Brevet FR2867685A1 — publié le 20050923

UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE, POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE LA BRONCHITE CHRONIQUE ET DE LA BRONCHO-PNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO, COPD: de l'anglais chronic obstructive pulmonary disease). Les cannabinoïdes endogènes, tels que l'anandamide, produisent une profonde inhibition de la toux et de la contraction du muscle bronchique. On a observé que le cannabis fumé montre une activité broncho-dilatatrice et il est connu d'utiliser des agonistes aux récepteurs cannabinoïdes pour traiter différentes pathologies dont l'asthme bronchique (Tashkin DP, Shapiro BJ, Lee YE, Harper EC: Effects of smoked marihuana in experimentally induced asthma, Am. Rev. Respir. Dis. 1975, 112:377-386; Tashkin DP: Bronchial effects of aerolized delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy and asthmatic subjects, Am. Rev. Resp. Dis. 1977, 115:57-65; Vachon L., Fitzgerald MX, Solliday NH et al. : Single-dose effects of marihuana smoke; bronchial dynamics and respiratory-center sensitivity in normal subjects, N.Engl.J.Med. 1973,288:985-989). L'existence de récepteurs aux cannabinoïdes dans les voies respiratoires est décrit dans la demande de brevet US 2002/0035150. Il est indiqué dans cette demande que le blocage des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 par le SR 141716A n'a pas de conséquences bronchomotrices per se mais augmente significativement la bronchoconstriction et la toux provoquées par l'administration de capsaicine. Le blocage des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 par le SR 141716A inhibe l'effet anti-inflammatoire de deux agonistes cannabinoïdes le HU210 et le WIN 55212-2 produit sur la migration des neutrophiles dans un modèle de péritonite chez la souris (Smith SR, Denhardt G, Terminelli C: The antiinflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models, Eur. J. Pharmacol. 2001, 432:107-119). De façon surprenante, on a maintenant trouvé que les antagonistes aux récepteurs CB1, dérivés du pyrazole sont actifs au niveau bronchopulmonaire et peuvent être 35 utilisés dans le traitement de la bronchite chronique. Des composés antagonistes des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes dérivés de pyrazole sont décrits dans plusieurs brevets ou demandes de brevet tels que WO 03/007887, WO 01/70700, EP 656354, EP 576357, EP 1150961. Comme antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on peut citer en particulier le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide décrit dans le brevet européen 1150961. Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il réduit la faim, la prise calorique, et le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Drugs RD, 2002, 3 (1), 65-66). Les résultats de l'étude clinique STRATUS dans le tabagisme ont montré que le rimonabant facilite l'arrêt de la consommation de tabac (Annual Scientific Session Am. Coll. Cardiol., 9 mars 2003, Nouvelle-Orléans). Il a maintenant été trouvé que les antagonistes des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole sont actifs au niveau bronchopulmonaire. Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les bronchites chroniques et la broncho-pneumopathie chronique obstructive ainsi que la bronchite chronique associée à la broncho-pneumopathie chronique pulmonaire. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. EXEMPLE 1: modèle animal Migration des cellules dans l'espace bronchoalvéolaire après activation par le LPS (lipopolysaccharide) bactérien. Des souris de 28 à 30 g sont stimulées par une exposition intratrachéale de 10 gg de LPS. 24 heures après l'injection de LPS, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital et on réalise un lavage bronchoalvéolaire. On récupère les fluides de lavage, on les centrifuge puis on remet les cellules en suspension. On compte le nombre de cellules en différentiant, d'après les critères morphologiques standard, les cellules éosinophiles, neutrophiles et mononucléaires. L'injection intratrachéale de LPS induit une augmentation importante du nombre des cellules mononucléaires et neutrophiles dans l'espace bronchoalvéolaire des souris. On étudie l'effet du traitement par le rimonabant sur le recrutement, induit par le LPS, de ces cellules. Le rimonabant est administré aux animaux 1 heure avant le LPS à des doses variant de 0,3 à 30 mg/kg/i.p. La dose efficace 50 (DE50) qui inhibe la migration des cellules neutrophiles à plus de 80% est 2,3 ( 0,3) mg/kg. L'inhibition de la migration cellulaire est comparable sur les cellules mononucléaires: DE50 égale à 1,9 ( 0,5) mg/kg. Ce modèle induit par le LPS bactérien est classiquement utilisé, en particulier au niveau broncho-pulmonaire, où il produit une infiltration des cellules neutrophiles polymorphonucléaires dans les tissus bronchopulmonaires suivie d'une libération de médiateurs qui entraînent des lésions tissulaires. Cette infiltration des neutrophiles est la conséquence de l'activation des cellules mononucléaires (macrophages qui constituent la première barrière de défense au niveau de l'épithélium bronchique et lymphocytes T) stimulées directement par le LPS et qui libèrent des médiateurs (chemokines) induisant une extravasation des neutrophiles et une attraction de ces derniers vers les cellules mononucléaires activées. Cette séquence d'évènements est tout à fait caractéristique de la pathogenèse de la broncho-pneumopathie chronique obstructive induite par la fumée de cigarette et la pollution atmosphérique (Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD, National Heart, Lung and Blood Institute, WHO, Executive Summary of April 1998 Meeting). En conclusion, l'effet inhibiteur du rimonabant sur la migration à la fois des cellules mononucléaires et des cellules neutrophiles au niveau broncho-pulmonaire, après activation induite par le LPS bactérien, justifie d'un intérêt thérapeutique dans l'indication bronchite chronique et broncho-pneumopathie chronique obstructive. 15 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé de pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le rimonabant. 3. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le N-pipéridino-5-(4bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-ethylpyrazole-3-carboxamide. 20 25 30