Brevet FR2862061A1 — publié le 20050513

(1) L'invention se rapporte à un procédé de synthèse en phase solide industrialisable de nouveaux composés de types sulfures de diaryle. Elle se rapporte également, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, aux composés chimiques issus de cette synthèse, à des compositions pharmaceutiques ou dermatologiques les contenant, et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques. Dans le cadre du développement de nouvelles chimiothèques, il est nécessaire de 10 pouvoir disposer de procédés de synthèse rapides, facilement industrialisables et qui peuvent se réaliser en un minimum d'étapes. Un des paramètres déterminant pour la synthèse de nouvelles molécules est l'utilisation de réactifs capables d'influencer le sens d'une réaction, sa durée et également le degré 15 de pureté d'une réaction chimique. Le bore est un réactif bien connu qui est utilisé dans la métallurgie, dans l'industrie pharmaceutique, dans l'industrie atomique, en parfumerie, etc. Le bore existe sous forme d'acide borique, d'hydrure de bore ou borohydrure, de boranes et de borates. Les dérivés du bore sont de toxicité très variable. Par exemple, les dérivés halogénés sont irritants et l'acide borique peut provoquer des troubles digestifs et neurologiques. Les boranes et borohydrures ont tout d'abord été utilisés par les chimistes organiciens pour effectuer des réactions de réduction et des hydroborations. Par la suite, leur réactivité a été étendue dans le domaine de la synthèse asymétrique (réduction, hydroboration et aldolisation) et aux réactions de couplage de type Suzuki. L'utilisation de réactifs très efficaces, tels que les poudres cristallines de borohydrure demande des manipulations particulières, car ces poudres cristallines sont des produits 30 inflammables. L'article intitulé Solution-Phase synthesis of diaryl selenides using polymer-supported Borohydride , paru dans Organic Letters 2000, vol. 2, No 12 1705-1708 décrit la synthèse de composés de types diaryl-selenium par réaction d'iodoaryle en solution avec un diselenure, en présence d'un borohydrure supporté et d'un catalyseur de type Nickel. La publication intitulée Chemical modification of polymers. Borohydride reducting agents derived from anion exchange resins , parue dans J. C. S. Chem. Comm., 1977, 815 propose par ailleurs l'utilisation de borohydrures sur supports solides dans des colonnes ou pour des filtrations. Cependant, à la connaissance de la demanderesse, il n'a jamais été décrit dans l'art antérieur un procédé de synthèse en phase solide des composés de formule (I) suivant l'invention par la mise en contact de réactifs et de réactants supportés (sur support solide). De plus, les procédés utilisant comme réactif le borohydrure sous forme cristalline, difficile à manipuler, ne permettent pas la synthèse de librairies chimiques de plusieurs centaines de composés. Or la demanderesse a mis au point un procédé de synthèse en phase solide de sulfures de diaryle de formule (I), facilement industrialisable, avec un rendement chimique avantageux, permettant de limiter le nombre d'étapes. En effet, la mise en contact de réactifs et de réactants supportés sur support solide a permis, de façon surprenante, d'obtenir de nouveaux composés de formule (I) avec des puretés avantageuses pour l'homme du métier et a facilité les manipulations de produits dangereux à l'état non supporté. En effet, les réactifs supportés permettent de réaliser rapidement plusieurs réactions 25 différentes dans une même cuve. Cette synthèse en phase solide permet donc d'accéder à un grand nombre de composés très difficiles à préparer par synthèse classique. Ce procédé de synthèse en phase solide offre en outre l'avantage d'une réalisation plus économique par rapport aux procédés classiques. Les composés obtenus selon la présente invention vont également pouvoir servir de building blocks en chimie combinatoire. La chimie combinatoire est une méthode de recherche pharmaceutique qui consiste à synthétiser un grand nombre de molécules de structures apparentées, dont on évalue ensuite l'éventuel pouvoir thérapeutique, par utilisation combinatoire de plusieurs building blocks. La demanderesse a ainsi inventé de nouveaux composés de formule (I) susceptibles 5 d'être obtenus par ce nouveau procédé de synthèse. Le procédé de synthèse suivant l'invention qui utilise des réactifs supportés présente l'avantage d'éviter la mise en oeuvre de réactions catalysées par des poudres inflammables et toxiques, comme par exemple le borohydrure de sodium, ce qui permet de minimiser les risques de manipulation ou de toxicité du produit. Ainsi, l'invention concerne un procédé de synthèse des composés de types diaryle sulfures de formule (I) en phase solide. Le procédé de synthèse selon l'invention permet d'obtenir les diaryles sulfures alcools de formule générale (I) suivante: R1 S OH (I) dans laquelle: É n représente un nombre entier égal à 0 ou 1, É R1 représente un radical aryle non substitué ou substitué par un à trois groupements, identiques ou différents, choisis parmi un groupement halogéné, alkyle, alkyl-oxy, et trifluorométhyle, de préférence RI représente un groupement 4-Méthoxy-phényl et le 4-trifluorométhyl-phényl, le dit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) greffage sur un support solide de l'halogénure d'aryle de formule (Il) suivante, OH (II) dans laquelle: - n a la signification donnée ci-dessus, - X représente un radical halogéné, préférentiellement un radical Bromo- ou lodo, b) couplage de l'halogénure d'aryle sur support solide de formule (III), obtenu à l'issu de 5 étape a) support solide (III) dans laquelle n et X ont les significations données ci-dessus, avec un thiol aromatique de formule R1-SH, dans lequel R1 est tel que défini ci-dessus, en présence d'un réactif de type borohydrure supporté, de préférence le cyanoborohydrure de sodium supporté ou le borohydrure de sodium supporté, et d'un catalyseur, pour l'obtention de diaryle sulfures supportés de formule (V) suivante, R1,S support solide (V) 20 puis, c) clivage des sulfures de diaryle de formule (V) de leur support solide par un agent de clivage, afin d'obtenir les composés de formule (I), tels que définis ci-dessus. Ce clivage final permet d'isoler les produits réactionnels sans purification supplémentaire. Par radical ou groupement halogéné, on entend un radical Bromo-, Chloro-, Fluoro- ou lodo-. De préférence, on utilisera les radicaux halogénés lodo- pour l'obtention des diaryles sulfures de formule (I). Par alkyle, on entend un groupement linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbones. Par aryle, on entend un groupement aromatique cyclique de 5 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemple non limitatif d'halogénures d'aryle pouvant convenir à la réaction, on peut citer les alcools aromatiques substitués par des halogénures suivants: le 4-iodophénol et l'alcool 4-iodobenzylique. Pour l'obtention des diaryle sulfures alcools de formule (I), on utilisera les alcools aromatiques substitués par des halogénures tels que décrits ci-dessus à des concentrations allant de 0,05M à 1 M, de préférence aux concentrations allant de 0,2 à 0,6M; de façon avantageuse à une concentration de 0,35M. Par support solide, on entend toute matière optimisée pour la synthèse de petits composés. A titre d'exemple non limitatif de supports solides pouvant convenir au procédé de synthèse suivant l'invention, on peut citer les résines et les lanternes mimotopes. A titre d'exemples non limitatif de supports solides pouvant convenir à la réaction, on peut citer les lanternes en polystyrène de marque mimotopes. Ces lanternes peuvent être obtenues commercialement auprès de la société Mimotopes. De préférence, on utilisera la lanterne SPPSLHMP (SynPhase PolyStyrène Hydroxymethylphenoxy) pour l'obtention de diaryle sulfures alcools. Les lanternes seront dans un environnement de DCM (dichlorométhane) ; on utilisera pour chaque lanterne un volume de 0,2 à 0,8 ml de DCM, de préférence un volume de 0,4 à 0,6 ml; de façon avantageuse 0,5 ml de DCM par lanterne. Par thiols aromatiques, on entend des composés contenant au moins un groupement -SH liés directement à un groupement aryle. De préférence, on utilisera comme thiols aromatiques des benzenethiols éventuellement substitués. A titre d'exemple non limitatif de thiophénols utilisés, on peut citer le 4-méthoxybenzenethiol et le 4-trifluorométhyl-benzenethiol. Les thiols aromatiques utilisés pour la réaction de couplage avec les halogénures d'aryles sur support solide peuvent être utilisés à des concentrations allant de 0,05M à 1 M, de préférence; aux concentrations allant de 0,1 à 0,4M; de façon avantageuse, on utilisera les thiols aromatiques à une concentration de 0,25M. Par réactif supporté, on entend toute substance.supportée sur support solide, de préférence une résine, employée pour obtenir une réaction chimique. De préférence, on utilisera le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium supportés, de préférence par une résine, comme réactif pour l'obtention des diaryle sulfures de formule (I). Les borohydrures couplés à un support solide utilisés pour la réaction avec les thiols aromatiques tels que décrits dans les exemples peuvent être utilisés à des concentrations allant de 0,01M à lm, de préférence, aux concentrations allant de 0,1 à 0,9M; de façon avantageuse à une concentration de 0,5M. A titre d'exemple non limitatif de supports solides en résine pouvant convenir pour supporter le réactif de type borohydrure, on peut citer les résines IRA400, IRA938 et IRA 401S CP de marque Amberlite , ainsi que la résine A26 de marque Amberlyst . Ces résines peuvent être obtenues commercialement auprès de nombreux fournisseurs. De préférence, on utilisera les résines IRA400 pour l'obtention des diaryle sulfures de formule (I). Par catalyseur, on entend tout agent qui, par sa seule présence au sein d'une combinaison chimique, peut modifier la vitesse d'une réaction. A titre d'exemple non limitatif de catalyseurs pouvant convenir à la réaction de couplage de l'halogénure d'aryle sur support solide de formule (III) avec un thiol aromatique, on peut citer des métaux de transition. A titre d'exemple non limitatif de métal de transition pouvant convenir à la réaction de couplage suivant l'étape b) on peut citer le palladium ou le nickel pour l'obtention des diaryle sulfures. De préférence, on utilisera le dibromure de bipyridine de nickel [(bpy) 2NiBr2] ou le Tetrakis(triphénylphosphine)palladium [Pd(PPh3)4] comme catalyseurs pour l'obtention des diaryle sulfures de formule (I). Les catalyseurs utilisés pour la réaction de couplage des halogénures d'aryle sur support solide avec un thiol aromatique peuvent être utilisés à des concentrations allant de 0,01 équivalent à 0,1 équivalent; de préférence, aux concentrations allant de 0,02 à 0,07M; de façon avantageuse à une concentration de 0,05 équivalents par mole de thiol. Par sulfures de diaryle, on entend tout composé contenant au moins deux groupements aryles liés directement par un atome de soufre. Par agent de clivage, on entend toute substance capable d'induire la séparation d'une 5 liaison à l'interface d'un support solide et d'une molécule (ici le complexe composé-support solide), de manière à libérer le composé supporté. De préférence, on utilisera de l'acide trifluoroacétique (TFA) dans du dichlorométhane (DCM). Les agents de clivage utilisés pour l'obtention des produits finaux tels que décrits dans les exemples peuvent être utilisés à des concentrations allant de 1 à 50% de TFA dans du DCM; de préférence, aux concentrations allant de 10 à 30% de TFA dans du DCM; de façon avantageuse, à une concentration de 20% de TFA dans du DCM. La réaction de greffage des alcools aromatiques substitués par des halogénures de 15 formule (Il) sur un support solide est conduite à une température comprise entre 5 C et 70 C, préférentiellement entre 15 C et 30 C. L'ensemble est agité dans une cuve à la même température pendant un durée comprise entre 15 minutes et 4 heures, préférentiellement entre 30 et 90 minutes. La réaction de couplage des thiols en solution, avec les halogenures d'aryle supportés sur support solide est conduite à une température comprise entre 25 C et 110 C, préférentiellement entre 60 C et 80 C. L'ensemble est agité dans une cuve à la même température pendant une durée comprise entre 1 et 30 heures, préférentiellement entre 10 et 20 heures. Par pureté avantageuse pour l'homme du métier, on entend une réaction dont le degré de pureté est compris entre 45 et 100%, préférentiellement supérieur à 70%. L'invention concerne également les composés de formule générale (I) susceptibles d'être 30 obtenus par le procédé selon l'invention ainsi que les isomères optiques et géométriques, les sels et les mélanges desdits composés de formule (I) suivante: R1 S OH (I) dans laquelle n et RI ont les significations données plus haut. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. Le 4-(4-méthoxy-phénylsulfanyl)-phénol 2. Le 4-(4-trifluorométhyl-phénylsulfanyl)-phénol 3. Le [4-(4-méthoxy-phénylsulfanyl)-phényl]-méthanol 4. Le [4-(4-trifluorométhyl-phénylsulfanyl)-phényl]-méthanol. lo La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, de préférence dermatologique, ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. Les composés de formule (I) selon l'invention conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques et peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire. Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication de compositions pharmaceutiques destinées aux traitements des affections dermatologiques ou dans des compositions cosmétiques. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs 30 exemples d'obtention de composés actifs selon l'invention. Exemple 1: Synthèse de Diaryles sulfure alcool a) Couplage des alcools aromatiques substitués par des halogénures sur des lanternes: Du DBU (0, 13M/1.8 mol eq.) est ajouté à un mélange de trichloroacétonitrile (TCA) 35 (1,5M/20,8. eq.) et de lanternes SPPSLHMP dans du DCM (0,5 ml par lanterne). L'ensemble est remué à température ambiante pendant 1 heure, puis les lanternes sont lavées avec du DMF (3 fois, 5ml par lanterne) et du DCM (3 fois, 5 ml par lanterne). Les lanternes résultantes sont ensuite séchées. Puis, ces lanternes sont traitées avec une solution d'halogénure d'alcool (0,35M/4.9. mol eq.) dans du THF (0,5m1 par lanterne) et de l' Ethérate de trifluorure de bore (0,12M/1.7 mol eq.) Le mélange est alors remué pendant une heure à température ambiante. Les lanternes sont ensuite lavés avec du DMF (3 fois avec 5 ml par lanterne) et du DCM (3 fois, 5 ml par lanterne). b) Réaction des thiols aromatiques avec les alcools aromatiques substitués par des 15 halogénures: Une solution 0,25M de thiols aromatiques est mise à réagir avec 0,05 eq de NiBr2(bpy), avec 2,5mmol/g (0,5M soit 400mg pour 2 ml de solution) de borohydrure supporté sur un polymère de résine IRA400 de marque Amberlite ( Borohydride polymer supported , disponible dans le commerce) et avec les lanternes couplés aux acides carboxyliques aromatiques substitués par des halogénures dans EtOH/THF (2 ml de mélange par lanterne). Le tout est remué pendant 15h à 70 C dans un réacteur éventuellement équipé d'une grille de polypropylène pour éviter le contact entre les lanternes et la résine. Les lanternes ont ensuite été lavés avec du THF (3 fois avec 5 ml par lanterne), de l'EtOH (5 ml par lanterne) et du DCM (3 fois, 5 ml par lanterne). c) Le clivage des lanternes est réalisé à température ambiante pendant une heure grâce au TFA 20% dans du DCM. Exemple 2: En utilisant comme halogénure d'alcool le 4-lodophénol et comme thiol aromatique le 4-Méthoxy-benzenethiol, préparés comme à l'exemple 1, on obtient le 4-(4-Méthoxyphénylsulfanyl)-phénol avec une pureté de 60%. Exemple 3: En utilisant comme halogénure d'alcool le 4-lodophénol et comme thiol aromatique le 4-trifluorométhyl-benzenethiol, préparés comme à l'exemple 1, on obtient le 4-(4-Trifluorométhyl-phénylsulfanyl)-phénol avec une pureté de 89%. Exemple 4: En utilisant comme halogénure d'alcool l'alcool 4-iodobenzylique et comme thiol aromatique le 4-Méthoxy-benzenethiol, préparés comme à l'exemple 1, on obtient le [4-(4-Méthoxy-phénylsulfanyl)-phényl]-méthanol avec une pureté de 46%. Exemple 5: En utilisant comme halogénure d'alcool l'alcool 4-iodobenzylique et comme thiol aromatique le 4-trifluorométhyl-benzenethiol, préparés comme à l'exemple 1, on obtient le [4-(4-Trifluorométhyl-phénylsulfanyl)-phényl]méthanol avec une pureté de 86%. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse en phase solide permettant d'obtenir des diaryles sulfures de formule générale (I) suivante: R1 S OH (I) dans laquelle: - n représente un nombre entier égal à 0 ou 1, - R1 représente un radical aryle non substitué ou substitué par un à trois groupements, 10 identiques ou différents, choisis parmi un groupement halogéné, alkyle, alkyl-oxy, et trifluorométhyle, le dit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) greffage sur un support solide de l'halogénure d'aryle de formule (Il) suivante, dans laquelle: - n a la signification donnée ci-dessus, - X représente un radical halogéné, b) couplage de l'halogénure d'aryle sur support solide de formule (III), obtenu à l'issue de l'étape a): OH support solide (III) dans laquelle n et X ont les significations données ci-dessus, avec un thiol aromatique de formule R1-SH, dans lequel R1 est tel que défini ci-dessus, en présence d'un réactif de type borohydrure supporté, et d'un catalyseur, pour l'obtention de diaryle sulfures supportés de formule (V) suivante R1 S support solide (V) c) clivage des sulfures de diaryle de formule (V) de leur support solide par un agent de clivage, afin d'obtenir les composés de formule (I), tels que définis cidessus. 2. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le réactif de type borohydrure supporté qui est utilisé dans l'étape b) est choisi parmi le borohydrure de sodium supporté ou le cyanoborohydrure de sodium supporté. 3. Procédé, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce 15 que le réactif de type borohydrure est supporté sur de la résine. 4. Procédé, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la résine supportant le borohydrure dans l'étape b) est la résine IRA400. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les diaryles sulfures de formule générale (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un radical 4-Méthoxy-phényl ou un radical 4-trifluorométhyl-phényl. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce 25 que les halogénures d'aryle de formule (II) sont ceux pour lesquels X représente un radical Bromo- ou Iodo-. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les halogénures d'aryle de formule (II) sont choisis parmi le 4-iodophénol et l'alcool 4-30 iodobenzylique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les halogénures d'aryle de formule (II) sont utilisés à des concentrations allant de 0,05M à lm. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le support solide utilisé à l'étape b) est une lanterne en polystyrène SPPSLHMP. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce lo que les thiols aromatiques de formule R1-SH sont des thiophénols éventuellement substitués. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les thiols aromatiques de formule R1-SH sont choisis parmi le 4-méthoxy-15 benzenethiol et le 4-trifluorométhyl- benzenethiol. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé à l'étape b) est un métal de transition. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de clivage utilisé à l'étape c) est le trifluoroacétique dans du dichlorométhane. 14. Composés de formule (I) susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une des revendications précédentes, ainsi que les isomères optiques, les sels et les mélanges 25 desdits composés. 15. Composés selon la revendication précédente, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: 1. Le 4-(4-méthoxy-phénylsulfanyl)-phénol 2. Le 4-(4-trifluorométhyl-phénylsulfanyl)-phénol 3. Le [4-(4-méthoxy-phénylsulfanyl)-phényl]-méthanol 4. Le [4-(4-trifluoro méthyl-phénylsulfanyl)-phényl]-méthanol. 16. Composés selon l'une quelconque des revendications 14 et 15 à titre de médicament. 17. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 14 et 15.