Brevet FR2884248A1 — publié le 20061013

La présente invention est relative à un nouveau procédé de fabrication de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoique de formule (I) : anti-acnéique local rétinoïde, utilisé dans des compositions pharmaceutiques, notamment pour le traitement de certains types d'acné. Le composé de formule (I) est notamment décrit dans le brevet EP 0 199 636. Le brevet EP 0 199 636 décrit la préparation de ce composé selon le Schéma 1 10 suivant: Schéma 1 COOH (I) r (a) 1) Mg/THF 2) ZnCl2 3) NICl2, DPPE o o O K* (b) KOH (c) HCI O K. Dans ce procédé le 2-(1-adamantyl)-4-bromo-anisole est transformé dans une première étape (a) en son organo-magnésien, puis en son organo- zincique par action du chlorure de zinc (ZnCl2), puis est couplé avec du 6-bromo-naphthoate de méthyle. Cette réaction est catalysée par un métal de transition (Palladium ou Nickel) ou l'un de ses complexes avec diverses phosphines. La synthèse de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4méthoxyphényl]-2-naphtoique de formule (I) telle que décrite dans le brevet EP 0 199 636 (schéma 1) se fait donc en trois étapes avec un rendement de 63% à partir du 2-(1-adamantyl)-4-bromo-anisole. Un des désavantages de cette réaction est la formation d'impuretés. Une de ces impuretés résulte de la réaction de l'organo-zincique généré in situ avec le 2-adamantyl-4-bromo-anisole pour donner le 3,3'-di(Iadamantyl)-4,4'-diméthoxy-1,1'-biphényl de structure suivante: Une autre impureté se forme également par transfert du zincique du 2-(1-adamantyl)4-bromo-anisole sur le 6-bromo-naphtoate de méthyle et réaction de ce nouveau zincique sur le 6-bromo-naphtoate de méthyle pour donner le produit de dimérisation de structure: H3000C COOCH3 Ce produit conduit, après saponification (étape (b)) et acidification (étape (c)), à l'impureté suivante: COOH HOOC Une troisième impureté se forme lors de l'hydrolyse du milieu réactionnel. En effet, lors de cette hydrolyse, l'organo zincique du 2-(1-adamantyl)4-bromo-anisole qui n'a pas totalement réagi, génère l'impureté de structure suivante: A un stade industriel, ces impuretés sont difficiles à éliminer dans le produit fini et nécessitent le plus souvent un retraitement par recristallisation. De plus, certains catalyseurs tels que le Chlorure de nickel [1,2-bis (diphenylphosphino ethane) (NiCl2 (dppe)) doivent être préparés séparement ce qui ajoute une étape à ce procédé. Lors de la réaction de couplage à l'étape (a), la fonction acide est protégée sous forme d'ester methylique. Cette fonction acide doit être régénérée. Ainsi, dans une seconde étape (b), le 6-[3-(1-adamantyl)-4méthoxyphényl]-2-naphtoate de méthyle est saponifié par traitement avec une base telle que la soude (NaOH) ou la potasse (KOH) au reflux dans un alcool tel que le méthanol. Par acidification du milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, on obtient dans une troisième étape (c) l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4méthoxyphényl]-2-naphto que. Il faut également noter que dans ce procédé l'ester méthylique de l'acide 6-bromonaphtoique doit être préparé en une étape à partir de l'acide correspondant On voit donc que le procédé de l'art antérieur est complexe et ne donne pas entière satisfaction. Dans ce contexte, un des objets de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]2-naphtoïque, beaucoup plus simple et plus économique. Le procédé selon l'invention se doit d'être plus adapté à une production industrielle, plus particulièrement en terme de coût et de respect des Bonnes Pratiques de Fabrication. Un des objectifs de l'invention est de fournir un nouveau procédé de préparation du composé (I) ne nécessitant pas en final une déprotection de la fonction acide, évitant la formation des impuretés mentionnées précédemment et permettant de réduire le nombre d'étapes de synthèse. Dans ce contexte, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de 5 l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphto que de formule (I) : COOH (I) par réaction de Suzuki en une seule étape entre l'acide 3-adamantyl-4-méthoxyphényl-boronique de formule (II) : OH 1 B OH et l'acide 6-bromo-2-naphtoïque de formule (III) : COOH (III) L'invention a également pour objet l'utilisation du composé (Il) d'une part, ainsi que l'utilisation du composé (III) d'autre part, pour la préparation du composé de formule (I). Selon le procédé de l'invention, il est donc possible de coupler en une seule étape la partie (1-adamantyl)phényl et la partie naphtyl de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque. La préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2naphtoïque, selon le procédé de l'invention, est illustré sur le Schéma 2 ci-après: Schéma 2 nBuLi B(OiPr)3 THF OH B'OH OH B'OH COOH 1) Base Catalyseur COOH + B THF-H20 2) HCI (II) (III) (I) La préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl) -4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque (I) est réalisée par réaction de Suzuki entre l'acide 3-adamantyl-4-méthoxy-phénylboronique (II) (préparé, notamment, selon une méthode analogue à celle décrite dans les demandes de brevet WO 02/072009 A2 et WO 03/011808 Al) et l'acide 6-bromo-2naphtoïque (III) disponible commercialement. La préparation de l'acide 6[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoique de formule (I) telle que décrite par cette nouvelle méthode selon le schéma 2 se fait en deux étapes à partir du 2-(1-adamantyl)-4-bromo-anisole (IV) (préparé, par exemple, selon EP 0 199 636)., avec un rendement bien supérieur à celui obtenu avec le procédé de l'art antérieur. Comme le montre l'exemple qui va suivre, le rendement du procédé selon l'invention peut être de l'ordre de 95%, voire supérieur. Dans le cadre de l'invention, la réaction de Suzuki est réalisée par couplage entre les composés (II) et (III) en présence d'un catalyseur au palladium et d'une base, 20 dans un solvant polaire, suivi d'un traitement acide. Typiquement, la réaction de Suzuki peut être mené en présence d'un catalyseur au palladium tel que l'acétate de palladium(ll), le tétrakis (triphénylphosphine) palladium(0), le palladium sur charbon actif ou encore le dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]palladium(ll), dans un solvant polaire aprotique (par exemple, l'acétonitrile, le N,Ndiméthylformamide, le diméthoxyéthane ou le tetrahydrofurane) ou un solvant polaire protique (par exemple, le n-propanol, l'ipropanol ou un mélange de ces solvants avec de l'eau). De façon avantageuse, le catalyseur au palladium contient un ligand choisi parmi: une triphénylphosphine, une tri-o-tolylphosphine, une tri-m-tolylphosphine ou une tri- p-tolylphosphine. Un catalyseur particulièrement préféré est l'acétate de palladium (II) qui permet d'avoir une cinétique de réaction particulièrement rapide. Ce catalyseur sera avantageusement utilisé en combinaison avec un ligand du type 2-(dicyclohexylphosphino) biphényl (J. P. Wolfe & coll., J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 9550-9561). Ces catalyseurs peuvent être également encapsulés comme par exemple les catalyseurs de type Pd EnCatTM. La réaction est généralement réalisée, en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de césium ou en présence d'une amine tertiaire, comme la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. La réaction de Suzuki est, de préférence, menée sous atmosphère inerte, par exemple d'argon ou d'azote. Le mélange réactionnel est, avantageusement, chauffé à une température comprise dans la gamme allant de 60 à 110 C, pendant 30 minutes à 24 heures. Un traitement en milieu acide, par exemple, en présence d'HCI est effectué. On notera que selon les conditions utilisées dans l'exemple 1 la cinétique de la réaction est très rapide et est complète en deux heures. L'homme du métier sera à même de modifier ces conditions, notamment en appliquant les variantes de la réaction de Suzuki, décrites dans la littérature (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168) Le procédé selon l'invention est donc simple et économique et permet directement d'obtenir le composé (I), avec un rendement élevé, proche du quantitatif. Ce nouveau procédé permet également d'obtenir l'acide 6-[3-(1-adamantyl)4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque avec un degré de pureté élevé dans lequel les impuretés obtenus dans le procédé de l'art antérieur sont totalement absentes. La préparation qui suit illustre le procédé de l'invention. Préparation de l'acide 3-adamantyl-4-méthoxy-phényl-boronique (Il) : Dans un réacteur tricol de 2L, on introduit sous azote 100g (0,311 moles) de 2(1-adamantyl)-4-bromo-anisole (IV) et 500m1 de THF. On refroidit le milieu réactionnel à -75 C. On additionne 137ml (0,342moles) d'une solution 2,5M de nBuLi. Après l h d'agitation à -70 C, on additionne 80ml (0,342 moles) de triisopropylborate Après retour à température ambiante, on hydrolyse le mélange réactionnel avec 1 litre d'HCI 1,2N. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques réunies avec 1 litre de NaCI saturé, puis avec 1 litre d'eau. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on évapore les solvants. On obtient 88,37g de solide blanc qui est réempaté dans 440mL d'heptane. Après filtration, le précipité obtenu est rincé à l'heptane, puis séché sous pression réduite à 35 C jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient 84,4g d'acide 3-adamantyl-4-méthoxy-phényl-boronique sous forme d'un solide blanc. (rendement =94,8% ; P.F.=263 C). RMN 1H (CDCI3) : â : 1,77 (s; 6H) ; 2,10 (m; 3H) ; 2,20 (s; 6H) ; 3,91 (s; 3H) ; 7,00 (d; 1H; J1=8,0 Hz) ; 8,05 (dxd; 1H; J2=1,5Hz et J1=8, 0 Hz) ; 8,15 (d; 1H J2=1,5Hz) Préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4méthoxyphényl]-2-naphtoique (I) : Dans un ballon muni d'une agitation et sous flux d'azote, on introduit 20mL de tetrahydrofurane, 2g (7 mmoles) d'acide 3-adamantyl-4-méthoxy-phényl-boronique (II), 1,65g (6,6 mmoles) d'acide 6-bromo-2-naphtoïque (III) et 20mL d'une solution aqueuse 2 M de carbonate de potassium. On introduit ensuite 15mg (1%) d'acétate de Palladium et 46mg (2%) de 2-(dicyclohexylphosphino) biphényl On chauffe le milieu au reflux pendant 2 heures. Un suivi cinétique par HPLC indique que le % d'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoique formé est de 94% au bout d'une heure et de 98% au bout de 2h. Après retour à température ambiante, le catalyseur est filtré sur cartouche, puis versé lentement sur 30m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. On laisse sous agitation pendant une heure.Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient 2,68 g d' acide 6-[3(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoique sous forme d'un solide blanc dont la pureté déterminée par HPLC est 99,9%.(rendement = 94, 8% ; P.F. =321 C) Dans la littérature, on trouve les points de fusion suivants (P.F. ) : P.F.=319 -322 C (B. Charpentier & coll., J.Med.Chem. , 1995,38,49935006) et P.F.= 325 -327 C (EP 0 199 636) REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]2-5 naphtoïque de formule (I) : COOH (I) par réaction de Suzuki entre l'acide 3-adamantyl-4-méthoxyphénylboronique de formule (II) : OH B \OH et l'acide 6-bromo-2-naphtoïque de formule (III) : COOH 2 -Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de Suzuki est réalisée par couplage entre les composés (II) et (III) en présence d'un catalyseur au palladium et d'une base, dans un solvant polaire, suivi d'un traitement acide. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi l'acétate de palladium (II), du palladium sur charbon actif, du PdCl2pddf, et les complexes du palladium comportant un ligand phosphinique, comme le tétrakis (triphénylphosphine)palladium. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le ligand phosphinique est choisi parmi le 2-(dicyclohexylphosphino) biphényl, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphosphine, la tri-m-tolylphosphine ou la tri-ptolylphosphine. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur est de l'acétate de palladium (II). 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est de 15 l'acétate de palladium (Il) en présence du ligand 2(dicyclohexylphosphino) biphényl. 7 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que la base est une base organique choisie parmi le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, ou bien une amine tertiaire choisie parmi la triéthylamine et la diisopropyléthylamine. 8 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi l'acétonitrile, le N,Ndiméthylformamide, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane, le n-propanol, l'i-propanol, ou un mélange de ces solvants avec de l'eau. 9 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que le couplage est réalisé à une température comprise dans la gamme allant de 60 à 110 C, pendant 30 minutes à 24 heures, sous atmosphère inerte d'argon ou d'azote. - Procédé selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisé en ce que le traitement acide est réalisé avec de l'acide chlorhydrique. 11 - Utilisation de l'acide 3-adamantyl-4-méthoxyphényl-boronique de formule OH 1 B OH pour la préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -2naphtoïque de formule (I) : COOH (I) 12 - Utilisation de l'acide 6-bromo2-naphtoïque de formule (III) : COOH (III) pour la préparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque de formule (I) : COOH (I)