Brevet FR2879601A1 — publié le 20060623

OR a B ORb et R(Ny o (1) (2) H 1 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique, utiles en tant qu'intermédiaires pour la synthèse de composés présentant une activité pharmaceutique, ainsi qu'un procédé de préparation de tels dérivés d'acide phényl-boronique à partir de dérivés d'urée phényl-halogénés correspondants. Les composés de la présente invention sont utiles en tant qu'intermédiaire pour la préparation de composés de formule (I) : /COOR3 HN, O (1) en particulier de formule générale (la) : /COOR3 NH O H 1 R,N r O (Ia) ainsi que leurs sels, agissant en tant qu'agonistes partiels des récepteurs PPARy. Ces derniers présentent donc une activité pharmaceutique et, en particulier, peuvnt être mis en oeuvre pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prévention de conditions pathologiques liées aux récepteurs PPAR (de l'anglais Peroxy Proliferator-Activated Receptor ). Ces composés, ainsi que leurs différentes applications thérapeutiques, sont décrits dans la demande de brevet publiée sous le numéro WO 04/046091. Cette demande de brevet WO 04/046091 décrit la préparation de ces composés agonistes des récepteurs PPARy de formule (I) ou (la) par couplage d'intermédiaires biphényl de formule (II) ou (Ila) suivantes: R2 HN R2 R NH RNH (u) (Ha) avec différents isocyanates. Ce procédé n'est pas économiquement viable et conduit également à des sous produits de réaction, qui résultent de la réaction du groupe a-amino avec ces isocyanates. Le plus souvent, ces sous produits de réaction sont difficiles à éliminer. De plus, l'introduction du 2-benzoyl-phénylamino dans les composés de formule (IIa) ne se fait qu'avec de faibles rendements, à partir d'une énamine de l'amino libre des dérivés de formule (III) suivante: RNH (i) et de la 2-benzoyl-cyclohexanone, suivie d'une aromatisation en présence de palladium sur charbon actif. Les intermédiaires amino acides (III), dans lesquels la fonction amine est 15 éventuellement protégée, sont préparés par la méthode de Suzuki qui utilise un couplage entre des dérivés d'acide boronique de formule (IV) : OH I BOH Nboc et des dérivés triflates, en présence d'un catalyseur de tetrakis(triphénylphosphine)palladium, suivi d'une déprotection du groupe protecteur Soc. Le couplage de Suzuki mené dans le toluène en présence d'une solution aqueuse de K2CO3, comme décrit dans WO 04/046091, est accompagné d'une racémisation partielle du centre chiral, ce qui diminue la pureté énantiomérique. COOR3 NH2 La présente invention propose de fournir de nouveaux composés intermédiaires, permettant de conduire plus facilement aux composés de formule (I). Les intermédiaires répondant à la formule générale (1) utilisés dans le cadre de l'invention sont des dérivés d'acides boroniques. Les acides boroniques sont des intermédiaires de synthèse versatiles et des blocs de construction couramment utilisés dans la synthèse organique et la chimie combinatoire (Tyrrell, E., Brookes, P.: "The Synthesis and Applications of Heterocyclic Boronic Acids" Synthesis (2003), 4, 469-483; Duggan, P. J., Tyndall, E. M.: "Boron Acids as Protective agents and Catalysts in Synthesis" J. Chem. Soc. Perkin Tr 1 (2002), 11, 1325-1393). Ils constituent aussi une classe importante de composés organiques dans des domaines scientifiques variés, tels que la chimie médicinale (Wulff, G. Pure Appl. Chem. (1982), 2093-2102; Kettner, C. A., Shnevi, A. B. J. Biol. Chem. (1984), Tian, Z. -Q.; Brown, B. B.; Mack, D. P.; Hutton, C. A.; Bartlett, P. A. J. Org. Chem. 1997 (62, 514- 522; Barth, R. F.; Soloway, R. G. Sci. Am. (1990), 263, 68-73), la chromatographie par affinité (Clark, W., Hage, D. S. "Clinical Application of Affinity Chromatography" Separation and Purification Reviews (2003, 32(1), 19-60.; Psotova, J., Janiczek, O.: "Boronate Affinity Chromatography and its Application" Chemicke Listy (1995), 89 (10), ), la science des matériaux (Tuladhar, S. M.; D'Silva Tetrahedron Lett. (1992), 33, 265; Kimura, T; Yamashita, T; Koumoto, K.; Shinkai, S. Tetrahedron Lett. (1999) 40, 6631). Les nouveaux composés dérivés d'acide boroniques selon l'invention, répondent à la formule générale (1) suivante: ORa (B-oRb H O dans laquelle: 1) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, et R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, et Ra et Rb sont tels que définis ci-dessous: - soit Ra = Rb = H, - soit Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. De préférence, le groupe R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. De préférence, le groupe R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle. Un aspect préféré de l'invention est représenté par les composés (1) pour lesquels Ra=Rb=H, de formule suivante (1a) : OH l3,OH y C- (1a) dans laquelle R, et R sont tels que définis ci-dessus pour (1), ainsi que leurs sels, solvates et hydrates. En particulier, la présente invention a pour objet les composés de formule (1a) choisis parmi: - Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)phényl-boronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique, - Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, contenant 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle. Par alkylène, on entend un radical alkyle bivalent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 et préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone, à moins qu'il en soit spécifié autrement. Par radical alcényl et alcynyle, on entend radical monovalent hydrocarboné insaturé, linéaire ou ramifié, contenant 11 à 12 atomes de carbone, comportant respectivement une double ou une triple liaison. Par radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alcoxy est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy. Par radical aralkoxy, on entend un radical aralkyle relié au reste de la 30 molécule par un atome d'oxygène. Par radical aryloxy, on entend un radical aryle relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical aryloxy est le radical phénoxy. Par radical polyéther, on entend de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyméthylène, éthoxyméthoxy, éthoxyméthylène ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par radical alkyle ester, on entend une fonction carboxylate substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 12, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.I] octanyle. Par radical aryle, on entend des carbocycles mono bi- ou polycycliques, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aralkyle, on entend, un radical aryle tel que défini ci-dessus, lié par une chaîne alkylène, et par exemple, un radical benzyle, phényléthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend, de préférence, un hétérocycloalkyle qui désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et souffre. A titre d'exemple, on peut citer un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo- pipéridin-1-yle et 2-oxo- pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un aralkoxy, ou un aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (1) tel que défini ci-dessus, à partir d'un dérivé halogéné (2) correspondant, caractérisé qu'il met en oeuvre: dans le cas où Ra=Rb=H, une réaction d'échange halogène-métal à partir du dérivé halogéné (2), suivie d'une addition de transmétallation avec un alkylboronate, ou dans le cas où Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 ou 4 atomes de carbone, par action d'un dérivé R0RbB-BR0Rb, en présence d'un catalyseur au palladium. Un autre aspect de l'invention concerne donc les intermédiaires de formule (2) : H 1 R' r /Ny O (2) dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi Cl, I, ou Br, Br étant préféré, et R et R, sont tels que définis pour (1), ainsi que leurs sels. En particulier, la présente invention a pour objet les composés de formule (2) choisis parmi: - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée, - 1-(3Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1méthyl-3-(4-rnéthyl-phényl)-u rée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3-(2,4-diméthylphényl)-1-éthyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3-butyl-1-méthyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3heptyl-1-méthyl-urée, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. Les composé de formule (1) dans lequel Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être préparés à partir du composé (2) par action d'un dérivé RaRbB-BRaRb, en présence d'un catalyseur au palladium. Par exemple, dans le cas où Ra et Rb sont liés pour former une chaîne C(CH3)2-C(CH3)2-, le composé (1) pourra être obtenu à partir du dérivé (2) par action du bis-pinacolato-borane catalysé par du palladium (J. Org. Chem. (1995) 60, 7508). Les composés de formule (1) dans lesquels Ra=Rb=H, nommés (1 a), peuvent également être obtenus par hydrolyse (Org. Lett. (2001), 3, 917) ou par traitement avec NalO4 (J. Org. Chem (2002) 67, 1699) du composé de formule (1) correspondant dans lequel Ra et Rb sont liés pour former une chaîne -C(CH3)r C(CH3)2-. Les composés de formule (1a) de l'invention seront, de préférence, préparés directement à partir des composés de formule (2), par une réaction d'échange halogène métal qui utilise classiquement un halogénure d'aryle, ArX, et un réactif de Grignard tel que EtMgBr ou i-PrMgBr, ou un organolithium tel que MeLi, BuLi, tert-BuLi. La réaction de transmétallation qui suit est effectuée avec un alkylboronate, également nommé ester borate, tel que B(OMe)3 ou B(Oi-Pr)3. Ces réactions sont menées à basse température, par exemple à -78 C, mais peuvent également être effectuées à température ambiante. On pourra notamment se référer à Bakker, W. et al. dans J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976. La figure 1 présente deux méthodes de préparation (A et B) d'acides arylboroniques de formule (1 a). Dans cette figure, R et RI sont tels que définis précédemment pour les composés (1) et (2), le substituant X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, et R" représente un groupe alkyle, tel que le groupe méthyle ou isopropyle. Chaque méthode comprend deux réactions: i) une réaction d'échange halogène métal, suivie par ii) une réaction de transmétallation. i) La réaction appelée réaction d'échange halogène métal utilise classiquement un halogénure d'aryle, ArX, et un réactif de Grignard tel que EtMgBr, ou i-PrMgBr, ou i-PrMgCI (étape 1 de la méthode B), ou un organolithium tel que MeLi, BuLi, tert-BuLi (étapes 1 et 2 de la méthode A). Dans le cas où l'organolithium est utilisé, deux étapes successives sont nécessaires à la réaction, par exemple par réaction de MeLi puis terBuLi. ii) La réaction de transmétallation qui suit (étape 3 de la méthode A ou étape 2 de la méthode B) est effectuée avec un alkylboronate, également nommé ester borate, tel que B(OMe)3 ou B(Oi-Pr)3. Ces réactions sont menées à basse température, par exemple à -78 C, mais peuvent également être effectuées à température ambiante. On pourra notamment se référer à Bakker, W. et al. dans J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976. La synthèse des composés de formule (2) peut être réalisée en utilisant les 35 méthodes conventionnelles bien connues de l'homme de l'art, par exemple décrites par Chong, P. Y.; Janicki, S. Z.; Petillo, P. A.: J. Org. Chem. (1998), 63, 8515-8521. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels (1) et (2) peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2'de édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. On peut notamment citer à titre d'exemple de groupe t- butylcarbamate (Soc). L'invention est également relative aux sels des composés sus- mentionnés 15 avec des acides ou des bases. Parmi les sels des composés (1) ou (2) avec un acide, on peut citer les sels avec les acides minéraux, HCI, HBr, HI, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoïque, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide glyoxilique, l'acide aspartique, les acides alkylsulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et l'acide éthanesulfonique, les acides arylsulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et l'acide paratoluènesulfonique. Parmi les sels des composés (1) avec des bases, on peut citer les sels avec des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'ammonium, ou avec des bases organiques telles que les alkylamines, méthyle, éthyle, propylannine, diéthylamine, triéthylamine, N,N- diméthyléthanolamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, ou les alkylammoniums tels que le tétrabutylammonium. Les composés (1) et (2) peuvent également se trouver sous la forme d'hydrates ou solvates qui font donc partie intégrante de l'invention. Comme mentionnés précédemment, les composés de formule (1) sont utiles pour la préparation des composés de formule (I) : H 1 Rr N COOR3 R2 et en particulier des composés de formule (la) : R(Ny r O dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour (1) et (2), et R3 représente: i) un atome d'hydrogène, ou ii) un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, 10 ou iii) un radical -(CH2)v-R4, v étant un entier égal à 1, 2 ou 3, et R4 qui représente un groupe aryle, aralkyle, hétérocycle ou hétéroaryle. Notamment, les composés de forrnule (la) , comme le montre la figure 2, peuvent être obtenus par couplage de Suzuki entre un dérivé d'acide boronique de formule (1) et un composé de formule (V) : H 1 (V) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment pour (la). De façon avantageuse, le couplage sera réalisé avec un dérivé d'acide 5 boronique (la). Typiquement, cette réaction de Suzuki peut être menée en présence d'un catalyseur au palladium tels que le palladium(ll)acétate, la tetrakis(triphénylphosphine)palladium, du palladium sur charbon actif, PdCl2pddf, dans un solvant polaire aprotique (par exemple, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, ou le diméthoxyéthane) ou un solvant polaire protique (par exemple, le n-propanol, le 2-propanol ou un mélange de ces solvants avec de l'eau). De façon avantageuse, le catalyseur au palladium contient un ligand chois parmi: une triphénylphosphine, une tri-otolylphosphine, une tri-m-tolylphosphine ou une tri-p-tolylphosphine. La réaction est généralement réalisée, en présence d'une amine tertiaire, comme la triéthylamine, dliisopropyléthylamine. L'homme du métier est à même de choisir les conditions, d'après les données de la littérature sur la réaction de Suzuki. La présente invention permet ainsi d'obtenir les composés de formule (la) en une seule étape par réaction entre un intermédiaire dérivé d'acide phényl-boronique de formule (1) et un composé de formule (V), contrairement à la demande de brevet WO 04/046091, où plusieurs étapes sont nécessaires pour obtenir les composés de formule (la) à partir des dérivés d'acide phényl-boronique de formule (IV). Les composés de formule (V) peuvent être préparés en faisant réagir le composé de formule (VI) correspondant: COOR3 NH O 0 1 0=S=0 1 CF3 HO (VI) dans laquelle R3 est tel que défini pour les composés (V), avec des réactifs utilisés pour la préparation d'esters de trifluorométhanesulfonate, comme l'anhydride trifluorométhanesulfonique. De façon habituelle, la réaction est réalisée en présence d'une base, notamment une base tertiaire comme la triéthylamine, ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. La réaction est menée, à une température, par exemple comprise dans la gamme allant de -78 à 100 C, pendant de 1 à 24 heures. Les conditions de réactions peuvent être modifiées, par exemple comme décrit dans Aldrichimica Acta 1983 ou Synthesis 1993, 735. Le procédé de préparation des composés de formule (VI) est, quant à lui, décrit dans la demande de brevet WO 97/31907. Les exemples ci-après illustrent la préparation de certains intermédiaires (1), (la) et (2), objet de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. Exemple 1: Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phényl- boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-urée Br Dans un ballon quadricole de 4 litres, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule, de l'ester éthylique de l'acide naphtalène-2-yl-carbamique (225,16 g, 1,046 moles) est dissout dans du tétrahydrofurane anhydre (2L). A cette solution, de la triéthylamine (116,25 g, 1,151 moles) est ajoutée à température ambiante. Ensuite, du trichlorosilane est ajouté goutte à goutte à 0 C, sous argon (155,86 g, 1,151 moles). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé sous agitation à 60 C pendant 2 heures, puis refroidi à 0 C et de la (3-bromophényl)-méthyl-amine (291,93 g, 1,569 moles) est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 2 jours, puis filtré. Le précipité obtenu est lavé avec du tétrahydrofurane (100 mL), les solvants sont évaporés, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, la solution est lavée avec de l'HCI (3N, 1 L), et la phase organique est séchée sur MgSO4. Les solvants sont évaporés et le résidu est recristallisé dans de l'éthanol chaud (2,5 L), pour conduire à 234 g de 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2-ylurée sous la forme de cristaux beiges (rendement = 67 %), F = 140-141 C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S: 3,40 (3H, s), 6,40 (1H, s), 7,28-7,47 (5H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,73-7,77 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,02 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) S: 37,8 (CH3), 115,9 (CHAr),120,4 (CHAr), 124,0 (CAr), 124,9 (CAr), 126,5 (CHAT), 126,8 (CHAr), 127,8 (CA!), 127,9 (CHAr), 128,9 (CHAr), 130,5 (CAr), 131,0 (CHAr), 131,4 (CHAr), 131,9 (CHAr), 134, 4 (CAr), 136,5 (CAr), 144,7 (CAr), 154,5 ( C=O). b) Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phényl-boronique Méthode A: A une solution de 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-urée (78,35 g, 0,221 mol) dans du tétrahydrofurane anhydre, une solution de méthyllithium dans l'éther (140 ml, 1,6 M) est additionnée goutte à goutte sous argon à -78 C. Après l'addition, le mélange réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure. Une solution de ter- butyllithium dans le pentane (300 ml, 1,7 M) est alors additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel, à 78 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à cette même température pendant 1 heure et du triméthylborate (112,30 g, 1,08 mol) est additionné goutte à goutte à 78 C. Une fois le mélange réactionnel revenu à température ambiante, de l'HCI (1,2 L, 2N) est additionné goutte à goutte à 0 C, suivi par l'addition de pentane (500 ml). Un précipité blanc apparaît et est filtré, lavé avec de l'eau et de l'heptane, puis séché sous pression réduite en présence de P205, pour obtenir 57,63 g d'acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-uréido)-phénylboronique, sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 82%), F = 145 C. Méthode B: A une solution de 1-(3-bromophényl)-1-rnéthyl-3-naphthalen-2-yl-urée (1,776 g, 5 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre, une solution de chlorure d'isopropylmagnésium dans du tétrahydrofurane (3,0 ml, 2N) est additionnée goutte à goutte, sous argon, à 10 C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes et du chlorure de lithium (0,508 g, 12 mmol) et du chlorure d'isopropylmagnésium dans du tétrahydrofurane (6,0 ml, 2N) sont additionnés. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 7 jours, puis du triméthylborate (4,89 g, 47 mmol) est additionné goutte à goutte à -10 C. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, de l'HCI (30 mL, 2N) est additionné et l'agitation est maintenue pendant 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur MgSO4 et après évaporation des solvants, le résidu est trituré dans du dichlorométhane (10 ml), pour donner l'acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phénylboronique, sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 79%), F = 144145 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) : 3,37 (3H, s), 7,33-7,51 (5H, m), 7, 62 (1H, sb), 7,70-7,79 (4H, m), 7,85 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, méthanol- d4) : 38,7 (CH3), 118,3 (CHAr), 122,8 (CHAr), 126,0 (CHAr), 127,7 (CHAr), 128,7 (CHAr), 128,9 (CHAr), 129,6 (CHAr), 130,5 (CHAT), 130,8 (CHAr), 132, 1 (CAr), 133,9 (CHAr), 134,5 (CHAr), 135,7 (CAr), 138,4 (CAr), 144,3 (CAr) , 157,9 (C=O). Exemple 2: Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique. 10 a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée O Le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple la est mis en oeuvre, par condensation de l'ester éthylique de l'acide (3-phénylpropyl)-carbamique et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, pour obtenir la 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée sous la forme d'une huile visqueuse, avec un rendement de 64%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) S: 1,79 (2H, qui, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,21 (3H, s), 6,00 (1H, s), 7,13- 7,19 (3H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43-7,48 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) S: 33,3 (CH2), 34,7(CH2), 38,2 (CH3), 42,0 (CH2), 124,0 (CAr), 127,2 (CHAr), 127,3 (CHAr), 129,8 (CHAr), 131,3 (CHAr) , 131,4 (CHAr), 131,7 (CHAr), 132,6 (CHAr), 143,7 (CAr), 147,0 (CAr), 15, 9 (C=O). b) Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phényl-boronique O Le même procédé de préparation que cellui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A est mis en oeuvre, afin d'obtenir l'acide 3-[1-rnéthyl-3-(3phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique avec un rendement de 29%, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52-7,55 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 11,5 (CH3), 22,1(CH2), 51,6 (CH2), 55,9 (CH3), 114,4 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 127,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 132, 1 (CHAr), 143,5 (CAr), 154,7 (CAr), 156,3 (C=O). Example 3: Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée O Une solution de (3-bromo-phényl)-propyl-amine (5,98 g, 27,9 mmol), de 1-isocyanato-4-méthoxy-benzène (5,00 g, 33,5 mmol) et de triéthylamine (7,26 g, 71,3 mmol) dans le tetrahydrofurane (50 mL) est chauffée à reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et fractionné avec de l'HCI (2N, 100 mL) et un mélange heptane-étlhylacétate 1/4 (v/v) (150 mL). La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés. Le résidu 1 8 est cristallisé dans l'éthanol, pour donner 7,10 g de 1-(3-bromo-phényl)3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée, sous la forme d'un solide blanc (rendement = 70%), F = 80-81 C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 0,94 (3H, t, J = 7,36 Hz), 1,60 (2H, q, J = 7,36 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,36 Hz), 3,78 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,93 Hz) , 7,38 (1H, t, J = 7,88 Hz), 7,52-7,55 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 8: 11,5 (CH3), 22,1(CH2), 51,6 (CH2), 55,9 (CH3), 114,4 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 127,7 (CHAr), 131,5 (CHAT), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 132,1 (CHAT), 143,5 (CAr), 154,7 (CAr), 156,3 (C=O). b) Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phényl-boronique OH B, OH O" Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb méthode A, l'acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 33%. F = 155 C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (2H, sex, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (3H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8, 12 (2H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 8: 11.4 (CH3), 21,5 (CH2), 51,1 (CH2), 55,5 (CH3), 113,7 (CHAr), 122,0 (CHAr), 129,0 (CHAr), 130,0 (CHAr), 132,7 (CHAr), 133,4 (CAr), 133,7 (CHAr), 141,8 (CAr), 154,9 (CAr), 155,0 (C=O). Exemple 4: Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-urée Br Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide beige, avec un rendement de 52%, par condensation du 1-isocyanato-4-méthoxy-benzène et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, F = 72 C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,35 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,11 (1H, s) , 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dt, J = 7, 9, 1,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50-7,54 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) a: 37,7 (CH3), 55,9(CH2), 114,5 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 126,4 (CHAT), 130,9 (CHAr), 131,1 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 145,0 (CAr), 154,9 (CAr), 156,3 (C=O). b) Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phényl-boronique OI-1 1 B Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-ureido]-phénylboronique est préparé, avec un rendement de 74%. F = 143-145 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 8: 3,32 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,47 (1H, sb), 7,60 (1H, sb), 7,74 (1H, sb); 13C RMN (100 MHz, méthanol- d4) 8: 38,6 (CH3), 56,3 (CH3), 115,2 (CHAr), 124,9 (CHAr), 125,0 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 133,6 (CAr), 133,7 (CHAr), 13 144,5 (CAr), 158,0 (CAr), 158,5 (C=O). Exemple 5: Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl- boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-urée Br Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3bromo-phényl)-1-méthyl-3-p-tolyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 56%, par condensation du 1isocyanato-4-méthyl-benzène et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, F = 86-87 C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S: 2,30 (3H, s), 3,35 (3H, s), 6,16 (1H, s) , 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51-7,53 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 8: 37,7 (CH3), 55,9(CH2), 120,2 (CHAr), 123,8 (CAr) , 126,4 (CHAr), 130,0 (CHAr), 130,9 (CHAr), 131,1 (CHAr), 131,8 (CHAr), 133,2 (CAr), 136, 4 (CAr), 144,9 (CAr), 154,6 (C=O). b) Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl-boronique Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl- boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 76%, F = 156-157 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) S: 2.28 (3H, s), 3, 33 (3H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,49 (1H, sb), 7,60 (1H, sb), 7,74 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, méthanol-d4) S: 21,3 (CH3), 38,6 (CH3), 122,7 (CHAr), 122,8 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,8 (CHAr), 133,9 (CHAr), 134,4 (CHAr), 138,1 (CAr), 144, 4 (CAr), 158,1 (CAr), 158,2 (C=O). Exemple 6: Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-urée Br O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 91%, par condensation du 1-isocyanato-2,4-1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 1,20 (3H, t, J == 7,1 Hz), 1,92 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,82 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 9,2, 1, 3 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7,54-7,57 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6: 14,3 (CH3), 17,7 (CH3), 21,1 (CH3), 44,6 (CH2), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr), 127,7 (CHAr), 127,8 (CHAr), 128,3 (CAr), 131,3 (CHAr), 131,6 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,4 (CHAr), 133,7 (CAr), 134, 5 (CAr), 143,4 (CAr), 154,6 (C=O). b) Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]- phényl- boronique Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb, méthode A, l'acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyluréido]-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 27%, F = 65 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 8: 1,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,02 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,79 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,74 (1H, s), 6,9 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,9 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7, 79 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, méthanol-d4) 8: 14,5 (CH3), 18,2 (CH3), 21, 3 (CH3), 45,9 (CH2), 126,1 (CHAr), 128,2 (CHAr), 131,0 (CHAr), 132,2 (CHAr), 133,1 (CAr), 134,6 (CHAr), 135,1 (CHAr), 135,5 (CHAT), 135,8 (CAr) , 136,0 (CAr), 142,4 (CAr), 157,9 (C=O). Exemple 7: Acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phénylboronique 5 a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-urée Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-urée est préparée, sous la forme d'un solide beige, avec un rendement de 64%, par condensation du 1-isocyanato-4- phénoxy-benzène et de la (3-bromo-phényll)-méthyl-amine, F = 99 C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,29 (3H, s), 6,92-6,98 (4H, m), 7,09 (1H, tt, J = 7,4, 1,0 Hz), 7,32-7,38 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 37,7 (CH3), 117,9 (CHAT), 118,0 (CHAr), 119,5 (CHAr), 121,9 (CAr), 122,3 (CHAr), 123,1 (CHAr), 125,3 (CHAr), 128,6 (CHAr), 129,1 (CHAr), 130,3 (CHAr), 131,2 (CHAr), 136,2 (CA(C=O).r), 146,1 (CAr), 151,5 (CAr), 155,0 (C=O), 157,9 (CAr). b) Acide 3-[I-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phényl-boronique OH H N O/ O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]- phénylboronique est préparé avec un rendement de 33%, sous la forme d'une huile incolore. 1H RMN (400 MHz, acétone-d6) 5: 3,31 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33-7,37 (3H, m) , 7,46-7,50 (3H, m), 7,82- B O 7,84 (1H, m), 7,86 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 38,0 (CH3), 118,0 (CHAr), 119,5 (CHAr), 120,1 (CHAr), 120,3 (CHAr), 122,0 (CHAr), 123,1 (CHAr), 128,6 (CHAT), 128,8 (CHAr), 130,2 (CHAr), 132,1 (CHAr), 132,3 (CHAr), 135,9 (CAr), 143,6 (CAr), 151,2 (CAr), 155,3 (CAr), 158,0 (C=O). Exemple 8: Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique a) 1(3-Bromo-phényl)-3-butyl-1-méthhyl-urée Br H O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3butyl-1-méthyl-urée est préparée, sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 98%, par condensation du 1-isocyanato-butane et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,29 (2H, s, J = 7,2 Hz), 1,43 (2H, qui, J = 7,2 Hz) 3,20 (2H, q, J = 7,2 Hz) 3,27 (3H, s), 4,33 (1H, tb), 7,21 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,43-7,45 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 14,1 (CH3), 20,4 (CH2) , 32,6 (CH2), 37,5 (CH3), 41,0 (CH2), 123,5 (CAr), 126,2 (CHAT), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 145,5 (CAr), 157,2 (C=O). O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 74%, F' = 107 C. Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique OH B OH H Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb, méthode B, l'acide 3-(3-butyl-l-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 60%, F' = 107 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 5: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (2H, sex, J = 7,75 Hz), 1,41 (2H, qui, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, q, J = 7,1 Hz) 3,24 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43-7,71 (3H, m); 13C RMN (100 MHz, méthanol-d4) 5: 14,6 (CH3), 21,4 (CH2), 33,9 (CH2), 38,3 (CH3), 41,9 (CH2), 130,6 (CAr), 130,6 (CAr), 134,0 (CAr), 134,2 (CAr), 144,6 (CAr), 160,4 (C=O). Exemple 9: Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-heptyl-1-méthyl-urée Br H O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3-bromo-phényl)-3-heptyl-l-méthyl-urée est préparée, par condensation du 1- isocyanato-heptane et de la (3-bromo-phényl)-méthyl- amine, avec un rendement de 73%, sous la forme d'un solide blanc, F = 48 C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz) 1,27 (8H, sb), 1,44 (2H, qui, J = 7,0 Hz) 3,19 (2H, q, J = 7,0 Hz) 3,27 (3H, s), 4,33 (1H, tb), 7,21 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,44- 7,46 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 14.4 (CH3), 22,7 (CH2), 29,3 (CH2), 30,5 (CH2), 32,1 (CH2), 37,5 (CH3), 41,3 (CH2), 123,5 (CAr), 126,2 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 145,5 (CAr), 157,2 (C=O) . b) Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique H ïN O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-(3-heptyl-l-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 82%, F =107 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 5: 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (10H, sb), 1,45 (2H, qui, J = 6,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz) 3,24 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,44-7,71 (3H, m); 13C RMN (100 MHz, méthanol-d4) 8: 15,0 (CH3), 24,1 (CH2), 28,4 (CH2), 30,6 (CH2), 31,7 (CH2) , 33,4 (CH2), 38,4 (CH3), 42,2 (CH2), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 134,1 (CHAr), 134,3 (CHAr), 144,5 (CAr), 160,3 (C=O). b 26 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (1) : ORa BLOR H N R,r N., R O (1) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, et R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atonies de carbone, un radical hétérocyclique, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, et Ra et Rb sont tels que définis ci-dessous: - soit Ra = Rb = H, - soit Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ra et Rb sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le groupe R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et le groupe R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone est un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, contenant 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que le radical cycloalkyle comprenant de 3 à 12 atomes de carbone est choisi parmi un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, ou des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.1]octanyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que le radical aryle est un carbocycle mono, bi- ou polycyclique comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di- substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 1:2 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le radical aralkyle est un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2-yl-méthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de 20 25 30 carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le radical hétéroaryle est un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que le radical hétérocyclique est un hétérocycloalkyle qui désigne un cycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et souffre, tels que le radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2- oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 11 à 7 atomes de carbone, un aralkoxy, ou un aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 choisis parmi: - Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phényl-boronique, - Acide 3[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-[3-(4méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-[3-(4méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-[1-méthyl-3(4-méthyl-phényyl)-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-[3-(2,4-diméthylphényl)-1-éthyl-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(4phénoxy-phényl)-uréido]-phényl-boronique, - Acide 3-(3-butyl-1-méthyluréido)-phényl-boronique, - Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phénylboronique, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. 11. Composés de formule (2) : (2) dans laquelle: X représente un atome de chlore, d'iode ou de brome, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, et R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, ainsi que leurs sels. 12. Composés selon la revendication 11 caractérisé en ce que le groupe R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et le groupe RI représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle. 13. Composés selon la revendication 11 ou 12 caractérisé en ce que X représente un atome de brome. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisés en ce que le radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone est un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, contenant 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle. 15. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisés en ce que le radical cycloalkyle comprenant de 3 à 12 atomes de carbone est choisi parmi un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, ou des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adlamantyle, bicyclo[3.2.1]octanyle. 16. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisés en ce que le radical aryle est un carbocycle mono, bi- ou polycyclique comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 17. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisés en ce que le radical aralkyle est un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2-yl-méthyl pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 18. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 17, caractérisés en ce que le radical hétéroaryle est un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 19. Composés selon l'une quellconque des revendications 11 à 18, caractérisés en ce que le radical hétérocyclique est un hétérocycloalkyle qui désigne un cycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et souffre, tels que le radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un aralkoxy, ou un aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un 10 15 20 25 3: 2 radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 20. Composés selon l'une des revendications 11 à 19 choisis parmi: 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-urée, - 1-(3-Bromophényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée, - 1 -(3-B romo-phényl)-3-(4méthoxy-phényl)- 1 -propyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4méthyl-phényl)-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthylurée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-urée, - 1-(3Bromo-phényl)-3-butyl-1-méthyl-urée, - 1-(3-B romo-phényl)-3-heptyl- 1 méthyl-urée, ainsi que leurs sels. 21. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) tel que défini à l'une des revendications 1 à 10, à partir du composé de formule (2) correspondant tel que défini à l'une des revendication 11 à 20, caractérisé qu'il met en oeuvre: dans le cas où Ra=R:b=H, une réaction d'échange halogène-métal à partir du dérivé halogéné (2), suivie d'une addition de transmétallation avec un alkylboronate, ou dans le cas où Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 ou 4 atomes de carbone, une réaction avec un dérivé RaRbB-BRaRb en présence d'un catalyseur au palladium. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que les groupes fonctionnels amines, alcools ou acides carboxyliques du composé de formule (2) 35 sont protégés sous forme permanente ou temporaire. 2879601 33 23. Utilisation d'un composé de formule (1) ORa B, OR dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, et RI représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, et Ra et Rb sont tels que définis ci-dessous: - soit Ra = Rb = H, - soit Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour la préparation du composé de formule (la) correspondant: COOR3 NH O H R' Ny r O avec R et R1 tels que définis ci-dessus et b R3 représente: i) un atome d'hydrogène, ou ii) un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou iii) un radical -(CH2)v-R4, v étant un entier égal à 1, 2 ou 3, et R4 qui représente un groupe aryle, aralkyle, hétérocycle ou hétéroaryle. 24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que les groupes fonctionnels amines, alcools ou acides carboxyliques du composé de formule (1) sont protégés sous forme permanente ou temporaire.