Brevet FR2884419A1 — publié le 20061020

L'invention concerne une nouvelle composition de type solution filmogène, destinée à une application sur les ongles, comprenant deux actifs solubilisés qui sont: - la vitamine D ou un de ses dérivés, préférentiellement le calcitriol, et un corticostéroïde, préférentiellement le propionate de clobétasol, ainsi que son utilisation en dermatologie dans le traitement du psoriasis de l'ongle. Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui touche environ 5% de la population française. Cette maladie se manifeste par des lésions, donnant lieu à des psoriasis bien distincts. Parmi ces derniers, le psoriasis de l'ongle concerne environ la moitié des personnes souffrant de la maladie. Les ongles des mains sont davantage atteints que ceux des pieds. L'ongle, qui croît de façon accélérée, est alors sujet à certaines altérations - dues à des troubles de la kératinisation - selon la localisation du psoriasis. Il présente parfois à sa surface de petites dépressions, qui lui donnent un aspect de dé à coudre. Parfois, ce sont des taches de couleur saumon qui apparaissent ou encore une décoloration. L'ongle peut également subir un épaississement qui peut le décoller de son lit. Enfin, il présente parfois des stries transversales ou longitudinales. L'inflammation peut aussi s'étendre sous l'ongle: dans ce cas, les lésions ne sont pas en contact avec l'air et cicatrisent difficilement. Cette pathologie au niveau de l'ongle est généralement difficile à traiter d'autant plus que peu de traitements sont disponibles. Parmi les traitements actuels proposés par voie topique, nous pouvons citer à 25 titre d'exemple: le calcipotriol en solution; la cyclosporine ou l'anthraline en onguent ( Treatment of psoriatic mails with topical cyclosporin: a prospective, randomized placebo- controlled study Cannavo et al., Dermatology 2003; 206 (2): 153-30 6); l'application d'un corticostéroïde classe I; le 5-fluorouracile en crème; Des traitements antifongiques peuvent également être prescrits en cas d'infection secondaire. Aucun de ces traitements n'est très efficace. Ainsi, d'autres voies et associations ont été recherchées, comme par exemple: le tazarotène en gel ( Tazarotene 0.1% gel in the treatment of fingernail psoriasis: a doubleblind, randomized, vehicle-controlled study Scher RK et al., Cutis 2001 nov; 68 (5): 355-8 et Tazarotene 0.1% gel for psoriasis of the fingernails and toenails: an open, prospective study Bianchi L et al., Br J Dermatol. 2003 jul; 149 (1) : 207-9); la combinaison de la cyclosporine par voie orale avec une crème de calcipotriol ( Nail psoriasis: combined therapy with systemic cyclosporin and topical calcipotriol Feliciani et al., J Cutaneous Medecine Surgery: Incorporating Medical and Surgical Dermatology 2004; 8 (2): 122-5) ; la combinaison par voie topique d'une crème de calcitriol avec une crème de 17-propionate de clobétasol ( Nail psoriasis: a combined treatment using calcipotriol cream and clobetasol propionate cream Rigopoulos et al., Acta Derm Venereol. 2002; 82 (2): 140). Cependant, l'association de principes actifs n'est pas utilisée d'une manière classique dans le traitement des affections dermatologiques. Les difficultés principalement rencontrées par l'homme du métier lors de l'association de deux principes actifs sont les problèmes d'instabilité chimique et les interactions que les principes actifs peuvent présenter, lorsqu'ils sont présents au sein de la même formulation. La vitamine D et ses dérivés sont instables dans les milieux aqueux, et 25 sensibles aux pH acides alors que les corticoïdes et plus particulièrement le 17-propionate de clobétasol, sont eux, sensibles aux milieux basiques. La demanderesse a décrit dans la demande FR 2 848 454 une association de calcitriol avec un corticostéroïde dans le traitement de certaines affections dermatologiques, sans toutefois proposer de compositions pharmaceutiques stables associant les deux actifs. Par ailleurs, dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions pharmaceutiques, l'homme du métier est amené à chercher des compositions qui non seulement doivent être stables physiquement et chimiquement, 10 15 mais également doivent permettre de libérer l'actif et de favoriser sa pénétration sur la zone cible afin d'améliorer son efficacité. Il existait donc un besoin d'une composition spécifique pour les ongles, 5 comprenant de la vitamine D ou un de ses dérivés et un corticostéroïde, ladite composition étant stable et bien tolérée. La présente invention consiste à proposer une nouvelle formulation, de type solution filmogène, comprenant de la vitamine D ou un de ses dérivés, préférentiellement le calcitriol, associé à un corticostéroïde, préférentiellement le 17-propionate de clobétasol. Cette composition est utile pour traiter le psoriasis de l'ongle. La forme solution permet une application locale du traitement sans exposition systémique; elle est donc bien tolérée. De plus, de par sa composition, cette solution permet une libération progressive des principes actifs. La présente invention concerne donc une composition comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'actifs pharmaceutiques, de la vitamine D ou un de ses dérivés et un corticostéroïde, caractérisée en ce que ladite composition est une solution filmogène. Cette solution est de préférence un vernis à ongles. La présente invention concerne préférentiellement une composition comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'actifs pharmaceutiques, du calcitriol et du 17-propionate de clobétasol, caractérisée en ce que ladite composition est une solution filmogène, de préférence un vernis à ongles. Dans ce qui suit, le 17-propionate de clobétasol sera dénommé propionate de clobétasol. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend tout milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. Par solution filmogène, on entend une solution contenant au moins un polymère filmogène. Une telle composition est préférentiellement destinée à une application sur les ongles. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention est un vernis à ongles. De façon avantageuse, la solution filmogène selon l'invention est une solution non aqueuse. Par solution non aqueuse, on entend une solution exempte d'eau ajoutée. La solution peut néanmoins contenir une quantité d'eau résiduelle n'excédant pas 5% de la concentration totale des solvants/co-solvants de la composition. De préférence, la solution filmogène selon l'invention est un vernis à ongles non aqueux. Une telle composition est donc à usage topique. De telles compositions peuvent également être pulvérisables avec ou sans gaz propulseur. Dans le cas où la composition contient un gaz propulseur, il est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, le dichlorodifluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane, l'azote, le Co2, le diméthyl éther, ou leurs mélanges. Selon une forme préférée de l'invention, le gaz propulseur est sous forme liquéfiée et sa concentration est entre 5-30% de la composition totale. Selon un mode préféré de l'invention, la composition est une solution filmogène, de préférence un vernis à ongles, qui comprend dans un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'actifs pharmaceutiques, de la vitamine D ou un de ses dérivés et un corticostéroïde, présents sous forme solubilisée. Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un 25 liquide, aucune cristallisation des actifs n'étant visible à l'ceil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée. Dans ce qui suit, les quantités sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition (m/m). Dans un mode de réalisation de l'invention, les solutions filmogènes telles que définies précédemment comprennent: a) de la vitamine D ou un de ses dérivés et un corticostéroïde solubilisés, b) un mélange solvants/cosolvants organiques, c) et au moins un agent filmogène. Dans un mode de réalisation de l'invention préféré, les solutions filmogènes telles que définies précédemment comprennent: b) du calcitriol et du propionate de clobetasol solubilisés, b) un mélange solvants/cosolvants organiques, c) et au moins un agent filmogène. Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D1 D2, D3 ou la vitamine D4 Par dérivés de vitamine D , on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D. Ces composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D, mais sont en particulier des composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant des modifications dans le squelette lui-même. Parmi les dérivés de la vitamine D, on peut citer à titre d'exemple non limitatif le calcipotriol, la 25-hydroxyvitamine D3, la 1 ahydroxyvitamine D3, le calcitriol ou 1 a,25-dihydroxyvitamine D3, la la, 25,26-trihydroxyvitamine D3, la la,23,25-trihydroxyvitamine D3, la 24,25dihydroxyvitamine D3, la 1a,25-dihydroxyvitamine D2, la 1 ahydroxyvitamine D2, la 1 a,24-dihydroxyvitamine D2, la 1 a,24dihydroxyvitamine D3 (ou tacalcitol) et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine D est le calcitriol. La quantité de vitamine D ou ses dérivés utilisable selon l'invention est entre 0,00001 et 0,1% m/m, de préférence entre 0,0001 et 0,001% m/m, et de préférence entre 0,0002 et 0,0005% m/m. Cette quantité est de préférence égale à 0,0003 % m/m. Parmi les corticostéroïdes, on peut citer à titre d'exemple non limitatif, la clobetasone et ses esters tels que le 17- butyrate, le clobétasol et ses esters tels que le 17-propionate, l'hydrocortisone et ses esters tels que le 17-butyrate, la cortisone et ses esters tels que le 21-acétate, la prednisolone et ses esters tels que le pivalate, le miconazole, la prednisone, la triamcinolone et ses esters et éthers tels que la triamcinolone acetonide, la methylprednisolone, la fluometholone, la fluocinolone et ses esters et éthers tels que la fluocinolone acetonide, le desonide, la betamethasone et ses esters tels que le 21-acétate, le 17adamantoate, le 17-benzoate, le 17-valérate et le 17,21-dipropionate, la dexamethasone, leurs mélanges et dérivés. Par dérivés de corticostéroïdes, on entend notamment leurs sels avec une base pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels de phosphate disodium. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le corticostéroïde est un 10 ester de clobétasol tel que le 17-propionate de clobétasol, appelé propionate de clobétasol dans la présente demande. La quantité de corticostéroïde utilisable selon l'invention est entre 0, 0001 et 0,1% m/m, de préférence entre 0,001 et 0,05% m/m, et de préférence entre 0,0002 et 15 0,0005% m/m. Cette quantité est de préférence égale à 0,025% m/m. Selon un mode préféré de l'invention, la composition est une solution filmogène, de préférence un vernis à ongles, qui contient en outre au moins un promoteur d'absorption dans l'ongle. De préférence, la composition contient deux promoteurs d'absorption. On entend par promoteur d'absorption dans l'ongle des composés chimiques pharmaceutiquement acceptables capables d'accroître la perméabilité de l'ongle vis-à-vis des principes actifs, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de ces principes actifs à travers l'ongle. Les promoteurs d'absorption utilisables selon l'invention sont l'urée, l'éthoxydiglycol, le diméthyl sulfoxide, un acide aminé et leurs dérivés tels que la N-acétyl-L-cystéine, et un acide carboxylique en Cl à C18, de préférence en Cl à C12, mono ou polycarboxylé et ses dérivés tels que les acides hydroxymonocarboxyliques, les acides hydroxydicarboxyliques, ou les acides libres, ainsi que les lactones, les sels, les esters en étant dérivés. Parmi les acides carboxyliques aliphatiques en Cl à C12, et notamment les hydroxyacides, on peut citer par exemple, à titre non limitatif, l'acide méthanoique, l'acide 2-methylbutanoique, l'acide propanoique, l'acide 2methylpropanoique, l'acide 2,2-diméthylpropanoique, l'acide décanoique, l'acide octanoique, l'acide hex-2-enoique, l'acide heptanoique, l'acide 6methylheptanoique, 3-ethylpentanoique, 3-chloropentanoique, l'acide 2hydroxypropanoique, l'acide 2-chloro-4-hydroxyhexanoique, l'acide hexanedioique, l'acide octadecanoique, l'acide 4- oxopentanoique, l'acide 6-hydroxy-4-oxonanoique, l'acide 2-cetopropanoique, l'acide tartronique, l'acide malique, l'acide tartarique, l'acide glucarique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide isocitrique, l'acide tropique, l'acide 5-hydroxylaurique, l'acide 3-hydroxy-4methoxymandélique ou leurs mélanges. En particulier, la solution selon l'invention pourra comprendre, comme acide carboxylique aliphatique, l'acide lactique ou l'acide citrique, préférentiellement l'acide lactique. De préférence, les promoteurs d'absorption sont les couples urée/acide lactique 15 ou urée/N-acétyl-L-cystéine. L'urée est utilisée en concentration inférieure à 15% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile de la composition, notamment en concentration inférieure à 14% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile de la composition, de façon préférée entre 7 et 14%, et plus particulièrement entre 9 et 13% en poids d'urée par rapport au poids de la partie non volatile de la composition; l'acide lactique est utilisé en quantité comprise entre 0.01% et 15% m/m, et préférentiellement entre 1% et 10%, notamment entre 1% et 7%; et la N- acétyl-L-cystéine est utilisée en quantité comprise entre 0,5 et 10% m/m, de préférence entre 1 et 7% m/m. La proportion pondérale d'éthoxydiglycol par rapport au poids total de la composition est comprise entre 0.01% et 20% m/m, et préférentiellement entre 1 et 10%. Comme mentionné ci-dessus, la solution selon l'invention contient un solvant. Les solvants et co-solvants peuvent être choisis dans la famille des solvants organiques, et sont des solvants de Classe 3 à faible potentiel toxique selon les normes ICH (Impurities: Guideline for Residual Solvents, International Conference of Harmonization), tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, les aikylméthyle sulfoxides tels que le diméthyl sulfoxide, le propanol-2, le méthylisobutylcétone, le butanol-1, le dichlorométhane, NMéthyl-2-pyrrolidone ou leurs mélanges. Parmi les solvants/co-solvants tels que décrits ci-dessus, on utilisera préférentiellement des solvants/co-solvants organiques volatiles, et plus préférentiellement un mélange constitué d'éthanol, et d'au moins un cosolvant choisi parmi l'acétate d'éthyle, et l'acétate de butyle. Les solvants/co-solvants peuvent être utilisés aux concentrations préférentielles 10 allant respectivement de 10 à 90% et de 0 à 30% m/m, et plus préférentiellement, allant respectivement de 10 à 80% et de 1 à 30% m/m. De préférence, la vitamine D ou ses dérivés, préférentiellement le calcitriol, et le corticostéroïde, préférentiellement le propionate de clobétasol, sont solubilisés dans le 15 solvant préféré, i.e. l'éthanol. La préparation des compositions selon l'invention nécessitant la présence d'au moins un agent filmogène, celui-ci est préférentiellement insoluble dans l'eau et choisi parmi: - les copolymères d'esters monoalkyliques de polyvinyle éther de méthyle et d'acide maléique tel que le copolymère Butylester de polyvinylether de méthyle et d'acide maléique (Copolymère Butyl Ester de PVM/MA) vendu sous le nom de Gantrez ES 425 par la société ISP, - les copolymères d'esters d'acides acrylique et méthacrylique avec une faible teneur en groupes ammoniums quaternaires dérivés d'acide acrylique tel que le copolymère d'acrylates et de méthacrylate d'ammonium (Copolymère Acrylates/Ammonium Methacrylate) vendu sous le nom Eudragit RL 100 par la société Rôhm Pharma, - les dérivés de cellulose, tel que la nitrocellulose, ou l'éthylcellulose vendue par la société Aqualon, - les dérivés polyuréthanes tels que les Avalures vendus par la société Noveon. Sont également utilisables comme agent filmogène selon la présente invention les polyvinylpyrrolidones et dérivés, tels que le poly-1-vinyl2-pyrrolidone, le copolymère polyvinylpyrrolidone/vinyl acétate et le copolymère vinylpyrrolidone/diméthylaminéthylméthacrylate, les polysaccharides tels que notamment les chitosans et les gommes, comme la gomme de guar, les gommes carrhagénanes, la gomme karaya ou la gomme xanthane, les alcools polyvinyliques, les polyacrylamides, les copolymères acrylique/méthacrylique, polyméthacrylate/butylacrylate, acrylique/acrylate, les polymères cyanoacryliques, le copolymère polyvinylméthyl éther/anhydride maléique. L'agent filmogène tel que décrit ci-dessus est utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0.01 à 50% m/m, de préférence 5 à 30% m/m. La composition peut également contenir un agent plastifiant. L'agent plastifiant est préférentiellement utilisé à des concentrations allant de 0.001 à 10.00% m/m, de préférence de 0.5 à 5% m/m. Parmi les agents plastifiants, on utilise, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que les phtalates, les triacétates, les citrates ou leurs mélanges. De préférence, l'agent plastifiant est la triacétine. La solution filmogène selon l'invention peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des séquestrants, des agents mouillants, des agents d'adhérence, des agents d'étalement, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des pigments, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. L'invention concerne également la composition telle que précédemment décrite à titre de médicament. Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'une composition telle que définie 30 précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement du psoriasis de l'ongle. L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1: Composition Matières premières Quantités en % m/m Propionate de clobétasol 0.025 Calcitriol 0.0003 Acide lactique 4.00 Urée 2.50 Gantrez ES-435 20.00 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Ethanol Qsp 100 Exemple 2: Composition Matières premières Quantités en % m/m Propionate de clobétasol 0.025 Calcitriol 0.0003 Urée 2.50 N-acétyl-L- cystéine 1.50 Eudragit RL100 14.00 Triacétine 1.50 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Ethanol Qsp 100 Exemple 3: Composition Matières premières Quantités en % m/m Propionate de clobétasol 0.025 Calcipotriol 0.0003 Acide lactique 4.00 Urée 2.50 Gantrez ES-435 20.00 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Ethanol Qsp 100 Exemple 4: Composition Matières premières Quantités en % m/m Propionate de clobétasol 0.025 Calcitriol 0.0003 Urée 2.50 N-acétyl-L-cystéine 1.50 poly-1-vinyl-2-pyrrolidone 2.00 Acétate d'éthyle 17.00 Acétate de butyle 6.00 Ethanol Qsp 100 REVENDICATIONS 1. Composition comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en tant 5 qu'actifs pharmaceutiques, de la vitamine D ou un de ses dérivés et un corticostéroïde, caractérisée en ce que ladite composition est une solution filmogène. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution est un vernis à ongles. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la solution est un vernis à ongles non aqueux. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la 15 vitamine D ou un de ses dérivés est choisi parmi la vitamine D1 D2, D3 ou D4, le calcipotriol, la 25-hydroxyvitamine D3, la 1ahydroxyvitamine D3, le calcitriol, la la,25,26-trihydroxyvitamine D3, la 1a,23,25-trihydroxyvitamine D3, la 24,25-dihydroxyvitamine D3, la 1a, 25dihydroxyvitamine D2, la 1a-hydroxyvitamine D2, la la,24dihydroxyvitamine D2, la la,24-dihydroxyvitamine D3 et leurs mélanges. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le corticostéroïde est choisi parmi la clobetasone, le 17-butyrate de clobetasone, le clobétasol, le 17-propionate de clobétasol, l'hydrocortisone, le 17-butyrate d'hydrocortisone, la cortisone, le 21acétate de cortisone, la prednisolone, le pivalate de prednisolone, le miconazole, la prednisone, la triamcinolone, la triamcinolone acetonide, la methylprednisolone, la fluometholone, la fluocinolone, la fluocinolone acetonide, le desonide, la betamethasone, le 21-acétate de betamethasone, le 17-adamantoate de betamethasone, le 17-benzoate de betamethasone, le 17-valérate de betamethasone, le 17,21-dipropionate de betamethasone, la dexamethasone, leurs mélanges et dérivés. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le corticostéroïde est le propionate de clobetasol. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les actifs sont présents sous forme solubilisée. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un promoteur d'absorption choisi dans le groupe constitué par l'urée, l'éthoxydiglycol, l'acide lactique et la N-acétyl-Lcystéine. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 deux promoteurs d'absorption choisis parmi les couples urée/acide lactique et urée/N-acétyl-L-cystéine. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,00001 et 0,1 % de vitamine D ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,0001 et 0,001 % en poids, et plus préférentiellement entre 0,0002 et 0,0005 % en poids. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,0003 % de vitamine D ou ses dérivés en poids par rapport au 20 poids total de la composition. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,0001 et 0,1 % de corticostéroïde en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 0,05 % en poids. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,025 % de corticostéroide en poids par rapport au poids total de la composition. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un filmogène choisi parmi le poly-1-vinyl-2-pyrrolidone, le copolymère butylester de polyvinylether de méthyle et d'acide maléique, et le copolymère d'acrylates et de méthacrylate d'ammonium. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'éthanol et au moins un cosolvant, ledit co-solvant étant choisi parmi l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle. 17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que la vitamine D ou ses dérivés est solubilisé dans l'éthanol. 18. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le corticostéroïde est solubilisé dans l'éthanol. 19. Composition selon l'une des revendications 1 à 18 à titre de médicament. 20. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement du 15 psoriasis de l'ongle.