Brevet FR2878163A1 — publié le 20060526

Nouvelles compositions pharmaceutiques à visée phytothérapeutique. La présente invention se rapporte au domaine de la San-té, et plus particulièrement au domaine de la pharmacie galénique. Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à visée phytothérapeutique associant au io moins deux plantes, ou extraits de plantes, sous une forme galénique améliorée. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques associant des extraits d'Eschscholtzia (pavot de Californie) et de Valériane (Valériana officinalis), seuls ou associés à d'autres plantes, ou extraits de plantes, en vue du traitement de l'anxiété ou de la perte de sommeil, sous une forme adaptée à une administration distincte jour ou nuit. On entend, dans le cadre de la présente invention, par administration distincte jour ou nuit des présentations différentes quant aux types de présentation, de forme, de couleur et/ou de do-sage, qui permettent de moduler, de différencier ou de séparer les différentes présentations selon qu'elles sont destinées à l'administration diurne (matin et/ou midi) ou à l'administration nocturne (au dîner ou au coucher) . Les principes actifs utilisés sont des poudres de plantes, préalablement desséchées, ou plus commodément des extraits aqueux ou hydroalcooliques, secs, fluides ou liquides, qui renferment la totalité des principes actifs de ces deux plantes sous une forme relativement concentrée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention ren-35 ferment donc des présentations séparées: - les unes destinées à l'administration diurne, à base des deux plantes précitées, et utilisées pour améliorer le dysfonctionnement nerveux, comme l'anxiété et - les autres pour favoriser le sommeil pendant la nuit, grâce à des formulations et des posologies différentes. Les extraits d'Eschscholtzia, et notamment les extraits hydroalcooliques, sont généralement employés pour améliorer la du-rée du sommeil induit, et utilisés traditionnellement pour améliorer le traitement symptomatique des états neurotoniques des adultes et des enfants, notamment en cas de troubles mineurs du sommeil. On les a déjà associés à des extraits de corydalis (USP 5 308 619). Ainsi, ils sont utilisés pour améliorer les états d'agitation et les dysfonctionnne-ments nerveux. Les extraits de Valériane, et notamment les extraits hydroalcooliques, fluides ou secs, trouvent un emploi en neuropsychiatrie (Krystal A.D. et Coli CNS Spech. 2001 (Octobre) 6 (10) 841-847). Des essais précliniques ont montré que ces extraits avaient une action sédative, relaxante musculaire et favorisaient l'endormissement. D'autres publications ont confirmé ces résultats (Malva S.O. et Coll. Neurotox. Res. (2004) 6 (2) p. 131-140). L'association de ces deux plantes, sous une forme galénique appropriée, permet d'obtenir un effet synergique qui se manifeste dans les états de nervosité et d'anxiété chez des patients stressés. On peut, en outre, ajouter aux compositions selon l'invention un troisième extrait de plante, comme l'extrait de Crataegus [(Crataegus monogyna ou Crataegus livigata ou Crataegus modopina ou Crataegus oxyacantha ou Aubépine)], qui manifeste des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le débit du myocarde et une ac- tion hypotensive, permettant d'améliorer les sujets en état d'anxiété en cours de journée. On peut également ajouter aux compositions de l'invention un extrait de mélisse (Melissa officinalis), notamment dans les compositions pour l'administration nocturne qui est capable de po- tentialiser l'action sédative des autres extraits, et d'atténuer ou 5 d'améliorer les troubles de la digestion. De préférence, les plantes seront utilisées sous forme d'extraits aqueux, hydroalcooliques, comme des extraits hydroéthanoliques ou hydrobutanoliques, des extraits alcooliques, obtenus par lixi- io viation, macération ou par extraction dans un fluide supercritique. L'extrait obtenu peut être déshydraté ou dessolvaté par déshydratation sur tamis moléculaire, par zéodratation, par néoconfisation, par atomisation ou par lyophilisation. Ces extraits pulvérulents sont conformes aux normes édictées par les différentes pharmacopées. Les plantes, ou les extraits de plante, sont conservées avant utilisation, sous gaz inerte, à l'abri de la lumière et de la chaleur. Les propriétés de la Valériane ont été largement décrites dans la littérature. L'activité, un moment liée aux esters de bornéol, a rapidement été attribuée aux Valépotriates. Les travaux expérimentaux conduits avec des iridoïdes sur différentes espèces animales ont objectivement montré une diminution de l'activité locomotrice chez la souris, un effet spasmolytique, une diminution de l'agressivité chez le chat; on a également attribué une partie de l'activité pharmacologique à l'acide valérénique qui se fixe sur les récepteurs au GABA et aux benzodiazépines, et prolonge de temps de sommeil. La Valériane peut avantageusement être associée aux fleurs ou aux sommités fleuries d'Aubépine ou aux extraits alcooliques d'Aubépine. Elle peut également être associée à la Passiflore. L'Eschscholtzia (Pavot de Californie) est utilisée sous la forme de poudre des parties aériennes (Phar. Française, 10ème Ed.) Elle doit son activité à la présence de nombreux alcaloïdes. A côté des i0 pavines majoritaires et caractéristiques du genre (Eschscholtzine, Californidine, ...), on isole de la protopine et des aporphines (N-méthyl laurotétanine). Les benzophénanthridines (Sanguinarine, chélérythrine) ne sont présentes qu'à l'état de traces. Ces principes actifs permettent de conférer des propriétés inductrices du sommeil par: - un effet anxiolytique, - une diminution de la durée d'apparition du sommeil et - une amélioration de la qualité du sommeil. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent encore renfermer d'autres plantes, ou extraits de plantes, ren-15 forçant leur action sédative ou tranquillisante, comme l'olivier, le fume- terre, la ballotte, l'Asa foetida, le Gattilier, ou la sauge, etc... L'aubépine a été analysée pour mieux connaître la nature de ses principes actifs. Les préparations contiennent de 1 à 2 0/0 de flavonoïdes et de 2 à 3 % de proanthocyanidols. Le constituant majoritaire des feuilles est l'hyperoside (3-galactosidoquercétol) accompagné de spiréoside et de rutoside, ainsi que de la vitexine, d'orientine et de leurs dérivés 2"-0rhamnosylés. Les essais cliniques, effectués en double aveugle, tendent à confirmer les résultats pharmacologiques obtenus chez l'animal: -amélioration des symptômes subjectifs, tels qu'impression d'essoufflement, palpitations, des in-suffisants cardiaques légers, - diminution du rythme, amélioration du débit coronarien et de la capacité physique à l'exercice musculaire. Il est encore possible d'associer, dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, des extraits de Corydalis (Corydalis 30 Cava) (cf. Arzneimittelforschung (1995) 45 (2) 124-126)) ou des ex-traits de Gattilier de Chine (Vitex agnus castus ou Vitex négundo). Le principe de l'invention réside dans le fait que, pour fa-ciliter l'administration de ces compositions, on distingue nettement les formulations destinées à l'administration diurne ou nocturne, à la fois par la composition, le dosage et la présentation des formes. Les for-mes pour l'administration diurne seront sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules incolores ou de couleur claire, peu dosées, io alors que les formes pour l'administration vespérale seront présentées sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules plus colorées extérieurement et possédant une teneur plus élevée en principes actifs. Il peut également se faire que les compositions pour l'administration diurne contiennent de l'extrait d'Eschscholtzia, de l'extrait de Valériane et de l'extrait d'Aubépine, alors que la présentation pour la nuit contient de l'extrait d'Eschscholtzia, de l'extrait de Valériane et de l'extrait de mélisse. L'Aubépine, dans ces formulations, peut être remplacée, pour les compositions de jour, par de l'extrait de passiflore et, dans les formulations de nuit, par de l'extrait de mélilot, de l'infusé de tilleul ou de l'infusé de camomille. Les mélanges pour la fabrication des formes pharmaceutiques sont réalisés en présence d'excipients inertes afin de réaliser 25 les formulations pharmaceutiques sèches désirées. L'invention concerne également les formes pharmaceutiques selon l'invention. Pour la formulation de jour, la concentration des deux principes actifs, dans la forme pharmaceutique, pour un type de comprimés de 450 mg, sera comprise entre 5 et 20 %, alors que le troisième extrait, s'il est présent, sera de 5 à 30 %. Le rôle de la concentration des principes actifs dans la formulation est primordial pour une utilisation appelée Jour/Nuit . Les formulations selon l'invention se feront sous les for-mes traditionnelles de la voie orale, comme principalement les comprimés, les dragées, les capsules molles, les pilules, les sirops ou les solutions. Les concentrations en principes actifs pour les formulations jour selon l'invention des trois différents extraits varient de 5 à 20 %, alors que celles pour les formulations nuit correspondant à un comprimé avant le coucher, varient de 5 à 30 %. Ces concentrations sont basées sur la composition du produit terminé, et sont exprimées en extraits de plantes pour des comprimés de 450 mg. Selon les pratiques de fabrication, les pourcentages d'extrait sec l'Eschscholtzia et de Valériane, dans la forme pharma- ceutique de nuit, du type comprimés enrobés de 450 mg , seront compris entre 5 et 30 %, et le troisième extrait sera choisi parmi la liste citée entre 5 et 30 %. Les comprimés jour et nuit seront pelliculés et colorés. Une couleur différencie les comprimés ou les dragées pour le jour de celle pour la nuit. Les formulations pour le jour seront de couleur claire (blanche ou bleu pâle) ; les formulations pour la nuit seront de couleur foncée (bleu nuit). La posologie est de un à deux comprimés matin, midi et soir. Ceux-ci seront disposés sur un même blister, de façon à les utiliser par rangées: deux rangées jour + une rangée nuit). Les couleurs peuvent être, par exemple, bleu clair pour les comprimés jour et bleu nuit pour les comprimés nuit; ou bien, les comprimés jour peuvent être colorés d'une certaine couleur (par exemple: blanc) et les comprimés nuit peuvent être colorés d'une autre couleur (par exemple: jaune ou orange). Pour les autres formes, exprimées en mg, les quantités d'extraits seront de 50 à 100 mg pour les formulations jour et de 100 à 200 mg pour les formulations nuit, et notamment de 50 à 100 mg d'extrait d'Eschsholtzia et de 80 à 200 mg pour l'extrait de Valériane dans les formulations de jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toute-s fois la limiter. EXEMPLE I: Formules noyaux Jour/nuit, pour un comprimé NOYAUX JOUR mg Extrait de Valériane 75 14,42 Extrait d'Eschscholtzia 50 9,61 Extrait d'Aubépine 50 9,61 Avicel 102 312 60 Starlac 20,80 4 Aérosil 200 1,80 0, 36 Stéarate de Magnésium végé- 10,40 2 tal Pour des noyaux de 450 mg, la coloration pour le pelliculage déposera entre 5 à 10 % d'une suspension de la composi- tion suivante: Formulation Jour: coloration SEPPIC N 65 (bleu clair) Sepifilm LP 014 7,2 % - Sepisperse dry 1514 bleu 4,8 % - Eau 88 % io NOYAUX NUIT mg 0/0 Extrait de Valériane 150 28,85 Extrait d' Eschscholtzia 120 23,08 Extrait de Mélisse 150 28,85 Avicel 102 71,60 13,76 Starlac 15,60 3, 00 Aérosil 200 2,40 0,46 Stéarate de Magnésium végé- 10,40 2,00 tal Pour des noyaux de 450 mg, la coloration pour le pelliculage déposera entre 5 à 10 % d'une suspension de la composi- tion suivante: Formulation Nuit: coloration SEPPIC N 67 (bleu nuit) Sepifilm LP 014 7,2 % Sepisperse dry 1036 bleu 4,8 % Eau 88 % NOYAUX JOUR mg % Extrait de Valériane 100 - Extrait d' Eschscholtzia 75 - Extrait d'Aubépine 75 - Avicel 102 168 - Starlac 20 - EXEMPLE II: formules noyaux Jour/nuit, pour un comprimé 0/0 Aérosil 100 2 - Stéarate de Magnésium végé- 10 - tal Pour des noyaux de 450 mg, la coloration pour le pelliculage déposera entre 5 à 10 % d'une suspension de la composi- tion suivante: Formulation Jour: coloration SEPPIC Na 65 (bleu clair) Sepifilm LP 014 7,2 Sepisperse dry 1514 bleu Eau 4,8 % NOYAUX NUIT mg % Extrait de Valériane 135 - Extrait d' Eschscholtzia 125 - Extrait de Mélisse 135 - Avicel 102 25 - Starlac 15 - Aérosil 100 3 - Stéarate de Magnésium végé- 12 - tal Pour des noyaux de 450 mg, la coloration pour le pelliculage déposera entre 5 à 10 % d'une suspension de la composi- tion suivante: Formulation Nuit: coloration SEPPIC N 67 (bleu nuit) Sepifilm LP 014 7,2 % - Sepisperse dry 1036 bleu 4,8 % - Eau 88 % - EXEMPLE III: Formule jour pour une gélule, taille 1 5 (posologie de 1 gélule matin et midi) JOUR mg Extrait d' Eschscholtzia 75 Extrait de Valériane 75 Extrait d'Aubépine 50 Aérosil 200 2 Lactose 48 Formule nuit pour deux gélules, taille 1 (posologie de 2 gélules nuit, le soir) NUIT mg Extrait d' Eschscholtzia 80 Extrait de Valériane 80 Extrait de mélisse 80 Aérosil 200 2 Lactose 8 EXEMPLE IV: Formule jour pour une capsule molle, (ref. 10 ovale) Couleur bleu clair JOUR mg Extrait d' Eschscholtzia 80 Extrait de Valériane 75 Extrait d'Aubépine 50 Huile végétale qsp 600 Formule nuit pour une capsule molle (ref. 10 ovale) Couleur bleu nuit NUIT mg Extrait d' Eschscholtzia 100 Extrait de Valériane 140 Extrait de mélisse 160 Huile végétale qsp 600 Il EXEMPLE V: Formule jour pour une gélule JOUR mg Extrait d' Eschscholtzia 80 Extrait de Valériane 60 Extrait de Passiflore 90 Lactose 60 Aérosil 200 4 Formule nuit pour une gélule NUIT mg Extrait d'Eschscholtzia 90 Extrait de Valériane 40 Extrait de Mélilot 100 Lactose 60 Talc 5 io EXEMPLE VI: Formule jour pour une dragée blanche JOUR mg Extrait d' Eschscholtzia 60 Extrait de Valériane 30 Extrait de Fumeterre bulbeux 70 (corydalis cava) Formule nuit pour une dragée à pelliculage bleu nuit NUIT mg Extrait d' Eschscholtzia 120 Extrait de Passiflore 50 Extrait de Ballote 80 REVENDICATIONS 1 ) Compositions pharmaceutiques à base d'extraits de plantes caractérisés en ce qu'elles ont pour principes actifs de l'extrait d'Eschscholtzia, associé à l'extrait de Valériane, en association avec un véhicule approprié pour l'administration orale à des posologies distinctes et adaptées à une administration soit pendant la journée soit pour la nuit. 2 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisés, en ce qu'elles renferment, à titre de principes actifs, de l'extrait d'Eschscholtzia, associé à de l'extrait de Valériane, en mélange ou en association avec un véhicule ou un diluant approprié, pour l'administration par voie orale, et à des doses adaptées pour l'administration diurne nocturne. 3 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lesquelles sont additionnées les principes actifs d'au moins une plante ou d'un extrait de plante choisi dans le groupe comprenant la Mélisse, l'Aubépine, la Passiflore, l'Olivier, le Mélilot, la Ballotte noire, le Gattilier, la Sauge et l'Asa foetida. 4 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que les compositions pour l'administration diurne renferment, à titre de principes actifs, de l'extrait d'Eschscholtzia et de l'extrait de Valériane. 5 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que les compositions pour l'administration diurne renferment de 50 à 100 mg d'extrait d'Eschscholtzia et de 80 mg à 200 mg d'extrait de Valériane. 6 ) Compositions pharmaceutiques pour l'administration diurne selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles renferment, en outre, de l'extrait de Mélisse. 7 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 4, caractérisées en ce que dans les compositions pour l'administration diurne, les extraits végétaux sont présents en une quantité allant de 5 à 20 % en poids pour chaque extrait. 8 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 4, caractérisées en ce que, dans les formulations pour l'administration diurne, l'extrait d'Aubépine est présent en une quantité allant de 50 à 75 mg par prise unitaire. 9 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 et la revendication 5, caractérisées en ce que les compositions pour l'administration diurne se présentent sous forme de comprimés pelliculés ou enrobés, ou de gélules colorées ou blanches, de préférence de couleur bleu clair. 10 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que les compositions pharmaceutiques pour l'administration nocturne renferment, à titre de principes actifs, de l'extrait d'Eschscholtzia et de l'extrait de Valériane. 11 ) Compositions pharmaceutiques pour l'administration nocturne selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles renferment, en outre, de l'extrait de Passiflore et/ou de l'extrait de Mélilot et/ou de l'extrait de Camomille. 12 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 10, caractérisées en ce que dans les compositions pour l'administration nocturne, les extraits végétaux sont présents, à une concentration allant de 5 à 30 % pour chaque extrait. 13 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles renferment, dans les formulations à l'administration nocturne une quantité d'extrait de Valériane qui est de 40, 80, 135, 140 ou 150 mg, et une quantité d'extrait d'Eschscholtzia qui est de 80, 90, 120, 125 mg par prise unitaire. 14 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 10, caractérisées en ce que, dans les formulations destinés à l'administration nocturne, l'extrait de Mélisse est présent en une quantité qui est de 80, 135, 150 ou 160 mg par prise unitaire. 15 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 et la revendication 10, caractérisées en ce que les compositions pour l'administration nocturne se présentent sous forme de comprimés pelliculés ou enrobés ou de dragées colorées, dont le colorant ou l'enrobage ou le pelliculage est différent de celui utilisé pour les compositions destinées à l'administration diurne. 16 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 ou la revendication 10, caractérisées en ce que les compositions pour l'administration nocturne se présentent sous forme de comprimés pelliculés ou enrobés, ou sous forme de dragées, de gélules ou de capsules molles de couleur foncée, notamment de couleur bleu nuit. 17 ) Formes pharmaceutiques contenant les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 2, caractérisées en ce que pour leur obtention on dispose dans un même conditionnement, sous forme de blister, les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration diurne, sous forme de deux rangées et on dispose les compositions destinées à l'administration nocturne sous forme d'une seule rangée sur le même blister. 18 ) Utilisation des compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, à raison d'une ou deux prises le matin et/ou à midi, et de deux prises le soir pour le traitement de l'anxiété, et des perturbations dans le sommeil.