'azithromycine administrée sur l'oeil du lapin sous forme de la composition de l'exemple 1, à 1,5 % en dihydrate d'azithromycine, présente une bonne distribution à la surface oculaire et un séjour prolongé, à des taux significatifs, dans les structures superficielles de l'oeil qui sont les cibles de l'activité thérapeutique envisagée: film lacrymal, conjonctive, cornée, ceci après un nombre d'instillations réduit réparti sur une courte durée. La cornée en particulier présente des taux d'azithromycine importants longtemps après la dernière instillation. Elle joue vraisemblablement un rôle de réservoir, dans lequel l'azithromycine se concentre à chaque instillation, et qui relâche progressivement l'azithromycine dans le film lacrymal au cours du temps. Ce rôle de la cornée contribue à l'explication de l'efficacité du traitement réalisé en un faible nombre d'instillations sur une courte durée. Exemple 5 Trois études de la toxicologie oculaire de la composition de l'exemple 1 ont été réalisées chez l'animal. Ces études visaient à déterminer les effets de cette composition sur la sensibilité cornéenne chez le lapin, la tolérance oculaire aiguë chez le rat, et la tolérance oculaire après des administrations répétées chez le rat. - Sensibilité cornéenne chez le lapin: elle n'a pas été modifiée après administration unique de la composition de l'exemple 1, à 1,5% en dihydrate d'azithromycine ou du véhicule de cette composition (triglycérides à chaîne moyenne). - Tolérance oculaire aiguë : trois compositions à 0,5 (exemple 2) , 1 % (exemple 3) et 1,5% (exemple 1) en dihydrate d'azithromycine, et le véhicule, ont été testés après instillation unique dans l'oeil, selon la méthode de Draize. Aucun des traitements n'a provoqué d'irritation oculaire. 2884716 13 - Tolérance oculaire par administrations répétées chez le rat: Les compositions suivantes: 0,5% et 1% (en dihydrate d'azithromycine), 2 fois par jour 1,5% (en dihydrate d'azithromycine), 3 fois par jour 5 ont été instillées dans l'oeil quotidiennement pendant 28 jours. L'étude a été conduite en comparaison avec un placebo (sérum physiologique) et le véhicule de la composition de l'exemple 1, instillés 3 fois par jour. Les résultats ont montré une bonne tolérance systémique 10 des traitements. Au plan oculaire, les instillations multiples des compositions de l'exemple 1 (1,5 % en dihydrate d'azithromycine) et de l'exemple 3 (1% en dihydrate d'azithromycine) ont induit une irritation oculaire à partir de la seconde semaine de traitement seulement (rougeur, chémosis, sécrétions) . Les examens histopathologiques oculaires n'ont révélé aucune lésion. Les résultats des études de toxicologie oculaire ont montré que la composition de l'exemple 1 a) n'induit pas d'anesthésie cornéenne, b) n'est pas irritante (dans une étude de tolérance oculaire aiguë), c) et induit une rougeur conjonctivale, un chemosis et une sécrétion lorsqu'elle est instillée trois fois par jour, à partir de la seconde semaine de traitement (dans une étude de tolérance oculaire chronique chez le rat). Un régime d'administration de la composition de l'exemple 1 de deux applications par jour pendant 3 jours n'induit par conséquent pas d'effets indésirables au niveau oculaire. Exemple 6 Cinq études cliniques chez l'homme ont été réalisées avec 2884716 14 les compositions des exemples 1, 2 et 3 chez l'individu sain. Au total, 260 sujets ont participé à ces essais. Deux essais ont principalement étudié la tolérance oculaire de trois compositions comprenant du dihydrate d'azithromycine de concentration respective de 0,5% (exemple 2), 1% (exemple 3) et 1,5% (exemple 1) par comparaison avec le véhicule des compositions, après administration d'une goutte dans un seul oeil. Trois essais ont étudié la tolérance oculaire, ainsi que la pharmacocinétique lacrymale et conjonctivale (1 essai) des compositions aux trois concentrations de 0,5%, 1% et 1,5% et du véhicule, après instillation bilatérale unique ou unilatérale répétée d'une goutte deux fois par jour pendant un ou trois jours. La pharmacocinétique lacrymale a été déterminée à partir de prélèvements de larmes effectués à différents intervalles de temps au moyen de bandelettes de Schirmer. Les concentrations conjonctivales ont été déterminées sur des cellules de l'épithélium conjonctival prélevées par grattage au niveau de la conjonctive palpébrale supérieure. Le dosage de l'azithromycine contenue dans ces bandelettes ou dans le produit de grattage conjonctival a été effectué par une technique de chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Résultats de tolérance: Ces cinq études ont permis d'établir que chez l'individu sain l'instillation des compositions aux trois concentrations étudiées 25 est bien tolérée par la surface oculaire. Le symptôme oculaire le plus communément rapporté suite à l'instillation a été la sensation de brûlure et de picotement, commençant dans les 30minutes après l'instillation et se terminant en quelques minutes ou quelques heures. Dans ces études, les symptômes oculaires observés dans le groupe véhicule ont été similaires. Ceci rend d'autant plus avantageux le fait de limiter, conformément à l'invention, le nombre d'instillations de la composition et la durée de traitement. 2884716 15 Lors de ces études, les trois concentrations testées furent bien tolérées, et il n'a pas été observé de différence cliniquement pertinente entre les groupes de traitement en terme de tolérance après examen ophtalmologique de la surface oculaire. En particulier, dans l'étude par instillations unilatérales répétées, deux fois par jour pendant trois jours, des compositions à 1% et 1,5% en dihydrate d'azithromycine, aucun effet indésirable local supplémentaire n'a été observé. Dans toutes ces études, aucun effet secondaire 10 systématique imputable au traitement n'a été enregistré. Résultats de pharmacocinétique oculaire chez le sujet sain: Il est généralement admis que l'azithromycine a un comportement pharmacodynamique plutôt atypique. En effet, son activité bactéricide est relativement peu concentration-dépendante et assez lente, mais son effet post-antibiotique est marqué. Pour cet antibiotique, les paramètres pharmacocinétiques qui ressortent comme les plus prédictifs du succès thérapeutique sont l'AUIC (Aire sous la courbe inhibitrice, =Aire sous courbe0_24h / Concentration Minimale Inhibitrice) et, de façon moins importante, le temps au- dessus de la Concentration Minimale Inhibitrice. De façon générale, les modèles animaux et les essais cliniques suggèrent que l'AUIC devrait atteindre une valeur supérieure à 25-35 pour les bactéries gram+ , qui sont les plus présentes dans la conjonctivite bactérienne, et à 100 pour les bactéries gram-, peu impliquées dans cette pathologie. Il est donc recommandé pour le traitement des conjonctivites bactériennes de sélectionner une posologie qui donne une AUCO.24h (Aire sous courbe entre 0 et 24 h) supérieure à 100 et qui par ailleurs permet le maintien, le plus longtemps possible, d'une concentration de l'antibiotique supérieure à la Concentration Minimale Inhibitrice de la bactérie sensible, dans l'environnement le plus proche possible du site de l'infection (le film lacrymal). Une étude pivotale a été menée sur 91 individus sains 2884716 16 recevant une instillation unique d'une dose de chacune des compositions à 0,5%, 1% et 1,5% en dihydrate d'azithromycine dans chaque oeil. Le dosage de l'azithromycine a été effectué dans les larmes prélevées 10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'instillation. On a considéré pour cette étude deux valeurs de référence pour la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) : 0,5 pg/ml, qui est la valeur maximale du seuil critique pour les germes sensibles, et 4 pg/ml, qui est la valeur maximale du seuil critique pour les germes de sensibilité intermédiaire. Les valeurs de l'AUIC et du temps au-dessus des deux valeurs respectives de la CMI ont été déterminées. L'AUIC s'est révélée dépendante de la dose pour les deux valeurs de référence de la CMI. Elle a été très inférieure pour le 15 groupe traité par la composition à 0,5 % en dihydrate d'azithromycine: - pour une CMI de 0,5 pg/ml, l'AUIC a été respectivement de 216, 516, et de 725, pour les collyres à 0,5 %, 1 % et 1,5 % ; - pour une CMI de 4 pg/ml, la valeur de l'AUIC a été 20 respectivement de 27, 64, et de 90, pour les collyres à 0,5 %, 1 % et 1,5 %. Le temps au-dessus de la CMI de 0,5 pg/ml a été assez similaire pour les 3 concentrations en azithromycine testées (24 h). Il s'est avéré être dépendant de la dose pour la CMI de 4 pg/ml, le 25 temps au-dessus de la CMI le plus long ayant été obtenu pour le collyre à 1,5% en dihydrate d'azithromycine. On peut tirer de ces résultats les conclusions suivantes. Les collyres à 1 % et 1,5% en dihydrate d'azithromycine donnent des valeurs d'AUIC supérieures en comparaison au collyre à 0,5 %, pendant plus de 24 heures. De plus, le temps au-dessus de la CMI est plus élevé avec les collyres à 1 % et surtout à 1,5 %. Enfin, les taux d'azithromycine dans les larmes sont bien inférieurs lorsqu'on utilise le collyre à 0,5 %. 2884716 17 Ainsi, sur la base de ces données, il est clair que les compositions des exemples 1 (1,5%) et 3 (1%) montrent un profil pharmacocinétique qui permet d'atteindre des valeurs cibles pharmacodynamiques hautement supérieures à celles obtenues avec la composition de l'exemple 2 (0,5%). L'instillation d'une unique dose de cette dernière est insuffisante pour assurer le maintien d'une concentration thérapeutiquement efficace d'azithromycine dans le film lacrymal pendant quelques heures, contrairement aux compositions des exemples 1 (1,5%) et 3 (1%). On constate de plus que pour les collyres à 1% et 1,5%, la valeur cible de l'AUIC supérieure à 100, qui témoigne de l'efficacité de traitement, devrait être obtenue par deux administrations quotidiennes. Dans une autre étude, 36 sujets sains ont reçu une goutte de composition à 1% ou à 1,5% en dihydrate d'azithromycine, correspondant à une dose, dans un seul oeil, deux fois par jour pendant trois jours. L'azithromycine a été dosée dans les larmes prélevées 12 heures après l'instillation de la dernière goutte. Les résultats obtenus ont montré que les taux lacrymaux étaient encore relativement élevés à ce temps tardif, et dépendants de la dose. Le nombre d'yeux traités présentant un taux lacrymal d'azithromycine supérieur à 0,5 pg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes sensibles) ou supérieur à 4 pg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes de sensibilité intermédiaire), 12 heures après instillation de la dernière goutte de la composition de l'exemple 1, était respectivement de 12 sur 12 et 8 sur 12. Avec le collyre à 1 % (exemple 3), ces mêmes proportions étaient respectivement de 11 sur 12 et 3 sur 12, donc un peu moins favorables. Les résultats de ces études de pharmacocinétique lacrymale montrent que la posologie de 1 à 2 gouttes, deux fois par jour (matin et soir) pendant 3 jours, de la composition de l'exemple 1 ou de l'exemple 2, permet un traitement des infections oculaires bactériennes efficace. 2884716 18 Dans une cinquième et dernière étude effectuée également sur 36 sujets (3 groupes de 12), on a déterminé les concentrations lacrymales et conjonctivales de l'azithromycine à des temps encore plus tardifs, ' soit 7 jours (dans les larmes et la conjonctive) et 14 jours (dans la conjonctive) après le début d'un traitement par instillations de 2 gouttes de la composition de l'exemple 1 (à 1,5% en dihydrate d'azithromycine) pendant un seul jour ou pendant 3 jours consécutifs. A titre de comparaison, un groupe de sujets recevaient 1 gramme d'azithromycine par voie orale en une seule prise. Les résultats des dosages lacrymaux et conjonctivaux ont montré que l'administration de 2 gouttes de la composition de l'exemple 1 sur une seule journée est moins capable de maintenir de façon prolongée un taux suffisant d'azithromycine dans la conjonctive et dans le liquide lacrymal pour être thérapeutiquement efficace. En revanche, et de façon remarquable, à la posologie de 2 gouttes de la composition de l'exemple 1 par jour pendant 3 jours, les concentrations conjonctivales étaient, à 7 jours, encore supérieures à la concentration critique de 0,5 pg/ml dans tous les yeux (12 sur 12) et encore supérieures à la concentration critique de 4 pg/ml pour la moitié des yeux (6 sur 12). Dans les mêmes conditions, l'administration de l'azithromycine à la dose unique de 1 gramme par voie orale s'est révélée moins performante, conduisant à des taux conjonctivaux supérieurs à ces deux concentrations critiques respectivement dans 11 et 0 cas sur 12. Il apparaît donc que l'instillation de la composition de l'exemple 1, à 1, 5% en dihydrate d'azithromycine, à la posologie de 2 fois 1 goutte par jour pendant 3 jours (soit au total environ 2 mg d'azithromycine administrés) conduit, 5 jours après l'arrêt des instillations, à des taux conjonctivaux rémanents d'azithromycine supérieurs à ceux mesurés après administration orale de 1 000 mg d'azithromycine. Ce régime d'administration s'avère donc supérieur en terme d'efficacité de traitement, tout en présentant des effets secondaires réduits, notamment en terme de toxicité oculaire. 2884716 19 De plus, le régime d'administration selon l'invention est beaucoup plus court que les régimes préconisés par l'art antérieur, et ce quel que soit l'antibiotique concerné. La description qui précède explique clairement comment l'invention procède d'une manière que ne pouvait prédire l'homme du métier et comment elle permet d'atteindre les objectifs qu'elle s'est fixés. En particulier, elle fournit une composition ophtalmique à base d'azithromycine qui permet un traitement de courte durée extrêmement ciblé des infections oculaires. Les avantages en sont multiples, notamment une toxicité réduite, un risque d'irritation réduit, un bon confort d'utilisation. La composition suivant l'invention est en outre tout à fait appropriée pour le traitement du trachome dans les pays chauds. II ressort néanmoins de ce qui précède que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre qui ont été spécifiquement décrits dans le courant des exemples ci-dessus et qu'elle s'étend au contraire à toute variante passant par le biais de moyens équivalents. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'azithromycine dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la fabrication d'un médicament à administrer en deux applications par jour par voie topique pour le traitement des infections oculaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'azithromycine est présente à une concentration comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration d'azithromycine est égale à 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit véhicule est une huile essentiellement constituée de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, dans lequel l'azithromycine est en solution. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament à administrer pendant une période maximale de trois jours. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament à administrer pendant une période de deux jours. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament conditionné en flaconnage unidose. 2884716 21 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament ne contenant pas d'agent conservateur. 9. Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament dans lequel l'azithromycine est présente à une concentration de 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine, en solution dans un véhicule constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, à administrer en deux applications par jour par voie topique, durant une période de deux jours ou de trois jours, pour le traitement des infections oculaires. 10. Médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome, caractérisé en ce qu'il est présenté en boîte de quatre à six flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 pl d'une solution à 1,5% en poids de dihydrate d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, pour une administration par voie topique dans l'oeil à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. 11. Médicament suivant la revendication 9, dans lequel les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable.