Brevet FR2882054A1 — publié le 20060818

o o Il II -C-, -SO2-, -C-N(R7)- ; DERIVES DE 1,5-DIARYLPYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de 1,5-diarylpyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961. La demande de brevet WO 2005/058 249 décrit des dérivés de diarylpyrrole en tant que modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes et la demande de brevet WO 2003/027 069 décrit des dérivés de diarylpyrrole actif sur l'obésité. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés 1,5-diaryl-3aminométhylpyrrole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB 1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule: 11 CH2-N-X-R2 (I) dans laquelle: O O Il II - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C--N(R7)- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle; - R2 représente: un (C 1-C7) alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C3)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1C3)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C 1-C4) alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoay, un radical trifluorométhyle; un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(0)nAlk, un groupe (C 1-C4)alkylcarbonyle, un phényle; - R3 représente un (C1-05) alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1- C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C 1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C 1-C3)alkyle ou respectivement (C 1-C4)alkyle, (C 1-05) alkyle ou (C 1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C 1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, test-butoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue: les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -COet les substituants R.1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IB) dans laquelle -X-représente un radical -SO2- et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical -CON(R7)- et les substituants R1 à R7 sont tels que définis pour les composés de formule (I). Parmi les composés objets de l'invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène et R2 a l'une des valeurs définies pour (I) ; 15 - R3 représente un groupe méthyle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle;. - R6 représente un atome d'hydrogène; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. On préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R.1, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis ci- dessus et R2 représente un groupe choisi parmi: - un 3-ch lorophényle, un 3-trifluorométhylphényle, un 4-trifluorométhylphényle, 25 un 2phénylphényle, un 3-trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un indol-2-yle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on traite un composé de formule: 2882054 4 dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ; soit par un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ; - soit par un halogénoformiate de formule: HalCOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4- nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule: R5 dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule: HN(R7)R2 (VII) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) dans laquelle -X- représente un groupe - CON(R7)-. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétrarnéthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N- R CH2-N-COOAr R6 25 30 35 diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est 5 droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle. Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII) , dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- dans lequel R7 = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2N=C=O (VIII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. 10 15 Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R7) R2 (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Selon une autre variante du procédé on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un (C1-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = H avec un halogénure de (C1-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composé de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: SCHEMA 1 O 0 11 AIkONa/AlkOH C-R' R5- -CH-CH (a) C-OAIk R6 (XII) O Il II II R5-C-ÇH-Br + Alk-O-C-CH2-C-R3 (X) IIR6 (XI) (XII) + R4 NH2 (XIII) O O /C-OAIk R3 C-OH 6 R4 1 R6 R5 (XV) (b) R5 (XVI) / 3\ CH2-NH2 Cl- (e) 4 N R4 R6 R5 (XIV) O R R3 C-NHR R + (XV) - (d) R,N 4 R5 (II) L'étape (a) est effectuée en présence d'un alcoolate métallique dans un alcool par exemple en présence d'éthanolate de sodium dans l'éthanol ou dans l'éthanol mélangé à du toluène à 0 C. A l'étape (b), l'addition de l'amine de formule (XIII) est réalisée dans un solvant protique par exemple un solvant alcoolique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. L'ester obtenu, de formule (XIV) est hydrolysé en milieu basique, à l'étape (c) ; puis à l'étape (d), l'acide ainsi obtenu de formule (XV) est traité par une amine NH2R1 ou par de l'ammoniac gazeux lorsque R1 = H, dans un solvant polaire aprotique, tel que le DMF ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le CDI (1, 1'-carbonyl bis(1Himidazole)), ou le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-lyloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP). A l'étape (e), la réduction de la fonction carboxamide du composé de formule (XVI) est effectuée au moyen d'un agent réducteur tel que le borane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther iso, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide. Les composés de formule (III) sont connus. Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EPO469 984; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C. Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N.N-diméthylformamide THF: tétrahydrofurane TBTU: tétrafluoroborate de 2 -(1H-benzotriazol- 1 -yl)-1, 1,3,3tétraméthyluronium 10 DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine LAH: hydrure de lithium et d'aluminium DBU: 1,8diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques S sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet dédoublé. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Conditions: On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3, 5 m, à 30 C, débit 0,4 35 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection UV est effectuée à 2, = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. PREPARATIONS Préparation 1 Chlorure de [1 -(4-chlorophényl) -5 -(2,4-dichlorophényl) 2-méthyl- 1H-pyrrol-3-yl]méthanaminium. A) 2-Acétyl-4-oxo-4-(2,4-dichlorophényl)butyrate d'éthyle. A une solution de 3,26 ml d'acétoacétate d'éthyle dans l'éthanol (20 ml) est ajouté, goutte à goutte, 0,5 ml d'une solution d'éthanolate de sodium (21 % dans EtOH) à 0 C. Le mélange est agité 15 minutes puis on additionne 5,82 g de 2-bromo-1-(2,4-dichlorophényl) éthanone préalablement solubilisé dans 30 ml d'un mélange éthanol/toluène (2/1; v/v). Le mélange est agité 4 heures à TA puis concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 3,8 g de liquide correspondant au produit attendu. B) 1-(4-Chio rophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1H-pyrrol-3carboxylate d'éthyle. g du composé obtenu à l'étape A) sont solubilisés dans 45 ml d'éthanol anhydre en présence de 4,1 g de 4-chloroaniline. Le mélange est chauffé au reflux de l'éthanol pendant 3 jours. Après évaporation du solvant, le produit attendu est cristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol. On obtient 12,5 g de cristaux blancs. C) Acide 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1 H-pyrrol-3carboxylique. 3,7 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 180 ml d'éthanol. 5 g de soude en pastille sont ajoutés en portions, suivis de 3 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le brut est concentré, puis solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est traitée par une solution saturée de K2CO3 puis acidifiée par une solution d'HCl aqueuse à 10 %. Après séchage sur MgSO4, filtration et concentration, on obtient 2,9 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. D) 1 -(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthyl-1 H-pyrrol-3 carboxamide. g d'acide obtenu à l'étape précédente et 9,7 g de 1,1'-carbonyl bis(1Himidazole) sont solubilisés dans 250 rnl de DMF anhydre. Le mélange est agité pendant 1 heure à TA puis on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution pendant 2 heures 30 minutes. Après concentration le brut est purifié par chromatographié sur gel d'alumine. On obtient 16,9 g d'un solide blanc correspondant à l'amide attendu. LC/MS: MH+ = 379, tr = 9,82. E) Chlorure de [ 1 -(4- chlorophényl)- 5- (2,4-dichlorophényl) -2-méthyl1H-pyrrol- 3-yl]méthanaminium. A 0 C, 200 ml d'une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans le THF est ajoutée, goutte à goutte à une suspension de LAH dans 200 ml de THF anhydre. Puis, le mélange est porté à 60-70 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau. La solution est filtrée et le filtrat est acidifié à l'éther chlorhydrique. Après concentration et séchage à l'étuve, on obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. RMN(1H) : 2,1 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 2H; 6,55 ppm: s: 1H; 7,05-7, 55 ppm:m:7H;8,35ppm:s:3H. + LC/MS: MH = 364, tr = 9,04. Préparation 2 Chlorure de [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2méthyl-1 H-pyrrol-3-yl]méthanaminium. Ce composé est obtenu en utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit à la Préparation 1. MH = 364, tr = 7,23. EXEMPLE 1: Composé N 1 N-((5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-2méthyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-30 (trifluorométhyl)benzamide. On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 1 dans 28 ml de DCM, en présence de 0,94 ml de triéthylamine. On ajoute 0,51 ml de chlorure d'acide 4-trifluorométhylbenzoïque et on laisse 24 heures sous agitation à TA. On évapore à sec puis on purifie par chromatographie pour obtenir 0, 6 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 2: Composé N 5 3-Chloro-N-((1-(4-chlorophényl)-5-(2,4dichlorophényl)-2-méthyl-1 H-pyrrol-3-yl)méthyl)benzènesulfonamide. On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dans 20 ml de DCM en présence de 0,74 ml de triéthylamine; on ajoute 0,58 mg de 3chlorobenzènesulfonyle et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On verse le milieu réactionnal dans du pentane. Le composé attendu précipite. EXEMPLE 3: Composé N 8 N-((1-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2méthyl-1 H-pyrrol-3-yl)méthyl)-N'-É(3 -(trifluorométhyl) phényl)urée. On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dans 40 ml de DCM en présence de 0,51 ml de triéthylamine; on ajoute 0,42 ml de 3trifluorométhylbenzène isocyanate et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On purifie par chromatographie pour obtenir 0,9 g du composé attendu sous forme solide. TABLEAU 1 R3 7 CH2NHXR2 R4 (I) R5 Composés X R2 R3 R4 R5 Caractérisation N 1 F=75 C -CO- CF3 Me 0 Cl 0 MH+ = 537 tr = 12,05 Cl Cl 2 CHZCHZ-CH_ F=155oC -COcxz cxZ cx3 Me 0 Cl MH+ = 491 tr = 12,32 Cl Cl 3 F = 75 C -CO- CF3 Mme Cl MH+ = 537 tr = 12,05 Cl Cl 25 30 35 Composés X R2 R3 R4 R5 Caractérisation N 4 / F = 105 C Cl + -CO- Me MH = 508 N H tr = 11,38 Cl Cl Cl F = 128 C -SO2- Me Cl MH+ = 539 tr = 12,07 Cl Cl 6 CF F = 63 C -SO2- -cxz Me Cl MH+ = 587 tr = 12,15 Cl Cl 7 F = 90 C CONH- Me Cl MH+ = 560 tr = 11,52 Cl Cl 8 F = 92 C -CONH- Me Cl MH+ = 552 CF3 tr = 12,12 Cl Cl Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans lés conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1397313980, M. Rinaldi-Carmona et al.,, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. 10 15 20 25 La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotectéurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastrointestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles die la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsiqu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : 20 25 30 35 dans laquelle: O O Il II - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R7)- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle; - R2 représente: un (C 1-C7) alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C3)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1C3)alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle; un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle; - R3 représente un (C1-05) alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (CIC4)alkyle, un (C1 -C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk: ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-05) alkyle; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (CI-C3)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1 -C4)alkyle; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle: -RI représente un atome d'hydrogène et R2 a l'une des valeurs définies pour (I) à la revendication 1; - R3 représente un groupe méthyle; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-15 dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4bromophényle;. - R6 représente un atome d'hydrogène; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 3. Composés selon les revendications 1 et 2 de formule (I) dans laquelle les substituants RI, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis à la revendication 2 et R2 représente un groupe choisi parmi: - un 3chlorophényle, un 3-trifluorométhylphényle, un 4-trifluorométhylphényle, un 2-phénylphényle, un 3-trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un indol2-yle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: on traite un composé de formule: 2. R5 dans laquelle RI, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de 35 formule (I) : - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -S02- ; soit par un halogénoformiate de formule: HalCOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule: R5 dans laquelle RI, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule: HN(R7)R2 (VII) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)-. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat d'un composé de formule (I). 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des R1 CH2-N-COOAr R6 phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 10 15 20 25 30