Brevet FR2878160A1 — publié le 20060526

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation du N-acétyl- taurinate de magnésium. Le N-acétyl-taurinate de magnésium appartient à la famille des dérivés de la taurine à activité neuro-musculaire renforcée, qui sont décrits dans le brevet FR 2 384 751. Le N-acétyl-taurinate de magnésium est préconisé pour traiter les déplétions magnésiques. [Magnesium Research (1993) 6, 1, 11-19] On a maintenant trouvé, de façon surprenante que le N-acétyl-taurinate de magnésium (ATAMg) est capable d'inhiber les effets nocifs de l'hypersensibilité photique. L'hypersensibilité photique peut engendrer divers signes d'hyperexcitabilité nerveuse: céphalées diurnes (dont la plus typique est la migraine), anxiété, dyssomnies, convulsions (généralisées ou focales), fatigue et myalgies. Toutes ces manifestations, déclenchées par la stimulation photique, sont donc habituellement diurnes et se produisent principalement pendant le printemps et l'été. La photophobie et la baisse de production de mélatonine sont des phénomènes qui accompagnent très souvent l'hypersensibilité photique. Un moyen simple de traiter l'hypersensibilité photique consiste à traiter les patients par l'obscurité complète pendant au moins une demi-heure, de préférence plusieurs heures. Ce traitement simple est malheureusement contraignant et ne peut pas être appliqué à tous les patients, en particulier ceux qui ont une activité professionnelle. On a trouvé de façon surprenante que le N-acétyl-taurinate de magnésium a une action inhibitrice de l'hypersensibilité photique. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation du N-acétyltaurinate de magnésium de formule: [CH3-CO-NH-CH2-CH2-S03]"2 Mg2+ pour la préparation de médicaments utiles pour inhiber l'hypersensibilité photique. Le N-acétyl-taurinate de magnésium est préparé par action de l'anhydride acétique sur la taurine en présence de l'hydroxyde de magnésium selon un procédé analogue à celui décrit pour la préparation du N-acétyl-taurinate de sodium par M.TERAKOA; Hoppe- Seyler Zeitschrift für Physiologische Chemie, 145, 242 (1925). De préférence, on utilise le N-acétyl-taurinate de magnésium dihydraté. Pour l'administration aux patients souffrants d'hypersensibilité photique, le N-acétyltaurinate de magnésium est mélangé en tant que principe actif avec un excipient pharmaceutiquement acceptable couramment utilisé pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, parentérale ou locale. Avantageusement, le N-acétyl-taurinate de magnésium peut être présenté sous les formes administrables: - par voie orale, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, solutions, contenant le principe actif à la dose unitaire de 0,30 à 1g et, pour les solutions de 3à5gpar10ml; - par voie parentérale, telles que solutions injectables conditionnées en ampoules, contenant de 0,5 à 2 g de principe actif par ampoule; par voie locale, telles que lotions, crèmes, pommades, solutés, etc... La dose à administrer journellement est généralement de 0,30 à 10 g et de préférence de 1à2g. L'activité inhibitrice de l'hypersensibilité photique du N-acétyltaurinate de magnésium a été démontrée en utilisant le test d'habituation de Marcy et al., modifié comme indiqué ci- après. Le test d'habituation de Marcy étudie les effets d'une photostimulation itérative chez la souris [R.Marcy, M.A. Quermonne, B. Nammathao, Antagonism of skin conductance response (SCR) habituation during iterative photostimulation in mice: habituation test - a new pharmacological method for detecting and quantifying enhancement of psychic activity. Psychopharmacology 1977, 54, 73-80]. Aux fins de la présente invention, on a utilisé le test de Marcy modifié avec le Professeur Pierre Bac et ses collaborateurs (Faculté de Pharmacie, Paris XI, Chatenay-Malabry, France) comme indiqué ci-après: -en intensifiant la stimulation photique par l'utilisation d'un ensemble stroboscopique de 4 flash 100 joules permettant de stimuler les animaux à une fréquence très supérieure de celle utilisée par Marcy (ajustable entre 5Hz et 250 Hz) ; - en évaluant les effets non pas sur les cibles neurovégétatives, (réaction de conductance cutanée plantaire (SCR)), mais sur un test d'activité générale (actimétrie) ; - en effectuant la photostimulation non pas sur des groupes de plusieurs souris dans des boîtes de contention, mais sur des souris mises seules dans une cage de stabulation; - en opérant non seulement sur des souris à statut nutritionnel normal (modèle utilisé pour cribler les nootropes induisant un ralentissement de l'habituation), retrouvant sur l'actimétrie au cours de la photostimulation itérative, l'habituation décrite par Marcy sur le SCR; - en utilisant des souris en déficience magnésique marginale chez qui la photostimulation itérative induit une potentialisation (hypersensibilité). Elle réalise ainsi un modèle de déplétion magnésique, induite pour la photostimulation, avec potentiation (c'est-à-dire hypersensibilité), correspondant aux observations de clinique humaine effectuée chez les migraineux (modèle pour cribler les anti-migraineux). Matériel et méthodes Paramètres de stimulation 1) Puissance de l'appareil stroboscopique: 100 joules (ce qui correspond environ à une intensité lumineuse instantanée de 1000 lumens). 2) Fréquence de stimulation: 50 Hz (c'est-à-dire 50 éclats lumineux de 1000 lumens par secondes) pendant 15 minutes. Conduite du test d'habituation Les souris OF1 femelles (poids 25-31g) ont été placées seules pendant 15 minutes dans une armoire (obscurité) sans stimulation lumineuse. Au bout de 15 minutes, la stimulation stroboscopique (durée 15 minutes) a été déclenchée dans cette armoire. A la fin de cette période, les animaux ont été placés seuls dans un actimètre et l'activité motrice actimétrée a été mesurée pendant 5 minutes. Le régime, carencé à 50 ppm de Mg, a été fabriqué au laboratoire. Les souris carencées ont ingérées ce régime pendant 40 jours. Il a induit une carence en magnésium (Mg plasmatique: témoins 21,53 1,26 mg/I, carencés 5,7 0,51 mg/l; diminution de 73,5%). L'ATAMg dihydraté, en combinaison avec du sérum physiologique comme excipient, a été injecté 30 minutes avant la stimulation lumineuse aux doses de 25, 50 et 100 mg/kg. A des fins de comparaison, on a également traité, dans les mêmes conditions, des souris, carencées ou non part, d'une part, l'acétyltaurinate de sodium ou la taurine, et d'autre part par le chlorure de magnésium. Résultats n actimétrie PAS DE STIMULATION LUMINEUSE Témoins absolus non traités 10 181,8 17,16 Témoins absolus traités ATAMg 50mg/kg 10 162,6 15,82 Témoins absolus traités ATAMg 100mg/kg 10 166,4 14,32 Témoins carencés non traités 10 267,6 36,06 Témoins carencés traités ATAMg 50 mg/kg 10 183,5 16,04 Témoins carencés traités ATAMg 100 mg/kg 10 169,9 13,82 STIMULATION LUMINEUSE Souris non carencées Non carencées, non traitées par l'ATAMg 10 66, 90 19,42 Non carencées, traitées par l'ATAMg 25 mg/kg 10 97 12,17 Non carencées, traitées par l'ATAMg 50 mg/kg 10 145,2 35,52 Non carencées, traitées par l'ATAMg 100 mg/kg 10 190,1 25,52 Non carencées, traitées par l'ATANa 100 mg/kg 10 76,8 13,11 Non carencées, traitées par la Taurine 50 mg/kg 10 70,7 10,19 Non carencées, traitées par la Taurine 100 mg/kg 10 87,2 10,86 Non carencées, traitées par MgCl2 59 mg/kg 10 64 12,36 Souris carencées Carencées, non traitées par l'ATAMg 10 458 86,48 Carencées, traitées par l'ATAMg 25 mg/kg IP 10 40 11,91 Carencées, traitées par l'ATAMg 50 mg/kg IP 10 83,1 10,88 Carencées, traitées par l'ATAMg 100 mg/kg IP (lot A) 10 206,6 28,47 Carencées, traitées par l'ATAMg 100 mg/kg IP (lot B) 10 195,5 29,85 Carencées, traitées par Taurine 50 mg/kg 10 72,30 14,61 Carencées, traitées par Taurine 100 mg/kg 10 79,7 10,67 Carencées, traitées par l'ATANa 100 mg/kg IP 10 76, 7 16,58 Carencées, traitées par MgCl2 59 mg/kg 10 415,2 67,33 n= nombre de souris Ces résultats montrent que: - dans les conditions expérimentales définies ci-dessus, on retrouve le phénomène d'habituation décrit par Marcy. En effet les animaux non carencés, non traités par l'ATAMg ont une activité motrice bien inférieure (66,9 19,42) à celle des témoins absolus (181,8 17,16). - la carence en magnésium supprime le phénomène d'habituation à la photostimulation itérative et lui substitue un phénomène de potentiation : les souris carencées photostimulées (non traitées par l'ATAMg) présentent une actimétrie très nettement augmentée (458 86,48) par rapport aux souris non carencées subissant la même photostimulation (66,9 19,42). - l'ATAMg chez les animaux carencés et photostimulés, fait réapparaître le phénomène d'habituation pour les doses d'ATAMg les plus faibles (25 et 50 mg/kg/IP) et même la dose de 100 mg fait disparaître complètement les effets de la photostimulation (témoins absolus non photostimulés 181,8 17,16. Souris carencées traitées par 100 mg d'ATAMg 206,6 28,7). Ainsi l'ATAMg, de façon totalement imprévisible, s'oppose aux effets de la photostimulation aussi bien chez l'animal avec un statut magnésique normal que chez l'animal carencé en magnésium. Cette action témoigne d'une propriété nouvelle de la molécule ATAMg. En effet, elle n'est pas due à l'apport magnésique puisque celui-ci, sous la forme du sel de magnésium de référence (MgCl2) est totalement inactif (Actimétrie: 415,2 67,33) L'anion acétyltaurinique ou la taurine ne sont que faiblement actifs (Actimétrie 76,7 et 79,7) L'action inhibitrice de l'hypersensibilité photique de l'ATAMg représente donc une propriété nouvelle et singulière mise en évidence par le test d'habituation décrit ci-dessus. Elle incite, la molécule étant très peu toxique (DL50 IP 1709 mg/kg, DL50 p.o. 17.400 mg/kg), à l'utiliser en clinique par voies orale, parentérale ou locale, particulièrement dans toute pathologie liée à une hypersensibilité photique (habituellement avec photophobie réactionnelle). Essai clinique L'observation suivante est donnée à titre d'exemple: Mr D. âgé de 68 ans est suivi depuis 4 ans pour des équivalents migraineux visuels, apparaissant particulièrement en période estivale. Les examens neurologiques montrent l'absence d'organicité. Les lunettes teintées, les traitements anti-migraineux (dérivés de l'ergot, tryptans, R bloquants...) et la magnésothérapie classique [5 mg/kg/jour d'un sel de magnésium soluble (lactate), vitamine B6] n'empêchent pas la fréquente survenue à la belle saison de crises d'équivalents migraineux qui ne sont sensibles qu'au traitement par l'obscurité complète pendant un minimum d'une demi-heure. La prise de gélules dosées à 333 mg d'ATAMg dihydraté, trois fois par jour, poursuivie de mai à octobre permet une tolérance normale à la forte luminosité, c'est-à-dire un contrôle des équivalents migraineux vérifiés avec un recul de 1 an. Les résultats ci-dessus montrent que l'ATAMg peut être utilisé pour inhiber l'hypersensibilité photique. REVENDICATIONS 1. Utilisation du N-acétyl-taurinate de magnésium pour la préparation de médicaments utiles pour inhiber l'hypersensibilité photique. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le Nacétyl-taurinate est dihydraté. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la préparation de médicaments 10 pour l'administration orale. 4. Utilisation selon la revendication 3, pour la préparation de médicaments sous forme de gélules, sachets, comprimés ou solutions contenant 0,30 à 1 g par dose unitaire ou 3 à 5 g / 10 ml de solution. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la préparation de médicaments pour l'administration parentale. 6. Utilisation selon la revendication 5, pour la préparation de médicaments sous forme 20 d'ampoules injectables contenant 0,5 à 2 g par ampoule. 7. Composition pharmaceutique utile pour inhiber l'hypersensibilité photique, caractérisé en ce qu'elle contient du N-acétyl-taurinate de magnésium à titre de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de gélules, sachets, comprimés ou solutions contenant 0,30 à 1 g par dose unitaire ou 3 à 5 g / 10 ml de solution. 9. Composition pharmaceutique selon la la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'ampoules injectables contenant 0,5 à 2 g par ampoule.