Brevet FR2876914A1 — publié le 20060428

La présente invention concerne des complexes d'antibiotique, de préférence l'érythromycine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue. De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques. L'érythromycine est un antibiotique appartenant à la classe des macrolides utilisé en antibiothérapie et est efficace contre un large spectre de bactéries. L'érythromycine peut être généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que comprimés ou gélules par exemple. En outre l'érythromycine est utilisée en dermatologie 30 en application locale pour lutter contre les germes responsables des phénomènes acnéiques. Dans le cas de formulation liquide pour application locale sur la peau pour traiter l'acné, l'érythromycine comme d'autre antibiotiques de la classe des macrolides - est solubilisée dans l'alcool et la solution est appliquée au niveau de la peau à l'aide d'un coton imprégné ou de tout dispositif applicateur adéquat. Les antibiotiques de la classe des macrolides sont des molécules hydrophobes et sont donc faiblement solubles dans l'eau. L'érythromycine répond à cette règle et présente une très faible solubilité. Celle-ci peut être augmentée en milieu acide, mais cependant l'érythromycine présente l'inconvénient supplémentaire d'être très instable en milieu aqueux et de s'hydrolyser facilement et ce d'autant plus que le milieu est acide. Cet inconvénient supplémentaire diminue la biodisponibilité de cet antibiotique de la classe des macrolides. En outre, dans le cas d'une application sur peau acnéique, donc lésée, une solution acide est déconseillée car elle entraîne des irritations cutanées sur une peau déjà irritée et érodée. Enfin dans le cas de formulations liquides contenant de l'érythromycine, celles-ci présentent une durée de vie relativement courte compte tenu de l'instabilité de l'érythromycine en solution. Dans le but d'améliorer la solubilité d'antibiotique de la classe des macrolides tel que l'érythromycine, des dérivés hydroxylés ont été développés tel que la clarithromycine, cependant la stabilité de celle-ci n'est toujours pas satisfaisante. Une alternative pour améliorer la solubilité de l'érythromycine consiste à la solubiliser dans l'alcool avant de compléter avec de l'eau. Cependant dans un tel cas, une solution hydroalcoolique présente des effets néfastes sur le plan de l'irritabilité qu'elle induit au niveau de la peau déjà érodée. Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d'interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucuns ne concerne spécifiquement les antibiotiques et en particulier l'érythromycine. On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui 20 concerne une formulation pharmaceutique contenant un antibiotique, en particulier de la classe des macrolides, avantageusement l'érythromycine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité et stabilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité et de l'instabilité de celle-ci dans le cas d'une formulation liquide. En outre, une telle formulation devrait être la moins irritante possible lorsqu'elle est appliquée sur une peau lésée, telle qu'une peau acnéique. Le but de la présente invention consiste ainsi à fournir un antibiotique, en particulier un antibiotique de la famille des macrolides, plus particulièrement l'érythromycine, sous une forme présentant une solubilité et une stabilité accrues en milieu aqueux, en particulier à pH neutre ou basique. La présente invention concerne donc un complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction, caractérisé en ce que le taux de solubilisation de l'antibiotique contenu dans une solution à log/1 dans l'eau, mesuré à température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation, est supérieure à 20% à un pH de 9, avantageusement supérieure à 40 % à un pH de 9, de façon avantageuse supérieure à 60% à un pH de 9, de façon plus avantageuse supérieure à 80% à un pH de 9 et de façon encore plus avantageuse égale à 100 % à un pH de 9. Avantageusement, l'antibiotique est choisi dans le groupe des macrolides, plus particulièrement dans le groupe comprenant l'érythromycine et ses dérivés et plus particulièrement encore il s'agit de l'érythromycine. Le fait d'assurer une solubilité particulièrement accrue est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de l'érythromycine seule mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6,5%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d'au moins 3, voire 6 et voire même encore 15. Par agent d'interaction , on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral améliorant les propriétés physicochimiques, en particulier les propriétés de solubilisation en milieu aqueux, du complexe antibiotique/cyclodextrine par interactions sans liaisons covalentes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine ou directement avec le complexe antibiotique/cyclodextrine. Avantageusement l'agent d'interaction avec le complexe est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base. De façon avantageuse, l'agent d'interaction avec le complexe est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une amine ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-valine, la L-iso-leucine, la Larginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique. L'arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L. Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la (3-cyclodextrine, de la méthyle-(3-cyclodextrine, de la y-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl13-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la (3-cyclodextrine. Dans le cadre de la présente invention, on entend par taux de solubilisation le pourcentage d'antibiotique solubilisé après un temps donné d'agitation à température ambiante d'un mélange d'eau et d'antibiotique. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 10g/1 d'antibiotique dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué ci-dessous pour l'Erythromycine. TEST DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINE Protocole opératoire: Le dosage de l'Erythromycine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC: Appareillage utilisé : Système HPLC WATERS: - Module de séparation 2695, Détecteur UV 2487. Conditions chromatographiques: Colonne: PLRP-S 8 m 1000A 250x4, 6mm Phase mobile: Voie A ml tert-butanol, 400 ml Eau, ml Acétonitrile, 50 ml tampon K2HPO4 3.5 g%ml à pH=9.0, Qsp 1000 ml. Débit: 1 ml / min Longueur d'onde détecteur: 215 nm Sensibilité du détecteur: 2 AUFS Volume injecté : 40 l Température du four: 60 C Temps d'analyse: 40 minutes Préparation des solutions témoins: Solution témoin: SM: Introduire 250 mg d'Erythromycine témoin dans une fiole de 10 ml. Ultrasons puis compléter au volume avec du méthanol. Gamme: Ti: Dilution au 1/50ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T2: Dilution au 1/20ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T3: Dilution au 1/10ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T4: Dilution au 1/5ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) Conditions opératoires des Essais solubilité à 10 g/L: Réalisation de l'essai: 8 Conditions opératoires: Dans un erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 500 mg d'Erythromycine. Ajouter 50 ml d'eau. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minutes ou position 4. pH de la solution: environ 9. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45 m Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au 1/sème dans une phase MeOH / H2O (25/75) . Méthodologie, expression des résultats: Injecter 40 l de chaque solution témoin. Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics d'Erythromycine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995. Injecter 40 l des solutions à examiner. Mesurer l'aire du pic d'érythromycine dans chaque solution à examiner. En déduire la concentration X en gg/ml d'après la droite de régression des témoins. Calculer la concentration en g par ml d'Erythromycine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 5). Le taux de solubilité de l'érythromycine est calculé en divisant la concentration d'érythromycine solubilisée par la concentration d'érythromycine totale de la solution de départ. Les complexes d'antibiotique, cyclodextrine et agent d'interaction selon la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par des procédés tels que décrits ci-après. Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes: a) mise en contact d'un antibiotique avec une cyclodextrine, b) mise en oeuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion et d'un agent d'interaction, c) récupération du complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé. Dans un mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de séchage du complexe, avantageusement entre 60 C et 80 C, avantageusement à 60 C et de façon avantageuse pendant une nuit. L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure l'antibiotique dans les cyclodextrines. L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre l'antibiotique, la cyclodextrine et l'agent d'interaction. Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente antibiotique, cyclodextrine et agent d'interaction. L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles: interactions fortes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé. La présence de cet agent d'interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d'inclusion de l'antibiotique dans la cyclodextrine. L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origine - Une interaction non covalente de l'agent 25 d'interaction avec l'antibiotique, la cyclodextrine ou les deux (complexation, salification.. .). - Une variation locale du pH du milieu de dissolution - L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie). Par fluide dense sous pression , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier. Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de l'antibiotique avec la cyclodextrine. Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau. Par mode statique on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave les substances du complexe, de l'eau et du CO2 supercritique et on laisse réagir, avantageusement pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production. De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) l'antibiotique et la cyclodextrine sont introduits sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression, l'agent d'interaction et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Avantageusement dans le cas de l'érythromycine, elle est introduite sous forme solide ou sous forme de suspension lors de l'étape (a) du procédé selon la présente invention. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée. Le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de l'antibiotique au sein des cyclodextrines. Ainsi avantageusement le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire antibiotique/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3. L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange, avantageusement entre 15 et 20% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de façon avantageuse 20% en masse par rapport à la masse totale du mélange. Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures. Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 Mpa, et la température entre 0 et 200 C, avantageusement 60 C. Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch. Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mis en oeuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution d'antibiotique et le cas échant, en continu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'étape (a) du procédé selon la présente invention comprend les étapes suivantes: al) mise en solution dans un solvant organique d'un antibiotique et d'une cyclodextrine, a2) mise en contact de façon continue de la solution obtenue à l'étape (al) avec un fluide dense sous pression de manière à coprécipiter l'antibiotique et la cyclodextrine, a3) lavage du complexe formé à l'étape (a2) par 20 le fluide dense sous pression. De façon avantageuse, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant les alcools, en particulier le méthanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la N-méthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de l'éthanol ou du diméthylsulfoxyde. Dans cette variante, la coprécipitation de l'antibiotique avec la cyclodextrine avant l'étape de maturation (b) permet une meilleure inclusion finale de l'antibiotique au sein de la cyclodextrine. Ceci a pour conséquence, qu'au final le taux de solubilisation de l'antibiotique est supérieur. Avantageusement la température de l'étape (a2) est compris entre 0 et 120 C, avantageusement, elle est de 40 C, et la pression est comprise entre 10 et 40 MPa, avantageusement elle est de 20 MPa. Avantageusement l'étape (a3) dure entre 1 et 5 heures, avantageusement 2 heures. La présente invention concerne en outre une formulation aqueuse adaptée à un usage local ou topique comprenant un complexe selon la présente invention et éventuellement un excipient pharmaceutiquement acceptable, avantageusement sous forme de lotions ou de gels. Avantageusement cette formulation aqueuse ne contient pas d'alcool. La présente invention concerne de plus une formulation adaptée à un usage topique et destinée à une reconstitution extemporanée par ajout d'eau, avantageusement sans alcool, comprenant le complexe selon la présente invention sous forme pulvérulente, éventuellement associée à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2876914 16 Enfin, la présente invention concerne un complexe selon la présente invention ou une formulation selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné au traitement de l'acné. En effet, les complexes antibiotiques, cyclodextrine, agent d'interaction selon la présente invention peuvent servir à la fabrication de lotions aqueuses ou de formulation aqueuses adaptées à un usage local topique sur peau acnéique par exemple. Comme indiqué précédemment, l'antibiotique peut être l'érythromycine et l'utilisation de complexes selon la présente invention permet de solubiliser une grande partie, voire la totalité de l'érythromycine mise en oeuvre, ceci dans le cas d'une solution aqueuse comprenant 10 g/1 d' érythromycine et à un pH de l'ordre de 9. Ainsi en comparaison avec l'érythromycine seule dont la solubilité dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6%, les complexes selon la présente invention présentent-ils un avantage crucial. En outre, il n'est pas nécessaire de réaliser une solubilisation à l'alcool et ce dernier n'est ainsi pas présent dans les formulations finales. En effet comme indiqué dans la partie introductive de la présente demande, la mise en oeuvre d'alcool dans une formulation topique pour un usage anti-acnéique sur une peau déjà érodée est déconseillée. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, la mise en oeuvre des complexes cyclodextrine, érythromycine, arginine selon la présente invention permet une solubilisation importante de cet antibiotique sans aucun recours à un autre solvant que l'eau. Les formulations aqueuses ainsi obtenues sont donc exemptes d'effets secondaires tel qu'irritation ou rougeurs. Ainsi des formulations aqueuses contenant des complexes selon la présente invention peuvent être appliquées sur des zones plus sensibles que sont par exemple, le contour des yeux ou le creux sous-clavière sans craindre de réaction et d'effet secondaire du type rougeurs ou inflammation dues à l'alcool. Les exemples suivants, donnés à titre indicatifs ont été réalisés avec l'érythromycine comme antibiotique du groupe des macrolides, la béta cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction. EXEMPLE 1 COMPLEXE ERYTHROMYCINE/CYCLODEXTRINE/ARGININE PAR COPRECIPITATION SUIVIE DE MATURATION Une solution de 650 ml d'érythromycine et de bétacyclodextrine dans le DMSO est préparée à raison de 45,3 g/1 d'érythromycine et 140 g/1 de bétacyclodextrine. La solution est précipitée en présence de CO2 dans un autoclave de 6 litres. La température et la pression à l'intérieur de l'autoclave sont de 40 C et 20 MPa. Le débit de CO2 est de 20 kg/h et le débit de la pompe à solvant de 3,2 ml/min. Le mélange coprécipité est ensuite lavé et séché pendant 2 heures par un flux de CO2. A 10 g de coprécipité ainsi obtenu est mélangé 2,04 g d'eau (20% en ratio molaire) et 0,57 g d'Arginine. Le mélange est placé dans l'autoclave de précipitation et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression de 15 MPa et une température de 60 C au sein de l'autoclave. La diffusion moléculaire est poursuivie pendant 2 heures. Après détente, on effectue une mesure de solubilité comme indiqué cidessus dans le test de solubilisation de l'érythromycine . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous. On obtient dans ce cas un taux de solubilisation de 100 % (voir Tableau 1) et aucune dégradation du produit. Le même procédure appliquée en mettant en oeuvre 15 % 15 d'eau en ratio molaire, c'est à dire 1,34 g permet d'obtenir un taux de solubilisation de 64 %. EXEMPLE 2: COMPLEXE ERYTHROMYCINE CYCLODEXTRINE ARGININE PAR MATURATION SOUS CO2 SUPER CRITIQUE SANS 20 COPRECIPITATION. 4,4 g d'érythromycine, 15,2 g de béta-cyclodextrine, 1,04 g d'Arginine et 3,17 g d'eau sont introduits dans un autoclave de 0,5 litre. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 60 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre ainsi collectée après détente du milieu est placée dans une étuve à 60 C durant une nuit. On effectue une mesure de solubilité comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de l'érythromycine . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous. EXEMPLE 3: COMPARAISON DES TAUX DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINE SOUS FORME DE COMPLEXES SELON LA PRESENTE INVENTION ET DU SIMPLE MELANGE DE CYCLODEXTRINE, DE L'ERYTHROMYCINE, ET D'ARGININE, APPELE MELANGE PHYSIQUE . Un tel mélange physique ne correspond en rien à des complexes. Réalisation de mélange physique Le mélange physique correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexés. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires érythromycine, cyclodextrines et Arginine mis en oeuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces mélanges physiques de la façon indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci- dessous. On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques (Tableau 1). Tableau 1: Taux de solubilisation de l'érythromycine dans le cas de complexes d'interaction érythromycine/béta-cyclodextrine/Arginine et dans le cas de mélanges physiques simples Echantillon Taux de Taux de solubilisation solubilisation après 5 min. après 120 min. de mélange (%) de mélange (%) Complexe 100 99 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 1 (20 % d'eau dans l'étape de maturation). Complexe 64 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 1 (15% d'eau dans l'étape de maturation). Complexe 23 27 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 2. Mélange physique 13 11 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 3 REVENDICATIONS 1. Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation de l'antibiotique contenu dans une solution à 10g/1 dans l'eau mesuré à la température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation est supérieure à 20 %, avantageusement supérieure à 40 %, de façon avantageuse supérieure à 60 % à un pH de 9. 2. Complexe selon la revendication 1 caractérisé en ce que le taux de solubilisation de l'antibiotique contenu dans une solution à 10g/1 dans l'eau mesuré à la température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation est supérieure à 80 %, avantageusement est égale à 100 %, à un pH de 9. 3. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'antibiotique est choisi dans le groupe des macrolides, avantageusement dans le groupe comprenant l'érythromycine et ses dérivés. 4. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'agent d'interaction est la L-arginine. 5. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une 30 quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes a) mise en contact d'un antibiotique avec une cyclodextrine, b) mise en oeuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion et d'un agent d'interaction, c) récupération du complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire (d) de séchage du complexe, avantageusement à une température comprise entre 60 et 80 C. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que le fluide dense sous 20 pression est le dioxyde de carbone. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l'eau. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 30 à 8 caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée avec agitation. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50 % en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25 % en masse par rapport à la masse totale du mélange. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 caractérisé en ce que le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 caractérisé en ce que le ratio molaire antibiotique/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes: al) mise en solution dans un solvant organique d'un antibiotique et d'une cyclodextrine, a2) mise en contact de façon continue de la solution obtenue à l'étape (al) avec un fluide dense sous pression de manière à coprécipiter l'antibiotique et la cyclodextrine, a3) lavage du complexe formé à l'étape (a2) par le fluide dense sous pression. 14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce 5 que le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par le méthanol et le diméthysulfoxide. 15. Formulation aqueuse adaptée à un usage local ou topique comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avantageusement sous forme de lotions ou de gels. 16. Formulation adaptée à un usage topique et destinée à une reconstitution extemporanée par ajout d'eau comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 sous forme pulvérulente, éventuellement associée à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 17. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou formulation selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16 en tant que médicament, avantageusement destiné au traitement de l'acné.