Brevet FR2882552A1 — publié le 20060901

La présente invention a trait à un nouveau procédé de préparation de gels aqueux à base de métronidazole, utiles en particulier à titre de compositions dermatologiques topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que la rosacée. Le métronidazole, ou 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole est le composé de formule (I) suivante: CH2CH2OH CH3 N Formule (I) Ce composé et son mode de préparation sont notamment décrits dans le brevet US 2,944, 061. Le métronidazole est un agent antibactérien et antiparasitaire notoire, utile pour le traitement de nombreuses affections. Ce composé est notamment connu comme particulièrement efficace dans le traitement de désordres cutanés tels que la rosacée. La rosacée est une affection cutanée chronique, qui touche principalement les adultes. Il s'agit d'une dermatose avec des symptômes récurrents, incluant notamment des érythèmes, papules, pustules, rhinophymas, et/ou des télangiectasies, qui se manifeste principalement dans la région du nez, des joues et du front. Pour le traitement de telles affections, le métronidazole est de préférence administré par voie topique. En effet, une administration par voie systémique, notamment par voie orale, conduit, dans la plupart des cas, à des effets secondaires indésirables, tels que des intolérances gastro-intestinales ou bien encore des vaginites, auxquels s'ajoute encore d'autres désordres chroniques dans le cas d'une administration à long terme. Différentes formulations topiques ont été proposées pour l'administration topique du métronidazole, qui sont principalement des O2N compositions à base d'huile, notamment des crèmes (émulsions huile-dansl'eau) ou des onguents (notamment des compositions à base de gelée de pétrole). Dans ces compositions, le métronidazole est dissous dans la phase huileuse. Ces compositions à base d'huile présentent l'avantage de pouvoir contenir des quantités élevées de métronidazole à l'état solubilisé, disponible pour l'application topique. Toutefois, elles s'avèrent, en pratique, mal adaptées à une utilisation dermatologique. En effet, elles nécessitent la présence d'ingrédients, notamment des huiles, émulsifiants ou tensioactifs, qui se révèlent présenter des propriétés comédogènes, acnéigènes, desséchantes et/ou irritantes pour la peau. De plus, les patients traités avec des compositions de ce type ressentent souvent des sensations de brûlure ou d'urtication. Pour éviter ces problèmes, il a été proposé, dans le brevet US 4, 837,378, des compositions sous forme de gels aqueux qui ne nécessitent pas la présence des agents comédogènes, acnéigènes, désséchants ou irritants présents dans les compositions à base d'huile précitées. Les compositions de US 4,837,378 comprennent du métronidazole au sein d'une phase aqueuse gélifiée par un agent gélifiant polymère, tel qu'un polymère vinylique polycarboxylaté. Le procédé de préparation de ces compositions, tel que décrit dans US 4,837,378 consiste à mélanger le polymère gélifiant avec une solution aqueuse de métronidazole. Les compositions de US 4,837,378 peuvent en outre comprendre des agents additionnels, tels que du propylène glycol améliorant l'efficacité de l'administration du métronidazole ou des agents conservateurs tels que le méthylparabène ou le propylparabène. Le cas échéant, ces additifs sont ajoutés à la solution préformée de métronidazole dans l'eau, puis le mélange obtenu est mélangé au polymère gélifiant. Les gels aqueux de US 4,837,378 présentent de nombreux avantages, outre le fait qu'ils ne comprennent pas d'ingrédients susceptibles de conduire aux effets secondaires observés avec les compositions à base d'huile précités. En particulier, ils permettent un meilleur contrôle de l'application et une distribution uniforme du principe actif. De plus, ils agissent comme des systèmes à libération prolongée, qui délivrent le principe actif au niveau topique de façon progressive, à une teneur thérapeutiquement efficace pendant une durée prolongée. Un but de la présente invention est de fournir des gels aqueux pour l'administration topique de métronidazole présentant les avantages des compositions de US 4,837,378, mais présentant en outre une stabilité accrue au cours du temps. Au sens de la présente description, on entend par "stabilité" d'un gel aqueux de métronidazole sa capacité à conserver sa structure de gel sur une longue période, avec le métronidazole essentiellement à l'état dissous et non cristallisé. On considère qu'un gel est d'autant plus stable que la période pendant laquelle il conserve sa structure de gel avec le métronidazole essentiellement à l'état dissous est élevée. A cet effet, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un gel aqueux stable à base de métronidazole, 15 comprenant les étapes successives consistant à : (A) former un milieu solvant M comprenant de l'eau et du propylène glycol; (B) dissoudre le métronidazole dans le milieu solvant M ainsi obtenu, cette dissolution étant éventuellement suivie par une dilution du 20 milieu obtenu par addition d'eau, ce par quoi on obtient une solution S de métronidazole; puis (C) mélanger la solution S obtenue avec un polymère gélifiant, en une quantité suffisante pour assurer la gélification de la composition. Au sens de la présente description, on entend par "gel aqueux à base de métronidazole" une phase aqueuse gélifiée, de préférence monophasique, et contenant du métronidazole. Avantageusement, ce gel contient le métronidazole à titre d'unique principe actif à effet cosmétique ou pharmaceutique. De préférence, le métronidazole est présent dans le gel en une quantité thérapeutiquement efficace. Cette teneur en métronidazole peut varier en fonction de l'application envisagée pour le gel, mais elle reste avantageusement comprise entre 0,25% et 1,0% en masse, et elle est typiquement de l'ordre de 0,75 à 0,8 % en masse par rapport à la masse totale du gel aqueux. Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont mis en évidence que, lors de la préparation d'un tel gel aqueux, une mise en solution du métronidazole dans un milieu contenant initialement de l'eau et du propylène glycol, du type du milieu M dans l'étape (B), permet d'obtenir des gels aqueux de métronidazole présentant une stabilité élevée. De façon inattendue, les travaux des inventeurs ont en particulier permis d'établir que la mise en oeuvre de cette étape spécifique de dissolution dans un milieu à base de propylène glycol permet d'obtenir des gels de stabilité accrue par rapport aux gels obtenus selon les procédés de US 4,837,378, où le métronidazole est d'abord dissous dans l'eau, et où du propylène glycol est introduit postérieurement dans le milieu. De façon encore plus surprenante, cet effet de stabilisation se révèle tout particulièrement prononcé lorsque le rapport massique propylène glycol/eau dans le milieu M formé dans l'étape (A) est compris entre 2% et 15%, typiquement entre 3 et 10%. Ainsi, le procédé de l'invention nécessite en général bien moins de propylène glycol que le procédé de US 4,837,378, où ce composé est introduit à raison d'environ 7. 9% en masse dans la dispersion de métronidazole. Cette mise en oeuvre de propylène glycol en quantité limitée constitue un autre avantage du procédé de l'invention, en particulier d'un point de vue économique. Sans vouloir être lié à une théorie particulière, il semble pouvoir être avancé que l'effet de stabilisation observé par les inventeurs tient au moins en partie au fait qu'un mélange d'eau et de propylène glycol permet une très bonne solubilisation du métronidazole en particulier lorsque l'eau et le propylène glycol sont présents dans les gammes avantageuses précitées, alors qu'une solubilisation moindre est obtenue lorsque le propylène glycol est introduit postérieurement à la dissolution du métronidazole dans l'eau, et ce même lorsque le propylène glycol est postintroduit en des quantités élevées comme dans le procédé de US 4,837,378. A ce sujet, les inventeurs ont mis en évidence qu'alors que le métronidazole présente une solubilité dans l'eau de l'ordre de 0,78%, des mélanges eau/propylène glycol peuvent assurer des solubilités supérieures. Selon un mode de réalisation intéressant du procédé de l'invention, le milieu M formé dans l'étape (A) comprend un agent conservateur en plus de l'eau et du propylène glycol, cet agent conservateur étant de préférence présent en une quantité efficace pour inhiber la croissance microbienne dans le gel lors de son stockage. Avantageusement, cet agent conservateur est choisi dans la famille des parabènes. En particulier, un mélange de méthylparabène et de propylparabène se révèle particulièrement intéressant à cet effet. En particulier à ces teneurs, la présence d'agents conservateurs tels que des parabènes dans le milieu M permet encore, dans certains cas, d'améliorer la solubilisation du métronidazole au cours de l'étape (B), et elle conduit encore à une amélioration de la stabilité du gel obtenu. Le milieu M est le plus souvent constitué d'un mélange d'eau, de propylène glycol et éventuellement d'agents conservateurs du type précités, à l'exclusion de tout autre composé. Néanmoins, la présence d'autres espèces chimiques n'est pas exclue, dans la mesure où elles ne nuisent pas à une solubilisation efficace du métronidazole dans l'étape (B). Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, le milieu de l'étape (A) peut par exemple comprendre de l'acide éthylènediaminetétracétatique (EDTA) ou un de ses sels à titre d'ingrédient additionnel, bien qu'il soit le plus souvent préférable que cet acide soit introduit postérieurement à la dissolution du métronidazole de l'étape (B). L'EDTA, communément utilisé dans les compositions dermatologiques, est utile notamment pour chélater les cations métalliques éventuellement présents à titre d'impuretés dans la composition, ce qui permet notamment d'éviter des effets secondaires indésirables chez certains patients. L'EDTA inhibe également les phénomènes de brunissement de la composition qui peuvent survenir au cours du stockage du gel, en particulier lorsque le pH du gel est de l'ordre de 3,5 à 5,4. Le gel préparé selon le procédé de la présente invention contient avantageusement de l'EDTA, de préférence à raison de 0,01 à 0,1% en masse, et typiquement à une teneur de l'ordre de 0,05% en masse. Quelle que soit la composition exacte du milieu M formé dans l'étape (A), on préfère, en règle générale que, dans l'étape (B), la dissolution du métronidazole au sein de ce milieu M soit effectuée à une température supérieure à 40 C, cette température étant avantageusement d'au moins 45 C, et plus préférentiellement d'au moins 50 C, notamment pour obtenir une dissolution optimale du métronidazole. On préfère par ailleurs que cette température reste inférieure à 70 C, et de préférence inférieure ou égale à 60 C en particulier pour des raisons d'ordre économique. Ainsi, cette température est typiquement de l'ordre de 50 à 55 C. Par ailleurs, dans l'étape (B), le métronidazole est introduit dans le milieu M avec un rapport massique (métronidazole/milieu M) qui est le plus souvent compris entre 0,5 et 2,5, par exemple entre 0,8 et 2, 2, typiquement entre 1 et 2. Selon un mode de réalisation particulier, l'étape (B) consiste 20 simplement à dissoudre le métronidazole au sein du milieu M préparé dans l'étape (A). Une autre variante de l'étape (B) consiste à dissoudre, dans un premier temps, le métronidazole dans le milieu M préparé dans l'étape (A), puis à diluer la solution de métronidazole par addition d'eau. Selon cette variante, l'eau est en général introduite seule à titre de milieu diluant, mais il n'est pas exclu, selon un mode particulier, que l'eau de dilution soit introduite sous forme d'une solution aqueuse contenant des composés hydrosolubles, par exemple de l'EDTA. Quel que soit le mode de mise en oeuvre de l'étape (B), cette étape conduit à l'obtention d'une solution S de métronidazole en milieu aqueux. Cette solution S présente, en général, une concentration en métronidazole supérieure à 0,5% en masse, et elle est typiquement comprise entre 0,7 et 2,5% en masse, par rapport à la masse totale de la solution S. Dans cette solution, le métronidazole est essentiellement sous forme solubilisée. Ainsi, en général, dans la solution S obtenue à l'issue de l'étape (B), moins de 1%, et le plus souvent moins de 0,5%, voire moins de 0,1%, de la masse totale du métronidazole est à l'état insolubilisé. L'étape (C) de mélange de la solution S avec le polymère gélifiant peut être effectuée selon tout moyen connu de l'homme du métier. Ainsi, l'agent gélifiant peut en particulier être simplement introduit dans la solution S. Alternativement, le polymère peut être d'abord mélangé à de l'eau, et éventuellement à d'autres composés hydrosolubles tels que l'EDTA ou des agents régulateurs de pH comme de l'hydroxyde de sodium, pour former un pré-gel, ce pré-gel étant ensuite mélangé à la solution S. Le polymère gélifiant utilisé dans l'étape (C) peut être tout polymère adapté pour gélifier une phase aqueuse pour former un gel de structure uniforme. Il s'agit de préférence d'un polymère hydrodispersible, présentant une affinité forte pour l'eau, ce polymère étant de préférence un polymère présentant des groupements carboxyliques libres neutralisable en tout ou partie sous forme de carboxylates par une base. Des polymères gélifiants particulièrement avantageux dans l'étape (C) sont des polymères vinyliques à groupements carboxylates hydrodispersibles, notamment des poly(acides acryliques) neutralisés par une base. Sont tout particulièrement avantageux des polymères ayant une masse moléculaire de l'ordre de 1 250 000 à 4 000 000. Ainsi, des poly(acides acryliques) adaptés sont par exemple les poly(acides acryliques) réticulés avec des composés de type polyalcényl polyethers, tels que les polymères disponible auprès de la société Goodrich sous le nom commercial Carbopol 934, 940, ou 941, la Carbopol 940 étant tout particulièrement préféré. La neutralisation des groupements carboxyliques dans les polymères gélifiants décrits ci-dessus peut être réalisée par addition dans le gel d'une base, par exemple l'ammoniaque, NaOFi, ou des amines organiques, comme des alkylamines (méthylamine, éthylamine par exemple) ou bien encore des dialkylamines, trialkylamines, alcanolamines, ou dialcanolamines. Dans ce cadre, il est à noter que le métronidazole lui- même est suffisamment basique pour assurer une neutralisation partielle des groupements acides et ainsi assurer au moins un début de gélification. Le pH final du gel peut varier en une assez large mesure en fonction de l'application envisagée. Toutefois, le plus souvent, ce pH est de l'ordre de 3 à 6,9, et de préférence entre 4 et 5.5. Le polymère gélifiant est introduit dans l'étape (C) en une quantité suffisante pour conduire in fine à l'obtention d'un gel. Avantageusement, cette quantité est suffisante pour assurer une viscosité adaptée à une application topique du gel, notamment pour des applications dermatologiques. En particulier pour obtenir une telle viscosité, le polymère gélifiant est avantageusement introduit dans l'étape (C) en une quantité telle que sa teneur finale dans le gel est comprise entre 0,2% et 7,0% en masse, de préférence entre 0,5% et 1,5% en masse, par rapport à la masse totale du gel, cette teneur étant typiquement de l'ordre de 0, 6% en masse. Selon un mode de réalisation intéressant, les étapes (A) à (B) du procédé de l'invention consistent à : (Al) former un milieu M comprenant de l'eau et du propylène glycol, de préférence en association avec des agents conservateurs et de l'EDTA; (B1) dissoudre le métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, de façon à former une solution S de métronidazole; puis (Cl) introduire dans la solution S obtenue un polymère gélifiant, en une quantité suffisante pour assurer la gélification de la composition. Selon ce mode de réalisation, les étapes (Al) à (Cl) consistent avantageusement à : (a1) former un milieu M comprenant de 96% à 98% d'eau, de 2% à 5% (de préférence entre 2,5 et 3,5%) de propylène glycol, de 0 à 2% (de préférence de 0,5% à 1,5%) d'agents conservateurs (typiquement un mélange de méthylparabène et de propylparabène) et de 0 à 2% (de préférence de l'ordre de 0,8 à 1,2%, et typiquement de l'ordre de 1%) d'EDTA; (b1) dissoudre du métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, avec un rapport massique métronidazole/milieu M compris entre 0,5% et 1% (avantageusement de l'ordre de 0,7 à 0,9%) de façon à former une solution S de métronidazole; puis (c1) introduire dans la solution S obtenue un polymère gélifiant porteur de groupements carboxyliques libres neutralisés sous forme de carboxylates, avec un rapport massique polymère gélifiant/solution S compris entre 0,5% et 1%, typiquement entre 0,6% et 0,8%. Selon un autre mode de réalisation intéressant, les étapes (A2) à (C2) du procédé de l'invention consistent à : (A2) former un milieu M comprenant de l'eau et du propylène glycol, de préférence en association avec des agents conservateurs; (B2) dissoudre le métronidazole dans le milieu aqueux M1 ainsi formé, de façon à former une solution S' de métronidazole, puis ajouter de l'eau à cette solution S', ce par quoi on obtient une solution S de métronidazole; puis (C2) mélanger la solution S obtenue à une phase aqueuse gélifiée contenant un polymère gélifiant, en une quantité suffisante pour assurer la gélification de la totalité de la composition, de préférence en association avec de l'EDTA. Selon une variante avantageuse, ces étapes (A2) à (C2) consistent à : (a2) former un milieu M comprenant 90% à 95% d'eau, 5% à 10% (de préférence entre 7% et 8%)) de propylène glycol, et de 0 à 0,5% (de préférence de 0, 2% à 0,4%) d'agents conservateurs (de préférence un mélange de méthylparabène et de propylparabène) ; (b2) dissoudre du métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, avec un rapport massique métronidazole/milieu M compris entre 1,5% et 2,5% (avantageusement de l'ordre de 1,9% à 2,2%) de façon à former une solution S' de métronidazole, puis ajouter de l'eau à cette solution S' de façon à obtenir une solution S de métronidazole ayant une teneur en métronidazole de 1% à 2,2%, de préférence entre 1,8% à 2,1% en masse (typiquement de l'ordre de 1,9% en masse) ; puis (c2) mélanger la solution S obtenue à une phase aqueuse gélifiée contenant 98% à 99,5% d'eau, 0,5% à 1,5% (de préférence 0,8% à 1,1%) d'un polymère gélifiant porteur de groupements carboxyliques libres neutralisés sous forme de carboxylates, avec un rapport massique phase aqueuse gélifiante/solution S compris entre 1,4: 1 et 1,8:1, typiquement entre 1,5: 1 et 1,7: 1. Quel que soit son mode de mise en oeuvre, le procédé de l'invention permet d'obtenir des gels aqueux à base de métronidazole qui présentent une stabilité élevée lors de leur stockage. Ces compositions particulièrement stables constituent un deuxième objet de la présente invention. L'objet de la présente invention se rapporte également à des compositions, en particulier, des gels aqueux, susceptibles d'être obtenues selon l'un des procédés décrits ci-avant. Ces compositions, plus particulièrement ces gels aqueux, sont en particulier adaptés pour la préparation d'un médicament destiné à une application par voie topique pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'affections cutanées, en particulier chez l'être humain. Dans le cadre de la présente, ces compositions, en particulier, ces gels sont en particulier adaptés au traitement de la rosacée, ou bien encore de différentes formes d'acné, telles que l'acné vulgaris, l'acné conglobata, ou nodulocystique, ou bien encore certains types de dermatites, telles que des dermatites periorales ou seborrhéiques. Ces différentes utilisations des gels susceptibles d'être obtenus selon les étape (A) à (C) précitées constituent encore un autre aspect de la présente invention. Différents aspects et avantages de l'invention ressortiront encore des exemples illustratifs exposés ci-après. Exemple 1 - Procédé de préparation d'un qel aqueux G1 à base de métronidazole Un gel aqueux G1 à base de métronidazole a été préparé dans les conditions suivantes: É Préparation d'un milieu solvant à base d'eau et de propylène glycol Dans une cuve de fabrication maintenue à 50 C +13 C, on a mélangé 900 kg d'eau purifiée, 30 kg de propylène glycol, et 0, 5 kg d'EDTA (acide éthylènediaminetétracétatique). Le mélange a été effectué à l'aide d'un racleur à 25 tours par minute et d'une turbine à 1000 tours par minute, avec une durée de mélange de 10 minutes. On a ensuite ajouté au milieu 0,8 kg de méthylparabène et de 0,2 kg de propylparabène. Le milieu a ensuite été homogénéisé à l'aide d'un racleur à 25 tours par minute et d'une turbine à 3000 tours par minute, sous vide -0.3b et à une température de 50+/-3 C pendant 20 minutes. On a ainsi obtenu un milieu solvant homogène à base d'eau et de propylène glycol. É Mise en solution du métronidazole 7,5 kg de métronidazole ont été introduits dans le milieu solvant ainsi réalisé. La mise en solution a été effectuée en maintenant le milieu 50 C +1-3 C, avec une agitation à l'aide d'un racleur à 25 tours par minute et d'une turbine à 1000 tours par minute, sous vide -0.3b, pendant 15 minutes. On a ainsi obtenu une solution (si) de métronidazole à environ 0. 8% en masse. É Gélification La solution (si) obtenue a été gélifiée par addition de 6, 5 kg de Carbomer 940 (commercialisé par Goodrich), sous forme sèche. L'introduction du gélifiant a été effectuée progressivement, avec une agitation effectuée à l'aide d'un racleur à 25 tours par minute et d'une turbine à 3000 tours par minute, pendant 30 minutes. Exemple 2 - Procédé de préparation d'un qel aqueux G2 à base de métronidazole Un gel aqueux G2 à base de métronidazole a été préparé dans les conditions suivantes: É Préparation d'un milieu solvant à base d'eau et de propylène glycol Dans 39 kg de propylène glycol, on a ajouté progressivement, sous agitation, un mélange de 1,04 kg de méthylparabène et de 0,26 kg de propylparabène. On a laissé l'agitation se poursuivre jusqu'à dissolution complète du méthylparabène et du propylparabène. Le milieu ainsi obtenu a été introduit dans 429 litres d'eau purifiée, maintenue sous agitation au sein d'un réacteur à double parois de 700 litres, à une température comprise entre 50 et 55 C. Le mélange a été réalisé à l'aide d'un disperseur. On a ainsi obtenu un milieu solvant homogène à base d'eau et de 25 propylène glycol. É Mise en solution du métronidazole 9,75 kg de métronidazole ont été introduits dans le milieu solvant ainsi réalisé. La dissolution a été réalisée dans le réacteur à double paroi et à l'aide du disperseur de l'étape précédente, en rnaintenant le milieu entre 50 et 55 C On a ainsi obtenu une solution de métronidazole (S2) à environ 2% en masse. É Gélification Dans un réacteur de 1500 litres, on a mélangé 772 kg d'eau purifiée, avec 0,65 kg d'EDTA (acide éthylènediaminetétracétatique), et 7, 8 kg de Carbomer 940 NF (Goodrich). Le mélange a été effectué sous une agitation de 850-1100 tours par minutes, pendant 60 minutes. On a ensuite introduit dans le milieu une solution de 1,3 kg de NaOH dans 13 litres d'eau. On a ensuite soumis le milieu à une agitation de 30 tours 10 par minutes pendant 90 minutes. A l'issue de l'agitation, on a obtenu une phase aqueuse gélifiée par le Carbomer 940 NF. Cette phase gélifiée a été mélangée à la solution (s2) de métronidazole obtenue précédemment, à 55 C. Le mélange a été réalisé en introduisant la solution (si) à la phase aqueuse gélifiée, en laissant refroidir le milieu jusqu'à 33 C, puis en mélangeant sous une agitation coaxiale de 30 tours par minutes pendant 120 minutes. A l'issue de l'agitation, on a obtenu un gel G2 à base de métronidazole. Exemple 3 - Procédé de préparation d'un qel aqueux G3 à base de métronidazole Un gel aqueux à base de métronidazole a été préparé dans les conditions suivantes: É Préparation d'un milieu solvant à base d'eau et de propylène glycol On a mélangé 60 kg de propylène glycol, 1,6 kg de méthylparabène et de 0,4 kg de propylparabène. Le mélange ainsi obtenu a été introduit dans 660 litres d'eau purifiée, maintenue sous agitation à 1000 tours par minute au sein d'un réacteur maintenue à une température de 53 C +1- 2 C. On a ainsi obtenu un milieu solvant homogène à base d'eau et de 5 propylène glycol. É Mise en solution du métronidazole kg de métronidazole ont été introduits dans le milieu solvant ainsi réalisé. La mise en solution a été effectuée en maintenant le milieu 53 C +/-2 C, avec une agitation turbine de 1000 tours par minute, avec une coaxiale à 30 tours par minutes, pendant 5 minutes. On a ainsi obtenu une solution de métronidazole (S3) à environ 2% en masse. É Gélification Dans un réacteur de 2000 litres, on a mélangé 1148 kg d'eau purifiée, avec 1 kg d'EDTA (acide éthylènediaminetétracétatique), sous une agitation turbine de 1000 tours par minutes, avec une coaxiale à 30 tours par minutes, pendant 5 minutes. On a ensuite ajouté, sous vide - 0.4b, à ce milieu 12 kg de Carbomer 940 NF (Goodrich). Le mélange a été effectué sous agitation de 1000 tours par minutes pendant 60 minutes. On a ensuite introduit dans le milieu une solution de 2 kg de NaOH dans 20 litres d'eau purifié. On a ensuite soumis le milieu à une agitation de 1000 tours par minutes sous vide -0.6b pendant 90 minutes. A l'issue de l'agitation, on a obtenu une phase aqueuse gélifiée par le Carbomer 940 NF. La solution (si) de métronidazole préparée précédemment a été mélangée à Cette phase gélifiée. Le mélange a été réalisé en introduisant la solution (s3) préparée précédemment à la phase aqueuse gélifiée, en laissant refroidir le milieu jusqu'à 31 C +1- 2 C, puis en mélangeant sous une agitation coaxiale de 30 tours par minutes sous vicie -0.8b pendant 120 minutes. A l'issue de l'agitation, on a obtenu un gel G3 à base de métronidazole. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un gel aqueux stable à base de métronidazole, comprenant les étapes successives consistant à : (A) former un milieu solvant M comprenant de l'eau et du propylène glycol; (B) dissoudre le métronidazole dans ce milieu solvant M, cette dissolution étant éventuellement suivie par une dilution du milieu obtenu par addition d'eau, ce par quoi on obtient une solution S de métronidazole; puis (C) mélanger la solution S obtenue avec un polymère gélifiant, en une quantité suffisante pour assurer la gélification de la composition. 2. Procédé selon la revendication 1, où le rapport massique propylène glycol/eau dans le milieu M formé dans l'étape (A) est compris entre 2% et 15%. 3. Procédé selon la revendication 1 ou selon la revendication 2, où le milieu M formé dans l'étape (A) contient en outre un agent conservateur. 4. Procédé selon la revendication 3, où l'agent conservateur est un mélange de méthylparabène et de propylparabène. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, où, dans l'étape (B), la dissolution du métronidazole dans le milieu M est réalisée à une température comprise entre 40 et 600C. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, où, dans l'étape (B), le métronidazole est introduit dans le milieu M avec un rapport massique (métrodinazole/milieu M) compris entre 0,5 et 2, 5 %. 7. Procédé selon la revendication 6, dans laquelle la solution de métronidazole S obtenue à l'issue de l'étape (B) a une concentration en métronidazole supérieure à 0,5 % en masse, par rapport à la masse totale de la solution aqueuse. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, où, dans la solution de métronidazole S obtenue à l'issue de l'étape (B), moins de 1% de la masse totale du métronidazole est à l'état insolubilisé. 9. Procédé selon la revendication 1, comprenant les étapes consistant à: (a1) former un milieu M comprenant de 96% à 98% d'eau, de 2% à 5% de propylène glycol, de 0 à 2% d'agents conservateurs, et de 0 à 15 2%d'EDTA; (b1) dissoudre du métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, avec un rapport massique métronidazole/milieu M compris entre 0,5% et 1%, de façon à former une solution S de métronidazole; puis (cl) introduire dans la solution S obtenue un polymère gélifiant porteur de groupements carboxyliques libres neutralisés sous forme de carboxylates, avec un rapport massique polymère gélifiant/solution S compris entre 0,5% et 1. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant les étapes consistant à : (A2) former un milieu M comprenant de l'eau et du propylène glycol; (B2) dissoudre le métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, de façon à former une solutions S' de métronidazole, puis ajouter de l'eau à cette solution S', ce par quoi on obtient une solution S de métronidazole; puis (C2) mélanger la solution S obtenue à une phase aqueuse gélifiée contenant un polymère gélifiant, en une quantité suffisante pour assurer la gélification de la totalité de la composition. 11. Procédé selon la revendication 10, comprenant les étapes consistant à: (a2) former un milieu M comprenant 90% à 95% d'eau, 5% à 10% de propylène glycol, et de 0 à 0,5% d'agents conservateurs; (b2) dissoudre du métronidazole dans le milieu aqueux M ainsi formé, avec un rapport massique métronidazole/milieu M compris entre 1,5% et 2,5% de façon à former une solution S' de métronidazole, puis ajouter de l'eau à cette solution S' de façon à obtenir une solution S de métronidazole ayant une teneur en métronidazole de 1% à 2,2% ; puis (c2) mélanger la solution S obtenue à une phase aqueuse gélifiée contenant 98% à 99,5% d'eau, 0,5% à 1,5% d'un polymère gélifiant porteur de groupements carboxyliques libres neutralisés sous forme de carboxylates, avec un rapport massique phase aqueuse gélifiante/solution S compris entre 1,4: 1 et 1,8: 1. 12. Composition susceptible d'être obtenue selon le procédé de l'une quelconque des revendications précédentes. 13. Utilisation d'une composition selon la revendication 12, pour la 25 préparation d'un médicament destiné à une application par voie topique pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'une affection cutanée, en particulier chez l'être humain. 14. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'un 30 médicament destiné au traitement de la rosacée.