Brevet FR2860792A1 — publié le 20050415

DERIVES DE THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de thiophène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole, présentant une affinité par les récepteurs CB des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961. Des dérivés de 5,6-diphényl-2-pyrazinecarboxamide sont décrits dans le demande de brevet internationale WO 03/051850 comme des antagonistes des récepteurs CB1. Des dérivés de 1,2-diphényl-4-imidazolecarboxamide sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 03/027076 comme des agonistes des récepteurs CB 1, des agonistes partiels ou des antagonistes. Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de thiophène-2-carboxamide qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. Ainsi la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - R représente l'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un groupe (C4-C 1 ( alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C,)alkyle ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; . un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; . un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Ci- C4)alcoxycarbonyle ou (Cj-Calcanoyle ; un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-ClO non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle ; . un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ; . un méthylène substitué par un radical benzothiényle, benzofuryle, thiényle, ou furyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle ; un groupement NR9R10; ou RI et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle, soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci- C3) alcanoyle ou (C1-C4)alcoxycarbonylamino; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ; R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R10 représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou C3-C10 cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (C1-C4)alkyle ou par un atome d'halogène ; - ou R9 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi 0 ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle ou phényle ou une ou plusieurs fois par un groupe (Ci- C4)alkyle ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en particulier : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (Ci- C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2-méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2, étant préférés pour un (C3-C6)alkyle. Par groupe alkylène, on entend un radical bivalent linéaire ou ramifié, le méthylène, le 1-méthyl méthylène, l'éthylène étant préférés. Par groupe alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy étant préféré. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbomyle, bomyle, isobomyle, noradamantyle, adamantyle, spiro [5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptanyle, bicyclo[3.2.1]octanyle ; bicyclo[3.1. l]heptanyle. Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que 0 ou N, on entend des radicaux tel que morpholin-4yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, octahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2-yle, les radicaux pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés. Par radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yle, le radical pipéridin-4-yle étant préféré. Par radical hétérocyclique monooxygéné, saturé de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxepanyle : le tétrahydrofuranyle étant préféré. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1représente l'hydrogène ; - et/ou R2 représente un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; - et/ou R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; - et/ou R2 représente un groupe benzyle substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ; - et/ou R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, préférentiellement R3 est un 4-chloro et R6, R7 représentent 2,4-dichloro, R4, R5, Rg représentant un atome d'hydrogène ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Rg sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I). Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou solvats. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en Cl-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un- amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la Nméthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon F. Vögt et al., Chem., Ber., 1983,116-3112 et rapporté dans le SCHEMA ci-après : La préparation du composé de formule (IV) est effectuée selon la méthode décrite dans la demande de brevet internationale WO 03/007887. Des acides de formule (II) sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. Les acides de formule (Ill) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Rg représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome sont nouveaux à la condition que R3, R4, R5, R6, R7 et Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène. L'invention, selon un autre de ces aspects a également pour objet, les composés de formule : dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle ou benzyle ; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome à la condition que R3, R4, R5, R6, R7 et Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène. Lorsque X représente un groupe OH, les composés de formule (II bis) peuvent également exister à l'état de sels. De tels sels font partie de l'invention. Selon la présente invention l'acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4dichlorophényl) thiophène-2-carboxylique est préféré ainsi que son chlorure. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes : F : point de fusion BOP : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate. TA : température ambiante DCM : dichlorométhane Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : t : m : mt : se : élargi. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes. On utilise une colonne Xterra Waters 9 MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau - solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute. La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. EXEMPLE 1 : 27 4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-N-pipéridin-l-ylthiophène-2- carboxamide. A) 3-Chloro-2-(4-chlorophényl)-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldehyde. A une solution de 6,6 ml de DMF dans 4 ml de dichloroéthane, refroidie à -5 C, sous azote, on ajoute goutte à goutte 7 ml de POCI3, puis on laisse remonter la température et on ajoute 7 g de 2-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)éthanone. On chauffe le milieu réactionnel à 50 C pendant 16 heures puis on verse le mélange dans 100 ml d'eau glacée. On extrait au DCM puis on lave la phase organique par une solution saturée de NaHC02, de l'eau, puis une solution de NaCl. On obtient 1,45 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther isopropylique, F = 128 C. B) Acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylique. On place 1,40 g du composé à l'étape précédente dans 1 ml de pyridine refroidie au bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 0,28 ml d'acide mercaptoacétique et 1,24 ml de triéthylamine. On laisse revenir à TA, on laisse 30 minutes sous agitation puis on chauffe à 70 C pendant 3 heures. On refroidit à TA puis on dilue par 2 ml d'EtOH, on ajoute une solution de 0,57 g de KOH dans 4 ml d'EtOH puis on chauffe 3 heures à reflux. On verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution glacée d'HCl à 10 %. Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau et séché. On obtient 1,20 g du composé attendu. C) 4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-N-pipéridin-1-ylthiophène-2- carboxamide. On place 0,60 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et on ajoute 0,54 ml de triéthylamine puis 0,18 ml d'amino-1-pipéridine et, à 0 C, 0,80 g de BOP. On laisse sous agitation à TA pendant 3 heures puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. On extrait au DCM, lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/toluène (10/90 ; v/v) puis on cristallise le produit attendu dans un mélange DCM/éther isopropylique. On obtient 90 mg, F = 232 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : Me, Et, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle. TABLEAU Composés Rl R2 Caractérisation 1 H -N(Me)2 MH+ = 425,55 t = 2,31 2 H MH+ = 519,96 -CH# (' V-Cl t = 2,35 /-ITT 3 racémique 3 H 1\ MW = 480,62 #N N# Me t = 1,92 4 H MW = 451,39 -N t = 2,32 5 H -0- MW = 529,44 -NH-0-tBu t = 2,67 6 NRlR2 lr- MW = 551,67 NR!R2 -N 7=ï racémique t = 3,29 NH-COOtBu 7 H 0 Me MW = 476,60 lit t = 3,48 8 H -(CH2)2-tBu MH= 466,60 t = 3,60 H OCF 3 MW = 556,59 --o t = 3,59 Composés RI R2 Caractérisation 10 NRIR2 -N /--\ N-CH-0 MH+ = 555,45 -N N-CH2-f y t = 2,00 11 H Me H Me MH+ = 518,43 Me t = 2,82 H (+) isopinocampheyl 12 H Me Me MH+ = 503,85 H"-/# X V"H t = 2,62 H 13 H MH+ = 481,41 -N OH t = 2,18 14 H 1*H MH+ = 466,07 - i -tBu t = 2,22 CH3 (R) 15 H Me MH+ = 518,13 \/T Me t = 2,37 - H (-) cis myrtanyl 16 H 7= MH+ = 478,08 t = 2,25 Me mélange cis, trans ~~ Composés Ri R2 Caractérisation 17 H MH+ = 518,10 t = 2,35 y Composés Ri R2 Caractérisation 26 H r F = 218 C 27 H /\ F = 232 C l 1 -o 1 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes cB1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, 5 10 15 20 25 30 35 en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastrointestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardiovasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Le composé selon l'invention est généralement administré en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats. Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,02 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,1à 1000 mg parjour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg, avantageusement de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle : - R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un groupe (C4-C10)alkyle; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle-1 ou-2 ; . un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; . un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, benzyle, (CiC4) alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcanoyle; . un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle ; . un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ; . un méthylène substitué par un radical benzothiényle, benzofuryle, thiényle, ou furyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle; . un groupement NR9R10; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle, soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci- C3)alcanoyle ou (Cl-C4)alcoxycarbonylanùno; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ; - R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk ; - R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; - R10 représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou C3-ClO cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (C1-C4)alkyle ou par un atome d'halogène ; - ou R9 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi 0 ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle ou phényle ou une ou plusieurs fois par un groupe (Ci- C4)alkyle ; - n représente 0,1 ou 2 ; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendicatio 1 dans laquelle : - R1 représente l'hydrogène ; - et/ou R2 représente un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; - et/ou R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; - et/ou R2 représente un groupe benzyle substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ; - et/ou R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, préférentiellement R3 est un 4-chloro et R6, R7 représentent 2,4-dichloro, R4, R5, Rg représentant un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition à une acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (il) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Rg sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I). 4. Composé de formule : dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (CI-C4)alkyle ou benzyle ; - R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome à la condition que R3, R4, R5, R6, R7 et Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène ; ainsi qu'à l'état de sel. 5. Acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylique est préféré ainsi que son chlorure. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.