Brevet FR2878161A1 — publié le 20060526

a 2878161 1 FORME MEDICAMENTEUSE ORALE, SOLIDE ET CONCUE POUR EVITER LE MESUSAGE. Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des médicaments solides destinés à une administration par voie orale de principes actifs. Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques, et notamment ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants. Ces derniers sont ceux dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques. Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs. Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux. Position du Problème Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants: a. comportement addictif (toxicomanie, dopage), b. comportement criminel (asservissement chimique). c. utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient, d. automédication. Dans le cas a. (voire b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à le mettre soit sous une forme pulvérulente pouvant être inhalée, soit sous une forme liquide injectable à l'aide d'une seringue. La transformation solide/poudre à priser s'effectue par broyage. L'obtention d'une forme liquide injectable à partir d'un médicament oral solide, passe par une étape d'extraction aqueuse ou alcoolique du PA visé. Cette extraction peut être précédée d'un broyage. 2878161 2 Les modes d'administration par inhalation ou par injection, conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts. Lorsque cette poudre est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée. Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avaler, au lieu d'être avaler rapidement conformément à la posologie.Cela est particulièrement observé dans le cas des formes médicamenteuses à libération prolongée où la dose de principe actif par présentation galénique (comprimé, gélule) peut être relativement élevée par rapport à des produits classiques à libération immédiate. En effet, un médicament à libération prolongée de PA contient une dose supérieure de PA car il doit couvrir les besoins sur une période plus longue (ex: administration d'une même quantité de principe actif en une seule prise par jDur au lieu de plusieurs). Le fait de croquer ou de broyer le médicament et de l'avaler ne garantit plus la libération contrôlée initiale et permet ainsi une administration massive de PA provoquant les effets dopants ou euphorisants recherchés. Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) et à l'automédication (d.), sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant: les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques. S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament liés à l'inattention et/ou à des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, au mieux le médicament est inefficace après un temps très court, et au pire:L1 devient toxique. Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités sanitaires qui multiplient les appels au développement de formes médicamenteuses permettant la prévention du détournement. 2878161 3 Art antérieur A la connaissance de la demanderesse, les seules tentatives de réponse à ce problème ont consisté à adjoindre aux médicaments concernés, des 5 composés chimiquement actifs contre le mésusage. Cette solution présente des dangers certains pour les utilisateurs, y compris pour un emploi dans les conditions approuvées. De surcroît, les combinaisons de PA et d'autres composés actifs sont délicates à maîtriser et sont accueillies avec méfiance par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché. L'US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé, un antagoniste de ce PA et un agent gélifiant (e. g. gomme xanthane). L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. La présence de cet antagoniste est un inconvénient majeur, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs. En outre, cette forme pharmaceutique peut être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent peut être l'objet d'un mésusage par voie nasale. Objectifs de l'invention Dans ces circonstances, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de cornier les lacunes de l'art antérieur. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu très difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.)(d.) susévoqués, et ce sans recourir à des substances, autres le].'A, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangeureuses pour les utilisateurs. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA qu'il contient, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intra-veineuse, sous-cutanée, intra-musculaire, ÉÉÉ) hors du 2878161 4 cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfin sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, qui soit simple à obtenir et qui ne grève pas son coût de revient. Description succincte de l'invention Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème à résoudre, en le posant non plus en termes chimiques, mais plutôt en termes physico-chimiques. Cette nouvelle approche leur a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans le médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, une combinaison d'agents dont le mode d'action est physico-chimique et qui ont vocation à contrarier, voire à rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage. C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comprend: A) au moins un agent mottant, et B) au moins un agent viscosifiant; de manière à eviter le mésusage. 2878161 5 La forme médicamenteuse selon l'invention résout le problème posé et satisfait aux objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés pharmacologiquement neutres (inertes), approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments. L'agent A) mottant rend difficile le broyage de la forme médicamenteuse solide et massive et ne permet pas d'obtenir une forme pulvérulente propre à l'administration par aspiration nasale. L'agent B) viscosifiant rend le PA difficilement extractible de la forme médicamenteuse, prévenant ainsi le mésusage. Par ailleurs, B) rend difficile voire impossible son injection par voie parentérale. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne toutes les formes médicamenteuses orales, solides, unitaires ou divisées, à libération immédiate ou prolongée, empêchant le mésusage du médicament, en particulier du PA qu'il contient, aussi bien par injection (parentérale) que par voie nasale ou orale. Ces formes peuvent être, par exemple, des comprimés ou des gélules. En complément ou en lieu et place de la combinaison des agents A) et B), l'invention peut être caractérisée par au moins deux autres caractéristiques essentielles, ci-dessous détaillées. De préférence, tout ou partie du PA de la forme médicamenteuse selon l'invention, est contenu dans des microparticules. Comme autre obstacle au mésusage, en complément ou non des agents A) et B) , la forme médicamenteuse selon l'invention comprend des billes insolubles, inertes, de diamètre moyen supérieur ou égal à 1,25 fois, de préférence 1,5 fois, et plus préférentiellement encore 2 fois, le diamètre moyen des microparticules de PA. Ces billes insolubles, c'est à dire insolubles en milieu aqueux ou hydroalcoolique au sens de l'invention, sont incompressibles. Elles vont donc du fait de leur taille plus importante que celle des microparticules 2878161 6 renfermant le PA, supporter principalement les contraintes du broyage. Ainsi, les microparticu:.es renfermant le PA seront préservées du broyage. Suivant une caractéristique préférée de l'invention, l'agent mottant A) est 5 choisi parmi ceux aptes à faire en sorte, en cas de broyage de la forme médicamenteuse, que celle-ci se transforme en produit nonpulvérulent. En effet, comme indiqué ci-avant, le mésusage par inhalation nasale suppose que l'utilisateur broie la forme orale solide pour la transformer en 10 une poudre à priser. En outre, un auteur de mésusage peut également chercher à extraire le PA par voie aqueuse et/ou alcoolique, pour le concentrer. Partant de ces constats, les inventeurs ont fait ce raisonnement inventif, selon lequel il convenait de compliquer (voire d'empêcher) ces opérations de broyage (ou toute autre traitement mécanique permettant de transformer un soilide en poudre) et d'extraction en mettant en oeuvre au moins agent mottant ayant pour fonction de transformer la forme médicamenteuse en produit non pulvérulent, par exemple en pâte visqueuse non manipulable, dès qu'on lui fait quitter son état solide massif. La forme médicamenteuse contient ainsi au moins un agent A) hydrophobe (cire, huile). Si le médicament détourné est broyé (pour être prisé en poudre), le composé hydrophobe joue le rôle d'un liant à sec. Le PA et les divers excipients forment un mélange ne peut pas être finement divisé (poudre lourde pâteuse) et empêche son aspiration par voie nasale. De même, il est bien connu que l'extraction d'un composé à concentrer d'une pâte visqueuse est extrêmement difficile. De manière plus préférée encore, l'agent mottant A) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de 30 préférence: dans le groupe comprenant les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou -> dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous-groupe des cires comprenant les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol., les huiles de ricin hydrogénées, les 2878161 7 tristéarines, les tripalmitines, les trimyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits. S'agissant de la quantité d'agent mottant A) susceptible d'être introduite dans la forme médicamenteuse selon l'invention, on prévoit par exemple une concentration allant de 1 à 90% poids/poids par rapport à la masse totale de la forme médicamenteuse. C'est donc une caractéristique remarquable de la forme médicamenteuse 20 selon l'invention, que de ne pas être transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. De préférence, l'agent viscosifiant B) est choisi parmi ceux aptes à rendre non injectable(s), le PA contenus dans la forme médicamenteuse. 25 La mise en oeuvre de cet agent viscosifiant B) est plus spécialement (mais non limitativement) liée à un mésusage par injection parentérale du PA et des excipients d'une forme médicamenteuse. En effet, l'auteur d'un tel mésusage doit transformer un produit solide en liquide injectable le plus concentré possible en PA stupéfiant. Comme expliqué supra, cela passe par une extraction aqueuse et/ou alcoolique. Le mésusage se poursuit par un remplissage d'une seringue avec le liquide obtenu, avant l'injection. Dans ce contexte, l'idée originale des inventeurs a été de prévoir un agent B) viscosifiant, qui provoque dès lors qu'il est mis en contact avec un liquide une augmentation de la viscosité rendant impossible l'injection à l'aide d'une seringue. Cette forte viscosité empêche aussi bien le remplissage que la vidange de la seringue. 10 2878161 8 La forme médicamenteuse de l'invention contient au moins un agent B) avantageusement choisi parmi les polymères viscosifiants. Lorsque la forme médicamenteuse est mélangée avec un solvant (aqueux ou organique) le polymère B) participe à l'augmentation de la viscosité et/ou à la gélification du milieu limitant, d'une part, la dissolution du PA et empêchant, d'autre part, la possibilité de prélever ou d'injecter la solution au moyen d'une seringue. Il apparaît que, s'agissant de l'agent B) viscosifiant (à l'instar de l'agent mottant A), le mécanisme faisant obstacle au mésusage par injection, est purement physico-chimique et par conséquent neutre pour l'utilisateur normal du médicament. De préférence, l'agent B) viscosifiant est choisi dans les groupes de 15 polymères suivants - les polyacides acryliques, et/ou - les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou - les polyvinylpyrrolidones, et/ou les gélatines, et/ou - les pectines, et/ou -> les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant: l'alginate de sodium, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellu-lose, carboxyméthylcellulose) et leurs mélanges. S'agissant de la quantité d'agent B) viscosifiant susceptible d'être introduite dans la forme médicamenteuse selon l'invention, on prévoit par exemple une concentration allant de 1 à 90% poids/poids par rapport à la masse totale de la forme médicamenteuse. C'est donc une caractéristique remarquable de la forme médicamenteuse selon l'invention, que de ne pas être transformable en une forme injectable. Avantageusement, la forme médicamenteuse combine les agents A) et B), décrits ci-dessus pour prévenir le mésusage de façon adaptée à tout médicament et/ou à tout PA. 2878161 9 En résumé, l'emploi de A) et de B), dans la forme médicamenteuse selon l'invention, la rend non prisable et non injectable. Il n'est pas possible de la transformer ni en poudre volatile, ni en liquide concentré en PA pompable et expulsable à l'aide d'une seringue. La nature multimicroparticulaire de la forme médicamenteuse et/ou la présence de billes insolubles inertes, contribue au résultat susvisé. La forme médicamenteuse selon l'invention peut comprendre du PA à 10 libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. De préférence, les billes insolubles neutres sont choisies dans le groupe de matériaux suivants: les celluloses et leurs dérivés insolubles, les résines polyméthacryliques et leurs dérivés, [es silices, le talc, la semoule de blé, la bentonite et leurs mélanges. Comme précisé ci-avant, les formes à libération modifiée de PA sont plus fortement dosées en PA que les formes à libération immédiate. Cela a généré, notamment de la part des toxicomanes, un mésusage consistant à broyer et/ou à mastiquer les formes à libération modifiée de PA, de façon à détruire les barrières prévues pour assurer la libération modifiée du PA et ainsi avoir accès à de plus fortes concentrations en PA stupéfiant. Il convient de distinguer, d'une part, la mastication et, d'autre part, le 25 broyage. Concernant la mastication, il y a lieu de souligner qu'elle peut être volontaire ou involontaire. En effet, certains patients souffrant d'invalidités -e.g. maladie de parkinson- ne sont pas aptes à respecter la posologie qui prescrit d'avaler sans croquer. Pour remédier à cela, l'invention propose une forme multimicroparticulaire, dans laquelle les microparticules de PA ont un diamètre moyen réduit, pour échapper à la mastication. Concernant le broyage, il constitue une étape nécessaire et cruciale lors du 35 détournement du médicament, quelque soit le mésusage, en préalable à l'extraction du PA. Or, les caractéristiques propres à l'invention, à savoir combinaison A) et B), PA sous forme multimicroparticulaire et présence de billes insolubles 2878161 10 inertes de plus grand diamètre que les microparticules de PA, protègent ces dernières de toute forme efficace de broyage. Il n'est donc pas possible de libérer le F'A hors des microcapsules ni de l'extraire. Ainsi, la présente invention propose un premier mode particulier de mise en oeuvre permettant de lutter efficacement contre le mésusage par mastication évoqué dans les paragraphes précédents. Conformément à ce premier mode particulier de mise en oeuvre, tout ou partie du PA de la ferme médicamenteuse selon l'invention, est contenu 10 dans des microparticules. La présente invention propose également un second mode particulier de mise en oeuvre permettant de lutter efficacement contre le mésusage par broyage évoqué dans les paragraphes précédents. Conformément à ce second mode particulier de mise en oeuvre, -tout ou partie du PA de la forme médicamenteuse selon l'invention, est contenu dans des microparticules, -> la forme médicamenteuse comprend au moins un agent mottant A) et au moins un agent viscosifiant B), - la forme médicamenteuse comprend des billes insolubles et 20 inertes, telles que définies ci-dessus. Cette forme "multimicroparticulaire" présente l'avantage de fournir une dose de PA dispersée dans une pluralité de microparticules, de sorte que l'accès au PA privé de ses barrières de libération modifiée, par broyage et/ou mastication, est significativement restreint. En effet, un certain nombre des microparticules échappent à la destruction des moyens de libération modifiée du PA, du fait de leur très petite taille. Dans le cas d'un comprimé matriciel dragéifié, il suffit de croquer le comprimé pour mettre à jour le coeur contenant le PA puis de l'avaler. Dans le cas d'une forme divisée composée de nombreuses microparticules, il faut fracturer individuellement l'enrobage d'un grand nombre d'objets sphériques dont la taille (de l'ordre de grandeur des interstices dentaires) est telle qu'elle est d'une part difficile à croquer et que d'autre part le phénomène naturel de salivation et de déglutition fait que les microparticules ont naturellement tendance à ne pas rester en bouche et à échapper à la mastication. Ce phénomène naturel peut être 2878161 11 avantageusement amplifié par l'adjonction d'excipients comme les sucres, les acidifiants et agents de sapidité par exemple. Une caractéristique remarquable de la forme médicamenteuse selon l'invention, est que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. Encore une fois, cette dispersité microparticulaire préconisée par l'invention est de nature physico-chimique et ne peut donc pas avoir d'effets néfastes à l'encontre des utilisateurs orthodoxes. Suivant une disposition remarquable de l'invention, au moins une partie des microparticules de la forme médicamenteuse sont des microcapsules à libération modifiée de PA. Ces microcapsules sont avantageusement constituées chacune d'un coeur comprenant du PA et d'un enrobage mono ou multicouche enveloppant le coeur et régissant la libération modifiée du PA. De préférence, la forme médicamenteuse "multimicroparticulaire" selon l'invention caractérisée en ce que les microparticules et/ou les microcapsules ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 pm, de préférence inférieur ou égal à 500 um et plus préférentiellement de diamètre inférieur ou égal à 300 pm. Le mésusage se caractérise pratiquement la plupart du temps par une nécessité de croquer le médicament et l'avaler ou encore le broyer plus finement pour se l'injecter ou le priser. Judicieusement la forme médicamenteuse préférée sera donc présentée sous forme divisée, le principe actif stupéfiant étant contenu dans un très grand nombre de microparticules de taille inférieure à 500 pm et de préférence inférieure à 300 um. Sous cette forme le broyage de petits objets sphériques est plus difficile qu'un simple comprimé matriciel dragéifié, et il devient pratiquement impossible de les croquer A titre d'exemples non limitatifs on peut indiquer que la présente invention 2878161 12 s'applique aux PA appartenant à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. s'applique aux composés choisis parmi les composés suivants: méthylphénidate, Fentanyl, Alfentanyl Pentazocine, Péthidine;, Phénopéridine Rémifentanil, Sufentanil, Acétorphine Acétylalphaméthylfentanyl Acétylméthadol Alfentanil Allylprodine Alphacétylméthadol Alphaméprodine Alphaméthadol Alphaméthylfentanyl Alphaméthylthofentanyl Alphaprodine Aniléridine atropine Benzéthidine Benzylmorphine Béta- hydroxyfentanyl Béta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl Bétacétylméthadol Bétaméprodine Bétaméthadol Bétaprodine Bezitramide buprénorphine Butyrate de dioxaphétyl Cannabis Cétobémidone Clonitazène codéine Coca, Cocaïne Codoxime Concentré de paille de pavot, Désomorphine Dextromoramide Diampromide Diéthylthiambutène Difénoxine Dihydroétorphine Dihydromorphine Diménoxadol Dimépheptanol Diméthylthiambutène Diphénoxylate, Dipipanone Drotébanol Ecgonine éphédrine Ethylméthylthiambutène Etonitazène Etorphine Etoxéridine Fentanyl Furéthidine Héroïne Hydrocodone Hydromorphinol Hydromorphone Hydroxypéthidine Isométhadone Lévométhorphane, Lévomoramide Lévophénacylmorphane Lévorphanol, meperidine Métazocine Méthadone Méthyldésorphine Méthyldihydromorphine Méthyl-3-thiofentanyl Méthyl-3fentanyl Métopon Moramide Morphéridine morphine MPPP Myrophine Nicomorphine Noracyméthadol Norlévorphanol Norméthadone Normorphine Norpipanone Opium Oxycodone Oxymorphone Para-fluorofentanyl PEPAP Péthidine Phénampromide Phénazocine Phénomorphane Phénopéridine Piminodine Piritramide Proheptazine propanolol Propéridine Racéméthorphane Racémoramide Racémorphane Rémifentanil, Sufentanil Thébacone Thébaïne Thiofentanyl Tilidine Trimépéridine Acétyldihydrocodéine Codéine Dextropropoxyphène Dihydrocodéine Ethylmorphine Nicocodine Nicodicodine Norcodéine Pholcodine Propiram, et leurs mélanges. 13 EXEMPLES Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif de la présente 5 invention. Ils ne constituent en aucun cas une limite des possibilités. EXEMPLE 1: Dans cet exemple, c'est une forte viscosité de la solution résultant de la dissolution des excipients d'un médicament détourné qui est visé. 450g de microparticules de placébos constitués de coeurs neutres de sucre, de diamètre compris entre 200 et 300 pm, sont pelliculées avec une solution S1 contenant 33,75g de polyvinylpyrolidone (Kollidon 90F), 78,75g d'alginate de sodium et 1012,5g d'éthanol. 50g de ces microparticules sont ensuite mélangées à 50g d'une cire à bas point de fusion (Gelucire 44/14) 250mg de ces microparticules sont délayés dans lmL d'eau ajustée à 0,1M CaC12 et pH neutre. La solution résultante est trop visqueuse pour être injectée. La forme broyée est pâteuse (non pulvérulente). EXEMPLE 2: 50g des microparticules de l'exemple 1 sont mélangées à 50g d'une cire à bas point de fusion (Gelucire 44/14). On ajoute à cette préparation 50g de sphèes de cellulose de diamètre compris entre 450 et 550 pm. Le broyage au mortier de cette préparation conduit à une pâte non pulvérulente. L'observation microscopique montre que les particules de sucre ont résisté au broyage. EXEMPLE 3: Dans cet exemple, une protection contre l'utilisation frauduleuse du médicament par voie nasale et injectable est visée. Pour cela, un mélange constitué de 100 mg de polyacide acrylique réticulé (Carbopol 934P), de 160 mg de Diclofenac de sodium (à titre de principe actif modèle), de 100 mg de cire d'huile végétale hydrogénée (Lubritab ), de 10 mg de Stéarate de magnésium et 130 mg de lactose sont comprimés. Le broyage à sec de ces constituants mène à une pâte cireuse non pulvérulente empêchant son aspiration par voie nasale. La mise en solution de ce comprimé conduit à une solution trop visqueuse pour être injectée. 14 REVENDICATIONS -1- Forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comprend: C) au moins un agent mottant, et D) au moins un agent viscosifiant; de manière à eviter le rnésusage. - 2- Forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que tout ou partie du PA de cette forme médicamenteuse, est contenu dans des microparticules. - 3- Forme médicamenteuse, en particulier selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend des billes insolubles inertes, de diamètre moyen supérieur ou égal à 1,25 fois, de préférence 1,5 fois, et plus préférentiellement encore 2 fois, le diamètre moyen des microparticules de PA. - 4- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent mottant A) est choisi parmi ceux aptes à faire en sorte, en cas de broyage de la forme médicamenteuse, que celleci se transforme en produit non-pulvérulent. - 5- Forme médicamenteuse selon la revendication 1 ou 4 caractérisée en ce que l'agent mottant A) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de préférence: É dans le groupe comprenant les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou É dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous--groupe des cires comprenant les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalrnitines, les trimyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières 35 2878161 15 anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou -i dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits. -6- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. - 7- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent viscosifiant B) est choisi parmi ceux aptes à rendre non injectable, le PA contenu dans la forme médicamenteuse. - 8- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent viscosifiant B) est choisi dans les groupes de polymères suivants - les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou ^ les polya:.kylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou - les polyv:inylpyrrolidones, et/ou -> les gélatines, et/ou - les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant: l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), et leurs mélanges. -9- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable. 10 30 2878161 16 -10- Forme médicamenteuse selon la revendication 3 caractérisée en ce que les billes insolubles neutres sont choisies dans le groupe de matériaux suivants: les celluloses et leurs dérivés insolubles, les résines polyméthacryliques et leurs dérivés, les silices, le talc, la semoule de blé, la bentonite et leurs mélanges. -11- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. -12- Forme médicamenteuse selon les revendications 3 et 11 caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules sont des microcapsules à libération modifiée de PA. -13- Forme médicamenteuse selon la revendication 2 ou 12 caractérisée en ce que les microparticules ou les microcapsules ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 gm, de préférence inférieur ou égal à 500 pm et plus préférentiellement de diamètre inférieur ou égal à 300 pm. -14- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. -15- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. -16- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants: méthylphénidate, Fentanyl, Alfentanyl Pentazocine, Péthidine;, Phénopéridine Rémifentanil, Sufentanil, Acétorphine Acétylalphaméthylfentanyl Acétylméthadol Alfentanil Allylprodine 2878161 1 7 Alphacétylméthadol Alphaméprodine Alphaméthadol Alphaméthylfentanyl Alpha-méthylthofentanyl Alphaprodine Aniléridine atropine Benzéthidine Benzylmorphine Béta--hydroxyfentanyl Béta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl Bétacétylméthadol Bétaméprodine Bétaméthadol Bétaprodine Bezitramide buprénorphine Butyrate de dioxaphétyl Cannabis Cétobémidone Clonitazène codéine Coca, Cocaïne Codoxime Concentré de paille de pavot, Désomorphine Dextromoramide Diampromide Diéthylthiambutène Difénoxine Dihydroétorphine Dihydromorphine Diménoxadol Dimépheptanol Diméthylthiambutène Diphénoxylate, Dipipanone Drotébanol Ecgonine éphédrine Ethylméthylthiambutène Etonitazène Etorphine Etoxéridine Fentanyl Furéthidirie Héroïne Hydrocodone Hydromorphinol Hydromorphone Hydroxypéthidine Isométhadone Lévométhorphane, Lévomoramide Lévophénacylmorphane Lévorphanol, meperidine Métazocine Méthadone Méthyldésorphine Méthyldihydromorphine Méthyl- 3-thiofentanyl Méthyl-3fentanyl Métopon Moramide Morphéridine morphine MPPP Myrophine Nicomorphine Noracyméthadol Norlévorphanol Norméthadone Normorphine Norpipanone Opium Oxycodone Oxymorphone Para-fluorofentanyl PEPAP Péthidine Phénampromide Phénazocine Phénomorphane Phénopéridine Piminodine Piritramide Proheptazine propanolol Propéridine Racéméthorphane Racémoramide Racémorphane Rémifentanil, Sufentaxiil Thébacone Thébaïne Thiofentanyl Tilidine Trimépéridine Acétyldihydrocodéine Codéine Dextropropoxyphène Dihydrocodéine Ethylmorphine Nicocodine Nicodicodine Norcodéine Pholcodine Propiram, 25 et leurs mélanges.