Brevet FR2883284A1 — publié le 20060922

R2NX 1 R (I) La présente invention a pour objet de nouvelles molécules dérivées de dihydropyrimidine, les médicaments les comprenant et leur utilisation comme agents anti-cancéreux. L'une des stratégies développées depuis plusieurs années pour le traitement des cancers consiste à cibler des protéines qui jouer. t un rôle important dans la division cellulaire. Eg5, qui appartient à la famille des kinésines protéines moteurs, impliquées dans la prolifération cellulaire, est l'une de ces protéines. Ainsi, une molécule inhibitrice d'Eg5 est susceptible d'être active en thérapie anti-cancéreuse. C'est le cas du Monastrol qui est un dérivé de dihydropyrimidine, inhibiteur de la kinésine Eg5 (Mayer T.U. et al., Science, 296 (5441), 971-974, 1999; Kapoor, J. Cell. Biol. 150(5), 975-980, 2000). Toutefois, l'effet antimitotique du Monastrol est faible (I150 > 14 m) et ne permet pas d'envisager son utilisation comme traitement anti-cancéreux. Les Demandes Internationales WO 02/079149 et WO 02/079169 décrivent des composés dérivés du Monastrol de type cyano dihydropyrimidine. Toutefois, les plus actifs parmi ces composés ont une activité antimitotique à peine meilleure que celle du Monastrol (IC50 = 10 m). En outre, même dans 1 cas où l'acticité antimitotique d'un composé est insuffisante en elle-même pour traiter un cancer, un composé ayant une activité antimitotique, notamment une activité inhibitrice d'Eg5, peut être utilisé dans une poly- thérapie impliquant plusieurs cibles distinctes. Par conséquent, il subsiste le besoin de composés ayant une activité inhibitrice d'Eg5 d'un niveau suffisant pour permettre d'envisager leur utilisation dans une thérapie anti-cancéreuse, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Les composés de la présente invention sont dotés d'une activité de modulateurs de la protéine Eg5, en particulier une activité inhibitrice de la protéine Eg5. Ils ont un effet antimitotique et à ce titre peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer. L'invention concerne plus particulièrement les molécules répondant à la formule (I) : R2NX R1 cl) dans laquelle X représente un atome choisi parmi: O et S; R1 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3; R2 représente un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1C3; R3 représente un groupe choisi parmi: O I I _ C Y1 et Y1 représente un groupement choisi parmi: un groupement NQ1Q2; un groupement -OQ1, un groupement -NHQ1, un groupement - -Q1, -CH Q1 OY2 et Y2 représente un groupement choisi parmi: H, un groupement -Q2, un groupement -000Q2; O f CH Y3 Y4 et l'un de Y3 et de Y4 représente H, tandis que l'autre représente un groupement -QI; CH Y7 NY5Y6 Y7 représente un groupement choisi parmi: H et un groupement -QI; et soit ÉY5 représente un groupement choisi parmi H et un groupement - Q2, et Y6 est choisi parmi: l'atome d'hydrogène et un groupement choisi parmi:-Q3, - COQ3, -0O2Q3; soit É Y5 représente H, et Y6 est choisi parmi un groupement -S02Q3, -CONHQ3; - -CH2Y8 et Y8 est choisi parmi l'un des groupements suivants: -Q1, - OQi, -OCONHQ1, - OCONQ1Q2, -NHQ1, -NQ1Q2, -NHCOQ1, -NQ1COQ2, -NQ1CO2Q2, -NHCO2Q1, -NHSO2Q1, -NHCONHQ1; et Q. Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en C1-C6, un halogénoalkyle en C1-C6, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupement aralkyle en C6-C9; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, identiques ou différents, étant choisis parmi: l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6; ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que: lorsque R1=H,X=S, R2=CH3,Z1=Z2=Z3=Z5=H et Z4 = OH, O I I alors R3 est différent de CH3 CH2 O C Le terme alkyle en C1-C6 désigne un radical hydrogénocarboné linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; on peut citer par exemple le méthyle, le propyle, le n-butyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le terbutyle, le n- pentyle, l'hexyle, l'isohexyle, le 1-éthyl-propyle... Le terme alcényle en C2-C6 désigne un radical hydrogénocarboné linéaire, ramifié ou cyclique comportant au moins une double liaison et 2 à 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple le propène-2-yle. Le terme aralkyle désigne un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué par un groupement aryle, tel que par exemple une pyridine ou un phényle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1C3. Le terme halogénoalkyle en C1-C6 désigne un radical alkyle en C1-C6, linéaire, ramifié ou cyclique substitué par au moins un atome d'halogène tel que F, Br, I, Cl. On peut citer par exemple: -CF3, -CH2-CH2C1. L'atome d'halogène peut être choisi parmi la liste suivante: F, Cl, Br, I. Le groupement alcoxy en C1-C6 désigne un radical OW dans lequel W représente un alkyle en C1-C6. On peut citer par exemple un radical méthoxy, éthoxy isoproproxy. De façon préférentielle, R2 est sélectionné parmi les groupements alkyle en C1-C6 et halogénoalkyle en C1-C6. Par exemple R2 peut être choisi parmi: -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CF3. De façon préférentielle également, au plus un seul des groupements Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est distinct de H, c'est-à-dire (Z1, Z2, Z3, Z4, Z5) = (H, H, H, H, Y) et Y représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement alcoxy en C1-C6. Le groupement Y peut être n'importe lequel de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, c'est-à-dire qu'il peut être en position ortho, méta ou para sur le cycle aromatique. Avantageusement Y est choisi parmi: -OH, H, Cl, F, Br, -OCH3. De façon préférentielle dans la formule (I), l'une des conditions suivantes est vérifiée: - Z1 = - Z1 = - Z1 = - Z1 = - Z1 = - Z1 = - Z1 = Selon molécules de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, 20 25 30 Z2=Z4=Z5=HetZ3=-OH; Z2 = Z4 = Z5 = H et Z3 = -OCH3; Z3=Z4=Z5=H etZ2=-OH; Z3=Z4=Z5=H et Z2=-OCH3i Z2=Z3=Z4=Z5=H; Z2 = Z3 = Z4 = H et Z5 est choisi parmi F, Cl, Br; Z2 = Z3 = Z5 = H et Z4 est choisi parmi F', Cl, Br. une première -variante préférée, l'invention concerne les un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C,-C3. De façon préférentielle, R, est sélectionné parmi les alkyles et les alcényles en C1-C3. Avantageusement, R, est choisi parmi les groupements CH3, - 5 CH2-CH=CH2. Selon cette variante, R3 est avantageusement choisi parmi les O groupements C Q1 et C_OQ1 dans lesquels Q, est tel que défini ci-dessus. Parmi ces derniers, les groupements R3 préférés sont: O Il - les groupements c 001 dans lesquels Q, est choisi parmi les 10 alkyles en C1C3, les phényles éventuellement substitués et les aralkyles en C6-C9; en particulier on peut citer CH2-CH3 et CH2-d), (I) représentant le noyau phényle; O - les groupements 'Q1 dans lesquels Q1 est choisi parmi les alkyles en C1C3 et les phényles éventuellement substitués; en particulier on peut citer les groupements méthyle, méta fluorophényle, méta iodophényle, méta chlorophényle, méta méthoxyphényle. Selon une seconde variante préférée de l'invention, R3 est choisi O parmi les groupements répondant à la formule C-Q1 dans lesquels Q1 est tel que défini ci-dessus. Avantageusement, selon cette variante, le groupement Q1 est choisi parmi les groupements alkyle en C1-C6, encore plus préférentiellement les groupements alkyle en C1-C3, ou parmi les groupements phényle, éventuellement substitués. Dans ce dernier cas, le groupement phényle est avantageusement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: -OCH3, -F, -Cl, -Br. De préférence Q, est choisi parmi le méthyle, le phényle, le méta fluorophényle, le méta iodophényle, le méta chlorophényle, le méta méthoxyphényle. Selon cette variante, R1 est de préférence choisi parmi la liste suivante: H, -CH3, -CH2-CH=CH2. De façon avantageuse, les composés de l'invention sont choisis parmi ceux numérotés 1 à 34 et dont la formule est donnée ci-dessous: 6 OH / 4 5 6 HOC B OH OH 11 13 14 15 16 17 18 OH O O 0) 2 NH \O% \ PIHS NH CI NH 19 20 21 ''''"-' 'N c o 22 23 24 26 27 /O NH NH S NHS CI 31 32 33 Les composés de l'invention peuvent être préparés selon une méthode 5 de synthèse exposée dans le schéma 1 ci-dessous: NH2 p.-R2' c, HNX (III) R1 (IV)R2 X N R1 (1) Schéma 1 L'aldéhyde (II), la cétone (III) et la thiourée (IV) sont mis à réagir ensemble pour donner le composé (I) selon la présente invention. Selon la nature des substituants RI, R2, R3, Zl, Z2, Z3, Z4, Z5 dans le composé (I), on peut prévoir de faire la réaction sur des composés de formule (II), (III) et (IV) dans lesquels ces fonctions sont protégées, la réaction de formation du cycle 2-thioxo-1H, 3H-pyrimidine étant alors suivie de la déprotection des fonctions qui étaient protégées. Ces réactions de protection/déprotection sont bien connues de l'homme du métier. On peut par exemple se reporter à Ronald R.C. et al., J. Org Chem. 1982, 47, 2541. Selon une première variante du procédé de l'invention, les trois réactifs (II), (III) et (IV) sont mis à réagir en l'absence de solvant. L'aldéhyde (II) et la cétone (III) sont en quantité sensiblement équivalente en nombre de moles, tandis que la thiourée (IV) est présente en excès. De préférence on utilise la thiourée (IV) en quantité comprise entre 1 et 2 fois la quantité de l'aldéhyde (II) ou de la cétone (III). De préférence le mélange est chauffé jusqu'à une température allant de 80 à 120 C pendant plusieurs heures. Un catalyseur peut éventuellement être employé. Ce catalyseur peut par exemple être choisi parmi Yb(OTF)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, YbCl3, InC13, HC1 concentré. Le produit résultant est purifié par des méthodes bien connues de l'homme du métier: cristallisation, précipitation, chromatographie sur gel de silice, extraction, chromatographie liquide à haute performance. Selon une variante de l'invention, la réaction décrite sur le schéma 1 peut être mise en oeuvre en phase solide, le composé (II) étant fixé sur une résine solide io par l'une de ses fonctionnalités Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5. Une telle variante est illustrée sur le schéma 2 dans le cas où Z2=OH: z3 (Ilbis) R3,N + NH2 R2' 0 HNX (III) Ri (IV) Y Schéma 2 Selon cette variante de l'invention, le composé (II) est greffé sur une résine à fonctionnalité acide carboxylique par une réaction d'estérification pour donner la résine fonctionnalisée (Ilbis). Cette résine (Ilbis) est mise en présence de la cétone io (III) et de la thiourée (IV) pour donner la résine greffée (Ibis) d'où le composé (I) peut être décroché par simple hydrolyse. De façon connue, le greffage de (II) sur la résine acide se fait à l'aide d'un agent de couplage tel que le DCC. De préférence, la réaction de la résine greffée (Ilbis) avec la cétone (III) et la thiourée (IV) se fait comme exposé ci-dessus sans solvant, à une température comprise entre 80 et 120 C en présence d'un catalyseur et /ou en appliquant un traitement par des microondes. Dans le cas où un catalyseur est employé, on peut par exemple choisir celui-ci parmi Yb(OTF)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, YbC13, InC13, HC1 concentré. L'invention a en outre pour objet un médicament comprenant un composé de formule (I) telle que décrite ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention et les médicaments les comprenant sont plus particulièrement destinés à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. Ces composés et ces médicaments ont la propriété de moduler l'activité de la protéine moteur Eg5 et/ou d'induire l'apoptose. Ils ont une activité antimitotique et par conséquent, ils peuvent être utilisés pour la prévention et/ou le traitement de différentes pathologies de type prolifératif telles que les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies virales, les maladies fongiques, les maladies neuro- dégénératives et les maladies cardiovasculaires. Les molécules et les médicaments de l'invention sont particulièrement utiles pour la prévention et/ou le traitement des cancers, en particulier: le cancer du poumon, du sein, du pancréas, de l'estomac, des ovaires, de l'oesophage, de la tyroïde, de la prostate, les mélanomes, les lymphomes, les sarcomes, les carcinomes, les tumeurs du système nerveux. Parmi les maladies prolifératives, on peut citer la polypose adénomateuse, l'athérosclérose. Parmi les maladies virales, on peut citer:L'infection par le VIH, l'herpès. Parmi les maladies auto-immunes, on peut citer, les maladies inflammatoires de l'intestin, le psoriasis, le diabète auto-immun. Parmi les maladies neurodégénératives, on peut citer la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. L'invention a en outre pour objet l'utilisation un composé de formule (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. En particulier, les molécules de l'invention sont également utiles pour bloquer le développement d'un cancer, notamment en bloquant la progression de cellules malignes ou en inhibant le développement de la tumeur. Les composés et les médicaments de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec une autre molécule ou médicament connu comme traitement anti-cancéreux tels que par exemple la doxorubicine, la paclitaxel, l'étoposide, le cisplatine, le tamoxifène, le méthotrexate, le 5-fiuorouracyle. La quantité de molécule de formule (I) à administrer à l'homme, ou éventuellement à l'animal, dépend de l'activité propre à cette molécule, activité qui peut être mesurée par des moyens qui seront exposés dans les exemples. Elle dépend également du degré de gravité de la pathologie à traiter, de Page et du poids de l'individu. EXEMPLES I-SYNTHESE DES M()LECULES 1- Données générales: Les réactifs employés sont des produits du commerce. Les spectres RMN 'H et 13C ont été enregistrés sur des appareils Brucker AC300 (300MHz) et AVANCE400 (400 Mhz). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm (S), le tétraméthylsilane étant utilisé comme référence. Les analyses CLHP- masse ont été faites sur un appareil Waters avec détections UV et diffusion de lumière (DEDL). 2- Méthode de synthèse n 1: Dans un tube en verre de type Wheaton fermé par un bouchon, un mélange d'aldéhyde (Immole), de J3-céto ester ou de (3d-icétone (Immole) et la thiourée (1,5mmole) sont chauffés à 110 C sans agitation pendant 3,5 heures. Dans certains cas un catalyseur, le triflate d'ytterbium, est employé en quantité de 5% molaire. Le produit obtenu est isolé par l'une des méthodes suivantes: a- Le mélange est laissé à refroidir jusqu'à température ambiante. On lui additionne de l'éther (4m1). Le solide résultant est filtré, lavé à l'éther (2x1 ml) puis avec de l'eau (2x1 ml) et séché. Si aucun produit ne précipite après addition d'éther, celui-ci est évaporé et le résidu est purifié : b- par filtration sur une micro- colonne de silice (1 g de silice) avec un 25 gradient de solvant de l'hexane jusqu'à un mélange hexane/AcOEt 7/3. Ou c- par dissolution dans du DMSO et purification par HPLC. 3- Méthode de synthèse n 2 (en phase solide) : Exemple avec Z4=OH, Zi=Z2=Z3=Z5=H DCC/DMAP + o 0E12012 OH HO O I I Dans tube en verre de type Wheaton fermé :par un bouchon, on fait gonfler la résine (2,22mmoles) dans CH2Cl2 (20ml) et après 10 mn on ajoute une solution de DCC (4,44 mmoles) et de DMAP (catalytique) dans CH2CIZ (3 ml). Après mn à température ambiante, une solution de 3-hydroxybenzaldéhyde (4,44 mmoles) dans du THF (7 ml) est ajoutée et le mélange est agité pendant 48 heures. La résine est filtrée, lavée successivement par 2X20ml de CH2C12, MeOH, THF, MeOH, THF et séchée sous vide pour donner une résine jaune pâle. IR (KBr) : 1750-1650cm-' (bande large C=O). NH2 H3C N/S H H3C0 H NS 2 Dans tube en verre de type Wheaton fermé par un bouchon, la (3-dicétone est introduite, suivie par l'addition de la thiourée en poudre (0,3 mmole) et d'une quantité catalytique de triflate d'Ytterbium. Puis la résine (0,1 mmole) est ajoutée. La quantité de dicétone est prévue pour que la résine soit recouverte. le mélange est chauffé à 110 C pendant 4 heures sous forte agitation. Du méthanol est ajouté et la résine est filtrée, lavée successivement avec 2X20ml de CH2C12, MeOH, THF, THF/H2O 1:1, MeOH, THF et séchée sous vide pour donner un résidu brun. IR (KBr) : 1400-1000cm-1 (bande large NC=SN). La résine est mise à gonfler dans du THF sec (4 ml) et une suspension de K2CO3 (6eq) dans du méthanol (2 ml) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant plusieurs heures et la résine est filtrée, lavée deux fois au méthanol. Puis le matériau brut est adsorbé sur de la silice et purifié par filtration sur une micro-colonne de silice (1 g de silice) avec un gradient de solvant d'un mélange hexane/Et2O 7/3 à Et2O (méthcde de purification d). H3C N S H3C NS H H CH3 + Tous les produits ont été analysés par CLHP-MS et ont montré une pureté supérieure à 99%. Composé 7 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.7 Hz, 3H). Composé 10 H NMR (DMSO-ds): â 10.19 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H, Ar-OH), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). II-ACTIVITE BIOLOGIQUE: 1- Mesure du taux d'ATPase: Tous les essais ont été réalisés à température ambiante à l'aide du photomètre TECAN 96 puits Sunrise avec un volume final de 200 - 250 id par puits. Les taux d'ATPase ont été mesurés à l'aide du protocole pyruvate kinase/lactate déshydrogenase dans un tampon A25A (25 mM potassium ACES pH 6.9, 2 mM magnésium-acétate, 2 mM potassium-EGTA, 0.1 mM potassium-EDTA, 1 mM mercaptoéthanol). En absence de MT (microtubules) stabilisées par du paclitaxel, 300 nM d'Eg52-386 a été utilise pour le test et en l'absence de MT, l'activité ATPase de base était mesurée à l'aide de l-4 M d'Eg5(2386) pour le test ci-dessus ou le test malachite vert. Pour une solubilité optimale de l'inhibiteur, les essais ont été mis en oeuvre en présence de jusqu'à 2,2% de DMSO. Un essai de contrôle à cette concentration de DMSO n'a montré aucun effet sur l'activité ATPase MT- activée. Les données ont été analysées à l'aide d'un Kaleidagraph 3.0 (Synergy Software) et Microsoft Excel, de façon à obtenir les IC50. 2- Détermination des valeurs IC50 par inhibition in vitro de l'activité ATPase: Les valeurs IC50 pour l'inhibition in vitro de l'activité ATPase des protéines kinésines moteur sont déterminées suivant la méthode décrite dans DeBonis, S. et al (2003) Biochemistry 42, 338-349. Le Monastrol a été employé comme contrôle positif. Quand nécessaire, les concentrations d'inhibiteur ont été adaptées en fonction de l'IC50 initiale. Chaque concentration d'inhibiteur a été mesurée une à trois fois et des données moyennées sont indiquées avec les marges d'erreur la déviation standard. Culture de cellules, microscopie d'immunofluorescence: On a cultivé des cellules HeLa sur un milieu Eagle modifié Dulbecco (GIBCO, BRL) additionné de 10 % de sérum foetal bovin (Hyclone) et maintenu dans un incubateur humide à 37 C sous 5 % CO2. On a laissé les cellules adhérer pendant au moins 36 h sur du verre couvert de poly-D-lysine dans des plaques à 24 puits avant d'ajouter les composés à tester. Après incubation avec les composés à tester perdant 8 h, les cellules ont été fixées avec 1 % de paraformaldéhyde-PBS à 37 C pendant 3 min, suivi par une incubation dans du méthanol 100 % à -20 C pendant 5 min et lavé avec du PBS pendant 5 min. Après deux lavages additionnels de 5 minutes, les cellules fixées ont été incubées avec de Putti alpha-tubuline YL1/2 pendant 1 h et ensuite avec un anticorps secondaire de chèvre anti-rat conjugué-FITC (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA USA) pendant 30 min et révélé avec de l'iodure de propidium. Les images ont été obtenues avec un appareil de balayage laser confocal MRC-600 (BioRAD Laboratories) couplé à un microscope Nikon Optiphot. Purification de l'Eg5 humain: La purification de l'Eg5 humain (construction monomérique Eg52-386) a déjà été décrite (DeBonis, S., et al., (2003). Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 42, io 338-349). Les méthodes de synthèse et les résultats des tests biologiques in vitro sont exposés dans le tableau 1. Les IC50 et les pourcentages d'inhibition sont donnés sur le tableau ci-après. Composé Catalyse Protocole de Méthode Pureté Rdt IC50 synthèse d'isolement d'inhib ( m) ition Composé 1 non 1 a > 99% 53 80% 9,5 Composé 2 oui 1 b > 99% 38 =90% 16,0 Composé 3 non 1 c > 99% - 20% 212,0 Composé 4 non 1 b > 99% 32 40% 6,6 Composé 5 non 1 b > 99% 17 40% 11,8 Composé 6 non 1 b > 99% 17 =90% 10,30 Composé 7 non 1 c > 99% - 60% 21,0 Composé 8 non 1 c > 99% - =90% 6,30 Composé 9 non 1 a > 99% 78 =90% 24,0 Composé 10 non 1 a > 99% 73 80% 56,0 Composé 11 non 1 a > 99% 54 =90% 14,70 Composé 12 oui 1 c > 99% - 40% 80,0 Composé 13 oui 1 c > 99% - =90% 1,10 Composé 14 oui 1 c > 99% - 48% 9,8 Composé 15 oui 1 c > 99% - =90% 0,51 Composé 16 oui 1 c > 99% - 40% 133 Composé 17 oui 1 c > 99% - =90% 0,25 Composé 18 oui 1 c > 99% - =90% 0,15 Composé 19 oui 1 c > 99% - 87% 24,0 Composé 20 oui 1 a > 99% 27 60% 10,0 Composé 21 oui 1 a > 99% 20 20% 57,0 Composé 22 oui 1 c > 99% 60% 20,0 Composé 23 oui 1 c > 99% - 60% 19,0 Composé 24 oui 1 c > 99% .. 60% 32,0 Composé 25 oui 1 a > 99% 57 60% 14,0 Composé 26 oui 1 c > 99% - 84% 5,0 Composé 27 - 1 c > 99% - 85% 0,8 oui Composé 28 oui 1 _ > 99% - 70% 17,0 c Composé 29 oui 1 c > 99% - 80% 8,5 Composé 30 oui 1 j c > 99% - =90% 10,0 Composé 31 oui 2 d > 99% - 87% 0,82 Composé 32 oui 2 d > 99% - =90% 0,50 Composé 33 oui 2 L d > 99% =90% 0,50 Composé 34 oui 2 d > 99% - =90% 1,10 Tableau 1 REVENDICATIONS 1-Molécule répondant O C Y1 et Y1 représente un groupement choisi parmi: un groupement -Q1, un groupement -0Q1, un groupement -NHQ1, un groupement - 20 NQ1Q2; CH-QI OY2 et Y2 représente un groupement choisi parmi: H, un groupement -Q2, un groupement -000Q2; R2N'X o CH Y3 Y4 et l'un de Y3 et de Y4 représente H, tandis que l'autre représente un groupement -Q1; CH Y NY5Y6 Y représente un groupement choisi parmi: H et un groupement -Q1; et soit ÉY5 représente un groupement choisi parmi H et un groupement - Q2, et Y6 est choisi parmi: l'atome d'hydrogène et un groupement choisi parmi:-Q3, - COQ3, -0O2Q3; soit É Y5 représente H, et Y6 est choisi parmi un groupement -S02Q3, - CONHQ3; - -CH2Y8 et Y8 est cho}.si parmi l'un des groupements suivants: -Q1, - 15 OQ1, -OCONHQ1, -OCONQ1Q2, -NHQ1, -NQ1Q2, - NHCOQ1, -NQICOQ2, -NQ1CO2Q2, -NHCO2Q1, -NHS02Q1, -NHCONHQ1; et Q1, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en C1-C6, un halogénoalkyle en C1-C6, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1C6i un groupement aralkyle en C6-C9; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, identiques ou différents, étant choisis parmi: l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6; ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que: lorsque R1=H,X=S, R2=CH3,Z1=Z2=Z3=Z5=H et Z4=OH, O I I alors R3 est différent de CH3 CH2 O C 2. Molécule selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est sélectionné parmi les groupements alkyle en C1-C6 et halogénoalkyle en C1-C6. 3. Molécule selon la revendication 2, caractérisée en ce que R2 est choisi parmi: -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CF3. 4. Molécule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que (Z1, Z2, Z3, Z4, Z5) _ (H, H, H, H, Y) et Y représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C 1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement alcoxy en C1-C6 5. Molécule selon la revendication 4, caractérisée en ce que Y est choisi parmi: -OH, H, Cl, F, Br, -OCH3. 6. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que R1 représente un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un halogène, un alkyle en C1- C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un grotpement hydroxyle, un groupe alcoxy en C,-C3. 7. Molécule selon la revendication 6, caractérisée en ce que R, est sélectionné parmi les alkyles et les alcényles en C,-C3, de préférence parmi les groupements CH3 et -CH2-CH=CH2. 8. Molécule selon la revendication 6 ou la revendication 7, C Il caractérisée en ce que R3 est choisi parmi les groupements C Q1 et C OQ1. 9. Molécule selon la revendication 8, caractérisée en ce que R3 est choisi parmi: O - les groupement C OQ1 dans lesquels Q1 est choisi parmi les 25 alkyles en C1-C3, les phényles éventuellement substitués et les aralkyles en C6C9,de préférence CH2-CH3 et CH2-(D, (D représentant le noyau phényle; C - les groupements C Q1 dans lesquels Q1 est choisi parmi les alkyles en C1-C3 et les phényles éventuellement substitués, de préférence les groupements méthyle, métafluorophényle, métaiodophényle, métachlorophényle, métaméthoxyphényle. 10. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que R3 est choisi parmi les groupements répondant à la formule O C Q1 10 11. Molécule selon la revendication 10, caractérisée en ce que le groupement QI est choisi parmi les groupements alkyle en C1- C6, encore plus préférentiellement les groupements alkyle en C1-C3, ou parmi les groupements phényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: -OCH3, -F, - Cl, -Br. 12. Molécule selon la revendication 11, caractérisée en ce que Qi est choisi parmi le méthyle, le phényle, le méta fluorophényle, le méta iodophényle, le méta chlorophényle, le méta méthoxyphényle. 13. Molécule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, 10 caractérisée en ce que RI est choisi parmi la liste suivante: H, -CH3, CH2-CH=CH2. 14. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi celles numérotées 1 à 34: OH 4 5 6 7 8 9 OH OH 13 14 15 OH O NH NHS 19 20 21 O NH /o 26 27 OH / \O v NH NHS OH 28 29 30 NHS CI 31 32 33 15. Procédé pour la préparation des molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'aldéhyde (II), la cétone (III) et la thiourée (IV) sont mis à réagir ensemble pour donner le composé (I) suivant le schéma 1: R3N -F NH2 R2' \0 HNX (III) R1 (IV) (I) Schéma 1 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que les trois réactifs (II), (III) et (IV) sont mis à réagir en l'absence de solvant, l'aldéhyde (II) et la cétone (III) étant en quantité sensiblement équivalente en nombre de moles, tandis que la thiourée (IV) est présente en quantité comprise entre 1 et 2 fois la quantité de l'aldéhyde (II) ou de la cétone (III), le mélange étant chauffé jusqu'à une température allant de 80 à 120 C pendant plusieurs heures. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en phase solide, le composé (II) étant fixé sur une résine solide par 5 l'une de ses fonctionnalités Z(, Z2, Z3, Z,-ou Z5. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que, dans le cas où Z2=OH, le composé (II) est greffé sur une résine à fonctionnalité acide carboxylique par une réaction d'estérification pour donner la résine fonctionnalisée (IIbis), cette résine (Ilbis) est ensuite mise en présence de la cétone (III) et de la thiourée (IV) pour donner la résine greffée (Ibis) d'où le composé (I) est décroché par simple hydrolyse, suivant le schéma 2: R3,,, + NH2 (III) R, (IV) NS R, (1) 19. Médicament comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans un support pharmaceutiquement acceptable. 20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative. 21. Utilisation selon la revendication 20, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une pathologie sélectionnée parmi: les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies virales, les maladies fongiques, les maladies neuro-dégénératives et les maladies cardiovasculaires. 22. Utilisation selon ta revendication 20, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'un cancer, en particulier: le cancer du poumon, du sein, du pancréas, de l'estomac, des ovaires, de l'oesophage, de la tyroïde, de la prostate, les mélanomes, les lymphomes, les sarcomes, les carcinomes, les tumeurs du système nerveux. 23. Utilisation selon la revendication 20, en association avec un autre médicament choisi parmi la doxorubicine, la paclitaxel, l'étoposide, le cisplatine, le 15 tamoxifène, le méthotrexate, le 5-fluorouracyle.