Brevet FR2875803A1 — publié le 20060331

C-NH-CH-CH2OH rR4 O rr r R (I) C-NH-CH-CHZOH O R (II) 1 2875803 La présente invention concerne la préparation de composés phénol-amides à propriétés antioxydantes dérivés d'acides aromatiques ou hétéroaromatiques comportant au moins un groupe hydroxy et d'amino-2 alcanols-1 correspondant aux formules (I) et (II) où R1, R2, R3, R4 = OH, H ou alkyl (CnH2n+i), n étant compris entre 1 et 4, R = alkyl (-CnH2n+1) ou hydroxy-alkyl (-CnH2n+1O), n étant compris entre 2 et 30. où R5 = alkyl (-CnH2n+1), n étant compris entre 1 et 4 où R6, R7, R8 = OH, H ou alkyl (-CnH2n+1), n étant compris entre 1 et 4, R = alkyl ou hydroxy alkyl de même structure que dans la formule (I). 30 Les composés (I) et (II) amides dérivés d'amino-2 alcanols-1 présentent des propriétés antioxydantes antiradicalaires et peuvent être utilisés dans la prévention des maladies dégénératrices et du vieillissement humain: aspect de la peau (rides), maladies cardio- vasculaires, maladies neurodégénératrices et cancers, en captant efficacement les radicaux libres qui dégradent les cellules et les tissus concernés. En effet, les antioxydants, par exemple l'a-tocophérol (vitamine E) joue un rôle pivot dans l'inhibition des dégradations de l'ADN, des protéines et des lipides en réagissant avec les radicaux libres avant qu'ils n'attaquent les substrats et en interrompant la propagation des chaines radicalaires d'oxydation (B. Halliwell et J. Gutteridge Free radicals in Biology and Medicine -1998). Parmi les composés antioxydants naturels, de nombreux dérivés de polyphénols sont 45 utilisés, particulièrement les dérivés de l'acide gallique (III) acide trihydroxy-3,4,5 benzoïque et son ester méthylique (IIIa). C-NH-CH-CH2OH u i O R (1) C-NH-CH-CH2OH O R (II) Il 15 20 2875803 2 Egalement utilisés sont les dérivés de l'hydroxy-6 dihydrochromane (IV) où R5, R6, R7, R8 sont des chaines alkyles et particulièrement CH3, et X un groupe oxygéné par exemple acyle. Un exemple bien connu de cette famille de composés est le TROLOX (IVa). (J. W. Scott, J. Am. Oil Chemist's Assoc. 1974, 51, p. 200). OH HOL, HOC:O OH (IVa) Les antioxydants précités, notamment (III), (IIIa) et (IVa), sont des composés actifs 15 dans les milieux solvants polaires tels que eau ou alcool mais peu efficaces dans les milieux lipidiques (Halliwell et Gutteridge). Le but de l'invention est d'obtenir des structures antioxydantes stables et non-toxiques miscibles dans les milieux lipidiques, en particulier dans l'optique d'une action protectrice au niveau du derme par pénétration de la barrière cutanée au niveau du stratum corneum. Les amino-2 alcanols-1 (V) où R représente une chaine alkyle linéaire ou branchée ou hydroalkyle comportant 2 à 30 atomes de carbone sont préparés par des méthodes connues de l'homme du métier: par exemple par réduction des a-amino acides racémiques obtenus par substitution avec l'ammoniac des a-halogéno acides commerciaux correspondants. R CH CH2OH NH2 (V) La réaction d'acylation de la fonction amine des amino2 alcanol-1 (V) permet d'accéder avantageusement aux composés de type (I) et (II) présentant une pénétration efficace au niveau des tissus cutanés et une faible toxicité. Pour les usages précités, on préfère l'amino-2 dodécanol-1, R = decyl (nC1oH21) conduisant aux amines (la) et (IIa). La formation des amides à partir des amino-2 alcanols-1 (V) est effectuée par activation des fonctions carboxyles des acides (111) ou (IV) pour obtenir une fonction amide, par exemple par formation de composés d'addition sur la dicyclohexylcarbodiimide en présence d'hydroxy benzotriazole selon Chemische Berichte 1970, vol 103, p. 788-798. 2875803 3 La présence de groupes hydroxy libres dans les acides (III) ou (IV) conduit à des produits (I) et (H) impurs contenant des dérivés 0acylés de phénol, ce qui nécessite une purification par chromatographie sous pression. On préférera une protection des fonctions phénols par l'anhydride acétique pour obtenir des acides 0-acylés (VI) et (VII), puis passage aux chlorures d'acides correspondants par action d'un agent d'halogénation et particulièrement le chlorure de thionyle, puis condensation sélective des chlorures d'acides aromatiques 0-acylés sur la fonction amine des aminoalcanols (V). CH3,e CH3 O (VII) Les composés (I) et (H) sont obtenus après hydrolyse sélective des groupes acétoxy par un agent basique et en particulier l'hydroxyde de sodium à froid. Les composés (I) et (II) sont isolés selon les techniques appropriées et purifiés par 25 cristallisation ou par chromatographie sur colonne de silice. Le potentiel antioxydant en solution des composés amide-phénols (I) et (II) est évalué par mesure de leur réaction avec le radical libre diphenyl-picrylhydrazide (VIII) selon C.T.Ho, J. Agric. Food Chem., 1999, p. 3975, en prenant comme témoins le TROLOX (IVa) et le gallate de methyle (IIIa), les composés (I) et (II) possèdent une activité similaire à celle des produits de référence. c ON)N O) NO2 CY O2N (VIII) La demanderesse a mis au point un procédé de préparation de composés phénol-amides à propriétés antioxydantes; ces composés peuvent être façonnés en comprimés, capsules, ou en mélange dans des préparations cosmétiques selon les techniques habituelles. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif, sans sortir du cadre de l'invention. L'invention est illustrée par les exemples 1 à 3 suivants: * Exemple 1: Obtention de l'amide de formule (I), R = n C,0H21 à partir d'acide gallique (III). Une solution d'acide gallique 2,55 g (15 mmoles), d'hydroxybenzotriazole 4 g (30 mmoles) et d'amino-2 dodécanol-1 3 g (10 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofurane est refroidie à 0 C puis une solution de 3,1 g (15 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de THE est ajoutée en une fois. Après une heure d'agitation à 0 C, puis 2 heures à 20 C, le milieu réactionnel est filtré. On recueille 3 g de dicyclohexylurée. Le filtrant est concentré sous vide, redissous dans 100 ml de methyl tertiobutyl éther et lavé par 4 fois 30 ml d'acide chlorhydrique 1N puis 30 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium puis 2 fois 30 ml d'eau et concentré sous vide pour fournir 3,8 g d'un solide pâteux contenant par RMN1H 70% environ de l'amide attendu qui n'a pu être purifié par cristallisation dans les solvants courants. * Exemple 2: Obtention de l'amide de formule (Ia), R = n C1oH21 à partir de l'acide triacétoxy-3,4,5 benzoïque. On prépare une solution de 5,9 g (20 mmoles) d'acide triacétoxy 3,4,5 benzoïque F = 25 170 C (Berichte der Deutschen Chemische Gesellschaft 1919, vol. 52, p. 829-833) dans 20 ml de dichloro-1,2 ethane à 20 C. On coule 1,73 g (24 mmoles) de chlorure de thionyle et 0,1 ml de triethylamine. Le milieu est chauffé à reflux 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le chlorure d'acide brut est redissous dans 20 ml de dichloro-1,2 ethane et 3,8 g (19 mmoles) d'amino-2 dodecanol-1 sont ajoutés à 20 C suivi de de 27 ml (19 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est chauffé à 50 C pendant 18 heures sous agitation puis refroidi à 20 C et lavé par 100 ml d'eau. La phase organique est additionnée de 40 ml d'éthanol, 30 ml d'eau et 5,6 g d'une 35 solution aqueuse de soude à 50%. Le mélange agité est porté 1 heure à 60 C puis refroidi à 20 C, concentré sous vide pour éliminer l'éthanol et repris par 100 ml de methyl tertiobutyl ether. Le milieu est acidifié à pH = 2 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, lavé à l'eau et par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On obtient après concentration de la phase organique un solide pâteux qui, par agitation avec 100 ml d'eau, cristallise pour donner 5,7 g d'un solide beige qui, après recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle, fournit 2,6 g d'un solide blanc crème F = 110 C. Rdt = 38,8 % à partir de l'amino-2 dodécanol-1. Le spectre RMN 1H à 250 MHz dans le diméthyl sulfoxyde met en évidence 5 protons échangeables, 2 protons aromatiques à â = 6,8 ppm et un ensemble de protons aliphatiques entre 0,8 et 1,8 ppm compatibles avec la structure (I). Le spectre de masse montre un pic (M + 1) = 354. 2875803 * Exemple 3: Obtention de l'amide (Ha), R = n C101121, R5 = R6 = R7 = R8 = CH3. Une solution de TROLOX (acide 2H-1 benzopyran-2 carboxylique-6-hydroxy-2, 5,7,8 tetraméthyl) 2,5 g (10 mmoles) dans 10 ml de dichloro-1,2 éthane est mélangé avec 2 ml d'anhydride acétique et 10 pl de triéthylamine. Le mélange est chauffé 3 heures à 60 C puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans 10 ml de dichloroéthane. On ajoute 2 ml de chlorure de thionyle; on porte 2 heures à reflux; on concentre à sec et redissout dans 10 ml de dichloroéthane. Une solution de 2,04 g (10 mmoles) d'amino-2 dodécanol-1 et de 1,4 ml de triéthylamine dans 5 ml de dichloroéthane est ajoutée et le milieu porté à 50 C sous agitation pendant 18 heures, puis concentré à nouveau. Au mélange brut précédent on ajoute 10 ml d'éthanol et 10 ml de soude 2N. Le milieu est porté à 60 C pendant 1 heure, puis refroidi à 20 C, dilué par 20 ml de méthyl tertiobutyl éther, et lavé par 3 fois 10 ml d'acide chlohydrique N, 10 ml d'eau et 2 fois 10 ml de solution de bicarbonate de sodium à 10 %. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée dans un évaporateur rotatif pour obtenir une cire blanche 2,7 g qui est chromatographiée sur 60 g de silice Fluka (40-60 micromètres) au moyen d'un mélange éluant cyclohexane 3 parts - acétate d'éthyle 2 parts, pour obtenir 1,35 g. Rdt = 31 %. Le spectre RMN 1H à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde montre 3 protons échangeables, 4 groupes CH3 à 2,0 2,1 2,6 et 3,2 ppm et les protons aliphatiques entre 0,8 et 1,6 ppm. Le spectre de masse montre un pic principal (M + 1) = 434. L'effet inhibiteur des radicaux libres revendiqué pour les composés (la) et (Ha) a été évalué par mesure de leurs absorbances en spectrophotométrie UV à 517 nanomètres en présence d'un excès de radical diphénylpicrylhydrazide (VIII). On a préparé des solutions éthanoliques contenant 20 micromoles par litre de composé à tester et 100 micromoles par litre de radical (VIII) agitées 30 minutes à 20 C et 35 placées dans une cuve de 1 cm de longueur. Produit testé Absorbance à 517 nm Inhibition % Contrôle diphénylpicrylhydrazide seul 1,15 Gallate de methyle (IIIa) 0,33 71 Amide gallique (la) 0,35 70 TROLOX (Na) 0,10 91 TROLOX amide (Ha) 0,40 65 Les composés nouveaux (la) et (Ha) présentent une activité inhibitrice inférieure au TROLOX mais comparable à celle du gallate de méthyle. 45 REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés phénol-amides dérivés d'acides aromatiques comportant au moins un groupe hydroxy et d'amino-2-alcanols-1 correspondant à la formule (1) 10 (I) C-NH-CH-CH2OH O R où RI, R2, R3, R4 = OH, H ou alkyl (CnH2n+i), n étant compris entre 1 et 4, R = alkyl (- CnH2n+i), n étant compris entre 2 et 30. 2) Préparation de composés phénol-amides dérivés d'acides aromatiques comportant au moins un groupe hydroxy et d'amino-2-alcanols-1 correspondant à la formule (I), cette préparation est caractérisée selon l'exemple 1 par le fait quelle comprend les étapes selon lesquelles on fait réagir l'acide gallique avec un amino-2-alcanol-1. 3) Préparation de composés phénol-amides dérivés d'acides aromatiques comportant au moins un groupe hydroxy et d'amino-2-alcanols-1 correspondant à la formule (I), cette préparation est caractérisée selon l'exemple 2 35 par le fait quelle comprend les étapes selon lesquelles on fait réagir le chlorure de l'acide triacétoxy-3,4,5 benzoïque avec un amino-2 alcanol-1. 4) Procédé selon les revendications 2) et 3) caractérisé en ce que les amino-2 alcanols-1 comportent une chaine linéaire ou branchée contenant 2 à 30 atomes de carbone. 5) Procédé d'obtention et de purification de N-[2(hydroxy-1 dodecyl)] trihydroxy-3,4,5 benzamide formule (Ia), R = n-C1oH21, selon la revendication 3), caractérisé par le fait qu'une solution aqueuse de soude est ajoutée au milieu réactionnel et que la phase obtenue est acidifiée, séparée, concentrée et cristallisée de l'eau. OH 0H OH' C NH CH CH20H O nC1oH21 6) Utilisation de dérivés phénol-amides tels que définis à l'une des revendications 1) à 5) pour la fabrication de préparations cosmétiques ou pharmaceutiques destinées à la prévention des dégradations biologiques dues aux radicaux libres.