Brevet FR2880889A1 — publié le 20060721

(1) CH.. 1] La présente invention se rapporte à des dérivés de l'acide 1Hindole-3-carboxylique utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques les contenant et les procédés permettant la préparation de ces composés. 2] En outre, l'invention concerne l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. 3] L'effet chronique d'un déséquilibre calorique a résulté en une augmentation épidémique de l'incidence des maladies métaboliques dans la société moderne. De ce fait, l'Organisation Mondiale de la Santé a estimé que l'incidence globale du diabète de type 2 excédera 300 millions en 2030. Bien que plusieurs options thérapeutiques existent, aucune ne renverse la progression de ce fléau. 4] Bien que le contrôle de l'hémoglobine glycquée et de la glycémie plasmatique à jeun soient toujours considérés comme les objectifs primaires des traitements anti-diabétiques, la reconnaissance du fait que l'état diabétique englobe un faisceau de désordres métaboliques a élargi la portée et les attentes de futures thérapies. Au cours de la dernière décennie, l'hyperglycémie a montré ne pas être la seule composante d'une série d'anomalies affectant les patients diabétiques de type 2. Les maladies concourantes, incluant l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie, qui lorsqu'elles sont présentes ensembles ou en partie, constitue ce qui a été décrit comme le syndrome métabolique ou le syndrome X. Cette constellation de désordres métaboliques fonde les bases d'une augmentation substantielle de l'incidence de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. -2-. 5] Dans la recherche d'options de traitement nouveau et amélioré pour le patient diabétique, la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes ("peroxysome proliferator-activated receptor" : PPAR) apparaît potentiellement comme une cible idéale. Cette famille de facteurs de transcriptions activés par des ligands module de multiples aspects du métabolisme des lipides et des carbohydrates, possédant ainsi la possibilité de s'attaquer à plusieurs facettes du phénotype diabétique. II existe trois types de PPAR, les PPAR alpha, gamma et delta (PPARa, PPARy et PPARb, respectivement). io [0006] Le PPARa est impliqué dans la stimulation de la a-oxydation des acides gras. Chez les rongeurs, un changement transmis par un PPARa dans l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme d'acide gras se situe à la base du le phénomène de prolifération de peroxysome, une réponse cellulaire pléiotropique, principalement limitée au foie et aux reins et qui peut conduire à une hépatocarcinogénèse chez les rongeurs. Le phénomène de prolifération de peroxysomes n'est pas rencontré chez l'homme. En plus de son rôle dans la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs, le PPARa est également impliqué dans le contrôle des taux de cholestérol HDL chez les rongeurs et les humains. Cet effet est, au moins partiellement, basé sur une régulation transcriptionnelle transmise par un PPARa des apolipoprotéines HDL majeures, apo A-I et apo A-II. L'action hypotriglycéridémique des fibrates et acides gras implique également le PPARa et peut être résumée comme suit: (i) une lipolyse et une clearance augmentées des particules restantes, Glues à des changements dans les taux de lipase de lipoprotéine et d'apo C-III, (ii) une stimulation de prise d'acide gras par la cellule et leur conversion ultérieure en dérivés acyl-CoA par induction d'une protéine de liaison d'acide gras et d'acyl-CoA synthase, (iii) une induction des voies de (3- oxydation des acides gras, (iv) une réduction de synthèse d'acide gras et de triglycérides, et finalement (v) une diminution de production de VLDL. De ce fait, à la fois le catabolisme amélioré des particules riches en triglycéride et la sécrétion réduite de particules de VLDL 3 . constituent des mécanismes qui contribuent à l'effet hypolipidémiant des fibrates. 7] Des dérivés d'acide fibrique tels que le clofibrate, le fénofibrate, le benzafibrate, le ciprofibrate, le béclofibrate et l'étofibrate, ainsi que le gemfibrozil, chacun d'entre eux étant ligands et/ou activateurs de PPARa, produisent une réduction substantielle des triglycérides du plasma ainsi qu'une certaine augmentation des HDL. Les effets sur le cholestérol LDL sont contradictoires et peuvent dépendre du composé et/ou du phénotype dyslipidémique. Pour ces raisons, cette classe de composés a été en premier utilisée pour traiter l'hypertriglycéridémie (c'est à dire, Fredrickson Type IV et V) et/ou l'hyperlipidémie mixte. 8] L'activation d'un PPARâ a été initialement rapportée comme n'étant pas impliquée dans la modulation des taux de glucose ou de triglycérides. (Berger et coll., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pp. 6718- 6725). Plus tard il a été montré que l'activation de PPARâ conduit à des taux plus élevés de cholestérol HDL chez la souris dbldb (Leibowitz et coll., FEBS letters, (2000), 473, 333-336). De plus, un agoniste de PPARâ, lors de son administration à des singes rhésus, obèses, adultes, insulino- résistants, a provoqué une augmentation dose-dépendante dramatique de cholestérol HDL dans le sérum, tout en diminuant les taux de LDL de faible densité, en appauvrissant les triglycérides et l'insuline (Oliver et coll., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La même publication a également montré que l'activation de PPARâ augmentait la cassette Al liant le transporteur inverse ATP de cholestérol et induisait un flux de cholestérol spécifique d'apolipoprotéine Al. Prises ensemble, ces observations suggèrent que l'activation de PPARâ est utile pour le traitement et la prévention de maladies et d'états cardiovasculaires comprenant l'athérosclérose, l'hypertriglycéridémie, et la dyslipidémie mixte (publication PCT WO 01/00603 (Chao et coll.)). 9] Les sous types de récepteur PPARy sont impliqués dans l'activation du programme de différentiation d'adipocyte et ne sont pas impliqués dans la stimulation de prolifération des peroxysomes dans le foie. Il existe deux isoformes connues de protéine PPARy: PPARy1 et PPARy2 qui diffèrent seulement par le fait que PPARy2 contient 28 acides aminés supplémentaires présents à l'extrémité amino. Les séquences d'ADN pour les isotypes humains sont décrites par Elbrecht et coll., BBRC, 224, (1996), s 431-437. Chez la souris, PPARy2 est spécifiquement exprimé dans les cellules grasses. Tontonoz et coll., Ce/1, 79, (1994), 1147-1156, fournissent des preuves montrant qu'un rôle physiologique du PPARy2 est d'induire une différentiation d'adipocyte. Comme avec d'autres membres de la superfamille de récepteurs d'hormones nucléaires, le PPARy2 régule l'expression de io gènes par l'intermédiaire d'une interaction avec d'autres protéines et d'une liaison à des éléments de réponse d'hormone, par exemple dans les régions latérales 5' des gènes de réponse. Un exemple de gène de réponse de PPARy2 est le gène d'adipocyte P2 spécifique du tissu. Bien que des proliférateurs de peroxysome, comprenant les fibrates et des acides gras, activent l'activité transcriptionnelle de récepteurs PPAR, seuls des dérivés de prostaglandine J2 ont été identifiés comme ligands naturels potentiels du sous type PPARy, qui lie également des agents anti-diabétiques thiazolidinedione avec une affinité élevée. 0] On pense généralement que les glitazones exercent leurs effets par liaison à des récepteurs de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysome (PPAR), en contrôlant certains éléments de transcription en rapport avec les entités biologiques listées ci-dessus. Voir Hulin et coll., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particulier, le PPARy a été impliqué comme cible moléculaire majeure pour la classe glitazone des sensibilisateurs à l'insuline. 1] De nombreux composés de type glitazone, qui sont des agonistes de PPAR, ont été approuvés pour utilisation dans le traitement du diabète. Ce sont la troglitazone, la rosiglitazone et la pioglitazone, qui sont tous des agonistes primaires ou exclusifs de PPARy. 2] Ceci indique que la recherche de composés présentant divers degrés d'activation PPARa, PPARy et PPARâ pourrait conduire à la - 5 -découverte de médicaments diminuant de manière efficace les triglycérides et/ou le cholestérol et/ou le glucose, présentant un grand potentiel dans le traitement de maladies telles que le diabète de type 2, la dyslipidémie, le syndrome X (comprenant le syndrome métabolique, c'est à dire la tolérance au glucose diminuée, résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et/ou l'obésité), les maladies cardiovasculaires (comprenant l'athérosclérose) et l'hypercholestérolémie. 3] Les combinaisons des activités PPAR les plus étudiées sont la combinaison PPAR alpha plus gamma (agonistes doubles ou "dual Io agosnists") avec notamment le tesaglitazar ainsi que la combinaison triple alpha, gamma plus delta (agonistes PPAR totaux ou "PPARpan agonists"). 4] Bien que des glitazones soient bénéfiques dans le traitement de NIDDM, on a trouvé quelques effets secondaires défavorables sérieux associés à l'utilisation de ces composés. Le plus sérieux d'entre eux a été une toxicité pour le foie, qui a résulté en un certain nombre de morts. Les problèmes les plus sérieux se sont produits en utilisant la troglitazone, qui a été récemment retirée du marché pour des raisons de toxicité. 5] Outre la toxicité hépatique potentielle des glitazones, d'autres effets délétères ont été associés au PPAR gamma full agonistes comme un gain de poids, une anémie et un oedème, limitant leur utilisation (rosiglitazone, pioglitazone). 6] En raison des problèmes qui ont été rencontrés avec les glitazones, des chercheurs dans de nombreux laboratoires ont étudié des classes d'agonistes de PPAR qui ne sont pas des glitazones et ne contiennent pas d'entités 1,3 thiazolidinedione, mais qui modulent les trois sous types connus de PPAR, ensemble ou de manière séparée, à des degrés variables (mesurés par puissance intrinsèque, étendue maximale de réponse fonctionnelle ou spectre de changements dans l'expression de gène) . 7] C'est ainsi que de récents travaux (cf. WO 01/30343 et WO 02/08188) ont révélé que certains composés possèdent des propriétés d'agonistes ou d'agonistes partiel des PPAR, utiles dans le traitement du diabète de type 2 avec des effets secondaires réduits vis-à-vis du poids cardiaque et corporel. 8] Les inventeurs ont à présent découvert une nouvelle classe de s composés qui sont des agonistes, partiels ou totaux, de PPARy, avec différents degrés d'activité PPARa et/ou PPARâ. 9] Plus précisément, l'invention a pour objet des composés dérivés de l'acide 1 H-indole-3-carboxylique de forrnule (1) suivante: R3 N 0 O\ CH3 (1) dans laquelle: R' représente -O-R'' ou bien -NR'1R" 1, avec R'1 et R" 1, identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, 15 et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical aryle éventuellement substitué et/ou éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué , et É un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; et A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 5 ou des bases. 0] Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, so 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate. 1] Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des rnétaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3aminobutanol et le 2-aminoéthanol). 2] L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que les sels obtenus avec des amines chirales, ou des acides chiraux. 3] À titre d'amine chirale, on peut utiliser par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)-éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la (R)-1phényl-2-p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-Nméthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-.diphényl-2butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles. 4] À titre d'acide chiral, on peut utiliser par exemple l'acide (+)-ddi-O-benzoyltartrique, l'acide (-)-I-di-O-benzoyltartrique, l'acide (-)di-O,O'-ptoluyl- I-tartrique, l'acide (+)-di-O,O'ÉÉp-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(+)-malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+) camphanique, l'acide (-)- s camphanique, l'acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2, 2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)-camphorique, l'acide (-)-camphorique, l'acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, l'acide (R)-(-)-2-phénylpropionique, l'acide d-(-)-mandélique, l'acide I-(+)-mandélique, l'acide d-tartrique, l'acide I-tartrique, ou l'un de leurs mélanges io de deux ou plusieurs d'entres eux. 5] De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide ()-di- O,O'-p-toluyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(-)- 1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'- binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide d-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux. 6] L'invention englobe également les éventuels isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (1), ainsi que Iles mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques. 7] Selon la nature des substituants, les composés de formule (1) peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères, qui sont également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions. 8] Les composés de formule (1) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. 9] Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (1). 0] Dans les composés de formule (1) précédemment définie, on entend par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. 1] Des exemples de radicaux alkyles sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-climéthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4-d iméthylpentyle, oc:tyle, 1-méthylheptyle, 2méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle. 2] Les radicaux alkyle présents comme substituants des composés de formule (1) selon la présente invention, peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs espèces chimiques choisies parmi: atome d'halogène; radical -O-alkyle; radical aryle; radical cycloalkyle; et radical hétérocyclique. 3] On entend par "chaîne alkylène" un radical bivalent de type hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivé des groupes alkyle définis ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylènediyle sont les chaînes (CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5 et 6, et les chaînes > CH(CH3), >C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2- et -CH2-C(CH3)2-CH2 [0034] Par radical "alkényle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusernent de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, 10 -- radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 5] À titre d'exemple de radical alkényle, on peut citer le radical éthylényle, le radical propényle, le radical iso-propényle, le radical but-2- ényle, les radicaux pentényle, les radicaux hexényle. 6] Par radical "alkynyle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison, io ladite chaîne étant éventuellement. substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 7] À titre d'exemple de radical alkynyle, on peut citer le radical éthynyle, le radical propynyle, le radical but-2-ynyle, les radicaux pentynyle, les radicaux hexynyle. 8] Par radical aryle, on entend, selon l'invention, un radical aromatique carbocyclique mono- ou polyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle. 9] Dans la présente invention, le radical cycloalkyle est compris comme un radical hydrocarboné cyclique, contenant de 4 à 9 atomes de carbone, de préférence 5, 6 ou 7 atomes de carbone, avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et/ou triples liaisons, ledit radical cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical alkyle, radical alkényle, radical alkynyle, radical trifluorométhyle, radical trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 0] Des exemples préférés de radicaux cycloalkyle sont cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, cycloheptyle, cycloheptényle et cyclohepadiényle. 1] Les radicaux cycloalkyle sont généralement des radicaux monocycliques, mais peuvent également être polycycliques, notamment bicycliques ou tricycliques, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons. 2] Les radicaux cycloalkyles polycycliques sont par exemple les radicaux tétrahydronaphtyles, perhydronaphtyle, indanyles, bicyclooctyles, bicyclo-nonyles, et bicyclo-décyles. 3] Sauf indication contraire, les radicaux hétérocycliques sont des radicaux monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi O, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N), et éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons. Lorsqu'ils sont totalement saturés, les radicaux hétérocycliques sont dits aromatiques ou radicaux hétéroaryles. 4] De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore 20 de 1 à 3 hétéroatomes. 5] De façon préférée, l'hétérocyclle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets. 6] Des exemples de radicaux hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les radicaux hétéroaryles dérivés, par arrachement d'un atome d'hydrogène, des hétérocycles aromatiques tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. 7] Comme radical hétérocyclique aromatique préféré, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et thiényle. 8] Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, s isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazines (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine. 9] Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle. io [0050] Les hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole. 1] Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des 15 hétérocycles aromatiques mentionnés ci-dessus. 2] Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine. 3] Les radicaux aryle et hétérocycliques sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux G suivants: trifluorométhyle; trifluorométhoxy; styryle; atome d'halogène; radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci- dessous; groupe Hét-CO- dans lequel Hét représente un radical hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; une chaîne alkylène en C1-C6; une chaîne alkylène dioxy en C1-C6; nitro; cyano; (Ci-C1o)alkyle; (C1-Cio)alkylcarbonyle; (C1C1o)alcoxycarbonyl-A- où A représente (CI-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-C1o)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C1-C,o) alkylamino; (C,-C1o)alcoxy-(C,-Cio)alkyle; (C,-C1o)alcoxy; 13-- (C6-C18) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) aryl-(C1-C10)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy-(CO) - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C1B)aryloxy-(C1-C10)alkyl-(CO)n où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétércatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) arylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-carbonyl-B-(CO)r,- où n esi: 0 ou 1; B représente (C1-C6) alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; et (C2-C10) alcynylle. 4] T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (C1-C6) alkyle; (C1-C6)alcoxy; (C1-C6)alcoxy-(C6-C18)aryle; nitro; carboxy; (C1C6)alcoxycarboxy; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C1-C6) alcoxycarbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (C1-C6)alkylcarbonyl-((C1-C6)alkyle)n-où n est 0 ou 1. 5] Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, de préférence fluor ou chlore. 6] Parmi les composés de formule (1), on préfère ceux pour lesquels R1 représente -O-R'1, et tout particulièrement ceux pour lesquels R1 représente -O-R'1, R'1 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 7] Un premier groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques 14-suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical -O-alkyle, aryle ou cycloalkyle, ou bien représente un radical aryle éventuellement substitué, ou encore un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle io éventuellement substitué par un radical -0-alkyle, aryle ou cycloalkyle; et A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 15 ou des bases. 8] Un autre groupe, encore plus préféré, des composés de l'invention est constitué des composés possédant: une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical -0- alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radicalhétérocyclique éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome, d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical -0-alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons; et 15-- A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides s ou des bases. 9] Un autre groupe préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: io R' représente -O-R'', R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué ou un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radical hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué, comportant au moins un atome d'azote; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué ou un radical cyclopentyle ou cyclohexyle; et A représente une chaîne alkylène de formule -(CH2)k-, où k représente un entier compris entre 1 et 6 bornes incluses, ou la chaîne -C(CH3)2- ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 0] Un autre groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: 16-- R' représente l'atome d'hydrogène; R2 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-hexyle, éventuellement substitués par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué, ou par le radical cyclopentyle, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radical pyridyle éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, le radical éthyle, le radical propyle, le radical isopropyle, le radical isobutyle et le radical isopentyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué lo par le radical méthoxy ou éthoxy, ou par un radical phényle substitué ; et A représente une chaîne alkylène de formule -(CH2)k-, où k représente 1, 2 ou 3, ou la chaîne -C(GH3)2- ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 15 ou des bases. 1] Les substituants des radicaux aryle et hétérocycliques sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy. 2] Les radicaux hétérocycliques sont préférentiellement choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles et oxazolyles. 3] Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (1) choisis parmi: É le 1-benzyl-5-(3-carboxypropoxy)-.2-méthyl-6-pyridin-3yl-1 H-indole-3-25 carboxylate d'éthyle; É le 5-(3-carboxypropoxy)-1-(4chlorobenzyl)-2-méthyl-6-pyridin-3-yl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-2-méthyl-1-(3-méthylbutyl)-6-pyridin-4yl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-carboxyméthoxy-6-hexyl-1isobutyl-2-méthyl-1H-indole-3-carboxylate d'éthyle; 17-- É le 5carboxyméthoxy-6-(3-éthoxypropyl)-1-isobutyl-2-méthyl-1 H-indole-3carboxylate d'éthyle; É le 5-carboxyméthoxy-6-(3-cyclopentylpropyl)-1-(2méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; s É le 5carboxyméthoxy-6-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d"éthyle; É le 5-(3-carboxypropoxy)-6-hexyl-1-(2méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-(3carboxypropoxy)-6-(3-éthoxypropyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-2- méthyl-1 Hindole-3-carboxylate d'éthyle; et É le 5-(3-carboxypropoxy)-6-(3cyclopentylpropyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés. 4] L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 5] Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crèrne ou gel. 6] Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule. 7] Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, Ila rnéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. 8] Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. 9] Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. 0] Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. 1] En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p 19 -- hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol. 2] La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (1) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidlémies, l'athérosclérose et le diabète. 3] Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité des PPARs, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature du modulateur, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant. 4] Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des composés de formule (1) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 rng/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active. 5] Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (1), seront comprises entre environ 110 mg et 1000-10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré. 6] Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima dans le plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique. 7] De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administral:ions journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres so facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter. 8] La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation général des composés de formule (1), à partir de 6-bromo-5hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle, dont la fonction hydroxy est soumise à l'action d'un composé de formule (2) : Br-A-CO2R (2) dans laquelle A est tel que défini précédemment pour les composés de formule (1) et R représente un groupe protecteur de la fonction acide, par exemple un radical alkyle, tel que méthyle ou éthyle, en présence d'une base, telle qu'un hydroxyde ou un carbonate d'alcalin ou d'alcalinoterreux, par exemple le l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium (K2CO3), en milieu polaire aprotique, par exemple en solvant diméthylformamide (DMF), pour conduire au composé de formule (3) : O\ CH3 dans laquelle A et R sont tels que définis précédemment, (3) 21 -composé de formule (3) dont l'atome d'azote peut éventuellement être substitué, sous l'action d'un bromure R3-Br, où R3 est tel que défini pour les composés de formule (1), dans des conditions similaires à celles exposées ci-dessus (par exemple NaOH ou K2CO3/DMF), de manière à obtenir le composé de formule (4) : R3 N L\ B r O\ CH3 dans laquelle A, R3 et R sont tels que définis précédemment, puis soumis à une réaction de Heck (R. F. Heck et coll., J. Org. Chem., (1972), 37, 2320 sqq.) où un composé de formule R'-CH=CH-R" io (précurseur du radical R2-, radical R2- pouvant être représenté par le radical R'-CH2j H-R") est traité par un borane, par exemple le 9-borabicyclo[3.3.1]nonane, pour fournir un R2-borane, où R2 est tel que défini pour les composés de formule (1), qui est ensuite couplé au composé de formule (3), en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium Il (PdCl2dppf), en milieu basique, par exemple dans le phosphate de potassium, en solvant polaire aprotique, comme par exemple le tétrahydrofurane, pour fournir le composé de formule (1 R) : R3 N O\ CH3 dans laquelle A, R2, R3 et R sont tels que définis précédemment, O (4) composé de formule (IR) qui est transformé, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, en acide correspondant de formule (10H) : 0\ CH3 cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' représente le groupement hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, également selon des techniques classiques, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du groupement io hydroxy. 9] Cette méthode de synthèse s'applique à tous les composés de formule (1) selon la présente invention, et est décrite plus en détail dans la synthèse des composés des exemples 1, 2, 12, et 13 qui suivent. 0] Il doit être compris que les composés de formule (IR) ci-dessus, lorsque R représente un radical alkyle font partie des composés de formule (1) selon la présente invention. 1] Lorsque de tels composés sont souhaités, l'étape de dé-protection de la fonction acide, puis d'estérification sont superflues. 2] Selon une variante, les composés de formule (1) peuvent également être préparés à partir de 6-bromo-5-hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3carboxylate d'éthyle, dont la fonction hydroxy est protégée de manière classique, par exemple par réaction avec de l'anhydride acétique, en présence de pyridine, puis l'atome d'azote est éventuellement substitué, sous l'action d'un bromure R3-Br, comme indiqué pour l'obtention du composé (4) défini supra, puis la fonction hydroxy dé-protégée, en présence d'une base et (10H) dans un alcool, par exemple hydroxyde de sodium dans le méthanol, de manière à obtenir le composé de formule (5) : R3 N (5) O\ CH3 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, composé de formule (5), dont la synthèse jusqu'au composé de formule (1) est poursuivie par une technique de synthèse sur résine, par exemple de type Wang greffée et correspondant à la formule (6) : Br A0 1' (6) dans laquelle A est tel que défini pour les composés de formule (1) et ro 0 représente le support résine, qui, mise au contact du composé (5), en milieu basique et solvant polaire aprotique, par exemple K2CO31DMF, en présence d'iodure de potassium, conduit au composé de formule (7) : R3 N O\ CH3 dans laquelle A, R3 et 0 sont tels que définis précédemment, dont l'atome de brome est remplacé par le substituant R2, dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites ci-dessus pour l'obtention du composé de formule (1R), conduisant ainsi au composé de formule (8) : AOe (8) O O\ CH3 dans laquelle A, R2, R3 et e sont tels que définis précédemment, qui est ensuite décroché du support résine selon les conditions habituelles, par exemple à l'aide d'acide trifluoroacétique, de façon à fournir le composé s de formule (1oH) décrit précédemment, puis le cas échéant estérifié ou transformé en amide correspondant, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec RI différent du groupement hydroxy. 3] Cette méthode est plus particulièrement détaillée dans la préparation des composés des exemples 3, 14-17 et 29-31. 4] Selon une alternative, la fixation sur résine greffée (6) peut être effectuée directement sur le 6-brorno-5-hydroxy-2-méthyl-1 H-indole3-carboxylate d'éthyle, afin d'obtenir le dérivé bromé de formule (9) : O\ CH3 dans laquelle A et e sont tels que définis précédemment, dérivé de formule (9) dont l'atome d'azote peut éventuellement être substitué par le radical R3, et l'atome de brome remplacé par le radical R2 (dans un ordre quelconque), selon les techniques exposées plus haut pour les préparations des composés de formules (5) et (8) respectivement. 5] Cette méthode est plus particulièrement détaillée dans la préparation des composés des exemples 4-11 et 18-28. 6] Les composés de formule (1) dans laquelle R' représente H peuvent avantageusement être obtenus par saponification des composés correspondants de formule (1) dans laquelle RI représente un radical alkyle, ou encore à partir des composés de formule (IR), où R représente un radical s alkyle. La saponification peut être réalisée par action d'une base, telle qu'une base minérale choisie parmi l'hydroxyde de lithium, de potassium, de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, et le carbonate de sodium ou de potassium. La quantité molaire de base à utiliser varie généralement de 1 à 20 équivalents, de préférence de 1 à 12 équivalents io suivant la force de la base sélectionnée. 7] La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant de type polaire protique et plus préférablement dans un mélange d'alcanol inférieur (en C1-C4) et d'eau, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau. 8] La température réactionnelle varie avantageusement entre la température ambiante et 120 C, mieux encore entre 20 et 100 C, par exemple entre 20 C et le reflux. 9] Le composé de formule (6) peut facilement être obtenu par couplage d'une résine de type Wang, de formule (10), avec un acide de formule (11), selon le schéma réactionnel suivant: BrA,OH + HOC)m (6) O (11) (10) dans laquelle A est tel que défini pour les composés de formule (1) et 0 représente le support résine, selon des techniques classiques, connues de l'homme du métier, par exemple en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et de de N,N'-diisopropylcarbodi-imide (DIC), en milieu organique apolaire, par exemple dans le chlorure de méthylène. 0] Ce greffage de la résine Wang est décrit plus en détail dans l'exemple 3, étape 4. 1] Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (1) que l'on souhaite préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus. 2] Les isomères optiques des composés de formule (1) peuvent être obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou purification d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (1). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif, ou encore par séparation ou recristallisation des sels optiquement actifs des composés de formule (1), sels obtenus avec des amines chirales ou des acides chiraux. 3] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques ô sont exprimés en ppm. EXEMPLES Exemple 1: 5-Éthoxycarbonylméthoxy-6-hexyl-1-isobutyl-2-méthyl-1 H-indole3-carboxylate d'éthyle Étape 1 [0094] Un mélange de 6-bromo-5-hydroxy-2méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle (5 g; 16,77 mmol), de 2bromoacétatde d'éthyle (4,2 g; 25,16 mmol), de carbonate de potassium (2, 3 g; 16,89 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (20 mL) est chauffé à 60 C pendant 1 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange de glace et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de s l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu obtenu (6,85 g) est purifié par chromatographie sur silice (3,63 g; 57%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,2 (t, J=6,9 Hz, 3 H) ; 1, 4 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,6 (s, 3 H) ; 4,2 (rn, 4 H) ; 4,7 (s, 2 H) ; 7,2 (s, 1 H); io 7,3 (s, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H). Étape 2 [0095] On chauffe pendant 48 heures un mélange du composé obtenu à l'étape 1 (3,63 g; 9,45 mmol), de bromure d'isobutyle (2,6 g; 18, 98 mmol), de carbonate de potassium (2,68 g; 19,68 mmol) dans le DMF (20 mL). On rajoute alors un large excès de l'halogénure, de carbonate de potassium et de l'iodure de potassium (0,615 mg) et chauffe pendant encore 48 heures. Le milieu réactionnel est alors versé dans un mélange de glace et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sons: lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu obtenu (3,73 g) est purifié par chromatographie sur silice (gradient: 0- 30% acétate d'éthyle dans heptane). On obtient 1,73 g (42%) du produit attendu. RMN 1H (300 MHz, chloroforme-El), b ppm: 0,9 (d, J=6,7 Hz, 6 H) ; 1,3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) ; 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,2 (m, 1 H) ; 2,7 (s, 3 H) ; 3, 8 (d, J=7,8 Hz, 2 H) ; 4,3 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,7 (s, 2 H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H). Étape 3 [0096] Préparation de la solution d'organoborane: on refroidit sous azote à 3 C une solution d'hexène (0,42 g; 5 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF) (2 mL). Une solution commerciale de 9borabicyclo[3.3.1]nonane (9-BBN) 0,5 N dans le THF (10 mL, 5 mmol) est alors coulée goutte à goutte de façon à maintenir la température inférieure à 5 C. La solution incolore obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à température ambiante. 7] Un mélange du composé obtenu à l'étape 2 (0,208 g; 0,47 mmol), de PdCl2dppf (12,3 mg; 15,1 pmol), cle phosphate de potassium (237 mg; 0,89 mmol) dans le THF (2 mL) es1: porté à reflux puis la solution de l'organoborane (2,3 mL; 0,96 mmol) est alors ajoutée en une seule fois. Le milieu devenu rapidement noir est chauffé pendant 1 heure 30 minutes au reflux. Le milieu réactionnel est alors versé dans un mélange d'eau et d'éther éthylique. La phase aqueuse est extraite. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu huileux obtenu (0,5 g) est purifié par chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 4/1) puis dispersé sous heptane (82,0 mg; 39%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 0,9 (t, J=6,7 Hz, 3 H) ; 0, 9 (d, J=6,7 Hz, 6 H) ; 1,4 (m, 6 H) ; 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,7 (m, 2 H) ; 2,2 (s, 1 H) ; 2,8 (m, 2 H) ; 2,7 (s, 3 H) ; 3,9 (d, J=7,4 Hz, 2 H) ; 4,3 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4, 7 (s, 2 H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H). Exemple2: 5-Ccarboxyméthoxy-6-hexyl-1-isobutyl-2-méthyl-1 H-indole-3carboxylate d'éthyle [0098] On agite une nuit à la température ambiante un mélange du composé obtenu à l'exemple 1 (82,0 mg; 0,184 mmol), de méthanol (2 mL), de soude aqueuse IN (0,265 mL; 0,265 nnmol). Les solvants sont évaporés. Le résidu est solubilisé dans de l'eau puis traité avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après extraction avec de l'éther éthylique, séchage sur sulfate de sodium, l'évaporation fournit un solide blanc (71 mg; 92%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 0,9 (m, 3 H) ; 0,9 (d, J=6, 7 Hz, 6 H) ; 1,3 (m, 7 H) ; 1,4 (t, J::7,2 Hz, 3 H) ; 1,6 (m, 2 H) ; 2,2 (m, 1 H) ; 2,8 (m, 2 H) ; 2,7 (s, 3 H) ; 3,9 (d, J=7,6 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H) . 4,7 (s, 2 H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H). Exemple3: 5-(3-Carboxypropoxy)-6-hexyl-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-5 indole-3-carboxylate d'éthyle Étape 1 [0099] On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange composé de 6-bromo-5-hydroxy-2-méthyl-1H-indole-3carboxylate d'éthyle (14,91 g; mmol), d'anhydride acétique (100 mL; 1,06 mol) et de pyridine io (12,08 mL; 0,15 mol). Le milieu réactionnel refroidi est alors versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu obtenu (14,0 g) est dispersé sous chlorure de méthylène (8,3 g). Les eaux-mères concentrées puis chromatographiées sur colonne d'alumine (chlorure de méthylène) fournissent un supplément du produit attendu (2,9 g). Les 2 lots (8,3 g et 2,9 g) sont rassemblés pour être dispersés sous éther éthylique. On obtient 9,6 g de produit pur. Point de fusion: 200 C RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,4 (s, 3 H) ; 2,6 (s, 3 H) ; 4,4 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7, 3 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 8,6 (s, 1 H). Étape 2 [0100] On agite, à 40 C pendant 4 heures, un mélange composé du dérivé obtenu à l'étape 1 (9,05 g; 26,60 mmol), de soude (NaOH) (1,17 g; 29,26 mmol) et de bromure de 2-méthoxyéthyle (7,50 mL; 79,81 mmol) dans du DMF sec. Le milieu réactionnel refroidi est alors versé sur de l'acide chlorhydrique dilué glacé. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium. Le résidu d'évaporation est dispersé sous pentane (7, 84 g). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2, 4 (s, 3 H) ; 2,8 (s, 3 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3,6 (t, J=5,5 Hz, 2 H) ; 4,2 (t, J=5, 5 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,8 (s, 1 H). Étape 3 [0101] On agite à la température ambiante pendant 1 heure un mélange composé du dérivé obtenu à l'étape 2 (7,81 g; 19,61 mmol), de soude aqueuse 1 N (23,5 mL; 23,5 mmol) dans du méthanol (80 mL). Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité formé est filtré, lavé et essoré (6,65 g; 90%). Point de fusion: 195 C RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,8 (s, 3 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3,6 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4, 2 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 5,3 (s, 1 H) ; 7,4 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1 H). Étape 4 [0102] Greffage de l'acide 4-bromobutyrique sur la résine WANG: [0103] Dans une fiole de 250 mL., on agite sous agitation orbitalaire pendant 20 heures un mélange composé de résine Wang (8,24 g; 0,91 mM/g), d'acide 4-bromobutyrique (5,51 g; 33 mmol), de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (0,183 g; 1,5 mmol), de N,N'-diisopropylcarbodi-imide (DIC) (5,14 g; 33 mmol) dans du chlorure de méthylène (130 mL). La résine est lavée 3 fois avec du chlorure de méthylène puis 3 fois avec du méthanol. Après séchage sous vide à la température ambiante, on obtient 9,16 g de résine greffée (théorie: 9,36 g). [0104] On prélève 2,63 g de la résine précédente que l'on verse dans du DMF sec (14 mL). Puis le dérivé 5-hydroxy-6-bromo-indole obtenu à l'étape3 (1,5 g; 4,21 mmol), de l'iodure de potassium (349,5 mg; 2,1 mmol) et du carbonate de potassium (291 mg; 2, 1 mmol) sont ajoutés successivement. -31 -- Le mélange est chauffé à 80 C pendant 1 nuit. La résine est filtrée et lavée 3 fois avec du DMF (5 mL), puis 3 fois avec un mélange tétrahydrofurane/eau: 1/1 (5 mL), puis 3 fois avec du tétrahydrofurane (5 mL), puis 3 fois avec du méthanol (5 mL) et enfin séchée sous vide (3,14 g, théorie: 3,21 g). Étape 5 [0105] Préparation de la solution d'organoborane: Une solution de 9-BBN 0,5N dans le THF (1,2 mL; 0,60 mmol) est refroidie à 0 C puis l'hexène (75 pL; 0,60 mmol) est ajouté. La solution incolore obtenue est io ensuite agitée pendant 3 heures à la température ambiante. 6] À un mélange de résine obtenue à l'étape 4 (227,27 mg), de Pd(PPh3) 4 (8,67 mg; 75,0 pmol), de carbonate de sodium aqueux 2M (94 pL; 188 pmol) dans le DMF (2 mL) est additionnée la solution de l'organoborane (0,957 mL; 0,45 mmol). Le milieu est chauffé pendant 1 nuit à 80 C. La résine est filtrée et lavée 3 fois avec du DMF, puis 3 fois avec un mélange tétrahydrofurane/eau:1/1, 3 fois avec du méthanol puis 3 fois avec du chlorure de méthylène et enfin séchée sous vide. Étape 6 [0107] On traite pendant 2 heures à la température ambiante la résine obtenue à l'étape 5 par un mélange 8/2 de chlorure de méthylène / acide trifluoroacétique (2 mL). 8] Le milieu est filtré puis la résine est lavée avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec (10 mg). La résine est alors traitée à nouveau pendant 2 heures avec un mélange 1/1 de chlorure de méthylène / acide trifluoroacétique. 9] Après filtration et lavage, l'évaporation du filtrat fournit 18 mg de produit supplémentaire (total 28 mg). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 0,9 (m, 3 H) ; 1,3 (m, 6 H) ; 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,6 (m, 2 H) ; 2,2 (m, 2 H) ; 2,7 (m, 7 H) ; 3,3 (s, 3 -32-. H) ; 3,6 (t, J=5,7 Hz, 2 H) ; 4,1 (t, J=5,8 Hz, 2 H) ; 4,3 (t, J=5, 6 Hz, 2 H) ; 4,4 (m, 2 H) ; 5,3 (s, 1 H) 7,0 (s, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H). LC/MS: ES+ 448,5 ES- 446,4 Exemple 4: 1-Benzyl-5-(3-carboxypropoxy)-2-méthyl-6pyridin-3-yl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle Étape 1 [0110] On prélève 2,85 g de résine Wang gréffée (loading 1,09 mM/g) avec de l'acide 4bromobutyrique (préparation identique à celle décrite à so l'étape 4 de l'exemple 3, mais à partir d'une résine Wang 1,3 mM/g) que l'on verse dans du DMF sec (58 mL). Puis, du 6-bromo-5-hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3carboxylate d'éthyle (3,71 g; 12,44 mmol), de l'iodure de potassium (0,52 g; 3,13 mmol) et du carbonate de potassium (0,43 g; 3,11 mmol) sont ajoutés successivement. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 16 heures. La résine est filtrée et lavée 2 fois avec du DMF, 3 fois avec un mélange tétrahydrofurane/eau: 1/1, 3 fois avec du tétrahydrofurane (THF), 3 fois avec du méthanol et enfin séchée sous vide (3,37 g, théorie: 3,52 g). Étape 2 [0111] 602 mg de la résine précédente (loading 0,88 mM/g) dans du DMF (5 mL) sont traités par l'hydrure de sodium (NaH) à 60% dans l'huile (63,3 mg; 1,58 mmol) pendant 15 minutes puis l'iodure de potassium (88 mg; 0,53 mmol) et du bromure de benzyle (362,6 mg; 2,11 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité 20 heures à la température ambiante sous azote. 2] De l'acétate d'éthyle (0,5 mL,) est ajouté puis la résine est filtrée et lavée 3 fois avec du DMF (10 mL), 3 fois avec THF/H2O:1/1, 3 fois avec du THF, 3 fois avec du méthanol et enfin séchée sous vide. Étape 3 [0113] On chauffe à 120 C pendant 12 heures un mélange de la résine précédente (146,3 mg; loading 0,82 rnM/g), de PdP(Ph3)4 (27,7 mg; 24 pmol), de carbonate de sodium aqueux 2M (120 pL; 240 mmol) et d'acide 3-pyridylboronique (59 mg; 480 pmol) dans du DMF (2 mL). Le mélange est agité 20 heures à la température ambiante sous azote. 4] La résine est filtrée et lavée 3 fois avec du DMF (2 mL), 3 fois avec THF/H2O:1/1, 3 fois avec du THF, 3 fois avec du méthanol, 3 fois avec du chlorure de méthylène et enfin séchée sous vide. io [0115] On traite la résine obtenue par un mélange 8/2 de chlorure de méthylène / acide trifluoroacétique (1,5 mL) pendant 1,5 heures à la température ambiante. 6] Le milieu est filtré puis la résine est lavée avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec (39 mg). LC/MS: ES+ 473,2 Exemple5: 5-(3-carboxypropoxy)-2-méthyl-6-(3,4-d ichlorophényl)-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle [0117] On chauffe à 120 C pendant 16 heures un mélange de la résine obtenue dans l'étape 1 de l'exemple 4 (144 mg; loading 0,94 mmol/g), de solution 0,025M de PdP(Ph3) 4 dans le DMF (1 mL; 25 pmol), de carbonate de sodium aqueux 2M (135 pL; 270 mmol) et d'acide 3,4-dichlorophénylboronique (52 mg; 270 pmol) dans du DMF (2 mL). La résine est filtrée et lavée 6 fois avec du DMF (3 mL), 6 fois avec diméthylsulfoxyde (DMSO) (3 mL), 3 fois avec de l'eau (3 mL), 3 fois avec du méthanol (3 mL) et 4 fois avec du chlorure de méthylène (3 mL). 8] On traite ensuite la résine en suspension dans le chlorure de méthylène (1 mL) par un mélange 6/4 de chlorure de méthylène / acide 30 trifluoroacétique (2 mL) pendant 1 heure à la température ambiante. 9] Le milieu est filtré puis la résine est lavée avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec (20 mg). LC/MS: ES+ 450,3 452,3 454,2. '2 atomes de chlore. s [0120] Les composés 6 à 31 ont été préparés selon des protocoles similaires à ceux décrits pour l'obtention des composés des exemples 1 à 5 ci-dessus. 1] Les structures des composés 6 à 31 sont rassemblées dans le tableau 1 suivant, où "Méthode" précise le numéro de la méthode (1, 2 ou 3 io décrites précédemment) utilisée pour la préparation de chaque composé : O\ CH3 N Ex. R' A R2 R3 Méthode 21 CI 7 -H -(CH2)3- I -H 3 8 - H -C(CH3)2- / CH3 -H 3 9 -H -C(CH3)2- -H 3 CI Cl 34-- -- TABLEAU 1 -- Structures des composés 6 à 31 R3 2880889 -35-- N Ex. R' A R2 R3 Méthode -H -C(CH3)2- , CH3 3 F F H2CCH3 11 -H -C(CH3)2- // H C/CH3 3 tJ 2 I CH3 12 -H -CH- H2Î r H2 i CH3 1 2 ID CH3 / 13 -H -CH2- i CCH3 21 H CCH 1 H2Î CH3 14 -H -CH2- H Î/ H2C,CH3 2 2 O - I -H -CH2- -(CH2)5-CH3 / ,CH3 2 H2Î O 16 -H -CH2- uF /\ ,CH3 2 H2C O 17 -H CH2- 1CH3 H2Î O 2 0 CH3 H2Î 18 -H -(CH2)3- F -H 3 19 -H -(CH2)3-/F -H 3 F F -H -(CH2)3- F -H 3 F o /c N Ex. -H -H -H -H -H -C(CH3)2- -(CH2)3- -C(CH3)2- -C(CH3)2- -C(CH3)2- -C(CH3)2- -(CH2)3-H2 H2C H -H -C(CH3)2- -(CH2)3- RI -H -C(CH3)2- É CH3 O É O F Cl F F F CI 2] Les résultats des analyses des produits 6 à 31 synthétisés sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous, tableau dans lequel: M représente la masse molaire théorique du composé ; LC/MS indique le résultat de l'analyse par spectrométrie de masse, s couplée à une chromatographie phase liquide; et RMN indique les déplacements chimiques ô (en ppm) du proton par résonance magnétique à 300 MHz. -- TABLEAU 2 -- N M LC/MS RMN exemple ES+ 6 506,98 507,2/509,2 1 CI 7 382,41 ES+ 383,3 8 395,45 ES- 394,2 9 450,32 ES- 448,1 / 2 Cl 521,53 ES+ 522,4 11 452,55 ES+ 453,4 12 443,58 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6), ô ppm: 0,9 (d, J=6,5 Hz, 6 H) ; 1,0 (m, 2 H) ; 1,5 (m, 10 H) ; 2,1 (m, 1 H) ; 2,7 (m, 5 H) ; 3,3 (m, 4 H) ; 4,0 (d, J=7, 2 Hz, 2 H) ; 4,2 (q, J=7,1 Hz,2H);4,7(s,2H);7,3(s,1 H); 7,3 (s, 1 H) ; 12, 9 (s, 1 H). 13 419,51 ES- 418,5 14 445,55 ES- 444,4 RMN'H (300 MHz, chloroforme-D), ô ppm: 1,1 (cl, J=6,3 Hz, 2 H) ; 1,6 (m, 14 H) ; 2,8 (m, 5 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3,7 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4,3 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4, 4 (q, J=7,1 Hz, 2H);4,8(s,2H);7,1 (s, 1 H); 7,5 (s, 1 H). 419,51 ES+ 420,3 N M LC/MS RMN exemple 16 457,50 ES- 456,3 17 421,49 ES+ 422,3 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), 6 ppm: 1,2 (t, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,9 (m, 2 H) ; 2, 7 (s, 3 H) ; 2,9 (t, J=7,2 Hz., 2 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3, 6 (m, 6 H) ; 4,3 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=6,9 Hz, 2 H) ; 4,7 (s, 2 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 7,1 (s, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H). 18 449,42 ES+ 450,3 19 449,42 ES- 448,4 465,42 ES- 464,4 21 415,87 ES+ 416,3 22 425,43 ES- 424,3 23 449,42 ES+ 450,4 24 449,42 ES+ 450,3 465, 42 ES+ 466,3 26 411,45 ES+ 412,4 27 411,45 ES+ 412,4 28 415,87 ES- 414,3 /416,3 1 Cl 29 449,54 ES+ 450,4 RMIN 1H (300 MHz, chloroforme-D), 6 ppm: 1,3 (t, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H) ;; 1,9 (m, 2 H) ; 2,2 (m, 2 H) ; 2,6 (t, J=6,6' Hz, 2 H) ; 2,8 (m, 5 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3,6 (m, 6 H) ; 4,1 (t, J=5,5 Hz, 2 H) ; 4,3 (t, J==5, 7 Hz, 2 H) ; 4,4 (q, J=7 Hz, 2 H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H). 485,55 ES+ 486,4 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), 6 ppm: 1,4(t,J=7, 1 Hz, 2 H) ; 2,2 (m, 2 H) ; 2,7 (m, 6 H) ; 2,9 (m, 4 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 3,5 (t, J=5,7 Hz, 2 H) ; 4,2 (m, 4 H) ; 4,4 (q, J=7,1 Hz 2 H) ; 6,0 (s, 1 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 6,9 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H) ; 7,6 (s, 1 H). N M LC/MS RMN exemple RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,5 (rn, 16 H) ; 2,2 (m, 2 H) ; 2, 7 (m, 7 H) ; 31 473,61 ES+ 474,5 3,3 (s, 3 H) ; 3,7 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 4,1 (m, 2H);;4,3(t,J=5,7Hz,2H);4,4(m,2H); 7,0 (s, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H). RÉSULTATS [0123] La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une technique décrite par Lehmann et coll. (J. Biot. Chem., 270, (1995), 12953-12956). [0124] Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression de la protéine chimère PPARyGaI4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à GaI4. lo [0125] Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5-tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimère (PPARy-Gal4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foel:al) est ajouté dans les puits. Après 24 heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester. Les produits sont lassés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPARy peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit). 6] En absence du domaine de liaison du ligand de PPARy (vecteur exprimant GaI4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence d'un agoniste est nulle. 7] Le résultat de transactivation suivant a été obtenu avec une 25 concentration de 50 pM sur PPARy. Ex. Concentration l'acteur d'activation de la protéine chimère PPARy-Gal4 4 50 pM 17 Sans agoniste (Contrôle) Exemple d'activités biologiques d'agonistes partiels Test de transactivation s [0128] Le test de transactivation utilisant l'expression d'une protéine chimère Gal-4-PPARy permet de savoir également si un agoniste fonctionne comme un agoniste total ou comme un agoniste partiel dans ce système. 9] Un agoniste est partiel dans ce système quand il induit une Zo réponse plus faible, c'est-à-dire qu'il possède une efficacité plus faible, que la rosiglitazone qui est un agoniste total . Concrètement, dans notre système, la transactivation obtenue au plateau avec un agoniste partiel sera comprise entre 20 et 50 % de la réponse maximale (efficacité) au plateau de la rosiglitazone. EX. Stimulation maximale de la concentration d'atteinte de la protéine chimère PPARy obtenue stimulation maximale de la protéine avec la rosiglitazone chimère PPARy 31 24 % 1pM 41 --REVENDICATIONS 5 1. Composé de formule (1) : CH3 (1) dans laquelle: RI représente -O-R'' ou bien -NR''R" 1, avec R'1 et R"1, identiques ou lo différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical aryle éventuellement substitué et/ou éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué , et É un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; et A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 2. Composé selon la revendication 1, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; so R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical -0alkyle, aryle ou cycloalkyle, ou bien représente un radical aryle éventuellement substitué, ou encore un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué par un radical) -0-alkyle, aryle ou cycloalkyle; et A représente une chaîne alkyllène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 20 ou des bases. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'', R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical -O-alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical -O-alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons; et A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que io sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'', R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 représente un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué ou un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radical hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué, comportant au moins un atome d'azote; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué ou un radical cyclopentyle ou cyclohexyle; et A représente une chaîne alkylène de formule -(CH2)k-, où k 30 représente un entier compris entre 1 et 6 bornes incluses, ou la chaîne -C(CH3)2- ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente l'atome d'hydrogène; io R2 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-hexyle, éventuellement substitués par le radical méthoxy ou éthoxy, ou substitué par un radical phényle substitué, ou par le radical cyclopentyle, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué, ou encore un radical pyridyle éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, le radical éthyle, le radical propyle, le radical isopropyle, le radical isobutyle et le radical isopentyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par le radical méthoxy ou éthoxy, ou par un radical phényle substitué ; et A représente une chaîne alkylène de formule -(CH2)k-, où k représente 1, 2 ou 3, ou la chaîne -C(CH3)2- ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substituants des radicaux aryle et hétérocycliques sont choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux rnéthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy, -4.5-- ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. s 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles et oxazolyles, ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides io ou des bases. 8. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É le 1-benzyl-5-(3carboxypropoxy)É-2-rnéthyl-6-pyridin-3-yl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-(3-carboxypropoxy)-1-(4-chlorobenzyl)-2-méthyl-6-pyridin3-yl-1H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-(1-carboxy-1-méthyléthoxy)2-méthyl-1-(3-méthylbutyl)-6-pyridin-4-yl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-carboxyméthoxy-6-hexyl-1 -isobutyl-2-méthyl-1 H-indole-320 carboxylate d'éthyle; É le 5-carboxyméthoxy-6-(3-éthoxypropyl)-1isobutyl-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5carboxyméthoxy-6-(3-cyclopentylpropyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 Hindole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-carboxyméthoxy-6-[2-(4-fluorophényl) éthyl]-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; É le 5-(3-carboxypropoxy)-6-hexyl-i -(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole-3carboxylate d'éthyle; É le 5-(3-carboxypropoxy)-6-(3-éthoxypropyl)-1-(2méthoxyéthyl)-2-30 méthyl-1 H-indole-3-carboxylate d'éthyle; et É le 5-(3carboxypropoxy)-6-(3-cyclopentylpropyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1 Hindole-3-carboxylate d'éthyle; ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés. 9. Procédé de préparation, à partir de 6-bromo-5-hydroxy-2-méthyl-1 Hindole-3-carboxylate d'éthyle, dont la fonction hydroxy est soumise à l'action d'un composé de formule (2) : Br-A-CO2R (2) dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et R représente un groupe protecteur de la fonction acide, en présence d'une base, en milieu polaire aprotique, pour conduire au composé de formule (3) : H N L\ Br dans laquelle A et R sont tels que définis précédemment, composé de formule (3) dont l'atome d'azote peut éventuellement être substitué, sous l'action d'un bromure R3-Br, où R3 est tel que défini dans la revendication 1, dans des conditions similaires à celles utilisées pour la 20 préparation du composé de formule (3), de manière à obtenir le composé de formule (4) : O\ (4) A.,O. O R O (3) O\ CH3 CH3 47 dans laquelle A, R3 et R sont tels que définis précédemment, puis soumis à une réaction où un composé de formule R'-CH=CH-R" (précurseur du radical R2-, radical R2- pouvant être représenté par le radical R'-CH2-CHR") est traité par un borane, pour fournir un R2-borane, où R2 est tel que défini pour les composés de formule (1), qui est ensuite couplé au composé de formule (3), en présence d'un catalyseur au palladium, en milieu basique, en solvant polaire aprotique, pour fournir le composé de formule (IR) R3 N O\ CH3 dans laquelle A, R2, R3 et R sont tels que définis précédemment, composé de formule (IR) qui est transformé en acide correspondant de formule (10H) : Omo\ CH3 cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' 15 représente le groupement hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du groupement hydroxy. 10. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, à partir de 6-bromo-5-hydroxy-2-méthyl-IH-indole-3-(10H) carboxylate d'éthyle, dont la fonction hydroxy est protégée puis l'atome d'azote est éventuellement substitué, sous l'action d'un bromure R3-Br, comme indiqué pour l'obtention du composé (4) défini dans la revendication 9, puis la fonction hydroxy dé-protégée, en milieu basique, et en présence d'un alcool, de manière à obtenir le cornposé de formule (5) : R3 N (5) O\ CH3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (5), dont la synthèse jusqu'au composé de formule (1) est poursuivie par une technique de synthèse sur résine, par 10 exemple de type Wang greffée et correspondant à la formule (6) : Br A0)t) (6) dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et 0 représente le support résine, qui, mise au contact du composé (5), en milieu basique et solvant 15 polaire aprotique, en présence d'iodure de potassium, conduit au composé de formule (7) : (7) O\ CH3 dans laquelle A, R3 et 0 sont tels que définis précédemment, -49-. dont l'atome de brome est remplacé par Ile substituant R2, dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites dans la revendication 9 pour l'obtention du composé de formule (1 R), conduisant ainsi au composé de formule (8) : O\ CH3 A.OAI) (8) O dans laquelle A, R2, R3 et 0 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite décroché du support résine, de façon à fournir le composé de formule (10H) décrit à la revendication 9, puis le cas échéant estérifié ou transformé en amide correspondant, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du groupement hydroxy. 11. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel la fixation sur résine greffée (6) peut être effectuée directement sur le 6-brorno-5-hydroxy-2-méthyl-1 H-indole-3-15 carboxylate d'éthyle, afin d'obtenir le dérivé bromé de formule (9) : O\ CH3 dans laquelle A et 0 sont tels que définis dans la revendication 10, dérivé de formule (9) dont l'atome d'azote peut éventuellement être substitué par le radical R3, et l'atome de brome remplacé par le radical R2 (dans un ordre quelconque), selon les techniques respectives de préparation des composés de formules (5) et (8) définis dans la revendication 10. 12. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 13. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou obtenu par un procédé selon l'une des so revendications 9 ou 11, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.