Brevet FR2880885A1 — publié le 20060721

(1) s [0001] La présente invention se rapporte à des dérivés d'acide phénylbenzoïque utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques les contenant et les procédés permettant la préparation de ces composés. io [0002] En outre, l'invention concerne l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. 3] L'effet chronique d'un déséquilibre calorique a résulté en une augmentation épidémique de l'incidence des maladies métaboliques dans la société moderne. De ce fait, l'Organisation Mondiale de la Santé a estimé que l'incidence globale du diabète de 1:ype 2 excédera 300 millions en 2030. Bien que plusieurs options thérapeutiques existent, aucune ne renverse la progression de ce fléau. 4] Bien que le contrôle de l'hémoglobine glycquée et de la glycémie plasmatique à jeun soient toujours considérés comme les objectifs primaires des traitements anti-diabétiques, la reconnaissance du fait que l'état diabétique englobe un faisceau de désordres métaboliques a élargi la portée et les attentes de futures thérapies. Au cours de la dernière décennie, l'hyperglycémie a montré ne pas être Ila seule composante d'une série d'anomalies affectant les patients diabétiques de type 2. Les maladies concourantes, incluant l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie, qui lorsqu'elles sont présentes ensembles ou en partie, constitue ce qui a été décrit comme le syndrome métabolique ou le syndrome X. Cette constellation de désordres métaboliques fonde les bases d'une augmentation substantielle de l'incidence de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. - 2 - 5] Dans la recherche d'options de traitement nouveau et amélioré pour le patient diabétique, la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes ("peroxisorne proliferator-activated receptor" : PPAR) apparaît potentiellement comme une cible idéale. Cette famille de s facteurs de transcriptions activés par des ligands module de multiples aspects du métabolisme des lipides et des carbohydrates, possédant ainsi la possibilité de s'attaquer à plusieurs facettes du phénotype diabétique. II existe trois types de PPAR, les PPAR alpha, gamma et delta (PPARa, PPARy et PPAR6, respectivement). lo [0006] Le PPARa est impliqué dans la stimulation de la 13-oxydation des acides gras. Chez les rongeurs, un changement transmis par un PPARa dans l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme d'acide gras se situe à la base du le phénomène de prolifération de peroxysome, une réponse cellulaire pléiotropique, principalement limitée au foie et aux reins et qui peut conduire à une hépatocarcinogénèse chez les rongeurs. Le phénomène de prolifération de peroxysomes n'est pas rencontré chez l'homme. En plus de son rôle dans la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs, le PPARa est également impliqué dans le contrôle des taux de cholestérol HDL chez les rongeurs et les humains. Cet effet est, au moins partiellement, basé sur une régulation transcriptionnelle transmise par un PPARa des apolipoprotéines HDL majeures, apo A-1 et apo A-II. L'action hypotriglycéridémique des fibrates et acides gras implique également le PPARa et peut être résumée comme suit: (i) une lipolyse et une clearance augmentées des particules restantes, Glues à des changements dans les taux de lipase de lipoprotéine et d'apo C-III, (ii) une stimulation de prise d'acide gras par la cellule et leur conversion ultérieure en dérivés acyl-CoA par induction d'une protéine de liaison d'acide gras et d'acyl-CoA synthase, (iii) une induction des voies de 13- oxydation des acides gras, (iv) une réduction de synthèse d'acide gras et de triglycérides, et finalement (v) une diminution de production de VLDL. De ce fait, à la fois le catabolisme amélioré des particules riches en triglycéride et la sécrétion réduite de particules de VLDL 2880885 - 3 constituent des mécanismes qui contribuent à l'effet hypolipidémiant des fibrates. 7] Des dérivés d'acide fibrique tels que le clofibrate, le fénofibrate, le benzafibrate, le ciprofibrate, le béclofibrate et l'étofibrate, ainsi que le gemfibrozil, chacun d'entre eux étant ligands et/ou activateurs de PPARa, produisent une réduction substantielle des triglycérides du plasma ainsi qu'une certaine augmentation des HDL. Les effets sur le cholestérol LDL sont contradictoires et peuvent dépendre du composé et/ou du phénotype dyslipidémique. Pour ces raisons, cette classe de composés a été en premier utilisée pour traiter l'hypertriglycéridémie (c'est à dire, Fredrickson Type IV et V) et/ou l'hyperlipidémie mixte. 8] L'activation d'un PPARâ a été initialement rapportée comme n'étant pas impliquée dans la modulation des taux de glucose ou de triglycérides. (Berger et coll., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pp. 6718- 6725). Plus tard il a été montré que l'activation de PPARâ conduit à des taux plus élevés de cholestérol HDL chez la souris dbldb (Leibowitz et coll., FEBS letters, (2000), 473, 333-336). De plus, un agoniste de PPARâ, lors de son administration à des singes rhésus, obèses, adultes, insulino- résistants, a provoqué une augmentation dose-dépendante dramatique de cholestérol HDL dans le sérum, tout en diminuant les taux de LDL de faible densité, en appauvrissant les triglycérides et l'insuline (Oliver et coll., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La même publication a également montré que l'activation de PPARâ augmentait la cassette Al liant le transporteur inverse ATP de cholestérol et induisait un flux de cholestérol spécifique d'apolipoprotéine A1. Prises ensemble, ces observations suggèrent que l'activation de PPARâ est utile pour le traitement et la prévention de maladies et d'états cardiovasculaires comprenant l'athérosclérose, l'hypertriglycéridémie, et la dyslipidémie mixte (publication PCT WO 01/00603 (Chao et coll.)). 9] Les sous types de récepteur PPARy sont impliqués dans l'activation du programme de différentiation d'adipocyte et ne sont pas impliqués dans la stimulation de prolifération des peroxysomes dans le foie. Il existe deux isoformes connues de protéine PPARy: PPARy1 et PPARy2 qui diffèrent seulement par le fait que PPARy2 contient 28 acides aminés supplémentaires présents à l'extrémité amino. Les séquences d'ADN pour les isotypes humains sont décrites par Elbrecht et coll., BBRC, 224, (1996), 431-437. Chez la souris, PPARy2 est spécifiquement exprimé dans les cellules grasses. Tontonoz et coll., Cala, 79, (1994), 1147-1156, fournissent des preuves montrant qu'un rôle physiologique du PPARy2 est d'induire une différentiation d'adipocyte. Comme avec d'autres membres de la superfamille de récepteurs d'hormones nucléaires, le PPARy2 régule l'expression de gènes par l'intermédiaire d'une interaction avec d'autres protéines et d'une liaison à des éléments de réponse d'hormone, par exemple dans les régions latérales 5' des gènes de réponse. Un exemple de gène de réponse de PPARy2 est le gène d'adipocyte P2 spécifique du tissu. Bien que des proliférateurs de peroxysome, comprenant les fibrates et des acides gras, activent l'activité transcriptionnelle de récepteurs PPAR, seuls des dérivés de prostaglandine J2 ont été identifiés comme ligands naturels potentiels du sous type PPARy, qui lie également des agents antidiabétiques thiazolidinedione avec une affinité élevée. 0] On pense généralement que les glitazones exercent leurs effets par liaison à des récepteurs de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysome (PPAR), en contrôlant certains éléments de transcription en rapport avec les entités biologiques listées ci-dessus. Voir Hulin et coll., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particulier, le PPARy a été impliqué comme cible moléculaire majeure pour la classe glitazone des sensibilisateurs à l'insuline. 1] De nombreux composés de type glitazone, qui sont des agonistes de PPAR, ont été approuvés pour utilisation dans le traitement du diabète. Ce sont la troglitazone, la rosiglitazone et la pioglitazone, qui sont tous des agonistes primaires ou exclusifs de PPARy. 2] Ceci indique que la recherche de composés présentant divers degrés d'activation PPARa, PPARy et PPARâ pourrait conduire à la découverte de médicaments diminuant de manière efficace les triglycérides et/ou le cholestérol et/ou le glucose, présentant un grand potentiel dans le traitement de maladies telles que le diabète de type 2, la dyslipidémie, le syndrome X (comprenant le syndrome métabolique, c'est à dire la tolérance au glucose diminuée, résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et/ou l'obésité), les maladies cardiovasculaires (comprenant l'athérosclérose) et l'hypercholestérolémie. 3] Les combinaisons des activités PPAR les plus étudiées sont la combinaison PPAR alpha plus gamma (agonistes doubles ou "dual io agosnists") avec notamment le tesaglitazar ainsi que la combinaison triple alpha, gamma plus delta (agonistes PF'AR totaux ou "PPARpan agonists"). 4] Bien que des glitazones soient bénéfiques dans le traitement de NIDDM, on a trouvé quelques effets secondaires défavorables sérieux associés à l'utilisation de ces composés. Le plus sérieux d'entre eux a été une toxicité pour le foie, qui a résulté en un certain nombre de morts. Les problèmes les plus sérieux se sont produits en utilisant la troglitazone, qui a été récemment retirée du marché pour des raisons de toxicité. 5] Outre la toxicité hépatique potentielle des glitazones, d'autres effets délétères ont été associés au PPAR gamma full agonistes comme un gain de poids, une anémie et un oedème, limitant leur utilisation (rosiglitazone, pioglitazone). 6] En raison des problèmes qui ont été rencontrés avec les glitazones, des chercheurs dans de nombreux laboratoires ont étudié des classes d'agonistes de PPAR qui ne sont pas des glitazones et ne contiennent pas d'entités 1,3 thiazolidinedione, mais qui modulent les trois sous types connus de PPAR, ensemble ou de manière séparée, à des degrés variables (mesurés par puissance intrinsèque, étendue maximale de réponse fonctionnelle ou spectre de changements dans l'expression de gène) . 7] C'est ainsi que de récents travaux (cf. WO 01/30343 et WO 02/08188) ont révélé que certains composés possèdent des propriétés d'agonistes ou d'agonistes partiel des P'PAR, utiles dans le traitement du diabète de type 2 avec des effets secondaires réduits vis-à-vis du poids cardiaque et corporel. 8] Les inventeurs ont à présent découvert une nouvelle classe de 5 composés qui sont des agonistes, partiels ou totaux, de PPARy, avec différents degrés d'activité PPARa et/ou PPARâ. 9] Plus précisément, l'invention a pour objet des composés dérivés d'acide phénylbenzoïque de formule (1) suivante: O Io dans laquelle: R' représente -O-R" ou bien -NR''R"', avec R'' et R"', identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aikényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical arylalkyle, éventuellement substitué ; et É un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; et X, Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone; (1) leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 0] Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de s formule (1) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhyd rates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate. 1] Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de io formule (1) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des rnétaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3aminobutanol et le 2-aminoéthanol). 2] L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que les sels obtenus avec des amines chirales, ou des acides chiraux. 3] À titre d'amines chirales, on peut utiliser par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la (R)-1-phényl-2- p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-Nméthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-2butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles. 4] À titre d'acides chiraux, on peut utiliser par exemple l'acide (+)d- di-O-benzoyltartrique, l'acide (-)-L-di-OÉ-benzoyltartrique, l'acide ()-di-O,O'-ptoluyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl- D-tartrique, l'acide (R)-(+)- malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+)camphanique, l'acide (-)-camphanique, l'acide R(-)-1, 1'-binaphtalène-2, 2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)-camphorique, l'acide (-)-camphorique, I"acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, s l'acide (R)-(-)-2phénylpropionique, l'acide D-(-)-mandélique, l'acide L-(+)-mandélique, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux. 5] De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide ()-di- O,O'-p-toluyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(-)- o 1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux. 6] L'invention englobe également les éventuels isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (1), ainsi que les mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques. [0027] Selon la nature des substituants, les composés de formule (1) peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères, qui sont également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions. 8] Les composés de formule 1:1) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. 9] Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (1). 0] Dans les composés de formule (1) précédemment définie, on entend par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. 1] Des exemples de radicaux alkyles sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, _g_ 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-ciméthylbutyle, 1,3-d iméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-d iméthylpentyle, octyle, 1méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle, de préférence méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl-1éthylpropyle, de préférence encore méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle,. 2] Les radicaux alkyle présents comme substituants des composés de formule (1) selon la présente invention, peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs espèces chimiques choisies parmi: atome d'halogène; radical -O-alkyle; radical aryle; radical cycloalkyle; et radical hétérocyclique. 3] Le terme "alkoxy" fait référence à un radical alkyl-O-, dans lequel le terme alkyl possède toutes les caractéristiques définies ci- dessus. 4] Le terme "arylalkyle" désigne un radical dont la partie alkyle est telle que définie précédemment, et la partie aryle désigne un radical aromatique carbocyclique mono- ou polycyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle. 5] Par radical "alkényle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusernent de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de double -10 - liaison, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 6] À titre d'exemple de radical alkényle, on peut citer le radical éthylényle, le radical propényle, le radical iso-propényle, le radical but-2-ényle, les radicaux pentényle, les radicaux hexényle. 7] Par radical "alkynyle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de io 2 à 8 atomes de carbones, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison, ladite chaîne étant éventuellement: substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 8] À titre d'exemple de radical alkynyle, on peut citer le radical éthynyle, le radical propynyle, le radical but-2-ynyle, les radicaux pentynyle, les radicaux hexynyle. 9] Dans la présente invention, le radical cycloalkyle est compris comme un radical hydrocarboné cyclique, contenant de 4 à 9 atomes de carbone, de préférence 5, 6 ou 7 atomes de carbone, avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et/ou triples liaisons, ledit radical cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical alkyle, radical alkényle, radical alkynyle, radical trifluorométhyle, radical trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 0] Des exemples préférés de radicaux cycloalkyle sont cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, cycloheptyle, cycloheptényle et cyclohexadiényle. 1] Sauf indication contraire, la partie hétérocyclique du radical hétérocyclylalkyle correspond à un raclical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, de 5 à 8 sommets et présentant un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi O, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de s S et de N), et éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons. Lorsqu'ils sont totalement saturés, les radicaux hétérocycliques sont dits aromatiques ou radicaux hétéroaryles. 2] De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore io de 1 à 3 hétéroatomes. 3] De façon préférée, l'hétérocycle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets. 4] Des exemples de radicaux hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les radicaux hétéroaryles dérivés, par arrachement d'un atome d'hydrogène, des hétérocycles aromatiques tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, lai pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. 5] Comme radical hétérocyclique aromatique préféré, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et thiényle. 6] Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazines (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine. 7] Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle. 12-- [0048] Les hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole. 9] Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des hétérocycles aromatiques mentionnés ci-dessus. 0] Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine. 1] Lorsque les radicaux précédemment définis sont qualifiés de "éventuellement substitué", on entend qu'il peuvent comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi atome d'halogène, radical alkyle, radical alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, styryle, radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous; groupe Hét-CO-dans lequel Hét représente un radical hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; une chaîne alkylène en C1-C6; une chaîne alkylène dioxy en C1-C6; nitro; cyano; (C1-Cio)alkyle; (CI-C1o) alkylcarbonyle; (Ci-Cio)alcoxycarbonyl-A- où A représente (CI-C6) alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-Clo)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C1-Clo)alkylamino; (Ci-Cio)alkoxy-(CIC1o)alkyle; (CIC1o)alkoxy; (C6-C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-(CI-Cio)alkoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) aryloxy-(CO) - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy(C1-C10)alkyl-(CO)n où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un radical hétérocyclique ou hétérocyclylalkyle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs 13-- hétéroatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6) alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C-(CO) - où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6) alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; et (C2-C10)alcynyle. 2] T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (C1-C6) alkyle; (C1-C6)alcoxy; (C1-C6)alcoxy-(C6-C18)aryle; nitro; carboxy; (C1C6)alcoxycarboxy; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C1-C6) alcoxycarbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (C1-C6)alkylcarbonyl-((C1-C6)alkyle)n-où n est 0 ou 1. 3] Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, de préférence fluor ou chlore. 4] Parmi les composés de formule (1), on préfère ceux pour lesquels R1 représente -O-R'1, et tout particulièrement ceux pour lesquels R1 représente -O-R'1, Ri1 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 5] Un premier groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R1 représente -O-Ri1, Ri1 étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un 25 radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle 14-- et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à ciinq chaînons comportant une fonction cétone; et Z est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un s radical alkyle et un radical alkoxy; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 6] Un autre groupe, encore plus préféré, des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'', R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone; et Z estchoisi parmi l'atome d'hydrogène et un atome d'halogène; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi 25 que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 7] Un autre groupe préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: 15-- RI représente -O-R'1, R'1 étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylaikyle éventuellement s substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, l'atome de chlore, le radical méthyle et el radical méthoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle cyclopenténone; et io Z est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor et l'atome de chlore; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 8] Les éventuels substituants des radicaux précédemment définis pour les composés de formule (1) sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy. 9] Les radicaux hétérocycliques sont préférentiellement choisis parmi les radicaux furyles, thiényles, pyrrolyles, pyridyles, triazolyles, oxazolidinyles, thiazolyles, oxadiazolyles et oxazolyles. 0] Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (1) choisis parmi: É l'acide 4-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxoindan-5-25 yl]benzo'ique; É l'acide 4-[1-oxo-6-(4trifluorométhylbenzyloxy)indan-5-yl]benzoïque; É l'acide 4-[6-(2fluorobenzyloxy)-1-oxo-indan-5-yl]benzo'ique; É l'acide 5'-méthoxy-2'-(5méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)biphényl-4- carboxylique; É l'acide 5'méthyl-2'-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)biphényl-4-carboxylique; 16-- É l'acide 4-[6-(5-méthylisoxazol-3-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5- yl] benzoïque; É l'acide 4-[6-(5-méthyl-2-phényl-2H-[1,2,3]-triazol-4ylméthoxy)-1-oxoindan-5-yl]benzoïque; É l'acide 4-[1-oxo-6-(2-thiophén-2ylthiazol-4-ylméthoxy)indan-5-yl]benzo'ique; et É l'acide 4-[6-(5-méthyl3-phénylisoxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]benzoïque; ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes io oxydées,solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés. 1] L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. [0062] Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. 3] Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule. 4] Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des 17 -- exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en s poudre, la menthe sous forme d'herbe, la ipoudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. 5] Une forme injectable contenant le composé de la présente lo invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. 6] Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. 7] Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. 8] En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol. 9] La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un 30 composé de formule (1) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète. - 18 -- [0070] Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité des PPARs, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature de l'agoniste, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant. 1] Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des Io composés de formule (1) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 rng/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active. 2] Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (1), seront comprises entre environ 110 mg et 1000- 10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré. 3] Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharrnacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux rninima et optima dans le plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique. 19-- [0074] De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve Ila réponse individuelle du patient à traiter. 5] La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation général des composés de formule (1), à partir d'un composé de formule (2) : (2) io dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis précédemment, qui est soumis à l'action d'un acide boronique de formule (3) : O OH HO, B OH (3) en présence d'un catalyseur, tel qu'un sel de palladium (II) , par exemple le chlorure de bis(tricyclohexyl-phosphine)palladium(ll), en Is présence d'hydroxyde d'hydrazinium et de phosphate trisodique, en milieu polaire protique, par exemple l'eau, éventuellement en présence d'un cosolvant, par exemple le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (4) : O (4) CH3 z dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (4) dont le groupement méthoxy est transformé en fonction alcool, selon des techniques classiques, par exemple en présence d'un acide de Lewis, par exemple le trichlorure d'aluminium, pour conduire au composé de formule (5) : (5) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis précédemment, puis estérifié, afin de protéger la fonction acide, avec un alcool de formule RA-OH, où RA représente un radical alkyle linéaire ou ramifié io comportant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, selon un mode opératoire habituel, par exemple dans le tétrahydrofurane, en présence d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, pour conduire à l'ester de formule (6) : O Z (6) dans laquelle RA, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (6) qui est ensuite soumis à l'action d'un halogénure de formule Hal-R2, où Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore, et R2 est tel que défini précédemment, en présence d'une base, tel qu'un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de césium, éventuellement en 21 -- présence d'un activateur, tel qu'un halogénure alcalin, par exemple l'iodure de potassium, en milieu polaire aprotque, par exemple en solvant acétone ou diméthylformamide (DMF), pour conduire au composé de forrnule (7) : O (7) dans laquelle RA, R2, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, dont le groupement protecteur RA est ensuite éliminé, selon les techniques classiques connues de l'homme du métier, pour conduire à l'acide de formule (10H) : (1oH) cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle RI représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, également selon des techniques classiques, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du radical hydroxy. 6] II doit être compris que les composés de formule (7) ci-dessus, lorsque R représente un radical alkyle, font partie des composés de formule (1) selon la présente invention. 7] Lorsque de tels composés sont souhaités, l'étape de dé-protection de la fonction acide, puis d'estérification sont superflues. i0 8] Selon une variante, le composé de formule (2a) : X,Br Z (2a) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis précédemment, qui peut être obtenu selon des procédés classiques connus de s l'homme du métier à partir du composé de formule (2) définie supra, peut servir de composé de départ pour la formation des composés de formule (1), en introduisant tout d'abord le radical R2, sous l'action de l'halogénure Hal-R2 défini plus haut, ou bien de l'alcool OH-R2 en présence d'une phosphine, afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (8) i0 Z (8) dans laquelle R2, X, Y et Z sont tells que définis précédemment, puis en substituant l'atome de brome, sous l'action d'un organométallique de formule (9) : C) Hal, M (9) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, de préférence l'iode, M représente un métal, de préférence le zinc, et RA est tel que défini précédemment et représente par exemple le radical éthyle, afin de conduire, dans les conditions opératoires décrites par E. 20 Negishi et coll., J. Org. Chem., 42, (1977) , 1821), par exemple dans un solvant polaire, de préférence le dimétylformamide, en présence d'un r -- caztalyseur, comme le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium II, au composé de formule (7) défini plus haut, ipuis aux acides de formule (10H) , et éventuellement aux esters et amides correspondants, comme indiqués supra. s [0079] Les composés de formule (1) dans laquelle R' représente -OH peuvent avantageusement être obtenus par saponification des composés correspondants de formule (1) dans laquelle R' représente un radical alkoxy, ou encore à partir des composés de formule (7), où R représente un radical alkyle. La saponification peut être réalisée par action d'une base, telle qu'une lo base minérale choisie parmi l'hydroxyde de lithium, de potassium, de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, et le carbonate de sodium ou de potassium. La quantité molaire de base à utiliser varie généralement de 1 à 20 équivalents, de préférence de 1 à 12 équivalents suivant la force de la base sélectionnée. 0] La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant de type polaire protique et plus préférablement dans un mélange d'alcanol inférieur (en C1-C4) et d'eau, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau. 1] La température réactionnelle varie avantageusement entre 35 et 120 C, mieux encore entre 40 et 100C, par exemple entre 50 C et le reflux. 2] Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (1) que l'on souhaite préparer. De telles variai:ions et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus. 3] Les isomères optiques des composés de formule (1) peuvent être obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou purification d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (1). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif, ou encore par séparation ou recristallisation des sels optiquement actifs des composés de formule (1), sels obtenus avec des amines chirales ou des acides chiraux. 4] De même, les éventuels sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases, ainsi que les éventuelles formes oxydées, en particulier les N-oxydes, sont aisément accessibles à partir des composés de formule (1) selon les techniques opératoires habituellement utilisées dans ce domaine. 5] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques b sont exprimés en ppm. EXEMPLES Exemplel: 4-{6-[2-(4-Chlorophényl)thiazol-4-ylméthoxy]-1-oxo-indan-5-yl} benzoate de méthyle Étape 1 [0086] On agite pendant 5 minutes un mélange de chlorure de bis(tricyclohexyl-phosphine)palladium(II) et d'hydroxyde d'hydrazinium (0,194 mL; 4 mmol). La réaction est très exothermique et le milieu jaune vire au noir. Le milieu est ensuite ajouté à une solution de Na3PO4.10H2O (22,8 g; 58,78 mmol) dans de l'eau (37 rnL). On agite alors 5 minutes à la température ambiante avant d'ajouter la 5-bromo-6-méthoxyindan-1-one 2:5 -- (9,64 g; 40 mmol), l'acide 4-carboxyphénylboronique (6,64 g; 40 mmol) et du tétrahydrofurane (THF) (74 mL). Le milieu réactionnel est agité pendant 19 heures au reflux. I l est refroidi, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis il est extrait avec de l'acétate d'éthyle (8,0 g; rendement 71%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-DEj ppm: 2.7 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 12. 9 (s, 1 H). Étape 2 [0087] On agite au reflux pendant 15 minutes un mélange du composé obtenu à l'étape 1 (200 mg; 0,708 mmol), de trichlorure d'aluminium (0,233 g; 1,75 mmol) dans le toluène (4 mL). La solution brune obtenue est refroidie à la température ambiante puis est versée sur de la glace. Un insoluble est filtré (110 mg) puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour fournir 46 mg de produit supplémentaires (rendement total 79%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6)ppm: 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 10.1 (s, 1 H) 20 13.0 (s, 1 H). LC/MS ES- 267,3. Étape 3 [0088] On agite au reflux un mélange du composé obtenu à l'étape 2 (130 mg; 0,48 mmol), de méthanol (5 mL) de THF (1 mL) et d'acide sulfurique concentré (13 pL). Le milieu est versé sur de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour fournir un solide marron (140 mg). La purification par flash-chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 1/1) fournit un solide jaune (100 mg; rendement 74%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-E b ppm: 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4. 0 (s, 3 H) 5.3 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=7.2 Hz, 2 H). LC/MS ES- 281,3. Étape 4 [0089] On agite à 55 C pendant 9 heures un mélange du composé obtenu à l'étape 3 (100 mg; 0,354 mmol), d'acétone (5 mL), de carbonate de césium (127 mg; 0,39 mmol) et du 4-chlorométhyl-2-(4-chlorophényl) thiazole io (91 mg; 0,373 mmol). 0] Le milieu est concentré à sec puis est repris avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Le résidu d'évaporation marron (0, 126 g) est purifié par flash-chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 1/1) pour fournir le produit attendu (57 mg; rendement 31%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4. 0 (s, 3 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (mi, 4 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8. 1 (m, 2 H). LC/MS ES+ 490,1 492,1. Exemple 2: Acide 4-{6-[2-(4-chlorophényl)thiazol-4-ylméthoxy]-1-oxo-indan5-yl}benzoïque [0091] On agite 2h au reflux un mélange du composé de l'exemple 1 (57 mg; 0,116 mmol), de méthanol (2,5 mL), de THF (5 mL), de soude aqueuse IN (0,15 mL; 0,15 mmol) et d'eau (1,75 mL). Le milieu est versé dans de l'eau puis est extrait avec de l'éther. Les eaux mères sont acidifiées avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après extraction avec de l'éther éthylique, séchage sur sulfate de sodium, l'évaporation fournit un solide jaune (20 mg) qui est purifié par flash-chromatographie sur silice (chlorure de méthylène/méthanol: 98/2) pour fournir le produit attendu (13 mg; rendement 23%). LC/MS ES- 474,3 476,3 ES+ 476,3 478,2 (un atome de chlore). Exemple 3: 4-[6-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)-1-oxo-indan-5-yl] benzoate d'éthyle Étape 1 [0092] On agite au reflux pendant 6 heures un mélange de 5-bromo-6-hydroxyindan-1-one (3,0 g; 13,2 mmol), d'acétone (150 mL), de carbonate de césium (4,8 g; 14,7 mmol) et de 4-chlorométhyl5-méthyl-2-phényloxazole (10,95 g; 52,7 mmol). Le milieu est versé sur de l'eau. Le précipité formé est essoré puis lavé avec de l'éther (4,67 g; io rendement 90%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 2.5 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3. 1 (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.7 (s, 1 H) 8.0 (m, 2 H). Étape 2 [0093] On tiédit à +33 C un mélange du composé obtenu à l'étape 1 (1,2 g; 3,01 mmol), de Pd(PPh3)2Cl2 (90 mg) dans du diméthylformamide (DMF) (16 mL) puis on coule goutte à goutte une solution 0,5N dans le THF d'iodure de 4-(éthoxycarbonyl)phénylzinc (7,3 mL; 3,65 mmol). On agite une nuit à la température ambiante, puis le millieu est versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. Après filtration sur Hyflo, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour fournir un solide pâteux orange que l'on triture dans l'éther éthylique. Le précipité dispersé est essoré (704 mg). La purification par flash- chromatographie sur silice (heptane/chlorure de méthylène: 20/80) fournit le produit attendu (380 mg; rendement 27%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m,2H)4.4(q,J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.4 (m, 4 H) 7. 5 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H). Exemple 4: Acide 4-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan30 5-yI]benzo'ique [0094] On agite 1,25 heures au reflux un mélange du composé obtenu à l'Exemple 3 (1,7 g; 3,64 mmol), de méthanol (42 mL), de THF (85 mL), de soude aqueuse 1 N (3,4 mL; 3,4 mrnol) et d'eau (42 mL). Le milieu est refroidi et versé dans de l'eau puis est acidifié avec de l'acide chlorhydrique s concentré. Après extraction avec du chlorure de méthylène, séchage sur sulfate de sodium, l'évaporation fournit un solide beige (1,56 g). La flash-chromatographie sur silice (chlorure de méthylène/méthanol: 95/5) fournit le produit attendu (954 mg; rendement 60%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b_ppm: 2.4 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 io (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.5 (m, 8 H) 7.9 (rn, 4 H) LC/MS ES+ 440,1. Exemple 5: 5'-Fluoro-2'-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)éthoxy] biphényl carboxylate d'éthyle Étape 1 [0095] À un mélange préchauffé à 54 C de 2bromo-4-fluorophénol (0,5 g; 2,61 mmol), de triphénylphosphine (0,752 g; 2,87 mmol), de 2-(5-méthyl-2-phényl-oxazol-4-yl)éthanol (0,858 g; 2,87 mmol) dans le toluène (10 mL), on additionne au goutte à goutte une solution de diisopropylazadicarboxylate (0,504 mL, 2,54 mmol) dans le toluène (10 mL). Le milieu réactionnel qui vire au rouge est agité encore 1 heure à 54 C. Le solvant est concentré à sec et le résidu d'évaporation est purifié par flash-chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 85/15). On obtient 0,8 g du produit attendu (rendement 81 %). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 2.4 (s, 3 H) 3.0 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 8. 0 (m, 2 H). Étape 2 [0096] À un mélange du composé obtenu à l'étape 1 (0,8 g; 2,126 mmol), de Pd(PPh3)2C12 (142 mg) dans du DMF (34 mL), on coule -- goutte à goutte une solution 0,5N dans le THF d'iodure de 4(éthoxycarbonyl)phénylzinc (14 mL; 7 mmol). La température s'élève à 27 C. On porte au reflux pendant 3 heures, puis le milieu est versé sur de l'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther éthylique et de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour fournir une huile brune (1,7 g). La purification par flash-chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 90/10) fournit le produit attendu (0,128 mg; rendement 14%). LC/MS ES+ 446,4. Exemple 6: Acide 5'-fluoro-2'-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl) éthoxy] biphénylcarboxylique [0097] On agite 1 heure au reflux un mélange du composé obtenu à l'Exemple 5 (0,128 g; 0,287 mmol), de rnéthanol (2,5 mL), de THF (5 mL), de soude aqueuse 1 N (0,37 mL, 0,37 mmol) et d'eau (2, 5 mL). Le milieu est ensuite refroidi et versé sur de l'eau. Après extraction avec de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc formé est repris avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation fournit un solide beige (7'6 mg; rendement 63%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm: 2.1 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 13.0 (s, 1 H). LC/MS ES+ 418,3. 8] Les composés 7 à 48 ont été préparés selon des protocoles similaires à ceux décrits pour l'obtention des composés des exemples 1 à 6 ci-dessus. 9] Les structures des composés 7 à 48 sont rassemblées dans le tableau 1 suivant: -- TABLEAU 1 -- Structures des composés 7 à 48 Ex. R1 R2 X Y Z 7 -CH2-CH3 \ F H2C -H F F O 8 -CH2-CH3 F I H2C -H \ O 9 -H F H2C -H F 0 -H FO H2C -H 11 -CH2-CH3 Hic \ Il H2C -H ojl O ra H2C 12 -H Hic,/ Il / H2C -H N 1> H2C O 13 -CH2- CH3 CH3 H2C -H N - 1-- Ex. RI R 2 X Y Z 14 -H _H 2 C H2C- -H O -CH2-CH3 -(CH2)4-CH3 H2C- -H O 16 -H -(CH2)3-CH3 H2C- -H O 17 -CH2-CH3 -(CH2)5-CH3 0 -H 18 -H -(CH2).4-CH3 0 -H _ 19 -H -(CH2)5-CH3 H -H Il o -CH2-CH3 ' H3C \ w -F -H -H H2C 21 -H H3C O - -F -H -H CH2 N 22 -CH2-CH3 H3C O -O-CH3 -H -H - CH2 N Ex. RI R2 X Y Z 23 -H O, -O-CH3 -H -H H3C \ I( H2C 24 -H H3C -O-CH3 -H -H >- CH N -CH2-CH3 H3C -CH3 -H -H - CH2 N 26 -H H3C -CH3 -H -H >- CH2 N 27 -H H3C iJ -CH3 -H -H H2C 28 -H H2C % HZC- -H OH 29 -H H2C II -CH H2C -H N- O -H pH, H2C- -H H2C \N N-1\( \ Ex. R' R2 X Y Z 31 -H H2C N H2C i S S 32 -H l\ H2C- -H H2C N O H3C 33 -H H2C - H2C- N\ - 34 -H l'I H2C N lCH3 H2C_ I -H \ CH3 O N-p CH3 -H H2CYN H2C- N_0 -H 36 -H H2C 1 H2C- p -H OH O 37 -H H2C N H2C - N-0 S O Ex. RI R2 X Y Z -H IV, H2C- -H H2C338 O 39 -H H3C O -CI -H -H CH2 -H "2C O F "2C -H Il, C F / F II O 41 -H I H2C- -H HZc1N --o 0 N,O CH3 42 -CH2-CH3 H3C O -F -H -F I; CH N 43 -H H3C Omo. -- -Cl -H -H 2C Il 44 -H HC O -F -H -F CH i>-- N \/ -CH2-CH3 H3C \ ÎJ -F -H -F H2C 2880885 35 -- Ex. R' R2 X Y Z 46 -H o, F -H -F Hic Il H2C 47 -H H3C -F -F -H CH N 48 -H H3C -F -F -H i i H2C [0100] Les résultats des analyses des produits 7 à 48 synthétisés sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous, tableau dans lequel: M représente la masse molaire théorique du composé ; RMN indique les déplacements chimiques â (en ppm) du proton par résonance magnétique à 300 MHz. LC/MS indique le résultat de l'analyse par spectrométrie de masse, couplée à une chromatographie phase liquide; et lo -- TABLEAU 2 -- Ex. M RMN LC/MS b RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ppm 1.4 (t, J=7. 2 Hz, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, ES+ 455 3 7 454,44 2 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 21-1) 5.2 (s, 2 H) 7.4,3 ES - 453, (m,3H)7.5(s, 1 H) 7.6 (m,4H)8.1 (m, 2 H) - 36 -- Ex. M RMN LC/MS RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm 8 404,44 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.8 (dd, J=6.7, 4.8 ES+ 405.3 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.1 (m, 2 H) 9 426,39 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 2.7 ES+ 427.3 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 ES- 425.3 H) 7.6 (m, 3 H) 7.7 (m, 4 H) 8.0 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H) 376,38 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 2.7 ES+ 377.3 (s, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 2 ES-375,3 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (s, 1 H) 7.7 (m, J=7.8 Hz, 2 H) 7. 9 (m, 2 H) 13.0 (s, 1 H) 11 481,55 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm ES+ 482.4 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 2.7 (dd, J=6.6, 4.9 Hz, 2 H) 2. 9 (I:, J=6.2 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.3 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 7.4 (m, 7 H) 8.0 (m, 4 H) 12 453,49 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2.1 ES+ 454.4 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 ES- 452. 5 H) 4.3 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (m, 6 H) 7.9 (m, 4 H) 13.0 (s, 1 H) 13 429,51 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm ES+ 430.4 1.3 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.7 (m, 4 H) 3.1 (m, 4 H) 4.4 (m, 4 H) 6.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 14 401,46 ES+ 402.4 ES- 400.4 366,45 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ô ppm ES+ 367.3 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.3 (m, 4 H) 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.1 (m,2H) 16 324,37 ES+ 325.3 ES- 323.3 Ex. M RMN LCIMS RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 0. 9 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.3 (rn, 6 H) 1.4 (t, 17 380,48 J=7.2 Hz, 3 H) 1. 7 (m, 2 H) 2.8 (m, 2 H) ES+ 381.3 3.1 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (cl, J=8.2 Hz, 2 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm ES+ 33+9,3 0.9 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.3 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 18 338,40 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.5 ES- 337.3 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.2 (m, 2 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.8 ES+ 353.4 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.2 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.2 Hz, 19 352,43 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (d, J=8.4 ES- 351.4 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H) 445,49 ES+ 446.4 ES+ 404.3 21 403, 41 ES- 402.3 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 1.5 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.0 (s, 3 22 443,50 H) 4.5 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7. 0 ES+ 444.3 (dd, J=7.2, 2.7 Hz, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.8 (m, 2 H) 8.1 (1m,2H)8.2(m,2 H) 23 429,47 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2.1 ES+ 430.3 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.2 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.1 (m, ES- 428.4 1 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 12.9 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2.3 ES+ 416.3 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4. 9 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 24 415,44 H) 7.3 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=5.0, ES- 414.4 1.7 Hz, 3 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (m, 4 H) 12.9 (s1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 1.4 (m, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.4 (q, 427,50 J=7.2 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.1 (m, 3 H) 7.4 ES+ 428.3 (m, 3 H) 7. 6 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.0 (m, 4 H) Ex. M RMN LC/MS RMN 1H (300 MHz, DMSOD6) b ppm 2,3 26 399,44 (s, 3 H) 2,3 (s, 3 H) 5,0 (s, 2 H) 7,2 (m, ES+ 400,3 J=13.5 Hz, 3 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (d, J=8.2 ES- 398,4 Hz, 2 H) 7,9 (m, 4 H) 12,9 (s, 1 H) 27 413,47 ES+ 414,3 ES- 412,4 ES+ 415,2 (M+Na) 393, 2 28 392,36 375,2 _ ES- 391,3 29 363,37 ES+ 364,2 _ ES- 362,3 ES+ 440,3 439,47 _ ES- 438,4 31 447,53 ES+ 448,2 _ ES- 446,3 32 439,47 ES+ 440,3 ES438,3 ES+ 424, 33 423,47 _ ES- 422,3 34 406,44 ES+ 407,3 _ ES- 405,3 ES+ 427,2 i 426,43 _ ES- 425,3 ES+ 415,2 393,2 36 392,36 375,2 _ ES- 391,3 ES+ 433,2 37 432,45 _ ES- 431,3 38 423,47 ES+ 424,3 ES- 422,3 RMN I H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 2,3 ES+ 420,1 422,1 39 419,86 (s, 3 H) 5,1 (s, 2 H) 7, 5 (m, 6 H) 7,7 (d, ES- 420,2 418,2 J=8.2 Hz, 2 H) 7,9 (m, 4 H) 12,9 (s, 1 H) 1 atome de chlore ES+ 417,2 416,35 ES- 415,2 ES+ 457,3 41 456,45 ES455,3 - 39 -- Ex. M RMN LC/MS RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.0 (s, 3 H) 4.3 (q, 42 449,45 J=7.2 Hz, 2 H) 4.8 (s, 2 I-1) 6.9 (m, 2 H) 7.4 ES+ 450.2 (m, 3 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (d, J=8.2 Hz, 2 H) ES+ 434.2 436.2 43 433,89 ES- 432.3 434.3 1 atome de chlore RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 44 421,40 2.0 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.4 ES+ 422.1 (m, 3 H) 7.5 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.8 (m, 2 ES- 420.2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 2.7 (t, 463,48 J=6.5 Hz, 2 H) 4.1 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.3 ES+ 464.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6. 8 (m, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 46 435,42 2.2 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.1 (m, 2 ES+ 436.3 H) 6.9 (m, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (d, J=8.4 ES- 434. 3 Hz, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) ES+ 422.2 47 421,40 _ ES- 420.3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2.1 48 435,42 (s, 3 H) 2.9 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=5.9 ES+ 436.3 Hz, 2 H) 7.4 (m, 7 H) 7.9 (m, 4 H) 13.0 (s, ES- 434.3 1 H) RÉSULTATS [0101] La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une 5 technique décrite par Lehmann et coll. (J. Biol. Chem., 270, (1995), 12953-12956). 2] Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression de la protéine chimère PPARy-GaI4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé lo sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à Ga14. 3] Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5-tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimère (PPARy-Gal4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foetal) est ajouté dans les puits. Après 24 heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester. Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPARy peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit). 4] En absence du domaine de liaison du ligand de PPARy (vecteur exprimant GaI4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence de ce produit est nulle. 5] Le résultat de transactivation suivant a été obtenu avec une concentration de 30 pM sur PPARy. Ex. Concentration Facteur d'activation de la protéine chimère PPARy-Gal4 29 30 pM 16 Sans agoniste (Contrôle) Exemple d'activités biologiques d'agonistes partiels Test de transactivation [0106] Le test de transactivation utilisant l'expression d'une protéine chimère Gal-4-PPARy permet de savoir également si un agoniste fonctionne comme un agoniste total ou comme un agoniste partiel dans ce système. 7] Un agoniste est partiel dans ce système quand il induit une réponse plus faible, c'est-à-dire qu'il possède une efficacité plus faible, que la -41 -- rosiglitazone qui est un agoniste total . Concrètement, dans notre système, la transactivation obtenue au plateau avec un agoniste partiel sera comprise entre 20 et 50 % de la réponse maximale (efficacité) au plateau de la rosiglitazone. Ex. Stimulation maximale de la concentration d'atteinte de la protéine chimère PPARy obtenue stimulation maximale de la protéine avec la rosiglitazone chimère PPARy 4 23 % 6,25 pM 42 -- REVENDICATIONS 1. Composé de formule (1) : O dans laquelle: R' représente -O-R'' ou bien -NR''R"', avec R'' et R"1, identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un lo radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical arylalkyle, éventuellement substitué ; et É un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; et X, Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. (1) 2. Composé selon la revendication 1, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R0, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone; et Z est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R", R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone; et Z est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un atome d'halogène; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications Io précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'1 étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué, et un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué ; X et Y, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, l'atome de chlore, le radical méthyle et el radical méthoxy ou bien X et Y forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle cyclopenténone; et Z est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor et l'atome de chlore; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que 25 sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, les substituants des radicaux des 30 composés de formule (1) sont choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy, ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 5 ou des bases. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux furyles, thiényles, pyrrolyles, pyridyles, triazolyles, io oxazolidinyles, thiazolyles, oxadiazolyles et oxazolyles, ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 7. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É l'acide 4-[6-(5méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5- yl]benzoïque; É l'acide 4-[1-oxo-6-(4-trifluorométhylbenzyloxy)indan-5-yl]benzoïque; É l'acide 4[6-(2-fluorobenzyloxy)-1-oxo-indan-5-yl]benzoïque; É l'acide 5'-méthoxy2'-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)biphényl-4-carboxylique; É l'acide 5'-méthyl-2'-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)biphényl-4carboxylique; É l'acide 4-[6-(5-méthylisoxazol-3-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5yl]benzoïque; É l'acide 4-[6-(5-méthyl-2-phényl-2H-[1,2,3]-triazol-4ylméthoxy)-1-oxoindan-5-yl]benzoïque; É l'acide 4-[1-oxo-6-(2-thiophén-2ylthiazol-4-ylméthoxy)indan-5- yl]benzoïque; et 3o É l'acide 4-[6-(5méthyl-3-phénylisoxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]benzo'ique; ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés. s 8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à partir d'un composé de formule (2) : X. Br (2) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, qui est soumis à l'action d'un acide boronique de formule (3) : 0 OH (3) en présence d'un catalyseur, en présence d'hydroxyde d'hydrazinium et de phosphate trisodique, en milieu polaire protique, pour conduire au composé de forrnule (4) : O OH (4) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, composé de formule (4) dont la fonction méthoxy est transformée en fonction alcool, pour conduire au composé de formule (5) : O,CH3 Z Z (5) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, puis estérifié, afin de protéger la fonction acide, avec un alcool RA-OH, où RA représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 5 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un acide fort, pour conduire à l'ester de formule (6) : O (6) dans laquelle RA, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, io composé de formule (6) qui est ensuite soumis à l'action d'un halogénure de formule Hal-R2, où Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini dans la revendication 1, en présence d'une base et éventuellement d'un activateur, en milieu polaire aprotique, pour conduire au composé de formule (7) : Oo'RA (7) dans laquelle R2, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et RA est tel que défini précédemment, dont le groupement protecteur RF, est ensuite éliminé, pour conduire à l'acide de formule (10H) : (1oH) cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (1), lo avec R' différent du radical hydroxy. 9. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à partir d'un composé de formule (2) : X Br (2) 1s dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, qui est soumis à l'action de l'halogénure Hal-R2, où Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini dans la revendication 1, ou bien de l'alcool OH-R2 avec R2 tel que défini dans la revendication 1, en présence d'une phosphine, afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (8) : (8) CH O 3 Z dans laquelle R2, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, puis en substituant l'atome de brome, sous l'action d'un organométallique de formule (9) : (D RA Hal, M (9) dans laquelle Hal représente yin atome d'halogène, M représente un métal et RA représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, afin de conduire au composé de formule (7) : Z (7) dans laquelle R2, X, Y et Z sont tells que définis dans la revendication 1 et RA est tel que défini précédemment, dont le groupement protecteur RA est ensuite éliminé, pour conduire à l'acide de formule (10H) : (10H) cas particulier des composés dle formule (1) dans laquelle R' représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en en amide correspondant, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec RI différent du radical hydroxy. 10. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou obtenu par le procédé selon la revendication 8 ou la revendication 9, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 11. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu par le procédé selon la revendication 8 ou la revendication 9, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.