Brevet FR2863266A1 — publié le 20050610

(I) L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés, ligands activateurs des récepteurs RARs. Elle se rapporte également à des compositions les contenant, et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. Les composés ayant une activité de type rétinoïde (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoïdes sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR). Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences 15 d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits: les RARa, RARI3 et RARy. Il est connu de l'art antérieur des composés chimiques ayant une activité activatrice des récepteurs de type RAR. On peut citer notamment les composés biaryl hétérocycliques aromatiques décrits dans le brevet EP 0 816 352 B1 qui trouvent des applications dans le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires et ophtalmologiques ainsi que dans le domaine cosmétique. Le brevet EP 0 661 258 protège des composés propynyl bi-aromatiques contenant plus particulièrement un substituant alkoxy sur le cycle aromatique. Cette chaine alkyle limite la solubilité des composés. Il apparaît donc intéressant de disposer de composés ayant une meilleure solubilité dans l'eau ceci afin de disposer de composés à propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques plus adaptées pour une application comme médicament ou cosmétique chez l'homme; cette meilleure solubilité permettant également une plus grande facilité à formuler le principe actif dans une composition. La demanderesse a maintenant découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés ligands activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique disposant d'un radical hydroxyalkyle O-substitué sur le cycle aromatique permettant d'avoir une meilleure solubilité dans l'eau et qui trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(c) suivantes: a) b) 1 c) Y R, et Y ayant les significations données ci-après, - RI représente un radical: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, (c) un radical de formule: R" d) un radical -OR8; R, R" et R8 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène, radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -CO-R9; R9 ayant la signification donnée ci-après, (I) - R4 et R5 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, - R6 représente radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical (CO)R10; R10 ayant les significations données ci-après, - R, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 10 à 6 atomes de carbone ou un radical -OR11, R ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, - R9 et Rio représente CF3 ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; - R représente H, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical (CO)-R12; R12 ayant la signification donnée ci-après, - R12 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; - R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; - n est un entier compris entre 2 et 6, et les sels des composés de formule (I) lorsque R1 représente une fonction OH ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I). 2863266 4 Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, c-propyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle ou n-hexyle. Par alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, cpropyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, npentyle, n-hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle ou octadécyle. Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, ou une fonction nitro. Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, ou une fonction nitro. Par radical alkényle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 5 atomes de carbone 30 et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle. Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique tel que 6'-mannosyl, 6'-glucosyl, 6'-35 galactosyl. Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés. Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous 15 sont respectées: Ar représente le radical (a), n est 2 ou 3, R2 représente un atome d'hydrogène, R4 et R5 forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 6 chaînons, 20 R6 représente un radical alkyle. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants: 1. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-m ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-25 naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 2. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 3. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoïque 4. (S)-Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 5. (R)-Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 6. Acide 6-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-nicotinique 7. Acide 5-{3-hyd roxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydrona phthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-pyridine-2-carboxyliq ue 8. Acide 5-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-thiophene-2-carboxylique 9. Acide 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- na phthalen- 2-yl]-3-hyd roxy-prop-1-ynyl}-thiophene-2-carboxylique 10. Acide 5-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-thiophene-3carboxylique 11. Acide 5-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-furan-2-carboxylique 12. Acide 4-{3-[4-(3-ethoxy-propoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzôique 13. Acide 4-{3-[4-(3-methoxy-propoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 14. Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-butoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yi]-3-hyd roxy-prop-1 -ynyl}-benzoïq ue 15. Acide 4-{3-[4-(5-m ethoxy-pentoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 16. Acide 4-{3-[4-(6-methoxy-hexyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 17. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hydroxy-but-1-ynyl}-benzoïque 18. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hyd roxy-pent-1-ynyi}-benzoïque 19. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-na phthalen- 2-yi]-3-a cetoxy-pro p-1-ynyi}-benzo ïq ue 20. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-propionyloxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 21. Acide 4-{3-[7-(2-Ethoxy-ethoxy)-1,1,3,3-tetramethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 22. Acide 4-{3-[8-(2-ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-chroman-6-yl]-3-hydroxyprop-1-ynyl}-benzoïque 23. Acide 4-{3-[8-(2-ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 24. Acide 4-{3-[5-(2-Ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-chroman-7-yl]-3-hydroxy- prop-1ynyl}-benzoïque 25. Acide 4-{3-[5-(2-éthoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-thiochroman-7-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 26. Acide 4-{3-[4-(2-acetoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 27. Acide 4-(3-hydroxy-3-{5,5,8,8-tetramethyl-4-[2-(2,2,2-trifluoroacetoxy)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl}-prop-1 -ynyl)benzoïque 28. Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-propionyloxy-ethoxy)-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 29. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-methyl-benzoïque 30. Acide 2-chloro-4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzo que 31. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hyd roxy-prop-1 -ynyl}-2-fluoro-benzoïq ue 32. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-3-fluoro-benzoïque 33. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-3-methyl-benzoïque 34. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'éthyle 35. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'isopropyle 36. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'isobutyle 37. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 2,3-dihydroxy-propyle 38. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 6-glucosyle 39. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 6-galactosyle 40. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N,N-d imethyl-benzamide 41. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N,N-diethyl-benzamide 42. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-piperidin-1-yl-methanone 43. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-morpholin-4-yl-methanone 44. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-pyrrolidin-1-yl- methanone 45. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5, 8,8-tetram ethyl-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-ethyl-benzamide 46. Acide (4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoylamino)-acétique 47. Acide 2-(4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoylamino)-3-phenylpropionique La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés 15 de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la Figure 1. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir de produits de départ de formule générale 1. En effet, l'intermédiaire de formule générale 2 peut être obtenu après alkylation du phenate issu des composés 1 en présence par exemple d'hydrure de sodium, avec un groupement alkylant correspondant. La fonction alcool propargylique de 3a peut être obtenue par réaction avec un anion ethynyl, par exemple en présence de bromure d'ethynylmagnesium. Les composés de formule générale 3b peuvent être obtenus par simple réaction d'alkylation ou d'acylation, par exemple par réaction avec un iodure d'alkyle en présence d'oxyde d'argent ou de chlorure d'acyle en milieu basique, respectivement. Les composés de formule générale (I) sont alors obtenus en couplant les composés de formule 3 avec un iodure d'aryle 4 correspondant, par exemple dans les conditions de couplage de Sonogashira. Les composés selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs de type RARs. Cette activité activatrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et l'AC50 (concentration donnant 50% de l'activité de la molécule de référence). Par activateur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui, pour au moins un des sous-types RARs, présente une constante de dissociation Kdapp et une AC50, inférieures ou égales à 1 pM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 6. Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des sous-types RARs, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et 5 avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, et une AC50 = 100 nM. La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus à titre de médicament. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de 10 traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie; 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique; 7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de 10 l'acné ou la séborrhée simple; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo; 14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant; 15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite; 16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment 20 l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements; 18) dans le traitement des troubles du système immunitaire', tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose 25 ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise 30 entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment 35 pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti- chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I). L'invention a également pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition 10 cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. L'invention a aussi pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou 15 capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de 25 préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. 30 Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le 10 butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène- 4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7- chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 13-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et 30 amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques; des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des fi-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la 15 peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment. L'activation des récepteurs de l'acide rétinoique par les composés deformule (I) suivant l'invention permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. EXEMPLES Exemple 1: Acide 4-{3-hvdroxv-3-(4-(2-methoxv-ethoxv)-5,5,8,8-tetramethvl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-vll-prop-1-vnvl}-benzoïque a. 3-Bromo-5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ol g (347 mmol) de 3bromophenol sont dissous dans 600 mL de dichlorométhane. Cette solution est additionnée à une solution de 46 g (347 mmol) de chlorure d'aluminium dans 200 mL de dichlorométhane. 127 g (694 mmol) de 2,5-Dichloro-2,5dimethylhexane sont additionnés par fractions de 10 g toutes les 40 minutes. Le milieu est alors agité pendant 10 heures, puis versé sur de la glace, et extrait avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu est dissous dans de l'éther éthylique, puis cette phase organique est lavée avec une solution de soude 1 N, puis avec de l'eau. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane, puis heptane 1/dichlorométhane 1). Une huile épaisse est obtenue (67 g; r = 68%). b. 4-H yd roxy-5, 5, 8, 8-tetra meth yl-5, 6, 7, 8-tetra hyd ronaphthalene-2-ca rba l d e hyd e g (106 mmol) de 3-bromo-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ol sont dissous dans 500 mL de THF anhydre. Le milieu est refroidi à -78 C, puis 156 mL (265 mmol) de tert-butyllithium sont additionnés goutte à goutte. Après 45 minutes à cette température, 12,3 mL (159 mmol) de diméthylformamide sont ajoutés. Le mélange est ramené à température ambiante, puis traité avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie (éluant heptane 9 I acétate d'éthyle 1). Un solide blanc est obtenu (m = 16,5 g; r = 67% ; pf = 144 C). c. 5,5, 8,8-Tetramethyl-4-(2-methoxyethoxy)-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde 34 g (148 mmol) de 4-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde sont dissous dans 400 mL de DMF anhydre. 7,2 g (178 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions, et le milieu réactionnel est agité pendant 1 h. 16,5 mL (178 mmol) de chlorure de 2-méthoxyéthyle sont additionnés goutte à goutte, et le milieu est agité à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution de soude 1 N, puis trois fois avec de l'eau. Le résidu obtenu est purifé par chromatographie (éluant heptane). Une huile jaune est obtenue (m = 42,7 g; r = 95%). d. 1-[5,5, 8,8-Tetramethyl-4-(2-methoxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-30 yl]-prop-2-yn-1-ol 0,65 g (2,1 mmol) de 5,5,8,8-Tetramethyl-4-(2-methoxyethoxy)-5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde sont dissous dans 20 mL de THF. 6,4 mL (3,2 mmol) d'une solution 0.5N de bromure d'ethynylmagnesium sont additionnés, puis le milieu réactionnel est agité pendant 1 h. Après traitement par une solution d'acide chlorhydrique IN, et extraction avec de l'acétate d'éthyle puis évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 8/ EtOAC 2). Une huile jaune est obtenue (m = 0,48 g; r = 69%). e. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 0,4 g (1,2 mmol) de 1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-methoxyethoxy)-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol et 210 mg (0.8 mmol) d'acide 4iodobenzoique sont dissous dans 5 mL de DMF et 2 mL de triéthylamine. 10 mg d'iodure de cuivre et 20 mg d dichloropalladium-bis(triphenylphosphine) sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant 2h30. Le milieu réactionnel est versé dans une solution de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant heptane 6 / EtOAc 4). Le produit désiré est obtenu sous forme de poudre jaunâtre (m = 290 mg; r = 83% ; pf = 150 C). RMN 'H (DMSO D6): 1,24 (s, 6H) ; 1,36 (s, 6H) ; 1,56-1,60 (m, 4H) ; 3,33 (s, 3H) ; 3, 73 (m, 2H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,53 (d, J=4,9Hz, 1H) ; 6,10 (d, J =4,8Hz, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,55 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,93 (d, J = 8, 3Hz, 2H), 13,1 (bs, 1H). Exemple 2: Acide 4-{3-hydroxy-3-r4-(2-ethoxv-ethoxv)-5,5,8,8-tetramethvl5,6,7,8- tetrahvdro-naphthalen-2-vll-prop-1-vnvl}-benzoïque a. 5,5,8,8-Tetramethyl4-(2-éthoxy-éthoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde 36 g (156 mmol) de 4-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde sont dissous dans 400 mL de DMF anhydre. 6,5 g (163 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont ajoutés par portions, et le milieu réactionnel est agité pendant 1 h. 25 g (163 mmol) de bromure de 2éthoxyéthyle sont additionnés goutte à goutte, et le milieu est agité à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution de soude IN, puis trois fois avec de l'eau. Le résidu obtenu est purifé par chromatographie (éluant heptane). Une huile jaune est obtenue (m = 40,7 g; r = 86%). b. 1-[5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-(2-éthoxy-éthoxy)-5, 6, 7, 8-tetra hydronaphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-al g (131 mmol) de 5,5,8,8-Tetramethyl-4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde sont dissous dans 400 mL de THF. 290 mL (145 mmol) d'une solution 0.5N de bromure d'ethynylmagnesium sont additionnés, puis le milieu réactionnel est agité pendant 1 h. Après traitement par une solution d'acide chlorhydrique IN, et extraction avec de l'acétate d'éthyle puis évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 8l EtOAC 2). Une huile jaune est obtenue (m = 42 g; r = 97%). c. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 5,4 g (15 mmol) de 1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol et 2,6 g (11 mmol) d'acide 4iodobenzoique sont dissous dans 125 mL de DMF et 50 mL de triéthylamine. 110 mg d'iodure de cuivre et 210 mg d dichloropalladiumbis(triphenylphosphine) sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant 2h30. Le milieu réactionnel est versé dans une solution de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant heptane 6 / EtOAc 4). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux jaunâtres (m = 2,5 g; r = 50% ; pf = 158 C) RMN 1H (DMSO D6): 1,12 (t, J=7,0Hz, 3H) ; 1,23 (s, 6H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,56-1,60 (m, 4H) ; 3,50 (q, J=7,0Hz, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,52 (d, J=5,0Hz, 1H) ; 6,09 (d, J =4,9Hz, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,54 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,93 (d, J = 8,3Hz, 2H), 13,1 (bs, 1H). Exemple 3: Acide 4-{3-hvdroxy-3-î4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethvl5,6,7,8-tetrahvdro-naphthalen-2-vll-prop-1-vnyl}-2-hvdroxy-benzoïque a. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoïque mg (0,6 mmol) de 1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol (exemple 2b) et 175 mg (0.4 mmol) d'acide 2-hydroxy-4-35 iodobenzoique sont dissous dans 5 mL de DMF et 2 mL de triéthylamine. 10 mg d'iodure de cuivre et 20 mg d dichloropalladium-bis(triphenylphosphine) sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant 2h30. Le milieu réactionnel est versé dans une solution de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant heptane 5 / EtOAc 5). Le produit désiré est obtenu sous forme de poudre jaunâtre (m = 80 mg; r = 42% ; pf = 120 C) RMN 1H (DMSO D6): 1,13 (t, J=7, 0Hz, 3H) ; 1,24 (s, 6H) ; 1,36 (s, 6H) ; 1,56-1,61 (m, 4H) ; 3,52 (q, J=7, 0Hz, 2H) ; 3,76 (m, 2H) ; 4,07 (m, 2H) ; 5,51 (s, 1H) ; 6,15 (bs, 1H) ; 6, 89 (s, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,77-7,79 (m, 1H), 11,5 (bs, 1H). Exemple 4: (S)-Acide 4-{3-hvdroxv-3-[4-(2-ethoxy-ethoxv)-5,5,8,8tetramethvl- 5,6,7,8-tetrahvdro-naphthalen-2-vll-prop-1-ynvl}-benzoïque a. (R)-1-[5,5, 8,8-Tetramethyl-4-(2-éthoxy-éthoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]prop-2-yn-1-ol 36 g (110 mmol) de 1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-éthoxy-éthoxy)-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol (exemple 2b) sont dissous dans 75 mL d'heptane et 10,2 mL d'acétate de vinyle. 7,26 g d'enzyme PS30 sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité et chauffé à 38 C. Après 72h, le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Deux produits sont séparés par chromatographie: (R)- acétate de 1-[5, 5, 8, 8-tetram ethyl-4-(2-éth oxy-éthoxy)-5, 6, 7, 8- tetra hyd ro-na phthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol et (S)- 1-[5,5,8,8tetramethyl-4-(2-éthoxy-éthoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop2-yn-1-ol qui sera utilisé pour l'exemple 5. 18 g (48 mmol) de (R)acétate de 1-[5,5, 8, 8-tetramethyl-4-(2-éthoxy-éthoxy)-5, 6, 7, 8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1- ol sont alors dissous dans 500 mL d'une solution de 2% K2CO3 dans du méthanol et le milieu est agité pendant 3 h. Le milieu réactionnel est alors traité par une solution 0.01N d'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 8 / EtOAc 2). Une huile incolore est obtenue (m = 15 g, r= 41%). b. (S)-Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque De manière analogue à l'exemple 2c, par réaction de 12 g (36 mmol) de (R)-1-[5,5,8,835 tetramethyl-4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]prop-2-yn-1-ol, 6,3 g (25 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 275 mg d'iodure de cuivre et 500 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de poudre blanchâtre (m = 9,4 g; r = 84% ; pf = 96 C) RMN 1H (DMSO D6): 1,12 (t, J=7,0Hz, 3H) ; 1,23 (s, 6H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,56-1,60 (m, 4H) ; 3,50 (q, J=7,0Hz, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,52 (d, J=5,0Hz, 1H) ; 6,09 (d, J =4,9Hz, 1H) ; 6, 90 (s, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,54 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,93 (d, J = 8,3Hz, 2H), 13,1 (bs, 1H). Exemple 5: (R)-Acide 4-{3-hvdroxv-3-f4-(2-ethoxv-ethoxv)-5,5,8,8tetramethvl-5,6,7,8-tetrahvdro-naphthalen-2-vll-prop-1-vnvl}-benzoïque De manière analogue à l'exemple 4b, par réaction de 15 g (45 mmol) de (S)-1[5,5,8,8-tetra methyl-4-(2-éthoxy-ethoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-na phth al e n-2-yl]-pro p-2-yn-1-ol (obtenu à l'exemple 4a), 7,9 g (32 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 350 mg d'iodure de cuivre et 630 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de poudre blanchâtre (m = 8,7 g; r = 47% ; pf = 94 C) RMN 1H (DMSO D6): 1,12 (t, J=7,0Hz, 3H) ; 1,23 (s, 6H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1, 56-1,60 (m, 4H) ; 3,50 (q, J=7,0Hz, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5, 52 (d, J=5,0Hz, 1H) ; 6,09 (d, J =4,9Hz, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 7,11 (s, 1 H) ; 7,54 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,93 (d, J = 8,3Hz, 2H), 13,1 (bs, 1H). EXEMPLE 6: TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un antagoniste de référence. Les produits activateurs vont déplacer l'antagoniste de son site permettant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la hausse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice des composés selon l'invention. Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et 35 l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp). Pour déterminer cette constante, les cellules sont mises en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence, l'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2ylethynyl)-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl- 5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5, 5, 8, 8-tetramethyl- 5,6, 7,8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl]-3-oxopropenyl}-benzoïque. Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). Dans le cas d'un agoniste, nous calculons une AC50 (concentration donnant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-f3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a, f3, ?) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- ylethynyl)-benzoique), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl- 5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 pI par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pI d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. RARalpha RARbeta RARgamma Kd app (nM) AC50 (nM) Kd app (nM) AC50(nM) Kd app (nM) AC50(nM) Ex1 60 400 60 45 2 2 Ex 2 1000 900 250 500 30 50 Ex 3 30 150 120 100 1 1 Ex 4 120 800 250 200 1 1.2 Ex 5 120 800 250 200 1 1. 8 Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp = 100 nM et une AC50 = 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur ceci démontrant bien une augmentation du signal, de la luminescence en présence de l'antagoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR). EXEMPLE 7: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 5 - Amidon - Phosphate bicalcique - Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 3 0,001 g Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g - Eau purifiée (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 4 - Amidon prégélatinisé - Cellulose microcristalline - Lactose - Stéarate de magnésiumqsp 5 ml 0,500 g 0,100 g 0,115 g 0,075 g 0,010 g 30 (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 3 - Oléate d'éthyle (b) Composition - Composé de l'exemple 1 - Polyéthylène glycol - Solution de NaCl à 0.9% (c) Composition - Composé de l'exemple 3 - Polyéthylène glycol 400 Solution de NaCl à 0.9% 0,002 g gs10g 0.05 % 20% qs 100 2.5 0/0 20% qs 100 (d) Composition de cyclodextrine injectable Composé de l'exemple 3 0,1 mg 13- cyclodextrine 0,10 g Eau pour injectable q.s.p.10,00 g C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 5 0,300 g 15 Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé de l'exemple 4 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 2 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 4 0,300 g Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 5 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: Ar (I) dans laquelle: Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(c) suivantes: a) b) I c) Y R7 et Y ayant les significations données ci-après, - R, représente un radical: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, (c) un radical de formule: d) un radical -OR8; R, R" et R8 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène, radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -CO-R9; R9 ayant la signification donnée ci-après, R4 et R5 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement 5 interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R6 représente radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical (CO)R10; R10 ayant les significations données ci-après, - R7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -OR11, R11 ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, - R9 et Rio représente CF3 ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; - R11 représente H, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical (CO)-R12; R12 ayant la signification donnée ci-après, - R12 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; - R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; - n est un entier compris entre 2 et 6, et les sels des composés de formule (I) lorsque R, représente une fonction OH ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, cpropyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, npentyle, et n-hexyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, c- propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n- pentyle, n-hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle ou octadécyle. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que les 20 radicaux monohydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 25 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, ou une fonction nitro. 8. Composés l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un hydroxyle, ou une fonction nitro. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkényles sont choisis parmi les radicaux ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste de sucre est choisi dans le groupe constitué par le reste dérivant du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste d'aminoacide est choisi dans le groupe constitué par un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste de peptide est choisi dans le groupe constitué par un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés. 13. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux hétérocycles sont choisis parmi les radicaux morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les atomes d'halogènes sont choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome. 15. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 1. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphtha len-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 2. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 3. Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphtha len-2-yl]-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoïque 4. (S)-Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 5. (R)-Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 6. Acide 6-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-nicotinique 7. Acide 5-{3-hydroxy-3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-pyridine-2-carboxylique 8. Acide 5-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthaien-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-thiophene-2-carboxylique 9. Acide 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-thiophene-2-carboxylique 10. Acide 5-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-thiophene-3carboxylique 11. Acide 5-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-furan-2-carboxylique 12. Acide 4-{3-[4-(3-ethoxy-propoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 13. Acide 4-{3-[4-(3-methoxy-propoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 14. Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-butoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 15. Acide 4-{3-[4-(5-methoxy-pentoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hyd roxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 16. Acide 4-{3-[4-(6-methoxy-hexyloxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzôique 17. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen- 2-yI]-3-hydroxy-but-1-ynyl}-benzoïque 18. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-pent-l-ynyl}-benzoïque 19. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-acetoxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 20. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-propionyloxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 21. Acide 4-{3-[7-(2-Ethoxy-ethoxy)-1,1,3,3-tetramethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzôique 22. Acide 4-{3-[8-(2-ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-chroman-6-yl]-3-hydroxyprop-1-ynyl}-benzôique 23. Acide 4-{3-[8-(2-ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzôique 24. Acide 4-{3-[5-(2-Ethoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-chroman-7-yl]-3-hydroxy- prop-1ynyl}-benzôique 25. Acide 4-{3-[5-(2-éthoxy-ethoxy)-4,4-dimethyl-thiochroman-7-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoïque 26. Acide 4-{3-[4-(2-acetoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-l-ynyl}-benzoïque 27. Acide 4-(3-hydroxy-3-{5,5,8,8-tetramethyl-4-[2-(2,2,2-trifluoroacetoxy)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl}-prop-1-ynyl)benzoïque 28. Acide 4-{3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(2-propionyloxy-ethoxy)-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque 29. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-methyl-benzoïque 30. Acide 2-chloro-4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphtha len-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzo ïque 31. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen- 2-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-fluoro-benzoïque 32. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-3-fluoro-benzoïque 33. Acide 4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yI]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-3-methyl-benzoïque 34. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'éthyle 35. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'isopropyle 36. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5, 5, 8, 8-tetra methyl-5,6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate d'isobutyle 37. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 2,3-dihydroxy-propyle 38. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 6-glucosyle 39. 4-{3-[4-(2-Eth oxy-ethoxy)-5, 5, 8, 8-tetra m ethyl-5, 6, 7, 8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoate de 6galactosyle 40. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5, 8,8-tetramethyl-5,6, 7, 8-tetrahyd ro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1 -ynyl}-N, N-dimethyl-benzamide 41. 4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N, N-diethyl-benzamide 42. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-piperidin-1-yl-methanone 43. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]- 3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-morpholin-4-yl-methanone 44. (4-{3-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-phenyl)-pyrrolidin-l-yl- methanone 45. 4-{3-[4-(2-Eth oxy-eth oxy)-5, 5, 8, 8-tetra m ethyl-5, 6, 7, 8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-N-ethyl-benzamide 46. Acide (4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoylamino)-acétique 47. Acide 2-(4-{3-[4-(2-ethoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoylamino)-3-phenylpropionique 16. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent une des caractéristiques suivantes: Ar représente le radical (a), n est 2 ou 3, R2 représente un atome d'hydrogène, R4 et R5 forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 6 chaînons, R6 représente un radical alkyle. 17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 à titre de médicament. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire; des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire; des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non; des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets; des lésions précancéreuses cutanées; - des dermatoses immunes; - des maladies immunes bulleuses; des maladies du collagène; des affections dermatologiques à composante immunologique; - des troubles ophtalmologiques; des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; - des affections d'origine virale au niveau cutané; de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses 20 actiniques; des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau; des troubles de la fonction sébacée; des troubles de la cicatrisation ou des vergetures; ou des désordres de la pigmentation. 19. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 15 21. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0, 01 % et 10/0 en poids par rapport au poids total de la composition. 22. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 24. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 22 ou 23 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. 25. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 22 ou 23 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 26. Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 22 à 23.