Brevet FR2881618A1 — publié le 20060811

La présente Invention est relative à l'utilisation de composés dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) telle que définie ci-après en tant qu'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE), à leur utilisation en tant qu'insecticides, ainsi qu'aux compositions contenant ces dérivés. De nombreuses régions du monde pratiquent un contrôle intensif des insectes par traitement massif à l'aide d'insecticides, ce qui a progressivement conduit à l'émergence de populations d'insectes résistants aux traitements. L'émergence de populations d'insectes résistants aux insecticides couramment utilisés représente un problème de santé publique important dans la mesure où certains insectes sont les vecteurs de la transmission de maladies à l'homme comme par exemple les moustiques transmettant le paludisme (Anopheles gambiae), la fièvre jaune et la dengue (Aedes aegypti) ou des encéphalopathies virales (Culex tritaeniorhynchus et Culex pipiens). Parmi les insecticides les plus utilisés, on peut citer les organophosphorés et les carbamates. La cible de ces deux principales familles d'insecticides est l'acétylcholinestérase (AChE), enzyme essentielle qui hydrolyse l'acétylcholine dans les synapses cholinergiques. L'inhibition de l'AChE empêche la désactivation du signal synaptique, conduisant ainsi à une perte de contrôle de la transmission cholinergique. Parmi les mécanismes de résistance, la sélection de mutations rendant l'AChE insensible aux insecticides organophosphorés et carbamates a été observée dans de nombreux cas (Anazawa Y., Insect Biochem Mol Biol, 2003, 33(5), 509-514; Fallang A., Pest Manag Sei, 2004, 60(12), 1163-1170; Li F. , Insect Biochem Mol Biol, 2004, 34(4), 397-405; Menozzi P., BMC Evol Biol, 2004, 4(1), 4; Nabeshima T., Biochem Biophys Res Commun, 2004, 313(3), 794-801; Vontas JG., Insect Mol Biol, 2002, 11(4), 329-336; Walsh SB., Biochem J, 2001, 359(Ptl), 175-181). Les inventeurs ont ainsi précédemment identifié chez les Culicidés (Moustiques) le gène codant l'AChE, cible des organophosphorés et des carbamates. De plus, la même et unique mutation (Glycine vers Serine en position 119 selon la nomenclature AChE Torpedo) a été retrouvée dans toutes les populations de plusieurs espèces de moustiques qui présentent un haut niveau de résistance aux organophosphorés et aux carbamates, et en particulier chez Culex pipiens, Anopheles gambiae et Anopheles albimanus, à savoir les principaux vecteurs de la fièvre jaune, de la malaria et d'encéphalopathies virales (Weill et al., Insect Molecular Biology, 2004, 13(1), 1-7; Weill et al., Nature, 2003, 423, 136-137). Compte tenu de ce qui précède, il apparaît donc que la mise au point de nouvelles stratégies de lutte contre les insectes représente un enjeu sanitaire et économique 5 crucial. Pour contourner ces résistances établies, nombreux sont ceux qui cherchent à diversifier les cibles biologiques. Cependant, si une telle diversification est souhaitable sur le long terme, elle n'empêchera pas l'apparition de populations résistantes et nécessitera un effort important pour atteindre le niveau de connaissances déjà acquises sur les cibles actuellement visées. Une autre possibilité consiste à chercher des molécules efficaces sur les formes résistantes des cibles déjà validées. L'avantage majeur de cette approche est la plus faible probabilité que les cibles acceptent une mutation supplémentaire sans entraîner un effet délétère dû à une réduction de leur activité. Les Inventeurs ont fait le choix de cette deuxième approche et se sont donné pour but de trouver de nouveaux insecticides capables de tuer les populations d'insectes ayant développé une résistance aux insecticides conventionnels. Ainsi, les Inventeurs ont identifié une famille de composés capable d'inhiber l'AChE, et de façon préférentielle d'agir sur l'AChE insensible aux organophosphorés et aux carbamates. De tels composés possèdent donc des propriétés insecticides et sont capable d'agir notamment de manière préférentielle sur des populations d'insectes qui ont développé une résistance aux insecticides conventionnels. Ainsi, les composés selon la présente Invention peuvent être avantageusement utilisés pour contrôler le développement de populations résistantes aux organophosphorés et aux carbamates. De plus, compte tenu de la réduction de 40% de l'activité spécifique occasionnée par la première mutation, il est peu probable que l'AChE conserve une activité suffisante à la suite d'une mutation supplémentaire. L'utilisation des composés insecticides de ce type permettrait donc d'empêcher l'extension des espèces actuellement résistantes tout en minimisant les risques d'apparition de nouvelle résistance à ces nouveaux composés. Par ailleurs, la structure de ces composés permet par exemple par la chimie combinatoire, d'obtenir un grand nombre de variants de ces composés, ce qui devrait permettre de les adapter rapidement à l'émergence d'éventuelles résistances 20 25 ultérieures. Ces molécules sont également relativement instables en milieu aqueux ce qui est un avantage pour la protection de l'environnement (faible rémanence). Selon un premier aspect, l'Invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé dérivé de pyrimidinetrione en tant qu'inhibiteur de l'AchE, ledit composé 5 répondant à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: ---- représente une liaison qui peut être une liaison simple ou une liaison double; RI représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1-C6, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène; R2 représente un groupe choisi parmi un groupe aryle éventuellement substitué et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1-C4, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène, les groupements hydroxyles, les hétérocycles comprenant 1 à 5 atomes de carbone et 1 à 5 hétéro-atomes tels que l'oxygène, le soufre et l'azote; R3 peut être en position 3, 4 ou 5 du cycle et représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène; X, représente un atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène; X3, X4 et X5, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome de carbone et un atome d'azote, deux atomes au plus parmi X3, X4 et X5 étant des atomes d'azote; et (I) Y représente un atome choisi parmi l'oxygène et le soufre. Lorsque R2 est un groupe aryle substitué, il est substitué par un groupe alkyle ou alkoxy en C1-C4, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, terbutyle, isobutyle, un groupement méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy. Il peut également être substitué par un groupement hydroxyle ou un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor, et en particulier le chlore. Par ailleurs, la substitution du groupe aryle peut avoir lieu en position ortho, méta ou para, et de préférence en méta ou para. Parmi les cycles X3 (I4 /X5 X1 qui sont utilisables dans la formule (I) ci-dessus, on peut citer notamment: NI II N jN INI XI X, XI et N j X, ayant la même définition que ci-dessus. La Demande de Brevet DE 3903404 divulgue des dérivés de pyrimidinetrione utilisés comme insecticides et anthelmintiques notamment. Le Brevet Européen EP 0455300 divulgue des dérivés de l'acide barbiturique et leur utilisation comme insecticides; les cibles visées étant distinctes des moustiques. Toutefois, les composés décrits dans ces deux documents sont distincts de ceux répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus. En outre, aucun des documents de l'art antérieur ne suggère ni ne mentionne une activité d'inhibiteur de l'AchE, en particulier d'inhibiteur d'une forme d'AchE résistante aux insecticides organophosphorés et carbamates. Selon une forme préférée de l'Invention, lorsque RI représente un groupe alkyle en C1-C6, celui-ci est de préférence un groupe alkyle en CI-C4, et de manière encore préférée un groupe méthyle. Ainsi, parmi les composés préférés selon l'Invention, on peut en particulier citer les composés dans lesquels R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle. Selon une autre forme préférée de l'Invention, R2 représente un groupe 5 aryle, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi un alkyle en C1-C4 et un atome d'halogène, et avantageusement un phényle éventuellement substitué par un groupement choisi parmi un alkyle en C1C4 et un atome d'halogène. Parmi les composés préférés selon l'Invention, on peut en particulier citer les composés dans lesquels R2 est choisi parmi un méthyle, un allyle, un groupement furyl éventuellement substitué par un méthyle, un butyle, un phényle non substitué, un phényle substitué par un groupe méthyle en position méta, un phényle substitué par un groupe méthyle en position para, un phényle di-substitué en position méta et para par un méthyle, un phényle substitué par un éthyle en position para, un phényle substitué par un groupe méthoxy en position méta, un phényle substitué par un groupe méthoxy en position para, un phényle substitué par un éthoxy en position para, un phényle substitué par un isopropyle en position para, un phényle substitué par un atome de chlore en position para, un phényle substitué par un atome de brome en position para, un phényle substitué par un atome de fluor en position para. Dans les composés préférés selon l'Invention, Y représente avantageusement un atome d'oxygène. Selon une forme préférée de l'Invention, X1 est choisi parmi l'oxygène et le soufre. De façon avantageuse, les composés selon l'Invention sont des composés dans lesquels X3, X4 et X5 sont identiques et représentent tous un atome de carbone. Parmi les composés préférés selon l'Invention, on peut citer en particulier les composés dans lesquels R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle. De plus, R3 est avantageusement en position 5 du cycle furanne, thiophène ou pyrrole. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut en particulier citer les composés préférés suivants énumérés dans le tableau I: TABLEAUI Composés Noms (1) 5- [(5-méthyl-2-furyl)méthylène]- 1 -phényl-2,4, 6( 1 H, 3H,5H)- pyrimidinetrione (2) 1-(3-méthylphényl)-5-[(5-méthyl-2-thienyl) méthylène]-2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (3) 1-(3-méthoxyphenyl)-5[(5-méthyl-2-thienyl)méthylène]- 2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (4) 1, 3-diméthyl-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène]-2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (5) 1-(4-méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl) méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (6) 1-(4-chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (7) 1-(4isopropylphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (8) 1-allyl-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthyl ène]-2thioxodihydro-4,6(1 H,5H) - pyrimidinetrione (9) 5-(2-furylméthylène)-1phenyl-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (10) 5-(2-furylméthylène)- 1,3 diméthyl-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (11) 5-[(5-méthyl-2-furyl) méthylène]- 1 -(4-méthylphényl) -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (12) 1-(3-méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (13) 1-(4-éthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] 2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (14) 1-(4-bromophényl)-5-[(5-méthyl-2thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (15) 1-(4chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (16) 1-(4-fluorophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (17) 1 -(3,4-diméthylphényl)-5- [(5méthyl-2-furyl)méthyl ène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (18) 1-(2furylméthyl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (19) _pyrimidinetrione I -(4-éthylphényl)-5-[(5-méthyl-2furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- (20) 1-butyl-5-[(5-méthyl-2-thienyl) méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione Les composés préférés qui sont cités dans le tableau ci-dessus sont connus en tant que tels et sont décrits en particulier dans les publications suivantes: Vvedenskii, VM., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1969, 6, 1092-1095; El- Badawi, M., Journal of Science, 1990, 14(2), 581-600. Cependant, leur activité insecticide n'a jamais été mise en évidence dans l'art antérieur. Du fait de l'activité inhibitrice de l'AChE que présentent les composés dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) selon la présente Invention, ces composés peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles associés à un dysfonctionnement de l'AChE et en particulier les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.En effet, les composés de l'Invention ont montré une activité inhibitrice sur l'AChE humaine recombinante. Selon un deuxième aspect, l'Invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) en tant qu'insecticide. Tous les composés de formule générale (I) préférés tels que définis précédemment peuvent être utilisés en tant qu'insecticides. Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés pour contrôler le développement des populations de différents types d'insectes, notamment du genre Aedes, Culiseta, Ochlerotatus, Uranoteania, Anopheles ou Culex, et de préférence du genre Anopheles ou Culex, notamment pour la désinfestation de zones habitées ou plus généralement de zones où s'exerce une activité humaine telles que des zones agricoles par exemple. Parmi les insectes du genre Anopheles ou Culex, on peut en particulier citer les espèces choisies parmi Culex deserticola, Culex hortensis, Culex pipiens pipiens, Culex pipiens, Culex pipiens quinquefasciatus, Culex pipiens molestus, Culex tigripes, Anopheles albimanus, Anopheles arabiensis, Anopheles gambiae, Anopheles hyrcanus, Anopheles subpicus et, Anopheles sundaicus. Selon une forme préférée de l'Invention, les composés de formule générale (I) sont utilisés sur des populations d'insectes qui ont développé une résistance aux insecticides organophosphorés ou aux carbamates. En effet, les Inventeurs ont constaté de façon surprenante que si l'activité de ces composés sur des populations d'insectes sensibles aux carbamates et aux organophosphorés est comparable ou même inférieure à celle de ces insecticides connus de longue date, ces composés sont largement plus actifs sur les populations d'insectes résistants à ces insecticides conventionnels. Selon une autre forme préférée, les composés de formule générale (I) selon la présente Invention sont utilisés en association avec au moins un autre insecticide classique permettant ainsi de traiter des zones dans lesquelles co-existent des populations d'insectes plus ou moins sensibles ou résistants aux différents insecticides conventionnels. L'association d'au moins un composé de formule générale (I) et d'au moins un insecticide choisi parmi les carbamates et les organophosphorés constitue un autre objet de l'Invention. L'application peut être effectuée d'une manière classique, par exemple par arrosage, pulvérisation, aspersion, diffusion, badigeonnage, désinfection à sec, désinfection par voie humide, désinfection en immersion, désinfection en suspension ou incrustation. Du fait des propriétés insecticides que présentent les dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) selon la présente Invention, ces composés peuvent également être utilisés en tant que produit comparatif dans la mise en oeuvre de tests d'évaluation de propriétés insecticides. Pour des questions pratiques d'utilisation, les composés de formule générale (I) selon la présente Invention peuvent se présenter sous forme de compositions. C'est ainsi que selon un troisième aspect, l'Invention a pour objet une composition insecticide comprenant au moins un composé de formule générale (I) en association avec un support approprié à l'utilisation de la composition en tant qu'insecticide. Dans la composition selon la présente Invention, les composés actifs sont mélangés avec un support solide ou sont dissous ou dispersés dans un support liquide. Les composés peuvent également être associés à des substances auxiliaires telles que des émulsifiants, des agents de mouillage, des agents de dispersion et des stabilisants. Les composés dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) et les compositions les contenant selon la présente Invention peuvent être incorporés aux formulations classiques telles que solutions, émulsions, suspensions, poudres, mousses, pâtes, granulés, aérosols, etc. Lesdites formulations étant préparés par des techniques classiques bien connues de l'homme du métier. Selon une forme préférée, la composition insecticide de l'Invention comprend en outre au moins un autre composé (loué d'activité insecticide, et en particulier un composé insecticide choisi parmi les organophosphorés et les carbamates. Par ailleurs, la composition insecticide peut en outre contenir une ou plusieurs autres substances actives telles que par exemple les acaricides, les fongicides, les bactéricides, les engrais, les fertilisants, etc. Les compositions selon l'Invention sont efficaces contre les populations d'insectes de sensibilité normale ou résistantes aux organophosphorés ou aux carbamates, de même qu'à tous les stades de développement des insectes. En effet, l'activité acétylcholinestérase étant requise pour une transmission correcte de l'influx nerveux, les composés de l'Invention sont inhibiteurs de l'AChE (sauvage ou mutée G119S) et sont donc actifs dès que l'activité de l'enzyme est requise (les larves sensibles meurent dès l'éclosion donc au stade L1 de développement). Les formes d'application telles que décrites précédemment concernant l'utilisation des dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) en tant qu'insecticides (arrosage, pulvérisation, etc) sont également applicables aux compositions les comprenant, que celles-ci contiennent ou non en outre d'autres substances actives ou auxiliaires. Enfin selon un dernier aspect, l'Invention a pour objet un kit insecticide comprenant au moins une composition telle que définie précédemment associée à un moyen de diffusion permettant l'application de ladite composition sur un territoire constitué d'une ou plusieurs zones agricole et/ou d'habitation et/ou forestière et/ou marécageuse et/ou de steppe et/ou de savane. La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en évidence de la propriété d'inhibition de l'AChE de plusieurs composés dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) conformes à l'Invention, de mise en évidence de la propriété insecticide de ces composés, ainsi qu'à la préparation d'une composition comprenant ces composés. EXEMPLE 1: PROPRIETE D'INHIBITION DE L'ACTIVITE AChE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (I) Les composés dérivés de pyrimidinetrione de formule générale (I) selon l'Invention qui sont regroupés dans le tableau II ci-dessous ont été testés pour leur activité inhibitrice de l'AChE. Ces composés sont tous commercialisés par la société Chembridge Corporation (San Diego, USA). TABLEAU II Composés Noms (1) 5- [(5-méthyl-2- furyl)méthyl ène]- 1 -phényl-2, 4,6( 1 H,3H,5H)- _ pyrimidinetrione (2) 1-(3-méthylphényl)-5-[(5-méthyl-2thienyl)méthylène]-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione (3) 1 -(3 -méthox yphenyl)-5- [(5-méthyl-2-thienyl)méthylène]- 2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (4) 1,3-diméthyl-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène]-2,4, 6(IH,3H,5H)- pyrimidinetrione (5) 1-(4-méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (6) 1-(4chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (7) 1 -(4-i sopropylph ényl)-5- [(5-méthyl-2-furyl) méthylène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (8) 1-allyl-5-[(5-méthyl-2furyl)méthylène]-2-thioxodihydro-4,6(1 H,5H) - pyrimidinetrione (9) 5-(2furylméthylène)- 1 -phenyl-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (10) 5-(2furylméthylène)-1,3-diméthyl-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (11) 5-[(5méthyl-2-furyl)méthylène]- 1 -(4-méthylphényl) -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (12) 1-(3-méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (13) 1-(4-éthoxyphényl)-5-[(5-méthyl2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (14) I-(4bromophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (15) 1-(4-chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (16) 1-(4-fluorophényl)-5-[(5-méthyl2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (17) 1-(3,4diméthylphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (18) 1-(2-furylméthyl) -5- [(5-méthyl-2-furyl)méthyl ène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (19) 1-(4-éthylphényl)-5-[(5-méthyl2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- _ pyrimidinetrione (20) 1-butyl-5[(5-méthyl-2-thienyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione Les propriétés inhibitrices des composés du tableau I qui précède sont testées sur l'activité AChE en utilisant soit une AChE recombinante normale ou mutée G119S, soit des extraits de larves de moustiques sensibles (porteurs de l'AChE normale) ou résistants (porteurs de l'AChE mutée G119S) aux organophosphorés et carbamates. L'activité AChE est mesurée en utilisant la méthode décrite par Bourguet et al., Pest Biochem. Physiol., 1996, 55, 122-128 et qui fait référence à la méthode spectroscopique décrite par Ellman GL. et al. (Biochem Pharmacol, 1961, 7, 88-95) en utilisant l'acétylthiocholine comme substrat. 1) Propriété d'inhibition de l'activité (l'une AchE recombinante Les propriétés inhibitrices des composés selon l'Invention sur l'activité d'une AChEI de Culex pipiens recombinante normale ou mutée G119S est testée selon le 10 protocole décrit par Weill et al., Nature, 2003, 423, 136-137. Chaque composé selon l'Invention est testé à différentes concentrations sur des lysats de cellules S2 de Drosophile transfectées avec un vecteur d'expression vide ou exprimant l'AChEl normale ou mutée. Après expression, les cellules sont centrifugées 15 minutes à 14000 rpm et sont ensuites lysées dans un tampon phosphate 0.25 M contenant 1% de Triton X I00. l de surnageant provenant de la centrifugation des lysats cellulaires 3 minutes à 10000 rpm est incubé pendant 15 minutes avec 10 l de chaque composé selon l'Invention à diverses concentrations. L'activité d'inhibiteurs connus de l'AChE, à savoir de la tacrine et du propoxur (insecticide du type carbamate) est également testée en parallèle sur l'activité AChE (la tacrine et le propoxur sont disponibles dans le commerce chez ICN Biomedical et Bayer AG respectivement). Pour chaque composé testé, on détermine la concentration conduisant à 50 % d'inhibition de l'activité AChE (CI50 en M). L'efficacité des différents composés sur l'activité AChE mutée relativement à celle de l'AChE normale est estimée par le rapport sensible/insensible. Les résultats obtenus (CI50 en M et rapport sensible/insensible) sont résumés ci-dessous dans le tableau III. TABLEAU III Composés AChE 1 mutée AChE I normale Rapport (protéine insensible) (protéine sensible) sensible/insensible Tacrine 1,57 0,65 0,41 (1) 23 34 1,47 (2) 43 39 0,90 (3) 62 102 1,65 (4) 31 73 2,40 (5) 22 30 1,36 (6) 43 70 1,63 (7) 72 128 1,78 (8) 29 61 2,08 (9) _ 737 1394 1,89 (10) 357 1189 3,34 (11) 3,5 4,5 1,27 (12) 3,5 3,4 0,96 (13) 2,9 7,1 2,40 (14) 11,1 9,6 0,87 (15) 8,7 8,7 1,00 (16) 8,6 17,1 1,99 (17) 8,5 15,7 1,85 (18) 4,8 10, 1 2,10 (19) 3,4 1,9 0,58 (20) 15,5 12,1 0,78 Propoxur 6348 9 0,0014 2) Propriété d'inhibition sur des extraits de larves de moustiques Les larves de moustiques Culex pipiens sensibles ou résistantes au propoxur sont broyées dans 400 l de tampon phosphate 0,25M contenant 1 % de Triton X100. Les homogénats sont centrifugés 3 minutes à 10000 rpm. L'inhibition de l'activité AChEI est mesurée sur le surnageant selon la méthode décrite au paragraphe 1), à savoir que 100 l de surnageant est incubé pendant 15 minutes avec 10 l de composés selon l'Invention à diverses concentrations. L'activité des inhibiteurs connus de l'AChE, à savoir de la tacrine et du propoxur est également testée en parallèle. L'efficacité des différents composés sur les larves résistantes relativement aux larves sensibles est estimée par le rapport sensibles/résistantes. Les résultats obtenus (CI50 en M et rapport sensibles/résistantes) sont résumés ci-dessous dans le tableau IV. TABLEAU IV Composés Larves résistantes Larves sensibles Rapport sensibles/résistantes Tacrine 5,5 3,5 0,6 (1) 6,2 29,4 4,7 (2) 28 442 15, 5 (3) 33 118 3,5 (4) 7,5 74,3 9,8 (5) 81 592 7,3 (6) 27 330 12,0 (7) 21 132 6,1 (8) 51 91,6 1,8 (Il) 14 111 7,7 (12) 6 54 8,5 (13) 89 236 2,7 (14) 142 2121 15,0 (15) 177 1220 6,9 (16) 22 490 22,5 (17) 35 424 12,2 (18) 37 260 7,1 (19) 19 312 16,7 (20) 152 153,0 1,0 Propoxur _ 31820 4,9 0, 00015 L'ensemble de ces résultats montre que les composés de formule (I) selon l'Invention sont capables d'inhiber efficacement l'activité AChE, et en particulier l'activité d'une AChE mutée. EXEMPLE 2: PROPRIETE INSECTICIDE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (I) L'activité insecticide des composés selon l'Invention désignés dans le tableau IV ci-dessous est testée sur des larves de moustiques Culex pipiens sensibles ou résistants à l'action du propoxur. Les larves résistantes ou sensibles au propoxur sont incubées en plaques de 24 puits, à raison de 15 larves de stade 4 par puits, dans 1 ml d'eau du robinet contenant différentes concentrations de composés allant de 0. 31 à 50 pg/ml. La mortalité larvaire est mesurée après 24 heures d'incubation. Pour chaque composé, la dose conduisant à 50 % de mortalité (DL50 en M) est estimée à l'aide du programme log-Probit (Raymond, M. (1985). Présentation d'un programme Basic d'analyse log-probit pour microordinateur. Cahiers ORSTOM, série Entomologie médicale et Parasitologie, 23(2), 117-121; Raymond, M., Prato, G., & Ratsira, D. (1993). PROBIT, CNRS-UMII, Licence L93019. Avenix, 34680 St. Georges d'Orques, France.), en testant l'homogénéité de la dose-réponse. L'efficacité des différents composés sur les larves résistantes relativement aux larves sensibles est estimée par le rapport sensibles/résistantes. Les résultats obtenus (DL50 en M et rapport sensibles/résistantes) sont résumés ci-dessous dans le tableau V suivant: TABLEAU V Composés Larves résistantes Larves sensibles Rapport sensibles/résistantes (1) 143 310 2,2 (2) 170 455 2,7 (3) 122 389 3,2 (4) 200 576 2,9 _ (5) 206 300 1,5 (6) 192 762 4,0 (8) 123 223 1,8 _ Propoxur 2700 1,7 0,00063 Ces résultats démontrent clairement que les composés de formule I selon l'Invention sont efficaces en tant qu'insecticides, et en particulier sur des populations d'insectes qui sont résistants aux insecticides classiques du type propoxur. EXEMPLE 3: PRÉPARATION D'UNE COMPOSITION INSECTICIDE SELON L'INVENTION On introduit 42 mg du composé (1) dans 100 ml d'eau du robinet, puis le mélange est agité. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) suivante: R3 dans laquelle: ---- représente une liaison qui peut être une liaison simple ou une liaison 10 double; R1 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1-C6, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène; R2 représente un groupe choisi parmi un groupe aryle éventuellement substitué et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1-C4, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène, les groupements hydroxyles, les hétérocycles comprenant 1 à 5 atomes de carbone et 1 à 5 hétéro-atomes tels que l'oxygène, le soufre et l'azote; R3 peut être en position 3, 4 ou 5 du cycle et représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, en C1- C4, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène; X, représente un atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène; X3, X4 et X5, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome de 25 carbone et un atome d'azote, deux atomes au plus parmi X3, X4 et X5 étant des atomes d'azote; et Y représente un atome choisi parmi l'oxygène et le soufre, (I) en tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle le cycle X3 II4 X5 Xl est choisi parmi N-7-1 NI N NI x1 Xl X1 et X1 ayant la même signification que celle définie à la revendication 1. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que R1 représente un groupe méthyle. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle R2 représente un groupe aryle, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi un 20 alkyle en C1-C4 et un atome d'halogène. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que R2 représente un phényle, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi un alkyle en C1-C4 et un atome d'halogène. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 25 caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle R2 est choisi parmi un méthyle, un allyle, un groupement furyl éventuellement substitué par un méthyle, un butyle, un phényle non substitué, un phényle substitué par un groupe méthyle 15 en position méta, un phényle substitué par un groupe méthyle en position para, un phényle di-substitué en position méta et para par un méthyle, un phényle substitué par un éthyle en position para, un phényle substitué par un groupe méthoxy en position méta, un phényle substitué par un groupe méthoxy en position para, un phényle substitué par un éthoxy en position para, un phényle substitué par un isopropyle en position para, un phényle substitué par un atome de chlore en position para, un phényle substitué par un atome de brome en position para, un phényle substitué par un atome de fluor en position para. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle X, est choisi parmi l'oxygène et le soufre. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle X3, X4 et X5 sont identiques et représentent tous un atome de carbone. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (I) dans laquelle R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe méthyle. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé répond à la formule générale (1) dans laquelle R3 est en position 5 du cycle furanne, thiophène ou pyrrole. 13. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (1) est choisi parmi: Composés Noms (1) 5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène]- 1 -phényl-2,4,6( 1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (2) 1-(3-méthylphényl)-5-[(5-méthyl-2-thienyl)méthylène]2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (3) 1-(3-méthoxyphenyl)-5-[(5-méthyl-2thienyl)méthylène]- 2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (4) 1,3-diméthyl-5[(5-méthyl-2-furyl)méthylène]-2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (5) 1-(4méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (6) 1-(4-chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] 2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (7) 1-(4-isopropylphényl)-5-[(5-méthyl2-furyl)méthylène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (8) 1-allyl-5-[(5méthyl-2-furyl)méthylène]-2-thioxodihydro-4,6(1 H,5H) - pyrimidinetrione (9) 5-(2-furylméthyl ène)- 1 -phenyl-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (10) 5-(2-furylméthylène)-1,3-diméthyl-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrione (11) 5- [(5-méthyl-2-furyl)méthylène]- 1 -(4-méthylphényl) -2,4,6(1 H,3H, 5H)- pyrimidinetrione (12) 1-(3-méthoxyphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl) méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (13) 1-(4-éthoxyphényl)-5[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (14) 1(4-bromophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (15) 1-(4-chlorophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (16) _pyrimidinetrione 1-(4fluorophényl)-5-[(5-méthyl-2-thiényl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- (17) 1(3,4-diméthylphényl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] - 2,4,6(1 H,3H,5H)pyrimidinetrione (18) 1-(2-furylméthyl)-5-[(5-méthyl-2-furyl)méthylène] 2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (19) 1-(4-éthylphényl)-5-[(5-méthyl-2furyl)méthylène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione (20) 1-butyl-5- [(5méthyl-2-thienyl)méthyl ène] -2,4,6(1 H,3H,5H)- pyrimidinetrione 14. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes, en tant qu'insecticide. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est destinée à contrôler le développement des populations d'insectes du genre Anopheles ou Culex. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, sur 5 des populations d'insectes qui ont développé une résistance aux insecticides organophosphorés ou aux carbamates. 17. Composition insecticide comprenant au moins un composé de formule générale (I) en association avec un support approprié à l'utilisation de la composition en tant qu'insecticide. 18. Composition insecticide selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre composé doué d'activité insecticide. 19. Composition insecticide selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'autre composé doué d'activité insecticide est choisi parmi les organophosphorés et les carbamates. 20. Composition insecticide selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce qu'elle contient en outre une ou plusieurs autres substances actives choisies parmi les acaricides, les fongicides, les bactéricides, les engrais et les fertilisants. 21. Kit insecticide comprenant au moins une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 17 à 20 associée à un moyen de diffusion permettant l'application de ladite composition sur un territoire constitué d'une ou plusieurs zones agricole et/ou d'habitation et/ou forestière et/ou marécageuse et/ou de steppe et/ou de savane. 22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. 15