Brevet FR2877219A1 — publié le 20060505

La présente invention a pour objet une composition utilisée en cosmétique ou en pharmacologie pour stimuler la synthèse du collagène. Elle concerne le domaine technique des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques utilisées notamment pour stimuler la restructuration de la peau. La peau est constituée de l'extérieur vers l'intérieur, de trois zones distinctes: l'épiderme, le derme et l'hypoderme. L'épiderme, partie externe de la peau constituée de kératinocytes, de mélanocytes, de cellules de Langherans et de cellules de Merkel, joue un rôle de barrière contre la pénétration d'agents toxiques ou infectieux. Le derme est le tissu conjonctif qui nourrit et soutient l'épiderme. Il contient les terminaisons nerveuses et les vaisseaux sanguins. La base des poils est également située dans le derme. Le derme est principalement constitué de fibroblastes qui synthétisent la matrice extracellulaire composée de fibres de collagène, de l'élastine et de glycoprotéines. À côté de ces cellules spécifiques, on trouve des cellules d'origine sanguine telles que les leucocytes, les macrophages ou les mastocytes. L'hypoderme est un tissu adipeux séparant le derme et les plans aponévrotiques et musculaires sous-jacents. Outre son rôle énergétique dû à sa réserve de graisse, l'hypoderme possède un rôle d'isolant thermique et sert à absorber les chocs. Les fibres de collagène s'entrecroisent en faisceaux dans le derme pour conférer à la peau résistance, tonicité et élasticité. Ces fibres se raréfient progressivement au cours du vieillissement (Y. Q. Chen et al. Type VII collagen gene expression by human skin fibroblasts and keratinocytes in culture: Influence of donor age and cytokine responses. J. Invest. Dermatol. 102:205-209, 1994) et/ou à la ménopause pour disparaître après l'âge de ans environ. Une exposition chronique à des irradiations UV sur la peau implique également une raréfaction des fibres de collagène dans le derme (A. Kligman. DAMA. 210: 2377-2380, 1969; R. Laver. J Inv Derm. 73: 79-66. 1969; Shuster et al. Br J Dermatol. 93: 639-643. 1975). Des pathologies héréditaires ou acquises peuvent également être la cause d'une disparition des fibres de collagènes. Les maladies héréditaires affectent soit la synthèse propre des fibres de collagène, soit celle des enzymes cellulaires ou extracellulaires capables de transformer les molécules en fibres. On rencontre notamment le syndrome de Menkes ou le syndrome d'Ehler-Danlos dû à des anomalies de la biosynthèse du collagène se traduisant par une élasticité exagérée et une fragilité de la peau. Des anomalies du collagène peuvent être observées au cours de certaines maladies acquises comme le scorbut. En effet, une carence en vitamine C forme un collagène défectueux à l'origine de lésions de la peau et de la fragilité des vaisseaux sanguins. La diminution des fibres de collagène dans le derme provoque notamment des rides ou des ridules à la surface de la peau, une perte de tonicité et un ramollissement de la peau, un aspect rugueux, un aspect de peau sèche, un manque de souplesse de la peau. Une composition stimulant la synthèse du collagène est donc tout à fait utile dans le milieu cosmétique et médical. On connaît de nombreuses molécules capables de stimuler la synthèse du collagène, par exemple: l'acide ascorbique (Chojkier et coll. Jal of Biological Chemistry. 16957-16962, 1989), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (Kovacs. Immun Tod. 1. 1991), les peptides dérivés du collagène (Pacini et coll. Res. Comm. in Chemical Pathology and Pharmacology. 89-101. 1990). Cependant, ces molécules ne peuvent être obtenues que par des voies de synthèses complexes et coûteuses. On connaît également de nombreux extraits de plantes utilisés dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques pour stimuler la restructuration de la peau par la stimulation de la synthèse du collagène, par exemple: l'acide cinnamique (FR 2772612), le Rosmarinus (FR 2788435), le Tormentille (FR 2755367), le Smelophyllum (FR 2728465). La demanderesse a mis en évidence qu'une composition comprenant de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle, de l'eucalyptol, du dipropylène glycole, du linalol, de l'acétate de linalol, de l'anydride itaconique ou méthyle succinique, du terpinène-4-ol, du a-terpinéol, du camphre, de l'acétate de bornyle, du formiate de géranyle, du géraniol ou de l'acétate de géranyle, de la coumarine, du diethyle phtalate, stimule de façon surprenante la synthèse du collagène. Le profil toxicologique de ces différents composés n'est pas de nature à induire un risque sur la santé humaine et la formulation ne présente pas d'innovation de nature à provoquer des réactions nocives pour l'être humain. De plus, il n'est pas connu à ce jour d'interaction néfaste entre ces composés. Selon l'invention, cette composition est utilisée dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée en particulier à prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement autres que l'alopécie et notamment pour traiter les rides ou les ridules de la surface de la peau, raffermir la peau, favoriser le lissage de la peau, combattre les effets cutanés de la ménopause, combattre les effets non pathologiques d'irradiation UV sur la peau, augmenter la souplesse de la peau, diminuer l'aspect de peau sèche. Selon un autre aspect de l'invention, cette composition est utilisée pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau de pathologies induisant une dégradation des fibres de collagène dans le derme autres que l'alopécie, comme le syndrome de Menkes, le syndrome d'Ehler-Danlos ou le scorbut. Cette composition est particulièrement adaptée pour être appliquée sur une peau humaine, mais elle peut également être utilisée pour des traitements sur des animaux. Préférentiellement, les composés sont dosés dans des proportions voisines des valeurs suivantes: éthanol 20% ; acétate d'éthyle 1% eucalyptol 1% ; dipropylène glycole 20% ; linalol 13% ; acétate de linalol 2% ; anydride itaconique ou méthyle succinique 1% ; terpinène-4-ol 5% a-terpinéol 5 % ; camphre 1% ; acétate de bornyle 4 % ; formiate de géranyle 2% ; géraniol ou acétate de géranyle 5% ; coumarine 1% diethyle phtalate 20%. La quantité utilisable dépend de l'effet recherché et la composition peut être utilisée pure ou diluée avec de l'eau distillée ou tout autre dissolvant équivalent, par exemple entre 0.3 et 1%, avantageusement à 0. 5%. La plupart des composés à la base de la composition peuvent être extraits par distillation de produits naturels, par exemple: éthanol (raisin fermenté), eucalyptol (eucalyptus radiata), linalol (occimum basilicum), acétate de linalol (citrus aurantium), terpinène-4-ol (malaleuca alternifolia), a-terpinéol (citrus aurantifolia), camphre (rosmarinus officinalis), acétate de bornyle (cistus ladaniferus), formiate de géranyle (pelargonium graveolens), géraniol (citrus lemonum), acétate de géranyle (cymbopogon nardus), coumarine (fève Tonka). Les autres composés peuvent être obtenus par des procédés de fabrication simples et peu onéreux, par exemple, acétate d'éthyle (WO 01/46117A1), d/propylène glycole (US 3574772), anhydride itaconique (GB 854999), anhydride méthyle succinique (FR 2735775), diethyle phtalate (US 2618651). Selon une caractéristique de l'invention, ces composés sont avantageusement extraits par distillation d'un mélange de sel iodé, de jus de citron, d'oignon frais, d'acide citrique et d'alcool, dosés dans les proportions voisines de: 10 % de sel iodé, 15 % de jus de citron, 50 la d'oignon frais, 5 % d'acide citrique, 20 % d'alcool. Ces différentes caractéristiques permettent d'obtenir une composition ne contenant que des composés naturels de très faible coût, facile à préparer et simple à utiliser. Les différents composés utilisés dans l'invention peuvent éventuellement être employés avec d'autres produits stimulant la synthèse du collagène comme l'acide ascorbique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, les peptides dérivés du collagène, l'acide cinnamique, des extraits de Rosmarinus, de Tormentille ou de Smelophyllum. En outre, la composition pourra être utilisée en combinaison avec d'autres principes actifs lorsque la stimulation de la synthèse du collagène ne constituera qu'un traitement cosmétique ou thérapeutique d'appoint à un traitement principal où une stimulation de la synthèse du collagène est bénéfique. Pour son utilisation cosmétique, la composition peut se présenter sous les formes galéniques habituellement employées pour une application topique. Il peut s'agir d'associer de manière classique les composés de l'invention à des adjuvants ou véhicules traditionnellement utilisés en cosmétique (conservateurs, antioxydants, solvants, parfums, ...) et permettant de présenter la composition sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse, ou sous forme solide, par exemple sous la forme d'un stick. Les composés peuvent également être utilisés seuls ou dilués avec de l'eau ou tout autre dissolvant équivalent. Pour une utilisation cosmétique destinée à traiter les effets cutanés du vieillissement et en particulier pour effacer les rides et ridules de la peau, la composition sera diluée à 0.5 %, sous forme de crème à appliquer deux fois par jour sur la zone à traiter que l'on étale ensuite et/ou que l'on masse. Pour une utilisation pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou associés à des adjuvants ou véhicules traditionnellement utilisés dans ce domaine. Les voies d'administration de la composition s'effectuent sous une forme médicamenteuse appropriée, établie en fonction de la pathologie à traiter, par exemple par voie orale, sous-cutanée ou autres, sous forme de comprimés, de sirops, de gels, ou de solutions injectables. La posologie sera adaptée en fonction de la concentration du mélange de base, de la pathologie à traiter et du profil du patient. Par exemple, pour traiter la fragilité de la peau suite aux effets du syndrome de Menkes, du syndrome d'Ehler-Danlos ou du scorbut sur la synthèse du collagène, on utilise de préférence un gel contenant la composition diluée à environ 0.5 % à appliquer deux fois par jour sur la zone à traiter que l'on étale ensuite et/ou que l'on masse. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux à la lecture de l'exemple suivant, fait à titre indicatif et non limitatif. EXEMPLE: Evaluation de l'effet de la composition selon l'invention 20 sur la synthèse du collagène dans un modèle in vivo réalisé sur des souris. Les études ont été réalisées sur des jeunes souris mâles BAL/C âgées de 7 semaines. 30 de ces animaux ont été épilés avec un rasoir dans la région dorsale le matin et partagés ensuite en deux groupes: un groupe contrôle (C) sans traitement et un groupe traité (T) avec la composition selon l'invention, deux fois par jour, sur la région épilée. Le mélange de base de la composition objet de l'invention est dosé dans des proportions voisines des valeurs suivantes: base % masse éthanol 20 acétate d'éthyle 1 eucalyptol 1 dipropylène glycole 20 linalol 13 acétate de linalol 2 anydride itaconique ou méthyle 1 succinique 5 terpinène-4-ol a-terpinéol 5 camphre 1 acétate de bornyle 4 formiate de géranyle 2 géraniol ou acétate de géranyle 5 coumarine 1 diethyle phtalate 20 Après 2, 7, 14 et 21 jours de traitement, les animaux ont été sacrifiés et des échantillons de peau retirés et fixés dans du formol pour réaliser des coupes histologiques destinées à être colorées par le rouge Sirius. L'analyse du collagène est réalisée en utilisant un Système d'Analyse d'Images sur une surface du derme et la quantité de collagène est exprimée en pourcentage de la surface de collagène par rapport à la surface étudiée. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau suivant: Nombre de jours 2 7 14 21 Fraction de Groupe 59,62 64,94 59,23 58,31 région de contrôle (C) collagène (%) Groupe 46,16 60,20 70,12 72,0 traité (T) On observe sur le groupe traité (T) une augmentation de la quantité de 25 collagène quand on le compare au groupe (C) qui n'a reçu aucun traitement. Ces résultats montrent que la composition selon l'invention stimule de façon significative la synthèse du collagène dans le derme. 10 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une composition comprenant de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle, de l'eucalyptol, du dipropylène glycole, du linalol, de l'acétate de linalol, de l'anydride itaconique ou méthyle succinique, du terpinène-4-ol, du a-terpinéol, du camphre, de l'acétate de bornyle, du formiate de géranyle, du géraniol ou de l'acétate de géranyle, de la coumarine, du diethyle phtalate, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à stimuler la synthèse du collagène. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement autres que l'alopécie. 3. Utilisation selon la revendication 2 pour traiter les rides ou les ridules de la peau. 4. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à combattre les effets non pathologiques d'irradiation UV sur la peau. 5. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique raffermissante. 6. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à favoriser le lissage de la peau. 7. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à combattre les effets cutanés de la ménopause sur les fibres de collagène. 8. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à augmenter la souplesse de la peau. 9. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à diminuer l'aspect de peau sèche. 10. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau des pathologies induisant une dégradation des fibres collagène autres que l'alopécie. 11. Utilisation selon la revendication 10, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau du 15 syndrome de Menkes et/ou du syndrome d'Ehler-Danlos et/ou du scorbut. 12.Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les composés sont dosés dans des proportions voisines de: éthanol 20% ; acétate d'éthyle 1% ; eucalyptol 1% ; dipropylène glycole 20% ; linalol 13% ; acétate de linalol 2% ; anydride itaconique ou méthyle succinique 1% ; terpinène-4-ol 5% ; a-terpinéol 5 % ; camphre 1% ; acétate de bornyle 4 % ; formiate de géranyle 2% ; géraniol ou acétate de géranyle 5% ; coumarine 1% ; diethyle phtalate 20%. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée par le fait que la composition est diluée avec de l'eau entre 0.3 et 1 %. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la composition est diluée avec de l'eau à environ 0.5 %. 15. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les différents composants sont extraits d'une - 10 composition comprenant du sel iodé, du jus de citron, de l'oignon frais, de l'acide citrique et de l'alcool. 16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les composants sont dosés dans les proportions voisines de: 10 % de sel iodé, 15 % de jus de citron, 50 % d'oignon frais, 5 % d'acide citrique, 20 % d'alcool.