Brevet FR2882751A1 — publié le 20060908

o 2882751 1 HYDRAZINOCARBONYL-THIENO[2,3-c]PYRAZOLES, PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne notamment des hydrazinocarbonylthiéno[2,3-c]pyrazoles substitués, leur procédé de préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des hydrazinocarbonyl-thiéno[2,3-c]pyrazoles substitués, utiles comme agents anticancéreux. Des 1 H-thiéno[2,3-c]pyrazoles sont connus de WO 04/013146 et de WO 03/101968. Ces produits sont présentés comme inhibiteurs de nombreuses protéines kinases. Toutefois, l'administration de tels produits à des patients peut induire des effets secondaires importants, en raison de leur large spectre d'action. Ainsi, l'obtention d'inhibiteurs spécifiques d'une sélection de protéines, notamment de kinases, est recherchée. Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des inhibiteurs de la kinase Aurora 2 (Aurora A) et de quelques autres kinases utiles en oncologie, par des hydrazinocarbonyl-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazoles substitués. Ces produits répondent à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: (i) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par NHCO(R2), NHCONH(R2), NHCOO(R2), dans lequel R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, -(CI- C24)alkyle, -(C3-C9) cycloalkyle, -(C3-C9)cycloalkylène, 2882751 2 hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, éventuellement substitués; (ii) Chacun des R3, R4, et R5 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, éventuellement substitués, ou bien [(R3 et R4) ou (R3 et R5)] sont liés entre eux pour former un hétérocycle mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 2 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi N, O, et S. Un R1 préféré est NHCO(R2) ; dans lequel R2 est, de préférence, choisi parmi aryle et hétéroaryle, éventuellement substitué. Un R3 préféré est avantageusement choisi parmi aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, de préférence parmi phényle, pyridyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, et pyrrolyle, éventuellement substitué. Un R4 préféré est avantageusement choisi parmi H et alkyle, de préférence parmi -(C1-C6)alkyle. Un R5 préféré est avantageusement choisi parmi H et alkyle, de préférence parmi -(C1-C6)alkyle. Plus généralement, et dans le contexte de l'invention, un aryle préféré est phényle, et un hétéroaryle préféré est choisi parmi pyridyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, et pyrrolyle. Des produits illustratifs de l'invention selon son premier aspect peuvent être choisis parmi: 5-(N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2, 3-c] pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-25 benzamide, 5-(N'-méthyl-N'-phénylhydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide N[5-(N'-Cyclohexyl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4méthoxy-benzamide, 2882751 3 N-[5-(N'-Benzyl-N'-phényl-hydrazinocarbonyl)1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide, N-{5-[N'-(2-Ethylphényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl}-4-méthoxybenzamide, N-{5-[N'-(2-Fluoro-phényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol-3-yl}-4-méthoxy-benzamide, 4-Méthoxy-N-[5-(N'-o-tolylhydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-benzamide. Les produits conformes à l'invention peuvent se présenter sous forme non chirale, racémique, enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; et sont éventuellement salifiés. Selon un second aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation des produits selon son premier aspect. En particulier l'invention concerne un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 est NHCO(R2), et dans lequel R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, ledit produit de formule générale (I) étant obtenu par: couplage entre (i-a) un acide de formule générale (X) suivante: (i) 20 2882751 4 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, et dans lequel PG est un groupe protecteur de la fonction NH libre intracyclique du noyau thiéno[2,3-c] pyrazole, et (i-b) une hydrazine (R3)(R4)N-NH(R5) dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, en présence d'un agent de couplage et en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire ou un carbonate d'un métal alcalin; puis (ii) clivage de PG. Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par saponification de la 10 fonction ester du noyau thiophène d'un produit de formule générale (IX): dans lequel R1 est tel que défini précédemment. Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par couplage entre: (i) un produit de formule générale (Ila) suivante: dans laquelle Alkyl est tel que défini précédemment, et dans laquelle PG est un groupe protecteur de la fonction NH libre intracyclique du noyau thiéno[2,3-c] pyrazole, et (ii) un produit de formule générale (R2)CONH2, en présence: Alkyl--O R1 Alkyl--O Br - d'un catalyseur tel que l'iodure de cuivre (I), 2882751 5 d'une amine telle que le trans-1,2-diaminocyclohexane, le trans1,2-bis(méthylamino)cyclohexane ou, de préférence le N,N'-diméthyl-1,2diaminoéthane, et d'une base telle que le phosphate tripotassique ou le carbonate de 5 césium. Le produit de formule générale (Ila) peut être obtenu par réaction entre un mercaptoacétate d'alkyle Alkyl-OCO-CH2-SH, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium et un composé (Illa) : H (Illa) dans lequel PG est tel que défini précédemment: Le produit de formule générale (Illa) peut être obtenu par (i) formylation du 3,4,5tribromo-pyrazole pour l'obtention de 3,5-dibromo-4-formyl-pyrazole (III), puis (ii) protection de la fonction amine intracyclique de (III) par l'introduction du groupe protecteur PG. Le groupe protecteur PG peut être introduit via: (i) réaction avec de l'éthylvinyl éther en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, pour l'obtention d'un groupe PG = 1-éthoxy-éthyle, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, ou; (ii) réaction avec du di-tertbutyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, ou la N,N-diméthylamino-pyridine, pour l'obtention d'un groupe PG = tert-butyloxycarbonyle, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane. Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un produit selon son premier aspect, en 25 combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme inhibiteur d'une protéine kinase, de préférence choisie parmi Auroral, Aurora2, CDK1, CDK2, CDK4, FAK, KDR, et Tie2. Une kinase particulièrement préférée est Aurora2. Selon un cinquième aspect, l'invention pour objet l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Selon une variante du cinquième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies, les maladies liées au système nerveux central, les inflammations, et les maladies liées à une dérégulation de la protéine JNK1. Les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (Il), selon le schéma de synthèse général suivant: PG PG PG (a) (e) (III) (d) R4 R1 N-N/ \ R3 g N R5 N H (I) 2882751 7 Les réactions (a) et (d) peuvent s'effectuer en présence d'un dérivé d'un acide boronique de type RI B(OR') 2 où RI a la même signification que précédemment, d'un dérivé de palladium (0) tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) ou le 1,1'-bis-(diphénylphosphino)ferrocènedichloro- palladium (Il), d'une base telle que le carbonate de sodium ou le carbonate de césium au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de toluène, d'un alcool (éthanol de préférence) et d'eau ou tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel selon les méthodes générales décrites par A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419, ou bien en présence d'un dérivé de type Sn(RI)4 où RI a la même signification que précédemment, d'un dérivé de palladium tel que le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium (II) au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le dioxanne à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, selon les méthodes générales décrites par J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed. , 1986, 25, 508. Alternativement, lorsque RI représente NHCO(R2) où R2 a la même signification que précédemment, cette réaction peut s'effectuer en présence d'un amide de type (R2)CONH2, d'iodure de cuivre (I), d'une amine telle que le trans-1,2-diaminocyclohexane, le trans-1,2bis(méthylamino)cyclohexane ou, - et c'est un des aspects de l'invention , le N,N'-diméthyl-1,2-diaminoéthane, et d'une base telle que le phosphate tripotassique ou le carbonate de césium au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, selon les méthodes générales décrites par S. L. BUCHWALD et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727. Les réactions (b) et (c) peuvent s'effectuer en présence d'un dérivé de type (R3)(R4)NN(R5)H où R3, R4, R5 ont la même signification que précédemment et de triméthylaluminium au sein d'un solvant tel que le toluène ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction (e) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T. W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd.), A. Wiley -Interscience Publication (1991), ou 2882751 8 par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). La réaction (e) peut s'effectuer par exemple en milieu basique, en présence d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de tétrahydrofuranne, d'eau et d'un alcool (éthanol ou méthanol de préférence) ou bien d'un alcool seul (éthanol ou méthanol de préférence), à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (f) s'effectue de préférence en présence d'un dérivé de type R3R4NNR5H où R3, R4, R5 ont la même signification que précédemment et d'un agent d'activation du type tetrafluoroborate de O-(1 H-benzotriazol1-yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TBTU) par exemple, en présence d'une base (triéthylamine ou diisopropyléthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (acétonitrile ou diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verlag, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. Alternativement, la réaction (f) peut s'effectuer généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (f) peut s'effectuer sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en présence de chlorure d'oxalyle, au sein d'un solvant inerte tel que du dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C ou bien en présence de chlorure de sulfinyle, au sein d'un solvant inerte tel que du chloroforme, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel, suivi d'une réaction en présence d'un dérivé de type R3R4NNR5H où R3, R4, R5 ont la même signification que précédemment et d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine, au sein d'un solvant inerte 2882751 9 tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de déprotection (g) peut s'effectuer en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule générale (Ila) peuvent être préparés à partir du 3,4,5-tribromo-pyrazole, selon le schéma de synthèse général suivant: H (a) (b) (c) PG La réaction (a) peut s'effectuer en présence d'un organolithien tel que le nbutyllithium, en présence de diméthylformamide, au sein d'un solvant inerte tel que le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -78 C et la température ambiante. La réaction de protection (b) peut s'effectuer en présence d'éthylvinyl éther, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience). 2882751 10 La réaction (c) peut s'effectuer en présence de mercaptoacétate d'éthyle, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol de préférence) à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Alternativement, lorsque R1 représente NHCO(R2) où R2 a la même signification que précédemment, les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (IX), selon le schéma de synthèse général suivant: (XIV) O H R2 R4 N--N \ O R3 R5 N, PG (IVa) (a) (d) (XV) (c) HO O R2 R4 N -- N-N N,N R3 R5 H La réaction de protection (a) peut s'effectuer (lorsque PG représente un groupement tert-butyloxycarbonyle) à l'aide de di-tert-butyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine et 2882751 11 éventuellement en présence de N,N-diméthylamino-pyridine, au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre -10 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien (lorsque PG représente un groupement 1-éthoxy-éthyle) en présence d'éthylvinyl éther, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience). La réaction (b) peut s'effectuer: -à l'aide d'un chlorure d'acide (R2)C(0) CI où R2 a la même signification que précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine, la pyridine, la diisopropyléthylamine, le carbonate de potassium ou de sodium, au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) ou dans la base organique elle-même à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (G. DAIDONE et coll, Heterocycles, 1996, 43(11), 2385). -à l'aide d'un anhydride ((R2)CO)2O où R2 a la même signification que précédemment au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dichlorométhane par exemple) ou dans l'anhydride luimême à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001, 31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51(47), 12837). -à l'aide d'un acide (R2)C(0)OH où R2 a la même signification que précédemment en présence d'un agent d'activation tel que l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tétraméthyluronium (HATU) en présence d'une base (pyridine, diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. 2882751 12 BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, SpingerVerleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. La réaction (c) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T. W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd.), A. Wiley -Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). La réaction (c) peut s'effectuer par exemple en milieu basique, en présence d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de tétrahydrofuranne, d'eau et d'un alcool (éthanol ou méthanol de préférence) ou bien d'un alcool seul (éthanol ou méthanol de préférence), à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction (d) s'effectue de préférence en présence d'un dérivé de type R3R4NNR5H où R3, R4, R5 ont la même signification que précédemment et d'un agent d'activation du type tetrafluoroborate de O-(1H-benzotriazol-1- yl)N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TBTU) par exemple, en présence d'une base (triéthylamine ou diisopropyléthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (acétonitrile ou diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verlag, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. Alternativement, la réaction (d) peut s'effectuer généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (d) peut s'effectuer sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en présence de chlorure d'oxalyle, au sein d'un solvant inerte tel que du dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C ou bien en 2882751 13 présence de chlorure de sulfinyle, au sein d'un solvant inerte tel que du chloroforme, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel, suivi d'une réaction en présence d'un dérivé de type R3R4NNR5H où R3, R4, R5 ont la même signification que précédemment et d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de déprotection (e) peut s'effectuer (lorsque P représente un groupement tert-butyloxycarbonyle) en présence d'iodotriméthylsilane,ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le dioxanne par exemple), ou en milieu basique (carbonate de potassium au sein d'un solvant tel qu'un alcool (méthanol de préférence) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel et éventuellement sous irradiation par des micro-ondes), ou bien (lorsque P représente un groupement 1-éthoxy-éthyle) en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou encore selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley- Interscience. Les composés de formule générale (XVa) peuvent être préparés à partir du 3-amino-4-cyano-5-méthylsulfanylthiophène-2-carboxylate d'éthyle, selon le 25 schéma de synthèse général suivant: ELO s / Et o NH2 Et OCN (d) Et N,N NH (X111) H H2N PG (e) (XVa) (XIVa) La réaction (a) peut s'effectuer en présence de nitrite d'isopentyle et de Cu(ll), au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction d'oxydation (b) peut s'effectuer en présence d'acide 3chloroperoxybenzoïque, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -20 C et la température ambiante. La réaction (c) peut s'effectuer en présence d'hydrazine, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol de préférence) à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de cyclisation (d) peut s'effectuer en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide sulfurique concentré, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol de préférence) à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de protection (e) peut s'effectuer (lorsque P représente un groupement tert-butyloxycarbonyle) à l'aide de di-tert-butyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine et éventuellement en présence de N,N-diméthylamino-pyridine, au sein d'un 2882751 15 solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre -10 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien (lorsque P représente un groupement 1-éthoxy-éthyle) en présence d'éthylvinyl éther, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience). Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amine et carboxyle afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amine, on peut citer le 1éthoxy-éthyle qui peut être régénéré en présence en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique (au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'eau par exemple), le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le dioxanne par exemple), le carbamate de benzyle qui peut être régénéré en présence d'hydrogène ou en présence d'un mélange d'un thiol (benzènethiol par exemple) et d'un acide de Lewis (éthérate de trifluorure de bore par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester, méthylester par exemple) qui peuvent être régénérés par les méthodes décrites par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience. 2882751 16 Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un sel minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé de formule (1), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates. Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par 2882751 17 réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine,pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine. L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention. Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) de TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibrage de la colonne, est de 7 mn. Les purifications par LC-MS préparative ont été généralement réalisées en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par un logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau / acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0, 07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à 2882751 18 un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent a été séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) a été envoyé vers le collecteur de fractions où le flux a été éliminé tant que la masse du produit attendu n'était pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus ont été fournies au logiciel FractionLynx qui a déclenché la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspondait à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) a été aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte a aussi été déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ ont été détectés. Préparation de l'acide 1-(1-Ethoxy-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-1 Hthiéno[2,3-c]pyrazol-5-carboxylique. Dans un ballon de 500 mL sous argon sont introduits: du 3-Bromo-1-(1éthoxy-éthyl)-IH-thiéno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate d'éthyle (10 g, 28 mmol), du 4-méthoxy-benzamide (7.39 g, 48 mmol, 1.7 éq), de l'iodure de cuivre (I) (0.548g, 2.88 mmol, 0.1 éq), K3PO4 (18.34 g, 86 mmol, 3 éq) préalablement pulvérisé, et 180 mL de dioxanne anhydre préalablement dégazé à l'argon. A cette suspension est ajouté à la seringue (0.306 mL, 2.88 mmol, 0.1 eq) de N,N'-diméthyléthylenediamine. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 110 C pour une période de 24 heures. Alors le dioxanne est 2882751 19 évaporé sous vide et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (300 mL) et 150 mL d'eau. La phase organique est lavée 1 fois avec 100 mL d'eau, puis elle est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange 1:1 (AcOEt, Heptane). L'huile jaune pâle obtenue après purification correspond au 1-(1-Ethoxy-éthyl)-3-(4-méthoxybenzoylamino)-1 H-thiéno[2, 3-c]pyrazole-5-carboxylate d'éthyle (7.41 g, 64%). Les phases aqueuses réunies sont acidifiées avec HCI 5N jusqu'à un pH=5-6. Un fort précipité apparaît, celui-ci est extrait avec (2 x 100 mL) d'acétate d'éthyle. La phase organique est à son tour séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le solide blanc obtenu après évaporation est trituré dans un mélange heptane/Et2O (1:1). Après filtration, le solide blanc obtenu (1.27g, 11 %) correspond à l'acide 1-(1-éthoxy-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-IH-thiéno[2,3-c] pyrazole-5-carboxylique. Le 1- (1-Ethoxy-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino) -1 H-thiéno[2, 3-c]pyrazole-5-carboxylate d'éthyle est soumis à une saponification en utilisant 50 mL de THF et 20 mL de NaOH 5N à 50 C pendant 5 h. Le THF est alors évaporé, la phase aqueuse est diluée avec 150 mL d'eau et le pH est ajusté à 3-4 avec de l'acide chlorhydrique 5N. Le précipité blanc obtenu est filtré et lavé avec de l'eau, puis séché sous vide à 60 C. On obtient 7.04g d'acide 1-(1-éthoxyéthyl)-3-(4méthoxy-benzoylamino)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylique soit 98%. Exemple 1: Préparation du 5-(N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-25 thiéno[2, 3-c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide. 2882751 20 Dans un ballon de 20 mL sous argon sont introduits successivement l'acide 1-(1-éthoxy-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-1 Hthiéno[2, 3-c]pyrazole-5-carboxylique (0.3 g, 0.77 mmol), le TBTU (0.247 g, 0.77 mmol, 1 éq), le DMF (3.85 mL) et la phénylhydrazine (0.151 mL, 1. 54 mmol, 2 éq). Au mélange réactionnel est ajouté la triéthylamine (0.322 mL, 2.31 mmol, 3 éq). Le mélange est agité à 60 C pendant 15 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, et l'huile résiduelle est diluée avec de l'acétate d'éthyle (15 mL) et 10 mL d'eau. La phase aqueuse est isolée puis acidifiée à pH 4-5 avant d'être extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 15 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange 1:1 AcOEt /Heptane. Le produit obtenu sous forme d'huile (0.310 g, 84%, Rf = 0.47 (1:9 MeOH/dichlorométhane)) est placé sans autre purification dans 5 mL de THF et 2.5 mL de HCI 2.5 N. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50 C pendant 2 heures puis est refroidi à température ambiante. Au mélange sont alors ajoutés 15 mL d'eau. Un précipité se forme. Le THF est évaporé et la phase aqueuse est neutralisée avec NaOH 5N. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'eau. Le solide beige est séché dans une étuve à 60 C sous vide. Le solide sec est dissout dans l'acétone et précipité avec de l'heptane. Le 5-(N' phénylhydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2, 3-cJpyrazol-3-ylJ-4-méthoxy- benzamide ainsi obtenu (86 mg, 33%) possède une pureté de 95 %. Rdt global = 28%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 6, 72 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,76 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,05 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,15 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,85 (s large, 1 H) ; 8,09 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,19 (s large, 1 H) ; 10,45 (m large, 1 H) ; 11,0 (m large, 1H) ; 12,9 (m large, 1 H) . LC/MS: m = 407, ES m/z = 408 MH+ Exemple 2: Préparation du 5-(N'-méthyl-N'-phényl- hydrazinocarbonyl)-30 1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide. 2882751 21 Le 5-(N'-méthyl-N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol-3-yl]-4- méthoxy-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 36%; RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 3,17 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,77 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,82 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 07 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,22 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,07 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,17 (s large, 1H) ; 10,75 (m large, 1H) ; 11,0 (m étalé, 1 H) ; 12,9 (m étalé, 1H) .LC/MS m = 421, IE m/z = 421 M+., m/z = 300(M C8H7O2)+, m/z = 135C8H7O2+ Exemple 3: Préparation du N-[5-(N'Cyclohexyl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol-3-yl]-4-méthoxybenzamide. Le N-[5-(N'-Cyclohexyl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]4- méthoxy-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 11%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 1,01 à 1,26 (m, 5H) ; 1,55 (m, 1H) ; de 1,63 à 1,90 (m, 4H) ; 2,73 (m, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,84 (m, 1H) ; 7, 06 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,02 (s large, 1H) ; 8,07 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 10,05 (s large, 1H) ; 10,9 (s large, 1H) ; 12,85 (s large, 1H) . LC/MS: m = 413; ES m/z = 414 MH+ Exemple 4: Préparation du N-[5-(N'Benzyl-N'-phényl- hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4méthoxy-benzamide. O Le N-[5-(N'-Benzyl-N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol3- yl]-4-méthoxy-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 7%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,75 (s large, 2H) ; 6,75 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,92 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,15 à 7,28 (m, 3H) ; 7,34 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,07 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,17 (s large, 1H) ; 10,85 (s large, 1H) ; 11,05 (m étalé, 1 H) ; de 12, 75 à 13,1 (m très étalé, 1H). LC/MS: m = 497; ES m/z = 498 MH+ Exemple 5: Préparation du N-{5-[N'-(2-Ethyl-phényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2, 3-c]pyrazol-3-yl}-4-méthoxy-benzamide. O Le N-{5-[N'-(2-Ethyl-phényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol3-yl}- 4-méthoxy-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 60%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; de 6,68 à 6,77 (m, 2H) ; de 6, 98 à 7,11 (m, 4H) ; 7,26 (s large, 1H) ; 8,08 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,19 (s large, 1H) ; 10,5 (m étalé, 1H) ; de 10,7 à 11,3 (m très étalé, 1H) ; de 12,5 à 13,2 (m très étalé, 1H). LC/MS: m = 435, ES m/z = 436 MH+ 2882751 23 Exemple 6: Préparation du N-{5-[N'-(2-Fluoro-phényl)-hydrazinocarbonyl] -1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl}-4-méthoxy-benzamide. Le N-{5-[N'-(2-Fluoro-phényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol-3- yl}-4-méthoxy-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 65%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 6,73 (m, 1 H) ; 6,82 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 6,96 à 7,13 (m, 4H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 8,09 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,21 (s large, 1H) ; 10,5 (s large, 1H) ; 11,0 (s large, 1H) ; 12,9 (s large, 1H). LC/MS: m = 425, IC m/z = 426 MH+ Exemple 7: Préparation du 4-Méthoxy-N-[5-(N'-otolylhydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-benzamide. o Le 4-Méthoxy-N-[5-(N'-o-tolyl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c] pyrazol-3- yl]-benzamide est préparé selon l'exemple 1. Rdt = 70%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 2,19 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,74 (m, 2H) ; 7,02 (m large, 2H) ; 7,08 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 25 (s large, 1H) ; 8,08 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,19 (s large, 1H) ; 10,5 (m étalé, 1 H) ; de 10,7 à 11,5 (m très étalé, 1H) ; de 12,3 à 13,3 (m très étalé, 1H). LC/MS: m = 421, ES m/z = 422 MH+ 2882751 24 Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère; et peuvent éventuellement être salifiés. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en 30 mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: 2882751 25 É les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les agents inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés 2882751 26 simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDK) qui sont activées par une interaction avec des proteines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En plus les inhibiteurs endogènes des CDK qui sont activés (famille des INK4 et des KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDK. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDK (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDK. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite. La cycline E active la kinase Cdk2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennent l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3). Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK/Cycline B empêche les cellules normales d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement achevée. (K.K. Roy and E. A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687. Un niveau de régulation de l'activité des CDK existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDK. CAK phosphoryle les CDK sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active. La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDK et la progression du cycle, il est normal de 2882751 27 vouloir inhiber l'activité des enzymes CDK pour bloquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses. De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de lpll de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein. Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cel/ 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néoangiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cel/ 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome. Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers). FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145:1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73:533-544. 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996]. Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à s, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4:413- 418. 1996). II a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris knockout pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. Cell Sci. 113:42214230. 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993; Owens et al. Cancer Research. 55:27522755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]. KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular 2882751 30 Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor: facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Protocoles expérimentaux sur les tests biochimiques 20 1. Auroral et Aurora2 L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Auroral et Aurora2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité. L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation du substrat Numa-histidine en présence d'ATP radiomarqué ( [33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits Flash plate où le nickelchelate est fixé à la surface de la microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme Aurora 1 ou Aurora 2. Protéines: 2882751 31 Les protéines sont produites dans le laboratoire de production de protéines du groupe Sanofi-Aventis. Aurora 1: complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine. Aurora 2: protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N-terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %. NuMA ( protéine Nucléaire qui s 'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides amines, exprimé dans E.coli dont l'extrémité Nterminale a été marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes Aurora. Protocole: Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96puits, nickel 15 chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107). Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI ( pH 7.5), 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 ( Aurora-B) ou 10 mM MgCl2 ( Aurora-A) et 1 mM de DU, à 37 C. Dans chaque puits, 80 pl du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 pl du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de 1 pM d'ATP final contenant 0.2 pCi de [33P]ATP (10 pl). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 pl du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count. L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de coup par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond ( mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits 2882751 32 testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle. 2. CDK2/cycline E: Purification du complexe CDK2/CyclineE-(His)6 par IMAC (Immobilized Metal Affinity Chromatoqraphy) : Deux baculovirus recombinants portant les séquences humaines codant respectivement pour CDK2 et la CyclineE (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C terminal) sont utilisés pour co-infecter des cellules d'insecte Sf21. Deux à trois jours après le début de la co-infection, les cellules sont récoltées par centrifugation, puis conservées à -40 C jusqu'à leur utilisation. Après décongélation et lyse mécanique des cellules, le complexe présent dans le surnageant de lyse est purifié par chromatographie d'affinité sur Nickel (IMAC), et conservé à -80 C. Essai Flashplate CDK2/CyclinE en format 96 puits. Un format en plaques 96 puits coatés à la streptavidine est utilisé pour tester l'activité des composés sur l'activité kinase de CDK2/Cycline E. Pour réaliser cet essai, le substrat peptidique biotynilé, fragment de la protéine pRb, (biotinyl-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR- OH) est solubilisé à la concentration de 1 mM dans du tampon kinase (HEPES/ NaOH 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.5) afin de constituer une solutionstock conservée à -20 C sous forme d'aliquots de 110 pl. Le jour de l'expérience, un aliquot de cette solution est décongelé et dilué dans du tampon kinase contenant 1 mM de Dithiothréitol, ajouté au tampon extemporanément, afin d'obtenir une concentration de 14.3 pM. 70 pI de cette solution sont ajoutés dans chaque puits de la Flashplate afin d'obtenir une concentration finale en substrat de 10 pM lors de la réaction enzymatique conduite dans un volume final du milieu réactionnel de 100 pl (cf. ci-après). Des dilutions intermédiaires d'inhibiteurs (produits de l'invention) à différentes concentrations sont préparées dans le DMSO à partir de solutions stock à mM dans des tubes séparés. On réalise ainsi des dilutions à 1000 pM, 333.3 pM, 111.1 pM, 37.03 pM, 12.35 pM, 4.11 pM et 1. 37 pM. Un pI de 2882751 33 chacune de ces solutions (ou 1 pI de DMSO pour les contrôles) est transferré dans les puits de la plaque de test. Dans chaque puits, sont ensuite ajoutés 19 pl d'une solution d'un mélange d'adénosinetriphosphate (ATP) et d'ATPy33P dans le tampon kinase à la concentration de 5,26 pM d'ATP total et de 52,6 pCi/ml de 33P. La réaction enzymatique est déclenchée par addition de 10 pl par puits d une solution de CDK2/Cycline E à 200 nM dans le tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol (ou 10pl de tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol pour les blancs réactionnels). Après addition de chacun des réactifs, le volume final de chaque puits est de 100pI, la concentration finale de substrat est de 10 pM, les concentrations finales en inhibiteurs sont de10 pM, 3,33 pM, 1,11 pM, 0, 37 pM, 0,123 pM, 0,041 pM et 0,014 pM (selon la concentration de la dilution intermédiaire), la concentration finale en ATP est de 1 pM, la quantité finale de 33P est de 1 pCi/puits, la concentration finale de complexe CDK2/Cycline E est de 20 nM. Après l'addition de tous les réactifs, la plaque de test incubée à 30 C sous agitation orbitale à 650 rpm. Lorsque l'incubation est terminée, la plaque est lavée trois fois par 300 pI par puits de PBS (Phosphate Buffered Saline, pH=7,4 sans calcium ni magnésium, référence 10010-015, Gibco BRL). L'incorporation de 33P au peptide est quantifiée par comptage par scintillation avec un appareil Packard Topcount.NXT. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est évaluée par mesure de la concentration d'inhibiteur permettant une diminution de l'activité enzymatique de 50 % (CI50). 3. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST. 2882751 34 L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pl de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBetal450 Wallac. L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de 20 composé. Activité des produits préparés: L'activité des produits a été déterminée par mesure de l'inhibition de l'activité de Auroral, Aurora2, CDK2 et Tie2. Les résultats sont donnés dans le tableau 1, ci-après (IC50, nM): Exemple Structure Auroral Aurora2 CDK2 Tie2 o- 1 " " 8 8 177 117 H'" O O s HN 2 O 9 9 97 92 H H N N'N \ o s.N O N H 2882751 35 3 Q H N 31 45 471 192 N N o N.N o H 4 N 6 28 508 115 N"N 0 S N H o 33 28 664 75 H N )rt o O 3 H" 6 O- 14 20 579 230 H N N O H0 S N N H 7 0- 16 17 428 186 N N'N 0 N H 36 REVENDICATIONS 1. Produit, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: (i) RI est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par NHCO(R2), NHCONH(R2), NHCOO(R2), dans lequel R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, -(C1-C24) alkyle, -(C3-C9)cycloalkyle, -(C3-C9)cycloalkylène, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylaikyle, hétéroarylalkyle, éventuellement substitués; (ii) Chacun des R3, R4, et R5 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, -(C1- C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, éventuellement substitués, ou bien [(R3 et R4) ou (R3 et R5)] sont liés entre eux pour former un hétérocycle mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 2 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi N, O, et S. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est H.. 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est H. 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est NHCO(R2). 5. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. 2882751 37 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que aryle et hétéroaryle sont chacun indépendamment choisis parmi phényle, pyridyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, et pyrrolyle. 7. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: 5-(N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4méthoxybenzamide 5-(N'-méthyl-N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide, N-[5-(N'-Cyclohexylhydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]-4-méthoxy-benzamide, N[5-(N'-Benzyl-N'-phényl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl]4-méthoxy-benzamide, N-{5-[N'-(2-Ethyl-phényl)-hydrazinocarbonyl]-1 Hthiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl}-4-15 méthoxy-benzamide, N-{5-[N'-(2-Fluorophényl)-hydrazinocarbonyl]-1 H-thiéno[2,3-c]pyrazol-3-yl}-4-méthoxybenzam ide, 4-Méthoxy-N-[5-(N'-o-tolyl-hydrazinocarbonyl)-1 H-thiéno[2,3c]pyrazol-3-yl]-benzamide. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et en ce qu'il est éventuellement salifié. 9. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) suivante: dans laquelle RI est NHCO(R2), et dans lequel R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, ledit produit de formule générale (I) étant obtenu par: (i) couplage entre (i-a) un acide de formule générale (X) suivante: dans laquelle RI est tel que défini précédemment, et dans lequel PG est un groupe protecteur de la fonction NH libre intracyclique du noyau thiéno[2,3-c]pyrazole, et (i-b) une hydrazine (R3)(R4)N-NH(R5)) dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, en présence d'un agent de couplageet en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire ou un carbonate d'un métal alcalin; puis (ii) clivage de PG. 10. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (X) selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est obtenu par saponification de la fonction ester du noyau thiophène d'un produit de formule générale (IX) : 2882751 39 dans lequel RI est tel que défini précédemment. 11. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (IX) selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est obtenu par couplage entre: (i) un produit de formule générale (Ila) suivante: Alkyle 0 Br dans laquelle Alkyl est tel que défini précédemment, et dans laquelle PG est un groupe protecteur de la fonction NH libre intracyclique du noyau thiéno[2,3-c]pyrazole, et (ii) un produit de formule générale (R2)CONH2, en présence: d'un catalyseur tel que l'iodure de cuivre (I), d'une amine telle que le trans-1,2-diaminocyclohexane, le trans-1,2-bis(méthylamino) cyclohexane ou, de préférence le N,N'-diméthyl-1,2-diaminoéthane, et d'une base telle que le phosphate tripotassique ou le carbonate de césium. 12. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (Ila) selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est obtenu par réaction entre un mercaptoacétate d'alkyle Alkyl-OCO-CH2-SH, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium et un composé (Illa) : Alkyl , O RI (Illa) dans lequel PG est tel que défini précédemment: 13. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (111a) selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est obtenu par (i) formylation du 3,4,5-tribromo-pyrazole pour l'obtention de 3,5-dibromo-4-formyl- pyrazole (III), puis (ii) protection de la fonction amine intracyclique de (III) par l'introduction du groupe protecteur PG. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe protecteur PG est introduit via: (i) réaction avec de l'éthylvinyl éther en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, pour l'obtention d'un groupe PG = 1-éthoxy-éthyle, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, ou; (ii) réaction avec du di-tert-butyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, ou la N,Ndiméthylamino-pyridine, pour l'obtention d'un groupe PG = tertbutyloxycarbonyle, au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane. 15. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme inhibiteur d'une protéine kinase. 17. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi Auroral, Aurora2, CDK1, CDK2, CDK4, FAK, KDR, et Tie2. 18. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase 25 est Aurora2. 2882751 41 19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. 20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies, les maladies liées au système nerveux central, les inflammations, et les maladies liées à une dérégulation de la protéine JNK1.