Brevet FR2884692A1 — publié le 20061027

L'invention concerne de nouveaux compléments alimentaires qui sont utiles comme aide à la fertilité chez l'homme et chez la femme. Les causes d'une infertilité se recherchent à quatre niveaux: qualité du sperme, ovulations, voies génitales féminines et masculines, et incompatibilité entre le sperme et 10 le milieu génital féminin. De nombreuses études ont permis de mettre en évidence le déclin de la qualité du sperme des hommes fertiles, depuis une vingtaine d'années, ce qui entraînerait une altération de la fécondité dans les années à venir. La question de l'infertilité conjugale doit faire prendre conscience de l'incidence 15 sur la fertilité masculine et féminine des facteurs liés à l'environnement et des facteurs nutritionnels. Dans les pays industriels, 15 % des couples sont inféconds dont les causes identifiées sont diverses mais une grande proportion ne montre aucune anomalie au niveau de chacun des deux conjoints et cependant ils n'arrivent pas à concevoir un enfant: c'est l'infécondité inexpliquée. L'infécondité peut avoir pour origine l'action des agents toxiques, pesticides (dioxine avec effet oestrogénique par blocage des récepteurs aux androgènes), les métaux lourds, le tabac (par le biais des radicaux libres), l'alcool, les agents pharmacologiques, les rayons X et gamma, les hormones (absorbées par le bétail puis consommées ensuite par les humains), l'infection ou l'inflammation. Ces facteurs sont susceptibles d'entraîner l'apparition d'un stress oxydatif. Le stress oxydatif est, dans ce contexte, l'intermédiaire dans l'infécondité. Explication du stress oxydatif: 98% de l'oxygène inspiré est réduit en molécules d'eau par capture de quatre électrons et s'accompagne de formation d'A.T.P., qui est à -30 l'origine de la production d'énergie par la cellule pour sa défense, sa mobilité, sa reproduction. Mais dans 2% de cas, il y a une fuite d'électrons, qui entrent directement en rapport avec l'oxygène. Cet oxygène va être affecter d'un électron célibataire, ce qui va aboutir à la formation d'espèces oxygénées réactives toxiques. C'est ainsi que naissent: l'anion superoxyde; - le peroxyde d'hydrogène; l'acide péroxynitrique; et - l'oxygène singulet. Le stress oxydatif peut s'aggraver à l'occasion de certaines situations: pollution, xénobiotiques, surexposition au soleil, irradiations, conditions infectieuses, inflammatoires ou dégénératives. D'autre part, le vieillissement s'accompagne d'une altération du transport des électrons et donc d'une augmentation des espèces oxygénées réactives. En réponse à la formation d'espèces oxygénées, notre organisme a développé des lignes de défense nous protégeant des effets nocifs des espèces oxygénées réactives par combinaison d'agent antioxydants avec les radicaux libres pour former des dérivés oxydés neutres. Le stress oxydatif résulte du déséquilibre entre les espèces oxygénées destructrices et les antioxydants protecteurs (espèces oxygénées destructrices > antioxydants protecteurs). Les conséquences possibles du stress oxydatif sur la fécondité sont les suivantes: 1) Cassures au niveau des chromosomes altérant le message génétique (mesuré par l'index de fragmentation de l'ADN du spermatozoïde (DFI)) ; 2) Péroxydation des acides gras polyinsaturés des membranes cellulaires entraînant un déficit de la perméabilité et des troubles dans les échanges pouvant aller jusqu'à la mort cellulaire. Chez l'homme, le stress oxydatif va affecter: - la concentration du sperme (oligospermie > azoospermie) - la mobilité des spermatozoïdes (asthénospermie, moins de 40 % de spermatozoïdes mobiles) -la morphologie des spermatozoïdes (tératospermie, moins de 30 % de spermatozoïdes normaux) Chez la femme, le stress oxydatif peut entraîner sur l'ovocyte les mêmes inconvénients que pour le spermatozoïde (attaque de l'ADN et des acides gras polyinsaturés de la membrane). En outre, la femme est exposée à des risques spécifiques, selon le déficit en certains antioxydants. C'est ainsi que le déficit de sélénium (qui s'accompagne d'une baisse du glutathion peroxydase) pourrait entraîner une fausse couche par suite des dégâts oxydatifs directs sur les membranes et l'ADN du foetus. Le déficit en vitamines B6, B9 et B12 peut également entraîner une fausse couche, cette fois par le biais de l'élévation de l'homocystéine (dégâts vasculaires précoces au niveau de la nidation). Le risque de fausse couche peut de nouveau être amplifié lorsqu'il y a un déficit en zinc (répercussion sur l'ovogenèse). Enfin, le déficit en vitamines B6 et B9 et en zinc peut entraîner chez le fcetus des malformations du tube neural (spina bifida) ainsi que des malformations vésicales et cardiaques. La demande de brevet internationale WO 03/086080 décrit une composition pharmaceutique et un complément alimentaire, ayant une activité de promotion de la fertilité chez l'homme (sexe masculin), qui comprend des vitamines C et E, du sélénium, de l'acide ferulique, du zinc, des vitamines du groupe B, et éventuellement la L-carnitine et la co-enzyme Q10. Des nutriments tels que la L-carnitine, les vitamines du groupe B et le zinc jouent un rôle dans le métabolisme et la formation du sperme. Les vitamines C et E, le thé vert, avec ou sans co-enzyme Q10, et le sélénium sont des agents anti-oxydants qui permettent l'amélioration de la qualité et de la quantité du sperme. L'invention a pour objet un complément alimentaire qui permet de lutter contre le stress oxydatif et ainsi d'aider à la fertilité masculine ou féminine, et de réduire les risques de fausse couche et de malformation. L'invention concerne donc un complément alimentaire, destiné à une administration par voie orale, comprenant une association: (a) d'un mélange d'agents antioxydants et énergisants constitué des vitamines C et E, du co-enzyme Q10 et/ou d'une association de vitamines B2, B5, B6, B9, B12 et C, du zinc (sous forme de sels ou de complexes), du glutathion ou de la lactoferrine, de la superoxyde dismutase, du sélénium et d'acides gras insaturés; (b) d'un mélange d'agents énergisants constitué de la carnitine et/ou un produit capable de générer la carnitine par synthèse endogène, et du magnésium. La vitamine C permet de protéger l'ADN des radicaux libres et de protéger les 5 hydroxylases indispensables à la production d'énergie. Selon une caractéristique particulière de la présente invention, le complément alimentaire comprend 60 à 120 mg de vitamine C (vitamine C naturelle). La vitamine E permet de protéger la membrane lipidique contre la lipopéroxydation et contribue ainsi à la stabilisation membranaire. Selon une 10 caractéristique particulière de la présente invention, le complément alimentaire comprend 3 à 6,5 mg de vitamine E. Le co-enzyme Q10 est un puissant antioxydant mitochondrial, intermédiaire de la chaîne respiratoire mitochondriale. Il est un élément important pour l'énergie des spermatozoïdes. Le co-enzyme Q10 peut être introduit tel que ou également être apporté par synthèse endogène et/ou par voie exogène. Ainsi, l'association de vitamines B2, B5, B6, B9, B12 et C permet la synthèse endogène du coenzyme Q10. D'autre part, la source de co-enzyme Q10 peut être un extrait naturel, avantageusement une huile de soja. Cette huile de soja est avantageusement introduite dans le complément alimentaire en une quantité variant de 50 à 100 mg. Selon une variante préférée de l'invention, le co-enzyme Q10 est introduit dans le complément alimentaire par apport endogène et exogène: le complément alimentaire selon l'invention comprend alors une association de vitamines B2, B5, B6, B9, B12 et C et de l'huile de soja (avantageusement 50 à 100 mg d'huile de soja). Le zinc joue un rôle dans le développement testiculaire, notamment dans la transformation de la testostérone en DHT (dihydrotestostérone, forme active de la testostérone). Le zinc se présente avantageusement sous forme de sel de zinc, tel que le citrate de zinc, ou sous forme d'un complexe. Dans une variante avantageuse de l'invention, le zinc est introduit sous la forme de citrate de zinc. Le complément alimentaire selon l'invention comprend alors avantageusement 12 à 25 mg de citrate de zinc. Le glutathion est une protéine que l'organisme humain produit naturellement et qui est composée de trois acides aminés (cystéine, acide glutamique et glycine). C'est un agent antioxydant et énergisant, qui nécessite la présence d'une part d'un co-facteur, la superoxyde dismutase, et d'autre part, pour que son activité soit complète, de sélénium. Le glutathion permet d'assurer l'intégrité du flagelle du spermatozoïde. Dans le complément alimentaire selon l'invention, on utilise avantageusement un générateur du glutathion: la lactoferrine. En particulier, on utilise un extrait de petit lait (source de lactoferrine), avantageusement 50 à 100 mg d'extrait de petit lait. Le superoxyde dismutase (SOD) est une enzyme qui élimine les radicaux hydroxyles et bloque ainsi le processus de formation des radicaux libres dès son début. La SOD peut être d'origine animale (bovine par exemple) ou végétale. En particulier, la SOD est présente dans le melon (cucumis melo) . Dans le complément alimentaire selon l'invention, on utilise avantageusement, en tant que source de superoxyde dismutase, un extrait de melon, plus particulièrement 2 à 15 5 mg d'extrait de melon. Le sélénium joue un rôle dans la biosynthèse de la testostérone et donc dans la spermatogenèse. Il permet de préserver l'intégrité du flagelle. Il est avantageusement introduit dans le complément alimentaire sous la forme de sélénite de sodium. Le complément alimentaire selon l'invention comprend alors avantageusement 0,042 à 0,084 mg de sélénite de sodium. Les acides gras insaturés (ou graisses insaturées) ont des effets significatifs sur la qualité fonctionnelle des membranes et permettent d'assurer la survie des spermatozoïdes (les membranes des spermatozoïdes sont constituées de graisses insaturées). Dans le complément alimentaire selon l'invention, on utilise avantageusement l'huile de bourrache et/ou l'huile d'onagre, en particulier 25 à 50 mg d'huile de bourrache et/ou 25 à 50 mg d'huile d'onagre. Ce mélange (a) d'agents à la fois antioxydants et énergisants permet la protection des structures des gamètes et assure également la production d'énergie, dont les gamètes font une grande consommation. Le mélange (b) d'agents purement énergisants, assure principalement la production énergétique pour les gamètes. La carnitine permet d'assurer le transport des acides gras sur leur site d'oxydation en vue de la production d'énergie. Elle peut être introduite dans le complément alimentaire selon l'invention telle quelle ou par apport endogène ou exogène. On préfère un apport exogène combiné à une synthèse endogène. Dans le cadre de la présente invention, l'apport exogène de carnitine est avantageusement un extrait naturel, en particulier la spiruline (contient de la lysine et de la méthionine). Le complément alimentaire selon l'invention contient ainsi, de préférence, 25 à 50 mg de spiruline. Dans le cadre de la présente invention, l'apport par synthèse endogène de carnitine est avantageusement obtenu par l'utilisation d'une association de vitamines B3 et C. La vitamine B3 permet en outre la protection des hydroxylases. Le complément alimentaire contient avantageusement de 3 à 7 mg de vitamine B3. L'action de la carnitine, obtenue par un apport exogène ou par synthèse endogène, peut être renforcée par l'action des vitamines B3, B6 et B9. Le magnésium est un élément énergisant. Il permet de lutter contre l'asthénie des spermatozoïdes. Il est avantageusement introduit dans le complément alimentaire sous la forme d'oxyde de magnésium (apport exogène) . Le complément alimentaire selon l'invention comprend alors avantageusement 80 à 120 mg d'oxyde de magnésium. Le complément alimentaire selon l'invention peut également comprendre un troisième mélange (c) comprenant au moins un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par les catéchines, l'hydroxytyrosol, les flavonoïdes, la béta-carotène et leurs mélanges. Ce mélange (c) permet de renforcer l'action antioxydante du mélange (a). L'invention concerne également l'utilisation du complément alimentaire selon l'invention dans le traitement de l'infertilité (masculine ou féminine), notamment de l'infertilité conjugale. Le complément alimentaire selon l'invention est efficace pour l'aide à la fertilité, en raison notamment de son rôle préventif envers le stress oxydatif. L'invention concerne également l'utilisation du complément alimentaire selon l'invention dans la prévention des fausses couches, en particulier des fausses couches précoces, et des malformations embryonnaires. Le complément alimentaire selon l'invention permet d'assurer la protection des spermatozoïdes et des ovocytes. De plus, il permet de prévenir les dégâts oxydatifs (sur les membranes, sur l'ADN) sur l'embryon et diminue ainsi le risque de fausses couches, notamment de fausses couches précoces. Le complément selon l'invention permet également de prévenir les risques de dégâts vasculaires précoces au niveau de la nidation (empêcher une élévation de l'homocystéine) et ainsi il permet également, par le biais de ce deuxième mécanisme, de diminuer le risque de fausses couches, notamment de fausses couches précoces. Ainsi, ledit complément permet avantageusement de réduire les risques de fausses couches précoces et les risques de malformations embryonnaires, notamment les malformations: - du tube neural; - vésicales; - cardiaques. Les différents composés du complément alimentaires peuvent être administrés simultanément (dans un même comprimé par exemple) ou comme produits de 15 combinaison pour une utilisation séparée ou étalée dans le temps. Le complément alimentaire est formulé pour être administré par voie orale. Il peut ainsi se présenter sous forme de capsule, gélule, comprimé, granule, avantageusement sous la forme de comprimé. Lorsque le complément alimentaire se présente sous forme de capsule molle ou de gélule, l'enveloppe de ces capsules molles ou de ces gélules peut contenir notamment de la gélatine animale telle que la gélatine de poisson, de la glycérine, ou un matériau d'origine végétale tel qu'un dérivé de cellulose ou d'amidon, ou une protéine végétale. Lorsque le complément alimentaire se présente sous forme de gélule, de comprimé, ou de granule, le mélange d'actifs peut être fixé sur un support pulvérulent tel que la silice, la cellulose, et la maltodextrine. Les conseils d'utilisation sont de deux doses par jour pour le père et/ou de deux doses par jour pour la mère. Avantageusement selon la présente invention, le complément alimentaire peut comprendre tout véhicule ou excipient approprié, acceptable du point de vue nutraceutique, ainsi que des additifs conventionnels, connus de l'homme du métier. Le complément alimentaire selon l'invention répond de préférence à la composition pondérale suivante: Pour 2 comprimés de 769,48 mg, par comprimé : Vitamine C naturelle 60 - 120 mg Oxyde de magnésium 80 - 120 mg Extrait de petit lait 50- 100 mg Huile de soja poudre 50 - 100 mg Huile bourrache poudre 25 - 50 mg Huile d'onagre poudre 25-50 mg Spiruline poudre 25- 50 mg Citrate de zinc 12 - 25 mg Alpha tocophérol 3 - 6,50 mg Riboflavine 0,40 - 0,80 mg (vitamine B2) Nicotinamide 3 - 7 mg (vitamine B3) Pantothénate de calcium 2 - 3,25 mg (vitamine B5) Chlorhydrate de pyridoxine 0,5 - 1 mg (vitamine B6) Acide folique 0,05 -1 mg (vitamine B9) Cyanocobalamine 0,00060 - 0,000120mg (vitamine B12) Sélénite de sodium 0,042 - 0,084 mg Extrait de thé vert 20 - 50 mg Extrait d'olive fruit 20 35 mg Extrait de citrus 10-25mg Bêta carotène naturel 10- 20 mg Extrait de melon 2 - 5 mg Extrait de tomate 0,5-lmg Pour ce comprimé particulier, la dose recommandée est de deux comprimés par jour. REVENDICATIONS 1. Complément alimentaire, destiné à une administration par voie orale, comprenant une 5 association: (a) d'un mélange d'agents antioxydants et énergisants constitué des vitamines C et E, du co-enzyme Q10 et/ou une association de vitamines B2, B5, B6, B9, B12 et C, du zinc, sous forme de sels ou de complexes, du glutathion ou de la lactoferrine, de la superoxyde dismutase, du sélénium et des acides gras insaturés; (b) d'un mélange d'agents énergisants constitué de la carnitine et/ou un produit capable de générer la carnitine par synthèse endogène, et du magnésium. 2. Complément alimentaire selon la revendication 1, caractérisé en ce que la source de carnitine est un extrait naturel, en particulier la spiruline. 3. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit capable de générer la carnitine par synthèse endogène 20 est une association de vitamines B3 et C. 4. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les acides gras insaturés sont l'huile de bourrache et/ou l'huile d'onagre. 5. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la source du co-enzyme Q10 est l'huile de soja. 6. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisé en ce que le zinc est introduit sous la forme de citrate de zinc. 7. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le magnésium est introduit sous la forme d'oxyde de magnésium. 8. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sélénium est introduit sous la forme de sélénite de sodium. 9. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la source de lactoferrine est un extrait de petit lait. 10. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la source de superoxyde dismutase est un extrait de melon. 11. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend un troisième mélange (c) comprenant au moins un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par les catéchines, l'hydroxytyrosol, les flavonoïdes, la béta-carotène et leurs mélanges. 12. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend: 60 à 120 mg de vitamine C 3 à 6,5 mg de vitamine E à 100 mg d'huile de soja 12 à 25 mg de citrate de zinc à 100 mg d'extrait de petit lait 2 à 5 mg d'extrait de melon 0, 042 à 0,084 mg de sélénite de sodium à 50 mg d'huile de bourrache à 50 mg d'huile d'onagre à 50 mg de spiruline 3 à 7 mg de vitamine B3 à 120 mg d'oxyde de magnésium 13. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans l'aide à la fertilité. 14. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, 5 pour son utilisation dans la prévention des fausses couches, en particulier les fausses couches précoces. 15. Complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans la prévention des malformations embryonnaires.