Brevet FR2875807A1 — publié le 20060331

Sr2+ (I) La présente invention concerne la forme cristalline alpha du ranélate de strontium, son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. Le ranélate de strontium, représenté par la formule (I) : 2 Sr2+ (1) ou sel distrontique de l'acide 5-[bis(carboxyméthyl)amino]-3-carboxyméthyl-4cyano-2-thiophènecarboxylique, ainsi que ses hydrates, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés anti-ostéoporotiques remarquables, qui rendent ces composés utiles dans le traitement et la prévention des maladies osseuses. Le ranélate de strontium, ainsi que ses hydrates, ont également des propriétés qui les rendent utiles dans le traitement et la prévention de l'arthrose. La préparation et l'utilisation en thérapeutique du ranélate de strontium et de ses tétrahydrate, heptahydrate et octahydrate ont été décrits dans le brevet européen EP 0415 850. L'utilisation du ranélate de stronium dans la prévention et le traitement de l'arthrose a été décrite dans le brevet européen EP 0 813 869. La demanderesse a présentement trouvé que le ranélate de strontium pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant de ce fait des caractéristiques intéressantes de filtration et de facilité de formulation. Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline alpha du ranélate de strontium, caractérisée par une teneur en eau comprise entre 22 et 24% et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) (coups x (degrés) inter- degrés) réticulaire (Â) 1 7,6 4527 448 0,1004 11,649 2 8,0 1438 142 0,1004 11,069 3 8,3 3522 349 0,1004 10,642 4 8,6 11347 1123 0,1004 10,272 8,9 7332 726 0,1004 9,889 6 11,0 1047 104 0,1004 8,072 7 11,3 1655 164 0,1004 7,840 8 12,0 2186 216 0,1004 7,355 9 13,2 2887 381 0,1338 6,703 13,5 1705 169 0,1004 6,557 11 14,1 154 30 0,2007 6,275 12 14,7 803 79 0,1004 6,035 13 14,9 1346 178 0,1338 5,942 14 15,8 1556 154 0,1004 5,613 16,0 3339 441 0,1338 5,527 16 16,7 1845 183 0,1004 5,308 17 17,3 2835 281 0,1004 5,127 18 17,6 1252 124 0,1004 5,049 19 18,0 2183 216 0,1004 4,939 19,2 2303 228 0,1004 4,622 21 19,8 1298 128 0,1004 4,475 22 20,3 788 78 0,1004 4,373 23 20,6 1039 103 0,1004 4,317 24 21,1 882 116 0,1338 4,211 21,7 390 38 0,1004 4,103 26 22,3 1919 253 0,1338 3,990 27 22,7 1805 179 0,1004 3,923 28 23,0 4043 467 0,1171 3,861 29 23,5 650 86 0,1338 3,792 24,0 8677 1002 0,1171 3,711 31 24,7 229 30 0,1338 3,600 Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) (coups x (degrés) inter- degrés) réticulaire (À) 32 25,1 1246 164 0,1338 3,543 33 25,6 1659 219 0,1338 3,473 34 25,9 1773 175 0,1004 3,442 26,3 695 69 0,1004 3,385 36 26,6 401 46 0,1171 3,355 37 27,0 2800 370 0,1338 3,300 38 27,6 1415 140 0,1004 3,230 39 28,0 3250 429 0,1338 3,186 28,4 1513 250 0,1673 3,144 41 29,1 1456 144 0,1004 3,068 42 29,6 1943 192 0,1004 3,022 43 30,1 3637 540 0,1506 2,967 44 30,5 707 117 0,1673 2,929 30,9 596 59 0,1004 2,897 46 31,8 577 76 0,1338 2,816 47 32,0 1080 107 0,1004 2,796 48 32,5 512 51 0,1004 2,756 49 32,9 1268 167 0,1338 2,726 33,4 1180 117 0,1004 2,685 L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline alpha du ranélate de strontium, caractérisé en ce que l'on porte à reflux une solution du ranélate de strontium ou de l'un de ses hydrates dans l'eau, puis on refroidit jusqu'à cristallisation complète et on recueille le produit par filtration. É Dans le procédé de préparation selon l'invention, on peut utiliser le ranélate de strontium, ou l'un de ses hydrates, obtenu par n'importe quel procédé, par exemple l'octahydrate du ranélate de strontium obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0415 850. É L'obtention de cette forme cristalline a pour avantage de permettre une filtration particulièrement rapide et efficace, ainsi que la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui est particulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administration orale. É La forme ainsi obtenue est suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux 5 d'oxygène. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline alpha du ranélate de strontium avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie 15 d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,2 g à 10 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention. Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes: - Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, - Tension 45 KV, intensité 40mA, - Montage B-B, Filtre K(3 (Ni), - fente de soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad, 25 - fentes de divergence: automatique, longueur irradiée: 10 mm, - Masque: 10 mm, - Fente anti-diffusion: 1/2 , Mode de mesure: continu de 3 à 34 , avec une incrémentation de 0,017 , Temps de mesure par pas: 31,1 s, Temps total: 8 min 07 s, Vitesse de mesure: 0,068 /s, - Spinner: révolution de 1 tour/s, - Température de mesure: ambiante. EXEMPLE 1: Forme cristalline alpha du ranélate de strontium g de l'octahydrate du ranélate de strontium obtenu selon le procédé décrit dans le 10 brevet EP 0415 850 sont mélangés à 2 1 d'eau et portés au reflux. Le milieu est ensuite refroidi jusqu'à 20 C. Le solide obtenu est collecté par filtration. La teneur en eau du produit obtenu, déterminée par perte à la dessiccation, est comprise entre 22 et 24%, ce qui correspond à un nombre de molécules d'eau compris entre 8,1 et 9 15 par molécule de ranélate de strontium. Diagramme de diffraction X sur poudre: Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme alpha du ranélate de strontium est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant: Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) (coups x (degrés) inter- degrés) réticulaire (Â) 1 7,6 4527 448 0,1004 11,649 2 8,0 1438 142 0,1004 11,069 3 8,3 3522 349 0,1004 10,642 4 8,6 11347 1123 0,1004 10,272 8,9 7332 726 0,1004 9,889 6 11,0 1047 104 0,1004 8,072 Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance Angle (coups) x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire (Â) 7 11,3 1655 164 0,1004 7,840 8 12,0 2186 216 0,1004 7,355 9 13,2 2887 381 0,1338 6,703 13,5 1705 169 0,1004 6,557 11 14,1 154 30 0,2007 6,275 12 14,7 803 79 0,1004 6,035 13 14,9 1346 178 0,1338 5,942 14 15,8 1556 154 0,1004 5,613 16,0 3339 441 0,1338 5,527 16 16,7 1845 183 0,1004 5,308 17 17,3 2835 281 0,1004 5,127 18 17,6 1252 124 0,1004 5,049 19 18,0 2183 216 0,1004 4,939 19,2 2303 228 0,1004 4,622 21 19,8 1298 128 0,1004 4,475 22 20,3 788 78 0,1004 4,373 23 20,6 1039 103 0,1004 4,317 24 21,1 882 116 0,1338 4,211 21,7 390 38 0,1004 4,103 26 22,3 1919 253 0,1338 3,990 27 22,7 1805 179 0,1004 3,923 28 23,0 4043 467 0,1171 3,861 29 23,5 650 86 0,1338 3,792 24,0 8677 1002 0,1171 3,711 31 24,7 229 30 0,1338 3,600 32 25,1 1246 164 0,1338 3,543 33 25,6 1659 219 0,1338 3,473 34 25,9 1773 175 0,1004 3,442 26,3 695 69 0,1004 3,385 36 26,6 401 46 0,1171 3,355 37 27,0 2800 370 0,1338 3,300 38 27,6 1415 140 0,1004 3,230 39 28,0 3250 429 0,1338 3,186 28,4 1513 250 0,1673 3,144 41 29,1 1456 144 0,1004 3,068 42 29,6 1943 192 0,1004 3,022 43 30,1 3637 540 0,1506 2,967 44 30,5 707 117 0,1673 2,929 30,9 596 59 0,1004 2,897 46 31,8 577 76 0,1338 2,816 47 32,0 1080 107 0,1004 2,796 48 32,5 512 51 0,1004 2,756 Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) ( coups x (degrés) interdegrés) réticulaire (Â) 49 32,9 1268 167 0,1338 2,726 33,4 1180 117 0,1004 2,685 EXEMPLE 2: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 0,5 g: Composé de l'exemple 1 658 g Carboxyméthylamidon sodique 25,5 g Cellulose microcristalline 119,4 g Povidone 38 g Silice colloïdale anhydre 1,5 g Stéarate de magnésium 7,6 g REVENDICATIONS 1. Forme cristalline alpha du ranélate de strontium de formule (I) : 2 Sr2 (I) caractérisée par une teneur en eau comprise entre 22 et 24%, et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) (coups x (degrés) inter- degrés) réticulaire (Â) 1 7,6 4527 448 0,1004 11,649 2 8,0 1438 142 0,1004 11,069 3 8,3 3522 349 0,1004 10,642 4 8,6 11347 1123 0,1004 10,272 8,9 7332 726 0,1004 9,889 6 11,0 1047 104 0,1004 8,072 7 11,3 1655 164 0,1004 7,840 8 12,0 2186 216 0,1004 7,355 9 13,2 2887 381 0,1338 6,703 13, 5 1705 169 0,1004 6, 557 11 14,1 154 30 0,2007 6,275 12 14,7 803 79 0,1004 6,035 13 14,9 1346 178 0,1338 5,942 14 15, 8 1556 154 0,1004 5, 613 16,0 3339 441 0,1338 5,527 Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance (degrés) (coups) ( coups x (degrés) interdegrés) réticulaire (Â) 16 16,7 1845 183 0,1004 5,308 17 17,3 2835 281 0,1004 5,127 18 17,6 1252 124 0,1004 5,049 19 18,0 2183 216 0,1004 4,939 19,2 2303 228 0,1004 4,622 21 19,8 1298 128 0,1004 4,475 22 20,3 788 78 0,1004 4,373 23 20,6 1039 103 0,1004 4,317 24 21,1 882 116 0,1338 4,211 21,7 390 38 0,1004 4,103 26 22,3 1919 253 0,1338 3,990 27 22,7 1805 179 0,1004 3,923 28 23,0 4043 467 0,1171 3,861 29 23,5 650 86 0,1338 3,792 24,0 8677 1002 0,1171 3,711 31 24,7 229 30 0,1338 3,600 32 25,1 1246 164 0,1338 3,543 33 25,6 1659 219 0,1338 3,473 34 25,9 1773 175 0,1004 3,442 26,3 695 69 0,1004 3,385 36 26,6 401 46 0,1171 3,355 37 27,0 2800 370 0,1338 3,300 38 27,6 1415 140 0,1004 3,230 39 28,0 3250 429 0,1338 3,186 28,4 1513 250 0,1673 3,144 41 29,1 1456 144 0,1004 3,068 42 29,6 1943 192 0,1004 3,022 43 30,1 3637 540 0,1506 2,967 44 30,5 707 117 0,1673 2,929 30,9 596 59 0,1004 2,897 46 31,8 577 76 0,1338 2,816 47 32,0 1080 107 0,1004 2,796 48 32,5 512 51 0,1004 2,756 49 32,9 1268 167 0,1338 2,726 33,4 1180 117 0,1004 2,685 2. Procédé de préparation de la forme cristalline alpha du ranélate de strontium selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on porte à reflux une solution du ranélate de strontium ou de l'un de ses hydrates dans l'eau, puis on refroidit jusqu'à cristallisation complète et on recueille le produit par filtration. 3. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline alpha du ranélate de strontium selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 4. Utilisation de la forme cristalline alpha du ranélate de strontium selon la revendication 5 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'ostéoporose. 5. Utilisation de la forme cristalline alpha du ranélate de strontium selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'arthrose.