Brevet FR2874215A1 — publié le 20060217

O-(C)n--B DERIVES DE CYCLOPROPYLMÉTHANONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de cyclopropylméthanones, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles améliorés par modulation du récepteur H3 de l'histamine, tels que l'obésité, le diabète. En conséquence la présente invention a pour premier objet les composés 10 répondant à la formule I O-(C)n B dans laquelle: n égal 1 à6; A représente É un aryle, tel qu'un phényle ou un naphthyle, ou É un hétéroaryle monocyclique tel qu'un thiényle, furyle ou pyrrolyle; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino, C1.3 alkyle, C1_2 perhalogénoalkyle, C1-3 halogénoalkyle ou C1-3 alcoxy; B représente * NR1 R2, RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1_6 alkyle; ou RI et R2 représentent ensemble un groupe C2_6 alkylidène, un groupe -C1_3 alkylidène-OC1_3 alkylidène-, ou un groupe -C1_3 alkylidèneN(R3)-C1_3alkylidène- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_3 alkyle ou C1_6 alkylcarbonyle, les groupes C1_3 alkyle et C1_6 alkylcarbonyle pouvant être substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, C1_3 alcoxy, nitro, cyano ou amino ou * un aminocycle tel qu'aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, lié par un carbone au groupe O-(C)n-; les groupes RI, R2, ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1_3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino, C1_3 alkyle ou C1_3 alcoxy; et -O-(C)n- représente un groupe O-C1.6 alkylidène, éventuellement substitué par 1 20 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1.3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino ou C1_3 alcoxy. Dans le cadre de la présente invention, on entend par: Cx_Z, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à z atomes de carbone, par exemple C1_3 indique une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 3 atomes de carbone; alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1_4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertbutyle, le terme Cx_y alkylidène désignant un groupe CX_Y alkyle, linéaire ou ramifié, divalent; Cx_y alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou 10 ramifiée, comportant x à y atomes de carbone; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. C1.3 monoalkylamino, un amino mono substitué par un groupe C1_3 alkyle; C2_6 dialkylamino, un amino di substitué par deux groupes C1.3 alkyle; C1_2 perhalogénoalkyle, un groupe C1_2 alkyle dans lequel tous les atomes d'hydrogène sont substitués par des atomes d'halogène; C1_3 halogénoalkyle, un groupe C1_3 alkyle dans lequel au moins un atome d'hydrogène sont substitués par un atome d'halogène. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention peut se présenter sous forme de différents tautomères, l'invention comprend tous les tautomères de ces composés. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés. Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais aussi ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule I sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. Les composés de formule I peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis 3th Ed. , Greene et Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sousgroupes suivants, dans lesquels: n est égal à 2, 3 ou 4; et/ou le groupe O-(C)n-B se trouve en position 4 sur le phényl; et/ou A représente un phényle, un thiophène ou un furane; A étant éventuellement substitué et/ou B représente * NR1 R2, RI et R2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1.4 alkyle; ou lorsque RI et R2 représentent ensemble un groupe -C1.6 alkylidène, -C1_3 alkylidène-O- C1_3 aikylidène- ou -C1.3 alkylidène-N(R3)-C1.3 aikylidène- , B représente un groupe: /N\ i N\n N OU \ ouN-R3 ou i OU R3 * un aminocyle tel qu'une pyrrolidine ou pipéridine, lié par un carbone de l'aminocyle au groupe O-(C)n-; les groupes R1, R2 et R3 ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués. 25 ou Les composés préférés résultent également de la combinaison des caractéristiques de sous-groupes de composés préférés. Dans le cadre de la présente invention, les composés suivants sont préférés: 1. trans-(+/-)-[4-(3-Diméthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 2. trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 3. trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)phényl] -méthanone; 4. trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; 5. trans-(+/-)-[4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 6. trans-(+l-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipérazin-l-yl-propoxy)phényl]méthanone; 7. trans-(+l-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diméthylaminopropoxy)phényl]- méthanone; 8. trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylaminopropoxy)phényl]- méthanone; 9. trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pyrrolidin-1ylpropoxy)phényl]- méthanone; 10. trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipéridin-1-ylpropoxy)phényl]- méthanone; 11. trans-(+l-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazin-1ylpropoxy)phényl]- méthanone; 12. trans-(+/-)-[2-(3-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylaminopropoxy)phényl]- méthanone; 13. trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-[2-(4-fluorophényl) cyclopropyl]-méthanone; 14. trans-(+/-)-4-{2-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)benzoyl]-cyclopropyl}benzonitrile; 15. trans-(+/-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy] -propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one; 16. trans-(+/-)-4-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy] -propyl}-piperazin-1-yl)-butan-1-one; 17. trans-(+/-)-{4-[2-(1-Méthyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phényl}-[2phénylcyclopropyl)-méthanone; 18. trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-ylcyclopropyl)-méthanone; 19. trans-(+/-)-[4-(3-Pirrolidin-l-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-ylcyclopropyl)- o méthanone; 20. trans-(+/-)-[4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-ylcyclopropyl)- méthanone; 21. trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-3-ylcyclopropyl)- méthanone; 22. trans-(+l-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-furan-2-ylcyclopropyl)- méthanone 23. trans-(+1-)-3-Amino-1-[4-(3-{4-[2-(4-bromo-phenyl)- cyclopropanecarbonyl]phénoxy}-propyl)-pipérazin-1-yl]-propan-1-one; 24. trans-(+/-)-[2-(4-Triflurométhyl-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazinl-yl- propoxy)phényl]- méthanone 25. trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-[1-4]diazépan-1-yl-propoxy)phényl]- méthanone; 26. trans-(+l-)3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)- phénoxy]propyl}-[1,4]diazepan-1-yl)-propan-1-one; 27. trans-(+/-)-(2-(4-Bromophényl)-cyclopropyl)-[4-(3-[1-4]diazépan-1ylpropoxy)-phényl]-méthanone; 28. trans-(+/-)-3-Amino-1-[4-(3-{4-[2-(4-bromo-phényl)cyclopropanecarbonyl]-phénoxy}-propyl)-[1,4]diazépan-1-yl]-propan-1-one; 29. trans-(+/-)-(2-(4-Trifluorométhylphényl)-cyclopropyl)-[4-(3-[1-4] diazépan-1-yl- propoxy)-phényl]-méthanone. ; 30. trans-(+)-3-Amino-1-(4-{ 3-[4-(2-phényl-cyclopropanecarbonyl)-phénoxy] -propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one; et 31. trans-(-)-3-Amino-1-(4-{ 3-[4-(2-phényl-cyclopropanecarbonyl)phénoxyjpropyl}-piperazin-1-yl)-propan-1 -one. La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des 5 composés de formule I selon l'invention. Ainsi, les composés de formule I peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1. Schéma 1 Y (C)n B III Base OH O-(C)n B Selon le procédé du schéma 1, les composés de formule I sont préparés par substitution nucléophile, en faisant réagir un phénol de formule II, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, avec une amine de formule III, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule I et Y représente un atome d'halogène,tel que par exemple un chlore, iode ou brome, ou représente un pseudo-halogène tel qu'un mesylate, triflate, tosylate, brosylate ou nosylate. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N,Ndimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, pour donner le composé de formule I. Si nécessaire, les composés de formule II et III peuvent être préalablement protégés avant réaction selon des méthodes connues de l'homme du métier. Le composé de formule I est ensuite éventuellement déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier. Alternativement, les composés de formule I peuvent être préparés par une réaction de type Mitsunobu. Selon cette alternative, on fait réagir un phénol de formule II, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, avec une amine de formule III, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule I mais Y représente un groupe hydroxy. La réaction peut être réalisée de façon classique en présence de réactifs de Mitsunobu tel qu'un azodérivé, par exemple, le diéthylazodicarboxylate, le diisopropylazodicarboxylate, le diterbutylazodicarboxylate, la 1,1'-(azodicarbonyl)dipipéridine ou la N,N, N',N'tetraméthylazodicarboxamide et une phosphine, par exemple, la triphénylphosphine ou la tributylphosphine. La réaction peut être réalisée dans un solvant aprotique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane ou un mélange de ces o solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule I. Le composé de formule I, si les réactifs ont dû être préalablement protégés avant réaction, est déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier. Les composés de départ de formule II peuvent être préparés selon le schéma 2 15 ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Schéma 2 Pg Pg cyclisation Pg Déprotection A H Selon ce schéma, les composés de formule II, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, peuvent être préparés par réaction d'un aldéhyde de formule IV, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, et une hydroxyacetophénone pré-protégée de formule V, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple, un méthyle ou un tosyle pour la protection d'un phénol, pour former un dérivé de type chalcone de formule VI selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier. De telles réactions se réalisent par exemple en présence d'une base inorganique, telle que l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, telle que la pipéridine. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Par exemple, la réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le diméthylsulfoxyde, la N,N- dimethylformamide, le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique et, de préférence, dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et 100 C, pour donner les composés de formule VI. Les dérivés de formule Vll peuvent être obtenus à partir des alkènes de formule VI par des réactions classiques connues de l'homme du métier, telles que la réaction avec du diazométhane ou, de préférence, avec de l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence de bases fortes, telles que le buthyllitium, l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Par exemple, la réaction peut être réalisée dans un solvant pratique ou aprotique, tel que l'eau, le diméthylsulfoxyde, la N,N-dimethylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, l'éter diéthylique ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -70 C et 100 C, pour donner les composés de formule VII. Le composé de formule Vil est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier. Alternativement, les composés de formule I, lorsque B représente NR1 R2 et, A 20 et n sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par substitution nucléophile selon le schéma 3. Schéma 3 o (C)n CI Base Il IX Y (C)n CI 7H VIII - H-N X R2 Base Selon ce schéma, on fait réagir un phénol de formule Il, dans laquelle A est tel 25 que défini précédemment, avec un dérivé halogéné de formule VIII, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule I et Y représente un atome d'halogène, telle que par exemple un chlore, iode ou brome, ou représente un pseudo-halogène tel qu'un mesylate, triflate, tosylate, brosylate ou nosylate. La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N, N-dimethylformamide, I'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule IX. Le composé de formule I est finalement préparé en faisant réagir le composé de formule IX avec une amine de formule X, dans laquelle RI et R2 sont définis comme dans la formule I, en présence d'une base telle que, par exemple, la carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, I'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule I. Le composé de formule I, si les réactifs ont dû être préalablement protégés avant réaction, est déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier. Alternativement, les composés de formule IX peuvent être préparés selon le schéma 4. Schéma 4 Y (C)n CI VIII Base O (C)n CI Cyclisation O (C)n CI Selon le procédé du schéma 4, les composés de formule IX sont préparés par formation d'un cycle à partir de composés de type-chalcone de formule XII, dans laquelle A et n sont définis comme précédemment. La réaction peut être réalisée telle que décrite précédemment pour le schéma 2. Les composés de type chalcone de formule XII peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la première étape du schéma 3. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Les composés de départ III, IV, V, VIII et XI peuvent être préparés par des 10 méthodes classiques connues de l'homme du métier. La présente invention a également comme objet les composés de formule Il et IX en tant qu'intermédiaire pour la préparation du composé de formule I. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Exemple 1.- Ethanedioate (1:1) de trans-(+I-)-[4-(3-diméthylamino-propoxy) -20 phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone o 1.1(4-Méthoxyphényl)-3-phényl-propénone A une solution de 30,0 g (0,20 mole) de 4'-méthoxyacétophenone et 21,2 g (0,20 mole) de benzaldéhyde dans 500 ml de méthanol, est ajoutée goutte à goutte une solution de 8,0 g d'hydroxyde de sodium (0,20 mole) dans 150 ml de méthanol. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante. Le solide formé est filtré et lavé avec du méthanol. Rdt: 39,5 g (83 %). 30 PF= 109-113 C (+/-) 1.2-trans-(+I-)-(4-Méthoxyphényl)-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 24,2 g (0,11 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 4,6 g (0,115 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale dans 375 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 23,8 g (0,1 mole) de (4-méthoxyphényl)-3-phényl-propénone, dissous dans un mélange de 250 ml de diméthylsulfoxyde et 250 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. Le mélange est refroidi, versé sur 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et est agité toute la nuit. Le précipité semi-solide qui s'est formé, est filtré, lavé avec de l'eau et séché. Rdt: 24,2 g (96 %) 1.3.trans-(+l-)-(4-Hydroxyphényl)-(2-phényicyclopropyl)-méthanone Un mélange de 24,2 g (0,096 mole) de (4-méthoxyphényl)-(2-phényl-cyclopropyl) méthanone, 9,87 ml (0,096 mole) de thiophénol et 0,03 g de carbonate de potassium dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone est chauffé, sous agitation, à 180-185 C. La température est maintenue durant 15 minutes et le mélange est laissé à refroidir lentement jusqu'à température ambiante. Il est ensuite versé sur 500 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %, puis lavé avec 2x200 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N et est extraite avec 5x150 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées. Le produit final est obtenu sous forme d'un solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec un mélange de dichlorométhanelméthanol (99:1) employé comme éluant. Rdt: 8,02 g (35 %) PF= 147-155 C 1.4- Ethanedioate (1:1) de trans-(+l-)-[4-(3-diméthylamino-propoxy)phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,57 g (0,0021 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2-phényl- cyclopropyl)-méthanone dans 50 ml de 2-butanone est ajouté 0,41 g (0,0026 mole) de chlorhydrate du chlorure de 3-(diméthylamino)propyle et 0,72 g (0,0053 mole) de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé à reflux durant 48 heures, est refroidi, le solide est filtré et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1M et la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique (3 x 50 ml). La phase aqueuse est basifiée jusqu'à pH=10 et est extraite avec 3x10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et sont concentrées à sec pour obtenir une huile incolore 0,52 g (86 %). L'huile précédente (0,0016 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol, puis 0, 16 g (0,0018 mole) d'acide oxalique, dissous dans 5 ml d'éthanol, est ajouté. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid. Rdt: 0,51 g (80%). PF= 159-161 C. 1H-NMR (DMSO-d6) b(ppm): 1,50 (1H, m), 1,64 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,67 (6H, s), 3,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,35-3,70 (1H, m), 4,06 (2H, t, J=6,0Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (5H, m), 7,97 (2H, d, J=8,8Hz). Exemple 2.- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone N 2.1- 4-Toluènesulfonate de 4-(3-phényl-acryloyl)-phényle A une suspension de 45,5 g (0,15 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétyl-30 phényle et 18, 0 g (0,17 mole) de benzaldéhyde dans 650 ml d'éthanol, sont ajoutés 6,2 g (0,15 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 65 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante (on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune). Le précipité est filtré puis lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide blanc cristallin. Rdt: 32,9 g (57 %). PF= 153-155 C 2.2- 4-Toluènesulfonate de 4-(2-phényl-cyclopropane-carbonyl)-10 phényle A une solution de 12,6 g (0,057 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 2,4 g (0,06 mole) d'une dispersion dans de l'huile minérale d'hydrure de sodium à 60% dans 200 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 20,0 g (0, 053 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-(3-phényl-acryloyl)-phényle, dissous dans un mélange de 130 ml de diméthylsulfoxyde et 130 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. Le mélange est refroidi, versé sur 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et extrait avec 3x200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau (3x150 ml) et sont séchées sur sulfate de sodium anhydre puis concentrées à sec, pour donner le produit sous forme d'une huile jaune. Rdt: 16,6 g (80 %) 2.3(4-Hydroxy-phényl)-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone 40.4 g (0,103 mole) du tosylate précédent sont dissous dans 725 ml de méthanol et 54,4 g (1,36 mole) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés dans 575 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 40 C durant 4 heures, puis concentré à sec. Le résidu est acidifié avec 110 ml d'acide chlorhydrique 6M, est agité durant une heure et le solide obtenu est filtré. Rdt: 20,0 g (81 %). PF= 150-154 C 2.4- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-diéthylamino-propoxy)-phényl] -(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,50 g (0,0021 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone, décrite précédemment, dans 50 ml de tétrahydrofurane et refroidie à 0 C, sont ajoutés 0,61 ml de triphényl phosphine (0,0023 mole) et 0,31 ml (0,0021 mole) de 3-diéthylamino-1-propanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 45 minutes, à cette température puis 0,46 ml (0,0023 mole) de diisopropylazodicarboxylate sont ajoutés, et le mélange est chauffé à reflux durant deux heures. Le mélange est concentré à sec, Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique 1M (40 ml) et est lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10 et est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique. Elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhanelméthanol (2:1), pour donner 0,50 g (68 %). L'huile précédente (0,35 g; 0,0010 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,10 g (0,0011 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide. Rdt: 0,24 g (60%) PF= 77-80 C 1H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,32 (6H, t, J=7,1Hz), 1,66 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,22 (2H, m), 2,69 (1H, m), 3,32-3,39 (7H, m), 4,29 (2H, t, J=6,2Hz), 7,19 (2H, 25 d, J=8,8Hz), 7,41 (5H, m), 8,19 (2H, d, J=8,8Hz). Exemple 3.- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[2-(4-bromo-phényl)cyclopropylJ-[4-(3-diméthylamino-propoxy)-phénylJ-méthanone 3.14-Toluènesulfonate de 4-[3-(4-bromo-phényl)-acryloyl]-phényle A une suspension de 63,9 g (0,22 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 40,7 g (0,22 mole) de 4-bromobenzaldéhyde dans 850 ml d'éthanol, sont ajoutés 8,8 g (0,22 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 80 ml de méthanol. Le mélange est agité durant une heure à température ambiante; on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide cristallin. Rdt: 67,4 g (67%) 15 PF= 186-189 C 3.2- 4-Toluènesulfonate de trans-(+/-)-4-[2-(4-bromo-phényl)- cyclopropane-carbonyl]-phényle A une solution de 2,8 g (0,013 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 0,5 g (0,013 mole) d'une dispersion dans de l'huile minérale d'hydrure de sodium à 60 % dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 5,2 g (0, 011 mole) 4-toluènesulfonate de 4-[3-(4-bromo-phényl)-acryloyl]-phényle, dissous dans un mélange de 30 ml de diméthylsulfoxyde et 30 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. Le mélange est refroidi, versé sur 125 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et est agité toute la nuit. Un solide blanc précipite sous forme d'une gomme, qui est filtrée, lavée avec de l'eau et séchée. Rdt: 5,2 g (100%) 3.3trans-(+l-)-[2-(4-Bromophényl)-cyclopropyl]-(4-hydroxyphényl)- méthanone A 5,2 g (0,011 mole) du tosylate précédent dans 180 ml de méthanol sont ajoutés 2,2 g (0,055 mole) d'hydroxyde de sodium dans 65 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 60 C durant 3 heures et est concentré à sec. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau, est lavé avec 2x10 ml d'éther éthylique et est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M jusqu'à pH= 2. Le mélange est agité durant une heure et le solide obtenu est filtré. 1 o Rdt: 3,1 g (89 %). PF= 190-192 C 3.4- Ethanedioate (1:1) de trans-(+l-)-[2-(4-bromophényl)-cyclopropyl]-[4(3-diméthylamino-propoxy)-phényl]-méthanone A une solution de 0,5 g (0, 0015 mole) de [2-(4-bromo-phényl)-cyclopropyl]-(4-hydroxy- phényl)méthanone dans 50 ml tétrahydrofurane, est ajouté à 0 C, 0,45 g (0,0017 mole) de triphénylphosphine et 0,16 g (0,0015mole) de 3-diméthylamino-1propanol. Le mélange réactionnel est laissé pendant 45 minutes à cette température et 0,34 g (0,0017 mole) de diisopropylazodicarboxylate est ajouté. Le mélange est chauffé à reflux durant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique 1 N (40 ml), puis lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10. Elle est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (2:1), pour donner 0,47 g (71%). L'huile précédente (0,47 g; 0,0011 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est 30 traitée avec une solution de 0,11 g (0,0012 mole) d'acide oxalique oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme un solide. Rdt: 0.34 g (71%) PF:169-172 C. 1H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,50 (1H, m), 1,68 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,74 (6H, s), 3,14 (3H, m), 4,13 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,6Hz). Exemple 4.- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-tiophen-2-yl-cyclopropyl)-méthanone 4.1- 4-Toluènesulfonate de 4-[3-thiophèn-2-yl-acryloyl]-phényle A une suspension de 5,0 g (0,017 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 1,93 g (0,017 mole) de 2-tiophènecarboxaldéhyde dans 80 ml d'éthanol, est ajouté 0,7 g (0,017 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un semi-solide. Rdt: 3.6 g (59 %). 4.2- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-diéthylamino-propoxy)-phényl] )-(2-thiophèn-2-yl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,50 g (0,002 mole) de trans-(+l-)-(4-hydroxyphényl)-(2-thiophèn-2-yl-cyclopropyl)méthanone (obtenue selon les méthodes décrites aux étapes 3.2- et 3.3- de l'exemple 3) dans 50 ml THF, sont ajoutés à 0 C, 0,59 g (0,0022 mole) de triphénylphosphine et 0,27 g (0,002mole) de 3-diéthylamino-1-propanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 45 minutes à cette température et 0,40 g (0,002 mole) de diisopropylazodicarboxylate est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux durant 2 heures puis concentré à sec. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique 1M (40 ml) et lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10. Elle est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (2:1), pour donner 0. 35 g (47 %). L'huile précédente (0,35 g; 0,0009 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,09 g (0,001 mole) d'acide oxalique oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide blanc. Rdt: 0,28 g (65 %) PF= 83-86 C. 1H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,01 (6H, t, J=7,2Hz), 1,34 (1H, m), 1,57 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,96 (7H, m), 3,99 (2H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1H, d, J=4,8Hz), 7,89 (2H, d, J=8,5Hz). Exemple 5.- 4-Toluènesulfonate de 4-[3-furan-2-yl-acryloyl]-phényle A une suspension de 8,0 g (0,027 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 2.9 g (0,03 mole) de 2-furaldéhyde dans 120 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,08 g (0,027 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 120 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide cristallin. Rdt: 7,62 g (75 %) ; PF= 110-112 C Exemple 6.- 4-Toluènesulfonate de 4-[3(4-cyano-phényl)-acryloyl]- phényle A une suspension de 9,0 g (0,031 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 4,47 g (0,034 mole) de 4cyanobenzaldéhyde dans 150 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 150 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et est lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un semisolide. Rdt: 8,42 g (67 %) Exemple 7.- Ethanedioate (2:1) de (2-phénylcyclopropyl)-[4-(3-piperazin-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone 7.1.-Crans-(+l-)-(2-phényl-cyclopropyl)-[4-(3-cloro-propoxy)-phényl]-5 méthanone A une solution de 2,20 g (0,0092 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2phénylcyclopropyl)-méthanone dans 70 ml de 2-butanone sont ajoutés 1,97 g (0,0138 mole) de carbonate de potassium et 1,45 g (0,0092 mole) de chlorobromopropane. Le mélange réactionnel est agité durant 8 heures puis concentré à sec pour obtenir un solide qui est purifiée par chromatographie sur colonne, avec heptanelacétate d'éthyle (4:1). Rdt: 1,88 g (65 %) PF= 48-54 C. 7.2.- Ethanedioate (2:1) de Crans-(+l-)-(2-phényl-cyclopropyl)-[4-(3piperazin-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone Un mélange de 0,23 g (0,0007 mole) du produit précédent dans 10 ml de 2-butanone, 0,15 g (0,0011mole) de carbonate de potassium, 0,19 g (0,0022 mole) de pipérazine et une quantité catalytique d'iodure de potassium est agité durant 48 heures sous reflux. Le solide est filtré. Le filtrat est concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne avec dichlorométhanelméthanol (98:2), pour donner 0,16 g (61%). L'huile précédente (0,16 g; 0,0004 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,09 g (0,001 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide. Rdt: 0,16 g (68 %) 30 PF= 198- 203 C. 1H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,51 (1H, m), 1,68 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,50 (1H, d), 2,90 (6H, m), 3,16 (1H, m), 3,72 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=5, 7Hz), 7,04 (2H, d, J=8,7Hz), 7,27 (5H, m), 8,03 (2H, d, J=8,7Hz). Exemple 8.- Ethanedioate (2:1) de trans-(+/-)-3 Amino-l-(4-{3-[4-(2phényl-5 cyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one o 8.1.trans-(+/-)-[3-Oxo-3-(4-{3-[4-(2-phenyl-cyclopropanecarbonyl)phenoxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-propyl]-carbamate de tert-butyle A une solution de 0,23 g (0,0012 mole) de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,24 ml de diisopropyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane sec, sont ajoutés 0, 23 g (0,0012 mole) de l'acide 3-tert-butoxycarbonylaminopropionique. Le mélange est laissé pendant 1 heure et une solution, formée préalablement, de 0,48 g (0,001 mole) de trans-(+l-)-(2-phényl-cyclopropyl)-[4-(3piperazin-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone dans 10 ml de dichlorométhane sec et 0,21 ml de diisopropyléthylamine est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit, lavé plusieurs fois avec d'une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec pour obtenir une huile incolore 0,31 g (58 %). 8.2.- Ethanedioate (2:1) de trans-(+/-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one A une solution de 0,31 g (0,0006 mole) du composé protégé antérieur dans 10 ml de dichlorométhane sec, est ajouté à 0 C, 0,46 g (0,004 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est laissé pendant 48 heures à température ambiante et concentré à sec. Le résidu est redissout avec 5 ml de l'eau et basifié à pH= 10. La solution est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec, pour donner 0,21 g (83%) de produit sous forme d'une huile. L'huile précédente (0,21 g; 0,0005 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,099 g (0,0011 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme un solide blanc. Rdt: 0.07g (28%) PF:107-114 C. 1H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,50 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,65 (9H, m), 3,15 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 4,10 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m), 8,05 (2H, d). Exemple 9.- trans-(+I-)-4-(3-(4-(2-Phényl-cyclopropanecarbonyl)phénoxyjpropyl}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle L,,,NyO, O Un mélange de 7,24 g (0,0230 mole) de trans-(+l-)-(2-phényl-cyclopropyl)[4-(3-cloro-propoxy)-phényl]-méthanone (obtenue selon la méthode décrite à l'étape 7.1 de l'exemple 7) dans 250 ml de 2-butanone, 4,77 g (0,0345mo1e) de carbonate de potassium, 6,42 g (0,0345 mole) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle et une quantité catalytique d'iodure de potassium est agité durant 48 heures sous reflux. Le solide est filtré. Le filtrat est concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec un mélange d'heptanelacétate d'éthyle (80:20) employé comme éluant, pour donner 8,70 g du produit désiré sous forme d'un solide blanc. Rdt: 8,70 g (81 %) PF= 94- 97 C. 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1,45 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2, 40 (4H, t), 2,50 (2H, t), 2,65 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (4H, m), 4,10 (2H, t), 6,90 (2H, d), 7,10-7,35 (5H, m), 7,95 (2H, d). Exemple 10.- trans-(+)- ou (-)-4-(3 j4-(2-Phényl-cyclopropanecarbonyl)phénoxyj-propyl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle Le composé obtenu précédemment à l'exemple 9, est séparé par chromatographie préparative sur phase chirale, pour donner ses énantiomères. La séparation de 8,00 g du chlorhydrate du trans-(+l-)-4-{3-[4-(2phénylcyclopropanecarbonyl)-phenoxy]-propyl}-piperazine-1-carboxylate de tert-butyle est réalisée avec un système HPLC préparatif PROCHROM LC50, avec une phase stationnaire CHIRALCEL OD et phase mobile formée par un mélange isohexane/isopropanol (97%:3%), pour donner 3,51 g du produit dextrogyre, sous forme d'huile, avec une pureté énantiomèrique sur phase chirale de 99,81% et 3,78 g du produit lévogyre, sous forme de poudre blanche, avec une pureté énantiomèrique sur phase chirale de 100,00%. Enantiomère dextrogyre: P.F:= huile; [a]: = +198 (c=0,5, méthanol) Enantiomère lévogyre: P.F= 69-70 C; [a] D = -160 (c=0,5, méthanol) 1H-NMR (CDCI3) é (ppm): 1,45 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2, 40 (4H, t), 2,50 (2H, t), 2,65 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (4H, m), 4,10 (2H, t), 6,90 (2H, d), 7,10-7,35 (5H, m), 7,95 (2H, d). Exemple 11.- Ethanedioate (2:1) de trans-(+)-3-Amino-l-(4-[3-[4-(2phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propy!}-piperazin-1 -y!)-propan-1 one N HZ O 11.1.- Trifluoroacétate (2:1) de trans-(+)-(2-phényl-cyclopropyl)-[4-(325 piperazin-1-yl-propoxy)-phenyl]-methanone A une solution de 3,50 g (0, 0075 mole) du trans-(+)-4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de dichlorométhane sec, est ajouté à 0 C, 2,89 ml (0,0375 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est laissé pendant 48 heures à température ambiante et concentré à sec. Le résidu est traité avec de l'éther éthylique pour donner 4,09 g (92%) de produit sous forme d'une huile. Rdt: 4,09 g (92%); PF= 100-103 C; [a]" = +24 (c=0,5, méthanol) 11.2.trans-(+)-[3-Oxo-3-(4-{3-[4-(2-phenyl-cyclopropanecarbonyl)phenoxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-propyl]-carbamate de tert-butyle A une solution de 0,58 g (0,00304 mole) de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,57 ml de diisopropyléthylamine dans 30 ml de dichlorométhane sec, sont ajoutés 0, 57 g (0,00304 mole) de l'acide 3-tert-butoxycarbonylaminopropionique. Le mélange est laissé pendant 1 heure et une solution, formée préalablement de 1,50 g (0,00253 mole) du ditrifluoroacétate de trans-(+)-(2-phénylcyclopropyl)-[4-(3-piperazin-1 -yl-propoxy)-phényl]-méthanone dans 30 ml de dichlorométhane sec et 1,14 ml de diisopropyléthylamine, est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit, lavé plusieurs fois avec d'une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec pour obtenir une huile incolore 1,08 g (80 %). Rdt: 1,08 g (80 %). PF= huile; [a] o = +136 (c=0,5, méthanol) 11.3.- Ethanedioate (2:1) de trans-(+)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one Selon un procédé similaire à l'exemple 8.2, avec 1,07 g (0,0020 mole) de trans-(+)-[3-oxo-3-(4-{3-[4-(2-phenyl-cyclopropanecarbonyl)-phenoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-propyl]-carbamate de tert-butyle comme produit de départ, dans 30 ml de dichlorométhane sec, à 0 C, et 0,46 g (0,0100 mole) d'acide trifluoroacétique, on obtient le produit désiré, qui est transformé dans le correspondant di-oxalate sous forme de solide blanc. Rdt: 0.49 g (40%) PF:104-112 C; [a] D = +144 (c=0,5, méthanol) 1 H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,50 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,65 (9H, m), 3,15 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 4,10 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m), 8,05 (2H, d). Exemple 12.- Ethanedioate (2:1) de trans-(-)-3-Amino-l-(4-{3-[4-(2phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy].propyl}-piperazin-l-yl)-propan-l-one Le composé est obtenu selon les méthodes décrites aux étapes 11.1- ; 5 11. 2- et 11.3- de l'exemple 11, à partir du trans-(-)-4-{3-[4-(2phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl}-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. PF:113-121 C; [a]: = -112 (c=0,5, méthanol) H-NMR (DMSO-d6) b (ppm): 1,50 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,95 (2H, m), 10 2,65 (9H, m), 3,15 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 4,10 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m), 8,05 (2H, d). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus. Les structures ont été déterminées respectivement en fonction des donnés analytiques et spectroscopiques. Tableau 1 O-(C)n B N -O-(C)n- B P.F. ( C) sel A 1. â c+1 -O-(CH2)3_ -N(CH3)2 159-161 oxalate 2. (+/-) -O-(CH2}3_ -N(C2H5)2 77-80 oxalate 3. (-Fm -O-(CH2)3_134-136 oxalate 4. (+1) -O-(CH2)3_ u 85-87 oxalate 5. (+/-) -O-(CH2)3-" 112-116 oxalate 6. (+/-)-O-(CH2)3_" 198-213 oxalate 7. Br (+/-) -O-(CH2)3_ -N(CH3)2 169-172 oxalate 8. Br i±) -O-(CH2)3_ -N(C2H5)2 90-98 oxalate 9. (+/-) -O-(CH2)3_ "I 103-115 oxalate Br / v 10. (+/) -O-(CH2)3_ 156-159 oxalate Br 2874215 27 N A -0-(C)n- B P.F. ( C) sel 11. Br (+/-) -0-(CH2)3 LNH 90-96 trifluoracétate 12. Br (+/_) -O-(CH2)3_ -N(C2H5)2 75-78 oxalate 13. F (+/-) -0-(CH2)3_ -N(C2H5)2 77-81 oxalate 14. CN â (+/-) -O-(CH2)3_ -N(C2H5)2 111-112 oxalate 15. (+/ ) -O-(CH2)3_ o 107-114 oxalate NH2 24.1 16. (+/ ) -O-(CH2)3_ " 126-127 oxalate o H3c, 40 17. (+/) -0-(CH2)2_ oxalate (amorphe) 18. (+/_) -0-(CH2)3_ -N(C2H5)2 83-86 oxalate 19. ( S ( -O-(CH2)3_ "O 95-112 oxalate 20. 1 s (+/-) -O-(CH2)3_ 133-140 oxalate 21. sue""(+) -O-(CH2)3_ -N(C2H5)2 122-132 oxalate N A}\( -O-(C)n- B P.F. ( C) sel 22 /.0s(+I_) -O-(CH2)3_ -N(C2H5)2 74-76 oxalate 23. Br â (-Fm -O-(CH2)3_ N /\HzN\ 157-162 trifluoracétate NIr / 24. CF3 (+1-) -O-(CH2)3_ NH 158-163 trifluoracétate 25. (+/) -O-(CH2)3_ riH 88-89 trifluoracétate 26. " (+ ) -O-(CH2)3_ -fN/ \HZN 61-83 oxalate 27. Br + m -O-(CH2)3_ N/ amorphe NH 28. Br â(±) -O-(CH2)3_ 1-N/ \HZN >250 (d) oxalate 29. CF, i""+/.) -O-(CH2)3_" NH 110 trifluoracétate 30. I -O-(CH2)3_ N/\HZN\ 104-112 oxalate â (+) 0 31. (-) -O-(CH2)3_ N _ HZN\ 113-121 oxalate Les composés de l'invention de formule I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du type H3. Les récepteurs du type H3 sont connus de l'homme du métier et leur intérêt en thérapeutique a été décrit dans la littérature ( Histamine H3 receptor antagonists Exp. Opinion Ther. Patents (2000), 10(7):1045-1055). Ainsi, les composés de l'invention de formule I ont été soumis à un test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type H3 dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-N-améthylhistamine à ce récepteur, selon les méthodes décrites par Korte, A. et al. dans Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986(1990) et par West, R.E. Jr. et al. dans Mol. Pharmacol. 38, 610613(1990). Les K; des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs H3 se situent entre 0,1 nM et 5,0 M. A titre d'exemple, le composé 30, inclus dans le tableau 1, présente Ki de 0,06 nM dans le test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type H3 dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-N-a-méthylhistamine. Les composés selon l'invention ont une activité sélective sur le récepteur de l'histamine du type H3. Effectivement, les composés présentent un Ki supérieur à 7,0 M dans le test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type HI dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]- pirilamine à ce récepteur, selon la méthode décrite par Liu Y.Q. et al. dans, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994). A titre d'exemple, le composé 30, inclus dans le tableau 1, présente Ki> _7000 nM dans le test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type HI dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-pirilamine. D'autre part, les composés de l'invention de formule I ont fait l'objet de tests in 5 vivo montrant leur aptitude à réduire la prise de nourriture chez le rat à jeun 24h. Les expériences ont été réalisées sur des rats Wistar. Les rats ont été placés individuellement dans des cages en plastique transparentes 48x26, 5x21,5 cm. Ces cages ont été placées dans une pièce isolée de tout bruit, à une température de 20 à 22 C, avec un cycle de lumière allant de 7h du matin à 7h du soir, les rats ayant libre accès à l'eau et à la nourriture. Avant de réaliser l'expérience, les rats ont été mis à jeun durant 24h avec toutefois 5 accès à l'eau ad libitum. Le jour de l'expérience, le véhicule ou le composé selon la présente invention est administré, par voie i.p. ou p.o., 15 ou 30 minutes avant la mise à disposition d'une quantité connue de nourriture (30g). Chaque heure, durant 6 heures, la quantité de nourriture ingérée par le rat est mesurée. Il a été montré que les DA50 (mg/kg i.p. ou p.o. ) des composés de l'invention vis-à-vis de la prise de nourriture peuvent être inférieurs à 10. A titre d'exemple, le composé 30, inclus dans le tableau 1, présente une activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat à jeun de 74% pendant la première 25 heure, après le dosage de 10 mglKg i.p. Les résultats des tests montrent que les composés de l'invention permettent de réduire la prise de nourriture chez l'animal. Ainsi, ils permettent de contrôler la prise de poids, de traiter l'obésité ou d'aider à la perte de poids, chez l'animal, mais également chez l'homme. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule 1 ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule I. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste du récepteur de l'histamine du Type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont l'obésité et le diabète. Egalement, ces composés peuvent être employés dans le traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, la narcolepsie, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression et l'anxiété. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines et les nausées. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des dysfonctionnements sexuels, de l'hypertension, des vertiges et du mal des voyages. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament 20 destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients 30 habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule I ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,11.tg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés. De tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un des ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Revendications: 1. Composé de formule (I) : O-(C)n B dans laquelle: négal 1 à6; A représente É un aryle, tel qu'un phényle ou un naphthyle, ou É un hétéroaryle monocyclique tel qu'un thiényle, furyle ou pyrrolyle; l'aryle ou I'hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino, C1_3 alkyle, C1_2 perhalogénoalkyle, C1_3 halogénoalkyle ou C1_3 alcoxy; B représente * NR1 R2, RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1_6 alkyle; ou RI et R2 représentent ensemble un groupe C2_6 alkylidène, un groupe -C1_3 alkylidène-OC1_3 alkylidène-, ou un groupe -C1_3 aikylidèneN(R3)-C1_3 alkylidène- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_3 alkyle ou C1_6 alkylcarbonyle, les groupes C1_3 alkyle et C1_6 alkylcarbonyle pouvant être substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, C1-3 alcoxy, nitro, cyano ou amino; ou * un aminocycle tel qu'aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, lié par un carbone de l'aminocyle au groupe O-(C)n-; 25 30 les groupes RI, R2, ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1_3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino, C1_3 alkyle ou C1_3 alcoxy; et -O-(C)n- représente un groupe O-C1.6 alkylidène, éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1_3 monoalkylamino, C2_6 dialkylamino ou C1.3 alcoxy; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que: n est égal à 2, 3 ou 4; A représente un phényle, un thiophène ou un furane; A étant éventuellement substitué ; le groupe O-(C)n-B se trouve en position 4 sur le phényl; et - B représente * NR1 R2, RI et R2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1_4 alkyle; ou lorsque RI et R2 représentent ensemble un groupe C1_6 alkylidène, -C1.3 alkylidène-O- C1_3 alkylidène- ou -C1_3 alkylidène-N(R3)-C1.3 alkylidène- , B représente un groupe: iN ou iN\ ) ou NEN-R3 oui f/N\ OU iN\ R3 * un aminocyle tel qu'une pyrrolidine ou pipéridine, lié par un carbone de l'aminocyle au groupe O-(C)n-; les groupes RI, R2 et R3 ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. ou 3. Composé de formule I selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste en le: É trans-(+/-)-[4-(3-Diméthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; É trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; É trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]- o méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; É Crans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipérazin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; É Crans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diméthylaminopropoxy) phényl]- méthanone; É trans-(+I-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylaminopropoxy) phényl]- méthanone; É trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pyrrolidin-1-yl- 2o propoxy)phényl]- méthanone; É Crans-(+I-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipéridin-1-ylpropoxy) phényl]- méthanone; É trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazin-1-ylpropoxy) phényl]- méthanone; É trans-(+I-)-[2-(3-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylaminopropoxy) phényl]- méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-[2-(4-fluorophényl) cyclopropyl]-méthanone; É trans-(+I-)-4-{2-[4-(3-Diéthylamino-p ropoxy)benzoyl]-cyclopropyl}- 3o benzonitrile; É trans-(+I-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one; É trans-(+/-)-4-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-butan-1-one; É trans-(+/-)-{4-[2-(1-Méthyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phényl}-[2phénylcyclopropyl)-méthanone; 5. trans-(+l-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2ylcyclopropyl)-méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Pirrolidin-1-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2ylcyclopropyl)-méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-ylcyclopropyl)-méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-3ylcyclopropyl)-méthanone; É trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-furan-2-ylcyclopropyl)-méthanone É trans-(+/-)-3-Amino-1-[4-(3-{4-[2-(4-bromo-phenyl)-cyclopropanecarbonyl] -phénoxy}-propyl)-pipérazin-1-yl]-propan-1-one; É trans-(+/-)-[2-(4-Triflurométhyl-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazin-1ylpropoxy)phényl]- méthanone É trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-[1-4]diazépan-1-yl-propoxy)phényl]-méthanone; É trans-(+I-)3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-[1,4]diazepan-l-yl)-propan-1-one; É trans-(+/-)-(2-(4-Bromophényl)-cyclopropyl)-[4-(3-[1-4]diazépan-1ylpropoxy)-phényl]-méthanone; É trans-(+/-)-3-Amino-1-[4-(3-{4-[2-(4-bromo-phényl)-cyclopropanecarbonyl] -phénoxy}-propyl)-[1,4]diazépan-1-yl]-propan-1-one; É trans-(+/-)-(2-(4-Trifluorométhylphényl)-cyclopropyl)-[4-(3-[1-4] diazépan-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone. ; É trans-(+)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phényl-cyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one; et É trans-(-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phényl-cyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule (II): o 7H I I dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1, à l'exclusion du: (3-hydroxy-phényl)-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone, (3-hydroxy-phényl)- [2-(2-hydroxyphényl))-cyclopropyl)-méthanone, (3-hydroxy-phényl)-[2-(4- hydroxyphényl))-cyclopropyl)-méthanone, (2-hydroxy-phényl)-[2-(2- hydroxyphényl))-cyclopropyl)-méthanone et (2-hydroxy-phényl)-(2- phénylcyclopropyl)-méthanone. 5. Composé de formule (IX): o 0,(c)n-cl dans laquelle A et n sont tels que définis dans la revendication. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) 7H I I dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (III) Y (C)n B dans laquelle Y, B et n sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) , selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, et au moins 25 un excipient pharmaceutique. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'obésité et le diabète. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, la narcolepsie, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de o l'attention chez l'enfant hyperkinétique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression, l'anxiété, les dysfonctionnements sexuels, l'hypertension, les vertiges et le mal des voyages.