Brevet FR2873691A1 — publié le 20060203

(1) (c) DÉRIVÉS D'AMINO-PIPERIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des composés agonistes des récepteurs aux 5 mélanocortines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les récepteurs aux mélanocortines (MC-Rs) appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G présentant sept domaines transmembranaires. Leur voie de transduction passe par la production d'AMPc (Cone, R. D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). Cinq sous types de MC-Rs sont actuellement décrits, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R et MC5-R, et sont exprimés dans différents tissus tels que le cerveau (MC3, 4, 5-R), les glandes exocrines (MC5-R), les surrénales (MC2-R) et la peau (MC1-R) pour les principaux. Les ligands naturels des MC-Rs sont, pour les agonistes, l'ACTH, l'a, r3 et y- MSH, et pour les antagonistes, l'agouti protéine et l'agouti- related protéine. Aucun des ligands naturels n'est très sélectif pour l'un des sous-types, à l'exception du y-MSH, qui possède une certaine sélectivité pour le MC3-R. Le système mélanocortine est impliqué dans de nombreux processus physiologiques, incluant la pigmentation, l'inflammation, le comportement alimentaire et sexuel (notamment la fonction érectile), la balance énergétique (régulation du poids corporel et stockage lipidique), les fonctions exocrines, la protection et régénération neuronale, l'immunomodulation, l'analgésie, etc... Notamment, il a été démontré que le MC4-R est impliqué dans le comportement sexuel (Van der Ploeg, L. H., Proc. Nat/. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W. J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Il a également été démontré, par l'intermédiaire de modèles de souris spécifiquement dépourvues en certains MC-Rs (souris knockout), que les MCRs centraux (MC3 et 4-R) étaient impliqués dans le comportement alimentaire, l'obésité, le métabolisme et la balance énergétique (Huszar, D., Ce/l, 1997, 88(1), 131; Chen, A. S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Ainsi, les souris knockout MC4-R sont hyperphagiques et obèses. Parallèlement, les antagonistes aux MC3 et/ou 4R favorisent la prise de nourriture, tandis que la stimulation des MC4-R par un agoniste endogène, tel que l'a-MSH, produit un signal de satiété. Ces observations laissent penser que la stimulation du MC3-R et/ou du MC4R central, en réduisant la prise de nourriture et le poids corporel, est une approche prometteuse pour traiter l'obésité, risque aggravant de nombreuses autres pathologies (hypertension, diabète, ...). Ainsi, les recherches ont permis d'identifier dans un premier temps des peptides, pseudo-peptides ou peptides cycliques, capables d'interagir avec les MCRs et de moduler ainsi la prise de nourriture. Afin de maintenir sur le long terme une perte de poids efficace et limiter ainsi les co-morbidités, un traitement quotidien à long terme doit être envisagé. Ceci implique qu'un médicament, pour cette indication thérapeutique, doit pouvoir être administré par une voie simple pour le patient. La voie orale doit donc être privilégiée. Or, les composés peptidiques ne sont généralement pas les plus appropriés pour répondre à cette obligation. C'est pourquoi il est important de développer des petites molécules non peptidiques. Dans cette optique, les demandes internationales PCT publiées sous les numéros WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 et WO 03/061660 décrivent des dérivés de type pipérazine. D'autres demandes décrivent des dérivés de type pipéridine, telles que les WO 03/092690 et WO 03/093234. Les demandes WO 99/64002 et WO 01/70337 décrivent des dérivés de type spiro-pipéridine. La demande WO 01/91752 décrit des dérivés comportant un motif pipéridine fusionné avec un noyau pyrazolyle. La demande WO 02/059107 décrit des dérivés de type pipéridine et pipérazine substitués par une structure bicyclique. Les demandes WO 02/059117, WO 02/068388 et WO 03/009847 décrivent des dérivés de type pipéridine et/ou pipérazine substitués par un noyau phényle. Quant à la demande WO 03/094918, elle décrit des dérivés de type pipérazine substitués par un noyau phényle ou pyridinyle. On peut également citer les demandes WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 et WO 04/024720, qui décrivent des dérivés de type pipéridine substituée, ou encore la demande WO 04/037797; les composés décrits dans ces demandes de brevets comportent toujours une fonction amide, mimant les structures peptidiques antérieurement connues. Face au besoin constant d'améliorer les thérapies existantes pour les pathologies évoquées précédemment, les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à de nouveaux composés agonistes des récepteurs aux mélanocortines. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) (I) dans laquelle: Ra et Ra', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, 10 hétérocycloalkyle ou aryle, R2 représente un groupe de formule -(CH2)X (CO)y-Y ou -(CO)y-(Cl2)X Y, dans laquelle: x= 0,1,2,3ou4, 15.y=0ou1, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle ou -NR11R12, Y étant différent d'un atome d'hydrogène lorsque x=y=0, R11 et R12, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy ou -NR13R14, ou bien R11 et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy. A titre d'exemples de telles structures cycliques, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, morpholinyle, pyrrolinyle, isoindolinyle, etc..., R13 et R14, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R13 et R14 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique telle que définie ci-dessus, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' sont tels que définis ci-dessous, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) ci-dessous (chacune de ces structures cycliques étant directement liée à l'atome d'azote de la formule (I) qui la porte) : (c) dans lesquelles chacun des cycles de formules (a), (b) et (c) peut être substitué, en des positions quelconques, par 1 à 4 groupes R7, identiques ou différents les uns des autres, tels que définis ci-dessous, et dans lesquelles: p = 0, 1, 2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un chaînon -C(R6)(R7)- ou 25 -N(R10)-, R6 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)x OR8, -(CH2)X COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou 30 -(CH2)X NR8-COR9i dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et R9 sont tels que définis ci-dessous, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -COaryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, 5. un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R, est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -0-aryles, 808hétéroaryles, -0-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', - NR-CO-R', 8NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' sont tels que définis ci8dessous, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO- hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -S02-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2- hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -0O0R, -CO-NRR', - CS-NRR' et -(CH2)x OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R et R' sont tels que définis ci-dessous, R10 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)x OR8, -(CH2)x COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou 25 -(CH2)z NR8-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO- alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO- hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS- cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS- alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-alkyle, - SO2-cycloalkyle, -SO2-hétérocycloalkyle, -SO2-aryle, -SO2-hétéroaryle, - SO2-alkylaryle, -SO2-alkylhétéroaryle ou -SO2-NR8R9, où R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus, ou bien R10 forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 5 groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle. Les composés de formule (I) comportent au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone, identifié par l'astérisque * dans la formule suivante, 15 présente une configuration (R) : Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également exister sous forme de mélanges de conformères, qui font également partie de l'invention. Ils peuvent en outre exister sous forme d'isomères cis ou trans, ou sous forme d'isomères endo ou exo. Ces isomères ainsi que leur mélange, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par: un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - un groupe alkyle: un groupe aliphatique saturé ou insaturé (c'est-à- dire comprenant entre 1 et 3 insaturations de type éthylénique ou acétylénique), comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, cyclique ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, neo-pentyle, etc... et les groupes cycloalkyles définis ci-après, ainsi que les groupes alkyles cyclisés seulement en partie, tel que le groupe méthyl- cyclopropyle. Un tel groupe alkyle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe -CF3) et les groupes -OR, - NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -000R, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; - un groupe cycloalkyle: un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc... Un tel groupe cycloalkyle peut être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe alkyle; - un groupe hétérocycloalkyle: un groupe cycloalkyle tel que défini ci- dessus, comprenant en outre entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. Un tel groupe hétérocycloalkyle peut-être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe cycloalkyle et peut comprendre une ou plusieurs, par exemple 1 ou 2, insaturations éthyléniques ou acétyléniques. A titre d'exemples de groupes hétérocycloalkyles, on peut citer les groupes pipéridinyle et tétrahydropyrane; - un groupe alcoxy: un radical -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que précédemment défini; - un groupe aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 chaînons, par exemple un groupe phényle. Un tel groupe aryle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe - CF3) et les groupes alkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -0O0R, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; - un groupe alkylaryle: un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui- même substitué par un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Un tel groupe alkylaryle est par exemple un groupe benzyle; - un groupe hétéroaryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 chaînons et comprenant entre 1 et 6 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer le groupe pyridinyle. Un tel groupe hétéroaryle peut-être substitué comme décrit ci- dessus pour le groupe aryle; - un groupe alkylhétéroaryle: un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui-même substitué par un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels Ra, Ra', R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis cidessus et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle. De façon avantageuse, R, représente un groupe cycloalkyle, tel qu'un groupe cyclohexyle ou cycloheptyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra., R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R2 est choisi parmi les groupes suivants: -CO- R15, -CO-NR16R17, -CO-NR15-NR16R17, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-(CH2) x-NR16R17, -(CH2)x NR16R17, -(CH2)X OH, -(CH2)x-aryle, -(CH2)X hétéroaryle, -(CH2)x-CO-R15 et -(CH2)x-CO-NR16R17, dans lesquels: x=0, 1, 2,3 ou 4 et x' = 1, 2, 3 ou 4, 20. R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, et R16 et R17, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R16 et R17 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy. Parmi ces composés, on peut notamment citer ceux dans lesquels R2 est choisi parmi les groupes suivants: -CO-R15, -CO-NR16R17, -CO-NR15-NR16R17, -CO-(CH2)x-NR16R17, -(CH2)x NR16R17, -(CH2)x-OH, -(CH2)X aryle, -(CH2)X hétéroaryle, -(CH2)x-CO-R15 et -(CH2)x-CO-NR16R17, dans lesquels x, x', R15, R16 et R17 sont tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels R2 représente un groupe -CONR16R17, où R16 et R représentent des groupes alkyles ou alcoxy. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra', R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène. Avantageusement, R3 représente un seul groupe, de préférence un atome de chlore. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra', R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R4 représente un groupe de formule (a-1), (a-2), (a-3) ou (b-1) ci-dessous: (a-1) (a-2) (a-3) (b-1) dans lesquelles m, p, R6 et R10 sont tels que définis ci-dessus et R7 représente 1 à 4 groupes, situés en des positions quelconques des cycles auxquels ils sont rattachés, tels que définis ci- dessus. Parmi ces derniers composés de formule (I) objets de l'invention, on peut encore citer ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R7 et R10 sont tels que définis ci-dessus: R7 R7 R, C / >_R6 /N Rio R, _ I \ N Rio Parmi ce dernier groupe de composés de formule (I) selon l'invention, on peut en particulier citer ceux dans lesquels: - R6 représente un groupe -NH2, -OH ou -NH-CO-CF3, - Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -CO-aryle (tel que -CO-phényle), ou bien Rio forme avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique qui le porte (telle que la structure de formule (a) ou (a-3)), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, et - R7 représente un atome d'hydrogène. R4 peut encore être choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R7 et R10 sont tels que définis ci-dessus: R7 R7 /N Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra., R,, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels R,, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Ra et Ra. représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Avantageusement, Ra et Ra, représentent indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyles. Parmi les groupes R6 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -ORB, NR8R9 ou -NR8-CO-R9, dans lesquels R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Parmi les groupes R7 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, hydroxyle (correspondant à un groupe -OR, où R représente un atome d'hydrogène) ou alcoxy (correspondant à un groupe -OR, où R représente un groupe alkyle). R7 représente avantageusement un atome d'hydrogène. Parmi les groupes R8 et R9 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R5 et R9 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Parmi les groupes R10 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou CO-aryle (tel que -CO-phényle), ou bien R10 forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique qui le porte (telle que la structure de formule (a) ou (a-3)), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons. Parmi les groupes R et R' définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Chacune des définitions données ci-avant pour les groupes Ra, Ra', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R et R' peuvent se combiner les unes avec les autres de façon à obtenir différents sous-groupes de composés de formule (I) selon la présente invention. On peut par exemple citer un sous-groupe de composés de formule (I) selon 20 l'invention, dans lequel: - Ra et Ra, représentent indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyles, - R, représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, - R2 est choisi parmi les groupes suivants: -CO-R,5, -CO-NR16R17, -CO-NR15-NR16R17, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-(CH2)X-NR16R17, -(CH2)x NR16R17, -(CH2)X OH, -(CH2)x-aryle, -(CH2)X hétéroaryle, -(CH2)X-CO-R15 et -(CH2)x.-CO-NR16R17, dans lesquels: x=0, 1,2,3 ou 4 et x' = 1, 2, 3 ou 4, R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou 30 alcoxy, et R16 et R17, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R16 et R17 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy, - R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène, - R4 est choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R, et Rio sont tels que définis précédemment: R, R7 R, R7 N R10 K\NR - R5 représente un atome d'hydrogène. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green W. et al., 1999, 3d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans March's Advanced Organic Chemistry , J. March et al., 5th Edition, 2001, EMlnter Ed. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé présenté dans le schéma 1. Schéma 1: (H) + R R Selon le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (Il) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzotriazole, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Les aminoacides de formule générale (III) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a- Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Les composés de formule (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans le méthanol ou l'éthanol dans le cas d'un CBz, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C à 100 C. Dans une dernière étape, les composés de formule (I) sont obtenus par amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (V) en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10 C et 30 C. Les dérivés du groupe R4 de type cétone peuvent être commerciaux ou obtenus par des méthodes connues de l'Homme de l'art, par exemple par acylation de la fonction amine ou hydroxyle libre du dérivé de type cétone. Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 2. Schéma 2: (1) R, Selon le schéma 2, les composés de formule (V), obtenus comme décrit précédemment dans le schéma 1, sont mis en présence avec un dérivé du groupe R4 de type cétone (réaction d'amination réductrice, comme décrit ci-dessus en rapport avec le schéma 1), ledit groupe R4 portant un groupe Pg protecteur d'amine, pour donner les composés de formule (VI). La fonction amine des composés de formule (VI) est ensuite déprotégée par des méthodes connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment. Alternativement, les composés de formule (VI) conduisant aux composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 3. R4 Pg HO (VII) (VIII) Y Ra \NH H (II) R1N R12 Ra. Selon le schéma 3, les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par amination réductrice, comme décrit précédemment, réalisée à partir des aminoacides de formule (Vll). L'aminoacide de formule (VIl) est disponible commercialement quand R5 = H, ou peut être préparé par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Dans les cas où R5 représente un groupe alkyle, les aminoacides de formule (VIl) peuvent être préparés par alkylation de l'aminoacide commercial protégé sur la fonction amine, selon les méthodes d'alkylation connues de l'Homme de l'art. Les composés de formule (IX) peuvent être synthétisés par saponification des esters de formule (VIII), par exemple en présence d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofurane ou l'eau, ou un mélange de ces solvants. Les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par couplage peptidique entre les intermédiaires de formule (II) et l'aminoacide de formule (IX), dans des conditions de couplage peptidique telles que décrites dans le schéma 1. Les composés de formules (II) peuvent être obtenus selon le procédé présenté dans le schéma 4. Schéma 4: Ra \ NH R1N R21 Ra. Selon le schéma 4, les composés de formule (Il) peuvent être préparés à partir du composé de formule (X) (où Pg est un groupement protecteur d'amine, tel que défini dans le schéma 1), après déprotection de la fonction amine par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment. Le composé de formule (X) est préparé selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'Homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des groupes R1 et R2. Les schémas 5 à 9 ci-après présentent des exemples de préparation des composés de formule (X) selon différentes natures du groupe R2. Par exemple dans le cas où R2 représente un groupe CO-R15, où R15 est tel que défini ci-avant, la préparation du composé (Xa) correspondant peut être effectuée selon le schéma 5. Schéma 5: Ra R15COCl o HNPg R1 R I Ra. Ra \NPg R.NH2 (Xa) Selon le schéma 5, les composés de formule (XI) peuvent être obtenus par amination réductrice, dans les conditions décrites précédemment, de la pipéridone dont la fonction amine est protégée (par exemple la Bocpipéridone commerciale). On obtient ensuite les composés de formule (Xa) par réaction des composés de formule (XI) avec un chlorure d'acide de formule R15COCI, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant tel que le dichiorométhane ou le tétrahydrofurane. Une variante du schéma 5 consiste à faire réagir une aminopipéridine protégée (telle que la 1-Boc-4-aminopipéridine commerciale) avec un dérivé oxo du groupe R1 dans des conditions d'amination réductrice décrites précédemment. Le schéma 6 présente une voie de préparation des composés de formule (Xb) et (Xc), qui correspondent respectivement aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -CO-NR16R17 et -CO-NR15-NR16R17, où R15, R16 et R17 sont tels que définis ci-avant. Schéma 6: Ra R NPg R,6 H H N NN/.. (Xc) \NR16R17 R17R16N R1 Ra, Selon le schéma 6, les composés de formule (XII) peuvent être préparés à partir des composés de formule (XI) par réaction avec du phosgène, du triphosgène ou du trichlorométhyle chloroformate dans le dichlorométhane ou le toluène en présence de triéthylamine ou de pyridine et une amine à des températures variant de -10 C et 80 C. La réaction des composés de formule (XII) avec une amine de formule HN(R16)(R17) ou une hydrazine de formule HN(R15)(NR16R17) aboutit respectivement aux composés de formules (Xb) et (Xc). Le schéma 7 présente une voie de préparation des composés de formule (Xd), correspondant aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)x NR16R17, où x = 2, 3 ou 4 et où R16 et R17 sont tels que définis ci-avant. R17R16N N RI Ra. 516 H N, R Ra O H NPg (Xb) Schéma 7: Ra N Pg H R1N IX-2 Ra (2 Ra OQ (X111) OH (XIV) R1 Ra \-"---\NPg R17R16N(CH2)X N RI Ra, H (Xd) Selon le schéma 7, les composés de formule (XIII) peuvent être obtenus par amination réductrice réalisée sur les composés de formule (XI) en présence d'un aldéhyde de formule Q-CO-(CH2)x_2-CHO, où Q représente un groupe -0-alkyle ou -N(O-alkyle)(alkyle), en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1. Puis les composés de formule générale (XIII) peuvent être réduits pour conduire aux aldéhydes de formule (XIV), en utilisant un réducteur tel que l'hydrure de diisobutyl aluminium ou le tétraaluminohydrure de sodium dans le cas où Q est un groupe -0-alkyle, ou par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium dans le cas où Q est un groupe -N(O-alkyle)(alkyle) (par exemple -N(OMe)Me), obtenu par exemple par réaction d'un organomagnésien, tel que le chlorure de diisopropylmagnésien, sur les composés de formule (Xlll) où Q = -0-alkyle en présence d'une alkylhydroxylalkyle amine telle que la N,O-diméthylhydroxylamine, dans des solvants tels que le tétrahydrofurane ou le diéthyléther à des températures variant de -78 C à 20 C. Les composés de formule (Xd) peuvent ensuite être préparés par amination réductrice réalisée en présence d'une amine de formule R17R16NH, en utilisant un 20 réducteur tel que décrit ci-dessus. Le schéma 8 présente une voie de préparation des composés de formule (Xe), correspondant aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X aryle (où x = 0, 1, 2, 3 ou 4) ou -(CH2)X hétéroaryle (où x = 1, 2, 3 ou 4). Schéma 8: H R2,, H Ra' (Xe) (XI)ii Ra NNPg Selon le schéma 8, les composés de formules (Xe), dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X hétéroaryle (où x = 1, 2, 3 ou 4) , peuvent être obtenus par amination réductrice à partir des composés de formule (Xl)i, réalisée en présence d'un aldéhyde de formule: hétéroaryle(CH2)x.1-CHO, en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1. La même réaction peut également être utilisée pour obtenir les composés de formule (Xd), et ce en utilisant un aldéhyde de formule R17R16N-(CH2) x_1-CHO. Les composés de formules (Xl)ii, dans lesquels R2 représente un groupe (CH2)X aryle (où x = 0, 1, 2, 3 ou 4), peuvent être obtenus par amination réductrice à partir de la pipéridone protégée sur la fonction amine, réalisée en présence d'une amine de formule: aryle-(CH2)X NH2, en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1. Les composés de formules (Xe) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)x aryle peuvent ensuite être obtenus par amination réductrice à partir des composés de formule (Xl)ii, réalisée en présence d'un dérivé de groupe R1 de type oxo. Le schéma 9 détaille une alternative pour la synthèse des composés de formule (Xe) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X hétéroaryle, où x est égal à 2 ou 3. Schéma 9: Ra \NPg H N R R Ha\,,,,NPg HaNPg N N Ra, (X111) (" 1x-2 Ra, ( "X-2 Ra, HOC (XV) Lg (XVI) R a\NPg H RN ('Jx-2 Ra, Het (Xe) Selon le schéma 9, les composés de formule (X111), dans lesquels Q représente un groupe -0-alkyle, peuvent être réduits en alcools correspondants en utilisant un réducteur tel que l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant tel que le diéthyléther ou le tétrahydrofurane, à des températures variant de -60 C à 20 C. Le groupement hydroxyle des composés de formule (XV) est ensuite transformé en groupement partant (Lg), tels que le chlorure ou le mésylate, par exemple par action de tétrabromométhane et de triphénylphosphine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou par action de chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine à des températures variant de -20 C à la température ambiante, pour conduire aux composés de formule (XVI). Les composés de formule (Xe) sont ensuite synthétisés par une réaction de 15 substitution nucléophile entre les composés de formule (XVI) et l'anion d'un hétéroaryle (groupe Het ). Selon une variante du schéma 1, dans le cas où les composés de formule (I) comprennent, en tant que groupe R4, un groupe de formule (a) de type cyclohexyle, c'est- à-dire un groupe de formule (a) où p = 2 et X = -C(R6)(R7)-, où R6 représente un groupe -OR8, R7 et R8 étant tels que définis ci-avant, alors la préparation des composés de formule (I) peut être réalisée comme décrit dans le schéma 10. Schéma 10: (xvII) (xvfll) + 0 Ra _ R2R, (If) Selon le schéma 10, les composés de formule (XVIII) peuvent être obtenus par 5 une amination réductrice entre le composé de formule (XVII) commercial et les composés de formule (V), dans des conditions telles que décrites dans le schéma 1. La déprotection de la fonction oxo du composé de formule (XVIII) en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou le pyridinium tosylate dans le tétrahydrofurane ou l'acétone, à des températures comprises entre 0 C et 80 C, conduit au composé de formule (XIX). Les composés de formule (If) sont préparés par réduction des composés de formule (XIX) dans des conditions telles que décrites dans le schéma 6. Quand R8 est différent d'un atome d'hydrogène, on réalise une fonctionnalisation des composés de formule (If), par exemple une alkylation en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un dérivé du groupe R8 comportant un groupement partant Lg, ce qui aboutit aux composés de formule (Ig). Dans les schémas 1 à 10, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. La présente invention a également pour objet les composés de formule (Il), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XVIII) et (XIX) : ces composés sont utiles en tant 5 qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) . Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1: N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (composé n 1) 1.1: tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate On place 15,0 g de 1-Boc-pipéridone dans 370 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 7,47 g de cyclohexylamine et de 20,7 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après addition de 30 mL de méthanol, 300g de résine DOWEX 50X2 sont ajoutés et l'ensemble est agité pendant 45 min. La résine est ensuite essorée et lavée avec du tétrahydrofurane, puis du méthanol. Le composé attendu est alors relargué avec une solution 2N d'ammoniaque dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 13,85 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate qui est utilisé tel quel par la suite. 1.2: tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1carboxylate On place 5,92 mL de diphosgène dans 150 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2. Une solution de 13,85 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino) piperidine-1-carboxylate et de 34,18 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 30 min à O C puis 1 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est de nouveau placé à 0 C et 5,92 mL de diphosgène et 34,18 mL de triéthylamine sont de nouveau additionnés. Après agitation pendant 1h à température ambiante, 25,4 mL de diéthylamine sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16h. Après évaporation du dichlorométhane, on ajoute 200 mL d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 16,77g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl] amino}piperidine-1-carboxylate. 1.3: N-cyclohexyl-N',N'-diethyl-N-piperidin-4-ylurea On place 16,77g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino} piperidine-1carboxylate en mélange avec la diéthylurée dans 54,9 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N jusqu'à pH 10 et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2, 95/5/0,5 puis 9/1/0,1 et 5/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque pour obtenir 11,27g de N-cyclohexyl-N,N-diethyl-N-piperidin4-ylurea. 1.4: tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino) carbonyl] amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate On solubilise 2,85 g de N-cyclohexyl-N,N-diethyl-N-piperidin-4-ylurea dans 101 mL de dichlorométhane en présence de 3,04 g de 4-chloro-D-Boc-phénylalanine, de 1,37 g d'hydroxybenzotriazole, de 1,95 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 1,77 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées avec une solution de soude 1 N puis à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 5,04 g de tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] carbamate. 1.5: N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'diethylurea On place 5,16 g de tert-butyl [(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] carbamate dans 22,89 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 2,9 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'diethylurea. 1.6: tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cyclohexyl[(diethylamino) carbonyl]amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] amino}piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,5 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-W,N'-diethylurea dans 5 mL de dichlorométhane en présence de 0, 30 g de N-Boc- piperidone et de 0,42 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). On obtient 0,2 g de tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4- {cyclohexyl[(diethylamino) carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] amino}piperidine-1-carboxylate. 1.7: N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-20 W,N'-diethylurea On solubilise 0,26 g de tert-butyl 4-{[(1R) -1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate dans 2 mL de diéthyléther puis on ajoute 2,74 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après concentration partielle, on essore le précipité obtenu qui est ensuite trituré dans un mélange d'éthanol et de dichlorométhane. Les cristaux sont essorés et rincés à l'éthanol. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,18 g de N[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexylN',N'-diethylurea attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion >220 C; M+H+ = 546; [a]ô = +7,0 (c=0,995g/100mL, DMSO). RMN 'H (200MHz, DMSO-d) : 9,95 8,95 (H échangeables), 7,39 (d, J=8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,29 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,32 (massif, 6H + H20), 3,64-2,84 (m, 9H), 2,24-1,10 (m, 18H), 0,98 (t, J=6Hz, 3H), 0,95 (t, J= 6Hz, 3H). Analyse élémentaire: exp %C= 52,51, %H: 7,86, %N: 10,15; th: %57,88, %H: 8,65,%N: 11,25 Exemple 2: Chlorhydrate de N-[1(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-N',N'-diethylurea (composé n 5) 2.1: N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl) piperidin-4-yl]-N-5 cyclohexyl-N,M-diethylurea On solubilise 0,23 g de N[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence de 0,089 g du chlorhydrate de 3-quinuclidinone et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après addition de 0,044 g de cétone et 0,222g de triacétoxyborohydrure, le milieu réactionnel est agité pendant 48h. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à l'eau puis au méthanol. Le composé attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,212 g d'un mélange de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-N,N'-diethylurea. 2.2: Chlorhydrate de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-20 azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-M,N'-diethylurea On mélange 0,21 g de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl) piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea et 0,37 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. La solution est triturée. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,204 g du chlorhydrate de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-N',N'-diethylurea sous forme d'un solide blanc. Point de fusion =169 C; M+H+ = 572. Exemple 3: 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-Ncyclohexyl-N-(2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine (composé n 16) 3.1: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-1carboxylate On solubilise 4,5 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino) piperidine-1-carboxylate dans 159 mL de dichlorométhane en présence de 4, 88 g de glyoxilate d'éthyle et de 13,5 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse aqueuse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 3 g de tertbutyl 4[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate. 3.2: tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl}amino) 10 piperidine-1-carboxylate On dissout 3,09 g de tert-butyl 4[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino] piperidine-1-carboxylate dans 84 mL de tétrahydrofurane sous N2 et la solution est refroidie à -20 C. Après addition de 1,54 g de chlorhydrate de la N,O-diméthylhydroxyl amine, on ajoute 20,96 mL de chlorure d'isopropylmagnésien 2M dans le tétrahydrofurane de telle sorte que le température ne dépasse pas -10 C. Après 1 h30 d'agitation, on ajoute de nouveau 0,51 g de chlorhydrate de la N,O-diméthylhydroxyl amine et 4,2 mL d'isopropylmagnésien 2M dans le tétrahydrofurane à -10 C. L'agitation est maintenue 30 min. Après évaporation du tétrahydrofurane, le brut obtenu est repris au dichlorométhane et hydrolysé. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,11 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate. 3.3: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On dissout 4,02 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]-2oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate dans 105 mL de diéthyléther anhydre sous N2 à -10 C. On ajoute 12,6 mL d'hydrure de lithium aluminium 1M dans le tétrahydrofurane. Après agitation l h à 0 C, on ajoute une solution saturée de sulfate de potassium jusqu'à pH 6-7. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 3,39 g de tert-butyl 4[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate qui est utilisé tel quel dans la suite. 3.4: tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}amino) piperidine-1-carboxylate On solubilise 1,69 g de tert-butyl 4[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 52 mL de dichlorométhane en présence de 5,10 g de chlorhydrate de la N,Odiméthylhydroxyl amine et de 4,43 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 5 jours à température ambiante. Après addition de méthanol et évaporation à sec, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,03 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl}amino)piperidine1-carboxylate. 3.5: N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine On place 1,033 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl} amino)piperidine-1-carboxylate dans 28 mL de diéthyléther et on ajoute 14 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le brut au dichlorométhane et on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, on obtient 0,18 g de N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl} piperidin-4-amine. 3.6: Methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-Dphenylalaninate On solubilise 10 g d'ester méthylique de la p-Dchlorophenyl alanine dans 248 mL de dichlorométhane en présence de 8,8 g de N-Boc-pipéridone et de 14,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après addition de méthanol et évaporation à sec, le brut est repris avec solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 15,87 g de methyl N-[1-(tertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalaninate. 3.7: N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine On solubilise 15,8 g de methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]4-chloro-D- phenylalaninate dans 200 mL d'un mélange tétrahydrofurane/eau (1/1) et on ajoute 3,35 g d'hydroxyde de lithium hydrate. L'agitation est maintenue 16h à température ambiante. On ajoute du sulfate de potassium jusqu'à pH 7. Le précipité obtenu est essoré et rincé au diéthyléther. Après séchage sur P2O5, on obtient 11,38 g de N-[1-(tertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine. 3.8: tert-butyl 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-(cyclohexyl{2[methoxy(methyl) amino]ethyl}amino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino) piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,18 g de N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl} piperidin- 4-amine, obtenu à l'étape 3.5, dans 6,8 mL de dichlorométhane en présence de 0,26 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D- phenylalanine (obtenu à l'étape 3.7), de 0,092 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,13 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide et de 0,12 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 97/3 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 0,15 g de tert- butyl 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl} amino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1- carboxylate. 3.9: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]-N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine On place 0,147 g de tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4(cyclohexyl{2[methoxy(methyl)aminojethyl}amino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino) piperidine-1-carboxylate dans 2,3 mL de diéthyléther et on ajoute 0,58 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec et hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on ajoute 2 mL d'isopropanol et 2,43 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, on reprend au diéthyléther et on triture le solide. Les cristaux obtenus sont essorés et rincés au diéthyléther. Après séchage sur P2O5, on obtient 0,08 g de chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-Ncyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine. 29 Point de fusion = 166 C; M+H+ = 534. Exemple 4: Chlorhydrate de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl) piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide (composé n 19) 4.1: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1- carboxylate On place 1,5 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1- carboxylate, obtenu à l'étape 1.1, dans 27 mL de dichlorométhane sous N2 à 0 C. On ajoute 0,89 mL de triéthylamine puis 0,73 mL de chlorure de l'acide 2-éthylbutyrique. L'agitation est maintenue pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec et hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 3%. On obtient 1,39 g de tert- butyl4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1-carboxylate. 4.2: N-cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4-ylbutanamide On place 1,5 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 9,9 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N jusqu'à pH 10 et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5%. On obtient 1,2 g de N-cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4-ylbutanamide. 4.3: tert-butyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2ethylbutanoyl)amino] piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1carboxylate On solubilise 0,3 g de N-cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4ylbutanamide dans 9 mL de dichlorométhane en présence de 0,36 g de 4-chloro-N-(1-Boc-piperidin-4- yl)-D- phenylalanine (obtenu à l'étape 3.7), de 0,128 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,182 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide et de 0,49 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après concentration et hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5% pour conduire à 0,23 g de tert- butyl 4-[((1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino] piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino] piperidine-1-carboxylate. 4.4: N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-Ncyclohexyl-2-ethylbutanamide On place 0,23 g de tert-butyl 4-[((1R)-1-(4chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidin-1-yl}-2oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 1,35 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N jusqu'à pH 10 et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol/ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 0% à 5/0,5195. On obtient 0,16 g de N-[1-(4-chloro-N-piperidin4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide. 4.5: Chlorhydrate de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl) piperidin-4-20 yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide On place 0,16 g de N-[1(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2ethylbutanamide dans 2 mL de dichlorométhane et on ajoute 5,5 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, on reprend à l'acétate d'éthyle et on triture. Les cristaux obtenus sont essorés et rincés à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur P2O5, on obtient 0,13 g de chlorhydrate de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-Dphenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide. Point de fusion = 285 C; M+H+ = 545; [a]Hg36520 = +5 (c=0,8945g/100mL, DMSO). Exemple 5: Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D30 phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N-diethylurea (composé n 3) 5.1: N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin4-yl}-N-cyclohexyl-N,N-diethylurea On solubilise 0,23 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N- cyclohexylN,N'-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence de 0,05 mL de tetrahydro-4H-4-one et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après addition de 0,044 g de cétone et 0.222g de triacétoxyborohydrure, le milieu réactionnel est agité pendant 48h. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à l'eau puis au méthanol. Le composé attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,23 g de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,N'-diethylurea. 5.2: Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Dphenylalanyl] 10 piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea On mélange 0,23 g de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea et 0,37 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. La solution est triturée. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0, 22 g du chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, N'-diethylurea sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 200 C; M+H+ = 547; [a]ô = +2,7 (c=0,537g1100mL, DMSO) . Exemple 6: Chlorhydrate de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (composé n 2) 6.1: N-{1-[N-(4-Boc-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4yl}-N- cyclohexyl-N',N'-diethylurea On solubilise 0,23 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N- cyclohexylM,M-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence de 0,12 g de N-4-Boc-aminocyclohexanone et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à l'eau puis au méthanol. Le composé attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,18 g de tert-butyl (4{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate. 6.2: Chlorhydrate de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea On place 0,18 g de tertbutyl (4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-(cyclohexyl [(diethylamino) carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate dans 2 mL de diéthyléther et on ajoute 0,77 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,14 g du chlorhydrate d'un mélange d'isomères cis et trans de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-Ncyclohexyl-N',N'-diethylurea. Point de fusion = 195 C; M+H+ = 560. Exemple 7: Chlorhydrate de N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-Dphenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (composé n 4) 7.1: tert-butyl 3-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl] amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] amino}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate On solubilise 0,46 g de N[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,034 g de Boc-nortopinone et de 0,42 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. On ajoute 0,10 g de Boc-nortropinone et 0,10 g de triacétoxyborohydrure de sodium. L'agitation est maintenue 24h. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,37 g de tert-butyl 3{[(1R)-1-(4chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-lyl)-2-oxoethyl]amino}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate. 7.2: Chlorhydrate de N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-Dphenylalanyl) piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea On place 0, 37 g de tert-butyl 3-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonylJamino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-8azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate dans 2 mL de diéthyléther et on ajoute 2,74 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. On ajoute 2 mL supplémentaires d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,30 g du chlorhydrate de N-[1-(N- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N,N'-diethylurea. Point de fusion = 182 C; M+H+ = 572; [a]020 = +9,2 (c=0,667g/100mL, DMSO). Exemple 8, : Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)D-5 phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',M-diethylurea (composé n 6) 8.1: N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin4-yl}-N- cyclohexyl-N,N'-diethylurea On solubilise 0,25 g de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl) piperidin-4yl]-N-cyclohexyl-N,N'-diethylurea, obtenu à l'étape 1.7 ci-dessus, dans 4 mL de dichlorométhane en présence de 0,05 mL d'isobutyraldéhyde et de 0, 16 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 3 jours à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de soude jusqu'à pH 10, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec gradient d'un mélange 911/0,1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque aqueuse dans le dichlorométhane variant de 0% à 100%. On obtient 0,14 g de N-{1-[4chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-Ncyclohexyl-N,N-diethylurea. 8.2: Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-Dphenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N-diethylurea On place 0,14 g de dans 2 mL de dichlorométhane et on ajoute 4,48 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, le résidu est trituré dans un mélange de diéthyléther et d'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther, essorés et séchés sur P2O5. On obtient 0,115 g du chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(1isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,Ndiethylurea. Point de fusion > 250 C; M+H+ = 602; [a]D20 = +10,6 (c=0,881g1100mL, DMSO) . Exemple 9: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-methylene-2(piperidin-4-ylamino)propyl]-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4amine (composé n 40) 9.1: tert-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate On place 2,0 g de 1-Boc-pipéridone dans 85 mL d'acide acétique sous N2 en présence de 6,47 g de 4-méthoxy-aniline, de 23 g de sulfate de sodium et de 10,3 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après concentration à sec, on ajoute de la soude aqueuse 30% jusqu'à pH basique. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 9 g de tert- butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite. 9.2: terf-butyl 4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1carboxylate On place 5,0 g de ferf-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino] piperidine-1-carboxylate dans 55 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 5,78 mL de cyclohexanone et de 4,84 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 18h d'agitation, on rajoute 2,9 mL de cyclohexanone et 2,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à température ambiante. Après addition de 20 mL de méthanol et d'environ 0,5 g d'acide citrique et 50 mL d'eau, et agitation pendant 18h, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/AcOEt 7/3. On obtient 4 g de Cerf-butyl 4[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate en mélange. 9.3: N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 10 g de ferf-butyl 4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino] piperidine-1- carboxylate dans 50 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est chromatographié en éluant avec un mélange de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque variant de 95/5/0,5 à 85/15/1,5. On obtient 2,1 g de N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin- 4-amine. 9.4: tert-butyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(4methoxyphenyl) amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1carboxylate On solubilise 0,29 g de N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl) piperidin-4-amine obtenu à l'étape 9.3 dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,38 g de N-[1-(fertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 3.7, de 0,14 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,19 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl) -3-éthyl- carbodiimide et de 0,17 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un mélange de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque variant de 95/5/0 à 9/1/0,5. On obtient 0,32 g de tert-butyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4- [cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino] piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino] piperidine-1-carboxylate. 9.5: 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-Ncyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 0,32 g de tertbutyl 4-[((1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino] piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 5 mL de dioxane et on ajoute 1,22 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris au méthanol et de nouveau concentré à sec. Le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à 9/1/0,1. On obtient 0,176 g de 1-[(2R)-3-(4chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-(4methoxyphenyl) piperidin-4-amine. 9.6: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl] -N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 0,17 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine dans 5 mL de dichlorométhane et on ajoute 3,2 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,036 g de chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-(4methoxyphenyl)piperidin-4-amine. Point de fusion = 195 C; M+H+ = 553 Exemple 10: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidi n4-amine (composé n 44) 10.1: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-1- carboxylate On solubilise 4,64 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino) piperidine-1-carboxylate, obtenu à l'étape 1.1 dans 164 mL de dichlorométhane, et on ajoute 9,77 mL de ethyl oxoacetate. On ajoute lentement 13,93 g de triacétoxyborohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. On ajoute de nouveau 3,25 mL de glyoxilic acid ethyl ester et 3,48 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation pendant 72h, le milieu réactionnel est méthanolisé et on concentre à sec. Le résidu est repris avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 6,44 g de tert- butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)àmino]piperidine-1-carboxylate. 10.2: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino]piperidine-1carboxylate On place 6,44 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino] piperidine- 1-carboxylate dans 175 mL de diéthyléther à 0 C sous N2. On ajoute lentement 29,71 mL d'hydrure de lithium aluminium 1 N dans le diéthyléther. Après agitation 1h à 0 C, on ajoute une solution saturée aqueuse de sulfate de potassium jusqu'à pH 5-6. Après addition de soude aqueuse IN, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 4,04 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2- hydroxyethyl)amino]piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 10.3: tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl)oxyethyl}amino) piperidine-1- carboxylate On solubilise 0,75 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2- hydroxyethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 23 mL de diéthyléther. On ajoute 0,63 mL de triéthylamine et 0,28 mL de chlorure de mésyle. Après agitation à température ambiante pendant 2h, le chlorhydrate de triéthylamine formé est filtré et le filtrat est concentré à sec. On obtient 0,82 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}amino) piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 10.4: tert-butyl 4-{cyclohexyl[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]amino} piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,82 g de tert-butyl 4(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl) oxy]ethyl}amino)piperidine-1- carboxylate dans 4 mL d'un mélange acétonitrile/diméthylformamide (III) puis on ajoute 0,41 g de 1,2,4-triazole sodique. Après agitation à température pendant 18h, on hydrolyse et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0% à 10%. On obtient 0,37 g de terf-butyl 4{cyclohexyl[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidine-1-carboxylate sous forme de cristaux rouges. 10.5: N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,45 g de terf-butyl 4-{cyclohexyl[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl] amino}piperidine-1-carboxylate dans 12 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris au méthanol et de nouveau concentré à sec. Cette opération est répétée plusieurs fois. on obtient 0,51 g de N-cyclohexyl-N-[2-(1H-imidazol-1yl)ethyl]piperidin-4-amine utilisé tel quel par la suite. 10.6: terf-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(1 Himidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1carboxylate On solubilise 0,05 g de N-cyclohexyl-N-[2-(1H-imidazol-1-yl) ethylJpiperidin-4- amine obtenu à l'étape 10.5 dans 13 mL de dichlorométhane en présence de 0,51 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D- phenylalanine obtenu à l'étape 3.7, de 0,18 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,25 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) - 3-éthyl- carbodiimide et de 0,92 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 0,37 g de tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cyclohexyl[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidin-1yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate. 10.7: 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-Ncyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,37 g de tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4- {cyclohexyl[2-(1 Himidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1carboxylate dans 5,7 mL de dioxane et on ajoute 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le résidu avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 100/0/0 à 8/2/0,2. On obtient 0,19 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl) ethyl]piperidin-4-amine. 10.8: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,19 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine dans 5 mL de méthanol et on ajoute 3,5 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. Après évaporation à sec, le milieu réactionnel est trituré dans le diéthyléther, puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P2O5 sous pression réduite. On obtient 0,175 g du chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 Himidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 162 C; M+H+ = 541; [a]020 = -3,9 (c=0,418g/100mL, DMSO). Exemple 11: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-ami nocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2dimethylhydrazinecarboxamide (composé n 71) 11.1: tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino} piperidine-1-carboxylate On place 0,43 mL de diphosgène dans 18 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2. Une solution de 1,0 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1carboxylate et de 2,47 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 2h à température ambiante. Le milieu réactionnel est de nouveau placé à 0 C et 0,43 mL de diphosgène sont de nouveau additionnés. Après agitation pendant 2h à température ambiante, 5,39 mL de diméthylhydrazine sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18h. On ajoute 30 mL d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 2% à 10% pour conduire à 0,28 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2- dimethylhydrazino)carbonyl]amino} piperidine-1-carboxylate. 11.2: N-cyclohexyl-2,2-dimethyl-N-piperidin-4-ylhydrazinecarboxamide On place 0,28 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino) carbonyl] amino}piperidine-1-carboxylate dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris avec une solution de soude 1 N et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, on obtient 0,2 g de N-cyclohexyl2,2-dimethyl-N-piperidin-4-ylhydrazinecarboxamide utilisé tel quel par la suite. 11.3: Methyl N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D15 phenylalaninate On place 10 g H-p-chloro-D-CI-Phe-OMe,HCI, et 8,5 g de tert-butyl (4-oxocyclohexyl)carbamate dans 200 mL de dichlorométhane. On ajoute 11 g de NaBH(OAc)3 et 5,57 mL de NEt3. L'agitation à température ambiante est maintenue pendant 18h. La solution est hydrolysée avec une solution aqueuse de soude 1 N et extraite au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange AcOEt/MeOH dans le CH2Cl2 variant de 95/5/1 à 85/15/3 (CH2Cl2/AcOEt/MeOH). On obtient 5,7 g de methyl N-{cis-4[(tertbutoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalaninate. 11.4: N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-Dphenylalanine On place 5,5 g de methyl N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalaninate dans 133 mL de MeOH puis on ajoute 40,15 mL de soude 1N aqueuse. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18h. Après évaporation du MeOH, on ajoute 4éq d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré à froid et rincé à l'eau froide. Après séchage sur P2O5, on obtient 3,8 g de N-{cis4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine. 11.5: tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(2,2dimethylhydrazino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl) carbamate On solubilise 0,22 g de N-cyclohexyl-2,2-dimethyl-N-piperidin-4ylhydrazinecarboxamide obtenu à l'étape 11.2 dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,28 g de N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 11.4, de 0,11 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,24 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 0,5 mL de diisopropyléthylamine et 0,82 mL d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange est agité 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 4%. On obtient 0,22 g de tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino}piperidin-1 -yl)-2oxoethyl]amino} cyclohexyl)carbamate. 11.6: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4yl}-N- cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide On place 0,22 g de tert-butyl (cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino) carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate dans 1,7 mL de dioxane et on ajoute 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de soude IN. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol etd'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à 9/1/0,1. On obtient 0,05 g de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2dimethylhydrazinecarboxamide. 11.7: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2dimethylhydrazinecarboxamide On place 0,05 g de N-{1-[N-(cis-4aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide dans 10 mL de diéthyléther et on ajoute 0,09 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le précipité obtenu est et séché sur P2O5. On obtient 0,06 g du chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide. Point de fusion = 124 C; M+H+ = 547. Exemple 12: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyllpiperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-M,N'-diethylurea (composé n 33) 12.1: tert-butyl 4-(cycloheptylamino)piperidine-1 -carboxylate On place 6, 98 g de 1-Boc-pipéridone dans 175 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 4,46 mL de cycloheptylamine et de 9,65 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après addition de 80 mL d'une solution aqueuse de soude 0,5N, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 5,6 g de tert-butyl 4-(cycloheptylamino)piperidine-1- carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 12.2: tert-butyl 4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1carboxylate On place 0,98 mL de diphosgène dans 20 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2. Une solution de 1,2 g de tert-butyl 4-(cycloheptylamino) piperidine-1-carboxylate et de 5,64 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 30 min à 0 C puis 3h à température ambiante. On ajoute alors 4,23 mL de diéthylamine ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16h. Après évaporation du dichlorométhane, on ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 puis 98/2 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 4,18 g de fert- butyl 4-(cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1- carboxylate. 12.3: N-cycloheptyl-N,N'-diethyl-N-piperidin-4-ylurea On place 1,6 g de tert-butyl 4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino} piperidine-lcarboxylate dans 20,25 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute environ 10 mL de dichlorométhane, 10 mL de tétrahydrofurane, 5mL d'eau et 5 mL de méthanol. Puis on ajoute 25g de résine DOWEX 50X2. On laisse agiter l h à température ambiante. Après lavage successivement de la résine avec du tétrahydrofurane, du dichlorométhane, et du méthanol, le composé attendu est relargué avec une solution 2N d'ammoniaque dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 1 g de N-cycloheptyl-N,N-diethyl-N-piperidin-4-ylurea sous la forme d'une huile rouge. 12.4: tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cycloheptyl[(diethylamino) carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] amino}cyclohexyl)carbamate On solubilise 0,24 g de N-cycloheptyl-N',N'diethyl-N-piperidin-4-ylurea obtenu à l'étape 12.3 dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,28 g de N-{cis-4-[(tertbutoxycarbonyl) amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 11.4, de 0,11 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,23 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl) - 3-éthyl-carbodiimide et de 0,5 mL de diisopropyléthylamine, puis 0,81 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le dioxane. Le mélange est agité 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 4%. On obtient 0,34 g de tert-butyl (cis4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl] amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate. 12.5: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea On place 0,34 g de tert-butyl (cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl] amino}cyclohexyl) carbamate dans 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de soude IN. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à 8/2/0,2. On obtient 0,22 g de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea. 12.7: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-Dphenylalanyl] piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea On place 0, 22 g de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin4-yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea dans 10 mL de diéthyléther et on ajoute 0,38 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le précipité obtenu est et séché sur P2O5. On obtient 0,23 g du chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl} -N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea. Point de fusion = 105 C; M+H+ = 574; [a]020 = +3 (c=0,899gl100mL, DMSO). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, à savoir des composés de formule (I bis), correspondant à des composés de formule (I) dans lesquels Ra. = R5 = H, R3 représente un atome de chlore situé en position para sur le noyau phényle auquel il est rattaché. Dans ce tableau: - PF représente le point de fusion du composé, et - Me, Et et iPr représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle et isopropyle. Tableau, (I bis) Cl H Ra\/ N N R4 H N Ra R R2 PF ( C) 1 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 /R4 > 220 ( /NH 2 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 --\ > NH2 195 3 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 C / > 200 4 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 H 182 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 ( 169 6 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 C /N >250 7 H cyclohexyle -N /NH 220 ( 8 H cyclohexyle 0 -( -ÉNH2 230 --N 9 H cyclohexyle N { > NH2 110 H cyclohexyle 0 ( NH 256 N 11 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ( \NH 270 12 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 --( )NH2 139 13 H cyclohexyle \ L N Me ( )NH 254 OMe \ 14 H cyclohexyle O "---( NH2 119 N,Me OMe N Ra R R2 R4 PF ( C) H cyclohexyle 0 K >H 182 Me OMe 16 H cyclohexyle Me ( /NH 166 OMe 17 H cyclohexyle o ( /NH 258 N 18 H cyclohexyle O C /NH 178 N H 19 H cyclohexyle 0 ( /NH 285 H cyclohexyle o NHZ 230 21 H cyclohexyle 0 C /NH 279 /\N ô 22 H cyclohexyle 0 C \ H 252 N /v 23 H cyclohexyle 0 ^ ( NHZ 112 p 24 H cyclohexyle 0 /NH 257 N / v H cyclohexyle 0 ( /NH 244 N L.) 26 H cycloheptyle -CO-N(Et)2 ( )NH 238 27 H cycloheptyle -CO-N(Et)2 ( > 250 28 H cycloheptyle -CO-N(Et)2 H 208 29 H cyclobutyle -CO-N(Et)2 -- ( >NH2 138 N Ra R1 R2 R4 PF( C) H cyclobutyle -CO-N(Et)2 H 225 31 H cyclopentyle -CO-N(Et)2 ( /NH > 250 32 H cyclopentyle -CO-N(Et)2 { >NH2 200 33 H cycloheptyle -CO-N(Et)2 É ( >qqf.], 105 34 H cyclooctyle -CO-N(Et)2 /NH 190 H cyclooctyle -CO-N(Et)2 128 36 H phényle -CO-N(Et)2 C, > 250 37 H phényle -CO-N(Et)2 >-NH2 123 38 H cyclohexyle -CONH-CH2CF3 --{ >NH 2 230 39 H cyclohexyle OH ( /NH 215 H cyclohexyle OMe)NH 195 41 H cyclohexyle NH 203 C 42 H cyclohexyle N ( ( N 122 ÇNH \ 43 H cyclohexyle /NON ( \N 184 \ 44 H cyclohexyle /NH 162 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 OH > 200 46 (trans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 K /NH 220 47 (MS) cyclohexyle -CO-N(Et)2 C)NH 196 N Ra R1 R2 R4 PF( C) 48 (trans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 "-- NH2 115 (MS) cyclohexyle -CO-N(Et)2 "---( } NH2 110 (trans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 { >''''' NH2 238 51 e cyclohexyle -CO-N(Et)2) NHZ 220 (cis) 52 (trans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 C 145 53 (Ms) cyclohexyle -CO-N(Et)2 ( > 135 54 H H -CO-N(Et)2 ( 190 H cyclohexyle O / > 240 /NH 56 H cyclohexyle O 'ÉNH, 240 57 H cyclohexyle o \ 240 }NHZ 58 H cyclohexyle iOH ( /NH 190 59 H -CO-N(Et)2 ( 285 T /NH H \)---. -CO-N(Et)2 -- ( } NHZ 219 61 H -CO-N(Et)2 /NH > 250 62 H cyclohexyle O \ 215 OEt NH C 63 H C -CO-N(Et)2 ( C /NH > 240 64 H ( -CO-N(Et)2 --( >NH2 87 N Ra R2 R4 PF ( C) H /R -CO-N(Et)2 / > 250 C H --{ 66 H cyclohexyle -CO-N(Et)(iPr) /NH > 240 67 H cyclohexyle -CO-N(Et)(iPr) --( >NH 2 171 68 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 CNH 110 69 H cyclohexyle /NH > 240 ( H cyclohexyle O ( /NH > 240 71 H cyclohexyle 0 { NH2 124 N,-N(Me)z \/ H 72 H cyclohexyle -CO-N(iPr)2 ( /NH 189 73 H cyclohexyle/N(Et)2 C /NH 88 74 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 ---( _NHCOCF 144 / 3 ou 173 * H cyclohexyle -CO-N(Et)2 N > 230 O 76 H cyclohexyle o F { } NH, 84 N F / 77 H cyclohexyle /\/N(Et)2 --( j NH, 88 * Selon l'isomère (cis ou trans) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet agoniste des récepteurs aux mélanocortines, en particulier leur effet agoniste du récepteur MC3 etlou MC4. Evaluation de l'affinité des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Ce test d'affinité est réalisé par la mesure de la liaison du [125I]-[NIe4-D-Phe']-a-MSH aux membranes cellulaires: le déplacement de ce radio-ligand est utilisé pour identifier des inhibiteurs de la liaison spécifique aux récepteurs recombinants mélanocortine. * Pour ce test, on utilise des membranes préparées à partir des cellules CHO-K1 exprimant le récepteur humain MC4 à forte densité (Euroscreen) ou des membranes achetées (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) des cellules HEK-293 exprimant des récepteurs hMC3. Les cellules CHO-K1 transfectées avec le gène du récepteur hMC4 (Euroscreen) sont ensemencées dans le milieu de culture DMEMI Nutrient Mix F12 contenant 10% sérum de veau (Biowhittaker), 1% pyruvate de sodium, 1% L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 0.4 mg/ml généticine (G418) et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau. Les cellules sont grattées à 80% de confluence et les culots de cellules sont congelés à -80 C. Un tube de cellules (environ 70 x 106 cellules) est décongelé sur glace et resuspendu dans 10 ml de tampon de binding [25 mM HEPES, pH 7.0, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 100 mM NaCl, 1 mM 1,10-phenanthroline et 1 tablette de CompleteTR (inhibiteur de protéases de Roche) dans 50 ml de tampon] par polytronnage 20 s. La suspension est centrifugée 20 min à 19500 t/min à 4 C. Le surnageant est jeté et le culot est resuspendu dans 5 ml tampon de binding. Par un test de Bradford, on dose la quantité de protéines présentes dans l'échantillon et on ajuste la concentration à 3 pg/25 pl par dilution dans du tampon de binding. 1]-[Nle4, D-Phe']-a-MSH est dilué dans du tampon de binding + 0.2% BSA. Des billes SPA (wheatgerm agglutinine polyvinyltoluene, Amersham Pharmacia Biotech), sont hydratées dans le tampon de binding + 0.2% BSA et ensuite mélangées avec l'homogénat de cellules pour obtenir 3 pg de protéines cellulaires et 250 pg de billes dans 50 pl. Les produits à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 pl à une concentration de 10 fois la concentration finale, sont distribués dans une plaque blanche 96 puits à fond clair (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Surface). Le binding nonspécifique est défini par NDP-aMSH à 10"7 M. Le binding total est mesuré par le nombre de coups par minute en présence du radio-ligand seul. La distribution de la suspension membranes-billes (50 pl/puits) est suivie par la distribution de la solution de [125I]-[NIe4, D-Phe']-a-MSH, 40 pl/puits (100 pM concentration finale), pour un volume final de 100 pl/puits. Après 6 h d'incubation à température ambiante, le comptage est fait dans un compteur de scintillation Microbeta TriLux. La valeur IC50 des composés correspond à la concentration qui déplace la liaison spécifique du radio-ligand de 50%. On détermine ainsi que les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs MC3 et/ou MC4. Leurs IC50 envers les récepteurs MC3 et MC4 sont inférieures à 10 M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, le composé n 2 du tableau présente une IC50 de 300 nM envers le récepteur MC4. Evaluation de l'activité agoniste des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Un test fonctionnel est utilisé pour discriminer l'activité agoniste de l'activité antagoniste. Pour cela, on dose la formation d'adénosine - mono-phosphate cyclique 15 (AMPc) générée par l'activation du récepteur MC3 ou du récepteur MC4. Les cellules CHO-K1, exprimant le récepteur humain MC4 à une densité modérée (Euroscreen), sont ensemencées dans le milieu de culture DMEM / Nutrient Mix F12 (GibcolBRl) contenant 10% de sérum de veau, 0.5% pyruvate de sodium, 1% L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 200 mg/l hygromycine B et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau (Biowhittaker) et l'hygromycine B (Sigma) . Les cellules CHO(dhfr-) exprimant le récepteur humain MC3 sont ensemencées dans le milieu de culture MEM Eagle (Sigma) contenant 10% de sérum de veau dialysé, 1% L-glutamine, 1% pyruvate de sodium, 20mg/500 ml L-proline, 0.3 mg/ml Geneticin et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau dialysé (Cambrex) et la L-proline (Sigma). Les composés à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 pl à une concentration de 10 fois la concentration finale, sont ajoutés aux plaques de cellules (volume final = 100 pl/puits). Après 1 heure d'incubation (37 C, 5% CO2), la quantité du AMPc est dosée utilisant des kits du TROPIX (Appelera) selon la documentation du fournisseur. L'activité intrinsèque des composés est calculée en comparant la stimulation d'AMPc par ces composés à la stimulation induite par 30 nM de NDPaMSH (100% maximum). La valeur EC50 des composés correspond à la concentration qui produit 50% de la stimulation maximale obtenue avec ce composé. On détermine ainsi que les composés selon l'invention sont des agonistes des récepteurs MC3 et/ou MC4. Ils présentent des EC50 envers les récepteurs MC3 et MC4 inférieures à 10 M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, les composés n 1 et 2 du tableau présentent respectivement des EC50 de 590 nM et 376 nM envers le récepteur MC3, et de 80 nM et 30 nM envers le récepteur MC4. Les composés selon l'invention présentant une activité agoniste des récepteurs aux mélanocortines, ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans les pathologies dans lesquelles les récepteurs aux mélanocortines, en particulier les récepteurs MC3 et/ou MC4, sont impliquées: il s'agit notamment du traitement et de la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes, telles que les dysfonctionnements érectiles. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme de l'art. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Une forme d'administration préférée est la voie orale. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: 10 53 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle: Ra et Ra', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, R2 représente un groupe de formule -(CI12)x-(CO)y-Y ou -(CO)y (CH2)x Y, dans 15 laquelle: x= 0,1,2,3ou4, y=0ou 1, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle ou -NR11R12, Y étant différent d'un atome d'hydrogène lorsque x 20 =y=0, R11 et R12, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy ou -NR13R14, ou bien R11 et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy, R13 et R14, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R13 et R14 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou (I) bicyclique telle que définie ci-dessus, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et - COOR, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) ci-dessous: (a) (b) (c) dans lesquelles chacun des cycles de formules (a), (b) et (c) peut être substitué, 15 en des positions quelconques, par 1 à 4 groupes R7, identiques ou différents les uns des autres, et dans lesquelles: p = 0,1,2 ou 3, 20 m = 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un chaînon -C(R6)(R7)- ou -N(R1o)-, R6 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)x OR6, -(CH2)X COOR6, -(CH2)X NR$R9, - (CH2)X CO-NR$R9 ou -(CH2)X NR3-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, 30 alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO- alkylhétéroaryle, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R, est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -0-aryles, 8O8hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O- alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', 8NR-CO-NRR', -NR-COOR', - NO2, -CN et -COOR, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -S02-alkyles, -S02-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -S02-aryles, -SO2- hétéroaryles, -S02-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, Rio est choisi parmi: un atome d'hydrogène, 20. un groupe -(CH2)X OR8, -(CH2)X COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)X NR8-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, - CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO- alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS- aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, - C(=NH)-NR8R9, -S02-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-hétérocycloalkyle, -S02- aryle, -SO2-hétéroaryle, -SO2-alkylaryle, -SO2-alkylhétéroaryle ou -S02- NR8R9, 30. ou bien Rio forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 35 groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi les groupes suivants: -CO-R15r CO-NR16R17, -CO-NR15-NR16R17i -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-(CH2)xNR16R17, -(CH2)x-NR16R17, -(CH2)x-OH, -(CH2)x-aryle, -(CH2)x-hétéroaryle, -(CH2)x-CO-R15 et -(CH2)x-CO-NR16R17, dans lesquels: 15.x=0, 1,2,3ou4etx'=1,2,3ou4, R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, et R16 et R17, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R16 et R17 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 30 caractérisé en ce que R2 représente un groupe -CO-NR16R17, où R16 et R17 représentent des groupes alkyles ou alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des 57 autres, choisis parmi les atomes d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 6. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R, et R10 sont tels que définis dans la revendication 1: R, R7 R, R7 )--R, /N Rio N Rio à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 15 caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 20 caractérisé en ce que Ra et Ra, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on réalise une amination réductrice d'un composé de formule (V) : R1 (V) R3 en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, R,, R2, R3, R4, R5, Ra et Ra, étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Composés de formules (II) et (X), dans lesquelles R,, R2, Ra et Ra, sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 8 et Pg représente un 5 groupe protecteur: R 11. Composés de formules (IV) et (V), dans lesquelles RI, R2, R3, R5, Ra et Ra, 10 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 7 et 8 et Pg représente un groupe protecteur: R1 R1 12. Composés de formules (VI), (XVIII) et (XIX), dans lesquelles R,, R2, R3, R4, R5, Ra et Ra, sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 et Pg représente un groupe protecteur: ô- (XVIII) 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes. 16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que lesdites dysfonctions sexuelles consistent en des dysfonctionnements érectiles.