Brevet FR2873371A1 — publié le 20060127

Nouvelle méthode de synthèse de 2,5-dioxane-1,4-diones La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 2,5dioxane-1,4-diones. Les PLGA sont généralement obtenus par (co)polymérisation par ouverture de cycle du lactide et du glycolide. Ces monomères dérivés de l'acide lactique et de l'acide glycolique sont les prototypes des 2,5-dioxane-1,4diones. La modification des propriétés des PLGA constitue un enjeu important, en particulier dans leur application en tant que matrice biodégradable et bioassimilable pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. De façon assez surprenante, l'approche qui consiste à modifier les substituants du squelette 2,5-dioxane-1,4-dione n'a été que peu développée jusqu'à présent, ce qui peut s'expliquer en pratique par l'assez faible accessibilité de ces motifs. .. acide glycolique (R = H) o et lactique (R = Me) glycolide (R = H) PLGA et lactide (R = Me) Les monomères symétriques tels que le lactide ou le glycolide sont généralement préparés à partir des a-hydroxy acides correspondants. Cette approche est délicate car elle nécessite l'élimination de l'eau formée et la distillation sous vide du monomère. Pour accéder aux monomères dissymétriques, deux précurseurs différents doivent être utilisés, typiquement un a-hydroxy acide et un dérivé monoou di-halogéné (C.-M. Dong et al., J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2000, 38, 4179- 4184; M. Leemhuis et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 3344-3349). R''- OH OH + X X O /-t^ R' r o 2873371 -2- Dans la pratique, la limitation majeure de toutes ces stratégies de synthèse est probablement l'étape finale de fermeture du cycle à 6 chaînons qui est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par voie intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 2,5-dioxane-1,4-diones. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2,5dioxane-1,4-diones de formule (I) O dans laquelle RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; 10 halo; (C2-C6)alkényle; (C3-C7)cycloalkyle; cyclohexényle; un radical de formule -(CH2),n-V-W V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou le radical C(0)-O- ; W représente l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-C18) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2) -Y-Z, halo, nitro et cyano; Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C,-C6)alkyle 20 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aralkyle; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4; par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) 2873371 -3 Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (C1-C6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl- propyle. Le terme (C1-C18)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionnée le long de la chaîne tel que par exemple CHC1-CH3 mais également -CF3. Dans la présente demande également, le radical (CH2)1(i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CH2-CH2- mais également -CH(CH3)CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 20 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle ou pentényle. Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle. Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I) [o] R R3 les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de lactide ou glycolide par condensation, sont complètement évitées. Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mises en oeuvre; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. Bolm et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730). De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone de sorte que les 2,5-dioxane-1,4diones peuvent être obtenues très sélectivement. L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnC14, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H202) ; l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl) peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnC14 ou BF3.OEt2). La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est un peracide ou un peroxyde. De préférence, l'agent oxydant est un peracide et plus particulièrement l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde. Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H2O2 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)2O, respectivement (R. Liotta et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 2887- 2890; M. Anastasia et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 321-325; P. A. Krasutsky et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H2O2-1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G. Cookson et al., J Organomet.Chem. 1975, 99, C31-C32; M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635). Les céto-esters cycliques de formule (II), utilisés comme précurseurs pour la synthèse de 2,5-dioxane-1,4-diones (I) telles que définies ci- dessus, sont facilement accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (E. B. Reid et al., J Org. Chem. 1950, 15, 572-582). La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; ou un radical de formule -(CH2),,,-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle, et de préférence R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle. La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus. Partie expérimentale Exemple 1: 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-1,4-dione Etape 1: synthèse du précurseur (II) La synthèse du composé (II) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant: O O O O O O NaH / Mel Br2 Br OEt - OEt (3) OEt AcOK H2SO4 O O AcO OEt O O La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546. Les étapes de synthèse des composés (3) et (4) peuvent s'effectuer selon M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731. Enfin l'étape finale de formation du composé (II) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon E. B. Reid et al., J. Org. Chem. 1950, 15, 572-582. Etape 2: synthèse de la 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-1,4-dione o o mCPBA O O\ O \ o 15 Conditions 1: Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 13,5 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 100 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation très majoritaire de 3,3-diméthyl-2, 5-dioxane-1,4-dione (rendement spectroscopique: 85 %). Conditions 2: Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 8,1 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,2 éq.) dans 40 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 24 heures. La conversion complète du cycle à 5 chaînons est contrôlée par RMN 'H sur un prélèvement. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -18 C pendant une nuit puis filtré sur fritté pour éliminer l'acide métachlorobenzoïque formé. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle à -18 C. 3,9 g de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-1,4-dione analytiquement pure sont ainsi obtenus (70 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN 'H [4,97 (s, 2H), 1,70 (s, 6H)] et 13C [167,7 et 163,9 (C=O), 79,8 (Cg), 65,8 (CH2), 25,8 (CH3)], RX (cf. figure 1), mp (84-85 C) et analyse élémentaire Calculé C: 50,00, H: 5, 56; Trouvé C: 49,98, H: 5,33. Conditions 3: Une solution de 1 g de céto-ester cyclique (7,8 mmol), 2,7 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) et 70 l d'acide trifluorométhanesulfonique (0,1 éq.) dans 20 ml de dichlorométhane est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est éliminé sous vide, puis le milieu est analysé. La RMN 'H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-1,4-dione (rendement spectroscopique: 60 %). Exemple 2: 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-1,4-dione Etape 1: synthèse du précurseur (II) La synthèse du composé (II) s'effectue selon le même schéma réactionnel que dans l'exemple 1: o o o o Br2 Br. OEt (3) OEt OEt NaH I Etl OEt (II) Etape 2: synthèse de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5dioxane-1,4-dione o H2SO4 mCPBA Une solution de 0,5 g de céto-ester cyclique (3,5 mmol) et 1,21 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 10 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est éliminé sous vide. L'analyse par RMN 'H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-1,4-dione (rendement spectroscopique: 75 %). Caractéristiques RMN 'H [4,97 (s, 2H), 1,95 (q, 2H, 3JHH = 7,5 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, 3JHH = 7,5 Hz)]. 2873371 -9- REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 2,5-dioxane-1,4-diones de formule (I) O O R4 RR 2 0 (1) dans laquelle RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; halo; (C2-C6)alkényle; (C3-C7)cycloalkyle; cyclohexényle; un radical de formule -(CH2)1,,-V-W; V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou le radical C(0)-O- ; W représente l'atome d'hydrogène, un radical (CI-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) -Y-Z, halo, nitro et cyano Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aralkyle; m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4; par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) - 10 - dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le procédé s'effectue en présence d'un agent oxydant. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide ou un peroxyde. 4. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide. 5. Procédé de préparation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque. 6. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peroxyde. 7. Procédé de préparation selon l'une des revendication précédentes, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. 8. Procédé de préparation selon l'une des revendication précédentes, caractérisé en ce que RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; ou un radical de formule -(CH2)n,-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle. 9. Procédé de préparation selon l'une des revendication précédentes, caractérisé en ce que RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle. 10. Composés de formule (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini à l'une des revendications 1 à 9.