Brevet FR2884250A1 — publié le 20061013

La présente invention concerne essentiellement l'utilisation d'au moins une aurone, en cosmétique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse. L'invention couvre également des compositions cosmétiques ou des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse, ainsi obtenues. L'invention couvre encore un procédé de soin cosmétique ou un procédé de traitement thérapeutique de dépigmentation utilisant les aurones, to en tant qu'agents actifs vis-à-vis de la dépigmentation. Pour lutter contre les rayonnements solaires, la peau possède des cellules différenciées particulièrement adaptées à cette fonction: les mélanocytes. Au cours d'un procédé complexe, la mélanogénèse, ceux-ci fabriquent un pigment sombre, la mélanine, qui a pour effet de protéger les structures cutanées et d'augmenter le temps nécessaire pour contracter un érythème solaire. Cependant, toutes les mélanines ne sont pas protectrices et il existe en particulier une forme de mélanine, appelée phaeomélanine qui est extrêmement phototoxique. Capable comme toutes les mélanines de réagir avec certaines formes de radicaux libres, elle provoque la formation de radicaux libres encore plus toxiques, susceptibles de causer des dommages irréversibles sur le matériel génétique des kératinocytes. D'autres part, certains désordres liés à un dysfonctionnement de l'unité de mélanisation, sont susceptibles de provoquer une hyper pigmentation parfois particulièrement inesthétique. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèses de mélanine est particulièrement intéressante en cosmétologie, non seulement pour des applications où une véritable dépigmentation est recherchée comme dans le cas du blanchiment de peau fortement pigmentée ou l'inhibition de l'hyper pigmentation dans certains aspects inesthétiques par exemple, mais également pour des applications visant à éclaircir le teint, à donner de la luminosité à la peau, de l'éclat aux tissus de surface. Cette inhibition de la synthèse de mélanine peut être aussi particulièrement intéressante dans le cadre de traitement thérapeutique pour traiter une véritable pathologie. ETAT DE L'ART Les aurones sont des molécules naturelles, appartenant à la famille des flavonoïdes, qui sont structurellement des isomères de flavones (Boumendjel A., Current Medicinal Chemistry, 2003,10, 2621-2630). io Les aurones sont largement répandues dans le règne végétal, particulièrement dans les fruits et fleurs où elles contribuent à leur coloration. Le tableau ci-dessous contient une liste non exhaustive des aurones naturelles trouvées dans les plantes: Nom de Famille Espèce Partie l'aurone Hispidol Légumineuse Glycine max, Lygos raetam semis Sulfurétine Composées Bidens tripartita,Dahlia variabilis, Cosmos Fleurs sulfuréus Sulfuréine Astéracées Coreopsis bigelovii, Zinnia linearis Fleurs Anacardiacées Cotinus coggygria Palasitrine Légumineuse Butea frondosa Licoagroaurone Légumineuse Glycyrrhiza glabra Racine Leptosidine Astéracées Corepsis grandiflora Leptosine Astéracées Coreopsis lanceolata, Coreopsis tinctoria Fleurs Ericacées Vaccinium oxycoccus Fruit Légumineuse Flemengia strobilifera Feuille 4,4',6- Liliacées Asparagus gonocladus trihydroxyaurone Rutacées Limonium sp 4,4'-Dihydroxy-6- Légumineuse Pterocarpus marsupium Fleurs rhamnosylaurone Caulesauroneside Aristolochiacées Asarum longerhizomatosum Antiarone A Clusiacées Antiaris toxicara Racine Antiarone B Clusiacées Antiaris toxicara Racine Auréusidine Scrophulariacées Antirrhinum majus Fleurs Rutacées Citrus medica Cypéracées Cyperus, Eleacharis, Ptilanthelium, Schoenus, Gahnia Auréusine Scrophulariacées Antirrhinum majus, Linaria maroccana Fleurs Rubiacées Mussaenda hirsutissima Fleurs Cernuoside Rubiacées Mussaenda hirsutissima Fleurs Oxalidacées Oxalis cernua Rutacées Limonium bonduellii Auréusidine 4,6- Rubiacées Mussaenda hirsutissima Fleurs diglucoside Bractéatine Astéracées Helichrysum bracteatum Fleurs Scrophulariacées Antirrhinum nuttalianum, Linaria Fleurs maroccana Bractéine Astéracées Helichrysum bracteatum Fleurs Bractéatine-6- Scrophulariacées Antirrhinum majus, Linaria sp Fleurs glucoside Maritimétine Composées Coreopsis maritima, C gigantea, C tinctoria Fleurs Baeria chrysostoma, Bidens bipinnata Fleurs Maritiméine Composées Coreopsis maritima, C tinctoria, Baeria Fleurs chrysostoma Astéracées Zinia linearis Fleurs Hamiltrone Annonacées Ulvaria hamiltonii Feuilles 4, 6,4'-trihydroxy- Légumineuse Pterocarpus marsupium Fleurs 7-méthyl-4-0- rhamnosylaurone Alors que les flavones, chalcones, flavonols et isoflavones sont largement étudiés pour leurs fonctions thérapeutiques, l'activité biologique des aurones commence seulement à être investiguée. En effet, les aurones étant moins abondantes naturellement que les flavones, ces molécules naturelles ont suscitées moins d'intérêts jusqu'à ce jour. En plus de leur rôle de pigmentation des plantes, les aurones ont été décrites comme phytoalexines, utilisée par la plante comme agent de défense contre les infections variées. io En terme d'activité biologique, les aurones sont décrites dans le domaine du cancer pour leurs différents mode d'actions: É les aurones ont la capacité de se lier à la glycoprotéine-P, transporteurs transmembranaires permettant la médiation des drogues anticancer É elles inhibent les Cyclines kinase, É elles interagissent avec les récepteurs de l'adénosine, É elles inhibent la télomérase. Enfin, les aurones sont utilisées pour leurs propriétés anti-oxydantes (particulièrement les aurones glycosylées) en minimisant les dommages radicalaires impliquant l'ADN. to Les aurones sont connues également pour traiter les infections parasitaires et microbiennes. Elles ont une activité anti-hormone et ont été utilisées chez certains patients atteints de diabète pour leur capacité à inhiber la réaction de Maillard. Les aurones comme les autres flavonoïdes dérivent de précurseurs is pivots que sont les chalcones. Dans ce cas la production d'aurones à partir de chalcones implique une cyclisation oxydative, à condition que ces derniers possèdent un hydroxyle en position 2' (Nakayama, J. of Bioscience and Bioengineering, 2002, 94 (6), 487-491). BUTS DE L'INVENTION L'invention a pour but principal de fournir une nouvelle formulation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, notamment dermatologique, ayant une bonne activité dépigmentante et/ou une bonne activité inhibitrice de la mélanogénèse. L'invention a encore comme but principal de fournir une nouvelle formulation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, notamment dermatologique, ayant une bonne activité anti-tyrosinase. L'invention a encore comme but principal de fournir un procédé de soin cosmétique de dépigmentation ou un procédé de traitement thérapeutique de dépigmentation. Enfin, l'invention a pour but principal d'atteindre ces buts d'une manière simple sûre et fiable utilisable à l'échelle industrielle et cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. RESUME DE L'INVENTION io L'invention permet d'atteindre les buts énoncés ci-dessus par la mise en évidence d'une nouvelle activité biologique des aurones et dérivés puisqu'il est démontré par la présente invention que les aurones ont une bonne activité dépigmentante et/ou une bonne activité inhibitrice de la mélanogénèse, en particulier sont de puissants inhibiteurs de la tyrosinase humaine, enzyme impliquée dans la synthèse de la mélanogénèse. Cette activité, particulièrement inattendue est non décrite dans la littérature et brevets relatifs à l'utilisation des aurones. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne, selon un premier aspect, l'utilisation d'au moins une aurone ou un dérivé d'aurone, ou un analogue d'aurone comprenant un noyau phényle indépendant dans lequel le noyau phényle indépendant peut être remplacé par un hétérocycle de type pyrrole, imidazole,triazole pyridine, furane, thiophène, comme agent cosmétique, ou comme substance active pour la fabrication soit d'une composition cosmétique, soit d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ayant une activité inhibitrice de la mélanogénèse ou une activité dépigmentante, ou une activité anti-tyrosinase. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention cette utilisation est caractérisée en ce que l'aurone présente la formule chimique générale décrite ci-dessous: R1 Où X peut représenter l'atome d'oxygène (0), l'atome d'azote (N) ou l'atome de soufre (S), Où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 peuvent représenter indépendamment les uns des autres: H; un halogène; un hydroxyl (OH) ; un ester; un acide C1-12 salifié ou non; un amide; un sulfonamide; un nitro; une amine I, II, lo ou III sous forme basique ou salifiée; un cyano; un thiol; un sucre (0-hétéroside ou Chétéroside) ; une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée C1-12; une chaîne alkényl linéaire ou ramifiée C1-12 (ex: prényl) ; alkényloxy C1-12; une chaîne thioalkyl; un cycle ou un hétérocycle de type alkyl ou aromatique; un sulfate salifié ou Is non; un sulfonate salifié ou non; un phosphate salifié ou non; un phosphate estérifié ou non; un phosphonate estérifié ou non; un phosphonate salifié ou non, un groupe silanol de formule: OH R2-Si-O" R1 dans lequel R1, R2 peuvent présenter indépendamment les uns des autres: 20 hydroxyle, méthyle, éthyle, phényle, p-méthylphényle, p-méthoxyphényle, tertiobutyle. La présente invention concerne aussi selon un autre mode de réalisation l'utilisation d'un dérivé d'aurone de type auronol, azaaurone ou thioaurone de formule générale: R8 R7 Azaaurone Thioaurone R6 Auronol R6 où R1 à R9 peuvent représenter indépendamment les uns des autres les groupements précédemment cités. R10 peut être une chaîne alkyle ou un groupe acyle linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 12 atomes de carbones. Cette invention concerne également selon un autre mode de réalisation l'utilisation de dimère d'aurones. Exemple: disulfurétine, biauréusidine dont la formule générale est décrite ci-dessous. OH disulfurétine Biauréusidine OH HO OH Cette invention concerne également selon encore un autre mode de 15 réalisation l'utilisation des analogues d'aurones dans lesquels le noyau phényle 8 FR 05.03409 - 09-08-05 B peut être remplacé par un hétérocycle de type pyrrole, imidazole, triazole, pyridine, furane, thiophène. noyau B: pyrrole R5 R3 R2 R6 R5 noyau B: imidazole noyau B: triazole noyau B: pyridine L'invention concerne encore selon divers exemples de réalisation particuliers l'utilisation d'une aurone, de son dérivé ou de son analogue choisi parmi la 2', 4', 6'-Trihydroxy-2-chloroacétophénone (R1 = OH, ), la 2',4'-Dihydroxy-2-chloroacétophenone (R1 = H) ; la 4,6Dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (R1 = OH) ; la 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)one (R1 = H) ; la (Z)- 2-Benzylidene-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z) -2-(4'- R6 R6 R2 R2 R1 O R1 O noyau B: furane noyau B: thiophène R5 Ethyl) Benzylidene-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(2'- Ethyl) Benzylidene-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z) -2-(4'- hydroxy) Benzylidene-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la 4,6-Diméthoxybenzofuran3(2H)-one; la (Z)-2-Benzylidène-4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)4,6-diméthoxy-2-(4'-hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6diméthoxy-2-(4'-éthylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6diméthoxy-2-(4'-méthylthiobenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'cyanobenzylidène) -4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6- to diméthoxy-2-(4'-sulfonatebenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6diméthoxy-2-(2',4'-disulfonatebenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4, 6- diméthoxy-2-(4'-méthylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (2)-4,6diméthoxy-2-(4'-propylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6diméthoxy-2-(4'-isopropylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'butylbenzylidène) -4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2Benzylidène- (4,6-dihydroxy) benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2- (4'- éthoxybenzylidene) benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'- hydroxybenzylidène) benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(3- méthoxy-4-hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la 4,6-Di-0- MEMbenzofuran-3(2H)-one; la 2,6-Diacétoxy-a-bromoacétophénone; la 4- Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; et la (Z)-2-(4'-Hydroxybenzylidène)-4- Hydroxybenzofuran-3(2H)-one. Selon encore d'autres exemples de réalisation avantageux de l'invention I'aurone, son dérivé ou son analogue est choisi parmi la (2)-4,6Dihydroxy-2- (4-méthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6Dihydroxy-2-(4'-éthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6Dihydroxy-2-(4'-hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; et la (Z)-4,6Dihydroxy-2-(3-méthoxy-4-hydroxy)benzylidène)benzofuran-3(2H)-one. Selon encore un mode particulier de l'invention, on réalise avec les aurones, leurs dérivés et analogues selon l'invention, une utilisation topique sur la peau, les cheveux ou les phanères, notamment pour une activité inhibitrice de tyrosinase humaine. s Selon encore un autre mode particulier de l'invention, on réalise avec les aurones, leurs dérivés et analogues selon l'invention, une activité inhibitrice de tyrosinase humaine issue de mélanocytes humains normaux de donneurs de phototypes clairs, bruns et noirs. Selon une variante de réalisation avantageuse, l'aurone, son dérivé ou ses analogues, est d'origine naturelle ou obtenue par synthèse chimique, ou est présente dans un extrait de plantes contenant naturellement cette aurone, son dérivé ou analogue. L'invention couvre également, selon un deuxième aspect, des compositions cosmétiques ou des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse, caractérisée en ce qu'elles comprennent, comme l'un de ces agents à activité dépigmentante ou inhibiteur de la mélanogénèse, au moins une aurone, ou un de ses dérivés ou analogues tels que précédemment définis, éventuellement mélangé avec un excipient, véhicule ou support, cosmétiquement, pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable. L'invention couvre également, selon un troisième aspect, à titre de produit nouveau, une aurone, ou un dérivé d'aurone de la formule chimique suivante: R3 R2 25 dans laquelle les groupements R1 à R9 sont tels que précédemment définis, à condition que au moins un groupement parmi R5 à R9 est choisi parmi une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée en C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée en C1-12; un groupement thioalkyl en C1-C12, un groupement s sulfonyle, un groupement cyano; Ou un analogue d'aurone de la formule chimique suivante: R4 R3 0 R2 R1 0 dans laquelle les groupements R1, R2, R3, R4 sont tels que précédemment définis, et Z représente un groupement comprenant un hétérocycle de type pyrrole, pyridine, furane, thiofène, non substitué ou substitué par un groupement R5, R6, R7 et éventuellement R8 tel que précédemment défini, de préférence au moins un groupement parmi R5 à R8 est choisi parmi une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée C1-12, un groupement thioalkyl en C1-C12, un groupement sulfonyle, un groupement cyano. L'invention couvre encore, selon un quatrième aspect, un procédé de soin cosmétique de dépigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique sur au moins une zone de la peau, des cheveux ou des phanères, concernée par la dépigmentation, d'une quantité efficace pour réaliser ladite dépigmentation d'au moins au moins une aurone, ou un de ses dérivés ou analogues tels que précédemment définis, éventuellement mélangé avec un excipient, véhicule ou support, cosmétiquement acceptable. L'invention couvre encore, selon un cinquième aspect, un procédé de traitement thérapeutique de dépigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique sur au moins une zone de la peau, des cheveux ou des phanères, concernée par une pathologie de pigmentation, d'une quantité efficace pour réaliser une dépigmentation de ladite zone d'au moins au moins une aurone, ou un de ses dérivés ou analogues tels que précédemment définis, éventuellement mélangé avec un excipient, véhicule ou support, pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable. Par l'expression pathologie de pigmentation , on entend que la pigmentation de ladite zone de la peau, des cheveux ou des phanères est telle qu'elle constitue une pathologie à traiter médicalement. Il peut s'agir d'une hyperpigmentation, d'une kératose, etc. comme cela est bien connu de l'homme de l'art. Dans le cadre de l'invention, il a été montré de manière tout à fait inattendue que ces aurones, leurs dérivés et analogues, étaient capables d'inhiber la tyrosinase de champignon et la tyrosinase de mélanocytes humains; et de constituer ainsi des agents cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques précieux pour réaliser une bonne activité dépigmentante et/ou une bonne activité inhibitrice de la mélanogénèse et/ou une bonne activité anti-tyrosinase. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à plusieurs exemples de réalisation de la synthèse des aurones, de leurs dérivés et de leurs analogues, ainsi que de leur évaluation biologique, également en référence aux figures annexées représentant les résultats sous forme de graphiques en colonnes. DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 représente le graphique du pourcentage d'inhibition de l'activité de la tyrosinase humaine, en ordonnées, avec en abscisses les exemples testés à deux concentrations différentes, respectivement 10-5 M et 10-4 M, objet des essais de l'exemple 15, réalisé avec les aurones hydroxylées sur le noyau A, rapportés au tableau 3; La figure 2 représente le graphique du pourcentage d'inhibition de s l'activité de la tyrosinase humaine, en ordonnées, avec en abscisses les exemples testés à deux concentrations différentes, respectivement 10-5 M et 10-4 M, objet des essais de l'exemple 15, avec les aurones méthylées sur le noyau A, rapportés au tableau 4; La figure 3 représente le graphique du pourcentage d'inhibition de l'activité de la tyrosinase humaine, en ordonnées, avec en abscisses les exemples testés à deux concentrations différentes, respectivement 10-5 M et 10-4 M, objet des essais de l'exemple 15, avec les aurones hydroxylées et méthylées sur le noyau A, rapportés au tableau 5; La figure 4 représente le graphique du pourcentage d'inhibition de l'activité de la tyrosinase humaine, en ordonnées, avec en abscisses les résultats obtenus pour quatre donneurs différents pour le composé issu de l'exemple 9b testé à deux concentrations différentes, respectivement 10-5 M et 10-4 M, objet des essais de l'exemple 16, ces résultats étant également rapportés au tableau 6. La figure 5 représente le graphique du pourcentage d'inhibition de l'activité de la tyrosinase humaine, en ordonnées, avec en abscisses les résultats obtenus pour deux donneurs de phototypes brun et noir pour le composé issu de l'exemple 9b testé à trois concentrations différentes, respectivement 10-5 M. et 10-4 M et 10-3M, objet des essais de l'exemple 17, ces résultats étant également rapportés aux tableaux 7 et 8. Dans les exemples de synthèse ci-après, tous les pourcentages sont donnés en poids, la pression est la pression atmosphérique, la température est en degrés Celsius, sauf indication contraire. SYNTHESE DES AURONES ET EVALUATION BIOLOGIQUE Exemple 1 de l'invention: Synthèse du 2', 4', 6'-Trihydroxy-2chloroacétophénone (R1 = OH) et 2',4'-Dihydroxy-2-chloroacétophenone (R1 =H): HO OH HO OH + NC^CI CI R1 R1 = OH, Phloroglucinol R1 = H, Resorcinol R1 = OH, la R1=H,lb A une solution de phloroglucinol (5 g, soit 39,6 mmol) ou de résorcinol (5 g, soit 45,4 mmol) dans de l'éther (150 mL), sont successivement ajoutés de la chloroacétonitrile (1éq) et du chlorure de zinc (0,1éq). L'ensemble est refroidi à 0 C et placé à réagir avec de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure. Le précipité formé est récupéré par filtration et lavé à l'éther. Le précipité est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique iN et la solution obtenue est portée à reflux pendant une heure. Le milieu est ramené à température ambiante et le précipité orange formé est récupéré et lavé avec de l'eau. Exemple 2 de l'invention: Synthèse du 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H) -one (R1 = OH) et 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one (R1 = H) : R1= OH ou H Les composés issus de l'exemple 1, (R1=OH ou H) sont mis en suspension dans du méthanol (100 mL) puis du méthylate de sodium (2,5éq) est ajouté. La solution obtenue est agitée environ 10 minutes à froid, puis portée à reflux pendant 1h 30. Après retour à température ambiante, le milieu est acidifié avec une solution d'HCI et évaporé. Le résidu obtenu est repris par o de l'acétate d'éthyle; la phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec pour donner le produit attendu sous forme d'une poudre orange. Exemple 3 de l'invention: Synthèse du (Z)-2-Benzylidene-6Hydroxybenzofuran-3(2H)-one: HO HO Au composé issu de l'exemple 2 et où R1= H (1,0 mmol), dans du méthanol, sont successivement ajoutés une solution de potasse à 50% (1,5 mL) et du benzaldéhyde (1,5 éq). La solution obtenue est portée à reflux pendant 1 h. Après retour à température ambiante le méthanol est évaporé et le résidu obtenu repris par de l'eau. La solution obtenue est acidifiée; il apparaît un précipité qui est récupéré par filtration, et lavé à l'eau. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre amorphe après chromatographie sur colonne de gel de silice. Le protocole décrit ci-dessus peut être appliqué en remplaçant la 5 benzaldéhyde: par du p-Ethylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 3 avec un groupement éthyle en 4' et devient l'exemple 3a, par du 2-éthylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 3 avec un groupement éthyle en 2' et devient l'exemple 3b, lo par du 4-hydroxylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 3 avec un groupement hydroxyl en 4' et devient l'exemple 3c. Exemple 4 de l'invention: Synthèse du 4,6-Diméthoxybenzofuran-3(2H) -one: Au composé issu de l'exemple 2 et où R1= OH, solubilisé dans du DMF est ajouté du carbonate de potassium (3 éq) et de l'iodure de méthyle (3 éq). Le mélange obtenu est chauffé pendant 1h (150 C). Après retour à température ambiante, le milieu est mélangé avec de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le produit est isolé sous la forme d'une poudre jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. MeO Exemple 5 de l'invention: Synthèse du (Z)-2-Benzylidène-4,6diméthoxybenzofuran-3(2H)-one: H3CO A une solution du composé issu de l'exemple 4 de l'invention (0,77 mmol) solubilisé dans du méthanol, sont successivement ajoutés une solution de potasse à 50% (1.5 mL) et du benzaldéhyde (1,5 éq). La solution obtenue est portée à reflux pendant 1 h. Après retour à température ambiante le io méthanol est évaporé et le résidu obtenu repris par de l'eau. La solution obtenue est acidifiée, puis extraite 3 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune pâle après chromatographie sur colonne de gel de silice. Le protocole décrit ci-dessus peut être appliqué en remplaçant le benzaldéhyde: par du p-hydroxybenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement hydroxyle en 4' (exemple 5a), par du p-éthylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 20 5 avec un groupement éthyle en 4' (exemple 5b), par du pméthylthiobenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement thiométhyle en 4' (exemple 5c), par du pcyanobenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement cyano en 4' (exemple 5d), par du p-sulfonatebenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement sulfonate en 4' (exemple 5e), par du 2,4-disulfonatebenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec deux groupements sulfonates en 2' et 4' (exemple 5f), par du p-tolualdéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement méthyl en 4' (exemple 5g), par du p-propylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement propyl en 4' (exemple 5h), par du p-isopropylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement isopropyl en 4' (exemple 5i), par du pbutylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple io 5 avec un groupement butyl en 4' (exemple 5j), par du ptertiobutylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement tertiobutyl en 4' (exemple 5k), par du 2'éthylbenzaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un groupement éthyle en 2' (exemple 51), is par du 2-furaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau furane remplaçant le noyau B (exemple 5m), par du 5-Ethyl-2-furaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau 5-Ethylfurane remplaçant le noyau B (exemple 5n), par du 4,5-Diméthyl-2-furaldehyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau 4,5-Diméthylfurane remplaçant le noyau B (exemple 5o), par du 2-thiophènecarboxaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau thiophène remplaçant le noyau B (exemple 5p), par du 5-Méthyl-2thiophènecarboxaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau 5-Méthylthiophène remplaçant le noyau B (exemple 5q), par du 5-Ethyl-2-thiophènecarboxaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau 5-Ethylthiophène remplaçant le noyau B (exemple 5r), par du Pyrrole -2-carboxaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau pyrrole remplaçant le noyau B (exemple 5s), par du 3,5-Diméthylpyrrole-2-carboxaldéhyde; dans ce cas on obtient la molécule de l'exemple 5 avec un noyau 3,5-Diméthylpyrrole remplaçant le s noyau B (exemple 5t). Exemple 6 de l'invention: Synthèse du (Z)-2-Benzylidène-4-hydroxy-6méthoxybenzofuran-3(2H)-one: H3CO OH o Au composé issu de l'exemple 5 dans du dichlorométhane est ajoutée une solution molaire de tribromure de bore dans du dichlorométhane (4 éq). Le mélange obtenu est agité 20 h à température ambiante. Il est ensuite 1s versé dans de l'eau glacée et l'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le protocole décrit ci-dessus peut être appliqué aux molécules issues 20 des exemples 5c (devient 6c) et 5d (devient 6d). Exemple 7 de l'invention: Synthèse du (Z)-2-Benzylidène-(4,6-dihydroxy) benzofuran-3(2H)-one: Au composé issu de l'exemple 5 de l'invention,solubilisé dans du dichlorométhane, est ajouté du tribromure de bore (BBr3; en excès) ; le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 20 h. De l'eau to glacée est ensuite versée goutte à goutte dans le milieu et la suspension ainsi formée est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec pour donner le produit attendu sous la forme d'un précipité amorphe. Le protocole décrit ci-dessus peut être appliqué aux molécules issus des exemples 5b, 5e, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 51, 5m, 5n, 5o, 5p, 5q, 5r, 5s, 5t qui deviennent les exemples respectivement 7b,7e, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k, 71, 7m, 7n, 7o, 7p, 7q, 7r, 7s, 7t. Exemple 8 de l'invention: Synthèse du 4,6-Di-O-MEMbenzofuran-3(2H)-20 one: HO Le composé de l'exemple 2 où R1=OH (36 mmol) auquel est rajouté du N,Ndiisopropyléthylamine (2 éq) dans du DMF anhydre est refroidie à l'aide d'un bain de glace. Du Chlorure de 2-methoxyethoxymethyl, (2 éq) est rajouté goutte à goutte et la solution obtenue est agitée 30 minutes à température ambiante. Le milieu est ensuite versé dans 100 mL d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec Le produit est obtenu sous la forme d'une huile blanche après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. Exemple 9 de l'invention: Synthèse du (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4méthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one: OMe HO A une solution du composé issu de l'exemple 8 (1,02 mmol) dans du méthanol sont successivement ajoutés une solution de potasse à 50 % (3,5 mL) et du p-anisaldéhyde (1,5 éq). La solution obtenue est portée à reflux pendant 1 h. Après retour à température ambiante le méthanol est évaporé et le résidu obtenu repris par de l'eau. La solution obtenue est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le produit obtenu est repris par du méthanol; à la solution obtenue est rajoutée une solution d'acide chlorhydrique 1M dans de l'éther. Le mélange est agité à environ 60 C pendant 2 h. Après retour à température ambiante le milieu est mélangé à de l'eau et extrait par du Dichloromethane. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice Le protocole décrit ci-dessus peut être appliqué en remplaçant le p- anisaldéhyde par: Le p-éthoxybenzaldéhyde; dans ce cas on obtient un groupement éth(m en 4'(exemple 9a), Le p-hydroxybenzaldéhyde, dans ce cas on obtient un groupement hydroxyle en 4'(9b) ou en 2'(9c), La vanilline, dans ce cas on obtient un groupement méthoxy en 3' et un lo groupement hydroxyl en 4' (9d). Exemple 10 de l'invention: Synthèse du 2,6-Diacétoxy-a-bromoacétophénone: OAc o La 2,6-Dihydroxyacétophénone (3,08 mmol) est dispersée dans de l'anhydride acétique et l'ensemble est porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu est versé dans de l'eau glacée et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec pour donner une huile qui est reprise par du THF anhydre. A la solution obtenue est ajouté lentement du bromure de triméthylphénylammonium (1,2 éq) ; le mélange obtenu est agité 6 h à température ambiante. De l'eau est ensuite rajoutée dans le milieu et la solution obtenue est agitée quelques minutes à température ambiante, puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le produit brut est obtenu sous la forme d'une huile orange et utilisé dans les étapes suivantes sans purification. Exemple 11 de l'invention:, Synthèse du 4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one: Au composé de l'exemple 10 (380 mg) dans du méthanol est ajouté une solution aqueuse de potasse à 50% (0,5 mL); l'ensemble est porté à reflux pendant environ 3 h. Après retour à température ambiante, le méthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par de l'eau et acidifié à to l'aide d'une solution d'HCI. La suspension obtenue est alors extraite par du dichlorométhane; la phase organique est ensuite séchée et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité blanc cassé après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. Exemple 12 de l'invention: Synthèse du (2)-2-(4'-Hydroxybenzylidene)-4Hydroxybenzofuran-3(2H)-one: OH Au composé issu de l'exemple 11 (0,66 mmol), dans du méthanol, sont successivement ajoutés une solution de potasse à 50% et du 4Hydroxybenzaldehyde (1,5 éq). La solution obtenue est portée à reflux pendant 3 h. Après retour à température ambiante le méthanol est évaporé et le résidu obtenu repris par de l'eau. La solution obtenue est acidifiée: il apparaît un précipité jaune qui est récupéré par filtration, lavé avec un minimum d'eau et séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité orange après purification par chromatographie préparative. Evaluation biologique des AURONES Exemple 13 de l'invention: Essai in vitro de l'inhibition par les aurones de la tyrosinase isolée: lo La tyrosinase catalyse la formation de L-dopaquinone puis de dopachrome à partir de L-Dopa. Or le dopachrome est un composé coloré quantifiable par spectrophotométrie visible à 490 nm. L'utilisation d'un actif capable de modifier l'activité enzymatique va se traduire par une variation de la densité optique à 490nm. Le rapport des vitesses de formation du dopachrome permet de déterminer de façon précise les activations ou les inhibitions obtenues avec les différentes molécules testées. L'échantillon à tester est incubé en présence de Tyrosinase de champignon (Sigma), pendant 5 minutes sous agitation. La L-DOPA (Sigma), substrat de la tyrosinase, est incubé 10 minutes à l'abri de la lumière en présence ou non des molécules à tester. Le calcul du pourcentage d'inhibition est réalisé en rapportant la DO de l'essai à la DO du témoin négatif sans molécule. Le témoin positif utilisé est l'acide kojique (Sigma) à 0,01% =45% 5% d'inhibition. Dans le cadre de cet essai in vitro, les dérivés d'aurones ont été testé à des concentrations finales de 10-4M et 10-5M. Les résultats sont décrits dans le tableau 1. Tableau 1: Inhibition de la Tyrosinase de champignon par différentes aurones à 490nm, exprimée en pourcentage d'inhibition. Aurones 10"4M 10-5M Hydroxylées sur le noyau A Exemple 9b 23,85 2,42 0 1,73 Exemple 7b 54,57 3,01 14,63 6,73 Méthylées sur le noyau A Exemple 5a 0 1,33 0 3,90 Exemple 5b 0 4,21 0 2,5 Exemple 5c 0 1, 64 1,07+4 37 Exemple 5 0 1,58 0 0,28 Exemple 5d 0 2,42 0 5,47 Hydroxylées et méthylées sur le noyau A Exemple 6c 23,65 9,36 0 5,84 Exemple 6 31,22 3,94 0 2,27 Exemple 6d 0 3,51 0 3,94 Il résulte clairement du tableau 1, ci-dessus, que les aurones inhibent la tyrosinase même à des concentrations faibles. L'activité mesurée dépend de la structure des aurones puisque l'activité est supérieure lorsque le noyau A est de préférence hydroxylé. Exemple 14 de l'invention: Essai in vitro de l'inhibition par les aurones de la tyrosinase humaine: La tyrosinase humaine obtenue à partir d'extraits mélanocytaires issus de donneurs sains, catalyse la formation de L-Dopaquinone à partir de L-Dopa. Or, la L-dopaquinone peut être quantifiée par spectrophotométrie visible à 490 nm grâce à un chromogène: le 3-methyl-2-benzothiazolinone io hydrazone (MBTH). Ce réactif piège les o-quinones synthétisées par la tyrosinase pour donner un composé MBTH-o-quinone stable et soluble possédant une densité optique molaire élevée. Ainsi, l'utilisation d'un actif capable de modifier l'activité enzymatique va 15 se traduire par une variation de la DO à 490 nm comparativement à celle obtenue dans le témoin négatif (100% d'activité). L'extrait mélanocytaire est obtenu après lyse des membranes cellulaires des mélanocytes humains normaux réalisée par choc thermique. Le surnageant est récupéré puis incubé avec le MBTH (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La DO à 490nm mesurée après 30 minutes est rapportée pour chaque actif testé à celle obtenue pour le témoin et le pourcentage d'inhibition est calculé en rapportant la DO de l'essai (molécule testée) à la DO du témoin négatif (sans molécule). Le témoin positif utilisé est l'acide kojique à 0,1% (60% 5% d'inhibition). Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 2. Tableau 2: Inhibition de la Tyrosinase Humaine par une aurone à 490nm, résultats exprimés en pourcentage d'inhibition. Aurones Hydroxylées sur le noyau A 10-4M 10-5M Exemple 9b 17,99 1,6 5, 62 2,73 Il résulte du tableau 2 ci-dessus, que l'activité inhibitrice des aurones est présente mais modeste sur ce modèle particulier de tyrosinase humaine isolée. Exemple 15 de l'invention: Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine étudiée en monocouche après application des actifs à tester sur des mélanocytes humains normaux: to Les mélanocytes humains normaux (issus de plastie abdominale) sont ensemencés en plaque 24 puits à raison de 80000 cellules par puits. Ils sont cultivés jusqu'à confluence et les actifs sont appliqués pendant 24 heures dans les milieux de culture. Après 24 heures, les milieux sont éliminés et les mélanocytes sont décrochés par action mécanique. Une extraction est réalisée par choc thermique puis les surnageants sont récupérés puis incubés avec le MBTH (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La DO à 490nm est mesurée après 30 minutes, et l'inhibition de la tyrosinase est calculée en rapportant la DO à 490nm au taux de protéine (mesuré dans chaque puits de culture) de l'essai par rapport au ratio D0490nm/concentration en protéine du témoin négatif (témoin non traité). Un pourcentage de l'activité anti-tyrosinase est ainsi calculé par rapport au témoin non traité, Le témoin négatif d'expérience est l'acide kojique appliqué à 0,1% sur les mélanocytes (pour une inhibition mesurée de 20% 5% ), et les dérivés d'aurones ont été étudiés à des concentrations de 10-4 M et 10-5 M. Les résultats obtenus sont décrits ci- dessous: Tableau 3: Inhibition de la tyrosinase humaine après application des aurones hydroxylées sur des mélanocytes humains normaux, résultats exprimés en pourcentage d'inhibition (nd: non déterminé). Aurones 10-5M 10-4M SD à 10-5M SD à 10-4M hydroxylées sur le noyau A Exemple 2 9,69 nd 1,47 nd Exemple 9b 35,23 75,31 2,34 8,51 Exemple 7b 4, 52 nd 6,97 nd Exemple 71 31,86 0 10,43 11,43 Exemple 3a 23,9 0 4,02 29,28 Exemple 3b 0 0 10,25 22,85 Exemple 7 34,85 3,37 3,04 4,8 Exemple 7K 25,1 0 3,98 14,08 Exemple 7h 26,88 5,43 2,93 3,43 Exemple 71 6,1 0 2,79 33,92 Exemple 9 14,05 10,68 6,06 3,89 Exemple 9a 19,94 5,25 8,58 8,21 Exemple 9c 4,32 12,85 8,92 7,52 Exemple 9d 20,22 3,92 3,79 13,72 Exemple 7e 4,83 0 6,61 8,38 Il résulte clairement du Tableau 3 et de la Figure 1, que les résultats obtenus traduisent une réelle efficacité des aurones hydroxylées, sur l'inhibition de la mélanogénèse humaine sur le modèle évalué. Les pourcentages d'inhibition observés sont très nettement supérieurs à ceux o obtenus sur un modèle plus éloigné du vivant à savoir la tyrosinase de champignon et par contact direct avec une tyrosinase extraite de mélanocytes humains normaux. Les aurones hydroxylées présentent donc une activité particulièrement inattendue pour l'homme de l'art et très significative. De préférence, l'aurone hydroxylée sur le noyau A et ayant un hydroxyle en position 4' (exemple 9b) est particulièrement active. Tableau 4: Inhibition de la tyrosinase humaine après application des aurones méthylées sur des mélanocytes humains normaux, résultats exprimés en io pourcentage d'inhibition. Aurones 10-5M 10-4M SD à 10-5M SD à 10-4M méthylées sur le noyau A Exemple 4 0 0 5,66 8,76 Exemple 5 0 0 2,85 19,18 Exemple 5a 27,38 14,44 0, 28 6,64 Exemple 5b 19,38 nd 2,66 nd Exemple 5c 4,27 0 5,33 12,41 Exemple 5d 0 0 6,53 12,77 Exemple 5e 1,44 0 4,03 0,58 Exemple 5f 2,88 9, 36 6,11 10,04 Il résulte du tableau 4 et de la figure 2 que les aurones méthylées inhibent la tyrosinase humaine, lorsqu'elles sont appliquées sur des mélanocytes humains 15 normaux, à un degré moindre que les aurones hydroxylées. i0 Tableau 5: Inhibition de la tyrosinase humaine après application des aurones hydroxylées et méthylées sur des mélanocytes humains normaux, résultats exprimés en pourcentage d'inhibition. Aurones 10-5M 10-4M SD à 10-5M SD à 10-4M hydroxylées et méthylées sur le noyau A Exemple 6 0 nd 18,39 nd Exemple 6c 14,19 nd 1,59 nd Exemple 6d 0 2,31 11,93 5,02 Il résulte également clairement du tableau 5 et de la Figure 3, que, de la même façon que les aurones méthylées, les aurones hydroxylées et méthylées, inhibent de façon moins significative la tyrosinase humaine. Tableau 6: Inhibition de la tyrosinase humaine après application des analogues d'aurones sur des mélanocytes humains normaux, résultats exprimés en pourcentage d'inhibition. Exemple Nom 10-4M 10-5M SD SD 10-4M 10-5M 5m (2-4,6-Diméthoxy-2-19,5 6,4 2.3 5.1 [(furane)méthylène]benzofuran-3(2/,)-one 5n (Z)-4,6-Diméthoxy-2[(5- 7,8 0 5.2 3.3 éthylfurane)méthylène]benzofuran-3(2h -one 5o (Z)-4,6Diméthoxy-2-[(4,5- 23,2 12,1 0.4 3.4 diméthylfurane) méthylène]benzofuran3(2hM-one 5p (A-4,6-Diméthoxy-2- 31,3 6,4 0.3 3.2 [(thiophène)méthylène] benzofuran-3(2h)- one 5q (2)-4,6-Diméthoxy-2-[(5- 4, 8 0 5.3 3.3 méthylthiophène)méthylène]benzofuran- 3(2/, -one 5r (Z)-4,6-Diméthoxy-2[(5- 11,9 2,1 3.5 2.3 éthylthiophène)méthylène]benzofuran-3(2fyj-one 5s (Z)-4,6-Diméthoxy-2- 13,7 0 3.2 3.2 [(pyrrole)méthylène] benzofuran-3(2h)one 5t (Z)-4,6-Diméthoxy-2-[(3,5- 5,1 0 2.1 3.1 di méthylpyrrole) méthylène]benzofuran- 3(2h,-one 7m (Z)-4,6-Dihydroxy-2- 23, 6 6,4 0.5 4.1 [(furane)méthylène]benzofuran-3(M-one 7n (Z}4,6-Dihydroxy-2-[(5- 28,5 13, 4 1.2 3.4 éthylfurane)méthylène]benzofuran-3(2hr)- one 7o (2) -4,6Dihydroxy-2-[(4,5- 13,6 4,5 3.4 8 diméthylfurane)méthylène] benzofuran3(2h)-one 7p (Z)-4,6-Dihydroxy-2- 35,2 15,3 0.13 2.1 [(thiophène) méthylène]benzofuran-3(2h)- one 7q (Z)-4,6-Dihydroxy-2-[(5-16,4 7 1.3 4 méthylthiophène)méthylène]benzofuran- 3(2/-one 7r (Z)-4,6-Dihydroxy-2-[(513,8 0 3 2.2 éthylthiophène)méthylène]benzofuran- 3(2/ -one 7s (Z)-4,6Dihydroxy-2- 22,8 9,1 2.4 3 [(pyrrole)méthylène]benzofuran-3(2/,)-one 7t (Z)-4,6-Dihydroxy-2-[(3,5- 26,4 0 2.4 3.1 di méthylpyrrole) méthylène] benzofuran- 3(2h -one Il résulte également clairement du tableau 6 que la plupart des analogues d'aurones inhibent de façon significative la tyrosinase humaine et empêchent par conséquent la formation de mélanine et la pigmentation cutanée qui en est la conséquence directe. Exemple 16 de l'invention: Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine après application du composé issu de l'exemple 9b, sur des mélanocytes humains normaux issus de différents donneurs. Le composé issu de l'exemple 9b a été testé sur des mélanocytes issus de donneurs différents mais de phototypes clairs, selon le protocole décrit dans l'exemple 15. Les donneurs testés sont les suivants: - donneur S (donneur testé dans l'exemple 15) : 46 ans -donneur 1: 40 ans - donneur 2: 47 ans - donneur 3: 33 ans Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 6 ci-dessous et à la figure 4. Tableau 6: Inhibition de la tyrosinase par le composé 9b sur 4 donneurs différents. Aurone 10-4 M 10 5 M SD à 10-4 SD à 10-5 issue de M M l'exemple 9b Donneur S 75,31 35,23 8,51 1,47 Donneur 1 37,76 -9,77 10,78 15,34 Donneur 2 43,03 -7,56 2,71 13,07 Donneur 3 63,39 24,68 2,1 13,36 Les résultats obtenus montrent une grande efficacité du composé 9b sur 4 donneurs différents. Exemple 17 de l'invention: Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine io après application du composé issu de l'exemple 9b, sur des mélanocytes humains normaux issus de différents donneurs à phototypes brun et noir. Le composé issu de l'exemple 9b est testé sur des cultures de mélanocytes issus de 2 donneurs de phototypes bruns et d'un donneur de phototype négroïde. Le protocole appliqué est celui décrit dans l'exemple 15. Les résultats obtenus sur les 2 donneurs de phototype bruns sont décrits dans le tableau 7 et à la figure 5. Tableau 7: Inhibitions de la tyrosinase obtenues avec le composé issu de l'exemple 9b sur 2 donneurs de phototype bruns. Donneur A Donneur B SD donneur SD donneur A B 10-3 M 97,51 91,8 0,74 1,89 10-4 M 44,96 66,96 3,76 1,51 10-5 M 25, 41 31, 8 3,76 1,16 Les résultats obtenus sur les phototypes bruns montrent que l'activité anti-tyrosinase est dose-dépendante et forte. Les résultats obtenus avec le donneur de phototype noir (âgé de 31 ans) est décrit dans le tableau 8. io Tableau 8: Inhibition obtenue pour le composé issu de l'exemple 9b sur un donneur de phototype noir. Donneur SD Noir 10-4 M 65,83 3,22 10-5 M 39,51 4,97 L'activité inhibitrice de tyrosinase issue de phototype noir est dose 15 dépendante et confirme les résultats obtenus d'une part sur donneurs issus de phototypes clairs et d'autre part sur donneurs issus de phototypes noirs. Exemple 18 de l'invention: Etude de la cytotoxicité des aurones: La cytotoxicité des actifs est étudiée sur mélanocytes humains normaux en plaque 24 puits, par un dosage au PNPP (P-nitrophényl phosphate), substance transformé en p-nitrophénol par les phosphatases acides intracellulaires des cellules viables. L'absorbance du p-nitrophénol à 405 nm est directement proportionnelle au nombre de cellules viables. to Les actifs sont testés à 2 concentrations différentes (10-4 M et 10"5 M) et ajoutés au milieu de culture et incubés à 37 C pendant 24 heures. Le dosage au PNPP est réalisé sur le tapis cellulaire et les résultats sont exprimés en pourcentage de viabilité par rapport au témoin négatif (puits non traités). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 9 ci-dessous: Tableau 9: Pourcentages de viabilité obtenus pour les différents dérivés d'aurones sur mélanocytes humains normaux (les molécules ont été testées à 2 concentrations 10-4 et 10"5 M. Exemples 10-4 M 10-5 M 83,1 98,55 5d 98,93 96,51 6 56,41 121,56 6d 85,65 119,36 2 103,84 126,09 4 106,77 85,33 5a 104,53 90,87 5b 13,63 99,62 5c 80,08 136,13 6c 20,87 116,24 9b 90,31 128,39 7b 63,52 143,15 Les molécules testées sont non cytotoxiques lorsque testées à une concentration molaire de 10-4 et 10-5 M puisque les pourcentages de viabilité obtenus sont supérieurs à 75% de viabilité (seuil toléré). Seules 3 molécules o présentent un seuil inférieur à 75% lorsque testées à 10"4 M à savoir les molécules issues des exemples 6, 5b et 6c. Pour être évaluées, ces molécules devront donc être testées en monocouche à des concentrations inférieures à 10-4 M (10-5 M par exemple). Exemple 19 de l'invention: Etude de la spécificité des aurones: Une étude est réalisée avec des molécules connues dans la littérature pour leur activité dépigmentante; ces molécules sont appliquées au modèle 5 décrit dans l'exemple 15 de façon à comparer leur efficacité par rapport aux aurones décrites ci-dessus. La vitamine C stabilisée par un groupement magnésium phosphate ou VitC PMg ainsi que l'acide kojique ont pu être évalués dans notre modèle. Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 10. io Tableau 10: Inhibition de la tyrosinase obtenue pour des témoins de la littérature. Molécule et concentration Inhibition SD cytotoxicité testée (%) VitC 3% 97,77 1,15 mort cellulaire VitC 0,3% 49,28 4,86 mort cellulaire VitC 0, 03% -5,68 7,3 non VitC PMG3% -3,49 1,65 non VitC PMG 0,3% 1,55 3, 28 non VitC PMG 0,03% 2,93 2,79 non Acide Kojique 0,5% 25,09 3,2 mort cellulaire Acide Kojique 0,05% 14,26 4,37 non Acide Kojique 0,005% 6,84 4, 32 non Les molécules testées se sont révélées être inefficaces dans le modèle de l'exemple 15. En effet, aucune molécule n'a permis d'inhiber la tyrosinase humaine à un seuil comparable à celui des aurones et plus particulièrement à la molécule issue de l'exemple 9b. La vitamine C testée à 3% et 0,3% présente des taux d'inhibitions importants dans la mesure où cette molécule a une action cytotoxique sur le mélanocytes et non spécifique. Par conséquent, cette molécule ne peut être considérée comme active dans notre modèle. to Les aurones s'avèrent être des molécules très efficaces sur la tyrosinase humaine normale. Les aurones étant proches structurellement des flavones, une étude consistant à tester des flavones comparativement aux aurones issues de préférence de l'exemple 9b et 7 a été réalisée. L'apigénine (proche is structurellement du dérivé issu de l'exemple 9b) a été testée à 10-4 M et 10-5 M. La chrysine (proche structurellement du dérivé issu de l'exemple 7) a été testée à une concentration de 10-5 M. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 11 ci-dessous: Tableau 11: Comparaison avec les flavones 10-4 M 10-5 M Exemple 9b 75,31 8,51 35,23 2,34 Apigénine -59,06 23,02 -40,83 7,68 Exemple 7 3,37 4,8 34,85 3,04 Chrysine nd -6,10 22,87 Il résulte du tableau 11 que les dérivés d'aurones inhibent de façon spécifique la tyrosinase humaine; en effet l'apigénine et la chrysine testées à concentrations molaire identiques n'inhibent pas la tyrosinase, le ratio DO/protéine obtenu étant supérieur au ratio DO/protéine du témoin non traité. La présence d'un noyau pentane en C au lieu d'un hexane (dans le cas des flavones) semble être indispensable pour inhiber la tyrosinase humaine. Ceci permet de démontrer la spécificité des aurones pour l'activité dépigmentante recherchée. Exemple 20 de l'invention:, Exemple de formulation contenant les aurones io ou dérivés d'aurones. Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau Formulation 20a: 1s A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Sodium Dihydroxycetyl 2 Phosphate, Isopropyl Hydroxycetyl Ether B Glycol Stearate SE 14 Triisononaoin 5 Octyl Cocoate 6 C Butylene Glycol, 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté à 5,5 D Produits de l'invention 0, 01 10 % Formulation 20b: Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Polyacrylamide, Isoparafin, 2,8 Laureth-7 Butylene Glycol, 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben; 2 Phenoxyethanol, Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben 0,5 Butylene Glycol Produits de l'invention 0,01 10 % A B D Formulation 20c: Carbomer 0,50 Propylene Glycol 3 Glycerol 5 Eau qsp 100 Octyl Cocoate 5 Bisabolol 0,30 Dimethicone 0,30 Sodium Hydroxide 1,60 Phenoxyethanol, 0,50 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Parfum 0,30 Produits de l'invention 0,01 10 0/0 A B C D E F Exemple 21 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile: A PEG 30 3 di p o l y h yd roxyste a ra te Capric Triglycerides 3 Cetearyl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 Grape Seed Oil 1,5 Jojoba Oil 1,5 Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B Glycerine 3 Butylene Glycol 3 Magnesium Sulfate 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100 C Cyclomethicone 1 Dimethicone 1 D Parfum 0,3 E Produits de l'invention 0, 01 10 Exemple 22 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampoing ou gel douche: A Xantham Gum 0,8 B Eau qsp 100 Butylene Glycol, 0,5 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben C Citric acid 0,8 10 % D Sodium Laureth Sulfate 40,0 E Produit de l'invention 0,01 Exemple 23 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une to formulation de gels aqueux (contours de l'oeil, amincissants, etc.) A Eau qsp 100 Carbomer 0,5 Butylene Glycol 15 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0, 5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B Produits de l'invention 0, 01 10 0/0 Exemple 24 de l'invention:, Etudes toxicologiques des produits de l'invention. Evaluation de l'acceptation cosmétique d'une préparation contenant le sujet de l'invention Les essais de toxicologie ont été réalisés sur le composé obtenu selon l'exemple 9 incorporé à 10% dans un gel de xanthane à 0,5%, par une io évaluation oculaire chez le lapin, par l'étude de l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat et par l'étude du pouvoir sensibilisant sur le cobaye. Evaluation de l'irritation primaire cutanée chez le lapin Les préparations décrites ci-dessus sont appliquées sans dilution à la dose de 0,5 ml sur la peau de 3 lapins selon la méthode préconisée par la directive OCDE concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur la peau . Les produits sont classés selon les critères définis par l'arrêté du 1/2/1982 20 publié au)ORF du 21/02/82. Evaluation de l'irritation oculaire chez le lapin: Les préparations décrites ci-dessus ont été instillées pure en une seule fois, à raison de 0,lml, dans l'oeil de 3 lapins selon la méthode préconisée par la directive de l'OCDE n 405 du 24 février 1987 concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur les yeux . Les résultats de ce test permettent de conclure que les préparations peuvent être considérées comme non irritantes pour les yeux, au sens de la directive 91/326 CEE utilisée pure ou sans dilution. Essai sur l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat: Les préparations décrites ont été administrées en une fois par voie s orale à la dose de 5g/Kg de poids corporel, à 5 rats mâles et 5 rats femelles selon un protocole inspiré de la directive de l'OCDE n 401 du 24 février 1987 et adapté aux produits cosmétiques, Les DLO et DL50 sont trouvées supérieures à 5000 mg/Kg. Les préparations testées ne sont donc pas classées parmi les préparations io dangereuses par ingestion. Evaluation du potentiel de sensibilisation cutanée chez le cobaye: Les préparations décrites sont soumises au test de maximisation décrit par Magnusson et Kligmann, protocole en accord avec la ligne directrice n 406 de l'OCDE. Les préparations sont classées comme non sensibilisantes par contact avec la peau. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins une aurone ou un dérivé d'aurone ou un analogue d'aurone comprenant un noyau phényle indépendant dans lequel le s noyau phényle indépendant peut être remplacé par un hétérocycle de type pyrrole, imidazole, triazole, pyridine, furane, thiophène, comme agent cosmétique, ou comme substance active pour la fabrication soit d'une composition cosmétique, soit d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ayant une activité inhibitrice de la mélanogénèse ou une lo activité dépigmentante, ou une activité anti-tyrosinase. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que I'aurone présente la formule chimique générale décrite ci-dessous: R8 R7 Où X peut représenter l'atome d'oxygène (0), l'atome d'azote (N) ou l'atome de soufre (S), Où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 peuvent représenter indépendamment les uns des autres: H; un halogène; un hydroxyl (OH) ; un ester; un acide C1-12 salifié ou non; un amide; un sulfonamide; un nitro; une amine I, II, ou III sous forme basique ou salifiée; un cyano; un thiol; un sucre (0-hétéroside ou C-hétéroside) ; une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée C1-12; une chaîne alkenyl linéaire ou ramifiée C1-12 (ex: prényl) ; alkényloxy C1-12; une chaîne thioalkyl; un R3 R2 cycle ou un hétérocycle de type alkyl ou aromatique; un sulfate salifié ou non; un sulfonate salifié ou non; un phosphate salifié ou non; un phosphate estérifié ou non; un phosphonate estérifié ou non; un phosphonate salifié ou non, un groupe silanol de formule: OH R2-Si-O" Ri dans lequel R1 et R2 peuvent présenter indépendamment l'un de l'autre des groupements hydroxyle, méthyle, éthyle, phényle, p-méthylphényle, p-méthoxyphényle, tertiobutyle. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une aurone de type auronol, azaaurone ou thioaurone, de formule chimique suivante: Azaaurone Thioaurone R6 Auronol R6 où R1-9 peuvent représenter indépendamment les uns des autres les groupements précédemment cités, et/ou R10 peut être un groupe acyle ou alkyl, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 12 atomes de carbones. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'on utilise un dimère d'aurone, comme par exemple la disulfurétine, la biauréusidine. 48 FR 05.03409 - 09-08-05 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'on utilise un analogue d'aurone dans lequel le noyau phényle indépendant dit B peut être remplacé par un hétérocycle de type pyrrole, imidazole, triazole, pyridine, furane, thiofène. 6. Utilisation selon l'une des revendications de 1 à 5, pour une utilisation topique sur la peau, les cheveux ou les phanères, notamment pour une activité inhibitrice de tyrosinase humaine. 7. Utilisation selon l'une des revendications de 1 à 6, pour une activité inhibitrice de tyrosinase humaine issue de mélanocytes humains normaux de donneurs de phototypes clairs, bruns et noirs. 8. Utilisation selon l'une des revendications de 1 à 7, caractérisée en ce que l'aurone, son dérivé ou son analogue est choisie parmi la 2', 4', 6'Trihydroxy-2-chloroacétophénone (R1 = OH, ), la 2', 4'-Dihydroxy-2chloroacétophenone (R1 = H) ; la 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (R1 = OH) ; la 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-one (R1 = H) ; la (Z)-2-Benzylidène-6Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'-Ethyl) Benzylidène-6Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(2'-Ethyl) Benzylidène-6Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'hydroxy) Benzylidène-6Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; la 4,6-Diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)2-Benzylidène-4,6-di méthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z) 4,6-Diméthoxy -2(4'-hydroxy)Benzylidène-benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4, 6-Diméthoxy-2(4'-Ethylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Diméthoxy-2-(4'méthylthiobenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'-Cyanobenzylidène) -4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Diméthoxy-2-(4'sulfonatebenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Diméthoxy-2-(2',4'disulfonatebenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6- 49 FR 05. 03409 09-08-05 Diméthoxy-2-(4'-methylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)4,6- Diméthoxy-2-(4'-propylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z) -4,6Diméthoxy-2-(4'-isopropylbenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-(4'Butylbenzylidène)-4,6-diméthoxybenzofuran-3(2H)-one; la (Z)-2-Benzylidènes (4,6-dihydroxy) benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'éthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(3méthoxy-4-hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la 4,6-Di0MEMbenzofuran-3(2H)-one; la 2,6-Diacétoxy-a-bromoacétophénone; la 4- to Hydroxybenzofuran-3(2H)-one; et la (Z)-2-(4'-Hydroxybenzylidène)-4Hydroxybenzofuran-3(2H)-one. 9. Utilisation selon l'une des revendications de 1 à 8, caractérisée en ce que l'aurone, son dérivé ou son analogue est la (Z)-4, 6-Dihydroxy-2- (4is méthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2- (4'éthoxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one; et la (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(3méthoxy-4-hydroxybenzylidène)benzofuran-3(2H)-one. 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'aurone, son dérivé ou ses analogues, est d'origine naturelle ou obtenue par synthèse chimique, ou est présente dans un extrait de plantes contenant naturellement cette aurone, son dérivé ou analogue. 11. Composition cosmétique ou composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme l'un de ses agents à activité dépigmentante ou inhibiteur de la mélanogénèse, au moins une aurone, ou un de ses dérivés ou analogues tel que précédemment défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, éventuellement mélangé avec un excipient, véhicule ou support, cosmétiquement, pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable. 12. Procédé de soin cosmétique de dépigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique sur au moins une zone de la peau, des cheveux ou des phanères, concernée par la dépigmentation, d'une quantité efficace pour réaliser ladite dépigmentation d'au moins une aurone, ou un de ses dérivés ou analogues tel que précédemment défini à l'une quelconque des io revendications 1 à 10, éventuellement mélangé avec un excipient, véhicule ou support, cosmétiquement acceptable. 13. Produit caractérisé en ce qu'il s'agit d'une aurone, ou d'un dérivé d'aurone de la formule chimique suivante: R8 R7 R5 15 R1 dans laquelle les groupements R1 à R9 sont tels que précédemment définis, à condition que au moins un groupement parmi R5 à R9 est choisi parmi une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée en C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée en C1-12; un groupement thioalkyl en C1-C12, un groupement sulfonyle, un groupement cyano; Ou d'un analogue d'aurone de la formule chimique suivante: R4 R1 0 dans laquelle les groupements R1, R2, R3, R4 sont tels que précédemment définis, et Z représente un groupement comprenant un hétérocycle de type pyrrole, pyridine, furane, thiofène, non substitué ou substitué par un groupement R5, R6, R7 et éventuellement R8 tel que précédemment défini, de préférence au moins un groupement parmi R5 à R8 est choisi parmi une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée C1- 12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée C1-12, un groupement thioalkyl en C1-C12, un groupement sulfonyle, un groupement cyano.