Brevet FR2883561A1 — publié le 20060929

La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses. Art antérieur On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B1 ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J. Biol. Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). La plupart des composés décrits sont des dérivés résultant du couplage d'un sucre et d'un dérivé aromatique, notamment d'un noyau benzénique diversement substitué. La partie aglycone de ces composés est généralement à caractère hydrophobe. On entend par "partie aglycone" la partie non glucidique de ces composés. En conséquence les composés de l'art antérieur, s'ils présentent l'avantage de posséder une bonne activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ne sont pratiquement pas utilisables lorsqu'une administration par voie injectable est préférable ou ne peut pas être évitée. Objet de l'invention On a maintenant découvert que des dérivés du thioxylose, dont l'aglycone présente un caractère plus hydrophile, ont une bonne activité antithrombotique, et sont susceptibles d'être administrés soit par voie orale, soit par voie injectable. Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: a) les composés de formule: 2R2 I R S 1 = dans laquelle: - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3D-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des 25 composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition. 2883561 3 L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués. Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle. Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore. Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée. On entend par groupe alcoxy en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C1-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit 2883561 4 des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention. Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Par métabolites actifs, on comprend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH) pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R1 représente un groupe acétyle, un groupe méthylsulfonyle ou un groupe 4-cyanophényle, R2 représente un atome d'hydrogène et le groupe pentapyranosyle est le 5-thio-(3-Dxylopyranosyle. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en oeuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment: a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis; 2883561 5 b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore. Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus. Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule: R1 HO + R N dans laquelle: - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, 20 un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou II 2883561 6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle saturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5thioxylopyranose de formule: RO' ' RO dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 80 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle R, Ri, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule: R S R 0 R R2 I R2 la H S H 0, H 2883561 7 dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que cidessus; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule: dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule: R1 HO H' \N dans laquelle: - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe - où X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, AcO OAc (IV-D) 2883561 8 un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle saturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule: O 1 = Ac O Ac Ac S N R2 Ib dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le 15 protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou un sel avec un acide. Selon un autre mode de préparation des composés de formule I, on fait réagir un dérivé du thioxylose de formule: dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule: Ri r N AcO AcO 'OAc (V-D) HO 2883561 9 dans laquelle: - RI représente un groupe alkylsulfonyle en C1C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe X où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en ClC4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle saturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule: Ac S ^ 0 Ac O Ac R2 Ib dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. 2883561 10 Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide. Les composés de formules I selon l'invention pour lesquels RI représente un groupe où X est une liaison simple, peuvent également être préparés à partir de produits glycosylés halogénés, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles 10 aromatiques. Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule: R S 1 = R 0 R dans laquelle Hal est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène autre que le brome ou l'iode, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6; avec un dérivé d'acide phénylboronique de formule: HO, ,OH dans laquelle: - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, R2 N 2883561 11 un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR'R", - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphénylphosphinoferrocène]dichloropalladium dichlorométhane ou un catalyseur au palladium immobilisé sur résine, d'un solvant protique polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium éventuellement ajouté de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule: R 0, \S R R dans laquelle: - Ra, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl5-20 thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du [3-D-5-thio-xylopyranose. Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et [3 et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration [3. Pour cette même raison, il peut être 2883561 12 aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère (3 pur. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Les abréviations suivantes ont été utilisées: mM signifie millimole (10-3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CHC13 désigne le chloroforme Préparation 1: (4-bromophényl)(3-hydroxy-2pyridinyl)méthanone On ajoute goutte à goutte 48, 5 g (205,5 mM) de 1,4dibromobenzène, sur un mélange contenant un cristal d'iode et 5 g (205,5 mM) de magnésium métallique recouvert par 150 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à goutte 12,34 g (102,7 mM) de 2-cyano-3pyridinol. Le milieu réactionnel est porté à reflux du solvant pendant 3 heures, puis agité pendant 18 h à température ambiante, puis traité par 300 ml d'acide sulfurique 0,5N. Les solvants sont chassés sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle est amenée à pH 4 par addition en quantité nécessaire et suffisante d'une solution de soude 2N. Le mélange neutralisé est extrait à l'aide de dichlorométhane; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 35 %. F = 94-95 C. 2883561 13 Préparation 2: 4- [(3-hydroxy-2-pyridinyl)carbonyl] benzonitrile On mélange 10 g (35,96 mM) de (4-bromophényl)(3-hydroxy-2pyridinyl) méthanone avec 6,44 g (71,92 mM) de cyanure cuivreux dans 90 ml de diméthylformamide. On porte le mélange à reflux pendant 21 h. On prépare une solution de 19,25 g de chlorure ferrique dans 42,5 ml d'eau et 6,7 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on ajoute au milieu réactionnel refroidi, puis on chauffe à 90 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre sur célite. On extrait ensuite le produit par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 45 %. F = 145146 C. Préparation 3: (5-hydroxy-2-pyridinyl) [4-(trifluorométhyl)phényl] méthanone On ajoute goutte à goutte une solution de 23,4g (104 mM) de 1bromo-4-trifluorométhylbenzène dans 100 ml de tétrahydrofurane à 2,53 g (104 mM) de magnésium métallique et un cristal d'iode recouvert par 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g (42 mM) de 2-cyano-3-pyridinol dans 80 ml de tétrahydrofurane. On porte à reflux 2 heures, puis on agite 18 h à température ambiante. On traite par 120 ml d'acide sulfurique 0,5N, on évapore les solvants sous pression réduite. On ramène le milieu à pH neutre par lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 8/2, puis acétate d'éthyle pur et enfin acétate d'éthyle/ammoniaque 95/5; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide rose pâle avec un rendement de 66 %. F > 260 C. 2883561 14 Préparation 4 4-(5-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile On prépare un mélange de 3,1g (13,2 mM) de 2-iodo-5-méthoxypyridine, 2,9 g (19,8 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique, 1,7 g (40 mM) de chlorure de lithium, 0,6 g (0,52 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 30 ml de méthanol et 30 ml de toluène, et on ajoute 20 ml (40 mM) de carbonate de sodium 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du solvant pendant 72 heures. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de soude N, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 66 %. F = 93-95 C. Préparation 5: 4-(5-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile On porte un mélange de 1,82 g (8,65 mM) du composé obtenu selon la préparation 4, et de 6 g (52 mM) de chlorhydrate de pyridinium à 160 C pendant 3h30. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, repris avec 100 ml d'eau, ajusté à pH 7 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/éthanol 99/1; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53 %. F = 210 C. 2883561 15 Préparation 6: 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 4, au départ de la 2-bromo-3méthoxypyridine, on obtient le 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme 5 d'un solide blanc avec un rendement de 85 %. RMN 'H (300 MHz; DMSO) S = 8,34 (dd, 1H) ; 8,07 (d, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H). Préparation 7: 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 5 au départ du 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile, on obtient le 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige clair avec un rendement de 65 %. F = 245-246 C. Préparation 8: 4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)benzonitrile On mélange 1, 93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine et 1,85 g (12,36 mM) d'acide 4cyanophénylboronique avec 40 ml de toluène et 40 ml de méthanol. On ajoute 0,6 g (0,5 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 1,3 g (30,9 mM) de chlorure de lithium. On ajoute ensuite 26 ml d'une solution à 1 M de carbonate de sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures, et après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (94/6; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 89 %. RMN 'H (300 MHz; DMSO) = 8,56 (m, 1H) ; 8,36 (m, 1H) ; 7,98 (m, 4H) ; 7, 73 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H). 2883561 16 Préparation 9: 4-(5-hydroxy-3-pyridinyl)benzonitrile On porte à 160 C pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5-méthoxy-3pyridinyl)-benzonitrile et de 6,39 g (54,2 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Après refroidissement et addition d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de la soude concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 92/8; v/v puis dichlorométhane/méthanol 9/1; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %. F = 241-243 C. Préparation 10: 4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)thio] benzonitrile Sous atmosphère d'argon, on introduit dans un tube 0,25 g (1,31 mM) d'iodure cuivreux (I), 7,26 g (52,5 mM) de carbonate de potassium et 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-pyridinol. On ajoute ensuite 30 ml d'isopropanol, 5 g de 1,2-diméthoxyéthane et 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrile. Le tube est scellé et chauffé à 80 C pendant 24 heures. Quand le mélange est revenu à température ambiante, on le dilue par 120 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on lave le solide sur le filtre à l'acétate d'éthyle et on concentre les phases organiques sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant: cyclohexanol/acétate d'éthyle 55/45; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53 %. F = 180-181 C. Préparation 11: 4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)sulfonyl] benzonitrile On dissout 3,15 g (13,80 mM) du produit obtenu selon la préparation 10 dans de 45 ml d'acide acétique. On ajoute 7 ml d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est agité pendant six jours à température ambiante. Le précipité formé 2883561 17 est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et séché pour donner un premier jet du produit attendu. Le filtrat est amené à pH 5 avec de la soude diluée, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 6/4; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 91 %. F = 225-226 C. Préparation 12: 2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol On prépare une solution de 0,423 g (3 mM) de 2-méthylthio-3-pyridinol dans 11 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,855 g (4,8 mM) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dissout dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 8 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétone (80/20; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 115 C. Préparation 13: 6-(méthylthio)-3-pyridinol On additionne à 1,9 g (13,55 mM) de 6-(méthylthio)-3-pyridinamine une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à 6 C, et on additionne goutte à goutte une solution de 1,59 g (23, 03 mM) de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau sans dépasser 0 C. On agite 1 heures 30 entre 0 C et -4 C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel refroidi sur un lit de bicarbonate de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur gel de silice 2883561 18 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %. F = 133 C. Préparation 14: 6-(méthysulfonyl)-3-pyridinol En opérant de façon analogue à la préparation 12, au départ du 6-(méthylthio)-3-pyridinol, on obtient le 6-(méthysulfonyl)-3-pyridinol sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %. F = 187 C. Préparation 15: 3-méthoxy-5-phénoxypyridine On prépare, dans un tube pourmicro-ondes, une solution de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-phénoxypyridine dans 2 ml de méthanol. On additionne 8 ml (8 mM) d'une solution de méthylate de sodium à 1 M dans le méthanol, et 0,252 g (4 mM) de cuivre en poudre. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 150 C pendant une heure, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu de concentration est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif. RMN I H (DMSO, 250 MHz) S: 8,12 (d, 1H); 7,92 (d, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7, 19 (m, 1H) ; 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H). Préparation 16: 5-phénoxy-3-pyridinol On prépare un mélange de 0,6 g (3, 37 mM) de 3-méthoxy-5-phénoxypyridine et de 1,15 g (10 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Le 2883561 19 mélange est chauffé au micro- ondes pendant 40 minutes à 150 C, puis refroidi, repris par du méthanol et amené à pH 7 avec de la soude 1N. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 54 %. F = 107 C. Préparation 17: 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 0, 5 g (3,38 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml de diméthylformamide et 0,843 g (6,08 mM) de carbonate de potassium. On ajoute 0,8 ml (6,76 mM) de bromure de benzyle et on chauffe à 80 C pendant une heure. Après hydrolyse sur 100 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène pur).On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. F = 48-52 C. Préparation 18: 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 6, 8 g (28,6 mM) de 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine et 110 ml de diméthoxyéthane et 4,18 g (34 mM) d'acide phényl- boronique. On additionne 6,64 g (156 mM) de chlorure de lithium et 1,65 g (1,4 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute enfin 38 ml (76 mM) d'une solution de carbonate de potassium 2 M, on porte à reflux pendant 18 heures. Après hydrolyse sur 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau puis à la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un 2883561 20 mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %. F = 105-106 C. Préparation 19: 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinol On ajoute 6,55 g (29, 7 mM) de 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine dans 160 ml de méthanol, 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide acétique. On ajoute 0. 33 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on concentre les solvants. On obtient un solide blanc que l'on reprend avec une solution de soude à 1N. La phase aqueuse obtenue est lavée par du dichlorométhane, puis acidifiée jusqu'à pH 5 par une solution d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau. Après séchage, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %. F = 150-151 C. Préparation 20: 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol On prépare une solution de 1, 36 g (6,18 mM) d'acide 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronique dans un mélange de 9,5 ml d'éthanol, 2,3 ml d'acide acétique et 1,3 ml d'acétate d'éthyle. On additionne à la solution 2,2 ml d'eau oxygénée à 30 %. Le mélange réactionnel est agité à une température de 35 C pendant 3 heures, puis refroidi et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées par une solution de sulfate d'ammonium ferreux, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1; v/v) . On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. F = 146 C. Préparation 21: 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4iodo-3-pyridinol, on obtient le 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-(3-D-5 xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %) . [a] ü = - 63 c = 0,20; DMSO). F = 176 C. Préparation 22: 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 120-122 C. Préparation 23: 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5bromo-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-(3-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair (rendement = 61 %). F = 174 C. [a] ;, = -20 (c = 0,20; DMSO). Exemple 1: 6-acétyl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On fait fondre 1,29 g (9,47 mM) de chlorure de zinc et on laisse refroidir à température ambiante. On ajoute 4 g de tamis moléculaire 13X, 50 ml d'acétonitrile, 3,1 g (8,7 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-aD-xylopyranosyle, 1,4 g (8 mM) d'imidazolate d'argent, et 1 g (7,3 mM) de 6- acétyl-3-pyridinol. On agite 3 heures à 65 C. Après filtration, on rince à l'acétate 2883561 22 d'éthyle, on évapore les solvants volatils sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2; v/v). Le produit purifié est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 149 C. [a] = -24 (c = 0,1; DMSO). Exemple 2: 6-acétyl-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0, 24 mM) de produit obtenu selon l'exemple 1, 5 ml de méthanol et quelques gouttes de méthylate de sodium en solution à 8 % dans le méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre le précipité obtenu, on le sèche sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 48 %. F = 178-179 C. [a] ;; = -76 (c = 0,09; DMSO). Exemple 3: 2-acétyl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On refroidit à -20 C un mélange de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acétyl-3-pyridinol, 8,4 g (19,2 mM) de trichloracétimidate de 5-thio-a-D-xylopyranosyle et 80 ml de dichlorométhane et on ajoute 316 l (1,75 mM) de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle. On agite 30 minutes à 0 C et 4 heures à température ambiante. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (6/4; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune, avec un rendement de 40 %. F = 168 C. [a] = -90 (c = 0,25; CH2C12). Exemple 4: 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 3, on obtient le 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 123 C. [a] ;; = -101 c = 0,44; CH3OH). Exemple 5: [(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du pyridinol obtenu selon la préparation 2, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre 15 blanche (rendement = 5 %). [a] = -35,7 (c = 0,11; DMSO). Exemple 6: [2-(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside On agite à température ambiante pendant 2h30, 0,23 g (0,46 mM) du produit obtenu selon l'exemple 5 avec 15 ml d'une solution d'ammoniac à 7 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1; v; v). L'huile obtenue est reprise en solution dans 8 ml d'eau à chaud, puis lyophilisée. On obtient ainsi le produit souhaité sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 64 %. F = 112 C. [a] D = -89,5 (c = 0,12; DMSO). 2883561 24 Exemple 7: [6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 22 %). [a] ;6 = -10,1 c = 0,25; DMSO). F = 158-160 C. Exemple 8: [6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %). F = 129-132 C. [a] 2 = -293,2 (c = 0,12; DMSO). Exemple 9: [6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-P-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %). [a] ;; = +26 (c = 0,42; DMSO). F = 197-198 C. Exemple 10: [6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche 30 (rendement = 81 %). [a] = -32 (c = 0,42; DMSO). F = 213-214 C. Exemple 11: [2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-f3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 10 %). [a] = -91,2 (c = 0,28; DMSO). F = 120 C. Exemple 12: [2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 10, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 100 %). [a] = -26 (c = 0,50; DMSO). F = 180 C. Exemple 13: 5-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ 5-phényl-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). [a] = -9 (c = 0,20; DMSO). F = 181 C. 2883561 26 Exemple 14: 5-phényl-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 54 %). F = 169 C. [a] 2 = -66 (c = 0,22; DMSO). Exemple 15: [5-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5(4-cyanophényl)-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). [a] = + 10 (c = 0,39; DMSO). F = 116-117 C. Exemple 16: [2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu 20 selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 72 %). [a] = -40 (c = 0,36; DMSO). F = 202-203 C. Exemple 17: 6- [(4-cyanophényl)sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 6[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une 30 poudre blanche (rendement = 20 %). [a] = - 19,8 (c = 0,24; DMSO). F = 179-180 C. Exemple 18: 6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche floconneuse (rendement = 65 %). [a] _ - 27 (c = 0,16; DMSO). F = 179 C. Exemple 19: 2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 12, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %). F = 172-173 C. Exemple 20: 2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %). [a] = - 70 (c = 0,45; H20). F = 81-105 C 2883561 28 Exemple 21: 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %). [a] = - 116 (c = 0,46; CHC13). F = 178 C. Exemple 22: 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). [a] = - 61 c = 0,43; DMSO). F = 95-114 C Exemple 23: 2-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0,24 mM) de 2-chloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio(3-D-xylopyranoside, 30 ml de diméthoxyéthane, 0,037 g (0,29 mM) d'acide phénylboronique, 0,102 g (0,66 mM) de fluorure de césium et 0,021 g (0, 024 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] dichloropalladium(II)dichlorométhane-. Sous atmosphère inerte, on chauffe 2 heures à 120 C au four micro-ondes. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur un filtre Watman, on rince à l'acétate d'éthyle, on extrait. On neutralise le pH par une solution de chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre le produit sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1; v/v) et on 2883561 29 obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %. F = 69-101 C. [a] = - 44 (c = 0,12; CHC13). Exemple 24: 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 23, on obtient le 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous 10 forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 89-108 C. [a] = -28 (c = 0,2; CH3OH). Exemple 25: 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-phénoxy-3pyridinol, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio[3-D-xylopyranoside sous forme de solide blanc (rendement = 25 %). [a] _ -18 (c = 0,26; DMSO). F = 178 C. Exemple 26: 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à 25 l'exemple 25, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 226 C. [a] 21 = -83 (c = 0,27; DMSO). 2883561 30 Exemple 27: 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside On prépare une solution de 0,55 g (1,11 mM) de 4-iodo-3pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-P-D-xylopyranoside dans 3 ml de diméthoxyéthane et on ajoute une solution de 0,176 g (1,66 mM) de carbonate de sodium dans 2,5 ml d'eau, 0,091 g (0,11 mM) de [1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-et 0,326 g (2,2 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 90 C pendant 8 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 1 M puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétone 80/20; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru avec un rendement de 63 %. F = 212 C. [a] _ -113 (c = 0,30; DMSO). Exemple 28: 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 27, on obtient le 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 238 C. [a] = -97 (c = 0,20; DMSO). Exemple 29: 5-[ [(phénylméthyl)amin o] carbonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-30 thio-(3-D-xylopyranoside, 0,37 ml (3, 346 mM) de benzylamine, 0,294 g 2883561 31 (1,115 mM) d'hexacarbonylmolybdène, 0,042 g (0,056 mM) de catalyseur d'Herrman, 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène) dans 3 ml de tétrahydrofurane. On porte le mélange à 150 C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. On filtre le mélange réactionnel, reprend le filtrat dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution de soude 1N, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 0,7 %. RMN 1H (300 MHz; DMSO) = 9,21 (t, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,52 (d, 1H) ; 7, 96 (t, 1H) ; 7,34 (m, 5H) ; 5,57 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1 H) ; 5,05 (d, 1H) ; 4,50 (d, 2 H) ; 3,61 (m, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H). Exemple 30: 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside On fait fondre 2,76 g (19,75 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 18 ml de toluène, 18 ml d'acétonitrile, 3,16 g de tamis moléculaire 4À et 1,5 g (7,9 mM) de 5fluoro-6-phényl-3-pyridinol. Ce mélange est chauffé pendant 5 mn à 90 C puis refroidi à température ambiante. On additionne alors 2,81 ml (19,75 mM) de triéthylamine et 3,16 g (8,69 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl5-thio-a-D-xylopyranosyle. On agite à 90 C pendant 20 minutes puis la réaction est arrêtée par refroidissement et par un ajout de 90 ml de soude 0,5N. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure d'ammonium pour ajuster le pH à 7-8. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige avec un rendement de 47 %. F = 160-162 C. [a] ;; = -58 (c = 0,58; CHC13). 2883561 32 Exemple 31: 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 1,72 g (3,71 mM) du produit obtenu à l'exemple 30 avec 35 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'une solution 7 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite 30 minutes à 30 C. On arrête la réaction en ajoutant environ 1 g de résine IR 120. On filtre le milieu réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. F = 174-176 C. [a] 2 = -53 (c = 0,57; CH3OH). Exemple 32: 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-E3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside, on obtient le 5(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 132-133 C. [a] = -1,3 (c = 0,60; CH3OH). Exemple 33: 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 28, au départ du produit obtenu à l'exemple 32, on obtient le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-P-Dxylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 73 %). F = 220 C. [a] ;; = -62 (c = 0,50; CH3OH). 2883561 33 Exemple 34: 4- [4-(trifluorométhyl)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 4-[4(trifluorométhyl)-phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %). F = 168 C. [a];; = -63 (c = 0,36; DMSO). Exemple 35 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 34, on obtient le 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl-5thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 204 C. [a] = -70 (c = 0,32; DMSO). Exemple 36: 5-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thioP-D-xylopyranoside, 0,275 g (1,33 mM) d'acide 4-(trifluorométhoxy)phénylboronique, 0,373 g (2,45 mM) de fluorure de césium, et 0,24 g de catalyseur tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène dans 3,5 ml de diméthoxyéthane et 5 ml de méthanol. On chauffe à 110 C pendant 20 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F = 199-202 C. [a] = -67,6 (c = 0,10; DMSO). Exemple 37: 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ d'acide 3-acétylphénylboronique, on obtient le 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 159-163 C. [a] = -96,7 (c = 0,12; DMSO). Exemple 38: 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4fluorophénylboronique, on obtient le 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 208-209 C. [a] = -83,6 (c = 0,13; DMSO). Exemple 39: 2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-0-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %). F = 89-92 C. [a] D = -105,6 (c = 0,10; DMSO). 2883561 35 Exemple 40: 2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 39, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 81-92 C. [a] = -101,6 (c = 0,10; DMSO). Exemple 41: 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 %). F = 85-89 C. [a] 19D = -69,3 c = 0,10; DMSO). Exemple 42: 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 41, on obtient le 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %). F = 80-85 C. [a] ' = -31 c = 0,17; DMSO). Exemple 43: 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside On mélange 1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 5-thio-13D-30 xylopyranoside, 0,4 g (2,67 mM) d'acide 4-méthoxyboronique, 1,6 g (4, 46 mM) 2883561 36 de résine carbonate et 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-, dans 7 ml de diméthoxyéthane et 5 ml de méthanol. A l'aide de micro-ondes, on porte le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 110 C. On filtre le mélange réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 puis 70/30; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 80 %. F = 156 C. [a] ;; = -11,1 (c = 0,42; DMSO). Exemple 44: 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 43, on obtient le 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 85 %). F = 216 C. [a] ;, = -90,9 (c = 0,11; DMSO). Exemple 45: 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[i-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(hydroxyméthyl)phénylboronique, on obtient le 5-(4hydroxyméthylphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside sous forme de cristaux bruns (rendement = 59 %). F = 132-133 C. [a];; = -5,3 (c = 0,24; DMSO). 2883561 37 Exemple 46 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-f3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 45, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio(3-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 65 %). F = 153 C. [a] = -67,5 (c = 0,20; DMSO). Exemple 47: 5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(1-piperidinyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %). F = 196 C. [a] = 0 (c = 0,17; DMSO). Exemple 48: 5-[4-(1-piperidinyl)phényl] -3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 47, on obtient le 5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grisâtre (rendement = 74 %). F = 196 C. [a] = -52,5 (c = 0,11; DMSO). 2883561 38 Exemple 49: 5- [4-(diméthylamino)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-5 (diméthylamino)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 %). [a] ;; = +16 (c = 0,33; DMSO). F = 198-199 C. Exemple 50: 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-f. -D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 49, on obtient 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %. F = 240 C. [a] 2 = -40 (c = 0,40; DMSO). Exemple 51: 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux beiges (rendement = 80 %). F = 160-162 C. [a] = -5 (c = 0,44; DMSO). 2883561 39 Exemple 52: 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 51, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 80 %. F = 228 C. [a];; = -73 (c = 0,41; DMSO). Exemple 53: 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-1i-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %, F = 163-164 C, [a];; = -14 (c = 0,44; DMSO)), et le 5-[4-(trifluorométhyl) phényl]-3-pyridinyl 5thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 17 %, F = 218-219 C, [a] ;)2 = -62 (c = 0,43; DMSO)). 2883561 40 Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant: Ex R1 R2 R X Ra 1 6-Ac H Ac 2 6-Ac H H 3 2-Ac H Ac 4 2-Ac H H 2-CO 4-cyanophényl H Ac 6 2CO 4-cyanophényl H H 7 6-CO 4-(trifluorométhyl)phényl H Ac 8 6-CO 4(trifluorométhyl)phényl H H 9 6-ls 4-cyanophényl H Ac 6-ls 4-cyanophényl H H ll 2-ls 4-cyanophényl H Ac 12 2-ls 4-cyanophényl H H 13 5-ls phényl H Ac 14 5-ls phényl H H 5-ls 4-cyanophényl H Ac 16 5-ls 4-cyanophényl H H 17 6-SO2 4-cyanophényl H Ac 18 6-SO2 4-cyanophényl H H 19 2- méthylsulfonyl H Ac 2-méthylsulfonyl H H 21 6-méthylsulfonyl H Ac 22 6- méthylsulfonyl H H 23 2-ls phényl H Ac R2 (I) 24 2-ls phényl H H 5-0 phényl H Ac 26 5-0 phényl H H 27 4-ls 4-cyanophényl H Ac 28 4-ls 4- cyanophényl H H 29 5-CO benzylamino H Ac 6-ls phényl 5-F Ac 31 6-ls phényl 5-F H 32 5-ls 4-cyanophényl 2-F Ac 33 5-ls 4-cyanophényl 2-F H 34 4-ls trifluorométhylphényl H Ac 4-is trifluorométhylphényl H H 36 5-ls 4(trifluorométhoxy)phényl H H 37 5-ls 3-acétylphényl H H 38 5-ls 4fluorophényl H H 39 2-(1-pipéridinyl)carbonyl H Ac 2-(1-pipéridinyl) carbonyl H H 41 2-(diméthylaminocarbonyl) H Ac 42 2(diméthylaminocarbonyl) H H 43 5-ls 4-méthoxyphényl H Ac 44 5-ls 4méthoxyphényl H H 5-ls 4-(hydroxyméthyl)phényl H Ac 46 5-ls 4(hydroxyméthyl)phényl H H 47 5-ls 4-(1-pipéridinyl)phényl H Ac 48 5-ls 4(1-pipéridinyl)phényl H H 49 5-ls 4-(diméthylamino)phényl H Ac 5-ls 4(diméthylamino)phényl H H 51 5-ls 4-méthylphényl H Ac 52 5-ls 4méthylphényl H H 53 5-ls 4-(trifluorométhyl)phényl H Ac 54 5-ls 4(trifluorométhyl)phényl H H Ac=000H3 ls = liaison simple carbone-carbone 2883561 42 L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant: L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T (2 ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures ou 8 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé). 2883561 43 Tableau I Activité par voie orale Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité 2 6 2 63 3 8,6 2 92 3 8,6 8 10 4 6 2 96 4 6 8 12 6 6 2 61 6 6 8 26 8 6 2 46 12 6 2 14 12 6 8 6 14 6 2 50 8,2 2 84 17 7,85 2 44 18 6 2 25 18 6 8 19 6 2 77 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse. La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis 2883561 44 selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose 20 unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: a) les composés de formule: R S = R2 R o N R I dans laquelle: - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3D-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, 15 un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition; c) leurs précurseurs ou métabolites. 2883561 46 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe 5-thio-P-D-xylopyranosyle est en position 3 de l'hétérocyle pyridine. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthylsulfonyle, 4-cyanophényle ou acétyle et R2 représente 5 un atome d'hydrogène. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3. 6. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule: R1 HO R2 N II dans laquelle: - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, 20 un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C,-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou 2883561 47 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle saturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule: (III-D) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 80 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule: R S R - R2 R 0 \N/ R I dans laquelle R, RI, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec 15 une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule: H s 0 = H R2 H 0 \N/ H la dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que ci-dessus; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. 2883561 48 7. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule: AcO OAc (IV-)) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule: R HO R2 \N II dans laquelle: - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-10 C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe - où X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe CO-, ou un groupe CHOH- , et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1C4, ou un groupe NR'R", - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle saturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule: Ace\S Ac O Ac N R2 Ib dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec 5 le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule: 0 H S 0 H la dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que ci-dessus; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. R2 H