Brevet FR2864079A1 — publié le 20050624

NOUVEAUX INTERMEDIAIRES DE SYNTHESES DE LA (R)-TAMSULOSINE ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de synthèse de la (R)-tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le procédé de préparation associé. La (R)-tamsulosine est également connue sous le nom chimique de (R)-(-)5-[2-[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylaminojpropyl]-2-méthoxybenzenesulfonamide. La tamsulosine a été découverte par Yamanouchi et a ainsi été décrite dans le brevet EP0034432. Il s'agit d'un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs alpha 1-adrénergiques. La tamsulosine relaxe les muscles lisses dans les cas de l'hyperplasie prostatique bénigne, produit une augmentation du débit urinaire et améliore les symptômes obstructifs. La tamsulosine est ainsi considérée comme un des meilleurs antagonistes et est donc très largement utilisée dans de nombreux pays. C'est en réalité l'énantiomère (R) qui s'avère être l'énantiomère le plus intéressant en terme de ratio. bénéfice thérapeutique par rapport aux effets secondaires, c'est pourquoi les efforts se concentrent sur la synthèse de cet énantiomère. Différents procédés de synthèse de la (R)-tamsulosine ont été décrits dans la littérature. La synthèse de la (R)-tamsulosine est relativement complexe et est classiquement basée sur la préparation d'une amine chirale, la (R)-5-(2aminopropyl)-2-méthoxybenzenesulfonamide, obtenue en 14 étapes à partir de l'anisaldéhyde et du nitroéthane. Cette dernière est rendue optiquement active par dédoublement à l'aide d'un sel d'un acide optiquement actif. Cette amine est ensuite condensée avec un dérivé du 2(2-éthoxyphénoxy)éthanol, tel que le 1- bromo-2-(2-éthoxyphénoxy)éthane ou le 2-(2-éthoxyphénoxy)acétaldéhyde, ou encore le chlorure de 2-(2-éthoxyphénoxy)acétyle. Bien entendu, dans le cas de l'aldéhyde ou du chlorure d'acide, la condensation est suivie d'une étape de réduction. Cette synthèse souffre de deux inconvénients majeurs: 1. L'intermédiaire asymétrique (R)-1-(4-méthoxyphényl)-2-aminopropane est obtenu a partir d'un composé racémique et nécessite donc une étape de résolution. La résolution est obtenue soit par la formation d'un sel d'un acide asymétrique (d iastéréoisomères) suivie de plusieurs cristallisations sélectives, soit par la formation d'une imine (R)-1-(4méthoxyphényl)-N-(1-phényléthyl)-2-propanimine, suivie d'une réduction, de plusieurs cristallisations et d'une hydrogénolyse, afin d'obtenir une pureté optique suffisante et, 2. La condensation finale, entre l'intermédiaire clef, (R)-5-(2- aminopropyl)-2-méthoxybenzenesulfonamide avec le 1-bromo-2-(2- éthoxyphénoxy)éthane se fait avec un rendement médiocre. Quand elle est réalisée avec le 2-(2-éthoxyphénoxy)acétaldehyde, le rendement est assez bon mais nécessite alors une étape supplémentaire de réduction par hydrogénation catalytique ou par le borohydrure. La condensation avec le chlorure d'acide, à savoir le chlorure de 2-(2-éthoxyphénoxy)acétyle, est satisfaisante mais nécessite une réduction avec une quantité double de borohydrure de sodium (NaBH4) ou d'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4). Plus récemment, la demande de brevet W003/0356608 décrit une amélioration de cette voie de synthèse où le couplage est mis en oeuvre avec le 1bromo-2-(2-éthoxyphénoxy)éthane, dans un ratio molaire spécifique. La demanderesse a alors cherché un nouveau procédé obviant les inconvénients mentionnés ci-dessus, permettant une mise en oeuvre plus simple, plus économique et plus sûre. La (R)-tamsulosine possède la formule chimique suivante MeO SO2NH2 OEt (I) Un premier objet de la présente invention consiste alors en un nouveau procédé de préparation d'un nouvel intermédiaire de synthèse de la (R)tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que toutes ses variantes. Un autre objet de l'invention consiste en de nouveaux composés, utiles notamment en tant qu'intermédiaires de synthèse de la (R)-tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de (R)-tamsulosine, on peut citer le chlorhydrate, qui est préféré, mais aussi ceux habituellement utilisés tels que décrits dans Handbook of Pharmaceuticals Salts, P.H. Stahl et C. G. Wermuth Eds. (Wiley VCH, Weinheim, VHCA, Zürich), 2002. Plus particulièrement, à titre de sel acceptable pour l'usage thérapeutique on peut citer les sels non toxiques conventionnels tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. On peut par exemple citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique ou lactique. L'invention concerne également un procédé de synthèse de la (R)tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le procédé selon le premier objet de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R, représente un halogène, un groupe -SR4, -OR4, R5 et R2 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,)alkyle, aryle, (C,C,)alkylaryle, (C,-C,)acyloyle, aryloyle, (C,-C,)alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, 2864079 4 -NR5R2 peut également représenter un groupe NHR2, où R2 est un groupe protecteur Pg tel que défini ci-après, ou R, et R2 forment ensemble un groupe oxazolidin-2-one, thiazolidin-2-one ou thiazolidin-2-thione. R3 représente un atome d'halogène ou un groupe -NR5R2 tel que défini précédemment et, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C,-C,) alkyle, aryle, (C,-C,)acyloyle ou aryloyle, ou, concernant la fonction SR4, un groupement isothiocyanate, arylsulfone ou thioamidine ou, concernant la fonction -OR4, un groupement (C,-C,)alkylisourée, tri(C,-C7) alkylsilyloxy, tosyle, mésyle, nosyle, trifluorométhanesulfonyle ou trifluoroacétyle avec un composé de formule (III), dans laquelle - soit Y' représente un groupe -CO2H, -COCI, -CHO, -CH2Cl, .-CH2Br ou - CH2I lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel R, est un groupe -SR4 ou -OR4, - soit Y' représente un groupe CHO lorsque le couplage a lieu avec un composé 20 de formule (IV) pour lequel R, est un groupe -SH ou SR4, - soit Y' représente un groupe COCI, CH2Cl, -CH2Br ou -CH2I lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel les groupes R, et R2 forment ensemble une oxazolidin-2-one, une thiazolidin-2-one ou une thiazolidin-2-thione, - soit enfin Y' représente un groupe CS2Na lorsque le couplage a lieu avec 'un composé de formule (IV) pour lequel R, est un atome d'halogène ou un groupe partant tel que tosyle, mésyle, trifluoroacétyle, nosyle, ou trifl uorométhanesulfonyle. pour obtenir le composé de formule (Il), 2864079 5 dans laquelle Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et, - lorsque '-" signifie qu'il n'existe pas de liaison de sorte à former un cycle, H Y représente =C ou 2 - lorsque -"- signifie qu'il existe une liaison de sorte à former un cycle, c Y représente H ou et --" signifie qu'il existe une liaison simple ou une liaison double, selon le schéma 1 suivant. Schéma 1 R3O2S MeO R3O2S MeO OEt Ce procédé de couplage, ainsi que toutes ses variantes font partie de la présente invention. Le procédé de couplage selon l'invention est illustré par le schéma 2 qui décrit les différentes voies d'accès au composé de formule (Il), ainsi que les étapes principales associées. Schéma 2 OR4 MeO N H W (Vb) (Q, W =0 ou S) (IVd) (Q, W =0 ou S) SR4 R3SO2 N R5R2 (R4 =H ou H) MeO (Va) voie C (H) (Q=0 ou Q=S) Partant du dérivé (S)-N-acétyl-O-méthyltyrosinol (Vil), on peut ainsi obtenir en plusieurs étapes l'intermédiaire clef, de formule (IV), décliné en quatre composés (IVa), (IVb), (lVc) ou (IVd) selon les significations possibles du substituant R, décrit ci-dessus, qui permet la mise en oeuvre de l'étape de couplage pour obtenir le composé intermédiaire (II) conduisant à la (R)- tamsulosine après un ultime traitement, selon les explications données plus bas dans la description. Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - un groupe alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié alicyclique ou non. On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, cyclohexyle, etc - un halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - un groupe protecteur Pg un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). On préfère dans le cadre de la présente invention pour ce qui concerne la fonction amine les groupes acétyle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, trifluoroacétyle, benzoyle, dinitrobenzoyle, néohexanoyle, phtaloyle, notamment et les groupes acétyle, mésyle, tosyle, tri(C,-C,)alkylsilyle, ou (C,-C,)alkyleisourée etc...pour ce qui concerne la fonction alcool, un groupe aryle, un système ayant 1 ou 2 cycles aromatiques, tel que le groupe phényle, naphtyle, tetrahydronaphtyle, indanyle. Ces cycles peuvent être substitués avec 1 à 3 groupes choisis parmi un groupe (C,-C3) alkyle, un groupe (C,-C3)alcoxy, un groupe amino, un halogène, un groupe nitro, hydroxyle, (C,-C2)alkylamino, (C,-C3)alkoyle, (C,-C3)alkyloxycarbonyle, (C,-C3)alkylamido ou trihalogénométhyle. Les conditions opératoires de l'étape de couplage, ainsi que notamment les différentes voies d'accès Al, A2, B, C, Dl et D2 sont décrites ci- après plus en 30 détail. Il va de soit que les conditions opératoires du couplage des composés (IV) et (III) pour donner le composé (Il) dépendent de la signification des substituants. Lorsque R,, substituant du composé de formule (IV) représente un groupe SR4 ou -OR4, R4 étant tel que précédemment défini, à savoir le composé de formule (IV) est de type (lVa) ou (lVc), le couplage peut être mis en oeuvre avec un composé de formule (III), où Y' représente un groupe CO2H, COCI, CHO, -CH2CI, -CH2Br ou -CH2I en présence ou non d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou ses dérivés, l'hydrure de lithium aluminium ou ses dérivés ou d'un catalyseur métallique (nickel, palladium ou platine) sous atmosphère d'hydrogène ou d'un agent de couplage tel que par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, la N-hydroxysuccinimide ou l'hydroxybenzotriazole ou un de ses dérivés avec ou sans catalyseur tel que la 4-dimethylaminopyridine ou d'une base organique ou minérale telle que par exemple la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique ou le N,N-diméthylformamide. La réaction peut durer entre 1 heure et 24 heures. Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (III) est compris entre 0,8 et 1,1; de préférence entre 0,9 et 1,0. La température de la réaction est généralement comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant utilisé. Lorsque R,, substituant du composé de formule (IV) représente un groupe SH ou -SR4, R4 étant tel que précédemment défini, à savoir le composé de formule (IV) est de type (IVa), le couplage peut être mis en oeuvre avec un composé de formule (III), où Y' représente un groupe CHO en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium ou sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium, le platine ou le nickel dans un solvant tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique. La réaction peut durer entre 1 heure et 24 heures. Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (III) est alors compris entre 0,8 et 1,1, de préférence entre 0,9 et 1,0. La température de la réaction est généralement comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant utilisé. Lorsque RI, substituant du composé de formule (IV) représente un atome d'halogène ou un groupe partant tel que par exemple mésyle, tosyle, nosyle, trifluoroacétyle ou trifluorométhanesulfonyle, à savoir le composé de formule (IV) est de type (lVb) ou (IVc), le couplage peut être mis en oeuvre avec un composé de formule (III), où Y' représente un groupe CS2Na dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'eau ou tout mélange d'un de ces constituants. La réaction peut durer entre 1 heure et 24 heures à une température comprise entre 20 C et 100 C et on peut ajouter au milieu réactionnel un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou de la triphénylphosphine de sorte à déplacer l'équilibre de la réaction. Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (III) est compris entre 0,8 et 1,1, de préférence entre 0,9 et 1,0. Lorsque RI et R2, substituant du composé de formule (IV), forment ensemble une oxazolidin-2-one, une thiazolidin-2-one ou une thiazolidin-2- thione, à savoir le composé de formule (IV) est de type (IVd), le couplage peut être mis en oeuvre avec un composé de formule (III), où Y' représente un groupe COCI, CH2CI, -CH2Br ou -CH2I en présence d'une base organique ou minérale telle que par exemple l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de potassium ou de césium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, l'acétone, le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidinone ou le diméthylsulfoxyde. La réaction peut durer entre 1 heure et 24 heures à une température comprise entre 20 C et 140 C. Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (III) est compris entre 0,8 et 1,1; de préférence entre 0,9 et 1,0. Après couplage, la réaction est finalisée, pour aboutir au composé (Il) soit par traitement avec un acide fort tel que par exemple l'acide chlorhydrique aqueux à 100 C soit en présence d'une base minérale forte telle l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol ou le diglyme à une température comprise entre 50 C et 150 C. Concernant les voies d'accès au composé de formule (IV) illustrées dans le 30 schéma 2 décrit ci-dessus, les conditions opératoires de chacune d'elles se décrivent comme suit: L'étape d'obtention du composé de formule (Vla) à partir du composé de formule (VII), utile pour les voies de synthèse A2 et B, peut se faire selon les règles habituelles de la chimie, telle que l'action d'un halogénure minéral ou organique, par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, l'iodure de phosphore, les complexes halogène-triphényl phosphine, le iodotriméthylsilane, le chlorotriméthylsilane en présence d'iodure alcalin ou l'acide phosphorique associé à l'iodure de potassium. Lorsque R4 est l'atome d'hydrogène, on peut obtenir selon la voie de synthèse A1, un composé de formule (Va) directement sans passer par le composé de formule (VIa), à savoir le dérivé halogéné, en faisant agir le composé de formule (VII) avec un acide dithiophosphonique, tel que l'acide diéthoxydithiophosphonique, selon la méthode de Mitsunobu, ou avec le pentasulfure de phosphore ou encore avec les sulfures de triarylphosphine ou leurs dérivés selon la méthode de Lawesson. Lorsque R, et R2 forment ensemble une oxazolidin-2-one, une thiazolidin2-one ou une thiazolidin-2-thione, le composé de formule (Vb) peut être obtenu directement à partir du composé de formule (VII), selon la voie de synthèse D1, ou à partir du dérivé (Va) selon la voie de synthèse D2. On peut réaliser cette transformation largement décrite dans la littérature lorsque Q est un oxygène avec les réactifs usuels tels que par exemple le phosgène, le carbonate de diéthyle ou le diimidazolecarbonyle puis éventuellement traiter l'oxazolidinone ainsi obtenue avec par exemple le thiolacétate de potassium, le pentasulfure de phosphore ou encore avec les sulfures de triarylphosphine ou leurs dérivés selon la méthode de Lawesson si on souhaite préparer les dérivés soufrés correspondants pour lesquels Q est un souffre. La chlorosulfonation, permettant d'obtenir les composés de formule (IVa) à partir du composé de formule (Va), ou (lVd) à partir de (Vb) ou (lVb) à partir du composé de formule (VIa) ou encore (lVc) à partir du composé de formule (VIb) peut être mise en oeuvre selon des méthodes connues de l'homme de l'art, telles que celle mettant en oeuvre l'acide sulfurique ou l'oléum suivis d'un traitement par le pentachlorure de phosphore ou encore l'acide chlorosulfonique seul. Dans le cas des dérivés de type sulfonamide, ils peuvent être préparés avantageusement à partir du chlorure de sulfonyle (R3 = CI) en utilisant l'ammoniac gazeux ou en solution aqueuse, le carbonate d'ammonium ou encore une amine telle que par exemple la benzylamine ou la benzhydrylamine. On peut obtenir le composé de formule (Vlb) à partir du composé de formule (VII) en faisant réagir ce dernier avec différents agents alkylants ou acylants tels que les halogénures d'alkyles, les chlorotrialkylsilanes, les chlorures d'acyles ou anhydrides, les chlorures d'alkyl- et d'arylsulfonyles. Toutes les méthodes permettant l'obtention des dérivés (IV) où R5 et R2 sont tels qu'ils représentent un groupe protecteur sont ensuite suivies d'une ultime 10 étape de déprotection classiquement décrite dans la littérature. On peut alors obtenir les dérivés (IV) où R5 = R2 = H par traitement acide ou basique ou par exemple par des méthodes telles que la méthylhydrazine en ce qui concerne le groupement phtaloyle. C'est la voie de synthèse A2 qui a la préférence dans le cadre de la présente invention. Autrement dit de manière préférée, R, représente un groupe -SR4 où R4 est un (C,-C,)alkyle et de manière encore plus préférée un groupe méthyle. Pour obtenir le composé de formule (VIa) à partir du composé de formule (VII) on utilise avantageusement le chlorure de thionyle à température ambiante, suivie d'un chauffage du milieu réactionnel. On peut également utiliser lors de cette étape le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure d'oxalyle, selon une méthode connue de l'homme de l'art. L'étape d'obtention du composé de formule (Va), dans laquelle le groupe R4 est différent d'un atome d'hydrogène, à savoir est un groupe (C,-C,) alkyle et de préférence un groupe méthyle, peut être réalisée soit par l'action d'un sel basique d'un alkylmercaptan, tel que le méthylthiolate de sodium, soit par l'action d'un sel d'un acide thiocarboxylique tel que le thioacétate de potassium, ou encore par les sels d'un acide dithiocarboxylique ou d'un dithiocarbonate tel que l'éthyle dithiocarbonate de potassium, sur le composé de formule (VIa). On utilise de préférence l'acide chlorosulfonique pour introduire le groupement SO2CI sur le noyau benzénique. D'autres réactifs peuvent également être utilisés tels que l'acide sulfurique ou l'oléum suivis d'un traitement par le pentachlorure de phosphore ou encore l'acide chlorosulfonique seul. C'est ensuite l'ammoniaque qui peut permettre d'aboutir au composé de formule (IVa'), suivi d'un ajout d'acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour obtenir le composé de formule (IVa"). Le couplage peut ensuite être effectué dans les conditions opératoires décrites ci-dessus et la désulfurisation selon les conditions opératoires décrites ci-après. Cette voie d'accès est décrite plus en détail grâce au schéma 3 suivant, où le composé de formule (III) mis en oeuvre lors de l'étape de couplage est celui pour lequel Y est un groupe CHO, autrement dit, lorsque le composé de formule (III) est un aldéhyde, ce qui constitue une voie de synthèse de la (R)-tamsulosine toute préférée dans le cadre de la présente invention. Schéma 3 OH CI MeO (V) (VII) (R5 = H) s02C1 (IVa) s SO2NH2 (IVa') MeO OEt (III) (Y = -CHO) MeO MeO SO2NH2 (I) (R)-tamsulosine OEt OEt (II) (O=S) MeO MeO Lors de la dernière étape suivant l'étape de couplage objet de la présente invention, on procède, lorsque Q représente un atome de soufre, à une désulfurisation du composé de formule (II) qui conduit directement à la (R)- tamsulosine de formule (I). Cette désulfurisation peut par exemple avoir lieu en présence de nickel de Raney ou de son alliage nickel/aluminium, de l'alliage chlorure de nickel/zinc ou de borure de nickel, éventuellement en présence d'une quantité catalytique de borohydrure de sodium à une température comprise entre 0 C et 80 C. Lorsqu'on obtient un composé de formule (Il) cyclique, présentant une double liaison C-N, une étape de réduction pourra s'ajouter avant l'étape de désulfurisation, quoiqu'elle puisse être concomitante avec la désulfurisation lorsque les réducteurs sont suffisamment puissants, ce qui est notamment le cas lorsqu'on utilise le nickel de Raney sous 1 à 20 bars d'atmosphère d'hydrogène. La (R)-tamsulosine est obtenue directement par désoxydation d'un composé de formule (II) lorsque Q est un atome d'oxygène; ses sels sont obtenus lors d'une étape supplémentaire d'ajout de l'acide fort correspondant au sel visé. Les composés de formule (II) et (IV) sont nouveaux et font partie de l'invention. Le composé de formule (VII) selon l'invention, dans laquelle R2 représente un groupe protecteur tel qu'un groupe acétyle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, trifluoroacétyle, benzoyle, dinitrobenzoyle, néohexanoyle, phtaloyle peut être préparé à partir de la (L)-tyrosine, selon le schéma 4 suivant, qui reprend un mode opératoire connu dans la littérature. Schéma 4 HO CO2H NH2 (L)-tyrosine (vol) Selon ce schéma 4, on peut faire réagir la (L)tyrosine avec de l'anhydride acétique, benzylique ou phtalique, du ditert-butyldicarbonate, du chloroformiate MeO de benzyle, du chlorure de benzoyle, de néohexanoyle ou de 3,5-dinitrobenzoyle ou du trifluoroacétate de méthyle pour obtenir un composé de formule (IX), dans lequel R2 est tel que précédemment décrit, dans un solvant tel que l'eau, à une température pouvant être comprise entre 20 C et 100 C. On peut ensuite faire réagir ce composé de formule (IX) avec un mélange d'iodure de méthyle ou de sulfate de diméthyle et de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule (VIII), dans un solvant tel que l'acétone, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le N,N- diméthylformamide à une température pouvant être comprise entre 20 C et 100 C. Lors d'une dernière étape permettant d'obtenir le composé de formule (VII) on peut utiliser du borohydrure de lithium ou les combinaison de borohydrure de sodium ou de potassium avec les halogénures de lithium (chlorure, bromure ou iodure). Il apparaît ainsi clairement que le fait de pouvoir utiliser, à titre de matière première, la (L)-tyrosine, acide aminé naturel, abondant et disponible en grandes quantités est particulièrement avantageux. Ainsi, selon le procédé de la présente invention, on peut engager les produits dans les étapes de synthèse successives à partir de l'étape impliquant la (L)-tyrosine, jusqu'à l'obtention de la (R)-tamsulosine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de composés de formule (IV) utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse de la (R)-tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent notamment prendre les formes suivantes SH OMe Des exemples de composés intermédiaires de formule (Il) utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse de la (R)-tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent notamment prendre les formes suivantes N H2O2S MeO OEt NH2O2S MeO OEt NH2O2S MeO NH2O2S MeO OEt NH2O2S MeO Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 1. Acide (2S)-2-(acétylamino)-3-(4-hydroxyphényl)propanoïque (composé de 10 formule (IX), où R2= groupe acétyle et R5 = hydrogène) A 90,5 g de (L)Tyrosine chauffés à 90-100 C dans 500 mL d'eau sont additionnés lentement 376 mL d'anhydride acétique. Après 2 heures de réaction le milieu est refroidi à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans 400 mL d'acétone et agité pendant 18 heures à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré sous vide à 50 oc conduisant à l'acide (2S)-2-(acetylamino)-3-(4-hydroxyphenyl) propanoïque qui est engagé tel quel dans l'étape suivante. RMN 'H (DMSO-d6) : 1,80 (3H; s, COCH3), 2,60-2,90 (2H, système AB, Ar-CH2) , 4,30 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc). [a]D20 = +33,3 (c = 1; MeOH). 2. (2S)-2-(Acétylamino)-3-(4-méthoxyphényl)propanoate de méthyle (composé de formule (VIII), où R2= groupe acétyle et R5 = hydrogène) g d'acide (2S) -2-(acétylamino)-3-(4-hydroxyphényl)propanoïque sont mis en solution dans 270 mL de dimethylformamide. Le milieu est additionné de 208,5 g de carbonate de potassium et de 188 mL de iodure de méthyle puis porté à 50 C pendant 18 heures et refroidi ensuite à température ambiante avant d'être filtré. Le filtrat est concentré sous vide à 50 C puis refroidi à température ambiante et versé sur 810 mL d'eau. La suspension obtenue est refroidie dans un bain de glace et le précipité est essoré puis séché sous vide pour conduire à 83 g de (2S)-2-(Acétylamino)-3-(4-méthoxyphényl) propanoate de méthyle. lo RMN 'H (CDCI3) : 1,90 (3H; s, COCH3), 3,04-3,08 (2H, système AB, ArCH2), 3,70 (3H, s, CO2CH3), 3,80 (3H, s, ArOCH3), 4,80 (1H, m, ArCH2-CH-), 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,0 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H). [a]o20 = +26,3 (c = 1; MeOH). 3. N-[(1S)-2-hydroxy-1-(4-méthoxybenzyl)éthyl]acétamide (composé de formule (VII), où R2= groupe acétyle, R5 = hydrogène) 17,4 g de borohydrure de lithium puis 50 mL de méthanol sont lentement additionnés à température ambiante à une solution de 50 g de (2S)-2(Acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoate de méthyle dans 500 mL de tétrahydrofurane sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis hydrolysé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le précipité est filtré et le filtrat concentré sous vide à 50 C. Le résidu est repris dans 200 mL d'acétate d'éthyle, lavé par 50 mL d'eau et la phase organique est concentrée sous vide conduisant à 35,5 g de N-[(1 S)-2-hydroxy-1-(4-méthoxybenzyl)éthyl]acétamide. RMN 1H (DMSO-d6) : 1,74 (3H; s, COCH3), 2,40-2,80 (2H, système AB, Ar-CH2) , 3,20-3,40 (2H, m, CH2OH), 3,70 (3H, s, ArOCH3), 3,80 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc). [a]o20 = -28,8 (c = 1; MeOH). 3.1. (2S)-N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-méthoxyphényl)propan-l-ol (composé deformule (VII), où R2= tert-butoxycarbonyle, R5 = hydrogène) Ce dérivé est obtenu de la même manière que le composé précité en 1,3 à partir de la (L)-Tyrosine par un mode opératoire semblable en tous points à l'exclusion de l'utilisation du di-tert-butyldicarbonate en lieu et place de l'anhydride acétique. RMN 'H (CDCI3) : 1,43 (9H; s, C(CH3)3), 3,04-3,08 (2H, d, J = 7,0 Hz, ArCH2), 3,50-3,70 (2H, m, CH2OH), 3,80 (3H, s, ArOCH3), 3,90 (1H, m, ArCH2CH-), 4,81 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H). 3.2. (2S)-N-Phtalimido-3-(4-méthoxyphényl)propan-1-ol (composé de formule (VII), où R2, R5= phtalimido) Ce dérivé est obtenu de la même manière que le composé précité en 1,3 à partir de la (L)-Tyrosine par un mode opératoire semblable en tous points à l'exclusion 20 de l'utilisation de l'anhydride phtalique en lieu et place de l'anhydride acétique. RMN 1H (DMSO-d6) : 2,98-3,07 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,63 (3H, s, ArOCH3), 3,70 (1H, m, ArCH2-CH-), 3,91-4,40 (2H, m, CH2OH), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,79 (4H, s, Ar-H). 3.3. (2S)-Amino-3-(4-méthoxyphényl)propan-1-ol (composé de formule (VII), où R2, R5 = hydrogène) Ce dérivé a été obtenu à partir de la (L)-OMéthyltyrosine conformément à une 30 procédure décrite dans Organic Syntheses, vol. 68, pp. 77-82 (1990) par réduction avec le complexe borane-diméthylsulfure. RMN 'H (D20) : 2,60-2, 90 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,30-3,50 (2H, m, CH2OH), 3,60 (1H, m, ArCH2-CH-), 3,61 (3H, s, ArOCH3), 6,85 (2H, d, J = 8, 6 Hz, Ar-H), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H). 3.4. (4S)-4-(4-méthoxybenzyl)-2-oxazolidinone (composé de formule (Vb), où Q, W = oxygène) Ce dérivé a été obtenu à partir du composé précédent en présence de carbonate de diéthyle.conformément à une procédure décrite dans Organic Syntheses, vol. 10 68, pp. 77-82 (1990). RMN 'H (CDCI3) : 2,77-2,85 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,77 (3H, s, ArOCH3), 4,01-4,16 (2H, m, CH2OH), 4,37 (1H, pseudo t, ArCH2-CH-), 6,55 (1H, s, NHAc), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H). 3.5. 2-((2S)-N-Acétyl-(4-méthoxyphényl)propyl)-1-cyclohexyl-3isoureidocyclohexyle (composé de formule (Vil), où R2= groupe acétyle, OR4 = dicyclohexylisourée et R5 = hydrogène) 10 g de (2S)-Amino-3-(4-méthoxyphényl)propan-1-ol sont chauffés pendant 6h à 80 C dans 25 mL de N,N-diméthylformamide en présence de 9,25 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 44 mg de chlorure cuivreux. Après retour à température ambiante, on ajoute 70 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'ammoniaque puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. On recueille 12,62 g de dicyclohexylisourée. RMN 'H (CDCI3) : 1,22-2,04 (22H, m, c-Hex), 2,06 (3H; s, COCH3), 2,53-3, 09 (2H, système AB, OCH2C(N)NH), 3,48-3,62 (2H, m, Ar-CH2), 3,79 (3H, s, ArOCH3), 4,01 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 8,58 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc). 3.6. Acétate de (2S)-N-tert-butoxycarbonyl-3-(4-méthoxyphényl)propan-l-ol (composé de formule (VIb), où R2= tert-butoxycarbonyle R4 = groupe acétyle et R5 = hydrogène) Ce dérivé est obtenu en faisant réagir 10 g de (2S)-N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-méthoxyphényl)propan-1-ol dans 100 mL de dichlorométhane à 20 C avec 3,07 g de chlorure d'acétyle et 7,2 g de triéthylamine en présence d'un quantité catalytique de 4diméthylaminopyridine. Après 18 heures de réaction, le milieu est additionné de 50 mL d'eau et la phase organique est lavée par une solution diluée de sulfate de cuivre puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. On recueille finalement 9,77 g d'acétate. RMN 1H (CDCI3) : 1,42 (9H; s, C(CH3)3), 2,09 (3H; s, COCH3), 2,67-2,88 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,78 (3H, s, ArOCH3), 4,02-4,11 (2H, système AB, CH2OAc), 4,37 (1H, m, ArCH2-CH-), 5,61 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H). 3.7. Paratoluènesulfonate de (2S)-N-tert-butoxycarbonyt-3-(4méthoxyphényl)propan-1-ol (composé de formule (VIb), où R2= tertbutoxycarbonyle, R4 = paratoluènesulfonyle et R5 = hydrogène). Ce dérivé est obtenu de la même manière que le composé précité à partir du (2S)-N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-méthoxyphényl)propan-1-ol par un mode opératoire semblable en tous points à. l'exclusion de l'utilisation du chlorure de paratoluènesulfonyle en lieu et place du chlorure d'acétyle. RMN 1H (CDCI3) : 1,41 (9H; s, C(CH3)3), 2,39 (3H; s, ArCH3), 2,68-2,72 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,60 (1H, m, ArCH2-CH-), 3,75 (3H, s, ArOCH3), 3,95 (2H, d, J = 4,9 Hz, CH2OTos), 5,39 (1H, d, J = 8,0 Hz, NHAc), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H). 4. N-((1S)-2-chloro-1-(4-méthoxybenzyl)éthyl]acétamide (composé de formule (VIa), où R2= groupe acétyle, X = chlore et R5 = hydrogène) A une suspension de 200 g de N-[(1S)-2-hydroxy-1-(4méthoxybenzyl)éthyl]acétamide dans 1 litre de toluène sont lentement ajoutés 72 mL de chlorure de thionyle à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux pendant 2 heures puis mis à refroidir à température ambiante et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est ensuite repris dans 800 mL d'eau et refroidi à température ambiante. La suspension résultante est filtrée, lavée à l'eau puis le solide est séché à 40 C sous vide. On recueille alors 119,1 g de N-[(1S)-2-chloro-1-(4méthoxybenzyl)éthyl]acétamide. RMN 1H (CDCI3) : 1,95 (3H; s, COCH3), 2,80 (2H, s large, Ar-CH2), 3,40-3, 60 (2H, système AB, CH2CI), 3,80 (3H, s, ArOCH3), 4,40 (1H, m, ArCH2-CH-), 5,70 (1H, d, 15 J = 8,2 Hz, NHAc), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H). [a]D20 = -46,6 (c = 1; CHCI3). 5. N-[(1S)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-(méthylthio)éthyl]acétamide (composé de 20 formule (V), où R2= groupe acétyle et R5 = hydrogène) A une solution de 13,8 g de N-[(1S)-2-chloro-1-(4-méthoxybenzyl)éthyl]acétamide dans 60 mL de tétrahydrofurane à 0-5 C sont additionnés 4 g de thiométhoxyde de sodium. Après retour à température ambiante, la suspension est filtrée et le solide lavé par 2 x 10 mL de tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré à sec, fournissant 14 g de N-[(1S)-1-(4-méthoxybenzyl)-2(méthylthio)éthyl]acétamide. RMN 1H (CDCI3) : 1,94 (3H; s, COCH3), 2,10 (3H; s, SCH3), 2,58 (2H, d, J = 5,6 Hz, Ar-CH2), 2,83 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2SMe), 3,77 (3H, s, ArOCH3), 4,27 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,0 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H). [a]p20 = + 11,8 (c = 0,5; CHCI3). 6. 2-(S)-N-Acétyl-3-(4-méthoxyphényl)propane-1-isothiourée (composé de formule (Va), où R2= groupe acétyle, où -SR4 = isothiourée et R5 = hydrogène) Une solution de 5 g de N-[(1S)-2-chloro-1-(4-méthoxybenzyl) éthyl]acétamide dans 10 mL d'éthanol contenant 0,63 mL d'eau est chauffée à reflux pendant 1 heure en présence de 1,59 g de thiourée. Les solvants sont ensuite concentrés sous vide et le résidu est repris dans 100 mL d'eau et le pH est ajusté à 8 avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle Io et concentre à sec pour recueillir 4,6 g d'isothiourée. RMN 1H (DMSO-d6) : 2,32 (3H; s, COCH3), 3,10-3,40 (2H, m, CH2S-), 3,90 (1H, m, ArCH2-CH-), 4,30-4,70 (2H, m, Ar-CH2), 4,22 (3H, s, ArOCH3), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 8,3 (1H, d, J = 8,2 Hz, NHAc). 7. Chlorure de 5-[(2S)-2-(acétylamino)-3-(méthylthio)propyl]-2méthoxybenzènesulfonyle (composé de formule (IVa), où R2= groupe acétyle, R3 = chlore et R5 = hydrogène) Une solution de 38 g de N-[(1S)-1-(4méthoxybenzyl)-2-(méthylthio)éthyl]acétamide dans 40 mL de chlorure de thionyle est coulée lentement sur 40 mL d'acide chlorosulfonique à 0 C. Le milieu est laissé remonter à température ambiante puis hydrolysé par 120 g de glace. La phase aqueuse résultante est extraite par 2 x 100 mL de dichlorométhane et cette dernière est lavée par 2 x 100 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On recueille 42,6 g de chlorure de 5-[(2S)-2-(acétylamino)-3-(méthylthio) propyl]-2-méthoxybenzènesulfonyle. RMN 1H (CDCJ3) : 1,95 (3H; s, COCH3), 2,13 (3H; s, SCH3), 2,62 (2H, d, J = 5,9,9,9,9 Hz, Ar-CH2), 2,79-3,03 (2H, système AB, CH2SMe), 4,04 (3H, s, ArOCH3), 4,31 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,0 (1H, d, J = 8,4 Hz, NHAc), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,58 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz, Ar-H), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H). 24 [a]D20 = + 5,8 (c = 0,4; CHCI3). 8. N-[(1S)-1-[3-(aminosulfonyl)-4-méthoxybenzylj-2-5 (méthylthio)éthyl] acétamide (composé de formule (IVa'), où R2= groupe acétyle R3 = groupe amino et R5 = hydrogène) 37 mL d'ammoniaque à 27 % sont ajoutés à une solution de 45 g de chlorure de 5-[(2S)-2-(acetylamino)-3-(methylthio)propyl]-2- methoxybenzenesulfonyle dans 200 mL de tétrahydrofurane à 0-5 C. La température est laissée progressivement remonter à l'ambiante et le milieu est alors concentré à sec. Le résidu est repris dans 400 mL de dichlorométhane à reflux puis refroidi à 0 C. Après filtration et séchage, 40 g de N-[(1S)-1-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxybenzyl]-2(methylthio)ethyl]acetamide sont recueillis. RMN 'H (DMSO-d6) : 1,75 (3H; s, COCH3), 2,05 (3H; s, SCH3), 2,47-2,56 (2H, système AB, Ar-CH2), 2,53-2,83 (2H, système AB, CH2SMe), 3,87 (3H, s, ArOCH3), 3,96 (1H, m, ArCH2-CH-), 7,02 (2H, s large, SO2NH2), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz, NHAc). [a]D20 = + 24,7 (c = 0,4; MeOH). 9. Chlorhydrate de 5-[(2S)-2-amino-3-(méthylthio)propyl]-2-25 méthoxybenzènesulfonamide (composé de formule (lVa"), où R3 = groupe amino et R2, R5 = hydrogène) 17,4 g de N-[(1S)-1-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxybenzyl]-2-(methylthio) ethyl] acetamide sont chauffés à reflux pendant 18 heures avec 85 mL d'HCI, 5N. Après refroidissement à 0-5 C, la suspension est essorée et le précipité est lavé à l'eau puis repris dans 30 mL d'acétone. Après une heure d'agitation à température ambiante, le précipité est à nouveau filtré et séché sous vide à 70 C. On recueille 11 g de chlorhydrate de 5-[(2S)-2-amino-3-(methylthio)propyl]-2- methoxybenzenesulfonamide. RMN 'H (DMSO-d6) : 2,06 (3H; s, SCH3), 2,60-2,80 (2H, système AB, Ar-CH2), 2,85-3,15 (2H, système AB, CH2SMe), 3,46 (1H, m, ArCH2-CH-), 3,87 (3H, s, ArOCH3), 7,08 (2H, s large, SO2NH2), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, d, J = 2, Hz, Ar-H), 8,38 (3H, s large, NH3+) [a]D _ + 22,2 (c = 0,1; H20). 10.1 2-méthoxy-5-(2S)-2-{[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]-3-(méthylthio) propyl}benzènesulfonamide (composé de formule (II), où Q = soufre, R3 = NH2 et R4 = méthyle) Une solution de 5,51 g d'acétal éthylique d'o-éthoxyphénoxyacétaldéhyde dans 20 mL de THF est chauffée au reflux pendant 6 heures en présence de 3 mL d'eau et de 3 mL d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est séché sur MgSO4 et filtré. Le filtrat obtenu est ensuite coulé lentement sur une solution de 5,25 g de chlorhydrate de 5-[(2S)-2-amino-3(méthylthio)propyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide et de 3 g de cyanoborohydrure de sodium dans 70 mL de méthanol. La réaction est poursuivie pendant 24-48 heures, puis le milieu est additionné de 5 mL d'HCI, 2N et concentré à sec. Le résidu est repris dans un minimum d'eau et le pH ajusté à 7 par NaHCO3. Cette phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. L'huile brute obtenue est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec un gradient heptane l acétate d'éthyle. On obtient 4 g de 2-méthoxy-5-(2S)-2-{[2-(2éthoxyphénoxy)éthylamino]-3-(méthylthio)propyl}benzènesulfonamide. RMN 'H (DMSO-d6) : 1,30 (3H; t, J = 6,9 Hz, ArOCH2CH3), 2,06 (3H; s, SCH3) 2,65 (2H, m, Ar-CH2), 2,75-3,0 (2H, système AB, CH2SMe), 3,15-3,40 (4H, m, NCH2CH2-O), 3,85 (3H, s, ArOCH3), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz, ArOCH2CH3), 4,10 (1H, m, ArCH2-CH-), 6,80-6,95 (4H, m, Ar-H), 7,05 (2H, s large, SO2NH2), 7,15 (1H, d, 2864079 26 J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H). [a]D _ - 25,4 (c = 1,0; EtOH). 10.2 1 2-méthoxy-5-(2S)-2-{[2-(2-éth oxyph énoxy)acétam id o]-3acétoxypropyl}benzènesulfonamide (composé de formule (II) non cyclique, où Q = O, R4 = acétyle et Y = -C=0). 3,35 g de triéthylamine sont ajoutés à 5 g de 5-[(S)-2-amino-1acétoxypropyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide à 0 C, dans 25 mL de N,Ndiméthylformamide. 3,53 g de chlorure de 2-éthoxyphénoxyacétyle sont ensuite additionnés lentement, puis on laisse remonter lentement la température à l'ambiante et ajoute 75 mL d'eau et extrait la phase aqueuse avec l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec pour aboutir à 4,92 g d'amide (II). RMN'H (CDCI3) : 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz, O-CH2CH3), 2,1 (3H; s, COCH3), 2, 92-3,20 (2H, système AB, Ar-CH2), 3,91 (3H, s, ArOCH3), 4,0 (2H, g, J = 6, 9 Hz, OCH2CH3), 4,02-4,11 (2H, système AB, CH2OAc), 4,47 (2H, s, N-C(0)CH2), 4,84 (1H, m, ArCH2-CH-), 5,50 (2H, s large, SO2NH2), 6,82-7,02 (4H, m, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz, Ar-H), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7, 62 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H). 11. Chlorhydrate de (R)-(-)-5-[2-[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]propyl]-225 méthoxybenzenesulfonamide (chlorhydrate de (R)-tamsulosine) 6,8 g de 2-méthoxy-5-(2S)-2-{[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]-3- (méthylthio) propyl}benzènesulfonamide dans 400 mL d'éthanol sont chauffés à 50 C pendant 18-24 heures en présence de 30 g de Nickel de Raney. Après retour à température ambiante, le catalyseur est filtré et le pH du filtrat est ajusté à 1-2 avec une solution d'HCI dans l'isopropanol puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange isopropanol/eau aboutissant à 3, 2 g de chorhydrate de (R)-(-)-5-[2-[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]propyl]2-méthoxybenzenesulfonamide. RMN 1H (DMSO-d6) : 1, 16 (3H, d, J = 6, .1 Hz, CH-CH3), 1,21 (3H; t, J = 6,9 Hz, ArOCH2CH3), 2,71 (1H, pseudo t, Ar-CH2), 3,30-3,70 (5H, m, NCH2CH2-O + Ar-CH2), 3,89 (3H, s, ArOCH3), 3, 97 (2H, q, J = 6,9 Hz, ArOCH2CH3), 4,05 (1H, pseudo t, ArCH2-CH-), 6,80-7,06 (4H, m, Ar-H), 7, 11 (2H, s large, SO2NH2), 7, 18 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1H, dd, J = 8,5, 2, 1 Hz, Ar-H), 7,63 (1H, d, J = 2, 1 Hz, Ar-H), 9,58 (2H, s large, NH2+). [a]D24 = - 4,2 (c = 0,37; MeOH). 2864079 28 Revendications 1. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe -NR5R2, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,)alkyle, aryle, (C,-C,)acyloyle ou aryloyle, QR4 un groupement isothiocyanate, arylsulfone ou thioamidine lorsque Q est un souffre ou QR4 un groupement (C,-C,)alkylisourée, tri(C,-C,)alkylsilyloxy, tosyle, mésyle, nosyle, trifluorométhanesulfonyle ou trifluoroacétyle lorsque Q est un oxygène, R5 et R2 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,) alkyle, aryle, (C,-C,)alkylaryle, (CI-C,)acyloyle, aryloyle, (C,-C,) alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, - NR5R2 peut également représenter un groupe -NHR2, où R2 est un groupe protecteur, - lorsque - - - signifie qu'il n'existe pas de liaison de sorte à former un cycle, H Y représente =C ou 2 - lorsque - - - - signifie qu'il existe une liaison de sorte à former un cycle, Y représente H ou et - - - - signifie qu'il existe une liaison simple ou une liaison double, 25 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) R302S MeO dans laquelle R, représente un halogène, un groupe -SR4 ou -OR4, R2 et R5 sont tels que précédemment définis ou RI et R2 forment ensemble un groupe oxazolidin-2-one, thiazolidin-2-one ou thiazolidin-2-thione et, R3 est tel que précédemment défini, par couplage avec un composé de formule Y' (III) dans laquelle - soit Y' représente un groupe -CO2H, COCI, -CHO, -CH2CI, -CH2Br ou - CH2I lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel RI est un groupe -SR4 ou -OR4, - soit Y' représente un groupe CHO lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel R, est un groupe -SH ou SR4, - soit Y' représente un groupe COCI, CH2CI, -CH2Br ou -CH2I lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel les groupes R, et R2 forment ensemble une oxazolidin-2-one, une thiazolidin-2-one ou une thiazolidin- 2-thione, soit enfin Y' représente un groupe CS2Na lorsque le couplage a lieu avec un composé de formule (IV) pour lequel R, est un atome d'halogène ou un groupe partant tosyle, mésyle, nosyle, trifluorométhanesulfonyle ou trifluoroacétyle. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur est choisi parmi un groupe acétyle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, trifluoroacétyle, benzoyle, néohexanoyle, dinitrobenzoyle et phtaloyle. 3. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) R302S MeO dans laquelle R, représente un groupe -SR4 ou -OR4 et R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, par couplage avec un composé de formule (Ill) dans laquelle Y' représente un groupe -CO2H, -0001, -CHO, -CH2CI, CH2Br ou -CH2I, en présence ou non d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide, la 20 N-hydroxysuccinimide ou l'hydroxybenzotriazole ou un de ses dérivés. 4. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) R302S MeO dans laquelle R, représente un groupe -SR4 ou SH et, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, 5 par couplage avec un composé de formule Y' (III) dans laquelle Y' représente un groupe CHO, en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium ou sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium, le platine ou le nickel. 5. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) R302S MeO dans laquelle R, représente un atome d'halogène, R2, R3 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, 32 par couplage avec un composé de formule dans laquelle Y' représente un groupe -CS2Na. 6. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) R302S MeO dans laquelle RI représente un atome d'halogène, R2, R3 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, par couplage avec un composé de formule (III) dans laquelle Y' représente un groupe -0001, -CH2CI, -CH2Br ou -CH2I en présence d'une base organique ou minérale telle que l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium 20 ou le carbonate de potassium ou de césium. Y' 7. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé NH2O2S MeO avec un composé de formule CHO pour obtenir un composé de formule N H2O2S MeO OEt en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure de lithium aluminium ou d'un catalyseur métallique tel que le nickel de Raney, le platine ou le palladium sous atmosphère d'hydrogène. 8. Procédé de préparation de la (R)-tamsulosine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on procède selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour obtenir le composé de formule (II) défini dans la revendication 1, puis en ce que l'on obtient la (R)-tamsulosine directement par désulfurisation lorsque dans la formule (Il), Q est un atome de soufre et par désoxygénation lorsque dans la formule (Il), Q est un atome d'oxygène et ses sels par une étape supplémentaire d'ajout de l'acide fort correspondant au sel visé. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la désulfurisation a lieu en présence de nickel de Raney ou de son alliage nickel/aluminium, de l'alliage chlorure de nickel/zinc ou de borure de nickel. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 7, où le couplage a lieu avec un composé de formule (IV), dans laquelle R, est un groupe SR4 tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est précédé par une étape d'obtention dudit composé de formule (IV) par réaction d'un composé de formule (V) MeO SR4 dans laquelle R2, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1 en présence soit d'acide chlorosulfonique soit d'acide sulfurique ou d'oléum puis d'un agent de chloration tel que le pentachlorure de phosphore lorsque R3 du composé de formule (IV) représente un atome d'halogène ou après traitement de ce dernier composé avec l'ammoniac gazeux ou en solution aqueuse, le carbonate d'ammonium ou une amine organique telle que la benzylamine ou la benzhydrylamine lorsque R3 du composé de formule (IV) représente un groupe -NR5R2, où R5 et R2 sont tels que définis à la revendication 1. 11. Composé de formule (II) R302S MeO OEt 2864079 35 caractérisé en ce que Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe -NR2R5, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7) alkyle, aryle, (C1-C7) acyloyle ou aryloyle, QR4 un groupement isothiocyanate arylsulfone ou thioamidine lorsque Q est un souffre ou QR4 un groupement (C,-C,)alkylisourée, tri(C1-C,)alkylsilyloxy, tosyle, nosyle, trifluoroacétyle, trifluorométhanesulfonyle ou mésyle lorsque Q est un oxygène. R5 et R2 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un atome 10 d'hydrogène, un groupe (C1-C,)alkyle, aryle, (C,-C,)alkylaryle, (C,-C,)acyloyle, aryloyle, (CI-C,)alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, NR5R2 peut également représenter un groupe NHR2, où R2 est un groupe protecteur, - lorsque - - - - signifie qu'il n'existe pas de liaison de sorte à former un cycle, H2 Y représente C ou - lorsque - - - signifie qu'il existe une liaison de sorte à former un cycle, Y représente H ou et - - - - signifie qu'il existe une liaison simple ou une liaison double, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. 12. Composé de formule (II) selon la revendication 11 répondant à l'une quelconque des formules suivantes OEt N H2O2S MeO OEt N H2O2S MeO N H2O2S MeO OEt NH2O2S MeO NH2O2S MeO utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. 13. Composé de formule (IV) R302S MeO caractérisée en ce que R, représente un halogène, un groupe -SR4, -OR4, R5 et R2 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C7)alkyle, aryle, (C,-C,)alkylaryle, (C,-C,)acyloyle, aryloyle, (C,-C7)alkyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, -NR5R2 peut également représenter un groupe -NHR2, où R2 est un groupe protecteur, ou R, et R2 forment ensemble un groupe oxazolidin-2-one, thiazolidin-2-one ou thiazolidin-2-thione, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe -NR5R2 tel que défini 20 précédemment, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C,-C7)alkyle, aryle, (C,- C,)acyloyle ou aryloyle, ou concernant la fonction -SR4 un groupement isothiocyanate, arylsulfone ou thioamidine ou concernant la fonction -OR4, un groupement (C,-C7)alkylisourée, tri(C,-C,)alkylsilyloxy, tosyle, mésyle, nosyle, OEt trifluorométhanesulfonyle ou trifluoroacétyle, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. 14. Composé de formule (IV) selon la revendication 13 répondant à l'une 5 quelconque des formules suivantes NH2SO2 MeO NH2SO2 CI NH2SO2 MeO NH2SO SMe 2 OMe NH2 NH2 NH2 NH2 SH NH2SO Cl 2 N HAc MeO MeO NH2SO2 NHAc SH OMe utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. O MeO H MeO O NH2SO2 NH2SO2