Brevet FR2863496A1 — publié le 20050617

La présente invention a trait au domaine des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'agent actif, utile dans le cadre de traitements de troubles de l'accommodation de l'oeil humain tels que notamment des insuffisances de convergence, ou des asthénopies, une molécule dérivée de la famille des bases pyrimidiques. Un des traitements classiquement recommandés actuellement pour traiter ces troubles oculaires consiste à utiliser un collyre renfermant une substance myotique, comme par exemple l'iodure de phospholine, le difluorophate ou encore l'ésérine. Cependant, cette solution ne donne pas satisfaction dans un grand nombre de cas, en particulier du fait de sa très courte durée d'action, de l'apparition d'intolérances locales, et d'une toxicité systémique. Un autre traitement déjà préconisé, pour des troubles de l'accommodation oculaire, tels que par exemple des strabismes, ou des presbyties, consiste encore, tel que décrit dans le brevet FR 2 518 882, à utiliser des compositions renfermant de l'inosine monophosphate. Toutefois, le mécanisme d'action de cette molécule n'a pas été clairement décrit, et bien que son activité sur le cristallin induise une meilleure acuité visuelle, son activité propre sur l'accommodation oculaire n'a pas été établie. Il a maintenant été trouvé que des dérivés de la famille des bases pyrimidiques avaient une action bénéfique plus spécifique dans le traitement des troubles de l'accommodation, et qu'un collyre à base d'une de ces substances actives permettaient de corriger de façon notable le rapport AC/A (A = Accommodation, C= Convergence), même plusieurs mois après l'arrêt du traitement, ainsi que l'état clinique des malades soumis au traitement. Des dérivés de bases pyrimidiques présentant de telles propriétés ont ainsi pu être identifiés, notamment parmi les molécules répondant aux formules suivantes: - l'uridine, la 5-bromouridine, le chlorhydrate de 5-iodo-2'-uridine, la 2'3'-isopropylidène-uridine, la 5'-acétyl-2',3'isopropylidène-uridine, l'adénylyl-(2'-5')-uridine, la cytidylyl-(3'-5')-uridine, le sel d'ammonium de l'uridylyl(3',5')-uridine, la 5'-benzoyluridine, la 2',3',5'- tribenzoyluridine, la 2',3',5'-triacétyluridine, la 2,2'- anhydrouridine, la 2'-3'didéoxyuridine, la 5-éthyl-2'-déoxyuridine, la 5amino-2'-déoxyuridine, la 5-bromo-2'-déoxyuridine, la 5-(2-bromovinyl)-2'déoxyuridine, la 3',5'-diacétyl-5-iodo-2'-déoxyuridine, la 2'-azido-2'déoxyuridine, la 3'-azido-3'-déoxyuridine, l'acide uridine-2', 3'monophosphate, le sel de sodium de l'acide uridine-2',3'-cyclique monophosphate, le sel de sodium de l'acide uridine-3',5'-cyclique monophosphate, le sel de sodium de l'acide uridine-5'-monophosphate, le sel de sodium de la 2'- déoxyuridine-5'-monophosphate, le sel de potassium de l'acide uridine-5'- diphosphate, le sel de sodium de l'acide uridine-5'-triphosphate, le sel de lithium de l'acide 5-bromo-2'-déoxyuridine-5'-triphosphate, le sel de lithium de l'acide 5-bromouridine-5'-triphosphate, le sel de sodium de l'acide uridine-5'-diphospho-glucuronate, le 6-azauracil, le 5- fluorouracil, le 5-bromouracil, la 3-acétylpyridine-adénine dinucléotide et son phosphate sodique, - la cytidine, la cytidine sulfate, l'adénylyl-(2'-5')- cytidine, la cytidylyl-(2'-5')-adénosine, l' adénylyl-(3'-5')- cytidine, l'uridylyl-(3',5')- cytidine, la 5-azacytidine, la 2',3'-isopropylidiène-cytidine, le sel de sodium de la cytidine cyclique 2',3'-monophosphate, le sel de sodium de l'acide cytidine-2',3'monophosphorique, le sel de sodium de la cytidine cyclique 3',5'monophosphate, le sel de sodium de l'acide cytidine 5'-monophosphorique, l'acide cytidine-5'-diphosphorique et son sel de sodium, le sel de sodium de la cytidine 5'- triphosphate, l'acide monophosphorique de la cytidylyl-(3'-5')- adénosine, la cytidine-5'-diphosphocholine, la 5-iodocytosine, la 3'-déoxycytidine, la 2-thio-2'-deoxycytidine,la 2'-azido-2'- déoxycytidine, la 5-méthyl-2'-déoxycytidine, la 5-fluoro-2'déoxycytidine, la 5-bromo-2'-déoxycytidine, la 5-iodo-2'- déoxycytidine, le chlorhydrate de 2'-déoxycytidine, le sel de sodium de la 3'-déoxycytidine-5'-diphosphate, le sel de sodium de la 2'déoxycytidine-5'-triphosphate, le sel de lithium de l'acide 5-methyl-2'deoxycytidine-5'-triphosphate, le sel de lithium de l'acide 3'deoxycytidine-5'triphosphate, le sel de sodium de l'acide N4,2'-odibutyrylcytidine-3',5' cyclique monophosphate, la 2'-3'didéoxycytidine, le sel de lithium de l'acide 2'-3' didéoxycytidine-5'-triphosphate, le sel potassique de l'acide polycytidilique, - la thymine, la thymidine, la trifluorothymidine, la 2,2'-anhydrothymidine, la 3'-azido-3'-déoxythymidine, la 2'- déoxythymidine, la 3',5'-dibenzoyl-2'-déoxythymidine, la 3',5'-diacétyl- 2'-déoxythymidine, la 5'-o-(4,4'-diméthoxytrityl)-2'-déoxythymidine, le sel de lithium de l'acide 3'azido-3'-déoxythymidine-5'-triphosphate, le sel d'ammonium de la 2'- déoxythymidine-5'-4-nitrophénylphosphate, la 2'- 3' didéoxythymidine, la 5-nitro-4, 6dihydroxypyrimidine. Ces bases pyrimidiques sont utilisées pour certaines comme agent biochimique dans la recherche cellulaire, comme médicament antiviral ou comme analeptique cardiaque dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chez l'homme. Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, on n'a pas décrit à ce jour d'application thérapeutique topique par voie oculaire basée sur l'une d'entre elles. Conformément à l'invention, la présente composition destinée au traitement des troubles de l'accommodation de l'oeil humain, se caractérise par conséquent en ce qu'elle renferme comme agent actif au moins un dérivé d'une base pyrimidique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce même dérivé. Des résultats d'études ont pu montrer que l'emploi d'une telle composition permet avantageusement d'éviter les inconvénients inhérents à l'emploi des collyres à base de substances myotiques, notamment de courte durée d'action, d'intolérance locale, et de toxicité systémique, précédemment évoqués. Selon une formulation plus spécifique, la présente composition se caractérise par ailleurs en ce qu'elle renferme 0,01% en poids à 10% en poids de sel sodique de cytidine cyclique 2',3' monophosphate. Une autre caractéristique de la présente composition est encore définie par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse tamponnée, dont le pH s'échelonne entre 5,5 et 8, de préférence entre 6,2 et 7,5 pour une stabilité accrue, et dont l'isotonie désirée est obtenue par l'adjonction d'un agent isotonisant approprié. De telles valeurs conviennent tout à fait pour une application oculaire, puisque la gamme physiologique normale de pH au niveau de l'oeil humain s'échelonne de 7,3 à 7,4. Afin de maintenir le pH aux valeurs désirées, il est possible d'ajouter à la composition n'importe quel système tampon pharmaceutiquement acceptable. Parmi les tampons utilisables, on peut ainsi citer: le borate de sodium, l'acide borique, le monohydrogénophosphate disodique, le dihydrogénophosphate sodique, un tampon citrate composé de citrate de sodium et d'acide citrique ou un tampon acétate composé d'acide acétique et d'acétate de sodium, ainsi que les associations de tampons phosphate et citrate. Par ailleurs, afin d'obtenir une solution dont la salinité est isotonique, la composition selon l'invention se caractérise encore en ce qu'elle renferme de 0,70% en poids à 1,0 % en poids de chlorure de sodium. On peut cependant utiliser tout autre sel pharmaceutiquement acceptable pour maintenir l'isotonie désirée. Il est également tout à fait envisageable de rajouter à la place d'un sel, des corps hydrosolubles non ioniques, pharmaceutiquement acceptables, pour maintenir ou réaliser l'isotonie désirée. Un exemple de formulation d'une composition selon l'invention ayant démontré lors des essais cliniques une efficacité particulièrement notable se caractérise par ailleurs en ce qu'elle comprend: - 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3' monophosphate, - 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. D'autre part, l'invention a également pour objet l'application d'une composition répondant aux caractéristiques précédemment évoquées, à l'obtention d'un collyre exempt d'agents antiseptiques ou de conservateurs, destiné au traitement des troubles de l'accommodation visuelle, notamment ceux générés par une exposition prolongée à des écrans de saisie. Ainsi, il a notamment été démontré que lorsque les dérivés de bases pyrimidiques étaient formulés sans conservateur ou agents antiseptiques et conditionnés dans un flacon de type sans retour d'air ( airless ), les allergies de contact rencontrées à l'encontre de certains conservateurs utilisés dans la formulation de collyres classiques (mercuriels, ammoniums quaternaires, sels de chlorhexidine, etc...) sont évitées. Un tel conditionnement permet également de conserver le flacon ouvert pendant une période prolongée tout en préservant le caractère stérile de la solution. L'invention sera à présent mieux comprise par la description ci-dessous, relative d'une part à une série d'exemples non limitatifs de collyres aptes à convenir aux buts recherchés et, d'autre part, aux résultats de travaux cliniques réalisés sur de telles compositions. A) Exemples de compositions selon l'invention On a réalisé ci-dessous plusieurs solutions aqueuses de collyres appropriées à l'administration oculaire et présentant les propriétés recherchées de traitement des troubles de l'accommodation visuelle: Exemple 1: Le sel de sodium Cytidine 2',3' cyclique monophosphate 0,10 g Chlorure de sodium 0,85 g Tampon phosphate (à pH 6,0) 0,10 g Eau purifiée qsp 100 ml Exemple 2: Cytidine 2',3' cyclique monophosphate 0,10 g Chlorure de sodium. 0,85 g Edétate disodique 0,02 g Hydroxyéthylcellulose 0,30 g Alcool polyvinylique. 0,10 g Tampon phosphate (à pH 6,0) 0,10 g Eau purifiée q.s. p 100 ml Exemple 3: Cytidine 2',3' cyclique monophosphate,10 g Chlorure de sodium 0,85 g Edétate disodique 0,02 g Tampon phosphate (à pH 6,0) 0,10 g Hyaluronate de sodium 0,05g% Eau purifiée q.s.p 100 ml Exemples 4 à 6: Les compositions renferment des composés identiques et en quantité équivalente à ceux des exemples 1 à 3, respectivement, si ce n'est que l'on remplace le tampon phosphate par un tampon citrate à pH 7,0. B) Expérimentations cliniques De nombreuses expérimentations ont été effectuées en administrant à une pluralité de malades présentant des troubles d'accommodation de l'aeil, un collyre aqueux selon l'invention renfermant: - 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3' monophosphate, 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, 30 - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, - 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. Cinq essais cliniques différents ont été menés, dans lesquels le collyre selon l'invention a été comparé d'une part à un placebo et d'autre part à un produit de référence (Correctol renfermant de l'inosine monophosphate) , suite à une administration de l'un ou l'autre d'entre eux à des groupes de personnes sélectionnées parmi 242 malades souffrant de troubles de l'accommodation visuelle. Les patients étaient distribués de la façon suivante: - 101 patients ont été traités par le collyre selon l'invention, - 79 patients ont été traités par le produit de référence, - 62 patients ont été traités par le collyre placebo. Chacun des patients s'est vu administrer deux fois par jour, pendant 30 jours, 1 goutte du produit le concernant. Les études ont porté sur des résultats objectifs et subjectifs, ainsi que sur la tolérance à l'instillation. Dans l'ensemble des trois protocoles analysés, les résultats ont été évalués par la mesure de la fusion, de la Convergence Accommodative, de la convergence Tonique ainsi que du calcul du rapport AC/A. Deux protocoles complémentaires ayant prévu une seconde estimation effectuée après 30 jours de pause thérapeutique, ont par ailleurs été réalisés afin de vérifier un éventuel effet récurrent des traitements. En conclusion, les analyses statistiques destinées à mettre en évidence l'activité thérapeutique du collyre selon l'invention renfermant 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3' monophosphate, ont permis d'obtenir des résultats aussi bien quant à son activité intrinsèque qu'à son activité comparée, à partir du groupe traité par le produit de référence (Correctol à l'inosine monophosphate) et le groupe traité par le collyre placebo. Ces résultats ont permis de démontrer que l'activité du collyre selon l'invention, à base de cytidine cyclique 2',3' monophosphate 0,10%, était supérieure à celle du produit de référence, elle-même supérieure à celle du placebo, et ce sur l'ensemble des paramètres étudiés soit: - des troubles subjectifs ayant appelé les patients à la consultation, - des troubles de la Fusion diagnostiqués objectivement, - des troubles de la Convergence Accommodative diagnostiqués objectivement, - des troubles de la Convergence Tonique diagnostiqués objectivement, - des perturbations du rapport AC/A (A = Accommodation, C= Convergence) observé par calcul, chez des patients consultant pour des troubles de la vision binoculaire, matérialisés par une asthénopie de fixation, des céphalées, des troubles de la réfraction, des brûlures oculaires, ou des larmoiements. Au plan de la tolérance, les trois groupes de patients présentaient des résultats comparables avec une excellente tolérance dans l'ensemble. Par ailleurs, l'effet récurrent du Collyre à base de 15 Cytidine cyclique 2',3'monophosphate 0,10%, a également pu être mis en évidence au cours de ces essais cliniques. Une autre étude clinique a encore été entreprise pour comparer entre elles et avec un placebo deux compositions selon l'invention renfermant deux dérivés de bases pyrimidiques différents. Cette étude a ainsi consisté à traiter, selon le mode du double insu durant 1 mois à une posologie biquotidienne des patients souffrant de céphalées, de gêne visuelle, de brûlures oculaires ou de larmoiements, sans baisse d'acuité visuelle, à l'aide de trois types de compositions différentes. Ainsi, 6 patients ont été traités avec un collyre A contenant: - 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3'monophosphate, - 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, 30 - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, - 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. Un deuxième groupe de 6 patients a été traité avec un collyre B contenant: - 0,10% en poids d'uridine cyclique 2',3'monophosphate cyclique, - 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, - 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. Un troisième groupe de 6 patients recevaient un placebo renfermant: 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, - 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. Les études ont ensuite porté d'une part sur la tolérance et les effets secondaires, et d'autre part sur l'effet thérapeutique de chaque collyre testé. En ce qui concerne l'effet thérapeutique, quatre critères objectifs ont été étudiés, à savoir la fusion à la convergence, la convergence accomodative, la convergence tonique, le rapport AC/A (A = Accommodation, C= Convergence) obtenu à partir des deux critères précédents. Les résultats obtenus ont permis de constater que la tolérance a été très bonne pour l'ensemble des patients, quel que soit le traitement qui leur a été administré, puisque aucun effet secondaire n'a été relevé au cours du mois de traitement. Par ailleurs, du point de vue de l'effet thérapeutique, ces études ont également montré que le collyre A comprenant 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3'monophosphate était le meilleur candidat et qu'il était plus efficace que le collyre B, à la fois pour le rétablissement des troubles de la fusion et pour la normalisation du rapport AC/A (A = Accommodation, C= Convergence). En conclusion, l'ensemble des études menées montrent que la composition selon l'invention est utile pour obtenir un collyre efficace dans le cadre des traitements des troubles de l'accomodation visuelle, et qu'un collyre renfermant 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3'monophosphate permettait d'obtenir des résultats particulièrement satisfaisants. REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique destinée au traitement des troubles de l'accommodation de l'oeil humain, caractérisée en ce qu'elle renferme comme agent actif au moins un dérivé d'une base pyrimidique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce même 5 dérivé. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,01% en poids à 10% en poids de sel sodique de cytidine cyclique 2',3' monophosphate. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse tamponnée à pH compris entre 5,5 et 8, plus particulièrement compris entre 6,2 et 7,5, et en ce que l'isotonie désirée est obtenue par l'adjonction d'un agent isotonisant approprié. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent isotonisant est défini par du chlorure de sodium dont la teneur est de préférence comprise entre 0,70% en poids et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend: - 0,10% en poids de cytidine cyclique 2',3' monophosphate, 0,25% en poids de phosphate dipotassique anhydre, - 0,113% en poids de phosphate monopotassique, - 0,70% en poids de chlorure de sodium, - de l'eau purifiée, qsp 100 ml. 6. Application d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, à l'obtention d'un collyre exempt d'agents antiseptiques, ou de conservateurs, destiné à traiter des troubles de l'accommodation visuelle, notamment 30 générés par une exposition prolongée à des écrans de saisie.