Brevet FR2882931A1 — publié le 20060915

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT EN ASSOCIATION UN COMPOSE ANTAGONISTE DES RECEPTEURS AUX CANNABINOIDES ET UN AGENT ANTIPSYCHOTIQUE. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et un agent antipsychotique. Par composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4chlorophényl)-1- (2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4 dichl orophényl) -4-ethylpyrazo le-3 - carboxamide, décrit dans le brevet européen 1150961, on entend également les sels pharmaceutiquement acceptables ou les solvats de chacun de ces composés. Par agent antipsychotique on entend des composés tels que: risperidone, olanzapine, clozapine, sertindole, zotipine, seroquel, on entend également les sels pharmaceutiquement acceptables ou les solvats de chacun de ces composés. La composition pharmaceutique selon la présente invention est utile dans la prévention et le traitement du surpoids, de l'obésité et des troubles métaboliques tels que les troubles du métabolisme des lipides et des glucides, liés à la schizophrénie et à son traitement par des agents antipsychotiques. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et un agent antipsychotique, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 2882931 2 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-ethylpyrazole-3carboxamide ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs solvats et un agent antipsychotique, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De manière particulière, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant ou le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-ethylpyrazole-3-carboxamide ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs solvats et un agent antipsychotique choisi parmi risperidone, olanzapine, clozapine, sertindole, zotipine ou seroquel ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ou de leurs solvats. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition 20 pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la risperidone et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole et l'agent antipsychotique associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation simultanée", l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé 35 entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention 2882931 3 n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des composés est présenté dans un formulation pharmaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire. Les formes pharmaceutiques contenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention, soit l'association des 2 composés qui peuvent être mis en oeuvre dans les différents types d'utilisation décrits ci-dessus peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc.). L'invention concerne donc également une trousse contenant un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et un agent antipsychotique dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et ledit agent antipsychotique sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. EXEMPLE 1 Effet du rimonabant sur la prise de poids induite par le traitement par la risperidone. On utilise des rats females Wistar nourris avec une alimentation riche en graisse pendant les 3 jours précédent le traitement et pendant le traitement. Des groupes de 15 animaux reçoivent chaque jour: - groupe 1: la risperidone (0,3 mg/kg, i.p.) et le véhicule (p.o.) ; - groupe 2: la risperidone (0.3 mg/kg, ip) et le rimonabant (1 mg/kg, p.o.) ; - groupe 3: les 2 véhicules (i.p. et p.o.) ; Le neuvième jour du traitement, on mesure le gain de poids cumulé au cours des 9 jours de traitement, et la consommation alimentaire au jour 9. TABLEAU 1: Gain de poids cumulé au cours des 9 jours de traitement Groupes Gain de poids Nombre de rats/groupe (%) avec un gain de poids 20g Groupe 1 23,5g+1,7* 20% 80% Groupe 2 11,4 g + 2,2 *$ 93 % 7 % Groupe3 17,2g+2,1 67% 33% 2882931 4 TABLEAU 2: Prise de nourriture moyenne au 9eme jour Animaux Prise de nourriture Groupe 1 15,0 g + 0,7 * Groupe 2 12,7 g + 0,5 $ Groupe 3 13,2 g + 0,5 * : p 0,05 entre groupe 1 et groupe 2. On observe que l'association du rimonabant à 1 mg/kg et de la risperidone à 0,3 mg/kg prévient l'augmentation de poids induite par le traitement avec la risperidone. 20 25 30 REVENDICATIONS 1. 2. 3.__ 4. 5. Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4 -dichlorophényl)-4-ethylpyrazole3 - carboxamide et un agent antipsychotique. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antipsychotique est choisi parmi risperidone, olanzapine, clozapine, sertindole, zotipine ou seroquel ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ou de leurs solvats. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 contenant en association le rimonabant et la risperidone. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 sous forme de formulation galénique contenant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes et l'agent antipsychotique sont dans une trousse, dans des compartiments distincts avec des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 234/AMS/CP/05