Brevet FR2873120A1 — publié le 20060120

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE CYCLODEXTRINE METTANT EN UVRE UN REACTEUR SOUS MICRO-ONDES La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de dérivés de cyclodextrines mettant un oeuvre un dispositif à usage de réacteur sous micro-ondes. L'invention a trait également audit réacteur sous microondes. Les cyclodextrines sont des composés d'origine naturelle et plus précisément des oligosaccharides cycliques ou cyclomaltooligosaccharides constitués d'unités de glucopyranosyl unies par des liaisons glycosydiques a-1,4. Les cycles de six, sept, huit ou neuf unités glucopyranosyl ainsi associées forment les a-, [3-, y- et 8- cyclodextrines. Les cyclodextrines possèdent une structure conique tronquée. La face la plus étroite constitue la face primaire de la cyclodextrine. Elle est bordée de groupements hydroxyles primaires, tandis que la face la plus large appelée face secondaire ou macrocycle comprend des hydroxyles secondaires. Si la présence de ces fonctions alcool explique le caractère fortement hydrophile de l'extérieur du cône d'une cyclodextrine, l'existence des deux séries de protons globalement disposés en cercle à l'intérieur du macrocycle confère à la cavité un caractère relativement apolaire et donc hydrophobe. Cette spécificité en fait des molécules de choix pour réaliser avec des molécules hydrophobes, en particulier avec des composés pharmaceutiques ou aromatiques, des complexes de type hoteinvité . Il a été montré que les cyclodextrines peuvent former des complexes d'inclusion avec des molécules hydrophobes rendant ainsi possible leur solubilisation dans des milieux aqueux (Chemical Reviews, 1998, 98,2035). 2873120 2 Cette aptitude a donné lieu à des applications dans de nombreux domaines et plus particulièrement en pharmacie, agrochimie, cosmétique, dans l'industrie des parfums et des arômes et de manière plus récente en environnement. Les propriétés recherchées comprennent la solubilisation de principes actifs insolubles dans l'eau, la stabilisation (dégradation chimique retardée), l'effet masquant (élimination de l'amertume), la réduction de volatilité (parfums, phéromones, environnement), la biodisponibilité retardée (effet retard ou relargage contrôlé de médicaments dans l'organisme ou de principes agrochimiques dans l'environnement) et enfin un meilleur contrôle de réactions chimiques (Chemical Reviews, 1998, 98, 1743). C'est la 13-cyclodextrine (dont la structure est représentée ci-dessous) qui est la plus usitée pour encapsuler des molécules pharmaceutiques de petite taille; on peut citer par exemple un médicament anti-inflammatoire commercialisé par Pierre Fabre Médicaments sous la marque BREXIN et dont la substance active est un complexe d'inclusion du piroxam dans la F3cyclodextrine. OH Structure de la f3-cyclodextrine Cependant, l'utilisation des cylodextrines en général, et de la R cyclodextrine en particulier pour former des complexes d'inclusion, 2873120 3 autrement dit pour encapsuler les principes actifs, est limitée par leur faible solubilité qui, dans le cas de la E3-cyclodextrine est de 15 mmole/l soit 1,3 g/l à 25 C. De nombreux travaux ont été réalisés (P. Walliman, Chemical Reviews, 1997, 97, 1567) en vue d'obtenir des dérivés de cyclodextrines et, en particulier de (3-cyclodextrine, ayant des propriétés de solubilité améliorées. Ces travaux ont recours à la modification des hydroxyles portés par la cyclodextrine, par une fonction aminée, avant leur transformation ultérieure en composé cible. Dans un premier temps la f3-cyclodextrine est activée, en transformant l'un des hydroxyles, notamment par le motif tosyl (p-toluène sulfonate). Parmi les méthodes d'obtention de dérives C (6) sulfonylés décrites dans la littérature, les plus représentatives concernent les produits de réaction entre le R-cyclodextrine et le chlorure de p-toluène sulfonyl. La conversion du dérivé sulfonylé en dérivé aminé s'effectue en deux étapes successives: un groupement azide est tout d'abord introduit par substitution nucléophile du radical tosyl; la réduction ultérieure de l'azide fournit le dérivé aminé fonctionnalisé en position 6. Le passage de la mono-6-désoxy-6-(p-toluènesulfonyl)-pcyclodextrine à la mono-6-azido-6-désoxy-13-cyclodextrine a été décrit en milieu organique (N,N-diméthylformamide) ou aqueux. L'ajout d'azoture de sodium en plus ou moins grande quantité impose, dans les méthodes connues, une purification du produit en fin de réaction. La réduction de la mono-6-azido-6-désoxy-pcyclodextrine a été menée selon plusieurs procédures: réduction par hydrogénation catalytique (Petter R.C., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 10, p. 3860), réduction selon la réaction de Staudinger (Zhang L.F., Chen L., Lee T.C., Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, p. 4107) ou encore réduction catalytique avec donneur de 2873120 4 protons (Jicsinszky L, Ivanyi R, Carbohydrate polymers, 2001, 45: 139-145). Hamasaki K. et al, J. Am. Cher?. Soc., 1993, 115: 5035-40 ont synthétisé la mono-6-amino-6-désoxy-R-cyclodextrine dans les conditions suivantes: la mono-6-désoxy-6-(p-toluènesulfonyl)-R-cyclodextrine a été suspendue dans l'eau à 80 C, puis NaN3 (12 eq.) a été ajoutée; la réaction a été réalisée à 80 C pendant 5h sous agitation. Le produit de réaction, la mono-6-azido-6-désoxy-p-cyclodextrine, récupéré par précipitation à l'acétone, a été dissout dans N,N-diméthylformamide avec de la triphénylphosphine, puis une solution d'ammoniac est ajoutée; la réaction, effectuée à température ambiante pendant 4h, conduit à l'obtention de mono-6-amino-6-désoxy-R-cyclodextrine. Jicsinszky L. et Ivanyi. R., Carbohydrate polymers, 2001, 45: 139-145 ont travaillé dans les conditions suivantes: le dérivé tosylé de la R-cyclodextrine a été dissout dans N,N-diméthylformamide, puis NaN3 (1,1 eq.) a été ajoutée. La mono-6-azido-6-désoxy-f3-cyclodextrine est obtenue en chauffant ce mélange réactionnel à 105-110 C pendant 1 h environ; elle est purifiée par précipitation à l'acétone, puis suspendue dans méthanol. La synthèse de la mono-6-amino-6-désoxy-p- cyclodextrine est réalisée par réduction en milieu hétérogène en ajoutant comme source d'hydrogène de l'hydrate d'hydrazine en présence de palladium sur carbone comme catalyseur et en chauffant au reflux ce mélange pendant 20 minutes environ. Les procédés connus permettant le passage de la mono-6-désoxy6-(p-toluènesulfonyl)-p-cyclodextrine à la mono-6-azido-6-désoxypcyclodextrine sont donc plus ou moins coûteux en temps et nécessitent souvent l'apport de solvants organiques tels que le N,N-diméthylformamide anhydre. La présente invention se propose d'améliorer et de simplifier les méthodes de synthèse de dérivés de cyclodextrines connues. 2873120 5 Le but de la présente invention est de proposer un nouveau procédé de synthèse de dérivés de cyclodextrine, permettant, dans un premier temps, de réaliser la synthèse d'un dérivé de cyclodextrine à partir de réactants appropriés, dans un solvant, sous champ micro- ondes, et, dans un deuxième temps, de concentrer le dérivé de cyclodextrine ainsi obtenu par évaporation partielle ou totale dudit solvant, sous l'action des micro-ondes. Plus particulièrement, le but de la présente invention est de proposer un procédé de synthèse d'un dérivé amino d'une cyclodextrine à partir du dérivé tosylé de ladite cyclodextrine, en allégeant le procédé de transformation dudit dérivé tosylé en un dérivé azido, tout en diminuant le temps nécessaire à cette transformation. A cet effet et selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de synthèse d'un dérivé azido d'une cyclodextrine, notamment 13-cyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: a. introduction dans une enceinte réactionnelle d'une suspension de dérivé tosylé d'une cyclodextrine et azoture de sodium dans l'eau, afin d'obtenir un mélange réactionnel; b. agitation du mélange réactionnel; c. application de micro-ondes sur le mélange réactionnel pendant une durée déterminée permettant d'obtenir un dérivé azido de cyclodextrine en solution. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un procédé de concentration par évaporation d'une solution aqueuse contenant un dérivé azido de cyclodextrine obtenu par le procédé décrit plus haut, consistant en l'application de micro-ondes sur ladite solution pendant une durée déterminée pour permettre l'évaporation partielle ou complète de l'eau et l'obtention dudit dérivé azido de cyclodextrine dans une solution concentrée ou à l'état solide. 2873120 6 Selon un troisième aspect, l'invention a trait à un procédé de synthèse d'un dérivé amino d'une cyclodextrine, notamment 3-cyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, ledit procédé comprenant, en plus des étapes a, b et c et de l'étape de concentration, décrites plus haut, les étapes suivantes: d. introduction dans l'enceinte réactionnelle: L d'un solvant, de préférence le méthanol; ii. d'une source d'hydrogène, sélectionnée dans le groupe: formiate d'ammonium, hydrate d'hydrazine; iii. d'un catalyseur, de préférence du palladium sur charbon, ces composants formant, avec le dérivé azido se trouvant dans ladite enceinte, un nouveau mélange réactionnel; e. exposition dudit nouveau mélange réactionnel aux micro- ondes pour une durée inférieure à 30 minutes, ceci conduisant à l'obtention du dérivé amino de cyclodextrine. Plus particulièrement, selon son premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de 6-azido-6-désoxy-acyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: - introduction d'une suspension de 6-tosyl-6-désoxy-3-cyclodextrine et azoture de sodium dans l'eau, dans une enceinte réactionnelle; - agitation du mélange réactionnel; - exposition de ladite suspension aux micro-ondes pendant une durée inférieure à une minute, permettant d'obtenir une solution limpide contenant la 6-azido-6-désoxy-R-cyclodextrine. Selon un deuxième aspect, l'invention se rapporte en particulier à un procédé de concentration par évaporation d'une solution aqueuse de 6azido-6-désoxy-13-cyclodextrine obtenue par le procédé de synthèse décrit plus haut, caractérisé par l'application de micro-ondes sur ladite solution pendant une durée inférieure à trois minutes, conduisant à 2873120 7 l'obtention de la 6-azido-6-désoxy-p-cyclodextrine à l'état solide ou, de préférence, à l'état humide. Selon un troisième aspect, l'invention concerne en particulier un procédé de synthèse de 6-amino-6-désoxy-3-cyclodextrine à partir du dérivé tosyl correspondant, ledit procédé comprenant, en plus des étapes du procédé de synthèse de 6-azido-6-désoxy-13-cyclodextrine, et de l'étape de concentration de la 6-azido-6-désoxy-p-cyclodextrine, décrites plus haut, les étapes suivantes: - introduction dans l'enceinte réactionnelle: i. d'un solvant, de préférence le méthanol; ii. d'une source d'hydrogène, sélectionnée dans le groupe: formiate d'ammonium, hydrate d'hydrazine; iii. d'un catalyseur, de préférence du palladium sur charbon, ces composants formant, avec la 6-azido-6-désoxy-f3-cyclodextrine se trouvant dans ladite enceinte de préférence à l'état humide, un nouveau mélange réactionnel; - exposition dudit nouveau mélange réactionnel aux micro-ondes pour une durée inférieure à 30 minutes, ceci conduisant à l'obtention de la 6- amino-6-désoxy-33-cyclodextrine. Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un réacteur, mis en oeuvre dans les procédés de synthèse et dans le procédé de concentration par évaporation, décrits plus haut, comprenant: - une première enceinte réactionnelle ayant, de part et d'autre d'un plan intermédiaire, une portion inférieure et une portion supérieure ouverte, - des moyens d'application des micro-ondes sur ladite portion inférieure, - des moyens d'agitation d'un mélange réactionnel se trouvant à l'intérieur de ladite première enceinte réactionnelle, - une deuxième enceinte de condensation, qui est raccordée à la première enceinte au niveau du plan intermédiaire, et qui entoure ladite portion supérieure à distance de celle-ci, en sorte de ménager un espace de récupération des condensats, 2873120 8 - en ce que la portion supérieure ouverte débouche dans le volume intérieur de l'enceinte de condensation, et - en ce que l'enceinte de condensation comporte au moins une paroi froide apte à condenser des vapeurs émises depuis l'enceinte réactionnelle. Selon diverses réalisations, le réacteur présente les caractères suivants, le cas échéant combinés: - l'enceinte réactionnelle est un tube cylindrique, de préférence en quartz; - lesdits moyens d'application comportent un guide d'ondes monomode, qui dirige les ondes dans une direction perpendiculaire à l'axe longitudinal de l'enceinte réactionnelle; - l'enceinte de condensation présente, à sa partie supérieure, un rodage mâle femelle amovible; - la collecte du condensat accumulé dans l'espace de condensation se fait de préférence manuellement, à l'aide d'une pipette, à la fin de la réaction; - les réactifs ainsi que le solvant sont introduits dans l'enceinte réactionnelle au moyen d'un système de canne permettant de les déposer directement au fond de ladite enceinte, sans toucher ses parois; - du solvant et/ou des réactifs peuvent être introduits ultérieurement dans l'enceinte réactionnelle, de préférence manuellement à l'aide d'une pipette; - lesdits moyens d'agitation consistent en une tige, de préférence en verre, actionnée mécaniquement depuis l'extérieur du réacteur, traversant l'enceinte de condensation et dont l'extrémité est déposée dans le fond de l'enceinte réactionnelle. Enfin, l'invention se rapporte à l'utilisation de la 6-azido-6-désoxypcyclodextrine et de la 6-amino-6-désoxy-R-cyclodextrine, obtenues par la mise en oeuvre des procédés décrits, pour la préparation de dérivés de 13cyclodextrine possédant des propriétés de solubilités améliorées par rapport à la R-cyclodextrine. 2873120 9 D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre: - d'un réacteur, donnée à titre d'exemple non limitatif au regard de la figure unique qui représente, de façon schématique, un réacteur selon l'invention, vu en coupe longitudinale; - des exemples de réalisation illustrant la synthèse de dérivés de cyclodextrine au moyen dudit réacteur. Le réacteur 1 comprend une première enceinte réactionnelle 2 et une deuxième enceinte de condensation 3. L'enceinte réactionnelle 2 est destinée à accueillir le mélange réactionnel formé d'au moins deux réactifs dispersés ou solubilisés dans un solvant. Dans un mode de réalisation, les réactifs ainsi que le solvant sont introduits dans l'enceinte 2 au moyen d'un système de canne à tige longue, permettant de les déposer directement au fond de la portion inférieure 2a sans toucher ses parois. Du solvant et/ou des réactifs peuvent être introduits ultérieurement dans l'enceinte 2, par exemple manuellement à l'aide d'une pipette. L'enceinte 2 comporte, au regard d'un plan intermédiaire imaginaire 4, de raccordement à l'enceinte 3, une portion inférieure 2a et une portion supérieure 2b ouverte. La portion inférieure 2a se trouve dans le champ d'application de micro- ondes, obtenues à l'aide de moyens d'application 5; ceux-ci comprennent un guide d'ondes monomode, qui dirige les ondes dans une direction perpendiculaire à l'axe longitudinal de l'enceinte 2. La deuxième enceinte de condensation 3 entoure la portion supérieure 2b, à distance de celle-ci, en sorte à ménager, un espace de récupération des condensats 7. La portion supérieure 2b ouverte de l'enceinte réactionnelle 2 débouche dans le volume intérieur de l'enceinte de condensation 3. L'enceinte de condensation 3 comporte une paroi froide apte à condenser des vapeurs émises depuis l'enceinte réactionnelle 2, lorsque des micro-ondes sont appliquées sur la portion 2a grâce aux moyens d'application 5. La vapeur, condensée en contact 2873120 - 10 - avec ladite paroi froide, se transforme en liquide qui s'écoule dans l'espace de récupération des condensats 7, formé entre la paroi de l'enceinte de condensation et la portion supérieure 2b. Dans un mode de réalisation représenté sur la figure unique, le réacteur 1 comporte un système de réfrigération qui permet de condenser les vapeurs de solvant qui ne sont pas entrés en contact avec la paroi froide de l'enceinte de condensation 3. Dans une variante de réalisation, l'enceinte de condensation 3 présente, à sa partie supérieure, un rodage mâle femelle amovible 8; lorsque le rodage 8 est enlevé, il est possible de collecter le condensat 7 accumulé dans l'espace de condensation, par exemple manuellement, à l'aide d'une pipette. L'enceinte 2 peut être munie de moyens d'agitation 9; ceux-ci consistent en une tige, de préférence en quartz, actionnée mécaniquement depuis l'extérieur du réacteur 1, traversant l'enceinte de condensation 3 et dont l'extrémité est déposée dans le fond de l'enceinte réactionnelle 2. L'utilisation du réacteur selon l'invention permet de simplifier la synthèse sous micro-ondes de dérivés de p-cyclodextrine, notamment de dérivés azido et amino (illustrée dans les exemples suivants) et diminue drastiquement le temps nécessaire pour la synthèse du dérivé azido (jusqu'à un facteur 1000 par rapport aux procédés connus) en rendant possible sa transformation immédiate en dérivé amino, après l'élimination contrôlée de l'eau dans l'enceinte réactionnelle 2 Exemple 1. Synthèse de la mono-6-azido-R-cyclodextrine Comme source de micro-ondes est utilisé un four micro-ondes monomode commercialisé par PROLABO, opérant à 2450 MHz et permettant d'appliquer une puissance variable de 45 à 300 W et possédant un asservissement de température. La température reste inférieure ou égale à 90 C. 2873120 - 11 - 350 mg de mono-tosyl--f3-cyclodextrine et 120 mg d'azoture de sodium sont mis en suspension dans un volume inférieur à 10 ml d'eau. Cette solution est placée dans l'enceinte réactionnelle 2 du réacteur selon l'invention et irradiée pendant 30 secondes environ, à une puissance permettant l'obtention d'une solution totalement limpide à partir de laquelle on peut considérer que la mono-6-azido-p-cyclodextrine a été obtenue de manière quantitative. Le mélange est ensuite laissé sous irradiation micro-ondes pendant 2 min 30 secondes environ; l'eau constituant le solvant dans lequel est dissoute la mono-6-azido-13cyclodextrine se vaporise dans ces conditions et se condense sur la paroi froide de l'enceinte de condensation 3. La transformation du dérivé tosylé en dérivé azido, ainsi que l'évaporation du milieu dans une proportion de 90% sont donc conduites en environ 3 minutes pour un rendement quantitatif. La mono-6-azido-J3-cyclodextrine obtenue se présente sous forme d'un composé blanchâtre humide; elle peut être extraite de l'enceinte réactionnelle 2 pour être purifiée davantage ou peut être utilisée en l'état pour la transformation en mono-6-amino-Rcyclodextrine. Exemple 2. Synthèse de la mono-6-amino-f3-cyclodextrine Au dérivé intermédiaire de dextrine obtenu à l'exemple 1 sont rajoutés: du méthanol, une source d'hydrogène telle que le formiate d'ammonium (350 mg) et un catalyseur tel que palladium sur charbon (35 mg). L'irradiation du mélange réactionnel ainsi obtenu est maintenue pendant une durée inférieure à 30 minutes à une puissance de 180 W sous agitation mécanique. La solution refroidie, contenant la mono-6-amino- 3-cyclodextrine, est filtrée sur Célite, évaporée sous vide et la mono-6-amino-13- cyclodextrine est précipitée à l'acétone et purifiée selon les méthodes précédemment décrites. Ce procédé correspond à la translation optimale, en gain de temps et de procédures, de la méthode thermique à une méthode sous champ micro-ondes en utilisant essentiellement le milieu aqueux, tout en 2873120 - 12 éliminant l'apport de gaz (hydrogène) et de solvant organique tel que le N,N-diméthylformamide. 10 15 20 25 - 13 - REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse d'un dérivé azido d'une cyclodextrine, notamment E3-cyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a. introduction dans une enceinte réactionnelle d'une suspension de dérivé tosylé d'une cyclodextrine et azoture de sodium dans l'eau, afin d'obtenir un mélange réactionnel; b. agitation du mélange réactionnel; c. application de micro-ondes sur le mélange réactionnel pendant une durée déterminée permettant d'obtenir un dérivé azido de cyclodextrine en solution. 2. Procédé de concentration par évaporation d'une solution aqueuse, contenant un dérivé azido de cyclodextrine obtenu par un procédé selon la revendication 1, caractérisé par l'application de micro-ondes sur ladite solution pendant une durée déterminée pour permettre l'évaporation partielle ou complète de l'eau et l'obtention dudit dérivé azido de cyclodextrine dans une solution concentrée ou à l'état solide. 3. Procédé de synthèse d'un dérivé amino d'une cyclodextrine, 20 notamment 13-cyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, ledit procédé comprenant, en plus des étapes a, b et c selon la revendication 1 et de l'étape de concentration selon le procédé de la revendication 2, les étapes suivantes: d. introduction dans l'enceinte réactionnelle: i, d'un solvant, de préférence le méthanol; ii. d'une source d'hydrogène, sélectionnée dans le groupe: formiate d'ammonium, hydrate d'hydrazine; iii. d'un catalyseur, de préférence du palladium sur charbon, 30 2873120 14 - ces composants formant, avec le dérivé azido se trouvant dans ladite enceinte, un nouveau mélange réactionnel; e. exposition dudit nouveau mélange réactionnel aux micro- ondes pour une durée inférieure à 30 minutes, ceci conduisant à l'obtention du dérivé amino de cyclodextrine. 4. Procédé selon la revendication 1 de préparation de 6-azido-6-désoxy-3cyclodextrine, à partir du dérivé tosylé correspondant, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: introduction d'une suspension de 6-tosyl-6-désoxy-13-cyclodextrine et azoture de sodium dans l'eau, dans une enceinte réactionnelle, afin d'obtenir un mélange réactionnel; - agitation du mélange réactionnel; exposition de ladite suspension aux micro-ondes pendant une durée inférieure à une minute, permettant d'obtenir une solution limpide contenant la 6-azido-6-désoxy-p-cyclodextrine. 5. Procédé selon la revendication 2 de concentration par évaporation d'une solution aqueuse de 6-azido-6-désoxy-l3-cyclodextrine obtenue par un procédé selon la revendication 4, caractérisé par l'application de micro-ondes sur ladite solution pendant une durée inférieure à trois minutes conduisant à l'obtention de la 6-azido-6-désoxy-3-cyclodextrine de préférence à l'état humide. 6. Procédé selon la revendication 3 de synthèse de 6-amino-6-désoxy-E3cyclodextrine à partir du dérivé tosyl correspondant, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend, en plus des étapes mentionnées dans la revendication 4 et de l'étape de concentration décrite dans la revendication 5, les étapes suivantes: - introduction dans ladite enceinte réactionnelle: - d'un solvant, de préférence le méthanol; - d'une source d'hydrogène, sélectionnée dans le groupe: formiate d'ammonium, hydrate d'hydrazine; 2873120 - 15 - - d'un catalyseur, de préférence du palladium sur charbon, ces composants formant, avec la 6-azido-6-désoxy-R-cyclodextrine se trouvant dans ladite enceinte de préférence à l'état humide, un 5 nouveau mélange réactionnel; - exposition dudit nouveau mélange réactionnel aux micro-ondes pour une durée inférieure à 30 minutes, ceci conduisant à l'obtention de la 6amino-6-désoxy-p-cyclodextrine. 7. Réacteur sous micro-ondes mis en oeuvre dans un procédé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé : - en ce qu'il comprend: - une première enceinte réactionnelle (2) ayant, de part et d'autre d'un plan intermédiaire (4), une portion inférieure (2a) et une portion supérieure (2b) ouverte, - des moyens d'application (5) des micro-ondes sur ladite portion inférieure, - des moyens d'agitation (9) d'un mélange réactionnel se trouvant à l'intérieur de ladite première enceinte réactionnelle (2), - une deuxième enceinte de condensation (3), qui est raccordée à la première enceinte (2) au niveau du plan intermédiaire (4), et qui entoure ladite portion supérieure (2b) à distance de celle-ci, en sorte de ménager un espace de récupération des condensats, - en ce que la portion supérieure (2b) ouverte débouche dans le volume intérieur de l'enceinte de condensation (3), et - en ce que l'enceinte de condensation (3) comporte au moins une paroi froide apte à condenser des vapeurs émises depuis l'enceinte réactionnelle (2). 8. Réacteur selon la revendication 7, caractérisé en ce que, l'enceinte réactionnelle (2) étant un tube cylindrique, lesdits moyens d'application (5) comportent un guide d'ondes monomode, qui dirige les ondes dans une direction perpendiculaire à l'axe longitudinal de l'enceinte réactionnelle (2). 2873120 - 16 - 9. Réacteur selon l'une des revendications 7 ou 8 caractérisé en ce que l'enceinte de condensation (3) présente, à sa partie supérieure, un rodage mâle femelle (8) amovible. 10. Réacteur selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que lesdits moyens d'agitation (9) consistent en une tige, de préférence en verre, actionnée mécaniquement depuis l'extérieur du réacteur (1), traversant l'enceinte de condensation (3) et dont l'extrémité est déposée dans le fond de l'enceinte réactionnelle (2). 11. Utilisation de la 6-azido-6-désoxy-J3-cyclodextrine obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 4 ou 5 et de la 6-amino-6-désoxy-p-cyclodextrine obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 6, pour la préparation de dérivés de (3cyclodextrine possédant des propriétés de solubilités améliorées par rapport à la R-cyclodextrine.