Brevet FR2880808A1 — publié le 20060721

Description Domaine technique de l'invention La présente invention concerne un dispositif permettant d'améliorer l'administration de substances dans des tissus et dans les cellules de ces tissus, en associant l'injection de principe actif à l'effet d'un processus physique. Par principe actif, on entend toute molécule ayant un effet bénéfique ou à des fins d'analyse. L'analyse peut consister en de l'imagerie, fonctionnelle ou non. En particulier, on entend comme principe actif des macromolécules de type peptide ou acide nucléique ou polysaccharides ou polysaccharides. Parmi les acides nucléiques, les plasmides ou les brins d'ADN ou d'ARN linéaires produits par synthèse sont une forme préférée. L'invention concerne aussi tout acide nucléique, ou polypeptide, ou toute autre molécule biologique synthétisée par voie chimique ou biologique Le processus physique utilisé est l'administration de champs électriques ou de courants électriques. Ces champs et/ou ce courant ont pour effet d'améliorer la pénétration du principe actif dans le tissu. Ceci résulte d'un effet d'électrophorèse ou d'iontophorèse sur le principe actif, par lequel les molécules du principe actif sont entraînées par convection électrique ou par force électrique ou magnétique dans le tissu ou au sein même des cellules humaines, animales, végétales ou bactériennes. Par ailleurs, dans un mode d'application préféré de l'invention, les champs ou les courants électriques ont aussi pour effet de perméabiliser les cellules de façon transitoire. Il s'agit alors d'un effet du champ ou courant électrique sur le tissu biologique traité. Par là même, la pénétration du principe actif dans les cellules ou au sein de certains compartiments des cellules humaines, animales végétales ou bactériennes est augmentée, ce qui améliore l'efficacité du principe actif. Etat de la technique antérieure. Contexte de l'invention Par électroporation, électrotransfert, electrogenetransfert, electrotransfection ou iontophorèse on désigne l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire d'un principe actif. La thérapie génique et la vaccination à ADN ou à ARN sont un exemple, non limitatif, dans lequel il est nécessaire que le principe actif (ADN, oligonucléotide synthétique, ARN, ARN interférant ou toute autre molécule ayant une activité sur l'expression génétique) soit internalisé au sein de la cellule pour que l'effet sur l'expression génétique soit observé. Ceci concerne particulièrement les nucléotides ou les pseudo-nucléotides. Par électrotransfert, on désigne dans cette demande l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire des principes actifs nucléotidiques ou pseudonucléotides cités dans le paragraphe précédent. Dans le cas, par exemple, d'un ADN circulaire plasmidique, l'entrée des plasmides dans les cellules rend possible l'expression d'ADN codant sous forme d'ARN, ou aussi de protéine lorsque cet ADN contient un gène précédé d'un promoteur et suivi d'une séquence de polyadénylation (ce que l'on appelle une cassette d'expression thérapeutique). D'autres auteurs désignent l'électrotransfert sous le nom d'électrogénothérapie, électrogenetransfert, électrogénotransfection. Il est entendu que plusieurs noms différents, y compris certains non listés ici ou non encore introduits, désignent le même processus et sont pertinents par rapport à la présente invention. L'électrotransfert a été utilisé pour des ADN (acides désoxyribonucléiques) codants dans divers tissus tels que, par exemple le muscle, les articulations, la peau, les tumeurs, le cerveau ou le foie. Cette liste n'est pas ici exhaustive, et tous les tissus biologiques peuvent en théorie être le lieu d'un électrotransfert. Cet ADN codant peut être un plasmide ou toute autre forme de matériel génétique (ADN, ARN ou autre, communément désigné ici par le terme nucléotide ) conduisant à l'expression du produit de ce gène, ce produit étant un ARN ou une protéine. L'électrotransfert de plasmide utilisant des champs ou courants électriques adaptés a permis une augmentation de l'expression du produit du gène injecté de plusieurs ordres de grandeurs dans le muscle, les tumeurs, la peau, et le système nerveux ou le foie. D'autres acides nucléiques non codants mais pourvus d'une activité biologiques peuvent être électrotransférés, comme par exemple des ARN interférants ou antisens. L'électrotransfert consiste à injecter le nucléotide dans un tissu, et à administrer, simultanément ou après l'injection, des impulsions de champs et de courants électriques, qui perméabilisent la paroi des cellules et par là même promeuvent l'entrée du nucléotide dans la cellule et, dans certains cas, jusqu'au noyau. Alternativement, certains ont administré les champs électriques perméabilisants avant l'administration du nucléotide, ou ont utilisé les champs électriques pour améliorer la diffusion du nucléotide dans le tissu injecté. D'autres techniques utilisent les champs électriques pour améliorer la diffusion des principes actifs dans les tissus. Par exemple, l'iontophorèse utilise des courants faibles, engendrés par une différence de potentiel de l'ordre ou inférieure à quelques volts, appliquées pendant un temps qui peut atteindre plusieurs dizaines de minutes. Dans la suite du descriptif, on appellera administration électriquement assistée les procédés d'électroperméabilisation, d'électrotransfert ou d'iontophorèse décrits plus hauts, ainsi que d'autres non décrits mais utilisant les champs électriques pour améliorer l'administration d'un principe actif à des tissus biologiques, ainsi que l'efficacité de ce principe actif. De nombreux systèmes d'injection pour l'administration électriquement assistée ont été conçus, sur la base d'électrodes invasives. Le brevet US 5,273,525 décrit une seringue comportant deux aiguilles d'injection qui servent aussi d'électrodes pour l'administration des champs électriques et du courant qui en découle. Les brevets US n 6,055,453 décrit l'utilisation d'une pluralité d'électrodes-aiguilles identifiées permettant de sélectionner une séquence d'application de champs électriques. Le brevet WO 96/ 39226 et US05993434 décrivent l'utilisation d'un support fixant un ensemble d'électrodes aiguilles invasives à des distances fixes les unes des autres. La demande PCT WO 98/47562 décrit l'utilisation d'un réseau d'électrodesaiguilles ayant au moins trois électrodes disposées de façon à former un triangle dans un plan d'intersection de ces trois électrodes individuelles identifiées, et un moyen d'engendrer des champs électriques entre ces électrodes. La demande PCT WO 03/0760006 décrit un réseau d'au moins trois électrodesaiguilles en nombre impair qui, associées deux par deux, délivrent un courant électrique résultant maximal dans une région différente pour chaque couple d'électrodes, le site d'injection du principe actif étant situé au centre de gravité de la grille formée par les électrodes. La demande de brevet US 2004/0059285 décrit l'utilisation de deux électrodes -aiguilles d'injection . L'ensemble des systèmes d'administration électriquement assistée décrits plus haut utilise au moins une électrode-aiguille invasive. Cependant, dans certains cas, il est préférable d'utiliser un dispositif où aucune électrode n'est invasive. C'est le cas, par exemple, pour un acte d'électrotransfert portant sur les articulations, pour lesquelles introduire une aiguille invasive s'avère être une manipulation très délicate et à risque. En effet, un acte répété ne saurait être envisagé sans risque significatif de séquelles importantes des tissus traversés (paroi synoviale, poche synoviale, cartilage chondrocytaire) et sans risques d'infection de ces tissus. Utiliser des électrodes sous forme de 2 plaques parallèles recouvrant de part et d'autre les tissus à traiter et se faisant face est actuellement une pratique courante sur les petits animaux dans un but de Recherche et Développement. Ces électrodes sont en effet adaptées aux petits animaux, en particulier des petits rongeurs comme la souris ou le rat, et c'est le membre complet qui est traité. Par exemple, c'est toute la patte que l'on place entre les deux électrodes plaques. Tous les systèmes décrits utilisent des électrodes se faisant face, c'est à dire plaquées sur deux faces opposées du tissu ou de l'organe à traiter. Dans cette configuration, les champs traversent les tissus de part en part, une partie des champs passant systématiquement par son centre. Ce système n'est pas adapté aux animaux de plus d'un kilogramme, non plus à l'homme, pour plusieurs raisons, dont la géométrie des tissus. En effet, l'épaisseur des membres et organes contenant les tissus à traiter atteint en général plusieurs cm. Pour obtenir le champ électrique requis (en Volt/cm), la distance entre les électrodes externes plaquées sur deux faces oposées entraînerait alors une tension trop élevée. Ainsi, pour un champ électrique de 250 V/cm qui donne de bons résultats d'après l'état de l'art pour un électrotransfert intra-articulaire (Ohashi et coll., Bioch. Biophys. Res. Comm 293 (2002) 1530-1535; et Grossin et coll. , Joint Bone Spine 70 (2003) 480-482) , utiliser deux plaques externes qui se font face sur un genou de 8 cm d'épaisseur entraînerait l'application d'une tension de 2 000 Volt pendant des durées de l'ordre de grandeur de quelques milli-secondes. Une tension trop élevée induit les effets et conséquences indésirables suivants, de manière non exhaustive: - toxicité sur les tissus traversés par les courants, - douleurs importantes pour le sujet lors de la propagation des champs, risques cardiaques, éventuellement par la propagation des champs sur le système nerveux, - contractions musculaires violentes - impact psychologique sur le praticien, et aussi le patient humain ou le maître de l'animal. D'autre part, les dispositifs de paire d'électrodes-plaques symétriquement disposés et déjà employées induisent les inconvénients suivants: - La forme plane des électrodes n'est pas adaptée à toutes les géométries La distance entre les électrodes n'est pas connue de manière précise Le système d'attache utilisé peut ne pas être suffisant en cas de contraction musculaire intense lors de l'acte. Les électrodes du dispositif doivent dans certains cas être solidement arrimées au sujet, qui risque d'avoir des réactions réflexes importantes durant la délivrance du courant, même sous anesthésie. Les plaques sont parallèles, et sont donc à distance constante, ce qui empêche d'obtenir un continuum de champs électriques, mais au contraire conduit à un champ électrique homogène au sein du tissu situé entre les électrodes. La présente invention propose des jeux d'électrodes palliant aux inconvénients mentionnés dans les paragraphes précédents, en étant positionnés sur la même face des tissus à traiter. Une forme particulière de l'invention propose aussi des jeux d'électrodes enserrant le tissu à traiter. Présentation de l'invention L'invention concerne un procédé, ou méthode, et le dispositif correspondant permettant d'améliorer la pénétration de molécules de principe actif dans les cellules d'un tissu humain ou animal, par électrotransfert, notamment dans le cadre de la thérapie génique. Le procédé et le dispositif de l'invention sont adaptés en particulier pour les géométries des articulations, des tendons, et des organes ou zones définies telles que l'oeil ou un organe interne de l'homme, de l'animal de race canine, bovine, chevaline, féline de toute taille, et de tout animal de poids supérieur à un kilogramme. Ils peuvent aussi être utilisés sur d'autres tissus, telle que mâchoire, nez, oreille, oeil, vertèbres, cuir chevelu, cou, langue, mamelles, squelette, tendons et en général sur tous tissus mous ou durs, de préférence proches d'une surface accessible de manière non invasive. Le procédé et le dispositif de l'invention permettent en particulier d'introduire in vivo par électrotransfert des molécules de principe actif dans les cellules parois synoviales des articulations, dans les chondrocytes, dans les cellules endothéliales, dans d'autres tissus proches du cartilage, et dans les cellules des tendons inflammés ou non. Le procédé et le dispositif de l'invention sont aussi adaptés à tout organe interne de l'animal et de l'être humain se trouvant proches (à une distance inférieure à 20 millimètres) de la peau ou des muqueuses, ou accessibles après incisions dans la peau, les muqueuses et autres tissus intermédiaires. Citons entre autres, de manière non exclusive, le squelette, les poumons, intestins, prostate, foie, estomac. La demanderesse entend par: électrodes appliquées sur les tissus à traiter, des électrodes 5 appliquées: - à la surface des tissus à traiter, en contact direct avec ces derniers, par exemple des électrodes appliquées sur la cornée de l'oeil, le tissu ciblé pour la délivrance électriquement assistée étant aussi la cornée, - ou à la surface de tissus recouvrant eux-même le tissu à traiter, par exemple des électrodes 10 appliquées sur la peau, les tissus ciblés étant la paroi synoviale ou le cartilage chondrocytaire. Dans la présente demande, on définit qu'un même côté ou une même face d'un tissu, membre ou organe correspond à une surface de la zone corporelle de tissu, membre ou organe visible à un même instant à partir d'un même point, ou située d'un même côté de la surface d'intersection d'un cône émanant d'un point extérieur et entourant l'organe de façon tangentielle ou situés la même face ou le même côté au sens littéral ou usuel du terme. Dans la présente demande, on entend par: électrodes appliquées sur une même face du tissu à traiter, la combinaison des deux définitions précédentes. Si le dispositif contient plus de 2 électrodes, on entend les électrodes appliquées deux à deux sur une même face. Dans cette définition, les électrodes délivrant les champs électriques sont appliquées sur le tissu, le, membre ou l'organe de façon à ce que les courants et champs électriques induits au moyen des électrodes et du générateur, transitent au travers de la même face ou du même côté des tissus ou de l'organe à traiter. Ce principe est illustré dans les figures 1 et figure 2 Dans la figure 1, représentant une coupe des tissus (90) les électrodes (10) sont posées sur les tissus à traiter, et le courant et les champs électriques (13) se propagent sous la surface des tissus à une légère profondeur. Si les tissus à traiter sont recouverts d'une couche de tissus complémentaires (91), par exemple peau, muqueuses, alors le courant et les champs électriques traversent ces tissus et se propagent dans les tissus à traiter. La figure 2 illustre le fait que la quantité de tissus électrotransférés est plus importante si les tissus forment un relief entre les deux électrodes. Le procédé, ou méthode, consiste à permettre la délivrance de champs électriques se propageant sous la surface des tissus. Ce procédé, ou méthode, est caractérisé en ce qu'il est associé au dispositif de l'invention, qui comprend: - un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes non-invasives (10) reliées à une même borne (11) d'un générateur (21) d'impulsions électriques et posées à la surface des tissus, un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes noninvasives (10) reliées à une autre borne (11) d'un générateur d'impulsions électriques et implantées dans le tissu, les électrodes (10) étant appliquées sur une même face des tissus ciblés (90) (ou à la surface de l'organe ou du membre contenant les tissus à traiter) de façon à permettre la délivrance de champs électriques se propageant sous la surface (91) des tissus sur lesquels les électrodes sont appliquées. Le principe actif est tout d'abord introduit par injection, pression ou autre procédé dans les tissus à traiter, ou dans une cavité aqueuse bordant les tissus à traiter. Les tissus peuvent éventuellement être massés et un laps de temps de quelques minutes peut s'écouler pour permettre une meilleure diffusion du principe actif dans les tissus. Les électrodes sont posées à proximité sur la même face du membre ou organe ciblé de façon à permettre la délivrance de champs électriques. Les électrodes sont placées dans une position et une distance en rapport avec la géométrie des tissus et/ou du membre et/ou de l'organe à traiter. Le procédé d'électrotransfert est ensuite déclenché. Les champs et/ou le courant électrique se propagent alors sous la surface des tissus, selon les tissus et conditions de champ électrique, sur une épaisseur variable (de 0 à 3 cm) sous la surface des tissus. Le procédé peut être répété autant de fois que nécessaire, les électrodes pouvant être déplacées afin de couvrir une surface maximum. Dans les cellules électrotransférées, la durée d'expression des agents transfectés peut varier de quelques jours à quelques années selon la nature des tissus traités. Pour les tendons et les articulations, des conditions satisfaisantes de champs pour une série d'impulsions sont de 10 impulsions d'une durée de 20 millisecondes à une fréquence de 10 hertz, et à 250 V/Cm. Ces conditions sont un exemple non limitatif d'utilisation des impulsions électriques, celles-ci pouvant varier d'une espèce à l'autre, ou en fonction du tissu ou de l'articulation visés, ou même du type cellulaire que l'on cherche à transfecter au sein d'un tissu (chondrocytes ou synoviocytes pour les articulations par exemple). Les résultats de l'électrotransfert de gènes à l'aide de la méthode et/ou du dispositif de l'invention peuvent être révélés en mesurant l'expression de gènes rapporteurs tels que la luciférase ou la GFP (Green Fluorescente Protéine) ou encore en mesurant par une quelconque technique de l'homme de l'art, l'expression d'une protéine thérapeutique telle qu'une cytokine. 8 Comme l'indique la figure 1, représentant une coupe des tissus (90) les électrodes (10) sont posées sur les tissus à traiter, et le courant et les champs électriques (13) se propagent sous la surface des tissus à une légère profondeur. Si les tissus à traiter sont recouverts d'une mince couche de tissus complémentaires (91), par exemple peau, muqueuses, alors le courant et les champ électriques les traversent et se propagent dans les tissus à traiter. Ce schéma montre aussi que la quantité de tissu électrotransféré est plus importante si le tissu forme un relief entre les deux électrodes. Comme nous le présentons plus loin, si la surface des tissus est plane, le résultat peut être amélioré en pressant sur le tissu, à l'aide des électrodes ou tout autre dispositif, afin de modifier sa géométrie et former un relief entre les électrodes. Quel que soit le nombre et la position des électrodes, dans certaines formes préférées de l'invention, le dispositif comporte tout ou partie des caractéristiques suivantes: - Une électrode ou plus est fixée à un support. - Tout ou partie des électrodes sont reliées entre-elles à l'aide d'un support (rigide et/ou flexible et/ou élastique) ou sont indépendantes. Les électrodes peuvent prendre toutes formes pertinentes, en particulier pour s'adapter à la géométrie et/ou la nature des tissus à traiter, et/ou s'adapter aux objectifs d'optimisation et de reproductibilité de l'administration du courant et des champs électriques. De manière non exhaustive, les électrodes peuvent prendre les formes suivantes: pastille circulaire, ovale, rectangulaire, polyédrique, plane ou en relief (de manière non exhaustive concave ou convexe), creuse ou pleine, coque rigide ou flexible, fil, ruban, fil élastique, cylindre, cône, pointe, parallélépipède. - Chaque électrodes est maintenue aux tissus par l'un des moyens suivant: par pression à l'aide de supports, pouvant prendre la forme, de manière non exhaustive, de manches, de pinces, d'étau. - par utilisation de bande adhésive ou non adhésive, élastiques ou non élastiques, - par utilisation de ventouses ou de tout autre moyen de pression ou d'aspiration et tout système de fixation connu de l'homme de l'art, - par utilisation d'un gel adhésif et conducteur, - par toute autre technique de fixation connue de l'homme de l'art. Le dispositif de la présente invention peut aussi intégrer des composants permettant de rendre la délivrance des champs et courants électriques plus reproductible en déterminant la tension que le générateur devra délivrer pendant l'acte d'électrotransfert pour obtenir le niveau du ratio Volt/cm requis. Cette tension peut être connue en utilisant l'une des méthodes suivantes: en indiquant la distance séparant les électrodes de polarité différente quand la distance les séparant est variable en appliquant sur les électrodes un signal test de faible tension de quelques volt (par exemple de l'ordre de 5 à 10 V) et en relevant alors l'intensité parcourue. Un abaque permettra, en fonction de cette intensité, de déterminer la tension optimum à appliquer lors de l'acte électrotransfert. Ces abaques pourront être obtenues de manière expérimentale et/ou par théorie. Elles pourront être spécialisées en fonction de certains critères, de manière non exhaustive: modèle d'électrodes utilisée, nature et organe des tissus cible et des tissus en surface, pathologie à traiter, animal cible. L'intensité du signal test obtenu dépend de plusieurs paramètres, de manière non exhaustive, la distance réelle entre les électrodes, la tension appliquée, la nature des tissus traversés par le courant et les champs électriques, notamment l'épaisseur de la couche graisseuse et autres tissus sous la peau ou les muqueuses, la qualité du contact entre les électrodes et la surface des tissus. . Ce test peut être réalisé avant ou après l'injection de principe actif sous réserve de l'éventuel accroissement de la teneur en eau des tissus. en utilisant la même méthode que dans le paragraphe précédent, mais en appliquant un signal à la tension thérapeutique théorique recommandée, et en relevant alors l'intensité parcourue. Comme ci-dessus, à l'aide d'abaques correspondants à cette tension, la tension peut alors être ensuite ajustée. Le nombre d'impulsions émises, leur durée et leur fréquence peuvent correspondre aussi aux paramètres thérapeutiques recommandés ou être différents. Ce test peut être réalisé avant ou après l'injection de principe actif sous réserve de l'éventuel accroissement de la teneur en eau des tissus. En utilisant un système permettant de modifier et d'ajuster le voltage en fonction de la quantité de courant ou d'énergie administrée par les premières impulsions, un tel système de contrôle rétroactif ayant pour effet d'adapter les impulsions électriques à la diversité interindividuelle des tissus. Quel que soit le dispositif utilisé, un gel conducteur pourra être appliqué entre les tissus et les électrodes afin d'améliorer la conduction électrique. Les dispositifs décrits dans la présente invention peuvent être utilisés pour administrer tous champs ou courants électriques connus de l'homme de l'art. Les champs peuvent varier, par exemple, de 1 millivolts/cm pour l'iontophorèse à 20 kV/cm pour l'électroperméabilisation de cellules tumorales ou de micro-organisme. Les intensités de courant peuvent varier d'un ordre de grandeur allant du microampère à 10 ampères. Les impulsions peuvent être de diverses formes, - 10 - champs carrés, alternatifs, exponentiels ou autres, avec une fréquence variable allant de 0.01 Hz à 1000 kHz. La durée de chaque impulsion peut varier entre 1 microseconde et plusieurs heures. Le système proposé par la demanderesse prend en compte les objectifs de rapidité de l'acte opératoire. Le choix d'un mode particulier de réalisation de l'invention dépendra de l'objectif requis, ceci étant principalement déterminé par la pathologie à traiter et le tissu (nature et position) à administrer. Par rapport aux systèmes d'électrodes plaques se faisant face, le dispositif et la méthode proposés permettent de diminuer la distance entre les électrodes, afin de d'abaisser la tension délivrée pour obtenir du courant et des champs électriques utiles. Les électrodes externes sont de différente géométrie pour s'adapter à la forme du tissu. Ces électrodes sont appliquées sur une même face de la zone de tissu, s'enfonçant éventuellement de manière non invasive dans le tissu. Dans toutes les figures du présent document, les symboles + et -placés à côté des électrodes symbolisent une différence de potentiel, et n'impliquent pas obligatoirement des polarités de signe opposé. Dans une forme particulière de l'invention, les électrodes sont composées de 2 groupes de fils dénudés sur une longueur prédéfinie fixés aux tissus à l'aide d'une bande adhésive ou de tous autres moyens connu de l'homme de l'art, d'une part, et reliés à leur borne de générateur électrique d'autre part. Chaque groupe contient 1 à n fils. Les figures 3. 1 et 3.2 proposent un exemple où chaque groupe est composé d'une seule électrode filaire. L'usage d'adhésifs ou de bande ou de gaine fixant les électrodes aux tissus est particulièrement recommandé dans le cas ou le patient ou l'animal aurait une réaction réflexe risquant de détacher une électrode, ou de blesser le praticien par exemple lors de la délivrance des champs sur les pattes d'un cheval. La figure 3.1 donne un exemple une forme particulière du dispositif de l'invention. II est composé de deux parties indépendantes, chacune contenant au moins une électrode reliée à un générateur d'impulsions électriques (21), l'une au moins des électrodes (10) ayant une tension ou polarité différente des autres. Chaque électrode est non invasive et composée d'un fil électrique dénudé sur une longueur prédéfinie (14). Les électrodes sont posées sur les tissus à traiter (90), chacune éventuellement sur une fine couche de gel conducteur. Des bandes adhésives (92) sont - 11 - posées sur les électrodes afin de les fixer sur les tissus à électrotransférer. Dans cet exemple, l'un des adhésifs est transparent, son contour est représenté en pointillés. Le dispositif pourra être fourni au praticien sous forme de kit préparé, pouvant servir à usage unique. Ainsi, dans la figure 3.2, le dispositif fourni au praticien est constitué d'une bande adhésive contenant les 2 fils dénudés parallèles positionnés une distance prédéfinie et leur borne (11) permettant de se brancher au générateur d'impulsions (21). Le dispositif contient aussi, en option, le gel conducteur électriquement le long des fils. Ce dispositif est pratique, rapide à mettre en oeuvre. La distance entre les deux fils et leur longueur est fixe, avec une grande précision, et sera précisée dans chaque patch. Enfin, les contours de l'adhésif (92) pourront rappeler la géométrie de la zone sur laquelle appliquer le patch, et donc contribuer à réaliser un positionnement optimal du patch. Dans une forme préférée de l'invention, les fils des électrodes sont dénudés: sur leur extrémité, comme montré figures 3.1 et 3.2, sur une autre partie que l'extrémité. Dans ce cas, le fil peut former une boucle, comme un bracelet, et être rigide ou élastique, dispositif qui sera décrit dans la suite du document Dans une forme préférée de l'invention, les électrodes prennent la forme de pastilles de toutes tailles, toutes géométries (de manière non exhaustive circulaire, ovale, rectangulaire,polyédrique...). Les pastilles sont planes, ou concaves ou convexes, ou prennent tout relief pour mieux épouser la géométrie des tissus à électrotransférer. Sauf besoin explicite, il est en général préférable d'éviter des angles aigus entraînant un effet d'arc électrique. Les pastilles peuvent aussi contenir une ou plusieurs tiges électrodes non invasives fixées perpendiculairement, et s'enfonçant dans les tissus sans les pénétrer Comme illustré en figure 4, par l'utilisation de deux électrodes de forme pastille (15), et en figure 14, par l'utilisation de deux électrodes de forme rectangulaire (17), le ratio V/cm des champs entre deux surfaces planes qui ne sont pas face à face n'est pas fixe. En effet, ce ratio prend un continuum de valeurs variant entre les valeurs D/dl et D/d2, dl et d2 étant respectivement les distances les plus éloignées et les moins éloignées entre les électrodes, D étant la différence de potentiel ente les deux électrodes. La distance parcourue par le courant entre les deux électrodes varie selon la courbe géographique emprunté par le courant et les lignes de champs. En conséquence, le champ électrique (Volt/cm) sera variable selon la position dans les tissus traversés. L'utilisation d'un continuum de champs diffus, obtenu par exemple par l'utilisation d'électrodes à distance variable (obtenu par exemple par les dispositifs des figures 9 et 10, décrits plus loin) peut apporter une meilleure efficacité, et une meilleure reproductibilité, la quantité de tissus et le spectre de valeurs de champ électrique (V/cm) étant plus important qu'en utilisant des électrodes filaires parallèles (décrit précédemment). La figure 5 présente un exemple de cette forme préférée de l'invention pour un dispositif à 2 électrodes en forme de pastille. Il correspond à l'exemple présenté en figure 3.1, où les fils sont remplacés par des pastilles (15). La figure 6 en montre un autre exemple, où les pastilles (16) sont de taille plus importante et forme concave épousant ainsi la forme des tissus ou de l'organe cible (90). Les pastilles sont ici fixées par un bandage, une bande adhésive (92) ou tout autre moyen de l'homme de l'art. Si requis, les électrodes sont reliées entre elles par un fil, un support ou toute autre pièce non conductrice, afin d'imposer la distance entre les électrodes. Dans une forme préférée de l'invention, un même dispositif peut contenir une ou plusieurs électrodes avec la forme de fils et une ou plusieurs électrodes avec la forme de pastilles. Les figures 7.1 et 7.2 en montrent un exemple. Dans la figure 7.1, le fil conducteur (14) entoure la pastille (15) et dans la figure 7.2, le fil conducteur (14) a la forme d'un arc de cercle. Dans les deux cas, une bande adhésive (92) fixe les électrodes au tissu. Dans les exemples précédents, la distance entre les électrodes est constante. Dans une forme préférée de l'invention, cette distance peut varier. La figure 8 propose une pastille (15) au centre d'un fil (14) formant deux arcs de cercle de rayon différent. La figure 9 propose deux fils (14) non parallèles. Ces configurations induisent un ratio Volt/cm prenant deux valeurs distinctes dans le premier cas, un continuum de valeurs dans le deuxième cas. Le nombre, la forme, le tracé des électrodes et leur position relative peut prendre toute configuration pertinente, et peuvent dépendre notamment de la géométrie des tissus cibles. La figure 10 illustre un exemple où le premier groupe d'électrodes est composé d'une électrode en forme de fil (14) posée le long d'une anfractuosité (93) des tissus (90). Le deuxième groupe d'électrodes est composé de deux électrodes en forme de pastille (15) disposées de part et d'autre de l'électrode fil. Les champs traversent de part et d'autre les tissus à traiter selon un principe illustré en figure 2. Dans les exemples précédents, des bandes adhésives (92) ou bandages ou gaines sont posées sur les électrodes afin de les fixer sur les tissus (90) à traiter. - 13 - Dans une forme préférée de l'invention, une ou plusieurs électrodes ont une forme de fils circulaires fermés pouvant être élastiques. Dans l'exemple illustré en figure 11, deux fils (14) sont fixés à une bande élastique ou gaine (94) entourant le membre ou organe à traiter. Dans l'exemple illustré en figure 12, le dispositif est composé de deux groupes de 2 électrodes (10) composées chacune d'un fil électrique pouvant être extensible (14) et liés par une gaine. Dans une forme préférée de l'invention, les électrodes de chaque groupe d'électrodes sont espacées et disposées de manière régulière, par exemple en damier, ou irrégulière, par exemple mosaïque, sur une bande (94) ou une gaine. Un exemple est présenté en figure 13. Les angles sont taraudés pour limiter les effets d'arc, et la distance entre chaque côté de chaque plaque correspond à une valeur prédéfinie. Chaque électrode est reliée électriquement à une ou plusieurs bornes (11) correspondant à son groupe. Dans une forme préférée de l'invention, une ou plusieurs électrodes composant le dispositif sont constituées chacune d'une bande ou barre d'une largeur prédéfinie. La figure 14 montre les champs(13) générés à l'aide de 2 électrodes - barres (17) reliées par une gaine, bandage ou bande adhésive. La quantité de tissus traités est alors plus importante que pour un dispositif à deux fils, la quantité de tissus traités augmentant à mesure les surfaces des deux bandes se font face. En utilisant au moins une électrode de type barre (17) ou pastille, le ratio V/cm des champs prend un continuum de valeurs. La figure 15 montre un exemple de dispositif contenant 2 électrodes barre (17) reliées par un bandage ou une gaine (92). La figure 16 montre un exemple de dispositif contant 2 paires électrodes bandes (ou barres) (17) et alternées et reliées par un bandage ou une gaine (92) ou bande adhésive. Si le dispositif est composé de plus d'une paire d'électrode, il peut être préférable de ne pas alimenter toutes les électrodes de manière simultanée, ce qui peut s'avérer trop douloureux pour le sujet, mais d'alterner les délivrances de courant et des champs électriques sur les différentes paires d'électrodes. La séquence des impulsions et le choix des paires d'électrodes peuvent être pré-programmés. Ce dispositif peut être appliqué à tous les dispositifs d'électrodes composant la présente invention. - 14 - Les figures 17,18.1 et 18.2 montrent le dispositif dans une forme préférée de l'invention. Il comprend un boîtier (22) se trouvant connecté entre le générateur et les électrodes. Ce boîtier alimente les tensions vers la ou les paires d'électrodes souhaitées. Cela peut être réalisé par l'opérateur à l'aide de switch mécaniques ou électroniques, ou fonctionner automatiquement, les séquences étant pré-programmées, par exemple par un moyen informatique. Dans ce dernier cas, le boîtier et le générateur peuvent fonctionner en synchronisation à l'aide d'un câble (23) ou autre moyen véhiculant le signal déclenchant la délivrance du courant et des champs électriques et le signal de synchronisation. Dans la figure 17, le dispositif et composé de deux paires d'électrodes en forme de barre (17). Dans la figure 18.1, le dispositif et composé d'une d'électrode fil (14) circulaire pour le premier groupe d'électrodes, et de plusieurs électrodes fils (14) alignées. La figure 18. 2 montre la délivrance du courant et des champs électriques dans cette configuration à un instant donné. Enfin, le boîtier peut aussi être utilisé pour inverser le courant et des champs électriques, et donc alterner les polarités sur une même électrode. Dans une forme préférée de l'invention, les électrodes, qui peuvent prendre toutes formes et toute tailles pertinentes, notamment pointes non invasives, tige à bout plat ou arrondi, barre, cône, pastille, positionnées et assemblées selon toutes configurations décrites ci dessus, sont maintenues aux tissus par une force de pression. Afin d'exercer cette pression, les électrodes peuvent être fixées à un support afin d'améliorer la prise en mains par le praticien, tel que manche, pinces, étau, ventouse, la pression étant exercée par la force du praticien ou assistée par toute forme physique connue de l'homme de l'art, tel que système mécanique, hydraulique. Chaque support peut supporter une ou plusieurs électrodes, ces dernières n'étant pas forcément une même tension ou polarité. Les figures 19.1, 19.2, 20,21.3, 22.1 et 23 représentent des supports en forme de manche. Les électrodes et leur support ressemblent alors, par exemple, à un tampon administratif traditionnel. Ceci permet de presser fortement les électrodes sur les tissus. Quand les tissus sont mous ou légèrement mous, exercer une pression sur les électrodes contre les tissus à traiter a pour effet de les enfoncer légèrement dans les tissus et de modifier ainsi leur géométrie. De cette manière, le courant et des champs électriques traversent aussi des tissus qui n'auraient pas été atteints si les électrodes étaient simplement posées à la surface des tissus. - 15 - La figure 19.1 illustre ce principe. Les électrodes, composées dans cet exemple de deux pointes ou tiges à bout arrondi (18), appliquées à la surface de la peau, des muqueuses ou de l'organe à traiter (91) sont enfoncées dans les tissus (90), du fait de la pression, et les champs (13) traversent ainsi plus de tissus que dans une position simplement posée sur les tissus (illustré en figure 19.2). Ce dispositif de l'invention est particulièrement adapté, de manière non exhaustive, aux tissus et organes suivants: sur le tendon (par exemple de chien, de cheval ou d'être humain), ou les tissus enflammés gonflent et occupent un volume important, - sur les parois et cavités synoviales et les chondrocytes et les cellules endothéliales, et autres tissus proches du cartilage des articulations (genou, coude, poignet et cheville) de l'homme et de tous mammifères et de tous autres tissus pertinents proches du cartilage. Si les tissus présentent pas ou peu d'inflammation, les champs et courant électriques passent sous la surface de la peau, comme indiqué en figure 1. Quand ces articulations présentent une inflammation significative, alors les cavités synoviales sont gonflées, et proposent ainsi un support mou permettant de mieux traiter les parois synoviales en surface en déformant la géographie. Les champs et courants électriques passent alors sous la surface de la peau et aussi entre les électrode. Si les tissus ne sont pas gonflés, le praticien peut aussi injecter un volume de principe actif plus important dans les cavités synoviales, afin de gonfler ces dernières. - Sur certaines vertèbres - Sur l'oeil La déformation des tissus peut être réalisée par des accessoires (étaux, pinces, tampons, ventouses. ...) laissant un orifice permettant d'appliquer les électrodes. La géométrie et la consistance des tissus peuvent être modifiées par pression, aspiration, injections de solution, déclenchement d'irritation/inflammation des tissus, insertion de matières comme des coussins ou tout autre moyen connu de l'homme de l'art. La figure 20 illustre un exemple de dispositif à 2 électrodes tige de forme cylindrique (18) et arrondies au bout, maintenues à un manche faisant office de support (30). Dans cet exemple, la distance entre les 2 électrodes est fixe. Les tissus en surfaces, tels que les muqueuses, la peau et la graisse peuvent limiter l'efficacité du procédé par une faible conductivité électrique, ou inversement par une conductivité excessive risquant notamment d'endommager et de brûler les tissus par une trip forte intensité électrique. Ils - 16 - peuvent aussi gêner par leur épaisseur et donc empêcher aux électrodes de se rapprocher suffisamment des tissus ciblés. Le praticien pourra alors réaliser une incision dans les emplacements des tissus correspondant afin de permettre ainsi aux électrodes de traverser les brèches ainsi réalisées afin de se rapprocher de la surface des tissus à traiter. Par incision chirurgicale, les tissus et organes se trouvant en profondeur dans le corps du sujet (par exemple le système digestif) peuvent aussi être atteints par les électrodes. Le dispositif peut aussi proposer un système intégré permettant de perforer les tissus avant de positionner les électrodes (ou pendant leur positionnement). Un exemple est proposé en figures 21.1 et 21.2. Il est composé d'aiguilles creuses (32) fixées à un support, permettant de perforer la peau ou les muqueuses (91) et les tissus de surface non ciblés (95) pour l'Electrotansfert. Les électrodes (18) coulissent dans ces aiguilles afin d'atteindre les tissus. Les aiguilles peuvent ensuite être retirées, et les électrodes appliquées contre les (ou à proximité des) tissus à traiter. Afin d'éviter de faire pression sur les tissus à nu, ce qui peut en endommager une partie, les forces de pressions peuvent être appliquées à l'aide d'un deuxième dispositif indépendant, non conducteur en contact avec la peau ou les muqueuses. La figure 21.3 illustre un exemple d'une variante du dispositif représenté par la figure 20. Le support (30) non conducteur électriquement permet de faire pression sur la surface de la peau ou des muqueuses (91) et de déformer les tissus (90). Deux électrodes (33) reliées à un générateur traversent le support (30) et la peau ou les muqueuses (91) et autres tissus indésirables (95) préalablement incisés. Les champs électriques (13) se propagent en grande partie entre les extrémités des électrodes. Pour éviter les effets d'arc dus à la pointe de l'électrode, les aiguilles peuvent être remplacées par des électrodes à bout arrondi ou plats en faisant coulisser les aiguilles et électrodes comme indiqué dans le paragraphe précédent et en figures 21.1 et 21.2. Alternativement, les aiguilles peuvent être en contact électrique avec une pièce électriquement conductrice, par exemple métallique, de toute forme, cette pièce étant préalablement introduite dans les tissus par acte chirurgical qui augmente la surface de contact avec les tissus. La figure 22.1 propose un exemple de dispositif à 3 électrodes (18) de forme cylindrique et arrondie au bout, maintenues à un manche (30). La distance entre chaque électrode est fixe. L'électrode centrale a une tension ou polarité différente des deux autres électrodes, et ce modèle à l'avantage de doubler le volume traité par rapport au modèle à seulement deux électrodes, dont un exemple est illustré en figure 20. Dans d'autres formes de l'invention le nombre d'électrodes et leur configuration peut varier. La profondeur respective de chaque électrode peut varier, pour s'enfoncer à des profondeurs différentes dans les tissus. Nous proposons ci après quelques exemples non - 17 - limitatifs: les électrodes sont de profondeur différente, certaines aiguilles pouvant s'enfoncer légèrement dans les tissus, dans les tissus, ou N électrodes sont alignées avec une tension ou polarité alternée (figure 22.2) , l'alignement étant par exemple droit ou circulaire; ou une électrode est entourée d'électrodes de tension ou polarité différente (figure 22.3) , ou une électrode en forme d'anneau circulaire ou ovale (190) ou autre forme entourant une électrode centrale (191), l'une des deux électrodes étant de polarité différente de l'autre, ou un dispositif où les électrodes de tension ou polarité différente sont alternées et positionnées en damier (22.5). La figure 23 propose plusieurs vues d'un dispositif à 2 électrodes (19) chacune d'elle prenant la forme d'une anneau rigide et conducteur électriquement. Dans les deux figures de gauche, le dispositif est vu de face et de profil. La forme en ellipse des électrodes permet de mieux les enfoncer dans les tissus. Un côté de l'anneau est maintenu à un manche faisant office de support (30). La distance entre les 2 électrodes est fixe. Dans cet exemple, les deux électrodes sont parallèles, mais dans l'exemple suivant présenté par les deux dessins de droite, les électrodes (119), vues de biais et de dessous, en forme d'anneaux rectangulaire, peuvent aussi être non parallèles afin de générer un continuum de champs électriques. Dans une forme préférée de l'invention, le support des électrodes est constitué d'une pince avec un ressort, de type "pinces à linge". L'une des pinces supporte les électrodes, permettant de les presser contre les tissus. Les deux pinces, en serrant les tissus, permettent aussi de maintenir les électrodes contre les tissus pendant la délivrance des champs électriques. Le sujet risque cependant d'avoir des mouvements violents au cours de la délivrance des champs, notamment pour des conditions de champs très élevés pour la nature des tissus impliqués. Il peut donc s'avérer nécessaire de fixer les deux électrodes par un système complémentaire, par exemple à l'aide d'une bande adhésive ou d'un bandage enroulé autour des tissus. La figure 24 montre un exemple de forme préférée de l'invention où le support (30) des électrodes est constitué de pinces avec un ressort, de type pinces à linges, avec 2 électrodes (18) de forme cylindrique et arrondie à leur extrémité. Un système de blocage (31), à l'aide de butée ou d'un demi - anneau ou de toute autre technique de l'art permet d'imposer l'écartement entre les deux électrodes, le praticien disposant d'un jeu de demi - anneau, chacun déterminant un écartement spécifique et donc une distance entre les deux électrodes. Les électrodes peuvent avoir différentes tailles et formes; la forme et la taille de chacune des électrodes peuvent être différentes des autres. Certaines formes sont proposées dans la figure 25: 2 cylindres (18), 3 barres ou demi-anneau (19), un cylindre (18) et un arc de cercle (20), un anneau circulaire ou ovale (190) ou autre forme entourant une électrode centrale (191), l'une des deux - 18 - électrodes étant de polarité différente de l'autre. Accessoirement, l'électrode centrale est plus profonde que l'électrode externe et réciproquement. Cette configuration d'électrodes peut aussi s'appliquer à unj support unique de type Tampon vu précédemment. Dans une forme préférée de l'invention, les électrodes sont fixées à des supports indépendants, prenant la forme d'un manche. La figure 26 en montre un exemple, le manche (30) étant cylindrique, l'électrode ayant une forme de demi-sphère creuse (24). Les électrodes peuvent prendre toutes formes et tailles pertinentes en fonction, en particulier, de la nature et de la géométrie des tissus à traiter. La figure 27 propose quelques exemples d'électrodes non exhaustifs: un anneau (100), un demi- anneau (101), une demi-sphère concave ou convexe (102), un demi-cylindre (103). Dans une forme préférée de l'invention, le support, en forme de manche peut servir principalement à positionner les électrodes qui lui sont fixées. Les électrodes, rigides ou souples, peuvent prendre toutes formes et tailles afin d'épouser la géométrie des tissus à traiter. Les figures 28, 29 et 30 illustrent quelques exemples de ce dispositif avec des formes d'électrodes distinctes. Les électrodes (16) sont fixées à une extrémité du support (30). L'électrode est reliée électriquement au générateur électrique. Le dispositif est fixé aux tissus à l'aide de bandage, bande adhésive, pinces ou tout autre moyen de l'homme de l'art. Dans l'exemple présenté en figure 30, les électrodes sont plates et fixées par un bandage (94) enroulé autour des tissus (90) à électrotransférer. Dans une forme préférée de l'invention, les tissus se trouvent entre les électrodes, leur support prenant la forme, de manière non exhaustive, de manches, de pinces, d'étau. La figure 31 montre un exemple de forme préférée de l'invention où le support (30) des électrodes (116) est constitué de pinces avec un ressort, de type pince à linge, permettant de presser en deux points la même face d'un tissu, afin de diminuer la distance entre les deux électrodes, et de diminuer ainsi la différence de potentiel nécessaire pour obtenir le voltage/cm cible. Les électrodes peuvent avoir différentes formes et tailles, la forme et la taille de chacune d'elle peut être différente des autres. Quelques exemples sont présentés en figure 32, où les électrodes sont composées d'un embout rectangulaire, ou 1, 2, et 3 embouts cylindriques. D'autre part, la pression des électrodes générée par les deux manches permet aussi de fixer durablement le dispositif sur le tissu. Les deux électrodes peuvent aussi être fixées par un système complémentaire, tel que bande adhésive ou bandage. - 19 - Avec ce dispositif, la distance entre les électrodes diffère à chaque application. Cette distance est un paramètre important pour déterminer la tension à appliquer pour obtenir le rapport Volt/cm souhaité. Elle peut être déterminée en fonction de la distance entre les deux manches de la pince, ou de l'angle entre les deux manches, distance qui peut elle-même être aisément déterminée à l'aide d'une règle, d'un compas ou de toute autre technique de l'homme de l'art. Enfin, un système de blocage (31), à l'aide de butée ou d'un demi - anneau ou de toute autre technique de l'art permet d'imposer l'écartement entre les deux électrodes, le praticien disposant d'un jeu de demi - anneau, chacun déterminant une distance entre les électrodes. Cela a aussi pour effet de diminuer la pression appliquée sur les tissus par les électrodes. La figure 33 montre un exemple de forme préférée de l'invention où le support (30) prend la forme d'un manche fixant l'électrode. Une même face de tissu est pressée en deux points entre les électrodes qui prennent à leur extrémité, dans cet exemple une forme de sphère aplatie. L'exemple permet, par pression, de diminuer légèrement l'épaisseur des tissus à électrotransférer, et donc diminuer la tension électrique nécessaire pour obtenir le ratio Volts/cm requis. Dans l'exemple présenté en figure 34, les électrodes sont plates ou légèrement courbées et fixées par une bande (94) enroulée autour des tissus (90) à électrotransférer. Dans une forme préférée de l'invention, le dispositif d'électrodes peut être une combinaison de tout ou partie de plusieurs des dispositifs décrits dans ce document. Dans une forme préférée de l'invention, la méthode d'administration peut être une combinaison de tout ou partie des méthodes d'administration décrites dans se document, s'appliquant sur un dispositif d'électrodes pouvant être une combinaison de tout ou partie de plusieurs des dispositifs décrits dans ce document. Brève description des figures La figure 1 illustre les lignes de champs se propageant sous la surface des tissus, les électrodes en contact direct avec les tissus à traiter, ou au travers d'une couche de tissus intermédiaires (peau, graisse...) avec des électrodes en forme de fil ou de pointe. La figure 2 illustre les lignes de champs se propageant entre les électrodes dans une géométrie de tissus avec relief avec des électrodes en forme de fil ou de pointe - 20 - La figure 3.1 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes indépendantes en forme de fils La figure 3.2 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes liées en forme de fils La figure 4 illustre les lignes de champs se propageant sous la peau ou les muqueuses, dans le cas de tissus plats avec deux électrodes ayant une forme de pastille et générant un continuum de champs La figure 5 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes indépendantes en forme de pastille La figure 6 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes en forme de coque creuse La figure 7.1 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec une électrode en forme de fil dont le tracé circulaire entoure une électrode en forme de pastille La figure 7.2 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec une électrode composée d'un fil dont le tracé représente un demi-cercle et une électrode en forme de pastille La figure 8 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec une électrode composée d'un fil suivant un tracé quelconque et une électrode en forme de pastille La figure 9 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes reliées, en forme de fil dont le tracé n'est pas parallèle La figure 10 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes en forme de pastille et une électrode en forme de fil générant un continuum de champs diffus La figure 11 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes liées en forme de fil élastique et formant chacune un cercle La figure 12 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 4 électrodes liées en forme de fil élastique et formant chacune un cercle - 21 - La figure 13 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec des électrodes en forme de pastille assemblées en damier. La figure 14 montre les lignes de champs se propageant dans les tissus, dans le cas dans le cas de tissus avec relief et dans le cas de tissus plats, avec 2 électrodes en forme de plaque La figure 15 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes en forme de plaques parallèles liées sur la même face des tissus La figure 16 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 4 électrodes en forme de plaques parallèles liées sur la même face des tissus La figure 17 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec quatre électrodes en forme de plaques parallèles liées sur la même face des tissus, reliées au générateur au travers d'un boîtier de réparation de courant La figure 18.1 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec une électrode filaire en forme de cercle et 4 électrodes complémentaires alignées, reliées au générateur au travers d'un boîtier de réparation de courant La figure 18. 2 illustre la délivrance des champs à un instant donné pour le dispositif décrit en figure 18.1 La figure 19.1 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 2 électrodes indépendantes ayant chacune un support en forme de manche et déformant la géométrie des tissus par pression exercée sur les supports. La figure 19.2 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 2 électrodes indépendantes ayant chacune un support en forme de manche sans déformer la géométrie des tissus. La figure 20 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 2 électrodes fixées au même support en forme de manche et déformant la géométrie des tissus par pression exercée sur le support. La figure 21.1 illustre le principe d'un dispositif avec une aiguille invasive permettant à l'électrode de traverser la peau ou les muqueuses pour se rapprocher des tissus cibles. - 22 - La figure 21.2 illustre le principe d'un dispositif avec une aiguille invasive permettant à l'électrode de traverser la peau ou les muqueuses pour se rapprocher des tissus cibles, l'électrode étant positionnée au contact avec tissus cibles. La figure 21.3 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 2 bornes cylindriques fixées au même support en forme de manche et déformant la géométrie des tissus par pression mécanique, 2électrodes aiguilles à l'intérieur de ces bornes pour pénétrer les tissus sous la peau ou les muqueuses pour atteindre les tissus cibles. La figure 22.1 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec 3 électrodes fixées au même support en forme de manche. La figure 22.2 illustre la position des électrodes du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec N électrodes fixées au même support en forme de manche, les électrodes étant alignées La figure 22.3 illustre la position des électrodes du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec N électrodes fixées au même support en forme de manche, une électrode entourée d'électrodes de tension ou polarité différente. La figure 22.4 illustre la position des électrodes du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec une électrode centrale en forme de tige entouré d'une électrode circulaire de tension ou polarité différente La figure 22.5 illustre la position des électrodes du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec N électrodes fixées au même support en forme de manche, dans une configuration en damier La figure 23 illustre le dispositif, selon plusieurs angles, dans une forme préférée de l'invention, avec 2 électrodes fixées au même support en forme de manche et déformant la géométrie des tissus par pression exercée sur le support, les électrodes ayant une forme de demi- anneau. - 23 - La figure 24 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de pinces, les électrodes fixées à la même pince et déformant la géométrie des tissus par pression mécanique. La figure 25 propose des exemples d'électrodes pouvant être utilisées avec un support de type "Pinces" La figure 26 illustre une électrode indépendante du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de tampon. La figure 27 propose des exemples d'électrodes indépendantes utilisées avec un support de type "tampon" La figure 28 illustre une électrode du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de manche, une électrode concave et une électrode convexe. La figure 29 illustre plusieurs exemple d'électrode du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de manche. La figure 30 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes indépendantes proches, fixées au tissu par un bandage. La figure 31 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de pinces, les électrodes de tension ou polarité différente fixées à des pinces opposées. La figure 32 illustre plusieurs exemples d'électrode du dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un support en forme de pinces et permettant de diminuer la distance entre les électrodes. La figure 33 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes indépendantes de type "tampon", les deux électrodes se faisant face. Une vue en coupe montre comment la même face d'un tissu peut être traitée avec ce dispositif. La figure 34 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec deux électrodes indépendantes se faisant face, arrimées au tissu par un bandage. - 24 - La figure 35 illustre le dispositif, dans une forme préférée de l'invention, avec un système permettant introduire du gel conducteur sous les électrodes. Description détaillée d'un mode de réalisation de l'invention Le mode de réalisation suivant est appliqué en particulier à l'électrotransfert sur les tissus de la paroi synoviale, les chondrocytes et les cellules endothéliales et les autres types cellulaires d'une articulation. Cet exemple sera illustré par le genou. Cet acte est réalisé sur un sujet de préférence anesthésié localement ou totalement. Le praticien injecte la solution de principe actif dans la cavité synoviale. On observe ensuite éventuellement un laps de temps de l'ordre de quelques minutes permettant au liquide en suspension de se diluer dans la cavité, et donc de rentrer en contact avec les parois synoviales et les chondrocytes, voire de pénétrer l'espace intercellulaire des tissus composant la paroi. Les tissus peuvent être massés pendant cette période pour assurer une meilleure dispersion et pénétration. De manière optionnelle, dans l'objectif d'atteindre plus particulièrement les parois synoviales, le praticien pourra injecter suffisamment de solution afin de gonfler la cavité et donc les tissus proches pour permettre si souhaité une meilleure possibilité de déformation des tissus. Le praticien choisi le modèle dispositif (forme des électrodes, support, distance...) en fonction de la surface à traiter. D'autres paramètres peuvent dicter son choix. Dans l'exemple présent, le praticien choisi le modèle illustrée en figure 20, avec une distance de 1 cm entre les électrodes. Le praticien branche la borne de chaque électrode au générateur, et règle celui-ci pour obtenir la séquence d'impulsions requises. Par exemple, il fixe la tension à 250 V, pour obtenir ainsi un ratio de 250 V/cm, et programme une série de 10 impulsions de 10 ms à une fréquence de 10 hertz. La durée totale de période de délivrance des champs sera donc de 1 seconde. En option, le praticien recouvre de gel conducteur électriquement les deux zones de tissu devant entrer en contact avec les deux électrodes, puis applique et presse les électrodes. Le praticien déclenche la propagation des champs par le générateur, tout en maintenant, si souhaité, une force de pression des électrodes contre les tissus. Le praticien peut renouveler l'acte sur le même emplacement ou sur d'autres emplacements de cette articulation. Il peut alors être préférable de retirer le gel conducteur éventuellement déposé et - 25 -de sécher alors les zones imprégnées avant de renouveler l'acte, si les zones cibles sont proches, afin d'éviter des intensités trop importantes se propageant dans le gel faisant contact entre les électrodes. Utiliser un gel coloré visible plutôt que transparent peut s'avérer alors utile. Dans une forme préférée de l'invention, les électrodes peuvent intégrer un dispositif permettent de délivrer une faible quantité de gel, transitant par exemple par l'axe de l'électrode comme indiqué en figure 35. Pour chaque électrode, le gel est stocké dans son réservoir, un piston (52) le pousse dans un conduit traversant l'électrode (18) jusqu'au tissu. Accessoirement, le praticien peut connaître l'intensité réalisée au cours de la délivrance des champs, et, à l'aide, par exemple d'une abaque corriger la tension à appliquer pour les prochaines séquences d'impulsions, ceci pouvant être automatique à l'aide de moyens informatiques associés et définissant les caractéristiques de la séquence d'impulsions à émettre. Dans ce mode, le praticien renseigne au moyen informatique (ordinateur, puce...) les caractéristiques générales de l'acte prises en comptes par les abaques (animal, tissu, pathologie à traiter, modèle d'électrode...). Le moyen informatique défini et lance la première impulsion, puis, en fonction de l'intensité électrique obtenue, défini et déclenche la série d'impulsions électriques à émettre (durée d'une impulsion, tension, durée entre deux impulsions, forme des impulsions, nombre d'impulsions. A titre d'exemple, la même méthode et le même dispositif peuvent êtres appliqués au tendon du cheval. Application industrielle de l'invention Les applications industrielles de l'administration de nucléotides assistée par champs électriques sont multiples. Le dispositif selon l'invention est particulièrement destiné à l'administration de médicaments, en particulier les médicaments à base d'acides nucléique (ADN, ARN, ARN interférant, acide nucléique synthétique) en médecine humaine et vétérinaire. L'application de l'invention pour l'administration de tout médicament biologique (protéine, sucres, nucléotides, composé chimique de petite taille etc.) est envisageable dans le cadre du dispositif et du procédé de l'invention. Les applications thérapeutiques chez l'homme ou l'animal concernent, en particulier mais de façon non exhaustive, le traitement des tumeurs, des inflammations articulaires ou de l'arthrose, et aussi toutes pathologies nécessitant la pénétration dans des tissus de facteurs de croissance. - 26 - Sont concernées toutes les pathologies pouvant bénéficier de l'expression locale d'une protéine sécrétée, comme par exemple une protéine anti-inflammatoire sécrétée dans l'articulation pour le traitement de l'arthrite, ou une protéine anti-angiogénique pour le traitement du cancer ou des troubles de la macula. De telles protéines anti-inflammatoires ou anti-angiogénique peuvent être de façon non exhaustives des récepteurs solubles tel que le récepteur soluble TNFalpha ou le récepteur soluble au VEGF ou au FGF ou à tous facteurs de croissance endothéliale Ils peuvent aussi être constitués d'anticorps ou d'anticorps chimériques dirigés contre des protéines inflammatoires (TNFalpha, IL2, etc.) ou dirigés contre des facteurs de croissance angiogéniques (VEGF, FGF, ANG-1, TGFbeta). De même, la production locale d'un facteur de croissance peut être envisagée pour le traitement de maladies dégénératives. L'utilisation de protéines angiogéniques sécrétées localement pour le traitement de l'artérite périphérique est aussi envisageable. L'électrotransfert de gènes codant pour des protéines induisant la mort cellulaire tel que de manière non exhaustive TNFalpha, ou FAS ligand, est aussi envisageable pour le traitement des pathologies hyper prolifératives. 25 30 - 27 - Annexe LISTE DES BREVETS PERTINENTS Günter A. Hofmann. Injection and electroporation apparatus for drug and gene delivery. US Patent, Patent number 5,273,525 (Dec. 28, 1993). Günter A. Hofmann. Applicator for the electroporation of drugs and genes into surface cells. US Patent, Patent number 5,318,514 (Jun. 7, 1994). Sukhendu B. Dev; Gunter A. Hofhmann. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. US Patent, Patent number 5,993,434 (Nov. 30, 1999). Dev,S.B.; Hofhmann Gunter; GILBERT Richard; HAYAKAWA Yosugiko; HELLER Richard; JAROSZESKI Mark. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. PCT/US96/07470 (May 22, 96) ; International Publication number WO 96/39226 (Dec. 12, 1996). 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Human Gene Ther, 13:275-286, 2002. - 32 - Revendications 1 - Dispositif pour améliorer la pénétration de molécules de principe actif de type peptide ou acide nucléique ou polysaccharides dans les cellules d'un tissu, d'un organe, ou d'une région corporelle d'un être humain ou d'un animal de poids supérieur à un kilogramme, notamment dans le cadre de la thérapie génique, caractérisé en ce qu'il comporte: -un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes non-invasives (10) reliées à une même borne (11) d'un générateur d'impulsions électriques (21) et posées à la surface des tissus (91), - un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes non-invasives (10) reliées à une autre borne (11) d'un générateur d'impulsions électriques (21) et posées à la surface des tissus (91), - les électrodes (10) étant appliquées sur une même face des tissus ciblés (90) de façon à permettre la délivrance de champs électriques (13) se propageant sous la surface des tissus sur lesquels les électrodes (10) sont appliquées. 2 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'une au moins des électrodes (10) a une forme de pastille (15). 3 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'une au moins des électrodes (10) a une forme de pointe (18). 4 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'une au moins des électrodes (10) a une forme de fil (14). - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'une au moins des électrodes (10) a une forme de plaque polyèdrique (17). 6 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'une au moins des électrodes (10) a une forme dont la surface est identique à celle du tissu à traiter, permettant l'emboîtement de l'électrode sur la surface du tissu (90) 7 -Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont souples.. 8 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont rigides. 10 15 - 33 - 9 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont fixées à un même support (30) dans une position prédéfinie. - Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont composées d'éléments linéaires non parallèles. 11- Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont composées d'éléments linéaires parallèles courbes (19). 12 - Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les électrodes sont asymétriques. 13 - Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont fixées à un manche (30). 14 - Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont appliquées au tissus (90) par pression à l'aide d'un manche (30) . - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont maintenues au tissus par pression à l'aide de pinces (30). 16 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont associées à un dispositif physique permettant de modifier leur géométrie pour placer les tissus cibles entre les électrodes (10). 17 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont associées en outre à un dispositif physique réalisant une légère incision afin de permettre aux électrodes (10) de s'enfoncer légèrement sous la peau ou les muqueuses (91) 18 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce le dispositif contient en outre un moyen de délivrer sous pression le principe actif dans les tissus (90) à traiter. 19 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif contient en outre un moyen d'alterner la délivrance des champs vers les différentes paires d'électrodes (10) 34 - - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient en outre un moyen d'alterner la délivrance des champs vers les différentes paires d'électrodes (10) de manière pré-programmées 21 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont maintenues par un bandage gainant (94). 22- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) font partie intégrante d'une gaine (94) et sont disposées en mosaïque ou en damier. 23 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont maintenues par une bande adhésive (92). 24 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dispositif contient un moyen d'appliquer du gel sous les électrodes(10). - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes (10) sont à usage unique, livrées au praticien positionnée sur une bande adhésive (92) pouvant contenir aussi le gel conducteur électriquement; .