Brevet FR2875704A1 — publié le 20060331

DISPOSITIF DE CONDITIONNEMENT POUR L'APPLICATION TOPIQUE D'UN PRINCIPE ACTIF La présente invention concerne d'un dispositif pour l'application d'une formulation d'un principe actif pharmaceutique sur une muqueuse, et plus particulièrement, l'application d'un principe actif vasodilatateur sur la muqueuse pénienne afin de traiter le dysfonctionnement érectile. Le dysfonctionnement érectile ou impuissance se caractérise par l'incapacité à obtenir et/ou maintenir une érection suffisante pour permettre un rapport sexuel suffisant. Les causes de cette impuissance peuvent être multiples et être 15 d'origine physiologique ou psychologique. Parmi ces causes, on peut citer d'une part des lésions au niveau du système nerveux central ou au niveau de la région périnéale. D'autre part, des problèmes vasculaires, des désordres neurodégénératifs ou des traumatismes peuvent être la cause d'impuissance temporaire ou définitive. Dans ce domaine du traitement du dysfonctionnement érectile, diverses solutions thérapeutiques existent. Une solution possible consiste en des prothèses internes, cependant de tels implants nécessitent une intervention chirurgicale, sont onéreux et pas toujours satisfaisants. Aussi la solution principale de traitement des dysfonctionnements érectiles réside dans l'administration d'un médicament. Sachant que l'érection implique une vasodilatation des artères péniennes, les causes physiologiques de l'impuissance sont souvent traitées à l'aide de principes actifs vasodilatateurs. Un problème particulier réside dans la voie d'administration du principe actif vasodilatateur. En effet, il est essentiel que l'effet de vasodilatation soit obtenu le plus rapidement possible après l'administration du principe actif avec un temps de latence le plus court possible. C'est ainsi que se sont développés des systèmes d'administration intra-uréthrale ou d'injection intra-caverneuse de principes actifs vasodilatateurs afin de traiter ces dysfonctionnements érectiles. Cependant, une administration intra-urétrale implique l'utilisation d'un dispositif médical souvent compliqué et peu confortable pour le patient. Quant à l'injection intra-caverneuse, il va de soi qu'un tel mode d'administration est particulièrement délicat et n'est généralement pas bien accepté par les patients. De tels problèmes de confort d'application ont mené au développement de formulations destinées à l'application topique transmuqueuse directement au niveau du pénis et/ou du prépuce sous la forme de crèmes, gels ou onguents. Le mode d'administration topique transmuqueux s'accommode bien de l'application visée et on peut trouver différents produits sur le marché formulés à partir d'un agent vasodilatateur combiné à un ou plusieurs agent de pénétration ou facilitateur d'absorption, ceci pour faciliter et accélérer la migration du principe actif vasodilatateur dans les corps caverneux où il pourra effectuer son rôle physiologique. Parmi les principes actifs vasodilatateurs couramment utilisés dans l'indication dysfonctionnement érectile, on peut citer par exemple les prostaglandines, particulièrement les prostaglandines El (PGE1) ou les prostaglandines E2 (PGE2). L'application de formulations topiques transmuqueuses à visée dysfonctionnement érectile est réalisée par le patient par étalement manuel d'une quantité adéquate de produit à partir d'un tube contenant la préparation. Une telle application manuelle peut poser certains problèmes. D'une part, la mise en contact répété des mains ou des doigts avec le produit n'est pas toujours souhaitable sur un plan sanitaire car de tels contacts multiples peuvent engendrer une contamination du produit. Un autre problème de taille est que l'application manuelle de vasodilatateurs fait qu'une quantité résiduelle de produit subsiste au niveau de la peau des doigts. Ainsi, à moins de porter des gants ou de se laver les mains rapidement après l'application, cette présence de vasodilatateur au niveau local sur les mains entraîne un afflux de sang localisé à ce niveau. Sachant de plus que les formulations topiques transmuqueuses comprennent un ou des agents favorisant le transfert du principe actif, l'absorption de celui-ci est rapide, y compris au niveau des mains. L'afflux de sang ainsi généré au niveau des mains et des doigts entraîne un inconfort voire une douleur pour l'utilisateur lors de l'application de tels produits. Pour une application topique sur la muqueuse pénienne, il existe un dispositif de type wafer , c'est-à-dire un film très fin à délitement rapide destiné à être déposé au niveau du gland. Ce film comprend un principe actif vasodilatateur qui est absorbé une fois ledit film déposé au niveau de la muqueuse pénienne. Cependant, la fabrication d'un tel wafer est complexe. Les systèmes de conditionnement et d'application destinés au produits de type crème, gels, pommades et onguents décrits actuellement se présentent généralement sous la forme de récipient, éventuellement sous pression, auquel est, éventuellement aussi, associé un applicateur généralement tubulaire destiné à diriger le produit vers la zone à traiter. Ce genre de dispositif de conditionnement et d'application ne répond pas de manière optimale à la spécificité de la mise en uvre topique d'agent vasodilatateur pour lequel un certain temps de massage est utile pour assurer la bonne absorption du principe actif et ceci malgré la présence éventuelle d'agent de pénétration. Lesdits dispositifs décrits dans l'art antérieur ne permettent pas l'application par contact direct pour des raisons d'hygiène évidentes dans le cas de l'application sur une muqueuse. Il apparaît dès lors qu'il existe un besoin en matière de dispositif destiné et adapté au conditionnement et à l'application topique extemporanée de principe actif sur muqueuse, en particulier de principe actif vasodilatateur, en particulier encore sur la muqueuse pénienne. A cette fin, la présente invention concerne un dispositif de conditionnement destiné à l'application topique d'une formulation comprenant un principe actif sur une muqueuse, ledit système de conditionnement comprenant: un corps (1) présentant une base ouverte (2) destinée à recevoir l'extrémité d'au moins un doigt et une tête applicatrice (3) munie d'au moins une ouverture (4), corps dans lequel est disposé un moyen mobile (5) définissant une cavité (6) remplie de la formulation (7) et permettant l'expulsion de ladite formulation à travers l'ouverture (4) lors de l'exercice d'une pression sur ce moyen mobile. L'utilisation d'un tel dispositif présente de nombreux avantages. Ainsi il n'y a aucun contact entre le principe actif et la peau de l'utilisateur excepté au niveau de la muqueuse, là où l'application est désirée et donc aucun effet secondaire d'un principe actif à un niveau non désiré. Dans un mode d'utilisation particulier, la mise en oeuvre d'un tel dispositif est adaptée à l'application dudit principe actif par une personne autre que le patient lui-même. La Figure unique présente une coupe longitudinale d'un mode de 5 réalisation particulier du dispositif selon la présente invention. La base ouverte 2 située au niveau du corps 1 présente des dimensions et des formes adaptées à la mise en place de l'applicateur au niveau du bout d'un doigt ou de plusieurs doigts ce qui facilite l'application du principe actif de manière topique. Ainsi cette base ouverte 2 présenterat-elle préférentiellement une section annulaire pour s'adapter au doigt d'un utilisateur. Le diamètre de l'ouverture n'est pas critique et il pourra être choisi en fonction du public visé. La tête applicatrice 3 présente au moins une ouverture 4 obturable destinée à dispenser la formulation 7 comprenant le principe actif contenue dans la cavité 6 dudit dispositif. La taille et la forme de l'ouverture 4 ne sont pas critiques et elles pourront être choisies en fonction de la viscosité de ladite formulation comprenant le principe actif, par exemple. I1 pourra s'agir d'un ouverture unique ou d'une pluralité d'ouvertures de forme circulaire ou ovoïde par exemple. L'obturation de cette ouverture peut être réalisée grâce à n'importe quel moyen d'obturation 8 connu de l'homme du métier en gardant à l'esprit qu'il ne devrait pas rester de résidu saillant au niveau de la tête applicatrice afin d'éviter tout risque de blessure lors de l'application. En effet, l'utilisation selon la présente invention est destinée à une application sur une muqueuse, tissu particulièrement sensible et fragile. Ainsi, un opercule autocollant, vissé ou soudé obturant l'ouverture peut être envisagé comme moyen d'obturation 8, opercule qui est retiré au moment de l'utilisation de l'applicateur. Dans le cas d'une ouverture unique, on pourra envisager un opercule de type bouchon obturateur qui pourra être maintenu par vissage ou par clipsage, par exemple. La tête applicatrice 3 sera de préférence de forme hémisphérique pour assurer précision et confort lors de l'application. Mais on peut aussi envisager une tête applicatrice plate ou présentant une très légère convexité ou une combinaison de ces profils. En particulier un profil hémisphérique tronqué est préféré car cela permet une meilleure obturation de l'ouverture. Il faut cependant garder à l'esprit que l'on cherche à éviter d'avoir des angles trop saillants risquant de blesser l'utilisateur ou le patient lors de l'application. De manière générale, le dispositif selon la présente invention ne présentera pas d'angles vifs ou de résidus saillants en ce qui concerne les zones destinées à entrer en contact avec une muqueuse lors de l'application. Ceci permet d'éviter toute blessure sachant en effet que l'utilisation selon la présente invention est destinée à une muqueuse. L'application selon la présente invention concerne une muqueuse saine ou lésée, de préférence saine. Le moyen mobile 5 présent dans le corps du dispositif et délimitant une cavité 6 contenant la formulation 7 comprenant le principe actif fait office de piston pour expulser le principe actif lors de l'utilisation. L'utilisateur dispose un ou plusieurs doigts au niveau de la base ouverte du corps et, en exerçant une pression dans l'axe longitudinal, expulse la formulation contenant le principe actif à travers l'ouverture une fois celle-ci libérée de son obturation. Le moyen mobile 5 sera conçu pour assurer la meilleure étanchéité possible au niveau de sa jonction avec le corps du dispositif de manière à éviter toute fuite de formulation contenant le principe actif. Ce moyen mobile pourra être un piston annulaire équipé éventuellement d'une membrane dépliante annulaire. Ce piston pourra aussi être muni de deux lèvres coulissantes le long de la paroi du corps. Dans le cas d'un piston, on pourra envisager un piston convexe qui s'adaptera ainsi à la forme de la tête applicatrice pour permettre l'expulsion la plus complète possible de la formulation contenue dans la cavité une fois ledit piston arrivé en butée. On pourra aussi envisager une membrane ou une paroi déformable définissant une cavité remplie de formulation contenant le principe actif et permettant l'expulsion du principe actif à travers l'ouverture une fois que l'on exerce une pression sur celle-ci et qu'elle se déforme. Le matériau utilisé pour ledit piston sera compatible avec le ou les principes actifs pharmaceutiques compris dans la formulation contenue. Ce matériau pourra ainsi être choisi dans le groupe les polyoléfines ou les élastomères par exemple. En particulier, le polyéthylène (PE) est particulièrement adapté et plus préférentiellement le Polyéthylène Haute Densité (PEHD). On voit ainsi que l'utilisation d'un tel dispositif est particulièrement adaptée à l'application de principe actif sur une muqueuse. En particulier lors de l'application d'un principe actif vasodilatateur à des fins de traitement du dysfonctionnement érectile, l'utilisation d'un tel dispositif permet de s'affranchir des inconvénients mentionnés plus avant. Ainsi l'application peut-elle se faire sans contact du principe actif avec la peau autre que celle de la muqueuse pénienne à laquelle est destinée un tel principe actif. La présente invention concerne aussi un procédé de traitement du dysfonctionnement érectile dans lequel un principe actif contenu dans une formulation pharmaceutique destiné au traitement topique dudit dysfonctionnement érectile est appliqué sur la muqueuse pénienne en utilisant un dispositif comprenant: un corps 1 présentant une base ouverte 2 destinée à recevoir l'extrémité d'au moins un doigt et une tête applicatrice 3 munie d'au moins une ouverture 4, corps dans lequel est disposé un moyen mobile 5 définissant une cavité 6 remplie de la formulation 7 et permettant l'expulsion de ladite formulation à travers l'ouverture 4 lors de l'exercice d'une pression sur ce moyen mobile. Dans le cadre de la présente invention, par l'expression muqueuse pénienne on entend la surface du gland. Il peut s'agir de la muqueuse externe mais aussi de la muqueuse interne, à savoir l'extrémité uréthrale au niveau du meat. On peut aussi envisager l'utilisation selon la présente invention pour dispenser topiquement un principe actif sur toute autre muqueuse pour laquelle le contact direct avec la main ou les doigts n'est pas souhaitable ou pas pratique. Ainsi la muqueuse buccale, anale ou vaginale peut être concernée par une utilisation selon la présente invention. En ce qui concerne la muqueuse vaginale, l'utilisation d'un tel dispositif se prête particulièrement bien à l'application locale d'antibiotiques ou d'antimycosiques. On peut en outre envisager l'utilisation dudit dispositif selon l'invention pour l'application topique buccale d'un principe actif destiné au traitement d'aphtes et/ou de gingivites, par exemple. Le principe actif concerné par l'utilisation selon la présente invention peut être n'importe quel principe actif d'application au moins potentiellement topique sur muqueuse. Préférentiellement il s'agit d'un principe actif vasodilatateur. Parmi les principes actifs vasodilatateurs convenables on peut citer les alpha- 1 bloquants et/ou les alpha-2 bloquants tels que la phentolamine, la moxisylyte et les inhibiteurs de la PDE5 (Phosphodiesterase 5). Plus préférentiellement encore il s'agit d'au moins une prostaglandine et de manière préférée la prostaglandine El, alprostadil. Dans l'utilisation dudit dispositif au dysfonctionnement érectile, tout principe actif à visée vasodilatatrice par voie topique est envisageable dans le cadre de la présente invention. Ainsi le principe actif vasodilatateur pourra être choisi dans le groupe comprenant l'alprostadil, le misoprostol, la papavérine et la phentolamine. Il pourra aussi s'agir de misoprostol comme décrit dans le brevet EP 980245 par exemple. Comme indiqué plus haut, dans le cas de l'application sur muqueuse vaginale, le principe actif délivré pourra être choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques et les antimycosiques. Le principe actif vasodilatateur mis en oeuvre dans l'utilisation selon la présente invention peut être formulé selon des compositions courantes et connues de l'homme du métier. Une formulation adaptée peut être une formulation sous la forme d'un gel ou d'une crème dont la viscosité peut atteindre 45000 centipoises à une température ambiante d'environ 20 C, contenant une quantité efficace de principe actif vasodilatateur. L'utilisation selon la présente invention s'accommode de toute formulation d'un principe actif vasodilatateur à partir du moment ou cette formulation assure une viscosité adéquate pour l'expulsion de la composition contenant le principe actif et l'application topique au niveau de la muqueuse. Une formulation adéquate contenant un principe actif vasodilatateur tel que le misoprostol est décrite dans le brevet EP 980245. Le volume de formulation comprenant le principe actif contenue dans la cavité définie par le corps et le moyen mobile sera choisi en fonction de l'indication visée. Dans le cas du traitement du dysfonctionnement érectile, la quantité de produit pourra être d'environ 0,1 à 3 ml, préférentiellement d'environ 0,2 à 2 ml, et plus préférentiellement encore d'environ 0,5 à 1 ml. Cette quantité sera cependant limitée par la taille du système de conditionnement, lui-même adapté à la taille d'un ou de plusieurs doigts car il est configuré pour une telle utilisation en doigtier. Dans l'indication dysfonctionnement érectile, le volume de formulation à délivrer topiquement sera choisi de manière à assurer confort et commodité d'usage au patient tout en assurant la délivrance d'une quantité efficace de principe actif vasodilatateur assurant une érection suffisante. La surface de muqueuse à traiter dans ce cas là est relativement restreinte et un trop grand volume de formulation comprenant un principe actif vasodilatateur serait inadéquat car une quantité de formulation, donc de principe actif, risquerait d'être perdue. De manière avantageuse, le corps du système de conditionnement et d'application selon la présente invention pourra être teinté à l'aide d'un agent rendant celui-ci opaque, évitant ainsi tout risque de dégradation du principe actif par les rayons ultra- violets. Le corps de ce système sera réalisé dans un matériau rigide il pourra s'agir d'un matériau rigide tel qu'un polymère choisi dans le groupe comprenant les polyoléfines, les polyesters et les composés styreniques. Avantageusement il pourra s'agir de polypropylène. Dans le cadre d'une utilisation dans l'indication dysfonctionnement érectile, le système de conditionnement et d'application ainsi que la dose contenue seront dimensionnés pour une application unitaire. Une telle dose unique réunit les avantages inhérent et nécessaire pour cette indication. Ainsi le principe actif est maintenu protégé des agents de dégradation externes et l'ouverture extemporanée assure une hygiène optimale pour le patient. Les systèmes de conditionnement et d'application utilisables selon la présente invention pourront être conditionnés individuellement en blister ou sachet, éventuellement aluminisé, sous atmosphère protectrice par exemple. REVENDICATIONS 1. Dispositif de conditionnement pour l'application topique d'une formulation comprenant un principe actif sur une muqueuse, 5 caractérisé en ce qu'il comprend: un corps (1) présentant une base ouverte (2) destinée à recevoir l'extrémité d'au moins un doigt et une tête applicatrice (3) munie d'au moins une ouverture (4), corps dans lequel est disposé un moyen mobile (5) définissant une cavité (6) remplie de la formulation (7) et permettant l'expulsion de ladite formulation à travers l'ouverture (4) lors de l'exercice d'une pression sur ce moyen mobile. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base ouverte présente une section annulaire. 3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la tête applicatrice présente une forme convexe, de préférence 20 hémisphérique. 4. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen mobile est un piston. 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'ouverture comprend une pluralité d'ouvertures. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'ouverture est obturée à l'aide d'un moyen d'obturation (8) tel qu'un opercule autocollant, vissé ou clipsé. 7. Utilisation d'un dispositif selon l'une des revendications 1 à 6 pour le conditionnement d'un médicament topique à base d'un principe actif vasodilatateur pour le traitement du dysfonctionnement érectile. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif vasodilatateur est choisi dans le groupe comprenant les prostaglandines, plus particulièrement les prostaglandines de la série El. 9. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif vasodilatateur est choisi dans le groupe comprenant l'alprostadil, le misoprostol, la papavérine et la phentolamine.