Brevet FR2864076A1 — publié le 20050624

PROCEDE DE FLUORODESAZOTATION, La présente invention vise un procédé de fluorodésazotation; elle vise plus particulièrement un procédé permettant l'élimination d'un azote lié à un carbone par une liaison multiple pour donner un dérivé fluoré correspondant. Ainsi, l'invention vise la transformation d'une fonction nitrile par un groupe trifluorométhyle ou d'une imine par un groupe difluorométhylène. Les dérivés fluoroalcoylés sont de plus en plus utilisés en pharmacie et en agrochimie. Toutefois, leur synthèse est difficile ou bien met en oeuvre des réactifs coûteux tels que le réactif de Ruppert ou bien nécessite des conditions opératoires très dures qui ne sont pas adaptées à tous les substrats. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un procédé qui complète la palette des voies d'accès aux dérivés polyfluorés sur un même carbone. Par ailleurs, la synthèse de fonctions présentant une liaison multiple carbone-azote est assez aisée, que ce soit les réactions d'imination ou les réactions formant des fonctions nitrile, soit par greffage d'un anion cyanure, soit, par exemple, par déshydratation d'une fonction amide. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de transformer une fonction présentant une liaison multiple carbone-azote pour donner une fonction portant des fluors sur le carbone, de préférence en nombre égal à la multiplicité de la liaison. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de transformer la liaison triple carbone-azote de la fonction nitrile en un carbone triplement porteur d'un atome de fluor, à savoir le radical trifluorométhyle. Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé de fluorodésazotation d'une liaison multiple carboneazote dans lequel on soumet un substrat porteur de ladite fonction multiple à l'action d'un réactif comportant, d'une part, un composé susceptible de constituer un précurseur à une espèce nitrosonium (NO+) et comportant de l'acide fluorhydrique et/ou l'un de ses complexes acides. Rappelons que les complexes de l'acide fluorhydrique visés sont ceux qui sont constitués ou comportent au moins un composé défini choisi parmi ceux constitués par l'association d'une base de Bronstedt avec un nombre défini n d'acide fluorhydrique, n étant égal au moins à 2, avantageusement à et au plus à 20, avantageusement à 15, de préférence à 10. Ces bases peuvent être dites sous la formule: B(HF)n Ces composés sont connus de l'homme du métier, et l'on peut indiquer que, plus la base est faible et plus elle est molle, meilleure et complète est la fluorodésazotation. Ainsi, les amines primaires, secondaires et, de préférence, tertiaires conduisent à des réactifs comportant peu de groupes HF (au plus 5, en général moins) et moins adaptés à la réaction visée par la présente invention que les bases de type hétérocyclique aromatique dont le, ou au moins l'un, des hétéroatomes est choisi dans la colonne V de la classification périodique des éléments (colonne de l'azote). Ces composés formés d'une base et d'un nombre discret d'unités HF sont parfois désignés sous le terme de complexes HF bases ou bases HF . On vise surtout l'association des bases organiques avec le HF. Les complexes entre les fluorures métalliques (notamment alcalins tels que KF, CsF, ...) complexés avec HF ne constituent pas un mode préféré: Lorsque l'on précise bases organiques, ce concept n'inclut pas les complexes entre les fluorures métalliques (notamment alcalins tels que KF, CsF, ...) complexés avec HF. D'une manière générale, il est préférable que la quantité [exprimée en équivalents de cations alcalins et d'ammonium] soit au moins égale à 1 fois, avantageusement au moins à 2 fois, celle de l'hydrogène sous forme de protons libres ou sous forme de complexes bases HF, y compris F-HF. Comme on le verra ultérieurement, les complexes d'acides fluorhydriques préférés sont ceux qui mettent en jeu un noyau pyridinique. Avantageusement, les composés susceptibles de constituer un précurseur de nitrosonium (NO+) dans les conditions opératoires sont avantageusement choisis parmi les sels et les esters de l'acide nitreux et les halogénures de nitrosonium. Les halogénures de nitrosonium peuvent être mis en oeuvre en présence d'acides de Lewis. L'acide de Lewis peut être introduit simultanément dans le mélange réactionnel sous la forme d'un complexe dudit halogénure de nitrosonium avec un acide de Lewis. Comme halogénures de nitrosonium, il est préférable d'utiliser des halogénures qui, une fois libérés, ne risquent pas d'interférer avec la réaction. Ainsi, il est préférable d'utiliser comme halogénure le fluorure de nitrosonium, voire le chlorure de nitrosonium dans la mesure où il est possible de chasser l'éventuel acide chlorhydrique ainsi formé du milieu réactionnel. Les acides de Lewis utilisés pour potentialiser les précurseurs de nitrosonium sont avantageusement choisis parmi les dérivés fluorés. Parmi ces dérivés fluorés, on peut citer BF3, SbF3 et SbF5 Le préféré est BF3. L'élément précurseur, ou source, du nitrosonium peut avantageusement être le fluoroborate de nitrosonium. Il convient de mentionner qu'il est préférable que la quantité d'acide de Lewis, surtout s'il est fort, ne soit pas significativement supérieure à la quantité stoechiométrique par rapport au substrat porteur de ladite liaison multiple carbone-azote. L'acide de Lewis peut être en quantité sous-stoechiométrique par rapport au dit substrat et, notamment, en quantité catalytique. Il est également préférable que le composé susceptible de constituer un précurseur du nitrosonium ne soit pas en quantité trop nettement sur-stoechiométrique, en particulier il est préférable que la quantité dudit précurseur soit au plus égale à 2 fois la quantité stoechiométrique. Ainsi que cela a été mentionné ci-dessus, le meilleur milieu réactionnel est constitué d'un complexe acide base, c'est-à-dire un complexe entre une base de Bronstedt et des molécules d'acide fluorhydrique, avec éventuellement un excès d'acide fluorhydrique de manière que le rapport entre les fonctions basiques susceptibles de donner les complexes acides bases et la quantité totale de composés HF dans le milieu, y compris les molécules engagées dans le complexe, soit au moins égal à 5, avantageusement à 7, il s'agit d'un rapport molaire, ce rapport peut être assimilé à n mais, dans ce cas, il peut être fractionnaire. La quantité d'acide fluorhydrique, libre et sous forme de complexe acide base doit être très largement supérieure à la quantité stoechiométrique nécessaire au remplacement des liaisons C-N par des liaisons C-F. Un rapport supérieur à 2 fois la stoechiométrie et même supérieur à 3 fois la stoechiométrie permet d'obtenir des résultats acceptables. Le complexe acide base est avantageusement un complexe entre une base azotée et l'acide fluorhydrique. Cette base azotée est avantageusement une base molle, telle qu'une aniline appauvrie en électrons ou plus préférentiellement un noyau pyridinique. Au cours des recherches qui ont mené à la présente invention, le composé connu sous le nom de réactif d'Olah s'est montré un de ceux donnant les meilleurs résultats. Au cours de la réaction, l'acide fluorhydrique consommé sous forme de complexe peut être remplacé par l'addition progressive d'acide fluorhydrique pur. Avantageusement, ladite liaison multiple carbone-azote est une liaison nitrile, ou fonction nitrile. Les fonctions correspondant aux liaisons multiples carbone-azote peuvent être aromatiques ou aliphatiques Toutefois les fonctions correspondant aux liaisons multiples carbone-azote sont avantageusement conjuguées avec d'autres insaturations, en particulier ladite fonction multiple carboneazote est avantageusement conjuguée avec un noyau aromatique. Ce noyau aromatique peut être de tout type mais il donne des résultats particulièrement satisfaisants quand ce noyau est du type phényle comme dans le benzonitrile. Par ailleurs, l'appauvrissement du noyau aromatique, avantageusement à six chaînons, semble favoriser la réaction. Cet appauvrissement peut être soit dû à la présence de groupes électroattracteurs dans le milieu, soit à la présence d'un hétéroatome dans un hétérocycle aromatique à six chaînons comme dans la pyridine. La réaction peut être menée à diverses températures mais il est préférable que la température soit comprise entre l'ambiante et 150 C, de préférence entre 40 C et 100 C. Avantageusement, la pression est l'ambiante ou supérieure à l'ambiante. En particulier, la réaction peut être menée sous une pression de HF ou sous pression autogène obtenue par le simple chauffage du milieu réactionnel. II convient de signaler que, en milieu très acide, c'est-à-dire ne contenant que de l'acide fluorhydrique et éventuellement un acide de Lewis fort tel que le BF4, on obtient en quantités non négligeables, en sus du produit attendu, un composé de duplication correspondant à la création d'une liaison carbone-carbone entre deux carbones provenant de la fonction nitrile donnant ainsi un produit dupliqué tétrafluoré sur les deux carbones initialement porteurs de fonctions multiples carbone-azote. Comme produit de ce type, on peut citer le diphényl-1,2-tétrafluoro-1,1,2, 2-éthane. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 - Formation de trifluorométhylbenzène à partir de benzonitrile 1,03 g (0,01 mol) de benzonitrile sont ajoutés à 14,3 g d'HF-pyridine (70/30 poids/poids soit environ 10 HF pour une pyridine; ce qui correspond à équivalents molaires d'HF pour 1 benzonitrile) dans un Erlen en polypropylène. 1,17 g de NOBF4 (0,01 mol) ou 0,69 g de NaNO2 (0,01 mol) sont ensuite ajoutés par portions. Le milieu est ensuite chauffé à 55 C pendant 48 h (dans le cas du NOBF4) ou 35 h dans le cas de NaNO2. Après refroidissement à 0 C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de la glace, puis extrait au dichlorométhane. Après élimination du dichlorométhane par distillation, le brut réactionnel est analysé par CPG (étalon interne). Les performances des réactions sont indiquées dans le tableau ci-dessous. Rappelons que le taux de transformation correspond au pourcentage de substrat transformé au cours de la réaction. Le rendement de réaction, ou RR, correspond au rendement dans le produit désiré, ici le trifluorométhylbenzène, par rapport au substrat initial introduit. C=N CF3 TFMB HF-Base Agent NO+ C Temps (h) TT (*) RR (**) PPHF NOBF4 55 48 54 21 PPHF NaNO2 55 35 40 25 PPHF 3 NOBF4 55 6 22 5 PHF = Réactif d'Olah Transformation du benzonitrile en TFMB. (*) TT = taux de transformation, (conversion). 20 (**) RR = rendement réel. D'autres essais ont été menés en milieu fluorhydrique pur avec du nitrite de sodium ou du tétrafluoroborate de nitrosonium. Les résultats purement qualitatifs montrent un mélange plus complexe avec un taux de transformation élevé où l'on note la présence, outre celle du produit désiré, du produit de formule: 5 CF2-CF2- , ainsi que d'acide benzoïque, de fluorure de benzyle et de benzamide. Exemple 2 - Formation de trifluorométhylparanitrobenzène à partir de paranitrobenzonitrile Le mode opératoire est repris de l'exemple précédent. Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant. Ces résultats ont été mesurés par chromatographie en phase vapeur. C=N CF3 (63) HF-Base Agent NO+ C Temps % produit % produit fluoré (4-nitro- départ trifluorométhylebenzène) PPHF NOBF4 55 7 jours 49 30 PPHF NaNO2 55 3 jours 78 16 Trifluoration du p-nitrobenzonitrile. Les pourcentages sont calculés par CPV. REVENDICATIONS 1. Procédé de fluorodésazotation de liaisons multiples carbone-azote, caractérisé par le fait que l'on soumet un substrat porteur de ladite liaison multiple carbone-azote à l'action d'un réactif comportant un composé susceptible de constituer un précurseur à une espèce nitrosonium, d'une part, et comportant, d'autre part, de l'acide fluorhydrique et/ou l'un de ses sels complexes. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit composé susceptible de constituer un précurseur à l'espèce nitrosonium est choisi parmi les halogénures de nitrosonium et les nitrites salins et les esters de l'acide nitreux. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ledit réactif comporte en outre un acide de Lewis. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que ledit composé et susceptible de constituer un précurseur au nitrosonium est un halogénure de nitrosonium, et que ledit halogénure de nitrosonium est introduit sous la forme de son complexe avec un acide de Lewis. 5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que ledit complexe d'acide fluorhydrique est un composé ou un mélange de composés définis choisis parmi ceux constitués de l'association d'une base de Bronstedt avec un nombre défini n d'acide fluorhydrique, n étant au moins égal à 3 et au plus égal à 20, avantageusement ladite base de Bronstedt est une base azotée. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que ladite base azotée est une base comportant un noyau pyridine, avantageusement la pyridine elle-même, de préférence de manière à former le réactif d'Olah. 7. Procédé selon les revendications 14 à 6, caractérisé par le fait que ladite liaison multiple carbone-azote constitue une fonction nitrile. 8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que ladite liaison multiple est conjuguée avec un noyau aromatique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que ledit noyau est 5 un noyau déprimé en électrons. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que ledit noyau déprimé en électrons est choisi parmi les noyaux hétérocycliques à six chaînons et parmi les noyaux benzéniques porteurs de substituants, de manière que la somme des constantes de Hammett Sigma P desdits substituants soit positive, avantageusement au moins égale à 10. 11. Procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que la réaction est menée à une température comprise entre l'ambiance (20 C) et 15 150 C. 12. Procédé selon les revendications 1 à 11, caractérisé par le fait que la réaction est menée à pression atmosphérique ou à une pression autogène.