Brevet FR2882363A1 — publié le 20060825

"^. nu.. . , BzO Ac() PROCEDE DE PREPARATION DU DOCETAXEL, La présente invention concerne un procédé de préparation du docétaxel à partir du paclitaxel. Des procédés de préparation du docétaxel ont déjà été largement décrits. Cependant 5 tous les procédés ne sont pas toujours mis en oeuvre à partir d'une matière première facilement accessible, ou ne sont pas aisément industrialisables. Le paclitaxel est maintenant largement disponible sur le marché, ce qui, outre son intérêt thérapeutique, peut en faire une matière première intéressante, facilement accessible et d'une pureté constante et reproductible. Dans la demande internationale WO 96/23780 a été décrit un procédé qui consiste à préparer l'amine primaire du paclitaxel et sa conversion en paclitaxel ou en d'autres dérivés de taxanes, notamment le docétaxel. Cependant, les essais ne sont jamais conduits en vue de préparer une amine primaire du 10-déacétyl paclitaxel protégé sur les fonctions hydroxy en positions -7, -10 et -2', et la conversion d'une telle amine en docétaxel protégé en positions -7, -10 et -2' ni par la suite en docétaxel n'est décrite. La mise en oeuvre du procédé décrit est difficilement transposable au niveau industriel. Il a été maintenant trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention que l'on pouvait préparer le docétaxel à partir du paclitaxel en mettant en oeuvre les étapes 20 suivantes: BzO AcO b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2', c) débenzoylation de l'amine en position -3' en une amine primaire dérivée de 25 la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, et 2'sont protégées, d) fonctionnalisation de l'amine par un radical t.butoxycarbonyle pour obtenir un dérivé du docétaxel de formule générale: R:\Brevets\23600\23636.doc Page 1 23/02/05 a) déacétylation du paclitaxel de formule: AcO OH xo Ox HO BzO AcO dans laquelle X représente des radicaux protecteurs, e) puis, libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir le docétaxel de formule: HO BzO AcO Avantageusement la déacétylation de l'étape a) s'effectue par action d'un peroxyde en milieu basique. Le peroxyde utilisé est choisi parmi les peroxydes habituellement utilisés en milieu industriel et qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment il est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert.butyle l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique. De préférence on utilise le peroxyde d'hydrogène. La base est choisie de préférence parmi les carbonates ou les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Plus particulièrement et à titre non limitatif, la base est choisie parmi le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de baryum, le carbonate de césium, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de baryum, de calcium ou de magnésium. La réaction s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique comme un éther (tétrahydrofurane par exemple), un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou dans un solvant chloré (par exemple le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme) à une température comprise entre 0 et 50 C, de préférence à une température comprise entre 20 et 25 C. La protection des radicaux hydroxy respectivement en -7, -10 et -2' par des radicaux protecteurs X s'effectue selon toutes les méthodes connues et utilisées dans 25 la chimie des taxanes et pour lesquelles la mise en place des radicaux protecteurs et R:\Brevets\23600\23636.doc Page 2 23/02/05 leur élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d'hydroxy peuvent être choisis parmi les radicaux silylés comme les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, aikyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C en chaîne droite ou ramifiée et aryle est de préférence phényle, par exemple des radicaux triéthylsilyle ou triméthylsilyle, ou des radicaux chlorés comme les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle par exemple trichloréthoxycarbonyle notamment trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trichlorométhylpropoxycarbonyle notamment (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle. L'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, peut être mise en oeuvre selon la méthode décrite par Kingston, Tetrahedron Letters, 40, 189-192(1999) incorporée ici à titre de référence, notamment en utilisant un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme par exemple le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium. De préférence on utilise le méthanolate de magnésium. Selon un autre mode de réalisation de l'invention l'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, peut être également mise en oeuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz: Cp2ZrHC1 (hydrochlorure de zirconocene) pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de l'imine obtenue. L'hydrolyse de l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique choisi parmi de alcools ou des éthers. L'acide minéral peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. Le solvant protique peut être avantageusement choisi parmi un alcool (par exemple l'éthanol, le méthanol...), ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane). L'étape d) de fonctionnalisation de l'amine par un radical t. butoxycarbonyle s'effectue selon les méthodes connues de formation de carbamates à partir d'une fonction amine, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on peut faire agir l'anhydride de l'acide tert. butoxycarboxylique ((CH3)3C-O-CO)20 sur l'amine primaire de formule générale: OX HO BzO Ac() OX On,,. R:\Brevets\23600\23636.doc Page 3 23/02/05 dans laquelle X représente des radicaux protecteurs tels que définis ci-dessus, en opérant dans les conditions habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère par addition de di-tert.butyldicarbonate à pH contrôlé de 7,5, par addition de soude, dans un alcool comme le méthanol Selon l'invention, le paclitaxel utilisé comme produit de départ peut être avantageusement préparé à partir de la 10-déacétylbaccatine selon une réaction one-pot impliquant les 3 étapes successives de protection du radical hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du dérivé de baccatine III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N- benzoyl-2RS-méthoxy-4phényl-1,3-oxazolidine-5-carboxylique de formule: MeO Bz OH par esterification en position -13 du dérivé de 10-acétylé obtenu de formule générale: HO dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérivé de formule générale: dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazolidine de la chaîne 15 latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -7 de son radical protecteur et purifie éventuellement le paclitaxel ainsi obtenu. Le radical protecteur Z est choisi parmi des radicaux protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des taxanes et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d'hydroxy tels que cités précédemment pour X. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\23600\23636INPI - pages modifiées.doc Page 4 28/02/05 Les conditions opératoires de la préparation du paclitaxel utilisé comme produit de départ, à partir de la 10-déacétylbaccatine, sont décrites dans la demande internationale WO 94/07878. R:\Brevets\23600\23636.doc Page 5 23/02/05 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation du docétaxel à partir du paclitaxel, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les étapes suivantes: a) déacétylation du paclitaxel de formule: b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2', c) débenzoylation de l'amine en position -3', en une amine primaire dérivée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et 2'sont protégées, d) fonctionnalisation de l'amine par un radical t. butoxycarbonyle pour obtenir un dérivé du docétaxel de formule générale: dans laquelle X représente des radicaux protecteurs, puis, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir le docétaxel de formule: 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le paclitaxel utilisé comme produit de départ est préparé à partir de la 10déacétylbaccatine selon une réaction one-pot impliquant les 3 étapes successives de protection du radical R:\Brevets\23600\23636.doc Page 6 23/02/05 AcO HO BzO AcO OH XO NHBOC O OX HO BzO AcO NHBOC O HO OH HO BzO AcO hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du dérivé de baccatine III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N-benzoyl-2RS-méthoxy-4phényl-1,3-oxazolidine-5-carboxylique de formule: OH par estérification en position -13 du dérivé de 10-acétylé obtenu, de formule générale: dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérivé de formule générale: AcO HO BzO AcO OZ HO... MeO Bz--N dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazolidine de la chaîne to latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -7 de son radical protecteur et purifie éventuellement le paclitaxel ainsi obtenu. 3. Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la déacétylation s'effectue par action d'un peroxyde en milieu basique. 4. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le peroxyde est choisi 15 parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert. butyle l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique. 5. Un procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les carbonates ou les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 6. Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base est choisie parmi le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\23600\23636INPI - pages modifiées.doc Page 7 28/02/05 le carbonate de potassium, le carbonate de baryum, le carbonate de césium, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de baryum, de calcium ou de magnésium. 7. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les 5 radicaux protecteurs d'hydroxy sont choisis parmi les radicaux silylés ou trichloroalkyloxycarbonyle. 8. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les radicaux silylés sont choisis parmi les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C en chaîne droite ou ramifiée et aryle représente phényle, de préférence triéthylsilyle ou triméthylsilyle et en ce que les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle sont choisis parmi les groupements trichloréthoxycarbonyle ou trichlorométhylpropoxycarbonyle. 9. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'étape c) 15 de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, est mise en oeuvre par action d'un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux. 10. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcoolate est choisi parmi le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium. 11. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, est mise en oeuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz: Cp2ZrHC1 pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de l'imine obtenue. 12. Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'hydrolyse de 25 l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique choisi parmi de alcools ou des éthers. 13. Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, et le solvant protique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofurane ou le dioxane. 14. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que l'étape d) de fonctionnalisation de l'amine par un radical t. butoxycarbonyle s'effectue selon les méthodes connues de formation de carbamates à partir d'une fonction amine, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. R:\Brevets\23600\23636.doc Page 8 23/02/05 15. Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on fait agir l'anhydride de l'acide tert.butoxycarboxylique ((CH3)3C-O-CO)2O sur l'amine primaire de formule générale: dans laquelle X représente des radicaux protecteurs. 16. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre à pH contrôlé de 7,5, en solution dans un alcool. R:\Brevets\23600\23636.doc Page 9 23/02/05