Brevet FR2881350A1 — publié le 20060804

La présente invention concerne la mise au point de formes pharmaceutiques administrables par voie orale à base du principe actif tianeptine et plus particulièrement les compositions pharmaceutiques permettant la fabrication de comprimés pelliculés. La tianeptine sodique, dont la Dénomination Commune Internationale (DCI) est S,S-Dioxyde de 7-[[(11RS)-3-chloro-6-méthyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f] [1,2]thiazépin-11-y1]amino]heptanoate de sodium, est un composé qui présente une activité antidépresseur. Chez l'animal, la tianeptine augmente l'activité spontanée des cellules pyramidales de l'hippocampe ainsi que la vitesse de recapture de la sérotonine par les neurones du cortex et de l'hippocampe. Chez l'homme, la tianeptine se caractérise par une activité sur les troubles de l'humeur ainsi qu'une activité nette sur les plaintes somatiques et sur les troubles du caractère et du comportement de l'éthylique en période de sevrage. Dans les compositions pharmaceutiques connues, la tianeptine est incluse sous la forme d'un sel de tianeptine tel que le sodium. Ce principe actif est administré à des doses unitaires de 12,5 mg. Il présente une absorption digestive rapide et complète. La préparation pharmaceutique qui est couramment commercialisée se présente sous la forme de comprimés dragéifiés, ces comprimés étant dosés à 12,5mg de tianeptine sodique. Un des inconvénients techniques majeurs, de cette forme est que le procédé de fabrication est coûteux compte tenu de la complexité de la dragéification qui comporte de nombreuses opérations telles que notamment isolation du noyau, montage... etc., et de la durée des phases de séchage. Ainsi, même s'il existe des procédés satisfaisants permettant de fabriquer, à partir de diverses combinaisons adaptées de tianeptine et d'excipients, des comprimés dragéifiés à base de ce principe actif ayant les propriétés mécaniques recherchées, les problèmes techniques et économiques de fabrication de comprimés possédant un équilibre des caractéristiques mécaniques de (i) bonne conservation de l'intégrité physique des comprimés au cours du temps de stockage et de (ii) dissolution in vitro de type sigmoïdal de ces comprimés en contact avec une solution aqueuse, n'ont jamais été complètement surmontés Le remplacement du comprimé dragéifié par un comprimé pelliculé c'est-à-dire un comprimé enrobé par un film, le film étant constitué par des produits filmogènes, et ce type d'enrobage ayant l'avantage de pouvoir être réalisé en turbine ou en pulvérisation n'aviat pas été envisagé en raison du profil de libération particulier visé pour ce principe actif, à savoir un profil de liberation de type sigmoïdal, a priori difficile à obtenir avec un pelliculage. Les inconvénients techniques décrits précédemment pour les diverses formulations connues à base de tianeptine ont été résolus selon la présente invention, qui a pour objet une forme galénique orale comprenant au moins la tianeptine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé pelliculé, comportant un noyau et un pelliculage. Selon l'invention le sel de tianeptine est un sel de sodium. Le pelliculage est composé d'un mélange de produits filmogènes comprenant une association de polymères d'au moins un polymère hydrophile et d'au moins un polymère hydrophobe; il représente de 1 à 10 % en poids du poids total du comprimé. Les deux polymères hydrophobe et hydrophile sont présents dans un rapport de 0,5 à 2 et dans une forme de réalisation dans un rapport de 1. Le mélange de produits filmogènes comprend au moins de l'hypromellose et de l'éthylcellulose. Dans une forme de réalisation le pelliculage comprend en outre un agent plastifiant; cet agent plastifiant est choisi par exemple parmi les triglycérides à chaine moyenne ou l'acide oléique. Selon l'invention la forme galénique, est caractérisée en ce que le noyau est composé de: de 5 à 20 % en poids du principe actif tianeptine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une association de principe actif contenant au moins la tianeptine; de 0,5 à 5 % en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; de 1 à 90 % en poids d'un agent désintégrant pouvant aussi jouer le rôle d'agent liant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; L'agent liant ou les agents liants sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide alginique, l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'oxyde de polyéthylène, seuls ou en mélange. Comme polyvinypyrrolidone, on choisit par exemple une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau telles que celles commercialisées sous les désignations Kollidon 30, Kollidon 90 F, Plasdone K-29/32, Plasdone K-90 D/M, Povidone K-90. Comme carboxyméthylcellulose sodique, on choisit par exemple celles commercialisées sous les désignations Blanose ; Akucell , Nymcel . Comme hydroxypropylméthylcellulose, on choisit par exemple celles considérées sous les désignations Methocel ES. Metolose . Comme oxyde de polyéthylène, on choisit par exemple Polyox WSR N-10. 10 L'agent désintégrant ou les agents désintégrants sont choisis parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de blé ou de maïs ou l'amidon prégélatinisé seuls ou en mélange. Comme croscarmellose sodique, on choisit par exemple celui commercialisé sous la désignation AC-Di-SOL , Pharmacel XL; Primellose , Solutab , Nymcel ZSX. Comme polyvinylpyrrolidone réticulée, on choisit par exemple celles commercialisées sous les désignations Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10. Comme glycolate d'amidon sodique, on choisit par exemple celui commercialisé sous la désignation Explotab ; Primogel . Comme amidon on choisit par exemple l'amidon maïs. Comme amidon prégélatinisé, on choisit par exemple ceux commercialisés sous les désignations Lycatab C ou Lycatab PGS ou encore C*Pharm DC 93000; Starch 1500. Dans une forme de réalisation le noyau peut comprendre en outre un ou des agents diluants. L'agent diluant est choisi parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline ou le carbonate de calcium; il est présent dans des proportions pondérales comprises entre 0,5 et 5%. Comme cellulose microcristalline, on choisit par exemple parmi celles commercialisées sous les désignations Vivapur 99, Vivapur 101, Vivapur 102, Vivapur 200, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 105, Avicel PH 200, Vivapur 200, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 105, Avicel PH 200, Tabulose 101, Tabulose 102, Tabulose 250 Vivapur 12; Vivapur 20; Vivapur 301; Vivapur 302; Avicel PH 112; Avicel PH 113; Avicel PH 301; Avicel PH 302; Avicel PH 103. L'utilisation d'une quantité de 0,5 % à 5 % en poids de l'agent liant ou de la combinaison d'agents liants permet de lier efficacement entre eux les granules de principe actif, lequel. est pratiquement dépourvu de pouvoir liant en lui-même. De plus, l'utilisation de 1 % à 90 % en poids d'un agent désintégrant ou d'un diluant pouvant jouer le rôle d'agent désintégrant seul ou en association permet de contribuer de manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de désintégration en solution aqueuse des comprimés qui sont ensuite fabriqués. Toutefois, l'utilisation du mannitol et plus particulièrement d'un mannitol de qualité pharmaceutique, de granulométrie adaptée à la taille des autres composants du mélange et pouvant être intégré aussi bien en phase interne qu'en phase externe est celui qui permet l'obtention de meilleurs résultats. Dans un mode de réalisation, la forme galénique selon l'invention comprend 20 un noyau qui peut présenter: (i) un noyau interne constituant de 50% à 95% du poids total du noyau (ii) une couche externe constituant de 5 à 15% du poids total du noyau. Selon l'invention, le noyau est constitué de: (i) un noyau interne comprenant au moins: a) de 2 % à 40 % et préférentiellement environ 12 %, en poids du principe actif tianeptine éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif tianeptine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 0,5 % à 5 % et préférentiellement environ 2,5 % en poids d'un agent 30 liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe représentant entre 5 % et 40 % et préférentiellement environ 10 de la masse totale du noyau et comprenant au moins: a) de 50 % à 95 % et préférentiellement environ 83 % en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) de 0 % à 10 % et préférentiellement environ 0 % en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants lorsque celui-ci est avantageusement remplacé par un agent diluant à propriété désintégrante; et c) de 0,01 % à 20 % et préférentiellement environ 17 % en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants; La présente invention concerne plus particulièrement une forme galénique selon l'invention comprenant un noyau constitué de: (i) un noyau interne comprenant: a) de 1% à 20% en poids de principe actif tianeptine sodique; et b) de 0,5 à 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau c) de 0,01% à 0,1% en poids de polysorbate 80 d) de 40 à 80% en poids de mannitol e) de 0,01 à 0,1% en poids de silice colloïdal alhydre (ii) une couche externe comprenant: a) de 1% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants choisis préférentiellement parmi les mannitols; b) 1% à 10% en poids d'un agent anti-adhérent et de préférence de type silicate et plus préférentiellement le talc; c) de 0,1 à 3% en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants: L'invention concerne également une composition pharmaceutique, destinée à la préparation de comprimés caractérisée en ce qu'elle comprend: a) de 1% à 20% en poids de principe actif tianeptine sodique; et b) de 0,5 à 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau c) de 0,01% à cm % en poids de polysorbate 80 d) de 40 à 80% en poids de mannitol e) de 0,01 à cm % en poids de silice colloïdal alhydre f) de 1% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants choisis préférentiellement parmi les mannitols; g) 1% à 10% en poids d'un agent anti-adhérent et de préférence de type silicate et plus préférentiellement le talc; h) de 0,1 à 3% en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants. Le principe actif, à savoir la tianeptine est incorporée dans la composition destinée à fabriquer le noyau au moyen d'un procédé de fabrication humide, elle est incluse dans le noyau interne en association avec l'agent liant, de préférence la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000. Dans certains modes de réalisation, le noyau peut en outre, comprendre un ou plusieurs autres excipients appropriés, principalement un ou plusieurs autres agents liants et, dans certaines formes de réalisation, également un agent diluant ou une combinaison d'agents diluants ainsi que, le cas échéant, un agent mouillant ou une combinaison d'agents mouillants. La couche externe comprend les excipients qui vont conférer au comprimé à fabriquer les caractéristiques mécaniques et les caractéristiques de libération du principe actif, à savoir essentiellement l'agent désintégrant ou la combinaison d'agents désintégrants, de préférence le mannitol très soluble dans l'eau. C'est également dans la couche externe qu'est inclus l'agent antiadhérant de type talc ou la combinaison d'agents anti-adhérants. Enfin, au moment de la fabrication du comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants à la couche externe. Le ou les agents lubrifiants sont de préférence choisis parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le stéaryl fumarate de sodium et le benzoate de sodium. Le stéarate de magnésium est préférentiellement retenu pour ses caractéristiques hydrophobes permettant d'assurer une bonne isolation entre la couche d'enrobage et le noyau contenant la tianeptine. Ainsi, selon une mode de réalisation préférentiel de la composition pharmaceutique destinée à fabriquer le comprimé selon l'invention, la tianeptine est comprise en totalité dans le noyau interne desdits granules. Ce comprimé pelliculé qui présente l'avantage de disposer d'une couche externe d'agent d'enrobage imperméable dont la partie hydrophile représentée par l'hypromellose se solubilise au contact d'un milieu aqueux en générant ainsi des canaux permettant de libérer le principe actif et reproduire ainsi les caractéristiques de libération in vitro recherchées représentées par une libération de type sigmoïdale. Les comprimés pelliculés selon l'invention, ont de bonnes propriétés de conservation au stockage, se désintègrent et se dissolvent de manière comparable à un comprimé dragéifié au contact d'une solution aqueuse, y compris l'eau, et permettent une libération rapide du principe actif après administration orale ou dispersion préalable dans une solution aqueuse. Les comprimés pelliculés selon l'invention se désintègrent après un temps d'immersion dans l'eau, inférieur ou égal à 15 minutes de manière totalement comparable au produit dragéifié, les mesures étant effectuées selon la norme établie par la Pharmacopée Européenne (4èi1e édition). Cet effet de désagrégation comparable est obtenu notamment du fait de l'utilisation, pour fabriquer les comprimés de l'invention, d'un enrobage de la composition pharmaceutique consistant à une association entre éthylcellulose, hydroxyde d'ammonium, chaîne moyenne de triglycéride, acide oléïque et hypromellose. Le facteur clé de la modulation du profil de libération in vitro consiste en l'ajustement du rapport éthylcellulose/hypromellose; il peut également dépendre des proportions entre l'hypromellose et l'éthylcellulose et l'agent plastifiant. Dans un mode de réalisation l'agent plastifiant sera une association de triglycéride (Miglyol ) et acide oléïque. Selon les monographies générales de la Pharmacopée Européenne, un comprimé enrobé, consiste en un comprimé enrobé ou en un comprimé pelliculé, destiné à être administré par voir orale (Pharmacopée Européenne, Section 4.4). Un comprimé enrobé ou pelliculé se désintègre ou se désagrège, dans l'eau R à 37 C en moins de 30 minutes. Pour déterminer le temps de désintégration ou désagrégation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, après la mise en forme en des comprimés enrobés ou pelliculés, on procède comme dans l'essai référencé 2.9.1 décrit dans la Pharmacopée Européenne (4ème édition). Comme indiqué ci-dessus, les comprimés enrobés ou pelliculés se désagrègent en leurs particules constitutives en moins de trente minutes dans l'eau R, selon l'essai 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne (4ème édition). Les comprimés selon l'invention ont, pour un dosage donné de tianeptine, une taille identique, sinon inférieure, aux comprimés antérieurement connus, les caractéristiques organoleptiques et pharmaceutiques sont ainsi améliorées par la réduction de la taille des comprimés mais aussi par la diminution de la variabilité associée à la libération d.0 principe actif en milieu aqueux. La phase d'enrobage ou pelliculage peut être réalisée en un temps au moins deux fois inférieur à celui nécessaire pour réaliser une dragéification.. La présence, dans le pelliculage de l'association d'au moins un polymère hydrophile et d'au moins un polymère hydrophobe permet de moduler le profil de libération sigmoïdal du produit en milieu aqueux. D'autres excipients conventionnels peuvent en outre être ajoutés dans le pelliculage, tels que des agents de charge et des plastifiants, dès lors que le pourcentage en poids dudit pelliculage n'excède pas de 1 % à 10 % du poids total de la composition. On a montré que les comprimés selon l'invention pouvaient être stockés pendant plusieurs mois, sans changement important de leur caractéristique mécanique de dureté, contrairement à de nombreuses formulations de tianeptine sous forme de comprimés connues antérieurement. D'autre part, le pelliculage garantit un profil de libération in vitro à faible variabilité, contrairement au comprimé dragéifié qui présente une variabilité infra lot assez significative ou du moins supérieure à 10%. Au contraire, les comprimés selon l'invention, dont les caractéristiques de dureté ne varient pas au cours du temps de stockage, lesquels, en conséquence, lors de leur utilisation par le patient, possèdent ainsi, les caractéristiques requises par la Pharmacopée Européenne pour être qualifiés de comprimés pelliculés. De préférence, le comprimé pelliculé selon l'invention comprend une quantité de tianeptine, éventuellement présente sous la forme de l'un de ses sels, allant de 5 à 100 mg, de préférence de 7,5 à mg à 20 mg. Un comprimé selon l'invention peut ainsi contenir une quantité de tianeptine, 10 éventuellement présente sous la forme d'un sel de sodium de 12,5 mg. Eventuellement il peut contenir un combinaison de la tianeptine avec un autre principe actif, par exemple un principe actif hypoglycémiant. Le pelliculage selon l'invention constitue un avantage essentiel, car il permet de garantir l'intégrité du comprimé et de moduler le profil de libération du principe actif en lui conférant une libération en milieu aqueux de type sigmoïdal garantissant une efficacité thérapeutique maximum. Avantageusement un comprimé conforme à l'invention possède une 20 résistance à la rupture comprise entre 60 et 100 N et préférentiellement environ 75N et.se désagrège dans l'eau à 37 en moins de 15 minutes. La fabrication des comprimés, peut être effectuée selon différents procédés, respectivement des procédés par granulation sèche ou par granulation humide, ou encore 25 des procédés par compression directe. Pour la mise en oeuvre d'un procédé de fabrication de comprimés comprenant une étape de granulation, que ce soit par voie sèche ou par voie humide, on utilise de préférence;la tianeptine ou son sel sous la forme de granules dont la granulométrie est inférieure à 100 m. L'étape de granulation permet d'accroître la densité du noyau contenant le principe actif. Comme cela est classique, pour fabriquer un comprimé selon l'invention, on ajoute en dernier lieu une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants aux granules, avant l'étape de compression finale, afin de minimiser le phénomène d'adhérence des comprimés à la surface du poinçon. Ainsi, l'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer un comprimé pelliculé, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparation du noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation humide d'un mélange des quantités appropriées des constituants définis précédemment. b) séchage des granulés obtenus à l'étape a) c) calibrage des granules de l'étape b) d) ajout aux granules obtenues à l'étape c) du mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment; et e) réalisation d'une compression des granules obtenues à l'étape d). f) pelliculage des comprimés de l'étape e) à partir d'une dispersion de pelliculage de préférence entre 5 et 20% en masse par masse et de préférence 15% d'une composition contenant: - un polymère hydrophile choisi préférentiellement comme étant 1'h}promellose,- un polymère hydrophobe préférentiellement comme étant 1'éthylcellulose, - un agent plastifiant choisi comme étant une association d'acides oléïques et de triglycérides à chaînes moyennes, dispersés en solution aqueuse. L'invention est décrite de façon détaillée dans les exemples qui suivent. Exemple 1 Comprimés nus ou noyaux Les caractéristiques de ces comprimés nus sont reprises à travers les différents exemples cités ci-après. Tableau 1 GAL 316.02 GAL 316.03 GAL 316.04 GAL 316.05 Composition (%) 02CDA1029.02 02C1) A1115.03 02 'G1204.01_ 02VG1219.01_ noyau interne: Tianeptine 10, 42 10,420 10,420 10,420 Aerosil 200 0,07 0,070 0,070 0,070 Polysorbate 80 - 0,065 0,065 0,065 Kollidon 30 (solution à 20 %) 0,70 0, 700 0,700 Kollidon 30 (poudre) - 1,300 4,300 - Kollidon 90 (solution à 10 %) - - 0,500 Kollidon 90 (poudre) - - - 1,500 Mannitol 34,72 20, 00 20,00 63, 44 couche externe: Mannitol DC300 53,59 64,94 60,44 20,00 Amidon de maïs 0,00 0,00 0,00 0,00 Stéarate de Magnesium 0,50 0,50 1,00 1, 00 Talc - 2, 00 3,00 3,00 Masse théorique (mg) 120 120 120 120 Méthode de séchage LAF LAF Four de Four de séchage séchage Calibration 2 1.00 mm 1. 00 mm 1.00 mm Contrôles des Granulés 2.66 2.85 3.14 2.13 Humidité (%) Fluidité (sec) - - 9.11 Volume apparent: - - - Masse volumique apparente - - - 0.556 (g/m1) Masse volumique après - - - 0.596 tassement (g/ml) Volume après tassement (ml) - - 6 Granulomètre (medium m) - _ -400 Aspects Blanc Contrôles sur le mélange fini Humidité (%) 1.63 Fluidité (sec) 4,2 4.78 Volume apparent: - - - - Masse volumique apparente 0.667 0,650 (g/ml) Masse volumique après 0.736 0.720 tassement (g/ml) Volume après tassement (ml) - 8 8 Granulomètre (medium m) - _ -Aspects 7 flat _ - - Format du poinçon - 7flat 7 flat Contrôles sur le médicament 7 flat Humidité (%) - - - Masse moyenne (mg) _ - - - _ Uniformité de masse - - - - Résistance à écrasement Max. 40.3 63 Desagrégation 4 min 4 min 22 4 min 20 6 min Dissolution in-vitro Rapide Rapide Pas conforme Rapide Aspects Collant Collant - - _ Tableau 2 Composition (%) GAL 316.06 GAL 316.06 GAL 316.07 novru interne: 02CDAi223. 02 02CDAl226.01 03CV0129.02 Tianeptine 10,420 10,420 _ 10,420 Aerosil 200 0,070 0,070 0,070 Polysorbate 80 0,065 0,065 0,065 Kollidon 30 (solution à 20 %) - - - - Kollidon 30 (poudre) - - - Kollidon 90 (solution à 10 %) 0,500 0, 500 0, 500 Kollidon 90 (poudre) 1,500 1,500 1,500 Mannitol 63,44 63,44 76, 445 couche externe: Mannitol DC300 18,00 18,00 5,00 Amidon de maïs - - Stéarate de Magnesium 1,00 1,00 - Talc 5,00 5,00 1,00 théorique (mg) 120 120 _Masse Méthode de séchage Four de Four de A l'air libre séchage séchage Calihration 1.00 mm 1.00 mm 1.00 mm Contrôles des Granulés 2.13 2. 13 1.59 Humidité (%) Fluidité (sec) 9.11 9.11 - Volume apparent: Masse volumique apparente 0.556 0.556 0.550 (g/ml) Masse volumique après 0.596 0.596 0.590 tassement (g/ml) Volume après tassement (ml) 6 6 4 Granulomètre (medium m) 400 400 500 Aspects Blanc Blanc Blanc Contrôles sur le mélange fini 1 1.53 1.41 Humidité (%) 1.53 Fluidité (sec) 4.83 4. 83 5.17 Volume apparent: Masse volumique apparente 0.660 0.660 0.670 (g/ml) Masse volumique après 0.730 0.730 0.72 tassement (g/ml) Volume après tassement (ml) 4 4 5 Granulomètre (medium m) 355 355 355 Aspects -_ Pulvérulent Format du poinçon 7 flat 7 flat 6R6 Contrôles sur le comprimé fini - - (Frogerais MR6 Humidité (%) 1.3 Masse moyenne (mg) - 115.71 Uniformité de masse - - Conforme Résistance à écrasement 78 66 57. 4 Desagrégation 6 min 13 6 min 31 10 min 45 Dissolution in-vitro Correcte Correcte Correcte Aspects Correcte Correcte Correcte Exemple 2 Comprimés enrobés INGREDIENTS COMPOSITION (mg)/unité COMPOSITION (%)/unité NOYA U INTERNE Sel de sodium de tianeptine 12.500 9.92 (Aerosil 200) 0.084 0.07 Tween 80 0.078 0.06 Povidone (Kollidon 90) 2.400 1.91 Mannitol type 60 91.738 72.81 Eau purifiée Qs LQ s COUCHE EXTERNE Mannitol (Pearlitol DC300) 6.000 4.76 Talc (Talc Luzenac 00) 6. 000 4. 76 Stéarate de magnésium 1.200 0.95 120.000 95.24 DE PELLICULAGE Sureleasé E-7-19010* 9,6 8,0 Opadry OYS 39007 clear* * Opadry OYS 39007 = 21,56% Surelease E-7-19010 Opadry OYS 39007 et Surelease E-7-19010 sont commercialisés par la société COCORCON. Surelease est une dispersion aqueuse d'éthylcellulose qui contient un plastifiant sous forme de triglycérides à chaînes moyennes. Opadry est un mélange d'hypronellose, de polyéthylène glycol (PEG) et de dioxyde de titane avec en fonction de la couleur désirée des colorants divers. Exemple 3 Contrôles pharmacotechniques grain ESSAIS Lot 02 Ecoulement (100 g) 8, 06 s Volume apparent (100 g) VO 171 ml V10 159 ml V500 158 ml V1250 157 ml Aptitude au tassement V10-V500 0.5 ml Masse volumique apparente (g/ml) 0.59 m/VO m/V2500 0.64 Humidité résiduelle (%)(3 g - 15 min 100 C) 1. 33 17 Contrôles pharmacotechniques mélange final ESSAIS Lot 02 Ecoulement (100 g) 4.59 s Volume apparent (100 g) 148 ml VO V10 140 ml V500 136 ml V1250 136 ml Aptitude au tassement V10-V500 4 ml Masse volumique apparente (g/ml) 0.67 ni/VO mN1250 0.73 Humidité résiduelle (%) (3 g - 15 min 100 C) 1.23 Teneur en eau* (KF) 6,89 % * Mesure réalisée après solubilisation partielle de 100 mg dans le méthanol (KF) Exemple 4 Gal 316-07P - Lot de transfert 02 10 Comprimés nus Contrôles Spécifications Vrac Début Fin CARACTERES Comprimé Conforme Conforme Conforme - Aspect oblong Conforme Conforme Conforme Couleur Blanc ESSAI - Humidité résiduelle (%) - Dissolution in vitro > 75 % de 94.81 % 83.56 % 93.41 % dans tampon pH 1,2 à 45 libération min - Résistance à la rupture 60 à 100 N 59 N 54 N 60 N - Friabilité DOSAGE - Identification du Tr essai Conforme Conforme Conforme principe actif (CLHP) identique à Tr témoin - Teneur moyenne en 11.875 à 13.125 12. 475 mg 12.622 mg 12.931 mg principe actif (CLHP) mg Gal 316-07:P - Lot de transfert 02B Comprimé pelliculé Contrôles Spécifications 8,0 % 8,5 % 9,0 % 9,5 % 10,0 % Masse théorique (mg) 129,6 130,2 130,8 131,4 132,0 Masse moyenne (mg) + 5 % masse 129,0 129,71 131,19 131,84 132,06 théorique Humidité Résiduelle distillée 37 C) Contrôles dimensionnels Epaisseur (mm) 3,265 3,240 3,329 3,307 3,331 Largeur 6,137 6,134 6,183 6,200 6,200 Longueur 8,636 8, 639 8, 686 8,693 8,697 Dissolution in vitro entre 30 et 45 46,48 39,47 35, 14 35, 29 31,99 dans tampon pH 1,2 à % de libération min Dissolution in vitro entre 60 et 75 84,23 68,43 64,19 65,81 58,26 dans tampon pH 1,2 à % de libération min Dissolution in vitro > 75 % de 100,94 92,81 84,62 92, 75 72,99 dans tampon pH 1,2 à libération min Caractères Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé elliptique elliptique elliptique elliptique elliptique pelliculé pelliculé pelliculé pelliculé pelliculé surface bord surface bord surface bord surface bord surface bord lisse couleur lisse couleur lisse couleur lisse couleur lisse couleur coquille d'oeuf coquille d'oeuf coquille d'oeuf coquille d'oeuf coquille d'oeuf Teneur moyenne (mg/12,65 12,53 12,91 43,05 12,95 unité) Uniformité de teneur - - 102,59 4,45 - - (%)-CV Exemple 5 Dissolution in vitro Lot 02 (Vrac Début Fin) Les tests de dissolution sont effectués selon le protocole ci-dessous décrit dans les conditions suivantes: - Milieu de dissolution: 1000 ml de Tampon pH 1,2 par cuve Température: 37 C f 5 C - Nombre de cuves: 7 - Cuve de circulation quartz de trajet optique: 1 cm (230 mm) - 100 rpm Mode opératoire: 1 Placer les cuves dans le bain-marie à température constante. 2 - Transférer 1000 ml de Tampon pH 1,2 dans chacune des 7 cuves. 3 - Placer 1 comprimé dans 6 des 7 cuves. La cuve 7 est utilisée comme référence en cours d'essai. 4 - Immerger les pales dans le milieu de dissolution à une distance de 25 mrn 2 mm entre la pale et le fond de la cuve. 5 - Mettre [es pales sous agitation. 6 - A chaque intervalle de temps prévu, prélever du milieu de dissolution dans chacune des 7 cuves par le système ON UNE appareil de dissolution Spectrophotomètre Lambda 20. 7 - Chaque échantillon collecté et dosé par spectrophotométrie (X = 208 nm). 25 8 - Déterminer le pourcentage de tianeptine libéré. r Temps (min) GAL 316-07P GAL 316-07P GAL 316-07P Lot 02 Lot 02 Lot 02 VRAC DEBUT FIN 0 0 0 0 25,37 20,91 22,89 48,14 41,58 45,94 73,01 62,8 72,42 94,81 83,56 93,41 104,47 96,06 103,57 104,62 97 103,35 104,72 97,03 103,37 104, 8 97, 06 103,45 104,88 97,11 103,56 Les courbes de dissolution obtenues sont présentées en figure 1. 5 Exemple 6 Procédé de granulation humide Préparation de comprimés de Tianeptide sodique 12,5 mg a) Ingrédients 10 15 - Tianeptine sodique - Povidone K30 (KOLLIDON 30) - Mannitol - Silice colloïdale anhydre - Talc - Stéarate de magnésium b) Mode opératoire: -La Tianeptine sodique préalablement mélangée à la silice colloïdale anhydre est introduite avec le mannitol 60 dans un mélangeur granulateur haute vitesse de type ROTOLAI3. - La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m). - L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par une quantité suffisante d'eau afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante. - Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40 C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 4,5 pour cent. - Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. - Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent. - Le diluant de type mannitol(PearlitolDC ) est ajouté au mélange. - La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ. - Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ. 15 - Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon oblong c) Caractéristiques du comprimé : - Masse moyenne: 120 mg - Dureté : 71 N - Désagrégation: 11 min - Finesse des particules ( en vigueur Humidité Résiduelle (%) Contrôles dimensionnels 3,176 3,216 3,268 3,280 3,285 3,307 6,064 6,099 6, 133 6,136 6,152 6,173 8,578 8,596 8,633 8,647 8,622 8,677 Dissolution in vitro dans entre 30 et 45 64,21 65,85 42,18 46,37 45,23 33, 38 tampon pH 1,2 à 30 min % de libération Dissolution in vitro dans entre 60 et 75 96, 35 96,16 81,12 84,21 76,85 63,90 tampon pH 1,2 à 60 min % de libération Dissolution in vitro dans > 75 % de 98,27 98,35 97,13 98,70 95,83 82, 58 tampon pH 1,2 à 90 min libération Caractères Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé Comprimé elliptique, elliptique elliptique elliptique elliptique elliptique elliptique pelliculé, courbe courbe courbe courbe courbe courbe blanc pelliculé pelliculé pelliculé pelliculé pelliculé pelliculé mâte blanc mâte blanc, mâte blanc- mâte blanc- mâte blanc- mâte blanc- légèrement beige beige beige beige beige 24 Exemple 8 Selon le même protocole que celui décrit à l'exemple 5. 5 Dissolution in vitro- lot 02 pelliculé % de principe actif libéré Temps (min) GAL 316. 07P GAL 316.07P GAL 316.07P GAL 316.07P GAL 316.07P GAL 316. 07P Lot 02 Lot 02 Lot 02 Lot 02 Lot 02 Lot 02 3,5% pelliculage 5% pelliculage 7% pelliculage 8% pelliculage 9% pelliculage 10% pelliculage 0 0 0 0 0 0 0 11.55 7.02 3.01 1.41 1.02 0.45 38.53 37.96 20.42 14.83 16. 36 13.41 64. 213 65.85 42.18 33.04 37.50 33.38 84.52 87.19 64.22 47.37 53. 52 49.41 96. 35 96.16 81.12 59.55 67.43 63.90 98.27 98.35 97.13 86.67 90. 04 82.58 98. 26 98.35 100.40 93.67 95.43 93.20 ND ND 100.62 94.11 96.58 96. 76 ND ND 100.86 94.237 96.69 97.44 ND: Non Déterminé % de principe actif libéré Temps (min) GAL 316.07P GAL 316.07P GAL 316.07P Lot 02 Lot 02 Lot 02 Pelliculage 8 % Pelliculage 9 % % 12 cuves 12 cuves Pelliculage 10 /o 0 0 0 0 _ 2.16 1.25 0.45 _ 19.03 18.41 13.41 39.70 41.36 33.38 56.39 57. 82 49.41 71.88 72.14 63.90 _ 92.68 92.93 82.58 _ 97.86 95.66 93.20 _ 98. 61 96.30 96.76 _ 98.88 96.38 97.44 Les profils de libération sont comparés dans les graphiques présentés en figures 1 à 5, réalisés à partir des valeurs obtenues dans les différents tests de dissolution. On observe des profils de libération conformes à ceux attendus et à ceux 5 obtenus avec des comprimés dragéifiés. REVENDICATIONS 1. Forme galénique orale comprenant au moins la tianeptine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle se présente sous 5 forme d'un comprimé pelliculé, comportant un noyau et un pelliculage. 2. Forme galénique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de tianeptine est un sel de sodium. 3. Forme galénique orale, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le pelliculage est composé d'un mélange de produits filmogènes comprenant une association de polymères d'au moins un polymère hydrophile et d'au moins un polymère hydrophobe. 4. Forme galénique orale, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le pelliculage représente de 1 à 10 % en poids du poids total du comprimé. 5. Forme galénique orale selon la revendication la revendcaition précédente caractérisée en ce que les deux polymères hydrophobe et hydrophile sont présents dans un rapport de 0,5 à 2. 6. Forme galénique orale selon la revendication la revendcaition précédente caractérisée en ce que les deux polymères hydrophobe et hydrophile sont 20 présents dans un rapport de 1. 7. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le mélange de produits filmogènes comprend au moins de l'hypromellose et de l'éthylcellulose. 8. Forme galénique orale, selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes caractérisée en ce que le pelliculage comprend en outre un agent plastifiant. 9. Forme galénique orale, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent plastifiant est choisi parmi les triglycérides à chaine moyenne ou l'acide oléique. 10. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le noyau est composé de: a) de 5 à 20 % en poids du principe actif tianeptine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une association de principe actif contenant au moins la tianeptine; b) de 0,5 à 5 % en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; c) de 1 à 90 % en poids d'un agent désintégrant pouvant aussi jouer le rôle d'agent liant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; 11. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent liant ou les agents liants sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide alginique, l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'oxyde de polyéthylène, seuls ou en mélange. 12. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent désintégrant ou les agents désintégrants sont choisis parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de blé ou de maïs ou l'amidon prégélatinisé seuls ou en mélange. 13. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le nooyau peut comprnedre en outre un ou des agents diluants. 14. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent diluant est choisi parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline ou le carbonate de calcium. 15. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'agent diluant est présent dans des proportions pondérales comprises entre 0,5 et 5%. 16. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau constitué de: (i) un noyau interne constituant de 50% à 95% du poids total du noyau (ii) une couche externe constituant de 5 à 15% du poids total du noyau. 25 17. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau constitué de: (i) un noyau interne comprenant au moins: a) de 2 % à 40 % et préférentiellement environ 12 %, en poids du principe actif tianeptine éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquemetn acceptable 30 et b) de 0,5 % à 5 % et préférentiellement environ 2,5 % en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe représentant entre 5 % et 40 % et 35 préférentiellement environ 10 % de la masse totale du noyau et comprenant au moins: a) de 50 % à 95 % et préférentiellement environ 83 % en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) de 0 % à 10 % et préférentiellement environ 0 % en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants lorsque celui-ci est avantageusement remplacé par un agent diluant à propriété désintégrante; et c) de 0,01 % à 20 % et préférentiellement environ 17 % en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants; 18. Forme galénique, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau constitué de: (i) un noyau interne comprenant: a) de 1% à 20% en poids de principe actif tianeptine sodique; et b) de 0,5 à 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau c) de 0,01% à cm % en poids de polysorbate 80 d) de 40 à 80% en poids de mannitol e) de 0,01 à cm % en poids de silice colloïdal alhydre (ii) une couche externe comprenant: a) de 1% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants choisis préférentiellement parmi les mannitols; b) 1% à 10% en poids d'un agent anti-adhérent et de préférence de type 20 silicate et plus préférentiellement le talc; c) de 0,1 à 3% en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants. 19. Composition pharmaceutique, destinée à la préparation de 25 comprimés caractérisée en ce qu'elle comprend: a) de 1% à 20% en poids de principe actif tianeptine sodique; et b) de 0,5 à 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau c) de 0,01% à cm % en poids de polysorbate 80 d) de 40 à 80% en poids de mannitol e) de 0,01 à 0,1 % en poids de silice colloïdal alhydre f) de 1% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants choisis préférentiellement parmi les mannitols; g) 1% à 10% en poids d'un agent anti-adhérent et de préférence de type silicate et plus préférentiellement le talc; h) de 0,1 à 3% en poids d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants. 20. Procédé pour préparer un comprimé pelliculé, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparation du noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation humide d'un mélange des quantités appropriées des constituants définis précédemment. b) séchage des granulés obtenus à l'étape a) c) calibrage des granules de l'étape b) d) ajout aux granules obtenues à l'étape c) du mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment; et e) réalisation d'une compression des granules obtenues à l'étape d). f) pelliculage des comprimés de l'étape e) à partir d'une dispersion de pelliculage de préférence entre 5 et 20% en masse par masse et de préférence 15% d'une composition contenant: - un polymère hydrophile choisi préférentiellement comme étant l'hypromellose,- un polymère hydrophobe préférentiellement comme étant 1'éthylcellulose, - un agent plastifiant choisi comme étant une association d'acides oléïques et de triglycérides à chaînes moyennes, dispersés en solution aqueuse.