Brevet FR2876688A1 — publié le 20060421

NOUVEAU PRODUIT, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION DE DERIVES D'AZETIDINE. La présente invention concerne le procédé de préparation de dérivés d'azétidine tels que le N- {1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}N-quinol-6-5 méthylsulfonamide. Le produit N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide sous sa forme de base et le N-{1-[bis(4- 1 0 chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)méthylsulfonamide sont décrits dans la demande de brevet WO0164634 et est connu pour présenter une forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes et particulièrement ceux de type CB 1 et est donc utile dans le traitement et la prévention des désordres touchant au système nerveux central, au système immunitaire, au système cardio-vasculaire ou endocrinien, au système respiratoire et aux désordres de la reproduction. C'est ainsi que ce composé peut être utilisé pour le traitement ou la prévention des psychoses y compris la schizophrénie, des troubles anxieux, de la dépression, de l'épilepsie, de la neurodégénération, des désordres cérébelleux et spinocérébelleux, des désordres cognitifs, du trauma crânien, des attaques de panique, des neuropathies périphériques, des glaucomes, de la migraine, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, du syndrome de Raynaud, des tremblements, du désordre compulso-obsessionnel, de la démence sénile, des désordres thymiques, du syndrome de Tourette, de la dyskinésie tardive, des désordres bipolaires, des cancers, des désordres du mouvement induit par les médicaments, des dystonies, des chocs endotoxémiques, des chocs hémorragiques, de l'hypotension, de l'insomnie, des maladies immunologiques, de la sclérose en plaques, des vomissements, de l'asthme, des troubles de l'appétit (boulimie, anorexie), de l'obésité, des troubles de la mémoire, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments (opioides, barbituriques, cannabis, cocaïne, amphétamine, phencyclide, hallucinogènes, benzodiazépines par exemple), yl-méthylsulfonamide et de son dichlorhydrate N- { 1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl- méthylsulfonamide et de N- {1- [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl} -N-(3,5- di fluorophényl)- comme analgésiques ou potentialisateurs de l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. La présente invention concerne le développement d'un procédé de synthèse du produit N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-ylméthylsulfonamide et du N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide compatible avec une production à grande échelle. Ce procédé d'obtention a permis de supprimer toutes les étapes de purification et tous les isolements d'intermédiaires ou du produit fini par chromatographie sur silice et d'utiliser des techniques de cristallisation. La présente invention concerne également l'utilisation du dichlorhydrate N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-ylméthylsulfonamide dans le traitement et la prévention des désordres touchant au système nerveux central, au système immunitaire, au système cardio-vasculaire ou endocrinien, au système respiratoire et aux désordres de la reproduction. C'est ainsi que ce composé peut être utilisé pour le traitement ou la prévention des psychoses y compris la schizophrénie, des troubles anxieux, de la dépression, de l'épilepsie, de la neurodégénération, des désordres cérébelleux et spinocérébelleux, des désordres cognitifs, du trauma crânien, des attaques de panique, des neuropathies périphériques, des glaucomes, de la migraine, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, du syndrome de Raynaud, des tremblements, du désordre compulsoobsessionnel, de la démence sénile, des désordres thymiques, du syndrome de Tourette, de la dyskinésie tardive, des désordres bipolaires, des cancers, des désordres du mouvement induit par les médicaments, des dystonies, des chocs endotoxémiques, des chocs hémorragiques, de l'hypotension, de l'insomnie, des maladies immunologiques, de la sclérose en plaques, des vomissements, de l'asthme, des troubles de l'appétit (boulimie, anorexie), de l'obésité, des troubles de la mémoire, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments (opioides, barbituriques, cannabis, cocaïne, amphétamine, phencyclide, hallucinogènes, benzodiazépines par exemple), comme analgésiques ou potentialisateurs de l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques, dans le traitement du syndrome métabolique, de l'obésité viscérale, la dyskinésie induite par la levodopa. La demande de brevet WO 0164634 décrit une méthode de synthèse générale de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou heteroaryl) méthylsulfonamide. On entend par aryle un radical phényle, naphtyle et indényle, ces aryles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, formyle, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CO-alk, cyano, -COOH, COOalk, amide, alkylsulfanyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylsulfanylalkyle, alkylsulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle, hydroxyalkyle. On entend par hétéroaryle les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, furyle, imidazolyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidyle, quinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle et thiényle, ces hétéroaryles pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, -COOH, COOalk, alkylsulfanyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylsulfanylalkyle, alkylsulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle ou hydroxyalkyle. La demande de brevet WO 0164634 décrit la synthèse de N-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou heteroaryl) méthylsulfonamide à partir d'un intermédiaire commun au N-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-(3,5-difluorophényl)méthylsulfonamide et au N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-Nquinol-6-yl-méthylsulfonamide qui est le 1[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol et du N-(aryl ou heteroaryl) methylsulfonamide en présence de triphénylphosphine et diethylazodicarboxylate (DEAD) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Ces produits sont obtenus après une ou deux chromatographies sur silice et/ou cristallisation. La présente invention concerne une amélioration de procédé de synthèse de N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} -N-quinol-6-ylméthylsulfonamide pour une montée en échelle avec des isolements permettant d'obtenir une grande pureté des produits sans chromatographie. La nouvelle synthèse réalisée dans le toluène concernant la réaction de Mitsunobu au lieu du THF permet de simplifier le procédé en éliminant les chromatographies sur silice, les changements de solvants, les séchages statiques des solutions organiques sur produits desséchants (remplacés par des distillations azéotropiques) et permet de cristalliser directement le N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5difluorophényl)-méthylsulfonamide et le N- { 1- [bi s-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin- 3 -yl} -N-quinol-6-ylméthylsulfonamide dans l'isopropanol sans chromatographie sur colonne préalable. La présente invention a également permis l'obtention d'un nouveau produit, nouveau sel dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide. Ce sel de dichlorhydrate de N- { 1[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-ylméthylsulfonamide est obtenu en présence d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et préférentiellement en présence d'isopropanol 5-6N en acide chlorhydrique. L'obtention du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide 7 et du N-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)méthylsulfonamide 9 est réalisée selon le schéma de synthèse (I) : 1. NaBH4 / THF 2. CH3CN; H2SO4 HN HCIaq / n-butanol 2 3 i LBr NaHCO3 / EtOH NH Ar 5: Ar = 6-quinolyl 8: Ar = 3,5 difluorophényl PPh, / DIAD / Toluene Ar 6: Ar = 6-quinolyl 9: Ar = 3,5 difluorophényl NaOHoq CH2Cl2 MsCI / Pyridine/CH2Cl2 80.6% 7: Ar = 6-quinolyl Schéma (I) Selon le mode opératoire décrit dans le schéma de synthèse (I), le N[bis(4- chlorophenyl)methyl]-acétamide 2 est obtenu à partir du 4, 4'- dichlorobenzophenone 1 en présence de borohydrure de sodium dans le tetrahydrofurane puis d'acétonitrile en présence d'acide sulfurique. Le 1,1-bis(p-chlorophenyl)-méthylamine est obtenu à partir de N[bis(4chlorophenyl)methyl]-acétamide 2 en présence d'acide chlorhydrique et de butanol et 10 est isolé sous la forme d'un chlorhydrate 3. Le bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol 4 est préparé à partir de l'épibromhydrine et du chlorhydrate de [bis(4chlorophényl)méthyl]amine 3 en présence d'éthanol, de bicarbonate de sodium puis dans du toluène en présence d'acide bromhydrique. L'avantage d'utiliser le bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl] azetidin-3-ol 4 est qu'il est possible de diversifier la chaîne en position 3 de l'azétidine en faisant réagir un N-(aryl ou heteroaryl) methylsulfonamide de type 5 ou 8 en présence de triphénylphosphine et diisopropylazodicarboxylate (DIAD) dans le toluène avec le 1-[bis-(4chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol. Il est généralement décrit dans WO0164634 que le solvant utilisé est le THF au reflux avec du DEAD. Il a maintenant été trouvé que le toluène est préférable avec une température comprise entre 40 et 60 C préférentiellement entre 50 et 60 C et permet d'éliminer l'étape de chromatographie en particulier pour N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- quinol-6-ylméthylsulfonamide. Lorsque la réaction est terminée, une distillation azéotropique toluéne/isopropanol permet d'éliminer le toluène conduisant ainsi à une cristallisation du N-{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin3-yl}-N-quinol-6-ylméthylsulfonamide sans faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. Cette amélioration permet ainsi d'envisager une production à grande échelle de tels produits non réalisables précédemment avec des purifications par chromatographie. La présente invention a permis d'obtenir un procédé de synthèse de N- {1[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou hétéroaryl)méthylsulfonamide caractérisé en ce que a) réaction de bromhydrate de 1[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol avec N-(aryl ou hétéroaryl)methanesulfonamide en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N-{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- (aryl ou hétéroaryl)-méthylsulfonamide qui est isolé. La présente invention a permis d'obtenir une synthèse du dichlorhydrate de N-{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-ylméthylsulfonamide 25 caractérisé en ce que a) réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol avec N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- quinol-6-yl-méthylsulfonamide (préférentiellement la réaction se fait à une température située entre 40 et 60 C, de façon plus préférée entre 50 et 60 C) puis b) le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-Nquinol-6-ylméthylsulfonamide est transformé en dichlorhydrate de N- { 1[bis-(4-5 chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-ylméthylsulfonamide (préférentiellement en présence de HC1 dans de l'isopropanol) qui est isolé. La présente invention a également permis d'obtenir une synthèse de N- { 1[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluoro-phenyl)methanesulfonamide 9 caractérisé en ce que la réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4- chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol avec N-(3,5-difluoro-phenyl)methanesulfonamide en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N- { 1-[Bis-(4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3 -yl} -N-(3, 5 -di fluoro-phenyl)- methanesulfonamide qui est isolé. La présente invention est illustrée dans les exemples de synthèse qui suivent: 15 Exemple 1 Préparation du N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} -N-quinol-6-ylméthylsulfonamide et de ces intermédiaires selon le schéma (I) : Préparation de l'intermédiaire N-[Bis-(4-chlorophenyl)-methyl]-acetamide. Dans un tricol de 500 ml équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 25 ml et d'une colonne de distillation sont chargés 0,87 g de borohydrure de sodium et 40 ml de THF, qui sont portés à 65 5 C. 20 g de 4,4'-dichlorobenzophenone en solution dans 120 ml de THF sont alors additionnés sous agitation. A la solution obtenue sont additionnés 16,5 ml de chlorure de méthylsulfonyle, sur une période de 60 minutes. La température de la masse est maintenue 1 heure supplémentaire à 65 5 C. Une fois la réaction complète, la masse réactionnelle est refroidie à 20 5 C avant de couler 84 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est éliminée, la phase organique est alors chauffée à 70 5 C et environ 100 ml de THF sont éliminés par distillation. Sur la masse réactionnelle préalablement refroidie à 50 5 C sont chargés 120 ml d'acétonitrile. La température du milieu réactionnel est alors portée à 80 5 C de manière à distiller environ 100 ml. 15,3 g d'acide sulfurique à 95 % en solution dans 8,5 ml d'eau purifiée sont alors introduits en 30 minutes. La température est maintenue à 80 5 C pendant 3-4 heures. Une fois la réaction complète, 300 ml d'eau purifiée sont coulés sur la masse réactionnelle à 70 5 C, avant d'être refroidie et maintenue 30-40 minutes à 50 5 C (jusqu'à apercevoir une amorce de cristallisation). Le milieu est alors refroidi à 5-10 C. La suspension est alors filtrée. Le gâteau est alors lavé par 30 ml d'eau purifiée, essoré et séché à l'étuve sous vide (40-45 C / 5 mmHg), jusqu'à poids constant. 23.3 g de N[bis(4-chlorophenyl)méthyl]-acétamide sont ainsi obtenus avec un rendement de 91,1 %. Préparation de l'intermédiaire chlorhydrate de 1,1-bis(p-chlorophenyl)-15 méthylamine Dans un réacteur de 2-litres équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 250 ml et d'un réfrigérant surmonté d'un compte-bulles sont chargés 78,3 g de N[bis(4chlorophenyl)méthyl]-acétamide, 200 ml de n-butanol et 235 ml d'eau purifiée. 214 ml d'acide chlorhydrique 36 % sont alors introduits en 15 minutes via l'ampoule, à une température de 20 5 C. La température de la masse réactionnelle est alors portée à 90 5 C pour une durée de 10 à 15 heures. Une fois la réaction complète, 200 ml d'eau purifiée sont coulés sur la masse réactionnelle. La température du milieu est alors portée à 100 5 C de manière à distiller environ 550 ml. 200 ml d'eau purifiée sont à nouveau introduit et la distillation est reprise afin de distiller environ 100 ml. Le milieu réactionnel est alors utilisé à refroidir naturellement jusqu'à 20 5 C pendant 3-4 heures. La suspension ainsi obtenue est refroidie à 5 5 C, avant d'être filtrée. Le gâteau est alors lavé par 80 ml d'eau purifiée, essoré et séché à l'étuve sous vide (4045 C / 5 mmHg), jusqu'à poids constant. 74,1 g de chlorhydrate de 1,1-bis(p-chlorophenyl)-méthylamine sont ainsi obtenus avec un rendement de 96 %. Préparation de l'intermédiaire bromhydrate de 1 -[bis-(4chlorophenyl)méthyl] azetidin-3 -ol: Dans un réacteur de 1-litre équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 25 ml et d'un réfrigérant surmonté d'un compte-bulles sont chargés 20 g de chlorhydrate de 1,1-bis(p-chlorophenyl)-méthylamine, 120 ml d' éthanol et 12,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium. La masse réactionnelle est alors chauffée à 80 5 C pour une durée de 1 heure, avant d'être refroidie à 55 5 C. 16,7 g d'épibromhydrine sont introduits en 30 minutes via l'ampoule de coulée et la masse réactionnelle est maintenue à une température de 55 5 C pendant 4-5 heures, avant d'être portée au reflux pendant 4-5 heures supplémentaires. Une fois la réaction terminée, la température du milieu est ramenée à 30 5 C avant d'introduire 100 ml de toluène et 100 ml d'eau purifiée. Le mélange est agité 30 minutes, puis la phase aqueuse est éliminée. La phase organique est alors lavée par 2 fois 50 ml d'eau purifiée. Sur la phase organique obtenue sont introduits 4 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % et l'on laisse agiter environ 30 minutes jusqu'à observer une amorce de cristallisation. La suspension est alors refroidie à 10 5 C, avant d'être filtrée. Le gâteau est alors lavé par 3 fois 15 ml de toluène, essoré et séché à l'étuve sous vide (50-55 C / 10 mmHg), jusqu'à poids constant. 22,6 g de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol sont ainsi obtenus avec un rendement de 83,9 %. Préparation de N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide Dans un ballon tricol de 5-litres muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule d'introduction de 250 ml et d'une arrivée d'azote, on introduit la 6-aminoquinoline 150 g, 3000 ml de dichlorométhane puis la pyridine 90,5 g. On obtient une solution jaune limpide. On agite et on refroidit le milieu à 5 C 2 C. On coule en 30 minutes à 5 2 C le chlorure de méthane sulfonyle 123.9 g soit 1.06 eq. Le milieu devient rouge sang et à la fin de coulée, la température du milieu est à 12 C. Après 10' de fin de coulée et toujours à 5 2 C, le milieu réactionnel s'épaissit brutalement (milieu réactionnel rose hétérogène). Après 15' de fin de coulée, on retire le bain froid et on laisse revenir à température ambiante. Le milieu s'épaississant, on ajoute alors 450 ml de dichlorométhane. Le milieu devient plus agitable. La fin de la réaction est obtenue après environ 24 heures de contact à température ambiante. On refroidit à 14 C 2 C et on ajoute en 5 minutes 499 ml d'eau de ville. Puis on coule en 30' 408 ml de soude 5N. L'addition de soude est faiblement exothermique +4 C. Le pH de fin de coulée de la soude doit être à 12, si ce n'est pas le cas faire un rajout de soude pour atteindre cette valeur. On décante. On obtient 2 phases limpides jaunes. La phase aqueuse est lavée avec 3*300 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie à 14 C 2 C. On coule en 30 min de l'acide chlorhydrique 6N. Dès les premiers ml versés, on observe une précipitation jaune épaisse. En fin de coulée, la solution rouge précipite brusquement. On agite à 10 C 30 min supplémentaires et on laisse revenir à température ambiante. On coule en 30 min à température ambiante 990 ml de bicarbonate de sodium 10 % dans l'eau. A la fin de la coulée, le pH doit être compris entre 8 et 9, si ce n'est pas le cas, il faut faire un ajustement. On observe un milieu épais rose qui mousse. On laisse agiter une nuit à température ambiante puis on refroidit à 2 2 C pendant lheure avant de filtrer. On rince avec de l'eau de ville 3*150 ml et on place le solide rose en étuve sous vide (100 mmbars) à 35 C jusqu'à poids constant. On obtient 182,8 g de NQuinolin-6-yl-methanesulfonamide soit un rendement de 80,6 %. Spectre RMN 1H (300MHz) ô en ppm - dans le DMSO-d6: 3,12 (s, 3H) ; 7,51 (dd, J =4,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,63 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,82 (dd, J = 2,0 et 4,5 Hz, 1H) ; 10,2 (s large, 1H) . Préparation de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6yl-méthylsulfonamide: Dans un réacteur de 5-litres équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 250 ml et d'un réfrigérant surmonté d'un compte-bulles sont chargés à 20 C 299,4 g de bromhydrate de 1-[bis- (4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol, 130,8 ml de soude 10N et 3 litres de toluène. On obtient une suspension. On agite et on chauffe pendant 1h30 à 50 C jusqu'à l'obtention d'un milieu biphasique homogène. On décante. La phase aqueuse basique est réextraite par du toluène 300 ml. On rassemble les phases organiques et lave par de l'eau déminéralisée 2 fois 1138 ml. La phase toluénique est distillée afin d'éliminer les traces d'eau. On distille sous 155 mbars et à 57 C 730m1 d'un mélange toluène/eau. Sur le milieu réactionnel à 20 2 C, on ajoute en une seule fois la triphénylphosphine 224,2 g, la N-Quinolin6-yl-methanesulfonamide 179,9 g et enfin 700 ml de toluène. On observe une suspension orange. On chauffe le milieu réactionnel à 50 2 C. On introduit en 1 heure le diisopropylazodicarboxylate 178,5 ml. La réaction est exothermique, la température du milieu réactionnel en fin de coulée est de 54 2 C. On observe une solution rouge. On maintient le chauffage 1h30 supplémentaire à 54 2 C. On stoppe le chauffage et on réalise un contrôle HPLC pour s'assurer de la fin de réaction. On lave par de 2 fois 1500 ml d'eau déminéralisée. On distille sous 173 mbars et à 59 C 2 C 2330 ml d'un mélange toluène/eau. On stoppe la distillation et on rajoute 3 litres d'isopropanol. On poursuit la distillation. On distille sous 192 mbars et à 44 2 C 2700 ml d'un mélange toluène/isopropanol. On stoppe la distillation et on vérifie la teneur du toluène dans l'isopropanol (ne pas dépasser % vol/vol). On ajoute sous agitation et en maintenant la température du milieu réactionnel à 44 C 2600 ml d'isopropanol. On stoppe le chauffage et on introduit une amorce à 31 2 C. On laisse revenir à température ambiante et sous agitation lente toute la nuit. Après 18h d'agitation à 18 2 C, on obtient une suspension orange-crème. On refroidit le milieu réactionnel à 13 2 C pendant 1h, on filtre, on empâte le gâteau puis on rince celui-ci par 2*381 ml d'isopropanol prérefroidi à 10 2 C. On essore et on sèche sous vide et à 35 2 C jusqu'à poids constant. On obtient 178,1 g de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} -N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide soit un rendement de 45 %. Spectre RMN 1H (400MHz) 8 en ppm - dans le DMSO-d6: 2,76 (m, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,42 (m, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 7,31 (d large, J = 8,5 Hz, 4H) ; 7,36 (d large, J = 8, Hz, 4H) ; 7,59 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,71 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,97 15 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 8,39 (dd, J = 1,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,94 (dd, J = 2,0 et 4,5 Hz, 1H). Préparation du dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} -N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide Dans un ballon tricol de 3-litres, muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule d'introduction de 500 ml et d'une arrivée d'azote, on charge à 20 2 C 351,5 g de N-{1[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-ylméthylsulfonamide puis 1760 ml de methanol. On chauffe le milieu réactionnel à 50 2 C. On coule en 5 minutes 302 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (fraîchement dosée 4,9 N). On n'observe pas d'exothermie. On observe une solution jaune foncé à la fin d'introduction de la solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On stoppe le chauffage. On introduit une amorce à 30 2 C. On laisse revenir à température ambiante pendant 18h. Au bout de 18h de contact à température ambiante, on obtient une suspension beige fine. On refroidit le milieu réactionnel à 5 2 C. On maintient 1 heure à cette température. On filtre sur verre frité. On lave avec 2*350 ml de méthanol préalablement refroidi à 5 2 C. On séche en étuve sous vide 10mmbars à 60 C jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 322,9 g de dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-chlorophényl) méthyl] azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide (poudre cristalline blanche) soit un rendement de 80 %. Point de fusion du dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide: 125 C Spectre RMN 1H (400MHz) 8 en ppm - dans le DMSO-d6 avec mélange de conformères 75 % - 25 % : 3,12 (s, 2,2H) et 3,30 (s, 0,8H) ; de 3,92 à 4, 23 (m, 4H) ; 5,22 (m, 0,7H) et 5,60 (m, 0,3H) ; 5,99 (m large, 0,7H) et 6,26 (m large, 0,3H) ; 7,47 (d large, J = 8,5 Hz, 4H) ; 7,72 (d large, J = 8,5 Hz, 4H) ; de 7,95 à 8,09 (m, 2H) ; 8,25 (s large, 0,7H) et 8,38 (s large, 0,3H) ; 8, 42 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 8,95 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,23 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 13,2 (m étalé, 0,3H) et 13,5 (m très étalé, 0,7H). Exemple 2 Préparation du N-{1-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5difluorophenyl)-methanesulfonamide. La préparation de l'intermédiaire bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol est commune à l'exemple 1. Préparation de N-(3,5-difluoro-phenyl)-methanesulfonamide Le réacteur est chargé avec 14,0kg de 3,5-difluoroaniline et 56L de THF. A la solution agitée, on ajoute 9.6kg de pyridine. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 13.10kg de chlorure méthane sulfonyle sont additionnés en maintenant la température entre 0 -10 C pendant une 1h30. A la fin de l'introduction du chlorure méthane sulfonyle, le milieu réactionnel est réchauffé à 25 C pendant 2 heures. Au milieu réactionnel sont ajoutés 29L d'eau déminéralisée puis 6.6kg d'acide chlorhydrique (30 % w/w). On distille 60L de solvant à pression atmosphérique en présence d'un bain extérieur maintenu à 100 C, le milieu réactionnel est alors refroidi à 20 C. La suspension résultante est filtrée et le solide est lavé avec au total 20L d'eau déminéralisée. Le solide est séché sous vide (20 mbar) à 40 C jusqu'à obtenir une teneur en eau 159 C) 16 REVENDICATIONS 1. Nouveau produit le dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide 2. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que son point de fusion est 5 125 C. 3. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est cristallisé avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. 4. Procédé de synthèse du dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide caractérisé en 10 ce que a) réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl] azetidin-3-ol avec N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide puis b) le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6ylméthylsulfonamide est transformé en dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide qui est isolé. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'étape a) se fait à une température située entre 40 et 60 C. 6. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'étape a) se fait à une température située entre 50 et 60 C. 7. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'étape b) est réalisé en présence de HC1 dans de l'isopropanol. S. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'isopropanol est 5-6 N en 25 acide chlorhydrique. 9. Procédé de synthèse de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}N-(aryl ou hétéroaryl)-méthylsulfonamide caractérisé en ce que a) réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol avec N-(aryl ou hétéroaryl)-methanesulfonamide en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N- { 1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou hétéroaryl)méthylsulfonamide qui est isolé. 10. Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament 11. Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du syndrome métabolique. 12. Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament pour le 15 traitement de la maladie d'Alzheimer. 13. Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la schizophrénie. 14 Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-20 N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la dyskinésie induite par la levodopa. Utilisation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'obésité.