Brevet FR2879403A1 — publié le 20060623

COMPLEMENT ALIMENTAIRE DESTINE A PREVENIR L'APPARITION DES SYMPTOMES ASSOCIES A LA MALADIE D'ALZHEIMER L'invention concerne un nouveau complément alimentaire destiné à prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est définie par l'OMS comme correspondant à une altération progressive de la mémoire et de l'idéation, suffisamment marquée pour handicaper les activités quotidiennes. La pathologie se décompose en trois grandes phases. Les troubles de la mémoire sont les premiers symptômes et dominent le tableau clinique de la plupart des cas, et portent en général sur des faits récents. On note en outre dès ce stade, des troubles du langage et des symptômes psycho-comportementaux (apathie, désintérêt, irritabilité). La seconde phase est la phase prédémentielle qui se caractérise par un syndrome classique aphaso-apraxoagnosique, qui associe les troubles du langage, une perturbation gestuelle et des troubles de la reconnaissance. La dernière phase est la phase dite "terminale" qui se traduit par une perte totale de l'autonomie. Le syndrome amnésique devient alors sévère. L'ensemble de ces troubles est dû à des lésions neuro- pathologiques typiques que sont les plaques séniles et les dégénérescences neuro-fibrillaires. Les plaques séniles se retrouvent essentiellement dans le cortex associatif limbique extra cellulaire et contiennent des dépôts sphériques de peptides 13amyloïde (3A) obtenus par clivage d'une glycoprotéine transmembranaire, précurseur du peptide amyloïde (ABP). Les dégénérescences neuro- fibrillaires se traduisent quant à elles par l'apparition de paquets de fibrilles anormales, de localisation cyptoplasmique s'accumulant aussi bien dans les corps cellulaires que dans les extensions neuritiques des neurones en dégénérescence du cortex et/ou de l'hippocampe. La maladie d'Alzheimer est associée de manière constante à deux déterminants que sont l'âge et les antécédents familiaux. Il existe également des formes héréditaires familiales de transmission autosomique dominante, dont les gènes responsables sont localisés sur le chromosome 21 codant pour le précurseur du peptide amyloïde (APP) ainsi que les chromosomes 14 et 1 codant respectivement pour la préséniline 1 (PSI) (mutation la plus fréquente) et la préséniline 2 (PS2). Enfin, l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E semble être également un facteur de risque génétique majeur. Le Demandeur à mis au point un nouveau complément alimentaire permettant de prévenir l'apparition des symptômes précités associés à la maladie d'Alzheimer. Des compléments alimentaires ont déjà été proposés en parallèle aux traitements médicamenteux. Ainsi par exemple, le document US2004180084 décrit un complexe vitaminique associant vitamine B6, vitamine B12, ainsi que de l'acide folique, du zinc, de la N-acetyl cysteine et de l'inositol. Le document W02004/032916 décrit une composition à base notamment d'acide gammaaminobutyrique (GABA) et de niacine (vitamine B3). Il est indiqué que lorsque le niacine est liée à GABA, la molécule résultante a une action sur la circulation cérébrale et périphérique. Le Demandeur a constaté que trois vitamines respectivement les vitamines B2, B3, et B6 agissaient en synergie et permettaient de prévenir l'apparition des troubles associés à la maladie d'Alzheimer. Le document FR-A-2 737 849 décrit un complément nutritionnel comprenant un mélange de vitamines B1, B2, B5, B6, B8, B9, B12 PP (vitamine B3), de vitamines C et de vitamines E associés à de l'huile de bourrache et de l'huile de poisson. Ce complément nutritionnel est présenté comme optimisant la forme physique et mentale des seniors. Rien n'est indiqué quant à l'action potentielle des seules vitamines B2, B3, et B6 sur la maladie d'Alzheimer. Le document EP-A-219 276 décrit un granulé comprenant au moins un composé choisi dans le groupe comprenant la vitamine B6, la vitamine B2, le nicotinamide (vitamine B3) et les sels de l'acide pantothénique. Le problème évoqué dans ce document est celui de la formulation du complexe vitaminé sous forme de comprimé et non son application à une quelconque pathologie. L'invention concerne donc un complément alimentaire destiné à prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer comprenant un complexe vitaminique à base de vitamine B2, de vitamine B3 et de vitamine B6. Dans un mode de réalisation avantageux, le complexe vitaminique contient exclusivement de la vitamine B2, de la vitamine B3, et de la vitamine B6. La vitamine B3 également dénommée niacine correspond à un terme générique regroupant l'acide 3 pyridine carboxylique et ses dérivés, l'acide nicotinique et le nicotinamide. Des études européennes ont montré que l'acide nicotinique permettait d'améliorer les tests cognitifs. La niacine est essentiellement présente sous forme de co-enzymes nucléotidiques (NAD(H) et le NADP(H)) impliqués dans un grand nombre de réaction d'oxydoréduction cellulaire ainsi que comme transporteur d'électrons dans les chaînes respiratoires. L'apport en niacine est assuré par les aliments et notamment ceux à base de tryptophane converti en niacine dans l'organisme. Ainsi 60 mg de tryptophane conduit à la formation de lmg de niacine. En pratique, les apports journaliers recommandés (AJR) en niacine sont évalués pour l'adulte, à 14 mg/jour. Dans un mode de réalisation préféré, la vitamine B3 se présente dans le complément alimentaire de l'invention sous la forme de nicotinamide. Par ailleurs et selon l'invention, la dose quotidienne de vitamine B3 dans le complément alimentaire utilisé pour prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer est comprise entre 15 et 54 mg, avantageusement égale à 25 mg, soit une dose supérieure à l'apport quotidien recommandé. En dessous de la valeur inférieure, il n'y a pas d'action sur la prévention des symptômes. Au dessus de la valeur supérieure, on dépasse la limite de sécurité. La vitamine B2 désignée encore riboflavine est fortement contrôlée par différentes hormones telles que l'ACTH et aldostérone régulant la conversion de la riboflavine en forme coenzymatique. Il s'agit d'une vitamine très peu toxique voire atoxique, ce phénomène étant à rattacher d'une part à ces capacités limitées d'absorption et de stockage et d'autre part, à sa faible solubilité. L'apport en vitamine B2 est assuré par l'alimentation et notamment les oeufs et le lait. L'apport quotidien en vitamine B2 est actuellement fixé à 1,6 mg/24h pour l'homme et à 1,5 mg/24h pour la femme. Pour la prévention des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer, la dose quotidienne en riboflavine dans la composition est comprise entre 1 et 4,8 mg avantageusement égale à 1,6 mg. L'apport en vitamine B2, laquelle est impliquée dans la voie d'oxydation du tryptophane permet d'assurer un taux de conversion du tryptophane en niacine élevé. La vitamine B6 est un dérivé de la pyridine. Elle regroupe trois composés qui ne diffèrent l'un de l'autre que par la présence d'un groupement différent situé en position 4 du noyau pyridinique: un groupe alcool pour le pyridoxol ou pyridoxine, un groupe aldéhyde pour le pyridoxal, et un groupe amine pour le pyridoxamine. Ces molécules peuvent être phosphorylées, le pyridoxal 5' phosphate (PLP) étant la forme enzymatique active de la vitamine B6. Le PLP est un cofacteur essentiel au développement et à la maturation du système nerveux central. L'apport quotidien en vitamines B6 conseillé est de 2,2 mg/24h. De même que pour la vitamine B2, la vitamine B6 est impliquée dans la voie d'oxydation du tryptophane permettant ainsi d'assurer un taux de conversion du tryptophane en niacine élevé. Dans un mode de réalisation préféré, la vitamine B6 se présente dans l'invention sous la forme de pyridoxine. En pratique, la dose quotidienne utilisée pour prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer dans la composition de l'invention est comprise entre 2 et 6 mg, avantageusement égale à 3 mg, soit une dose supérieure à l'apport journalier recommandé. En dessous de 2mg/24h, on n'obtient pas de synergie avec les autres vitamines. Pour une dose supérieure à 6 mg, les effets ne sont pas améliorés. Bien entendu, le complément alimentaire peut adopter différentes formes galéniques tel que comprimé, gélule, etc... Dans un mode de réalisation avantageux, le complément se présente sous forme de comprimé. Les comprimés peuvent être administrés une à deux fois par jour de sorte à ce que la dose ingérée quotidiennement soit comprise dans les fourchettes ci avant indiquées. Les comprimés contiennent en outre des excipients classiques de compression tel qu'agent diluant, agent lubrifiant ou encore agent de pelliculage. Ils sont obtenus en pratique par granulation par voie humide, des vitamines et des agents diluants et agents lubrifiants, suivi d'une étape de compression et enfin de pelliculage. Le complément alimentaire de l'invention peut être également utilisé pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir les troubles associés à la maladie d'Alzheimer. L'invention et les avantages qui en découlent ressortent de l'exemple de réalisation ci-après. NOMS DES COMPOSANTS FONCTION QUANTITE NOYAU Vitamine 25.00 mg Vitamine 3.00 mg Vitamine 1.6 mg Composant actif Nicotinamide Pyridoxine Riboflavine Autres composants Diluant 69.4 mg Lubrifiant 1.00 mg Prosolv 1 Stéarate de magnésium Masse unitaire 100.00 mg Composants du pelliculage Agent de pelliculage 2.1 mg Agent de coloration 1.2 mg Agent de brillance 1.7 mg Sepifilm LP014 2 Sepisperse dry 1003 Candurin silver lustre' Masse unitaire 105.00 mg Solvant intermédiare Solvant 18.5 mg Eau purifiée Mélange cellulose microcristalline/silice colloïdale anhydre commercialisé par MEITTERMEYER 2 Mélange cellulose microcristalline/hydropropylméthylcellulose/acide stéarique commercialisé par SEPPIC Mélange cellulose microcristalline/hydroxypropylméthylcellulose/indigotine commercialisé par SEPPIC Mélange potassium-aluminium-silicate/titane dioxyde commercialisé par (MERCK CLEVENOT) Les comprimés sont fabriqués par granulation par voie humide d'un mélange associant les vitamines, l'agent diluant, et l'agent lubrifiant. Après compression, les comprimés sont 15 revêtus d'un film de pelliculage. En pratique, la dose quotidienne requise dans la prévention des troubles associés à la maladie d'Alzheimer est de 1 comprimé/jour. REVENDICATIONS 1/ Complément alimentaire destiné à prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer comprenant un complexe vitaminique à base de vitamine B2, de vitamine B3 et de vitamine B6. 2/ Complément alimentaire selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complexe vitaminique contient exclusivement de la vitamine B2, de la vitamine B3 et vitamine B6. 3/ Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la vitamine B3 se présente sous la forme de nicotinamide. 4/ Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la vitamine B6 se présente sous la forme de pyridoxine. 5/ Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le complexe vitaminique contient, sur la base d'une dose quotidienne: - de 1 à 4,8 mg de vitamine B2, - de 15 à 54 mg de vitamine B3, - de 2 à 6 mg de vitamine B6. 6/ Complément alimentaire selon la revendication 5, caractérisé en ce que le complexe vitaminique contient - 1,6 mg de vitamine B2, - 25 mg de vitamine B3, - 3 mg de vitamine B6. 7/ Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de comprimé. 8/ Complément alimentaire selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient des excipients choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants et les agents de pelliculage. 9/ Utilisation du complément alimentaire objet de l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir l'apparition des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer.