Brevet FR2879462A1 — publié le 20060623

Utilisation de toxine botulique pour une insensibilisation locale prolongée La présente invention concerne l'utilisation de toxine botulique pour une insensibilisation locale prolongée. La toxine botulique, en particulier la toxine botulique de type A (Dysport commercialisé par Ipsen ou Botox commercialisé par Allergan), est utilisée depuis les années 80 chez l'homme pour le traitement de maladies / désordres divers et variés. Parmi les maladies / désordres pouvant être traités par la toxine botulique, on peut citer entre autres des désordres musculaires (par exemple le blépharospasme, la spasticité de l'adulte ou de l'enfant ou encore le torticolis), la migraine, la douleur d'origine musculaire, la douleur neuropathique, le diabète, l'hyperhidrose (ou transpiration excessive), l'hypersalivation ou même les rides. Les applications des toxines botuliques connues à ce jour ont trait à son administration classique, intra-musculaire telle que décrit dans les traitements mentionnés. La réduction de la douleur pour les applications concernées, est obtenue comme pour l'ensemble des applications thérapeutique de ces toxines, après injection dans les muscles pour leur paralysie transitoire, c'est à dire en bloquant les contractions musculaires sur une certaine période de temps. C'est donc généralement indirectement à travers le contrôle des spasmes ou contractions musculaires que l'on contrôle la douleur. Il existe de nombreuses pathologies avec des localisations de la douleur au niveau de la peau et du tissu sous-cutané qui pourraient avantageusement bénéficier d'un traitement local prolongé et renouvelable. C'est le cas par exemple pour les injections de formes retard, les dépôts et implantations sous-cutanés (pompes, pacemaker, etc.). De même, certains traitements thérapeutiques nécessitent l'injection régulière de substances médicamenteuses. Or cela est souvent fort douloureux pour les patients dont certains finissent par développer une aversion pour les piqûres. Dans ces cas, comme pour toutes les autres douleurs chroniques répétitives, ponctuelles ou prolongées au niveau de la peau et du tissu sous-cutané, il apparaît souhaitable de disposer d'un traitement antidouleur ou anesthésique prolongé et localisé. A la connaissance de la Demanderesse, aucune solution efficace et durable n'a toutefois été trouvée à ce jour pour remédier à ces problèmes. La Demanderesse vient justement de découvrir que la toxine botulique peut être utilisée pour préparer un médicament destiné à insensibiliser de façon réversible une zone de peau, ladite zone de peau étant sujette à des douleurs chroniques ou ponctuelles répétées. Ainsi lesdites douleurs chroniques ou ponctuelles répétées sont évitées ou traitées. Ces douleurs répétées peuvent notamment correspondre à un traitement, à des piqûres répétées (liées par exemple à des administrations répétées d'insuline, d'hormone de croissance, d'agents de chimiothérapie ou d'autres médicaments sous forme injectable ou encore à des piqûres de prélèvement de sang en vue de la mesure de taux de glucose sanguins) ou bien à la mise en place d'implants, de dispositifs implantables (par exemple pompes, pacemakers, etc.) ou de systèmes d'administration de substances thérapeutiques. Dans cette nouvelle application, la toxine botulique sera de préférence injectée directement par la voie intra-dermique, trans- dermique ou sous-cutanée dans la zone à traiter et non pas par la voie infra-musculaire comme d'ordinaire. Le cas échéant, cette administration pourra prendre la forme de l'application d'un patch ou d'une composition pour application topique (par exemple, crème, gel, lotion, etc.) comprenant de la toxique botulique. La toxine botulique utilisée pour la préparation d'un médicament selon l'invention sera de préférence choisie parmi les toxines botuliques de type A (incluant A1, A2 et A3), B, C (incluant C1 et C2), D, E, F et G. De préférence, elle sera choisie parmi les toxines botuliques de type A, B et F. Encore plus préférentiellement, elle sera choisie parmi les toxines botuliques de type A et B; en particulier, il s'agira de la toxine botulique de type A. Alternativement, il pourra s'agir d'un fragment de toxine botulique possédant l'activité ladite toxine, ou encore d'un analogue de la toxine botulique possédant l'activité ladite toxine. Par ailleurs, lorsqu'une toxine botulique de type A, B, C, D, E, F ou G sera utilisée pour la préparation d'un médicament selon l'invention, ladite toxine pourra-se présenter sous forme d'un complexe comprenant la toxine botulique ou alors sous forme libre (i.e. libre de toute protéine la complexant). Selon l'invention, le médicament préparé pourra être une poudre lyophilisée comprenant la toxine botulique (auquel cas le médecin reconstituera la solution avec de l'eau ou une solution aqueuse saline avant de l'injecter au patient) ou encore une solution injectable comprenant ladite toxine (telle par exemple celle décrite dans la demande de brevet WO 00/15245). Par insuline, on entend toute insuline, qu'elle soit à action très rapide, rapide, intermédiaire, lente ou très lente, ou encore un mélange de telles insulines. Par insuline à action très rapide, on entend notamment l'insuline lispro (i.e. l'analogue de l'insuline constituant le principe actif de Humalog ). Par insuline à action rapide, on entend notamment des insulines humaines recombinantes telles que le principe actif de Humulin R (Eli Lilly) ou de Novoliri ge Toronto (Novo Nordisk). Par insuline intermédiaire, on entend en particulier l'insuline Neutral Protamine Hagedorn ou insuline NPH (et par exemple le principe actif de Humulin N ou Humulin L (Eli Lilly) ou de Novoliri ge NPH ou Novolin ge Lente (Novo Nordisk)). Par insuline à action lente ou très lente, on entend notamment l'insuline glargine (i.e. l'analogue de l'insuline constituant le principe actif de Lantus ), les insulines associées à des ions Zn2+ ou le principe actif de Humulin U (Eli Lilly) ou de Novolin ge Ultralente (Novo Nordisk). Par hormone de croissance, on entend toute hormone de croissance naturelle ou synthétique (et par exemple une hormone de croissance recombinante), et notamment l'hormone de croissance commercialisée en Europe sous la marque NutropinAq. Selon l'invention, la zone de peau insensibilisée pourra être créée par l'injection sous-cutanée de toxine botulique en un seul point, ou de préférence, par l'injection sous-cutanée de toxine botulique en plusieurs points définissant une figure géométrique (par exemple un triangle équilatéral, un carré, un pentagone régulier, un hexagone régulier, etc.) ou équitablement répartis sur une zone de peau (par exemple réseau de points répartis). De préférence, la zone traitée sera la plus réduite possible et limitée aux besoins de contrôle de la douleur. Pour le cas d'injections répétées par exemple, il pourra s'agir d'une zone de 1 à 5 centimètres carrés de surface de peau associée ou non à une zone de 1 à quelques centimètres de profondeur de tissu sous-cutané. Pour le cas particulier de personnes qui auraient à procéder à des piqûres de prélèvement de sang en vue de la mesure de taux de glucose sanguins, l'on pourra par exemple envisager de procéder à une injection ou des injections de toxine botulique dans un ou plusieurs doigts afin d'insensibiliser des zones destinées à recevoir des piqûres correspondantes d'aiguilles ou de lancets. De préférence, l'insensibilisation locale créée par l'injection de toxine botulique durera au moins un mois, et plus préférentiellement au moins 2, 3 ou même 6 mois. La variation de la dose et de la dilution permettra de jouer sur l'activité et la diffusion de la toxine botulique et par conséquent sur la partie de la peau et des tissus 5 sous-cutanés insensibilisée ainsi que sur l'intensité du traitement. Afin d'éviter des lésions aux tissus au voisinage de la zone traitée par la toxine botulique et subissant les piqûres régulières, l'on changera de préférence régulièrement de zone pour le traitement (en tout état de cause au plus tard au moment où l'insensibilisation produite par la toxine botulique cesse de produire ses effets) ; par exemple, dans le cas de la toxine botulique de type A, l'on peut prévoir de changer de zone environ 3 mois après administration de la toxine. Dans cette situation, on administrera donc la dose appropriée de toxine botulique à la nouvelle zone devant être insensibilisée de 1 à 7 jours avant de recevoir les piqûres régulières, ceci afin de laisser à la toxine botulique le temps de produire ses effets. Le traitement sera répété en fonction des besoins du patient. Il se peut toutefois que cette aide à la tolérance locale lors du début du traitement ait été suffisante et que le patient ne nécessite plus ensuite ce traitement ou qu'il soit possible d'en diminuer progressivement la dose. De préférence donc ces injections locales de toxine botulique seront pratiquées peu de temps avant (par exemple de 1 à 10 jours) ou au commencement (c'est-à-dire le jour même du commencement) de traitements chroniques par injection ou encore peu de temps avant (par exemple de 1 à 10 jours) ou au moment (c'est-à-dire le jour même) de réaliser une implantation sous-cutanée douloureuse de dispositif tel que pompe, pacemaker, prothèse mammaire ou autre. Dans le cas de douleurs pathologiques autres à ce niveau, le traitement pourra aussi être 25 une réponse curative et non plus un traitement préventif. Selon une variante de l'invention, le patient dont une zone de peau sera insensibilisée de façon réversible pourra être un animal. De préférence, ledit patient sera un être humain (homme ou femme). A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 Un patient diabétique doit régulièrement s'injecter par la voie sous-cutanée d'insuline. Le patient reçoit par la voie sous-cutanée 40 unités Ipsen de toxine botulique (Dysport ; fournisseur: Ipsen Limited, Royaume-Uni; préparation selon les recommandations du fabricant) réparties équitablement en 4 points définissant un carré de 2 cm repéré sur la peau du patient. Après quelques jours, les injections sous- cutanées d'insuline effectuées dans le carré prétraité par la toxine botulique deviennent bien moins douloureuses pour le patient. Trois mois plus tard, la procédure est répétée en choisissant un autre carré de peau comme zone à insensibiliser. Exemple 2 Un enfant de 8 ans se voit prescrire des injections sous-cutanées journalières d'hormone de croissance. Une semaine avant de débuter le traitement avec l'hormone de croissance, 30 unités Ipsen de toxine botulique (Dysport ; fournisseur: Ipsen Limited, Royaume-Uni préparation selon les recommandations du fabricant) sont réparties équitablement et injectées par la voie sous-cutanée en 4 points définissant un carré de 2 cm repéré sur la peau du patient. Une semaine plus tard, les injections sous-cutanées journalières d'hormone de croissance sont effectuées dans les limites du carré prétraité par la toxine botulique sans que l'enfant ne ressente de véritable douleur liée aux injections. Trois mois plus tard, la procédure est répétée en choisissant un autre carré de peau comme zone à insensibiliser. REVENDICATIONS 1. Utilisation de toxine botulique ou d'un fragment de toxine botulique possédant l'activité de ladite toxine pour préparer un médicament destiné à insensibiliser de façon réversible une zone de peau, ladite zone de peau étant sujette à des douleurs chroniques ou ponctuelles répétées. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les douleurs répétées sont occasionnées par un traitement ou des piqûres. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on utilise une toxine botulique choisie parmi les toxines botuliques de type A, B, C, D, E, F et G. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la toxine botulique utilisée 10 est choisie parmi les toxines botuliques de type A, B et F. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la toxine botulique utilisée est choisie parmi les toxines botuliques de type A et B. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la toxine botulique utilisée est la toxine botulique de type A. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que médicament préparé est destiné à être administré par la voie intra- dermique, trans-dermique ou sous-cutanée. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insensibilisation provoquée dure au moins un mois. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'insensibilisation provoquée dure au moins deux mois. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'insensibilisation provoquée dure au moins trois mois.