Brevet FR2878159A1 — publié le 20060526

MEDICAMENT ORAL A LIBERATION MODIFIEE D'AU MOINS UN PRINCIPE ACTIF SOUS FORME MULTIMICROCAPSULAIRE Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des systèmes microparticulaires à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s) PA, destinés à une administration par voie orale. Les PA envisagés dans la présente invention sont en particulier ceux qui ont une absorption essentiellement limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, situées en amont du colon (de la jonction iléo-c cale), et qui représentent une grande majorité des principes actifs pharmaceutiques. Les principes actifs plus spécialement visés sont des principes actifs "peu solubles". Plus précisément, l'invention se rapporte à une forme galénique microparticulaire à libération retardée et contrôlée pour laquelle la phase de libération contrôlée est déclenchée de façon certaine grâce à un double mécanisme: libération "temps dépendant" déclenchée au bout d'une certaine durée de séjour dans l'estomac et libération "pH dépendant" déclenchée par un changement de pH lors de l'entrée des particules dans le petit intestin et qui débute sans temps de latence. Les microparticules de la présente invention sont des microcapsules contenant au moins un Principe Actif (PA) -à l'exclusion du carvédilol -, de granulométrie inférieure à 2000 microns individuellement recouvertes par une pellicule d'enrobage permettant la libération retardée et contrôlée du PA. L'invention a également trait aux microcapsules à libération modifiée d'au moins un principe actif, prises en tant que telles. Dans le présent exposé, l'expression "principe actif peu soluble", désigne tout principe actif à l'exclusion du carvédilol, ayant une solubilité inférieure ou égale à environ 50 g/1, de préférence inférieure ou égale à environ 20g/l, plus préférentiellement encore inférieure ou égale à environ 5g/l, et par exemple inférieure ou égale à 0,1 g/1. Dans le présent exposé, le terme "microcapsules" désigne des microparticules de principe actif pelliculées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'au moins un principe actif (en particulier un principe actif peu soluble). Dans le présent exposé, le terme "carvédilol" désigne le carvédilol per se, un ou plusieurs sels de carvédilol pharmaceutiquement acceptables ou un ou plusieurs esters de carvédilol pharmaceutiquement acceptables ou tout mélange de ces actifs. Dans le présent exposé, l'expression "libération modifiée", désigne indifféremment une libération prolongée du (ou des) principe(s) actif(s), débutant dès la mise en contact des microcapsules avec le milieu de dissolution et s'étendant de 0,5h à 24h, de préférence de 1 à 10h, ou une libération du (ou des) principe(s) actif(s) ne débutant qu'après une durée prédéterminée (temps de latence) allant par exemple de 0,5 à plusieurs heures, avec un temps de libération de 50 % du (ou des) principe(s) actif(s), qui est typiquement de plusieurs heures et qui peut s'étendre de 0,5 à 30 heures, par exemple. Dans le présent exposé, l'expression "libération immédiate", désigne une libération du (ou des) principe(s) actif(s) débutant dès la mise en contact de la forme galénique avec le milieu de dissolution (in vivo ou in vitro) avec un temps de libération de 80 % du (ou des) principe(s) actif(s) qui est inférieur ou égal à 1 h, et par exemple inférieur ou égal à 20 min. Les systèmes à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s) sont particulièrement utiles lorsqu'il est souhaitable, pour des raisons de chronobiologie, que le(les) principe(s) actif(s) soi(en)t "bioabsorbé(s)" à une heure précise de la journée afin d'être en phase avec le cycle circadien. II peut être, par exemple, avantageux que le(les) principe(s) actif(s) soi(en)t bioabsorbé(s) très tôt le matin afin d'assurer une couverture thérapeutique au réveil du patient sans pour autant le contraindre à un réveil prématuré. Pour ce faire, le système galénique ingéré par le patient, par exemple le soir après le repas, doit permettre une libération retardée du(des) principe(s) actif(s). Sachant qu'une autre règle imposée au galéniste est de garantir que le médicament prescrit sera absorbé par le patient, il est crucial, dans le cas d'une forme à libération retardée, d'avoir une totale garantie de libération du principe actif à un instant déterminé de façon à obtenir l'effet thérapeutique. Or, force est de constater que les formes à libération retardée existant jusqu'à une époque récente, ne pouvaient assurer de façon certaine la libération du PA dans un délai prescrit, qui peut être vital pour le patient dans certaines pathologies, comme par exemple celui les maladies cardiovasculaires. Une autre propriété recherchée pour les systèmes à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s) est l'amélioration du profil de concentration plasmatique obtenu après administration. Le but visé est d'obtenir un profil plasmatique qui se maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace, pendant le plus longtemps possible, afin de maximiser la durée d'action du(des) principe(s) actif(s) , et donc son(leur) efficacité thérapeutique. Ce but se heurte au temps de résidence du(des) principe(s) actif(s) dans le compartiment sanguin, qui est le plus souvent très inférieur à une journée. Pour atteindre ce but, il conviendrait donc de prolonger le temps de bio-absorption du(des) principe(s) actif(s) PA par un ajustement judicieux de la libération du(des) principe(s) actif(s) devant sa(leur) fenêtre de bio-absorption, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. Diverses formes à libération modifiée de principe(s) actif(s) ont été développées, pour tenter de résoudre les problèmes susévoqués de chronothérapie et de maintien d'un profil plasmatique élevé le plus longtemps possible. On connaît ainsi des formes à libération retardée dépendante du pH ("pH dépendante"), qui sont obtenues par revêtement du(des) principe(s) actif(s) au moyen d'une couche de polymère entérique, par exemple, de copolymère d'acide méthacrylique et d'ester méthylique d'acide méthacrylique: EUDRAGIT L. Ce type de revêtement entérique est connu pour présenter une perméabilité réduite dans les conditions de pH acide de l'estomac et se dissoudre lorsque le pH remonte à une valeur proche de celle régnant dans le petit intestin, libérant ainsi le (les) principe(s) actif(s). Cependant, la variabilité intra et interindividuelle des conditions de pH gastrique et de la durée de la vidange gastrique ne permettent pas d'assurer de façon certaine la libération du(des) principe(s) actif(s) après une durée déterminée. On connaît par ailleurs des systèmes à libération retardée purement dépendante du temps après l'ingestion ("temps dépendant"), c'est à dire des systèmes pour lesquels la libération du(des) principe(s) actif(s)se déclenche au bout d'une durée déterminée de séjour dans le tractus gastrointestinal ne sont pas non plus satisfaisants. En effet, du fait de la variabilité intra et inter individuelle du temps de résidence gastrique, la libération du(des) principe(s) actif(s) peut se produire, après que celui ci soit passé devant sa fenêtre d'absorption, qui est localisée, pour une majorité des principes actifs, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. La bio-absorption peut ainsi être très faible, voire nulle. Mais il a fallu attendre le système galénique multimicroparticulaire tel que divulgué dans la demande de brevet PCT WO-A-03/030878, pour obtenir des progrès très significatifs, notamment au regard des problèmes susvisés de chronothérapie et de maintien d'un profil plasmatique élevé le plus longtemps possible. Ce système à libération retardée, contrôlée et certaine du(des) principe(s) actif(s), est caractérisé par un double mécanisme de déclenchement de la libération du(des) principe(s) actif(s): libération "temps dépendant" déclenchée au bout d'une durée contrôlée dans l'estomac, sans changement de pH et libération "pH dépendant" déclenchée par une remontée du pH, lorsque la forme galénique pénètre dans l'intestin. Ces deux facteurs déclencheurs de la libération du(des) principe(s) actif(s) sont mis en série et confèrent au système galénique une grande sécurité d'emploi. La libération du(des) principe(s) actif(s) est ainsi garantie après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur, c'est-à-dire même si la forme galénique n'est pas passée de l'estomac dans l'intestin. Ces microcapsules de diamètre compris entre 200 et 600 microns sont caractérisées par une pellicule d'enrobage à base d'un polymère hydrophile A de type EUDRAGIT L associé à un composé B hydrophobe, tel qu'une cire végétale (LUBRITAB ) de température de fusion comprise entre 40 et 90 C, le rapport B/A = 0,2- 1,5. Ces microcapsules ont un comportement de dissolution in vitro tel qu'à pH 1,4 constant, on observe une phase de latence comprise entre 1 et 5 heures, suivie d'une phase de libération du principe actif et tel que le passage de pH 1,4 à pH 6,8 entraîne une libération du principe actif sans temps de latence in vitro. Le système galénique multimicroparticulaire selon la demande de brevet PCT WO-A-03/030878 permet aussi d'ajuster le temps de latence précédant la libération du PA dans l'estomac en prenant en considération les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal chez l'homme. Cette modalité avantageuse est ainsi un moyen de minimiser la variabilité interindividuelle de l'absorption du PA. En effet, d'après les résultats bien connus de Davis et al., J. of Controlled Release, 2, 27-38 (1985), le temps de résidence dans l'estomac d'une préparation est très variable, de l'ordre de 0,5 à 10 heures. Or, précisément, le système susvisé permet de libérer le principe actif dans l'estomac après un temps de latence donné, constant et compris dans cet intervalle 0,5-10 heures de façon à ce que, d'un individu à l'autre, ou même d'un jour à l'autre pour le même individu, le temps d'action du médicament soit le même. En définitive, la forme galénique orale microparticulaire à libération retardée et contrôlée 15 de PA, selon le WO-A-03/03878 a simultanément les propriétés suivantes: É la libération du PA peut se déclencher de deux façons: par libération dépendante du temps également dénommée "temps dépendant" lorsque la durée de séjour des particules dans l'estomac excède une durée de 5 heures; par libération dépendante d'une variation de pH, également dénommée "pH dépendant", qui débute sans temps de latence lorsque le système pénètre dans l'intestin et que le pH s'accroît. Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de PA mis en série garantissent la libération du PA après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur; É elle est constituée d'une pluralité de microcapsules de PA enrobé, de petite taille; É la fraction massique en excipients d'enrobage est limitée. Il est à noter que le problème de maintien d'un profil plasmatique élevé le plus longtemps possible, peut être résolu, conformément à l'invention selon le WO-A-03/03878, par la mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents. Cela permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau constant de concentration plasmatique du(des) principe(s) actif(s). 25 Problème technique II n'en reste pas moins que cette forme galénique orale microparticulaire à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s), selon le WO-A-03/03878, peut encore être améliorée. En effet, on sait que pour être libéré, un principe actif microencapsulé doit tout d'abord être atteint par les liquides du tractus gastrointestinal, qui doivent pour ce faire franchir la pellicule d'enrobage des microcapsules. Le principe actif microencapsulé peut alors se dissoudre dans ces liquides. La solution de principe actif ainsi obtenue peut ensuite diffuser vers l'extérieur au travers de la (ou des) pellicule(s) d'enrobage des microcapsules. Ainsi, pour obtenir un temps de latence compris entre 0,5 et 7 h par exemple de 2-3 h-, il importe que la pellicule d'enrobage des microcapsules ait une épaisseur suffisante (en m) et/ou représente un taux de pelliculage TP (en % en poids) suffisant afin que le temps d'entrée d'un liquide tel que l'eau ou un liquide du tractus gastro-intestinal dans la microcapsule permette la libération retardée du principe actif. Cette épaisseur plancher peut, par exemple, correspondre à un TP de 10-40 %, par exemple. Cependant, lorsque l'épaisseur du pelliculage est suffisante pour conduire à un temps de latence, il a pu être constaté que, dans le cas des principes actifs peu solubles, la libération "temps dépendante", tout comme la libération "pH dépendante" du principe actif, sont toujours aussi efficaces, mais deviennent plus lentes, ce qui peut nuire à la biodisponibilité. Par exemple, au moins 80% en poids du principe actif, ne sont pas libérés après par exemple 16 h à pH= 7,0, dans un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4eme édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Il existe donc à ce jour un besoin pour une composition pharmaceutique ou un médicament oral multimicrocapsulaire, à libération modifiée de principe(s) actif(s), qui soit du type de ceux divulgués dans WO-A03/030878 et qui perfectionne ceux-ci, en permettant notamment d'obtenir, pour les principes actifs peu solubles, une libération du principe actif selon un double mécanisme de déclenchement "temps dépendant" et "pH dépendant", avec des temps de libération plus rapides qui permettent d'optimiser la bioabsorption du(ou des) principe(s) actif(s), quel que soit le mécanisme de déclenchement de cette libération. Objectifs L'un des objectifs essentiels de l'invention est de fournir un médicament oral perfectionné par rapport à celui décrit dans le WO-A03/03878, précisément un médicament oral, multimicrocapsulaire et à libération modifiée de principe(s) actif(s) en particulier de principe(s) actif(s) peu soluble(s)-, qui garantisse un bon fonctionnement du double mécanisme de déclenchement "temps dépendant" et "pH dépendant" de la libération du principe actif, en particulier pour des principes actifs peu solubles. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s), permettant d'ajuster judicieusement la cinétique de libération du principe actif tout au long de sa fenêtre d'absorption dans le tractus gastro-intestinal afin que le profil de concentration plasmatique se maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace pendant le plus longtemps possible, et en particulier pendant une durée supérieure à celle de la forme à libération immédiate. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s), qui propose une solution adaptée au problème de chronothérapie et aux difficultés d'observance y afférentes. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s), permettant de combiner facilement au moins deux principe(s) actif(s) dans une même forme pharmaceutique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s), qui offre, contrairement aux formes monolithiques compactes, une variabilité inter-individuelle réduite. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s) qui permette un accroissement du temps de transit gastro-intestinal et une absorption du principe actif dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire à libération modifiée de principe(s) actif(s), ce médicament pouvant exister sous une présentation administrable une fois par jour, représenterait un progrès significatif, notamment en termes d'observance pour les patients. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral, multimicrocapsulaire et à libération modifiée de principe(s) actif(s) qui puisse être produit selon un procédé industriel robuste. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire, à libération modifiée de principe(s) actif(s) , qui soit aisé à préparer, par exemple par dépôt d'un revêtement par pulvérisation sur des microparticules contenant du principe actif peu soluble. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire, à libération modifiée de principe(s) actif(s) et susceptibles de présenter des teneurs élevées en principe(s) actif(s), par exemple jusqu'à 60% en poids des microcapsules. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée de principe(s) actif(s), contenant une pluralité de microcapsules et ayant un profil de libération in vitro du principe actif indépendant de la dose. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire, à libération modifiée de principe(s) actif(s), à libération modifiée principe actif dans lequel les microcapsules sont non entériques, c'est-à-dire ne libérant pas le principe actif seulement lorsque le pH passe de 1,4 à 7,0 (pH gastrique pH intestinal). Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire, à libération modifiée de principe(s) actif(s), permettant d'obtenir une concentration plasmatique (C24h) en principe(s) actif(s) 24 h après l'administration per os, la plus élevée possible. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des microcapsules à libération modifiée de principes actifs, utilisables notamment pour préparer un médicament tel que défini par les spécifications énoncées dans les objectifs ci-dessus. Bref exposé de l'invention Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne, en premier lieu, un médicament oral comprenant une pluralité de microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), au moins une partie desdites microcapsules étant individuellement constituée d'une microparticule comprenant au moins un principe actif- en particulier au moins un principe actif peu soluble- (à l'exclusion du carvédilol) enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du(des) principe(s) actif(s), ladite libération étant régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du(des) principe(s) actif(s), au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, ledit revêtement conférant également aux microcapsules un comportement de dissolution in vitro tel que: - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures; - le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence; ce médicament étant caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microcapsules comprend au moins un agent gonflant, et en ce que la fraction en poids du(ou des) principe(s) actif(s) libéré(s) pendant la phase de latence est inférieure ou égale à 15 % en poids par heure, de préférence inférieure ou égale à 10 % en poids par heure, et, plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 % en poids par heure. Le comportement de dissolution in vitro est réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne, 4e1pe édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de test de type II effectué en condition SINK, maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Le médicament selon l'invention pallie le problème technique susmentionné, à savoir la libération de principe(s) actif(s) peu soluble(s) PA selon un double mécanisme de déclenchement "temps dépendant" et "pH dépendant", en accélérant la libération du principe actif, notamment par rapport aux temps de libération obtenus par l'invention selon le WO-A-03/03878. Ce faisant, le médicament selon l'invention améliore in fine l'efficacité prophylactique et thérapeutique de tels principes actifs peu solubles. Mais le médicament selon l'invention est également intéressant en ce qu'il offre notamment les avantages suivants: - possibilité d'utilisation combinée simple d'au moins deux principe(s) actif(s). - variabilité inter-individuelle réduite - accroissement du temps de transit gastro-intestinal et absorption du principe actif dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal - proportionnalité entre la dose et le profil pharmacocinétique. - facilité d'ingestion par le patient et possibilité d'administration, par exemple une seule fois par jour, ce qui est un gage de respect de l'observance et donc de garantie d'efficacité. - reproductibilité de la cinétique de libération, d'un lot industriel à l'autre; donc développement industriel possible, sans que cela nuise aux performances thérapeutiques du(des) principe(s) actif(s) encapsulé(s) (par exemple des principes actifs peu solubles). - préparation aisée et économique, par exemple par dépôt d'un revêtement par pulvérisation sur des microparticules contenant du principe actif peu soluble. - possibilité d'avoir des teneurs élevées en principe(s) actif(s), par exemple jusqu'à 60% en poids des microcapsules. - pluralité de microcapsules et ayant un profil de libération in vitro du principe actif indépendant de la dose. - microcapsules non entériques, c'est-à-dire ne libérant pas le principe actif seulement lorsque le pH passe de 1,4 à 7,0 (pH gastrique pH intestinal). - concentration plasmatique en principe(s) actif(s) 24 h après l'administration per os, proche de ou supérieure à celle qui serait obtenue avec une forme à libération immédiate en plusieurs prises. Exposé détaillé de l'invention Conformément à l'invention, l'agent gonflant comprend au moins un composé, pharmaceutiquement acceptable, hydrophile et présentant un taux de gonflement dans l'eau à 25 C, supérieur ou égal à 10 % en poids, de préférence supérieur ou égal à 15 % en poids et plus préférentiellement encore supérieur ou égal à 20%. Suivant une caractéristique remarquable de l'invention, l'agent gonflant est choisi parmi ceux permettant aux microcapsules de libérer au moins 50% en poids du principe actif, après 16 h à pH= 1,4 et après une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, dans un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type Il effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Conformément à l'invention, il est possible d'ajuster la vitesse de libération à pH= 1,4 du (ou des) principe(s) actif(s) hors des microcapsules en choisissant judicieusement la concentration (Cd) d'agent gonflant. Lorsque l'agent gonflant est sous forme microparticulaire, le choix de la taille (Td) des particules d'agent gonflant se fait avantageusement dans les intervalles de diamètre moyen en m, compris entre 5 et 200 m et, de préférence, entre 10 et 50 m. Le choix de la concentration (Cd) en agent gonflant se fait dans les intervalles suivants de % en poids par rapport à la masse totale des microcapsules: 3 Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, l'agent gonflant est choisi dans le groupe de produits suivants: o les polyvinylpyrrolidones réticulées (e.g. polyplasdone ou crospovidone), o les carboxyalkylcelluloses réticulées: les carboxyméthylcelluloses réticulées (e.g. croscarmellose de sodium réticulée), o ainsi que les polymères hydrophiles de haute masse molaire ( supérieure ou égale à 100. 000 D) tels que: ^ les polyvinylpyrrolidones, ^ les polyalkylènes oxydes (e.g. polyéthylène oxyde ou de polypropylène oxyde, ^ les (hydroxy)(alkyl) celluloses (e.g. hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose), ^ les carboxyalkylcelluloses (e.g. carboxyméthylcellulose), ^ les celluloses (poudre ou microcristalline), ^ les amidons modifiés (par exemple avec du glycolate de sodium), ^ les amidons natifs (par exemple de maïs, de blé ou de pomme de terre), ^ l'alginate de sodium, ^ la polacriline de potassium, ^ et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, l'agent gonflant est choisi dans le sousgroupe de produits suivants: o les polyvinylpyrrolidones réticulées (e.g. polyplasdone ou crospovidone), et o les carboxyalkylcelluloses réticulées: les carboxyméthylcelluloses réticulées (e.g. croscarmellose de sodium réticulée). Pour pallier l'éventualité où des principes actifs (par exemple peu solubles) seraient mal mouillés par l'eau et auraient donc tendance à s'agglomérer, il est proposé suivant une variante avantageuse de l'invention, de faire en sorte que le médicament comprenne au moins un agent mouillant, de préférence choisi dans le groupe de produits suivants: É les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous- groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, É et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o le béhénate de glycérol, o et leurs mélanges. Avantageusement, le médicament selon l'invention comprend des microcapsules de principe(s) actif(s), aptes à libérer au moins 80% en poids du (ou des) principe(s) actif(s), après 12 h à pH= 7,0, dans un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Le médicament selon l'invention est multimicrocapsulaire, c'est-à-dire qu'il comprend entre autres des microcapsules constituées de microparticules de principe actif enrobé ou pelliculé. Ces microparticules de principe actif peuvent être, par exemple, du principe actif brut (pur) sous forme pulvérulente, des granules matriciels de principe actif avec différents autres ingrédients ou bien encore des microsphères neutres, parexemple en cellulose ou en sucre, recouvertes d'au moins une couche comportant du principe actif. Les microcapsules de principe actif à libération modifiée sont assimilables à des micro- unités contenant au moins un principe actif et formant au moins une partie des éléments constitutifs du médicament selon l'invention. Chaque microcapsule peut comprendre un ou plusieurs principes actifs identiques ou différents entre eux. Le médicament selon l'invention peut comprendre des micro-unités de principe actif autres que des microcapsules. Il pourrait s'agir, par exemple, de microparticules à libération immédiate de principe(s) actif(s) . Ces dernières peuvent être e.g. des microparticules de principe(s) actif(s) non enrobées du même type que celles utiles dans la préparation des microcapsules selon l'invention. Chaque microparticule peut comprendre un ou plusieurs principes actifs identiques ou 30 différents entre eux. En outre, l'ensemble des micro-unités (microparticules et/ou microcapsules) constituant le médicament selon l'invention peut être formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) contenus dans ces micro-unités et/ou par la composition du revêtement. S'agissant de la structure des microcapsules mises en oeuvre dans le médicament selon l'invention, on détaille ci-après, à titre non limitatif, deux formes préférées de réalisation de la structure des microcapsules. Selon une première forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) comporte chacune: É une microparticule de principe(s) actif(s), enrobée par É au moins un revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s). De préférence, la microparticule de principe(s) actif(s) est un granulé comprenant le(les) principe(s) actif(s) et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Avantageusement, le(ou les) agent(s) gonflant(s) est (sont) contenu(s) dans la microparticule (e.g. granulé). Quant à l'(ou les) agent(s) mouillant(s), il(s) est (sont) préférablement contenu(s) dans la microparticule (e.g. granulé) et/ou dans le revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s). Selon une deuxième forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) comporte chacune: É un coeur neutre, É au moins une couche active comprenant le (ou les) principe(s) actif(s) et enrobant le coeur neutre, et É au moins un revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s). Suivant une première possibilité, le coeur neutre contient du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose. Suivant une deuxième possibilité, le coeur neutre est une microsphère de cellulose. Avantageusement, le coeur neutre a un diamètre moyen compris entre 1 et 800 m et de préférence compris entre 20 et 500 pm. La couche active peut éventuellement comporter, outre le (ou les) principe(s) actif(s), un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Avantageusement, l'(ou les) agent(s) gonflant(s) est (sont) contenu(s) dans la couche active. Par exemple, cette couche active comprend du principe actif, au moins un agent gonflant, au moins un liant et au moins un tensioactif. Quant à l'(ou les) agent(s) mouillant(s), il(s) est (sont) préférablement contenu(s) dans la couche active. Concernant maintenant la composition du revêtement des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), la présente invention a consisté également à sélectionner des microcapsules ayant les spécificités suivantes: 0 le revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s) comprend un matériau composite 4 comportant: É au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe B; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microcapsules) 40; et O leur diamètre moyen inférieur à 2000 m, et de préférence compris entre 50 et 800 m et, plus préférentiellement encore, entre 100 et 600 m. Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite AB du revêtement permettant la libération modifiée du principe actif peu soluble,est tel que: 4 le ratio pondéral B/A, est compris entre 0,2 et 1, 5, de préférence entre 0,5 et 1,0, 4 et le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tm 40 C, de préférence Tm 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C Tm 90 C. Selon un mode de mise en uvre de prédilection, le polymère hydrophile A est choisi parmi: A.a les copolymères d'acide (méth) acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges; A. b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les acétates d'hydroxypropyl-méthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; et leurs mélanges. Les polymères A encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en C1-C6) d'acide(méth) acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rdhm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT , des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT L100, S100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac. Toujours selon le mode de mise en uvre de prédilection, le composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants: B.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; B.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles; B. c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; B.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; B.e et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, le composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé B soit choisi: ^ dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartolan , MGLA , Corona , Protalan , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estaram , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine et Monthyle et leurs mélanges; ^ ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; ^ et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges. Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement permettant la libération modifiée du principe actif peu soluble est exempt de talc. Suivant une autre caractéristique remarquable relevant de la préparation des microcapsules, le principe actif est déposé sur le coeur par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.... Avantageusement, l'enrobage des microcapsules peut comprendre, outre les constituants essentiels A et B, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment: o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges. Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microcapsules à libération modifiée de principe actif comprend une seule pellicule d'enrobage composite AB. Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microcapsules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de principe actif, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés. Le mécanisme de déclenchement de la libération du principe actif peu soluble sans variation de pH, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, résulte notamment du contrôle de la vitesse d'hydratation des microcapsules et/ou de la dissolution d'un ou plusieurs composants des microcapsules. Par exemple, et sans vouloir être limitatif, l'hydratation de la microcapsule peut être contrôlée: o par la présence, dans les microcapsules, de produits hydrophiles qui permettent d'ajuster la pression osmotique ou de provoquer un gonflement des microcapsules, o ou par le réglage de la perméabilité à l'eau de la pellicule d'enrobage; o ou par la création d'une microporosité dans la pellicule d'enrobage, o ou même par l'hydratation ou la dissolution d'un composé de la pellicule d'enrobage. L'un des avantages déterminants du système galénique multimicrocapsulaire, à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s) par exemple de principe(s) peu soluble(s)- selon l'invention, est de faire intervenir in vivo deux facteurs déclencheurs de la libération du (des) principe(s) actif(s) par exemple du (des) principe(s) peu soluble(s)-dans le tractus gastro-intestinal, à savoir: - la durée de séjour dans l'estomac: libération "temps déclenchée", - la variation de pH: libération "pH déclenchée". Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de principe(s) actif(s) par exemple de principe(s) peu soluble(s)- sont en série, de sorte qu'ils confèrent au système galénique une grande sécurité d'emploi. La libération du (des) principe(s) actif(s) par exemple du (des) principe(s) peu soluble(s)-est ainsi garantie après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur. Les problèmes de variabilité interindividuelle sont ainsi surmontés. L'efficacité thérapeutique du médicament comprenant un tel système galénique est assurée, en respectant une chronobiologie prédéterminée et adaptée à la performance thérapeutique visée. En outre, pour tout principe actif (e.g. peu soluble) dont la fenêtre d'absorption est limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, il est particulièrement avantageux que la forme à libération retardée puis prolongée et contrôlée soit formée par une pluralité de microcapsules. En effet, pour une telle forme galénique, la dose de principe actif (e.g. peu soluble) à administrer se répartit entre un grand nombre de microcapsules (typiquement 5000 50000) et présente de ce fait les avantages intrinsèques suivants: É Le temps de séjour des microcapsules dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal peut être prolongé, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du principe actif peu soluble devant les fenêtres d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du principe actif peu soluble. É La mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du principe actif peu soluble constant. É La variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible. É On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en principe actif peu soluble: "dose dumping ". Chaque microcapsule ne contient en effet qu'une dose très réduite en principe actif peu soluble. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de principe actif peu soluble agressif. É Il est possible de présenter ces microcapsules sous forme de sachet, gélule ou comprimé. Dans les cas où la dose de principe actif peu soluble est élevée (500 mg ou plus) les formes monolithiques sont de trop grandes dimensions pour être facilement avalées. Il est alors particulièrement intéressant de disposer d'une forme microparticulaire qui assure la libération retardée et contrôlée du principe actif (en particulier peu soluble) et que l'homme de l'art peut mettre en forme de comprimés délitables ou de sachets. Le système galénique multimicrocapsulaire selon l'invention permet d'assurer de manière sûre une libération retardée et contrôlée du principe actif peu soluble dans le tractus gastro-intestinal, grâce à deux déclencheurs et de se soustraire ainsi à la variabilité inter et intra individuelle des conditions de la vidange gastrique, tout en étant viable économiquement et facile à ingérer (observance optimisée). Un autre objet de l'invention concerne un médicament oral comprenant une pluralité de microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), au moins une partie desdites microcapsules étant individuellement constituée d'une microparticule comprenant au moins un principe actif en particulier au moins un principe actif peu soluble-(à l'exclusion du carvédilol) enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du(des) principe(s) actif(s), ladite libération étant régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du(ou des) principe(s) actif(s), au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, ledit revêtement: ^ conférant également aux microcapsules un comportement de dissolution in vitro (réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min) tel que: à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures; - au moins 50% en poids du(ou des) principe(s) actif(s) sont libérés après 16h à pH 1,4; le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence; ^ et comprenant un matériau composite comportant au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre et au moins un composé hydrophobe B; ce médicament étant caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microcapsules comprend au moins un auxiliaire de libération apte à augmenter la perméabilité du revêtement permettant la libération modifiée du(ou des) principe(s) actif(s), et en ce que la fraction en poids du(ou des) principe(s) actif(s) libéré(s) pendant la phase de latence est inférieure ou égale à 15 % en poids par heure, de préférence inférieure ou égale à l0 % en poids par heure, et, plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 % en poids par heure. Il est en effet apparu utile conformément à l'invention de prévoir dans les microcapsules, un ou plusieurs auxiliaires propres à augmenter la perméabilité du revêtement, de façon à réduire le temps de libération notamment pour les principes actifs peu solubles. Avantageusement, l'auxiliaire de libération est constitué par au moins un agent gonflant, tel que défini supra. Le médicament selon cet autre objet de l'invention, a également ceci de singulier que le revêtement des microcapsules comprises dans ce médicament, confère auxdites microcapsules un comportement de dissolution in vitro (réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type Il effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min), tel qu'au moins 50% en poids du(ou des) principe(s) actif(s) sont libérés après 16h à pH 1,4. Le fait que le médicament selon l'invention soit constitué d'une pluralité de micro-unités, permet d'accéder à une autre caractéristique essentielle de l'invention selon laquelle le médicament comprend un mélange de différentes populations de micro-unités contenant du(ou des) principe(s) actif(s) (à l'exclusion du carvédilol), ces populations différant entre elles par leurs profils de dissolution in vitro respectifs, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. Cette caractéristique essentielle permet d'obtenir une augmentation du temps de bioabsorption du(des) principe(s) actif(s) et donc du temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la concentration minimale efficace de ce principe actif. En fait, le mélange de différentes populations de micro-unités (e. g. microcapsules à libération modifiée de principe actif et éventuellement microparticules à libération immédiate de principe actif) conduit à une libération préférentielle du(ou des) principe(s) actif(s) en des endroits différents du tractus gastro intestinal, sur toute l'étendue de la fenêtre de bio-absorption du(ou des) principe(s) actif(s) dans le tractus gastro intestinal. Selon une forme avantageuse de mise en pratique de cette caractéristique de mélange de diverses populations de micro-unités, le médicament selon l'invention est caractérisé en ce que les micro-unités sont des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) et éventuellement des micro-unités à libération immédiate de principe(s) actif(s). Avantageusement, les populations de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s) diffèrent par leurs pH de déclenchement respectifs. Les populations de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s) peuvent non seulement différer par leurs pH de déclenchement respectifs mais également par leurs temps de déclenchement respectifs, voire par leurs pH et leurs temps de déclenchement respectifs. Selon une forme préférée de mise en pratique de cette caractéristique de mélange de populations, le médicament comprend: -. au moins une population de micro-unités contenant du principe actif à libération immédiate; ii. au moins une population P1 de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s); et iii. au moins une population P2 de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s); et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unités de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unités de pH. Selon une disposition préférée relative aux pH de déclenchement différenciant les différentes populations de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s) , lesdits pH de déclenchement respectifs sont compris entre 5 et 7. Suivant une autre variante de la forme préférée de mise en pratique de cette caractéristique de mélange de populations, le médicament comprend: i. au moins une population de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) à libération immédiate; ü. au moins une population Pl' de microunités contenant du (des) principe(s) actif(s) formées par des microcapsules à libération modifiée du (des) principe(s) actif(s), dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et iii. au moins une population P2' de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) formées par des microcapsules à libération modifiée du (des) principe(s) actif(s), dont le pH de déclenchement est égal à 6,0 ou 6,5. Le profil de libération (mesuré dans un test de libération in vitro tel que défini ci-avant) des microcapsules à libération modifiée mises en oeuvre dans les mélanges susvisés de différentes populations de microunités (par exemple P1 & P2 ou P1' & P2') , peut être, par exemple, tel qu'indiqué ci-après: É moins de 20 % du (des) principe(s) actif(s) sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; É au moins 50 % du (des) principe(s) actif(s) sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. Dans le cas où le médicament selon l'invention comprend au moins une population de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) à libération immédiate, cette population peut avantageusement être définie par son comportement dans un test de dissolution in vitro, ledit comportement étant tel qu'au moins 80 % du (des) principe(s) actif(s) sont libérés en 1 heure à pH compris entre 1,4 et 7,4. Suivant une caractéristique avantageuse de l'invention, la proportion de principe(s) actif(s) peu soluble dans les micro-unités contenant du principe(s) actif(s) (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. De préférence, les micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) à libération immédiate sont des microparticules non enrobées. Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que le médicament selon l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière, comprenant o de 5000 à 50000 micro-unités contenant du(ou des) principe(s) actif(s), ou o de 5000 à 50000 microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s). Cette pluralité de microcapsules illustrée par les exemples numériques mentionnés ci-dessus constitue une forme galénique parfaitement bien tolérée par l'organisme de mammifères. Ces microcapsules sont d'autant plus intéressantes que leur fabrication s'effectue de manière simple et économique selon des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusionsphéronisation.... Pour plus de détails sur la préparation de ces microcapsules, notamment dans leur forme de réalisation avec un coeur neutre enrobé d'au moins une couche active comprenant du (des) principe(s) actif(s) et d'au moins un revêtement extérieur permettant la libération modifiée du (des) principe(s) actif(s), on se réfèrera au contenu de la demande PCT WO- AFR03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Le médicament aux formes galéniques orales multimicroparticulaires selon l'invention peut être un comprimé, avantageusement orodispersible, une poudre, une suspension liquide ou une gélule contenant des microcapsules. En d'autres termes, ce médicament peut se présenter sous forme de sachet de poudre de microcapsules, de suspension liquide de microcapsules, de comprimé obtenu à partir de microcapsules ou de gélule contenant des microcapsules. Ces comprimés, ces gélules, ces poudres, ces suspensions peuvent être constitués de mélanges des différentes populations de micro-unités et notamment de microcapsules de principe(s) actif(s) selon l'invention, en y associant de préférence des micro-unités ou micro particules à libération immédiate de principe actif peu soluble (par exemple des granules). Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microcapsules à libération modifiée du (des) principe(s) actif(s) tel que défini cidessus et éventuellement des micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) à libération immédiate pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. De plus, l'invention concerne les microcapsules telles que définies cidessus prises en tant que telles. De préférence, le (ou les) principe(s) actif(s) peu(ven)t être choisi(s) parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives, suivantes e.g. : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti- inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques, agents permettant de lutter contre l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies cardiaques, les infarctus du myocarde, la tachycardie réflexe, la maladie cardiaque ischémique, l'athéromatose, l'hypertension associée au diabète mellitus, l'hypertension portale, les vertiges, l'abradicardie, l'hypotension artérielle, la rétention hydrosodée, l'insuffisance rénale aigue, l'hypotension orthostatique et la congestion cérébrale, et leurs mélanges. Comme exemples de principes actifs qui peuvent être contenus clans le médicament selon l'invention, on peut citer ceux choisis dans le groupe de composés suivants: acide acétylsalycilique, carbamazepine pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazépine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, périndopril, morphine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, lansoprazole, métoclopramide, acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline-indanyl-sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphacirine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycoine,clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-triamoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HCl et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, métoclo-pramide, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthixole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrizine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléanomycine, vancomycine, vérapamil et leurs mélanges. Suivant une variante particulière mais non limitative de l'invention, le (ou les) principe(s) actif(s) est (sont) un (des) principe(s) actif(s) peu soluble(s), par exemple choisi(s) parmi les principes actifs tels que mentionnés ci-dessus (pris à eux seuls ou en mélange entre eux). Les principes actifs également concernés par la présente invention, peuvent être aussi des suppléments nutritionnels et/ou diététiques ou leurs mélanges, comme par exemple des vitamines, des acides aminés, des antioxydants ou des oligoéléments ou leurs mélanges. Enfin, l'invention vise également une méthode de traitement thérapeutique, caractérisé en ce qu'elle consiste en une administration par voie orale, selon une posologie déterminée, du médicament selon l'invention tel que défini ci-dessus. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnes uniquement à titre d'illustration afin de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre. EXEMPLES Description des figures: Figure 1: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple comparatif 1. Figure 2: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple comparatif 2. Figure 3: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple comparatif 3. Figure 4: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple comparatif 4. Figure 5: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple 5 et comparaison avec les profils de libération des microcapsules préparées selon comparatif 1. Figure 6: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple 6 et comparaison avec les profils de libération des microcapsules préparées selon comparatif 2. Figure 7: Profils de libération in vitro des microcapsules préparées selon l'exemple 7 et comparaison avec les profils de libération des microcapsules préparées selon comparatif 3. Figure 8: Profils de libération des microcapsules préparées selon les exemples 8, 9 et 10 à pH 1,4. Figure 9: Profils de libération des microcapsules préparées selon les exemples 8, 9 et 10 mesurés pendant 2h à pH 1,4 puis à pH 6,8. Figure 10: Profils de libération des microcapsules préparées selon les exemples 10, 11,12 et 13 à pH 1,4. Figure 11: Profils de libération des microcapsules préparées selon l'exemple 14. Figure 12: Profils de libération des microcapsules préparées selon l'exemple 15. Figure 13: Profils de libération des microcapsules préparées selon l'exemple 16. Figure 14: Profils de libération des microcapsules préparées selon l'exemple 17. Les exemples ci-dessous portent sur les principes actifs suivants: Principe actif Solubilité (g/1) Spironolactone 0,02 Lansoprazole 0,05 Nitrofurantoïne 0,3 Amoxicilline trihydrate 3,0 Acyclovir 10,0 Les exemples comparatif 1 (spironolactone), comparatif 2 (amoxicilline trihydrate), comparatif 3 (Nitrofurantoïne) et comparatif 4 (Carvedilol) illustrent des formulations à libération retardée et contrôlée du principe actif, obtenues selon le WOA-03/03878. Cependant il serait avantageux de conserver la phase de latence tout en augmentant la vitesse de libération après la phase de latence, pour optimiser la biodisponibilité et l'efficacité du principe actif. Les microcapsules des exemples comparatifs 1 à 4 ne comportent pas d'agent gonflant. Les exemples 5 (spironolactone), 6 (amoxicilline trihydrate) et 7 (Nitrofurantoïne) illustrent des formules selon l'invention. Les exemples 8, 9 et 10 (acyclovir) montrent l'influence de la quantité d'agent gonflant présent dans les formules sur les cinétiques de libération à pH 1,4. Les exemples 11, 12 et 13 (acyclovir) illustrent une sélection non exhaustive des agents gonflants pouvant être utilisés dans les formules selon l'invention. L'exemple 14 (acyclovir) illustre la préparation de microcapsules associant une étape de granulation humide et une étape d'enrobage en lit d'air fluidisé. L'exemple 15 (acyclovir) illustre la préparation de microcapsules associant une étape d'extrusion/sphéronisation et une étape d'enrobage en lit d'air fluidisé. L'exemple 16 (acyclovir) illustre la préparation de microcapsules associant une étape de compactage et une étape d'enrobage en lit d'air fluidisé. L'exemple 17 (acyclovir) illustre la préparation d'un médicament composé du mélange de différents types de micro-unités. Exemple comparatif 1: Préparation de microcapsules de spironolactone ne contenant pas d'agent gonflant Etape 1: 432 g de Spironolactone et 48 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire ÇKlucel EF /Hercules) sont dispersés dans 1120 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 720 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Etape 2: 43.2 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 64.8 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Rdhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 492 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HCl à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 1. On constate que: - à pH 1,4 la libération du principe actif est lente après la période de latence d'environ 2 heures; - lors du passage de pH 1, 4 à pH 6,8, la cinétique de libération accélère mais reste lente (il faut environ 8 heures pour libérer 80 % du principe actif). Les nouvelles composition selon l'invention permettent d'accélérer les profils de libération à pH 1,4 et à pH 6,8, tout en conservant la phase de latence à pH 1,4. Exemple comparatif 2: Préparation de microcapsules d'amoxicilline trihydrate ne contenant pas d'agent gonflant Etape 1: 1620 g d'amoxicilline trihydrate et 180 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (Klucel EF (Hercules) sont dispersés dans 4200 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 180 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Acrycoat L 100D (NP Pharm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 700 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4e"'e Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HCl à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH:,PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution sont présentés sur la figure 2. On constate que: - à pH 1,4 la libération du principe actif est lente après la période de latence d'environ 4 heures; - lors du passage de pH 1, 4 à pH 6,8, la cinétique de libération est rapide comme attendu. Les nouvelles compositions selon l'invention permettent d'optimiser les profils de libération à pH 1,4 tout en maintenant une libération rapide à pl-1 6,8 et tout en conservant une phase de latence à pH 1,4. Exemple comparatif 3: Préparation de microcapsules de Nitrofurantoïne ne contenant pas d'agent gonflant Etape 1: 640 g d'amoxicilline trihydrate et 160 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (Klucel EF/Hercules) sont dispersés dans 2400 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 5 g de dibutylsébaçate (Morflex) et 55 g d'acide (polymethacrylique) (méthylmethacrylate) Eudragit L100 (Rôhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 900 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée Européenne 4eme Edition, à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HCl à pH 1,4 ^ HCl à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 3. On constate que: - à pH 1,4 la libération du principe actif est lente après la période de latence d'environ 2 heures; - lors du passage de pH 1, 4 à pH 6,8, la cinétique de libération est rapide comme attendu. Les nouvelles compositions selon l'invention permettent d'optimiser les profils de libération à pH 1,4 tout en maintenant une libération rapide à pH 6,8 et tout en conservant une phase de latence à pH 1,4. Exemple comparatif 4: Préparation de microcapsules de Carvedilol phosphate ne contenant pas d'agent gonflant 1120 g de Carvédilol phosphate et 280 g de Plasdone K29/32 (ISP) sont dispersés dans 1120 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 600 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGI. g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'Eudragit L100-55 (Rëhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: É HC1 à pH 1.4 É HCL à pH 1.4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6.8 Les profils de dissolution sont présentés sur la figure 4 annexée. On constate que: - à pH 1.4 la libération du principe actif est lente après la période de latence d'environ 2 heures; lors du passage de pH 1.4 à pH 6.8, la cinétique de libération accélère mais reste lente (à 16 heures il y a seulement 40% du principe actif qui est libéré). Exemple 5: Préparation de microcapsules de spironolactone selon l'invention Etape 1: 216 g de Spironolactone, 72 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire lKlucel EF /Hercules), 72 g de PEG-40 huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH 40 / BASF) et 360 g de crospovidone (Kollidon CL / BASF) sont dispersés dans 1120 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 720 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGI. Etape 2: 43.2 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 64.8 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Rdhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 492 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4err1e Edition, à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: HCl à pH 1,4 ^ HCl à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution de l'exemple 5 et de l'exemple comparatif 1 sont présentés sur la Figure 4. On constate que: - à pH 1.4 environ 60% du principe actif est libéré après une période de latence d'environ 1,5 heures; - lors du passage de pH 1,4 à pH 6,8, la cinétique de libération est rapide. Exemple 6: Préparation de microcapsules d'amoxicilline trihydrate selon l'invention Etape 1: 630 g d'Amoxicilline trihydrate, 90 g de povidone (plasdone K29/32 (ISP)) et 180 g de crospovidone (Polyplasdone /ISP) sont dispersés clans 2100 g de mélange isopropanol/eau (70/30 m/m). La solution est pulvérisée sur 100 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGI. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Abitec) et 160 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Kollicoat MAE 100P (BASF) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 700 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4eme Edition, à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HCl à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution de l'exemple 6 et de l'exemple comparatif 2 sont présentés sur la Figure 6 On constate qu'avec la composition selon l'invention: - la libération du principe actif à pH 1,4 a été accélérée (garantissant le déclenchement du système au bout d'un temps donné et la libération d'une quantité suffisante d'actif. Cette libération se faisant sur des temps compatibles avec les temps d'absorption des principes actifs dans l'organisme) ; -lors du passage de pH 1,4 à pH 6,8, une cinétique de libération rapide est maintenue. Exemple 7: Préparation de microcapsules de Nitrofurantoïne selon l'invention Etape 1: 400 g de Nitrofurantoïne, 200 g de povidone (plasdone K29/32 /ISP), 50 g de PEG-40 huile de ricin hydrognée (BASF) et 350 g de crospovidone (Polyplasdone /ISP) sont mis en suspension dans 2500 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 1000 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGI. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Abitec) et 160 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Acrycoat LI00D (NP Pharm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 700 g de rnicroparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HC1 à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution de l'exemple 7 et de l'exemple comparatif 3 sont présentés sur la Figure 7. On constate qu'avec la composition selon l'invention: - la libération du principe actif à pli 1,4 a été accélérée (garantissant le déclenchement du système au bout d'un temps donné et la libération d'une quantité suffisante d'actif. Cette libération se faisant sur des temps compatibles avec les temps d'absorption des principes actifs dans l'organisme) ; lors du passage de pH 1,4 à pH 6,8, une cinétique de libération rapide est maintenue. Exemple comparatif 8: Préparation de microcapsules d'Acyclovir ne contenant pas d'agent agent gonflant Etape 1: g d'Acyclovir et 75 g de Povidone ( Plasdone K29/32 / ISP) sont dissous dans 833 g d'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 850 g de microsphères neutres (NP Pharm). dans un spray coater Glatt GPCG3. Etape 2: 93.3 g d'huile de soja hydrogénée (Abitec) et 140 g d'acide (polymethacrylique)(méthylmethacrylate) Eudragit L100 (Rôhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 700 g de microparticules préparées précédemment. Exemple 9: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant une faible quantité d'agent gonflant (crospovidone ) Etape 1: 375 g d'Acyclovir, 50 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (Klucel EF' (Hercules) et 75 g de crospovidone (Polyplasdone /ISP) sont mis en suspension dans 1200 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 500 g de microsphères neutres (NP Pharm). dans un spray coater Glatt GPCG3. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Rdhm) sont dissous à chaud dans de l'ethanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Exemple 10: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant une quantité plus élevée d'agent gonflant (crospovidone ) Etape 1: 300 g d'Acyclovir, 50 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire Klucel EF (Hercules) et 150 g de crospovidone (Polyplasdone / ISP) sont mis en suspension dans 1200 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 500 g de microsphères neutres (NP Pharm). dans un spray coater Glatt GPCG3. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Râhm) sont dissous à chaud dans de l'éthanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape dans les exemples comparatif 8, 9 & 10, ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HC1 àpH 1,4 ^ HCl à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 les profils de dissolution des exemples 8, 9 & 10 sont présentés sur les Figures 8 & 9 On constate que: - Une large gamme de cinétique peut être obtenue à pH 1.4 en fonction de la quantité d'agent gonflant incorporé dans la formulation; - La libération à pH 6,8 reste rapide quelque soit la composition considérée. Exemple 11: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (Croscarmellose de sodium) Etape 1: 300 g d'Acyclovir, 50 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire Klucel EF (Hercules) et 150 g de Croscarmellose de sodium (Ac-Di-Sol /FMC) sont mis en suspension dans 1200 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 500 g de microsphères neutres (NP Pharm) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), et 100 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (R(jhm) sont dissous à chaud dans de l'éthanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Exemple 12: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (Hydroxypropylméthylcellulose) Etape 1: 300 g d'Acyclovir, 50 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire Klucel EF (Hercules) et 150 g d'hydroxypropylméthylcellulose (Pharmacoat 615/ Shin-Etsu) sont mis en suspension dans 1200 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 500 g de microsphères neutres (NP Pharm). dans un spray coater Glatt GPCG1. g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 100 g d'acide poly(methacrylique) (éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Rôhm) et 50 g d'acide poly(methacrylique)(methylmethacrylate) Eudragit S100 (Rôhrn) sont dissous à chaud dans de l'éthanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Exemple 13: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (povidone de masse molaire Mw=1000000 g/mol) Etape 1: 350 g d'Acyclovir, 50 g d'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (Klucel EF (Hercules) et 100 g de povidone de haute masse molaire (Kollidon 90 (BASF) sont mis en suspension dans 1200 g d'eau purifiée. La solution est pulvérisée sur 500 g de microsphères neutres (NP Pharm) dans un spray coater Glatt GPCG1. Etape 2: g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Eudragit L100-55 (Rôhm) et 100 d'acide poly(methacrylique)(methylmethacrylate) Eudragit S100 (Rôhm) sont dissous à chaud dans de l'ethanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape des exemples 10, Il, 12 et 13 ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pI-1 1,4. Les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 10. Exemple 14: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (granulation + spray-coating) Etape 1: 700 g d'acyclovir, 50 g de Povidone (Plasdone /ISP) et 250 g de Crospovidone (Polyplasdone / ISP) sont préalablement mélangés à sec dans un granulateur de laboratoire (Lodige) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (200 g). Les granulés sont séchés à 40 C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 am. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 am. Etape 2: g d'huile de palme hydrogénée (Huis), 100 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Acrycoat L100D et 50 g d'acide poly(methacrylique)(methylmethacrylate) Acrycoat S100 (NP Pharm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 13 ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée Européenne 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HC1 à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH: PO4 / NaOH à pH 6,8 Les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 11. Exemple 15: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (extrusion/sphéronisation + spray-coating) Etape 1: 700 g d'acyclovir, 50 g de Povidone (Plasdone /ISP) et 250 g de Crospovidone (Kollidon CL / BASF) sont préalablement mélangés avec 150 g d'eau dans un mélangeur de laboratoire (Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange pâteux est extrudé au travers d'une grille de 0.5 mm à l'aide d'un extrudeur 20 (Caleva). Les filaments obtenus sont ensuite sphéronisés à l'aide d'un sphéroniseur 250 (Caleva). Les particules obtenues sont séchées à 40 C en lit d'air fluidisé. On sélectionne par tamisage la fraction 300-7001.1m. Etape 2: g d'huile de palme hydrogénée (Huis), 100 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Acrycoat LIOOD et 50 g d'acide poly(metha- crylique)(methylmethacrylate) Acrycoat S100 (NP Pharm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 14 ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: ^ HCI à pH 1,4 ^ HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 Les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 12. Exemple 16: Préparation de microcapsules d'Acyclovir contenant un agent gonflant (compactage + spray-coating) Etape 1: 590 g d'acyclovir, 10 g de stéarate de Magnésium et 400 g de crospovidone sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange est ensuite compacté l'aide d'un compacteur de laboratoire Alexenderwerk WP120. Le produit obtenu est ensuite granulé à l'aide d'un granulateur oscillant Erweka équipé d'une grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 100-500 pm du produit obtenu. Etape 2: g d'huile de palme hydrogénée (Huis), 100 g d'acide poly(methacrylique)(éthylacrylate) Acrycoat LI00D et 50 g d'acide poly(methacrylique)-(methylmethacrylate) Acrycoat 5100 (NP Pharm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de microparticules préparées précédemment. Les microcapsules obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 14 ont été testées dans un dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée 4ème Edition à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants: - HC1 à pH L4 - HC1 à pH 1,4 pendant 2 heures puis milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8 Les profils de dissolution sont présentés sur la Figure 13. Exemple 17: Mélange de micro-unités ayant différents profils de libération On prépare de différentes micro-unités d'acyclovir dans lesquelles: - 25% en poids de l'acyclovir est présenté sous la forme de micro-unités à libération immédiate telle qu'obtenues à l'issue de la première étape de l'exemple 12, - 25% de l'acyclovir est présenté sous la forme de micro-unités à libération retardée et prolongée telle qu'obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 10 et 50% de l'acyclovir est présenté sous la forme de microcapsules à libération retardée et prolongée telle qu'obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 12. Les microcapsules de l'exemple n 10 commencent à libérer rapidement leur contenu au-délà de pH > 5.5 (utilisation d'Eudragit L100-55). Les microcapsules de l'exemple n 12 commencent à libérer rapidement leur contenu au-delà de pH > 6.5 (utilisation de 67% Eudragit L100-55 et 33% Eudragit 5 S100). Les profils sont présentés figure 14 qui montrent que l'on obtient différentes phases de libération, ce qui optimiser la libération d'un principe actif devant sa fenêtre d'absorption. REVENDICATIONS 1. Médicament oral comprenant une pluralité de microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), au moins une partie desdites microcapsules étant individuellement constituée d'une microparticule comprenant au moins un principe actif en particulier au moins un principe actif peu soluble- (à l'exclusion du carvédilol) enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du(des) principe(s) actif(s), ladite libération étant régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du(ou des) principe(s) actif(s), au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, ledit revêtement conférant également aux microcapsules un comportement de dissolution in vitro tel que: - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures; - le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence; caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microcapsules comprend au moins un agent gonflant, et en ce que la fraction en poids du(ou des) principe(s) actif(s) libéré(s) pendant la phase de latence est inférieure ou égale à 15 % en poids par heure, de préférence inférieure ou égale à 10 % en poids par heure, et, plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 % en poids par heure. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent gonflant comprend au moins un composé, pharmaceutiquement acceptable, hydrophile et présentant un taux de gonflement dans l'eau à 25 C, supérieur ou égal à 10 % en poids, de préférence supérieur ou égal à 15 % en poids et plus préférentiellement encore supérieur ou égal à 20%. 3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent gonflant est choisi parmi ceux permettant aux microcapsules de libérer au moins 50% en poids du principe actif, après 16 h à pH 1,4, dans un test de dissolution in vitro. 10 15 35 4. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent gonflant est sous forme de microparticules, de diamètre moyen compris entre 5 et 200 m et, de préférence, entre 10 et 50 m.. 5. Médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que la concentration (Cd) en agent gonflant est définie comme suit (en % en poids par rapport à la masse totale des microcapsules): 3Cd40, de préférence 4 Cd 30, et plus préférentiellement encore 5 Cd 25. 6. Médicament selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent gonflant est choisi dans le groupe de produits suivants: o les polyvinylpyrrolidones réticulées (e.g. polyplasdone ou crospovidone), o les carboxyalkylcelluloses réticulées: les carboxyméthylcelluloses réticulées (e.g. croscarmellose de sodium réticulée), o ainsi que les polymères hydrophiles de haute masse molaire ( supérieure ou égale à 100. 000 D) tels que: ^ les polyvinylpyrrolidones, ^ les polyalkylènes oxydes (e.g. polyéthylène oxyde ou de polypropylène oxyde, ^ les (hydroxy)(alkyl) celluloses (e.g. hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose), ^ les carboxyalkylcelluloses (e.g. carboxyméthylcellulose), ^ les celluloses (poudre ou microcristalline), ^ les amidons modifiés (par exemple avec du glycolate de sodium), ^ les amidons natifs (par exemple de maïs, de blé ou de pomme de terre), ^ l'alginate de sodium, ^ la polacriline de potassium, ^ et leurs mélanges. 7. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent mouillant, de préférence choisi dans le groupe de produits suivants: É les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, 25 30 35 É et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o le béhénate de glycérol, o et leurs mélanges. 8. Médicament selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce 15 que l'agent gonflant et/ou l'agent mouillant est contenu dans la microparticule de principe actif. 9. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules de principe(s) actif(s) qu'il comprend, sont aptes à libérer au moins 80% en poids du (ou des) principe(s) actif(s), après 12 h à pH= 7,0, dans un test de dissolution in vitro. 10. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu' au moins une partie des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) comporte chacune: É une microparticule de principe(s) actif(s), enrobée par É au moins un revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s). 11. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microcapsules à libération modifiée de principe actif comporte: É un coeur neutre, É au moins une couche active comprenant le (ou les) principe(s) 35 actif(s)et enrobant le coeur neutre, et É au moins un revêtement permettant la libération modifiée du principe actif. 25 12. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que O le revêtement permettant la libération modifiée du (ou des) principe(s) actif(s) 5 comprend un matériau composite 4 comportant: É au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe B; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microcapsules) 13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce que le matériau 15 composite AB du revêtement permettant la libération modifiée du principe actif peu soluble,est tel que: 4 le ratio pondéral B/A, est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, 4 et le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à 20 l'état solide et ayant une température de fusion Tm 40 C, de préférence Tm 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C Tm 90 C. 14. Médicament selon l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que le polymère hydrophile A est choisi parmi: -A.a les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth) acrylique et leurs mélanges; - A.b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthyl- celluloses, les acétates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropyl-méthylcelluloses et leurs mélanges; - et leurs mélanges. 15. Médicament selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que le 35 composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants: B.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; B.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entreelles; B.c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; B.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; B.e et leurs mélanges. 16. Médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de 15 coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux. 17. Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le composé B 20 est choisi: O parmi le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartolan , MGLA , Corona , Protalan , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estaram , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine et Monthyle et leurs mélanges; 0 ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; O et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges. 18. Médicament selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisés en ce que le revêtement des microcapsules à libération modifiée de principe actif comprend une seule pellicule d'enrobage comportant le composite AB. 19. Médicament oral comprenant une pluralité de microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), au moins une partie desdites microcapsules étant individuellement constituée d'une microparticule comprenant au moins un principe actif en particulier au moins un principe actif peu soluble-(à l'exclusion du carvédilol) enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du(des) principe(s) actif(s), ladite libération étant régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du(ou des) principe(s) actif(s), au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, ledit revêtement: ^ conférant également aux microcapsules un comportement de dissolution in vitro tel que: - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures; - le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence; ^ et comprenant un matériau composite comportant au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre et au moins un composé hydrophobe B; caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microcapsules comprend au moins un auxiliaire de libération apte à augmenter la perméabilité du revêtement permettant la libération modifiée du(ou des) principe(s) actif(s), et en ce que la fraction en poids du(ou des) principe(s) actif(s) libéré(s) pendant la phase de latence est inférieure ou égale à 15 % en poids par heure, de préférence inférieure ou égale à 10 % en poids par heure, et, plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 % en poids par heure. 20. Médicament selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'auxiliaire de libération est constitué par au moins un agent gonflant. 21. Médicament selon la revendication 19 ou 20 caractérisé en ce que le revêtement des microcapsules leur confère un comportement de dissolution in vitro tel qu'au moins 50% en poids du(ou des) principe(s) actif(s) sont libérés après 16h à pH 1,4. 22. Médicament en particulier mais non limitativement selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de différentes populations de micro-unités contenant du(ou des) principe(s) actif(s) (à l'exclusion du carvédilol), ces populations différant entre elles par leurs profils de dissolution in vitro respectifs, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. 23. Médicament selon la revendication 21 et au moins l'une des autres revendications précédentes, caractérisé en ce que les micro-unités sont des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) et éventuellement des micro-unités à libération immédiate de principe(s) actif(s). 24. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce que les populations de microcapsules à libération modifiée de principe actif diffèrent par leurs pH de déclenchement respectifs. 2.5. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce que les populations de microcapsules à libération modifiée de principe actif diffèrent par leurs temps de déclenchement respectifs. 26. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comprend: i. au moins une population de micro-unités contenant du principe actif à libération immédiate; ii. au moins une population P1 de microcapsules à libération modifiée de(s) principe(s) actif(s), et iii. au moins une population P2 de microcapsules à libération modifiée de(s) 30 principe(s) actif(s); et en ce que les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0, 9 unité de pH. 27. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s), sont compris 5 et 7. 28. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comprend: i. au moins une population de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) à libération immédiate. ii. au moins une population PI' de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) formées par des microcapsules à libération modifiée du (des) principe(s) actif(s), dont le pH de déclenchement est égal à 5,5, et iii. au moins une population P2' de micro-unités contenant du (des) principe(s) actif(s) formées par des microcapsules à libération modifiée du (des) principe(s) actif(s), dont le pH de déclenchement est égal à 6,0 ou 6,5. 29. Médicament selon l'une des revendications 22 à 28, caractérisé en ce que le profil de libération, mesuré dans un test de libération in vitro est tel qu'indiqué ci après: É moins de 20 % du principe(s) actif(s) sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; É au moins 50 % du principe(s) actif(s) sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. 30. Médicament selon l'une des revendications 22 à 29, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une population de micro-unités contenant du principe(s) actif(s) à libération immédiate, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du(ou des) principe(s) actif(s) sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. 31. Médicament selon l'une des revendications 22 à 30, caractérisé en ce que la proportion de principe(s) actif(s) peu soluble dans les microunités contenant du principe(s) actif(s) (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. 32. Médicament selon l'une des revendications 22 à 31, caractérisé en ce que les micro-unités contenant du(ou des) principe(s) actif(s) à libération immédiate sont des microparticules non enrobées. 33. Médicament selon l'une des revendications précédentes caractérisé, en ce qu'il se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 5000 à 500000 micro-unités contenant du(ou des) principe(s) actif(s). 25 34. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 5000 à 500000 microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s). 35. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de sachet de poudre de microcapsules, de suspension liquide de microcapsules, de comprimé obtenu à partir de microcapsules, ou de gélule contenant des microcapsules. 36. Médicament selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le (ou les) principe(s) actif(s) peu(ven)t être choisi(s) parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives, suivantes e.g. : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidepresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques, agents permettant de lutter contre l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies cardiaques, les infarctus du myocarde, la tachycardie réflexe, la maladie cardiaque ischémique, l'athéromatose, l'hypertension associée au diabète mellitus, l'hypertension portale, les vertiges, l'abradicardie, l'hypotension artérielle, la rétention hydrosodée, l'insuffisance rénale aigue, l'hypotension orthostatique et la congestion cérébrale, et leurs mélanges. 37. Médicament selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le (ou les) principe(s) actif(s) est (sont) choisis dans le groupe de produits comprenant: acide acétylsalycilique, carbamazepine pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazépine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, périndopril, morphine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, lansoprazole, métoclopramide, acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline-indanyl-sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycoine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-triamoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HCI et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, métoclopramide, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthixole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrizine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléanomycine, vancomycine, vérapamil et leurs mélanges. 38. Médicament selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce 25 que le (ou les) principe(s) actif(s) est (sont) un (des) principe(s) actif(s) peu soluble(s). 39. Utilisation des microcapsules à libération modifiée de principe(s) actif(s) (à l'exclusion du carvédilol) telles que définies dans l'une quelconque des revendications l à 38 et éventuellement des micro-unités contenant du principe actif à libération immédiate, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. 40. Microcapsules telles que définies dans l'une quelconque des revendications précédentes.