Brevet FR2879459A1 — publié le 20060623

L'invention se rapporte à une composition pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique) en milieu aqueux et des cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, ledit adapalène étant solubilisé de préférence sous forme de complexes avec les cyclodextrines ou dérivés. L'adapalène étant un composé pratiquement insoluble dans l'eau, il est généralement dispersé dans des compositions de type gel ou crème (Différine gel 0,1% et Différine crème 0,1%). La présente invention décrit au contraire une io technique de solubilisation en milieu aqueux de l'adapalène permettant de le solubiliser dans des compositions topiques aqueuses et en particulier à la teneur de 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition (m/m) ou de 0,3% m/m. Dans l'art antérieur (brevet US 4, 371,673) il est proposé d'augmenter la solubilité de l'acide rétinoïque en milieux aqueux par la formation de complexes à l'aide de cyclodextrines ou leurs dérivés. Une étude récente sur ce sujet réalisée par Anadolu et al. avec des patients atteints d'acné vulgaris ( Improved efficacy and tolerability of retinoic acid in acne vulgaris: a new topical formulation vvith cyclodextrin complex European Academy of Dermatology and Venereology JEADV (2004) 18, 416-421), rapporte un traitement plus efficace de l'acné avec l'acide rétinoique complexé avec des [3- cyclodextrines par rapport à un produit de référence commercialisé sous le nom de Retino Forte Gel 0.05% m/m. Le brevet EPO486395 divulgue un gel aqueux à base d'acide rétinoïque et d'hydroxypropoyl-[3- cyclodextrine. La demande WO2004/084883 décrit l'utilisation d'un complexe d'isotrétinoine avec des cyclodextrines pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour une administration orale. L'adapalène est reconnu comme un médicament aussi efficace que la trétinoine pour le traitement de l'acné, mais ayant l'avantage de provoquer moins d'effets indésirables que celle-ci; ce qui en fait un produit de choix. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant de l'adapalène, dont la formulation est stable, bien tolérée et qui optimise la pénétration de l'adapalène dans la peau. La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation telle que décrite dans la présente demande, permet de solubiliser l'adapalène et donne de bons résultats de tolérance et de stabilité chimique à température ambiante, avec une pénétration dans la peau améliorée. Cela permet ainsi le cas io échéant de diminuer la quantité de principe actif administré. Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la solubilisation de l'adapalène à l'aide de cyclodextrines est stable dans le temps d'un point de vue chimique. De plus, la solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux sous forme de complexes améliore la pénétration cutanée du principe actif tout en ayant une très bonne tolérance cutanée. La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la 20 composition selon l'invention et donc de solubilisation de l'adapalène en milieu aqueux. L'invention se rapporte donc à une composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable: a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci. La composition selon l'invention est sous forme de solution homogène. Par solution homogène, on entend une solution qui ne contient pas d'adapalène sous forme de cristaux. La composition selon l'invention comprend comme principe actif soit de l'adapalène seul (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2naphthanoique), soit un de ses précurseurs et/ou dérivés, soit de l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés en association ou en combinaison avec un autre actif. Par dérivés d'adapalène, on entend notamment ses esters et ses sels, tels que les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine. On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine En outre, l'actif utilisable en association ou en combinaison avec l'adapalène peut 10 être un antibiotique, tel que la doxycycline, la clindamycine. L'adapalène peut également être associé ou combiné au peroxyde de benzoyle. Dans la présente invention, l'adapalène ou l'un de ses précurseurs et/ou dérivés est présent en solution dans le milieu aqueux. De préférence, la composition selon l'invention comprend, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable: a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, dans laquelle ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés cle celles-ci. On entend par aqueux milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères bien connu de l'homme de l'art. Les cyclodextrines utilisées dans la présente invention sont celles connues de la littérature. Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques constitués d'unités (a-1,4) a-D- glucopyranose avec une cavité centrale lipophile et une surface externe hydrophile (Frômming KH, Szejtli J: Cyclodextrins in pharmacy , Kluwer Academic Publishers, Dortrecht, 1994). Les cyclodextrines sont connues pour augmenter la solubilité de molécules par la formation d'une structure en forme de cage possédant une partie hydrophile externe et une partie hydrophobe interne. Les cyclodextrines peuvent ainsi former des complexes d'inclusion avec beaucoup de médicaments en acceptant à l'interieur de la cavité la molécule entière, ou plus communément la partie lipophile de la molécule. Les cyclodextrines naturelles les plus abonclantes sont les acyclodextrines, les 8-cyclodextrines et les y-cyclodextrines. Les a-cyclodextrines (connues également sous le nom de Schardinger's a-dextrin, cyclomaltohexaose, cyclohexaglucan, cyclohexaamylose, a-CD, ACD, C6A) io comprennent 6 unités de glucopyranose. Les 3-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's R-dextrin, cyclomaltoheptaose, cycloheptaglucan, cycloheptaamylose, 8-CD, BCD, C7A) comprennent 7 unités de glucopyranose, et les y-cyclodextrines (connues également sous le nom Schardinger's y- dextrin, cyclomaltooctaose, cyclooctaglucan, cyclooctaamylose, y- CD, GCD, C8A) comprennent 8 unités de glucopyranose. Parmi ces trois types de CDs, les 13-cyclodextrines apparaissent comme les agents pharmaceutiques complexants les plus utiles en raison de la taille de leur cavité, de leur disponibilité, de leurs propriétés et de leur faible coût. Selon Dr J. Szejtli ( Cyclodextrins , in Encyclopedia of Supramolecular Chemistry, eds. Marcel Dekker, 2004) les cyclodextrines sont avantageuses mais présentent également des facteurs limitants qui restreignent l'application des cyclodextrines à certains types de produits pharmaceutiques. Par ailleurs, tous les produits ne sont pas appropriés pour une complexation avec des cyclodextrines. Beaucoup de produits ne peuvent pas être complexés ou bien la complexation ne procure aucun avantage essentiel. Les composés inorganiques sont en général inappropriés à la complexation avec des cyclodextrines. Les dérivés des cyclodextrines sont également utilisables dans la présente 30 invention. Dans les cyclodextrines, chaque unité de glucopyranose possède trois groupements hydroxyles libres qui diffèrent dans leur fonction et leur réactivité. Par dérivé de cyclodextrine, on entend une cyclodextrine dont tout ou partie des groupements hydroxyles a été modifié par substitution du groupement hydroxyle ou de l'atome d'hydrogène. Des dérivés esters, ethers, anhydro, deoxy-, acides, basiques peuvent être préparés par réactions chimiques ou enzymatiques, bien connues de l'homme du métier. Par exemple, dans les R-CDs, 21 groupements hydroxyles peuvent être modifiés en substituant l'atome d'hydrogène ou le groupement hydroxyle par une grande variété de groupement tels que les groupements akyles, hydroxyalkyles, io carboxyalkyles, amino-, thio- , tosyl-, glucosyl-, maltosyl-, etc. Parmi les dérivés préférés on peut citer les dérivés des a-cyclodextrines, 13-cyclodextrines, 1'-cyclodextrines et en particulier les dérivés méthylés des cyclodextrines et la 2-hydroxypropyl13-cyclodextrine (HPCD) ; la 2-hydroxyethyl-(3-cyclodextrine; la 2hydroxypropyl-y-cyclodextrine et la 2-hydroxyethyl-y- cyclodextrine. En particulier, on peut citer la HPCD vendue notamment sous le nom de Kleptose HPB par la société Roquette. Par adapalène sous forme de complexes avec des cyclodextrines, il faut comprendre que la molécule active d'adapalène, quelle que soit sa conformation, 20 est incluse totalement ou partiellement à l'intérieur de la structure en cage . En général, les complexes d'inclusion avec des cyclodextrines selon la présente invention sont préparés de manières conventionnelles, bien connues de l'homme du métier. La formation du complexe peut être facilitée par un ajustement approprié du pH ou l'utilisation de solvants, tels que des solvants organiques comme le méthanol ou l'éthanol. Dans le complexe obtenu selon la présente invention, le ratio entre l'adapalène et les cyclodextrines est compris entre 1:1 et 1:1000, ce ratio 30 étant préférentiellement compris entre 1:1 et 1:20. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène. La composition selon l'invention contient préférentiellement de 3 à 40% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci et comprend de 0.05 à 0.5% (m/m) io d'adapalène. De manière encore plus préférée, elle comprend entre 3 et 15% (m/m), préférentiellement entre 5 et 15% de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et entre 0.1 et 0.3% (m/m) d'adapalène. Préférentiellement, la composition comprend 0.1% (m/m) d'adapalène. Alternativement, la composition comprend préferentiellement 0.3 % (m/m) d'adapalène. De manière optionelle, la composition comprend un agent basifiant. Par agent basifiant, on entend un agent capable d'augmenter le pH de la composition. En particulier, la composition peut comprendre entre 0 et 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants. De manière préférée, la composition comprend entre 0.02 et 0.5% d'un ou plusieurs agents basifiants. Parmi les agents basifiants, on peut citer les bases inorganiques avec les hydroxydes inorganiques, les oxydes inorganiques et les sels d'acides faibles inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer l'hydroxyde de sodium. Comme autres agents basifiants, on peut également citer les bases organiques comme le 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) et les amines primaires, monosubstituées, disubstituées, les nitriles et les isocyanides, les amides, les hétérocycles aminés aromatiques et non aromatiques avec à titre d'exemples non limitatifs la triéthanolamine, la cyclohéxylamine, la pipéridine. On peut citer à titre préféré l'AMP et l'hydroxyde de sodium comme agent basifiant. La composition selon l'invention peut comprendre également, dans un véhicule pharmacologiquement acceptable, un ou plusieurs des ingrédients suivants: a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un ou plusieurs agents émollients/humectants Par véhicule pharmacologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Parmi les gélifiants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, les carbomers io vendus sous le nom générique de Carbopol , les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendu sous le nom d'Ultrez 10 ou de Carbopol ETD par la société BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose tel is que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane suiphonate en dispersion à 40% dans l'isohéxadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600 par la société Seppic. A titre de gélifiant préféré, on peut cité l'hydroxyéthylcellulose vendu notamment 20 sous le nom Natrosol HHX 250 . Parmi les surfactants, on peut citer les surfactants ioniques comme le sodium lauryle sulfate. On peut citer également les surfactants non ioniques comme le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par exemple. Les phases grasses de la composition selon l'invention peuvent comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer des huiles de paraffine de 30 différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152 vendus par la société Esso. Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Univar. Comme huile de silicone, on peut citer une diméthicone comme le produit vendu io sous le nom de Dow Corning 200 fluid , une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou 15 synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides. On peut citer comme exemples de conservateurs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. Le méthyl paraben et le phénoxyéthanol sont particulièrement préférés. On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol. La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent humectant et/ou co- solvant, un agent apaisant, un agent antioxydant, un agent chélatant, un ou plusieurs agents tensio-actifs mouillants, un ou plusieurs agents neutralisants et leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en masse par rapport à la masse totale de la composition. Des anti-irritants et/ou agents apaisants peuvent également être ajoutés dans io les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, l'acide 18 betaglycyrrhétinique (I'énoxolone) et ses sels de potassium ou de zinc, l'acétate d'alpha-tocophérol, l'allantoine, l'aloe vera, l'alpha-bisabolol, le talc et leurs mélanges. Dans un mode particulier de l'invention, la composition comprend: - de 0,05 à 1 % d'adapalène; - de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs; et dans un mode préféré, la composition comprend: de 0,1 à 0,3% d'adapalène; - de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés; - de 0,1 à 1,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants; - de 0,01 à 1,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs. Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous forme 30 aqueuse et en particulier sous la forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse. La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant les étapes suivantes: i) Etape de complexation permettant la solubilisation de l'actif: cette étape comprend le mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec l'actif, qui est au moins un composé choisi parmi l'adapalène, l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, afin d'obtenir une solution homogène, io - ii) Etape de préparation de la base formulaire: obtention des formules gel, gel-crème, crème, émulsion, lotion, spray ou mousse, - iii) Etape d'introduction de la solution d'actif obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène. Les deux premières étapes (complexation et préparation de la base formulaire) se déroulent successivement ou en parallèle: elles sont indépendantes l'une de l'autre. En revanche, la troisième étape (introduction de la solution d'actif dans la base formulaire) est réalisée après l'achèvement des deux premières. Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de préparation d'une composition comprend les étapes suivantes: Phase 1: Etape de complexation 1) Préparer une solution de cyclodextrines avec de l'eau purifiée 2) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines, environ 30 minutes, et obtention d'une solution homogène 3) Introduire l'actif, tel que l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou l'un de ses dérivés, dans la solution précédente 4) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution homogène. Alternativement lorsqu'un agent basifiant est introduit dans la solution, celui-ci peut être introduit en tout début d'étape. Dans ce cas, il est recommandé de préparer une solution d'agent basifiant avec de l'eau purifiée puis mettre sous i0 Il agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante. La solution de cyclodextrines est alors introduite dans cette solution agent basifianteau purifiée. Puis poursuivre le procédé tel que décrit précédemment à partir du point 2). Phase 2: Préparation de la base formulaire En fonction de la base formulaire choisie (gel, gel-crème, crème, lotion, émulsion, spray, mousse) préparer cette base selon le procédé classique et bien connu de l'homme du métier. Io Phase 3: Mélange des phases 1 et 2 1) Verser la solution obtenue en phase 1 dans la base formulaire obtenue en phase 2, et mélanger sous agitation 2) Diminuer l'agitation et laisser la composition obtenue en 1) devenir homogène 15 3) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation 4) Homogénéiser et conditionner L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur nature chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus. En particulier, l'incorporation d'agents conservateurs peut être effectuée à la fin de la phase 2 ou bien au cours de la phase 3. Par exemple, dans le procédé d'obtention de la formule gel, l'agent conservateur est introduit au cours de la phase 2 après l'homogénéisation ou bien au cours de la phase 3 après mélange des phases 1 et 2. L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. Les compositions selon l'invention sont administrées préférentiellement par voie topique. L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de io surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères une composition comprenant de l'adapalène solubilisé en milieu aqueux avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci, et éventuellement un filtre solaire. Comme filtre solaire utilisable, on entend au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans l'UVA et/ou I'UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés. On peut citer par exemple Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, fabriqué sous le nom MEXORYL SX par CHIMEX, et le Drometrizole Trisiloxane, vendu sous le nom Silatrizole par RHODIA CHIMIE. Les compositions cosmétiques selon l'invention sont utilisées pour traitées des imperfections cutanées, des pores dilatés, une texture inhomogène de la peau et/ou des rougeurs. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant la stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits. EXEMPLES Dans les compositions ci-après (exemples 1, 2 et 4), les proportions des différents constituants sont exprimés en pourcentage en masse par rapport à la masse 10 totale de la composition. Les exemples sont réalisés à température ambiante, sauf mention contraire. Exemple 1: formulation type qel avec I'AIMP comme agent basifiant Matières Premières Teneur (% m/m) AMP 0.04 Adapalène 0.10 Hyd roxypro pyl(3-cyclod extri ne 11.95 Hydroxyéthylcellulose 1.00 Methyl paraben 0.10 Phénoxyéthanol 0.50 Eau purifiée qsp 100 La formulation est préparée selon le procédé suivant: Phase 1: Etape de complexation 1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiée 2) Dans un bécher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment 3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante 4) Peser l'hydroxypropyl-13cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution 25 précédente 5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 30 minutes) 6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente 7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention 30 d'une solution limpide Phase 2: Préparation du qel 1) Dans un bécher, peser l'eau purifiée, mettre sous agitation Rayneri à 200 tr/min et chauffer jusqu'à 85 C à l'aide d'une plaque chauffante 2) Peser et introduire le méthyl paraben 3) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du méthyl paraben 4) Retirer le bécher de la plaque chauffante et laisser refroidir jusqu'à 50 C 5) Peser et introduire l'hydroxyéthylcellulose 6) Laisser homogénéiser 7) Adapter la vitesse d'agitation à la consistance du gel obtenu (600 tr/min) Phase 3: Mélanqe des phases 1 et 2 1) Verser la phase 1 dans la phase 2 2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'un gel homogène 3) Peser et introduire le phénoxyéthanol 4) Laisser homogénéiser 5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à 15 l'évaporation 6) Homogénéiser et conditionner Le gel obtenu est un gel transparent. aqent basifiant Matières Premières Teneur (% m/m) Hydroxyde de sodium 0.02 Adapalène 0.10 Hydroxypropyl-R-cyclodextrine 5.80 Hydroxyéthylcellulose 1.00 Méthyl paraben 0.10 Phénoxyéthanol 0.50 Eau purifiée qsp 100 Exemple 2: formulation type qel avec l'hydroxyde de sodium (NaOH) comme 3o Le procédé de préparation est identique à celui décrit dans l'exemple 1, l'AMP étant remplacé par l'hydroxyde de sodium. Exemple 3: stabilité chimique de la formulation qel selon l'exemple 1 La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par HPLC sur 3 mois à température ambiante (TA): STABILITE T zéro Température Ambiante Adapalène: 101,3% Chimique Température Ambiante T3 Mois Adapalène: 101,2% Les résultats montrent que cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à température ambiante. to Exemple 4: formulation type émulsion avec l'AMP comme agent basifiant Matières Premières AMP Adapalène Hydroxypropyl-(3-cyclodextrine PEG-20 méthyl glucose sesquistéarate Méthyl glucose sesquistéarate Propyl paraben Phénoxyéthanol Perhydrosqualène Cyclométhicone-5 EDTA disodique Hyd roxyéthyl cel l u Jose Glycérol Méthyl paraben Eau purifiéeTeneur ( /o m1m) 0.04 0.10 11.95 3.50 3.50 0.10 0.50 6.00 13.00 0.10 1.00 3.00 0.10 qsp 100 La formulation est préparée selon le procédé suivant: Phase 1: Etape de complexation 1) Préparer une solution de 2-amino-2-méthyl-1- propanol (AMP) à 1% avec de l'eau purifiée 2) Dans un bécher, peser l'eau purifiée, puis la solution aqueuse d'AMP préparée précédemment 3) Mettre sous agitation magnétique de manière à obtenir un vortex à température ambiante 4) Peser l'hydroxypropyl-R-cyclodextrine et l'introduire doucement dans la solution précédente 5) Laisser sous agitation jusqu'à totale solubilisation des cyclodextrines (environ 10 30 minutes) 6) Peser l'adapalène et l'introduire dans la solution précédente 7) Laisser sous agitation jusqu'à totale dissolution du principe actif et l'obtention d'une solution limpide Phase 2: Fabrication de l'émulsion Préparation de la phase grasse: 1) Tarer un bécher et peser les excipients de la phase grasse: le PEG-20 méthyl glucose sequistéarate, le méthyl glucose sesquistéarate, le propyl paraben, le 20 phénoxyéthanol et le perhydrosqualène 2) Mettre à fondre au Bain Marie à 80 C. 3) Lorsque tout est fondu, laisser la température redescendre à 60 C et introduire la cyclométhicone-5 Préparation de la phase aqueuse: 1) Tarer un bécher, peser l'eau et mettre sous agitation 2) Peser l'EDTA disodique et l'introduire en pluie 3) Peser l'hydroxyéthylcellulose et l'introduire en pluie également 4) Laisser sous agitation à froid jusqu'à dispersiontotale du gélifiant 5) Lorsque le mélange est homogène, la phase aqueuse est portée à 60 C au bain-marie. Préparation de la phase conservateur: 1) Tarer un petit bécher, peser le glycérol et le méthyl paraben. 2) Mettre sur une plaque chauffante et sous agitation magnétique pour faire fondre le methyl paraben dans la glycérine. Le mélange est alors complètement transparent. 3) Cette phase est alors introduite dans la phase aqueuse préalablement chauffée à 60 C. Emulsification: 1) La phase grasse est mise sous agitation sur une plaque chauffante à 60 C 2) La phase aqueuse est alors introduite dans la phase grasse très lentement. L'émulsification se fait sans problème. 3) Le chauffage est maintenu 5 minutes, puis la plaque chauffante est retirée pour laisser le produit refroidir doucement sous agitation douce. Phase 3: Mélange des phases 1 et 2 1) Verser la phase 1 dans la phase 2 (l'émulsion) 2) Diminuer l'agitation et laisser homogénéiser jusqu'à l'obtention d'une émulsion homogène 3) Peser et introduire le phénoxyéthanol 4) Laisser homogénéiser 5) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation 6) Homogénéiser et conditionner Exemple 5: Etude de la tolérance chez la souris Balb/c La présente étude a pour but d'évaluer le pouvoir irritant de la composition selon l'invention comprenant 0.1% d'adapalène sur la peau de l'oreille de la souris Balb/c après application topique répétée pendant 6 jours. L'application topique quotidienne (20 pl) des deux formulations décrites dans les exemples 1 et 2 est réalisée sur la peau de l'oreille de souris Balb/c réparties en quatre groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 6 jours. L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2ème au 12è' jour puis du 15è" au 19è' jour puis au 22ème jour. Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures 1 et io 2 où - La figure 1 représente le résultat des aires sous la courbes (AUC) entre les 2è' et 22ème jours des oedèmes de la peau de la face interne d'oreille de souris pour les différents produits à tester avec: Différine gel et son placebo Adapalène/ cyclodextrine (exemple 1) et son placebo Adapalène/ cyclodextrine (exemple 2) et son placebo - La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre les 2è' et 22ème jours pour les différents produits à tester avec: ^ Placebo Différine gel 20. Placebo cyclodextrine/AMP É Placebo cyclodextrine/NaOH É Différine gel Formule cyclodextrine selon exemple 1 É Formule cyclodextrine selon exemple 2 Tableau récapitulatif des résultats des AIJC et pourcentages d'augmentation maximum de l'épaisseur de l'oreille de la souris AUC J2- J22 Augmentation Statistique AUC versus versus Véhicule (%) Véhicule Moyenne Ecart- (1/100mm) type Placebo Différine gel à 442.5 5.3 0.1% Placebo 453.3 7.6 cyclodextrine/AM P Placebo 451.1 9.13 cyclodextrine/NaOH Différine gel 556.8 14.1 25.8 *** Formule cyclodextrine 457.6 6.13 - 0.9 NS selon exemple 1 à 0.1 % Formule cyclodextrine 454.8 4.3 0.8 NS selon exemple 2 à 0.1 % Les résultats de l'étude montrent qu'après applications topiques quotidiennes de 2Opl de produit à tester de JI à J6, sur l'oreille des souris Balb/c: - Le placebo Différine gel n'induit pas d'irritation; - Les placebos cyclodextrine/AMP et cyclodextrine/NaOH n'induisent pas d'irritation. - Différine gel induit une irritation avec une augmentation de l'AUC de 26% significative par rapport à son placebo. - Les deux formulations selon les exemples 1 et 2 à 0.1% d'adapalène n'induisent aucune irritation significative par rapport à leur véhicule respectif. Cet exemple démontre que les formules selon l'invention présentent une meilleure tolérance in vivo par rapport au produit de référence Différine gel 0.1%. Exemple 6: Etude de libération in vitro La présente étude a pour but de comparer in vitro la libération et la pénétration à travers la peau humaine de manière non occlusive de l'adapalène formulé à 0.1 % (m/m) dans un gel contenant des cyclodextrines et le produit commercial de référence (Différine gel 0.1%). Dans la nouvelle formule l'adapalène est complexé dans l'hydroxypropyl-5-cyclodextrine et formulé dans un gel à base d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol HHX 250 ) telle que décrite dans l'exemple 1. Les conditions expérimentales sont les suivantes: Les études d'absorption ont été conduites en utilisant une peau humaine excisée montée en conditions statiques pendant une période de 16 heures. Trois échantillons de peau issus de femmes (âgées de 68 ans) ont été utilisés. Une quantité de 10 mg de chaque formule (10pg d'adapalène) a été appliquée sur une surface de 1 cm2 de peau. Les concentrations d'adapalène dans les fractions fluides recueillies au cours du temps et restant dans la peau à la fin de l'étude ont été évaluées par la méthode HPLC avec détection de la fluorescence (fondé sur une méthode validée. Limite de quantification: 1ng.mL-1). io Les résultats expérimentaux montrent que quelle que soit la formulation testée, l'adapalène est distribué principalement dans la peau (épiderme, stratum corneum inclus et derme). Les quantités totales pénétrées (Stratum corneum + Epiderme + Derme + liquide récepteur) sont: Référence Formule Cyclodextrine Différine gel 0.1 % selon exemple 1 à 0. 1 % Dose appliquée pg 9,74 0,65 9,27 0,52 Dose non absorbée pg 8,74 0,76 6,13 0,35 fo de la dose appliquée 91 % 67% Dose absorbée dans 0, 11 0,02 0,49 0,11 Epidermis + Stratum 1,2% 5,3% corneum: SC+E pg % de la dose appliquée Dose absorbée dans 0,013 0,005 0,05 0,02 Dermis: D 0,14% 0,49% % de la dose appliquée (1) Dose absorbée dans 0,13 0,02 0, 54 0,13 Peau totale: SC+E+D pg 1.,3% 5,8% % de la dose appliquée (2) Dose absorbée dans le Pour chaque formule, les quantités d'adapalène récupérées dans les fluides recueillis sont inférieures à la limite de quantification. La quantité totale d'adapalène ayant pénétré (c'est-à-dire dans le stratum corneum + l'épiderme + derme + fluides recueillis) est de 1.3% de la dose appliquée pour Différine gel 0.1% (m/m) et de 5.8% de la dose appliquée pour Adapalène cyclodextrine selon l'exemple 1 à 0.1 %. Ces résultats montrent de manière significative une meilleure libération et une meilleure pénétration de l'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines selon l'invention, par rapport au produit de référence Différine gel in vitro sur peau humaine. L'adapalène solubilisé sous forme de complexes avec des cyclodextrines pénètre de manière significative cative 4 fois plus dans la peau que le produit de référence Différine gel. i0 Revendications 1. Composition comprenant, dans un milieu aqueux physiologiquement acceptable: a) l'adapalène, et b) une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est sous forme de solution homogène. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit composé a) est solubilisé sous forme de complexes avec une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés de celles- ci. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 à 60% (m/m) de cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0.01 à 1% (m/m) d'adapalène. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0.1 % (m/m) d'adapalène. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 25 qu'elle comprend 0.3 % (m/m) d'adapalène. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'adapalène est soit présent seul, soit en association avec un autre actif, soit en combinaison avec un autre actif. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les cyclodextrines sont choisis parmi les a-cyclodextrines, 5cyclodextrines, ycyclodextrines et dérivés. i0 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que les dérivés des cyclodextrines sont choisis parmi les dérivés méthylés des cyclodextrines, la 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrine, la 2-hydroxyethyl[3-cyclodextrine, la 2- hydroxypropyl-y-cyclodextrine et la 2hydroxyethyl-y-cyclodextrine. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un agent basifiant. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs ingrédients choisis parmi: a) un ou plusieurs agents gélifiants, b) un ou plusieurs surfactants, c) une ou plusieurs phases grasses, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un agent humectant/émollient. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme aqueuse. 14. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un gel, d'un gel-crème, d'une crème, d'une émulsion, 25 d'une lotion, d'un spray ou d'une mousse. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend: - de 0,05 à 1 % d'adapalène; - de 3 à 40 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0 à 1 % d'un ou plusieurs agents basifiants; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents conservateurs. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend: - de 0,1 à 0.3% d'adapalène; - de 5 à 15 % d'une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés; - de 0,1 à 1,5 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - 0,02 à 0,5 % d'un ou plusieurs agents basifiants; - de 0,01 à 1,5 % d'un ou plusieurs agents conservateurs. io 17. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 à titre de médicament. 18. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: i) mélange d'une solution d'une ou plusieurs cyclodextrines ou dérivés de celles-ci avec au moins un composé choisi parmi l'adapalène, un de ses précurseurs ou dérivés, afin d'obtenir une solution homogène, ii) préparation de la base formulaire, iii) introduction de la solution obtenue en i) dans la base formulaire préparée en ii), et obtention d'une solution homogène. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'étape i) comprend les étapes suivantes: 1) Préparer une solution homogène de cyclodextrines avec de l'eau purifiée 2) Introduire l'adapalène ou l'un de ses précurseurs ou dérivés, dans la solution précédente 3) Laisser sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. 20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que l'étape iii) se termine par les étapes suivantes: 1) Compléter en eau si nécessaire afin de compenser les pertes suite à l'évaporation 2) Homogénéiser et conditionner. 21. Procédé selon la revendication 18 ou 20, caractérisé en ce qu'un ou plusieurs agents conservateurs sont introduits après obtention d'une solution homogène à l'étape iii). 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21, caractérisé en ce io que l'étape i) débute par le mélange d'une solution de cyclodextrines ou dérivés dans une solution d'agent basifiant. 23. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle. 24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que la composition est utilisée par voie topique. 25. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou les phanères, une composition comprenant l'adapalène définie dans les revendications 1 à 16.