Brevet FR2868313A1 — publié le 20051007

La présente invention concerne une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un facteur de risque bien établi pour les maladies cardiovasculaires et elle est associée avec une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non insulino-dépendant, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, d'ostéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée. Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab. , 2001, 86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651). L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9- et 13hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa: Humano. Press., 1998, 147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent. Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité. Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de la perte de poids (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale. La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant. Cette association est nouvelle et présente des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes dans le domaine de l'obésité. Plus particulièrement, l'invention concerne l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique ayant une structure hétérocyclique et un agent antioxydant. Les dérivés hétérocycliques favorisant les métabolismes lipidique et glucidique selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) : R3 (I) dans laquelle: R'2 É X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans 20 lequel R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), - 3 É R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou RI et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, É A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, É R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, aikényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cg), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, É R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement R tel que défini précédemment, É D représente: R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, É B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou aikényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués: É par un groupement de formule (II) : Z Z Il II N(R)C R' ou N(R)C OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R' sont tels que définis précédemment, - et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, OR, NRR' , N(R)ÇI R' IIZ dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis Z précédemment, É ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole, Rio/J N(R) R' , N(R) OR' ou O (CH2)n \C COOR I I Z Z dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et RH, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et R' 1 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment, 15 ou N(R)i OR' étant entendu que: * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy carboxy, formyle, NRbR. (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Encore plus préférentiellement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont: * le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2H)-yl) éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * le 3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2H)-yl) 25 éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, - 6 * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]phényl} propanoique, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3 (211)-yl) éthoxy] phényl} propanoique, * le 3-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate de méthyle, * le 3-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy]phényl} -2-éthoxypropanoate de méthyle, * le 2-methoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-10 3(211)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2H)-yl) éthoxy]phényl} -2-[(phénoxycarbonyl)amino]propanoate de méthyle, * le 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl) méthyl]-2-20 oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino]-3{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl) méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(211)-yl)éthoxy]phényl} propanoate de méthyle, * la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo1,3-benzothi azol-3 (2H)-yl)éthoxy]phénylalanine, * la N-(tert-butoxycarbonyl)-4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo1,3-benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]phénylalanine, * le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, * le 3{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol- 3(2H)-yl) éthoxy]phényl} -2-(méthylamino)propanoate de méthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 10 base pharmaceutiquement acceptable. Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc... L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme QI 0, qui agit en tant que 25 piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E. L'association préférée selon l'invention est 1' acide 2éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2R)-yl)éthoxy]phényl}propanoique et le coenzyme Qlo. Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes: la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC 30) et les surcharges pondérales (25 L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires: elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulinorésistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies). D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales: on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 5 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type 1 ou IL L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qio ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE A Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes molécules à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus avec l'association selon l'invention montrent: - que l'association permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. 2868313 -11- EXEMPLE B: Composition pharmaceutique comprimés dosés à 30 mg de l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (p hényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique et 10 mg de coenzyme Qio Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}propanoique 3 g Coenzyme Qio 1 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g - 12 - REVENDICATIONS 1. Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant. 2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes 5 lipidique et glucidique est un composé de formule (I) : (I) dans laquelle: R'2 É X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), Io É RI et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou RI et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, É A représente une chaîne alkylène (CI-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra - 13 - représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, É R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, É R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement R tel que défini précédemment, É D représente: R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, É B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués: É par un groupement de formule (II) : dans laquelle: - R7 représente un groupement ! !4 C OR, C NRR' , il i! - 14 - -N(R)C R' ou N(R)C OR'dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R' sont tels que définis précédemment, - et R8 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, tétrazole, OR, NRR' , N(R) R' Z dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis Z précédemment, É ou par un groupement R9 où R9 représente un groupement CN, tétrazole, Rio 11 N(R) R' , N(R) OR' ou O (CH2)n \C COOR Z Z dans lesquels Z, R et R' sont tels que définis précédemment, n représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R10 et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R10 et Rll ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R9 tels que définis précédemment, étant entendu que: * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, ou N(R)i OR' 2868313 - 15 - les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2oxo-1,3-benzothiazol-3(21)-yl)éthoxy]phényl}propanoique, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme QloÉ 5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E. 6. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21)-yl)éthoxy] phényl}propanoique et le coenzyme Qlo. 7. Association selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}propanoique et la vitamine E. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique en association avec un agent antioxydant selon l'une 2868313 -16- des revendications 1 à 7 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 11. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de I'obésité. 12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique. 13. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II. 14. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique. 16. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges 17 - pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.