Brevet FR2860234A1 — publié le 20050401

La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses. Art antérieur On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 Bl, US 4 877 808, EP 421 829 B1 ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J. Biol. Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). La plupart des composés décrits sont des dérivés résultant du couplage d'un sucre et d'un dérivé aromatique, notamment d'un noyau benzénique diversement substitué. La partie aglycone de ces composés est généralement à caractère hydrophobe. On entend par "partie aglycone" la partie non glucidique de ces composés. En conséquence les composés de l'art antérieur, s'ils présentent l'avantage de posséder une bonne activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ne sont pratiquement pas utilisables lorsqu'une administration par voie injectable est préférable ou ne peut pas être évitée. Objet de l'invention On a maintenant découvert que des dérivés du thioxylose, dont l'aglycone présente un caractère plus hydrophile, ont une bonne activité antithrombotique, et sont susceptibles d'être administrés soit par voie orale, soit par voie injectable. Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule : dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-p-D-xylopyranosyle ou un groupe 5-thio--L-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle en C2-C6, ou un groupe -COOR', - R' représente un groupe alkyle en C1-C3, - R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique ; b) leurs sels d'addition, oxydes ou sels d'ammonium quaternaires. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition, oxydes ou sels d'ammonium quaternaire. L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition, oxydes ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués. Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en CI-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle. Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de chlore, de fluor ou de brome. Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée. Par pentapyranose, on comprend un pentose (sucre à 5 carbones) sous sa forme pyranose. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans lesquels le groupe pentapyranosyle est le groupe 5-thio-p-D-xylopyranosyle. Par oxydes, on entend les dérivés N-oxydes du noyau pyridine. Par sels d'ammonium quaternaire, on entend les sels d'ammonium issus de la réaction de l'azote de la pyridine avec par exemple un composé halogéné, ladite réaction conduisant à la formation d'un halogénure de pyridinium. Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule 1 avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule 1 ou des sels des composés de formule 1 font également partie intégrante de l'invention. Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et le groupe pentapyranose est le 5-thio-p-D-xylopyranosyle. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'hydrogène, le groupe -COCH3 ou le groupe -COOCH3. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en #uvre les méthodes de glycosilation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York- Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tels que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore. Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus. Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule : dans laquelle R1, R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en CI-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 80 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule : dans laquelle le groupe pentapyranose représente le D- ou le L-5-thioxylopyranose, et R, Ri, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés 1 ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule 1 dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. Selon un second procédé, les composés de formule 1 peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule : dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou le sel avec un acide. Selon un autre mode de préparation des composés de formule I, on fait réagir un dérivé du thioxylose de formule : dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule : dans laquelle dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule : dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide. Les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe COOR' peuvent être obtenus à partir des composés de formule la par action d'un pyrocarbonate de formule : dans laquelle R' représente un groupe alkyle en C1-C3, la réaction étant conduite dans un solvant aprotique, tel que par exemple l'acétonitrile et en présence d'une base aprotique, telle que par exemple la 4-(diméthylamino)pyridine (DMAP). Les dérivés N-oxydes peuvent être obtenus par couplage d'un N-oxyde pyridinol de formule lia : avec un 5-thioxylopyranose de formule III-D ou III-L selon le mode opératoire décrit précédemment pour le premier procédé général. Les sels d'ammonium quaternaire peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un halogénure organique convenable selon les modes opératoires classiques bien connus de l'homme du métier. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du P-D-5-thio-xylopyranose Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et (3 et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration ss. Pour cette raison, il peut être nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère (3 pur. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Exemple 1 3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-5-D-xylopyranoside On mélange 2,15 g (15,8 mM) de chlorure de zinc anhydre, lg (10,5 mM) de 3-hydroxypyridine et 3 g de tamis moléculaire 13X dans 10 ml de toluène et 10 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité pendant 15 mn puis chauffé à 60 C et placé à l'abri de la lumière. On ajoute 2,2 g (12,6 mM) d'imidazolate d'argent et 4,5 g (12,6 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. Le mélange est agité pendant 18 heures à 60 C puis filtré. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle au filtrat et la phase organique est lavée avec une solution de soude IN (on observe une floculation qui est éliminée par filtration sur un lit d'adjuvant de filtration). La phase organique séparée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé par addition d'éther éthylique ; les cristaux obtenus sont filtrés et séchés. On obtient ainsi 1,45 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 37 %). F = 147 C [a]24D = - 84 (c = 0,10 ; CHC13) Exemple 1A 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-i-D-xylopyranoside, méthanesulfonate On dissout 0,5 g (1,35 mM) du composé obtenu selon l'exemple 1 dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 50 ml d'éther éthylique dans et une solution de 0,13 g (1,35 mM) d'acide méthanesulfonique dans 1 ml de dichlorométhane et 0,2 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes et le précipité est séparé de la phase liquide puis trituré dans l'éther éthylique. Les cristaux formés sont filtrés, rincés et séchés. On obtient ainsi 0,5 g du sel attendu, sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %). F = 104 C [[alpha]]20D=- 82 (c = 0,32 ; CH30H) Exemple 2 3-pyridinyl 5-thio--D-xylopyranoside On mélange 1,35 g (3,6 mM) du composé obtenu selon l'exemple 1 avec 50 ml d'une solution 7 moles/1 d'ammoniac dans le méthanol et on agite ce milieu réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et les cristaux obtenus sont repris dans 30 ml de méthanol à reflux. Après refroidissement à 10 C, les cristaux sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 0,75 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 84 %). F=219 C [a]22D = - 99 (c = 0,445 ; DMSO) Exemple 2A 3-pyridinyl 5-thio-ss-D-xylopyranoside, méthanesulfonate On prépare une suspension de 10 g (41,1 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 100 ml de méthanol et on ajoute rapidement une solution de 2,8 ml (4,15 g ; 43,1 mM) d'acide méthanesulfonique dans 40 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Il se forme une solution puis un précipité. Le solide obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans environ 200 ml d'un mélange méthanol-eau (95/5). On obtient ainsi 9 g du sel attendu, sous forme d'une poudre beige (rendement = 64 %). F = 168 C [[alpha]]29D=-110 (c = 0,3 ; H20) Exemple 2B 3-pyridinyl 5-thio-ss-xylopyranoside, hémisulfate On prépare une suspension de 0,5 g (2,05 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 2 ml de méthanol et on ajoute 30 ml d'eau et 52,5 (il d'acide sulfurique. Le mélange est agité pendant 15 mn à température ambiante puis congelé et lyophilisé. Le lyophilisat obtenu est repris dans 25 ml d'eau et à nouveau lyophilisé. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95%) F = 80 C [a]28D= - 48,8 (c = 0,5 ; DMSO)Exemple 2C 3-pyridinyl 5-thio--D-xylopyranoside, chlorhydrate On prépare une suspension de 5 g (20,55 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 20,5 ml d'une solution N de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. On ajoute ensuite 2 ml de méthanol. Il se forme une gomme qui cristallise. Le mélange et agité pendant 1 heure, puis le précipité est séparé par filtration, séché et recristallisé dans de l'éthanol à 95 %. Après séchage on obtient le composé attendu (contient une mole d'éthanol pour une mole de sel) sous forme de cristaux beiges (rendement = 90 %). Le produit est repris en solution dans l'eau et lyophilisé. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige. F=120 C [[alpha]]23D=-149 (c = 0,2 ; H2O) Exemple 2D 3-pyridinyl 5-thio-ss-D-xylopyranoside, bromhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 2C, en ajoutant le bromure d'hydrogène en solution dans l'éther éthylique à une suspension du composé selon l'exemple 2 dans le méthanol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige. (Rendement = 30%) [a]28D= - 73 (c = 0,57 ; DMSO)Exemple 3 3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-L-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-L-xylopyranosyle, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement =10 %). RMN 'H (300 MHz ; CDC13) 8 = 8,40 (d, 1H) ; 8,33 (dd, 1H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7,26 (m, 1H) ; 5,52 (t, 1H) ; 5,14 (m, 3H) ; 3,00 (m, 1H) ; 2,68 (m, 1H) ; 2,06 (m, 9H). Exemple 4 3-pyridinyl 5-thio-p-L-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 27 %). F = 216 C [[alpha]]32D=+ 95 (c = 0,36 ; DMSO) Exemple 5 2-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On prépare une solution de 0,5 g (5,2 mM) de 2-hydroxypyridine dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 2,5 g (5,7 mM) de trichloroacétimidate de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. Le mélange est refroidi à - 20 C et on ajoute, sous agitation, 2,7 ml d'une solution 0,2 M de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 heures à 0 C, puis on ajoute 0,5 ml de diisopropyléthylamine, et on concentre sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé par addition d'un mélange éther éthylique/méthylcyclohexane. Le produit brut est isolé et recristallisé dans un mélange méthanol-eau. On obtient ainsi 1,07 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 55 %). F=138 C [a]32D= - 66 (c = 0,38 ; CHC13) Exemple 6 2-pyridinyl 5-thio-J3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 78 %). F=196 C [a]23D= - 73 (c = 0,46 ; DMSO) Exemple 7 pyridin-3-yl N-oxyde 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du N-oxyde du 3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige clair (rendement = 10 %). F =161 C [a]28D= - 96 (c = 0,58 ; CHC13) Exemple 8 pyridin-3-yl N-oxyde 5-thio---D-xylopyranoside On dissout 2,65 g (6,9 mM) du compose obtenu selon l'exemple 7 dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à température ambiante, 0,265 ml d'une solution de méthylate de sodium à 8 % dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 mn. On ajoute de l'eau de façon à dissoudre le précipité formé, puis on ajoute de la résine IR 120 (forme acide) de façon à amener le pH du mélange à environ 6. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans le méthanol, séparé par filtration puis dissout dans 40 ml d'eau à chaud. La solution est filtrée puis lyophilisée. On obtient ainsi 1,48 g du composé attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 83 %). F = 98 C [a]28D= - 90 (c = 0,48 ; DMSO) Exemple 9 4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(i-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-hydroxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 12 %). F = 152-158 C [[alpha]]20D=- 73 (c = 1,00 ; CHC13) Exemple 10 4-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 59 %). F = 165-168 C [[alpha]]20D=- 94 (c = 1,00 ; Exemple 11 2-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On mélange 6 g (73,7 mM) d'oxyde de zinc, 2,6 g (19 mM) de chlorure de zinc et 4 g de tamis moléculaire 4Â. On dessèche parfaitement ce mélange puis on ajoute 2 g (18,3 mM) de 2-méthyl-3-pyridinol et 6,6 g (18,6 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle dans 40 ml de toluène et 40 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité à 60 C pendant 18 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (7/3 puis 100 % acétate d'éthyle ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 7 %). RMN 'H (300 MHz ; CDC13) 2,04 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,42 (s, 3H) ; 2,70 (dd, 1 H) ; 2,98 (dd, 1H) ; 5,16 (m, 3H) ; 5,77 (t, 1H) ; 7,12 (m, 1H) ; ; 7,37 (d, 1H) ; 8,19 (m, 1H). Exemple 12 2-méthyl-3-pyridinyl5-thio-P-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 98 %). F=187 C [a]23D= - 84 (c = 0,2 ; DMSO) Exemple 13 2-(phénylméthyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(phénylméthyl)-3pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 163-166 C [[alpha]]20D=-104 (c = 1,00 ; CHC13) Exemple 14 2-(phénylméthyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 54 %). F =156 C [[alpha]]20D=- 97 (c = 1,00 ; DMSO) Exemple 15 2-éthyl-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-éthyl-6-méthyl-3pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %). F = 123-127 C [[alpha]]20D=-84 (c=1,00 ; CHCl3) Exemple 16 2-éthyl-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 172-174 C [[alpha]]20D=- 68 (c = 1,00 ; Exemple 17 5-ehloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-chloro-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 29 %). F=160 C [[alpha]]24D=-73 (c = 0,48 ; CHCl3) Exemple 18 5-chloro-3-pyridmyI5-thio-p-D-xyIopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 %). F=184 C [a]24D= - 82 (c = 0,47 ; DMSO) Exemple 19 2-cyano-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-3-D-xylopyranoside On prépare une solution de 1,7 g (14,17 mM) de 2-cyano-3-pyridinol dans 30 ml d'acétonitrile et on ajoute, à l'abri de la lumière, 4,3 g (18,3 mM) d'oxyde d'argent et 3 g de tamis moléculaire 13X. Le mélange est agité pendant 10 mn à 50 C puis on ajoute 6,5 g (18,3 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-p-D- xylopyranoside et on maintient le mélange réactionnel pendant 18 heures sous agitation à 50 C. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et filtré sur adjuvant de filtration. Le filtrat est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau, une solution N de soude puis à l'eau jusqu'à pH neutre, et enfin séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est cristallisée par addition d'éther éthylique. On obtient 0,89 g du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement =16 %). RMN 1H (300 MHz ; CDC13) 8 : 8,43 (m, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 5,49 (t, 1H) ; 5,30 (d, 1H); 5,19 (m, 2H) ; 3,18 (m, 1H); 2,76 (m, 1H) ; 2,10 (m, 9H). Le produit contient une faible proportion de dérivés a, dont le proton anomère donne des signaux à 8 = 5,76 et # = 5,63). Exemple 20 2-cyano-3-pyridinyl 5-thio-ss-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 60 %). F=174 C [a]23D= - 43 (c = 0,30 ; DMSO) Exemple 21 6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de 6-méthyl-3-pyridinol, on obtient le produit brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (1/1 ; v/v), puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 20 %). F=130 C [[alpha]]22D=- 65 (c = 0,17 ; CHC13) Exemple 22 6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-ss-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %). F = 233 C [a]22D= - 90 (c = 0,155 ; CH30H) Exemple 23 Acide 5-[(2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranosyl)oxy]-3- pyridinecarboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-hydroxy-3pyridinecarboxylate de méthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 7 %). F = 50 C [[alpha]]24D=-8 (c = 0,3 ; CH30H) Exemple 24 Acide 5-[(5-thio-(3-D-xylopyranosyl)oxy]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 23, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine beige (rendement = 99 %). F=137 C [[alpha]]24D=- 48 (c = 0,3 ; CH30H) Exemple 25 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromo-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 40 %). F = 161 C [[alpha]]22D=-66 (c=1,8 ; CHCl3) Exemple 26 2-bromo-3-pyrîdmyt5-thio-p-D-xyIopyranosîde En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 25, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). F=151 C [a]22D= - 51 (c = 0,16 ; DMSO) Exemple 27 2-nitro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ de 2-nitro-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 28 %). F = 178 C [a]22D= - 132 (c = 0,25 ; CHC13) Exemple 28 6-méthyl-2-nitro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-méthyl-2-nitro-3pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = Il %). F=154 C [[alpha]]21D=-92 (c = 0,48; CHC13) Exemple 29 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(2-méthylpropanoyl)-5-thio-p-D-xylopyranoside On prépare une solution de 0,6 g (2,4 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 25 ml de pyridine et on ajoute 30 mg (0,24 mM) de 4- (diméthylamino)pyridine. On ajoute ensuite sous agitation et à température ambiante, 1,18 g (11 mM) de chlorure de 2-méthylpropanoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 60 C, puis dilué avec 60 ml de toluène et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (75/25 ; v/v). On obtient ainsi 810 mg du composé attendu (rendement = 73 %). RMN 1H (300 MHz ; DMSO) 8 : 8,33 (m, 1H) ; 8,26 (m, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 5,96 (d, 1H) ; 5,34 (m, 2H) ; 5,01 (m, 1H) ; 3,04 (m, 1H) ; . 2,88 (m, 1H) ; 2,42 (m, 3H) ; 1,02 (m, 12H) ; 0,94 (t, 6H). Exemple 29A 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(2-mëthylpropanoyl)-5-thio-i-D-xylopyranoside, méthanesulfonate On prépare une solution de 802 mg (1,76 mM) du composé obtenu selon l'exemple 29 dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 2 ml d'éther éthylique, puis une solution de 131 fil (1,78 mM) d'acide méthanesulfonique dans 4 ml de tétrahydrofurane. Il se forme un précipité blanc. Le mélange réactionnel est agité 15 mn puis refroidi à 5 C et filtré. On obtient ainsi 768 mg du sel attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). F=215 C [a]24D= -70 (c = 0,44; CH30H) Exemple 30 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(3-méthylbutanoyl)-5-thio-i-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du chlorure de 3-méthylbutanoyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). RMN 'H (300 MHz ; DMSO) #: 8,52 (m, 1H) ; 8,41 (m, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,40 (t, 1H); 5,30 (t, 1H) ; 5,00 (m, 1H); 3,00 (m, 2H) ; 2,12 (m, 6H) ; 1,95 (m, 3H) ; 0,82 (m, 18H). Exemple 30A 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(3-méthylbutanoyl)-5-thio-p-D-xylopyranoside, méthanesulfonate En opérant de façon analogue à l'exemple 29A, au départ du composé obtenu selon l'exemple 30, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 59 %). F = 164 C [a]24D = - 68 (c = 0,28 ; CH30H) Exemple 31 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(3-méthoxycarbonyl)-5-thio-(3-D-xylopyranoside On prépare une suspension de 0,3 g (1,23 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 10 ml d'acétonitrile et 10 ml de tétrahydrofurane et on ajoute environ 30 mg de 4-(diméthylamino)pyridine et 300 mg de tamis moléculaire 4Â. On ajoute ensuite 0,8 ml (7,5 mM) de pyrocarbonate de diméthyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (7/3 ; v/v). On obtient ainsi 0,25 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 50 %). F = 62 C [a]23D= 78 (c = 0,15; CHC13) Exemple 31A 3-pyridinyl 2,3,4-tris-0-(3-méthoxycarbonyl)-5-thio-p-D-xyIopyranoside, chlorhydrate On prépare une solution de 560 mg (1,34 mM) du composé obtenu selon l'exemple 31 dans 150 ml d'éther éthylique anhydre et on ajoute 0,56 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique (solution 2,3 N). Le sel précipite sous forme d'un solide très fin, que l'on extrait avec de l'eau pure. La phase aqueuse séparée est lyophilisée. On obtient ainsi 550 mg du composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 %). F=155 C [[alpha]]22D=- 34 (c = 0,55 ; DMSO)Exemple 31B 3-pyridinyl 2,3,4-tris-O-(3-méthoxycarbonyl)-5-thio-(3-D-xylopyranoside, méthanesulfonate On prépare une solution de 200 mg (0,48 mM) du composé obtenu selon l'exemple 31 et on ajoute 50 mg (0,52 mM) d'une solution d'acide méthanesulfonique dans 4 ml d'éther éthylique et 0,2 ml de méthanol. Le précipité formé est séparé par filtration, repris en solution dans l'eau et la solution est lyophilisée. On obtient ainsi 230 mg du sel attendu sous forme d'un fin solide blanc (rendement = 96 %). F = 148 C [[alpha]]22D=- 68 (c = 0,18 CH30H) Exemple 32 Chlorure de l-[[[(diméthylamino)carbonyl]oxy]methyl]-3-[(5-thio-p*-D- xylopyranosyl)oxy]pyridinium On mélange 1 g (4,1 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,62 g (4,1 mM) d'iodure de sodium et 0,68 g (4,9 mm) de chlorométhyl(diméthylamino)formate. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtre est rincé avec 20 ml de dichlorométhane et 20 ml de méthanol et les filtrats rassemblés sont percolés sur une colonne de résine Dowex 1X8-200 Cl-, puis concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est trituré dans l'acétone. Le solide formé est séparé par filtration, repris en solution dans l'eau et lyophilisé. On obtient ainsi 800 mg du composé attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 51 %). F=117 C [a]24D= - 77 (c = 0,22 CH30H) Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant (P indique la position du groupe D ou L-xylose sur le noyau pyridine) : Exemple RI R2 P R Sel 1 H H 3 (D) AclA H H 3 (D) Ac Ms 2 H H 3 D H- 2A H H 3 D H Ms 2B H H 3 (D) H HSulf 2C H H 3 (D) H Chlo 2D H H 3 (D) H Bromh 3 H H 3 (L) Ac- 4 H H 3 IL H- 5 H H 2 D Ac - 6 H H 2 D H- 7 H H 3 D Ac N-Oxyde 8 H H 3 D H N-Oxyde 9 H H 4 D Ac- 10 H H 4 D H- 11 2-CH3 H 3 (D) Ac- 12 2-CH3 H 3 (D) H- 13 2-Bn H 3 (D) Ac- 14 2-Bn H 3 D H- 15 2-C2H5 4-CH3 3 D Ac- 16 2-C2H5 4-CH3 3 D H- 17 5-CI H 3(D) Ac- 18 5-CI H 3 (D) H- 19 2-CN H 3 (D) Ac- 20 2-CN H 3 (D) H- 21 6-CH3 H 3 (D) Ac- 22 6-CH3 H 3(D) H- 23 5-COOCH3 H 3 D Ac- 24 5-COOCH3 H 3 D H- 25 2-Br H 3 D Ac 26 2-Br H 3 (D) H- 27 2-NO2 H 3 (D) Ac- 28 2-NO2 6-CH3 3 (D) Ac- 29 H H 3 (D) (CH3)2CHCO - 29A H H 3 (D) (CH3)2CHCO Ms 30 H H 3 (D) (CH3)2CH-CH2-CO 30A H H 3(D) (CH3)2CH-CH2-CO Ms 31 H H 3(D) COOCH3 31A H H 3(D) COOCH3 Chlor 31B H H 3(D) COOCH3 Ms 32 H H 3 D) H Cl- Quatern Bn = benzyl (Phénylméthyl) Ms = méthane sulfonate Chlor = chlorhydrate Bromh = bromhydrate Quatern = sel de pyridinium quaternaire HSulf = hémisulfate L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie intraveineuse ou par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant : L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés soit par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans du sérum physiologique, soit par injection intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique ou dans un mélange PEG400/eau. La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 2 ml/kg par voie orale et 1 ml/kg par injection intraveineuse. Une thrombose est induite à un temps T (0,5, 2, 4 ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959,943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 15 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés soit par voie orale (p.o.) soit par voie intraveineuse (i.v.). L'induction de la thrombose a été faite 4 heures ou 8 heures après l'administration du composé par voie orale et 30 min ou 2 heures après administration du composé par voie intraveineuse. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé). Tableau 1 : Activité par voie orale Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité lA 6 4 51 2 3 4 90,8 2 1,5 4 67,3 2C 6 4 55 2A 4,2 2 96 12 3 4 52,3 18 3 4 46,5 20 3 4 50 31A 5,6 4 63 31 B 8 4 94 Tableau II : Activité par voie intraveineuse Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité lA 4 2 83 2 2,5 2 72 2A 2,5 2 68 2A 5 2 94 2C 2,5 2 71,8 2C 4 2 95 31B 5 2 88 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse, à la fois par voie orale et par voie intraveineuse. La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tel que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés du thioxylose, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule : dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-P-D-xylopyranosyle ou un groupe 5-thio-P-L-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle en C2-C6, ou un groupe -COOR', - R' représente un groupe alkyle en C1-C3, - Ri et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en CI-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique ; b) leurs sels d'addition, oxydes ou sels d'ammonium quaternaires. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe pentapyranosyle est le groupe 5-thio-ss-D-xylopyranosyle. 3) Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 4) Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 5) Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3 ou un groupe COOCH3. 6) Procédé de fabrication d'un composé selon la revendicationl, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule : dans laquelle R1, R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 80 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule I ou le N-oxyde correspondant : dans laquelle le groupe pentapyranose représente le D- ou le L-5-thioxylopyranose, et R, R1, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule : dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant ; d) si nécessaire, faire réagir l'un des composés de formule I ou la obtenus ci- dessus avec un halogénure organique pour obtenir le sel d'ammonium correspondant. 7) Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : dans laquelle R1, R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule : dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule 1 obtenu ci-dessus avec le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule : dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant. 8) Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament. 9) Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses.