Brevet FR2873715A1 — publié le 20060203

UTILISATION DE DENDRIMERES POUR STIMULER LA CROISSANCE CELLULAIRE La présente invention concerne l'utilisation de dendrimères pour stimuler la croissance cellulaire. Les dendrimères sont des macromolécules constituées de monomères qui s'associent selon un processus arborescent autour d'un coeur central plurifonctionnel. Les dendrimères, appelées aussi molécules cascade , sont des polymères fonctionnels hautement ramifiés de structure définie. Ces macromolécules sont effectivement des polymères puisqu'elles sont basées sur l'association d'unités répétitives. Cependant, les dendrimères diffèrent fondamentalement des polymères classiques dans la mesure où ils ont des propriétés propres dues à leur construction en arborescence. Le poids moléculaire et la forme des dendrimères peuvent être précisément contrôlés et toutes les fonctions sont situées à la terminaison des arborescences, formant une surface, ce qui les rend facilement accessibles. Les dendrimères sont construits étape par étape, par la répétition d'une séquence de réactions permettant la multiplication de chaque unité répétitive et des fonctions terminales. Chaque séquence de réactions forme ce qui est appelé une nouvelle génération . La construction arborescente s'effectue par la répétition d'une séquence de réactions qui permet l'obtention à la fin de chaque cycle réactionnel d'une nouvelle génération et d'un nombre croissant de branches identiques. Après quelques générations, le dendrimère prend généralement une forme globulaire hautement ramifiée et plurifonctionnalisée grâce aux nombreuses fonctions terminales présentes en périphérie. De tels polymères ont notamment été décrits par Launay et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 15/16, 1589-1592, ou encore Launay et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1997, 529, 51-58. A l'heure actuelle, la prolifération de cellules, en particulier de cellules cytotoxiques, notamment du type NK, est essentiellement induite, in vitro ou in vivo, par des cytokines, telles que IL-2, IL-7, IL-15, IL18, IL-21 ou IFNa13, comme cela est notamment décrit par Vivier et al., Immunologie des Cancers (2003) eds Médecine-Sciences Flammarion. Ces cytokines sont en général utilisées sous la forme de protéines recombinantes. Toutefois, plusieurs obstacles limitent leur utilisation. Ces composés ont tout d'abord un coût de production, par génie génétique, relativement élevé. Par ailleurs, leur utilisation in vivo, notamment en thérapie chez l'homme, se heurte à une toxicité élevée, liée à leur action pléïotrope. Des composés, d'origines végétale ou bactérienne par exemple, pourraient éventuellement être recherchés pour stimuler la croissance des cellules de la lignée lymphoïde. Toutefois, les difficultés d'obtention de molécules naturelles pures en quantités importantes et les problèmes liés à l'utilisation de substances naturelles limiteraient leur utilisation en thérapeutique humaine. Ainsi un des buts de la présente invention est de proposer un nouveau procédé de stimulation de la croissance cellulaire à l'aide de composés synthétiques de faibles coûts de 10 production et essentiellement non toxiques. Un autre but de l'invention est de proposer de nouveaux composés synthétiques, utilisables pour la stimulation de la croissance cellulaire. Un autre but de l'invention est également de proposer de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant les cellules dont la croissance cellulaire a été stimulée par des composés synthétiques de faibles coûts de production et essentiellement non toxiques. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques pour stimuler la croissance de cultures cellulaires. Les dendrimères utilisés selon l'invention sont constitués d'un noyau , sur lequel viennent se fixer en arborescence des chaînes de liaison, lesdites chaînes de liaison étant elles- mêmes constituées de chaînes de génération, une chaîne intermédiaire étant éventuellement fixée à l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central, des groupements monophosphoniques ou bisphosphoniques étant présents aux extrémités non liées au noyau des chaînes de liaison. A fin de clarté, ces éléments sont schématisés dans la Figure 9. Selon l'invention, les dendrimères à terminaisons monophosphoniques, ou dendrimères monophosphoniques, présentent une fonction terminale -PO(OX)2, et les dendrimères à terminaisons bisphosphoniques, ou dendrimères bisphosphoniques, présentent deux fonctions terminales -PO(OX)2, à la terminaison de chaque arborescence, où X représente -H ou un radical Alkyle ou -Aryle, ou les sels correspondants, lesdits sels étant formés de l'association de terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques et de cations. Les sels des dendrimères peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. Les sels peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques 2873715 3 adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, cuivre, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Avantageusement, selon un mode de réalisation particulier, les sels des dendrimères monophosphoniques ou bisphosphoniques utilisés dans la présente invention sont pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, l'expression stimuler la croissance de culture cellulaire signifie que l'ajout des dendrimères mentionnés ci-dessus à une culture cellulaire permet d'obtenir une plus grande quantité de cellules au terme de la culture, que lorsque cette culture est réalisée dans les mêmes conditions en l'absence desdits dendrimères. Avantageusement, les dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques peuvent également provoquer une différenciation cellulaire et conduire à l'obtention de nouvelles cellules, lesdites nouvelles cellules pouvant notamment être caractérisées par une combinaison particulière de marqueurs membranaires et/ou par une combinaison particulière de niveau d'expression de marqueurs membranaires. La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation, telle que définie ci-dessus, de dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques pour la préparation de compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, à partir d'échantillons biologiques. Les compositions cellulaires enrichies selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles contiennent une proportion plus importante de cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D par rapport à la proportion de ces mêmes cellules dans l'échantillon biologique dont elles sont issues. Toutes les cellules de la lignées lymphoïde n'expriment pas ce récepteur, on le retrouve plus particulièrement à la surface des cellules impliquées dans l'immunité innée et notamment à la surface de cellules de type NK (natural killer), de type lymphocytes T 'yô, de type lymphocytes T a8 CD8 (S. Bauer et al., Science, 1999, 285, 727-729; J. Wu, Science, 1999, 285 730-732). Selon l'invention, on entend par échantillon biologique tout prélèvement de tissu sur un être vivant, en particulier le sang total et les fractionnements cellulaires du sang total, tels que les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC, peripheral blood mononuclear tells), sont considérés comme des échantillons biologiques. Les principaux types cellulaires retrouvés dans les PBMC sont les lymphocytes T et B, les cellules NK, et les cellules de type monocytaire. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques sont de génération n et comprennent un noyau central ≈de valence m pouvant établir m-2 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 2, ou m-1 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 1, ou m liaisons avec des chaînes de liaison, de préférence identiques entre elles, lesquelles chaînes de liaison sont constituées par: É des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, au moins une chaîne intermédiaire étant éventuellement fixée à l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central, et un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central ou le cas échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou É des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire; ledit groupe terminal étant représenté par la formule: OX / IlOX AI O A3 où Al représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 2873715 6 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de OX carbone ou P Il ox o vOX en particulier A3 peut représenter A2 P( , chacun des A2 étant identiques ou différents; (I OX O OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, 1B, IIA, I1B ou IIIA, II1B de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium, de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NRIR2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres R1, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; m représente un nombre entier de 1 à 20, en particulier de 1 à 10 et plus particulièrement de 1 à 8; n représente un nombre entier de 0 à 12; ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant 30 éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les dendrimères à terminaisons rnonophosphoniques ou bisphosphoniques sont de génération n et comprennent un noyau central ≈de valence m pouvant établir m-2 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 2, ou m-1 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 1, ou m liaisons avec des chaînes de liaison, de préférence identiques entre elles, m représentant un nombre entier de 1 à 20, en particulier de 1 à 10 et plus particulièrement de 1 à 8, et n représentant un nombre entier de 0 à 12, lesquelles chaînes de liaison sont constituées par: 5, É des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n est supérieur ou égal à 1, une chaine de génération d'une génération donnée étant reliée à - une chaîne de génération de la génération immédiatement inférieure à la génération donnée, ou au noyau lorsque la génération donnée vaut 1, et à - au moins 2 chaînes de génération de la génération immédiatement supérieure à la génération donnée, ou éventuellement à au moins une chaîne intermédiaire lorsque la génération donnée vaut n, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de génération de génération n, ou le cas échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou É des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n vaut 0, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire; ledit groupe terminal étant représenté par la formule: BOX / 2 I IOX AI O A3 où Ai représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de 2873715 8 l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone ou P, 110X BOX en particulier A3 peut représenter A2 p( , chacun des A2 étant identiques ou différents; OX O OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, IB, IIA, IIB ou IIIA, IIIB de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium, de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NRIR2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres RI, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. Les chaînes de liaison sont de deux types selon qu'elles comportent ou non des chaînes de génération. Dans une même molécule, toutes les chaînes de liaison sont identiques ou différentes. Les chaînes de génération permettent notamment de multiplier le nombre de fonctions terminales, et de contrôler la taille du dendrimère. On désigne par dendrimère de génération n un dendrimère comprenant n générations de chaînes de génération. Chaque chaîne de génération peut alors être caractérisée par la génération à laquelle elle appartient. Ainsi, un dendrimère de génération 0 ne comprend aucune chaîne de génération, les chaînes intermédiaires sont directement reliées au noyau. Un dendrimère de génération 1 ne comprend qu'une génération de chaînes de génération, lesquelles chaînes de génération sont reliées, d'une part, au noyau et, d'autre part, à éventuellement au moins 1 chaîne intermédiaire. Pour les dendrimères de génération 2, les chaînes de génération de génération 1 sont liées, d'une part, au noyau et, d'autre part, à au moins 2 chaînes de génération de génération 2, chaque chaîne de génération 2 étant liée à une chaîne de génération 1 et éventuellement à au moins 1 chaîne intermédiaire. Enfin, d'une manière générale, pour un dendrimère de génération n, n variant de 3 à 12, i étant un nombre entier de 2 à n-1, une chaîne de génération de génération i donnée est reliée à une chaîne de génération de génération i-1, c'est-à-dire de génération immédiatement inférieure à la génération donnée, et à au moins deux chaînes de génération de génération i+1, c'est-à-dire de génération immédiatement supérieure à la génération donnée. Lorsque i vaut n alors la chaîne de génération de génération i est reliée à une chaîne de génération de génération n-1 et éventuellement à au moins 1 chaîne intermédiaire. Le cas échéant, on désigne, pour une chaîne de génération d'une génération donnée, par coefficient de divergence le nombre de chaînes de génération de la génération immédiatement supérieure à la génération donnée qui lui sont liées. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le coefficient de divergence est de 2à5. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le coefficient de divergence est identique pour une génération donnée de chaînes de génération, en revanche il peut varier d'une génération à l'autre. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le coefficient de divergence est identique pour chaque génération d'un dendrimère donné. Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le coefficient de divergence est de 2. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, une chaîne de génération de génération n est liée à un nombre de groupements terminaux ou de chaînes intermédiaires correspondant au coefficient de divergence. 2873715 11 Avantageusement, un coefficient de divergence élevé permet de disposer d'un grand nombre de groupements terminaux à la surface d'un dendrimère de génération donnée. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les chaînes de génération sont identiques entre elles pour une même génération mais peuvent être différentes d'une 5 génération à l'autre. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les chaînes de génération sont toutes identiques entre elles. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le noyau ≈établit m liaisons avec m chaînes de liaison identiques constituées: É soit par des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central étant fixée soit à un groupe terminal soit à une chaîne intermédiaire, l'extrémité de chaque chaîne intel,nédiaire étant fixée à un groupe terminal, É soit par des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal. Selon ce mode de réalisation, pour un dendrimère donné, l'ensemble des chaînes de génération de la génération la plus éloignée du noyau central sont fixées à un substituant identique qui peut être soit à un groupe terminal soit à une chaîne intermédiaire. Selon un mode de réalisation alternatif de l'invention, le noyau établit m-2 ou m-1 liaisons, m représentant un entier de 3 à 20, en particulier de 3 à 10 et plus particulièrement de 3 à 8, avec respectivement m-2 ou m- 1 chaînes de liaison identiques constituées: É soit par des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central étant fixée soit à un groupe terminal soit à une chaîne intermédiaire, et l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal, É soit par des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal; les 1 ou 2 liaisons restantes étant fixées à des groupes de liaison, identiques ou différents, constitués: soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, - soit d'un atome hydrogène, 2873715 12 - soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, lesdits groupes hydrocarbonés étant notammentconstitués de H ou d'une chaîne hydrocarbonée de 1 à 200 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. En particulier les groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone définis ci-dessus peuvent être des fluorophores, ou tout groupement chimique fonctionnel. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les chaînes de génération sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le phosphore ou le silicium, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant éventuellement être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement NRR', un groupement CN, un groupement CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. 2873715 13 Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les chaînes intermédiaires sont choisies parmi les groupes correspondant à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes 25 de carbone. Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, le noyau est choisi parmi: - un groupement de formule G=P\ , dans lequel G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR, R représentant H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, tel que le groupement thiophosphoryle de formule - un groupement 1,2-diamino-éthane de formule 14 - un groupement 1,4-diamino-butane de formule NP N un groupement cyclotriphosphazène de formule I I 1 /N\ P=N / Il 11 - un groupement cyclotetraphosphazène de formule (Revendication 9) La présente invention concerne en particulier l'utilisation telle que définie ci-dessus, 15 de dendrimères de structure PAMAM, DAB ou PMMH. Les dendrimères de structure PAMAM sont notamment décrits par D.A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P.S. Smith, Polym. J. (Tokyo) 1985, 17, 117; D.A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P.S. Smith, Macromolecules, 1986, 19, 2466. Les dendrimères de structure DAB sont notamment décrits par E.M.M. de Brabandervan den Berg, E.W. Meijer Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1308. Les dendrimères de structure PMMH sont notamment décrits dans A general synthetic strategy for neutral phosphorus containing dendrimers Launay N., Caminade A.M., Lahana R., Majoral J.P., Angew. Chem. 1994, 106, 1682. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1589 et dans Synthesis of bocal-shaped dendrimers from generation 1 to generation 8 Launay N., Caminade A.M., Majoral J.P., J. Organomet. Chem. 1997, 529, 51 Un exemple de dendrimère de type PAMAM pour lequel n = 4 et m = 4 est représenté ci-dessous: H2N SNH2 1,H H N H2N H pA C=0 H2N p 0 H ' N-CO H.N-O H.N-C H /LI O H H2N--\-, N wN1/N1/NON p H li O p H H,N H2N--./NN â,/NN f N NÉN' b N-d H. O H b f b H N' b 2 çJ'N 11-1.N- H2N O HiN, N H2N 0,0,f- H-N 0=C H2N Un exemple de dendrimère de type DAB, pour lequel n = 5 et m = 4 est représenté ci-dessous: H2N 2NH2N NH2 NH\N NH2 H2N 1H2 N H2N NH 2NHNH2 H H2N N Nl NJ S NH2 ) NH2 H2N N N N)) N NH2 H2N N NH2 H2N_ N N N N- -/-/ H2N/N- NJ-j N-/-/ NH2 N--rJ N/NH2 \-\--NH2 H2N N //NJ NH2 H2NN- N N- N NH2 H2NnNi- N r N,fN NH2 NH2 HH N /N N N NH2 2 2 H2 /-N /N N NI N N NH2 H2H2NN r NI V ( N N 2H2 H2N ( N N N NZ NH2 NH2 NH2 NH2 NH2NH2 H2N H2N H2N 2N NH2 Un exemple de dendrimère de type PMMH à noyau thiophosphoryle, pour lequel n = 4 et m = 3 est représenté ci-dessous: NH2 H2N H H-N eH2 O -H RN â &-iv5 O"l b_p NH2 N O-C,N H H,N J %_N.H /NH2 H,NJ J p NH2 O I 0 g -N H rC / - - - /' H â0 H O CtN.r'N/ /8 HN 'N'\-NH2 O,H H p Î O' N--12 H2 0- :1_...H NH2 OC> =0N,HH'N HH N S -z Z NH2 H2N H2N Cl. ,Cl CI:çs ÇICI MeMeS CCI. Nt- Cl.p S" N-Me HC HC HC IIy CICp MeS. NÉMe H Cl S N. CIP HC -. Me Cl S N: HC P'S N CI'C CIÇIS Mé NÉN HC Cl, S Me HC CI -P.N. CI S Me NC CI-R-N. Me NHC CI CI CI CI S ? s.l? CI N'Me NÉMeS,P.CI CI N N tl S_'p.a HC HÇ N Me N CI Me me,-Cl ( HCN S CI NCI I HC' N.N S CI HC' MN?-CI N' É S ÇI NNSCI * PÉCI.11 HC N M e CI N.P CI N HC' M FS. ,CI N.P Ho.," CI Me 0 0 O 0. 0,P Me N N N Me S.P. O S Me HC HC HC N 'Me 0'É Me I \ I S NN HC 1 HC O.P S Q S=p 0 Mé N Me â S "N-me HC HC \ .O M?,,. N" S O.PO HC' MeÉN S 0 Il MeP0C N'N'PN,É9' O.S,P-N. Me S,. N' '-o HC'N Me S.. .O C.N-NPp Me N HC N.N S Me FI HC O-P- Un exemple de dendrimère de type PMMH à noyau cyclotriphosphazène, pour lequel n = 2 et m = 6, sans chaîne intermédiaire, est représenté cidessous: CI\/ Me CI PAN N Un autre exemple de dendrimère de type PMMH à noyau cyclotriphosphazène, pour lequel n = 2 et m = 6, avec chaîne intermédiaire, est représenté cidessous: Me HC OHC OS P_N O/ N /N CH OHC O dS \Me CH N,mes O S \ O CH, me / Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les dendrimères à terminaisons bisphosphoniques correspondant à la formule générale (1) suivante: BOX A B C=N N P/ J K L A/A2 o D E G I I \ BOX A2 P 110x o - lorsque n = 0, la formule (1) correspond à la formule (2) suivante, BOX J K L A/ A2 Il ox BOX A Peox O où n représente un entier de 0 à 3, à savoir: - (1) 2 - m ≈(2) m 20 lorsque n = 1, la formule (1) correspond à la formule (3) suivante, ox ≈/A P Il ox J K L At O BOX (3) A B C=N N P I D E G A PIl ox OOX /A2 P Il ox J K L Al 0 BOX A PIl ox o 15 - lorsque n = 2, la formule (1) correspond à la formule (4) suivante, BOX /Az P II OX J K L A, 0 BOX AZP11OX O,,OX AZ P / {i OX J-K-L-A, 0 BOX Az P Il OX O - et lorsque n = 3, la formule (1) correspond à la formule (5) suivante, ≈A-B-C=N-N-P I D E G A-B- i =N-N- G OX D E Az P / 110x J--K L Al 0 BOX AZ P Il OX O,,OX D E G /A2 11'^OX -K-L-A, 0 BOX AZ P O 11OX A-B-C=N-N-P 1 Il (4) m 25 20 ≈A B C=N ND E A B i =N i P=G D E A B Ç=N i P ID E G A B C=N N P / D E 1 Il G A B C=N N P 1 Il D E G -ox Il ox J K L Ai p BOX II OX O,,OX /A2 I \ J K L A \ O OX Il OX 0 OX /A2 l ox K L Ai p BOX Il OX 0,,OX / H ox K L A/ p É BOX Ilox O É ,, ox Il ox K L A, p BOX AZ P,, OX 0OX AZ P J K L A \ O OX _ i AZ II ox BOX /A ox J K L A, 0 \ OX Az II ox O,,OX /A ox J K L A, p BOX Ilox A B C=N N- I 1 D E G A B C=N N =G D E (5) et dans lesquelles formules: É le noyau central ≈est choisi parmi les groupes suivants: / G=P\ P=N Il 11- P\ N É m représente 3, 6 ou 8; / N Z É la chaîne de génération correspond à la foiinule: / / A B C=N N P I I I I\ D E G où - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou un groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; n K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É le groupe terminal correspond à la formule: BOX /A2 Pe-OX AI \ \ ,OX AZ P'OX O où A1, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent. Selon un mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un dendrimère de fortnule générale (1) de structure PMMH, dans laquelle p N N ≈représente I I 1 / \N1 m représente 6; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; Al représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; ledit dendrimère étant désigné GCn, n étant défini ci-dessus. (Revendication 12) Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus du composé GC1 de formule (6) suivante l P(0),H.i N-lP(0),H, P(0)Hi P(0),H,\ 2 N P(0),H_ P(0) H, P(0),H=\ P(0),H--/ P(0),H, P(0),H, P(0),H_ P(0),H, (6) 2873715 23 La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, de dendrimères à terminaisons bisphosphoniques correspondant à la formule générale (7) suivante: / A B C=N N P I I I\ D E G BOX _ P /AZ IIOX J K L A1 O \ BOX A2 P Il OX O (7) 2 p où n représente un entier de 0 à 3, m représente 3, 6 ou 8, p représente m - 1 ou m - 2, et j représente 0 lorsque p représente m - 1 et 1 lorsque p représente m - 2, à savoir: - lorsque p = m - 1, la formule (7) correspond à la formule (8) suivante: BOX / A2 I I \ OX J K L Al O BOX AZ P110x O - lorsque p = m 2, la formule (7) correspond à la formule (9) suivante: BOX _ A2 IIOX J K L Ai O \ BOX AZ P,, Il OX _ O et dans lesquelles formules É le noyau central ≈est choisi parmi les groupes suivants: 20 / A B C=N N P I \ D E G n Z' -Z2 / Z, - A B I =N N P\ D E G n 2 m-2 (8) m-I (9) / NPN G=P \II P N É la chaîne de génération correspond à la formule: / A B =N I I I I\ D E G n 2873715 24 où - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou un groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes 25 de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, 2873715 25 l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, - NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É le groupe terminal correspond à la formule OX A / 2 110x A' O,OX AZ P il OX O où Al, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent; Z1 et Z2 étant identiques ou différents et représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un 2873715 26 groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation telle que définie ci-dessus, d'un dendrimère de formule générale (8) de structure PMMH, dans laquelle NP\N ≈représente 1 1 N m représente 6; p représente 5; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; A 1 représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; Z1 représente un groupement phényloxy; ledit dendrimère étant désigné GCn', n étant défini ci-dessus. De façon préférentielle, la présente invention concerne en particulier l'utilisation telle que définie ci-dessus, du composé GCl' de formule (10) suivante: C(o)3H2 J (0)3H2 N N C-\P(0)3H, P(0)3H2 rv P(0)3Hr I P(0)3Hr p(0)3H2 p(0)3H2 (10) ou des composés de formules suivantes: [P3N31 Ph2 PN IP3N31'O H Me S C=N-N P [P3N31-O P =N Ph2 Me S CH=N-N P q,OMe ÎROMe OMe P'OMe1 9,OH i P'ONa NO,OH ONa S P=N-P Ph2 Nle S/ CH=N-N-P O OMe / P'OMe N POMe OMe Me S Q -OH CH=N-N-P O É fl ONa NQ,OH P'ONa // H Me / C=N-N-[P3N3] -0 MeS CH=N-N-P ÎP'OMe iLPOMe/ / OMe 2 [P3N3] MeS/ CH=N-N-P O 0OH \ \ \ rP'ONa1 I\1 P'ONa 2/5/ PhN [P3N3] P(0),Me2 N J (0),Me2 P(0),Me2 P(0)aMe2\ \--N P(O\),Me2 P(0),Mc2 N P(0),Mei \ N P(0),MeF--/ Me C \P(0), Mc2 P(0),Me2 P(0),Me(--N P(0),Me, \ P(0),Me2 P(0),Me2 N1 N P(0),Me, /P(0),Me: J P(0)3Me2 P(0),Me2 ?(0)A (\ ?(0)3H2 N P(0)2H2 P(0),H, P(0),Hi---\ N P(0),Hi--/ N--\ P(0),H, P(0) H, P(0)2H: ///N)P(0)rN,Fi /\\\))) P(0)A P(0),H, Avantageusement, ces deux derniers dendrimères sont fluorescents. Ils peuvent être notamment utilisés dans le cadre de la détection de cellules se liant aux dendrimères et/ou pour l'identification du site de liaison des dendrimères à la surface des cellules. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D sont dérivées de cellules NK, de lymphocytes T c 3 CD8+ ou de lymphocytes T yS, notamment de cellules NK. L'expression dérivées signifie que les cellules de l'invéntion sont notamment obtenues par stimulation de la croissance de cellules NK, de lymphocytes T c43 CD8+ ou de 10 lymphocytes T yS. La présente invention concerne également un milieu de culture cellulaire, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé dendrimérique à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques. On désigne par milieu de culture cellulaire, un milieu, solide ou liquide, contenant l'ensemble des éléments nécessaires à la croissance de cellules (nutriments, facteurs de croissance...), notamment de cellules eucaryotes. De tels milieux sont bien connus de l'homme de l'art. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le milieu de culture défini ci-dessus comprend en outre au moins un facteur de croissance et/ou d'activation des cellules NK. De tels facteurs de croissance et/ou d'activation des cellules NK peuvent être des 5 interleukines, mais également des interférons de type a ou O. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le milieu de culture défini ci-dessus comprend au moins une interleukine choisie parmi le groupe comprenant: IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, ou IL-21. Ces interleukines sont couramment utilisée pour la culture de cellules, notamment de cellules NK. Avantageusement, en présence de dendrimères de l'invention, la concentration de ces composés dans les milieux de culture peut être abaissée par rapport aux milieux de culture standards, ce qui permet notamment de diminuer le coût desdits milieux. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le milieu de culture défini ci-dessus comprend au moins un composé dendrimérique à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques en association avec de l'IL-2. De préférence, l'IL-2 utilisée est de l'IL-2 humaine recombinante, produite dans un système procaryote (Escherichia coli par exemple) ou eucaryote (lignées cellulaires humaines ou d'insectes par exemple). Selon encore un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le composé 20 dendrimérique compris dans le milieu de culture tel que défini ci-dessus correspond aux dendrimères tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le composé dendrimérique compris dans le milieu de culture tel que défini cidessus correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. Selon un mode de réalisation tout particulièrement préféré de l'invention, le milieu de culture tel que défini ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend le composé GC1 à la concentration d'environ 10 à environ 50 M, notamment environ 20 p.M, en association avec de l'IL-2 à la concentration d'environ 100 à environ 1000 unités par ml, correspondant à une concentration d'environ 4 à environ 40 ng par ml, notamment environ 400 unités par ml, correspondant à environ 16 ng/ml, et en ce que 1'IL-2 correspond à de l'IL-2 recombinante humaine. La présente invention concerne également un procédé de préparation de compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, notamment en cellules NK, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en présence d'un échantillon biologique avec un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques. Selon un mode de réalisation préféré du procédé tel que défini ci-dessus, l'échantillon biologique est constitué de sang humain, notamment d'une fraction cellulaire mononucléée 5 d'un échantillon de sang périphérique humain. Les fractions cellulaires mononucléées de sang périphérique (PBMC) sont préparées selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art et notamment par centrifugation sur gradient de densité, comme cela est décrit dans les exemples. Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé tel que défini cidessus le 10 dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation tout particulièrement préféré du procédé tel que défini ci-dessus le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. La présente invention concerne également des compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, notamment en cellules NK, telles qu'obtenues par le procédé défini cidessus. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les compositions cellulaires définies ci-dessus comprennent également un dendrimère à terminaisons monophosphoniques 20 ou bisphosphoniques, notamment GC1. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de substance active des cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment des cellules NK, et au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation préféré de la composition pharmaceutique, le dendrimère à temninaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation préféré de la composition pharmaceutique définie 30 ci-dessus, le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. Selon un autre mode de réalisation préféré de la composition pharmaceutique définie ci-dessus, elle contient à titre de substance active une composition cellulaire telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique définie ci-dessus, elle convient pour l'administration à un individu d'une dose unitaire d'environ 105 à environ 5.109 cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment de cellules NK. La présente invention concerne également l'utilisation de cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment de cellules NK, et de GC1 pour la préparation de médicaments destinés à traiter et/ou à prévenir les cancers, dont les tumeurs de tissus hématopoïétiques, telles que les leucémies myéloïdes ou Ies lymphomes anaplasiques, et les mélanomes. Les cellules selon l'invention possèdent une activité cytolytique dirigée contre les cellules cancéreuses. Ces cellules peuvent donc être administrées à un patient atteint d'un cancer afin de détruire in vivo les tumeurs que celui-ci porte. Avantageusement, ces cellules peuvent être préparées, soit à partir d'échantillons biologiques issus du patient lui-même, soit à partir d'un donneur sain. L'invention concerne plus particulièrement, l'utilisation d'une composition cellulaire telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à traiter et/ou à prévenir les cancers, dont les tumeurs de tissus hématopoïétiques, telles que les leucémies myéloïdes ou les lymphomes anaplasiques, et les mélanomes. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation préféré de la composition pharmaceutique contenant à titre de substance active au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques telle que définie cidessus, le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. Avantageusement les dendrimères de l'invention peuvent être administrés directement à un patient afin de produire leurs effets in vivo. Ces effets peuvent notamment passer par la stimulation sélective de la croissance des cellules NK au sein de l'organisme, permettant ainsi de renforcer les défenses anti-cancéreuses dudit patient. Les dendrimères utilisés dans le cadre de l'invention et dans lesquels une ou deux liaisons susceptibles d'être établies par le noyau central sont reliées à des groupes de liaison, identiques ou différents, constitués soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, soit d'un atome d'hydrogène, soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, sont nouveaux. A ce titre, la présente invention concerne également des dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques de génération n comprenant un noyau central ≈de valence m, m représentant un entier de 3 à 20, en particulier de 3 à 10 et plus particulièrement de 3 à 8, le noyau établissant m-2 ou m-1 liaisons avec respectivement m-2 ou m-1 chaînes de liaison identiques constituées: É soit par des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, au moins une chaîne intermédiaire étant éventuellement fixée à l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central, et un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central ou le cas échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou soit par des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne inteiniédiaire; ledit groupe terminal étant représenté par la formule: OX /A2 Ilox -A, p A3 où Al représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substituépar au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi painli un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de ox carbone ou pue IIox o, OX en particulier A3 peut représenter i BOX, chacun des A2 étant identiques ou différents; 0 OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, IB, IIA, 113 ou IIIA, IIIB de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium, de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NR1R2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres R1, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; n représente un nombre entier de 0 à 12; les 1 ou 2 liaisons restantes étant fixées à des groupes de liaison, identiques ou différents, constitués soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, soit d'un atome d'hydrogène, soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, lesdits groupes hydrocarbonés étant notamment constitués de H ou d'une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement - NR"R', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. En particulier les groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes définis ci-dessus peuvent être des fluorophores, ou tout groupement chimique fonctionnel. La présente invention concerne également des dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques de génération n, n représentant un nombre entier de 0 à 12, comprenant un noyau central ≈de valence m, m représentant un entier de 3 à 20, en particulier de 3 à 10 et plus particulièrement de 3 à 8, le noyau établissant m-2 ou m-1 liaisons avec respectivement m-2 ou m-1 chaînes de liaison identiques constituées: É de chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n est supérieur ou égal à 1, une chaîne de génération d'une génération donnée étant reliée à - une chaîne de génération de la génération immédiatement inférieure à la génération donnée, ou au noyau lorsque la génération donnée vaut 1, et à - au moins 2 chaînes de génération de la génération immédiatement supérieure à la génération donnée, ou éventuellement à au moins une chaîne intermédiaire lorsque la génération donnée vaut n, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de génération de génération n, ou le cas échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou É de chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n vaut 0, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire; 10 ledit groupe terminal étant représenté par la formule: BOX / Ilox AI O A3 où AI représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de vox carbone ou p IIox o BOX en particulier A3 peut représenter A2 P, chacun des A2 étant identiques ou OX différents; 0 OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, IB, IIA, IIB ou IIIA, IIIB de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NRIR2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres RI, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; les 1 ou 2 liaisons restantes étant fixées à des groupes de liaison, identiques ou différents, constitués soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, soit d'un atome d'hydrogène, soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, lesdits groupes hydrocarbonés étant notamment constitués de H ou d'une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement - NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote; ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. En particulier les groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes définis ci-dessus peuvent être des fluorophores, ou tout groupement chimique fonctionnel. Selon un mode de réalisation particulier des dendrimères définis cidessus, les chaînes de génération sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le phosphore ou le silicium, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement carboxyle, un groupement > C=NR, chaque chaînon pouvant éventuellement être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement NRR', un groupement CN, un groupement CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation préféré des dendrimères définis cidessus, les chaînes intermédiaires sont choisies paimi les groupes correspondant à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; 2873715 41 - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. Selon encore un autre mode de réalisation des dendrimères tels que définis ci-dessus, le noyau est choisi parmi: - un groupement de formule G=P\ , dans lequel G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR, R représentant H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, tel que le groupement thiophosphoryle de formule s=P , - un groupement 1,2-diamino-éthane de formule - un groupement 1,4-diamino-butane de formule - un groupement cyclotriphosphazène de formule /NN N{{ NP N \II I, 7 N - un groupement cyclotétraphosphazène de formule ---P N / 'N.- Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les dendrimères définis ci-dessus sont de structure PMMH, PAMAM ou DAB. Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les 10 dendrimères définis ci-dessus sont à terminaisons bisphosphoniques correspondant à la formule générale (7) suivante: / A B I =N P I \ D E G / vox A2 I Inox J K--L A, O BOX AzPIl ox O n (7) 2 P où n représente un entier de 0 à 3, m représente 3, 6 ou 8, p représente m - 1 ou m - 2, et j représente 0 lorsque p représente m - 1 et 1 lorsque p représente m - 2, à savoir: - lorsque p = m - 1, la formule (7) correspond à la formule (8) suivante: A B I =N I I I\ D E G BOX /A2 I I\OX J K--L A1 0)OX AZPIl \ox O n (8) ni-1 Z, --25 - lorsque p = m 2, la formule (7) correspond à la formule (9) suivante / A B I =N N P\ D E G _ n oX _ /A2 I INOX J K L A1 O OX A2 IPl'^.Ox O Z1 30;-Z2 (9) m-2 et dans lesquelles formules: É le noyau central ≈est choisi parmi les groupes suivants: l N-P N la chaîne de génération correspond à la formule: / A B I=N P I N D E G n où - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou un groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, - NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement ---NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, - NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; OX /A2\OX É le groupe terminal correspond à la formule: A O,OX AZP110x O où Al, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent; Z1 et Z2 étant identiques ou différents et représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. Selon encore un autre mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les dendrimères tels que définis ci-dessus sont de structure PMMH, et correspondent à la formule 15 générale (8), dans laquelle NPN ≈représente 1 N m représente 6; p représente 5; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; AI représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; Z1 représente un groupement phényloxy; ledit dendrimère étant désigné GCn', n étant défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation tout particulièrement préféré de l'invention, les dendrimères définis ci-dessus correspondent au composé GCl' de formule (10) suivante: P(0),H, C P(0),H, N) P(0)3H, P(0),H,\-- N (10) Selon un autre mode de réalisation tout particulièrement préféré de l'invention, les dendrimères définis ci-dessus correspondent au composé de formule suivante: P(0),H, P(0)3H,\---. N n' P(0),H2 P(0)3H2 P(0),Hr P(0)3Hrrv\/) P(0),H,, P(0),H, P(0).,Me, P(0), Me,\ l/ N P(0),Me, P(0),Me, /--P(0),ME, N P(0),Me, P(0),M ei---\ N P(0),Mei-- N 0 NEP ô \% Il s N.,P /\ 0 0 (/ \ P(0),Mez P(0),Me, P(0),Me,/ P(0),Me(N P(0),H0 C(0),H, J (0),H: N P(0),H, N N p(0)iH( ) P(0),Hr P(0),H P(0),H( P(0),Hî P(0),FI P(0),H, P(0),H, ) Me e 0 P(0),F1, Mé NN/ 0OP.NEP 0 N\P\0 N II s 0 P(0),H N,p /\ 0 0 P(0).,Hr-NNr /-P(0),H /--P(0),H, N N \ P(0),H, P(0),H, 2873715 48 Avantageusement, ces composés sont fluorescents. Leur synthèse est décrite dans les exemples 49 et 50. La présente invention concerne également les dendrimères à terminaisons bisphosphoniques de formules suivantes: Ph2 Me S P=N [P3N3]-O j CH=N-N-P H M e s / C=N-N-P O [P3N3] q,OMe / P- OMe É ,OMe P'OMe J H Mes MeS [P3N3] -(O É C=N-N-PO P=N [P3N31-O j CH=N-N-P (O Ph2 9,OH \\\\ / P'ONa NOH P ONa 1 1/ Dans ces formules de dendrimères, P3N3 représente le noyau cyclotriphosphazène. Ces dendrimères à terminaisons bisphophoniques sont notamment caractérisés en ce que le coefficient de divergence varie d'une génération à l'autre pour un dendrimère donné. De plus, pour chacun de ces dendrimères, au moins une génération correspond à un 15 coefficient de divergence supérieur à 2. MeS /! p Q,OH \\ CH=N-N-P//O r-1 ONa N O OH P'ONa // f H Me [P3N3] O C=N-N-[P3N3] O P N-[P3N3] [P3N3] MeS CH=N-N-P MeS CH=N-N-P 0 OMe P OMe N\_POMe OMe 2/6 9,OH \ P'ONa y \_P,OH f ONa/2/ 5 s, MeS Q,OMe CH=N-N-P O É ÎP'OMe N OOMe P'OMe S P=N-P Ph2 Ph2 S P=N-P Les composés de formules: H Me S C = N- N- P Ph2 P=N [P3N3]-O Me S CH=N-N-P Q,OMe ÎP'OMe N o: OMe P OMe % MeS 9,OH \ 1 CH=N-N-PO / P'ONa OH P ONa 1 l/ / peuvent être synthétisés à partir du composé de formule: Me su [P3N3] O C H =N-N-P P=N/[P3N3]-O Ph2 H Mes t C=N-N P O P=N-[P3N3] O Ph2 Me S CH=N-N P(CI) [P3N31 5 qui peut lui-même être synthétisé à partir du composé 6-2-5 défini dans l'exemple 40 et décrit dans V. Maraval et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2003) 42, 1822. Les composés de formules: [P3N3] [P3 N3] MeS/ CH=N-N-P O Me S CH=N-N-P S P=N-P Ph2 Q-OH ÎP'ONa 22OH ONa% 2 2 peuvent être synthétisés à partir du composé de formule: MeS CH=N-N P f CI) 2/2154 qui peut lui-même être synthétisé à partir du composé 6-5-2 défini dans l'exemple 40 et décrit dans V. Maraval et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2003) 42, 1822. Me S C=N-N-[P3N3] O PhN-P Ph2 O Les composés de formules: Me H MeS [P3N3]O C=N-N-[P3N3] 1-O PhN-[P3N3] i0 CH=N-N-P Il 2 Me S CH=N-N-P/O peuvent être synthétisés à partir du composé de formule: H Me / [P3N3] O É C=N-N-[P3N3]-O P=N-[P3N3]JJO Ph22873715 OOH 2/5/5/ 1 RONa \_P, OH ONa MeS 6 6 [P3N3Ji0 H Me C=N-N-[P3N3] P=N-[P3N3] Ph2 Q OMe ÎP-OMe ,OMe / POMe/2 / qui peut lui-même être synthétisé à partir du composé 6-5- 5 défini dans l'exemple 40 et décrit dans V. Maraval et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2003) 42, 1822. La synthèse des composés de l'invention est plus particulièrement décrite dans les exemples 40 à 48. La présente invention concerne également des cellules de la lignée lymphoïde, caractérisées en ce qu'elles expriment le récepteur NKG2D plus fortement que des cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D et issues d'échantillons biologiques et/ou cultivées dans des conditions standards. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne en particulier les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus, caractérisées en ce que le niveau d'expression du récepteur NKG2D est 2 à 5 fois supérieur à celui des cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D et issues d'échantillons biologiques et/ou cultivées dans des conditions standards. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne en particulier les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus, caractérisées en ce que le niveau d'expression du récepteur NKG2D correspond à une intensité de fluorescence moyenne (MFI) comprise d'environ 5 à environ 20 comme mesuré sur un appareil Coulter Epics XL à l'aide de l'anticorps Beckman-Coulter-Immunotech anti-NKG2D (clone ON72) marqué par la phyco érythrine. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus sont dérivées de cellules NK, de lymphocytes T c43 CD8+ ou de lymphocytes T 'y8. * Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus sont dérivées de cellules NK. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus expriment le récepteur TLR2. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les cellules de la lignée lymphoïde définies ci-dessus sont caractérisées en ce que le niveau d'expression du récepteur TLR2 correspond à une intensité de fluorescence moyenne (MFI) comprise d'environ 1 à environ 3 comme mesuré sur un appareil Coulter Epics XL à l'aide de l'anticorps BioLegend anti-TLR2 (clone TL2.1) marqué par la phycoérythrine. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substance active, des cellules de la lignée lymphoïde telles que définies ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention la composition pharmaceutique définie ci-dessus, comprenant à titre de substance active des cellules de la lignée lymphoïde telles que définies ci-dessus, est caractérisée en ce qu'elle convient pour l'administration à un individu d'une dose unitaire d'environ 105 à environ 5.109 cellules de la lignée lymphoïde telles que définies ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation de cellules de la lignée lymphoïde telles que définies ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prévention de cancers, dont les tumeurs de tissus hématopoïétiques, telles que les leucémies myéloïdes ou les lymphomes anaplasiques, et les mélanomes. Les dendrimères monophosphoniques utilisés dans l'invention peuvent être préparés comme indiqué ci-après. On donne ci-après leur définition afin de faciliter la description des procédés de préparation. Les dendrimères monophosphoniques peuvent être constitués: - d'un noyau central ≈de valence m; éventuellement des chaînes de générations en arborescence autour du noyau; - une chaîne intermédiaire à l'extrémité de chaque liaison autour du noyau ou éventuellement à l'extrémité de chaque chaîne de génération, le cas échéant; et un groupe terminal en arborescence à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, de formule: O II,OX P'OX (T) où X représente un radical Me, -H, ou /M+ où M+ est un cation, n représente la génération du dendrimère considéré ; il représente un entier compris entre 0 et 12. m représente un entier supérieur ou égal à 1. Le noyau central ≈est constitué d'au moins un atome de valence m. De préférence, le noyau central ≈présente au moins un atome de phosphore. De préférence le noyau ≈est choisi parmi les groupes suivants: SPC13, P3N3C16, P4N4C18, / N P/N --P. N II N N S=P 1 P.N:P De préférence, le noyau central ≈est de formule: De préférence, n est compris entre 0 et 3. " De préférence, m est choisi parmi 3, 4 et 6. De préférence, les dendrimères monophosphoniques correspondent aux dendrimères commerciaux auxquels a été greffé le groupe terminal -P(=O) (OX)2. Lesdits dendrimères commerciaux sont notamment choisis parmi les dendrimères de type DAB-AM, PAMAM (Starbust notamment) présentant des fonctions terminales -NH2, - OH ou -COOH, ou encore paltni les dendrimères de type PMMH, tels que Cyclophosphazène- ou Thiophosphoryl- PMMH, en particulier: SP G' l PjN3 O \ Me N N P O I I s CHO PM O \ le N N P S Gc2 Gc3 O CHO Gc1 le N N P Il s CHO Gl Gc'2 Gc'3 ainsi que les dendrimères de génération ultérieure. Tous ces dendrimères sont commercialisés par Aldrich. De préférence, M représente un élément du groupe IA, 1B, IIA, IIB ou IIIA, IIIB de la classification périodique; de préférence, M est choisi parmi les atomes de sodium, potassium, cuivre, calcium, baryum, zinc, magnésium, lithium et aluminium, encore plus préférentiellement le sodium, le lithium et le potassium. M+ est un cation d'un atome, par exemple un atome de métal, ou un cation dérivé de tout radical susceptible d'être stable sous forme de cation. Ledit cation peut être notamment choisi parmi les sels d'ammonium, seuls ou en mélange, notamment avec les tensio-actifs cationiques. De préférence, M+ représente le cation d'une base azotée, tel que HNEt3+ Les chaînes de génération sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire ou ramifiée, contenant éventuellement une ou plusieurs double ou triple liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, un groupe Aryle, Hétéroaryle, >C=O, >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi -Alkyle, -Hal, -NO2, -NRR', -CN, - CF3, -OH, -OAlkyle, -Aryle, -Aralkyle. où R et R', identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; De préférence, les chaînes de génération, identiques ou différentes, sont représentées par la formule: -A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, A représente un atome d'oxygène. De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, B représente un noyau phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; encore plus préférentiellement, B représente un noyau phényle non substitué. De préférence, dans la formule générale (Cl) citée ci-dessus, D représente un atome d'hydrogène. De préférence, dans la formule générale (Cl) citée ci-dessus, E représente un radical - 30 Alkyle. De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, G représente un atome de soufre. Selon un autre aspect préféré, les chaînes de génération sont représentées par la formule: -A'-(C=0)-N(R)-B'-N De préférence, A' représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement Ethyle-. De préférence, B' représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement -Ethyle-. De préférence, R représente un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect préféré, les chaînes de génération sont représentées par la formule: -A"-N De préférence, A" représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement Propyle-. Selon un autre aspect préféré, les dendrimères selon l'invention de génération 0 ne comprennent pas de chaîne de génération. Notamment, dans le cas où la chaîne de génération est représentée par les formules (Cl') ou (Cl "), les dendrimères correspondants de génération 0 ne comprennent pas de chaîne de génération. Les chaînes intelinédiaires sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire ou ramifiée, contenant éventuellement une ou plusieurs double ou triple liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, un groupe Aryle, Hétéroaryle, >C=O, >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi -Alkyle, -Hal, -NO2, -NRR', -CN, - CF3, -OH, -OAlkyle, -Aryle, -Aralkyle, où R, R' sont définis comme précédemment. De préférence, les chaînes intermédiaires présentent une simple liaison à leur extrémité. De préférence, les chaînes intermédiaires, identiques ou différentes, sont représentées par la formule: -J-K-L- (C2) où J représente un atome d'oxygène, soufre, ou un radical NR- ; K représente un radical Aryle-, -Hétéroaryle-, -Alkyle-, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou un radical -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; L représente une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire ou ramifiée, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs double ou triple liaisons, chacun desdits maillons pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi OH, -NRR', - OAlkyle, -Alkyle, - Fiai, -NO2,-CN, -CF3, -Aryle, -Aralkyle. R et R', identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, J représente un atome d'oxygène. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, K représente un noyau phényle, éventuellement substitué ; encore plus préférentiellement, K représente un noyau phényle non substitué. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, L représente un radical -Alkyle-, -Alkényle- ou -Alkynyle-, chacun pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi OH, -NRR', OAlkyle; encore plus préférentiellement, L représente un radical Alkyle-, éventuellement substitué par un radical -OH, ou un radical Alkényle- ; encore plus préférentiellement, L représente un radical Alkyleéventuellement substitué par un radical OH. Selon un autre aspect préféré, les chaînes inteitnédiaires peuvent,, être représentées par la formule (C2') : -L"- (C2') où L" représente une chaîne Alkyle- de 1 à 6 chaînons, éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi OH, -NRR', -OAlkyle; encore plus préférentiellement, L représente un radical Alkyle-, de préférence Méthyle-. De préférence, les chaînes de génération sont identiques. De préférence, dans les formules (Cl) et (C2) citées ci-dessus, J et K sont respectivement égaux à A, B. De préférence, les dendrimères peuvent être représentés par la formule (I) suivante: -{ {A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) Selon un autre aspect préféré, les dendrimères peuvent être représentés par la formule (I- 2) suivante: -{{A'-(C=0)-N(R)-B'-NH-}n[L"-PO3X2]}m (I-2) dans laquelle , A', B', C, N, P, X, L", m, n sont définis comme précédemment. Selon un autre aspect préféré, les dendrimères peuvent être représentés par la formule (I- 3) suivante: - { {A"-NH-}n[L"-PO3X2]}m (I-3) dans laquelle , A", N, P, X, L", m, n sont définis comme précédemment. Dans la formule ci-dessus, {}n désigne la structure en arborescence de génération n dudit radical. Le radical Alk, -Alkyle ou Alkyle- représente un radical alkyle, c'està-dire un radical hydrocarboné et saturé, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyle, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle. -Alkényle ou Alkényle- désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient au moins une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou; ramifié ayant environ 2 à environ 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcényle préférés ont 2 à environ 12 atomes de carbone dans la chaîne; et plus encore de préférence environ 2 à environ 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkényle linéaire. Des exemples types de groupes alcényle comprennent l'éthényle, le propényle, le n-butényle, l'i-butényle, le 3-méthylbut-2- ényle, le n-pentényle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle. Alkynyle ou Alkynyle- désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient au moins une triple liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à environ 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcynyle préférés ont 2 à environ 12 atomes de carbone dans la chaîne; et plus encore de préférence environ 2 à environ 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcynyle linéaire. Des exemples types de groupes alcynyle comprennent l'éthynyle, le propynyle, le n- butynyle, le 2-butynyle, le 3-méthylbutynyle, le n-pentynyle, l'heptynyle, l'octynyle et le décynyle. Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Le radical Aryle ou Aryle- représente un radical Aryle, c'est-à-dire un système 10 aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux Aralkyle (-AryleAlkyle), on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Le terme Hétéroatome désigne l'atome d'azote, d'oxygène, silicium, phosphore ou soufre. -Hétéroaryle ou -Hétéroaryle- désigne un radical Hétéroaryle, c'est-àdire un système aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis pauni l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2, 1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4- triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle. On entend par dendrimère correspondant le dendrimère de même génération possédant les mêmes noyaux, chaînes de génération, chaînes intermédiaires et des groupes terminaux distincts. Les dendrimères monophosphoniques peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi et/ou à la portée de l'homme du métier permettant le greffage de fonctions P03X2, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le procédé de préparation d'un dendrimère selon l'invention comprenant le groupe terminal -P(=O)(OX)2 comprend: (i) la réaction du dendrimère correspondant présentant une fonction terminale capable de réagir avec un composé correspondant présentant une fonctionnalité -PO3Me2. La fonction terminale du dendrimère peut être par exemple: -CHO, -CH=NR, ou -P(=G)C12; (ii) suivie éventuellement, lorsque X représente H ou M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère obtenu en (i) présentant une terminaison -PO3Me2 en le dendrimère correspondant présentant une terminaison P(=O)(OH)2, (iii) suivie éventuellement, lorsque X représente M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère obtenu en (ii) présentant une terminaison P(=O)(OH)2 en le sel du dendrimère correspondant présentant une terminaison P(=O)(OM)2. L'étape (i) comprend la réaction du dendrimère correspondant de même génération n 30 présentant une fonction terminale CHO, -CH=NR, ou -P(=S) C12 avec un composé de formule Z-PO3Me2, où Z représente respectivement: soit -H lorsque la fonction est CHO ou -CH=NR, 2873715 60 - soit la chaîne intermédiaire précédemment définie lorsque ladite fonction représente -P(=S)C12; Selon une première alternative, l'étape (i) comprend l'action de HPO3Me2 sur le dendrimère correspondant présentant une terminaison CHO ou -CH=NR par application ou 5 adaptation de la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1997, 62, 4834. Plus précisément, cette réaction est effectuée sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, de préférence sans solvant, en présence d'une base organique ou inorganique, de préférence une base azotée, telle que la triéthylamine, à température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence à température ambiante. Le composé de formule HPO3Me2 est disponible commercialement (Aldrich) ou peut être préparé selon des méthodes connues en soi. Selon une seconde alternative, l'étape (i) comprend l'action d'un composé de formule Z-PO3Me2, où Z représente la chaîne intermédiaire précédemment définie sur un dendrimère 15 de départ présentant la fonction teitiiinale -P(=S)C12. Cette réaction est effectuée sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, l'acétone, le DMF, de préférence le THF, en présence d'une base organique ou inorganique, de préférence de type carbonate, telle que le carbonate de césium, à température comprise entre -80 C et 100 C, de 20 préférence à température ambiante. (ii) suivie éventuellement, lorsque X représente H ou M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère obtenu en (i) présentant une terminaison -PO3Me2 en le dendrimère correspondant présentant une terminaison -PO3H2i - par action d'halogénure de triméthylsilane, de préférence le bromure de triméthylsilane (Me3SiBr), dans un solvant organique aprotique, polaire, tel que le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, de préférence l'acétonitrile. De préférence, on opère par ajout lent d'halogénure de triméthylsilane, en maintenant le mélange réactionnel à une température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence, à environ 0 C. - suivie de l'action de MeOH anhydre, ajouté au mélange réactionnel; (iii) suivie éventuellement, lorsque X représente M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère obtenu en (ii) présentant une terminaison -PO3H2 en le sel du dendrimère correspondant présentant une terminaison -PO3M2. Plus précisément, lorsque le dendrimère est de formule (I-1) -{{A-B-C(D) =N-N(E)-(P(=G)) Le produit de formule (III-1) est obtenu selon l'étape (i) par l'une ou l'autre des méthodes suivantes: Selon une première alternative de l'étape (i), le produit de formule (III-1) est obtenu selon la réaction suivante: -{{A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) Cette réaction peut être effectuée par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1997, 62, 4834. Plus précisément, cette réaction est effectuée sous agitation, éventuellement en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétonitrile, de préférence sans solvant, en présence d'une base organique ou inorganique, -{(A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) Le composé de formule (VI) est disponible commercialement (Aldrich) ou peut être préparé selon des méthodes connues en soi. Les dendrimères de formule (V) sont disponibles commercialement (Aldrich) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. Selon une seconde alternative, le composé de formule (III-1) est obtenu selon la réaction suivante: -{ {A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) Cette réaction est effectuée sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, l'acétone, le DMF, de préférence le THF, en présence d'une base organique ou inorganique, de préférence de type carbonate, telle que le carbonate de césium, à température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence à température ambiante. Les dendrimères de formule (VII) sont disponibles commercialement (Aldrich) ou 20 peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. Les dendrimères de formule (V) et (VII) peuvent notamment être choisis parmi: S=P G1 Gc1 P,N, /C \ I T N N P I I S Gc2 Gc3 G' l P,N, O \ I N N P I I S Me P,N,iT%O \ Me N N P S S=P Gc'1 CHO Gc'2 \ le N N P O W CHO S Gc'3 Plus précisément, lorsque les dendrimères selon l'invention sont représentés par la formule (I-2) suivante: -{ {A'-(C=0)-N(R)-B'-NH-}n[L"-P03X2]}m (I-2) dans laquelle , A', B', C, N,P, X, L", m, n sont définis comme précédemment. Ou la formule (I-3) suivante: -{{A"-NH-}n[L"-P03X2]2}m (I-3) dans laquelle , A", N, P, X, L", m, n sont définis comme précédemment, le procédé comprend: l'étape (i) comprenant la réaction sur le dendrimère correspondant n de formule ≈- { {A'-(C=O)-N(R)-B'-N=R}n}m (II-2) ou -{{A"-N=R}n}m (I-3) où R est un radical >Alkyle, avec un composé de formule H-P03Me2 (VI). Cette réaction peut être effectuée par application ou adaptation de la méthode décrite dans J Org. Chem. 1997, 62, 4834. Plus précisément, cette réaction est effectuée sous agitation, éventuellement en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, de préférence sans solvant, en présence d'une base organique ou inorganique, de préférence azotée, telle que la triéthylamine, à température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence à température ambiante. Le composé de formule (VI) est disponible commercialement (Aldrich) ou peut être préparé selon des méthodes connues en soi. Les dendrimères de formule - { {A' -(C=O)-N(R)-B' -N=R} } m (II-2) ou -{{A"-N=R}n}m (II-3) peuvent être obtenus à partir des dendrimères correspondants de foiinule -{{A'- (C=O)-N(R)-B'-NH2}n}m (xvt) ou -{{A"-NH2}n}m (xvll) commerciaux, par application ou adaptation de toute réaction connue en soi, permettant de transformer le groupe terminal -NH2 en la fonction terminale N=R requise. De telles méthodes, à la portée de l'homme de l'art ont notamment été décrites par Larock et al (supra). Les dendrimères de formule (XVI) et (XVII) sont disponibles commercialement et peuvent notamment être choisis parmi les dendrimères de type DAB ou PAMAM. (ii) suivie éventuellement, lorsque X représente H ou M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère de foimule (III-2) ou (III-3) obtenu en (i) dans laquelle X représente un radical Méthyle en le dendrimère correspondant de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, selon le schéma réactionnel suivant: -{{A'-(C=0)-N(R)-B'-NH-}n[L"-PO3Me2]}m (III-2) ou -{ {A"-NH-}n[L"PO3Me2]}m (III-3) -{{A'-(C=O)-N(R)-B'-NH-}-PO3H2]}m (N-2) ou -{{A"-NH-}n[L"-PO3H2]}m (IV- 3) (iii) suivie éventuellement, lorsque X représente M, de l'étape consistant à transformer le dendrimère de formule (IV) obtenu en (ii) en le sel correspondant. Dans tous les cas, la réaction (ii) est effectuée: par action d'halogénure de triméthylsilane, de préférence le bromure de triméthylsilane (Me3SiBr), dans un solvant organique aprotique, polaire, tel que l'acétonitrile, le chloroforme ou le dichlorométhane, de préférence l'acétonitrile. De préférence on opère par ajout lent d'halogénure de triméthylsilane, en maintenant le mélange réactionnel à une température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence, à environ 0 C. - suivie de l'action de MeOH anhydre, ajouté au mélange réactionnel. Dans l'étape (iii), les sels d'acides des dendrimères peuvent être obtenus à partir des dendrimères présentant une chaîne terminale dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par addition d'une base. De préférence, on opère en solution, sous agitation, dans un solvant convenable protique ou aprotique, polaire, tel que les alcools, l'eau, le THF, le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétonitrile, le DMF, de préférence l'eau, en présence d'une base organique ou inorganique, telle que les hydroxydes, les carbonates, les bases azotées, de préférence l'hydroxyde de sodium, de lithium ou de potassium, selon le sel désiré. Lorsqu'on utilise des dendrimères de départ présentant des groupes terminaux différents des fonctions terminales décrites plus haut pour les dendrimères de formule (II-1), (II-2) ou (II-3), le procédé comprend l'étape préliminaire supplémentaire peiuiettant de transformer lesdits groupes en lesdites fonctions requises. Par exemple, dans le cas de dendrimères présentant des groupes terminaux de type acide carboxylique ou hydroxyle, il suffit d'effectuer toute réaction permettant de convertir lesdits groupes de type acide carboxylique ou hydroxyle en les fonctions de type NH2, -CHO, -C=NR ou -PSC12 correspondantes aux dendrimères de formule (II-1), (II-2) ou (II-3). De telles réactions sont connues de l'homme du métier et/ou peuvent être effectuées par application ou adaptation de celles discutées par Larock et al (supra). Pour obtenir un dendrimère de génération 0, les réactions ci-dessus peuvent être effectuées de la même façon en opérant à partir du noyau, présentant la fonctionnalité requise. Par exemple, les réactions de génération peuvent être effectuées en opérant à partir d'un noyau PSC13, P3N3C16, P4N4C18, ou H2NNH2 H2N NHZ S'agissant des composés de formule (VIII) Z-J-K-L-PO3Me2 (VIII) dans laquelle Z représente H ou un groupe protecteur de la fonction JH; ces groupes protecteurs sont connus en soi et peuvent notamment être identifiés dans Green et al ou McOmie et al. cités ci-avant. De préférence, lorsque J représente un atome d'oxygène, Z représente le groupe TBDMS (radical tertio-butyl-diméthyl-silyle). J représente un atome d'oxygène, soufre, ou un radical NR- ; K représente un radical Aryle-, -Hétéroaryle-, -Alkyle-, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou un radical NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; L représente une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire ou ramifiée, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisis parmi un hétéroatome, de préférence l'azote, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs double ou triple liaisons, chacun desdits maillons pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi OH, - NRR', -OAlkyle, -Alkyle, -Hal, -NO2, -CN, -CF3, -Aryle, -Aralkyle. R, R', identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical Alkyle, -Aryle, -Aralkyle, de préférence, dans la formule (VIII) ci-dessus, J représente un atome d'oxygène, de préférence, dans la formule (VIII) ci-dessus, K représente un noyau phényle, éventuellement substitué ; encore plus préférentiellement, K représente un noyau phényle non substitué, de préférence, dans la formule (VIII) ci- dessus, L représente un radical Alkyle-, éventuellement substitué par un radical -OH, ou un radical Alkényle- ; encore plus préférentiellement, L représente un radical Alkyle-, ils peuvent être obtenus de la façon suivante: Z-J-K-L-Hal (IX) Z-J-K-L- PO3Me2 (VIII) où Z, J, K, L sont définis comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome. Dans le cas où, dans la formule (VIII), Z=H, le produit de formule (VIII) est obtenu à partir du produit de formule (VIII) où Z est un groupe protecteur, par application ou adaptation de toute méthode connue de déprotection du groupe protecteur Z, notamment celles décrites dans Green et al. ou McOmie et al. (supra). Notamment, dans le cas où J=O et Z=TBDMS, on opère par action de fluorure de tétrabutylammonium, de préférence 2 équivalents, sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le DMF, de préférence le THF, à une température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence à température ambiante. Le produit de formule (VIII) où Z est un groupe protecteur est obtenu à partir du produit de formule (IX) par application ou adaptation de la réaction d'Arbuzow décrite notamment dans B.A. Arbuzow, Pure appl. Chem. 1964, 9, 307, ou toute réaction équivalente. Notamment, on met à réagir le produit de formule (IX) en présence de triméthylphosphite de formule P(OMe)3 (X) sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le 5 chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, de préférence sans solvant, à une température comprise entre -80 C et 150 C, de préférence à environ 80 C. Le produit de formule (IX) peut être obtenu par application ou adaptation de la méthode décrite par Olszewski et al dans J. Org. Chem. 1994, 59, 4285-4296. Notamment, on peut Opérer de la façon suivante: H-J-K-L"-CHO (XI) --p Z-JK-L"-CHO (XII) --a Z-J-K-L-OH (XIII) -> Z-J-K-L-COCF3 (XIV) a Z-J-K-LHal (IX) où Z, J, K, L, Hal sont tels que définis plus haut et L" représente un radical correspondant à L où un atome d'hydrogène et de carbone ont été formellement éliminés. Le produit de formule (IX) est obtenu à partir du produit de formule (XIV) par application ou adaptation de toute réaction connue de substitution du groupe trifluoroacétate par un atome d'halogène, le brome notamment, par exemple par action de LiBr sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le DMF, de préférence le THF, à reflux, pendant une durée nécessaire à l'obtention d'un rendement acceptable de la réaction, par exemple entre 5 et 20 heures. Le produit de formule (XIV) est obtenu à partir du produit de formule (XIII) par application ou adaptation de toute réaction connue de substitution de la fonction hydroxy par un radical trifluoroacétate, notamment par action de l'anhydride trifluoroacétique (CF3CO)2O sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que l;'e THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le DMF, de préférence le THF, à reflux, pendant une durée nécessaire à l'obtention d'un rendement acceptable de la réaction, par exemple entre 5 minutes et 5 heures. Le produit de formule (XIII) est obtenu à partir du produit de formule (XII) par application ou adaptation de toute réaction connue de réduction de la fonction aldéhyde en fonction hydroxy, notamment par action d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou tout agent équivalent, en solution dans un solvant polaire, protique ou aprotique, tel que l'éther, le THF, les alcools, l'eau, de préférence le mélange THF/EtOH (5/1), à reflux, pendant une durée nécessaire à l'obtention d'un rendement acceptable de la réaction, par exemple entre 1 heure et 10 jours. Le produit de formule (XII) est obtenu à partir du produit de formule (XI) par application ou adaptation de toute réaction connue de protection de la fonction JH par un groupe protecteur Z ou tout autre groupe protecteur convenable, par application ou adaptation des méthodes décrites par Green et al. ou Wuts et al. cités ci-avant. Dans les cas de la protection par TBDMS, on opère notamment par action de CI-TBDMS (XV) sous agitation, en solution dans un solvant polaire, aprotique, tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le DMF, de préférence le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine (2 équivalents), à température comprise entre -80 C et 100 C, de préférence à température ambiante. Le produit de formule (XI) est commercial et peut notamment être obtenu auprès de Aldrich. Dans la description du procédé ci-dessus, deux groupes sont dits correspondants lorsque ils sont respectivement inclus dans un produit de départ et d'arrivée, et leur structure est identique et peut se déduire l'une de l'autre. Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à isoler le produit obtenu ou le produit final intermédiairement formé à l'issue des étapes (i), (ii) ou (iii). Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche minçe préparative. Les produits de base ou les intermédiaires peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Les dendrimères bisphosphoniques utilisés dans la présente invention peuvent être préparés comme indiqués ci-après. On donne ci-après leur définition pour faciliter la 30 description des procédés de préparation. Les dendrimères bisphosphoniques de génération n peuvent être caractérisés comme comprenant: - un noyau central ≈de valence m; - éventuellement des chaînes de génération en arborescence autour du noyau; une chaîne intermédiaire à l'extrémité de chaque chaîne de génération ou à l'extrémité de chaque liaison autour du noyau, le cas échéant; et - un groupe terminal à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, le cas échéant, caractérisé en ce que ledit groupe terminal est représenté par la formule: -(Al) De préférence, les dendrimères utilisés correspondent aux dendrimères commerciaux auxquels a été greffé le groupe terminal -(A1) Lesdits dendrimères commerciaux sont notamment choisis parmi ceux mentionnés ci- dessus. De préférence, Al représente le radical CH De préférence, les groupes -P(=O)(OX)2 sont en position gem. De préférence, X représente un radical Alkyle, tel que Méthyle. De préférence, A2 représente -Me-. Le noyau central ≈est constitué d'au moins un atome de valence m. Le noyau central ≈peut être choisi parmi tout atome ou radical présentant une valence m supérieure ou égale à 1. De préférence, ≈contient au moins un hétéroatome. M+ est un cation d'un atome, par exemple un atome de métal, ou un cation dérivé de tout radical susceptible d'être stable sous forme de cation. Ledit cation peut être notamment choisi parmi les sels de base azotée, notamment les sels d'ammonium, seuls ou en mélange, notamment avec les tensio-actifs cationiques. De préférence, M+ représente un cation d'élément du groupe IA, LB, IIA, IIB ou IIIA, IIIB de la classification périodique; de préférence, M est choisi parmi les atomes de sodium, potassium, cuivre, calcium, baryum, zinc, magnésium, lithium et aluminium, encore plus préférentiellement le sodium, le lithium et le potassium. Selon un autre aspect préféré, M+ représente le cation d'une base azotée, tel que HNEt3+ De préférence, le noyau ≈est choisi parmi les groupes suivants: P=-N, p/ N N P I Î / N_ --PÉ N S= ; jP.NP\ De préférence, le noyau central ≈est de formule: m représente un entier compris entre 1 et 20, en particulier de 1 à 10, plus particulièrement de 1 à 8, encore plus préférentiellement compris entre 3 et 8, et plus 10 particulièrement 3, 4 ou 6; n représente le nombre de générations du dendrimère; il représente un entier compris entre 0 et 12; de préférence compris entre 0 et 3; Les chaînes de génération sont choisies parmi celles définies ci-dessus à propos des définitions données pour les dendrimères monophosphoniques. De préférence, les chaînes de génération, identiques ou différentes, sont représentées par la formule: -A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, A représente un atome 5 d'oxygène. De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, B représente un noyau phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical -NO2, -NRR', -CN, -CF3, - OH, -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; encore plus préférentiellement, B représente un noyau phényle non substitué. De préférence, dans la formule générale (Cl) citée ci-dessus, D représente un atome d'hydrogène. De préférence, dans la formule générale (Cl) citée ci-dessus, E représente un radical - Alkyle. De préférence, dans la formule générale (Cl) ci-dessus, G représente un atome de 15 soufre. Selon un autre aspect préféré, les chaînes de génération sont représentées par la formule: -A' -(C=O)-N(R)-B' -N De préférence, A' représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement Ethyle-. De préférence, B' représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement -Ethyle-. De préférence, R représente un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect préféré, les chaînes de génération sont représentées par la formule: -A"-N De préférence, A" représente -Alkyle-, encore plus préférentiellement Propyle-. Selon un autre aspect préféré, les dendrimères de génération 0 ne comprennent pas de chaîne de génération. Notamment, dans le cas où la chaîne de génération est représentée par les formules (Cl') ou (Cl"), les dendrimères correspondants de génération 0 ne comprennent pas de chaîne de génération. Les chaînes intermédiaires sont choisies parmi celles définies à propos des dendrimères 10 monophosphoniques. De préférence, les chaînes intermédiaires présentent une simple liaison à leur extrémité. De préférence, les chaînes intermédiaires, identiques ou différentes, sont représentées par la formule: -J-K-L- (C2) définie ci-dessus. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, J représente un atome d'oxygène. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, K représente un noyau phényle, éventuellement substitué ; encore plus préférentiellement, K représente un noyau phényle non substitué. De préférence, dans la formule (C2) ci-dessus, L représente un radical -(Alk)a-, ou L représente le radical -C(D)=N-N(E)-(Alk)a-, où C représente un atome de carbone, D et E, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical -Alkyle, - OAlkyle, -Aryle, -Aralkyle, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou un radical -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, -Alkyle, -Aryle, -Aralkyle; a représente 0 ou 1; R, R' sont définis comme précédemment. Selon un autre aspect préféré, les chaînes intermédiaires sont représentées par la formule 30 -A'-(C=0)-N(R)-B'- (C2'1) où A', B', R, R' sont définis comme précédemment. De préférence, A' représente -Alkyle- ; encore plus préférentiellement Ethyle-. De préférence, B' représente -Alkyle- ; encore plus préférentiellement Ethyle-. De préférence, R représente un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect préféré, les chaînes intermédiaires sont représentées par la formule 5 (C2") où A" est défini comme précédemment. De préférence, A" représente un radical Alkyle- ; encore plus préférentiellement Propyle-. De préférence, les chaînes de génération sont identiques. De préférence, dans les formules (Cl) et (C2) citées ci-dessus, J et K sont respectivement égaux à A, B. De préférence, les dendrimères bisphosphoniques peuvent être représentés par la formule (I-li) suivante: -{{A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) De préférence, les dendrimères bisphosphoniques peuvent être représentés par la formule (I-1 ii) suivante: - { {A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) Selon un autre aspect préféré, les dendrimères bisphosphoniques peuvent être représentés par la formule (I-2) suivante: -{{A'-(C=O)-N(R)-B'-N Selon un autre aspect préféré, les dendrimères bisphosphoniques peuvent être représentés par la formule (I-3) suivante: ≈- { {A"-N Les radicaux -Alk, -Alkyle ou -Alkyle-, -Alkényle ou -Alkényle-, Alkynyle ou - Alkynyle- ont les significations mentionnées ci-dessus. Parmi les atomes d'Halogène (Hal), on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Les radicaux -Aryle ou -Aryle-, -Aralkyle (-AlkyleAryle), -Hétéroaryle ou - Hétéroaryle-, ont les significations mentionnées ci-dessus. On entend par dendrimère correspondant le dendrimère de même génération possédant les mêmes noyaux, chaînes de génération, chaînes intermédiaires et des groupes terminaux distincts. Les dendrimères bisphosphoniques peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi et/ou à la portée de l'homme du métier permettant le greffage de fonctions -PO3X2, particulièrement -(A1) Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Croups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le procédé de préparation d'un dendrimère selon l'invention comprenant le groupe terminal AI Les dendrimères correspondants de départ sont disponibles commercialement (Aldrich) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. Plus précisément, l'étape (i) peut être opérée selon les alternatives suivantes: Selon une première alternative, lorsque le dendrimère bisphosphonique est représenté par la formule (I-li) -{ {A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) De préférence, dans la formule (II-li), G représente S. De préférence, les dendrimères de formule (II-li) sont choisis parmi: SPC13, P3N3C16, Gi PAN G et Me CI N-N P- Cl Il S PAN O PAN \ Gc2 Gc3 Selon une seconde alternative, lorsque le dendrimère est représenté par la formule (I-2') ou (I-3) : -{ {A'-(C=O)-N(R)-B'-N Cette réaction est effectuée sous agitation, éventuellement dilué en solution aqueuse, à température comprise entre -5 C et la température de reflux du mélange. Les composés de formule (IV) et (V') sont disponibles commercialement (Aldrich) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. Les dendrimères de founule (II-2') et (II-3) sont disponibles commercialement (Aldrich). Ils sont de préférence de type DAB ou PAMAM mentionnés plus haut. Selon une troisième alternative, lorsque le dendrimère est représenté par la formule (1- 1 ii) - { {A-B-C(D)=N-N(E)-(P(=G)) De préférence, on opère en milieu solvant aprotique, polaire tel que le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, ou l'acétonitrile, de préférence CH2C12, par ajout simultané du (VI') et (VII') au dendrimère à une température comprise entre -80 C et 50 C, de préférence environ 0 C. Les composés de formule (VI') et (VII') sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. De préférence, les dendrimères de formule (II-lii) sont choisis parmi: SPC13,P3N3CI6, S 4,O N N P O I I S G', Me PCN3 O \ / \ N N P O I I s Gc'2 HO) CHO Gc' 1 P,N/0 0--\\ 0 N N P S H O CH OI Gc'3 Pour obtenir un composé d'un dendrimère où X=H ou M, l'étape (i) est effectuée de préférence avec un réactif de formule (III), (IV) ou (VI) où X=Me. On effectue ensuite l'étape (ii) à partir du composé de formule (Ili), (I-2'), (I-3'), (I-lii) obtenu en (i) où X=Me. De préférence, l'étape (ii) est effectuée: - par action d'halogénure de triméthylsilane, de préférence le bromure de triméthylsilane (Me3SiBr), dans un solvant organique aprotique, polaire, tel que l'acétonitrile, le chloroforme, ou le dichlorométhane de préférence l'acétonitrile. De préférence, on opère par ajout lent d'halogénure de triméthylsilane, en maintenant le mélange réactionnel à. température comprise entre -80 C et 50 C, de préférence, à environ 0 C. - suivie de l'action de McOH anhydre, ajouté au mélange réactionnel. Dans l'étape (iii), les sels d'acides des dendrimères bisphosphoniques peuvent être obtenus à partir des dendrimères bisphosphoniques présentant un groupe terminal dans lequel X représente un atome d'hydrogène, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par addition d'une base. De préférence, on opère en solution, sous agitation, dans un solvant convenable, protique ou aprotique, polaire, tel que le THF, le chloroforme le dichlorométhane, le DMF, l'acétonitrile, les alcools, l'eau, de préférence l'eau, en présence d'une base organique ou inorganique, telle que l'hydroxyde de sodium, de lithium ou de potassium, selon le sel désiré. Lorsqu'on utilise des dendrimères de départ présentant des groupes terminaux différents des fonctions terminales décrites plus haut pour les dendrimères de formule (II-1i), (II-1 ii), (II-2') ou (II-3), le procédé comprend l'étape préliminaire supplémentaire permettant de transformer lesdits groupes en lesdites fonctions requises. Par exemple, dans le cas de dendrimères présentant des groupes terminaux de type acide carboxylique ou hydroxyle, il suffit d'effectuer toute réaction permettant de convertir lesdits groupes de type acide carboxylique ou hydroxyle en les fonctions de type NH2, -CHO, -CH=NR ou -PSC12 correspondant aux dendrimères de formule (II-li), (II-lii), (II-2') ou (II-3). De telles réactions sont connues de l'homme du métier et/ou peuvent être effectuées par application ou adaptation de celles discutées par Larock et al (supra). Pour obtenir un dendrimère de génération 0, les réactions ci-dessus peuvent être effectuée de la même façon en opérant à partir du noyau, présentant la fonctionnalité requise. Par exemple, les réactions de génération peuvent être effectuées en opérant à partir d'un noyau PSC13, P3N3C16, P4N4C18, OU H2NNH2 H2N NH2 S'agissant des composés de formule (III) : H-J-K-(Alk)a-N Cette réaction est effectuée par application ou adaptation de méthode connue en soi, notamment décrite dans I. Linzaga et al., Tetrahedron 2002, 58, 8973-8978. On opère notamment par ajout lent, des composés (VIII') et (IV), puis du composé (V'), éventuellement dilué en solution aqueuse, de préférence à température comprise entre -5 et 25 C, de préférence à environ 0 C. Puis on laisse le mélange réactionnel s'ajuster à la température ambiante, puis éventuellement réagir sous reflux. Dans la description du procédé ci-dessus, deux groupes sont dits correspondants lorsque ils sont respectivement inclus dans un produit de départ et d'arrivée, et leur structure est identique et peut se déduire l'une de l'autre. Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à isoler le produit obtenu à l'issu des étapes (i), (ii), et/ou (iii). Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention puissent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en 2873715 80 configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci- dessus. Ces isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la 10 citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation dans un mélange de solvants aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxane, tétrahydrofuranne ou méthanol. Les produits de base ou les intermédiaires peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Les dendrimères monophosphoniques ou bisphosphoniques selon l'invention pour lesquels une ou deux liaisons du coeur ne sont pas occupées par des chaînes de génération, c'est-à-dire des dendrimères monophosphoniques ou bisphosphoniques ayant une ou deux branches manquantes, sont préparés tels que cela est décrit dans l'exemple 39. Brièvement, un ou deux groupes ne permettant pas l'élongation des chaînes de générations (comme le phénol par exemple) sont fixés sur le noyau avant la mise en oeuvre du processus d'élongation du dendrimère déjà décrit ci-dessus pour les dendrimères monophosphoniques ou bisphosphoniques. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1A, Figure 1B, Figure 1C, Figure 1D, Figure 1E, Figure 1F, Figure 1G La Figure lA représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux d'une population initiale de PBMC marquées par un anticorps anti-CD3-FITC (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules CD3"CD56+ (23%), le panneau 2 correspond aux cellules CD3+CD56+ (6%), le panneau 3 correspond aux cellules CD3-CD56- et le panneau 4 correspond aux cellules CD3+CD56 (50%). La Figure 1B représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-CD3-FITC (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules CD3-CD56+ (76%), le panneau 2 correspond aux cellules CD3+CD56+ (14%), le panneau 3 correspond aux cellules CD3"CD56" et le panneau 4 correspond aux cellules CD3+CD56" (8%). La Figure 1C représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-CD16-PE (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules CD16"CD56+, le panneau 2 correspond aux cellules CD16+CD56+, le panneau 3 correspond aux cellules CD16-CD56- et le panneau 4 correspond aux cellules CD16+CD56 La Figure 1D représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-NKG2D révélé par un anticorps GAM (Goat Anti-Mouse)-FITC (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules NKG2D-CD56+, le panneau 2 correspond aux cellules NKG2D+CD56+, le panneau 3 correspond aux cellules NKG2D"CD56" et le panneau 4 correspond aux cellules NKG2D+CD56. La Figure lE représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-NKp3O révélé par un anticorps GAM (Goat Anti-Mouse)-FITC (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules NKp30-CD56+, le panneau 2 correspond aux cellules NKp30+CD56+, le panneau 3 correspond aux cellules NKp30-CD56- et le panneau 4 correspond aux cellules NKp30+CD56-. La Figure 1F représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-NKp44-PE (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56- PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules NKp44-CD56+, le panneau 2 correspond aux cellules NKp44+CD56+, le panneau 3 correspond aux cellules NKp44"CD56" et le panneau 4 correspond aux cellules NKp44+CD56-. La Figure I G représente l'intensité de fluorescence de cellules séparées par cytométrie de flux issues d'une population initiale de PBMC cultivées en présence de dendrimère GC1, marquées par un anticorps anti-CD85j (ILT2) révélé par un anticorps GAM (Goat Anti-Mouse)-FITC (axe des abscisses) et par un anticorps anti-CD56-PC5 (axe des ordonnées). Le panneau 1 correspond aux cellules CD85j-CD56+, le panneau 2 correspond aux cellules CD85j +CD56+, le panneau 3 correspond aux cellules CD85j -CD56 et le panneau 4 correspond aux cellules CD85j +CD56-. Figure 2A, Figure 2B, Figure 2C, Figure 2D Les Figures 2A, 2B, 2C et 2D représentent respectivement les compositions lymphocytaires de cultures de PBMC en présence de GC1 issues de quatre donneurs différents. L'axe vertical représente le nombre de cellules en millions. La barre JO représente le nombre de cellule au début de l'expérience, la barre GC1 représente le nombre de cellules présentes après 15 jours de culture en présence de GC1 (cellules NK (traits verticaux), cellules T yô (blanc) et cellules T o3 (pointillés)), et la barre contrôle représente le nombre de cellules présentes après 15 jours de culture en présence d'un milieu de culture standard (cellules NK (traits verticaux), cellules T yô (blanc) et cellules T a3 (pointillés)). Figure 3 La Figure 3 représente le nombre de cellules NK obtenues après culture de PBMC de 4 donneurs différents (cercle blanc, cercle noir, triangle blanc, triangle noir) en présence (+GC1) ou en absence (-GCl) de GC1. L'axe des abscisses représente le nombre de cellules en millions et l'axe des ordonnées représente le temps de culture (en semaines). Figure 4A, Figure 4B La Figure 4A représente le nombre de cellules NK obtenues (axe des ordonnées, en millions) par culture de PBMC en présence de concentrations variables de GC1 (axe des abscisses, en M). La Figure 4B représente le nombre de cellules NK obtenues (axe des ordonnées, en millions) par culture de PBMC de donneurs différents (cercle blanc, cercle noir) en présence d'un milieu de culture standard (0), de GCO, de GC1, de GC2 ou d'un groupement azabisphosphonique seul (monomère). Figure 5A, Figure 5B, Figure 5C Les Figures 5A et 5B représentent la fluorescence transmise à des cellules NK obtenues à l'aide de GC1 (intensité de fluorescence, axe des ordonnées) par des cellules de lymphome B (Figure 5A) ou de carcinome colique (Figure 5B) marquées par un marqueur membranaire fluorescent, en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes). La Figure 5C représente une photographie prise en microscopie confocale dans laquelle la trogocytose (flèches) de cellules cancéreuses (cible) par une cellule NK est visible. 20 Figure 6A, Figure 6B La Figure 6A représente schématiquement l'expérience de lyse redirigée dans laquelle des cellules NK provoquent la lyse de cellules cibles (P815) suite à la stimulation de récepteurs des cellules NK réalisée par des anticorps (Ig) fixés par l'intermédiaire du FcR sur lesdites cellules cibles. La Figure 6B représente les résultats d'une expérience de lyse redirigée effectuée à l'aide de cellules NK obtenues avec GC1 (axe des ordonnées, pourcentage de lyse spécifique) en fonction du rapport E:T (nombre de cellules effectrices:nombre de cellules cibles) (axe des abscisses) en présence d'aucun anticorps (triangles blancs), d'un anticorps contrôle (triangles noirs), d'un anticorps anti-NKG2D (cercles noirs) ou d'un anticorps anti-NKp3O (cercles blancs). Figure 7A, Figure 7B, Figure 7C Les Figures 7A-7C représentent la lyse par des cellules NK obtenues avec GC1 (pourcentage de lyse spécifique, axe des ordonnées) de cellule de lymphome de Burkitt (Figure 7A), de cellules LMC K562 (Figure 7B) ou de PBMC autologues (Figure 7C) en fonction du rapport E:T (axe des abscisses). Figure 8 La Figure 8 représente la cytotoxicité exercée par des cellules NK1 obtenues avec GC1 (axe des abscisses, pourcentage de lyse spécifique) vis-à-vis de cellules de lignée cellulaires de leucémies ou de carcinomes en fonction du rapport E:T de 1:1 (barres blanches) ou de 10:1 (barres grises). Figure 9 La Figure 9 représente des exemples schématisés de trois dendrimères, un dendrimère de génération 4, pour lequel n = 4 et m = 3 (à gauche, A), un dendrimère de génération 3, pour lequel n = 3 et m = 6 (à droite, B) et un dendrimère de génération 0, pour lequel n = 0 et m = 6 (en bas, C). Les éléments constitutifs d'un dendrimère sont représentés: un noyau () sur lequel viennent se fixer des chaînes de génération (D) pour les dendrimères de génération supérieure ou égale à 1, ou directement des chaînes intermédiaires (E) pour les dendrimères de génération 0, des chaînes intermédiaires (E) fixées à l'extrémité des chaînes de génération, les chaînes intermédiaires étant également reliées à des groupes terminaux (f), l'ensemble des groupes terminaux formant la surface du dendrimère. Les chaînes de liaison sont constituées d'un groupe de chaînes de génération comprenant une chaîne de génération fixée au noyau et l'ensemble des autres chaînes de génération qui sont reliées à cette çhaîne soit directement, soit par l'inteimédiaire d'autres chaînes de génération. Figure 10A et Figure 10B La Figure 10A représente une population de lymphocyte totaux séparés en cytométrie de flux en fonction de leur taille (axe des abscisses, FS lin) et de leur granularité (PMT1 lin), ainsi que ceux sélectionnés pour être incubés en présence de dendrimères fluorescents (cercle). La Figure 10B représente les résultats de cultures des lymphocytes cidessus en présence d'IL2, ou de dendrimère fluorescent (GC1F) et d'IL2, ou de GC1 et d'IL2, après 4 h (A), 24 h (B) ou 15 jours (C). L'axe des abscisses représente l'intensité de fluorescence (unités arbitraires) et l'axe des ordonnées le nombre de cellules (unités arbitraires). EXEMPLES GENERALITES Les réactions ont été réalisées sous atmosphère d'argon sec (argon U, Air Liquide). Les solvants suivants ont été séchés et distillés sous argon immédiatement avant usage selon les techniques décrites par Perrin et al, Purification of Laboratory Chemicals, Third Edition; Press, P., Ed.: Oxford, 1988: tétrahydrofuranne, dichlorométhane, acétonitrile, pentane, toluène, éther diéthylique, chloroforme, triéthylamine, pyridine. Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur des plaques d'aluminium enduites de silice de type Merck Kieselgel 60F254. Les spectres de RMN ont été enregistrés sur des appareils Briiker (AC200, AM250, DPX 300). Les déplacements chimiques sont exprimés en parties par million (ppm) par rapport à l'acide phosphorique à 85 % dans l'eau pour la RMN 31P et par rapport au tétraméthylsilane pour la RMN 1H et 13C. Les abréviations suivantes ont été utilisées pour exprimer la multiplicité des signaux: s (singulet), d (doublet), dl (doublet large), dd (doublet dédoublé), syst.AB (système AB), t (triplet), td (triplet dédoublé), q (quadruplet), hept (heptuplet), m (multiplet non résolu). La spectroscopie vibrationnelle dans l'infrarouge a été réalisée sur un spectromètre Perkin Elmer FT 1725x. La spectroscopie UV-visible a été réalisée sur un appareil HP 4852A. Les mesures thermogravimétriques ont été réalisées sur un appareil Netzch DSC 204 ou Setaram TGA 92-16.18. Numérotation utilisée pour l 'attribution en RMN: Me X / QN NII O R O Co2 c,3 H o Cp Pi O , C1 .v.,F, Il O R 2 // c1--cl' R = Me, H, Na Exemple de numérotation pour un dendrimère de première génération Structures des différents dendrimères utilisés comme produit de départ \ Me N N P S=P O P3N30 G1 Gc1 Î / e 01 A\ N N P CI G c2 Gc3 2/6 G'1 \ Me j/ N N P{O CHO S Gc'2 \ le N N P O W CHO I I *S Gc'1 S=P PN fO Me \ I N N P Il S Gc'3 Exemple 1: Synthèse du dendrimère de première génération (coeur P=S) à extrémités a-hydroxy-diméthylphosphonate Le dendrimère G' l (0,14 mmol, 200 mg) est mis en solution dans 0,2 ml de THF avec de la triéthylamine distillée (0,126 mmol, 4,5 L), et du diméthylphosphite (1,26 mmol, 115 L). On laisse le mélange pendant 12 heures avec une agitation magnétique. La pâte obtenue est ensuite lavée avec un mélange THF/Et20: 1/1, pour donner une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 72%. S=P Me N N P S PO3Me2 RMN 31P-{'H} (DMSO d6) : S = 27,10 (s, P(0)(O-CH3)2), 56,10 (s, Po), 65,91 (s, P1) ppm. RMN 1H (DMSO d6) : 6 = 3,34 (d, 3JHp = 9,8 Hz, 9H, CH3-N-P1), 3,52 (d, 18H, 3JHp = 10,3 Hz, P(0)-O-CH3), 3,57 (d, 18H, 3JHp = 11,6 Hz, P(0)-O-CH3), 5,01 (dd, 3JHH = 4,5 Hz, 2 JHp --13,0 Hz, 6H, CH-P(0)), 6,33 (dd, 3JHH = 5,6 Hz, 3JHp = 15,7 Hz, 6H, OH), 7,18-7,93 (m, 39H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6) : 6 = 33,9 (d, 2Jcp = 12,1 Hz, CH3-N-P1), 53,7 (d, 2Jcp = 6,8 Hz, CH3-0-P(0)), 54,2 (d, 2Jcp = 7,0 Hz, CH3-O-P(0)), 70,0 (d, 'JCp = 162,8 Hz, C-OH), 121,3 (s large, c,2), 122,4 (d, 3Jcp = 3,8 Hz, Co2), 129, 4 (s, c03), 129,8 (d, 3Jcp = 5,6 Hz, C13), 133,6 (s, co'), 136, 4 (s, C14), 141,4 (d, 3Jcp = 14,5 Hz, CH=N), 150,3 (dd, 5Jcp = 3,4 Hz, 2Jcp = 6,6 Hz, C11), 151,4 (d, 2Jcp= 8,0 Hz, Co') ppm. Exemple 2: Synthèse du dendrimère de première génération (coeur P3N3) à extrémités a-hydroxy-diméthylphosphonate On met 1 g de Gc'1 (0,35 mmol) en solution dans 1 ml de THF puis on additionne la triéthylamine distillée (10 l soit 0,84.10-3 mol), et le diméthylphosphite (382 L soit 4,2.10-3 mol) (1 équiv par CHO). On laisse le mélange pendant 12 heures sous agitation. La pâte obtenue est ensuite lavée avec un mélange THF/Et2O: 1/1, pour donner une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 72%. Me N N P / S P03Me2/ RMN 31P-{'H} (DMSO d6) : ô = 11,46 (s, Po), 27,10 (s, P(0)(O-CH3)2), 66,07 (s, P1) ppm. RMN 'H (DMSO d6) : ô = 3,35 (d, 3JHp = 10,5 Hz, 18H, CH3-N-P1), 3,54 (d, 3JHp = 10,3 Hz, 36H, P(0)-O-CH3), 3,59 (d, 3JHp = 10,4 Hz, 36H, P(0)-O-CH3), 5,01 (dd, 3JHH = 5,2 Hz, 2JHp = 13, 5 Hz, 12H, CH-P(0)), 6,41 (dd, 3JHH = 5,6 Hz, 3JHp = 15,5 Hz, 12H, OH), 7, 18-7,93 (m, 78H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6) : 6 = 32,8 (d, 2Jcp = 11,9 Hz, CH3-N-P,) 52,7 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, CH3-O-P(0)), 53,2 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, CH3-O-P(0)), 68,2 (d, 'Jcp = 162,3 Hz, C-OH), 120,4 (s large, Cl), 120,8 (s, Co2), 128,2 (s, Co3), 128,7 (d, 3Jcp = 5,7 Hz, C,3), 132,0 (s, Co4), 135,5 (s, C,4), 140, 2 (d, 3Jcp= 13,8 Hz, CH=N), 149,4 (d, 2Jcp= 6,3 Hz, C1'), 150,5 (s, Ca') ppm. IR: Absence de v(CHO) à 1670 cm-I; v(OH) à 3271 cm-1. Exemple 3: Synthèse du dendrimère de deuxième génération à extrémités ahydroxydiméthylphosphonate Le dendrimère Gc'2 (0,146 mmol, 1g) est mis en solution dans 1 ml de THF avec de la triéthylamine distillée (1,3 mmol, 15 L), et du diméthylphosphite (3,5 mmol, 319 L). On P3N 2873715 88 laisse le mélange pendant 12 heures avec une agitation magnétique. La pâte obtenue est ensuite lavée avec un mélange THF/Et20: 1/1, pour donner une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 80%. Me N-N-P Il s P3N Me OH N-N-P O É /P OMe S O-- OMe % RMN 31P-{'H} (DMSO d6) : S = 11,7 (s, Po), 27,10 (s, P(0)(O-CH3)2), 66,1 (s large, Pi,2) ppm. RMN 'H (DMSO d6) : 6 = 3,29 (d large, 3JHP = 9,2 Hz, 54H, CH3-N-P,, CH3-NP2), 3,49 (d, 2JCP = 10,9 Hz, 72H, P(0)-O-CH3), 3,55 (d, 2JCP = 10,6 Hz, 72H, P(0)-O-CH3), 5,00 (dd, 3JHH = 5,4 Hz, 2JHP = 15,7 Hz, 24H, CH-P(0)), 6,30 (dd, 3JHH = 5,4 Hz, 2JHP = 15,7 Hz, 24H, OH), 7,0-8,0 (m, 186H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6) : 6 = 32,8 (d large, 2Jcp = 11,3 Hz, CH3-N-P1,2), 52,7 (d, 2Jcp = 6,2 Hz, CH3-O-P(0)), 53,2 (d, 2Jcp = 6,3 Hz, CH3-0-P(0)), 68,2 (d, 'Jcp = 163,0 Hz, C-OH), 120,4 (s large, c22), 120,8 (s large, Co2), 121,4 (s, C, 2), 128,2 (s, co), 128,2 (s, C,), 128,7 (d, 3JCP= 3,7 Hz, C23), 132,1 (s, C04), 132,1 (s, C14), 135,4 (s, C24), 140,2 (s large, CH=N-N(Me)- P,,2), 149,4 (d, 2JCP= 3,8 Hz, C21), 150,4 (s, Col) 150,7 (d, 2Jcp = 6,4 Hz, C11) ppm. IR: Absence de u(CHO) à 1670 cm-I; u(OH) à 3271 cm* Exemple 4: Synthèse du dendrimère de troisième génération à extrémités ahydroxydiméthylphosphonate Le dendrimère Gc'3 (1,35.10-2 mmol, 0,2 g) est mis en solution dans 0,2 ml de THF avec de la triéthylamine distillée (0, 8 mmol, 10 L), et du diméthylphosphite (0,648 mmol, 59 L). On laisse le mélange pendant 12 heures avec une agitation magnétique. La pâte obtenue est ensuite lavée avec un mélange THF/Et20: 1/1, pour donner une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 85%. Me \ I N N- P s RMN 31P-{'H} (DMSO d6) : 8 = 11,7 (s, Po), 28,6 (s, P(0)(O-CH3) 2), 66,4 (s large, P1,2,3) ppm. RMN 1H (DMSO d6) : 6 = 3,40 (d large, 3JHp = 10,7 Hz, 126H, CH3-N-P, , CH3-N-P2, , CH3-N-P3), 3,60 (d, 2Jcp = 13,15 Hz, 144H, P(0)-O-CH3), 3,65 (d, 2Jcp = 13,16 Hz, 144H, P(0)-O- CH3), 5,10 (dd, 3JHH = 4,3 Hz, 2JHp = 15,3 Hz, 48H, CH-P(0)), 6,4 (dd, 3JHH = 4,3 Hz, 2JHp = 15,3 Hz, 48H, OH), 7,0-8,1 (m, 402H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6) : ô = 32,8 (s large, CH3-N-P1,2,3), 52,7 (d, 2Jcp = 6,3 Hz, CH3-OP(0)), 53,2 (d, 2Jcp = 7,4 Hz, CH3-O-P(0)), 68,1 (d, 'Jcp = 162,8 Hz, C-OH), 119,5 (s, C,2), 120,4 (s large, C32, CO2), 121,4 (s, C22), 128,3 (s large, CO3, C,3, C23), 128,6 (d, 3Jcp = 4,2 Hz, C33), 132, 1 (s, C04, C,4, C24), 135,5 (s, C34), 140,2 (s large, CH=N-N(Me)-P,,2,3), 149,4 (d, 2Jcp = 8,3 Hz, C31), 150,6 (s large, Col, C,', C21) ppm. IR: Absence de v(CHO) à 1670 cm-l; v(OH) à 3271 cm-1. Exemple 5: Synthèse du dendrimère de première génération à extrémités acide a-15 hydroxy-phosphonique Le dendrimère de première génération (4, 78.10-2 mmol, 200 mg) à extrémités ahydroxy-diméthylphosphonate est mis en suspension dans l'acétonitrile (4 mL) avec de la triéthylamine (0,575 mmol, 20,5 L) à 0 C. Puis le bromure de triméthylsilane (1,72 mmol, 229 L) est additionné lentement à 0 C, l'ensemble revient lentement à température ambiante pendant 6 heures. Puis on ajoute du méthanol anhydre (1 mL). Après 2 heures d'agitation le mélange réactionnel est séché sous pression réduite. Ensuite la poudre est mise en suspension dans un minimum d'eau pendant 30 minutes avec une forte agitation. Après filtration, le produit est séché puis lavé abondamment à l'éther. De préférence, pour obtenir un dendrimère soluble, le dendrimère final ne doit pas être totalement désolvaté. Le produit final est isolé avec un rendement de 51%. P3N RMN 31P-{'H} (DMSO d6) : 6 = 11,40 (s, Po), 22,0 (m, P(0)(OH)2), 66,05 (s, P,) ppm. RMN 'H (DMSO d6) : S = 3,29 (d, 3JHp = 10,5 Hz, 18H, CH3-N-P,), 4,67 (d, 3JHp = 13,9 Hz, 12H, -CH-OH), 4,7-5,7 (m, 36H, -OH), 7,0-8,0 (m, 78H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{IH} (DMSO d6) : ô = 32,9 (d, 2Jcp = 15,7 Hz, CH3-N-P1), 69,5 (d, 'J p = 163,5 Hz, C-OH), 120,0 (s large, C12), 120,7 (s, co), 128,2 (s, co) , 128,6 (s, C13), 132,0 (s, Co4), 137,1 (s, C14), 140,2 (s large, CH=N),148,8 (s, C1'), 150,4 (s, Co') ppm. IR: Absence de v(CHO) à 1670 cm-1; v(OH) à 3271 cm-'. Exemple 6: Synthèse du dendrimère de deuxième génération à extrémités acide ahydroxy-phosphonique Le dendrimère de deuxième génération (3,16.102 mmol, 300 mg) à extrémités ahydroxy-diméthylphosphonate est mis en suspension dans l'acétonitrile (1,5 mL) avec de la triéthylamine (0,86 mmol, 30 L) à 0 C. Puis le bromure de triméthylsilane (2,3 mmol, 304 L) est additionné lentement à 0 C, l'ensemble revient lentement à température ambiante pendant 6 heures. Puis on ajoute du méthanol anhydre (1 mL). Après 2 heures d'agitation le mélange réactionnel est séché sous pression réduite. Ensuite la poudre est mise en suspension dans un minimum d'eau pendant 30 minutes avec une forte agitation. Après filtration, le produit est séché puis lavé abondamment à l'éther. De préférence, si un produit soluble est désiré, le dendrimère final ne doit pas être totalement désolvaté. Le produit final est isolé avec un rendement de 62%. Me N N P O S \ Me N-N-P S P3N3 RMN 31P-{1H} (DMSO d6) : S = 11,9 (s, Po), 21,5 (m, P(0) (OH)2), 66,00 (s large, P1,2) ppm. 20 RMN 'H (DMSO d6) : S = 3,06 (s large, 54H, CH3-N-P1,2), 4,66 (d, 3JHP = 14,0 Hz, 24H, - CH-OH), 3,7-5,2 (m, 72H, -OH), 6,7-8,0 (m, 186H, Harom, CH=N) ppm. RMN'3C-{'H} (DMSO d6) : 6 = 33,6 (s large, CH3-N-P1,2), 70,2 (d, 1JCP= 158,5 Hz, C-OH), 121,0 (s large, C22, Co2), 122,0 (s, C,), 129,5 (s large, Co3, c,3, C23), 132,8 (s, Co4, C,4), 137,4 (s, C24), 141,0 (s large, CH=N), 149,8 (s large, C21), 151,2 (s large, Co', C11) ppm. IR: Absence de v(CHO) à 1670 cm-1; v(OH) à 3271 cm* Les dérivés à terminaisons acide phosphonique peuvent être obtenus par application ou adaptation de cette méthode à partir des composés des exemples 1 à 5 et 8 à 10 présentant un groupe diméthyle phosphonate. Cette réaction ne fonctionne pas à partir du composé présentant un groupe diisopropyle phosphonate de l'exemple 7. 2873715 91 Exemple 7: Synthèse du dendrimère de première génération à terminaisons vinyldiisopropyl-ph osph onate P3N PO3iPr2 Le tétraisopropylméthylène-gem-diphosphonate (3 mmol) ainsi que de l'hydrure de sodium (3 mmol, 75 mg) sont mis dans 2 mL de THF distillé. Ce mélange est laissé sous une forte agitation pendant 2 heures à température ambiante. Une fois le dégagement d'hydrogène fini, il est additionné lentement sur le dendrimère Gc' 1 (0,17 mmol, 500 mg) qui a été préalablement mis en solution dans 3 mL de THF distillé. L'addition est effectuée à 0 C puis on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du THF, le solide blanc est lavé avec un mélange pentane / éther 1/1 de manière à retirer l'excès de tétraisopropylméthylène-gem-diphosphonate. Ensuite le dendrimère est mis en suspension dans le minimum d'eau, la solution trouble obtenue est centrifugée. Une poudre blanche est récupérée après centrifugation mais il peut parfois être nécessaire de répéter une deuxième fois l'opération (centrifugation) toujours avec le minimum d'eau. Le produit final est isolé avec un rendement de 55%. RMN 31P-{'H} (CDCI3) : 6 = 11,66 (s, Po); 65,73 (s, P,); 20,31 (s, P=0) ppm. RMN'H (CDC13) : ô = 1,26 (d, 3JHH = 6,2 Hz, 72H, CH3-CH); 1,32 (d, 3JHH = 6,2 Hz, 72H CH3-CH); 3,27 (d, 3JHp = 10,4 Hz, 18H, N-Me); 4,66 (hept, 3JHH = 5,9 Hz, 24H, O-CH- (CH3)2); 6,14 (dd, 3JHH trans = 2JHP(0) = 17,1 Hz, 12H, -CH=CH-P(0)); 6,9- 7,7 (m, 90H, CHarom, CH=N, -CH=CH-P(0)) ppm. RMN'3C-{1H} (CDC13) : S = 24,0 (d, 3Jcp = 5,0 Hz, CH3-CH); 32,9 (d, 2JCp = 12 Hz, CH3-NP 1); 70,5 (d, 2Jcp = 5,0 Hz, -O-CH-CH3); 116,1 (d, 1 Jcp = 192,52 Hz, -CH=CH-P(0)(OiPr)2); 121,4 (s large, Co2); 121,8 (d, 3Jcp = 4, 9 Hz, C12); 128,3 (s, Co3); 129,0 (s, c,3); 132,2 (d, 3Jcp = 18,7 Hz, C14); 132,7 (s, Co4); 139,0 (d, 3Jcp = 14,46 Hz, CH=N); 146,3 (d, 2JCp = 6,3 Hz, - CH=CH-P(0)(OiPr)2); 151,3 (s large, Co'); 151,6 (d, 2J0)= 5,7 Hz, C11) ppm. Exemple 8: Synthèse du dendrimère de première génération à terminaisons vinyldiméthyl-phosphonate Le tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate (11, 7 mmol, 2,7 g) ainsi que de l'hydrure de sodium (11,7 mmol, 281 mg) sont mis dans 10 mL de THF distillé. Ce mélange est laissé sous une forte agitation pendant 2 heures à température ambiante. Une fois le dégagement d'hydrogène fini, il est additionné lentement sur le dendrimère Gc'2 (0,7 mmol, 1 g) qui a été préalablement mis en solution dans 5 mL de THF distillé. L'addition est effectuée à 0 C puis on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du THF, le solide blanc est lavé avec un mélange pentane / éther 1/1 de manière à retirer l'excès de tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate. Ensuite le dendrimère est mis en suspension dans le minimum d'eau, la solution trouble obtenue est centrifugée. Une poudre blanche est récupérée après centrifugation mais il peut parfois être nécessaire de répéter une deuxième fois l'opération (centrifugation) toujours avec le minimum d'eau. Le produit final est isolé avec un rendement de 63%. P3N3 O \ Me N N P O li \ S PO3Me2/ \ s RMN 31P-{'H} (CDC13) : 8 = 11,7 (s, Po); 65,5 (s, P1); 25,43 (s, P=0) ppm. RMN 1H (CDC13) : 6 = 3,27 (d, 3JHp = 9,5 Hz, 18H, N-Me); 3,72 (d, 3JHp = 10,6 Hz, 72H, OCH2); 6,08 (dd, 3JHH trans = 2JHP(0) = 16,9 Hz, 12H, CH=CH-P(0)); 6,9-7,8 (m, 90H, CHarom, CH=N, -CH=CH-P(0)) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 32,9 (d, 2Jcp= 12,13 Hz, CH3-N-P1); 52;4 (d, 2Jcp= 5,6 Hz, -0-CHI); 112,7 (d, 'Jcp = 191,64 Hz, -CH=CH-P(0)(OMe)2); 121,3 (s large, Co2); 121,7 (d, 3Jcp = 3,2 Hz, C12); 128,2 (s, Co3); 129, 1 (s, C13); 131,9 (s, co'); 132,1 (d, 3Jcp = 16,9 Hz, C14); 139,0 (d, 3Jcp = 13,4 Hz, CH=N); 148,03 (d, 2Jcp = 6,8 Hz, -CH=CH-P(0)(OMe)2); 151, 2 (s large, Col); 151,8 (d, 2Jcp= 6,3 Hz, C11) ppm. Exemple 9: Synthèse du dendrimère de seconde génération à terminaisons vinyldiméthyl-phosphonate Le tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate (0, 77 mmol, 0,18 g) ainsi que de l'hydrure de sodium (0,78 mmol, 19 mg) sont mis dans 4 mL de THF distillé, ce mélange est 30 laissé sous une forte agitation pendant 2 heures à température ambiante. Une fois le dégagement d'hydrogène fini, il est additionné lentement sur le dendrimère Gc'2 (2,9. 10-2 mmol, 0,2 mg) qui a été préalablement mis en solution dans 2 mL de THF distillé. L'addition est effectuée à 0 C puis on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du THF, le solide blanc est lavé avec un mélange pentane / éther 1/1 de manière à retirer l'excès de tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate. Ensuite, le dendrimère est mis en suspension dans le minimum d'eau, la solution trouble obtenue est centrifugée. Une poudre blanche est récupérée après centrifugation mais il peut parfois être nécessaire de répéter une deuxième fois l'opération (centrifugation) toujours avec le minimum d'eau. Le produit final est isolé avec un rendement de 68%. Me P3N3-fo N- N- P s RMN 31P-{1H} (CDC13) : ô = 11,8 (s, Po); 65,4 (s, P2) ; 65,9 (s, P1); 25,4 (s, P=0) ppm. RMN 1H (CDC13) : ô = 3,26 (d large, 3JHP = 10,2 Hz, 54H, N-Me); 3,66 (d, 3JHP = 10,4 Hz, 144H, O-CH3); 6,06 (dd, 3JHH trans = 2JHP(o) = 16,9 Hz, 24H, -CH=CH-P(0)); 6,9-7,8 (m, 210H, CHarom, CH=N, -CH=CH-P(0)) ppm. RMN i3C-{1H} (CDC13) : ô = 33,0 (d, 2Jcp = 12,5 Hz, CH3-N-P1,2); 52,5 (d, 2JCP = 5,3 Hz, -OCH3); 112,6 (d, 1Jcp = 192,08 Hz, -CH=CH-P(0)(OMe)2); 121,4 (s large, CO2); 121,9 (s large, C12, C22); 128,4 (s large, CO3, C13) ; 129,2 (s, C23); 132,0 (s, C14); 132,4 (s large, C04, C24); 139,2 (d, 3Jcp = 13,6 Hz, CH=N); 148,1 (d, 2Jcp = 5,4 Hz, -CH=CH-P(0)(OMe)2); 151,2 (s, Co1); 151,3 (d, 2JCP= 6,9 Hz, C11); 151,8 (d, 2JCP= 6,4 Hz, C21) ppm. Exemple 10: Synthèse du dendrimère de troisième génération à terminaisons vinyldiméthyl-phosphonate Le tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate (0, 71 mmol, 165 mg) ainsi que de l'hydrure de sodium (0,71 mmol, 17,1 mg) sont mis dans 5 mL de THF distillé, ce mélange est laissé sous une forte agitation pendant 2 heures à température ambiante. Une fois le dégagement d'hydrogène fini, il est additionné lentement sur le dendrimère Gc'3 (1, 35.10-2 mmol, 200 mg) qui a été préalablement mis en solution dans 3 mL de THF distillé. L'addition est effectuée à 0 C puis on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du THF, le solide blanc est lavé avec un mélange pentane / éther 1/1 de manière à retirer l'excès de tétraméthyl-méthylène-gem-diphosphonate. Ensuite, le dendrimère est mis en suspension dans le minimum d'eau, la solution trouble obtenue est centrifugée. Une poudre blanche est récupérée après centrifugation mais il peut parfois être nécessaire de répéter une deuxième fois l'opération (centrifugation) toujours avec le minimum d'eau. Le produit final est isolé avec un rendement de 72%. RMN 31P- {1H} (CDC13) : ô =11,7 (s, Po); 65,3 (s, P3); 66,0 (s, P122); 25, 5 (s, P=O) ppm. RMN 1H (CDC13) : a = 3,29 (s large, 126H, N-Me); 3,68 (d, 3JHp = 7,7 Hz, 288H, 0-CH); 6,08 (dd, 3JHH trans = 2JHP(0) = 17,6 Hz, 48H, -CH=CH-P(0)); 6,9-7,8 (m, 450H, CHarom, CH=N, -CH=CH-P(0)) ppm. RMN i3C-{1H} (CDC13) : S = 33,0 (d, 2Jcp = 13,1 Hz, CH3-N-P1,2,3); 52,5 (d, 2Jcp = 5,5 Hz, - O-CH3); 112,6 (d, 1Jcp = 192,2 Hz, -CH=CH-P(0)(OMe)2) ; 121,9 (d large, 3Jcp = 2,7 Hz, CO2, C12, C22, C32); 128,3 (s large, CO3, C13, C23); 129,1 (s, C33); 131,9 (s large, C04, C24); 132,1 (s, C 14); 132,2 (s, C34); 139,2 (d, 3Jcp = 13,2 Hz, CH=N); 148,3 (s large, -CH=CHP(0)(OMe)2); 151,3 (s, C11, Col); 151,8 (s, C31); 152,0 (s, C21) ppm. Exemple 11: Synthèse 4-hydroxybenzyl-diméthyl-phosphonate Les étapes a) à d) de cette synthèse multi-étapes étaient déjà décrites par J.D. Olsjewski et al J. Org. Chem. 1994, 59, 4285-4296. a) Synthèse du 4-tertiobutyldiméthylsiloxy-benzaldéhyde 1 O Si O Le 4hydroxy-benzaldéhyde (10 g, 0,082 mol) est mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane. On additionne à cette solution à température ambiante le chlorotriméthylsilane (11,72 g, 0,078 mol) ainsi que de la N,Ndiméthylaminopyridine (1g, 0,008 mol) et de la triéthylamine (23 mL, 0, 164 mol). L'ensemble est laissé à température 2873715 95 ambiante 48 heures avec une agitation magnétique puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est agité dans le pentane pur (3x200 mL), et on extrait ainsi le produit silylé. b) Synthèse du 4-tertiobutyldiméthylsiloxy-benzyl alcool 1 Si-O Le 4tertiobutyldiméthylsiloxy-benzaldéhyde (28 g, 0,118 mol) est mis en solution dans un mélange THF/éthanol (50 mL/10 mL). On additionne sur cette solution à température ambiante du borohydrure de sodium (9 g, 0, 237 mol) cette suspension est agitée sous argon et à température ambiante pendant 4 jours. Puis on évapore sous pression réduite tous les solvants du milieu réactionnel et on obtient ainsi un gel blanc très compact. Ce dernier est mis en suspension dans de l'éther puis on ajoute très lentement une solution de chlorhydrate d'ammonium saturée, jusqu'à obtention d'une solution plus homogène dans les deux phases. Lorsque les deux phases sont homogènes on sépare le produit final par simple décantation eau/éther. La phase éthérée est évaporée puis le produit obtenu est repris dans le pentane et lavé une fois à l'eau. c) Synthèse du 4-tertiobutyldiméthylsiloxy-benzyl trifluoroacétate O 1 O II CF3 Si-O L'alcool benzylique obtenu en b) (27 g, 0,113 mol) est mis eri solution dans du THF (100 mL); sur cette solution on additionne l'anhydride trifluoroacétique (19,2 mL, 0,136 mol) à température ambiante. Puis l'ensemble est mis au reflux du THF pendant une heure. On laisse ensuite le mélange revenir lentement à température ambiante, et on évapore 75 % du THF puis on reprend l'ensemble dans de l'éther et on lave dans un premier temps avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (2x100 mL) et une fois à l'eau (100 mL). d) Synthèse du 4-tertiobutyldiméthylsiloxy-benzyl bromure Si-O Br Le trifluoroacétate obtenu en c) (35 g, 0,105 mol) est mis en solution dans du THF (100 mL), sur cette solution on additionne du bromure de lithium (11 g, 0,126 mol) l'ensemble est mis au reflux du THF pendant 18 heures. On évapore le THF sous pression réduite puis on reprend le produit dans 40 mL d'acétonitrile et on fait une décantation à l'hexane (4x100 mL). L'hexane est évaporé et on obtient une huile blanchâtre contenant des cristaux blancs. Il faut alors récupérer l'huile en utilisant à nouveau l'hexane mais en filtrant ces cristaux. Le produit est isolé avec un rendement de 84 %. e) Synthèse du 4-tertiobutyldiméthylsiloxy-benzyl-diméthvl phosphonate O\\ / OMe OMe Le bromure de benzyle du 4-tertiobutyldiméthylsiloxane obtenu en d) (2,72 mmol, 800 mg), est additionné au triméthylphosphite (4 mmol, 0,47 mL). Le triméthylphosphite est ajouté en plusieurs fois: dans un premier temps le premier équivalent est ajouté (0,32 mL) puis l'ensemble est porté à 80 C avec agitation et sans solvant. La réaction libère du bromure de méthyle qui doit être éliminé sous pression réduite pour permettre à la réaction d'être totale. Après 4 heures de reflux l'excès de triméthylphosphite est additionné (0,15 mL). Le mélange réactionnel est à nouveau porté à 80 C pendant 2 heures. Le mélange final contient des traces de triméthylphosphite et de méthyl-diméthylphosphite, sous-produit dû à la formation de bromure de méthyle, qui peuvent être éliminés sous pression réduite à 80 C. Le produit final est obtenu sous forme d'une huile, avec un rendement de 90%. RMN 31P-{IH} (CDC13) : ô = 32,6 (s, P) ppm. RMN 1H (CDC13) : 6 = 0,17 (s, 6H, Si-CH3); 0,97 (s, 9H, Si-tBu); 3,09 (d, 2JHp = 21,2 Hz, 2H, -CH2-); 3,63 (d, 2JHp = 10,7 Hz, 6H, O-Me); 6,78 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 2H, CHarom); 7,15 (dd, 3JHH = 8,5 Hz, 4JHP = 2,5 Hz, 2H, CHarom) ppm. 2873715 97 Le siloxane obtenu en e) (2,72 mmol) est placé en solution dans du THF anhydre 5 mL, puis le fluorure de tétrabutylammonium en solution anhydre à 1 M dans le THF est additionné (5,4 mmol, 5,5 mL). Le mélange est laissé 48 heures à température ambiante. Sur ce mélange réactionnel sont additionnées quelques gouttes d'eau; après 1 heure d'agitation le produit est lavé au pentane. Le produit est ensuite purifié par filtration sur silice en utilisant un gradient de solvant: éther pur dans un premier temps, puis avec un mélange Pentane/THF 1/1. Le produit final est recristallisé dans le dichlorométhane, pour cela on le dissout dans un minimum de dichlorométhane à chaud puis on le laisse revenir très lentement à température ambiante. On refroidit à -20 C, et le produit est récupéré totalement pur, sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 50%. RMN 31P-{1H} (CDC13) : ô = 32,4 (s, P) ppm. RMN 1H (CDCI3) : ô = 3,07 (d, 2JHp = 22,0 Hz, 2H, -CH2-); 3,68 (d, 2JHp = 10,8 Hz, 6H, O-Me); 6,64 (dd, 3JHH = 8,6 Hz, 5 JHp = 0,78 Hz, 2H, CHarom); 7,04 (dd, 3JHH = 8,6 Hz, 4JHP = 2,8 Hz, 2H, CHarom); 7,68 (s large, 1H, OH) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : ô = 31,7 (d, 1Jcp = 139,6 Hz, -CH2-P); 53,1 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, - OMe); 116,0 (s, C2); 120,8 (d, 2Jcp = 8,17 Hz, C4); 130, 7 (d, 3Jcp = 7,54 Hz, C3), 156,0 (d, 20 5Jcp = 3,14 Hz, C,) ppm. Exemple 12: Synthèse d'un dendrimère de première génération à extrémités benzyldiméthyl-phosphonate Synthèse du 4-hydroxy-benzyl-diméthyl phosphonate 0. OMe P HO OMe P3N Le dendrimère de première génération à extrémités dichlorothiophosphine Gc, (0,109 mmol, 200 mg) est mis en solution dans du THF (2 mL). Sur cette solution sont additionnés du carbonate de césium (2,6 mmol, 853 mg) et le 4-hydroxy-benzyl-diméthyl-phosphonate (1,3 mmol, 282 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration, on place l'échantillon sous vide jusqu'à obtention d'une poudre blanche qui est lavée avec un mélange pentane / éther (1/1). Le produit final est isolé avec un rendement de 73%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 66,2 (s, PI); 31,9 (s, P(0)(OMe)2); 12,3 (s, Po) ppm. RMN 'H ((CD3)2C0) : ô = 3,15 (d, 2JHp = 21,5 Hz, 24H, CH2); 3,32 (d, 3JHp = 10,5 Hz, 18H, CH3-N-P,); 3,58 (d, 3JHp = 10,9 Hz, 72H, P(0)-O-CH3); 6, 90-7,90 (m, 78H, Harom, CH N) ppm. RMN 13C-{'H} ((CD3)2C0) : ô = 31,85 (d, 1Jcp = 136,4 Hz, -CH2-P(0)(OMe)2); 33,4 (d, 2Jcp = 16,8 Hz, CH3-N-PI); 52,8 (d, 2Jcp = 6,8 Hz, -O-CH3); 121, 9 (s large, CO2 et C12); 129,1 (s, co); 130,3 (d, 2Jcp = 8,6 Hz, Ci4); 131,8 (d, 2Jcp = 6,18 Hz, C,); 133,3 (s, Co4); 140,4 (d, 3Jcp = 14,04 Hz, CH=N); 150,3 (d large, 2Jcp = 3,8 Hz, Ci'); 152,0 (d large, Co') ppm. Exemple 13: Synthèse d'un dendrimère de deuxième génération à extrémités benzyldiméthyl-phosphonate Le dendrimère de deuxième génération à extrémités dichlorothiophosphine Gc2 (0,02 mmol, 100 mg) est mis en solution dans du THF (2 mL). Dans cette solution sont additionnés du carbonate de césium (1,5 mmol, 490 mg) et le 4-hydroxy-benzyl-diméthylphosphonate (0,53 mmol, 113 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration, on place l'échantillon sous vide jusqu'à obtention d'une poudre blanche qui est lavée avec un mélange pentane / éther (1/1). Le produit final est isolé avec un rendement de 78%. Me N-N-P-O S P.OMe 0 OMe P3N Me N N-P S RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 66,0 (s, P2); 65,9 (s, PI); 31,8 (s, P(0)(OMe) 2); 11,8 (s, Po) ppm. RMN I H (CD3)2C0) :S=3,15 (d, 2JHp = 22,2 Hz, 48H, CH2); 3,25 (d, 3JHp = 11,2 Hz, 54H, CH3-N-P122); 3,55 (d, 3JHp= 10,8 Hz, 144H, P(0)-O-CH3); 6,70-7,90 (m, 186H, Harom, CH N) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 32,1 (d, IJcp = 138,6 Hz, -CH,-P(0)(OMe)2); 33, 0 (d, 2Jcp --12,2 Hz, CH3-N-P122); 52,9 (d, 2Jcp = 6,3 Hz, -O-CH3); 121,4 (s, CO2); 121,5 (s, C,2); 121,6 (d large, 3Jcp = 3,5 Hz, C22); 128,3 (s, CO3, C13); 128,4 (d, 2Jcp = 8,9 Hz, C24); 130,8 (d, 2Jcp = 6,5 Hz, C23); 132,1 (s, C04); 132,3 (s, C,4); 138,6 (d, 3Jcp = 13,7 Hz, CH=N-N(Me)-P2); 139,1 (d, 2873715 99 3Jcp=12,8 Hz, CH=N-N(Me)-PI); 149,6 (dd, 2Jcp-- 6,1 Hz, 5Jcp= 3,8 Hz, C2); 151,1 (s, Co'); 151,2 (d, 2Jcp = 7,6 Hz, C 1) ppm. Exemple 14: Synthèse d'un dendrimère de troisième génération à extrémités benzyl-5 diméthyl-phosphonate Le dendrimère de troisième génération à extrémités dichlorothiophosphine Gc3 (0,014 mmol, 150 mg) est mis en solution dans du THF (2 mL). Dans cette solution sont additionnés du carbonate de césium (1,4 mmol, 460 mg) et le 4-hydroxy-benzyl-diméthylphosphonate (0,71 mmol, 153 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration, on place l'échantillon sous vide jusqu'à obtention d'une poudre blanche qui est lavée avec un mélange pentane / éther (1/1). Le produit final est isolé avec un rendement de 80%. F%Ny N Me r( N N - P Me N-N-P s RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 66,0 (s, P1, 2,3); 31,9 (s, P(0)(OMe)2); 11,5 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : ô = 3,03 (d, 2JHp = 21,5 Hz, 96H, CH2); 3,23 (d, 3JHp = 9,7 Hz, 126H, CH3-N-P1,2,3); 3,54 (d, 3JHp = 10,8 Hz, 288H, P(0)-O-CH3); 6,70-7,90 (m, 402H, Harom, CH N) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : ô = 31,8 (d, I Jcp = 122,5 Hz, -CH,-P(0)(OMe)2); 33,1 (s, CH3-NP1,2,3); 52,9 (d, 2Jcp = 7,4 Hz, -O-CH3); 121,2 (s, C12); 121,5 (s, C32); 121,7 (s large, C22, CO2); 128,3 (s, CO3, C13, C23); 128,4 (d, 2Jcp= 10,1 Hz, C34); 130,5 (s, C04); 130,6 (s, C14); 130,8 (d, 2Jcp = 6,2 Hz, C33) 132,2 (s, C24); 138,7 (d large, 3Jcp = 13,6 Hz, CH=N-N(Me)-P1,2,3); 148,3 (s large, Co); 149,6 (dd, 2Jcp = 4,3 Hz, 5Jcp = 4,3 Hz, C3); 151,2 (d, 2Jcp = 7,1 Hz, C11, C21) ppm. Exemple 15: Synthèse d'un dendrimère de première génération à extrémités benzylphosphonique Le dendrimère de première génération à extrémités benzyl-diméthyl-phosphonate (400 mg, 0,1 mmol) est mis en solution dans de l'acétonitrile (1 mL). Le mélange est refroidi à 0 C puis on additionne lentement le bromotriméthylsilane (386 l, 2,9 mmol) soit 1,2 équivalents de silane par extrémité méthyle. Le mélange est laissé pendant 16 heures à température ambiante. Puis on met l'échantillon sous vide pendant deux heures. Après obtention d'une poudre on additionne du méthanol anhydre (1 mL), on agite la suspension pendant 2 heures, enfin on remet le produit sous vide pendant 1 heure. La poudre obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau et à l'éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 70%. P3N3 Me N-N-P O O\'-POH \ OH S RMN 31P-{1H} (DMSO d6) : ô = 66,1 (s, P1); 25,2 (s, P(0)(OH)2); 11,7 (s, Po) ppm. RMN 1H (DMSO d6) : 8 = 2,89 (d, 2JHp = 20,7 Hz, 24H, CH2); 3,22 (d, 3JHp = 10,6 Hz, 18H, CH3-N-P1); 4,0-5,2 (m, 24H, -P03H2); 6,70-7,90 (m, 78H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6) : ô = 32,8 (d, 2Jcp = 11,3 Hz, CH3-N-P); 34,3 (d, 'Jcp = 132,7 Hz, -CH2-P(0)(OH)2); 120,4 (s, C12); 120,9 (s, CO2); 128,2 (s, CO3); 130,9 (d, C13, 2Jcp = 6,8 Hz); 131,1 (s, C14); 132,1 (s, co); 139,8 (d large, 3Jcp = 10,8 Hz, CH=N); 148,3 (d, 2Jcp = 7,2 Hz, C11); 150,4 (s, Col) ppm. Exemple 16: Synthèse d'un dendrimère de seconde génération à extrémités benzyl-15 phosphonique Le dendrimère de deuxième génération à extrémités benzyl-diméthyl-phosphonate (130 mg, 0,014 mmol) est mis en solution dans de l'acétonitrile (1 mL). Le mélange est refroidi à 0 C puis on additionne lentement le bromotriméthylsilane (101 l, 0,76 mmol) soit 1,2 équivalents de silane par extrémité méthyle. Le mélange est laissé pendant 16 heures à température ambiante. Puis on met l'échantillon sous vide pendant deux heures. Après obtention d'une poudre on additionne du méthanol anhydre (1 mL), on agite la suspension pendant 2 heures, enfin on remet le produit sous vide pendant une heure. La poudre obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau et à l'éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 63%. RMN 31P-{1H} (DMSO d6/D20) : ô = 66,1 (s, P1,2); 25,5 (s, P(0)(OH)2); 11, 9 (s, Po) ppm. 2873715 101 RMN 'H (DMSO d6/D20) : 8 = 2,95 (s large, 48H, CH2); 3,40-3, 75 (m, 54H, CH3-N-P1,2); 6,50-7,30 (m, 186H, Harom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (DMSO d6/D20) : 8 = 32,9 (d, 2Jcp = 11,5 Hz, CH3-N-P1,2); 34, 5 (d, 'Jcp = 133,7 Hz, -CH2-P(0)(OH)2); 119,5 (s, CO2); 120,4 (s, C22); 121,4 (s, C12); 128,2 (s, CO3, C,3); 131,0 (s large, C24, C23); 132,1 (s, C04, C,4); 140,3 (d large, 3JcP = 11, 1 Hz, CH=N); 148,3 (d, 2Jcp = 3,6 Hz, C21); 150,3 (s, Co'); 150,7 (s, 2J0) = 6,0 Hz, C1') ppm. Exemple 17: Synthèse d'un dendrimère de troisième génération à extrémités benzylphosphonique Le dendrimère de troisième génération à extrémités benzyl-diméthyl-phosphonate (200 mg, 0,01 mmol) est mis en solution dans de l'acétonitrile (1 mL). Le mélange est refroidi à 0 C puis on additionne lentement le bromotriméthylsilane (146 l, 1,09 mmol) soit 1,1 équivalents de silane par extrémité méthyle. Le mélange est laissé pendant 16 heures à température ambiante. Puis, on met l'échantillon sous vide pendant deux heures. Après obtention d'une poudre on additionne du méthanol anhydre (1 mL), on agite la suspension pendant 2 heures, enfin on remet le produit sous vide pendant une heure. La poudre obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau et à l'éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 81%. Me N-N-P S RMN31P-{'H} (DMSO d6) : 6 = 66,1 (s, P1,233); 25,1 (s, P(0)(OH) 2); 11,7 (s, Po) ppm. RMN 1H (DMSO d6) : ô = 2,94 (d, 2JHP = 23,1 Hz, 96H, CH2); 3,10-3,40 (m, 126H, CH3-NP1,2,3); 5,2-6,2 (m, 96H, -P03H2); 7,00-8,10 (m, 402H, Harom, CH=N) ppm. RMN'3C-{'H} (DMSO d6) : ô = 32,9 (d, 2Jcp = 12,2 Hz, CH3-N-P1,2,3); 34,5 (d, 'Jcp = 132,1 Hz, -CH,-P(0)(OH)2); 119,5 (s, Co2); 120,4 (s, c32); 120, 6 (s, c22); 121,4 (s, c,2); 128,3 (s, Coi, C,3, C23); 131,0 (s large, c34, c33); 132,1 (s large, Co4, C,4, C24); 140,3 (d large, 3JcP = 10,4 Hz, CH=N); 148,3 (d, 2Jcp = 6,2 Hz, C31); 150,6 (d large, 2JcP = 7,2 Hz, Col, C,', C2') PPm. Exemple 18: Synthèse du dendrimère de première génération à surface tétraisopropylgem-diphosphonate P3N Le dendrimère Gc' 1 (7,0.10-2 mmol, 200 mg) est mis en solution dans CH2C12 (10 mL) puis la monométhylhydrazine est additionnée à 0 C (1,3 mmol, 66.tL) ainsi que le tétraisopropyl-vinyl-gem-diphosphonate (0,7 g sachant qu'il est pur seulement à 65 %) ; cette addition doit être simultanée et lente pour éviter la formation d'un agrégat insoluble. L'addition terminée, le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. L'évaporation du solvant sous pression réduite, suivie de 3 lavages avec 50 mL de pentane pur, permettent d'éliminer tous les sous produits de la réaction ainsi que les impuretés contenues dans le tétraisopropyl-vinyl-gem-diphosphonate de départ. Le produit final est isolé avec un rendement de 70%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : 6 = 66,5 (s, P1); 23,5 (s, P(0)(OiPr)2); 11,9 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDCl3) : ô = 1,29 (d, 3JHH = 6,1 Hz, 288H, -O-CH-(CH3)2); 2,91 (s, 36H, NN(CH3)-CH2-); 3,00 (tt, 2JHp = 23,6 Hz, 3JHH = 6,0 Hz, 12H, -CH(P(0)(OiPr)2)2); 3,23 (d, 3JHP = 8,8 Hz, 18H, CH3-N-P1); 3,78 (td, 3JHp = 14,7 Hz, 3JHH = 6,2 Hz, 24H, -CH2-CH-(P(0)(OiPr)2)2); 4,74 (hept, 3JHH = 6,1 Hz, 48H, -O-CH-(CH3)2); 6,8-7,8 (m, 90H, CHarom et CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 23,7 (d, 3Jcp = 3,1 Hz, -O-CH-(CH3)2); 23,8 (d, 3Jcp = 2,5 Hz, - O-CH-(CH3)2); 24,0 (d, 3Jcp = 3,0 Hz, -O-CH-(CH3)2); 24, 2 (d, 3Jcp = 2,9 Hz, -O-CH-(CH)2); 32,9 (d, 2Jcp = 11,7 Hz, CH3-N-P1), 37, 7 (t, 1Jcp = 132,2 Hz, -CH-(P(0)(OiPr)2)2); 38,8 (s, NN(CH3)-CH2-); 55,1 (s, -CH2-CH-(P(0)(OiPr)2)2); 70,9 (d, 2Jcp = 6,6 Hz, -O-CH-(CH3)2); 71,3 (d, 2Jcp = 6,8 Hz, -O-CH-(CH3)2); 121,2 (s large, CO2, C12); 126,3 (s, C13); 128,2 (s, CO3); 129,4 (s, CH=N-N(Me)-CH2); 132,1 (s, C04), 134, 5 (s, C14), 138,8 (s large, CH=N-N(Me)-P1), 149,4 (d, 2Jcp = 7,5 Hz, C1'), 151,1 (s, Co') ppm. 2873715 103 Exemple 19: Synthèse du dendrimère de seconde génération à surface tétraisopropylgem-diphosphonate Me \ I N-N-P tO V \ ,Me 0OiPr \ \ / OiPr P\ OiPr Il OiPr O Le dendrimère Gc'2 (2,9.10"2 mmol, 200 mg) est mis en solution dans CH2Cl2 (10 mL) puis la monométhylhydrazine est additionnée à 0 C (1,05 mmoI, 56 L) ainsi que le tétraisopropyl-vinyl-gem-diphosphonate (0,575 g sachant qu'il est pur seulement à 65 %) ; cette addition doit être simultanée et lente pour éviter la formation d'un agrégat insoluble. L'addition terminée, le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. L'évaporation du solvant sous pression réduite, suivie de 3 lavages avec 100 mL de pentane / éther 1/1, permettent d'éliminer tous les sous produits de la réaction ainsi que les impuretés contenues dans le tétraisopropyl-vinyl-gem- diphosphonate de départ. Le produit final est isolé avec un rendement de 79%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 66,4 (s, P2); 66,1 (s, P1); 23,5 (s, P(0)(OiPr) 2); 11,8 (s, Po) ppm. RMN 'H (CDC13) : ô 1,25 (d, 3JHH = 6,0 Hz, 576H, O-CH-(CH)2); 2,87 (s, 72H, N- N(CH3)-CH2-); 2,97 (tt, 2JHP = 23,6 Hz, 3JHH = 6,6 Hz, 24H, -CH-(P(0) (OiPr)2)2); 3,24 (d large, 3JHP = 9,5 Hz, 54H, CH3-N-P1,2); 3,74 (td, 3JHP = 13,9 Hz, 3JHH = 6,2 Hz, 48H, -CH1-CH-(P(0)(OiPr)2)2); 4,71 (hept, 3JHH = 5,9 Hz, 96H, -O-CH-(CH3)2); 6,8-7,8 (m, 210H, CHarom et CH=N) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : ô = 23,8 (d, 3Jcp = 3,1 Hz, -O-CH-(CH)2); 24,2 (d, 3Jcp = 3,0 Hz, - O-CH-(CH3)2); 32,9 (d, 2JCp = 11,8 Hz, CH3-N-P1,2), 38,3 (t, 1JCp = 132,1 Hz, -CH-(P(0)(OiPr)2)2); 38,8 (s, N-N(CH)-CH2-); 55,2 (s, -CH2-CH-(P(0) (OiPr)2)2); 70,9 (d, 2JCp = 6,8 Hz, -O-CH-(CH3)2); 71,3 (d, 2Jcp = 6,8 Hz, -O-CH-(CH3)2); 121,4 (s large, CO2, C12, C22); 126,4 (s, C23); 128,3 (s large, CO3, C13); 129,5 (s, CH=N-N(Me)-CH2); 132,1 (s, C04), 132,4 (s, C14), 134,5 (s, C24), 138,7 (s large, CH=N-N(Me)-P1,2), 149,5 (d, 2JCp= 7, 4 Hz, C21), 151,2 (s, Cal, C11) ppm. Exemple 20: Synthèse du dendrimère de troisième génération à surface tétraisopropylgem-diphosphonate Le dendrimère Gc'3 (1,35.10.2 mmol, 200 mg) est mis en solution dans CH2C12 (10 mL) puis la monométhylhydrazine est additionnée à 0 C (0,97 mmol, 52 L) ainsi que le tétraisopropylvinyl-gem-diphosphonate (0,532 g sachant qu'il est pur seulement à 65 %) ; cette addition doit être simultanée et lente pour éviter la formation d'un agrégat insoluble. L'addition terminée, le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. L'évaporation du solvant sous pression réduite, suivie de 3 lavages avec 100 mL de pentane / éther 1/1, permettent d'éliminer tous les sous produits de la réaction ainsi que les impuretés contenues dans le tétraisopropyl-vinyl-gem-diphosphonate de départ. Le produit final est isolé avec un rendement de 80%. Me O / Il OiPr N N \ J OiPr oiPr P Il OiPr 0 RMN 31P-{1H} (CDC13) : 8 = 66,3 (s, P3); 66,0 (s, P122); 23,5 (s, P(0)(OiPr)2); 11,4 (s, Po) 15 ppm. RMN 1H (CDC13) :ô 1,26 (d, 3JHH = 6,0 Hz, 1152H, -O-CH-(CH3)2); 2,88 (s, 144H, NN(CH)-CH2-); 2,98 (tt, 2JHp = 23,9 Hz, 3JHH = 6,6 Hz, 48H, -CH(P(0)(OiPr)2)2); 3,26 (d large, 3JHp = 9,5 Hz, 126H, CH3-N-P1,2,3); 3,74 (m, 96H, -CH2-CH-(P(0)(OiPr)2)2); 4,70 (hept, 3JHH = 5,9 Hz, 192H, -O-CH(CH3)2); 6,8-7,8 (m, 450H, CHaromet CH=N) ppm. RMN 13C-{1H} (CDCl3) : ô = 23,9 (d, 3Jcp = 2,9 Hz, -O-CH-(CH3)2); 24,2 (d, 3Jcp = 2,5 Hz, - 0-CH-(CH I)2); 32,9 (d, 2Jcp = 12,3 Hz, CH3-N-P1,2,3), 38,4 (t, 1Jcp = 132,3 Hz, -CH-(P(0)(OiPr)2)2); 38,9 (s, N-N(CH3)-CH2-); 55,2 (s, -CH2-CH-(P(0)(OiPr)2)2); 70,9 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, -O-CH-(CH3)2); 71,3 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, -O-CH-(CH3)2); 121,4 (s, C32); 121,8 (s large, CO2, C,2, C22); 126,4 (s, C33); 128,3 (s large, CO3, C,3, C23); 129,6 (s, CH=N-N(Me)-CH2); 131,3 (s, C04); 132,4 (s large, C,4, C24); 134,5 (s, C34); 138,7 (s large, CH=N-N(Me)-P1,2,3); 149,5 (d, 2Jcp = 8,1 Hz, C31); 151,2 (s large, Col, C,1, C21) ppm. Exemple 21: Synthèse du phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine MeO 6 OMe 0 5 6 N P0 /O \ 7 OMe MeO On mélange à 0 C la tyramine (6 g, 43,7 mmol) et le diméthyl-phosphite (10,32 ml, 112,5 mmol), puis on additionne lentement toujours à 0 C une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau (12,6 ml). L'ensemble est mis à température ambiante pendant 30 minutes et à reflux 1 heure avec une agitation magnétique. Enfin le brut réactionnel est mis sous pression réduite de manière à évaporer l'excès de formaldéhyde. Le produit est extrait avec un mélange chloroforme/eau (4/1) (3x100 ml de chloroforme). La phase organique est récupérée puis chromatographiée sur silice en utilisant l'acétone comme éluant. Le produit final est isolé avec un rendement de 65%. RMN 31P-{1H} (CDC13) : ô = 30,2 (s, P(0)(OMe)2) ppm. RMN 1H (CDC13) : ô = 2,68 (t déformé, 3JHH = 7,2 Hz, 2H, -CH2.-CH2-N); 3, 05 (t déformé, 3JHH = 7,2 Hz, 2H, -CH2-CH2-N-); 3,20 (d, 2JHp = 8,9 Hz, 4H, N-CH,-P); 3,75 (d, 3J, = 10,7 Hz, 12H, -OMe); 6,6-7,1 (m, 4H, CHarom); 8,16 (s large, 1H, -OH) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : ô = 32,7 (s, C5); 49,4 (dd, 3Jp = 6,8 Hz, 1Jcp = 158,5 Hz, C7); 52,8 (d, 2Jcp = 3 Hz, C8); 58,8 (t, 3Jcp = 7,5 Hz, C6); 115,4 (s, C3); 129,8 (s, C2); 129,8 (s, C4); 155,9 (s, C,) ppm. Exemple 22: Synthèse du phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la 4-20 hydroxyaniline MeO O6 On mélange à 0 C la 4-hydroxyaniline (5g, 46 mmol) et le diméthyl-phosphite (10,5 ml, 115 mmol), puis on additionne lentement toujours à 0 C une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau (10,6 ml). L'ensemble est mis à température ambiante pendant 30 minutes et à reflux 1 heure avec une agitation magnétique. Enfin le brut réactionnel est mis sous pression réduite de manière à évaporer l'excès de formaldéhyde. Le produit est extrait avec un mélange MP OMe 0.W. N 0 2873715 106 chloroforme/eau (4/1) (3x100 ml de chloroforme). La phase organique est récupérée puis chromatographiée sur silice en utilisant l'acétone comme éluant. Le produit final est isolé avec un rendement de 30%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : 6 = 29,8 (s, P(0)(OMe)2) ppm. RMN 1H (CDC13) : 3 = 3,67 (d, 3JHP = 10,6 Hz, 12H, -OMe); 3,84 (d, 2JHP = 5,7 Hz, 4H, N- CH2-P); 6,6-6,9 (m, CHarom, 4H); 8,05 (s large, 1H, -OH) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 47,6 (d, 1 Jcp = 157,1 Hz, C5); 52,6 (d, 2JcP = 3,8 Hz, C6); 52,7 (d, 2 Jcp = 3,3 Hz, C6); 115,8 (s, C3); 117,3 (s, C2); 141,0 (s, C4); 150, 9 (s, C1) ppm. Exemple 23: Synthèse du dendrimère de première génération à surface azabisdiméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine: \ Me N-N-P S OMe O=P-OMe N O=P-OMe A une solution de dendrimère de Gel (0, 273 mmol, 500 mg) en solution dans du THF anhydre (10 mL) est additionné du carbonate de césium (6, 898 mmol, 2,25 g) puis le phénol aza-bis- diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (3,449 mmol, 1,31 g) . On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre sur célite le mélange final de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 70%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : 6 = 68,7 (s, P,); 31,9 (s, P(0)(OMe)2); 13,7 (s, Po) ppm. RMN 'H (CDC13) : ô = 2,69 (t, 3JHH = 6,8 Hz, 24H, CH7-CH2-N); 2,99 (t, 3JHH = 6,8 Hz, 24H, CH2-CH,-N); 3,13 (d, 2JHP = 9,17 Hz, 48H, -CH,-P(0) (OCH3)2); 3,2 (d, 3JHP = 11,8 Hz, 18H, CH3-N-P,); 3,67 (d, 3JHP = 10,2 Hz, 144H, -P(0)(O-CH3)2); 6,8-7,8 (m, 78H, CHarorm CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 32,9 (d, 2Jcp = 11 Hz, CH3-N-P,); 32,95 (s, CH2-CH2-N) 49,5 (dd, 'Jcp = 157,5 Hz, 3Jcp = 6,8 Hz -CH2-P(0)(OCH3)2); 52,6 (d, 2Jcp = 4, 0 Hz, -P(0)(OCH1)2); 57,8 (t, 3Jcp= 7,2 Hz, CH2-CH,-N); 120,8 (s, CO2); 120,8 (d, 3Jcp= 4,1 Hz, C12); 128,3 (s, CO3); 129,6 (s, Ci); 131,9 (s, Co4); 136,3 (s, C14); 138,4 (d, 3Jc,= 14,1 Hz, CH=N); 148,5 (d, 2Jc) = 7, 0 Hz, C1'); 150,8 (d, 2JcP = 3,0 Hz, Co') ppm. 2873715 107 Exemple 24: Synthèse du dendrimère de deuxième génération à surface aza-bisdiméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine A une solution de dendrimère Gc2 (0,104 mmol, 500 mg) en solution dans du THF anhydre (10 mL) est additionné du carbonate de césium (5,28 mmol, 1,72 g) puis le phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (2,6 mmol, 1,00 g). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 78%. Me N-N-P S OMe N POMe \_P\-OMe O OMe P3N RMN 31P-{IH} (CDC13) : ô = 66,5 (s, P2); 66,2 (s, PI); 30,1 (s, P(0)(OMe)2); 12,1 (s, Po) ppm. RMN IH (CDC13) : ô = 2, 69 (s large, 48H, 0H2-CH2-N); 2,99 (s large, 48H, CH2-CH;-N); 3,12 (d, 2JHp = 9,51 Hz, 96H, -CH2-P(0)(OCH3)2); 3,24 (d, 3JHp = 8,5 Hz, 54H, CH3N-P); 3,66 (d, 3JHp = 10,4 Hz, 288H, -P(0)(O-CH)2); 6,6-7,7 (m, 186H, CHa,-on,, CH=N) ppm. RMN 13C-{IH} (CDC13) : ô = 32,95 (s, CH,-CH2-N); 33,0 (d, 2Jcp = 11,2 Hz, CH3-N-P); 49,4 (dd, 1Jcp = 157,5 Hz, 3Jcp = 6,6 Hz -CH,-P(0) (OCH3)2); 52,7 (d, 2Jcp = 4,2 Hz, -P(0)(OCH2)2); 58,0 (t, 3Jcp = 7,1 Hz, CH2-CH,-N); 121,2 (s, CO2); 121,7 (s, C,2); 121,2 (d, 3Jcp = 3,9 Hz, C22) 128,3 (s, C13); 129,65 (s, CO3); 129,9 (s, C23); 132,1 (s, C04); 132,4 (s, C,4); 136,5 (s, C24); 138,6 (d, 3Jcp = 13,3 Hz, CH=N); 148,8 (s, Col); 148,9 (d, 2Jcp 7,5 Hz, C21); 151,2 (d, 2Jcp = 7,4 Hz, CI 1) ppm. Exemple 25: Synthèse du dendrimère de troisième generation à surface azabisdirnéthyl-phosphonate dérivé de la tyramine A une solution de dendrimère Gc3 (9,3.10-3 mmol, 100 mg) en solution dans du THF anhydre (2 mL) est additionné du carbonate de césium (0,941 mmol, 0,306 g) puis le phénol aza-bisdiméthyI-phosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (0, 471 mmol, 180 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 80%. 2873715 108 RMN 31P-{'H} (CDC13) : 6 = 66,6 (s, P3); 66,3 (s, P2); 65,8 (s, P,); 30,2 (s, P(0)(OMe)2); 12,0 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : 6 = 2,67 (s large, 96H, CH2-CH2-N); 2,97 (s large, 96H, CH2-CH,-N); 3,10 (d, 2JHp = 9,60 Hz, 192H, -CH2-P(0)(OCH3)2); 3,25 (s large, 126H, CH3-N-P); 3,63 (d, 3JHp = 10,25 Hz, 576H, -P(0)(O-CH3)2); 6, 5-7,7 (m, 402H, CHarom, CH=N) ppm. RMN '3C- {'H} (CDC13) : 6 = 32,9 (s, CH2-CH2-N); 32,9 (s, CH3-N-P); 49,3 (dd, 'Jcp = 157,5 Hz, 3Jcp = 6,5 Hz CH2-P(0)(OCH3)2); 52,6 (d, 2Jcp = 3,6 Hz, -P(0)(O-CH3)2); 58,0 (t, 3Jcp = 6,9 Hz, CH2-CH2-N); 120,5 (s, CO2); 121,2 (d, 3Jcp = 3,1 Hz, C32); 121,5 (s, C,2); 121,8 (s, C22); 128,2 (s, CO3); 128,2 (s, C,3); 129,6 (s, C23); 129,9 (s, C33); 132,3 (s, C04); 132,3 (s, C14); 132,3 (s, C24); 136,5 (s, C34); 138,6 (d, 3Jcp = 13,0 Hz, CH=N); 148,9 (d large, 2Jcp = 6,3 Hz, Co', C11, C31); 151,2 (d, 2Jcp= 6,1 Hz, C21) ppm. Exemple 26: Synthèse du dendrimère de première génération à surface azabisphosphonique dérivé de la tyramine (GC1) \ Me N-N-P S P3N ONa O=P-OH ) N 0=P-OH ONa A une solution de dendrimère de première génération à extrémités aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine (1,68.10-2 mmol, 100 mg) à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (1,04 mmol; 138 i1). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 ml de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu 2873715 109 est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit étant totalement insoluble dans les solvants organiques il est transformé en son mono sel de sodium en présence de soude (36,3 mg de soude, pour 100 mg de dendrimère). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 58%. RMN 31P-{'H} (CD3CN/D20) : ô = 67,9 (s, P1); 14,4 (s, P(0)(ONa)2); 12,9 (s, Po) ppm. RMN 13C-{'H} (CD3CN/D20) : 6 = 31,95 (s, CH2-CH2-N); 35,5 (d, 2Jcp = 10,9 Hz, CH3-NP1); 57,0 (d,'Jcp= 136,8 Hz, -CH,-P(0)(OH)2); 60,7 (s, CH2-CH2 N); 124,1 (s, Co2); 124,1 (s, C12); 131,3 (s, Co3); 133,5 (s, C13); 135,3 (s, Co4); 139,0 (s, C14); 143,2 (s large, CH=N); 151,7 (d, 2Jcp= 7,0 Hz, Cil); 153,3 (s, Co') ppm. Exemple 27: Synthèse du dendrimère de deuxième génération à surface azabisphosphonique dérivé de la tyramine (GC2) A une solution de dendrimère de deuxième génération à extrémités aza-bis- diméthyl- phosphonate dérivé de la tyramine (8,27.10"2 mmol, 1,08 g) à 0 C dans de l'acétonitrile (10 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (10 mmol, 1,34 ml). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 3 ml de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit étant totalement insoluble dans les solvants organiques il est transformé en son mono sel de sodium en présence de soude (8,2 mg de soude, pour 50 mg de dendrimère). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 62%. ONa N POH p OH p ONa / z RMN 31P-{1H} (CD3CN/D2O) : ô = 67,8 (s, P2); 67,6 (s, P1); 10,5 (s, P(0)(ONa)(OH)); 10,0 (s, Po) ppm. RMN 13C-{1H} (CD3CN/D20) : ô = 31,6 (s, CH3-N-P1); 35,3 (s, CH2-CH2-N); 55,2 (d, 1.10)-30 128,2 Hz, -CHI-P(0)(OH)2); 60,4 (s, CH2-CH?-N); 124,3 (s, Co2); 124,3 (s, Ci2); 124,3 (s, 2873715 110 C22); 131,3 (s, CO3); 131,3 (s, C13); 133,3 (s, C23); 135,0 (s, C04); 135,0 (s, C,4); 136,0 (s, C24); 142,5 (s large, CH=N); 151,8 (s large, C21); 153,3 (s large, C,'); 153,3 (s, Co') ppm. Les dendrimères à surface aza-bis-phosphonique ne peuvent pas être préparés par application ou adaptation de la méthode ci-dessus à partir des dendrimères à surface tétraisopropyl-gem- diphosphonate des exemples 18 à 20. Les dendrimères à surface aza-bis-phosphonique peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode ci-dessus à partir des dendrimères à surface aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la 4- hydroxyaniline des exemples 28 et 29 suivants: Exemple 28: Synthèse du dendrimère de première génération à surface aza-bisdiméthyl-phosphonate dérivé de la 4-hydroxyaniline A une solution de dendrimère Gcl (0,116 mmol, 214 mg) en solution dans du THF anhydre (10 mL) est additionné du carbonate de césium (2,94 mmol, 955 mg) puis le phénol est ajouté (1,47 mmol, 520 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est précipité dans du pentane, puis lavé à l'éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 76%. P3N z s OMe O=P-OMe N 0=P-OMe OMe RMN 31P-{'H} (C6D6/THF) : ô = 67,9 (s, P,); 29,3 (s, P(0)(OMe) 2); 12,3 (s, Po) ppm. RMN 'H (CDC13) : S = 3,20 (d, 3JHp = 10,4 Hz, 18H, CH3-N-P1); 3;70 (d, 3JHp = 10,5 Hz, 144H, -P(0)(O-CH1)2); 3,9 (d, 2JHp = 4,8 Hz, 48H, -Ç -P(0)(OCH3)2); 6,7-7, 8 (m, 78H, CHarom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 33,0 (d, 2Jcp = 11,8 Hz, CH3-N-P,); 46,4 (d, 'Jcp = 158,3 Hz, - CH;-P(0)(OCH3)2); 52,6 (d, 2Jcp = 3,7 Hz, -P(0)(O-CH3)2); 52,7 (d, 2Jcp = 3,9 Hz, -P(0)(O-25 CH3)2); 114,4 (s, C,2); 121,2 (s, Co2); 122,0 (s, C,); 128,3 (s, Co); 132,2 (s, co'); 138,5 (d, 3Jcp = 14,1 Hz, CH=N); 142,9 (d, 3Jcp = 6,5 Hz, ci'); 145,1 (s, CI ; 151, 1 (s large, Co') ppm. Exemple 29: Synthèse du dendrimère de deuxième génération à surface azabisdiméthyl-phosphonate dérivé de la 4-hydroxyaniline A une solution de dendrimère Gc2 (4,2.10-2 mmol, 200 mg) en solution dans du THF anhydre (5 mL) est additionné du carbonate de césium (2,00 mmol, 652 mg) puis le phénol est ajouté (1,05 mmol, 372 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est précipité dans du pentane, puis lavé à l'éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 81%. \^ ,OMe N POMe,OMe 6' OMe P3N 2/ Me N NÉP s RMN 31P-{1H} (CDC13) : ô = 68, 1 (s, PI); 66,2 (s, PI); 29,2 (s, P(0)(OMe)2); 11,7 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : 3,25 (d, 3JHp = 10,2 Hz, 54H, CH3-N-PI, CH3-N-P2); 3,65 (d, 3JHp = 10,3 Hz, 288H, -P(0)(O-CH3)2); 3,88 (d, 2JHp = 4,7 Hz, 96H, -CH2P(0)(OCH3)2); 6,7-7,8 (m, 186H, CHarom, CH=N) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : S = 32,9 (d large, 2Jcp = 11,7 Hz, CH3-N-PI, CH3-NP2); 46,3 (d, 1Jcp = 158,5 Hz, -CH,-P(0)(OCH3)2); 52,6 (s large, -P(0)(O-CH3)2); 114,3 (s large, CO2, C12, C22); 121,8 (s, C23); 128,1 (s, C13); 131,3 (s, CO3); 131,7 (s, C04); 132, 1 (s, C14); 138,4 (s large, CH=N); 142,6 (d, 3Jcp= 6,8 Hz, C24); 145,0 (s, C21); 151,0 (s large, Col, CI1) ppm. Exemple 30: Synthèse du dendrimère de génération zéro à surface: aza-bis-diméthyl- phosphonate dérivé de la tyramine OMe \ 0:P-OMe P3N3-t-O W) N O=P-OMe OMe 6 A une solution d'hexachlorocyclotriphosphazène (2,4 mmol, 834 mg) en solution dans du 25 THF anhydre (5 mL) est additionné du carbonate de césium (31,2 mmol, 10,16 g) puis le phénol aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (15,6 mmol, 5,96 g). On laisse le mélange sous argon et avec une agitation magnétique pendant 3 jours à température ambiante. Après filtration sur célite, le produit est précipité dans du pentane. Le produit isolé peut contenir [0-5%] de phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate en excès. Le produit final est isolé avec un rendement de 85%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : S = 30,2 (s, P(0)(OMe)2); 12,9 (s, Po) ppm. RMN 'H (CDC13) : 6 = 2,72 (t déformé, 3JHH = 8,4 Hz, 2H, -CH2-CH2-N); 3, 00 (t déformé, 3JHH = 8,2 Hz, 2H, -CH2-CH,-N-); 3,18 (d, 2JHp = 8,9 Hz, 4H, N-CH,-P); 3,70 (d, 3JHP = 7,8 10 Hz, 12H, -OMe); 6,7-7,2 (m, 4H, CHarom) ppm. RMN'3C-{'H} (CDC13) : 3 = 32,90 (s, CH2-CH2-N); 49,4 (dd, 1Jcp = 157,3 Hz, 3Jcp = 6,6 Hz -CH,-P(0)(OCH3)2); 52,6 (d, 2Jcp = 3,0 Hz, -P(0)(O-CH)2); 58,3 (t, 3Jcp = 7,8 Hz, CH2-CH2 - N); 120,7 (s, co'); 129,7 (s, co'); 135,9 (s, Co4); 149,0 (d, 2Jcp = 3, 9 Hz, Co') ppm. Exemple 31: Synthèse du dendrimère de génération zéro à surface aza-bisdiméthylphosphonique dérivé de la tyramine (GCO) A une solution de dendrimère de génération zéro à extrémités aza-bis-diméthyl-phosphonate (4,9 mmol, 11,84 g) à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (165 mmol, 22 mL). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 24 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne lentement 5 ml d'eau à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après filtration, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit final est isolé avec un rendement de 50%. RMN 31P-{'H} (D20) : 6 = 12,9 (s, Po); 11,4 (s, P(0)(OH)2) ppm. RMN 13C-{'H} (D20) : ô= 31,40 (s, CH2-CH2-N); 53,9 (d, 'Jcp = 140,07 Hz, CH2-P(0)(OH)2); 59,7 (s, CH2-CH2-N); 123,9 (s, CO2); 132,9 (s, CO3); 135, 7 (s, C04); 151,4 (s large, Col) ppm. OH \ O= OH N Î O=P-OH OH P3N Exemple 32: Synthèse de dendrimère à surface aza-bis-phosphonique de structure DAB Le dendrimère DAB G3 (180 mg) (Aldrich) (E.M.M. de Brabander-van den Berg, E.W. Meijer Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1308), le diméthyl phosphite (0,4 mL) et le formaldéhyde en solution à 37% dans l'eau (0,5 mL) sont agités à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température comprise entre 0 C et 80 C et sous pression autogène jusqu'à ce que la réaction soit complète. Après refroidissement, le brut réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu brut lavé avec un solvant adapté, préférentiellement l'éther pour donner le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Exemple 33: Synthèse de dendrimère à surface aza-bis-phosphonique de structure PAMAM Le dendrimère PAMAM G3 (400 mg) (Aldrich) (D.A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P. S. Smith, Polym. J. (Tokyo) 1985, 17, 117; D.A. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P.S. Smith, Macromolecules, 1986, 19, 2466), le diméthyl phosphite (0,43 mL) et le formaldéhyde en solution à 37% dans l'eau (0,55 mL) sont agités à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température comprise entre 0 C et 80 C et sous pression autogène jusqu'à ce que la réaction soit complète. Après refroidissement, le brut réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu brut lavé avec un solvant adapté, préférentiellement l'éther pour donner le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Exemple 34: Synthèse du dendrimère G'1 à extrémités a-hydroxyphosphonique A une solution de dendrimère G'1 de première génération à extrémités a-hydroxy-diméthylphosphonate (0,8 mmol, 1g) (exemple 1) à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) avec de la triéthylamine distillée (4,8 mmol) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (15,8 mmol). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 mL de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther. Le produit étant totalement insoluble dans les solvants organiques il est transformé en son mono sel de sodium en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium préalablement titrée. La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 48%. S =P RMN 31P-{1H} (D2O/CD3CN) : S = 10,1 (s, P(0)(OH)(ONa)), 56,10 (s, Po), 66, 91 (s, P1) ppm. Exemple 35: Synthèse du coeur cyclotétraphosphazène octaaldéhyde Dans 100 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés l'octachlorocyclotétraphosphazène (2, 15 mmol, 1g) et de l'hydrure de sodium (18,9 mmol, 454 mg), l'ensemble est mis à -20 C avec une agitation magnétique. Puis on additionne goutte à goutte le 4-hydroxybenzaldéhyde (18,9 mmol, 2,31 g) en solution dans le THF (20 mL). Après addition le mélange remonte lentement à température ambiante puis est laissé sous agitation pendant 48 heures. Après filtration sur célite, le produit est lavé plusieurs fois avec du méthanol froid pour enlever l'excès de sel de sodium du 4- hydroxybenzaldéhyde. Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche avec un rendement de 90%. RMN 31P-{1H} (CDC13) : ô = -10,5 (s, P) ppm. RMN 1H (CDC13) : ô = 7,04 (d, 3JHH = 8,4 Hz, 16H, CHarom); 7,56 (d, 3JHH = 8,6 Hz, 16H, CHarom); 9,68 (s, 8H, CH=O) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : ô = 121,9 (s, Co2); 132,1 (s, Co3); 134,6 (s, C04); 155,7 (s, Col); 20 191,5 (s, CHO) ppm. Exemple 36: Synthèse d'un dendrimère à coeur cyclotétraphosphazène et à surface dichloro-thio-phosphorhydrazide Le coeur cyclotétraphosphazène octaaldéhyde (0,87 mmol, 1g) est placé sans solvant dans un ballon. On additionne sur cette poudre rapidement et à -20 C le dichlorothiophosphorhydrazide (7,66 mmol, 33,3 mL) en solution dans le chloroforme à 0,23 mol.L-1. Une fois l'addition terminée le mélange est maintenu sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 12 heures. On évapore le solvant du mélange réactionnel puis on reprend trois fois le produit dans un minimum de tétrahydrofuranne pour le précipiter dans du pentane. Le produit est isolé sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 86%. P4N4 7 \ Me ci N N T CI ISI /8 RMN 31P-{'H} (CDC13) : 6 = 65,7 (s, P1); 10,0 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : S = 3,47 (d, 3JHP = 14,0 Hz, 24H, CH3-N-Pl); 7,04 (d, 3JHH = 8,4 Hz, 16H, CHarom); 7,56 (d large, 4JHP = 3JHH = 8,6 Hz, 24H, CHarom, CH=N) ppm. RMN 13C-{1H} (CDC13) : 6 = 31,9 (d, 2Jcp = 12,9 Hz, CH3-N-P1); 121,2 (s, Ça); 128,5 (s, co); 130,8 (s, Co4); 140,7 (d, 3Jcp= 18,8 Hz, CH=N); 152,3 (s, Col) ppm. Exemple 37: Synthèse d'un dendrimère à coeur cyclotétraphosphazène et à surface azabis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine A une solution de dendrimère à coeur cyclotétraphosphazène et à surface dichlorothiophosphorhydrazide (0,41 mmol, 1 g) dans du THF anhydre (10 mL) sont additionnés du carbonate de césium (14,4 mmol, 4,68 g) et le phénol azabis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine (7,23 mmol, 2,8 g). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite avec du THF de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans un mélange pentane/éther 1/1, le produit final est isolé sous forme de poudre blanche avec un rendement de 80%. o IL,,OMe / POMe N 0 GOMe OMe RMN 31P-{1H} (CDC13) : 6 = 66,8 (s, Pl); 30,2 (s, P(0) (OMe)2); -9,4 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDCI3) : 6 = 2,67 (t large, 3JHH = 6,5 Hz, 32H, CH,-CH2-N); 2,96 (t large, 3JHH = 25 6,5 Hz, 32H, CH2-CHZ-N); 3,10 (d, 2JHp = 9,57 Hz, 64H, -CH;-P(0)(OCH3)2); 3,14 (d, 3JHP = 11,8 Hz, 24H, CH3-N-P1); 3,64 (d, 3JHp = 10,5 Hz, 192H, -P(0)(O-CH2); 6,8- 7,8 (m, 104H, CHarom, CH=N) ppm. RMN 13C-{'H} (CDC13) : ô = 32,9 (s large, CH3-N-P1); 32,9 (s large, CH2CH2-N) 49,3 (dd, 1Jcp = 157,6 Hz, 3Jcp = 6,7 Hz -CH,-P(0)(OCH3)2); 52,6 (d, 2Jcp = 4,1 Hz, -P(0)(O-CH3)2); 58,1 (t, 3Jcp = 7,8 Hz, CH2-CH2-N); 121,2 (s, co'); 121,2 (d, 3Jcp = 3,6 Hz, C12); 128,2 (s, Co3); 129,9 (s, C13); 131,7 (s, Co4); 136,6 (s, C14); 138,9 (d, 3Jcp = 16,0 Hz, CH=N); 148,9 (d, 2Jcp = 6,1 Hz, C11); 151,8 (s large, Co') ppm. Exemple 38: Synthèse d'un dendrimère à coeur cyclotétraphosphazène et à surface aza-10 bis-phosphonique dérivé de la tyramine A une solution de dendrimère de première génération à extrémités aza-bisdiméthylphosphonate dérivé de la tyramine et à coeur cyclotétraphosphazène (8,27.10-2 mmol, 570 mg) à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (5, 82 mmol, 777 l). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 ml de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Le produit est ensuite évaporé à sec et la même opération est effectuée avec 1 mL d'eau. Après lyophilisation, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther. Le produit étant totalement insoluble dans les solvants organiques il est transformé en son mono sel de sodium en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium titrée. La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 52%. RMN 31P-{1H} (CD3CN/D20) : ô = 67,7 (s, P1); 10,1 (s large, P(0)(OH)(ONa)) ; 8,7 (s large, P(0)(OH)(ONa)); -9,5 (s, Po) ppm. 2873715 117 RMN 'H (CD3CN/D20) : ô= 2,5-4,2 (m, 152H, CH2-CH9-N, CH?-CH2N, -CH,-P(0)(OH)(ONa), CH3-N-P1)); 4,84 (s large, 32H, -P(0)(OH)(ONa)); 6, 7-8,1 (m, 104H, CHarom, CH=N) ppm. RMN '3C-{'H} (CD3CN/D20) : 6 = 31,4 (s large, CH2-CH2-N); 35,1 (s large, CH3-N-P1); 55,5 (d, 'Jcp = 169,2 Hz, -CH2-P(0)(OH)(ONa)); 59,9 (s large, CHZ-CH2-N); 121,6 (s large, Col, c,2,); 123,9 (s large, C1); 130,8 (s large, Cô ); 133,2 (s large, c,4); 136,8 (s large, C04); 142,7 (s large, CH-N); 151,7 (s large, C1'); 153,8 (s large, Co') ppm. Exemple 39: Synthèse de dendrimère à coeur cyclotriphosphazène et à surface aza-bis-10 phosphorique dérivé de la tyramine, ayant une branche manquante mg d'hexachlorocyclotriphosphazène, 0,1 mL de triéthylamine et 1 équivalent de phénol sont placés sous agitation à TA dans 15 mL de toluène pendant 72 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange éther/hexane 1: 1. Le produit final est obtenu sous forme d'une pâte avec un rendement de 65%. Le produit obtenu correspond à la formule suivante: et ÇI \ / o-P P-cl N,P:N cl, ci Un dendrimère est ensuite construit en utilisant des méthodes bien connues de l'homme de l'art, notamment décrites dans A general synthetic strategy for neutral phosphorus containing dendrimers Launay N., Caminade A.M., Lahana R., Majoral J.P., Angew. Chem. 1994, 106, 1682. Angew. Chem. 1nt. Ed. Engl. 1994, 33, 1589 et dans Synthesis of bowl-shaped dendrimers from generation 1 to generation 8 Launay N., Caminade A.M., Majoral J.P., J. Organomet. Chem. 1997, 529, 51. Puis le phénol bisphosphonate est greffé en surface selon la méthode utilisée pour les dendrimères symétriques des Exemples 1 à 31. Exemple 40 Synthèse du dendrimère de type 6-2-5-2 à surface dichlorothiophosphorhydrazide H MeS/ / C=N-N-P-O P=N-[P3N3]-O \ Ph2 \ [P3N3] MeS CH=N-N-P(-CI) 2873715 118 Les dendrimères de type 6-2-5, 6-5-2, 6-5-5 utilisés et définis ci-dessous ont été décrits dans V. Maraval et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2003) 42, 1822. OHC OHC OHC OHCOHÇ OHC OHC OU.RI O OHC OHC OHC CHO OHC CHO C OOHC CHO O Ph ph "N- -0 NO-ph p=N 0 Ph YO N' Me CH N HC MeS OHCOH CHO HOOHC 6-2-5 OHC OHC OHC OHC;) 0 OHC O YU".Ph _O OHC Ph, OHC J= O. ,Np\ OHC0N Ph o. N OHC 0 0 OHC Of OHCC CHO CHO CHO N Ph 0- ()CHO Ph 0 CHO CHO CHO HO Ph-P: ,PÎ'O CHO p ' OCHO 0 CHO CHOCHO wCHO Q C H O CHOCHO 2873715 119 OHC CHOCHO OHC " 000 CHO OHC O CHO OHC SPOSP; CHO OHCO'S OCHO OHC OHC p P Ph P Ph p OHC O-- E;-,S p.phQ _ rCHO O Nph, OHC \.O Op PO PN Ph p -210 OHC 1 0 S NpPh - P'p Ph OHC0e'gh, O h, 0, OHC Ph OHC 000 1 N Ph OHC O; 0 phÉ Ph OHC! 0 S Ph IP-N -P OHC, O' Ph' 00 OHC 0Php r 0"No: .NH O pN, Phr1p. 0, Me H OHC-0-Ci Ph N OHC dP Ph ÉPh p-Ph pÉ ,O pPh-P: Ph P CHO OHC OpN $ PYi. , CO Ph P, O O CHO OHCe â p., P _ O, PNPh S'â O_ CHO 0HC CN Ph POP ti i Ph'r g;P,p r CHâHO pH O 0 0Ph N NP'PhS 0 CHO OHC _O OS IrS p o4 CHO OHC r 0 O CHO 6-5-2 OHC i CHO OHCOHC CHO CHO O H Me C=N-N-[P3N3]-{O P=N-[P3N3]{O CHO) Ph2 5}5 A une solution de dendrimère de type 6-2-5 à extrémités aldéhyde (250 mg, 18,1.10-3 mmol) dans 2 mL de chloroforme est ajouté à -30 C un léger excès (1,1 équivalents par fonction aldéhyde) d'une solution de N-méthyldichlorothiophosphorhydrazide à 0,2 M dans le chloroforme. Après agitation pendant 5 à 60 minutes à une température comprise entre -30 et 0 C le mélange est filtré sur célite puis précipité par ajout de pentane. La poudre obtenue est dissoute dans le minimum de THF puis précipitée au pentane et enfin séchée pour être isolée avec un rendement final de 92%. HO CHO CHO O PhS, p.CHO Ph pph0, CHO ph DO-CHO p--O Ph S Pfph 70 CHO O r CHO PhN.P; 0 h CHO R. [P3N3]_ N \ [P3N31 6-5-5 Exemple 41: Synthèse du dendrimère de type 62-5-2 à surface aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine Ph2 P=N [P3N31'O Me S CH=N-N P Q,OMe\ ÎP'OMe N P OMef OMe [P3N A une solution de dendrimère de type 6-2-5-2 (200 mg, 8,5.10-3 mmol) à surface dichlorothiophosphorhydrazide dans du THF (2 mL) est additionné du carbonate de césium (1,019 mmol, 0,332 g) puis le phénol aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (0,510 mmol, 195 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 85%. Exemple 42: Synthèse du dendrimère de type 6-2-5-2 à surface aza-bisdiméthylphosphonique dérivé de la tyramine A une solution de dendrimère de type 6-2-5-2 (200 mg, 3,08.103 mmol) à surface azabis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (1,1 équivalents par groupement méthoxy). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 mL de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit est ensuite transformé en son mono sel de sodium en présence de soude (1 équivalent de NaOH par terminaison acide phosphonique). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 52%. [P3N31-70 MeS POH \ P=NI[P3N3]-O CH=N-N P O É F ONa Ph2 OH P ONa// 2873715 121 Exemple 43 Synthèse du dendrimère de type 6-5-2-2 à surface dichlorothiophosphorhydrazide H Me S Me S [PN] OÉ C=N-N-(P3N3] OÉ PPh N-P OÉ CH=N-N P1CI) 22 A une solution de dendrimère de type 6-5-2 (250 mg) dans 2 mL de chloroforme est ajouté à - 30 C un léger excès (1,1 équivalents par fonction aldéhyde) d'une solution de N-méthyldichlorothiophosphorhydrazide à 0,2 M dans le chloroforme. Après agitation pendant 5 à 60 minutes à une température comprise entre -30 et 0 C le mélange est filtré sur célite puis précipité par ajout de pentane. La poudre obtenue est dissoute dans le minimum de THF puis précipitée au pentane et enfin séchée pour être isolée avec un rendement final de 90%. Exemple 44: Synthèse du dendrimère de type 6-5-2-2 à surface aza-bisdiméthylphosphonate dérivé de la tyramine Me S Q,OMe CH=N-N-P 0 r OMe OMe PRO Me [P3N3] S P=N-P Ph2 A une solution de dendrimère de type 6-5-2-2 (200 mg) à surface dichlorothiophosphorhydrazide dans du THF (2 mL) est additionné du carbonate de césium (2,05 équivalents par chlore terminal) puis le phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (1,03 équivalents par chlore terminal). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 88%. Exemple 45: Synthèse du dendrimère de type 6-5-2-2 à surface aza-bisdiméthylphosphonique dérivé de la tyramine Me S / Q,OH CH=N-N-PjO / P'ONa 111 NQ,OH P'ONa / / 2 2 [P3 N3] S P = N- P Ph2 2873715 122 A une solution de dendrimère de type 6-5-2-2 (200 mg) à surface aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (1, 1 équivalents par groupement méthoxy). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 mL de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit est ensuite transformé en son mono sel de sodium en présence de soude (1 équivalent de NaOH par terminaison acide phosphonique). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 61%. Exemple 46 Synthèse du dendrimère de type 6-5-5-2 à surface dichlorothiophosphorhydrazide H Me Me S [P3N3] OÉ C=N-N-[P3N3] OÉ P=N-[P3N3](O É CH=N-N PEq J Ph2 2)515 / A une solution de dendrimère de type 6-5-5 (250 mg) dans 2 mL de chloroforme est ajouté à - 30 C un léger excès (1,1 équivalents par fonction aldéhyde) d'une solution de Nméthyldichlorothiophosphorhydrazide à 0,2 M dans le chloroforme. Après agitation pendant 5 à 60 minutes à une température comprise entre -30 et 0 C le mélange est filtré sur célite puis précipité par ajout de pentane. La poudre obtenue est dissoute dans le minimum de THF puis précipitée au pentane et enfin séchée pour être isolée avec un rendement final de 93%. Exemple 47: Synthèse du dendrimère de type 6-5-5-2 à surface aza-bisdiméthylphosphonate dérivé de la tyramine Me / MeS C=N-N-[P3N3] 0 É PhN_[P3N31 0 É CH=N-N P 0,OMe OMe NP OMe OMe [P3N3] A une solution de dendrimère de type 6-5-5-2 (250 mg) à surface dichlorothiophosphorhydrazide dans du THF (2 mL) est additionné du carbonate de césium (2,05 équivalents par chlore terminal) puis le phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine est ajouté (1,03 équivalents par chlore terminal). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre le mélange final sur célite de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 83%. Exemple 48: Synthèse du dendrimère de type 6-5-5-2 à surface aza-bisdiméthyl-5 phosphonique dérivé de la tyramine Fi Me Me S o OH \ [P3N3]/O C=N-N-[P3N3] O? P=N-[P3N3] O CH=N-N P O ÎP ONa Ph2 N O P'ONa 2 5// 5 6 A une solution de dendrimère de type 6-5-5-2 (250 mg) à surface aza-bis-diméthylphosphonate dérivé de la tyramine à 0 C dans de l'acétonitrile (5 mL) on additionne lentement du bromotriméthylsilane (1, 1 équivalents par groupement méthoxy). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 mL de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit est ensuite transformé en son mono sel de sodium en présence de soude (1 équivalent de NaOH par terminaison acide phosphonique). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 66%. Exemple 49: Synthèse du dendrimère de première génération à surface azabisdiméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine et à coeur fluorescent: O-P3N a. Synthèse du phénol fluorescent dérivé de l'anhydride diphénylmaléique: OH Dans un ballon de 250 mL sont mis à température ambiante: l'anhydride diphénylmaléique (20 mmol, 5 g), de la tyramine (40 mmol, 5,48g), de la N, N diisopropyléthylamine (14 mmol, 32 ml), 50 g de phénol utilisé comme solvant, et 50 g de tamis moléculaire 4À. Le mélange est placé 1 heure et demie à 150 C puis refroidi à température ambiante. Le produit est alors dilué dans 1,2 1 de dichlorométhane, filtré sur célite et lavé avec 1,6 1 d'acide chlorhydrique aqueux à 4%. La phase organique est séchée avec du sulfate de magnésium et concentré. Le phénol utilisé comme solvant est éliminé par sublimation à 70 C. Enfin le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient: chloroforme puis éther. Le produit final est isolé avec un rendement de 20%. RMN 1H (CDC13) : = 2,93 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CHZ-CH2-N); 3,86 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2-Ç -N); 5,38 (s large, 1H, OH); 6,7-7,5 (m, 14H, CHarom) ppmÉ b. Synthèse du cyclotriphosphazène monosubstitué par le phénol fluorescent dérivé de l'anhydride diphényl-maléique: Cl. P CI Ir 2_N PI, P2-CI CI N Cl L'hexachloro cyclotriphosphazène (0,403 mmol, 140 mg) est mis en solution dans 20 mL de toluène à température ambiante avec de la triéthylamine (0,54 mmol, 100 l) et le phénol fluorescent (0,277 mmol, 100 mg) obtenu à l'étape a. L'ensemble est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures puis filtré sur célite et concentré. Enfin le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Pour cela on utilise un gradient de solvant: dans un premier temps hexane pur puis un mélange hexane/éther 1/1. Le produit final est isolé avec un rendement de 40%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : S = 15,6 (t, PI); 25,8 (d, P2) ppm. RMN 1H (CDC13) : S = 3,03 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2-CH2-N); 3,91 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, 5 CH2-CH?-N); 7,2-7,5 (m, 14H, CHarom) ppm. c. Synthèse du coeur penta aldéhyde monosubstitué par le phénol fluorescent dérivé de l'anhydride diphényl-maléique: OHC CHO *OHC CHO Le cyclotriphosphazène mono-substitué par le groupe fluorescent, dérivé de l'anhydride diphényl-maléique, (1,07 mmol, 730 mg) obtenu lors de l'étape b, est mis en solution dans du THF anhydre (5 mL) avec du carbonate de césium (11,8 mmol, 3,85 g) et le 4-hydroxy- benzaldéhyde (5,57 mmol, 680 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. Le produit final est mis en solution dans un minimum de THF et lavé par précipitation dans du pentane. Il est isolé avec un rendement de 80%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 11,7 (s, P) ppm. RMN 1H (CDC13) : ô = 2,96 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2-CH2-N); 3,83 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2-CH2-N); 6,9-7,8 (m, 34H, CHarom); 9,92 (s, 5H, CHO) ppm. d. Synthèse du dendrimère de première génération à surface dichlorothiophosphine et à coeur 25 fluorescent: O P3N3 Sur un coeur penta-fonctionnel porteur du groupe fluorescent, dérivé de l'anhydride diphényl-maléique, (0,279 mmol, 310 mg) , obtenu lors de l'étape c, en poudre, est additionnée à 0 C, l'hydrazino-dichloro-thiophosphine (7 mL, 0,24 mol.L-1) en solution dans le chloroforme. Le mélange est laissé sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 8 heures puis évaporé. Enfin la poudre obtenue est lavée trois fois par précipitation dans un mélange dichlorométhane pentane 1/5. Le produit final est isolé avec un rendement de 76%. RMN 31P-{1H} (CDC13) : 6 = 66,00 (s, P1); 65,91 (s, P1); 11,9 (m, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : 6 = 2,93 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH,-CH2-N); 3,42 (d, 3JHp = 8,9 Hz, 9H, CH3-N-P1); 3,48 (d, 3JHp = 8,7 Hz, 6H, CH3-N-P1); 3,78 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2-CH,-N); 6,7-7,7 (m, 34H, CHarom) ppm. Finalement, à une solution de dendrimère de première génération porteur du groupe fluorescent, dérivé de l'anhydride diphényl-maléique, (0,198 mmol, 380 mg), obtenu lors de l'étape d, dans du THF anhydre (5 mL) est additionné du carbonate de césium (4,16 mmol, 1,35 g) et le phénol aza-bis-diméthyl-phosphonate dérivé de la tyramine (2,08 mmol, 736 mg). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis on filtre sur célite le mélange final de manière à séparer les sels. Enfin le produit final est lavé par précipitation dans du pentane et isolé avec un rendement de 70%. RMN 31P-{'H} (CDC13) : ô = 66,58 (s, P1); 30,19 (s, P03Me2); 11,8 (s, Po) ppm. RMN 1H (CDC13) : 6 = 2,70 (s large, 22H, CHI-CH2-N); 3,00 (s large, 22H, CH2-CH,-N); 3,13 (d, 2JHp = 9,2 Hz, 40H, -CH2-P(0)(OCH3)2); 3,20 (d, 3JHp = 11,8 Hz, 15H, CH3-N-P1); 3,68 (d, 3JHp = 10,4 Hz, 96H, -P(0)(O-CH)2); 6, 6-7,7 (m, 79H, CHarom, CH=N) ppm. Exemple 50: Synthèse du dendrimère de première génération à surface azabisphosphonique dérivé de la tyramine et à coeur fluorescent: O P3N OH \ O:P-ONa N O=P-ONa A une solution de dendrimère de première génération porteur du groupe fluorescent, dérivé de l'anhydride diphényl-maléique, et à surface aza-bis-diméthyl-phosphonate (0,098 mrnol, 500 mg), obtenu dans l'Exemple 49, dans l'acétonitrile (10 ml) est additionné à 0 C et goutte à goutte du bromotriméthylsilane (4,3 mmol, 578 l). Une fois l'addition terminée on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est alors évaporé à sec puis on additionne 1 ml de méthanol anhydre à température ambiante et on laisse le mélange une heure sous agitation. Après évaporation à sec, le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther pur. Le produit étant totalement insoluble dans les solvants organiques il est transformé en son mono sel de sodium en présence d'une solution aqueuse de soude (8,6 ml à 0,1955 mon-1, pour 380 mg de dendrimère). La solution résultante est lyophilisée pour donner le dendrimère sous forme d'une poudre blanche. Le produit final est isolé avec un rendement de 51%. RMN 31P-{'H} (CD3CN/D20) : 6 = 66,58 (s, P1); 14,2 (s, P(0)(ONa)(OH)); 11, 8 (s, Po) ppm. 20 Exemple 51: Utilisation de dendrimères à surface azabis-phosphonique pour la culture de cellules Le composé dendrimérique à surface aza-bis-phosphonique GC1 a été principalement utilisé pour la culture de cellules mononucléées du sang périphérique: GC1 Ce composé est soluble en solutions salines telles que tampons PBS à des concentrations inférieures ou égales à 1 mg/ml. On prépare des solutions stocks de GC1 en PBS stérile apyrogène (Cambrex Bio Science, Verviers, BELGIQUE), par exemple à une concentration de 2 mM (environ 1 mg/ml), soit 100X, que l'on stérilise ensuite par filtration sur micromembrane à 0,2 m ou irradiation; ces solutions sont conservées à 4 C. Procédé de culture cellulaire avec dendrimère, par exemple GC1 Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) obtenues d'un donneur humain adulte sain par centrifugation sur gradient de densité (FicollHypaque, Amersham Pharmacia Biotech, Upsalla, SUÈDE) sont mises en culture dans des flacons de culture cellulaire stériles à une concentration de 1,5 millions de cellules par ml de milieu de culture de type RPMI 1640, 25 mM Hépès / Ultraglutamine 1 (Cambrex Bio Science, Verviers, BELGIQUE) supplémenté avec: i) 1 mM pyruvate de sodium (Invitrogen Corporation, Paisley, ROYAUME- UNI) ii) 100 g/ml de streptomycine et 100 U/ml de pénicilline (Cambrex Bio Science, Verviers, BELGIQUE) ; iii) 10% en volume de sérum de veau foetal (Invitrogen Corporation, Paisley, ROYAUME-UNI) décomplémenté 30 minutes à 56 C (SVF) ; iv) 20 M de dendrimère GC1 solubilisé à une concentration de 2 mM dans du PBS stérile apyrogène; v) le milieu de culture ainsi produit est additionné de 200 U/ml d'IL2 humaine recombinante (Sanofi-Synthélabo, Paris, FRANCE). La culture se déroule pendant plusieurs jours en incubateur à 37 C, à humidité constante et dans une atmosphère de 5% de CO2 dans l'air. Régulièrement pendant la durée de la culture, le milieu de culture est changé, par exemple par tiers ou moitié du volume, par exemple tous les 3 jours au début, puis tous les 2 jours et même tous les jours lorsque les cellules sont en phase exponentielle de multiplication. Au fur et à mesure de l'amplification du nombre de cellules, le volume de culture est augmenté pour maintenir la concentration cellulaire entre 0,7 et 1,5 million par ml. Le milieu de culture renouvelé est supplémenté par 10% de SVF, le dendrimère GC1 à 20 M et de l'IL2 humaine recombinante à 200 U/ml sur le volume total de culture. Ces cultures in vitro durent de 15 à 25 jours. Phénotype des cellules amplifiées par culture avec le dendrimère GC1 (Figures 1A-1G) Lors de la mise en culture (t0) puis après deux semaines de culture avec le dendrimère GC1, le phénotypage des cellules est réalisé par marquage immunologique et révélé par cytométrie en flux (cytomètre XL Epics, Beckrnan-Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE). Dans les cultures avec le dendrimère GC1 on observe avec tous les donneurs testés que les cellules en culture deviennent majoritairement des cellules NK, lesquelles ne représentent qu'une minorité au début de la culture. L'exemple présenté comporte 23% de cellules NK au départ et 76% de cellules NK après deux semaines de culture in vitro avec GC1. Ces cellules sont identifiées par leur phénotype CD3-CDl6+CD56+ (anticorps anti-CD3-FITC/anti-CD56-PC5: clones UCHT1/NKH-1, anti-CD16-PE: clone 3G8, Beckman- Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE). Leur identification est confirmée par la présence des NCR NKp30 et NKp44 et des NKR NKG2D et CD85j (anticorps anti-NKp30: clone Z25, anti-NKp44-PE: clone Z231, anti-NKG2D: clone ON72, anti-CD85j (ILT2) : clone HPF1, Beckman-Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE), divers marqueurs spécifiques des cellules NK humaines. Par ailleurs, ces cellules NK amplifiées avec GC1 expriment de 2873715 130 manière inattendue le Toll-like receptor 2 (TLR2) détecté par cytométrie de flux avec un anticorps anti-TLR2-PE (clone TL2.1, BioLegend, San Diego, Californie, USA). Compositions lymphocytaires après quinze jours de culture in vitro de PBMC avec le dendrimère GC1 (Figures 2A-2D) Les PBMC obtenues d'un donneur humain adulte sain sont mises en culture 15 jours avec GC1 puis dénombrées par comptage total des cellules vivantes (Ntot). La population totale de chaque culture est composée de diverses sous-populations identifiées par cytométrie de flux: on détecte seulement des cellules NK, les lymphocytes T y8 et Ta(3 CD8+ (anticorps anti-TCR-Vy9-FITC: clone IMMU 360, anti-CD8-PE: clone B9.11, Beckman-Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE), en proportions variables selon les donneurs. Le nombre de cellules de chaque sous-type est obtenu par le calcul suivant: [ nombre de cellules de chaque sous-population = Ntot x % de la sous- population dans cette culture] 15 Les comptages des sous-populations constituant les lignées cellulaires obtenues avec GC1 sont comparés aux mêmes comptages réalisés au départ de la culture (JO) et dans les cultures réalisées dans les mêmes conditions sans le dendrimère GC1. A partir des cellules provenant de tous les donneurs testés, la culture lymphocytaire avec GC1 favorise la prolifération des cellules NK vivantes. Ces résultats démontrent que le dendrimère GC 1 présente des propriétés immunostimulantes générales pour les lymphocytes humains. Amplification de cellules NK à partir de PBMC cultivés in-vitro avec le dendrimère GC1 (Figure 3) Les cellules NK obtenues à partir de PBMC de donneurs sains mis en culture dans les conditions décrites auparavant sont comptées, au départ de l'expérience puis au bout de 3,5 semaines de culture. L'amplification du nombre de cellules NK est comparée à celle des cellules NK obtenues à partir de PBMC mis en culture dans les mêmes conditions mais sans le dendrimère GC1 (chaque point représente un donneur différent). Ces résultats démontrent que le dendrimère GC1 présente des propriétés immuno-stimulantes pour les cellules NK humaines. Bioactivités de différents dendrimères sur cellules lymphoïdes, notamment NK humaines (Figures 4A-4B) La titration des concentrations actives de dendrimère GC1 testé sur l'amplification in-vitro de cellules NK humaines dans une gamme de concentrations allant de 1 à 100 M montre un optimum à 20 M (Figure 4A). Les dendrimères portant les mêmes fonctions azabisphosphoniques en surface, mais de génération successives (GCO Fonctionnalité des cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1: 1. capacité intacte à établir des interactions entre cellules (trogocytose) (Figures 5A-5C) Des cellules lymphoïdes normales s'accrochent activement à la surface de leur cible (phénomène dénommé trogocytose) avant toute réponse effectrice. Les cellules NK obtenues in- vitro grâce au dendrimère GC1 et marquées en intracellulaire au CMTMR (Molecular Probes, Eugene, Oregon, USA) (incuber 5 millions de cellules 30 minutes à 37 C dans 1 ml de milieu RPMI 1640 supplémenté additionné de 1 l de CMTMR, puis rincer 5 fois avec 10 ml de milieu RPMI 1640 supplémenté) sont incubées avec des cellules cancéreuses cibles (lymphome B (Figure 5A) et carcinome colique (Figure 5B)) ayant incorporé le marqueur membranaire fluorescent vert PKH 67 (Sigma-Aldrich, Saint-Louis, Missouri, USA) (incuber 5 millions de cellules 5 minutes à température ambiante dans 250 gl de diluant C Sigma-Aldrich additionné de PKH 67 au 1/500, puis ajouter 250 pl de SVF, laisser incuber 1 minute à température ambiante, puis rincer 3 fois avec 10 ml de milieu RPMI 1640 supplémenté). Au bout d'une heure d'incubation à 37 C en plaque multi- puits (96 puits à fond rond) (6 x 105 cellules de chaque sorte dans 100 pl de RPMI 1640 supplémenté, avec 10% de SVF; la plaque multi-puits est centrifugée 2 minutes à 800 tours/min) dans un incubateur à 37 C, à humidité constante et dans une atmosphère de 5% de CO2 dans l'air, les cellules complexées sont séparées par lavage au PBS contenant 0,5 mM d'EDTA puis l'acquisition du marqueur PKH 67 (trogocytose ou transfert synaptique) par les cellules NK est mesurée par cytométrie de flux (FACSCalibur et CellQuest Software, BD Biosciences, Mountain View, Californie, USA) (mesure de la moyenne d'intensité de fluorescence verte de toutes les cellules NK au temps 0 puis au bout de 60 minutes de l'incubation). Les cellules NK obtenues avec le 2873715 132 dendrimère GC1 ont une trogocytose fonctionnelle comme celle des cellules NK normales sur deux types distincts de cellules cancéreuses (lymphome B, carcinome). Après le transfert synaptique, les cellules sont resuspendues délicatement, déposées sur une plaque de verre recouverte de poly-Llysine (Sigma-Aldrich, Saint-Louis, Missouri, USA) pour une incubation de 5 minutes à 37 C. Après fixation par du PBS contenant 4% de paraformaldéhyde, les cellules sont lavées et recouverte de PBS contenant 90% de glycérol et 2% de 1-4-diazabicyclo (2.2.2) octane (DABCO, SigmaAldrich, Saint-Louis, Missouri, USA) et d'une lamelle. La photographie de microscopie confocale obtenue avec un appareil LSM410 (Zeiss, Iena, ALLEMAGNE) (flèches, Figure 5C montre la trogocytose de cellules cancéreuses vertes (cibles) par les cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1 (cytoplasme en rouge) durant leur interaction. Ces résultats démontrent que la culture avec le dendrimère GC1 n'affecte pas la capacité d'interaction des cellules NK obtenues. Fonctionnalité des cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1: 2. fonctionnalité des récepteurs activateurs NKp3O et NKG2D (lyse redirigée) (Figure 6A-6B) La fonctionnalité des principaux récepteurs activateurs de lyse exprimés à la surface des cellules NK produites avec le dendrimère GC1 est testée par le test classique de lyse redirigée. Brièvement, ce test consiste à déclencher l'activité tueuse des cellules NK au moyen d'anticorps spécifiques de ces récepteurs activateurs (Figure 6A), l'activité tueuse s'exerçant alors sur des cellules particulières: mastocytome murin P815 (cultivé en RPMI 1640, 25 mM Hépès / UItraglutamine 1 supplémenté avec 1 mM pyruvate de sodium, 100 gg/ml streptomycine et 100 U/ml de pénicilline, 10% en volume de;SVF) qui ne sont pas tuées si les cellules NK ne sont pas activées. Les cellules cibles P815 sont chargées en 51Cr (sulfate de chrome-51Cr à 10 mCi/ml, ICN Biomedicals, Costa Mesa, Californie, USA) (2 millions de cellules sont incubées avec 20 l de sulfate de chrome, 1 h à 37 C, puis rincées 3 fois avec 1 ml de milieu de culture). Ensuite, 3000 cellules cibles chargées sont mises en présence, pendant 4 heures (dans un incubateur à 37 C, à humidité constante et dans une atmosphère de 5% de CO2 dans l'air) , des cellules NK humaines et des anticorps suivants: aucun anticorps, anticorps non spécifique: 4 g/ml isotype contrôle (IgGI de souris: clone 679.1Mc7, Beckman-Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE), 4 gg/ml anti- NKG2D (clone ON72, Beckman-Coulter-Immunotech, Marseille, FRANCE), 4 g/ml anti-NKp3O (clone AZ20, Innate Pharma, Marseille, FRANCE). L'incubation se fait en plaque multi-puits 2873715 133 (96 puits à fond rond) dans un volume total de 200 l, après avoir centrifugé 2 minutes à 800 tours/min. Les rapports cellules effectrices versus cellules cibles (E:T) sont ici de 10 contre 1 (soit 30000 effectrices et 3000 cibles) et de 3 contre 1 (soit 9000 effectrices et 3000 cibles), 5 respectivement. On mesure dans chaque essai le relargage de 51Cr provenant des cibles dans 100 l de milieu de culture, en faisant la moyenne de 3 expériences identiques. Pour chaque condition expérimentale (anticorps utilisé) on mesure la radioactivité suivante (cpm) : le MR: quantité totale de 51Cr incorporée par les cellules cibles seules; 10 le SR: relargage spontané de 51Cr par les cibles seules; X: relargage de 51 Cr mesuré dans le test. On obtient le pourcentage de lyse spécifique dans chaque expérience à partir de la formule suivante: [ lyse spécifique (%) (X - SR) / (MR - SR) ] Les résultats présentés (Figure 6B) démontrent la fonctionnalité des récepteurs activateurs NKG2D et NKp30 exprimés par une lignée NK obtenue avec GC1. Fonctionnalité des cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1: 3. contrôle inaltéré de leur activité cytolytique (Figures 7A-7C) Les cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1 contrôlent normalement leur activité cytotoxique directe vis-à-vis de cellules cibles potentielles: elles ne lysent pas les lymphocytes autologues au repos (cellules d'haplotype CMH de classe I identique), mais lysent très efficacement les cibles classiques K562 et Daudi (cellules de leucémie myéloide chronique et lymphome de Burkitt, respectivement, toutes deux déficientes en molécules CMH de classe I). La lyse directe (sans rajout d'anticorps) des cellules cibles spécifiées (lymphome de Burkitt Daudi, LMC K562 ou PBMC autologues des NK) est mesurée comme dans le test précédent, avec desrapports E:T compris entre 30:1 et 0,2:1. Les résultats présentés démontrent que la culture avec le dendrimère GC1 n'affecte pas la capacité cytolytique des cellules NK obtenues. 2873715 134 Fonctionnalité des cellules NK obtenues avec le dendrimère GC1: 4. large spectre d'activité antitumorale (Figure 8) Les cellules NK obtenues avec GC1 exercent leur cytotoxicité vis-à-vis d'un large spectre de cellules cancéreuses cibles réparties en leucémies et carcinomes. La lyse des cellules cibles est mesurée comme décrit auparavant par relargage de 51Cr avec des rapports E:T de 1:1 (barres blanches) et 10:1 (barres grises) et elle est exprimée en pourcentage de lyse spécifique. Ces résultats démontrent que la culture avec le dendrimère GC1 n'affecte pas la capacité cytolytique des cellules NK obtenues vis-à-vis d'un large spectre de cellules cancéreuses. Exemple 52: Evaluation de la toxicité in vivo de dendrimères à surface aza-bisphosphonique Une suspension de GC1 à 1 mg/ml a été réalisée en PBS apyrogène et la solution obtenue a été stérilisée par filtration sur une membrane de porosité 0,22 m. La suspension a été administrée par voie intraveineuse à raison de 0 (témoin), 10, 100 ou 1000 g par animal tous les trois jours durant 120 jours respectivement à 4 groupes de 5 souris BALB/c. Aucune toxicité n'a été observée. Exemple 53: Utilisation de cellules NK amplifiées par des dendrimères à surface azabis-phosphonique pour le traitement des cancers Le modèle animal choisi est celui de souris immunodéficientes ayant reçu une 25 xénogreffe de cellules tumorales humaines. Des souris immunodéficientes, mâles et femelles, de plus de 3 mois, ont été élevées dans un environnement de stricte stérilité, en isolateur ventilé par de l'air filtré et stérilisé, à 22 C et 40 % d'humidité, sous un cycle jour-12h/nuit-12h. Les cages, biberons et eau ont été stérilisés en autoclave à 120 C pendant 30 minutes et les aliments ainsi que les litières sont traitées par irradiation y. Toutes les manipulations ont été réalisées aseptiquement sous une hotte à flux laminaire. 2873715 135 Les souris ont été soumises à une anesthésie générale par injection i.p. de 0,3 à 0,4 ml de hypnomidate à 2 mg/ml. 1x107 cellules tumorales de leucémie K 562 en suspension dans 200 l de PBS ont ensuite été injectées en sous-cutanée, dans le dos des souris. Lorsque la tumeur atteint approximativement 1 cm de longueur (environ 2 à 3 semaines après l'injection), des cellules NK humaines obtenues à partir de PBMC humaines cultivées en présence du composé GC1 comme cela est décrit dans l'Exemple 49 ont été administrées par voie intraveineuse à proximité de la tumeur à raison de 0 (témoin), 104, 106 ou 108 cellules par animal respectivement à 4 groupes de 5 souris. Un rappel a été effectué de 3 à 5 semaines après la première administration de cellules. Le volume de la tumeur a été mesuré régulièrement. Les premiers résultats obtenus indiquent que l'administration des cellules NK préparées à l'aide du composé GC1 est susceptible d'inhiber la croissance tumorale. Exemple 54: Utilisation de dendrimères à surface aza-bis-phosphonique pour le traitement des cancers Le modèle animal choisi est celui de souris immunodéficientes ayant reçu une xénogreffe de cellules tumorales humaines. Des souris immunodéficientes, mâles et femelles, de plus de 3 mois, ont été élevées dans un environnement de stricte stérilité, en isolateur ventilé par de l'air filtré et stérilisé, à 22 C et 40 % d'humidité, sous un cycle jour-12h/nuit-12h. Les cages,.: biberons et eau ont été stérilisés en autoclave à 120 C pendant 30 minutes et les aliments ainsi que les litières sont traités par irradiation y. Toutes les manipulations ont été réalisées aseptiquement sous une hotte à flux laminaire. Les souris ont été soumises à une anesthésie générale par injection i.p. de 0,3 à 0,4 ml de hypnomidate à 2 mg/ml. 1x107 cellules tumorales de leucémie K 562 en suspension dans 200 l de PBS ont ensuite été injectées en sous-cutanée, dans le dos des souris. Au 10ème jour de greffe la longueur de la tumeur atteint environ 1 cm. Une suspension de GC1 à 1 mg/ml a été réalisée en PBS apyrogène et la solution obtenue a été stérilisée par filtration sur une membrane de porosité 0,22 m. Au dixième jour suivant la greffe, la suspension a été administrée par voie 5 intraveineuse à raison de 0 (témoin), 10, 100 ou 1000 gg par animal tous les trois jours durant jours respectivement à 4 groupes de 5 souris. Le volume de la tumeur a été mesuré régulièrement. Les premiers résultats obtenus indiquent que l'administration de GC1 est susceptible d'inhiber la croissance tumorale. Exemple 55: Utilisation de dendrimères à surface aza-bis-phosphonique fluorescents pour le marquage de lymphocytes Le dendrimère fluorescent de l'Exemple 50 (GC1F) a été introduit dans une culture in vitro de lymphocytes totaux et l'ensemble a été incubé pendant 4 h, 24 h ou 15 jours. Les cellules ont ensuite été analysées par cytométrie en flux: les lymphocytes ont été sélectionnés sur la base de leur morphologie (Figure 10A), puis analysés pour leur fluorescence due au dendrimère fluorescent (Figure 10B). La comparaison de la fluorescence de lymphocytes maintenus en présence d'IL2 seule, d'IL2 + GC1F, ou d'IL2 + GC1 (non fluorescent) (Figure 10B) indique une acquisition de la fluorescence liée aux dendrimères sur les lymphocytes après quinze jours de culture, alors qu'aucun signal n'était détecté après quatre heures de co-incubation, et qu'un très faible décalage était observable après vingt-quatre heures de co-incubation. REVENDICATIONS 1. Utilisation de dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques pour stimuler la croissance de cultures cellulaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, de dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques pour la préparation de compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, à partir d'échantillons biologiques. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les dendrimères à teiniinaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques sont de génération n et comprennent un noyau central ≈de valence m pouvant établir m-2 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 2, ou m-1 liaisons, sous réserve que m soit supérieur à 1, ou m liaisons avec des chaînes de liaison, de préférence identiques entre elles, m représentant un nombre entier de 1 à 20, en particulier de 1 à 10 et plus particulièrement de 1 à 8, et n représentant un nombre entier de 0 à 12, lesquelles chaînes de liaison sont constituées par: des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n est supérieur ou égal à 1, une chaine de génération d'une génération donnée étant reliée à - une chaîne de génération de la génération immédiatement inférieure à la génération donnée, ou au noyau lorsque la génération donnée vaut 1, et à - au moins 2 chaînes de génération de la génération immédiatement supérieure à la génération donnée, ou éventuellement à au moins une chaîne intermédiaire lorsque la génération donnée vaut n, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de génération de génération n, ou le cas échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n vaut 0, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire; ledit groupe terminal étant représenté par la formule: / P I HOX A, O A3 OX où AI représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de BOX OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, IB, IIA, IIB ou IIIA, II1B de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium, de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NRIR2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres RI, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement carbone ou P IIox Ox en particulier A3 peut représenter Az P, chacun des A2 étant identiques ou 110X différents; O aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle le noyau établit m liaisons avec m 10 chaînes de liaison identiques constituées: É soit par des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central étant fixée soit à un groupe terminal soit à une chaîne intermédiaire, et l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal, É soit par des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal. 5. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle le noyau établit m2 ou m-1 liaisons, m 20 représentant un entier de 3 à 20, en particulier de 3 à 10 et plus particulièrement de 3 à 8, avec respectivement m-2 ou m1 chaînes de liaison identiques constituées: É soit par des chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne de la génération la plus éloignée du noyau central étant fixée soit à un groupe terminal soit à une chaîne intermédiaire, et l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal, É soit par des chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire étant fixée à un groupe terminal; les 1 ou 2 liaisons restantes étant fixées à des groupes de liaison, identiques ou différents, 30 constitués: - soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, - soit d'un atome hydrogène, 2873715 141 - soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, lesdits groupes hydrocarbonés étant notamment constitués de H ou d'une chaîne hydrocarbonée de 1 à 200 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de I à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle les chaînes de génération sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le phosphore ou le silicium, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant éventuellement être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement NRR', un groupement CN, un groupement CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle les chaînes intermédiaires sont choisies parmi les groupes correspondant à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes 25 de carbone. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle le noyau est choisi parmi: - un groupement de formule G.- p\ , dans lequel G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR, R représentant H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, tel que le groupement thiophosphoryle de formule un groupement 1,2-diamino-éthane de formule - un groupement 1,4-diamino-butane de formule N - un groupement cyclotriphosphazène de formule - un groupement cyclotétraphosphazène de formule 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, de dendrimères de structure PAMAM, DAB ou PMMH. 10. Utilisation selon l'une des revendications 4 et 6 à 8, de dendrimères à terminaisons bisphosphoniques correspondant à la formule générale (1) suivante: BOX A / 2 IOX J-K-L-A1 0 OX AZP 11OX n 0 z m où n représente un entier de 0 à 3, à savoir: - lorsque n = 0, la formule (1) correspond à la formule (2) suivante, / - A B =N N I I\ D E G (1) BOX A / 2 1I\OX J K L A1 0 BOX AZPIl \OX (2) ≈0 m - lorsque n = 1, la folmule (1) correspond à la formule (3) suivante, 20 25 OX A P / eOX J K L A, 0 OX AZP11OX O, OX A2 P / 110x K L A, 0 OX A2 P I OX O - lorsque n = 2, la formule (1) correspond à la formule (4) suivante, OX A2P / OX K L A, 0 OX AZ P OX O,OX A / 2 I\OX J K L A, 0 OX AZ P OIl OX O (4) - et lorsque n = 3, la foiniule (1) correspond à la formule (5) suivante, ≈A B C=N N I l D E G (3) m A B C=N N P / D E G A B i =N N G OX D E AZ P / OX J K L A, 0 OX AZ Pl'"^OX O, OX P OX K L A, 0 ,OX A2 11\ox A B C=N N P I II D E G m 15 20 25 A B i=N i I D E G A B i=N i P D E G ( B i =N N I P D E G =G A B i =N I Il D E G (5) et dans lesquelles formules: É le noyau central ≈est choisi panai les groupes suivants: \ / P/ / 'p/ 13 1, ,pI III / N N=P Nvox K L A1 OI\OX oX É II ox O,,OX J K L A1 ol\OX Ox É llox o /A2 P J K L Ai 0 ox É BOX lÉ l..ox OOX 1 K L A, IllOx BOX AZ P II ox O oX A P J K L A1 z o vox AZP 110X J K L A/ IlÉ loX B-OX A2P I I OX 0 OX A B i =N N- D E A B i=N i i=G D E A B Î=N N- D E P=N G=p BOX A P J K L A1 2 o BOX AZP Il ox OOX /A2 P J K L A1 0 ox É É ,OX Ilox m É m représente 3, 6 ou 8; É la chaîne de génération correspond à la fotuiule: / où A B C=N N P I I I I\ D E G - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou un groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 30 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; le groupe terminal correspond à la formule: O où A1, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent. 11. Utilisation selon la revendication 10, d'un dendrimère de formule générale (1) de structure PMMH, dans laquelle ≈représente m représente 6; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; AI représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; ledit dendrimère étant désigné GCn, n étant défini ci-dessus. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1l, du composé GC1 de formule (6) suivante: 2873715 149 \ N P(0)3Hzr / P(0),H, ) P(0),H, p(0) H, (6) 13. Utilisation selon l'une des revendications 5 et 6 à 8, de dendrimères à terminaisons bisphosphoniques correspondant à la formule générale (7) suivante: P(0),H2 ( P(0),H2 N--/ C \P(0),H P(0)3H= \P(0) HZ P(0),H, A B N I I\ D E G B OX P / Ilox J K L Ai o BOX n AZPIl ox o (7) p où n représente un entier de 0 à 3, m représente 3, 6 ou 8, p représente m - 1 ou m - 2, et j représente O lorsque p représente m - 1 et 1 lorsque p représente m - 2, à savoir: - lorsque p = m - 1, la formule (7) correspond à la formule (8) suivante: 2873715 150 Ox _ /A2 110x J K L A, O BOX AZ IPl''.ox n O 2 m-1 - lorsque p = m 2, la formule (7) correspond à la formule (9) suivante OX _ /A2 I l ox J K L A, O BOX AZ P Il oX_ o et dans lesquelles formules: É le noyau central ≈est choisi parmi les groupes suivants: \p/ N/ N P=N / / G= p PI\ 1 \ P N / N / i N P É la chaîne de génération correspond à la formule: A B =N P I \ D E G n où - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou tain groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 15 Z, /-Z2 / A B =N P I \ D E G / Z, - A B =N P I \ D E G m-2 (8) (9) 2873715 151 atomes de carbone,aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la founule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; le groupe terminal correspond à la formule: BOX A2 P / 11OX A' O,OX AZ lPOX où Al, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent; Z1 et Z2 étant identiques ou différents et représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. 14. Utilisation selon la revendication 13, d'un dendrimère de formule générale (8) de structure PMMH, dans laquelle ≈représente NEP ...I I N,>-.1)1 m représente 6; p représente 5; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; 10 D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; AI représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; Z1 représente un groupement phényloxy; ledit dendrimère étant désigné GCn', n étant défini ci-dessus. 15. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 ou selon la revendication 14, du composé GC1' de formule (10) suivante: P(0)3HZ P(0) 3H, N P(0)3H, P(0)3H, /--P(0);H, N \--P(0)3H, \ P(0)3H, P(0)3HZ N S N ip \ O S\P N--me O Me pO N N P(0)3H - P(0)3H Af) P(0)3H2 P(0)3H/ (10) ou des composés de formules suivantes: Ph2 MeS Q,OMe\\ V [P3N3] O j CH=N-N P O / P'OMe N O,OMe P'OMe /// MeS,OH CH=N-N P O É I P'ONa ONa/// / 2 6 H Mes C= N- N P H [P3N3] O C=N-N P Me s [P3N3]-0 P=N Ph2 l S P=N-P Ph2 MeS Q,OMe CH=N-N-P O É f ROMe OMe POMe [P3N3] O H Me C=N-N-[P3N31 Me CeeN- N-[P3N3] O S / MeS 9,OH \ P=N-P+O CH=N-N-P O / RONa Ph 2 N O \2. O H ONa MeS CH= NN- P MeS CH=N-N-P 2 2 Q,OMe r-P'OMe \2,OMe OMe 2 / s 5 s 9,0H p-RONa 1 1 N\O),OH ONa/215 f H Me / jj C=N-N-[P3N31f0 P N-[P3N3] f0 Ph2 I P(0)3Mei P(0)}Me= NJ P(0),Me, P(0)3Me3 N O /ç e 0\ 0 N\ 0 P(0),Mee3 NN N N S//P0 //P\O P(0)3M ea N \,p iN 0 0 r-P(0),ME, N --P(0)3Me, nP(0),Me, P(0)3Me7 P(0),Me,---NN P(0),Me, [P3N 31? 0 C(0)'H= J (0),Hz P(0),H, P(0),H, P(0),H, P(0),H, N /--P(0),H_ N \--P(0),H, O\P P(0)'I{2 Met N Î N\ P / O P(0),H, N S//P''0 \ 0 0 N ( \P(0),H. P(0),H, P(0),Hi'---NN P(0),H, P(0),H, P(0)3H, J P(0),H, P(0) 3H, 16. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 15, dans laquelle les cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D sont dérivées de cellules NK, de lymphocytes T 5 agi CD8+ ou de lymphocytes T 1/6, notamment de cellules NK. 17. Milieu de culture cellulaire, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé dendrimérique à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques. 18. Milieu de culture selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un facteur de croissance et/ou d'activation des cellules NK. 19. Milieu de culture selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une interleukine choisie parmi le groupe comprenant: IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, 15 ou IL-21. 20. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé dendrimérique à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques en association avec de l'IL-2. 21. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que le composé dendrimérique correspond aux dendrimères tels que définis dans l'une des revendications 3 à 15. 22. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que le composé dendrirnérique correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. 23. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 22, caractérisé en ce qu'il comprend le composé GC1 à la concentration d'environ 10 à environ 50 M, notamment environ 20 M, en association avec de l'IL-2 à la concentration d'environ 100 à environ 1000 unités par ml, correspondant à une concentration d'environ 4 à environ 40 ng par ml, notamment environ 400 unités par ml, correspondant à environ 16 ng/ml, et en ce que l'IL-2 correspond à de l'IL-2 recombinante humaine. 24. Procédé de préparation de compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, notamment en cellules NK, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en présence d'un échantillon biologique avec un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'échantillon biologique est constitué de sang humain, notamment d'une fraction cellulaire mononucléée d'un échantillon de sang périphérique humain. 26. Procédé selon la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que le dendrimère à 30 terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis dans l'une des revendications 3 à 15. 27. Procédé selon l'une des revendications 24 à 26, caractérisé en ce que le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC 1. 28. Compositions cellulaires enrichies en cellules de la lignée lymphoïde exprimant le récepteur NKG2D, notamment en cellules NK, telles qu'obtenues par le procédé selon l'une des revendications 24 à 27. 29. Compositions cellulaires selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles 10 comprennent également un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques, notamment GC1. 30. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de substance active des cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment des cellules NK, et au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 31. Composition pharmaceutique selon la revendication 30, caractérisée en ce que le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis dans l'une des revendication 3 à 15. 32. Composition pharmaceutique selon la revendication 30 ou 31, caractérisée en ce que le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. 33. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active une composition cellulaire telle que définie dans la revendication 28, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 34. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 30 à 33, caractérisée en ce qu'elle convient pour l'administration à un individu d'une dose unitaire d'environ 105 à environ 5.109 cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment de cellules NK. 35. Utilisation de cellules lymphoïdes exprimant le récepteur NKG2D, notamment de cellules NK, et de GC1 pour la préparation de médicaments destinés à traiter et/ou à prévenir les cancers, dont les tumeurs de tissus hématopoïétiques, telles que les leucémies myéloïdes ou les lymphomes anaplasiques, et les mélanomes. 36. Utilisation d'une composition cellulaire telle que définie dans la revendication 28 pour la préparation de médicaments destinés à traiter et/ou à prévenir les cancers, dont les tumeurs de tissus hématopoïétiques, telles que les leucémies myéloïdes ou les lymphomes anaplasiques, et les mélanomes. 37. Composition pharmaceutique contenant à titre de substance active au moins un dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 38. Composition pharmaceutique selon la revendication 37, caractérisée en ce que le dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond aux dendrimères tels que définis dans l'une des revendications 3 à 13. 39. Composition pharmaceutique selon la revendication 37 ou 38, caractérisée en ce que le 20 dendrimère à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques correspond à GCO, GC1 ou GC2, notamment à GC1. 40. Dendrimères à terminaisons monophosphoniques ou bisphosphoniques de génération n, n représentant un nombre entier de 0 à 12, comprenant un noyau central ≈de valence m, m représentant un entier de 3 à 20, en particulier de 3 à 10 et plus particulièrement de 3 à 8, le noyau établissant m-2 ou m-1 liaisons avec respectivement m-2 ou m-1 chaînes de liaison identiques constituées de chaînes de génération fixées en arborescence autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n est supérieur ou égal à 1, une chaîne de génération d'une 30 génération donnée étant reliée à - une chaîne de génération de la génération immédiatement inférieure à la génération donnée, ou au noyau lorsque la génération donnée vaut 1, et à 2873715 160 - au moins 2 chaînes de génération de la génération immédiatement supérieure à la génération donnée, ou éventuellement à au moins une chaîne intermédiaire lorsque la génération donnée vaut n, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne de génération, ou le cas 5 échéant à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, ou É de chaînes intermédiaires fixées autour du noyau sur chacune des liaisons, lorsque n vaut 0, un groupe terminal étant fixé à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire; ledit groupe terminal étant représenté par la formule: BOX / Il ox Al O A3 où A, représente N; un groupe P=Y, où Y représente O, S, ou aucun atome; un groupe N-R; ou un groupe C-R; R représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR'R", un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone,aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A2 représente une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi un atome de soufre, d'oxygène, de phosphore, ou d'azote, plus préférentiellement d'azote, et étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi H, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, un groupement -NO2, un groupement -NRR', un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle ou hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; A3 représente H, ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi le soufre, l'azote, le phosphore, ou le silicium, plus préférentiellement l'azote, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi pauni un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de BOX carbone ou -P Il OX 30 0 OX en particulier A3 peut représenter, chacun des A2 étant identiques ou OX différents; 0 OX représente OH, ou O-M+, où M+ est un cation d'éléments du groupe IA, IB, IIA, IIB ou IIIA, IIIB de la classification périodique des éléments, de préférence M+ est choisi parmi les cations des atomes de sodium, de potassium, de cuivre, de calcium, de baryum, de zinc, de magnésium, de lithium et d'aluminium, ou de groupes hydrocarbonés de 1 à 100 atomes de carbone, tel que NRIR2R3R4+, où, indépendamment les uns des autres R1, R2, R3 et R4 représentent H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium et/ou une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R"' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; les 1 ou 2 liaisons restantes étant fixées à des groupes de liaison, identiques ou différents, constitués soit d'une partie des chaînes de liaison définies ci-dessus, soit d'un atome d'hydrogène, soit de groupes hydrocarbonés comprenant de 1 à 500 atomes de carbone, lesdits groupes hydrocarbonés étant notamment constitués de H ou d'une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement - NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement -CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote; ledit noyau central ≈représentant un groupe comprenant de 1 à 500 atomes, et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant préférentiellement choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore ou le silicium. 41. Dendrimères selon la revendication 40, dans lesquels les chaînes de génération sont choisies parmi toute chaîne hydrocarbonée de 1 à 12 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le phosphore ou le silicium, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant éventuellement être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement RR', un groupement CN, un groupement CF3, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. 42. Dendrimères selon la revendication 40 ou 41, dans lesquels les chaînes intermédiaires sont choisies parmi les groupes correspondant à la formule: -J-K-L- où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, 2873715 164 l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 15 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone. 43. Dendrimères selon l'une des revendications 40 à 42, dans lesquels le noyau est choisi parmi: / - un groupement de formule G=Pç , dans lequel G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR, R représentant H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, tel que le groupement thiophosphoryle de formule s=P- - un groupement 1,2-diamino-éthane de formule N - un groupement 1,4-diamino-butane de formule N - un groupement cyclotriphosphazène de formule - un groupement cyclotétraphosphazène de foilnule 44. Dendrimères selon l'une des revendications 40 à 43, de structure PMMH, PAMAM, ou N =P \P=N / DAB. 45. Dendrimères selon l'une des revendications 40 à 44, à terminaisons bisphosphoniques 10 correspondant à la formule générale (7) suivante: / A B N P I \ D E G /A2 PIl OX J K L A1 0 BOX A2PIl OX O BOX (7) 2 P où n représente un entier de 0 à 3, m représente 3, 6 ou 8, p représente m - 1 ou m - 2, et j représente 0 lorsque p représente m - 1 et 1 lorsque p représente m - 2, à savoir: - lorsque p = m - 1, la formule (7) correspond à la formule (8) suivante: OX /A? P / 110x Z, ≈ A B i=N N Il \ J K L A'\ O OX D E G AZ P Il OX n 0 lorsque p = m 2, la formule (7) correspond à la formule (9) suivante BOX,A2 -Pl I'OX J K L AI 0 BOX A2 II'OX _ O et dans lesquelles formules: 25 A B =N N I\ *D E G Zi ≈Z2 n (8) - (9) 2 m-2 le noyau central ≈est choisi parmi les groupes suivants: P=N Il ll\ G=P\ P N É la chaîne de génération correspond à la formule: / A B =N I P II\ D E G n où - A représente un atome d'oxygène, de soufre, de phosphore ou un groupement -NR-; - B représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - D représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement - NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - E représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - G représente un atome d'oxygène, d'azote, de soufre, de sélénium, de tellure ou un groupement =NR; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes 30 de carbone; É la chaîne intermédiaire correspond à la formule: -J-K-L- 2873715 167 où - J représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -NR- ; - K représente un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, l'hétéroélément étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, chacun pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement -NO2, -NRR', - CN, -CF3, -OH, alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; - L représente une chaîne hydrocarbonée de 0 à 6 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote, le phosphore, le silicium, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un halogène, -NO2, - NRR', -CN, -CF3, -OH, un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone, ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone; OX A- -P / É le groupe terminal correspond à la formule: _A 110x OOX AZ P i OX O où Al, A2 et X ont été définis précédemment, chacun des X étant identique ou différent; Z1 et Z2 étant identiques ou différents et représentant H ou une chaîne hydrocarbonée de 1 à 16 chaînons, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, chacun desdits chaînons pouvant éventuellement être choisi parmi un hétéroatome, ledit hétéroatome étant préférentiellement choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de silicium ou de soufre, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement hétéroaryle de 1 à 24 atomes de carbone, un groupement carboxyle, un groupement >C=NR, chaque chaînon pouvant être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement -NR"R"', un groupement alkoxy de 1 à 16 atomes de carbone, un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement -NO2, un groupement -CN, un groupement - CF3, un groupement aryle de 6 à 24 atomes de carbone, un groupement aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, R" et R' représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement alkyle de 1 à 16 atomes de carbone, aryle de 6 à 24 atomes de carbone ou aralkyle de 7 à 16 atomes de carbone, le premier chaînon de ladite chaîne hydrocarbonée étant de préférence un oxygène ou un azote. 46. Dendrimères selon la revendication 45, de structure PMMH, correspondant à la formule générale (8), dans laquelle Np N ≈représente 1 I ' \N1 m représente 6; p représente 5; n représente 0, 1, ou 2; A représente un atome d'oxygène; B représente un groupement benzénique; D représente un hydrogène; E représente un groupement méthyle; G représente un atome de soufre; J représente un atome d'oxygène; K représente un groupement benzénique; L représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire non substituée à deux atomes de carbone; A, représente un atome d'azote; A2 représente un groupement CH2; X représente un atome d'hydrogène ou de sodium; Z1 représente un groupement phényloxy; ledit dendrimère étant désigné GCn', n étant défini ci-dessus. 47. Dendrimères selon selon la revendication 46, correspondant au composé GC 1' de formule (10) suivante: P(0),H, N J (0)3H, P(0),H1169 r-P(0),H, N \--P(0)3H, nP(0)3H, P(0)3H, P(0),H I----sNN p(0),Hr P(0),Hrrv P(0),H, p(0) ,H/ (10) 48. Dendrimères selon selon l'une des revendications 40 à 45, de formules suivantes: P( N J (0),Me, J (0),H1170 P(0),Me, P(0),Me, P(0),Me, P(0), Me/ >(0)'Me \/1) P(0),Me, p(0),Mc? P(0),H: C N P(0),H N P(0),Hr) P(0),Hr P(0),H, P(0),H, 49. Dendrimères à terminaisons bisphophoniques de formules suivantes: / MeS P OMe [P3N31'0 CH=N-N 1 if -P O / OMe NQ,OMe P'OMe MeS P\ OH CH=-N-P O Î ONa OH P ONa H Mes C=NN-P O Ph2 P= N H Me S [P3N31 O C=N-N-P Ph2 P=N/[P3N31-O H Me C= N- N[P3N3l O P Ph N-P MeS/ CH=N-N-P O [P3N3] [P3N31 Me 1 C=N-N-[P3N3] / MeS / Ph N [P3N3] O É CH=N-N-P O H Me C= N- N-[P3N3] MeS/ CH=N-N-P O 9 OH / P-ONa NO ONa Q,OMe / P'OMe NO,OMe P'OMe [P3N31- O H Me C=N-N-[P3N3]- O Ph N [P3N3] 2 OMMe r Oe _P OMe OMe 2 5 /516 MeS OOH \ \ O CH=N-N-P r RONa 1} \ ROH /24/5/6. ONa