Brevet FR2873690A1 — publié le 20060203

(1) (a) (b) (c) DÉRIVÉS D'OXOPIPERIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des composés agonistes des récepteurs aux 5 mélanocortines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les récepteurs aux mélanocortines (MC-Rs) appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G présentant sept domaines transmembranaires. Leur voie de transduction passe par la production d'AMPc (Cone, R. D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). Cinq sous types de MC-Rs sont actuellement décrits, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R et MC5-R, et sont exprimés dans différents tissus tels que le cerveau (MC3, 4, 5-R), les glandes exocrines (MC5-R), les surrénales (MC2-R) et la peau (MC1-R) pour les principaux. Les ligands naturels des MC-Rs sont, pour les agonistes, l'ACTH, l'a, 33 et y- MSH, et pour les antagonistes, l'agouti protéine et l'agouti- related protéine. Aucun des ligands naturels n'est très sélectif pour l'un des sous-types, à l'exception du y-MSH, qui possède une certaine sélectivité pour le MC3-R. Le système mélanocortine est impliqué dans de nombreux processus physiologiques, incluant la pigmentation, l'inflammation, le comportement alimentaire et sexuel (notamment la fonction érectile), la balance énergétique (régulation du poids corporel et stockage lipidique), les fonctions exocrines, la protection et régénération neuronale, l'immunomodulation, l'analgésie, etc... Notamment, il a été démontré que le MC4-R est impliqué dans le comportement sexuel (Van der Ploeg, L. H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W. J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Il a également été démontré, par l'intermédiaire de modèles de souris spécifiquement dépourvues en certains MC-Rs (souris knockout), que les MCRs centraux (MC3 et 4-R) étaient impliqués dans le comportement alimentaire, l'obésité, le métabolisme et la balance énergétique (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A. S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Ainsi, les souris knockout MC4-R sont hyperphagiques et obèses. Parallèlement, les antagonistes aux MC3 et/ou 4R favorisent la prise de nourriture, tandis que la stimulation des MC4-R par un agoniste endogène, tel que l'a-MSH, produit un signal de satiété. Ces observations laissent penser que la stimulation du MC3-R et/ou du MC4R central, en réduisant la prise de nourriture et le poids corporel, est une approche prometteuse pour traiter l'obésité, risque aggravant de nombreuses autres pathologies (hypertension, diabète, ...). Ainsi, les recherches ont permis d'identifier dans un premier temps des peptides, pseudo-peptides ou peptides cycliques, capables d'interagir avec les MCRs et de moduler ainsi la prise de nourriture. Afin de maintenir sur le long terme une perte de poids efficace et limiter ainsi les co-morbidités, un traitement quotidien à long terme doit être envisagé. Ceci implique qu'un médicament, pour cette indication thérapeutique, doit pouvoir être administré par une voie simple pour le patient. La voie orale doit donc être privilégiée. Or, les composés peptidiques ne sont généralement pas les plus appropriés pour répondre à cette obligation. C'est pourquoi il est important de développer des petites molécules non peptidiques. Dans cette optique, les demandes internationales PCT publiées sous les numéros WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 et WO 03/061660 décrivent des dérivés de type pipérazine. D'autres demandes décrivent des dérivés de type pipéridine, telles que les WO 03/092690 et WO 03/093234. Les demandes WO 99/64002 et WO 01/70337 décrivent des dérivés de type spiro-pipéridine. La demande WO 01/91752 décrit des dérivés comportant un motif pipéridine fusionné avec un noyau pyrazolyle. La demande WO 02/059107 décrit des dérivés de type pipéridine et pipérazine substitués par une structure bicyclique. Les demandes WO 02/059117, WO 02/068388 et WO 03/009847 décrivent des dérivés de type pipéridine et/ou pipérazine substitués par un noyau phényle. Quant à la demande WO 03/094918, elle décrit des dérivés de type pipérazine substitués par un noyau phényle ou pyridinyle. On peut également citer les demandes WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 et WO 04/024720, qui décrivent des dérivés de type pipéridine substituée, ou encore la demande WO 04/037797; les composés décrits dans ces demandes de brevets comportent toujours une fonction amide, mimant les structures peptidiques antérieurement connues. Face au besoin constant d'améliorer les thérapies existantes pour les pathologies évoquées précédemment, les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à de nouveaux composés agonistes des récepteurs aux mélanocortines. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) (I) dans laquelle: n est égal à 0 ou 1, Ra, Ra', Rb et Rb, sont identiques ou différents les uns des autres et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, Rb et RbÉ pouvant former ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons, R, représente un groupe alkyle ou cycloalkyle, 15 R2 représente un groupe hétéroaryle, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -000R, où R et R' sont tels que définis ci-dessous, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) ci-dessous (chacune de ces structures cycliques étant directement liée à l'atome d'azote de la formule (I) qui la porte) : (c) dans lesquelles chacun des cycles de formules (a), (b) et (c) peut être substitué, en des positions quelconques, par 1 à 4 groupes R7, identiques ou différents les uns des 5 autres, tels que définis ci-dessous, et dans lesquelles: p=0, 1,2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un chaînon -C(R6)(R7)- ou -N(Rio)-, R6 est choisi parmi: 15. un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)X OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x NR8Rg, -(CH2)x-CO-NR8Rg ou - (CH2)X NR8-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et Rg sont tels que définis ci-dessous, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, 20 alkylhétéroaryle, - CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, - CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou 25 hétéroaryle, R, est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, - 0-aryles, - O-hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', - NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' sont tels que définis ci-dessous, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2- hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', - 000R, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R et R' sont tels que définis ci-dessous, Rio est choisi parmi: 10. un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)X-OR8, -(CH2)X COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)x NR8-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou 15 hétéroaryle, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO- alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS- aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -S02-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -S02- hétérocycloalkyle, -S02-aryle, -S02-hétéroaryle, -S02-alkylaryle, -SO2- alkylhétéroaryle ou -SO2-NR8R9, où R8 et R9 sont tels que définis ci- dessus, ou bien Rio forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais 25 non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle. Les composés de formule (I) comportent au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone, identifié par l'astérisque * dans la formule suivante, présente une configuration (R) : Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également exister sous forme de mélanges de conformères, qui font partie de l'invention. Ils peuvent en outre exister sous forme d'isomères cis ou trans, ou d'isomères endo ou exo. Ces isomères, ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par: - un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - un groupe alkyle: un groupe aliphatique saturé ou insaturé (c'est-à- dire comprenant entre 1 et 3 insaturations de type éthylénique ou acétylénique), comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, cyclique ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, neo-pentyle, etc... et les groupes cycloalkyles définis ci-après, ainsi que les groupes alkyles cyclisés seulement en partie, tel que le groupe méthyl- cyclopropyle. Un tel groupe alkyle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe -CF3) et les groupes -OR, - NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; - un groupe cycloalkyle: un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc... Un tel groupe cycloalkyle peut être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe alkyle; - un groupe hétérocycloalkyle: un groupe cycloalkyle tel que défini ci- dessus, comprenant en outre entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. Un tel groupe hétérocycloalkyle peut-être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe cycloalkyle et peut comprendre une ou plusieurs, par exemple 1 ou 2, insaturations éthyléniques ou acétyléniques, pour former par exemple un groupe 2,5- dihydro-1 H-pyrrolyle; - un groupe alcoxy: un radical -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que 15 précédemment défini; - un groupe aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 chaînons, par exemple un groupe phényle. Un tel groupe aryle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe CF3) et les groupes alkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; - un groupe alkylaryle: un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui- même substitué par un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Un tel groupe alkylaryle est par exemple un groupe benzyle; - un groupe hétéroaryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 chaînons et comprenant entre 1 et 6 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer le groupe pyridinyle. Un tel groupe hétéroaryle peut-être substitué comme décrit ci- dessus pour le groupe aryle; - un groupe alkylhétéroaryle: un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui-même 30 substitué par un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels n, Ra, RaÉ, Rb, Rb', R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R, représente un groupe cycloalkyle, tel qu'un groupe cyclohexyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels n, Ra, Ra', Rb, Rb', R,, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R2 représente un groupe triazolyle (avantageusement, le groupe 1,2,4-triazolyle). Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels n, Ra, Ra', Rb, Rb', R,, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène. Avantageusement, R3 représente un seul groupe, de préférence un atome de chlore. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels n, Ra, Ra., Rb, Rb', R,, R2, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R4 représente un groupe de formule (a- 1), (a-2), (a-3), (b-1) ou (c) ci-dessous: (a-2) (a-3) (b-1) (c) dans lesquelles m, p, R6 et Rio sont tels que définis ci-dessus et R7 représente 1 à 4 groupes, situés en des positions quelconques sur les cycles auxquels ils sont rattachés, tels que définis ci-dessus. Parmi ces derniers composés de formule (I) objets de l'invention, on peut encore citer ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R7 et Rio sont tels que définis ci-dessus: R7 R7 / R6 /N-Rio R7 R7 rio Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels n, Ra, Ra', Rb, Rb., RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène. On peut encore citer d'autres sous-groupes des composés de formule (I) objets de l'invention, dans lesquels R,, R2, R3, R4 et R5 présentent l'une quelconque des significations décrites auparavant et dans lesquels: -n=1 etRa=R =Rb=Rb,=H, - n = 1, Ra = Ra. = H et Rb et RbÉ forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant 4 chaînons, ou -n=OetRaÉ=Rb=Rb,=H. Parmi les groupes R6 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R6 représente: un atome d'hydrogène, un groupe -OR8, -COOR8, -(CH2)X NR8R9, -CO-NR8R9 ou -NR8-COR9, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et R9 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles, aryles (tel qu'un phényle) et alkylaryles (tel qu'un benzyle), . un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) ou (a-2) auquel il est rattaché, ou un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou 25 hétéroaryle. Parmi ces derniers groupes R6, on peut en particulier citer ceux qui représentent: soit un atome d'hydrogène ou un groupe -OR8, -(CH2)X NR8R9, -NR8-CO-R9 ou aryle, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et R8 et R9 représentent indépendamment l'un de 30 l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, soit un groupe hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) ou (a-2) auquel il est rattaché. Parmi les groupes R, définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R, représente 1 à 4 groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène ou les groupes alkyles, hydroxyle (correspondant à un groupe -OR, où R représente un atome d'hydrogène), alcoxy (correspondant à un groupe -OR, où R représente un groupe alkyle), CN ou aryles. R7 représente avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyle ou alcoxy. Parmi les groupes R8 et R9 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hétérocycloalkyle, aryle (tel qu'un phényle) ou alkylaryle (tel qu'un benzyle). Parmi les groupes Rio définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-NR8R9 (où R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles), alkyle, aryle, alkylaryle, -COalkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -COOalkyle, -SO2-alkyle ou -SO2-aryle, ou bien Rio forme avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique qui le porte (telle que la structure de formule (a) ou (a-3)), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons. Parmi ces derniers groupes on peut en particulier citer ceux qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-NR8R9, alkyle, aryle, CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -SO2- alkyle, où R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles. Parmi les groupes R et R' définis précédemment, on peut notamment citer ceux 25 dans lesquels R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Chacune des définitions données ci-avant pour les groupes Ra, Ra', Rb, Rb', RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, R et R' peuvent se combiner les unes avec les autres de façon à obtenir différents sous-groupes de composés de formule (I) selon la présente 30 invention. On peut par exemple citer un sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention, dans lequel: -n=1, -Ra=Ra.=Rb=RbÉ=R5=H, - R, représente un groupe cycloalkyle, - R2 représente un groupe triazolyle, - R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène, et - R4 est choisi parmi les groupements suivants, dans lesquels R6, R7 et Rio sont 5 tels que définis précédemment: R7 R7 R7 % )-R6 ('>-RlO Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green W. et al., 1999, 3td Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans March's Advanced Organic Chemistry , J. March et al., 5th Edition, 2001, EMlnter Ed. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale 25 (I) selon le procédé présenté dans le schéma 1. Schéma 1: + HO Selon le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (II) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz, Bn ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzotriazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Les aminoacides de formule générale (III) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a- Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Les composés de formule (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement tert-butoxycarbonyle, l'hydrogénation avec le métal approprié dans le méthanol ou l'éthanol dans le cas d'un CBz ou d'un benzyle (Bn), et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C à 100 C. Dans une dernière étape, les composés de formule (I) sont obtenus par amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (V) en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichiorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10 C et 30 C. Les dérivés du groupe R4 de type cétone peuvent être commerciaux ou obtenus par des méthodes connues de l'Homme de l'art, par exemple par acylation de la fonction 15 amine ou hydroxyle libre du dérivé de type cétone. Selon une variante de la dernière étape du schéma 1, les composés de formule générale (I) dans lesquels R4 répond à la formule (a) ou (b) peuvent également être préparés en réalisant: - étape (i) : une amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (V) en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, comme décrit ci-dessus, ledit groupe R4 portant un groupe Pg protecteur d'amine ou d'hydroxyle, puis étape (ii) : déprotection de la fonction amine du composé de formule (VI) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment. Alternativement, les composés de formule (VI) conduisant aux composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 2. (VU) '3 (VIII) O Selon le schéma 2, les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par amination réductrice, comme décrit précédemment, réalisée à partir des aminoacides de formule (Vil). L'aminoacide de formule (VII) est disponible commercialement quand R5 = H, ou peut être préparé par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Dans les cas où R5 représente un groupe alkyle, les aminoacides de formule (VII) peuvent être préparés par alkylation de l'aminoacide commercial protégé sur la fonction amine, selon les méthodes d'alkylation connues de l'Homme de l'art. Les composés de formule (IX) peuvent être synthétisés par saponification des esters de formule (VIII), par exemple en présence d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofurane ou l'eau, ou un mélange de ces solvants. Les composés de formule (VI) peuvent ensuite être préparés par couplage peptidique entre les intermédiaires de formule (Il) et l'aminoacide de formule (IX), dans des conditions de couplage peptidique classiques, telles que celles décrites dans le schéma 1. Les composés de formules (Il) peuvent être obtenus selon le procédé présenté dans le schéma 3. Schéma 3: (X) Selon le schéma 3, les composés de formule (XI) sont synthétisés par substitution du groupement partant Lg des intermédiaires de formule (X) par l'anion d'un hétéroaryle, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à des températures comprises entre 20 et 200 C. Les composés de formule (II) sont ensuite obtenus par déprotection du groupement amine des composés de formule (XI), où Pg est un groupement protecteur d'amine tel que défini dans le schéma 1, selon des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment en rapport avec le schéma 1. Dans le cas où R, représente un groupe cyclohexyle, les composés de formule (X) peuvent être préparés selon le schéma 4, adapté à partir de Sehbat et coll. (J. Med. Chem. (2002), 45, 4589). Schéma 4: Rb (X) R, = cyclohexyle Dans les composés de formule (Xlla), J représente un atome d'hydrogène ou un 5 groupe alkyle. Ces composés sont disponibles commercialement pour Ra = Ra, = Rb = Rb, =Hetn=1. Les composés de formule (Xllla) sont obtenus par réduction des acides ou esters de formule (Xlla) en utilisant des réducteurs tels que l'hydrure de lithium aluminium ou, après formation d'un anhydride mixte en présence de chloroformiate d'isobutyle et de triéthylamine dans le tétrahydrofurane ou le dioxane, le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol à des températures variant de -40 C à 10 C. Les composés de formule (XlVa) sont préparés par transformation du groupement hydroxyle des composés de formule (Xllla) en groupe partant, tel que le mésylate ou le tosylate, dans des conditions connues de l'Homme de l'art, par exemple par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de p-toluène sulfonyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, à des températures variant de -20 C à la température ambiante. Les composés de formule (X) sont ensuite formés par hydrogénation du groupement phényle des composés de formule (XIVa) en présence d'un catalyseur tel que Pd/C ou Rh/alumine à des pressions variant de 5 bars à 100 bars et à des températures variant de 20 C à 80 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'acide acétique. Les composés de formule (Xlla), et plus généralement les composés deformule (XII) ci-après, dans laquelle J représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, peuvent être préparés selon les schémas qui suivent. Les composés de formule (XII) peuvent se subdiviser en différentes formules (Xllb), (Xllc) et (Xlld) : - les composés de formule (Xllb) correspondent à la formule (XII) dans laquelle n = 1 et Ra, Ra., Rb et Rb', identiques ou différents les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle; - les composés de formule (Xllc) correspondent à la formule (XII) dans laquelle n = 0 et Ra., Rb et Rb', identiques ou différents les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle; - les composés de formule (Xlld) correspondent à la formule (XII) dans laquelle n = 1, Ra et Ra', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, et Rb et Rb, forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons (t = 1 ou 2). (Xllb) (Xlld) Les procédés de préparation des intermédiaires de synthèse de types pipéridine (Xllb), pyrrolidine (Xllc) et tropane (Xlld) sont décrits dans les schémas ci-dessous. Schéma 5: (XVb) (XI lb) Selon le schéma 5, les pipéridines de formule (Xllb) peuvent être préparées par alkylation des composés de formule (XVb), disponibles commercialement, par un dérivé halogéné des groupes RI (où RI est un groupe alkyle ou cycloalkyle), lui aussi disponible commercialement. Schéma 6: Rb Rb, + NCNPg SiMe3 CO2J (XVI) (XVII) (Xllc) Les pyrrolidines de formule (Xllc) peuvent être synthétisées selon le procédé décrit dans le schéma 6, d'après les travaux de Hagen et coll. décrits dans J. Med. Chem. (1990), 33, 849: réaction d'un composé de formule (XVI) avec un ylure d'azométhine généré in situ à partir des composés de formule (XVII). Les composés de formule (XVII) sont disponibles commercialement, ceux de formule (XVI) sont préparés d'après la méthode décrite, avec J = méthyle et Ra, = H, dans J. Org. Chem. (2002), 67, 7365. Dans les composés de formule (XVI), (R1)' représente un groupe alkyle ou aryle; ainsi, pour obtenir les composés de formule (Xllc) dans lesquels R, représente un groupe cycloalkyle, on procédera à une réaction d'hydrogénation, après la réaction avec le composé de formule (XVII) et selon le mode opératoire tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 4. En variante, la réaction présentée dans le schéma 6 pourrait également être réalisée en utilisant des composés de formule (XVII) dans lesquels le groupe cyano est remplacé par un autre groupe partant, par exemple un groupe alcoxy, tel qu'un méthoxy, comme décrit dans Chem. Pharm. Bull. (1995), 33, 2762.. Les tropanes de formule (XIId) peuvent être préparées selon le procédé décrit 25 dans le schéma 7, d'après les travaux de Daum et coll. décrits dans J. Med. Chem. (1975), 18, 496. Ra, NPg HO OH )t (XX) Ra (XIId) Schéma 7: J'OZCNPg COZJ' ()t (XVIII) NPg Lg \ } Lg t (XXI) Ra, (XXII) Les diesters de départ (XVIII), dans lesquels J' représente un groupement alkyle, et qui sont disponibles commercialement, peuvent être réduits en composés (XIX) par une réaction de Grignard, puis réduits en composés (XX), par exemple par l'action de l'hydrure de lithium aluminium ou d'un borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diéthyléther à des températures variant de -78 C à la température ambiante. Alternativement, quand Ra = Ra, = H, on peut passer en une seule étape des composés de formule (XVIII) aux composés de formule (XX) dans lesquels Ra = Ra. = H, en utilisant un réducteur tel que l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diéthyléther à des températures variant de -78 C à la température ambiante. Puis les groupements hydroxyles des composés (XX) sont transformés en groupements partants Lg, par exemple par mésylation ou tosylation, notamment par action de chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine à des températures variant de -20 C à la température ambiante, ou en utilisant du chlorure de thionyle à des températures variant de 20 C à 120 C. Les composés de formule (XXII) peuvent être préparés par réaction des nitriles de formule RI-CH2-CN sur les composés de formules (XXI), en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide, ou en présence de diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diéthylether, à des températures variant de -78 C à 100 C. Alternativement, on peut utiliser un réactif de formule (R1)'-CH2-CN, dans lequel (R,)' représente un précurseur du groupe R, ; par exemple si R, représente un groupe cycloalkyle sur le composé de formule (I), alors un intermédiaire de préparation de formule (XXII) peut comporter un groupe (R1)' = phényle, qui pourra être hydrogéné dans une étape ultérieure pour produire le groupe souhaité R, = cycloalkyle. Les composés de formule (Xlld) dans lesquels J représente un atome d'hydrogène peuvent ensuite être obtenus par hydrolyse acide du groupement nitrile des composés de formule (XXII) à des températures variant de 100 C à 200 C, dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol ou l'eau. Les acides utilisés sont par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les composés de formule (XII), dont les procédés de préparation ont été décrits dans les schémas 5, 6 et 7 ci-dessus, sont convertis en composés de formule (X), utilisables comme produits de départ dans le schéma 3, par réduction en alcool de la fonction -CO2J puis introduction d'un groupe partant, comme décrit précédemment dans le schéma 4. Selon une variante du schéma 1, dans le cas où les composés de formule (I) comprennent, en tant que groupe R4, un groupe de formule (a) dans laquelle X = -N(R,o)-, où R,o est un groupe alkyle substitué par un hydroxyle (c'est-à-dire R10 est un groupe de formule -(CH2)X OH, où x est un nombre entier compris entre 1 et 4), alors un intermédiaire de préparation desdits composés de formule (I) peut être un composé de formule (XXVI), obtenu selon le schéma 8. Schéma 8: Br(CH2)x OPg + HO (XXIII) O,N-(CH2)X-OPg (XXVI) Selon le schéma 8, les composés de formule (XXIII) peuvent être préparés à partir des bromoalcools dont la fonction hydroxyle est protégée (Pg) selon des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art. Elles comprennent entre autres l'utilisation de dihydropyrane dans des conditions de catalyse acide, dans des solvants tels que le dichlorométhane. NH HO,N-(CH2)X-OPg -.-.,(')o ()D (XXV) (XXIV) Les composés de formule (XXV) peuvent être formés par substitution du brome des composés (XXIII) par la fonction amine des composés de formule (XXIV), en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium dans des solvants tels que le diméthylformamide ou le toluène, à des températures variant de 0 C à 100 C. Les composés de formule (XXVI) peuvent être obtenus par oxydation de la fonction hydroxyle présente sur la partie cyclique des composés de formule (XXV), par exemple en présence de chlorure d'oxalyle, de diméthylsulfoxyde et d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diisopropylamine ou d'un complexe de chrome, à des températures variant de -78 C à 60 C. Les composés de formule (XXVI) ainsi obtenus peuvent ensuite réagir avec les composés de formule (V), comme décrit dans le schéma 1 (étape d'amination réductrice). Selon une autre variante du schéma 1, dans le cas où les composés de formule (I) comprennent, en tant que groupe R4, un groupe de formule (a) de type cyclohexyle, c'est-à-dire un groupe de formule (a) où p = 2 et X = -C(R6)(R7)-, où R6 représente un groupe -OR8, R7 et R$ étant tels que définis ci-avant, alors la préparation des composés de formule (I) peut être réalisée comme décrit dans le schéma 9. Schéma 9: (xxvii) + (v) Selon le schéma 9, les composés de formule (XXVIII) peuvent être obtenus par une amination réductrice entre les composés de formule (XXVII) commerciaux et les composés de formule (V) dans des conditions telles que décrites dans le schéma 1. La déprotection de la fonction oxo du composé de formule (XXVIII) en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou le pyridinium tosylate dans le tétrahydrofurane ou l'acétone conduit au composé de formule (XXIX). Le composé de formule (le) sont préparés par réduction des composés de formule (XXIX) dans des conditions telles que décrites dans le schéma 7. Quand R8 est différent d'un atome d'hydrogène, on réalise une fonctionnalisation des composés de formule (le), par exemple une alkylation en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un dérivé du groupe R8 comportant un groupement partant Lg, ce qui aboutit aux composés de formule (If). Selon une autre variante du schéma 1, dans le cas où les composés de formule (I) comprennent, en tant que groupe R4, un groupe de formule (a) de type cyclohexyle, c'est-à-dire un groupe de formule (a) où p = 2 et X = -C(R6)(R7)-, dans lequel R6 représente un groupe -NR8R9, R7, R8 et R9 étant tels que définis ci-avant, alors la préparation des composés de formule (I) peut être réalisée comme décrit dans le schéma 10. Schéma 10: (XXIX) Rg N R9 Selon le schéma 10, les composés de formule (Ig) peuvent être obtenus par une amination réductrice entre les composés de formule (XXIX) décrits dans le schéma 9 et des amines de formule R$R9NH, dans des conditions telles que décrites dans le schéma 1. Dans les schémas 1 à 10, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. La présente invention a également pour objet les composés de formule (VI), (VIII), (IX), (Xllc), (Xlld), (XXVIII) et (XXIX), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). D'autres composés utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I), et qui font partie de l'invention, sont les composés de formule (II), (IV), (V), 25 (X), (XI), (Xlla), (Xllb), (Xllla) et (XlVa), dans lesquelles: n = 0 et Ra', Rb et Rb', identiques ou différents les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, ou n = 1, Ra et Ra., identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, et Rb et Rb, forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons (t = 1 ou 2). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le 5 tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1: N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine (composé n 1) 1.1: tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-phenylpiperidine-1-carboxylate On dissout sous azote 48 g d'acide 1-(tert-butoxycarbonyl)-4phenylpiperidine-4-carboxylique commercial dans 437 mL de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu est refroidi à -20 C et on additionne alors 24 mL de triéthylamine suivi de 21g de chloroformiate d'isobutyle. Après 1h d'agitation, le précipité formé est filtré. Le filtrat est refroidi à -20 C et 17,8g de borohydrure de sodium sont ajoutés par portions. L'agitation est maintenue pendant 1h. On ajoute alors 125 mL de méthanol, puis une solution d'acide sulfurique 2N à 0 C. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est alors lavée avec une solution aqueuse de soude 2N. Après séchage sur Na2SO4 et concentrée à sec. On obtient alors 30,7 g de tert- butyl 4-(hydroxymethyl)-4-phenylpiperidine-1-carboxylate. 1.2: tert-butyl 4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-4-phenylpiperidine-1carboxylate On place 2,3 g de tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4phenylpiperidine-1-carboxylate dans 70 mL de dichlorométhane à 0 C. Après addition de 1,68 mL de triéthylamine, on ajoute lentement le chlorure de mésylate à 0 C. Après 1h d'agitation à température ambiante, 30 mL d'une solution saturée aqueuse de chlorure d'ammonium sont ajoutés. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 1% puis de nouveau avec H2O. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est repris à l'acétate d'éthyle et au nheptane. Après précipitation, on obtient 2,72 g tert-butyl 4{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-4-phenylpiperidine-1-carboxylate. 1.3: tert-butyl 4-cyclohexyl-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidine-135 carboxylate Dans un réacteur, on place 15 g de tert-butyl 4-{[(methylsulfonyl)oxy] methyl}-4- phenylpiperidine-1-carboxylate dans 406 mL d'éthanol, puis on ajoute 4,18 g de rhodium sur charbon à 5%. Le réacteur est ensuite agité à 30 C sous une pression d'hydrogène de 100 bars pendant 4h. Après filtration du catalyseur sur filtre Whatman et lavage au dichlorométhane, on concentre le filtrat et on obtient 14,76 g de tert-butyl 4-cyclohexyl-4{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidine-1-carboxylate. 1.4: tert-butyl 4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidine-1carboxylate On introduit 7,83 g de tert-butyl 4-cyclohexyl-4{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-piperidine-1-carboxylate et 5,68 g de 1,2,4triazole sodique dans un ballon de 100 mL sous N2. On ajoute 42 mL de diméthylformamide. Après réaction au micro-onde CEM discover à 150 C pendant 1 h30 et avec une puissance de 150W, on hydrolyse et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O et concentrée à sec. Après cristallisation dans l'hexane, on obtient 4,42 g de tert-butyl 4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate. 1.5: 4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidine On place 11, 2 g de tert-butyl 4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-piperidine1-carboxylate dans 80 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P2O5 sous pression réduite. On obtient 9,65 g de 4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol1-ylmethyl)piperidine. 1.6: 9H-fluoren-9-ylmethyl {(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-25 triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}carbamate On solubilise 2,98 g de 4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) piperidine dans 100 mL de dichlorométhane en présence de 5,06 g de 4chloro-D-Fmoc-phénylalanine, de 1,62 g d'hydroxybenzotriazole, de 2,3 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 2,3 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est lavé avec une solution saturée aqueuse de chlorure d'ammonium puis avec H2O. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 3%. On obtient 7,8 g de 9H-fluoren-9- ylmethyl {(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)piperidin- 1-yl]-2-oxoethyl}carbamate. 1.7: (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl) piperid in-1-yl]-1-oxopropan-2-amine On solubilise 6,98 g de 9Hfluoren-9-ylmethyl {(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}carbomate dans 82 mL de dichlorométhane, puis on ajoute 10,6 mL de pipéridine. L'agitation est maintenue pendant 16h à température ambiante sous N2. Après concentration du milieu réactionnel, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol/ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 99/1/0,1 à 9010/1 pour conduire à 4,19 g de (2R)-3-(4chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1yl]-l- oxopropan-2-amine. 1.8: tert-butyl 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1carboxylate On solubilise 0,20 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-amine dans 2,3 mL de dichlorométhane en présence de 0,93 g de N-Boc-pipéridone. L'agitation est maintenue 10 min à 0 C puis on additionne 0,13 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, on obtient 0,29 g de tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1carboxylate qui est utilisé tel quel par la suite. 1.9: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine On place 0,29 g de tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine1-carboxylate dans 1,17 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est trituré pendant 20 min à température ambiante puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,26 g du chlorhydrate de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4- cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl} piperidin-4-amine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 255 C; M+H+ = 513, [a]D20 = -2,0 (c=1,002g/100mL, MeOH). Exemple 2: N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}cyclohexanamine (composé n 3) On solubilise 0,25 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-amine, obtenu à l'étape 1.7, dans 2,9 mL de dichlorométhane en présence de 0,06 g de cyclohexanone. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis on additionne 0,16g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,25 g de N-{(1R)-1-(4chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) piperidin-1yl]-2-oxoethyl}cyclohexanamine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 60 C; M+H+ = 512. Exemple 3: 2-[4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidin-1-yl] ethanol (composé n 6) 3.1: 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyrane On place 3,97 mL de bromoéthanol dans 44 mL de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à - 10 C sous N2. On ajoute alors 5,51 mL de 3,4-dihydro-2H-pyrane et 0,20 g d'acide p-toluène sulfonique. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à -10 C. Après dilution dans du diéthyléther, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec H2O, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec pour conduire à 11 g de 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyrane. 3.2: 1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-ol On dissout 2,72 g de 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyrane, 1,31 g de 4hydroxy-piperidine et 2,33 g de carbonate de potassium dans 130 mL de diméthylformamide sous N2. Après agitation pendant 16h, on rajoute 1,31 g de 4- hydroxypiperidine et 2,33 g de carbonate de potassium. L'agitation est poursuivie pendant 72h. Après hydrolyse aqueuse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol/ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 0% à 90/10/1 pour conduire à 1,25 g de 1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl]piperidin-4-ol. 3.3: 1 -[2-(tetra hyd ro-2H-pyran-2-yl oxy)eth yl] pi pe ri d i n-4-on e On place 0,68 mL de chlorure d'oxalyle dans 15 mL de dichlorométhane et le tout est refroidi à -78 C. On ajoute alors lentement 0,99 mL de diméthylsulfoxide dilué dans 2 mL de dichlorométhane puis 0,97 g de 1-[2(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl] piperidin-4-ol dilué dans 5 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 30 min. On additionne alors lentement 2,49 mL de triéthylamine toujours à -78 C. L'agitation est poursuivie pendant 4h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse à 20% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur Na2SO4 et concentrée à sec. On obtient 0,89 g de 1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]piperidin-4one. 3.4: N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl]piperid in-4-amine On solubilise 0,30 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-amine, obtenu à l'étape 1.7, dans 3,5 mL de dichlorométhane en présence de 0,16 g de 1-[2(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-one et on laisse agiter 30 min à 0 C, puis on additionne 0,19 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2 pendant 10 min à 0 C puis l'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 25% à 75%. On obtient 0,44 g de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4- cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-1[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-amine. 3.5: 2-[4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidin-1-yl]ethanol On place 0,32 g de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-35 1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-1-[2-(tetrahydro-2Hpyran-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-amine dans 1,05 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. On essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,21 g du chlorhydrate de 2-[4-({(1 R)-1-(4chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1yl]-2-oxoethyl}amino)piperidin-1-yl]ethanol sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 257 C; M+H+ =557, [a]D20 = -2,4 (c=0,9905g/100 mL, MeOH) . Exemple 4: N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine (composé n 2) 10 On solubilise 0,25 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2amine obtenu à l'étape 1.7 dans 2,9 mL de dichlorométhane en présence de 0,06 g de tetrahydro-4H-pyran-4-one. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis on additionne 0,16 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est séchée avec MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1). On obtient 0,256 g de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol1-ylmethyl)- piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 75 C; M+H+ = 514, [a]D20 = -1,7 (c=0,994g/100mL, MeOH). RMN 1H (200MHz, CDCI3) : 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8 Hz, 2H), 4,18-2,10 (m, 14H), 2,05-0,82 (m, 19H). Analyse élémentaire: exp %C= 64,14, %H: 7,69, %N: 13,22; th: %64,43, %H: 7,89,%N: 13,42 Exemple 5: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(3-cyclohexyl-3-(1 H-1,2,4- triazol-f -ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4- amine (composé n 21) 5.1: (2R, 5S)-1-benzylpyrrolidine-2,5-dimethanol On place 64,84 mL d'hydrure de lithium aluminium (1 N dans le diéthyléther) à 0 C sous N2. On ajoute alors 6,6 g de diethyl (2R, 5S)-1-benzylpyrrolidine-2,5- dicarboxylate dans 21 mL de diéthyléther. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 1h. Après refroidissement à 0 C, On ajoute 6,5 mL d'eau et l'agitation est maintenue 1h à température ambiante. La solution est filtrée et le précipité formé est rincé plusieurs fois au diéthyléther. Le filtrat est ensuite séché sur Na2SO4 et concentré à sec pour conduire à 4,5 g de (2R, 5S)-1-benzylpyrrolidine- 2,5-dimethanol. 5.2: (2R, 5S)-bis(chloromethyl)-1-benzylpyrrolidine On solubilise 4,5 g de (2R, 5S)-1-benzylpyrrolidine-2,5-dimethanol dans 68 mL de toluène puis on ajoute à 0 C 3,7 mL de chlorure de thionyle. Après chauffage à 70 C pendant 2h, on évapore à sec. Le solide obtenu est trituré dans du tolène, essoré et séché sur P205. On obtient 5,3 g de (2R, 5S)-bis(chloromethyl)1-benzylpyrrolidine. 5.3: 8-benzyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonitrile On solubilise 10 g de (2R, 5S)-bis(chloromethyl)-1-benzylpyrrolidine dans 171 mL de diméthylformamide et 5,2 mL de phénylacétonitrile sont ajoutés. On ajoute alors par portions 4,07g d'hydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante, puis pendant 1h à 100 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace. Après addition d'eau, on extrait alors à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 2.5% pour conduire à 7,75 g de 8-benzyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonitrile. 5.4: 8-benzyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid On ajoute 8,9 mL d'acide sulfurique et 4,15 mL d'eau à 7,75 g de 8-benzyl-3phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonitrile. On chauffe à 170 C pendant 1h puis à 130 C. On ajoute alors 6 mL d'éthanol et l'agitation est maintenue pendant 3h à la même température. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur de la glace, et on basifie avec de la soude aqueuse 2N. On extrait alors à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisementde la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 et concentrée à sec. Les phases aqueuses sont alors traitées avec 100 g de résine DOWEX 50X2. La résine est ensuite essorée et lavée avec de l'eau, du tétrahydrofurane, puis du méthanol. Le composé est alors relargué avec une solution 2N d'ammoniaque dans le méthanol. Après concentration, on obtient 1,5 g du composé endo 8-benzyl-3-phenyl-8azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid sous forme de sel d'ammoniaque. La suite de la synthèse concerne le composé endo. 5.5: 3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.I]octane-3-carboxylic acid On solubilise 1 g de 8-benzyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.I]octane-3-carboxylic acid dans 19,5 mL de méthanol et on ajoute 1,86 g de formiate d'ammonium et 0,5 g de PdIC 10% (50% dans H20). On chauffe au reflux pendant 2h. Après filtration, on concentre à sec. On obtient 0,68 g de 3-phenyl-8azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 5.6: 8-(tert-butoxycarbonyl)-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3carboxylic acid On solubilise 0,68 g de 3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-carboxylic acid dans un mélange de 15 mL de tétrahydrofurane et 8,85 mL de soude aqueuse IN. Après 15 min d'agitation, on ajoute 0.95 g de di-tert-butyl-dicarbonate. L'agitation est maintenue pendant 18h. Puis on refroidit le milieu réactionnel à 0 C et on ajoute du sulfate de potassium jusqu'à pH acide, puis H2O. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 10% pour conduire à 0,32g de 8(tertbutoxycarbonyl)-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid. 5.7: tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8carboxylate On place 0,27 g de 8-(tert-butoxycarbonyl)-3-phenyl-8azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid dans 4 mL de tétrahydrofurane à 0 C sous N2 et on ajoute 1,63 mL de borane BH3-THF IN. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 72h. On ajoute alors 0,8 mL de borane 1 N et on agite pendant 5h. Après ajout de méthanol, on concentre à sec. On ajoute alors un mélange glace, H2O et HCI IN. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 3% pour conduire à 0, 11g de tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8carboxylate. 5.8: tert-butyl 3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate On place 0,44 g de tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-3phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate dans 2 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2. Puis on ajoute 0,05 mL de chlorure de mésyle et 0,10 mL de triéthylamine. L'agitation à température ambiante est maintenue 3h. On ajoute alors 0,025 mL de chlorure de mésyle et 0,05 mL de triéthylamine. Après 2h d'agitation, on ajoute de la glace et une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 et concentrée à sec. On obtient 0,17 g de tert-butyl 3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 5.9: tert-butyl 3-cyclohexyl-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-8azabicyclo[3.2.1] octa n e-8-carboxylate On place 0,17 g de tert-butyl 3{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8carboxylate dans un réacteur de haute pression, on solubilise dans l'éthanol et on ajoute 0,22 g de RhIC à 5%. Le réacteur est ensuite agité sous une pression d'hydrogène de 110 bars pendant 6h. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. On obtient 0,14 g de tertbutyl 3-cyclohexyl-3-{[(methylsulfonyl) oxy]methyl}-8-azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 5.10: tert-butyl 3-cyclohexyl-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate On place 0,09 g de tert-butyl 3cyclohexyl-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8carboxylate dans 0.6 mL de HMPA en présence de 0,063 g de 1,2,4-triazole sodique. Après réaction au micro-onde CEM discover à 140 C pendant 20min et avec une puissance de 30W, on hydrolyse et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 3%. On obtient 0,017 g de tert-butyl 3-cyclohexyl-3-(1 H-1,2,4-triazol1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate. 5.11: 3-cyclohexyl-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octane On place 0,05 g de tert-butyl 3-cyclohexyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -8azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate dans 0,6 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à température ambiante. Après évaporation à sec, on obtient 0,05 g de 3cyclohexyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane utilisé tel quel par la suite. 5.12: Methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-Dphenylalaninate On solubilise 10 g d'ester méthylique de la p-Dchlorophenyl alanine dans 248 mL de dichlorométhane en présence de 8,8 g de N-Boc-pipéridone et de 14,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après addition de méthanol et évaporation à sec, le brut est repris avec solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 15,87 g de methyl N-[1-(tertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalaninate. 5.13: N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine On solubilise 15,8 g de methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]4-chloro-D-phenylalaninate dans 200 mL d'un mélange tétrahydrofurane/eau (111) et on ajoute 3,35 g d'hydroxyde de lithium hydrate. L'agitation est maintenue 16h à température ambiante. On ajoute du sulfate de potassium jusqu'à pH 7. Le précipité obtenu est essoré et rincé au diéthyléther. Après séchage sur P2O5, on obtient 11,38 g de N-[1-(tertbutoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine. 5.14: tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1H-1,2,4triazol-1ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1carboxylate On solubilise 0,05 g de 3-cyclohexyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8- azabicyclo [3.2.1]octane obtenu à l'étape 5.11 dans 2,4 mL de dichlorométhane en présence de 0,083 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 5.13, de 0,029 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,041 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 0,09 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris avec une solution aqueuse de soude 1 N et d'acétate d'éthyle. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 0,066 g de tert-butyl 4({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate. 5.15: N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)-8-5 azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine On place 0,066 g de tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl} amino)piperidine-1-carboxylate dans 0,4 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de soude 1 N et à l'acétate d'éthyle. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 97,5/2,5, puis avec un mélange dichlorométhane/Méthanol/ammoniaque 9/1/0,1. On obtient 0,020 g de N-{(1R) -1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine. 5.16: Chlorhydrate de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1 H1,2,4triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4amine On place 0,02 g de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3-(1H1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl} piperidin-4-amine dans 0.4 mL de dichlorométhane et on ajoute 0,74 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, on reprend avec H2O et on lyophilise la solution. On obtient 0,024 g de chlorhydrate de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[3-cyclohexyl-3- (1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-oxoethyl} piperidin-4-amine. Point de fusion > 270 C; M+H+ = 540. Exemple 6: Chlorhydrate de 1-benzoyl-N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-30 cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl} piperidin-4-amine (composé n 28) 6.1: 1-benzoyl-N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine On solubilise 0,19 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-amine obtenu à l'étape 1. 7 dans 2,3 mL de dichlorométhane en présence de 0,12 g de 1benzoylpiperidin-4-one. On additionne 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chorure de sodium. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0% à 10%. On obtient 0,17g de 1-benzoyl-N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4- cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) piperidin-1-yl]-2- oxoethyl}piperidin-4-amine. 6.2: Chlorhydrate de 1-benzoyl-N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4amine On place 0,19 g de 1-benzoyl-N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4- (1H1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}piperidin-4-amine dans 2 mL de méthanol et on ajoute 2,7 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après évaporation à sec, le milieu réactionnel est trituré puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P2O5 sous pression réduite. On obtient 0,17 g du chlorhydrate de 1-benzoyl-N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2[4- cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl} piperidin-4-amine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 200 C; M+H+ = 617, [a]D20 = (g/100mL, MeOH). Exemple 7: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-425 (1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3dihydro-2H-isoindol-2-yI)cyclohexanamine (composé n 56) 7.1: N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl) piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine On solubilise 0,65 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-amine obtenu à l'étape 1. 7 dans 15 mL de dichlorométhane en présence de 0,3 g d'acétal de 1,4cyclohexanedione monoéthylène. On additionne 0,63 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 48h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chorure de sodium. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 9515. On obtient 0,85 g de N-{(1 R)-1-(4chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)piperidin1 - yl]-2-oxoethyl}-1,4-dioxaspiro[4.5] decan-8-amine. 7.2: 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1ylmethyl) piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)cyclohexanone On solubilise 0,86 g de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8amine dans 25 mL d'acide chlorhydrique aqueux 6N et on chauffe à 60 C pendant 18h. On ajoute alors 3 mL d'acide chlorhydrique aqueux 12N et on chauffe à 60 C pendant 24h. Après refroidissement du milieu réactionnel, on ajoute 150 mL de dichlorométhane et 50 mL d'H2O. Puis on additionne lentement du carbonate de potassium jusqu'à pH 10. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, on obtient 0,88 g de 4-({(1R)-1-(4chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1yl]-2-oxoethyl}amino)cyclohexanone qui est utilisé tel quel par la suite. 7.3: N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1ylmethyl) piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) cyclohexanamine On solubilise 0,35 g de 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl} amino)cyclohexanone dans 6,7 mL de dichlorométhane en présence de 0,09 g d'isoindoline. On additionne 0,28 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de soude 1 N, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 9/1. On obtient 0,2g de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3-dihydro-2Hisoindol-2-yl)cyclohexanamine. 7.4: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3-dihydro-2Hisoindol-2-yl) 35 cyclohexanamine On place 0,2 g de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1 H-1,2, 4-triazol1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) cyclohexanamine dans 5 mL de méthanol et on ajoute 3,18 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après évaporation à sec, le milieu réactionnel est trituré dans le diéthyléther puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,15 g du chlorhydrate de N-{(IR)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) cyclohexanamine sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 215 C; M+ H+ = 629. Exemple 8: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidi n-1-yl]-2-oxoethyl}-8-methyl-8azabicyclo[3.2.1] octan-3-amine (composé n 15) 8.1: N-{(IR)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl) 15 piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-amine On solubilise 0,30 g de (2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2amine obtenue à l'étape 1.7 dans 3,2 mL de dichlorométhane en présence de 0,11 g de tropinone. On additionne ensuite 0,30 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de soude 0,5N, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage avec MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque variant de 95/5/0 à 90/10/0,1. On obtient 0,145 g de N-{(IR)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-8methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine. 8.2: Chlorhydrate de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-8-methyl-8-azabicyclo[3. 2.1]octan-3-amine On place 0,145 g de N-{(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-8methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine dans 2 mL de dichlorométhane et on ajoute 5,2 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans I'isopropanol. Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris à l'acétate d'éthyle et trituré. Puis on essore le précipité obtenu et on rince à l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P2O5 sous pression réduite. On obtient 0,095 g du chlorhydrate de N-{(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4- cyclohexyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3amine. Point de fusion = 262 C; M+H+ = 553. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, à savoir des composés de formule (I bis), correspondant à des composés de formule (I) dans lesquels R, représente un groupe cyclohexyle, R2 représente un groupe 1,2,4-triazolyle, Ra = Ra. = R5 = H, n = 1 et R3 représente un atome de chlore situé en position para sur le noyau phényle auquel il est rattaché. Dans ce tableau: - l'atome de carbone du cycle portant les groupes RI et R2 présente la configuration (R), - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et CF3COOH un composé sous forme de trifluoroacétate, - PF représente le point de fusion du composé, et - Me, Et et tBu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle et tertiobutyle. Tableau Rb O H a Rb CI (I bis) NON N Rb Rb' R4 Sel PF ( C) 1 H H ( /NH HCI 255 2 H H C / - 75 3 H H C > 4 H H N - 60 H H ( /N - 78 6 H H C \N \ OH HCI 257 7 H H K\\OH - - 8 H H C)N \ /---OH HCI 266 9 H H ÉOH - 100 H H ( /N COOtI3u - 175 11 H H CN CH3 HCI 264 12 H H --C)-..NH2 HCI 159 13 H H HCI 245 14 H H H HCI 236 H H /CH3 HCI 262 N N Rb Rb, R4 Sel PF ( C) 16 H H /cl-13 HCI > 280 17 H H HCI 260 18 H H NH HCI 244 19 H H H HCI 120 ÇN) H H C \N HCI 200 21 CH2CH2 / H HCI > 270 22 CH2CH2 ( NH2 23 CH2CH2. NH2 24 H H HCI 137 H H LJNH HCI 160 26 H H NH HCI 182 27 H H CH3 HCI 198 (----i CH3 H CH3 CH3 28 H H \/\ HCI > 200 " o 29 H H /N.CH3 - > 200 o H H CH3 HCI 252 Co N Rb Rb, R4 Sel PF ( C) 31 H H H3C CH3 HCI 260 CH CH3 32 H H x HCI 275 33 H H ( ) N(CH3)2 HCI 190 34 H H ( >'NH2 HCI 295 H H HO /CH, HCI 153 36 H H >--0H HCI 128 ou 132* 37 H H CF3 CF3COOH > 200 o 38 H H - CF3000H > 200 39 H HNH2 o HCI 186 H H 0 OH HCI 250 ou 260 41 H H CN HCI 270 42 H H C CH3 43 H H H,C HCI 140 /CH3 C NH H3C CH3 44 H H >-N HCI > 205 F ou - ou 100 * N Rb Rb. R4 Sel PF ( C) H H \/\ o HCI 192 H CF3 ou 140 * 46 H H H cH HCI 157 H 3 118 ou * 47 H H " 82 o 48 H H N - 65 o 49 H \/\ H- 88 o H H NCH3 HCI 210 H 51 H H sot CH3 - 96 52 H H ' '-1 o 53 H H \/\ HCI 155 o 54 H H N,-CH, HCI > 200 so2 H H o HCI 190 i CH3 CH3 56 H H -K)_N HCI 215 57 H H CH3 HCI 270 N Rb Rb' R4 Sel PF ( C) 58 H H -oEt - 67 59 H H)-- CF3 HCI 267 H H NH HCI 270 61 H H H oH HCI > 270 62 H H H HCI > 200 63 H H ''',-./-"''ÉN H HCI 110 64 H H H3C HCI 103 H3C H H \./N HCI 88 CH3 NO :::: NOH:::: H :::: NOH N CH3 HCI 130 N Rb Rb. R4 Sel PF ( C) H H N/\ CH3 F HCI 111 71 H H ^ vo HCI 178 OH 72 H H i./\ É,,0H HCI > 200 o 73 H HN(Et)2 O HCI > 200 74 H H \/ HCI > 200 N(Et)2 O H H N(Me)2 HCI > 200 o 76 H H N(Me)2 HCI 63 O * Selon l'isomère (cis ou trans) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet agoniste des récepteurs aux mélanocortines, en particulier leur effet agoniste du récepteur MC3 et/ou MC4. Evaluation de l'affinité des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Ce test d'affinité est réalisé par la mesure de la liaison du [1251]-[Nle4-D-Phe7]-a-MSH aux membranes cellulaires: le déplacement de ce radio-ligand est utilisé pour identifier des inhibiteurs de la liaison spécifique aux récepteurs recombinants mélanocortine. Pour ce test, on utilise des membranes préparées à partir des cellules CHO-K1 exprimant le récepteur humain MC4 à forte densité (Euroscreen) ou des membranes achetées (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) des cellules HEK-293 exprimant des récepteurs hMC3. Les cellules CHO-K1 transfectées avec le gène du récepteur hMC4 (Euroscreen) sont ensemencées dans le milieu de culture DMEMI Nutrient Mix F12 contenant 10% sérum de veau (Biowhittaker), 1% pyruvate de sodium, 1% L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 0.4 mg/ml généticine (G418) et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau. Les cellules sont grattées à 80% de confluence et les culots de cellules sont congelés à -80 C. Un tube de cellules (environ 70 x 106 cellules) est décongelé sur glace et resuspendu dans 10 ml de tampon de binding [25 mM HEPES, pH 7.0, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 100 mM NaCl, 1 mM 1,10-phenanthroline et 1 tablette de CompleteîR (inhibiteur de protéases de Roche) dans 50 ml de tampon] par polytronnage 20 s. La suspension est centrifugée 20 min à 19500 t/min à 4 C. Le surnageant est jeté et le culot est resuspendu dans 5 ml tampon de binding. Par un test de Bradford, on dose la quantité de protéines présentes dans l'échantillon et on ajuste la concentration à 3 pg/25 pI par dilution dans du tampon de binding. 1]-[Nle4, D-Phe']-a-MSH est dilué dans du tampon de binding + 0.2% BSA. Des billes SPA (wheatgerm agglutinine polyvinyltoluene, Amersham Pharmacia Biotech), sont hydratées dans le tampon de binding + 0.2% BSA et ensuite mélangées avec l'homogénat de cellules pour obtenir 3 pg de protéines cellulaires et 250 pg de billes dans pI. Les produits à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 pl à une concentration de 10 fois la concentration finale, sont distribués dans une plaque blanche 96 puits à fond clair (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Surface). Le binding nonspécifique est défini par NDP-aMSH à 10-' M. Le binding total est mesuré par le nombre de coups par minute en présence du radio-ligand seul. La distribution de la suspension membranes-billes (50 pl/puits) est suivie par la distribution de la solution de [1251]-[Nle4, D-Phe']-a-MSH, 40 pl/puits (100 pM concentration finale), pour un volume final de 100 pl/puits. Après 6 h d'incubation à température ambiante, le comptage est fait dans un compteur de scintillation Microbeta TriLux. La valeur IC50 des composés correspond à la concentration qui déplace la liaison spécifique du radio-ligand de 50%. On détermine ainsi que les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs MC3 et/ou MC4. Leurs IC50 envers les récepteurs MC3 et MC4 sont inférieures à 10 p.M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, les composés n 1 et 2 du tableau présentent respectivement des IC50 de 250 nM et 570 nM envers le récepteur MC4. Evaluation de l'activité agoniste des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Un test fonctionnel est utilisé pour discriminer l'activité agoniste de l'activité antagoniste. Pour cela, on dose la formation d'adénosine - mono-phosphate cyclique 15 (AMPc) générée par l'activation du récepteur MC3 ou du récepteur MC4. Les cellules CHO-K1, exprimant le récepteur humain MC4 à une densité modérée (Euroscreen), sont ensemencées dans le milieu de culture DMEM / Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI) contenant 10% de sérum de veau, 0.5% pyruvate de sodium, 1% L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 200 mg/1 hygromycine B et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau (Biowhittaker) et l'hygromycine B (Sigma) . Les cellules CHO(dhfr-) exprimant le récepteur humain MC3 sont ensemencées dans le milieu de culture MEM Eagle (Sigma) contenant 10% de sérum de veau dialysé, 1% L-glutamine, 1% pyruvate de sodium, 20mg/500 ml L-proline, 0.3 mg/ml Geneticin et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau dialysé (Cambrex) et la L-proline (Sigma). Les composés à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 pl à une concentration de 10 fois la concentration finale, sont ajoutés aux plaques de cellules (volume final = 100 pl/puits). Après 1 heure d'incubation (37 C, 5% CO2), la quantité du AMPc est dosée utilisant des kits du TROPIX (Appelera) selon la documentation du fournisseur. L'activité intrinsèque des composés est calculée en comparant la stimulation d'AMPc par ces composés à la stimulation induite par 30 nM de NDPaMSH (100% maximum). La valeur EC50 des composés correspond à la concentration qui produit 50% de la stimulation maximale obtenue avec ce composé. On détermine ainsi que les composés selon l'invention sont des agonistes des récepteurs MC3 et/ou MC4. Ils présentent des EC50 envers les récepteurs MC3 et MC4 inférieures à 10 M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, les composés n 1 et 2 du tableau présentent respectivement des EC50 de 209 nM et 113 nM envers le récepteur MC3, et de 52 nM et 64 nM envers le récepteur MC4. Les composés selon l'invention présentant une activité agoniste des récepteurs aux mélanocortines, ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (1). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans les pathologies dans lesquelles les récepteurs aux mélanocortines, en particulier les récepteurs MC3 et/ou MC4, sont impliquées: il s'agit notamment du traitement et de la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes, telles que les dysfonctionnements érectiles. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme de l'art. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Une forme d'administration préférée est la voie orale. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels ph'armaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle: n est égal à 0 ou 1, Ra, Ra', Rb et Rb, sont identiques ou différents les uns des autres et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, Rb et Rb, pouvant former ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons, R, représente un groupe alkyle ou cycloalkyle, R2 représente un groupe hétéroaryle, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR- COOR', -NO2, -CN et -COOR, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) ci-dessous: (I) (c) dans lesquelles chacun des cycles de formules (a), (b) et (c) peut être substitué, en des positions quelconques, par 1 à 4 groupes R7, identiques ou différents les uns des autres, et dans lesquelles: p = 0,1,2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un chaînon -C(R6)(R7)- ou -N (R1 o)-, R6 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, 15. un groupe -(CH2)X OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)x-NR8-COR9, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO- aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, 20. un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R7 est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, - 0-aryles, -0-hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', - CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO- cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -S02-aryles, -SO2hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -000R, -CO-NRR', - CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, Rio est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)x OR8, -(CH2)X COOR8, -(CH2)x NR8R9, - (CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)X-NR8-CORS, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, 5. un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO- cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO- alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS- alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -S02-hétérocycloalkyle, -S02-aryle, -SO2-hétéroaryle, -SO2-alkylaryle, - SO2-alkylhétéroaryle ou -S02-NR8R9, ou bien R,o forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI 25 représente un groupe cycloalkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, 30 caractérisé en ce que R2 représente un groupe triazolyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 35 caractérisé en ce que R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de 52 solvat. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4 représente un groupe de formule (a-1), (a-2), (a-3), (b-1) ou (c) : 5 (a-2) (a-3) (b-1) (c) dans lesquelles m, p, R6 et Rio sont tels que définis dans la revendication 1 et R7 représente 1 à 4 groupes, situés en des positions quelconques sur les cycles auxquels ils 10 sont rattachés, tels que définis dans la revendication 1. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 15 caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 20 caractérisé en ce que: -n=1 et Ra = Ra, = Rb = Rb. = H, ou - n = 1, Ra = R = H et Rb et RbÉ forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant 4 chaînons, ou -n=OetRa.=Rb=Rb,=H, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on réalise une amination réductrice d'un 30 composé de formule (V) : (v) en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, R,, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra', Rb, Ru et n étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Composés de formules (IV) et (V) : dans lesquelles R,, Ra, Ra., Rb et Rb, sont tels que définis dans l'une quelconque 10 des revendications 1, 2, 3, 4 ou 6, Pg représente un groupe protecteur et: soit n = 0 et Ra., Rb et Rb., identiques ou différents les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, soit n = 1, Ra et Ra', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, et Rb et RbÉ forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons. 10. Composés de formules (VI), (XXVIII) et (XXIX), dans lesquels RI, R2, R3, R5, Ra, RaÉ, Rb, Rb' et n sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 20 4,6et7: (XXVIII) (XXIX) 11. Composés de formule (II) : dans laquelle RI, Ra, Ra', Rb et Rb, sont tels que définis dans l'une quelconque des 10 revendications 1, 2, 3, 4 ou 6, Pg représente un groupe protecteur et: soit n = 0 et Ra,, Rb et Rb., identiques ou différents les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, soit n = 1, Ra et Ra', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, et Rb et Rb, forment ensemble, avec les atomes de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un pont carboné comprenant de 4 à 5 chaînons. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que lesdites dysfonctions sexuelles consistent en des dysfonctionnements érectiles.