Brevet FR2882522A1 — publié le 20060901

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOLIDE COMPRENANT DE LA TELITHROMYCINE L'invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique solide de télithromycine permettant en particulier une déglutition par le patient facilitée. La quantité unitaire de principe actif à administrer par voie orale via une composition pharmaceutique solide impose souvent de préparer des comprimés d'une taille telle que leur déglutition peut poser des difficultés à beaucoup de patients, aux enfants bien sûr, mais pas seulement. En outre, la nature du principe actif impose d'y adjoindre un certain nombre d'excipients parfois eux-mêmes en quantité importante afin d'assurer la cohésion de la formulation, mais aussi d'assurer une fonction importante, voire essentielle, par exemple lorsqu'un masquage du goût du principe actif est recherché. Ceci est tout particulièrement le cas pour les composés de type macrolides/kétolides comme la télithromycine. Le principe actif télithromycine, ou 11,12É-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-Cméthyl-3-0-15 méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-méthyl-3-oxo-12, 11-(oxycarbonyl((4-(4-(3- pyridinyl)-1 H-imidazol-1-yl) butyl)imino))érythrornycine, est décrit dans le brevet européen EP 0 680 967. La voie orale est une forme d'administration privilégiée pour ce principe actif doué de propriétés antibiotiques. Des comprimés de télithromycine dosés à 400 mg et 300 mg sont ainsi actuellement 2 0 commercialisés. Ces comprimés renferment une proportion de principe actif de 50% en poids, par rapport au poids du comprimé avant enrobage, ainsi qu'une proportion importante d'excipient permettant la granulation (près de 30 % en poids de lactose), un mélange d'excipients permettant la désintégration (près de 13 % en poids d'un mélange d'amidon de maïs, très majoritaire, et de croscarmellose sodique, très minoritaire) , un faible pourcentage d'agent diluant (entre 4 et 5 % en poids de cellulose microcristalline), ainsi qu'un faible pourcentage de liant (moins de 2 % en poids) et de lubrifiant (moins de 1 % en poids), ces comprimés étant recouverts d'un pelliculage. Ces comprimés à 400 mg et 300 mg de télithromycine présentent ainsi une masse totale respectivement de 800 et 600 mg (non compris le pelliculage) et ont une forme 3 0 oblongue aux dimensions importantes, respectivement de (18 mm x 9 mm) et (13,9 mm x 8,7 mm). On conçoit donc aisément que la déglutition de tels comprimés par les patients soit parfois difficile. Il était donc souhaitable de parvenir à réduire la taille de ces comprimés de télithromycine. On peut avoir l'idée de résoudre ce problème simplement en augmentant la proportion de principe actif dans la composition du comprimé et donc, à dosage égal en principe actif, d'en réduire la taille. Toutefois, le principe actif télithromycine présente des propriétés mécaniques spécifiques telles que ceci n'est pas possible pour les comprimés actuellement commercialisés: la proportion de 50 % en poids de télithromycine dans les compositions avant enrobage pour les comprimés commercialisés, tel qu'indiqué plus haut, constitue un maximum. Par ailleurs, outre ce problème de taille des comprimés, inhérent à ce principe actif particulier, il existe un autre inconvénient lié à la télithromycine se manifestant lors de la mise en oeuvre du processus industriel de préparation des comprimés. La télithromycine est en effet un principe actif dont la compression est difficile. La conséquence est que les caractéristiques mécaniques des comprimés obtenus ne sont pas satisfaisantes, notamment pour permettre une production à haut débit. Lors du processus de compression, une tendance au clivage des comprimés peut apparaître, ce qui entraîne un taux de rejet important de comprimés déclarés non conformes pour défaut d'aspect lié à un manque de cohésion et, par conséquent, une perte économique notable. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue une nouvelle composition pour des comprimés de télithromycine grâce à laquelle il est possible de remédier simultanément aux inconvénients majeurs mentionnés ci-dessus, en particulier, d'une part, de pouvoir inclure une proportion très supérieure du principe actif télithromycine, allant jusqu'à 80 % en poids du comprimé hors pelliculage et, par 2 0 conséquent, à dosage égal en principe actif, de fournir des comprimés dont la taille est très sensiblement réduite et, d'autre part, de pouvoir augmenter de manière tout à fait significative la résistance à la rupture du comprimé avant enrobage et, par conséquent, de réduire très sensiblement à l'échelle industrielle le taux de rejet de comprimés pour défaut d'aspect lié à un manque de cohésion. La présente invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique solide comprenant de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, en tant que principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide 30 pharmaceutiquement acceptable, selon une proportion en télithromycine comprise entre 0,1 et 80 % en poids, et au moins un agent diluant à comportement plastique, selon une proportion de 10 à 50 % en poids. A moins qu'il ne le soit précisé autrement, les proportions indiquées en poids par rapport au poids total de la composition s'entendent par rapport au poids total de la composition sans compter un enrobage éventuel de cette dernière notamment par un pelliculage. Plus particulièrement, les proportions en poids indiquées pour le principe actif télithromycine, qu'il soit présent ou non sous forme d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sont des proportions calculées en poids du 5 composé télithromycine par rapport au poids total de la composition sans compter un enrobage éventuel de cette dernière notamment par un pelliculage. Comme sel d'addition possible de la télithromycine avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer en particulier les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques notamment les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et plus particulièrement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. La composition selon l'invention comprend de préférence de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon une proportion en télithromycine comprise entre 50 et 80 % en poids, plus particulièrement entre 60 et 80 % en poids et plus particulièrement encore entre 60 et 70 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Selon la présente invention, on a en particulier constaté de manière surprenante qu'en augmentant très sensiblement la proportion d'un des excipients dans la composition déjà commercialisée pour des comprimés de télithromycine, indiquée ci-dessus, au détriment de deux autres excipients particuliers de cette même composition déjà connue, il est possible à la fois d'augmenter la proportion du principe actif télithromycine, jusqu'à au moins 80 % en poids, tout en améliorant la résistance à la rupture des comprimés notamment lors du processus de compression de la composition. Sans vouloir être tenu à une quelconque théorie, il apparaît que l'augmentation très sensible de la proportion de cet excipient particulier, à savoir l'agent diluant, notamment la cellulose microcristalline, au détriment pourtant de deux autres excipients particuliers déjà présents dans cette même composition déjà connue, à savoir le lactose et l'amidon de maïs, permettrait de conférer à cet agent diluant une fonction plastifiante déterrninante pour les propriétés mécaniques de 3 0 la composition de télithromycine, notamment lors de sa compression, d'où cette expression agent diluant à comportement plastique . Par agent diluant à comportement plastique , on entend ainsi selon l'invention tout excipient connu de l'homme du métier présentant à la fois cette fonction d'agent diluant et, à une proportion en poids comprise entre 10 et 50 % en poids, cette fonction plastifiante de 35 la composition de télithromycine, notamment lors de sa compression. On a par ailleurs pu constater que ce résultat aussi intéressant qu'inattendu est encore amélioré en agissant sur les autres excipients également présents dans la composition des comprimés commercialisés. Ainsi, de préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend en outre, par rapport au poids total de la composition: - au moins un agent liant, selon une proportion de 2,5 à 3,5 % en poids, - au moins un agent désintégrant, selon une proportion de 3 à 8 % en poids, et - au moins un agent lubrifiant, selon une proportion de 0,6 à 1 % en poids. De préférence, l'agent diluant à comportement plastique est présent selon une proportion comprise entre 20 et 30 % en poids, par rapport au poids total de la 1 o composition selon l'invention. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon une proportion en télithromycine comprise 15 entre 50 et 80 % en poids, plus particulièrement entre 60 et 80 % en poids et plus particulièrement encore entre 60 et 70 % en poids, - au moins un agent diluant à comportement plastique, selon une proportion de 20 à 30 % en poids, - au moins un agent liant, selon une proportion de 2,8 à 3 % en poids, 2 0 au moins un agent désintégrant, selon une proportion de 3,5 à 6 % en poids, et au moins un agent lubrifiant, selon une proportion de 0,6 à 1% en poids. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, l'agent diluant à comportement plastique comme défini cidessus est de la cellulose microcristalline. Selon un mode particulier de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que: - l'agent liant est choisi dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone K30, la copovidone, l'hydroxypropyl cellulose et les mélanges de ceux-ci, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par la croscarmellose 30 sodique, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique et les mélanges de ceux-ci, - l'agent lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium, l'acide stéarique micronisé et les mélanges de ceux-ci. Plus particulièrement encore, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que: - l'agent liant est choisi dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone K30 et les mélanges de ceux-ci, - l'agent désintégrant est la croscarmellose sodique, et l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium. Enfin, selon un mode tout particulièrement préféré de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au 5 poids total de la composition: de 60 à 70 % en poids de télithromycine, - de 20 à 30 % en poids de cellulose microcristalline, - de 2,8 à 3 % en poids de povidone choisie dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone K30 et les mélanges de ceux-ci, de 3,5 à 6 % en poids de croscarmellose sodique, et - de 0,6 à 1% en poids de stéarate de magnésium. La composition solide selon l'invention peut bien entendu consister en la composition destinée à être soumise au processus de compression soit la composition résultant de ce processus. Ainsi en particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé. La télithromycine peut en particulier être présente dans la composition selon l'invention sous forme de granulats obtenus par granulation, notamment par granulation humide, la composition pharmaceutique selon l'invention comprenant ainsi des granulats de télithromycine dispersés dans une phase externe comprenant d'autres composants de la composition, avant ou après le processus de compression. En particulier, les granulats de télithromycine comprennent en outre ledit agent liant et la phase externe comprend lesdits agents désintégrant et lubrifiant. On a pu observer que l'agent diluant à comportement plastique peut être présent dans lesdits granulats de télithromycine et ladite phase externe. Lorsque la composition a été soumise au processus de compression, le comprimé qui en résulte peut encore être soumis en particulier à une opération d'enrobage, notamment par un pelliculage selon des conditions opératoires bien connues de l'homme du métier. Ainsi, en particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé et en ce qu'elle est recouverte d'un pelliculage. Plus particulièrement, ce pelliculage peut comprendre au moins un composant choisi dans le groupe constitué par l'hypromellose, le polyéthylène glycol, le dioxyde de titane, le talc, l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge et les mélanges de ceux-ci. Enfin, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de préférence de 50 mg à 600 mg de télithromycine, en particulier 400 mg ou encore 300 mg de télithromycine. La nouvelle composition selon l'invention permet ainsi, pour des dosages de principe actif télithromycine de 400 et 300 mg, c'est-à-dire identique à celui des comprimés existants, d'avoir des dimensions réduites. Les comprimés selon l'invention ont des tailles qui sont respectivement de (13,9 mm x 8,7 mm) et (12,5 x 7,8 mm). Au final, la composition selon l'invention peut donc avantageusement présenter une taille réduite, sous forme de comprimé, à dosage pourtant égal en télithromycine, par rapport aux comprimés de la composition commercialisée, ce qui présente en soi un avantage très important tant pour l'observance par les patients que pour la réduction des coûts de production du produit fini pharmaceutique. Qui plus est, comme indiqué dans l'étude ci-après, ces comprimés à taille réduite présentent une meilleure dureté ce qui, à l'échelle industrielle, se traduit par une diminution très avantageuse du.taux de rejet de comprimés pour défaut d'aspect lié à un manque de cohésion, par exemple de 2% à 0, 02% pour des comprimés à 300 mg de télithromycine. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention et ne doivent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée. La Figure 1 représente trois courbes en pointillés montrant la dureté (en N) de trois comprimés en fonction de la force de compression (en kN) selon le test de résistance à la rupture décrit ci-après. La courbe en pointillés les plus petits correspond au test sur la composition selon l'invention préparée à l'exemple 1.1 (avant compression et pelliculage), la courbe en pointillés les plus grands correspond au test sur la composition des comprimés commercialisés (avant compression et pelliculage), et la courbe en pointillés 2 0 intermédiaires en taille correspond au test sur la poudre de principe actif télithromycine. Exemple 1: comprimés à 400 mq de télithromycine On réalise des comprimés à base de télithromycine dont la composition est reportée dans le Tableau 1 suivant (composition selon l'invention, recouverte d'un pelliculage). 25 On opère pour cela de la manière suivante. 1.1 Préparation du comprimé On introduit dans un mélangeur granulateur et mélange pendant 5 minutes, 133,00 kg de télithromycine et 39,20 kg de cellulose microcristalline (Avicel PH 101). 3 0 On mélange séparément 60,60 kg d'eau purifiée et 6,00 kg de Povidone K25, puis verse la solution limpide obtenue sur le mélange de poudres obtenu plus haut maintenu sous agitation. On émotte les granulats humides ainsi obtenus à l'aide d'un calibreur rotatif CoMil équipé d'une grille de 9,5 mm d'ouverture de maille, puis transfère les granulats émottés 35 dans une cuve de séchage. On les y maintient à 60 C dans un sécheur à lit d'air fluidisé jusqu'à obtenir une solvatation résiduelle inférieure à 2%. On tamise ensuite les granulats séchés à l'aide d'un calibreur équipé d'une grille de 1,6 mm d'ouverture de maille. On ajoute aux granulats calibrés 12,000 kg de cellulose microcristalline (Avicel PH 101) et 7,980 kg de croscarmellose sodique puis maintient sans agitation pendant 10 5 minutes. On ajoute ensuite 1,320 kg de stéarate de magnésium puis maintient son agitation pendant 4 minutes. On comprime ensuite les granulats ainsi obtenus à l'aide d'une presse à comprimer équipée de l'outillage nécessaire pour le dosage souhaité de 400 mg. On obtient ainsi des comprimés de composition indiquée au tableau 1 (sans le pelliculage) dont la taille est de (13,9 mm x 8,7 mm) au lieu de (18 mm x 9 mm) pour les comprimés commercialisés. 2.2 Pelliculage du comprimé On prépare une solution de pelliculage comme suit. Dans 133,5 kg d'eau purifiée, on introduit lentement sous agitation les composants suivants, un à un: - 24,000 kg d'hydroxypropyl méthylcellulose 6 cP (hypromellose 6 cp), 1,050 kg de polyéthylène glycol 8000, - 1,800 kg de talc, - 5,100 kg de dioxyde de titane, - 0,750 kg d'oxyde de fer jaune, - 0,150 kg d'oxyde de fer rouge, puis maintient sous agitation jusqu'à obtention d'une suspension homogène. On rajoute ensuite 133,5 kg d'eau purifiée puis continue l'agitation pendant 5 minutes. La suspension obtenue est utilisée pour pelliculer les comprimés obtenus plus haut, dans une turbine à pelliculer de type Accela Cota. Tableau 1: composition pour comprimés pelliculés de télithromycine Composant Proportion (% en poids; avec pelliculage) Principe actif télithromycine 65.20 % (400 mg) Excipients cellulose microcristalline 1 25.10 % croscarmellose sodique 2 3.91 % povidone K25 3 2.93% stéarate de magnesium 0.65 % Pelliculage hypromellose 6 cP 4 1.62 % polyethylene glycol 8000 5 0.07 % dioxyde de Titane 0.34 % Talc 0.12% oxyde de fer jaune 0.05 % oxyde de fer rouge 0.01 % Total (avec pelliculage) 100.00 % Etude de la résistance à la rupture de la composition selon l'invention sous forme de comprimé La comprimabilité d'une poudre est évaluée par sa capacité à former un compact lorsqu'elle est soumise à une pression. Ceci est réalisé dans le cadre du procédé illustré ci-dessus, en utilisant une presse à comprimer alternative équipée de poinçons porteurs de jauges de contrainte. Un système d'amplification et un convertisseur permettent à tout moment d'enregistrer les forces appliquées durant le cycle de compression. A la fin du processus, la résistance à la rupture du comprimé formé est mesurée par un banc de dureté. On obtient ainsi une mesure de résistance à la rupture ou dureté du comprimé 2: Ac-Di-Sol commercialisé par FMC 3: Kollidon 25 commercialisé par BASF 4: Pharmacoat 606 commercialisé par Shin-Etsu 5: Polyglykol 8000P commercialisé par Iloechst (en N) pour une force de compression donnée (en kN). Pour une poudre à tester, on répète ce processus plusieurs fois de manière à pouvoir tracer une courbe telle que celles de la Figure 1. Des essais comparatifs ont ainsi été réalisés sur la poudre du principe actif télithromycine, sur la composition utilisée pour la fabrication des comprimés commercialisés, avant compression et pelliculage (à 50% en poids de télithromycine hors pelliculage) et sur la composition selon l'invention préparée à l'exemple 1.1 ci-dessus, avant compression et pelliculage (à 66,7% en poids de télithromycine hors pelliculage). Les résultats de ces essais comparatifs sont reportés sous la forme des trois courbes 10 respectives à la Figure 1. Ces essais comparatifs montrent l'amélioration apportée par la composition selon l'invention, illustrée par la différence de longueur des courbes qui témoignent de l'augmentation de la cohésion des comprimés proportionnellement à la pression exercée. Au-delà d'une courbe, les duretés des comprimés stagnent ou diminuent, indiquant des phénomènes de clivage. A l'échelle industrielle, sur des comprimés similaires mais dosés à 300 mg de télithromycine, on a pu constater que cette amélioration se traduit par une réduction très avantageuse de 2 % à 0,02 % du taux de rejet de comprimés pour défaut d'aspect lié à un manque de cohésion. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique solide comprenant de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, en tant que principe actif, 5 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: -de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon une proportion en télithromycine comprise entre 0,1 et 80 % en poids, et au moins un agent diluant à comportement plastique, selon une proportion de 10 à 10 50 % en poids. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, par rapport au poids total de la composition: au moins un agent liant, selon une proportion de 2,5 à 3,5 % en poids, au moins un agent désintégrant, selon une proportion de 3 à 8 % en poids, et - au moins un agent lubrifiant, selon une proportion de 0, 6 à 1 % en poids. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: de la télithromycine ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon une proportion en télithromycine comprise entre 50 et 80 % en poids, au moins un agent diluant à comportement plastique, selon une proportion de 20 à 30 % en poids, au moins un agent liant, selon une proportion de 2,8 à 3 % en poids, - au moins un agent désintégrant, selon une proportion de 3,5 à 6 % en poids, et au moins un agent lubrifiant, selon une proportion de 0,6 à 1% en poids 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce que l'agent diluant à comportement plastique est de la cellulose microcristalline. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que: - l'agent liant est choisi dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone 35 K30, la copovidone, l'hydroxypropyl cellulose et les mélanges de ceux-ci, - l'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par la croscarmellose 11. sodique, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique et les mélanges de ceux-ci, - l'agent lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium, l'acide stéarique micronisé et les mélanges de ceux-ci. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que: - l'agent liant est choisi dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone K30 et les mélanges de ceux-ci, - l'agent désintégrant est la croscarmellose sodique, et - l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition: - de 60 à 70 % en poids de télithromycine, - de 20 à 30 % en poids de cellulose rnicrocristalline, de 2,8 à 3 % en poids de povidone choisie dans le groupe constitué par la povidone K25, la povidone K30 et les mélanges de ceux-ci, - de 3,5 à 6 % en poids de croscarmellose sodique, et de 0,6 à 1% en poids de stéarate de magnésium. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé et en ce qu'elle est 25 recouverte d'un pelliculage. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit pelliculage comprend au moins un composant choisi dans le groupe constitué par l'hypromellose, le polyéthylène glycol, le dioxyde de titane, le talc, l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge et les mélanges de ceux-ci. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 50 mg à 600 mg de télithromycine. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 400 mg de télithromycine. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 300 mg de télithromycine.