Brevet FR2881953A1 — publié le 20060818

UTILISATION DE DERIVES DE LA TAXIFOLINE COMME AGENTS PIGMENTANTS ET PROTECTEURS DE LA PEAU OU DES CHEVEUX. La présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique ou dermatologique d'au moins un composé dérivé de la taxifoline d'origine naturelle, hémi-synthétique ou synthétique. " u Structure de la taxifoline Il peut s'agir d'extrait de plantes contenant cette famille phytochimique comme le genre Sylibum (notamment Silybum marianum (L.) Gaertn), de la famille des Asteraceae. Il peut s'agir de la silymarine ou silibinine, un mélange de molécules initialement isolées sous la forme d'un mélange de produits d'addition d'un alcool phénylpropanique, l'alcool coniférylique, sur un 2,3dihydroflavonol, la taxifoline. Ce mélange est majoritairement constitué par la silybine (ou 2,3-Dihydro-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2(hydroxymethyl)- 6-(3,5,7-trihydroxy-4-oxobenzopyran-2-yl)benzodioxine), un benzodioxane trouvé sous deux formes de diastéréoisomères (7"R, 8"R et 7"S, 8"S). Les autres constituants de la silymarine sont la silydianine, la silychristine, la silandrine, la silymonine et la taxifoline. Tous les précurseurs glycosylés ou non de la silybine, ses isomères ainsi que ses dérivés présentent un intérêt pour l'invention. Des dérivés hémisynthétiques ou synthétiques peuvent également être utilisés. La présente invention a pour objet l'utilisation pour des 30 préparations à visée cosmétique et dermatologique d'au moins une source de flavonolignane pure ou sous forme de mélange comme agent pigmentant et/ou colorant de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux. La présente invention a trait à l'utilisation de dérivés de flavonolignanes, glycosylés ou non, de la famille des silymarines, ou 3hydroxyflavones, avec la silybine comme prototype, mais aussi la sylidianine, sylichristine, siosilybine, dans une composition, notamment cosmétique, lesdits dérivés et/ou ladite composition étant destinés à induire une pigmentation de la peau humaine, des poils ou des cheveux. L'invention a également trait à l'utilisation de dérivés de flavonoglycanes de la famille des silymarines, ou 3-hydroxyflavones, avec la silybine comme prototype, mais aussi la sylidianine, sylichristine, siosilybine, pour la préparation d'une composition, notamment dermatologique, destinée à induire une pigmentation de la peau humaine, des poils ou des cheveux. La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment de la race et du sexe, mais aussi de facteurs environnementaux (saison, exposition solaire...); elle est principalement dépendante de la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. Certaines personnes présentent naturellement ou accidentellement des défauts plus ou moins localisés de pigmentation, nécessitant des traitements locaux palliatifs, ou sont demandeurs de traitements plus généraux, permettant de stimuler une pigmentation naturelle. La pigmentation est naturellement une protection efficace contre les effets délétères des rayonnements ultraviolets et contre le photovieillissement cutané en général. La pigmentation cutanée est aussi une protection contre l'apparition de cancers de la peau; pour des expositions solaires du même ordre, les personnes et ethnies à la peau sombre développent beaucoup moins de cancers cutanés que les personnes de peau pâle. De la même manière, la couleur des poils et des cheveux est due à la mélanine. A différentes périodes de leur vie, notamment au cours du vieillissement, certaines personnes montrent une dépigmentation progressive de la chevelure, avec une diminution voire l'arrêt des processus de mélanogénèse dans les mélanocytes associés au bulbe pilaire. Il est très intéressant de pouvoir proposer des traitements préventifs ou curatifs susceptibles de maintenir le processus de pigmentation du cheveu ou de stimuler la mélanogénèse et la pigmentation des cheveux ayant tendance au blanchissement. L'exposition solaire et les rayonnements UV ont des effets délétères sur les cheveux, à la fois au niveau de la tige pilaire (oxydation et décoloration), mais aussi, et de façon plus dommageable, sur le bulbe du follicule, pouvant conduire à la chute du cheveu. La récupération ou la stimulation d'une pigmentation du follicule est susceptible de limiter la chute du cheveu ou de stimuler sa repousse, notamment dans des conditions d'exposition solaire intensive. L'utilisation de substances pro-pigmentantes inoffensives, en application topique ou systémique dans des compositions, et présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hypopigmentations régionales naturelles (d'origine génétique, leucodermies comme le vitiligo, vieillissement) ou accidentelles (cicatrices post-lésionnelle, mycoses fongiques), ainsi que la perte de pigmentation du cheveu liée au stress ou au cours du vieillissement. L'utilisation de substances inoffensives, en application topique ou systémique dans des compositions, et protégeant le cheveu, limitant sa chute ou/et stimulant sa repousse, dans des conditions normales, de stress, d'exposition solaire, ou/et au cours du vieillissement est aussi d'intérêt majeur. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau est complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes. Tyrosine -> Dopa -> Dopaquinone -> Dopachrome-> Mélanine. La mélanine est stockée dans des organites ou mélanosomes, puis transférée aux kératinocytes voisins. Chacune de ces étapes est indispensable à la pigmentation. La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est la première enzyme intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques; une signalisation via des récepteurs spécifiques tels que les récepteurs à la mélanocortine (MCR) est mise en jeu pour l'induction du processus de synthèse de mélanine par les mélanocytes, notamment le récepteur MC1R. Dans l'épiderme, le mélanocyte est impliqué dans l'unité mélanique épidermique qui comporte un mélanocyte entouré d'environ 36 kératinocytes voisins Tous les individus, sans distinction de phototype, ont approximativement le même nombre de mélanocytes pour une zone cutanée donnée. Les différences ethniques, en terme de pigmentation, ne sont pas dues au nombre de mélanocytes, mais aux propriétés de leurs mélanosomes. Les mélanosomes sont agrégés en complexes et sont de petites tailles. Ce sont des organelles hautement spécialisées dont l'unique fonction est la production de mélanine. Au fur et à mesure que la mélanine est synthétisée dans:Les mélanosomes, ceux-ci se déplacent de la région périnucléaire vers l'extrémité des dendrites des mélanocytes. Par phagocytose, l'extrémité des dendrites est capturée par les kératinocytes, et les mélanosomes sont redistribués dans les kératinocytes. Les prolongements dendritiques des mélanocytes, ainsi que l'activité phagocytique des kératinocytes jouent donc un rôle essentiel dans le transfert de la mélanine. Le transfert de mélanosome est un phénomène phagocytique considéré comme classique, il met en jeu des récepteurs connus comme le protease-activated receptor 2 (PAR-2). Bien que le taux de mélanine varie d'une population à une autre, la quantité de tyrosinase ne varie pas significativement et le taux d'ARN messager de la tyrosinase est identique dans des peaux blanches ou noires. Les variations dans la mélanogénèse sont donc dues à des variations soit de l'activité de la tyrosinase, soit de la capacité des kératinocytes à phagocyter les mélanosomes. Ceci indique que le kératinocyte est un acteur majeur de la pigmentation; 1) c'est quantitativement le représentant majeur de l'unité mélanique, c'est aussi lui qui va influencer, via des molécules informationnelles (cytokines, hormones) un grande partie de l'activité mélanogénique; 2) c'est sa capacité de phagocytose, associée à une présentation adéquate des mélanosomes, dans un réseau dendritique dense, qui va permettre la distribution optimale de la mélanine dans l'épiderme et la pigmentation. Une substance est reconnue comme pro-pigmentante si elle agit directement ou indirectement sur l'activation du processus de synthèse de mélanine, et/ou si elle stimule la capacité de phagocytose des mélanosomes par les kératinocytes. Les substances comme la alpha-melanotropin (alpha- melanocyte-stimulating hormone, alpha-MSH) et la corticotropin (adrenocorticotropic hormone, ACTH) stimulent la prolifération et la synthèse de mélanine par les mélanocytes, via la liaison à des récepteurs spécifiques, notamment le récepteur MC1-R. Peu d'inducteurs naturels sont actuellement disponibles et utilisés pour la pigmentation naturelle mélanique de la peau ou des cheveux. Il subsiste le besoin d'un nouvel agent pigmentant de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux à action plus efficace que ceux connus, et possédant une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité faible sans effet secondaire au niveau de la peau. Il subsiste le besoin d'un nouvel agent protégeant le cheveu, limitant sa chute ou/et stimulant sa repousse, dans des conditions normales, de stress, d'exposition solaire, ou/et au cours du vieillissement. A cet égard les Demandeurs ont découvert que la silybine et les autres dérivés de silymarine présentaient une bonne activité pro-pigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité. Ces dérivés présentent de plus l'avantage d'agir sur plusieurs composantes majeures du mécanisme de la pigmentation. Ils stimulent 1) la biosynthèse de la mélanine par les mélanocytes, 2) la formation d'un réseau dendritique dense chez le mélanocyte et:3) l'activité phagocytique des kératinocytes, augmentant ainsi à la fois la quantité de mélanine produite et l'efficacité du transfert des mélanosomes aux kératinocytes voisins. 1l a été découvert en corollaire, que 4) l'invention stimulait nettement la pigmentation du follicule (bulbe de cheveu), et, de façon plus inattendue que 5) l'invention limitait la dégénérescence et augmentait la survie du follicule. Le brevet WO9955326 démontre que la silymarine favorise la restauration du taux de glutathion dans les cellules. Par ailleurs, il a été démontré que le glutathion est un élément clé dans la régulation de la pigmentation. Le glutathion est un agent antiradicalaire et détoxifiant cellulaire naturel majeur, connu pour son rôle de protecteur cellulaire en général, notamment dans des conditions de stress et de vieillissement. Prises ensemble, ces considérations confortent l'intérêt potentiel de la silymarine dans la régulation de la pigmentation et dans la protection- régénérescence capillaire. La présente invention a donc pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins une flavonolignane de structure: o Silybine R2 O dans laquelle, Rl, R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène, - soit un atome d'halogène, ou plus généralement de structure (I) . R5 R4 R3 R1 soit un groupe nitro, (C1-C6) alkyle, (C1-C6) alkylCOOH, (C1-C6) alkylCOONa, triflu.oro (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, acyle, (C2-C6) alcényle, (C2-C6) alcynyle, (C6-C18) aryle, (C6-C13) arylCOOH, (C6- C18) arylCOONa, (C6-C18) aryle (C1_C4) alkyle, (C1_ C6) alkyle (C6-C18) aryle, (C5-C18) hétéroaryle comportant de 1 à 3 hétéroatomes, CH(OH) (C6-C18) aryle, CO (C6-C18) - aryle, (CH2) nCONH(CH2)m- (C6-C18) aryle, (CH2)nSO2NH- (CH2)m-(C6-C18)aryle, (CH2) nCONH-CH (COOH) - (CH2) p- (C6-C18) aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, soit un groupe ORX, SR. ou NRXRy dans lequel (i) R,ç et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18) aryle (C1-C4) alkyle, (C1-C12) alkyle (C6-C18) aryle, (C3-C6) cycloalkyle (C6-C12) aryle, (C5-C12) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, NR' R" et NHCOR' R" , R' et R " , indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) RX et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, Plus précisément, R4 et R5 peuvent correspondre à un alcool phénylpropanique, fusionné avec la structure générale (I) afin de donner naissance à une flavonolignane, dans une composition, comme agent pigmentant de la peau et/ou des poils et/ou des cheveux, ou comme agent antichute du cheveu. Il s'agira de compositions dermatologiques ou cosmétiques comprenant comme agent actif au moins un composé de structure générale (I) ou un dérivé ou analogue de celle-ci ou encore au moins un extrait végétal contenant au moins un composé de structure générale (I), ledit agent actif pouvant être associé avantageusement dans la composition avec un véhicule compatible et approprié au mode d'administration choisie. On entend tout particulièrement par extrait végétal un extrait de Silybum. 1l s'agit plus spécialement d'un extrait de cellules de Silybum et tout spécifiquement d'un extrait de cellules d'au moins un végétal du genre Silybum de la famille des Astéracées. Ce matériel cellulaire peut être obtenu par culture in vitro ou in vivo. Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme du métier qui permettent de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une partie d'un végétal. Par culture in vivo, on entend l'ensemble des techniques de cultures qui permettent d'obtenir un végétal ou une partie d'un végétal. Ainsi, l'extrait peut être un extrait d'organe (racine, tige, feuille, écorce), voire de cellules d'organe, d'au moins une plante du genre Silybum de la famille des Astéracées, ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une telle plante. Ces extraits sont enrichis dans des proportions variables selon le type d'extrait, en flavonolignanes. Ces extraits purifiés présentent ainsi l'avantage d'être affranchis de tout problème de toxicité par rapport à l'extrait brut. Plus particulièrement, trois formules d'extraction/purification peuvent être envisagées (i) un extrait total de la plante, (ii) un extrait visant à concentrer les flavonolignanes dérivées de la taxifoline et enfin, (iii) l'obtention de taxifoline et dérivés purs. Toute méthode d'extraction ou de purification connue de l'homme du métier peut être utilisée selon l'invention. On peut en particulier citer les extraits alcooliques (notamment méthanoliques, éthanoliques), aqueux ou des extraits utilisant des solvants tels que les cétones, les esters, les éthers, les polyols, les solvants chlorés et les mélanges d'au moins deux des solvants précités, comme les extraits hydroalcooliques. Un composé convenant particulièrement bien à la mise en oeuvre de la présente invention est la 2,3-Dihydro-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2(hydroxymethyl)-6-(3,5,7-trihydroxy-4-oxobenzopyran-2-yl)benzodioxine ou silybine, qui peut toutefois être utilisé en mélange dans le complexe dénommé silymarine ou bien purifié voire même énantiomériquement pure (utilisation d'un seul isomère). Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé en thérapeutique comme agent hépatoprotecteur. De nombreuses données concernant son innocuité son déjà connues et à disposition. De plus, son industrialisation est également déjà opérationnelle et peu coûteuse. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par l'homme du métier par synthèse selon des méthodes usuelles, notamment en utilisant les procédés décrits dans le brevet. La présente invention concerne aussi l'utilisation cosmétique d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, dans une composition, en tant qu'agent de brunissement de la peau, et de maintien, induction et/ou restauration de la pigmentation des cheveux, et/ou de protecteur capillaire et/ou d'agent anti-chute et/ou stimulant la repousse des cheveux. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition dermatologique, topique ou 1:1 systémique, destinée à pigmenter par un processus biosynthétique naturel la peau et/ou les poils et/ou les cheveux, et/ou de protecteur capillaire et/ou d'agent antichute et/ou stimulant la repousse des cheveux. Pour une utilisation cosmétique et dermatologique, les compositions de l'invention peuvent se présenter sous la forme de crèmes, gels, lotions, laits, émulsions H/E et E/H, solutions, onguents, pulvérisateurs, huiles corporelles, lotions capillaires, shampooings, lotions après-rasage, savons, bâtons protecteur des lèvres, bâtons et crayons pour maquillage. Sous la forme de gel, elles comprennent des excipients appropriés tels que les esters de cellulose ou d'autres agents gélifiants, tels que le carbopol, la gomme guar, etc... Ces compositions cosmétiques et dermatologiques peuvent aussi prendre la forme de lotion ou solution dans laquelle les extraits et/ou molécules sont sous forme encapsulée, par exemple dans des microsphères. Ces microsphères peuvent par exemple être constituées de corps gras, d'agar et d'eau. Les agents actifs peuvent être aussi incorporés dans des vecteurs de type liposomes, glycosphères, cyclodextrines, dans des chylomicrons, des macro-, micro-, nano-particules ainsi que les macro-, micro- et nanocapsules et aussi être adsorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. Ces émulsions jouissent d'une bonne stabilité et peuvent être conservées pendant le temps nécessaire pour l'utilisation à des températures comprises entre 0 et 50 C sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation des phases. Les compositions cosmétiques de l'invention comprennent de l'ordre de 0, 01 à 5% en poids, préférentiellement entre 0,1 et 2,5% d'agents actifs lorsqu'elles sont sous forme de poudre et de l'ordre de 0,01 à 25%, préférentiellement entre 0,5 et 10% lorsqu'elles sont sous forme encapsulée. Pour la préparation de ces compositions, un dérivé de structure (I), et plus particulièrement la silybine, ou un extrait végétal, sont mélangés aux excipients généralement employés en cosmétique. Les compositions cosmétiques de l'invention peuvent aussi contenir des additifs ou des adjuvants usuels en cosmétologie, comme par exemple des agents antibactériens ou des parfums mais aussi des lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensio-actifs et émulsifiants, principes actifs hydro ou liposolubles, extraits de plantes, extraits tissulaires, extraits marins, actifs de synthèse. L'utilisation cosmétique ou dermocosmétique d'extraits et/ou molécules comprend tous les soins du corps et de la peau y compris les produits solaires, protecteurs et bronzants, les produits anti-âge, ant.iseborrhéïques, toniques, les produits assurant l'amélioration de l'aspect de la peau y compris le traitement acnéique, les rougeurs cutanées, le traitement du cuir chevelu et celui de la chute des cheveux. Les compositions cosmétiques de la présente invention peuvent aussi comprendre d'autres principes actifs complémentaires choisis pour leur action, par exemple pour la protection solaire, l'effet anti-rides, l'activité antiradicalaire et antioxydante, l'activité anti-irritante, la nutrition cellulaire, la respiration cellulaire, :30 l'hydratation et la régénération cellulaire, les traitements anti-séborrhéïques, ainsi que d'autres principes actifs ayant une action sur la tonicité cutanée, la protection du cheveu. Les compositions cosmétiques de la présente invention sont de préférence à utiliser quotidiennement en les appliquant une ou plusieurs fois par jour. Les compositions cosmétiques de la présente invention sont très bien tolérées, elles ne présentent aucune phototoxicité et leur application sur la peau, pour des périodes de temps prolongées, n'implique aucun effet systémique. Une application par voie orale peut également être envisagée. Il convient donc de s'intéresser également aux compositions comprenant au moins un composé de structure (I), associée à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, cosmétique et dermatologique. Les compositions dermocosmétiques se présentent sous forme liquide, de poudre, de pâte ou d'émulsion, seule ou en combinaison avec d'autres substances. Elles comprennent de l'ordre de 0,01 à 25% en poids de flavonolignanes, et plus particulièrement de silybine, de son précurseur biosynthétique la taxifoline et dérivés, de silychristine ou d'un extrait végétal les contenant. Pour les préparations de ces compositions dermocosmétiques, les extraits et/ou composés purs répondant à la structure générale (I) sont mélangés à des excipients. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les demandeurs ont choisi de travailler avec la silybine comme composé représentant la structure générale (I) donnant naissance à la famille phytochimique des flavonolignanes. :30 Exemple 1 Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse dans des cultures de mélanocytes. Un test biologique a mis en évidence l'activité stimulante de synthèse de mélanine par des dérivés de formule (I). L'effet stimulant de la mélanogénèse des composés de formule (I) a été mesuré sur cultures de mélanocytes humains normaux. Pour le composé silybine, ont été déterminés: - après 10 jours de culture dans des conditions standard, en plaques 24 puits, milieu Promocell sans phorbol myristate acétate (PMA) . la cytotoxicité, en estimant la réduction du methyl thiazolyl tetrazolium (MTT), la quantité de protéines, par dosage selon la méthode de Bradford et l'observation des tapis cellulaires, la quantité de mélanine présente dans les cultures, par mesure spectrophotométrique de la mélanine produite, après extraction alcaline, rapportée à 100 % du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). - après 3 jours de culture dans des conditions standard: les effets sur la prolifération des mélanocytes humains normaux par incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN (marquage pendant les 24 dernières heures), les effets sur le métabolisme des mélanocytes humains normaux par incorporation de leucine tritiée dans les protéines néosynthétisées (marquage pendant les 24 dernières heures). Les résultats sont rassemblés dans les tableaux suivants: Synthèse de mélanine par les mélanocytes humains normaux: Traitement Concentration mélanine (pg/ml) sd n % p protéines (mg/ml) MTT (%) Témoin 27.7 0.38 3 100 - 0.645 100 0.001% 41.5 0.18 3 150 P Effets sur la prolifération et sur la néosynthèse de 5 protéines de mélanocytes humains normaux: prolifération (3H-thymidine), mélanocytes humains normaux Traitement Concentration cpm sd n % p Témoin - 6805 0 3 100 - Silybine 0.001 % 3622 750 6 53 P 0.05 synthèse protéique (3H-leucine), mélanocytes humains normaux Traitement Concentration cpm sd n % p Témoin - 9751 993 12 100 - Silybine 0.001 % 12099 1995 6 124 P Le composé dérivé de la formule (I) silybine a donc provoqué une augmentation significative de la production de mélanine dans les cultures de mélanocytes humains traités. Cette stimulation s'accompagne d'une augmentation modérée apparente du métabolisme des mélanocytes (MTT, protéines). Cet effet n'est pas du à une augmentation de la prolifération des mélanocytes (Incorporation de thymidine), au contraire le produit a, dans ces conditions artificielles, une tendance à limiter la prolifération, sans aucune activité cytotoxique. D'autre part, la stimulation de l'activité métabolique sur des tests de plus courte durée (néosynthèse protéique, sur 72 h) confirme un très faible effet stimulant du métabolisme des mélanocytes (synthèse protéique augmentée de seulement 20 %). Le produit n'a d'autre part pas montré d'effet sur la prolifération/synthèse protéique des kératinocytes. L'effet stimulant de la mélanogénèse des composés de formule (I) a été mesuré sur cellules de mélanome murin de lignée B16F10. Pour le composé silybine, ont été déterminés: - après 7 jours de culture dans des conditions standard, en plaques 24 puits, milieu DMEM contenant 1.0 % de sérum de veau: la cytotoxicité, en estimant l'hydrolyse du MTT, la quantité de protéines, par dosage selon la méthode de Bradford et l'observation des tapis cellulaires, la quantité de mélanine présente dans les cultures, par mesure spectrophotométrique de la mélanine produite, après extraction alcaline, rapportée à 100 % du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: Synthèse de mélanine par les mélanocytes de lignée B16F10: Traitement Concentration Mélanine (pg/ml) sd n % p protéines MTT (%) (mg/ml) Témoin - 13.0 0.31 3 100 - 1.565 100 Silybine 0.001 % 33.0 0.83 3 254 P 0.05 1.553 100 Le composé silybine a donc provoqué une augmentation très nette de la production de mélanine dans les cultures de mélanocytes de lignée B16F10 (250 % du témoin à 0.001 %), ce qui confirme l'effet propigmentant observé, sur un second modèle cellulaire. Dans ce cas, la stimulation est observée sans modification du métabolisme cellulaire, selon les paramètres MTT et synthèse protéique, ce qui confirme la spécificité de la stimulation de la synthèse de mélanine. La liaison ( binding ) des composés de formule (I) au récepteur MC1-R ( melanocort:in 1 receptor ) a été étudiée. Des données structurales ont fait suspecter une possibilité de binding de ces composés au récepteur MC1-R ( melanocortin 1 receptor ) qui est fortement impliqué dans la mélanogénèse. Le composé silybine a été testé dans un test de déplacement d'un ligand MC1-R extrêmement puissant: déplacement de [125I]NDP-alpha-MSH, (selon Siegrist et al, 1988, J. Recept. Res., 8: 323-343). Le ligand a une affinité de l'ordre de 10-10 M. Le composé silybine aux concentrations de 100 pM (0.005 %) et supérieures déplace de façon significative ce ligand (10 % à 100 gM; 30 % à 500 gM; les concentrations supérieures n'ont pas été testées pour des raisons de solubilité), indiquant un impact spécifique sur le récepteur MC1-R. Notons également un effet de ces composés sur l'inhibition des phosphodiestérases, notamment de type 4: AMPc augmenté. Exemple 2 Mise en évidence de l'activité sur la dendricité desmélanocytes: Le but de ce test est de montrer l'effet des composés utilisés selon l'invention sur la modulation morphologique des mélanocytes. Méthode: Les mélanocytes humains normaux sont traités dès l'ensemencement avec les composés selon l'invention pendant 2 jours, dans les conditions des essais de mélanogenèse sur mélanocytes humains, puis marqués par la CFDA ( carboxyfluorescein succinimidyl ester diacetate ) et observés en microscopie à fluorescence (coloration verte). Observations; selon figure 1. Résultats: En absence des composés selon l'invention, les mélanocytes en culture sont peu dendritiques, voire bipolaires. En présence des composés selon l'invention, les mélanocytes montrent une dendricité nettement plus importante. Exemple 3 Mise en évidence de l'activité sur la 5 phagocytose des kératinocytes: Le but de ce test est de montrer l'effet des composés utilisés selon l'invention sur la modulation de la phagocytose de particules par les kératinocytes. Méthode: Des kératinocytes humains normaux sont cultivés en milieu KSFM et traités pendant 24 h avec les composés selon l'invention, en présence de billes fluorescentes calibrées (Molecular Probes) de la taille des mélanosomes. La phagocytose des particules est visualisée en microscopie à fluorescence, puis les cellules sont récoltées après trypsination et analysées par cytométrie de flux, pour le nombre de cellules ayant phagocyté un nombre seuil de particules et l'intensité de la fluorescence globale phagocytée(10 000 cellules analysées par condition, en triplicata) Observations: Les effets du composé silybine sont rapportés dans le tableau suivant et la figure 2: Traitement Concentration % cellules Moyenne SD % Témoin p positives* 35.39 Témoin -33.8 36 2 100 38.02 - 52. 19 0.001 % 50.74 51 1 143 p Exemple 4: Mise en évidence de l'activité pro-pigmentante du cheveu: Le but de ce test est de montrer l'effet des composés utilisés selon l'invention sur synthèse de mélanine dans le follicule et sa pigmentation. Méthode: Des follicules de cheveux humains normaux sont isolés par microdissection de scalp humain (lifting) et cultivés individuellement in vitro, en plaques 24 puits, selon Philpott et al, 1990, J. Cell. Sci., 3: 463-471, avec un minimum de 15 cheveux de pigmentation homogène par condition. Les follicules sont cultivés pendant 7 jours en présence des composés selon l'invention. Les follicules sont photographiés à JO et à J7 et la pigmentation est évaluée visuellement. Observations: Les effets du composé silybine sont rapportés dans la figure 3. Résultats: Le composé silybine n'est pas toxique pour le cheveu et permet un allongement de la tige pilaire, il induit une pigmentation très nette du bulbe et de la tige pilaire néoformée par rapport aux témoins non traités. Les composés utilisés selon l'invention stimulent donc la synthèse de mélanine dans le follicule et sa pigmentation. Exemple 5: Mise en évidence d'une protection contre la dégénérescence du follicule (bulbe de cheveu): Le but de ce test est de montrer l'effet des composés utilisés selon l'invention sur la dégénérescence du follicule dans des cultures de follicule de cheveu humain in vitro. Méthode: Des follicules de cheveux humains normaux sont isolés par microdissection de scalp humain (lifting) et cultivés comme dans l'exemple 4. Les bulbes sont tous pré-cultivés ( vieillis , sans traitement) pendant 7 jours (J7), puis traités ou non par l'invention pendant à nouveau 7 jours (J14). Les follicules sont photographiés et la morphologie est analysée. Observations: Les effets du composé silybine sont rapportés dans la figure4. Résultats: Après 17 jours en culture une majorité de follicules témoins présente des signes de dégénérescence avancée, avec généralement un bulbe en état de bourgeonnement. Cette dégénérescence folliculaire en culture est caractérisée par un bourgeonnement progressif du bulbe, suivi d'une expulsion. Les follicules traités par le composé silybine ont une morphologie apparemment normale, sans bourgeonnement visible du bulbe et présentent une pigmentation de la totalité de la racine du cheveu. Certains autres dérivés de la taxifoline présentent des activités analogues à celles présentées ci-dessus. Citons par exemple et à titre non limitatif la silydianine, la rhodioline, la silyhermine, la silandrine, l'hydnocarpine ou encore la silychristine. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) R5 R1 R4 R2 O dans laquelle, R1, R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, (C1-C6) alkyle, (C1-C6) alkylCOOH, (C1-C6) alkylCOONa, trifluoro (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, acyle, (C2-C6) alcényle, (C2-C6) alcynyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18) arylCOOH, (C6- C18) arylCOONa, (C6-C18) aryle (C1_C4) alkyle, (Cl_ C6) alkyle (C6-C18) aryle, (C5-C18) hétéroaryle comportant de 1 à 3 hétéroatomes, CH(OH) (C6-C18) aryle, CO (C6-C18) - aryle, (CH2) nCONH- (CH2) m- (C6-C18) aryle, (CH2) nSO2NH-(CH2) m- (C6-C18) aryle, (CH2) nCONH-CH (COOH) - (CH2) p- (C6-C18) aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, soit un groupe ORX, SRX ou NRXRy dans lequel (i) R,ç et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6C18) aryle, (C6-C18) aryle (C1-C4) alkyle, (C1-C12) alkyle (C6-C18) aryle, (C3-C6) cycloalkyle (C6-C12) aryle, (C5-C12) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, NR' R" et NHCOR' R" , R' et R " , indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) 2:1 alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) RX et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, et plus précisément, R4 et R5 peuvent correspondre à un alcool phénylpropanique, fusionné avec la structure générale (I) afin de donner naissance à une flavonolignane, dans une composition cosmétique pharmaceutique, notamment dermatologique ou alimentaire, étant destinée à induire, restaurer ou stimuler une pigmentation de la peau, des poils ou des cheveux. 2. Utilisation d'au moins un isomère pur de la silybine, un mélange d'isomères de la silybine, un dérivé ou analogue de celle-ci, la silymarine ou l'un de ses constituant tel que la sylidianine, la sylichristine, la siosilybine, ou encore un extrait végétal les contenant, notamment du genre Sylibum pour induire, restaurer ou stimuler une pigmentation de la peau, des poils ou des cheveux. 3. Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ledit dérivé, synthétique ou extrait végétal est capable de moduler les activités MC1R et PAR-2 simultanément ou indépendamment l'une de l'autre pour induire, restaurer ou stimuler une pigmentation de la peau, des poils ou des cheveux. 4. Composition cosmétique, dermatologique, pharmaceutique ou nutraceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend un isomère pur de la silybine, un mélange d'isomères de la silybine, un dérivé ou analogue de celle-ci, la silymarine, ou encore un extrait végétal la contenant, notamment du genre Sylibum. 5. Utilisation d'au moins un composé ou extrait tel que défini dans les revendication 1 à 4, dans une composition cosmétique, pharmaceutique, notamment dermatologique ou alimentaire étant destinée à protéger la peau ou les cheveux, des effets délétères de l'exposition solaire, incluant photo-vieillissement cutané, inflammation et érythèmes cutanés, chute de cheveux liée à l'exposition solaire, cancers cutanés et pathologies photoinduites. 6. Utilisation d'au moins un composé ou extrait tel que défini dans les revendications 1 à 4, dans une composition cosmétique, pharmaceutique, notamment dermatologique ou alimentaire étant destinée préserver l'intégrité du cheveu, à limiter la chute du cheveu et à stimuler la repousse capillaire. 7. Utilisation d'au moins un composé ou extrait tel que défini dans les revendications 1 à 4, dans une composition cosmétique, pharmaceutique, notamment dermatologique ou alimentaire étant destinée à induire, restaurer ou stimuler la pigmentation de la peau, des poils ou des cheveux. 8. Composition cosmétique, pharmaceutique ou dermatologique topique ou systémique selon l'une quelconque 2881953 24 des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs véhicules ou excipients adaptés. 9. Composition cosmétique, pharmaceutique ou dermatologique topique ou systémique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est associée à un ou plusieurs autres actifs renforçant l'effet principal recherché ou induisant une complémentarité d'effets. 10. Utilisation de lignanes, notamment de flavonolignanes pour induire, restaurer ou stimuler une pigmentation de la peau, des poils ou des cheveux.