Brevet FR2882553A1 — publié le 20060901

OCH3 OCH3 HC1 La présente invention concerne la forme cristalline (3 du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I), son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. OCH3 OCH3 HC1 (I) L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente pureté. Il était également important de pouvoir le synthétiser selon un procédé facilement transposable à l'échelle industrielle, et notamment sous une forme permettant une filtration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière ou de taux d'oxygène. Le brevet EP 0534 859 décrit un procédé de synthèse de l'ivabradine et de son chlorhydrate. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de l'ivabradine sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible. La demanderesse a présentement trouvé qu'un sel particulier de l'ivabradine, le chlorhydrate, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, et présentant des caractéristiques intéressantes de stabilité et de processabilité. Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline 13 du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en to termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À): Raie n o Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups (degrés) inter- (degrés) r) réticulaire 1 6,8 130 86 0,6691 13,019 2 9,2 6141 507 0,0836 9,613 3 9,7 882 58 0,0669 9,083 4 10,0 875 72 0,0836 8, 837 ' 11, 9 190 19 0,1004 7,43 3 6 12,2 500 58 0,1171 7,236 7 13,2 224 30 0,1338 6,694 8 13,8 633 52 0,0836 6,419 9 14,3 466 54 0,1171 6,209 14,8 926 76 0,0836 5, 977 11 15,0 716 94 0,1338 5,887 12 15,7 531 79 0,1506 5, 636 13 16,1 121 16 0,1338 5,502 14 16,9 1354 223 0,1673 5,254 18,4 5672 562 0,1004 4,824 16 18,8 1328 131 0,1004 4,716 17 19,7 1617 347 0,2175 4, 508 Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter(degrés) degrés) réticulaire 18 20,4 296 34 0,1171 4,341 19 20,7 767 51 0,0669 4,286 21,3 1419 211 0,1506 4,178 21 21,6 2458 243 0, 1004 4, 114 22 22,6 1737 258 0,1506 3,937 23 23,0 1467 73 0,0502 3,865 24 23,7 486 128 0,2676 3,751 23,9 504 50 0,1004 3,718 26 25,3 4606 304 0, 0669 3, 513 27 25,7 791 91 0,1171 3,464 28 26,2 458 91 0,2007 3,406 29 26, 6 221 44 0,2007 3,352 27,4 706 151 0,2175 3,251 31 27,7 208 27 0,1338 3, 215 32 28,1 483 40 0,0836 3,176 33 28,8 242 24 0,1004 3,096 34 29,3 450 74 0, 1673 3,049 L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline (3 du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés. É Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par n'importe quel procédé, par exemple le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0534 859. É La solution peut être avantageusement ensemencée pendant l'étape de refroidissement. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline [3 du chlorhydrate de l'ivabradine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention. Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes: - Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, chambre régulée en température, Tension 45 KV, intensité 40mA, - Montage 0-6, - Filtre nickel (K,3), - Fente de Soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad, Fentes de divergence fixe: angle 1/8 , - Masque: 10 mm, - Fente anti-diffusion: 1/4 , - Mode de mesure: continu de 3 à 30 , avec une incrémentation de 0, 017 , 25 - Temps de mesure par pas: 19,7 s, - Temps total: 4 min 32 s, Vitesse de mesure: 0,108 /s. - Température de mesure: ambiante. EXEMPLE 1: Forme cristalline j du chlorhydrate de l'ivabradine 720 ml d'eau purifiée sont préchauffés à 50 C, puis 250 g du chlorhydrate de l'ivabradine obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0534 859 sont ajoutés par portions sous agitation, et le milieu est chauffé à 74 C jusqu'à dissolution complète. La solution limpide résultante est chauffée 2 h supplémentaires à 74 C, puis refroidie progressivement, d'abord à 40 C, puis à température ambiante. La solution est ensuite stockée à température ambiante pendant 2 jours, puis la suspension solide est étalée en une fine couche sur un plateau de cristallisation. L'eau en excès est chassée sous un léger flux d'azote. La teneur en eau du produit obtenu, déterminée par coulométrie, est de 12, 4%, ce qui 10 correspond à un tétrahydrate. Diagramme de diffraction X sur poudre: Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme 3 du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant: Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire (Â) 1 6,8 130 86 0,6691 13,019 2 9,2 6141 507 0,0836 9,613 3 9,7 882 58 0,0669 9,083 4 10,0 875 72 0,0836 8,837 11,9 190 19 0,1004 7, 433 6 12,2 500 58 0,1171 7,236 7 13,2 224 30 0,1338 6,694 8 13,8 633 52 0, 0836 6,419 9 14,3 466 54 0,1171 6,209 14,8 926 76 0,0836 5,977 11 15,0 716 94 0,1338 5,887 Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire 12 15,7 531 79 0,1506 5,636 13 16,1 121 16 0,1338 5,502 14 16,9 1354 223 0,1673 5,254 18,4 5672 562 0,1004 4,824 16 18,8 1328 131 0,1004 4,716 17 19,7 1617 347 0,2175 4,508 18 20,4 296 34 0,1171 4,341 19 20,7 767 51 0,0669 4,286 21,3 1419 211 0,1506 4,178 21 21,6 2458 243 0,1004 4,114 22 22,6 1737 258 0, 1506 3,937 23 23,0 1467 73 0,0502 3,865 24 23,7 486 128 0,2676 3,751 23,9 504 50 0,1004 3,718 26 25,3 4606 304 0,0669 3,513 27 25,7 791 91 0,1171 3, 464 28 26,2 458 91 0,2007 3,406 29 26,6 221 44 0,2007 3,352 27,4 706 151 0,2175 3,251 31 27,7 208 27 0,1338 3,215 32 28,1 483 40 0,0836 3,176 33 28,8 242 24 0,1004 3,096 34 29,3 450 74 0,1673 3,049 EXEMPLE 2: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base: Composé de l'exemple 1 5,39 g Amidon de maïs 20 g Silice colloïdale anhydre 0,2 g Mannitol 63,91 g PVP 10 g Stéarate de magnésium 0,5 g -7 REVENDICATIONS 1. Forme cristalline 3 du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I) : OCH3 OCH3 HCl (I) caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance interréticulaire d (exprimée en À): Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire (Â) 1 6,8 130 86 0,6691 13,019 2 9,2 6141 507 0,0836 9,613 3 9,7 882 58 0,0669 9,083 4 10,0 875 72 0,0836 8,837 11,9 190 19 0,1004 7, 433 6 12,2 500 58 0,1171 7,236 7 13,2 224 30 0,1338 6,694 8 13,8 633 52 0, 0836 6,419 9 14,3 466 54 0,1171 6,209 14,8 926 76 0,0836 5,977 11 15,0 716 94 0,1338 5,887 12 15,7 531 79 0,1506 5,636 _ 13 16,1 121 16 0,1338 5,502 Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire (À) 14 16,9 1354 223 0,1673 5,254 18,4 5672 562 _ 4,824 16 18, 8 1328 131 0, 1004 4,716 17 19,7 1617 347 0,2175 _ 18 20,4 296 34 0,1171 4, 341 19 20,7 767 51 0,0669 4,286 21,3 1419 211 _ 4,178 21 21,6 2458 243 0, 1004 4,114 22 22,6 1737 258 0,1506 3,937 23 23,0 1467 73 0,0502 3,865 24 23,7 486 128 0,2676 3,751 23,9 504 50 0,1004 3,718 26 25,3 4606 304 0, 0669 _ 27 25,7 791 91 0,1171 3,464 28 26,2 458 _ 91 0,2007 3,406 29 26,6 _ 221 44 0, 2007 3,352 27,4 706 151 0,2175 _ 31 27,7 208 27 0,1338 3,215 32 28,1 483 40 0,0836 3,176 33 28,8 242 24 0,1004 3,096 34 29,3 450 74 0, 1673 3,049 2. Procédé de préparation de la forme cristalline 13 du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la solution du chlorhydrate de l'ivabradine est ensemencée pendant l'étape de refroidissement. 4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline 13 du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, en combinaison avec un ou lo plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation de la forme cristalline du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants. 6. Utilisation de la forme cristalline (3 du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.