Brevet FR2878247A1 — publié le 20060526

R1 R2 (I) L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sous-type y (PPARy). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits: les PPARa, PPARy et PPARâ (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPAR 8 est ubiquitaire. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. II a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés 30 sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Par ailleurs, la Demanderesse a déjà décrit des composés PPARy et/ou leur utilisation dans le document FR2773075 qui décrit l'utilisation de composés activateurs de PPARy dans la préparation d'une composition pharmaceutique, la composition étant destinée à traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différentiation des cellules épidermiques. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARy, présentant une très bonne affinité spécifique pour les PPARy. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante: R1 R2 (I) dans laquelle: - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) suivantes: R5 v R5 (a) (b) R5 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical de formule (CH2),m-NR6-CQ-(NH)nR, ; Q, R6, R7, m, n, ayant les significations données ci-après, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone pouvant être interrompu par des atomes d'oxygène, de fluor ou d'azote, linéaire ou cyclique, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical aralkyle, un radical aryloxy; - R5 représente un radical hydroxyle, un radical OR8 ou un radical hydroxylamine; R8 étant défini ci- après, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; - R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical araikyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique; - R8 représente un radical alkyle, aryle ou araikyle; - m, n peuvent prendre les valeurs 0 ou 1; - Q représente un atome d'oxygène ou de soufre; - Art et Ar2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical aromatique éventuellement substitué de formule: NII LNi I I N N,N N N N N^N A A \ \ A \\---A - A représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical N-R9; - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone; étant entendu que lorsque Art ou Ar2 est un radical aryle alors Ar2 ou Art est 20 obligatoirement un radical hétéroaryle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin, en particulier, un sel sodium ou potassium, ou alcalino-terreux ou de sels d'amines organiques, plus particulièrement, d'acides aminés tels que l'arginine ou la lysine. Dans le cas des composés possédant des hétérocycles azotés les sels peuvent être d'acides minéraux ou organiques. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical OH. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou méthylènecyclopropyle. Le radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sera de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, c-propyle, méthylcyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle. Par radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, methylcyclopropyloxy, isobutoxy, tertiobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, benzyloxy, aryloxy, ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, quinoxalyle, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants seuls ou en mélange: 1. Acide 3-(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}thiophen-2-yl)-acrylique 2. Acide 3-(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino) methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-propanoique 3. Acide 3-(5-{3-[(methyloctanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-furan-2-yl)-acrylique 4. Acide 3-(4-{5[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-acrylique 5. Acide 3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)propanoique 6. Acide 3-{4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]phenyl}-propanoique 7. Acide 3-{6-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]pyridin-3-yl}-propanoique 8. Acétate de 2-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-4(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridinium 9. Acide 3-{5-[3-(3-pentyl-1-methylureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-acrylique 10. Acide 3-{5-[3-(3-pentyl-1methyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-propanoique 11. Acide 3-(5-{3[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-4-propyl-thiophen-2-yl)propanoique 12. Acide 3-(4-benzyl-5-{3-[(hexanoyl-methyl-amino)-methyl]phenyl}-thiophen-2-yl)-propanoique 13. Acide 3-{4-cyclopropyl methyl-5-[3(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-thiophen-2-yl}- propanoique 14. Acide 3-{5-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-4-trifluoromethyl-phenyl]-thiophen-2yl}-propanoique 15. Acide 3-(5-{3-[3-(4-Butoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]phenyl}-thiophen-2-yl)- propanoique 16. Acide 3-{5-[3-(3-heptyl-1-methylureido)-4-trifluoromethyl-phenyl]-furan-2-yl}-propanoique 17. Acide 3-{5[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-furan-2-yl}-propanoique 18. Acide 3-[5-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-furan-2-yl]- propanoique 19. Acide 3-(5-{3-[3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-ureido]-phenyl}-3-methyl-furan-2-yl)-propanoique 20. Acide 3-(5-{6-[3-(4-ethoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]-pyridin-2-yl}-furan-2yl)-propanoique 21. Acide 3-(2 methyl-4-{6-[1-methyl-3-(4-methyl-pentyl)ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl)- propanoique 22. 3-{4-[6-(1-ethyl-3naphthalen-2-yl-ureido)-pyridin-2-yl]-2-fluoro-phenyl}-propanoate de méthyle 23. 3-(4-{6-[3-(4-butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]-pyridin-2-yl}phenyl)-N-hydroxy- propionamide 24. Acide 3-{3-cyclopropylmethoxy-4-[6-(1methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 25. Acide 3-{4[6-(1-ethyl-3-phenyl-thioureido)-pyridin-2-yl]-3-propoxy-phenyl}propanoique 26. Acide 3-{3-ethoxy-4-[6-(3-heptyl-1-methyl-Éureido)pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 27. Acide 3-{4-[6-(3-hexyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-3-isopropoxy-phenyl}-propanoique 28. Acide 3-[4-[6(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-3-(4,4,4-trifluoro-butoxy)phenyl]-propanoique 29. Acide 3-{3-(2-di methylamino-ethoxy)-4-[6-(1methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 30. Acide 3-{3(3-hydroxy-propoxy)-4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}propanoique 31. Acide 3-{4-[6-(1-ethyl-3-phenyl-thioureido)-pyridin-2-yl]3-fluoro-phenyl}-acrylique 32. Acide 3-{4-[6-(3-hexyl-1-methyl-ureido)pyridin-2-yl]-3-trifluoromethyl-phenyl}- propanoique 33. Acide 3-[6'-(1methyl-3-phenethyl-ureido)-[2,2']bipyridinyl-5-yl]-propanoique 34. Acide 3-{2-[6-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-thiazol-4-yl}-propanoique 35. 3-{2-[6-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-thiazol-5-yl}propanoate d'éthyle 36. Acide 3-(3-{6-[1-methyl-3-(6-methyl-heptyl)ureido]-pyridin-2-yl}-isoxazol-5-yl)- propanoique 37. Acide 3-{4-[2-(3heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl}-propanoique 38. Acide 3{3-cyclopropylmethoxy-4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]phenyl}-propanoique 39. Acide 3-(4-{2-[1-ethyl-3-(4-propoxy-phenyl)ureido]-pyrimidin-4-yl}-3-fluoro-phenyl)- propanoique 40. 3-{2-fluoro-4[2-(1- methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-pyridin-4-yl]-phenyl}-Nhydroxypropionamide 41. Acide 3-[2'-(3-hexyl-1-methyl-thioureido)-[2,4'] bipyridinyl-5-yl]-propanoique 42. Acide 3-{4-[2-(3-Hexyl-1-methyl-ureido)pyridin-4-yl]-3-propoxy-phenyl}-propanoique 43. Acide 3-(3-benzyloxy-4-{4[1-methyl-3-(5- methyl-hexyl)-ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl)-propanoique 44. Acide 3-{2-[4-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-thiazol-5-yl}acrylique 45. Acide 3-{5-[3-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-2yl}-acrylique 46. Acide 3-{5-[5-(3-heptyl-1-methyl-thioureido)-thiophen-3yl]-pyridin-2-yl}-acrylique 47. Acide 3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)thiazol-4-yl]-3-propoxy-phenyl}-propanoique 48. Acide 3-(2-fluoro-4-{5[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoique 49. Acide 3-(4-{5-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-3isobutoxy-phenyl)-acrylique 50. Acide 3-(3-(2-cyclopentyl-ethoxy)-4-{5[(methyl-octanoyl-amino)- methyl]-thiophen-3-yI}-phenyl)-propanoique 51. 3-(3-isobutoxy-4-{5-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}phenyl)-propanoate de méthyle 52. Acide 3-{6-[5-({ethyl-[2-(2-pentylphenyl)-acetyl]-amino}-methyl)-thiophen-3-yl]- pyridin-3-yl}-propanoique 53. Acide 3-(4-{4-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiazol-2-yl}-3propoxy-phenyl)-propanoique 54. Acide 3-(2-chloro-4-{4-[(methyl-nonanoylamino)-methyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)-propanoique 55. Acide 3-(2-fluoro-4{4-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)- acrylique 56. Acide 3-(4-{4-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}-1-methyl1H-pyrrol-2-yl)-propanoique 57. Acide 3-(4-{4-[(heptanoyl-methyl-amino)methyl]-thiophen-2-yl}-furan-2-yl)- propanoique 58. Acide 3-{5'[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-[3,3']bithiophenyl-5-yl}-propanoique 59. 3-{5'-[(heptanoyl-methyl-am ino)-methyl]-3-propyl-[2, 3']bithiophenyl-5yl}-propanoate de phényle 60. Acide 3-(5-{5-[(heptanoyl-methyl-amino)methyl]-thiophen-3-yl}-4-propyl-furan-2-yl)- acrylique. 61. Acide 3-{3-Butoxy-4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl] phenyl}-propanoique 62. Acide 3-{3-benzyloxy-4-[6-(3-heptyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 63. Acide 3-{3-Benzyloxy-4-[2(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl}- propanoique 64. Acide 3-{3-Butyloxy-4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl}propanoique 65. Acide 3-{3-Butoxy-4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin2-yl]-phenyl}-propanoique 66. Acide 3-{3-Benzyloxy-4-[4-(3-heptyl-1methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}- propanoique 67. Acide 3-{3Benzyloxy-4-[5-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-3-yl]-phenyl}propanoique 68. Acide 3-{3-Butoxy-4-[5-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin3-yl]-phenyl}-propanoique 69. Acide 3-(3-Butoxy-4-{5-[(methyl-octanoylamino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propanoique 70. Acide 3-(3Benzyloxy-4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)propanoique. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes: - R3 est un radical alkoxy de 1 à 7 atomes de carbone; - R5 correspond à un radical hydroxyle; - l'enchaînement -(CH2)mNR6-CQ(NH)nR, possède m = 0, n = 1; - R6 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; - Q est un atome d'oxygène; - R7 représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone; - au moins Art ou Ar2 est un groupement de type pyridine. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux figures 1, 2, 3 et 4. Figure 1: L'acide ou l'ester boronique 2 peut être obtenu à partir du composé 1 en utilisant les conditions classiques, par exemple, par réaction avec du tertButylLithium suivi d'une addition sur le triméthylborate ou réaction avec le pinacol diborane en présence d'un catalyseur au palladium comme le dichlorure de palladium diphénylphosphino ferrocene par exemple. Le composé 1 peut aussi être directement couplé avec un isocyanate, un thioisocyanate ou un chlorure d'acyle (alors n=0) dans les conditions classiques pour fournir le composé 3. L'acide ou l'ester boronique 4 peut être obtenu à partir du composé 3 en utilisant les conditions classiques, par exemple, par réaction avec du tertButylLithium suivi d'une addition sur le triméthylborate ou réaction avec le pinacol diborane en présence d'un catalyseur au palladium comme le dichlorure de palladium diphénylphosphino ferrocene par exemple. Les composés 5 peuvent soit être achetés dans le commerce soit être synthétisés à partir de leur aldéhyde correspondant en utilisant une réaction de Wittig. Un couplage au palladium de type Suzuki entre le boronate 4 ou 2 et le composé 5 (choisi parmi un bromure, iodure, chlorure ou triflate d'aryle) permet d'obtenir les composés présentant l'enchaînement aryle-aryle 7 ou 9 respectivement. Un couplage au palladium de type Suzuki entre le boronate 4 ou 2 et le composé 6 (choisi parmi un bromure, iodure, chlorure ou triflate d'aryle) permet d'obtenir les composés présentant l'enchaînement aryle-aryle 8 ou 11 respectivement. Les composés 10 et 12 peuvent être obtenus à partir des composés 9 et 11 par déprotection dans les conditions classiques, par exemple par traitement avec un acide fort comme l'acide triluoroacétique si P est un groupement Boc. Les composés 10 et 12 peuvent être couplés avec des isocyanates, des thioisocyanates ou des chlorures d'acyles (alors n=0) dans les conditions classiques pour fournir les composés 7 et 8 respectivement. Les composés 8 et 11 peuvent être obtenus par hydrogénation des composés 7 et 9 dans les conditions d'hydrogénation classiques comme par exemple: hydrogène catalysé par du palladium sur charbon. Les fonctions acides des composés 13 et 14 peuvent être obtenues à partir des composés 7 et 8 respectivement: par saponification si R8 est une chaîne alkyle en utilisant une base comme l'hydroxyde de sodium par exemple. Le composé 14 peut être obtenu par hydrogénation du composé 13 dans les conditions d'hydrogénation classiques comme par exemple: hydrogène catalysé par du palladium sur charbon. Les composés 15 et 16 peuvent être obtenus à partir des esters 7 et 8 respectivement par traitement avec de l'hydroxylamine. Figure 2 Un couplage au palladium de type Suzuki entre un acide arylboronique possédant un groupement formyl commercial et les composés 1 ou 3 (choisi parmi un bromure, iodure, chlorure ou triflate d'aryle) permet d'obtenir les composés présentant l'enchaînement aryle-aryle 18 ou 17 respectivement. Le composé 18 peut être couplé avec des isocyanates, des thioisocyanates ou des chlorures d'acyles (alors n=1) dans les conditions classiques pour fournir le composé 17. Les composés 7 et 9 peuvent être obtenus par une réaction de Wittig à partir des composés 17 et 18 respectivement par action de l'acétate de méthyltriphénylphosphoranylidene par exemple. Figure 3 Un couplage au palladium de type Suzuki entre les acides ou esters boroniques 4 ou 2 et des dihalogénures d'aryles choisis parmi des bromures, iodures, ou chlorures permettent d'obtenir les composés présentant l'enchaînement aryle-aryle 19 ou 20 respectivement. Les composés 7 et 9 peuvent être obtenus à partir des composés 19 et 20 respectivement par une réaction de couplage au palladium de type Heck avec des acrylates d'alkyles ou d'aryles. Figure 4 Les boronates 21 et 22 peuvent être obtenus en traitant les composés 5 et 6 respectivement avec du diborane de pinacol, en présence d'un catalyseur à base de palladium comme le dichlorure de palladium diphénylphosphino ferrocene par exemple. Un couplage au palladium de type Suzuki entre le composé 21 et les composés 3 et 1 (choisi parmi un bromure, iodure, chlorure ou triflate d'aryle) permet d'obtenir les composés présentant l'enchaînement aryle-aryle 7 et 9 respectivement. Un couplage au palladium de type Suzuki entre le composé 22 et les composés 3 et 1 (choisi parmi un bromure, iodure, chlorure ou triflate d'aryle) permet d'obtenir les composés présentant l'enchaînement arylearyle 8 et 11 respectivement. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, â et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 6; Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 5000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 1000 nM. De préférence, les composés sont des modulateurs des récepteurs de type PPARy spécifique, c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre le Kdapp pour les récepteurs PPARa ou PPARB, et le Kdapp pour les récepteurs PPARy, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport PPARa/PPARy ou PPARB/PPARy est supérieur ou égal à 50 et plus avantageusement supérieur ou égal à 100. La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus à titre de médicament. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 30 Les composés selon l'invention conviennent également particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise 5 entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiènecorporelle et capillaire et plus 10 particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,0001 et 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. 25 Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; -des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 13-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des R- hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment. La régulation et/ou la restauration du métabolisme des lipides cutanés permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embellie. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. Exemple 1: Acide 3-(5-{3-f(Methvl-octanovl-amino)-methyll-phenvl}thiophen-2-vl)-20 acrvlique a. N-méthyl octanamide g (0,37 mol) de chlorhydrate de methylamine sont dissous dans 125 mL de dichlorométhane, puis 115 mL de triéthylamine sont ajoutés. A 0 C 70 mL (0,41 mol) de chlorure d'octanoyle sont ajoutés lentement. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante. Le mélange est filtré puis 100 mL d'eau sont ajoutés au filtrat. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium, évaporée. 61 g de N-méthyl octanamide sont obtenus avec un rendement quantitatif. b. N-methyl-N-(3-bromo-benzyl)-octanamide g (31,8 mmol) de de N-méthyl octanamide (1 a) sont ajoutés à 0 C sur une suspension de 1,4 g (35 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans la graisse) dans 60 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante puis une solution de 8,9 g (35 mmol) de bromure de 3-bromobenzyle dans 15 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 75/25). 7,4 g de N-methyl-N-(3-bromo-benzyl)-octanamide sont obtenus. Rendement = 71 %. c. Octanoyl methyl-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-fl,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzyl]-amide 1.0 g (3,98 mmol, 1.3 eq) de diborane de pinacol sont ajoutés sur un mélange de 1,0 g (3,06 mmol, 1 eq) N-methyl-N-(3-bromobenzyl)-octanamide, 900 mg (9,18 mmol, 3 eq) d'acétate de potassium, en présence de 111 mg (0,15 mmol 5 mol%) de dichlorure de palladium diphenylphosphino ferrocene (PdCl2dppf) dans 10 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 2 heures à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 1,0 g d'octanoyl methyl-[3-(4,4, 5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-amide sous forme d'huile sont obtenus Rendement = 88 %. f. 3-(5-Bromo-thiophen-2-yl)-acrylate de méthyle 4,2 g (12.5 mmol, 1,2 eq) de triphénylphosphoranylidène acétate de méthyle sont ajoutés sur une solution de 2,0 g (10,4 mmol, 1,0 eq) de 5-Bromo-thiophene-2-carbaldehyde dans 15 mL de toluène. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 2.1 g de 3-(5-Bromo-thiophen-2-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus. Rendement =82%. g. 3-(5-(3-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl)-thiophen-2-yl)acrylate de 30 méthyle mg (0,81 mmol, 1,0 eq) de 3-(5-Bromo-thiophen-2-yl) -acrylate de méthyle et 334 mg (0,89 mmol, 1,1 eq) d'octanoyl methyl-[3(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-amide sont dissous dans 5 mL d'un mélange 5/1 de diméthylformamide et d'une solution de phosphate de potassium 2M. 93 mg (0,08 mmol, 10 mol%) de palladium tetrakistriphénylphosphine sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à60/40). 220 mg de 3-(5-{3-[(Methyl-octanoylamino)methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 65 %. h. Acide 3-(5-(3 ((Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl)-thiophen-2-yl)acrylique 212 mg (5,3 mmol, 10 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 220 mg (0,53 mmol, 1 eq) de 3-(5-{3-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-phenyl}-thiophen- 2-yl)-acrylate de méthyle dans 4 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 155 mg d'acide 3-(5-{3-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-acrylique sont obtenus. Rendement = 73 %. Tf = 102-104 C. RMN 1H (CDCI3 400 MHz) : 0.88 (m, 3H) ; 1.31 (m, 8H) ; 1.72 (m, 2H) ; 2. 42 (m, 2H) ; 2.98&3.00 (2s(rotamères), 3H) ; 4.60&4.66 (2s(rotamères), 2H) ; 6.24&6.26 (2d(rotamères), J = 15.6 Hz, 1 H) ; 7. 16-7.56 (m, 6H) ; 7. 86 (2d(rotamères), J = 15.6 Hz, 1H). Exemple 2: Acide 3-(5-{3-f(Methvl-octanoyl-amino)-methvll-phenvl}thiophen-2-vI)-propanolaue Une solution de 80 mg (0,20 mmol, 1 eq) d'acide 3-(5-{3-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)- acrylique (préparé comme en 1h) dans 2 mL de méthanol est agitée 2 heures à température ambiante en présence de 50 mg de Pd/C 10% sous une atmosphère d'hydrogène. Le palladium est filtré puis les solvants sont évaporés. Le résidu est cristallisé dans du pentane/dichlorométhane 71 mg d'acide 3-(5-{3-[(Methyloctanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)propanoique sont obtenus Rendement = 89 %. Tf = 67-68 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0.88 (m, 3H) ; 1.28 (m, 8H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2. 41 (m, 2H) ; 2.78 (m, 2H) ; 2.96&2.98 (2s(rotamères), 3H) ; 3. 18 (m, 2H) ; 4.57&4.63 (2s(rotamères), 2H) ; 6.82 (m, 1H) ; 7.05-7.14 (m, 2H) ; 7.287.48 (m, 3H). Exemple 3: Acide 3-(5-{3-((Methvl-octanoyl-amino)-methvll-phenvl}-furan-2vl)-acrylique a. 3-(5-Bromo-furan-2-yl)-acrylate de méthyle 4,58 g (13,7 mmol, 1,2 eq) de triphénylphosphoranylidène acétate de méthyle sont ajoutés sur une solution de 2,0 g (11,4 mmol, 1,0 eq) de 5-Bromo-furan-2carbaldehyde dans 15 mL de toluène. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 2,0 g de 3-(5-Bromo-thiophen-2-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus. Rendement =77%. b. 3-(5-(3[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl)-furan-2-yl)-acrylate de méthyle 278 mg (1,20 mmol, 1,5 eq) de 3-(5-Bromo-furan-2-yl)-acrylate de méthyle et 300 mg (0,80 mmol, 1,0 eq) d'octanoyl methyl-[3-(4, 4,5,5tetramethyl-[1,3, 2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-amide (préparé comme en le) sont dissous dans 5mL d'un mélange 5/1 de diméthylformamide et d'une solution de phosphate de potassium 2M. 46 mg (0,04 mmol, 5 mol%) de palladium tetrakistriphénylphosphine sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 60/40). 250 mg de 3-(5-{3[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-furan-2-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 78 %. c. Acide 3-(5-(3 [(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl)-furan-2-yl)acrylique 300 mg (7,5 mmol, 12 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 250 mg (0,63 mmol, 1 eq) de 3-(5-{3-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-phenyl}-furan-2- yl)-acrylate de méthyle dans 4 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 140 mg d'acide 3-(5-{3-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-furan-2yl)-acrylique sont obtenus. Rendement = 58 %. Tf = 96-98 C. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0.88 (m, 3H) ; 1.28 (m, 8H) ; 1.71 (m, 2H) ; 2. 42 (m, 2H) ; 2.98&3.00 (2s(rotamères), 3H) ; 4.61&4.67 (2s(rotamères), 2H) ; 6.43 (2d(rotamères), J 10 = 15.6 Hz, 1 H) ; 6.76 (m, 2H) ; 7.18 (2d(rotamères) J = 7.6Hz, 1 H) ; 7.37-7.69 (m, 4H). Exemple 4: Acide 3-(4-{5-fïMethvl-octanovl-amino)-methvll-thiophen-3-vl}phenvl)-acrylique a. Octanoyl (4-bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amide 880 mg (13 mmol, 5 eq) de chlorhydrate de méthylamine et 500 mg (2, 61 mmol, 1 eq) de 4-bromothiophène-2-carbaldéhyde sont mis en solution dans 5 mL de méthanol en présence de 2 g de sulfate de magnésium anhydre. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. 327 mg (5,2 mmol, 2 eq) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 4 jours à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est dissous dans 4 mL de tétrahydrofuranne en présence de 0,5 mL de triéthylamine. 0,45 mL (2,6 mmol, 1eq) de chlorure d'octanoyle sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 0,5 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice Heptane/acétate d'éthyle 80/20. 300 mg d'octanoyl (4bromo-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amide sont obtenus. Rendement = 35 %. b. 3 j4-(4,4,5,5-Tetramethyl-(1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-acrylate d'éthyle 1,1 g (4,3 mmol, 1,1 eq) de diborane de pinacol sont ajoutés sur un mélange de 1,0 g (3,9 mmol, 1 eq) de 4-bromocinnamate d'éthyle, 1,1 g (11,7 mmol, 3 eq) d'acétate de potassium, en présence de 142 mg (0,19 mmol 5 mol%) de dichlorure de palladium diphenylphosphino ferrocene (PdCl2dppf) dans 10 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 2 heures à 70 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 90/10). 1,15 g de 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-phenyl]-acrylate d'éthyle sous forme d'huile sont obtenus Rendement = 98 %. c. 3-(4-(5 f(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl)-phenyl)acrylate d'éthyle 300 mg (0,90 mmol, 1,0 eq) de d'octanoyl (4-bromothiophen-2-ylmethyl)-methyl-amide et 326 mg (1,08 mmol, 1,2 eq) de 3-[4(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-acrylate d'éthyle sont dissous dans 4 mL d'un mélange 5/1 de diméthylformamide et d'une solution de phosphate de potassium 2M. 52 mg (0,04 mmol, 5 mol%) de palladium tetrakistriphénylphosphine sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 60/40). 250 mg de 3-(4-{5-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)acrylate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 65%. d. Acide 3-(4-(5-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl)-phenyl)acrylique 230 mg (5,8 mmol, 10 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 250 mg (0,58 mmol, 1 eq) de 3-(4-{5-[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-thiophen-3-yl}- phenyl)-acrylate d'éthyle dans 4 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 80 mg d'acide 3-(4-{5-[(Methyl-octanoylamino)-rnethyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-acrylique sont obtenus. Rendement = 35 %. Tf = 175 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0.88 (m, 3H) ; 1.33 (m, 8H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2. 38&2.48 (2t(rotamères), J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.05&3.06 (2s(rotamères), 3H) ; 4.71&4.76 (2s(rotamères), 2H) ; 6.47&6.49 (2d(rotamères), J = 15.9 Hz, 1 H) ; 6.76 (m, 2H) ; 7.28 (m, 1 H) ; 7.44 (m, 1 H) ; 7.60 (m, 4H) ; 7.80 (2d(rotamères), J = 15.9 Hz, 1H). Exemple 5: Acide 3-(445-J(Methvl-octanovl-amino)-methvll-thiophen-3-yl}phenvl)-propanoiaue a. 3 j4-(4,4,5,5-Tetramethyl-(1,3, 2Jdioxaborolan-2yl)-phenylJ-propanoate d'éthyle Une solution de 8 g (26, 4 mmol) de 3-[4(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phenyl]-acrylate d'éthyle dans 30 mL de méthanol est agitée une heure à température ambiante en présence de 400 mg de Palladium sur charbon 10 % sous une atmosphère d'hydrogène. Le catalyseur est filtré puis les solvants sont évaporés. 7, 8 g de 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]propanoate d'éthyle sont obtenus. Rdt = 96 %. b. 3-(4-(5 f(Methyl-octanoyl-amino)-methylJ-thiophen-3-yl)-phenyl)propanoate d'éthyle 430 mg (1,29 mmol, 1 eq) d'octanoyl (4-bromo-thiophen2-ylmethyl)-methyl-amide et 470 mg (1,55 mmol, 1,2 eq) de 3-[4-(4,4,5,5Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phenyl]-propanoate d'éthyle sont dissous dans 4 mL d'un mélange 6/1 de diméthylformamide et d'une solution de phosphate de potassium 2M. 15 mg (0,064 mmol, 5 mol%) d'acétate de palladium et 45 mg (0,129 mmol, 10 mol%) de dicyclohexyl 2biphénylphosphine sont ajoutés. Le mélange est agité 2 heures à 90 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 70/30). 245 mg de 3-(4-{5[(Methyl-octanoylamino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 44%. c. Acide 3-(4-(5 f(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl)-phenyl)propanoique mg (2,5 mmol, 4 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à une solution de 245 mg (0,57 mmol, 1 eq) de 3-(4-{5-[(Methyl-octanoyl-amino)methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)- propanoate d'éthyle dans 4 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 85 mg d'acide 3-(4-{5-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}phenyl)- propanoique sont obtenus. Rendement = 37 %. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0.89 (m, 3H) ; 1.32 (m, 8H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2. 37&2.48 (2t(rotamères), J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.71 (t, 2H, J = 7. 6 Hz) ; 2. 99 (m, 2H) ; 3.02 (s, 3H) ; 4.74&4.69 (2s(rotamères), 2H) ; 7.18-7.34 (m, 4H) ; 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 2H). Exemple 6: Acide 3-{4-f6-(3-Heptvl-1-methyl-ureido)-pvridin-2-vll-phenvl}propanoidue a. (6-Bromo-pyridin-2-yl)-carbamate de tert-butyle 62 g (284 mmoles) de di-tertbutyle-dicarbonate dilués dans 200 ml de dichlorométhane sont additionnés goutte à goutte à une solution de 49,2 g (284 mmoles) de 2-amino-6-bromo-pyridine, 43,4 ml (312 mmoles) de triéthylamine et 3,5 g (28,4 mmoles) de 4- diméthylaminopyridine dans 400 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Après addition d'eau et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 95/5. 39 g (50%) de (6-Bromo-pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. b. 6-Bromo-pyridin-2-yl-N-methyl-carbamate de tert-butyle A une solution de 39 g (14,3 mmoles) de (6-Bromo-pyridin-2-yl)-carbamate de tert-butyle dans 400 ml de diméthylformamide, 6,9 g (17,2 mmoles) d'hydrure de sodium 60% dans l'huile sont additionnés par portions. Après 20mn d'agitation à température ambiante, 17,8 ml (28,6 mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h, repris avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. c. 3-(4-(6-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-phen yl)acrylate d'éthyle 1,25 g (4,13 mmol, 1,2 eq) de 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-acrylate d'éthyle et 1,0 g (3,48 mmol, 1 eq) de (6-Bromo-pyridin-2-yl)-methyl-carbamate de tertbutyle sont dissous dans 15 mL d'un mélange 6/1 de diméthylformamide et d'une solution de phosphate de potassium 2M. 200 mg (0,173 mmol, 5mol%) de Palladium tetrakistriphenylphosphine sont ajoutés. Le mélange est agité 3 heures à 90 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 70/30). 850 mg de 3-{4-[6-(tertButoxycarbonylmethyl-amino)-pyridin-2-yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 64%. d. 3-(4[6-(3-Heptyl-l-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl)-acrylate d'éthyle 300 mg (0,78 mmol) de 3-{4-[6-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)pyridin-2-yl]-phenyl}- acrylate d'éthyle sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane. 2 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis l'huile obtenue est dissoute dans 5 mL de dichlorométhane en présence de 1 mL de triéthylamine. 630 pL (3,9 mmol, 5 eq) d'isocyanate d'heptyle sont ajoutés ainsi que 100 mg de diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à reflux. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 70/30). 170 mg de 3-{4-[6(3-Heptyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 51%. e. Acide 3-(4[6-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl)propanoique 170 mg (0,4 mmol) de 3-{4-[6-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)pyridin-2-yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle sont dissous dans 5 mL de Méthanol. 50 mg de palladium sur charbon 10% sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 3 h à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène. Le catalyseur est filtré puis les solvants sont évaporés et l'huile obtenue est directement engagée dans la réaction suivante. 170 mg d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur la solution de 3-{4-[6-(3-Heptyl-1methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoate d'éthyle dans 5 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Hept/ AcOEt 7/3 jusquà 1/1). 110 mg d'acide 3-{4-[6-(3Heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique sont obtenus. Rendement = 69 % sur 2 étapes. Tf = 108 C RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1. 20-1. 36 (m, 8H) ; 1.61 (m, 2H) ; 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.06 (t, 2H, J = 7. 7 Hz) ; 3.38 (q, J = 5.5 Hz, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 7.35 (m, 3H) ; 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) ; 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 10.48 (s, 1H). Exemple 7: Acide 3-{6-î3-(3-Heptvl-1-methvl-ureido)-phenvll-pvridin-3-vl}propanoidue a. (3-Bromo-phenyl)-carbamate de tert-butyle A un mélange de 94 g (549 mmoles) de 3-bromoaniline, 11 de dichlorométhane, 120 g (549 mmoles) de dicarbonate de di tert-butyle sont additionnés par petites quantités, à température ambiante. Après 18 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 138 g de (3-Bromo-phenyl)-carbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 98%. b. (3-Bromo-phenyl)-N-methyl-carbamate de tert-butyle A une solution de 114 g (447 mmoles) de (3-Bromo-phenyl)-carbamate de tert-butyle dans 800 ml de DMF, 19 g (475 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont additionnés par petites quantités et le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégagement gazeux. 29,3 ml (470 mmoles) d'iodure de méthyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, évaporée. 115 g de (3-Bromo-phenyl)-Nméthylcarbamate de tert-butyle sont obtenus avec un rendement de 95%. c. (3-Bromo-phenyl)-methyl-amine mL d'acide trifluorométhanesulfonique sont ajoutés sur une solution de 3,6 g (12,7 mmoles) de (3-Bromo-phenyl)N-méthylcarbamate de tert-butyle dans 15 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante (TA). La réaction est arrêtée par l'ajout de 50 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés puis le résidu chromatographié sur gel de silice. Eluant (Heptane/Acétate d'éthyle 1/1). 2,14 g d'huile sont obtenus. Rendement 90%. d. acide N-méthyl-3-aminophenylboronique 37,6 g (202 mmol, 1 eq) de (3Bromo-phenyl)-methyl-amine (obtenu comme en 1c) sont dissous dans 300 mLde tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est refroidi à -70 C, puis 166 mL (242 mmol, 1,2 eq) de MethylLithium 1,5 M sont ajoutés lentement en maintenant la température à -70 C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à -70 C. 306 mL (444 mmol, 2,2 eq) de tertbutyllithium 1,46 M sont ajoutés en maintenant la température à -70 C. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -70 C. 103,5 mL (808 mmol, 4 eq) de triméthylborate sont additionnés à -65 C, puis le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 1 L d'acide chlorhydrique 1 N. Le pH est ajusté à pH=5, puis le milieu réactionnel est extrait avec du n-butanol. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 70/30). 11,3 g d'acide N-méthyl-3-aminophenylboronique sont obtenus. Rendement = 40 %. e. [3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenyl]-methyl-amine 2,2 g (9,5 mmol, 1,2 eq) de 2,5 dibromopyridine sont dissous dans 3 mL d'un mélange 8/2 de diméthylformamide/phosphate de potassium 2M. 1,2 g (7,9 mmol, 1 eq) d'acide N-méthyl-3-aminophenylboronique sont ajoutés ainsi que 456 mg (0, 39 mmol, 5 mol%) de Palladium tetrakistriphénylphosphine. Le mélange est agité 3 heures à 90 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 70/30). 1,07 g de [3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenyl] -methyl-amine sont obtenus. Rendement = 52%. f. f3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenylJ-methyl-carbamate de tertbutyle 1,07 g (4 mmol, 1 eq) de [3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenyl]-methyl-amine sont dissous dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 1 mL de triéthylamine et 200 mg de diméthylaminopyridine. 1,7 g (8 mmol, 2 eq) de dicarbonate de tert-butyle sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité une nuit à 40 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 70/30). 1.18 g de [3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenyl]-methyl- carbamate de tertbutyle sont obtenus. Rendement = 81 %. g. 3-(6 (3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-pyridin-3-yl} acrylate d'éthyle 1,18 g de [3-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-phenyl]-methylcarbamate de tertbutyle (3,25 mmol, 1eq) sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide et 1 mL de triéthylamine. 110 mg (0,48 mmol, 15%) d'acétate de palladium et 296 mg (0,96 mmol, 30%) de otolylphosphine sont ajoutés ainsi que 1 mL d'acrylate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 80 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 70/30). 852 mg de 3-{6-[3-(tert-Butoxycarbonylmethyl-amino)phenyl]-pyridin-3-yl}-acrylate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 68 %. h. 3(6-(3-Methylamino-phenyl)-pyridin-3-yl]-propanoate d'éthyle Une solution de 852 mg (2,23 mmol) de 3-{6-[3-(tert-Butoxycarbonyl-methylamino)- phenyl]-pyridin-3-yl}-acrylate d'éthyle dans 10 mL de Methanol est agitée 4 heures à température ambiante en présence de 100 mg de Palladium sur charbon 10% sous une atmosphère d'hydrogène. Le catalyseur est filtré puis les solvants sont évaporés. L'huile obtenue est dissoute dans 15 mL de dichlorométhane. 2 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 4h à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 70/30). 710 mg de 3-[6-(3-Methylaminophenyl)-pyridin-3-yl]-propanoate d'éthyle sont obtenus. Rendement =68%. L 3-(6[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl)-propanoate d'éthyle 572 pL (3,5 mmol, 2eq) d'isocyanate d'heptyle sont ajoutés sur une solution de 500 mg (1,76 mmol, 1eq) de 3-[6-(3-Methylamino-phenyl)pyridin-3-yl]-propanoate d'éthyle dans 10 mL d'un mélange 4/1 de tétrahydrofuranne/triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 40 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 70/30). 488 mg de 3-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]pyridin-3-yl}-propanoate d'éthyle sont obtenus Rendement = 65 %. j. Acide 3-(6 [3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl)propanoique mg (5 mmol, 4 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 488 mg (1,14 mmol, 1eq) de 3-{6-[3-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)phenyl]-pyridin-3-yl}-propanoate d'éthyle dans 6 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité trois heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 70/30 jusqu'à 50/50). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 442 mg d'acide 3-{6-[3-(3Heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}-propanoique sont obtenus. Rendement = 94%. Tf = 118 C. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.25 (m, 8H) ; 1.40 (m, 2H) ; 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H) ; 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3. 17 (q, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 4.42 (m, 1 H) ; 7.29 (m, 1 H) ; 7. 52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.86 (m, 2H) ; 8.63 (m, 1H). Exemple 8: Acétate de 2-J4-(2-carboxv-ethvl)-phenvll-4-(3-heptvl-1-methvlureido)-30 pvridinium a. (2-Chloro-pyridin-4-yl)-carbamate de tertbutyle 1,69 g (7,78 mmol, 1 eq) de tertbutyl dicarbonate en solution dans 50 ml de dichlorométhane et en présence de 95 mg de diméthyaminopyridine sont ajoutés sur une solution de 1 g (7,78 mmol, 1eq) de 4-amino2chloropyridine dans 30 mL de dichlorométhane en présence de 1,19 mL (1, 19 mmol, 1,1 eq) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 70/30 jusqu'à 50/50). L'huile obtenue est cristallisée dans du pentane. 1,40 g de (2- Chloro-pyridin-4-yl)- carbamate de tertbutyle sont obtenus. Rendement = 80 %. b. (2-Chloro-pyridin-4-yl)-methyl-carbamatre de tertbutyle Une solution de 17,5 g (76,7 mmol, l eq) en solution dans 100 ml de diméthylformamide sont ajoutés sur une suspension de 3,57 g (92 mmol, 1,2 eq) d'hydrure de sodium dans 100 mL de diméthylformamide à 0 C. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. 9,26 mL (148 mmol, 2eq) d'iodure de méthyle sont ajoutés sur le mélange réactionnel puis le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. 18 g de (2-Chloro-pyridin-4-yl)- méthyl-carbamate de tertbutyle sont obtenus. Rendement = 97 %. c. 3-(4[4-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-pyridin-2-yl]-phenyl)propanoate d'éthyle 500 mg (2,06 mmol, 1 eq) de (2-Chloro-pyridin-4-yl)methyl-carbamate de tert-butyle et 750 mg (2,47 mmol, 1,2 eq) de 3-[4-(4, 4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propanoate d'éthyle (obtenu comme en 5a) sont dissous dans 10 mL d'un mélange 8/2 de diméthylformamide/phosphate de potassium 2M. 23 mg (0,123 mmol, 5mol%) d'acétate de palladium ainsi que 71 mg (0,24 mmol, 10 mol%) de dicyclohexyl biphénylphosphine sont ajoutés. Le mélange est agité 4 heures à 90 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 80/20 jusqu'à 70/30). 415 mg de 3-{4-[4-(tert-Butoxycarbonylmethyl-amino)-pyridin-2-yl]- phenyl}-propanoate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 52%. d-3 j4-(4-Methylamino-pyridin-2-yl)-phenyl]-propanoate d'éthyle 415 mg (1, 08 mmol, 1eq) de 3-{4-[4-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-pyridin-2-yl]phenyl}-propanoate d'éthyle sont dissous dans 10 mL de dichlorométhane. 3 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 4h à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés 270 mg de 3-[4-(4-Methylamino-pyridin-2-yl)-phenyl]-propanoate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 88 %. e. 3-(4[4(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl)-propanoate d'éthyle 270 mg (0,63 mmol, 1eq) de 3-[4-(4-Methylamino-pyridin-2-yl)phenyl]-propanoate d'éthyle est mélangé avec 0.6 mL (3.7 mmol, 6 eq) d'isocyanate d'heptyle puis irradié dans un appareil micro-ondes pendant 2 fois 30 minutes en maintenant la température constante à 100 C. Le mélange réactionnel est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 90/10). 260 mg de 3-{4-[4-(3-Heptyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoate d'éthyle sont obtenus. Rendement = 64%. f. Acétate de 2-X4-(2-carboxy-ethyl)-phenylj-4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)pyridinium 100 mg (2,5 mmol, 4 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés sur une solution de 260 mg (0,61 mmol, 1eq) de 3-{4-[4-(3-Heptyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoate d'éthyle dans 5 mL de tétrahydrofuranne/Méthanol 9/1. Le mélange réactionnel est agité deux heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau et 3 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est cristallisé dans du pentane. 143 mg d'acétate de 2-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-4-(3heptyl-1-methyl-ureido)-pyridinium sont obtenus. Rendement = 59 %. Tf = 71-73 C. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.32 (m, 8H) ; 1.58 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.00 (t, J = 6. 9 Hz, 2H) ; 3.29 (q, J = 6.3 Hz, 2H) ; 3.38 (s, 3H) ; 6.14 (m, 1 H) ; 7. 12 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) ; 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 7.51 (s, 1 H) ; 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H). Exemple 9: Acide 3-{5-f3-(3-Heptvl-1-methvl-ureido)-phenvll-pvrimidin-2vl}-acrylique a. Acide 3-(N-methyl- N-terbutoxycarbonyl) phenylboronique 18,5 ml (46,2 mmol, 1.3 eq) de butyl lithium 2,5M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 10 g (34,9 mmol, 1 eq) de (3-Bromo-phenyl)methyl-carbamate de tert-butyle (obtenu comme en 7b) dans 25 mL de tétrahydrofuranne refroidie à 78 c. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -78 c puis l'on ajoute goutte à goutte 10mI (41.9m. mole,1.2 eq) de diisopropylborate. Le mélange réactionnel est agité à -78 C, 2 heures. La réaction est arrêtée par l'ajout de 70 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 10 C puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. 9.17 g d'Acide 3-(N-methyl- N-terbutoxycarbonyl) phenylboronique sont obtenus avec un rendement brut de 100%. b. [3-(2-Bromo-pyrimidin-5-yl)-phenyl]-methyl-carbamate de tertbutyle 22 ml de carbonate de potassium 2M (43,9 mmol,2.5eq) sont ajoutés goutte à goutte sur une solution d'Acide 3-(N-methyl-N-terbutoxycarbonyl) phenylboronique (5.3 g, 21,06 mmol,1.2eq) et de 5-bromo-2-iodopyrimidine (5g,17.6mmol,leq) dans 50m1 de diethylether. Le milieu réactionnel est dégazé à l'azote 30 minutes puis le palladium tetrakistriphénylphosphine (1,01 g 0,88 mmol 0,05 eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 100 C. La réaction est stoppée par addition d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Heptane/Acétate d'éthyle 90/10) On obtient 1,87 g de [3-(2-Bromopyrimidin-5-yl)-phenyl]-methyl- carbamate de tertbutyle sous forme d'un solide beige avec un rendement de 30%. c. 3-(5 [3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-pyrimidin-2-yl)acrylate de méthyle 0,25 ml (2,75 mmol, 2 eq) d'acrylate de méthyle, 9,3 mg (0,04 mmol 0,3 eq) d'acétate de palladium, 25 mg(0,08 mmol 0,06 eq) de tri-ortho tolylphosphine sont ajoutés sur une solution de 0,5 g (1,37 mmol, 1 eq) de [3-(2-Bromo-pyrimidin-5-yl)-phenyl]-methylcarbamate de tertbutyle dans 0,5 ml de dimethylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé une nuit à 80 c. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 95/5). On obtient 377,7 mg de 3-{5-[3-(tertButoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-acrylate de méthyle sous forme d'un solide beige. Rendement = 75 %. d. 3-(3 =Methylamino-biphenyl-4-yl)-acrylate de méthyle 0,16 ml (2, 04 mmol, 5 eq) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés sur une solution de 151 mg (0.4 mmol, 1 eq) de 3-{5'-[3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)phethyl]- pyrimidin-2-yl}-acrylate de méthyle dans 3 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité huit heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout d'une solution d'ammoniaque puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris avec de l'heptane. 71. 6mg de 3-(3'-Methylamino- biphenyl-4-yl)-acrylate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 65 %. e. 3-(5 (3-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-acrylate de méthyle 22 pl (0,53 mmol, 1eq) d'isocyanate de perityle sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 71,6 mg (0,27 m.mol, 1 eq) de 3-[5-(3Methylamino-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-acrylate de méthyle et 22 pl de triethylamine dans 2 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 2 jours à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau et puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 70/30). On obtient 37,6 mg de 3-{5-[3-(1Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-acrylate de méthyle sous forme de cristaux blanc. Rendement = 38 % f. Acide 3-(5-[3-(1-Methyl-3pentyl-ureido)-phenyl]pyrimidin-2y1)-acrylique mg (242,5 pmol, 2,5 eq) d'hydroxyde de sodium en pastilles sont ajoutés sur une solution de 37, 6mg (97 pmole, 1 eq) de 3-{5-[3-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]pyrimidin-2-yl acrilate de méthyle dans 2 ml de tetrahydrofuranne et 4 gouttes d'eau. Le mélange réactionnel est agité une 8 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré puis dilué avec 10 ml d'eau, lavé avec 2 fois 10 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique 1 N puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur plaque de silice préparative (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque: 95- 5-0.5%). 7,9 mg d'acide 3-{5-[3-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]pyrimidin-2y1-}acrylique sous forme de cristaux beige sont obtenus. Rendement = 22 %. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 0.88 (t, J =7 Hz, 3H) ; 1.27 (m,4H) ; 1. 42(m, 2H) ; 3.18 (q, j = 6.8 Hz, 2H) ; 3.37 (s, 3H) ; 4.41 (t, J=5.5 Hz, 1 H) ; 6.67 (d, J=16.2Hz, 1 H) ; 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H) ; 7.58 (t, J = 7. 8 Hz, 1 H) ; 7.76 (d, J=16.2Hz, 1 H) ; 8.42 (m, 2H) ; 8.99 (s, 2H). Exemple 10: Acide 345-F3-(1-Methvl-3-pentvl-ureido)-phenvllpvrimidin-2vl1- propanoiaue a. 3-(5 f3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]pyrimidin-2-yl)-propanoate de méthyle Dans une bombe de PARR, 30 mg de Pd/C 10% sont ajoutés sur une solution de 0,3 g (0,81 mmol, 1 eq) de 3-{5[3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}- acrylate de méthyle (obtenu comme en 9c) dans 3 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est placé sous 3 bars d'hydrogène puis chauffé à 50 c 12 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis dégazé à l'azote et filtré sur célite. Après évaporation des solbants, le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle: 90/10). On obtient 118,2 mg de 3-{5-[3-(tert-Butoxycarbonyl- methyl-amino) -phenyl]-pyrimidin-2-yl}-propanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. Rendement = 40%. b. 3-(5-(3-Methylamino-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-propanoate de méthyle 0,12 ml (1,6 mmol, 5 eq) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés sur une solution de 118 mg (0,32 mmol, 1 eq) de 3-{5-[3-(tert-Butoxycarbonylmethyl-amino)phenyl]-pyrimidin-2-yl]-propanoate de méthyle dans 4 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Dichlorométhane/Methanol: 99/1) 163 mg de 3-[5-(3-Methylaminophenyl)-pyrimidin-2-yl]-propanoate de méthyle sous d'une huile incolore sont obtenus. Rendement = 99%. c. 3-(5 -p-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl)-propanoate de méthyle 133 mg (0,66 mmol, 1,1 eq) de chloroformate de 4-nitrophenyle sont ajoutés sur une solution refroidie à 0 C de 163 mg (0,6 mmol, 1 eq) de 3-[5-(3-Methylamino-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-propanoate de méthyle et 0, 1 ml (0,72 mmol, 1,2 eq) dans 5 ml de dichloromethane. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans 3 ml de diméthylformamide puis 69 pl (0,6 mmol,leq) de N-Amylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 4 heures puis versé sur de la glace et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, les solvants sont concentrés, puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 60/40). 111,9 mg de 3-{5-[3-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}propanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement = 48 %. d. Acide 3-(5 (3-(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl) propanoique 1,44 ml (1,45 mmol, 5 eq) d'hydroxyde de lithium sont ajoutés sur une solution de 111 mg (0.29 mmol, 1 eq) de 3-{5-[3-(1-Methyl-3pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-propanoate de méthyle dans 3 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité quatre heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau, lavé à l'éther puis acidifié avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est cristallisé avec de l'éther. 66,7 mg d'acide 3-{5-[3(1-Methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-propanoique sous forme de cristaux blanc sont obtenus. Rendement = 48 %. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1.25 (m, 4H) ; 1.39 (m, 2H) ; 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.03 (t, J =7.1, 2H) ; 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.19 (s, 3H) ; 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H);7.38(m, 1H);7. 55(t, J=8Hz,1H);8.35(m,2H);8.75(s,2H). EXEMPLE 11 - TESTS DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES 25 L'activation des récepteurs PPAR par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs PPAR est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur PPAR. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits: 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité. Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl-4-[4-methyl-2-(4trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPARy et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-[3GIob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, â, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,1 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation: Composés PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1: acide 2-(4-{2-[3200 n.a. n.a (2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptyl- ureido]-ethyl}phenylsulfanyl)-2- methyl-propionique Référence 2: acide {2-Methyl-4- n.a. 10 n.a [4-methyl-2-(4-trifluoromethyl- phenyl)-thiazol-5ylmethylsulfanyl]-phenoxy}- acetue Référence 3: 5-{4-[2-(Methyl- n.a n.a 30 pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]- benzyl}-thiazolidine-2,4-dione Composé de l'exemple 1 n.a. n.a. 1000 Composé de l'exemple 6 n.a. 4000 250 Composé de l'exemple 2 n.a. n.a. 500 n.a signifie non actif pour PPARgamma et plus Ces résultats montrent l'affinité des composés particulièrement la spécificité de l'affinité des composés de l'invention pour le sous-type PPARy, comparée à l'affinité des composés pour le sous-type PPARa ou pour le sous- type PPARB. EXEMPLE 12 - COMPOSITIONS Dans cet exemple, diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont illustrées. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g 0,001 g - Composé de l'exemple 1 - Amidon 0, 114 g Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g -Talc 0, 010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml 0,001 g - Composé de l'exemple 5 - Glycérine 0,500 g -Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium - Parahydroxybenzoate de méthyle Arome qs - Eau purifiée qsp5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 2 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 4 0, 200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81, 700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,150 g Composé de l'exemple 4 0,150 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique 0,010 g 0,040 g -Composé de l'exemple 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0, 075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 3 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 5 0,300 g -Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abd 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dansEau non ionique - Composé de l'exemple 2 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0, 075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: R3 R2 R1 (I) dans laquelle: - R1 représente un radical de formule (a) ou (b) suivantes: R5 OR5 (a) (b) R5 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un radical de formule (CH2)n,-NR6-CQ(NH)nR7; 15 Q, R6, R7, m, n, ayant les significations données ci-après, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone pouvant être interrompu par des atomes d'oxygène, de fluor ou d'azote, linéaire ou cyclique, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical polyéther, un radical aralkyle, un radical aryloxy; R5 représente un radical hydroxyle, un radical OR8 ou un radical hydroxylamine; R8 étant défini ci-après, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; - R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique; - R8 représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle; 5 - m, n peuvent prendre les valeurs 0, ou 1; - Q représente un atome d'oxygène ou de soufre; - Art et Ar2 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical aromatique éventuellement substitué de formule: N N N^N A A -A A - A représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical N-R9; -R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone; étant entendu que lorsque Art ou Ar2 est un radical aryle alors Ar2 ou Art est obligatoirement un radical hétéroaryle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou de sels d'une amine 25 organique. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi parmi les atomes de fluor, de chlore ou de brome. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou méthylènecyclopropyle. 5. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, cpropyle, méthylcyclopropyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. 6. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, methylcyclopropyloxy, isobutoxy, tertio-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, benzyloxy, aryloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 7. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical polyether est choisi parmi les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy. 8. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi les radicaux benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2-ylméthyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 9. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi les radicaux phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 10. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, quinoxalyle, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 11. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est choisi parmi un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxo-pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par: 1. Acide 3(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-acrylique 2. Acide 3-(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)propanoique 3. Acide 3-(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-phenyl}furan-2-yl)-acrylique 4. Acide 3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]thiophen-3-yl}-phenyl)-acrylique 5. Acide 3-(4-{5-[(methyl-octanoyl-amino) -methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoique 6. Acide 3-{4-[6-(3-heptyl-1methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 7. Acide 3-{6-[3-(3heptyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-3-yl}-propanoique 8. Acétate de 2[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridinium 9. Acide 3-{5-[3-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}acrylique 10. Acide 3-{5-[3-(3-pentyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyrimidin2-yl}-propanoique 11. Acide 3-(5-{3-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]phenyl}-4-propyl-thiophen-2-yl)-propanoique 12. Acide 3-(4-benzyl-5-{3[(hexanoyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)- propanoique 13. Acide 3-{4-cyclopropyl methyl-5-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-phenyl]thiophen-2-yl}-propanoique 14. Acide 3-{5-[3-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-4trifluoromethyl-phenyl]-thiophen-2-yl}- propanoique 15. Acide 3-(5-{3-[3(4-Butoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]-phenyl}-thiophen-2-yl)-propanoique 16. Acide 3-{5-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-4-trifluoromethyl-phenyl]-furan2-yl}-propanoique 17. Acide 3-{5-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2yl]-furan-2-yl}-propanoique 18. Acide 3-[5-[3-(3-heptyl-1-methyl-ureido)phenyl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-furan-2-yl]-propanoique 19. Acide 3-(5{3-[3-(3,5-dimethoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]-phenyl}-3-methyl-furan-2-yl)propanoique 20. Acide 3-(5-{6-[3-(4-ethoxy-phenyl)-1-ethyl-ureido]pyridin-2-yl}-furan-2-yl)- propanoique 21. Acide 3-(2 methyl-4-{6-[1methyl-3-(4-methyl-pentyl)-ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl)-propanoique 22. 3-{4-[6-(1-ethyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-pyridin-2-yl]-2-fluoro-phenyl}propanoate de méthyle 23. 3-(4-{6-[3-(4-butoxy-phenyl)-1-methyl-ureido]pyridin-2-yl}-phenyl)-N-hydroxypropionamide 24. Acide 3-{3cyclopropylmethoxy-4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}propanoique 25. Acide 3-{4-[6-(1-ethyl-3-phenyl-thioureido)-pyridin-2-yl]3-propoxy-phenyl}- propanoique 26. Acide 3-{3-ethoxy-4-[6-(3-heptyl-1methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 27. Acide 3-{4-[6-(3hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-3-isopropoxy-phenyl}-propanoique 28. Acide 3-[4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-3-(4,4,4-trifluorobutoxy)- phenyl]-propanoique 29. Acide 3-{3-(2-di methylamino-ethoxy)-4[6-(1- methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 30. Acide 3-{3-(3-hydroxy-propoxy)-4-[6-(1-methyl-3-pentyl-ureido)-pyridin-2yl]-phenyl}-propanoique 31. Acide 3-{4-[6-(1-ethyl-3-phenyl-thioureido)pyridin-2-yl]-3-fluoro-phenyl}-acrylique 32. Acide 3-{4-[6-(3-hexyl-1methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-3-trifluoromethyl-phenyl}-propanoique 33. Acide 3-[6'-(1- methyl-3-phenethyl-ureido)-[2,2']bipyridinyl-5-yl]propanoique 34. Acide 3-{2-[6-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]thiazol-4-yl}-propanoique 35. 3-{2-[6-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2yl]-thiazol-5-yl}-propanoate d'éthyle 36. Acide 3-(3-{6-[1-methyl-3-(6methyl-heptyl)-ureido]-pyridin-2-yl}-isoxazol-5-yl)-propanoique 37. Acide 3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl}-propanoique 38. Acide 3-{3-cyclopropylmethoxy-4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin4-yl]- phenyl}-propanoique 39. Acide 3-(4-{2-[1-ethyl-3-(4-propoxy-phenyl) -ureido]-pyrimidin-4-yl}-3-fluoro-phenyl)-propanoique 40. 3-{2-fluoro-4[2-(1- methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido)-pyridin-4-yl]-phenyl}-Nhydroxypropionamide 41. Acide 3-[2'-(3-hexyl-1-methyl-thioureido)-[2,4'] bipyridinyl-5-yl]-propanoique 42. Acide 3-{4-[2-(3-Hexyl-1-methyl-ureido)pyridin-4-yl]-3-propoxy-phenyl}-propanoique 43. Acide 3-(3-benzyloxy-4-{4[1-methyl-3-(5- methyl-hexyl)-ureido]-pyridin-2-yl}-phenyl)-propanoique 44. Acide 3-{2-[4-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-thiazol-5-yl}acrylique 45. Acide 3-{5-[3-(3-hexyl-1-methyl-ureido)-phenyl]-pyridin-2yl}-acrylique 46. Acide 3-{5-[5-(3-heptyl-1-methyl-thioureido)-thiophen-3yl]-pyridin-2-yl}-acrylique 47. Acide 3-{4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)thiazol-4-yl]-3-propoxy-phenyl}-propanoique 48. Acide 3-(2-fluoro-4-{5[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoique 49. Acide 3-(4-{5-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-3isobutoxy-phenyl)-acrylique 50. Acide 3-(3-(2-cyclopentyl-ethoxy)-4-{5[(methyl-octanoyl-amino)- methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoique 51. 3-(3-isobutoxy-4-{5-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}phenyl)- propanoate de méthyle 52. Acide 3-{6-[5-({ethyl-[2-(2-pentylphenyl)-acetyl]-amino}-methyl)-thiophen-3-yl]-pyridin-3-yl}-propanoique 53. Acide 3-(4-{4-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiazol-2-yl}-3propoxy-phenyl)-propanoique 54. Acide 3-(2-chloro-4-{4-[(methyl-nonanoylamino)-methyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)- propanoique 55. Acide 3-(2-fluoro4-{4-[(methyl-nonanoyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)-acrylique 56. Acide 3-(4-{4-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-thiophen-2-yl}-1-methyl- 1 H-pyrrol-2- yl)-propanoique 57. Acide 3-(4-{4-[(heptanoyl-methyl-amino)methyl]-thiophen-2-yl}-furan-2-yl)-propanoique 58. Acide 3-{5'[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-[3,3']bithiophenyl-5-yl}-propanoique 59. 3-{5'-[(heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-3-propyl-[2,3']bithiophenyl-5-yl} -propanoate de phényle 60. Acide 3-(5-{5-[(heptanoyl-methyl-amino)methyl] -thiophen-3-yl}-4-propyl-furan-2-yl)-acrylique. 61. Acide 3-{3-Butoxy-4-[6-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]phenyl}-propanoique 62. Acide 3-{3-benzyloxy-4-[6-(3-heptyl-1-methylureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-20 propanoique 63. Acide 3-{3-Benzyloxy-4[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]-phenyl}-propanoique 64. Acide 3-{3-Butyloxy-4-[2-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyrimidin-4-yl]phenyl}-propanoique 65. Acide 3-{3-Butoxy-4-[4-(3-heptyl-1-methyl-ureido)pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 66. Acide 3-{3-Benzyloxy-4-[4-(3-heptyl1-methyl-ureido)-pyridin-2-yl]-phenyl}-propanoique 67. Acide 3-{3Benzyloxy-4-[5-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin-3-yl]-phenyl}propanoique 68. Acide 3-{3-Butoxy-4-[5-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-pyridin3-yl]-phenyl}-propanoique 69. Acide 3-(3-Butoxy-4-{5-[(methyl-octanoylamino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)-propanoique 70. Acide 3-(3Benzyloxy-4-{5-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-thiophen-3-yl}-phenyl)propanoique 13. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes: R3 est un radical alkoxy de 1 à 7 atomes de carbone; - R5 correspond à un radical hydroxyle; - l'enchaînement -(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7 possède m = 0, n = 1; - R6 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; - Q est un atome d'oxygène; - R7 représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone; - au moins Art ou Ar2 est un groupement de type pyridine. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait qu'ils présentent toutes les caractéristiques suivantes: - R3 est un radical alkoxy de 1 à 7 atomes de carbone; - R5 correspond à un radical hydroxyle; - l'enchaînement -(CH2),-NR6-CQ(NH)nR, possède m = 0, n = 1; -R6 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; - Q est un atome d'oxygène; - R7 représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone; - au moins Art ou Ar2 est un groupement de type pyridine. 15. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 14. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 14 est comprise entre 0,0001 % et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 18. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 à titre de médicament. 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 dans la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés. 20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du système immunitaire, tels l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 21. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 14. 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 14 est comprise entre 0,001 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 14 est comprise entre 0, 01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.