Brevet FR2880540A1 — publié le 20060714

H N X H 21 u( u( )V 91 UTILISATION DE DERIVES DE LA PURINE COMME INHIBITEURS DE LA PROTEINE HSP90 L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la purine comme inhibiteurs de l'activité de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement leur utilisation comme inhibiteurs de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90. La présente invention concerne notamment l'utilisation de dérivés de la purine comme agent anticancéreux, et a également pour objet l'utilisation de dérivés de la purine pour obtenir un médicament destiné au traitement du cancer. L'invention a pour également pour objet l'utilisation de dérivés de la purine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée. Les dérivés de la purine dont il est question dans la présente invention répondent aux formules générales suivantes (IA), (IB) ou (II) : A R1 N Xe--- N H R2 La demande de brevet EP300726 revendique des dérivés pipérazine de purines en tant qu'agents hypoglycémiants. La demande de brevet WO04/035740 revendique des dérivés aminomorpholinopurine utiles pour traiter des pathologies liées à la surproduction 5 d'interleukine IL12. La demande de brevet WO02/051843 revendique une méthode préparation de dérivés de la purine ainsi que l'utilisation de ceux-ci en tant qu'antifongicides. La présente invention concerne l'utilisation des produits de formule générale 10 (IA), (IB) ou (Il) suivante: A N X N H /\B 1 A( )n R1 dans laquelle: 1) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle; 2) Lorsque la formule générale est (II), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle; 3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH; 4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR; 5) Lorsque la formule générale est (Il), A représente 0, S, NH, NR1, CH2 ou CHR1 6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 6) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 7) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)- aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0) 2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0) (OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 8)n0,1,2 9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, 10) RI représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle 11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chainons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0) NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0) 2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0) (Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO) N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, 30 dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée. La présente invention concerne également l'utilisation des produits de formules générales (IA), (IB) ou (II) telles que définies plus haut pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer. Parmi les composé utiles selon l'invention et particulièrement préférés on peut citer les composés suivants: Des produits de formule générale (IA) ou (IB) pour lesquels X représente un atome d'hydrogène sont préférés. Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore (CI), le fluor, le brome, ou l'iode. Des produits de formule générale (Il) pour lesquels X= Cl sont préférés. Comme exemple de noyaux aryle et hétéroaryle mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, pouvant éventuellement être substitués, on peut citer les groupes phényle, pyridyle, pyrimidine, triazine, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrazolyle, furyle, thiényle, indolyle, indazolyle, azaindolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinolélyle, arylvinylène, arylamido, arylcarboxamide, aralkylamine, quinoléyle, isoquinoléyle, cinnolyle, quinazolyle, naphtyridyle, triazolyle ou tétrazolyle. On préfère choisir parmi les composés de formule (IA) ceux pour lesquels 25 A=N. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N sont préférés. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' sont préférés. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR', et n=1 sont préférés. Lorsque B est NR' ou CHR', un substituant R' préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(0)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle. Plus préférentiellement, on choisit parmi les produits de formule générale (IA) 10 ceux pour lesquels X=H, A= N, et n=1 sont préférés. On préfère également choisir parmi les produits de formule (IB) ceux pour lesquels A=NH. Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, B=CH2 sont préférés. Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, n=0 sont préférés. Des produits de formule générale (IB) pour lesquels X= H, A= NH sont préférés. On préfère également choisir parmi les produits de formule (II) ceux pour lesquels A=NH, et plus particulièrement ceux pour lesquels X=Cl et A=NH. On préfère également choisir parmi les produits de formule (Il) ceux pour lesquels A=CH2. Des produits de formule générale (Il) pour lesquels A= NH, R1=H sont 30 préférés. Parmi les composés de formule (IA), (IB), ou (II) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants: Monochlorhydrate de 6(phénylméthyl)amino)-1 H-purine 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine 2chloro-6-(l (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(morpholin-4yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2yl)méthylamino-1 H-purine 2-chloro6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine 6-{2-[3-(3,5-diméthylphényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthylpipéridin-1-yl]1 H-purine 6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1-H-purine. De manière générale, des produits de formule générale (IA) ou (IB) conformes à l'invention dans lesquels A est un atome d'azote peuvent être préparés par action d'une amine primaire ou secondaire sur une 2,6dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 1, en particulier en utilisant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81, 3789-92. Hal N Xe\N H N N H Hal B)n NH2 + Schéma 1 Les composés de formule générale (IA) ou (IB) dans lesquels A est un radical CH peuvent être préparés par couplage, en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine) , d'un dérivé organométallique de cycloalkane ou d'hétérocycloalkane (avec B= CH2, CHR, O, S, NH ou NR) sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine), dont l'atome d'azote en position 7 aura été préalablement protégé, selon le schéma 2, en particulier en utilisant la un organozincique selon la méthode décrite dans Nucleoside, Nucleotide & Nucleic acids 2000, 1123. NON\\ 1 + xN 1) couplage /B, )n 2) déprotection M x GP I R1 C13 ()n 1) couplage 2) déprotection )n M R1 M = ZnHal (ou Li, Mg(Hal)2....) GP = THP, SEM... Schéma 2 Les composés de formule générale (IB) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par action d'un alcoolate ou d'un thioalcoolate, alcalin ou alcalinoterreux, sur une 2,6dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 3, en particulier en utilisant la méthode décrite dans Tetrahedron Lett. 2001, 8161. 1 31 + 0 S\/( )n M= Na, K (Li..) B I 0,S( )n NON\\ X H NN Schéma 3 Les produits de formule générale (Il) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple W02001049688, W09805335, JPO4005290, US6096724, US5929046 ou Tetrahedron Lett. 2001, 8161 Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Exemple 1: Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1 H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 620 pL de 4(phénylméthyl)pipérazine et on chauffe vers 75 C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après refroidissement vers 10 C, le précipité formé est essoré, lavé successivement avec 0,5 mL de butanol, 2 fois 1 mL de méthanol et 2 fois 1 mL d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 720 mg de monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(phénylméthyl)-pipérazin-1-yl]-1H-purine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) = 258-60 C. Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+) L'exemple 10, monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1-H-purine, est obtenu en opérant selon l'exemple 1 en remplaçant la 4-(phénylméthyl) pipérazine par la 4-(pyridin-2-yl)pipérazine. Exemple 2: 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute une solution de phénylméthanolate de sodium, préparée extemporanément à partir de 314,7 mg de phénylméthanol et de 116 mg d'hydrure de sodium (en mélange à 60% dans l'huile) dans 10 mL de tétrahydrofurane et on porte à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis extrait 3 fois par 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flashchromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane, on obtient 195 mg de 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) = 126-28 C. Spectre de masse (El) : m/z = 273 (M+). La 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine est citée, pour des activités biologiques différentes de celles revendiquées dans la présente invention, dans Nucleotides & Nucleosides 1999, 18(4-5), 873-74 sans références à sa préparation ni à ses caractéristiques physico-chimiques. Exemple 3: 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 375 pL de 1(R,S)- phényléthylamine et on chauffe vers 75 C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en volumes), on obtient 257 mg de 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) = 203-204 C. La 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine peut également être obtenue selon CA (1971), 74, 31728a (F= 199-202 C. Les produits des exemples 4, 5, 6, 7, 8 et 9: Exemple 4: 2-chloro6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine Exemple 5: 6-(thiophèn-2yl) méthylamino-1 H-purine Exemple 6: 2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino) ethylamino]-1 H-purine Exemple 7: 6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl] amino}-1 H-purine Exemple 8: 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1-yl] I H-purine Exemple 9: 6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine sont obtenus en opérant comme à l'exemple 3, en remplaçant la 1-phényléthylamine par les amines de départ correspondantes. Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention: Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganiquemolybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pl, en présence de 1 pM Hsp82 et de 250 pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 et 50 mM KCI à 37 C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 pM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 pl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d' Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min.L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplaqe enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 pM ATP. Ce mélange est preincubé à 37 C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3. 77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 pM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37 C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique. Les activités inhibitrices de l'activité ATPasique d'Hsp82 obtenues avec les produits de l'invention dans le système de couplage enzymatique sont regroupés dans le tableau ci-dessous, selon les critères ci-dessous d'inhibition de l'activité ATPasique d'Hsp82: A: IC50 C " cI'H N \N NON H O 2 NN C HCI HN/ \\N 3 C N\ / N /N H CI CI 4 NN C HNH N N^N C ( I N NH \ g H N I 6 H C N N CINH 7 C N Il / NN H 8 jo C N/ N H 9 N N B N L. N H iN B CIH NI v N/ N/\N H 14 REVENDICATIONS 1) Utilisation des produits de formule générale (IA), (IB) ou (II) suivante: 6 n A RI R2 dans laquelle: 1) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle; 2) Lorsque la formule générale est (II), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle; 3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH; 4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR 5) Lorsque la formule générale est (Il), A représente 0, S, NH, NR1, CH2 ou CHR1 6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 6) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 7) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2) -aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)- aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0) 2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0) (OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 8)n=0,1,2 9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, 10) RI représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle 11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chainons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Saikyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0) NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IA) suivante: S(0)2NH2, S(0) 2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0) (Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, N' N H (IA) dans laquelle: 1) X représente un atome X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle; 2) A représente N ou CH; 3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 4) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0) 2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO) N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5)n=0, 1,2 6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, A pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée. 3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IB) suivante: dans laquelle: 1) X représente un atome un atome d'hydrogène, un radical méthyle 15 ou trifluorométhyle; 2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR; 3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 4) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2)-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0) 2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO) N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5)n=0,1,2 10 6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels 5 pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée. 4) Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (II) suivante: R1 A'R2 dans laquelle: 1) X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical méthyle 15 ou trifluorométhyle; 2) A représente O, S, NH, NR1, CH2 ou CHR1; 3) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle4) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chainons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO) NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que X=H. 6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisé en ce que X=CI. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce ledit produit est choisi parmi: Monochlorhydrate de 6(phénylméthyl)amino)-1 H-purine 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine 2chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(morpholin-4yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2y1)méthylamino-1 H-purine 2-chloro6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine 6-{2-[3-(3,5-diméthylphényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthylpipéridin-1-yl]1 H-purine 6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1 -H-purine 8. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp90. 9. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle l'état pathologique 5 est le cancer