Brevet FR2867684A1 — publié le 20050923

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique à base d'ivermectine sous forme d'un gel-crème comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse par un émulsionnant polymérique non-tensioactif, ladite phase huileuse comprenant des huiles ayant un point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C. Elle porte également sur son procédé de préparation et son utilisation dans la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, en particulier de la rosacée. L'ivermectine est un mélange de deux composés appartenant à la classe des avermectines, la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine A1a et la 5-0demethyl-22,23-dihydroavermectine Alb. Ils sont également connus sous le nom de 22,23-dihydroavermectine B,a et 22,23-dihydroavermectine B,b. L'ivermectine contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine Bia et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine Bib. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). L'ivermectine est plus particulièrement un antihelminthique. Il est déjà décrit chez l'homme dans le traitement de l'onchocercose à Onchocerca volvulus, de la strongylôidose (anguillulose) gastro-intestinale (produit Stromectol ), de la gale sarcoptique humaine (Meinking TL et al., N Engi J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin) ainsi que dans le traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de la filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti. Le brevet US 6,133,310 divulgue l'utilisation de l'ivermectine en voie topique sous forme d'une lotion constituée d'un mélange d'ivermectine et d'eau et évoque également la possibilité d'une crème constituée quant à elle du mélange de l'ivermectine et d'un excipient tel que le propylène glycol ou le sodium lauryl sulfate mais ne décrit aucune composition pharmaceutique industriellement acceptable, c'est-à-dire ayant une bonne cosméticité et une péremption suffisante (minimum 2 ans). Les affections dermatologiques sont souvent liées à une sensibilité accrue de la peau, particulièrement dans le cas de la rosacée qui est une dermatose inflammatoire qui affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise entre autres par le rougissement du visage, des bouffées de chaleur, un érythème facial. Ce type de pathologie nécessite particulièrement l'utilisation de formulations galéniques permettant un étalement facile et donnant à l'utilisateur une sensation agréable et de bien-être. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant de l'ivermectine parfaitement adaptée à la pathologie et spécifiquement aux peaux sensibilisées, qui soit industriellement acceptable, c'est-à-dire dont la formulation soit stable physiquement (sans séparation de phase), et stable chimiquement (sans modification de la stabilité de l'actif) et qui optimise la pénétration de l'ivermectine dans la peau. Or la Demanderesse a mis au point une composition à base d'ivermectine sous forme d'un gel-crème répondant parfaitement à ces attentes, comprenant une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse par un émulsionnant polymérique non tensio-actif, ladite phase huileuse comprenant des huiles ayant un point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C. Cette formulation gel-crème, est une émulsion de texture non grasse, hydratante, très bien tolérée et qui contient comme émulsionnant, un polymère non tensio-actif. Cette formulation allie en outre les avantages d'un gel (facilité d'application, libération rapide de l'actif, fraîcheur à l'application) à ceux d'une crème (confort de la peau, pas de sécheresse ni de tiraillement rédhibitoires pour une peau sensible) et est particulièrement adaptée au traitement de la rosacée. Les émulsions classiques tels que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles) . Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale. Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une 35 affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner. Ce type d'émulsionnant tensio-actif est souvent utilisé à une concentration comprise entre 3 et 7%. Les émulsionnants polymériques non tensio-actifs tels que les acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymères permettent la préparation de systèmes quasi-homogènes (phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse) appelées émulsions polymériques. L'émulsification polymérique est obtenue par stabilisation stérique: les globules de la phase dispersée (huile) sont entourés par un polymère hydrophile qui est ancré dans ceux-ci grâce à une chaîne hydrophobique greffée. La phase cristalline est absente et ce type d'émulsionnant n'affecte pas la tension interfaciale contrairement aux émulsionnants tensio-actifs. Ces émulsionnants polymériques non tensio-actifs sont des composés hydrophiles qui ne sont pas caractérisés par une valeur HLB et ne forment pas de micelles. C'est en ce sens que les émulsions polymériques sont aussi appelées "emulsifier-free systems". Ces émulsionnants sont efficaces dès la concentration de 0.1%. Par ailleurs, l'utilisation dans la phase huileuse de la composition d'huiles liquides de point de fusion inférieur à 30 C permet d'obtenir un gel-crème fluide, léger et de texture non grasse à l'application, et facilite la préparation du gel-crème, réalisable également à température ambiante. Ce gel-crème, de par sa composition, garantit donc à la fois la stabilité et l'innocuité de la composition. Il offre un étalement plus aisé qu'une émulsion classique de par sa structure gélifiée et son effet "QuickBreak" et laisse une sensation de fraîcheur agréable. L'effet "Quick-break", caractérisé par le fait que l'émulsion se "casse" immédiatement et libère les phases aqueuse et huileuse, est du à la sensibilité des homopolymères et des co-polymères d'acide acrylique aux électrolytes. Lors de l'application sur la peau d'une émulsion contenant ce type d'émulsionnant polymérique, les polymères entrent en contact avec les sels présents sur celle-ci. Cet effet "Quick-break" favorise une libération plus rapide de la phase contenant l'actif. La Demanderesse a donc découvert de manière surprenante que la composition gel- crème selon l'invention permettait également une meilleure libération du principe actif et une meilleure pénétration de celui-ci dans la peau par rapport aux émulsions classiques. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique sous forme d'un gel-crème comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse par un émulsionnant polymérique non tensio-actif, ladite phase huileuse comprenant des huiles de point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses, les lèvres, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. Par huiles de point de fusion inférieur à 30 C', on entend des huiles à l'état liquide à température ambiante. Par corps gras solides', on entend notamment les cires, les acides gras et les alcools gras ayant un point de fusion supérieur à 30 C, se présentant à l'état solide à température ambiante. Par 'exempte de corps gras solides' selon l'invention, on entend une composition comprenant moins de 1% de corps gras solides, préférentiellement moins de 0.1%, encore plus préférentiellement moins de 0.05% de corps gras solides. La composition selon l'invention est qualifiée d'émulsion stable en ce qu'elle présente une bonne stabilité physique et chimique dans le temps, même à une température supérieure à la température ambiante (par exemple 45-55 C), comme le montrent les exemples décrits ci-après. La composition selon l'invention est avantageusement un gel-crème qui comprend: a) une phase huileuse comprenant des huiles de point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C, b) un émulsionnant polymérique non tensio-actif, c) de l'ivermectine, d) un solvant et/ou propénétrant de l'actif, e) et de l'eau. La phase huileuse comprend donc des huiles liquides, parmi lesquelles on peut citer par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet et leurs mélanges; on utilisera préférentiellement une huile minérale apolaire (tension inter-faciale élevée) de type huile de paraffine. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple le Primo! 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. La phase huileuse présente dans la composition est en une quantité allant généralement de 4 à 60% et de préférence de 5 à 20% et plus précisément de 8 à 12% en poids par rapport au poids total de la composition. On entend par émulsionnant polymérique non tensioactif selon l'invention, un système émulsionnant comprenant au moins un copolymère constitué d'une fraction majoritaire de monomère d'acide carboxylique monooléfiniquement insaturé en C3-C6 ou de son anhydride et d'une fraction minoritaire de monomère ester à chaîne grasse d'acide acrylique. Les copolymères émulsionnants de l'invention sont décrits dans la demande de brevet EP-A-0268164 et sont obtenus selon les méthodes de préparation décrites dans ce même document. On utilise plus particulièrement le copolymère acrylate/C,o-C30alkylacrylate tel que les produits vendus sous les noms PEMULEN TR 1 et PEMULEN TR 2 ou le produit vendu sous le nom CARBOPOL 1342 et CARBOPOL 1382 par la Société GOODRICH ou bien leurs mélanges. De préférence, la composition selon l'invention comprend un émulsionnant polymérique non-tensioactif choisi parmi le PEMULEN TR1 et le PEMULEN TR2 . La quantité d'émulsionnants polymériques non tensioactifs dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 0.25% et 2%, préférentiellement de 0.25 à 1% et encore plus préférentiellement de 0.3 à 0.6% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention contient de 0.001 à 10% d'ivermectine en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence, la composition comprend de 0.01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, encore plus préférentiellement de 0.01 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant de l'actif ivermectine, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. Solvants % maximale de solubilité de l'Ivermectine dans le solvant considéré (poids/poids) N-methyl 2 pyrrolidone 58.13 Propylène Glycol / alcool oleique 27.31 (4parts/2parts) Propylène Glycol / polysorbate 80/ 28.63 phenoxyethanol (4parts/1 part/1 part) La composition de l'invention contient de 0.1% à 20% et préférentiellement de 1% à 10% d'un solvant et/ou propénétrant de l'actif ivermectine. La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée. La composition selon l'invention peut également comprendre un carbomère allant de 0 à 2%. Parmi les carbomères, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF vendus par la société BF Goodrich. La composition selon l'invention peut encore comprendre des coémulsionnants pour diminuer la taille des globules huileux de l'émulsion formée par l'émulsionnant polymérique. On peut citer des tensioactifs non ioniques tels que l'Eumulgin B2 (ceteareth 20) ou le Tween 80 (polysorbate 80), ou encore les esters de sorbitan ou les éthers d'alcools gras (dont l'Eumulgin B2) ou poloxamer 124. De préférence, le gel-crème à base d'ivermectine selon l'invention comprend: 5 à 20 % de phase huileuse 0.25 à 1 % d'émulsionnant polymérique non tensioactif 0 à 2% de carbomère 0 à 4% de co-émulsionnant 0.01 à 5% d'ivermectine 0.1 à 20% de solvants et/ou propénétrants à 80% d'eau. La composition selon l'invention pourra en outre contenir des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tels que - des agents humectants tels que la glycérine ou le sorbitol; - des agents gélifiants; - des agents apaisants, tels que l'allantoine et le talc; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH, tels que l'acide citrique et l'hydroxyde de sodium; des agents modificateurs de pression osmotique; - des filtres UV-A et UV-B; - et des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole (BHA) ou le butylhydroxytoluène (BHT), la vitamine E, le propyl gallate ou l'acide citrique. Bien entendu, l'homme du métier saura adapter le choix des additifs ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions et également le mode opératoire de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Le gel crème selon l'invention aura de préférence une viscosité correspondant à un seuil d'écoulement allant de 15 à 40 Pascal (Pa), en particulier de 20 à 30Pa, mesuré à l'aide d'un rhéomètre HAAKE de type VT500. La composition selon l'invention peut être préparée selon un mode de réalisation 'à chaud' (60-70 C) ou à 'froid' (température ambiante), en fonction de la nature des additifs utilisés. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation du gel-crème selon l'invention est réalisé à température ambiante (dit 'à froid') et comprend successivement les étapes suivantes: a) Les constituants de la phase grasse sont mélangés jusqu'à ce que celle-ci soit homogène; b) Les constituants de la phase aqueuse sont dissous dans l'eau jusqu'à complète homogénéité ; c) L'émulsionnant polymérique non tensioactif et le carbomer éventuel sont dispersés dans la phase aqueuse obtenue en b) jusqu'à obtention d'un gel homogène; d) La phase grasse est incorporée sous agitation mécanique modérée au gel homogène obtenu en c) pour former une émulsion; e) Les constituants de la phase active sont mélangés; l'ivermectine est solubilisée dans ce mélange; puis cette phase est incorporée à l'émulsion obtenue en d) sous agitation mécanique modérée f) Le neutralisant est incorporé à l'issue de l'étape e) ou au cours d'une des étapes précédentes sous agitation mécanique modérée pour obtenir un pH défini. De préférence, ce pH sera compris entre 6.0 et 6.5. La vérification du pH natif du mélange et la correction éventuelle avec une solution d'un agent neutralisant, ainsi que l'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire, en fonction de leur nature chimique, au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrits ci-dessus. Par agitation mécanique modérée utilisée lors du procédé de préparation selon l'invention, on entend notamment une agitation mécanique comprise entre 500 à 1200 trs/min mesurée avec un agitateur de type Rayneri, et plus préférentiellement entre 600 et 1000 trs/min. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques. Par affections dermatologiques, on entend plus particulièrement la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite périorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement de la rosacée. II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de type gel-crème comprenant de l'ivermectine selon l'invention. Les 30 quantités y sont données en % en poids, sauf mention contraire. EXEMPLES, Exemple 1 Ivermectine 1.00 Huile minérale 10.00 Tocophérol 0.20 Propyl parabène 0. 10 Edetate de disodium 0.10 Glycérine 5.00 Allantoine 0.20 Copolymère Acrylates/C10-C30 Alkylacrylate (PEMULEN TRI) 0.30 Carbomère 0.15 Polysorbate 80 4.00 Propylène Glycol 4. 00 Phenoxyethanol 1.00 qs pH Hydroxyde de sodium 6.30 Eau purifiée Qsp 100 Ce gel-crème peut être préparé selon le procédé de préparation réalisé à température ambiante (à froid) comprenant les étapes suivantes: a) L'huile minérale, le tocophérol, et le propyl paraben sont mélangés jusqu'à complète homogénéité ; b) La glycerine, l'allantoine, l'edetate de sodium sont dissous dans l'eau jusqu'à complète homogénéité ; c) L'acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer et le carbomer sont dispersés dans la phase aqueuse précédemment obtenue à l'étape b) jusqu'à obtention d'un gel homogène; d) La phase grasse obtenue à l'étape a) est incorporée sous agitation mécanique modérée (Rayneri: 1000 tours/min) au gel homogène obtenu à l'étape c) ; e) Le polysorbate 80, le propylène glycol et le phenoxyethanol sont mélangés; l'ivermectine est solubilisée dans ce mélange; puis cette phase est incorporée à l'émulsion obtenu à l'étape d) sous agitation mécanique modérée (Rayneri: environ 600 tours/min) ; Le neutralisant est incorporé sous agitation mécanique modérée (Rayneri: environ 600 tours/min) pour obtenir le pH 6.30. Exemple 2: Ivermectine Huile minérale Tocophérol Edetate de disodium Glycérine Copolymère Acrylate/C10-C30 (PEMULEN TRI) Carbomère Polysorbate 80 Propylène Glycol Phenoxyethanol Triethanolamine Eau purifiée 1.00 10.00 0.20 0.10 5.00 Alkylacrylate 0.30 0.15 4.00 4.00 1.00 qs pH 6,00 Qsp 100 lo Cette formulation est préparée comme décrit à l'exemple 1. Exemple 3: Alkylacrylate Ivermectine Capric caprylic triglycerides Tocophérol Edetate de disodium Sorbitol Acetate de zinc Copolymère Acrylate/C10-Cso (PEMULEN TRI) Carbomère 0.50 10.00 0.20 0.10 5.00 0.50 0.30 0.15 N-méthyl pyrrolidone 5.00 Phenoxyethanol 1.00 qs pH Hydroxyde de sodium 6,00 Eau purifiée Qsp 100 Cette formulation est préparée comme décrit à l'exemple 1. Ces trois compositions sont destinées à être appliquées quotidiennement sur une peau propre et sèche. Les patients atteints de rosacées constatent un soulagement dès les premières applications et une amélioration des rougeurs de la rosacée sont observées dès 10 jours de traitement. Exemple 4: Stabilité chimique et physique des formulations a) PH et stabilité chimique La variation de pH des formulations est mesurée à 4, 8, 10 et 12 semaines à température ambiante (25 C) et à 45 C. Exemples condition pH pH pH pH pH Initial 4 8 10 12 sem sem sem sem 1 25 C/60% 6.3 6.4 6.4 6.3 6.3 RH 45 C/75% 6.3 6.2 6.2 6.2 6.2 RH 2 25 C/60% 6.0 6.1 6.0 6.0 6.1 RH 45 C/75% 6.0 6.0 6.1 6.0 6.1 RH 60% RH= 60% d'humidité relative 75% RH= 75% d'humidité relative Ces résultats montrent donc une stabilité des formulations décrites vis-à-vis du pH qui ne varie pas avec le temps, et ce que l'on soit à température ambiante ou 20 à 45 C. La stabilité chimique est un dosage de l'actif en HPLC à température ambiante et 45 C, après 4, 8 et 12 semaines. Exemples Condition Test Initial Test Test Test 4 sem 8 sem 12 sem 1 25 C/60% 100.3 98.7 100.0 102.5 RH 45 C175% 100.3 100.5 102.3 106.1 RH 2 25 C/60% 95.7 97.1 98.4 96.8 RH 45 C/75% 95.7 98.1 96.9 96.3 RH Les résultats montrent que l'actif est stable dans la composition et ne se dégrade pas au cours du temps quelle que soit la température à laquelle le produit est stocké. bl Stabilité phvsique La stabilité physique des formulations est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C et à 45-55 C après 4, 8, 10, 12 et 16 semaines. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé et pas d'évolution significative de la taille des globules de l'émulsion. A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation de l'actif solubilisé. A 45-55 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini. Les formulations décrites aux exemples 1 et 2 ont été testées. II n'est pas observé de recristallisation du produit ni de phénomène de séparation des phases (déphasage) au cours du temps, que l'on soit à température ambiante, à 4 C ou à 45- 55 C. Les formulations telles que décrites dans les exemples 1 à 2 sont donc stables chimiquement et physiquement. Exemple 5: Mesure de viscosité des formulations On utilise un rhéomètre HAAKE de type VT500 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes ont été réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s' (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (i0 exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1. Ces mesures sont réalisées à TO, après 4, 8 et 12 semaines. Io Exemple Seuil d'écoulement (TO exprimé en Pa) TO 4 sem 8 sem 12 sem 1 20 20 46 * 44* 2 26 26 22 23 *: utilisation d'un rhéomètre Haake VT 550 induisant une légère augmentation des valeurs caractéristiques de la viscosité. Les résultats obtenus ne montrent pas de variation significative du seuil d'écoulement, ;la 15 viscosité de la composition selon l'invention est donc stable dans le temps. Exemple 6: Libération Pénétration Une étude a été réalisée afin de comparer la libération-pénétration de l'ivermectine à 10/0 incorporé au sein de compositions de type émulsion classique (A) ou gel-crème (exemple 1) appliquées de manière non-occlusive sur des échantillons de peau humaine. Les compositions radiomarquées au tritium comparées sont une émulsion classique formule A et l'exemple 1 conforme à l'invention. La formule A (émulsion classique) est la suivante: % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Ivermectine 1.00 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1. 0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% qs Eau Qsp 100 Les compositions sont appliquées pendant 16 heures sur les échantillons de peau humaine disposées sur des cellules de diffusion automatiques à flux continu (ScottlDick, University of Newcastle- upon- Tyne, UK). La radioactivité est alors ensuite mesurée dans les différentes couches de la peau et dans le liquide récepteur en contact avec l'échantillon de peau. Composition % Radioactivité totale récupérée Formule A 2.10 Exemple 1 3.28 Les résultats obtenus montrent bien que la composition sous forme de gelcrème décrite à l'exemple 1 augmente de manière importante et significative la pénétration de l'ivermectine dans les différentes couches de la peau. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à base d'ivermectine sous forme d'un gelcrème comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse par un émulsionnant polymérique non-tensioactif, ladite phase huileuse étant composée d'huiles ayant un point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) une phase huileuse composée d'huiles ayant un point de fusion inférieur à 30 C et étant exempte de corps gras solides ayant un point de fusion supérieur à 30 C, b) un émulsionnant polymérique non tensio-actif, c) de l'ivermectine, d) un solvant et/ou propénétrant de l'actif, e) et de l'eau. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la quantité d'ivermectine représente de 0.001 à 10% et de préférence de 0.01 à 5% en poids par 20 rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'émulsionnant polymérique non-tensioactif est choisi parmi le PEMULEN TR 1 , PEMULEN TR 2 , le CARBOPOL 1342 , le CARBOPOL 1382 ou leurs mélanges. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le solvant et/ou propénétrant est choisi parmi le propylène glycol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité d'eau allant de 30 à 95% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend: à 20% de phase huileuse 0.25 à 1% d'émulsionnant polymérique non tensioactif 0 à 2% de carbomère o à 4% de co-émulsionnant 0.01 à 5% d'ivermectine 0.1 à 20% de solvants et/ou propénétrants à 80% d'eau purifiée. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend: Ivermectine 1.00% Huile minérale 10.00% Tocophérol 0. 20% Propyl parabène 0.10% Edetate de disodium 0.10% Glycérine 5.00% Allantoine 0.20% Copolymère Acrylate/C,0-C30 Alkylacrylate 0.30% Carbomère 0.15% Polysorbate 80 4.00% Propylène Glycol 4.00% Phenoxyethanol 1.00% Hydroxyde de sodium qs pH 6.30 Eau purifiée Qsp 100 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend: Ivermectine 1.00% Huile minérale 10.00% Tocophérol 0. 20% Edetate de disodium 0.10% Glycérine 5.00% Copolymère Acrylate/C,o-C30 Alkylacrylate 0.30% Carbomère 0.15% Polysorbate 80 4.00% Propylène Glycol 4.00% Phenoxyethanol 1.00% Triethanolamine qs pH 6,00 Eau purifiée Qsp 100% 10. Composition selon l'une des revendications 1 comprend: à 7, caractérisée en ce qu'elle Ivermectine 0.50% Capric caprylic triglycerides 10.00% Tocophérol 0.20% Edetate de disodium 0.10% Sorbitol 5.00% Acetate de zinc 0.50% Copolymère Acrylate/C,o-C30 Alkylacrylate 0.30% Carbomère 0.15% N-méthyl pyrrolidone 5.00% Phenoxyethanol 1.00% Hydroxyde de sodium qs pH 6,00 Eau purifiée Qsp 100% 11. Procédé de préparation à température ambiante d'une composition selon l'une des revendications 1 à 10, comprenant les étapes suivantes: a) Les constituants de la phase grasse sont mélangés jusqu'à ce que celle-ci soit homogène; b) Les constituants de la phase aqueuse sont dissous dans l'eau jusqu'à complète lo homogénéité ; c) L'émulsionnant polymérique et le carbomère éventuel sont dispersés dans la phase aqueuse jusqu'à obtention d'un gel homogène; d) La phase grasse est incorporée sous agitation mécanique modérée à la phase aqueuse; e) Les constituants de la phase active sont mélangés; l'ivermectine est solubilisée dans ce mélange; puis cette phase est incorporée à l'émulsion sous agitation mécanique modérée; f) Le neutralisant est incorporé sous agitation mécanique modérée pour obtenir un pH 5 défini. 12. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques, telles que la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite périorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la préparation pharmaceutique est destinée à traiter la rosacée.