Brevet FR2876377A1 — publié le 20060414

(I) La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 9H-pyrido[2,3-b] indole présentant une activité inhibitrice vis-à-vis des kinases dépendantes des cyclines, et notamment de la CDK1 et de la CDK5, et/ou de l'enzyme glycogène synthase kinase-3 (GSK-3), leur procédé de préparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et leur utilisation pour la fabrication de médicaments. Les passages aux différentes phases du cycle cellulaire de la mitose ou de la méiose sont contrôlés par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Les deux grandes classes d'enzymes impliquées sont les kinases et les phosphatases. Le passage d'une phase à l'autre dans un cycle est sous le contrôle d'une famille de protéines sérine/thréonine kinases de petite taille, les kinases dépendantes des cyclines (CDK) qui régulent l'activité de protéines par phosphorylation. Le taux d'expression des CDK est à peu près constant au cours du cycle cellulaire, mais ces protéines kinases sont actives en elles-mêmes et doivent être activées pour acquérir une activité kinasique. L'activité enzymatique et la spécificité des CDK dépendent de leur association avec une sous unité régulatrice appartenant à la famille des cyclines. Plusieurs cyclines et CDKs coexistent dans la cellule, mais les associations entre les cyclines et les CDKs sont spécifiques. A cette date, au moins dix CDKs ont été décrites (CDK1-10) (Detivaud et al., Eur. J. Biochem. 1999, 264, 55- 66). L'enzyme cdc2 est également nommée CDK1 (Meijer et al., Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536). Plusieurs composés bloquant l'activité kinase des CDKs sont connus: les purines, les paullones, le flavopiridol, les indirubines, l'olomoucine, la roscovitine, la butyrolactone-1, la toyocamycine et d'autres. On trouve également des dérivés d'oxindoles (WO 02/068411), de triazolopyrazines (FR 2 818 278) ou de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (WO 01/98299), décrits comme inhibiteurs de CDK. Comme indiqué, notamment dans FR 2 818 278, ils sont étudiés dans plusieurs domaines thérapeutiques comme l'oncologie pour prévenir la division des cellules tumorales (Mc Donald et el-Deiry, Int. J. Oncol. 2000, 16, 871-886), la neurobiologie pour prévenir l'apoptose naturelle ou chimio-induite des cellules normales (par exemple les neurones) (Maas et al., J. Neurochem. 1998, 70, 1401-1410; Park et al., J. Neurosci 1997, 17, 1256-1270), la néphrologie pour restaurer la fonction rénale altérée en cas de glomérulonéphrite (Pipin et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2512-2520) et la parasitologie pour bloquer le cycle de reproduction des parasites (Knockaert et al., Chem. Biol. 2000, 7, 411-422; le Roch et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 8952-8958). Les inhibiteurs de kinases dépendant des cyclines sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement des maladies / désordres décrits dans Meijer et al., Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 417-425, et notamment pour inhiber la prolifération des cellules tumorales; pour inhiber la prolifération des cellules normales, notamment pour traiter l'athérosclérose, angiogénèse, psoriasis ou resténose; dans la prévention de l'alopécie spontanée, induite par des produits exogènes, ou radio-induite; dans la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules nerveuse (ischémie; accident vasculaire cérébral) ; dans la prévention de la méiose et la fécondation; dans la prévention de la maturation des oocytes; dans le traitement des infections virales ou rétrovirales telles que l'herpes, SIDA, ou cytomégalovirus; dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme les tauopathies, et notamment la maladie d'Alzheimer; dans la prévention et le traitement des parasites, et en particulier pour lutter contre la prolifération de protozoaires, par exemple de Trypanosomes, de Toxoplasmes ou de Plasmodium; dans le traitement des myopathies. La GSK-3 est, quant à elle, une sérine/thréonine kinase, impliquée dans différents processus biologiques, comme décrit notamment dans FR 2818278, auquel on pourra se référer. Les inhibiteurs de GSK-3 trouvent différentes applications thérapeutique (Greengard et al. Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 471-480), notamment dans le traitement de la dépression, les désordres de l'humeur, les désordres neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson, les tauopathies telles que la maladie d'Alzheimer ou certaines démences, le diabète ou encore les maladies liées à la prolifération cellulaire, comme le cancer. Selon la présente invention, il a maintenant été trouvé une nouvelle série de dérivés de 9H-pyrido[2,3-b]indole présentant une activité inhibitrice vis-à-vis des kinases dépendantes des cyclines, et notamment de la CDK1, et de la CDK5 et/ou de la GSK-3. Plus précisément, la présente invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle: - Ro et RI représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupe choisi parmi -CN, -OH, aryle, hétéroaryle, méthyle, alcényle, -OCORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, - NHCONRaRb, - NHCOORa ou -NHSO2Ra, avec Ra et Rb qui représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi les alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalcényle, cycloalkylalcynyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalcényle, hétérocycloalkylalcynyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien Ra et Rb sont liés entre eux pour former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la pyrrolidinyl, pipéridinyl, pipérazinyl et morpholinyl, - l'un des groupes R2 ou R3 représente un groupe -C(0)Rç, et l'autre groupe R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué, avec: Re choisi parmi les groupes ORd, -NRaRb, ou -NHSO2Ra, avec Rd qui représente un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle, -(CH2) -NRaRb, -(CH2) -NHCORa, - (CH2)n NHSO2Ra, n entier compris entre 1 et 6 et Ra et Rb tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une variante préférée, la présente invention concerne les composés ci-dessus définis dans lesquels R2 ou R3 représente un groupe C(0)ORd, avec Rd tel que défini ci-dessus. Selon une variante préférée, la présente invention concerne les composés ci-dessus définis dans lesquels R2 ou R3 représente un groupe C(0)NRaRb, avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus. Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet les composés de formule (Ia) C(0)ORd H Avec Ro, R1 et Rd tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (Ib) C(0)N RaRb H avec Ro, R,, Ra et Rb tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (Ic) H avec Ro, RI et Rd tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels 15 pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (Id) R, (0)NRaRb avec Ro, R1, Ra et Rb tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une autre variante préférée, la présente invention concerne les composés ci-dessus dans lesquels RI est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, 5 notamment un atome de chlore. Selon une autre variante préférée, la présente invention concerne les composés ci-dessus dans lesquels Ro est choisi parmi -NH2, phényle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, (de préférence 2- ou 3-thiényl), cyano, furanyle (de préférence 2-furanyl), ou -NHRa avec Ra qui représente un groupe alkyle ou arylalkyle, de préférence un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, éventuellement substitué, par exemple un groupe hydroxy ou méthoxy. Selon un aspect préféré, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R2 ou R3 représente un groupe C(0)ORd, de formule (Ia) ou (Ic), dans lesquelles Rd représente, un groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, ou un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe alkylamino, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un aspect préféré, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R2 ou R3 représente un groupe C(0)NRaRb, de formule (lb) ou (Id) dans lesquelles Ra et Rb représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, dialkylamino, morpholinyl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, un des groupes Ra ou Rb représente un atome d'hydrogène. De façon particulièrement avantageuse, la présente invention a pour objet les 25 composés choisis parmi: 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.1) - 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle (Ia.2) 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate d'isopropyle (Ia.3) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de propyle (Ia.4) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de butyle (Ia.5) 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate de cyclohexyle (Ia.6) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de phényle (Ia.7) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de benzyle (Ia.8) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de 3-pyridinyle (Ia.9) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (lai 0) N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.l) N-propyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.2) N,N-diéthyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.3) N-pyridinyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.4) N-cyclohexyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.5) - N-(pyridin-3-yl) -9H-pyri do[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.6) N-phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.7) N-(1-hydroxyméthyl2-méthylpropyl)-9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxamide (Ib.8) N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.9) 15 - N[2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.10) N[2-(4-morphonyl)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.l l) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de méthyle (Ic.l) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de butyle (Ic.2) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de propyle (Ic.3) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de cyclohexyle (Ic.4) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de phényle (Ic.5) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de benzyle (Ic.6) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de 3-pyridinyle (Ic.7) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (Ic. 8) N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.1) N-propyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Id.2) N,N-diéthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.3) N-pyridinyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.4) N-cyclohexyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.5) N-phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.6) N-(pyridin-3-yl)9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.7) N-(1-hydroxyméthyl-2-méthylpropyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.8) - N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.9) N-[2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.10) 4-chloro-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.11) 4-chloro-N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.12) 2-(4-méthoxybenzylamino)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (1a.12) 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.13) 2-méthylamino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.14) 2-morpholino-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.15) 2-pipéridino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.16) 2-pipérazino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (1a.17) 2-(2-hydroxyéthylamino)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (1a.18) - 2-(2-phényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.19) 2-(2- thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.20) 2-(2- furanyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (1a.21) - 2-(3-thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.22) - 2-cyano-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (1a.23) 2-(4- méthoxyb enzyl amino) -N-méthyl-9H-pyri do [2,3 -b] indole-6-carboxamide (Ib.13) 2-amino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.14) 2-méthylamino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.15) 2-morpholino-N-méthyl-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.16) 2-pipéridino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.17) 2-pipérazino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.18) 2-(2-hydroxyéthylamino)-N-méthyl-9H-pyrido [2, 3-b] indole-5-carboxamide (Ib.19) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par alkyle, on entend, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe alkyle, on pourra citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, nhexyle et analogues. Par alcoxy, on entend un radical O-alkyle. Par halogène, on entend un atome de chlore, brome, iode ou fluor. Les termes alcényle et alcynyle correspondent à un groupe alkyle tel que ci- dessus défini comprenant respectivement une double ou une triple liaison. Les exemples de groupe alcényle ou alcynyle sont par exemple des groupes vinyle, allyle, isopropényle, 1-,2- ou 3-butényle, pentényle, hexényle, éthynyle, 2-propynyle, butynyle. Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.1]optanyle. Le terme hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, 20 oxygène et souffre. Les groupes aryles désignent des carbocycles mono bi- ou polycycliques comprenant au moins un groupe aromatique. Le terme hétéroaryle désigne un groupe aryle tel que ci-dessus défini comprenant au moins un atome choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre. En tant qu'aryle ou hétéroaryle, on peut citer les groupes phényle, 1naphtyle, 2-naphtyle, indanyle, indényle, biphényle, benzocycloalkyle, c'est-à-dire bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène, benzodioxolyle, tels que les groupes pyrrolyle, furanyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pirazinyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, indolyle, pyrimidyle. Les groupes Ro, R1, R2, R3 et R4 peuvent éventuellement être substitués par exemple par un groupe choisi parmi: les halogènes, cyano, alkyle, trifluoroalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy... Les termes utilisés pour la définition des substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier. Par exemple, un substituant du type cycloalkylalkyle signifie que le substituant est constitué d'un groupe alkyle lui-même substitué par un groupe cycloalkyle. Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer: l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoiosomères de ce composé. La présente invention comprend les composés de formule (I) sous forme d'isomères purs mais également sous forme de mélange d'isomères en proportion quelconque. Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères purs par les techniques classiques de séparation: on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés de formule (Ia) et (Ib), pour lesquels Ro=R1=H, peuvent être préparés de la façon suivante: la réaction de Horner-Emmons entre le 1benzènesulfonyl-7-azaindole-3-carboxaldéhyde (Mérour et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5853-5854) et le 3-(éthoxycarbonyl)-3-(diéthylphosphono) propanoate de tert-butyle (Owton et al. Synth. Commun. 1993, 23, 21192125) en milieu basique (diisopropylamidure de lithium) conduit à l'obtention du composé 1. L'hydrolyse de l'ester tert-butylique du dérivé 1 en milieu acide (acide trifluoroacétique) suivie d'un chauffage à reflux dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium donne le composé tricyclique 2 avec un rendement de 80%. La déprotection de l'alcool est réalisée par traitement du composé tricyclique 2 avec un équivalent de sodium dans l'éthanol à 0 C pendant 2 h. Le composé 3 est isolé avec un rendement de 95%. Le triflate 4 est obtenu avec un rendement de 93% par réaction de 3 avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans la pyridine en présence de 4- diméthylaminopyridine. L'hydrogénation catalytique (H2 (10 bars), Pd/C) du composé 4 à température pendant 4 h conduit au composé déprotégé 5 avec un rendement quantitatif. La seconde hydrogénation catalytique (H2 (10 bars), Pd/C) effectuée sur 5 mène quantitativement au composé détriflaté Ia.l. Les réactions de transestérification avec l'alcool et alcoolate de sodium appropriés réalisées sur le composé Ia.! donnent accès aux autres esters (Ia). Les réactions d'amidification réalisées sur le composé Ia.! donnent accès aux amides (Ib) correspondantes. SCHEMA 1 N N N SO2Ph SO2Ph (EtO)2OPCO2Et CHO CO2t-Bu LDA, THF, 0 C Na, EtOH CO2Et N OR SO2Ph 3 R = H 1 Tf2O, DMAP 4 R = Tf pyridine H2, Pd/C CO2Et (Ia) pour lesquels Ro=R1=H (Ib) pour lesquels Rp R1=H N OTf H 1 H2, Pd/C CO2Et NHRaRb Les composés (Ic) et (Id) , pour lesquels Ro=R1=H, peuvent être préparés de façon analogue, selon le SCHEMA 2. La réaction de déprotection du 9-(benzènesulfonyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole5-carboxylate de méthyle 6, obtenu selon le protocole décrit par Mérour et al. (Tetrahedron 2000, 56, 3189-3196), est menée en présence de fluorure de tributylammonium dans le tétrahydrofurane pour donner le dérivé Ic.1 avec 90% de rendement. Les réactions de transestérification réalisées sur le composé Ic.l donnent accès aux esters (Ic) correspondants. Les réactions d'amidification réalisées sur le composé Ic.l donnent accès aux amides (Id). SCHEMA 2 McO2C McO2C TIBAF H N H Ic.1 (Ic) RgOH, RgONa NHRaRb Les composés de formule (I) pour lesquels les substituants Ro et/ou R1 sont différents de l'hydrogène pourront être synthétisés de diverses manières. La méthode ci-après illustrée par le SCHEMA 3 est donnée à titre purement illustratif: Le 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate d'éthyle Ia.l est traité par de l'acide métachloroperbenzoïque dans l'acétone pour conduire au dérivé N-oxyde 7. La chloration en position 4 du dérivé N-oxyde 7 est réalisée en présence d'oxychlorure de phosphore pour donner le composé Ia.l1 avec un rendement de 98%. Les réactions d'amidification effectuées sur le dérivé N-oxyde 7 permettent d'accéder aux amides (Ib) correspondantes dans lesquels R1=C1. Le dérivé N-oxyde 7 chauffé dans de l'anhydride acétique conduit à l'obtention du composé O-acétylé 8 avec un rendement de 60%. La réaction de désacétylation du composé O-acétylé 8 est menée dans une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol pour donner le composé 9. Ce dernier traité par de l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans la pyridine conduit au triflate 10 (rendement: 79%). Une réaction d'addition nucléophile suivie d'une élimination réalisée sur le triflate (10) en présence de divers nucléophiles conduit à l'obtention des dérivés (Ia) correspondants dans lesquels Ro=-NR'aR'b où R'a et R'b sont tels que définis précédemment pour Ra et Rb. Les amides (Ib) dans lesquels Ro=NHRa sont isolés, après réaction d'amidification sur le composé (Ia) correspondant. Les réactions de couplage catalysées par le palladium effectuées sur le triflate (10) en présence d'acides boroniques, de stannanes ou Zn(CN)2 mènent aux composés (Ia). mcpba NReRb Ia.1 Ac2O SCHEMA 3 CO2Et CO2Et Cl N CO2Et Ia.11 N N N H H NHRaRb (Ia) avec R1=C1 et R =H C1 (CF3SO2)20 DMAP, pyridine CO2Et CO2Et NReRb NHR'R' ab NHR'aR'b (Ia) avec Ro=NR'aR'b et R,=H (Ia) N avec R = Me, aryle, hétéroaryle, alcényle, CN H et R1=H (lb) avec R =NR'aR'b et R,=H Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives et leur toxicité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments. De façon générale, les composés selon l'invention pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné au traitement, à titre curatif ou préventif, de toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs et /ou de GSK-3. En particulier, les composés de formule générale (I) définis précédemment, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les maladies / désordres / phénomènes naturels suivants: la prolifération tumorale, la prolifération des cellules noiinales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, 1'apoptose spontannée ou induite des cellules nerveuses (ischémie; accident vasculaire cérébral), la méiose, la fécondation, la maturation des oocytes, les infections virales ou rétrovirales (herpes, SIDA, cytornégalovirus), les maladies neurodégénératives (par exemple les tauopathies dont la maladie d'Alzheimer), la maladie de Parkinson, la prolifération de parasites (prolifération de protozoaires, par exemple de trypanosomes, de Toxoplasmes ou de Plasmodium) et les myopathies. En particulier, les composés de formule (I), ainsi que leurs sels phaimaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de cancers, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, d'accidents vasculaires cérébraux, de sclérose amyotrophique latérale (ALS), d'infections virales, de maladies auto-immunes, et de désordres neurodégénératifs. En particulier, on pourra citer comme cancers pouvant être traités par les composés de la présente invention, le carcinome, les tumeurs hématopoïétiques de lignée lymphoïdes, les tumeurs hématopoïétiques de lignée myéloïdes, les tumeurs d'origine mésingimales, les tumeurs du système nerveux central et périphérique, les mélanomes, séminomes, tératocarcinomes, ostéosarcomes, xéroderma pigmentosum, le chératoaquantum, le cancer de la thyroïde folliculaire, et le sarcome de Kaposi. Les autres pathologies pouvant être traitées par les composés selon l'invention incluent l'hyperplasie bénigne de la prostate, le pyloposis adénomatosis familial, le neurofibromatosis, le psoriasis, les désordres de la circulation vasculaires, tels que l'athérosclérose, la fibrose pulmonaire, la glomérulonéphrite arthrite et la sténose chirurgicale et la resténose. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (I), ainsi que leurs sels phannaceutiquement, ou éventuellement solvats ou hydrates, en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate phainiaceutiquement acceptable de celui-ci, et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier permettant d'obtenir l'effet souhaité. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc,la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement ave un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec des matrices telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes à libération prolongée). Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, par exemple des principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention. L'invention a donc pour objet leur utilisation comme médicaments pouvant être utilisés seuls ou en combinaison avec des traitements tels que la chimiothérapie, la radiothérapie ou les traitements anti-angiogéniques mettant éventuellement en oeuvre d'autres substances actives. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les composés de formule générale (I) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés selon l'invention. EXEMPLE 1: 9H-Pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.1) a) 4-(1'-Benzènesulfonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3'-yl)-3(éthoxycarbonyl)but-3-ènoate de tert-butyle (1) A 0 C et sous argon, une solution d'isopropylamidure de lithium 2M (3,49 ml, 6,98 mmol) dans le THF est additionnée goutte à goutte à une solution de 3-carboxyéthyl-3phosphonodiéthylpropionate de tert-butyle (2,36 g, 6,98 mmol) dans le THF (30 ml). La solution est agitée à 0 C pendant 20 minutes. Une solution de 1-benzènesulfonyl-7-azaindole-3-carboxaldéhyde (1,33 g, 4,65 mmol) est ajoutée goutte à goutte à 0 C. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 4 heures. Après addition d'eau et évaporation du THF, le mélange obtenu est extrait par de l'acétate d'éthyle (AcOEt) (2 fois). La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole/AcOEt 85:15) pour donner 1 (1,68 g, 77%). PF = 102-104 C (EtOH); 'H R1VIN (300 MHz, CDC13) 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,56 (s, 9H, CH3), 3,61 (, 2H, CH2), 4,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,29 (dd, 1H, J = 4,6, 7,9 Hz, Hlnd), 7,53 (t, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,63 (t, 1H, J = 7,5 Hz, HAr), 7,88 (s, 1H, Hh,d), 8,00 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz, Hlnd), 8,02 (s, 1H, =CH), 8,25 (d, 2H, J = 7,5 Hz, HAr), 8,51 (dd, 1H, J = 1,3, 4,6 Hz, Hh,d); SM (IS) m/z 471 (M+H+). b) 8-Acétoxy-9-benzènesulfonyl-8-hydroxy-9H-pyrido[2,3-b]indole-6carboxylate d'éthyle (2) Le composé 1 (570 mg, 1,21 mmol) dissout dans le CH2C12 (8 ml) est traité par un mélange acide trifluoroacétique/H2O (8,2 ml, 8:0,2) à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés et sans autre purification, le résidu est repris dans de l'anhydride acétique (10 ml) et de l'acétate de sodium (220 mg). Le mélange final est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, l'anhydride acétique est évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt 8:2) pour donner 2 (340 mg, 80%). PF = 178-180 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3) , 4,43 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,32 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7 Hz, H3), 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz, HAr), 7,51 (t, 1H, J = 7,4 Hz, HAr), 7,94 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H7), 7,99 (d large, 2H, J = 7,4 Hz, Hm), 8,22 (dd, 1H, J = 1,5, 7, 7 Hz, H4), 8,49 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9 Hz, H2); SM (IS) m/z 439 (M+H+). c) 9-Benzènesulfonyl-8-hydroxy-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (3) A 0 C et sous argon, du sodium (18 mg, 0,8 mmol) est ajouté par petits morceaux à une solution de composé 2 (340 mg, 0,8 mmol) dans une solution d'éthanol/THF (15 ml, 1:2). La solution est agitée à 0 C pendant 2 heures. La réaction est hydrolysée (addition H2O) à 0 C, puis l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu dissout dans un mélange H2O/AcOEt (20 ml, 1:1) est extrait. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 3 (300 mg, 95%). PF = 198-200 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8 1,44 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 4,43 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,32 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7 Hz, H3), 7,41 (t, 2H, J = 7,4 Hz, HAr), 7,54 (t, 1H, J = 7,4 Hz, H,r), 7,87 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H7), 7,98 (d large, 2H, J = 7,4 Hz, HAr), 8,15 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 8,19 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz, H4), 8,55 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9 Hz, F12), 9,51 (s, 1H, OH); SM (IS) m/z 397 (M+H+). d) 9-Benzènesulfonyl-8-trifluorométhanesulfonyloxy-9H-pyrido[2,3-b]indole6-carboxylate d'éthyle (4) A 0 C et sous argon, l'anhydride de trifluorométhanesulfonique (0,16 ml, 0,94 mmol) est ajouté à une solution de composé 3 (250 mg, 0,63 mmol) et de 4- diméthylaminopyridine (77 mg, 0,63 mmol) dans la pyridine (9 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 20 heures. Après évaporation de la pyridine, de l'AcOEt (10 ml) et de l'H2O (10 ml) sont ajoutés pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt 8:2 puis 7:3) pour donner 4 (310 mg, 93%). PF = 187-188 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,37 (dd, 1H, J = 4, 9, 7,7 Hz, H3), 7,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz, HAr), 7,57 (t, 1H, J = 7,4 Hz, HAr), 8,19 (d, 2H, J = 7,4 Hz, HAr), 8,20 (s large, 1H, H7), 8,25 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz, H4), 8,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 8,62 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9 Hz, H2); SM (IS) m/z 529 (M+H+). e) 8-Trifluorométhanesulfonyloxy-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (5) Une solution de composé 4 (250 mg, 0,47 mmol), Pd/C 10% (250 mg) et de triéthylamine (0,33 ml, 2,36 mmol) dans un mélange EtOH/THF (20 ml, 1:1) est agitée sous atmosphère d'hydrogène (15 bars) à température ambiante pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est lavé par de l'éthanol froid. Après filtration, le produit final 5 (183 mg) est isolé quantitativement. PF > 210 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, acétone-d6) 6 1,42 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3), 4,44 (q, 2H, J= 7,4 Hz, CH2), 7,41 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7 Hz, H3), 8,02 (d, 1H, J = 1,3 Hz, H7), 8,60 (dd, 1H, J = 1,5, 4, 9 Hz, H2), 8,76 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz, H4), 8,95 (d, 1H, J = 1,3 Hz, H5), 12,04 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 389 (M+H+). f) 9H-Pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle, composé (Ia.l) Une solution de composé 5 (110 mg, 0,28 mmol), Pd/C 10% (110 mg) et de triéthylamine (0,2 ml, 1,42 mmol) dans un mélange EtOH/THF (15 ml, 1:1) est agitée sous atmosphère d'hydrogène (15 bars) à température ambiante pendant 20 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est lavé par de l'éthanol froid. Après filtration, le produit final Ia.l (67 mg) est isolé quantitativement. PF = 210-211 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, acétone-d6) 6 1, 41 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 4,39 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 7,29 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7 Hz, H3), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H8), 8,16 (dd, 1H, J = 1,6, 8,7 Hz, H7), 8,49 (dd, 1H, J = 1,3, 4,9 Hz, H2), 8,63 (dd, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz, H4), 8,85 (d, 1H, J = 1,6 Hz, H5), 11,18 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 241 (M+H+). Exemple 2: 9H-Pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle (Ia.2) Une solution de composé la.l (20 mg, 0,08 mmol) et d'une quantité catalytique de sodium dans le méthanol (6 ml) est chauffée à reflux pendant 12 heures. Après hydrolyse (addition H2O) et évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans le méthanol pour donner le composé Ia.2 (17 mg, 90%). PF = 238-240 C (acétone); 'H RMN (300 MHz, acétone-d6) 8 3,92 (s, 3H, CH3), 7,30 (dd, 1H, J = 4,8, 7,7 Hz, H3), 7,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 8,15 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz, H7), 8, 51 (s large, 1H, 112), 8,64 (d large, 1H, J = 7,7 Hz, H4), 8,84 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 11,18 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 227 (M+H+). De la même manière, les composés suivants ont été préparés à partir du composé Ia.l en présence de l'alcool correspondant: 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'isopropyle (Ia.3); Rdt = 90%; PF = 183-184 C (Et2O/EP);'H RMN (300 MHz, acétone-d6) 8 1,34 (d, 6H, J = 6,2 Hz, CH3), 5,20 (septuplet, 1H, CH), 7,24 (dd, 1H, J = 4,8, 7,8 Hz, H3), 7, 60 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 118), 8,10 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz, H7), 8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz, 112), 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8 Hz, H4), 8,80 (d, 1H, J = 1, 6 Hz, H5), 11,12 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 255 (M+H+). 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate de propyle (Ia.4) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de butyle (Ia.5) 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate de cyclohexyle (Ia.6) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de phényle (Ia.7) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de benzyle (Ia.8) 9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate de 3-pyridinyle (Ia.9) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (Ia.10) Exemple 3: N-Méthyl9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.1) Une solution de composé Ia.1 (30 mg, 0,13 mmol) et de méthylamine à 33% dans l'éthanol (5 ml) est chauffée dans un tube scellé pendant 3 jours. Après retour ambiante, l'éthanol est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12/MeOH 98:2) pour donner le composé Ib.l (10 mg, 36%). PF > 285 C; 'H RMN (300 MHz, CD3OD + D2O) S 2,98 (s, 3H, CH3), 7,27 (dd, 1H, J = 5,0, 7,7 Hz, 113), 7,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz, 118), 7,96 (dd, 1H, J = 1,8, 8,6 Hz, H7), 8,40 (dd, 1H, J = 1,3, 4,9 Hz, H2), 8,50 (dd, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz, H4), 8, 62 (d, 1H, J = 1,3 Hz, H5); SM (IS) m/z 226 (M+H+). De la même manière, les composés suivants ont été préparés à partir du composé Ia.l en présence de l'amine correspondante: N-propyl-9H-pyrido[2, 3-b]indole-6-carboxamide (Ib.2) N,N-diéthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.3) N-pyridinyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.4) N-cyclohexyl-9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxamide (Ib.5) N-(pyridin-3-yl)-9H-Pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.6) N-phényl9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.7) N-(1-hydroxyméthyl-2-méthylpropyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.8) - N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.9); Rdt = 56%; PF > 210 C (acétone); 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) b 3,38 (q, 2H, J = 5, 9 Hz, CH2), 3,55 (q, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 4,75 (t, 1H, J = 5,5 Hz, OH), 7,26 (dd, 1H, J = 4,9, 7,7 Hz, H3), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 7,99 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz, H7), 8,41 (t, 1H, J = 5,5 Hz, NH), 8,45 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9 Hz, H2), 8,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H4), 8,72 (s, 1H, H5), 12, 04 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 275 (M+H+). N- [2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido [2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.10) N-[2-(4-morphonyl)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.l l) Exemple 4: 9H-Pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de méthyle (Ic.l) Sous atmosphère inerte, un mélange de 9-(benzènesulfonyl)-9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate de méthyle 6 (100 mg, 0,27 mmol) et de fluorure de tétrabutylammonium 1M (0,33 ml, 0,33 mmol) dans le THF (10 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après refroidissemnt, le THF est évaporé sous pression réduite. Le résidu repris dans un mélange H2O/CH2C12 (10 ml, 1:1) est extrait. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans le méthanol pour donner le composé Ic.1 (55 mg, 90%). PF = 206-208 C (MeOH); 1H RMN (300 MHz, CDC13) b 4,06 (s, 3H, CH3), 7,26 (dd, 1H, J= 4,8, 7,7 Hz, H3), 7,53 (t, 1H, J = 7,6 Hz, HAr), 7,77 (d, 1H, J = 7,6 Hz, HAr) , 7,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz, HAr), 8,58 (d large, 1H, J = 4,8 Hz, H2), 9,29 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz, H4), 12,07 (s, 1H, NH); MS m/z 227 (M+H+)+ De la même manière que dans l'exemple 2, les composés (Ic) suivants ont été préparés à partir du composé Ic.l en présence de l'alcool correspondant: 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de butyle (Ic.2) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de propyle (Ic.3) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de cyclohexyle (Ic.4) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de phényle (Ic.5) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de benzyle (Ic.6) 9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate de 3-pyridinyle (Ic.7) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (Ic.8) De la même manière que dans l'exemple 3, les composés (Id) suivants ont été préparés à partir du composé Ic.1 en présence de l'amine correspondante: N-méthyl-9H-pyrido[2, 3-b]indole-6-carboxamide (Id.1) N-propyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Id.2) N,N-diéthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.3) N-pyridinyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.4) N-cyclohexyl-9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxamide (Id.5) N-phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.6) N-(pyridin-3-yl)9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.7) - N-(1 -hydroxyméthyl-2-méthylpropyl)-9H-pyrido [2,3-b] indole-6- carboxamide (Id.8) - N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.9) N-[2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.10) Exemple 5: 4-Chloro-9H-pyrido[2,3-blindole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.11) a) N-Oxide 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (7) Sous atmosphère inerte, l'acide méta-chloroperbenzoïque (522 mg, 2,1 mmol) est additionné à une solution de composé Ia.l (330 mg, 1,38 mmol) dans l'acétone (25 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le précipité apparu pendant l'agitation est recueilli sur fritté et lavé par de l'Et2O. Le composé 7 (228 mg) est ainsi isolé avec un rendement de 69%. PF >210 C (lavage Et2O); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 4,37 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 7,29 (t, 1H, J = 6,6 Hz, H3), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H8), 8, 13 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H7), 8,36 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H2), 8,41 (d, 1H, J = 6,2 Hz, H4), 8,90 (s, 1H, H5), 13,03 (s, 1H, NH). b) 4-Chloro-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.11) Sous atmosphère inerte, une solution de composé 7 (40 mg, 0,16 mmol) dans le POC13 (10 ml) est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le POC13 est évaporé. Le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans l'éthanol pour donner le composé la.11 (42 mg, 98%). PF > 210 C (EtOH); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 4,37 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 7,42 (d, 1H, J = 5,5 Hz, H3), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H7), 8,46 (d, 1H, J = 5,4 Hz, H2), 8,96 (s, 1H, H5), 12,64 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 275 (M+ H+, 35C1), 277 (M+H+, 37C1). Exemple 6: 4-Chloro-N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido [2,3-b] indole-6carboxamide (Ib.12) Une solution de composé Ia.11 (20 mg, 0,07 mmol), d'aminoéthanol (0,22 ml, 0,38 mmol) et de NaH (4 mg, 0,15 mmol) dans le dioxane est chauffée à 100 C dans un tube scellé pendant 2 h. Après retour à température ambiante, l'hydrolyse est réalisée par addition de quelques gouttes d'H2O. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12/MeOH 99:1) pour donner (Ib. 12) (21 mg, 100%). PF > 210 C (MeOH); 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,38 (q, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 3,55 (q, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 4,75 (t, 1H, J = 5,5 Hz, OH), 7,39 (d, 1H, J = 5,4 Hz, H3), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 8,08 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz, H7), 8,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz, H2), 8.56 (t, 1H, J = 5,5 Hz, NH), 8,87 (s, 1H, H5), 12,44 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 289 (M+H+, 35C1), 291 (M+H+, 37C1). Exemple 7: 2-Trifluorométhylsulfonyl-9H-pyrido [2,3-b]indole-6carboxylate d'éthyle (10) a) 2-Acétoxy-9-acétyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6carboxylate d'éthyle (8) Une solution de composé 7 (100 mg, 0,39 mmol) et d'anhydride acétique (5 ml) est chauffée à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt 8:2 puis 1:1) pour donner 8 (80 mg, 60%). 'H RMN (300 MHz, CDC13) 8 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 2,40 (s, 3H, COCH3), 3,09 (s, 3H, COCH3), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 7,12 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H3), 8,23 (dd, 1H, J = 1,5, 8,8 Hz, H7), 8,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H4), 8,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 8,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H5); SM (IS) m/z 341 (M+H+). b) 2-Oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (9) Sous atmosphère inerte, du sodium (14 mg, 0,61 mmol) est additionné par petites portions à une solution de composé 8 (80 mg, 0,24 mmol) dans l'éthanol (5 ml). La solution finale est chauffée à reflux pendant 20 min. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12/MeOH 95:5) pour donner 9 (51 mg, 84%). PF > 210 C (EtOH); 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,35 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 4,34 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 6,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz, H3), 6,89 (s, 1H, NH), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 7,92 (dd, 1H, J = 1, 3, 8,5 Hz, H7), 8,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz, H4), 8,60 (s large, 1H, H5), 11, 85 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 257 (M+H+). c) 2-Trifluorométhylsulfonyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (10) A 0 C et sous argon, l'anhydride de trifluorométhanesulfonique (50 l, 0, 30 mmol) est ajouté à une solution de composé 9 (50 mg, 0,20 mmol) et de 4- diméthylaminopyridine (24 mg, 0,20 mmol) dans la pyridine (9 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 20 heures. Après évaporation de la pyridine, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt 8:2) pour donner 10 (60 mg, 79%). PF > 203-205 C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,37 (t, 3H, J = 7, 4 Hz, CH3), 4,37 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 7,40 (d, 1H, J = 8,3 Hz, H3), 7,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8), 8,14 (dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz, H7), 8,95 (s large, 1H, H5), 9,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz, H4), 12,64 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 389 (M+H+). Exemple 8 2-(4-méthoxybenzylamino)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.12) Le triflate 10 (40 mg, 0,10 mmol) et la 4méthoxybenzylamine (40 l, 0,30 mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (2 ml) sont chauffés à reflux pendant 72 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange H2O/AcOEt (10 ml, 1:1) pour effectuer l'extraction. La phase organique est lavée par une solution de NaHCO3, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt 7:3) pour donner le composé Ia.12 (22 mg, 60%). 'H RMN (300 MHz, CDC13 + D2O) 8 1,44 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 3,80 (s, 3H, CH3O), 4,42 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 4,56 (s large, 2H, CH2), 6,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H3), 6, 89 (d, 2H, J = 8,7 Hz, HAr), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz, HAr), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz, 118), 8,06 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz, H7), 8,15 (d, 1H, J = 8, 5 Hz, 114), 8,56 (s large, 1H, 115); SM (IS) m/z 376 (M+H+). De la même manière que dans l'exemple 8, les composés suivants ont été préparés à partir du 2-trifluoromethylsulfonyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6carboxylate d'éthyle 10 en présence de l'amine correspondante: 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.13) 2méthylamino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.14) 2morpholino-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.15) 2-pipéridino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.16) 2-pipérazino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (la.17) 2-(2-hydroxyéthylamino)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.18) Exemple 9: 2-(4-méthoxybenzylamino)-N-méthyl-9H-pyrido [2,3-b] indole-6-carboxamide (Ib.13) Une solution de composé Ia.12 (20 mg, 0,05 mmol) et de méthylamine à 33% dans l'éthanol (5 ml) est chauffée dans un tube scellé pendant 3 jours. Après retour à température ambiante, l'éthanol est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12/MeOH 98:2) pour donner Ib.13 (11 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 2,95 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3O), 4,60 (s large, 2H, CH2), 6,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H3), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz, HAr), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz, HA,.), 7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H8), 8,10 (dd, 1H, J = 1,4, 8,6 Hz, H7), 8,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H4), 8,63 (s large, 1H, H5); SM (IS) m/z 361 (M+H+). De la même manière, les composés suivants ont été préparés à partir des composés ci-dessus en présence de l'amine correspondante: 2-amino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.14) 2-méthylamino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.15) 2-morpholino-N-méthyl-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.16) 2-pipéridino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.17) 2-pipérazino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.18) 2-(2-hydroxyéthylamino)-N-méthyl-9H-pyrido [2,3-b] indole-5 -carboxamide (Ib.19) Exemple 10: 2-Phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.19) A une solution du composé 10 (32 mg, 0,08 mmol) dans 3 ml de toluène anhydre est additionnée le tétrakis(triphénylphosphine) palladium (5 mg, 0,004 mmol) fraîchement préparé. La solution est agitée 15 minutes à température ambiante. L'acide phénylboronique (16 mg, 0,12 mmol), dilué dans l'éthanol absolu (1 ml) est alors additionné, suivi immédiatement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (1 ml). La solution hétérogène est vigoureusement agitée à 80 C pendant une nuit. Après refroidissement, une solution saturée de chlorure de sodium est additionnée et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (EP/AcOEt 8:2) pour donner Ia.19 (20 mg, 75%). PF > 210 C (EtOH). 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,38 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 4,37 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 7,45-7,56 (m, 3H, Hphe), 7,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H8), 7,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H3), 8,08 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz, H7), 8,20 (d, 2H, J = 7,83 Hz, Hphe), 8,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H4), 8,85 (d, 1H, J = 1, 5 Hz, 1H, H5), 12,31 (s, 1H, NH); SM (IS) m/z 317 (M+H+). De la même manière que dans l'exemple 10, les composés suivants ont été préparés à partir du 2-trifluoromethylsulfonyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6carboxylate d'éthyle 10 en présence de l'acide boronique correspondant ou Zn(CN)2: - 2-(2-thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.20) - 2-(2-furanyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.21) 2- (3-thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.22) 2-cyano- 9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.23) DESCRIPTION DES TESTS BIOCHIMIQUES Réactifs biochimiques Les réactifs suivants: ortho-vanadate de sodium, EGTA, EDTA, Mops, 13.- glycérophosphate, phénylphosphate, fluorure de sodium, dithiothreitol (DTT), glutathione-agarose, glutathione, sérum d'albumine bovin (BSA), nitrophenylphosphate, leupeptin, aprotinin, pepstatin, graine de soja inhibiteur de trypsine, benzamidine, histone H1 (type III-S) proviennent de Sigma Chemicals. [y32P]-ATP (PB 168) a été acheté chez Amersham. Le peptide GS-1 (YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) a été synthétisé par l'unité de synthèse peptidique de l'Institut des Sciences Biomoléculaires de l'Université de Southampton, Southampton S016 7PX, U.K. Solutions tampons: Tampon d'homogénisation: 60 mM (3-glycérophosphate, 15 mM pnitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7,2), 15 mM EGTA, 15 mM MgC12, 1mM DTT, 1 mM vanadate de sodium, 1 mM NaF, 1 mM phénylphosphate, 10 g leupeptin/ml, 10 gg aprotinin/ml, 10 g graine de soja, inhibiteur de trypsin/ml and M benzamidine. Tampon pour les billes: 50 mM Tris pH 7,4, 5 mM NaF, 250 mM NaCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 0,1 % Nonidet P-40, 10 gg leupeptin/ml, 10 gg aprotinin/ml, 10 gg graine de soja, inhibiteur de trypsin/ml et 100 M benzamidine. Tampon A: 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HC1 pH 7,5, 50 g heparin/ml. Tampon C: Tampon d'homogénéisation, mais avec 5 mM EGTA, pas de NaF, ni d'inhibiteur de protéase. Tampon TBST: 50 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,1 % Tween-20. Tampon de lyse hypotonique (HLB) : 50 mM Tris-HC1 pH 7,4, 120 mM NaCl, 10 % glycérol, 1 % Nonidet-P40, 5 mM DTT, 1 mM EGTA, 20 mM NaF, 1 mM orthovanadate, 5 gM microcystin, 100 gg/ml leupeptin, 100 gg/ml aprotinin, 100 g/ml pepstatin. Préparation des kinases et tests: L'activité des kinases est testée dans les tampons A ou C (sauf indication contraire), à 30 C et à une concentration finale en ATP de 15 mol. Les valeurs témoins sont soustraites et les activités calculées par pmoles de phosphate incorporée pour 10 mn d'incubation. Les activités sont généralement exprimées en pourcentage par rapport à l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absenced'inhibiteur. Les contrôles sont effectués avec des dilutions appropriées de diméthylsulfoxide. Dans quelques cas, la phosphorylation du substrat est déterminée par autoradiographie après SDS- PAGE. GSK-3(i est purifié à partir de cerveaux de porc (Primot A. et al, Protein Expression, Purification 2000, 20, 394-404). Les essais sont menés en effectuant une dilution de 1/1000 dans 1 mg de BSA/ml 10 mM de DTT avec 5 l de peptide GS-1 à 40 M en tant que substrat, dans le tampon A, en présence de 15 M de y- 32P ATP (3000 Ci/mmol; 1 mCi/ml) dans un volume total de 30 l. Après 30 mn d'incubation à 30 C, 25 l d'aliquots du supernageant sont déposés sur des échantillons de 2,5 x 3 cm de papier de phosphocellulose P81 Whatman et après 20 s, les filtres sont lavés 5 fois (pendant au moins 5 mn à chaque fois) avec une solution de 10 ml d'acide phosphorique par litre d'eau. Les filtres humides sont alors analysés en présence d' l ml de fluide de scintillation ACS (Amersham). CDK1/cycline B: l'activité du complexe CDK1/cycline B est évaluée par phophorylation d'une histone Hl par l'ATP-32. L'apparition d'histone Hl phophorylée, en présence d'inhibiteurs de l'enzyme CDK1 est déterminée par comptage de la radioctivité. La CDK1/cyclin B est extrait dans le tampon d'homogénéisation à partir de la phase M d'oocytes d'étoile de mer (Marthasterias glacialis) et purifiée par chromatographie d'affinité sur P9exshsI-billes de sépharose qui sont éluées par P9cxshsi libres tels que décrits précédemment par Leclerc, S. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260 et Leost, M. et al., Eur. J. Biochem. 2000, 267, 5983-5994. L'activité kinase est testée dans le tampon C avec 1 mg de histone H1/ml, en présence de 15 gM de [y-32P] ATP (3000 Ci/mmol; 1 mCi/ml) dans un volume final de 30 l. Après 10 mn d'incubation à 30 , 25 l d'aliquots du surnageant sont déposés sur des papiers de phosphocellulose P81 et traités comme décrits précédemment. CDK5/p25 est reconstitué en mélangeant des quantités équivalentes de CDK5 de mammifères recombinants et de p25 exprimés dans E. coli comme protéine de fusion GST (Glutathione-S-transferase) et purifié par chromatographie d'affinité sur du glutathione saccharose (vecteur fourni par le Docteur J. H. Wang) (p25 est une version tronquée de p35, l'activateur 35 kDa de CDK5). L'activité est alors mesurée dans le tampon C comme décrit précédemment pour CDK1/cycline B. Les composés de la présente invention ont été testés selon les tests CDK1/cycline B, CDK5 et GSK-3(3 décrits précédemment. Tous les composés testés ont montré une inhibition significative de l'activité des kinases. Pour certains d'entre eux, une sélectivité de l'inhibition vis-à-vis des kinases testées est observée. Les composés selon l'invention présentent, le plus souvent, une IC 50 visà-vis de CDK1, CDK5 et GSK-3R comprise entre 0,1 et 10 M. REVENDICATIONS: 1 - Composé de formule (I) : (I) dans laquelle: - Ro et RI représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupe choisi parmi -CN, -OH, aryle, hétéroaryle, méthyle, alcényle, -OCORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, - NHCONRaRb, - NHCOORa ou -NHSO2Ra, avec Ra et Rb qui représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi les alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalcényle, cycloalkylalcynyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalcényle, hétérocycloalkylalcynyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien Ra et Rb sont liés entre eux pour former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle et morpholinyle, - l'un des groupes R2 ou R3 représente un groupe -C(0)Rç, et l'autre groupe R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué, avec: R, choisi parmi les groupes -ORd, -NRaRb, ou -NHSO2Ra, avec Rd qui représente un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle, -(CH2)n-NRaRb, -(CH2)n-NHCORa, - (CH2)n-NHSO2Ra, n entier compris entre 1 et 6 et Ra et Rb tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 32 2876377 2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 ou R3 représente un groupe C(0)ORd, avec Rd tel que défini à la revendication 1. 3 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 ou R3 représente un groupe C(0)NRaRb, avec Ra et Rb tels que définis à la revendication 1. 5 4 - Composés selon la revendication 1 ou 2 de formule (Ia) : R1 C(0)ORd avec Ro, RI et Rd tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. - Composés la revendication 1 ou 3 de formule (lb) : C(0)NRaRb avec Ro, R1, Ra et Rb tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 6 - Composés selon la revendication 1 ou 2 de formule (Ie) : C(0)ORd avec Ro, RI et Rd tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7 - Composés selon la revendication 1 ou 3 de formule (Id) : avec Ro, R1, Ra et Rb tels que définis tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8 - Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que RI 5 représentent un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, notamment un atome de chlore. 9 - Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que Ro est choisi parmi -NH2, phényle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, (de préférence 2- ou 3-thiényl), cyano, furanyle (de préférence 2-furanyl), -NHRa avec Ra qui représente un groupe alkyle ou arylalkyle, de préférence un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, éventuellement substitué, par exemple un groupe hydroxy ou méthoxy. - Composés selon la revendication 2, 4 ou 6 caractérisés en ce que Rd représente, un groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, ou un groupe alkyle 15 éventuellement substitué par un groupe alkylamino. 11 - Composés selon la revendication 3, 5 ou 7 caractérisés en ce que Ra et Rb représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, dialkylamino, morpholinyl. 12 - Composé selon la revendication 1 choisis parmi: 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.!) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle (Ia.2) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'isopropyle (Ia.3) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de propyle (Ia.4) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de butyle (Ia.5) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de cyclohexyle (Ia.6) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de phényle (Ia.7) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de benzyle (Ia.8) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de 3-pyridinyle (Ia.9) 9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (Ia. 10) - N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.1) N-propyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.2) N,N-diéthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.3) - N-pyri dinyl9H-p yri do [2,3-b] indol e- 6- carboxamide (Ib.4) Ncyclohexyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.5) N-(pyridin-3-yl)-9H-Pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.6) N-phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.7) N-(1-hydroxyméthyl-2-méthylpropyl)-9H-pyrido [2,3-b]indole-6- carboxamide (Ib.8) - N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.9) 20 - N- [2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.10) - N-[2-(4-morphonyl)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Ib.l l) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de méthyle (Ic.l) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de butyle (Ic.2) 9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate de propyle (Ic.3) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de cyclohexyle (Ic.4) 9H-pyrido[2, 3-b]indole-5-carboxylate de phényle (Ic.5) 9H-pyrido[2,3-b]indole-5carboxylate de benzyle (Ic.6) - 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de 3-pyridinyle (Ic.7) - 9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate de 2-aminométhyl-3-méthylbutyle (Ic.8) N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.l) N-propyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Id.2) N,N-diéthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.3) N-pyridinyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.4) N-cyclohexyl-9Hpyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.5) N-phényl-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.6) N-(pyridin-3-yl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.7) - N-( 1 -hydroxyméthyl-2-méthylpropyl) -9H-pyrido [2,3-b] indole-6- carboxamide (Id.8) - N-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.9) N-[2-(diméthylamino)éthyl]-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxamide (Id.10) 4-chloro-9H-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate d'éthyle (Ia.11) 4-chloroN-(2-hydroxyéthyl)-9H-pyrido [2,3-b] indole-6-c arboxamide (Ib.12) 2-(4méthoxybenzylamino)-9H-pyrido [2,3-b] indo le-6-c arboxylate d'éthyle (Ia. 12) 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.13) 2-méthylamino-9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.14) 2-morpholino-9-H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate d'éthyle (lai 5) 2-piperidino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (lad 6) 2-pipérazino-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (lad 7) 2-(2-hydroxyéthylamino)-9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.18) 2-(2-phényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.19) - 2-(2-thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.20) 2-(2-furanyl)-9H-pyrido[2,3-b] indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.21) 2-(3-thiényl)-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.22) 2-cyano-9-H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxylate d'éthyle (Ia.23) 2-(4-méthoxybenzylamino)-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxamide (Ib.13) - 2-amino-N-méthyl-9H-pyrido [2,3 -b] indole-5-carboxamide (Ib.14) - 2-méthylamino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.15) 2-morpholino-N-méthyl-9-H-pyrido [2,3 -b] indole-5-c arboxamide (Ib.16) 2-pipéridino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.17) 2-pipérazino-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.18) 2-(2-hydroxyéthylamino)-N-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole-5-carboxamide (Ib.19) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13 - Composés selon l'une des revendications 1 à 12 en tant que médicament. 14 - Composition pharmaceutique contenant l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 13, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. - Utilisation d'un des composés selon l'une des revendications 1 à 13 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de cancers, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, d'accidents vasculaires cérébraux, de sclérose amyotrophique latérale (ALS), d'infections virales, de maladies auto-immunes, et de désordres neurodégénératifs.