Brevet FR2873694A1 — publié le 20060203

La présente invention concerne des composés dérivés de 7-aza-indole, leurs procédés de préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation dans la préparation de médicaments utiles comme inhibiteurs de la MTP et de la sécrétion d'ApoB. ART ANTERIEUR La MTP (Microsomal Triglyceride transfer Protein) est une protéine de transfert localisée dans le réticulum des hépatocytes et des entérocytes qui catalyse l'assemblage de biomolécules transporteurs de triglycérides, les io lipoprotéines à ApoB. Par ApoB, on désigne plus particulièrement l'apoprotéine B 48 de l'intestin et l'apoprotéine B 100 du foie. Des mutations de la MTP ou des apoprotéines B se traduisent chez l'homme par des taux très faibles, voire une absence, de lipoprotéines à ApoB. Les lipoprotéines contenant l'ApoB (chylomicrons, Very Low Density Lipoproteins) et leurs résidus métaboliques (chylomicron remnants, Low Density Lipoproteins) sont reconnus comme un facteur de risque majeur dans le développement de l'athérosclérose, principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. On observe que des taux diminués en moyenne de moitié sont associés à un risque cardiovasculaire faible chez des individus hétérozygotes pour ces mutations. (C.J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians 90, 184 (1977)). Ceci suggère que la modulation des sécrétions de lipoprotéines riches en triglycérides par l'intermédiaire d'antagonistes de MTP et/ou de sécrétion de l'ApoB pourrait être utile dans le traitement de l'athérosclérose et plus largement des pathologies caractérisées par une élévation des lipoprotéines à ApoB. Des molécules inhibant la MTP et/ou la sécrétion d'ApoB pourraient ainsi être utiles pour le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au 30 traitement de l'obésité. Des composés anti-athérosclérose sont décrits notamment dans le document EP 802 188 au nom de BAYER sans toutefois présenter de structure chimique semblable à celle des composés de la présente invention. Le document US 6,335,342 au nom de PHARMACIA & UPJOHN décrit des composés dérivés de 7-aza-indoles. Ces dérivés présentent une structure chimique différente de celle des composés de l'invention et sont par ailleurs des anti-tumoraux. s Les inventeurs ont maintenant découvert une famille de composés, de structure différente de celle des composés décrits dans les documents antérieurs mentionnés ci-dessus, assurant une inhibition de la MTP particulièrement efficace ainsi qu'une excellente inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (ApoB). io RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne des composés dérivés de 7-aza-indoles de formule générale (I), leurs précurseurs acides ainsi que leurs procédés de préparation. La présente invention vise en outre des compositions pharmaceutiques 15 contenant une quantité efficace d'au moins un de ces composés en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a trait en outre à leur utilisation ou à celle desdites compositions dans la préparation de médicaments utiles comme inhibiteurs de la MTP et de la sécrétion d'ApoB plus spécialement utiles dans le traitement des maladies suivantes: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, pancréatite, hyperglycémie, obésité, athérosclérose et dyslipidémies associées au diabète. La présente invention va maintenant être décrite à l'aide d'exemples illustratifs en référence à des tableaux et à des figures annexées dans lesquelles: 25 La Figure 1 est un schéma général de la voie de synthèse dite A des composés de l'invention. La Figure 2 est un schéma de la voie de synthèse dite B des composés de l'invention. La Figure 3 est un schéma de la voie de synthèse dite C des composés de 30 l'invention. La Figure 4 est un schéma de la voie de synthèse dite D des composés de l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés dérivés de 7-aza-indole de formule (I) suivante: Z1 X (I) ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréoisomères, dans laquelle V est une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée, n désigne le nombre de radicaux CH2-, ladite chaîne étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment l'oxygène; Z1 représente un atome d'hydrogène ou un radical NR11R12 où R11, R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle; de préférence, -NR11 R12 représente un radical N(alkyle) 2, tel que NMe2, ou un radical N(alkyle)(aryle), tel que N(Me)(phényle). Z2 représente un atome d'hydrogène ou un radical Oalkyle, tel que OMe. X et Y sont indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué, notamment méthyle, isopropyle, nhexyle, (C1-C6)alcényle éventuellement substitué, notamment trans-1-hexen-1-yle, trans-2-(4-fluorophényl)vinyle, un atome d'halogène, en particulier brome, nitrilo, nitroso, trans-beta-styrènyle, 4-(ter-butyldiméthylsilyloxy), aryle éventuellement substitué, en particulier naphtalényle, de préférence phényle ou phényle substitué par au moins un radical tel que méthyle, hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, méthoxyéthoxy, phénoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, méthylthio, méthylsulfonyle, éthylthio, acétyle, cyano, O V N-R1 R3 R4R2 trifluorométhyle, trifluorométhoxy, vinyle, carboxy, nitro, 4-(N,N-diméthylamino), bromo, tert-butyle, hydroxyméthyle, phényle, éthyle, acétate, carbonate, hétéroaryle, éventuellement substitué notamment par chloro, méthyle ou acétyle, en particulier thiényle, furanyle, benzo[b]furanyle, benzo[b] thiényle, 1H- pyrazolyle, pyridyle, thianaphtényle; 3,4-méthylènedioxyphényle; ensemble X et Y ne formant pas de cycle ou hétérocycle; R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre io un atome d'hydrogène, (CI-CI O)alkyle éventuellement substitué , en particulier méthyle, n- hexyle, n-heptyle, n-octyle, trans-2-phénylcyclopropyle, -CH2-OH, -COO-Et, cycloalkyle notamment cyclohexyle, éventuellement substitué et/ou 15 fusionné, notamment avec un noyau benzène; indanyle, benzocyclopentyle, alcényle éventuellement substitué, de préférence allyle, ou un radical terpénique acyclique éventuellement substitué, de préférence géranyle; aryle éventuellement substitué, en particulier phényle, notamment phényle para substitué par isopropyle, OMe, COOMe, EtOCO, MeCO ou meta et para substitué par méthyle; ou encore (diEtO)PO- CH2-phényle, hétéroaryle éventuellement substitué, notamment imidazolyle, en particulier: 3-(1-benzyl)imidazolyle, 5-(2-méthyl-4-méthoxyphényl) imidazolyle; thiazolyle, pyridyle, pipéridyle, en particulier: 2-amino- pipéridyle, 4-(1-éthoxycarbonyl)pipéridyle, 4-carboéthoxyamino-pipéridyle; pyrimidinyle; pyrrolidinyle, en particulier: 2-aminoéthyl-pyrrolidinyle, 3-(1-benzyl)pyrrolidinyle; pipérazinyle, en particulier: 3(aminopropylaminométhyl)pipérazinyle- ; pyrazolyle, en particulier: 3-(1Me-4MeOPh)-pyrazolyle; quinolyle, hétérocycle saturé éventuellement substitué, notamment pipéridino en particulier: benzylepipéridino, 6fluoroquinolylméthylpipéridino; ou bien un radical de formule CH(R5)(R6) où R5 est Me, OMe, COOH, COOMe, COOEt, CH2OH, EtOCO Ph et où R6 est -(CH2) 3-CH(Me)2, Ph, CH2-Ph, (4')FPh, -CH(OH)-Ph, -CH2-(4')OHPh, -CH2OOCH2Ph, CH2-O-(2',6')MePh, -(CH2)3-CH(diMe) ou bien le radical C(Me)(diCH2OH) ou bien un radical de formule CH2-R7 où R7 peut être aryle, éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué et notamment pyridyle. Si R7 est Ph, il peut être éventuellement substitué en ortho, en meta ou en io para, par alkyle, notamment par Me, ou CF3, ceci notamment en ortho ou meta, par OH, un atome d'halogène, butyle, -OMe, MeO, - CH(OH, -000H, -COOMe, -COOallyle, -CO-S-Et, -NO2, -OEt, -N(Alkyle)2, - CONH-SO2OH, -SO2OH, -C(=NH)NH2, -SO2Me, -SO2NH2, ceci notamment en para, ou encore phényle substitué en para par un composé de formule - COO-CH2-R8 où R8 est -O-Me, -O-(CH2)2-Si(Me)3, -Si(Me)3, -CCI3, -CH2- pyridyle, CONH2, R7 étant encore: -CH(OH)Ph, -C(CH2OH)Ph2, -C(OMe)Ph2, -CO-NHPh, -CONH-(2')000EtPh, cyclopentylidényl-CH2-Ph, cyclopentylidényl- CH2-(4'-EtOH)Ph;quand R7 est hétéroaryle, il peut être notamment pyridyle, pyrimydine, pyridine N-oxyde; ou bien R7 est: (2')OH naphtalényle, furfuryle eventuellement substitué par Me, 2-(1-Et)imidazolidinyle, 2-(1-Et)pyrrolidinyle, chromannyle, triazolyle éventuellement substitué par CH2-(p-OMe)Ph, ou bien RI et R2 sont encore indépendamment l'un de l'autre un radical de formule: -(CH2)2-R8 où R8 est OH, -O-(4')000MePh, - O-CO-(E)-(CH=CH)Ph, -(CH)Ph2 phényle éventuellement substitué en ortho par un atome de brome, ou en meta par OMe, ou en para par OH, OMe, COOMe, ou en meta et para par MeO ou OMe, thiényle, pyridyle, pipéridino, ou bien R1 et R2 sont encore indépendamment l'un de l'autre un radical de formule: -(CH2)3-R9 où R9 est -N(Et)2, imidazolyle, morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino éventuellement substitué io par (2')Me, ou bien RI et R2 forment, ensemble avec l'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycle saturé ou insaturé éventuellement substitué de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S, O; R3 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre H ou alkyle, notamment (CI-C6)alkyle, en particulier méthyle, isopropyle, 2-butyle, tert-butyle; alcényle, notamment (C1-C6) alcényle, en particulier, allyle; (C5-C8) cycloalkyle; (C5-C8)cycloalcényle, notamment 2',3'-cyclo- pentényle; indanyle; aryle, par exemple phényle; hétérocyclyle saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S; R3 pouvant être un groupement aminé, oxygéné ou soufré éventuellement substitué par un radical alkyle, notamment (C1-C6) alkyle, notamment Et, ou alcényle, notamment (CI-C6)alcényle, en particulier allyle, ou par un hétérocycle pouvant comporter un ou plusieurs héréoatomes tels que O, N, et S, ledit hétérocycle étant lui- même éventuellement condensé ; ou bien R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils se rattachent un cyclohexane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle (Me) ou bien un composé monospirannique (spiro[3,4]octane) ou bien un composé monospirannique dont l'un au moins des constituants est un système polycyclique condensé (spiro[cyclobutane-1:1'-indane]). ou bien R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils se rattachent un cyclopentylidène éventuellement condensé ; ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréosiomères, Sont particulièrement préférés les composés pour lesquels: Z1 représente un atome d'hydrogène; Z2 représente un atome d'hydrogène; X est phényle ou phényle substitué, notamment par OH, Py(2-, 3-ou 4), Br; Y = H; io n=3ou4; R2 est H; RI est CH2Ar (aryle étant de préférence phényle substitué ou non), CH2-hétéroaryle (hétéroaryle étant de préférence pyridyle, pyrimydine, pyridine-N-oxyde) ; R3 est cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; R4 est H. Comme composés particulièrement préférés, on trouve ceux dont les symboles X, Y, n, R2, R1, R3 et R4 ont les significations décrites ci-dessus, ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréosiomères. Selon la présente invention, les groupes Alkyle représentent des groupes hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyle, les groupes isopropyle, tert-butyl, 2éthyihexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle. Les groupes Alkoxy selon la présente invention sont des groupes de formule -O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Les groupes Alkényle représentent des groupes hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les groupes Alkényle, on peut notamment citer les groupes allyle ou vinyle. Les groupes Alkynyle représentent des groupes hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les groupes Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène. Le groupe Cycloalkyle est un groupe hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que lo les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations. Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes Aryle, on peut notamment citer le groupe phényle ou naphtyle. Parmi les groupes -AlkyleAryle, on peut notamment citer le groupe benzyle ou 15 phénétyle. Les groupes Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, I'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4- thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4- thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle. Les groupes Hétérocycles désignent les systèmes mono ou bicycliques, saturés ou partiellement insaturés, non aromatiques, de 5 à 10 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi les Hétérocycles, on peut notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le io dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles morpholinyle, dioxalanyle, benzothiazolidinyle, pyrrolidinyle, benzopyrrolidinyle. L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharmaceutical Salts , J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique io ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels d'ammonium, de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former io un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'- dibenzyléthylènediamine, chloro-procaïne, diéthano-lamine, procaïne, N- benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)- amino-méthane, hydroxyde de tétraméthyl-ammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, déhydroabiétylamine, N-éthyl-piperidine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthyl-ammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. A titre de sels, on préfère les sels avec des acides ou des bases. Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule I sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno- phosphates, citrates, maléates, fumarates, 2-naphtalène-sulfonate et paratoluènesulfonate. Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule I sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des 2873694 Il osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3-aminobutanol et le 2aminoéthanol). L'invention concerne notamment les sels pharmaceutiquement acceptables mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I tels que les sels obtenus avec des amines chirales. L'invention vise également les stéréoisomères des composés de formule I, ainsi que les mélanges de stéréoisomères dans des proportions quelconques. II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention lo peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Les voies de synthèse de certains composés de l'invention de formule générale (I) seront précisées dans la partie Exemples ci-après ainsi que dans les annexes à la présente description. Certaines abréviations sont utilisées dans le présent exposé qui sont 25 communément admises par l'homme du métier (Me= méthyle; Et = éthyle, Ph = phényle; pyr = pyridyle, etc.). Les composés préférés de formule (I) dits à chaîne en C5, cyclopentyle, (c'est-à-dire dans laquelle n=2 soit V= -CH2-CH2-, R3=cyclopentyle et R4=H, Z1=Z2=H) sont notamment les suivants: TABLEAU 1 X Y RI R2 R3 Voie de Données analytiques (RMN synthèse et/ou LC-MS) acide/Amide Ph H H CH2Ph (rac)- B/EDCI (DMSO-d6) : 1.07-2.36 (14H, cyclopentyl m) ; 4.20-4.69 (4H, m) ; 7.10- 8.81 (14H, m). Ph H H CH2-(2)- (rac)- B/EDCI (DMSO-d6) : 0.88-2.15 (14H, pyr cyclopentyl m) ; 4.14-4.43 (4H, m) ; 6.87- 8.10 (12H, m) ; 8.19-8.48 (3H, m). Ph H H CH2-(4)- (rac)- B/EDCI (DMSO-d6) : 0,86-2,13 (14H, m) pyr cyclopentyl; 4,17-4,36 (4H, m) ; 7,10-7,84 (8H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8,23-8,55 (5H, m). Ph H H CH2-(4)- (rac)- B/EDCI (DMSO-d6) : 0,80-1,92 (14H, SO2MePh cyclopentyl m) ; 3,12 (3H, s) ; 4,23-4,39 (4H, m) ; 7,12-7,30 (2H, m) ; 7,39- 7,52 (4H, m) ; 7,66-7,75 (2H, m); 7,76-7,86 (2H, m) ; 7,95 (1H, s) ; 8,27-8,55 (3H, m). Les composés préférés de formule (I) dits à chaîne en C6 (dans laquelle n=3, 5 Z1=Z2=H), sont notamment les suivants: TABLEAU 2 X Y R1 R2 R3 R4 Données analytiques voie de voie de synthèse synthèse (RMN et/ou LC-MS) acide amide Ph H H CH2Ph (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.83-2.24 (16H, m); 4.01- B EDCI 4,49 (4H, m) ; 7.11-7.32 (7H, m); 7.367.50 (2H, m) ; 7.62-7.78 (2H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.17-8.39 (3H, m). Ph H H CH2Ph H H (DMSO-d6) : 1.17-1.35 (2H, m) ; 1.48- A ou B EDCI 1,67 (2H, m) ; 2.06-2.19 (2H, m); 4.16- 4.35 (4H, m) ; 7.11-7.33 (7H, m) ; 7.35- 7.51 (2H, m) ; 7.63-7.75 (2H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8.19-8.36 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-SO2MePh (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.78-2.02(16H, m); 3,15 B EDCI (3H, s); 4.17-4.37 (4H, m) ; 7.07-7.30 (3H, m) ; 7.36-7.51 (4H, m) ; 7.64-7.77 (2H, m) ; 7.79-7.90 (2H, m) ; 7,93 (1H, s) 8.22-8.49 (3H, m) . Ph H H CH2-(4')-CO2MePh (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.96-2.03 B EDCI (16H, m) ; 3,82 (3H, s); 4.18-4.35 (4H, m) ; 7.12-7.49 (6H, m) ; 7.63-7. 74 (2H, m) ; 7.83-7.96 (3H, m) ; 8.26-8.44 (3H, m). Ph H H (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0,86-2,13 (14H, m) ; 3,31 B EDCI O (2H, s) ; 3,87-4,45 (4H, m) ; 5,94 (2H, s) 6,64-6,91 (3H, m) ; 7,03-7,80 (6H, m) ; O 7,91 (1H, s) ; 8,09-8,42 (3H, m) . Ph H H CH2-(4')-OMePh (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.69-2.19 (16H, m) ; 3,68 B EDCI (3H, s); 3.90-4.49 (4H, m) ; 6.65-7.83 (10H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.08-8.45 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-CO2HPh (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.84-2.10 (16H, m) ; 4.04- B EDCI 4,64 (4H, m) ; 7.03-8.07(11H, m) ; 8.12- 8.53 (3H, m) ; 12,83 (1H, s large). Ph H H (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.88-2.03 (16H, m) ; 2.26-2. 93 B EDCI (3H, ) ; 4.19-4.39 (2H, m); 5.33-5.47 (1 H, m) ; 5.56-5.71 (1 H, m) ; 6.98-7.27 (7H, m) ; 7.30-7.41 (3H, mm) ; 7.50-7.60 / É (2H, m); 8.10-8.30 (2H, m). Ph H H (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.73-2.06 (16H, m) ; 2.28-2. 95 B EDCI (3H, m) ; 4.20-4.42 (2H, m); 5.32-5.45 (1 H, m) ; 5.58-5.72 (1H, m) ; 7.00-7.29 (7H, m) ; 7.31-7.43 (3H, m) ; 7.50-7.60 (2H, m); 8.13-8.31 (2H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.78-2.04 B EDCI (16H, m) ; 3.96-4.19 (2H, m) ; 4.26-4.40 (2H, m); 6.60-7.15 (5H, mp) ; 7.16-7.28 (3H, m) ; 7.36-7.52 (3H, m) ; 7.94-8.33 (3H, m). Ph H H N (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.90-2.42 (22H, m); 2.68-2. 98 B EDCI (2H, m) ; 3.73-3.91 (2H, m); 4.19-4.42 (2H, m) ; 5.29-5.44 F (1H, m) ; 7.01-7.31 (2H, m) ; 7.34-7.52 (5H, m) ; 7.56-7.71 (3H, m); 7.99-8.12 (2H, m) ; 8.14-8.38 (2H, m) ; Ph H H CH2CH2OPh (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.88-2.00 B EDCI (15H, m) ; 3.46-3.63 (2H, m) ; 3.83-3.95 (2H, m); 4.15-4.31 (2H, m) ; 5.89-6.02 (1H, m) ; 6.73-6.91 (3H, m) ; 7.04-7.45 (8H, m) ; 7.51-7.61 (2H, m); 8.13-8.23 (1H, m) ; 8.24-8.33 (1H, m). Ph H H (rac)-CHMe-(4')-F-Ph (un dia) (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.80-2. 00 (19H, m); 4.14-4.26 B EDCI (2H, m) ; 4.98-5.09 (1H, m); 6.80-6.93 (2H, m) ; 7.05-7.44 (8H, m) ; 7.51-7.60 (2H, m) ; 8.14-8.23 (1H, m) ; 8.25-8.32 (1H, m). Ph H H (rac)-CHMe-(4')-F-Ph (autre dia) (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0. 73-2.05 (19H, m) ; 4.22- B EDCI 4.39(2H, m) ; 4.93-5.07 (1H, m) ; 6.836.98 (2H, m); 7.05-7.29 (5H, m) ; 7.34- 7.46 (3H, m) ; 7.53-7.61 (2H, m) ; 8.16- 8.30 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-CF3Ph (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0,90-2,03 (16H, m); 4, 17-4,36 B EDCI (3H, m) ; 4,37-4,49 (1H, m); 7,03-7,61 (12H, m) ; 8,13-8,31 (2H, m). Ph H H CH2-(3')-pyr (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.72-1.87 (16H, m) ; 3. 99-4.41 B EDCI (4H, m) ; 6.75-7.61 (10H, m) ; 7.97-8.06 (1H, m) ; 8.07-8.16 (1H, m) ; 8.21-8.38 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.87-2.03 (16H, m) ; 4. 09-4.46 B EDCI (4H, m) ; 6.96-7.66 (10H, m) ; 8.09-8.30 (2H, m) ; 8.36-8.52 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-OCF3Ph (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.72-1.90 (16H, m) ; 4.00-4.31 B EDCI (4H, m) ; 6.82-7.48 (12H, m) 7.99-8.17 (2H, m). Ph H H (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0.91-2.03 (18H, m) 2.57-2.84 B EDCI (2H, m) ; 3.04-3.31 (1H, m); 3.53-3.74 (1H, m) ; 3.84-4.06 (1H, m) ; 4.17-4.37 (2H, m) ; 6.56-6.87 (2H, m) ; 6.87-7.65 (10H, m) ; 8.03-8.37 (2H, m). Ph H H (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.85-2.35 B EDCI (25H, m) ; 3.14-3.79 (2H, m) 4.02-4.37 (3H, m); 6.81-7.52 (7H, m) ; 7.58-8.05 (4H, m) ; 8.13-8.42 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-SO2NH2Ph (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.91-2.01 B EDCI (18H, m) ; 4.11-4.38 (4H, m) ; 7.11-7.52 (6H, m); 7.64-7.84 (7H, m) ; 7.71-8.51 (3H, m). Ph H H (R)-CH(Me)Ph (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0,79-2,20 (18H, m); 4, 03-4,46 B EDCI (2H, m) ; 5,02-5,22 (1 H, m); 5,66-5,82 (10H, m) ; 7,06-7,54 (11H, m) ; 7,57-7,70 (2H, m); 8,14-8,40 (2H, m). Ph H H (S)-CH(Me)Ph (rac)-cyclopentyl H (CDCI3) : 0,69-2,01 (18H, m) ; 3, 93- B EDCI 4,37 (2H, m) ; 4,93-5,14 (1H, m); 5,59- 5,76 (1H, m) ; 6,98-7,47 (11 H,m) ; 7,50- 7,66 (2H, m) ; 8,09-8,34 (2H, m). Ph H H (2)-pyrimidine (rac)-cyclopentyl H ES + = 454,4 B chlorure d'acide Ph H H Cyclohexyl (rac)-cyclopentyl H ES + = 458,4 B chlorure d'acide Ph H H (2)-CO2Me-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 510,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(3)-Me-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 480,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2CH2-(4')-OH-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 496,4 B chlorure d'acide Ph H Ph CH2CH2OH (rac)-cyclopentyl H ES + = 496,4 B chlorure d'acide Ph H H (rac)-CHMe(CH2)3iPr (rac)-cyclopentyl H ES + = 488, 5 B chlorure d'acide Ph H CH2 CH2CH2OH (rac)-cyclopentyl H ES + = 510, 1 B chlorure Ph d'acide Ph H H 2-thiazole (rac)-cyclopentyl H ES + = 459, 4 B chlorure d'acide Ph H H (CH2)3-morpholine (rac)-cyclopentyl H ES + = 503,4 B chlorure d'acide Ph H Me CH2-(3')-pyr (rac)-cyclopentyl H ES + = 481,4 B chlorure d'acide Ph H Me (CH2)2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl H ES + = 495,4 B chlorure d'acide Ph H H (CH2)3-Net2 (rac)-cyclopentyl H ES + = 489,5 B chlorure d'acide Ph H H Oit (rac)-cyclopentyl H ES + = 524, 4 B chlorure d'acide Ph H Me Cyclohexyl (rac)-cyclopentyl H ES + = 472, 5 B chlorure d'acide Ph H H (4)-iPr-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 494, 4 B chlorure d'acide Ph H H CMe(CH2OH)2 (rac)-cyclopentyl H ES + = 464, 4 B chlorure d'acide Ph H H (rac)-CHPh(CH2OH) (rac)-cyclopentyl H ES + = 496,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-CF3-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 534,4 B chlorure d'acide Ph H H 4-carboethoxyaminopiperidine (rac)- cyclopentyl H ES + = 531,5 B chlorure d'acide Ph H H 2- aminoethylpiperidine (rac)-cyclopentyl H ES + = 487,5 B chlorure d'acide Ph H H ; (rac)-cyclopentyl H ES + = 506,5 B chlorure d'acide Ph H H (CH2) 3-N-(2)-pyrrolidinone (rac)-cyclopentyl H ES + = 501,5 B chlorure d'acide Ph H H (CH2)3-N-(2)-imidazole (rac)-cyclopentyl H ES + = 484,5 B chlorure d'acide Ph H H (CH2)3-N-(2')-methylpiperidine (rac)-cyclopentyl H ES + 515,5 B chlorure d'acide Ph H H Y\ (rac)-cyclopentyl H ES + = 487, 5 B chlorure N d'acide / Ph H H (CH2)2-(2')-thiophene (rac)- cyclopentyl H ES + = 486,4 B chlorure d'acide Ph H H (4')-CH2PO(OEt)2- Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 602,5 B chlorure d'acide Ph H Me (4')-OMe- Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 496,4 B chlorure d'acide Ph H H CH(Ph) (CO2Et) (rac)-cyclopentyl H ES + = 538,4 B chlorure d'acide Ph H H É OH (rac)-cyclopentyl H ES + = 592,6 B chlorure d'acide Ph H H CH2C(Ph)2(CH2OH) (rac)-cyclopentyl H ES + = 586,5 B chlorure d'acide Ph H H CH2CH2-(3')-(OMe)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 510, 5 B chlorure d'acide Ph H CH2 (rac)-CH(Ph)(CH2OH) (rac)-cyclopentyl H ES + = 586,5 B chlorure Ph d'acide Ph H CH2 CH2-(rac)-CH(Ph)(OH) (rac)cyclopentyl H ES + = 586,5 B chlorure Ph d'acide Ph H H (rac)-CH(Ph) (CH2Ph) (rac)-cyclopentyl H ES + = 556,5 B chlorure d'acide Ph H H CH2CH2O-(4')-(CO2Me)Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 554,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2CH2CHPh2 (rac)-cyclopentyl H ES + = 570 B chlorure d'acide Ph H CH2 (2')-pyr (rac)-cyclopentyl H ES + = 543,5 B chlorure Ph d'acide Ph H H \ (rac)-cyclopentyl H ES + = 562,5 B chlorure N, N d'acide Ph H H(2)-aminoethylpyrrolidine (rac)-cyclopentyl H ES + = 473, 5 B chlorure d'acide Ph H H N.\ (rac)-cyclopentyl H ES + = 487, 5 B chlorure /N,-N d'acide Ph H H (rac)-cyclopentyl H ES + = 535,5 B chlorure N d'acide Ph H H (3)-aminopropyl-(N)-Me- (rac)-cyclopentyl H ES + = 516, 5 B chlorure piperazine d'acide Ph H H CH2(C=O)NHPh (rac)- cyclopentyl H ES + = 509,4 B chlorure d'acide Ph H H (CH2)20(C=O)(E)- (CH=CH)Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 550,5 B chlorure d'acide Ph H H (rac) -cyclopentyl H ES + = 503,4 B chlorure d'acide Ph H H OH (rac)- cyclopentyl H ES + = 554,4 B chlorure O O d'acide Ph H H F (rac)- cyclopentyl H ES + = 532,4 B chlorure F d'acide Ph H Me (4')-(OH)-Ph (rac) -cyclopentyl H ES + = 482,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-(OH)-(5')- (tBu)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 538,5 B chlorure d'acide Ph H H. (rac) -cyclopentyl H ES + = 548,5 B chlorure d'acide Ph H H HO (rac)- cyclopentyl H ES + = 532,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2(C=O)NH-(2')-(CO2Et)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 581,5 B chlorure d'acide Ph H H (S)- (rac)-cyclopentyl H ES + = 582, 5 B chlorure CH(CO2H)(CH2CO2CH2Ph) d'acide Ph H H i (rac)- cyclopentyl H ES + = 512,4 B chlorure OH d'acide Ph H H CH2-(2')-(Br)- Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 544,3 / 546,3 B chlorure d'acide Ph H H CH2- (2')-(Cl)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 500,4 / 502,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-(Cl)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 500,4 / 502, 4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-(Cl)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 500,4 / 502,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-(F)-Ph (rac)- cyclopentyl H ES + = 484,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-(F)-Ph (rac) -cyclopentyl H ES + = 484,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-(F)- Ph (rac)-cyclopentyl H ES + =484,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-(Me) -Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 480,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')- (Me)-Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 480,4 B chlorure d'acide Ph H H CH2- (6')-Me-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.88-2.18 (16H, m); 2. 40 B EDCI (3H, s) ; 4.07-4.52 (4H, m) ; 6.86-7.36 (4H, m) ; 7.36-7.85 (5H, m) ; 7.93 (1H, s) 8.12-8.55 (3H, m). Ph H H Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 452,4 B chlorure d'acide Ph H Me CH2CH2-(3',4')-(OMe)Ph (rac)-cyclopentyl H ES + = 554, 5 B chlorure d'acide Ph H Me (S)-CH(Me)-(rac)-CH(OH)Ph (rac)- cyclopentyl H ES + = 524,5 B chlorure d'acide Ph H Me CH2CH2Ph (rac)- cyclopentyl H ES + = 480,4 B chlorure d'acide Ph H Me (rac)-CH(Me)-(CH2Ph) (rac)-cyclopentyl H ES + = 494,5 B chlorure d'acide H H H CH2Ph (rac)- cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.56-1.96 (6H, m) ; 3.86- B EDCI 4.36 (4H, m) ; 6.33 (1H, s) ; 6.76-7.84 (7H, m) ; 7.71-8.51 (3H, m). u H H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.78-2.07 (16H, m) ; 3,18 B EDCI (3H, s) ; 4.06-4.45 (4H, m) ; 6,44 (1H, s) 6.95-7.17 (1H, m) ; 7.31-7.67 (3H, m) ; 7.71-7.85 (5H, m). H Ph H CH2Ph (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.66-2.03 (16H, m) ; 4.05- B EDCI 4,41 (4H, m) ; 6,54 (1H, s) ; 7.06-7.35 (6H, m) ; 7.42-7.67 (5H, m) ; 7.92-8.01 (1H, m) ; 8.16-8.33 (2H, m). H Ph H (rac)-cyclopentyl H (DMSO-d6) : 0.76-1.91 (16H, m) ; 3,17 B EDCI CH2 (4')-(SO2Me) Ph (3H, s) ; 4.19-4.39 (4H, m) ; 6,54 (1H, s) 7.07-7.17 (1H, m) ; 7.40-7.64 (7H, m) ; 7.81-8.02 (3H, m) ; 8.23-8.43 (2H, m). Ph H H CH2Ph (DMSO-d6) : 0.75-1.35 (8H, m) ; 1.40- A EDCI 1,60 (2H, m) ; 1.67-1.93 (2H, m) ; 4.09- Me 4,38 (4H, m) ; 7.00-7.57 (9H, m) ; 7.61- Me 7,82 (2H, m) ; 7.88-8.09 (2H, m) ; 8.21- 8.41 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (DMSO-d6) : 0.68-1.31 (8H, m) ; 1.44- A EDCI 1,90 (4H, m) ; 3,16 (3H, s) ; 4.15-4.46 (4H, m) ; 7.04-8.47 (14H, m). Me Me Ph H H CH2-(2')-pyr (DMSO-d6) : 0.89-1.36 (8H, m) ; 1.41- A EDCI 1,64 (2H, m) ; 1.67-1.93 (2H, m) ; 4.15- Me 4,48 (4H, m) ; 6.97-8.60 (14H, m) . Me Ph H H CH2-(4')-pyr (DMSO-d6) : 0.74-1.33 (8H, m) ; 1.42- A EDCI 1,64 (2H, m) ; 1.68-1.92 (2H, m) ; 4.08- Me 4,44 (4H, m) ; 7.02-8.62 (14H, m). Me Ph H H CH2Ph (DMSO-d6) : 1,07-1,40 (2H, m) ; 1,52- A chlorure 2,00 (4H, m) ; 2,01-2,33 (1H, m) ; 2,52- d'acide 2,66 (1H, m) ; 2,66-3,02 (2H, m) ; 4,01- 4,53 (4H, m) ; 6,93-7,60 (13H, m) ; 7,60- 7,82 (2H, m) ; 7,83-8,17 (2H, m) ; 8,17- 8,48 (2H,m). Ph H H CH2Ph (DMSO-d6) : 0.85-2.12 (14H, m) ; 4.05- A EDCI 4.68 (4H, m) ; 6.92-8.43 (15H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (DMSO-d6) : 0.89-2.11 (14H, m) ; 3.16 A EDCI (3H, s) ; 4.06-4.45 (4H, m) ; 7.01-8.53 (14H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (DMSO-d6) : 0.67-2.29 (14H, m) ; 4.01- A EDCI 4.52 (4H, m) ; 6.89-8.63 (14H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr d-- (DMSO-d6) : 1.07-2.36 (14H, m) ; 4.20- A EDCI 4.69 (4H, m) ; 6.89-8.63 (14H, m). Ph H /N (rac)-cyclopentyl H ES + = 427,2 B chlorure d'acide Ph H O (rac)cyclopentyl H ES + = 517,15 B chlorure - O Nom\ d'acide Ph H O (rac)-cyclopentyl H ES + = 516,5 B chlorure d'acide Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 476,3 B chlorure d'acide Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 563,4 B chlorure d'acide Ph H /O p (rac)- cyclopentyl H ES + = 566,5 B chlorure d'acide Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 506,5 B chlorure d'acide Ph H ^ (rac)-cyclopentyl H ES + = 525, 4 B chlorure d'acide lr \ S R \ Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 573,5 B chlorure d'acide Ph H OH (rac)cyclopentyl H ES + = 537,5 B chlorure N d'acide Ph H 01\1 (rac)cyclopentyl H ES + = 513,5 B chlorure d'acide Ph H HZN Ne, (rac)cyclopentyl H ES + = 487,5 B chlorure d'acide Ph H O (rac)- cyclopentyl H ES + = 502,5 B chlorure d'acide Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 498,5 B chlorure d'acide Ph H HO (rac)-cyclopentyl H ES + = 474, 5 B chlorure d'acide Ph H HO (rac)-cyclopentyl H ES + = 488,5 B chlorure d'acide Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 474,4 B chlorure d'acide \ HO O Ph H (rac)-cyclopentyl H ES + = 492,5 B chlorure d'acide Ph H (rac)cyclopentyl H ES + = 534,5 B chlorure d'acide Ph H H CH2Ph (rac)cyclohexyl H (DMSO-d6) : 0,71-1,98 (18H, m); 4,10- A EDCI 4,36 (4H, m) ; 7,12-7,31 (7H, m); 7,38- 7,49 (2H, m) ; 7,65-7,75 (2H, m) ; 7,91 (1H, s) ; 8,19-8,36 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-cyclohexyl H (DMSO-d6) 0,67-2,02 (18H, m) ; 3,15 A EDCI (3H, s) ; 4,20-4,37 (2H., m) ; 7,12-7,28 (2H, m) ; 7,36-7,50 (4H, m) ; 7,64-7,75 (2H, m); 7,81-7,90 (2H, m) ; 7,963 (1H, s) ; 8,24-8,45 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H (DMSO-d6) : 0,70-2,06 (18H, m) ; 4, 16- A EDCI 4,40 (4H, m) ; 7,10-7,29 (4H, m); 7,36- 7,49 (2H, m) ; 7,62-7,76 (3H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8,22-8,50 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-cyclohexyl H (DMSO-d6) : 0,7-2,00 (18H, m) ; 4, 13- A EDCI 4,36 (4H, m) ; 7,09-7,28 (4H, m); 7,37- 7,47 (2H, m) ; 7,65-7,74 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8,24-8,49 (5H, m). Ph H H CH2-(6')-Me-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H (DMSO-d6) : 0.62-2.19 (18H, m) ; 2,39 A EDCI (1H, s); 4.05-4.53 (4H, m) ; 6.85-7.85 (9H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.12-8.56 (3H, m). Ph H H CH2Ph (rac)-2-butyl H (DMSO-d6) : 0.72-0.85 (6H, m) ; 0.89- A EDCI 2,10 (10H, m) ; 4.15-4.38 (4H, m) ; 7.11- 7.32 (7H, m) ; 7.38-7.49 (2H, m) ; 7.64- 7.76 (2H, m) ; 7.952 (1H, s) ; 8.22-8.35 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-2-butyl H (DMSO-d6) : 0.69-0.85 (6H, m) ; 0.92A EDCI 2,16 (10H, m) ; 4.18-4.37 (4H, m) ; 7.10- 7.28 (4H, m) ; 7.35-7.48 (2H, m) ; 7.61- 7.75 (3H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.23-8.49 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-2-butyl H (DMSO-d6) 0.67-0.86 (6H, m) ; 0.92- A EDCI 2,15 (10H, m) ; 4.10-4.38 (4H, m) ; 7.07- 7.29 (4H, m) ; 7.34-7.48 (2H, m) ; 7.61- 7.75 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.21-8.50 (5H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-2-butyl H (DMSO-d6) 0.65-0.87 (6H, m) ; 0.91- A EDCI 2,09 (10H, m) ; 4.17-4.37 (4H, m) ; 7.10- 7.29 (2H, m) ; 7.34-7.49 (4H, m) ; 7.62- 7.74 (2H, m) ; 7.79-7.92 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.23-8.47 (3H, m). Ph H H CH2Ph (rac)-(2',3')- H (DMSO-d6) : 1.01-2.77 (12H, m); 4.12- A EDCI cyclopentenyl 4,34 (4H, m) ; 5.43-5.82 (2H, m); 7.14- 7.31 (7H, m) ; 7.39-7.47 (2H, m) ; 7.67- 7.73 (2H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.26-8.34 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-(2',3')- H (DMSO-d6) : 0.96-2.77 (12H, m) ; 3,16 A EDCI cyclopentenyl (3H, s); 4.22-4.37 (4H, m) ; 5.44-5.78 (2H, m) ; 7.15-7.27 (2H, m) ; 7.39-7.47 (4H, m); 7.68-7.73 (2H, m) ; 7.83-7.88 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.27-8.48 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-(2',3')- H (DMSO-d6) : 1.02-2.78 (12H, m) ; 4. 19- A EDCI cyclopentenyl 4,48 (4H, m) ; 5.48-5.79 (2H, m); 7.14- 7.28 (4H, m) ; 7.38-7.47 (2H, m) ; 7.65- 7.74 (3H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.26-8.49 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-(2',3')- H (DMSO-d6) : 0,99-2,83 (12H, m) ; 4. 13- A EDCI cyclopentenyl 4,36 (4H, m) ; 5.44-5.79 (4H, m); 7.39- 7.47 (2H, m) ; 7.67-7.74 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8,27-8,50 (5H, m). Ph H H CH2Ph (rac)-phenyl H (DMSO-d6) : 0.98-2.20 (6H, m) ; 3.37- A EDCI 4,56 (1H, m) ; 3.87-4.49 (4H, m) ; 6.69- 7.76 (16H, m) ; 7,92 (2H, s) ; 8.05-8.67 (3H, M). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-phenyl H (DMSO-d6) : 0.97-2.30 (6H, m) ; 3,15 A EDCI (3H, s) ; 3.39-6.62 (1H, m) ; 4.13-4.56 (4H, m) ; 6.94-6.86 (15H, m) ; 7;93 (1H, s; 8.09-8.73 (3H,m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-phenyl H (DMSO-d6) : 0.56-2.18 (6H, m) ; 3.39- A EDCI 3,63 (1H, M) ; 4.01-4.53 (4H, m) ; 6.79- 6.81 (14H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8.07-8.75 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-phenyl H (DMSO-d6) : 0.94-2.23 (6H, m) ; 3.39- A EDCI 3,61 (1H, m) ; 4.07-4.46 (4H, m); 6.76- 7.81 (13H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8.09-8.85 (5H, m). Ph H H CH2-(6')-Me-(2')-pyr (rac)-phenyl H (DMSO-d6) : 0.98-2.17 (6H, m) ; 2,38 A EDCI (3H, s) ; 3-46-3.62 (1H, m) ; 4.12-4.44 (4H, m) ; 6.65-8.13 (15H, m) ; 8.13-8.79 (3H, m). Ph H H CH2Ph (rac)-isopropyl H (DMSO-d6) : 0.60-2.05 (14H, m) ; 3.97- A EDCI 4,49 (4H, m) ; 6.96-7.57 (9H, m) ; 7.57- 7.82 (2H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.08-8.49 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-isopropyl H (DMSO-d6) : 0.47-2.1 (14H, m) ; 3,16 A EDCI (3H, s) ; 4.05-4.48 (4H, m) ; 6.97-7.57 (6H, m) ; 7.58-8.11 (5H, m) ; 8.11-8.57 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-isopropyl H (DMSO-d6) : 0.38-2.20 (14H, m) ; 3. 87- A EDCI 4,66 (4H, m) ; 6.91-8.11 (11H, m) ; 8.11- 8.71 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-isopropyl H (DMSO-d6) : 0.58-2.09 (14H, m) ; 4. 01- A EDCI 4,46 (4H, m) ; 6.95-7.30 (4H, m); 7.30- 7.54 (2H, m) ; 7.54-7.81 (2H,m) ; 7,94 (1H, s) ; 8.09-8.60 (5H, m). Ph H H CH2-(6')-Me-(2')-pyr (rac)-isopropyl H (DMSO-d6) : 0.39-2.21 (14H, m) ; 2,68 A EDCI (3H, s); 4.02-4.71 (4H, m) ; 7.08-7.85 (8H, m) ; 7,96 (1H, s) ; 8.10-8,57 (3H, m) 15,78 (1H, s large). Ph H H CH2Ph (rac)-cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0.77-2.19 (20H, m) ; 3.98- A EDCI 4,53 (4H, m) ; 6-97-7.84 (11H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8.09-8.54 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0.62-2.19 (20H, m) ; 3,16 A EDCI (3H, s); 4.05-4.51 (4H, m) ; 7.03-7.33 (2H, m) ; 7.33-7.60 (4H, m) ; 7.60-7.79 (2H, m) ; 7.79-8.13 (3H, m) ; 8.14-8.59 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,56-2,37 (20H, m) ; 4,02- A EDCI 4,67 (4H, m) ; 6,99-8,14 (10H, m) ; 8,14- 8,74 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,59-2,21 (20H, m) ; 4,01- A EDCI 4,55 (4H, m) ; 6,98-7,59 (6H, m) ; 7,59- 7,84 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) ; 8,11-8,66 (5H, m), Ph H H CH2-(6')-Me-(2')- pyr (rac)-cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,93-2,16 (20H, m) ; 2,40 A EDCI (3H, s) ; 4,12-4,43 (4H, m) ; 6,83-7,84 (10H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8,13-8,53 (3H, m), Ph H H CH2Ph (rac)- tertbutyl H (DMSO-d6) : 0,85 (9H, s); 1,00-2,10 (7H, A EDCI m) ; 4,01-4, 52 (4H, m) ; 7,00-7,61 (9H, m) ; 7,61-7,85 (2H, m) ; 7,91 (1H, s) 8,09-8,51 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-tertbutyl H (DMSO-d6) : 0,86 (9H, s) ; 0,98-2, 12 A EDCI (7H, m) ; 4,06-4,61 (4H, m) ; 7,00-8,15 (10H, m) ; 8,15-8,71 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-tertbutyl H (DMSO-d6) : 0,86 (9H, s) ; 0,96-2, 11 A EDCI (7H, m) ; 4,02-4,52 (4H, m) ; 7,01-7,60 (6H, m) ; 7,60-7,87 (2H, m) ; 7,94 (1H, s) 8,14-8,66 (5H, m). Ph H H CH2Ph (R)-allyl H (DMSO-d6) : 1.13-2.34 (9H, m) ; 4.10- C EDCI 4,35 (4H, m) ; 4.88-5.05 (2H, m) ; 5.57- 5.77 (1H, m) ; 7.12-7.33 (7H, m) ; 7.39- 7.50 (2H, m) ; 7.65-7.78 (2H, m); 7,93 (1H, s) ; 8.26-8.39 (3H, m). Ph H H CH2Ph (rac)-allyl H (DMSO-d6) : 1.08-2.38 (9H, m) ; 4.02- B EDCI 4,49 (4H, m) ; 4.79-5.16 (2H, m) ; 5.50- 5.96 (1H, m) ; 7.03-7.60 (9H, m) ; 7.60- 7.84 (2H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8.13-8.51 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (rac)-allyl H (DMSO-d6) : 1.02-2.40 (9H, m); 3, 16 B EDCI (3H, s) ; 4.14-4.51 (4H, m) ; 4.81-5.16 (2H, m) ; 5.51-5.92 (1H, m) ; 7.05-8.05 (11H, m) ; 8.21-8.58 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (rac)-allyl H (DMSO-d6) : 1.07-2.40 (9H, m) ; 4.01- B EDCI 4,51 (4H, m) ; 4.81-5.20 (2H, m); 5.51- 5.93 (1H, m) ; 7.00-8.12 (9H, m) ; 8.16- 8.69 (5H, m). Ph H H CH2Ph (R)-methyl H (DMSO-d6) : 0,79-2,39 (10H, m) ; 4,04- C EDCI 4,53 (4H, m) ; 7,03-8,11 (12H, m) ; 8,11- 8,60 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (R)-methyl H (DMSO-d6) : 0,84-2,42 (13H, m) ; 4,12- C EDCI 4,65 (4H, m) ; 7,03-8,21 (11H, m) ; 8,21- 8,68 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (R)-methyl H (DMSO-d6) : 0,83-2,43 (10H, m) ; 4,12- C EDCI 4,62 (4H, m) ; 7,03-8,15 (10H, m) 8,16- 8,73 (4H, m). Ph H H CH2-(4')-pyr (R)-methyl H (DMSO-d6) : 0,90-2,42 (10H, m) ; 4,06- C EDCI 4,62 (4H, m) ; 7,01-8,21 (9H, m) 8,21- 8,84 (5H, m). Ph H H CH2Ph (S)-methyl H (CDCI3) : 0.90-2.46 (10H, m); 4.23-4.44 C EDCI (4H, m) ; 7.19-7.42 (7H, m); 7.45-7.57 (2H, m) ; 7.73-7.85 (2H, m) ; 8,00 (1H, s) 8.27-8.45 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-(SO2Me)-Ph (S)-methyl H (DMSO-d6) : 0.88-2.41 (10H, m) ; 3,16 C EDCI (3H, s); 4.21-4.41 (4H, m) ; 7.12-7.33 (2H, m) ; 7.37-7.55 (4H, m) ; 7.65-7.79 (2H, m) ; 7.81-7.93 (2H, m); 7,96 (1H, s) 8.25-8.48 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-pyr (S)-methyl H (DMSO-d6) : 0.88-2.44 (10H, m); 4.20- C EDCI 4,39 (4H, m) ; 7.13-.730 (4H, m) ; 7.38- 7.50 (2H, m) ; 7.65-7.78 (3H, m) ; 7,96 (1H, s) ; 8.25-8.52 (4H, m) . Ph H H CH2-(4')-pyr (S)-methyl H (DMSO-d6) : 0.90-2.41 (10H, m) ; 4.07- C EDCI 4,49 (4H, m) ; 7.12-7.30 (4H, m) ; 7.39- (2H, m) ; 7.66-7.76 (2H, m); 7,96 (1H, s) ; 8.26-8.52 (5H, m). Ph H H CH2-[(2')-CI-(5')-CF3]-Ph (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,57-2, 33 (20H, m) ; 4,00- A EDCI 4,57 (4H, m) ; 7,01-7,83 (9H, m) ; 7,92 (1H, s) ; 8,14-8,63 (3H, m). Ph H H CH2-(4')-nBut-Ph (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,62-2,15 (29H, m) ; 3,98- A EDCI 4,46 (4H, m) ; 6,90-7,81 (10H, m) 7,92 (1H, s) ; 8,07-8,45 (3H, m). Ph H H CH2-(3')-F-(4')-CF3-Ph (rac)-Cycloheptyl H (CDCI3) : 0,45-2,32 (20H, m) ; 3,99-4,51 A EDCI (4H, m) ; 6,99-7,49 (6H, m) 7,59-7,86 (3H, m) ; 7,93 (1H, s) 8,14-8,70 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-F-(6')-Cl (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,50-2,07 (20H, m) ; 4,00- A EDCI 4,49 (4H, m) ; 7,00-7,58 (7H, m) ; 7,58- 7,81 (2H, m) ; 7,81-8,16 (2H, m) ; 8,16- 8,46 (2H, m). Ph H H CH2-(2')-F-Ph (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,53-2,10 (20H, m) ; 4,00- A EDCI 4,47 (4H, m) ; 6,86-7,57 (8H, m) 7,57- 7,83 (2H, m) ; 7,92 (1H, s) 8,09-8,49 (3H, m). Ph H H CH2-(3')-Br-(4')-F-Ph (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,95-2,05 (20H, m) ; 3,96- A EDCI 4,45 (4H, m) ; 7,02-7,58 (7H, m) 7,58- 7,82 (2H, m) ; 7,92 (1H, s) 8,14-8,48 (3H, m). Ph H H CH2-isoxazol-2H-3-one-5-yle (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,43-2, 22 (20H, m) ; 3,87- A EDCI 4,53 (4H, m) ; 6,99-8,14 (8H, m) ; 8,14- 8,59 (3H, m) 11,42 (1H, s large). Ph H H CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2- (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,54-2,34 (31 H, m) ; 3,44- A EDCI CH=C(CH3)2 3,74 (2H, m) ; 4,00-4,48 (2H, m) 4,865,21 (2H, m) ; 6,94-8,10 (11H, m) 8,10- 8,49 (2H, m). Ph H H CH2-(4')-COOMe-Ph (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,55-2,18 (20H, m) ; 3,82 A EDCI (3H, s) ; 4,00-4,51 (4H, m) 6,98-7,53 (6H, m) ; 7,53-8,12 (5H, m) 8,12-8,58 (3H, m). Ph H H CH2-(2')-F-(4')-CI (rac)-Cycloheptyl H (DMSO-d6) : 0,93-2,16 (20H, m) ; 4,00- A EDCI 4,47 (4H, m) ; 7,01-7,57 (7H, m) 7,57- 7,82 (20H, m) ; 7,92 (1H, s) 8,11-8,48 (3H, m). Comme autres composés dits à chaîne en C6 où n=3, soit V=CH2-CH2-CH2 (où Z1=Z2=H), on peut citer ceux cités dans le tableau ci-dessous. Le cas échéant, les énantiomères ont été séparés par HPLC sur Chiralpak AD (solvant EtOH) et les D mesurés. Composés X Y R1 R2 R3 R4 RMN LCMS/a Voie de synthèse (DMSO-D6) 1.3 (m, 18 H) 4.3 (m, 4 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (dd, (3')-pyr H H (2')-pyr (rac)-cyclohexyl H J=7.9, 4.9Hz, 1H) 7.7 (m, 1 H) D 8.1 (s, 2H) 8.4 (m,5H) 9.0 (d, J=2.3Hz, 1H) CH2-(4')- Ph H H (SO3H-NH- (rac)-cycloheptyl H D CO)-Ph Ph CH2-(4')- (rac)- cycloheptyl H H (SO3H)-Ph H D Ph CH2-(4')(rac)-cycloheptyl H H (amidino) -Ph H D mères Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H - +7,1 D et -7,9 (DMSO-D6) 1.5 (m, 19 H) 1.3 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.0 (m, 1 H) 4.2 (m, 2 H) 4.9 (m, 1 H) 7.2 (m, 7 H) 7.4 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.7 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (d, diastéréo Ph CH(Me)-Ph (rac)-cycloheptyl J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) isomères H H H ES+ 508.4 EDCI (DMSO-D6) 1.3 (m, 17 H) 1.2 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.0 (m, 1 H) 4.3 (m, 2 H) 4.9 (m, 1 H) 7.2 (m, 7 H) 7.4 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.7 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.1 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) diastéréo- Ph H H CH(CH2OH)-Ph (rac)- cycloheptyl H Diastéréoisomère 1: (DMSO-D6) Diastéréoisomè A + isomères 1. 6 (m, 19 H) 2.1 (m, 1 H) 3.5 (t, re 1: ES+ 524.5 EDCI J=5.9 Hz, 2 H) 4.2 (t, J=6.9 Hz, 2 ES- 522.6 H) 4.8 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 4.8 (m, 1 Diastéréoisomè H) 7.2 (m, 7 H) 7.4 (m, 2 H) 7.7 re 2: ES+ 524.4 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) Ph H H CH2-(2')- (rac)-cyclohexyl H (DMSO- D6) 1.5 (m, 18 H) 4.3 ES+ 497.5 N-Oxyde pyridineOxyde (m, 4 H) 7.2 (m, 5 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.3 (m, 4 H Ph H H CH2-(4')(rac)-cycloheptyl H (DMSO-D6) 1.4 (m, 18 H) 3.4 (s, ES+ 582.6 A + (McOCH2000Ph) 3 H) 4.2 (m, 4 H) 5.4 (s, 2 H) 5.8 EDCI + (s, 2 H) 7.2 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 modifi- H) 7.2 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.3 (d, cation de J=8.2 Hz, 2 H) 7.4 (t, J=7.7 Hz, 2 R2 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.9 (m, 3 H) 8.3 (m, 2 H) 8.4 (t, J=5.8 Hz, 1 H) (DMSO-D6) -0.0 (s, 9 H) 1.2 (m, H) 3.7 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 4.3 CH2-(4')- (m, 4 H) 5.5 (s, 2 H) 5.8 (s, 2 H) A + [Si(CH3)3- 7.2 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1 H) 7.2 (t, EDCI + Ph H H (CH2)2-O-CH2- (rac)-cycloheptyl H J=7.3 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.2 Hz, ES+ 668.7 modifi- O-CO]-Ph 2 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, cation de J=8.0 Hz, 2 H) 7.9 (m, J=6.7 Hz, R2 3 H) 8.3 (m, 2 H) 8.4 (t, J=5.8 Hz, 1 H) Ph H H -CHZPh(4')(- (rac)- cycloheptyl H A + SO2-NH2) ES+ 573.6 EDCI CH2-(4')- Ph H H [(Me)2NHCO]- (rac)-cycloheptyl H D Ph CH2 (4') (DMSO-D6) 1.3 (m, 20 H) 4.2 ES+ A + 668.5/670.5/67 Ph C CI 3-CH2-0 (rac)-cycloheptyl (m, 4 H) 5.1 (s, 2 H) 7. 2 (m, 2 H) EDCI + [ ( ) H H H 7.4 (m, 4 H) 7.7 (m, 2 H) 8.0 (m, 2.5/674.5 modifi- CO]-Ph 3 H) 8.3 (m, 2 H) 8.4 (t, J=5.8 Hz, cation de 1 H) R2 (DMSO-D6) 1.3 (m, 20 H) 3.2 (t, CH2-(4')-[(2')J=6.5 Hz, 2 H) 4.2 (m, 4 H) 4.6 (t, A + Ph pyr-(CH2)2-0- (rac)-cycloheptyl J=6.6 Hz, 2 H) 7.2 (m, 6 H) 7.4 (t, EDCI + H H H ES+ 643.8 modifi- CO]-Ph J=7.6 Hz, 2 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.3 cation de (m, 3 H) 8.5 (m, 1 H) R2 (DMSO-D6) 1.2 (m, 19 H) 2.0 (s, CH2 (4') 1 H) 4.2 (m, 4 H) 4.8 (d, J=5. 3 A + Ph (CH2=CHCH2O (rac)-cycloheptyl Hz, 2 H) 5.33 (m, 2 H) 6.0 (m, 1 EDCI + H H H H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (d, J=8.2 Hz, ES+ 578.7 modifi- - 2 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.7 (m, cation de C-O)Ph 3 H) 7.9 (d, J=9.9 Hz, 2 H) 8.3 R2 (m, 3 H) Ph H H CH C(0)) (Et S (rac)cycloheptyl H D Ph CH2-(4' j (allyl- (rac)-cycloheptyl H H 0-CO)-Ph H D CH2-(4')- Ph [Si(CH3)3- (rac)-cycloheptyl H H (CH2)2-O-CO]- H D Ph (4')-F-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (4')-Br-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 2-thiényl H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D CH3 H H CH2-(2')-pyr (rac) -cyclohexyl H D eO- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph 2-furanyl H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 2- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D benzo[b]fu ranyl (4')-CF3- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4) H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D COOH-Ph (4')-CI-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (4')-tert- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D but-Ph (3')-CI-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3)-Ph02 H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 2- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D naphtalén yl (2',4')-CI- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (3',4')-Me- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph o-tolyl H H CH2-(2')pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')-MeO- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (3')- hF3- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (4')-Me-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (2')-F-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')-F-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')-Me-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (2')-MeO- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4')-acétyl- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (2')-CF3- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph 3-thiényl H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (2') cétyl H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H Ph P (2')-CI-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 2- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D benzo[b]th iényl (2')-[(5)- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D CI]-thiényl (2')-Br-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')-(CF3- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 0)-Ph (4')-vinyl- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (2')-[(5)- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D acétyl]- thiényl (4')-(CF3- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D 0)-Ph (3',5') diF H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4) H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D éthoxy-Ph (4')-Me S H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D ph (2',5')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMeO-Ph n-hexyl H H CH2- (2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D thianaphté nyl (3')-O-Me- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D biphényl (4')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D phenoxy Ph (2 -[(5)- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Me]-Ph 1- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D naphtalén yl Trans-1- H H CH2- (2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D héxen-1-yl (3')-OH- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4')-OH- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H (DMSO-D6) 1.4 (m, 18 H) 4. 3 ES+ 497.4 D Ph (m, 4 H) 6.8 (m, 2 H) 7.1 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.2 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1 H) 8.4 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 9.4 (s, 1 H) (2',5')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMe-Ph (3,4)- CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl méthylène H H H D -dioxy-Ph (3',4')-diF- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (3')-acétyl- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4) CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl éthylthio- H H H D Ph (3')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyciohexyl H D cyano-Ph Trans-2- H H CH2-(2') -pyr (rac)-cyclohexyl H D (4- fluorophén yI) Vinyl (2')-ipr-O- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (2',6')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMe-Ph (3',4')-diF- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (2',5')-diFH H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph [(4) F H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D (3')-Me]- Ph (3')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D benzyloxy -Ph (2',6')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMeO-Ph (2',3')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMe-Ph (2',4')-diF- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (2')-Et-Ph H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D [)- F- CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl Ph [(5')-CI(2')-MeO]- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph [')-EtO] CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl Ph (2) CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl butoxy-Ph H H H D (3',5')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMe-Ph (3')- propoxy- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (3) CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl butoxy-Ph H H H D (2',4')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMeO-Ph (3) H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D ethoxy-Ph (2) H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D ethoxy-Ph (3',5')- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D bisCF3-Ph (2',3')-diF- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4')H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D McSO2- Ph (4')-[(N,N- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D diMeNH)]- Ph (2')-nitro- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph pyrazolyl H H CH2- (2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Trans- H H CH2-(2')-pyr (rac)- cyclohexyl H D beta styrényl (3')- CH30OO- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D Ph (4')-[tert- but-O-CO- H H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl H D O]-Ph (4')-[tert- butyl- CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl diméthylsil H H H D y1-O]-Ph CH2, N (DMSO-D6) 1.4 (m, 18 H) 4.3 Ph (m, 2 H) 4.4 (d, J=5.7 Hz, 2 H) H H (rac)-cyclohexyl H 7.2 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 7.2 (t, ES+ 482.4 A + N J=7.3 Hz, 1 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 EDCI H) 7.7 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 8.5 (m, 4 H) CH2N (DMSO-D6) 1.2 (m, 18 H) 4.2 (m, 4 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (t, J=7.6 Ph H H (rac)cyclohexyl H Hz, 2 H) 7.7 (d, J=7.1 Hz, 2 H) ES+ 482.5 A + N 8.0 (s, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 8.5 (t, EDCI J=5.8 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.1 (d, J=1.1 Hz, 1 H) A titre d'autres composés selon l'invention, pour lesquels n=3, on peut citer: X Y R1 R2 R3 R4 Z1 Z2 RMN MS Voie synthèse (CHLOROFORM-D) 1.4 (m, 18 H) 4.0 (s, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 4.5 Ph H H CH2 (2') pyr (rac)cyclohexyl (d, J=4.8 Hz, 2 H) 6.6 (m, 1 H) ES+ 511.5 A H H - OMe 6.7 (m, 1 H) 7.2 (m, 4 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (m, 1 H) 8.5 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (CHLOROFORM-D) 1.5 (m, 18 H) 4.0 (s, 3 H) 4.3 (m, 4 H) 5.7 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.6 (dd, Ph H H CH2-(4') pyr (rac)cyclohexyl J=8.6, 1. 9 Hz, 1 H) 7.1 (d, ES+ 511.5 A H H -OMe J=5.2 Hz, 2 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (m, 2 H) 8.1 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=4.4 Hz, 2 H) (CHLOROFORM-D) 1.2 (m, 18 H) 3.3 (s, 6 H) 4.2 (m, 2 H) 4.5 (m, 2 H) 6.2 (d, J=5.9 Hz, 1 H) H H H CH2-(2')-pyr (rac)cyclohexyl H 6.6 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 6.9 (m, 1 ES+ 448.5 A -NMe2 H H) 7.2 (m, 3 H) 7.6 (m, 1 H) 8.0 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=3.4 Hz, 1 H) (CHLOROFORM-D) 1.4 (m, 18 H) 3.3 (s, 6 H) 4.3 (m, 4 H) 6.2 H H H CH2-(4)- pyr (rac)cyclohexyl H NMe2 H (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.6 (d, J=3.6 ES+ 448.5 A Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.9 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 8.5 (m, 3 H) (CHLOROFORM-D) 1.4 (m, 18 H) 3.5 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 4.5 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 5.2 (d, J=3.6 H H H CH2 '- (rac)cyclohexyl Hz, 1 H) 6. 5 (d, J=5.5 Hz, 1 H) ES+ 510.4 A (2) pyr H -NMePh H 6.7 (d, J=3.6 Hz, 2 H) 7.2 (m, 5 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (m, 1 H) 8.1 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.5 (dd, J=5.0, 0.8 Hz, (CHLOROFORM-D) 1.2 (m, 18 H) 3.5 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 4.4 H H H CH2-(4')- pyr (rac)cyclohexyl H -NMePh H (m, 2 H) 5.2 (d, J=3.6 Hz, 1 H) ES+ 510.4 A 6.5 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.2 (m, 6 H) 7.4 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (m, 2 H) Autres composés conformes à l'invention dits à chaîne en C6, cycloheptyle (soit avec n=3 et R3=cycloheptyle et Z1=Z2=H) : X Y R1 R2 R3 R4 Données analytiques Voies de (ES +) synthèse Ph H H CH(Me)Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 508, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH(Ph)Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 570, 4 A/chlorure d'acide Ph H H (4')-pipéridinobenzyl (rac)-cycloheptyl H ES + = 577,5 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-S(02)NH2- (rac)cycloheptyl H ES + = 573,4 dchloru e Ph 'de Ph H H CH2-(3')-pyr (rac)cycloheptyl H ES + = 495,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-Me-Ph (rac)cycloheptyl H ES + = 508,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-CI-Ph (rac)cycloheptyl H ES + = 528,4 / 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-CIPh (rac)-cycloheptyl H ES + = 528,4 / 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2(2')-NO2 (rac)-cycloheptyl H ES + = 539,4 A/chlorure d'acide Ph H H (4')pipéridinoEtOCO (rac)-cycloheptyl H ES + = 559,5 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2',4')-CI-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,3 / 564,3 / A/chlorure 566,3 d'acide Ph H H CH2- (rac)-cycloheptyl H ES + = 534,4 A/chlorure benzo[b]cyclohexyl d'acide Ph H H CH2-(4')-NO2 (rac)-cycloheptyl H ES + = 539,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-CF3-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-CF3-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-CF3-O-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 578,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH(CH2OH)Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 524,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-MeO-Ph (rac) -cycloheptyl H ES + = 524,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3,4- (rac)- cycloheptyl H ES + = 538,4 A/chlorure méthylènedioxybenzè d'acide ne) Ph H H CH2-(4')-COOH-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 538,4 A/chlorure d'acide Ph H H benzo[b]cyclopentyl (rac)-cycloheptyl H ES + = 520, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-Br-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 572, 3 / 574,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-CI-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 528,4 / 530,4A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-F-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 512,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-F-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 512,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-Me-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 508,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-Me-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 508,4 A/chlorure d'acide Ph H H (CH2)2-(2')-pyr (rac) -cycloheptyl H ES + = 509,4 dchloru e Ph H H CH2-[(3')-MeO-(4')- (rac)- cycloheptyl H ES + = 540,4 A/chlorure OH]-Ph d'acide Ph H H CH2-(4')-CF3- Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-I- Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 620,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')- Me]-furan-5(rac)-cycloheptyl H ES + = 498,4 A/chd hlolorure yl ru Ph H H CH2-(3',5')-F-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2',4')-MeO-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 554, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3',5')-MeO-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 554,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-aIIyI (rac)-cycloheptyl H ES + = 444, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-furanyl (rac)-cycloheptyl H ES + = 484,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')- (rac)-cycloheptyl H ES + = 550, 4 A/chlorure benzochromannyle d'acide Ph H H CH2-(2')-thiényi (rac)cycloheptyl H ES + = 500,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2',3')-F- Ph _ H ES + = 530,3 A/chlorure (rac)-cycloheptyl d'acide Ph H H CH2-(2')-NO2-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 539,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-CF3-O-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 578,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-CF3-O- Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 578,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-F- (5')-CF3]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 580,4 A/chlorure Ph d'acide Ph H H CH2-[(2')-CF3-(4')-F]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 580,4 A/chlorure Ph d'acide Ph H H CH2-[(3')-CF3-(4')-F](rac)-cycloheptyl H ES + = 580, 4 A/chlorure Ph d'acide Ph H H CH2-[(3')-CI-(4')-CF3]- (rac)- cycloheptyl H ES + = 596,4 / 598,4 A/chlorure Ph avec 1 Cl d'acide Ph H H CH2-(2',4')-CF3-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 630,1 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-MeO-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 524, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-MeO-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 524,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-F-(4')-F]-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-F-(5')-F]- Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-F- (6')-F]-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2- (3',4')-F-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 530,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-naphtalényl (rac)-cycloheptyl H ES + = 544,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2',3')-MeO]-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 554, 5 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3',4')-CI-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,3 / 564,3 / A/chlorure 566,3 d'acide Ph H H CH2-[(3',4',5')-MeO]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 584, 5 /chlore e Ph Ph H H CH2-(3')-Br-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 572,3 / 574,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(4')-Br-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 572,3 / 574,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-vinyle (rac)-cycloheptyl H ES + = 458,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-F-(5')-Br]-Ph (rac)- cycloheptyl H ES + = 590,3 / 592,3 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(2')-EtO- Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 538,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(3',4') -MeO]-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 554,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2[(3')-F-(5')-CF3]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 580,4 dcacide rure Ph Ph H H CH2-(4')-(CH3)2N-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 537,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-(3')-Me-thien-2-yl (rac)-cycloheptyl H ES + = 514, 4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-CI-(6')-Me]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 542,4 / 544,4 A/acide chlorure Ph Ph H H CH2-[(2')-CI-(4')-F]-Ph (rac) -cycloheptyl H ES + = 546,4 / 548,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(3')CI-(4')-F]-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 546,4 / 548,4 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2',6')-MeO]-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 554,5 A/chlorure d'acide Ph H H CH2-[(2')-CI-(3')-CI]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,3 / 564,3 / A/chlorure Ph 566,3 d'acide Ph H H CH2-[(2')-CI-(4')-CI]- (rac)cycloheptyl H ES + = 562,3 / 564,3 / A/chlorure Ph 566,3 d'acide Ph H H CH2-[(3')-CI-(5')-CI]- (rac)-cycloheptyl H ES + = 562,3 / 564,3 / A/chlorure Ph 566,3 d'acide Ph H H CH2-[(6')-Me-(2',5')- (rac)cycloheptyl H ES + = 576,4 / 578,4 / A/chlorure CI]-Ph 580,4 d'acide Ph H H CH2-(4')-I-Ph (rac)-cycloheptyl H ES + = 620, 3 A/chlorure d'acide Les composés de formule (I) préférés dits à chaîne en C7 (dans laquelle n=4 et R4=H) sont indiqués dans le tableau suivant où Z désigne un des quatre méthylènes de (V)n- ou un atome d'oxygène (lorsque la chaîne hydrocarbonée de la formule générale (I), représentée par (V)n-, autrement dit (CH2)n- est interrompue par oxygène), et où Z1=Z2=H: TABLEAU 3 X Y Z R1 R2 R3 RMN ES+ Voie de synthèse acide/amide (DMSO-d6) : 0,62-2,17 (18H, m); 4,06- 4,52 (4H, m) ; 7,01-7,61 (9H, m) ; 7,61- Ph H CH2 H CH2Ph (rac)-cyclopentyl A/EDCI 7,89 (2H, m) ; 7,95 (1H, m) ; 8,15-8,58 (3H, m). (DMSO-d6) : 0,88-2,10 (18H, m); 4,22- 4,38 (4H, m) ; 7,13-7,29 (4H, m) ; 7,39- Ph H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl A/EDCI 7,48 (2H, m) ; 7,67-7,76 (3H, m) ; 7,96 (1H, s) ; 8,26-8,49 (4H, m). (DMSO-d6) : 0.89-2.08 (18H, m); 4.20- 4.34 (4H, m) ; 7.14-7.30 (4H, m) ; 7.38- Ph H CH2 H CH2-(4')-pyr (rac)-cyclopentyl 7,49 (2H, m) ; 7.66-7.76 (2H, m) ; 7,96 A/EDCI (1H, s) ; 8.25-8.35 (2H, m) ; 8.39-8.52 (3H, m). (DMSO-d6) : 0.90-2.10 (18H,m); 3,14 (3H, s) ; 4.22-4.39 (4H, m) ; 7.12-7.31 CH2-(4')- Ph H CH2 H SO2MePh (rac)-cyclopentyl (2H, m) ; 7.39-7.53 (4H, m) ; 7.67-7. 77 A/EDCI (2H, m) ; 7.82-7.92 (2H, m) ; 7,96 (1H, s) ; 8.26-8.49 (3H, m). (DMSO-d6) : 0.91-2.16 (18H, m); 2,39 Ph H CH2 H CH2-(6')-Me (rac)cyclopentyl (3H, s) ; 4.16-4.49 (4H, m) ; 6.86-7.35 A/EDCI (2')-pyr (4H, m) ; 7.35-7.84 (5H, m) ; 7,95 (1H, s) 8.15-8.54 (3H, m). (DMSO-d6) : 0.78-2.14 (12H, m); 3.17- 3.37 (2H, m) ; 3.61-3.77 (2H, m) ; 4.13- 4.24 (2H, m) ; 4.35-4.46 (2H, m) ; 7.10- Ph H O H CH2Ph (rac)-cyclopentyl A/EDCI 7,31 (7H, m) ; 7.35-7.47 (2H, m) ; 7.62- 7.73 (2H, m) ; 7,93 (1H, s) ; 8.05-8.33 (3H, m) . (DMSO-d6) : 0.86-2.11 (10H, m); 3.09- 3.39 (2H, m) ; 3.66-3.81 (2H, m) ; 4.23- CH2-(4')- 4,48 (4H, m) ; 7.14-7.28 (2H, m) ; 7.37- Ph H O H (rac)-cyclopentyl AIEDCI SO2MePh 7,48 (4H, m) ; 7.64-7.72 (2H, m) ; 7.79- 7.87 (2H, m) ; 7,95 (1H, s) ; 8.19-8.32 (3H, m). (DMSO-d6) : 0.71-2.21 (12H, m); 3.22- 3.41 (2H, m) ; 3.65-3.81 (2H, m) ; 4.22- Ph H O H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl 4,50 (4H, m) ; 7.12-7.30 (4H, m) ; 7.35- A/EDCI 7,48 (2H, m) ; 7.62-7.75 (3H, m) ; 7,95 (1H, s) ; 8.16-8.47 (4H, m). (DMSO-d6) : 0.80-2.158 (12H, m) ; 3.22- 3.40 (2H, m) ; 3.67-3.82 (2H, m) ; 4.14- Ph H O H CH2-(4')-pyr (rac)-cyclopentyl 4,30 (2H, m) ; 4.37-4.55 AIEDCI (2H, m) ; 7.14-7.30 (4H, m) ; 7.39-7.48 (2H, m) ; 7.65-7.74 (2H, m) ; 7,95 (1H, s) ; 8.18-8.50 (5H, m). (DMSO-d6) : 0,63-2,25 (20H, m) ; 4,08- Ph H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl 4,66 (4H, m) ; 7,02-8,18 (10H, m) ; 8,18- A/EDCI 8,71 (4H, m). (DMSO-d6) : 0,60-2,21 (20H, m); 4,06- 4,60 (4H, m) ; 7,03-7,63 (6H, m) ; 7,63- Ph H CH2 H CH2-(4')-pyr (rac)-cyclohexyl NEDCI 7,89 (2H, m) ; 7,95 (1H, s) ; 8,18-8,75 (5H, m). (CDCI3) : 0,54-2,17 (24H, m) ; 3,04-3,27 (1H, m) 3,88-4,66 (4H, m) ; 6,50-7,42 Ipr H CH2 H CH2-(3')-pyr (rac)- cyclopentyl A/EDCI (4H, m) ; 7,43-8,32 (3H, m) ; 8,32-8,71 (2H, m). (CDCI3) : 0,59-2,20 (24H, m) ; 2,97-3,34 Ipr H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)cyclopentyl (1H, m) ; 3,96-4,72 (4H, m) ; 6,64-7,44 NEDCI (5H, m) ; 7,47-8,67 (4H, m). (CDCI3) : 0,68-2,16 (24H, m) ; 2,97-3,33 Ipr H CH2 H CH2-(4')-pyr (rac)cyclopentyl (1 H, m) ; 3,90 4,65 (4H, m) ; 6,62-7,38 NEDCI (5H, m) ; 7,65-8,34 (2H, m) 8,34-8,67 (2H, m). Ph H CH2 H CH2-(4')-pyr (rac)-cycloheptyl (DMSO-d6) : 0,60-2,13 (22H, m) ; 4,15- A/EDCI 4,40 (4H, m) ; 7,10-7,80 (8H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8,20-8,55 (5H, m). Ph H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cycloheptyl (DMSO-d6) : 0,60-2,20 (22H, m) ; 4,11- A/EDCI 4,50 (4H, m) ; 7,08-7,82 (9H, m) ; 7,96 (1H, s); 8,20-8,60 (4H, m). Ph H CH2 H CH2,N\ 1 N (rac)-cyclopentyl (DMSO-D6) 1.3 (m, 15 H) 1.8 (m, 4 H) ES+ 482.5 A/EDCI 2.0 (m, 1 H) 4.3 (m, 4 H) 7.2 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1 H) 7.3 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.4 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 8.5 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 9.1 (d, J=1.1 Hz, 1 H) CH2-(2')- Ph H CH2 H pyrazinyl (rac)-cyclopentyl A/EDCI CH2-(2H)- Ph H Ph H pyraz-5-yl (rac)-cyclopentyl A/EDCI (DMSO-D6) 1.3 (m, 17 H) 2.0 (m, 1 H) A/EDCI (3')-Pyr H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl 4.2 (m, 4 H) 7.3 (m, 4 H) 7.7 (m, 1 H) Puis D 8.1 (m, 2 H) 8.5 (m, 5 H) 9.0 (s, 1 H) (DMSO-D6) 1.3 (m, 13 H) 1.8 (m, 4 H) A/EDCI 2.0 (m, 1 H) 4.3 (m, 4 H) 7.2 (m, 3 H) (4')-Pyr H CH2 H ' (rac)-cyclopentyl 7.6 (m, 4 H) 8.4 (m, 4 H) 8.6 (d, J=6.0 puis D CH2(2) pyr Hz, 2 H) (4')-Pyr H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl (2')-Pyr H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl (3')-Pyr H CH2 HS CH2-(2')-pyr (rac)-cyclohexyl Br H CH2 H CH2-(2')- pyr (rac)-cyclopentyl (DMSO-D6) 1.3 (m, 13 H) 1.8 (s, 4 H) ES+ 483, 2/ A/EDCI 2.0 (m, 1 H) 4.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.3 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.7 (m, 1 485.2 H) 7.8 (m, 2 H) 8.4 (m, 3 H) (DMSO-D6) 1.4 (m, 13 H) 1.8 (m, 4 H) 2.0 (m, 1 H) 4.2 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.3 (4')- (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.8 (d, J=8.6 Hz, 2 H) H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac) -cyclopentyl A/EDCI puis D OH-Ph 7.2 (m, 3 H) 7.5 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 9.4 (s, 1 H) (3')ES+ 555,5(M+H+ [MeO(C) 278.6 voie D + H2)2O] H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl (M+ 2H+) modification R2 Ph ES- 599.6 (M+HCOO-) CH2-(5')- Ph H CH2 H triazinyl (rac)-cyclopentyl (CHLOROFORM-D) 1.5 (m, 19 H) 2.0 (m, 1 H) 3.7 (s, 3 H) 4.3 (m, J=41.2 Hz, CH2-(5')-[(4')- 4 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.2 (m, 4 Ph H CH2 H MeO-Ph-CH2]- (rac)- cyclopentyl ES+ 605.4 EDCI triazolyl H) 7.4 (m, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 7.8 (m, J=4.8 Hz, 1 H) 7.9 (m, J=4.4 Hz, 1 H) 8.3 (m, J=5.2, 3.9 Hz, 2 H) 8.5 (m, 1 H) (DMSO-D6) 1.4 (m, 13 H) 1.9 (m, 5 H) 4.3 (m, 4 H) 7.2 (m, 4 H) 7.8 (m, 3 H) (2')-pyr H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl ES+ 482.5 EDCI puis D 8.4 (m, 4 H) 8.6 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=7.8 Hz, 1 H) (4')-OH- H CH2 H CH2-(2')-pyr (rac)-cyclopentyl Ph (DMSO-D6) 1.5 (m, 18 H) 3.3 (s, 3 H) ES+ 555.5 [MeO- 3.7 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 2 H) 4.1 (m, 2 H) (M+H+) H CH2 H CH2-(2')- pyr (rac)-cyclopentyl 4.3 (d, J=6.3 Hz, 4 H) 7.0 (d, J=8.4 Hz, (CH2)2- 278.6 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 O] Ph (M+2H+) H) 8.3 (m, 3 H) 8. 5 (m, 1 H) (DMSO-D6) 1.3 (m, 20 H) 4.2 (m, 4 H) (3')-OH5.1 (s, 2 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 A/EDCI H CH2 H CH2- (2')-pyr (rac)-cyclopentyl ES+ 497.6 Ph (m, 2 H) 8.0 (m, 3 H) 8.3 (m, 2 H) 8.4 (t, Puis D J=5.8 Hz, 1 H) (DMSO-D6) 0.2 (s, 6 H) 1.2 (m, 18 H) 1.0 (s, 9 H) 4.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.3 (d, (4')OSi J=5.7 Hz, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.2 (m, 3 H) NEDCI Me2tBu H CH2 H CH2- (2')-pyr (rac)-cyclopentyl ES+ 611.6 7.6 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (s, 1 H) Puis D -Ph 8.3 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) Les composés de formule (I) préférés dits à chaîne en C8 (dans laquelle n=5 et R4=H, et où Z1=Z2=H) sont les suivants. TABLEAU 4 Exemples X Y R1 R2 R3 Données analytiques Voie de synthèse (RMN) acide/ amide (DMSO-d6) : 0,82-2,22 (20H, (rac)- m) ; 4,10-4,58 (4H, m) ; 6,97487993 Ph H H CH2-(2')-pyr A/EDCI cyclopentyl 7,89 (9H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8,19-8,67 (4H, m). (DMSO-d6) : 0,66-2,26 (20H, (rac)- m) ; 4,09-4,57 (4H, m) ; 7,02- 487997 Ph H H CH2-(4')-pyr A/EDCI cyclopentyl 7,93 (8H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8,18-8,86 (5H, m). Les composés encore plus préférés sont les composés suivants: N-(4méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-10 yl)hexanamide Nbenzyl-2-cyclopentyl-7-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)- heptanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl) -heptanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4-méthoxycarbonyl)phényl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)hexanamide N-(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1- yl)-heptanamide N-(4-n-butyl)phénylméthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1- yl)-heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol1-yl)-heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl) -hexanamide N-benzyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-benzyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1yl)-hexanamide N-(4-aminosulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl7-aza-indol-1- io yI)-hexanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1-yl)-heptanamide N-(4-méthoxycarbonyl)phényl-2-cyclopentyl-6(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6(3-pyridyl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(2-fluoro)phénylméthyl-2cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(1-phényléthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(6-fluoroquinol-2-yl-méthyl-pipéridino)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(4-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-octanamide N-benzyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(2pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-octanamide N-(4pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-(2,3-cyclopentényl)-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide (un énantiomère) N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide (I'énantiomère du précédent) N(2-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-[3-(pyrid-3-yl)-7-aza-indol-1-yl)-heptanamide N-(2-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-[3-(pyrid-4-yl)-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(2-hydroxy-1-phényl)éthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)- hexanamide N-(4-fluorophényl)méthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol- 1-yl)hexanamide N-(2'-pyrid ine)méthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-6-méthoxy-7aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4'-pyridine)méthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl6-méthoxy-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide io ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréosiomères. Les composés selon l'invention de formule (I) peuvent être préparés par amidification via EDCI ou chlorure d'acide de leur acide précurseur de formule (la), ce dernier étant obtenu selon l'une des voies de synthèse A, B ou C, telles que décrites aux Figures annexées. Aussi la présente invention a encore pour objet un procédé de préparation (dit voie de synthèse A) de composés de formule (I), caractérisé en ce qu 'il 20 comprend les étapes consistant à : (i) réaliser une alkylation en alpha d'un ester de formule IV, O R3 OMe R4 (IV) notamment en présence de LDA/DMPU, dans un solvant adapté comme le THF, de préférence avec un dibromoalkyle Br-CH2-[V]n_1-CH2-Br. 25 (ii) procéder à une alkylation d'aza-indole de formule (A) : (A) où X, Y, Z1 et Z2 sont définis comme précédemment, par le bromoester de formule III obtenu, o Br OMe R3 R4 l/! notamment en présence de NaH dans un solvant tel que le DMF. (iii) réaliser une hydrolyse de l'ester de formule Il obtenu, notamment en présence d'une base telle que le KOH dans un solvant comme un mélange éthanol/eau, et Z1 (iv) procéder à une amidification de l'acide de formule la obtenu par io réaction avec l'amine correspondant, via EDCI ou chlorure d'acide, notamment en présence de DMAP dans un solvant tel que le dichlorométhane (DCM). Z1 La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation (dit voie de synthèse B) de composés de formule (I), caractérisé en ce qu comprend les étapes consistant à : (i) procéder à une N-alkylation d'aza-indole d'un composé de formule (A) 20 précédemment décrit par un composé de formule Br V où W désigne de préférence un radical COOMe ou CN, en présence d'une base telle que le NaH (ii) réaliser une hydrolyse de l'ester ou du nitrile de formule VI obtenu, par 5 exemple par du KOH en éthanol aqueux, Z1 VI io n (iii) procéder à une alkylation en alpha de l'acide de formule V obtenu, notamment avec un composé de formule R3Br ou R4Br respectivement, de préférence en présence d'une base comme la LDA pour donner le composé de formule (la), lequel peut être transformé en amide comme décrit dans la voie de synthèse A. Z1 La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation (dit voie de synthèse C) de composés de formule (I) , caractérisé en ce qu il comprend les étapes consistant à : (i) faire réagir un chlorure de bromoalcanoyle de formule X Brv 0 -n CI (X) avec une 2-oxazolidinone de formule suivante: o u dans laquelle U est CH2Ph (R ou S), ou éventuellement i-Pr, notamment en s présence d'une base comme le Bull dans un solvant comme le THF, (ii) procéder à une alkylation d'aza-indole d'un composé de formule (A) précédemment décrit par le bromure de formule IX obtenu 0 Br\,- V - n O!X io (iii) réaliser une alkylation stéréospécifique de préférence de configuration R en alpha d'oxazolidinone du composé de formule VIII obtenu, notamment avec du iodure de méthyle, en présence d'une base telle que la LDA dans un solvant comme le THF Z1 u (iv) procéder à une hydrolyse d'oxazolidinone du composé VII obtenu, par exemple par du LiOH/H202 30 % (v) réaliser une amidification de l'acide de formule la obtenu Z1 (la) où R4=H, par EDCI ou chlorure d'acide. Ce procédé permet la préparation stéréospécifique de composés de formule (I) avec des rendements très satisfaisants. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de lo composés selon la formule (I) comprenant les étapes consistant à réaliser un couplage entre un composé de formule (XI) pouvant être préparé selon l'une des voies A, B ou C avec un composé de formule (XII) en présence d'une base douce et d'un dérivé du palladium (0) tel que le tetrakis(triphénylphosphine) palladium (voie D) COR X-B,, pR X-B LR X-S n R3 où, dans la formule (XI), Hal représente un atome d'halogène, notamment le brome, et et NR1R2 R4 R3 Z1 o OR où, dans la formule (XII), R peut être H ou alkyle dans des composés de type XB(OR)2, ou R peut être alkyle tel que Méthyle pour des composés de type XB(CH2R)2, ou R peut être alkyle, tel que Butyle pour des composés de type XSnR3. Les composés obtenus à l'issue du procédé D peuvent être modifiés afin d'obtenir les produits (I) désirés, par application ou adaptation de méthodes connues en soi ou décrites dans l'exemple 8. Les amines utilisables pour les réactions d'amidification décrites ciavant dans les différentes voies du procédé selon l'invention peuvent être choisies parmi io toute amine correspondante au produit final désiré. Les amines convenables peuvent notamment être disponibles commercialement ou être synthétisées par application ou adaptation de méthode connue en soi. Plus précisément, des amines convenant à la préparation d'exemples représentatifs de composés selon l'invention peuvent être préparées selon les 15 méthodes suivantes: 1) Selon les méthodes décrites dans Justus Liebig Ann Chem 1970, 737, 39- 44 et Bull Soc. Chim. Belg. EtONO / HCI vN HO,,N H2, Pd/C H2N Il utilisable notamment pour la préparation des composés selon l'invention ou 2) et Selon les méthodes décrites dans JOC 1973, 38, 2049 et J. Med. Chem. 1968, 11, 911 NCS N _ CI'"-"' utilisable notamment pour la préparation du composé O NaOH H2N (A) dans laquelle Z1, Z2, X sont définis comme précédemment et Y est différent de H peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tetrahedron 1992, 48(5), 939-952. Les composés de formule (A) : Z1 Les composés de formule (A) : Z1 (A) où Z1, Z2, X sont définis comme précédemment et Y représente H peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans Canadian Journal of Chemistry 1966, 44, 2455-2457. Notamment, ils peuvent être obtenus à partir des composés de formule (B) z1 (B) X en présence de diéthylène glycol. Les composés de formule (B) peuvent être eux-mêmes obtenus à partir des composés de formule (C) par couplage avec les composés de formule (D) : Z1 o H Z2 N, NH NH2 (C) Les composés C peuvent être obtenus par action de l'hydrazine sur les composés (E) correspondants: (E) Les produits de départ et réactifs sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par application ou adaptation de moyens connus en soi. Les composés N-oxydes peuvent être obtenus à partir des composés de formule (1), notamment par réaction avec un oxydant, par exemple l'acide ch loroperbenzoïque. La présente invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule I selon 20 l'invention, en association avec un ou plusieurs excipients. Z2 Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût,. et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre io ou une capsule. Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le polyalcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl- méthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de io l'âge et du poids du sujet. Les composés de formule I et les compositions pharmaceutiques de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP). En tant que tels, ils sont utilisables dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyper-lipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et de dyslipidémies associées au diabète. * Ainsi, selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides. Les composés de l'invention permettent également une inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (ApoB). Les composés de l'invention manifestent en outre leur activité par inhibition de la sécrétion des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) . La mise en évidence d'une inhibition de la sécrétion des VLDL permet de démontrer l'activité in vivo des composés de l'invention. L'activité in vivo peut être simplement démontrée chez le rat Wistar par mise en oeuvre du protocole opératoire suivant. La mesure des sécrétions des VLDL hépatiques a été réalisée par blocage de la dégradation des VLDL par injection IV de triton (Tyloxapol) à 400 mg/kg après 2 heures de mise à jeun. L'évaluation de la sécrétion des VLDL s'effectue par détermination de l'accumulation des triglycérides et du cholestérol dans la circulation sanguine pendant une durée de 5 heures. Les composés de l'invention diminuent cette sécrétion hépatique de VLDL. Dans les exemples sont par ailleurs proposés deux protocoles opératoires permettant de mettre en évidence une inhibition de la MTP et une inhibition de la sécrétion d'ApoB. Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente invention. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont ceux des protons, relevés à 300 MHz, et à température ambiante. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et leur référence est prise dans chaque cas sur le signal du solvant deutérié (chloroforme à 7,25 ppm ou diméthylsulfoxide à 2,5 ppm). io Les signaux sont décrits avec les abréviations suivantes: s = singulet, d = doublet, t = triplet, dd = doublet de doublets, dt = doublet de triplets, td = triplet de doublets, m = multiplet. Les spectres de masse sont effectués sur un appareil de LCIMS Platform-LC de Waters/Micromass en mode electrospray positif avec une tension de cone 15 de 20 volts. Pf désigne le point de fusion. MS désigne les données de spectrométrie de masse. RMN désigne les données de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLES EXEMPLES REPRESENTATIFS DES MODES DE PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION Certains des composés exemplifiés ci-après à titre illustratif présentent Z1 = Z2 = H. Bien entendu, les procédures décrites ci-après pourraient être effectuées de la même façon avec des composés pour lesquels Z1 et Z2 sont définis comme précédemment. io Exemple 1: Préparation selon la voie dite A des composés de l'invention, dits à chaîne en C8, cyclopentyle de formule (I) dans laquelle Z1=Z2=H, n= 5 soit V= -(CH2)5-, X= Ph, Y=H, R1=H, R2= -CH2-Ar, avec Ar = (2')-pyr, ou (4')-pyr;, R3=R= cyclopentyle. et R4=H Les composés de l'invention de formule suivante: r peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant détaillé ci-après: 1. LDA, THF COOH McOH,TMSCI COOMeDMPU R R 2. Br(CH2)6Br IV COOMe R III KOH EtOH/H20 CO2H R I CO2Me R NaH, DMF, r 1.1 Synthèse de l'ester IV: Dans un ballon poire de 50 mL, sont introduits 5,15 g (39 mmol), d'acide cyclopentylacétique, 2,45 mL (59 mmol) de méthanol et 2,52 mL (20 mmol) de chlorure de triméthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 1 nuit. Apparition de 2 phases. Addition de NaHCO3 jusqu'à pH alcalin, extraction par CH2Cl2, lavage par H2O, séchage et évaporation (50 C/ 80mm Hg): 5,5 g (99%) d'ester 300DN41 IV sous forme d'huile sont obtenus. RMN 1 H: (CDCI 3) : 1,02-1,29 (2H, m) ; 1,43-1,99 (6H,m) ; 2,09-2,46 (3H, m) ; 3,64 (3H, s). Comme autres acides de départ, on peut citer les acides cyclohexylacétique, 3-méthylvalérique, 2-cyclopentène-1-acétique, phénylacétique, isovalérique, 3'3-diméthylbutyrique, cyclopentyl-acétique et cycloheptylacétique. 1.2 Synthèse du bromoester 111: Dans un réacteur de 250 mL, sous N2, 19,3 mL (39 mmol) de LDA sont mis en solution dans 45 mL de THF anhydre; et refroidis à -70 C. 5, 48 g (39 mmol) d'ester IV sont ajoutés et l'agitation est maintenue 1 h à -70 C. 12 mL (77 mmol) de dibromohexane, sont ensuite ajoutés goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité 3h à -70 C. 20 mL d'eau sont additionnés lentement et la température est remontée jusqu'à l'ambiante. Addition de 195 ml d'une solution saturée de NH4CI, extraction par AcOEt, séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation. Distillation à 0,1 mmHg, 2,8 g de bromoester III 300DN47 sont obtenus à 115-118 C. RMN 1 H (CDCI 3) : 0,85-2,34 (2H, m) ; 2,34-2,64 (1 H,m) ; 3,22-3,46 io (1 H,m) ; 3,65 (3H, s). Comme autres agents alkylants on peut citer: 1,4-dibromobutane; 1,5dibromopentane; 1,6-dibromohexane; 2-bromo-éthyléther. Comme autre ester de départ (R4 différent de H), on peut citer le 15 cyclopentanecarboxylate de méthyle. 1.3 Synthèse de l'ester ll: Dans un tricol de 100 mL,sous N2, 0,36 g ( 9 rnmol) de NaH 60% sont mis en solution dans 20 mL de DMF. 1,57 g (8 mmole) de 3-phényl-pyrrolo[2,3b]-pyridine solubilisés dans 20 mL de DMFsont additionnés goutte à goutte. Chauffage à 50 C pendant 1 h. Le bromoester II/ est ensuite ajouté en solution dans 5 mL de DMFà température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 1 nuit. Addition d'eau goutte à goutte puis l'on verse sur un excès d'eau, extraction par AcOEt, lavage par H2O, séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation. Flash chromatographie sur gel de silice avec AcOEt 1 /heptane 3. 1,64 g du produit II 300DN48 sont obtenus. RMN 1 H: (DMSO-d6) : 0,88-2,20 (2H, m) ; 3,54 (3H,$) ; 4,17-4,41 (2H,m) ; 7,09-7,32 (2H, m) ; 7,35-7,51 (1 H,m) ; 7,63-7,78 (2H,m) ; 7,96 (1H, s) ; 8,21-8,37 (2H,m). Comme autres aza-indoles de départ, on peut citer la 2-phényl pyrrolo[2,3b]pyridine et la pyrrolo[2,3-b]pyridine. 1.4. Synthèse de l'acide I: A 1,56 g (3,73 mmol) d'ester Il sont ajoutés, 1,2 g (20,5 mmol) de KOH solubilisés dans 40 mL de EtOH et 13mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une nuit. Refroidissement à température ambiante et acidification par HCI 16 % puis HCI N: ph= 4,5 environ (pH-mètre). Extraction par CH2Cl2, séchage sur Na2SO4, évaporation.1,29 g d'acide 1 sont obtenus. 300DN050: RMN 1H: (DMSO-d6) : 0,90-2,08 (2H, m) ; 4,15-4,41 (2H,m) ; 7,067,33 (2H,m) ; 7,61-7,80 (2H, m) ; 7,97 (1 H,$) ; 8,16-8,40 (2H,m) ; 11,97 (1H, s large). Cet exemple illustre les étapes de préparation d'un composé ayant une chaîne en C8. La dernière étape est une amidification du précurseur acide I pour obtenir un composé de l'invention. Comme autres exemples de composés pouvant être obtenus selon la voie A, on peut citer les composés dits à chaîne en C6 avec R3 pouvant être cyclohexyle, 2-butyl, (2',3')-cyclopentenyl, phényle, isopropyle, cycloheptyle, terbutyle; composés dits à chaîne en C7, R3 = cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle; composés dits à chaîne éther, R3 = cyclopentyle; se reporter aux figures correspondantes annexées à la présente description illustrant leurs schéma de synthèse. Exemple 2: Préparation selon la voie dite B du précurseur acide du composé de l'invention de formule (I) dit à chaîne en C6, cyclopentyle, (c'est-à-dire dans laquelle Z1=Z2=H, n= 3 soit V= -(CH2)3-, et R3= cyclopentyle) avec X=Phe, Y=H, R1=H, R4=H, et W= CO2Et Le schéma réactionnel correspondant à la synthèse par la voie B de ce composé dit à chaîne en C6, cyclopentyle est illustré ci-dessous, les numéros donnés aux composés suivants y faisant référence et les rendementsétan indiqués pour le cas où Z1=Z2=H: 21% 1. LDA, THF 2. (NT-Br Co2H 2.1 Synthèse de l'ester VI: A une suspension de 11,4 g (0,28 mol) d'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile) dans 130 mL de DMF, on additionne goutte à goutte 50,5 g (0,26 mol) de 3-phenyl pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 350 mL de DMF. On chauffe à 40 C pendant l h, puis on ajoute à 10 C une solution de 60,7 g (0,27 mol) de 6-bromohexanoate d'éthyle. Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 5 jours, puis traité par addition d'eau (500 mL) goutte à goutte sous io refroidissement. Après extraction au dichlorométhane, lavages avec une solution de NaCI saturée, séchage sur sulfate et évaporation, on obtient 87,2 g (99%) d'une huile VI; RMN (DMSO-d6) : 1,03-1,17 (3H, t, J= 7,16 Hz) ; 1,19-1,40 (2H,m) ; 1,44-1,63 (2H,m) ; 1,75-1,94 (2H,m) ; 2,18-2,33 (2H, m) ; 3,90-4,11 (2H, q, J= 7,16Hz) ; 4,18-4,38 (2H,m) ; 7,10-7,34 (2H, m) ; 7,35-7,50 (2H,m) ; 7,637,77 (2H,m) ; 7,97 (1 H,$) ; 8,23-8,37 (2H,m). Comme autres aza-indoles de départ, on peut citer la 2-phényl pyrrolo[2,3b]pyridine et la pyrrolo[2,3-b]pyridine. 2.2 Synthèse de l'acide V: On chauffe à reflux pendant 3,5h un mélange de 42,0 g (185 mmol) de 6-(3-phenyl pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-yl)hexanoate de méthyle VI, 1,4 L de KOH 0,5N dans l'éthanol, 700 mL d'eau. On traite en acidifiant par HCI 16% puis HCI 1 N jusqu'à pH 4-5 (pH-mètre). Après agitation et essorage du précipité, lavage à l'eau et séchage, on obtient 34 g (88%) d'un solide blanc V 203GR64: Pf = 118 C; RMN (DMSO-d6) : 1,121,40 (2H,m) ; 1,43-1,64 (2H,m) ; 1,72-1,96 (2H,m) ; 2,08-2,28 (2H,m) ; 4,14-4,44 (2H,m) ; 7,06-7,34 (2H,m) ; 7,34-7,52 (2H,m) ; 7,59-7, 77 (2H,m) ; 7,98 (1 H,$) ; 8,16-8,37 (2H,m) ; 11,98 (1H, s large). 2.3 Synthèse de l'acide / (R3 = cyclopentyl, R4 = H, W = CO2Et) : A une solution de 31,2 mL (0,05 mol) de LDA dans 60 mL de THF, on ajoute, sous azote et entre -15 C et -20 C une solution de 7,7g (0,025 mol) io d'acide 6-(3-phenyl pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-yl)hexanoïque V dans 80 mL de THF. Le mélange est agité pendant l h à 0 C, puis refroidi à -30 C. On ajoute alors 11 mL (0.1 mol) de bromure de cyclopentyle. On laisse le mélange remonter à température ambiante, et l'agitation est maintenue une nuit. On traite par l'eau puis le mélange est acidifié avec HCI 0,5N puis HCI 1 N jusqu'à pH 4-5 (pH-mètre). Après extraction (CH2Cl2), séchage sur sulfate et évaporation, on obtient 8 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie (400 g SiO2, acétate d'éthyle/heptane 1/1) pour obtenir 2 g d'une huile l 203GR74; rdt 21% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 0,93-2,09 (15H,m) ; 3,92-4,11 (2H,m) ; 7,61-7,82 (2H,m) ; 7,96 (1 H,$) ; 8,20-8,37 (2H,m) ; 11,99 (1H,s large). Comme autre agent alkylant, on peut citer le 6-bromohexanenitrile, le bromure d'allyle et l'iodocyclopentyle. Le composé de l'invention de formule (I) correspondant est obtenu par amidification du précurseur acide ainsi obtenu. Comme exemples d'autres composés de l'invention obtenus par la même voie B, on peut citer les composés dits à chaîne en C5 avec R3 = cyclopentyle, et composés dits à chaîne en C6, avec R3 = rac-allyle se reporter aux figures correspondantes annexées à la présente description. Exemple 3: Préparation selon la voie dite C des composés de l'invention de formule (I) dits à chaîne en C6, R-méthyl (c'est-à-dire dans laquelle Z1=Z2=H, n= 3 soit V= -(CH2)3- et R3= R-Me) avec X=Phe, Y=H, R4=H; et U= CH2-Ph Le schéma réactionnel correspondant à la voie C est illustré notamment dans le shéma suivant, les numéros donnés aux composés suivants faisant référence à ce schéma, et les rendements indiqués correspondant au cas Z1=Z2=H: 1 1. BuLi, THF HN O Ph 100% Ph O IX Br CI 48% Ph 1. LOA, THF 2. Me! 47% O OH N LiOOH (H202 30%, LiOH) 68% Ph ArCH2NH2, EDCI, DMAP, DCM 3.1 Synthèse du bromure 1X (U = CH2Ph) : A 10g (55 mmol) de (R)-4-benzyl- 2-oxazolidinone dans 400 mL de THF, sont ajoutés à -70 C, 34,6 mL (55 mmol) d'une solution 1,6N de butyl lithium. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -70 C puis 10,48 mL (66 mmol) 15 de chlorure de 6-bromohexanoyle sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 15 mn à -70 C puis 30 mn à 0 C. Hydrolyse par ajout de 300 mL d'eau, extraction par Et20, séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation à sec. Chromatographie sur gel de silice avec AcOEt 1/Heptane 2. 20,9 g. de produit /X sont obtenus sous forme d'une huile. 300DN005 RMN 1 H: (DMSO d6) : 1,23-1,97 (6H,m) ; 2,65-3,13 (4H, m) ; 3,443,70 (2H, m) ; 4,06-4,47 (2H,m) ; 4,52-4,79 (1 H,m) ; 7,02-7,51 (5H, m). Comme autre oxazolidinone on peut utiliser la (S)-4-benzyl-2oxazolidinone. io Comme autre agent alkylant on peut utiliser le bromure d'allyle. 3.2 Synthèse de l'oxazolidinone VIII: Dans un tricol de 100 mL; sous N2, 2,2 g (57 mmol) de NaH 60% sont mis en solution dans 100 mL de DMF. 9,6 g (49 mmol) de (3-phenyl pyrrolo[2,3-b]pyridine solubilisés dans 100 mL de DMF sont additionnés goutte à goutte. Chauffage à 50 C pendant 1 h. 20,9 (59mmol) de bromure IX sont ensuite ajoutés en solution dans 10 mL de DMF à température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 1 nuit; Addition d'eau goutte à goutte puis l'on verse sur un excès d'eau, extraction par AcOEt, lavage par H2O, séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation. Flash chromatographie sur gel de silice avec AcOEt 1 /heptanel. 13,3 g de produit VIII sont obtenus sous forme d'huile. 300DN014, RMN 1H: (DMSO d6) : 1,21-2,05 (6H,m) ; 2,65-3,17 (4H, m) ; 4,064,50 (4H, m) ; 4,50-4,74 (1 H,m) ; 7,06-7,60 (9H,m) ; 7,62-7,87 (2H, m) ; 7,98 (1 H,$) ; 8,20-8,47 (2H,m). 3.3 Synthèse de l'oxazolidinone VII: A 2,5 g ( 5,35 mmol) d'oxazolidinone VIII, en solution dans 120 mL de THF, sont ajoutés sous N2, à -70 C, 5,5 mL d'une solution 1M de NaHMDS dans le THF. Le mélange réactionnel est agité 1 h à -70 C puis 1,66 mL (26,74 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés et l'agitation est maintenue 1 nuit entre -20 et-30 C; Hydrolyse par addition d'une solution saturée de NH4CI. La température est ramenée à l'ambiante, évaporation du THF. Lavage par 100 ml d'une solution de NaHCO3 1M, puis par H2O, extraction à l'Et20, Séchage par Na2SO4, filtration, évaporation. Flash Chromatographie sur gel de silice, éluant: heptane 2/Acétate d'éthyle 1 1,2 g de produit VII sont obtenus sous forme d'une huile. 300DN014, RMN 1H: (DMSO--d6) : 1,21-2,05 (6H,m) ; 2,65-3,17 (4H, m) ; 4, 06-4,50 (4H, m) ; 4,50-4,74 (1 H,m) ; 7,06-7,60 (9H,m) ; 7,62-7,87 (2H, m) ; 7,98 (1 H,$) ; 8,20-8,47 (2H,m). Comme autre agent alkylant, on peut utiliser le bromure d'allyle. i0 3.3 Synthèse de l'acide 1: A 1,2 g (2,49 mmol) de Vil dans un mélange de 13 mL de THF et 3,5 mL d'eau sont ajoutés entre 0 et +5 C 0,872 mL ( 9, 967 mmol) d'H2O2 35% puis 97,43 mg de LiOH solubilisés dans 5,4 mL d'eau. Le mélange réactionnel est agité 1h30 à cette température puis 1,26 g (9,967 mmol) de Na2SO3 sont ajoutés en solution dans 8 mL d'eau. Après vérification de l'absence de peroxydes, le THF est évaporé. Extraction par AcOEt de la phase aqueuse et acidification par HCI 16% puis HCI 1 N à pH 4,5. extraction par CH2Cl2,séchage sur Na2SO4. 550 mg d'acide 1 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. 300DNO28, RMN 1H: (DMSO d6) : 0,92-1,09 (3H, d, J = 6,87 Hz) ; 1,15-1,70 (4H, m) ; 1,73-1,95 (2H, m) ; 2,18-2,40 (1 H,m) ; 4,16-4,45 (2H,m) ; 7,077,81 (6H, m) ; 7,97 (1 HY,$) ; 7,89-8,07 (2H,m) ; 11,03 (1H, s large). Les composés de l'invention sont obtenus par amidification du précurseur acide. Comme autres composés de l'invention pouvant également être obtenus par ladite voie C, on peut citer les composés dits à chaîne en C6, R3 = Sméthyle, et R-allyle et se reporter aux figures correspondantes annexées à la présente description. Exemple 4: Préparation d'un composé de l'invention de formule (I) dit à chaîne en C8, cyclopentyle (c'est-à-dire avec n=5, et R3=cyclopentyle) avec Z1=Z2=H, X=Phe, Y=H, R1=H, R2=-CH2-(2)-pyr, et R4=H par amidification du précurseur acide correspondant via EDCI. Le composé suivant a ainsi été préparé comme expliqué ci-après: A une solution de 27 mg (0,25 mmol) de 2-(aminométhyl)-pyridine, 30,5 mg (0,25 mmol) de DMAP et 48,36 mg (0,25 mmol) de (3-dimethylamino-propyl)-2- s ethylcarbodiimide hydrochloride dans 9 mL de CH2Cl2, on ajoute 100 mg (0,25 mmol) de l'acide précurseur correspondant dans 12 mL de CH2Cl2 sont ensuite additionnés. Agitation à température ambiante une nuit. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par flash chromatographie sur gel de silice. Eluant: CH2Cl2 1 / Acétate d'ethylel puis AcOEt 90 /MeOH 10. io On obtient 104 mg d'amide (85%) selon l'invention sous forme de cristaux. RMN 1 H: (DMSO-d6) : 0.78-2.14 (20H,m) ; 4.10-4.62 (4H,m) ; 7,03-7,84 (9H, m) ; 7,97 (1 H,$) ; 8.21-8.58 (4H,m). Comme autre amine on peut utiliser l'une des suivantes: Benzylamine, Chlorhydrate de 4-méthylsulphonylbenzylamine, 4-(aminométhyl)-pyridine, (6-méthylpyridin-2-yl)-méthylamine, 4-carbométhoxybenzylamine, 4méthoxybenzylamine, 4-(aminométhyl)benzenesulfonamide ou C-benzo[1,3]d ioxol-5-yl méthylamine. Exemple 5: Amidification du précurseur acide des composés de l'invention via chlorure d'acide. THF / 50 C / 3 H R1,N,R2 1 H La synthèse comporte de préférence les deux étapes suivantes: ETAPÉ 1: On va maintenant préciser en détails le protocole réactionnel utilisé : (Ordre d'addition des réactifs, agitation, chauffage, température, durée...) : Evaporation du THF (Génévac) ; Filtrer robotiquement dans tube Wheaton étiqueté, non bouché suivant protocole ci-dessous; io Peser environ exactement 210 pmoles d'amine suivant table de pesée, dans réacteur de 16 ml + agitateur magnétique; Additionner 3 équivalents (118 mg +1- 10%) de NMM supportée, par cuillère doseuse Argonaute; Dilution par 2,5 ml de THF (dispensette) ; Agiter 30 minutes à 50 C (gonflement résine) ; Additionner 1,5 ml de solution 0,1 M ds THF de chlorure d'acide fraîchement préparée (CVI) ; et Agiter 3 Heures à 50 C. Polyamine résine HL N + ETAPE 2: Dans un réacteur issu de concentration, Additionner 6 équivalents (265 mg +1- 10%) de résine polyamine, par cuillère doseuse Argonaute. Dilution par 5 ml de DCM (dispensette). Agiter 4 heures à température ambiante. Filtrer robotiquement dans un tube corning taré suivant protocole cidessous Prélèvement pour LC/MS. io Evaporation (Génévac). Exemple 6: Synthèse du chlorure d'acide correspondant A une solution de 6, 8 g (18 mmol) d'acide I dans 200 mL de CH2Cl2, on ajoute 0,14 mL (1,8 mmol) de DMF, suivi de 3,2 mL (36 mmol) de chlorure d'oxalyle. Le mélange résultant est agité pendant 2h à température ambiante, puis évaporé à sec, et mis en solution dans 180,6 mL de THF pour production robotique. Pour faire le chlorure d'acide, il est aussi possible d'utiliser: Bis(2oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride, Et3N; addition à 0 C, agitation 1 nuit à température ambiante. Exemple 7: Couplage au palladium (voie D) 2,7 g (5,71 mmol) de Xl, 1,73 g (6,85 mmol) d'acide 3-(tert- butyldimethylsilyloxy)phényl boronique, 3,63 g (34,25 mmol) de Na2CO3 et 0,198 g de tetrakis(diphenylphosphine)palladium sont mis en solution dans un mélange de 85 ml 1,2 diméthoxyethane et 13 ml d'eau. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 8h. Il est ensuite dilué dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau est ajoutée. Lavage de la phase organique avec de l'eau puis séchage par Na2SO4 et le produit est évaporé à sec. Flash chromatographie sur gel de silice AcoEt/CH2Cl2 1/1 puis CH2Cl2/ 10 MeOH 80/20. 1,08 g de produit silylé sont obtenus sous forme d'huile et 375 mg de produit désilylés sont également obtenus. RMN 1H produit silylé : (DMSO-d6) : 0,00 (6H, s) ; 0,74 (9H, s) ; 0,87-1,80 (18H, m) ; 4,00-4,20 (4H, m) ; 6,48-6,58 (1H, m) ; 6,86-7,20 (6H, m) ; 7,45-7,52 (1H, m) ; 7, 74 (1H, s) ; 7,97-8,29 15 (4H, m). RMN 1H produit déprotégé : (DMSO-d6) ; 0,80-1,85 (18H, m) ; 4,00-4,20 (4H, m) ; 6,40-6,47 (1H, m) ; 6,85-7,10 (6H, m) ; 7,45-7,52 (1H, m) ; 7,66 (1H, s) ; 7,97-8,29 (4H, m) ; 9,17 (1H, s). Par application de cette méthode, les composés suivants ont également été préparés: N H N 2873694 HO B(OH)2 voie D OSiMe2tBu voie D BEt2 Les données du composé XI apparaissent dans la description. Le composé XI peut être obtenu par application de méthodes connues en soi à partir des composés suivants: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.5 (m, 7 H) 1.8 (m, 4 H) 2. 0 (m, 1 H) 3.6 (s, 3 H) 4.2 (t, J= Hz, 2 H) 7.2 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (s,1 H) 7.8 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1 H) et 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 1.3 (m, 13 H) 1.8 (m, 4 H) 2.0 (m, 1 H) 4.2 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.3 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.4 (m, 1 H) 8.5 (d, J=4.6 Hz, 1 H) Exemple 8: Préparation de dérivés des produits obtenus à l'issue de la voie 1) A une solution de 2,15 g (3,39 mmol) de dérivé silylé obtenu par application de l'exemple 7 dans 21 mL de THF, refroidie à 0 C, on ajoute 6,78 mL (6,78 mmol) d'une solution 1M de TBAF dans le THF. On laisse la température remonter à l'ambiante et le mélange est ainsi agité pendant 60 h. Après traitement aqueux, io extraction à l'AcOEt, et lavage à l'eau, on sèche (Na2SO4). Après filtration et évaporation, on obtient 2,02 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie (SiO2, DCM/MeOH 98/2 puis DCM/MeOH 95/5) pour obtenir 977 mg (58%) de cristaux blancs. OH D 2) a) b) a: A un mélange de 310 mg (0,624 mmol) de phénol, 94,9 mg (1,25 mmol) de méthoxyéthanol et 327 mg (1,25 mmol) de triphénylphosphine dans 5 mL de THF, refroidi par un bain de glace, on ajoute une solution de 202 ^L (1, 25 mmol) de diethylazodicarboxylate dans 1 mL de THF. On laisse la température remonter à l'ambiante et le mélange est ainsi agité une nuit, puis chauffé à 50 C pendant 6h, puis laissé reposer à température ambiante pendant 60h. Après évaporation à lo sec, on obtient 1,02 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie (SiO2, DCM/MeOH 97/3) pour obtenir 149 mg (43%) d'une huile. b: même mode opératoire que a. Exemple 9: Préparation des composés N-oxydes ci o 0I 1,7 g (3,54 mmol) d'amide sont mis en solution dans 30 ml de THF et 5 refroidis à 0,5 C. 0,87 g (3054 mmol) d'acide 3-chloroperbenzoïque sont alors ajoutés à cette température et l'agitation est maintenue 1h à 0,5 C puis une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué dans du CH2Cl2 et lavé successivement par io une solution de Na2SO3, de l'eau distillée et enfin par une solution de NaHCO3. Les phases organiques sont séchées par Na2SO4 et le produit est évaporé à sec. Flash chromatographie sur gel de silice AcOEt/CH2Cl2 1/1 puis CH2Cl2/ MeOH 15 95/5. 1,07 g de N-oxyde sont obtenus sous forme de cristaux. RMN 1H: (DMSO-d6) : 0,80-2,20 (18H, m) ; 4,15-4,40 (4H, m) ; 7,18-7,45 (5H, m); 7,46-7,59 (2H, m) ; 7,70-7,85 (2H, m) ; 8,02 (1H, s) ; 8,29-8,50 (4H, m). Exemple 10: Les aza-indoles (A) peuvent être préparés selon la méthode suivante: MeONBr Hydrazine Diéthylèneglycol Synthèse de l'hydrazine 1: Dans un ballon de 250 mL, on ajoute, goutte à goutte et sous vive agitation, 79 g d'hydrazine monohydratée (1,58 mol) à 30,6 g de 2-bromo-6-méthoxypyridine (0,163 mol). Après 5 heures au reflux, l'excès d'hydrazine est évaporé. Le milieu est partagé entre 20 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle, puis réextrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases to organiques avec NaHCO3, séchage sur Na2SO4 et concentration, l'huile obtenue est distillée sous vide. 11,6 g d'huile jaune sont obtenus (Eb = 70-85 C sous 0,5 mbar). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 3.7 (s, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 5.8 (s, 1 H) 6.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.4 (t, J=7.9 Hz, 1 H) Synthèse de l'hydrazide 2: Dans un ballon de 250 mL équipé d'un Dean-Stark, 10,5 g de phénylacétaldéhyde (87 mmol) sont ajoutés à une solution de 11,6 g d'hydrazine 1 (83 mmol) dans 83 mL de toluène. Après élimination du volume théorique d'eau, le milieu est concentré et purifié par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2). 12,5 g de produit sont obtenus. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 3.6 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 6.1 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.1 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.2 (m, 5 H) 7.4 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) Synthèse de l'aza-indole 3: Dans un ballon de 250 mL muni d'une colonne Vigreux, 12,4 g d'hydrazide 2 (51 mmol) en solution dans 50 mL de diéthylèneglycol, sont chauffés au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement vers 90 C, 250 mL de glace sont ajoutés. Le précipité est essoré et recristallisé dans 60 mL d'éthanol. 3, 5 g d'aza-indole 3 sont obtenus. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 4.0 (s, 3 H) 6.7 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (m, 2 H) 8.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) Des azaindoles alternatives peuvent être choisies parmi: 4 5 6 Les 4diméthylamino-7-aza-indole 4 et 4-(N-méthylanilino)-7-aza-indole 5 ont été préparés selon la procédure décrite par N. Girgis et al. dans J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 317-325. Le composé 6 peut être préparé selon la méthode décrite dans Can. J. Chem. , 1966, 44, 2455-2457. Le produit obtenu présente les données suivantes: 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.4 (m, 1.6 Hz, 6 H) 3.2 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 8.3 (dd, J=3.2, 1.5 Hz, 1 H) 10.4 (s, 1 H). Les dérivés obtenus présentant une fonction ester ou acide sur R2 peuvent être modifiés selon la fonction finale désirée sur R2. Le schéma suivant illustre à titre non limitatif des modifications possibles sur 25 l'exemple représentatif du dérivé acide pour lequel X = Ph, Y = H, chaîne en C6, R3 = (rac)cycloheptyle, R4 = H: voie A/EDCI OH COZMe COZH CICH2OMe, Et3N, DCM O HO CI HO CICI EDCI, DMAP, DCM EXEMPLE 13 N H EXEMPLE 12 EXEMPLE 14 Schéma: voie A + EDCI et modification de R2 Exemple 11 Un mélange de 134 mg (0,25 mmol) d'acide dans 40 mL de DCM et 42 L (0,3 mmol) de triéthylamine est refroidi par un bain d'eau glacée. On y ajoute 23 L (0,3 mmol) de dérivé chloré. On laisse remonter à température ambiante et on agite pendant 20h. Après lavage à l'eau, séchage (Na2SO4) et évaporation, on obtient une huile pâteuse que l'on purifie par chromatographie (SiO2, AcOEt/Heptane 1/1) pour obtenir 101 mg (69%) d'une huile qui cristallise. Exemple 12 io A un mélange de 134 mg (0,25 mmol) d'acide dans 15 mL de DMF et 69 mg (0,5 mmol) de K2CO3, on ajoute à température ambiante 43,7 L (0,5 mmol) de bromure d'allyle. On agite pendant 20 h à température ambiante, puis on évapore à sec. On reprend le résidu avec DCM, et on lave à l'eau. Après séchage (Na2SO4) et évaporation, on obtient une huile pâteuse que l'on purifie par chromatographie (SiO2, AcOEt/Heptane 2/3) pour obtenir 133 mg (92%) d'une huile pâteuse. Exemple 13 Un mélange de 107,5 mg (0,2 mmol) d'acide, 45,8 mg (0,22 mmol) de DCC, 6,9 mg (0,05 mmol) de HOBt dans 50 mL de DCM est refroidi par un bain d'eau glacée. On y ajoute 75,4 mg (0,6 mmol) d'alcool requis. On laisse remonter à température ambiante et on agite pendant 20h. Après lavage à l'eau, séchage (Na2SO4) et évaporation, on obtient un produit pâteux que l'on purifie par chromatographie (SiO2, AcOEt/Heptane 1/1) pour obtenir 60 mg (46%) d'un produit pâteux. Exemple 14 A un mélange de 134 mg (0,25 mmol) d'acide dans 30 mL de DCM, 30,8 mg (0, 25 mmol) de DMAP et 49 mg (0,25 mmol) d'EDCI, on ajoute à température ambiante une solution de 38 mg (0,25 mmol) d'alcool requis. On agite pendant 20 h à température ambiante, puis on évapore à sec. On obtient une huile pâteuse que l'on purifie par chromatographie (SiO2, AcOEt/Heptane 2/3) pour obtenir 127 mg (76%) d'un produit pâteux. ioo Exemple 15: Analyse de l'inhibition de l'activité de la MTP L'inhibition de l'activité de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP) a été testée en utilisant le protocole opératoire suivant. L'inhibition de l'activité de la MTP par un composé peut être quantifiée par l'observation de l'inhibition du transfert d'un triglycéride marqué, d'une particule donneuse vers une particule acceptrice, en présence de MTP. La procédure de préparation de la MTP est basée sur la méthode de Wetterau et Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610). Quelques grammes de foie de io hamster doré sont prélevés puis rincés plusieurs fois dans une solution de sucrose à 250 mM à 0 C. Toutes les étapes suivantes se déroulent à +4 C. Un homogénat à 50% dans du sucrose 250 mM est préparé avec un broyeur en téflon puis centrifugé 10 minutes à 10000 g à +4 C. Le surnageant est alors centrifugé à 105000 g pendant 75 minutes à +4 C. Le surnageant est éliminé et le culot microsomial est repris dans 3 ml (par g de foie de départ) de tris/HCI 150 mM pH 8,0. Des fractions aliquotes de 1 ml sont conservées à -80 C jusqu'à utilisation. Après décongélation d'une fraction de microsomes (1 ml), 12 ml de tampons réfrigérés Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCl2 5 mM pH 7,4 et 1,2 ml de desoxycholate (0,54 % dans l'eau) sont ajoutés. Après 30 minutes d'incubation à +4 C sous légère agitation, la suspension est centrifugée à 105000 g pendant 75 minutes. Le surnageant contenant la MTP soluble est dialysé contre du tampon Tris/HCI 150 mM, NaCl 40 mM, EDTA 1 mM, azoture de sodium 0,02% pH 7,4 (5 fois un litre en 2-3 jours). La MTP est conservée à +4 C, stable au moins 30 jours et est utilisée telle quelle dans le test; Les particules donneuses (liposomes) sont préparées à partir de 208 pl de L-phosphatidylcholine à 10 mg/ml dans le chloroforme et de 480 pl de [3H]-triolèine à 0,5 mCi/mI dans le toluène. Après agitation, la solution est évaporée sous azote, reprise par 6 ml de tampon Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCl2 5 mM pH 7,4 et mise à incuber au bain à ultrasons 30 minutes à température ambiante. Les liposomes sont conservés à +4 C et soniqués à nouveau 10 minutes avant chaque utilisation. Les particules acceptrices sont des lipoprotéines de faible densité biotynylées (LDL-biot). Ces particules sont fournies par la société Amersham. loi Le mélange réactionnel est réalisé en plaques blanches % puits non traitées (Corning Costar) par l'addition, dans l'ordre, de: 5 pl de tampon HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, BSA 0,1% (wlv), azoture de sodium 0,05% (wlv), pH 7,4; 5 pI de liposomes; 5 pl de LDL-biot; 5 pI dans le DMSO de produits à tester; 5 pl de MTP. Après 18-24 h d'incubation à 37 C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 100 pl de billes Amersham SPA (Scintillation Proximity Assay) couplées à de la steptavidine et la radioactivité est comptée à l'aide d'un Top Count (Packard) au moins 1 heure après. L'inhibition du transfert des triglycérides par un composé se traduit par une diminution de la radioactivité transférée. Le pourcentage d'inhibitionio pour un composé donné est déterminé par rapport à des contrôles qui ne contiennent pas de composés dans le mélange réactionnel. Les résultats sont exprimés en termes de CI50, à savoir la concentration permettant une inhibition à 50% de la MTP. Ces résultats sont résumés dans le Tableau 5 suivant pour quelques composés représentatifs de l'invention. Exemple 16: Analyse de l'inhibition de la sécrétion d'ApoB L'activité d'un composé selon l'invention peut être évaluée en mesurant l'inhibition de la sécrétion diapo B dans les cellules HepG2. Les cellules HepG2 (ECACC numéro 85011430) sont utilisées comme modèle dans l'étude de la sécrétion hépatique in vitro de lipoprotéines (Dixon J. et Ginsberg H., J. Lipid. Res., 1993, 34:167-179). Les cellules HepG2 sont mises en culture dans du milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant du sérum foetal de veau à 10% (DMEM et FBS Gibco) dans des plaques 96 puits en atmosphère de dioxyde de carbone 5% pendant 24 heures (confluence environ 70%). Les composés à tester sont dissous à 2 ou 10 mM dans le diméthyl sulfoxyde (DMSO). Des dilutions en série (1:3,16) sont faites dans le DMSO et sont ajoutées (1:200 Robot Multimek Beckman) dans le milieu de croissance (200 microlitres) puis finalement incubées pendant 24 heures dans les différents puits contenant les cellules HepG2. Le surnageant de culture de 24 heures dilué au 1:5 (phosphate buffer saline: PBS contenant 1% de sérum albumine bovine) est testé selon une méthode sandwich-ELISA spécifique de l'apo B humaine. Les résultats sont exprimés en termes de CI50, à savoir la concentration assurant 50% d'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules Hep G2. Ces résultats sont réunis dans le tableau 5 ci-dessous pour quelques composés représentatifs de l'invention. TABLEAU 5 CHEMISTRY CI50 MTP CI50apoB (nM) (nM) " 529 3 q o O o O 175 15 N H O N 381 18 / N N N O REVENDICATIONS R3 R4 (I) dans laquelle V est une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, n désigne le nombre de radicaux CH2-, ladite chaîne étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes notamment l'oxygène, et dans laquelle: Z1 représente un atome d'hydrogène ou un radical NR11R12 où R11, R12 Io représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle; de préférence, -NR11 R12 représente un radical N(alkyle)2, tel que NMe2, ou un radical N(alkyle) (aryle), tel que N(Me)(phényle). Z2 représente un atome d'hydrogène ou un radical Oalkyle, tel que OMe. X et Y sont indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène (C1-C6)alkyle éventuellement substitué, notamment méthyle, isopropyle, nhexyle, (C1-C6)alcényle éventuellement substitué, notamment trans-1-hexen-l-yle, trans-2-(4-fluorophényl)vinyle, un atome d'halogène, en particulier brome, nitrilo, nitroso trans-beta-styrènyle, 4-(ter-butyldiméthylsilyloxy), aryle éventuellement substitué, en particulier naphtalényle, de préférence phényle ou phényle substitué par au moins un radical tel que méthyle, hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, méthoxyéthoxy, phénoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, méthylthio, méthylsulfonyle, éthylthio acétyle, cyano, 1. Composés dérivés de 7-aza-indole de formule (I) suivante: Zl trifluorométhyle, trifluorométhoxy, vinyle, carboxy, nitro, 4-(N,N- diméthylamino), bromo, tert-butyle, hydroxyméthyle, phényle, éthyle, acétate, carbonate, hétéroaryle, éventuellement substitué notamment par chloro ou acétyle, en particulier thiényle, furanyle, benzo[b]furanyle, benzo[b]thiényle, 1H-pyrazolyle, pyridyle, thianaphtényle; 3,4-méthylènedioxyphényle; ensemble X et Y ne formant pas de cycle ou hétérocycle; R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, (C1-C10)alkyle éventuellement substitué , en particulier méthyle, n- hexyle, n-heptyle, n-octyle, trans-2-phénylcyclopropyle, -CH2-OH, -COO-Et, cycloalkyle notamment cyclohexyle, éventuellement substitué ou fusionné 1s avec un noyau benzène; indanyle, benzocyclopentyle, alcényle éventuellement substitué , de préférence allyle, ou un radical terpénique acyclique éventuellement substitué de préférence géranyle; aryle éventuellement substitué, en particulier phényle, notamment phényle para substitué par isopropyle, OMe, COOMe, EtOCO, MeCO ou meta et para substitué par méthyle; ou encore (diEtO)PO- CH2-Ph hétéroaryle éventuellement substitué, notamment imidazolyle, en particulier: 3-(l-benzyl)imidazolyle, 5-(2-méthyl-4-méthoxyphényl)imida- zolyle; thiazolyle, pyridyle, pipéridyle, en particulier: 2- aminopipéridyle, 4-(1éthoxycarbonyl)pipéridyle, 4-carboéthoxyaminopipéridyle; pyrimidinyle; pyrrolidinyle, en particulier: 2-aminoéthylpyrrolidinyle, 3-(1-benzyl)(pyrrolidinyle; pipérazinyle, en particulier: 3-(aminopropylaminométhyl) pipérazinyle- ; pyrazolyle, en particulier: 3-(1-Me-4MeOPh)pyrazolyle; quinolyle, hétérocycle saturé éventuellement substitué, notamment pipéridino, en particulier: benzylepipéridino, 6fluoroquinolylméthylpipéridino; ou bien un radical de formule CH(R5)(R6) où R5 est Me, OMe, COOH, COOMe, COOEt, CH2OH, EtOCO, Ph et los où R6 est (CH2)3-CH(Me)2, Ph, CH2-Ph, (4')FPh, -CH(OH)-Ph, - CH2-(4')OHPh, -CH2OOCH2Ph, -CH2-O-(2',6')Meph, -(CH2)3-CH(diMe) ou bien le radical C(Me)(diCH2OH) ou bien un radical de formule CH2-R7 où R7 peut être aryle, éventuellement substitué, ou hétéroaryle, éventuellement substitué, et notamment pyridyle. R7 peut être phényle, éventuellement substitué en ortho, en meta ou en io para, par alkyle, notamment par Me, ou CF3, ceci notamment en ortho ou méta, par OH, un atome d'halogène, butyle, -OMe, MeO, -CH(OH, -000H, COOMe, - 000allyle, -NO2, OEt, -N(Alkyle)2, -CONHSO2OH, -SO2, -C(=NH)-NH2, -CO-S- Et, -S02Me, -SO2NH2, ceci notamment en para, ou encore phényle substitué en para par un composé de formule 15 -COO-CH2-R8 où R8 est -O-Me, -O-(CH2) 2-Si(Me)3, -Si(Me)3, -CCI3, -CH2-pyridyle, CONH2, R7 étant encore: -CH(OH) Ph, -C(CH2OH)Ph2, -C(OMe)Ph2, - CO-NHPh, -CONH-(2')000EtPh, cyclopentylidényl-CH2-Ph, cyclopentylidénylCH2-(4')EtOHPh; 20 Quand R7 est hétéroaryle, il peut être, notamment, pyridyle, pyrimidine, pyridine N-oxyde, ou bien R7 est: (2')OH naphtalényle furfuryle eventuellement substitué par Me, 2-(1-Et)imidazolidinyle 2-(1-Et)pyrrolidinyle chromannyle, triazolyle éventuellement substitué par CH2-(p-OMe)Ph ou bien RI et R2 sont encore indépendamment l'un de l'autre un radical de formule: -(CH2)2-R8 où R8 est OH, -O-(4')000MePh, - O-CO-(E)-(CH=CH)Ph, -(CH)Ph2 phényle éventuellement substitué en ortho par un atome de brome, ou en meta par OMe, ou en para par OH, OMe, COOMe, ou en meta et para par MeO ou OMe, thiényle, pyridyle, ou bien RI et R2 sont encore indépendamment l'un de l'autre un radical de formule: -(CH2)3- R9 où R9 est -N(Et)2, imidazolyle, morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino éventuellement substitué par (2')Me ou bien RI et R2 forment, ensemble avec l'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycle saturé ou insaturé éventuellement substitué de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S, O; R3 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre H ou alkyle, notamment (C1-C6)alkyle en particulier méthyle, isopropyle, 2-butyle, tert-butyle; alcényle, notamment (C1-C6) alcényle, en particulier, allyle; (C5-C8) cycloalkyle; (C5-C8)cycloalcényle, notamment 2',3'-cyclo- pentényle; indanyle; aryle, par exemple phényle; hétérocycle saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S; R3 pouvant être un groupement aminé, oxygéné ou soufré éventuellement substitué par un radical alkyle, notamment (C1-C6) alkyle, notamment Et, ou alcényle, notamment (C1-C6)alcényle, en particulier allyle, ou par un hétérocycle pouvant comporter un ou plusieurs héréoatomes tels que O, N, et S, ledit hétérocycle étant lui- même éventuellement condensé ; ou bien R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils se rattachent un cyclohexane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle (Me) ou bien un composé monospirannique (spiro[3,4]octane) ou bien un composé monospirannique dont l'un au moins des constituants est un système polycyclique condensé (spiro[cyclobutane-1:1'-indane]), ou bien R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils se rattachent un cyclopentylidène éventuellement condensé ; ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréosiomères, 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Z1 représente un atome d'hydrogène; et/ou Z2 représente un atome d'hydrogène; X est phényle ou phényle substitué, notamment par OH, Py(2-, 3-ou 4), Br; 10 et/ou Y=H; et/ou n=3ou4; et/ou R2 est H; et/ou RI est CH2Ar (aryle étant de préférence phényle substitué ou non), CH2-hétéroaryle (hétéroaryle étant de préférence pyridyle, pyrimydine, pyridine-N- 15 oxyde) ; et/ou R3 est cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et/ou R4 est H. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels Z1 représente un atome d'hydrogène; Z2 représente un atome d'hydrogène. X est phényle ou phényle substitué, notamment par OH, Py(2-, 3-ou 4), Br; Y=H; n=3ou4; R2 est H; RI est CH2Ar (aryle étant de préférence phényle substitué ou non), CH2-hétéroaryle (hétéroaryle étant de préférence pyridyle, pyrimydine, pyridine-N-oxyde); R3 est cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; R4 est H. 4. Composés selon la revendication 1 de formule (I) étant les suivants: N(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)hexanamide N-benzyl-2-cyclopentyl-7-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4- pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-l-yl) -heptanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4-méthoxycarbonyl)phényl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)hexanamide N-(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1- yl)-heptanamide io N-(4-n-butyl)phénylméthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1- yI)-heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol1-yl)-heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl) -hexanamide N-benzyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)hexanamide N-benzyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)hexanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl) -hexanamide (EMD = 480030) N-(4-méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl- 7-aza-indol-1yl)-hexanamide N-(4-aminosulfonyl)phénylméthyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl7-aza-indol-1- yI)-hexanamide N-(4-pyridylméthyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol- 1-yl)heptanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1yl)- heptanamide N-(4-méthoxycarbonyl)phényl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-pyridyl-7aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(2-fluoro)phénylméthyl-2-cycloheptyl-6-(3phényl-7-aza-indol-1 -yl)-hexanamide N-(1-phényléthyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(6-fluoroquinol-2-yi-méthyl-pipéridino)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridyl)-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(4-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-octanamide Nbenzyl-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(2pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-octanamide N-(4pyridyl)-2-cyclopentyl-6-(3-phényl-7-aza-indol-1-yl)-hexanamide N-(4méthylsulfonyl)phénylméthyl-2-(2,3-cyclopentényl)-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-azaindol-1-yl)-hexanamide (un énantiomère) N-(2-pyridylméthyl)-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-7-aza-indol1-yl)-hexanamide (l'énantiomère du précédent) N-(2-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-[3-(pyrid-3-yl)-7-aza-indol-1-yl)heptanamide N-(2-pyridyl)-2-cyclopentyl-6-[3-(pyrid-4-yl)-7-aza-indol-1yl)-heptanam ide N-(2-hydroxy-1-phényl)éthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7aza-indol-1-yl)- hexanamide N-(4-fluorophényl)méthyl-2-cycloheptyl-6-(3-phényl-7-aza-indol- 1-yl)hexanamide N-(2'-pyridine)méthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-6-méthoxy-7-azaindol-1 -yl)- hexanamide N-(4'-pyridine)méthyl-2-cyclohexyl-6-(3-phényl-6-méthoxy-7-azaindol-1-yl)- hexanamide ainsi que leurs sels, N-oxydes, stéréoisomères et mélanges de stéréosiomères. 5. Procédé de préparation de composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu il comprend les étapes consistant à : 30 (i) réaliser une alkylation en alpha d'ester de formule IV R3 OMe R4 no (ii) procéder à une alkylation d'aza-indole du bromoester de formule III obtenu o Br OMe R3 R4 (iii) réaliser une hydrolyse de l'ester de formule Il obtenu et Z1 (iv) procéder à une amidification de l'acide de formule la obtenu Z1 io 6. Procédé de préparation de composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu 'il comprend les étapes consistant à : (i) procéder à une alkylation d'aza-indole d'un bromoester de formule o OMe R3 R4 Br V W n où W désigne de préférence un radical COOMe ou CN, (ii) réaliser une hydrolyse de l'ester ou du nitrile de formule VI obtenu Z1 W n (iii) procéder à une alkylation en alpha de l'acide de formule V obtenu Z1 V et (iv) réaliser une amidification de l'acide de formule la obtenu Z1 7. Procédé préparation de composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu comprend les étapes consistant à : (i) faire réagir un chlorure de bromoalcanoyle de formule X (X) BrvCl avec une 2-oxazolidinone, (ii) procéder à une alkylation d'aza-indole du bromure de formule IX obtenu 0 o Br \,- VO IX n u (iii) réaliser une alkylation en alpha d'oxazolidinone du composé de formule VIII obtenu Z1 u. (iv) procéder à une hydrolyse d'oxazolidinone du composé VII obtenu Z2 NNv\. )-L VIII _n N O _n u et (v) réaliser une amidification de l'acide de formule la obtenu Z1 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'étape d'amidification est réalisée via ECDI ou chlorure d'acide. 9. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 pour la préparation d'un médicament utile comme inhibiteur de la MTP et de la sécrétion d'ApoB plus spécialement destiné au traitement ou à la prévention des maladies suivantes: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, pancréatite, hyperglycémie, obésité, athérosclérose et dyslipidémies associées au diabète. 11. Composés précurseurs acides des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 présentant la formule: R3 R4 (I) avec Z1, Z2, X, Y, V, n, RI, R2, R3 et R4 ayant les mêmes significations qu'à la revendication 1. N-R1 R2