Brevet FR2872158A1 — publié le 20051230

N//O I (A)m-Ar-(X)n-(Y) p-N-OH L'invention concerne des nouveaux dérivés diazeniumdiolates, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation de médicaments utilisables dans le traitement des maladies prolifératives. La migration et la prolifération des cellules musculaires lisses dans l'intima vasculaire sont impliquées dans le développement de l'athérosclérose (Ross, Nature, 1990 362:801-809; Schwartz et al, Diabetes Care, 1992, 9:1156-1167) et jouent également un rôle dans la resténose ou sténose après angioplastie avec ou sans stent, chirurgie de dérivation, transplantation cardiaque... (Hanke et aI, Circ. Res. 1991, 67:651-659; Ueda et aI, Circulation, 1991, 83:1327-1332). Des molécules inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses peuvent donc être très utiles pour inhiber la prolifération excessive des cellules musculaires lisses associée aux pathologies vasculaires telles que l'athérosclérose et la resténose ou traiter et prévenir toute autre condition pathologique ou complication liées à une prolifération excessive de cellules musculaires lisses. Le monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique NO') est un médiateur important dans la physiologie des systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux central et périphérique. Il agit, entre autres mécanismes, par activation de la guanylate cyclase. Son action est ubiquitaire: il est vasodilatateur, donne un tonus basal à l'ensemble du système vasculaire. Il a une action antiagrégante: sa production par les cellules endothéliales normales inhibe la formation de thrombus. Il est antiproliférant, notamment sur les cellules musculaires lisses sous-jacentes aux cellules endothéliales, prolifération qui participe au processus de développement de l'athérosclérose. II inhibe également l'adhésion de monocytes à la paroi vasculaire et de ce fait sa transformation en macrophage. II régule la perméabilité endothéliale. Il existe donc, à l'état physiologique, une situation d'équilibre entre la production d'espèces radicalaires et la disponibilité de NO. Le déséquilibre de cette balance, dont la résultante est un excès d'anions superoxydes face à un défaut de NO, conduit au développement de nombreuses 30 pathologies. Le stress oxydatif est engendré par de nombreux facteurs comme l'hyperglycémie, les dyslipidémies (production de low dense lipoprotéines (LDL) oxydées, très athérogènes), l'hypoxie, l'insulinorésistance, l'athérosclérose, les techniques de revascularisations (dont les angioplasties avec ou sans stent), le rejet chronique après transplantation, la majorité des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caractérisé au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (02É -). Ces 02É - vont être capables de piéger le NO produit de façon endogène par les cellules endothéliales pour former des espèces radicalaires encore plus délétères comme les peroxynitrites. Parmi les pathologies concernées par un défaut de production de monoxyde d'azote endothélial et/ou une augmentation du stress oxydatif tissulaire, on peut mentionner (Recent Progress in Hormone Research (1988), 53, 43-60, tableau V) : ^ les ischémies liées à l'athérosclérose (peroxydation lipidique, développement, progression et ruptures des plaques d'athérome, activation plaquettaire) ; ^ la resténose après angioplastie; ^ la sténose après chirurgie vasculaire; ^ le diabète; ^ l'insulinorésistance; ^ les complications microvasculaires rétinienne et rénale du diabète; ^ le risque cardio-vasculaire des diabétiques dans la mesure où il est non expliqué par les facteurs classiques; ^ la dysfonction érectile masculine; ^ l'hypoxie cérébrale; ^ le rejet chronique après transplantation d'organe; ^ les pathologies articulaires. L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et peroxynitrites) et d'augmenter le taux de monoxyde d'azote par un double mécanisme: non-transformation en peroxynitrites et apport exogène, est donc particulièrement souhaitable dans le traitement de ces pathologies. La présente invention fournit des composés de formule (I) définie ciaprès possédant ces deux effets, antioxydant et donneur de monoxyde d'azote dans la même molécule. Ces composés sont capables de générer du monoxyde d'azote et de piéger les radicaux libres oxydants. Des composés proches de ceux de l'invention répondant à la formule générale (I) pour laquelle 1) n=0, p=l, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0 ou m=1, et A représente groupe 4-terBu, 4-OMe, 4-Cl, 4-OH, 3-OH, 2-OH, 3-Cl, 2-F, 3-10 Me, 4-Me, 4-NMe2, 4-CN, ou m=2, et A représente un groupe 2,4-di OH ou 2,5-di OH; 2) n=0, p=3, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0 ont été décrits dans Bioorg. Chem. 2003, 31(2), 129-135; J. Chem. Soc., Perkin Trans.2, 2001, 11, 2059-2062; Bioorg. and Med. Chem. 2001, 9(5), 1233- 1240; J. Org. Chem. 1981, 46(3), 562-8; Russian Chem. Bull., 1997, 46(8), 1421-1429. Toutefois, leur activité antioxydante et/ou donneur de monoxyde d'azote n'est ni décrite ni suggérée. Selon un premier objet, la présente invention concerne donc les composés de formule (I) : N1 I0 (A)m-Ar-(X)n-(Y)p N OH (I) dans laquelle: É m est un entier compris entre 0 et 3; É n est un entier choisi entre 0 et 1; É p est un entier choisi entre 1 et 7; É X représente un atome d'oxygène -0-, un groupe -NR1- ou, lorsque n = 0, X représente une simple liaison; où R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -Aryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle É Y représente -CH2- ; É Ar représente un groupe phényle; Ar est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants A où É deux des A peuvent représenter un hétérocycle fusionné au phényle, tel que le 5 benzodioxolane ou où; É Chacun des A représente indépendamment un groupe choisi parmi: É -OH; É -CN; É -Hal; -Alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, -perfluoroalkyle, - NR"2 R"3 où R"2 représente H, -Alkyle, -NO et R"3 représente -Alkyle, - Aryle; É -OAlkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) 20 parmi-OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -OAlkyleAryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, 25 - NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -OAryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, - C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; É -O(Alkyle)r-C(=O)-R7 où r représente 0 ou 1, R7 représente un groupe Alkyle, -OR8, NR9R10; où R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe Alkyle; R9, RIO représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe Alkyle, -Alkényle, -N=Alkyle, -N=Alkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, un groupe Alkyle, -OAlkyle; É OAlkyle-O-R11 où R11 représente un groupe -Alkyle, -Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle, -AlkyleAryle, -C(=O)Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét; - C(=O)Alkényle, éventuellement substitué par -Aryle, -Hét; - C(=O)NR12R13, où R12, R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle; É -N(NO)-Aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -OAlkyle, -CN, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -NR4R5 où R4 représente H, Alkyle et R5 représente -Alkyle, -Aryle, - AlkyleAryle, où le groupe -Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, - perfluoroalkyle, -NR'2R'3 20 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; -S(0)qR6 où q représente 0, 1 ou 2, R6 représente un groupe -Alkyle, Aryle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2-, perfluoroalkyle, -Alkyle,OAlkyle, -NR14R15, où R14, R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle, -C(=O)Hét où, dans ces trois derniers cas, Alkyle, Aryle et Hét peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -CN, OAlkyle, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; 15 É perfluoroalkyle; É -Hét; É AlkyleHét; -OHét; ou les sels correspondants, ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables; à l'exception des composés pour lesquels: 1) n=0, p=1, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0 ou m=1, et A représente groupe 4-terBu, 4-OMe, 4-Cl, 4-OH, 3-OH, 2-OH, 3-CI, 2-F, 3- Me, 4-Me, 4-NMe2, 4-CN, ou m=2, et A représente un groupe 2,4-di OH ou 2, 5-di OH; 2) n=0, p=3, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0. Les sels des composés de formule (I) peuvent être représentés par la formule O N (A)m-Ar-(X),-(Y)p N-O- M+ dans laquelle A, Ar, X, Y, m, n, p sont tels que définis précédemment et M+ 5 représente un cation. De préférence, M+ représente NH4+ ou le cation d'un métal alcalin, tel que Na+ ou K+. De préférence, dans la formule (I) ou (I'), X représente une simple liaison, -O- ou -NR1- où R1 représente un groupe Aryle éventuellement substitué et A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis précédemment. De préférence, dans la formule (I) ou (I'), chacun des A identiques ou différents représente indépendamment un groupe choisi parmi: É -S(0)q-R6, où q=0 et R6 représente un groupe Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OAlkyle, É -OAlkyle, É -OAlkyleOR11, où R11 représente un groupe C(=O)Alkényle où Alkényle est éventuellement substitué par Hét, ou un groupe -Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle. É un groupe OAryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, É -NR4R5 où R4 représente un groupe Alkyle et R5 représente un groupe Aryle, éventuellement substitué par OAlkyle, É -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par NR"2R"3, où R"2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -N=O, et R"3 représente un groupe Aryle; É -OAlkyleAryle, où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OH, -Alkyle; É -OAlkyle-C(=O)R7 où R7 représente NR9RIO où R9 représente H et RIO représente -N=Alkyle ou -N=Alkényle où le groupe -Alkyle ou -Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Aryle, -Net, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, OH, -Hal. - -Alkyle, - -Hal, - -OH, - -N(NO)-Aryle, ou où deux des A forment avec le phényle un hétérocycle fusionné, par exemple le groupe dioxolane. De préférence, dans la formule (I) ou (I'), p = 1, n = 0 et Y représente le groupe CH2- et Ar, A, m sont définis comme précédemment. Dans ce cas, on préfère les composés pour lesquels Ar représente le groupe Phényle-, et m = 1 et A représente É un groupe OAryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, É -S-Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs -OAlkyle, É -N(Alkyle)-Aryle est substitué par OAlkyle, É -Alkyle-0-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par NR"2R"3, où R"2 et R"3 sont définis comme précédemment, É -OAlkyleAryle, É -OAlkyle où Alkyle est en C2-C6 É -OAlkyle-C(=O)R7 où R7 représente NR9R10 où R9 représente H et R10 représente -N=NAlkyle ou -N=NAlkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, OH, -Hal, ou m=2, 3, 4 ou 5 et chacun des A est choisi indépendamment parmi 30 OAlkyle, -Alkyle, -Hal, -OH, ou où deux des A forment un hétérocycle fusionné avec le phényle, par exemple le groupe benzodioxolane. De préférence, dans la formule (I) ou (I'), p=1, n=1 et Ar, A, X, Y sont définis comme précédemment. Dans ce cas, on préfère les composés pour lesquels Y = -Alkyle-, X = -0ou NR1- où RI représente un groupe -Aryle 5 éventuellement substitué par -NO2, Ar représente un groupe Phényle-, m=1 et A représente -N(NO)-Aryle, -OAlkyle. Dans ce qui précède, de préférence, RI représente un groupe -Aryle substitué par NO2. Dans ce qui précède, de préférence, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe -Alkyle. Dans ce qui précède, de préférence, R'2 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un groupe C(=O)Aryle. Dans ce qui précède, de préférence, R"2 représente un atome d'hydrogène et 15 R"3 représente un groupe -Aryle. Dans ce qui précède, de préférence, R4 représente un groupe -Alkyle, et R5 représente un groupe Aryle substitué par un groupe OAlkyle. Dans ce qui précède, de préférence, R6 représente un groupe Aryle substitué par un groupe OAlkyle. Dans ce qui précède, de préférence, R7 représente un groupe -NR9R10, où R9 représente un atome d'hydrogène, et R10 représente un groupe - N=Alkényle, ou -N=Alkyle, substitué par un groupe -Hét ou -Aryle, lui- même substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -OAlkyle, -OH. Dans ce qui précède, de préférence, R11 représente un groupe C(=O) Alkényle substitué par -Hét, ou un groupe -Aryle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH,Alkyle. Les modes de réalisation préférentiels mentionnés ci-dessus ou ci-après 30 d'entendent aussi bien pris isolément que pris en combinaison entre eux ou avec le mode de réalisation général de l'invention. Selon un autre aspect préféré, les composés de formule (I) ou (I') sont choisis parmi: ammonium 1-[4-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{4-[(4-méthoxyphényl)thio]benzyl}-2-oxohydrazinolate; 5 ammonium 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-[4(benzyloxy)benzyl]-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-butoxybenzyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 2-oxo-1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)hydrazinolate; ammonium 1-(4-méthoxy-3-méthylbenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(3,4diméthoxybenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(3-fluoro-4-méthoxybenzyl) -2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-2oxohydrazinolate; 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-{[méthoxy(nitroso)amino] méthyl}-phénoxy)éthyl]phenol; ammonium 1-{4-[(4-méthoxyphényl)(méthyl)amino]benzyl}-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{2-[(4-anilinophénoxy)méthyl]benzyl}-2-oxohydrazinolate; 4[(2{[hydroxy(nitroso)amino]méthyl}benzyl)oxy]phényl}n itroso(phényl)amine; ammonium 1-(7-{4-jnitroso(phényl)amino]phénoxy}heptyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 1-{5-[(4-méthoxyphényl)(4-nitrophényl)amino] pentyl}-2- oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-(2-hydroxy-4méthoxybenzylidène)hydrazino]-2-oxoéthoxy}benzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 2-oxo-1-(4-{2-oxo-2-[(2E)-2-(pyridin-3-ylméthylène)hydrazino]éthoxy}benzyl)hydrazinolate; N'-[(1 E)-(5-chloro-2-hydroxyphényl) méthylène]-2-(4-{[hydroxy(nitroso)-amino]méthyl}phénoxy)acétohydrazide; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-benzylidènehydrazino]-2-oxoéthoxy}benzyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 2-oxo-1-[4-(2-oxo-2-{(2E)-2-[(2E)-3-phénylprop2-en-1-30 ylidène]hydrazino}éthoxy)benzyl]hydrazinolate; sous forme libre ou leur sel ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, on préfère les composés choisis parmi: ammonium 1-{2-[(4-anilinophénoxy)methyl]benzyl}-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{5-[(4-méthoxyphényl)(4-nitrophényl)amino]pentyl}-2- oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-(2-hydroxy-4méthoxybenzylidène)hydrazino]-2-oxoéthoxy}benzyl)-2-oxohydrazinolate; sous forme libre ou leur sel ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables. Selon la présente invention, les groupes Alkyle représentent des groupes hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, 15 hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyle, les groupes isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle. Les groupes Alkoxy selon la présente invention sont des groupes de formule -O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Les groupes Alkényle représentent des groupes hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les groupes Alkényle, on peut notamment citer les groupes allyle ou vinyle. Les groupes Alkynyle représentent des groupes hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les groupes Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène. Le groupe Cycloalkyle est un groupe hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations. Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes Aryle, on peut notamment citer le groupe phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène. Parmi les groupes -AlkyleAryle, on peut notamment citer le groupe benzyle ou phénétyle. Hét désigne un groupe Hétéroaryle ou Hétérocyclyle. Les groupes Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4- thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle. Les groupes Hétérocycles désignent les systèmes mono ou bicycliques, saturés ou partiellement insaturés, non aromatiques, de 5 à 10 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi les Hétérocycles, on peut notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3-pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothio- pyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles morpholinyle, dioxalanyle, benzothiazolidinyle, pyrrolidinyle, benzopyrrolidinyle. L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts , J. Pharm. Soi, 66:p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels d'ammonium, de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloro-procaïne, diéthano-lamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-amino-méthane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, déhydroabiétylamine, N-éthyl-piperidine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthyl-ammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl- amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I). Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre objet, la présente demande concerne également le procédé de préparation des selon l'invention ci-dessus. Selon l'invention, le procédé comprend l'étape consistant à effectuer une nitrosation sur le groupe -NH-OH d'un composé correspondant. Plus précisément, il s'agit de transformer le groupe -NH-OH en groupe -N(N=O)-OH ou du sel correspondant N(N=O)-O- /M+ à partir des produits de formule (Il) correspondants: (A)m-Ar-(X),-(Y)p H OH (Il) dans laquelle A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis précédemment. Cette étape peut être effectuée par tout moyen à la portée de l'homme de l'art. Notamment, cette réaction peut être effectuée par application ou adaptation de réactions permettant de former le groupe -N(N=O)-OH ou le sel correspondant N(N=O)-O- /M+ décrite par Larock dans Comprehensive Organic Transformations. Généralement, on effectue la nitrosation au moyen d'un composé de type nitrite, tel qu'un alkyle-nitrite, notamment le tert-butyl-nitrite, ou éthyl-nitrite, ou un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium ou de potassium. L'homme du métier pourra néanmoins utiliser l'un quelconque des agents de nitrosation connus dans la technique tels que AgONO, BF4NO, HOSO3NO, nBuONO et tBuONO, ou bien encore Et-ONO. La quantité d'agent de nitrosation nécessaire dépend de la nature de l'agent de nitrosation utilisée et de la réactivité du substrat de formule Il. Elle est au moins stoechiométrique. De façon générale, le rapport molaire de l'agent de nitrosation au substrat de formule II varie entre 1 et 30 équivalents, de préférence entre 1 et 20 équivalents. Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, l'homme du métier pourra facilement adapter les conditions réactionnelles de façon à mettre en oeuvre que de 1 à 10, de préférence de 1 à 5, mieux encore de 1 à 3 équivalents de nitrite par rapport au substrat de formule II. Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, il est préférable d'opérer en présence de 10 à 25 équivalents molaires de nitrite, de préférence de 15 à 20 équivalents molaires, par rapport à la quantité de substrat de formule Il. Le choix du solvant et les conditions de température sont notamment fonction du type d'agent de nitrosation sélectionné pour la réaction. Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, nBuONO, ou tBuONO, le solvantest avantageusement choisi parmi un éther cyclique ou non cyclique (tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol), un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, halogéné (tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène, ou le dichlorobenzène). De préférence, le solvant est le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique ou le chloroforme. La température réactionnelle sera généralement maintenue entre -33 et 70 C, mieux encore entre -33 et 60 C, dans le cas de AgONO, nBuONO, tBuONO et EtONO. Plus particulièrement dans le cas de EtONO, on opère entre 15 et 30 C. Plus particulièrement dans le cas de AgONO et nBuONO, on opérera dans le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique à une température comprise entre 0 et 30 C, par exemple entre 0 et 5 C. Dans le cas de tBuONO, on opérera de préférence dans l'éther ou le 5 tétrahydrofurane en présence d'ammoniaque liquide à une température comprise entre -33 et 20 C. Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel du chlorure de thionyle. Lorsque l'agent de nitrosation est HOSO3NO, la réaction est préférablement mise en oeuvre dans un sel de métal alcalin d'acide carboxylique inférieur (en CI-05), tel que l'acétate de sodium, à une température réactionnelle comprise entre - 10 C et 30 C, mieux encore entre -5 et 25 C. Lorsque l'agent de nitrosation est BF4NO, un solvant approprié est un nitrite tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile. II est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel de la pyridine ou de la Ndiméthylaminopyridine, la température réactionnelle étant maintenue entre -30 et 10 C, de préférence entre -25 et 5 C. Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, la réaction de nitrosation est préférablement mise en oeuvre dans un milieu protique fortement polaire. De façon avantageuse, le milieu réactionnel contient de l'eau et un acide de Bronsted ou de Lewis. Des acides appropriés sont un acide halogénohydrique (tel que HCI), l'acide sulfurique, Al2(SO4)3, l'acide acétique et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on peut ajouter un alcool aliphatique de type (C1-C4)alcanol (tel que méthanol ou butanol) . Ainsi, on pourra sélectionner à titre de milieu réactionnel approprié, l'un des systèmes suivants: - un mélange de méthanol, d'eau, d'acide chlorydrique et d'acide sulfurique; - un mélange d'eau et d'acide sulfurique; - un mélange d'eau et d'acide acétique; - un mélange d'eau, de butanol et d'acide chlorhydrique; - un mélange d'eau et d' AI2(SO4)3; ou bien - un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique. De façon avantageuse, la réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule Il est réalisée dans un mélange d'acide acétique et d'eau, le rapport de l'acide acétique à l'eau variant entre 80:20 et 20:80, de préférence entre 60:40 et 40:60, par exemple un mélange 50:50. Selon un mode de réalisation préféré, le nitrite de métal alcalin, préalablement dissous dans l'eau, est ajouté goutte à goutte à une solution du substrat de formule II dans l'acide acétique. La réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule II est mise en oeuvre à une température qui est fonction de la réactivité des espèces en présence; celle-ci varie généralement entre -10 et 50 C, de préférence entre -5 et 25 C. Lorsque la réaction de nitrosation est conduite dans un mélange d'acide acétique et d'eau, une température comprise entre 15 et 25 C convient particulièrement bien. La réaction du nitrite d'alkyle sur le substrat de formule II est préférablement mise en oeuvre en présence d'un alcanol en C1-C4 dans un solvant polaire aprotique. A titre d'alcanol approprié on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, l'éthanol étant particulièrement préféré. A titre de solvant polaire, on préfère les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène; les éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol; les nitriles, tels que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile; les amides, tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide; et les mélanges en des proportions quelconques de ces solvants. Préférentiellement, le procédé selon l'invention permet la préparation du sel d'ammonium (l') correspondant in situ, en faisant barboter de l'ammoniac gazeux. Éventuellement, le procédé selon l'invention comprend également l'étape de préparation de la forme libre (I) à partir du sel d'ammonium correspondant (l'). Cette étape peut être effectuée par application ou adaptation de toute méthode connue en soi. Pour former l'espèce libre (I) à partir du sel correspondant (l'), on opère par toute méthode de régénération de l'espèce libre, notamment par ajout de base, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse. Selon l'invention, les composés de formule (Il) peuvent être préparés par tout moyen à la portée de l'homme de l'art. Notamment, cette réaction peut être effectuée par application ou adaptation de réactions permettant de former le groupe -NH-OH décrite par Larock dans Comprehensive Organic Transformations. Selon un premier aspect, le groupe -NHOH est obtenu à partir du groupe NO2. Pour cela, on opère par réduction à partir des composés de formule (III) correspondants: (A)m-Ar-(X)n-(Y)p NO2 (III) dans laquelle A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée au moyen de toute méthode de formation de groupe hydroxylamine habituellement utilisée à partir du groupe nitro et n'interférant pas avec les autres groupes fonctionnels présents. Généralement, on utilise l'acide sulfurique ou chlorhydrique en milieu EtOH et electrolyse; AI-HG, en milieu aqueux en présence d'alcool ou THF, Ether acétate d'éthyle; Sodium NH3 liquide; Zn n présence de NH4CI aqueux et/ou THF, EtOH; hydrogénation en présence de Pd-C (acide oxalique) EtOH HCI, Zn en présence d'alcool + acide acetique; SMI2 en présence de THF MeOH; BH3.en présence de THF NaBH4 THF; Sn(SPh)2 PhSH en présence de Et3N/Benzene; SnCl2, PhSH en présence de Et3N/Acetonitrile. Plus précisément, on peut opérer au moyen de zinc, en présence de NH4CI, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On préfère opérer au moyen de 1 à 5 équivalents de zinc, préférentiellement environ 2 équivalents, dans un milieu solvant protique, polaire tel que l'eau, les alcools, et plus préférentiellement le mélange éthanol/eau. En général, la température est de l'ordre de la température d'ébullition du solvant utilisé, préférentiellement comprise entre 50 C et 80 C, encore plus préféren-tiellement environ 70 C. Plus précisément, on peut également opérer au moyen d'hydrate d'hydrazine, en présence d'un catalyseur tel que le nickel Raney, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. On préfère opérer au moyen de 1 à 10 équivalents d'hydrate d'hydrazine, préférentiellement environ 6 équivalents, dans un mélange de solvants, tel que le mélange 1,2-dichloroéthane/éthanol. En général, la température est comprise entre 5 C et la température ambiante. Selon un deuxième aspect, le groupe NHOH est obtenu à partir du groupe =N-OH. Pour cela, on opère par réduction de l'oxime à partir des composés de formule (IV) correspondants (A)m-Ar-(X)n-(Y)p = N-OH (IV) dans laquelle A, Ar, X, Y, m, n, p sont tels que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par toute méthode de réduction d'oxime habituellement utilisée et n'interférant pas avec les autres groupes fonctionnels présents. Généralement, on utilise en tant que réactif le borohydrure de sodium ou NaCNBH3. Plus précisément, on peut opérer au moyen de borohydrure de sodium NaBH4, en présence d'acide, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. On préfère opérer au moyen de 1 à 5 équivalents de NaBH4, préférentiellement environ 3 équivalents, dans un milieu solvant protique, polaire, tel que les alcools, notamment l'éthanol. En général, la température est comprise entre 5 C et la température ambiante. A titre d'acide, on peut utiliser tout acide organique ou minéral. On préfère utiliser l'acide chlorhydrique HCI. Plus précisément, on peut également opérer au moyen de NaCNBH3 en présence d'acide, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. On préfère opérer au moyen de 1 à 5 équivalents de NaCNBH3, préférentiellement environ 3 équivalents, dans un milieu solvant protique, polaire, tel que les alcools, comme l'éthanol, ou l'eau. En général, la température est comprise entre 5 C et la température ambiante. A titre d'acide, on peut utiliser tout acide organique ou minéral. On préfère utiliser l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (III) ou (IV) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi. Notamment, les produits de formule (III) et (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des procédures représentatives décrites dans les exemples ci-dessous. Les produits de départ sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi. Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à isoler le produit obtenu. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention puissent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. ll apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ces types d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène-sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2hydroxy-éthanesulfonate, glycéro- phosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3- phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalène-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse. Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique. Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxy-méthyl)amino- méthane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues. Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol. Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Selon un autre objet, la présente invention concerne également les composés de formule (I) à titre de médicament. La présente invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un objet de la présente invention, les composés de formule (I) présentent une activité inhibitrice de la prolifération des cellules musculaires lisses. Selon un premier aspect, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses. Selon un second aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les pathologies vasculaires liées à la prolifération des cellules musculaires lisses. Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter une pathologie choisie parmi l'athérosclérose, la resténose ou la sténose. Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter toute complication liée aux angioplasties avec ou sans stent, aux chirurgies de dérivation ou aux transplantations. Selon un autre objet de la présente invention, les composés de formule (I) présentent une activité antioxydante et génératrice de NO. Selon un premier aspect, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à inhiber les espèces radicalaires oxydantes et générer du NO. Selon un second aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les pathologies liées à un défaut de production de NO et/ou une augmentation du stress oxydatif tissulaire. Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter une pathologie choisie parmi l'athérosclérose, la resténose, la sténose, l'hyperglycémie, l'insulinorésistance, le diabète, la dyslipidémie, les complications vasculaires rétiniennes et/ou rénale du diabète, l'hypoxie, les processus inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les pathologies articulaires, les dysfonctions érectiles masculines, le tabagisme. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour.l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLES 1. Synthèse des composés selon l'invention: De préférence, le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre par application ou adaptation des différentes voies présentées ci-dessus dans les conditions opératoires suivantes, où sont mentionnés à titre indicatif Ra-Re qui représentent tout substituant convenable, Z qui représente un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène, Gr qui représente un groupe aryle éventuellement substitué et p représente 0 ou 1. Voie 1 Rb HO HO NHZOH Rb OH OH i Rb Voie 2 OH NH2OH a EtONO N INN2 O O OH Voie 3 O H2 Hal R OH tBuON0 Ra Voie 4 R2.O x O OjJ N--. R2 n R2 n H H2N-NH2 tBuONO H4N+ VOIE 1 Formation de l'oxime Réactif: NH4CI Base: pyridine Solvant: EtOH Température: ambiante Durée: 10 à12h Réduction de l'oxime Réactif: NaCNBH3 3,03 eq. Acide: HCI Solvant: éthanol Température: ambiante Durée:3hà16h Nitrosation Réactif: tert-butyl-nitrite Catalyseur: NH3 Solvant: Ether Température: 0 C à ambiante VOIE 2 Alkylation avec halogénure Réactif: halogénure 1,2eq Base: CS2CO3 1,1 eq. Catalyseur: KI Solvant: acétone Température: reflux Durée:1hà12h Formation de l'oxime Réactif 1: DIBAL 1, 2 eq Réactif 2: NH4CI 3, eq. Solvant: THF Température: ambiante Durée:3hà6h Réduction de l'oxime Réactif: NaBH4 3 eq. Acide: HCI 3N Solvant: éthanol Température: ambiante Durée:3hà12h Mono Nitrosation Idem voie 1 Di-Nitrosation Réactif: EtONO 10 eq Solvant: DCM Température: 0 C à ambiante Durée: 1 h VOIE 3 Réaction de couplage Réactif: halogénure d'aryl Base: CS2CO3 ou tBuONa ou tBuOK Catalyseur: Pd2(dba)3 2,5 % M eq Ligand: BINAP racémique 7,5 % M eq. Solvant: diglyme Température: 80 à 130 C Durée: 6 à 12 h Réduction de l'ester Réactif: DIBAL 3,3 eq Solvant: THF Température: -78 C à ambiante Durée:2hà4h Réaction de couplage avec I'hydroxylamine protégée Réactif 1: le tert-butyl N-(tert-butoxycarbonyl-oxy) carbonate 2 eq Réactif 2: DBAD 1,5 eq Réactif 3: triphénylphosphine 1,5 eq Solvant: THF Température: 0 C à ambiante Durée: 4 h à 6 h Déprotection des BOC Réactif: TFA ou HCI Solvant: DCM ou Dioxane Température: ambiante Durée: 5 min à 2 h Nitrosation Idem voie 1 VOIE 4 Réaction de couplaqe avec l'hydroxylamine protégée Idem voie 3 Formation de l'acide hydroxamique Réactif: hydrazine hydrate Solvant: MeOH DCM Température: reflux Durée: 30 min Formation hydrazone Réactif: aldéhyde Base: pyridine Solvant: EtOH Température: ambiante Durée: 10 à 12 h Déprotection des BOC Idem voie 7 Nitrosation Idem voie 1 Voie 1 Exemples 20, 21 et 22: 3,5-Di-tert-butyl-4-hydrixy-benzaldéhyde oxime (20) Le chlorure d'hydroxylammonium 3 eq (90 mmol; 6,25 g) est mis en solution dans 50 ml d'éthanol, puis le 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzaldéhyde (30 mmol; 7,3 g) et la pyridine 3 eq (90 mmol; 7,3 ml) en solution dans 400 ml d'éthanol sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour 16 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris par H20 et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée (2 fois), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. L'huile obtenue est dispersée dans l'hexane, filtrée et séchée. Le produit est chromatographié sur silice (élution hexanelAcOEt 7: 1). Le produit obtenu est alors recristallisé dans l'hexane pour donner après séchage 3,94 g de cristaux blancs. Rdt=52,7% RMN 1H (CDCI3) = 8,00 (1H, s) ; 7,80 (1H, s) ; 7,30 (2H, s) ; 5, 35 (1H, s échangeable) ; 1,40 (18H, s). 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxyaminométhyl-phénol (21) Le 3,5-Di-tert-butyl-4hydroxy-benzaldéhyde oxime (8 mmol; 2 g) est mis en solution dans 100 ml d'éthanol et le cyanoborohydrure de sodium 3,03 eq (24,2 mmol; 1,52 g) est ajouté. Le pH de la solution est maintenu en dessous de 3 par addition d'une solution HCl/EtOH 3N. Après 3 heures à température ambiante, on laisse le milieu réactionnel au repos 12 heures puis la solution est basifiée par NaOH 10 % (pH z, 9-10). La solution est évaporée à sec et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau (3 fois), séché sur Na2SO4 et évaporé à sec. Le brut est repris par CH2Cl2 et évaporé à sec pour donner 2 g sous forme d'huile. Rdt = quantitatif. RMN 1H (DMSO-d6) = 1,36 (18H,$) ; 3,73 (2H,$) ; 5,76 (1H,s large) ; 6,76 (1H,s large) ; 7,04 (2H,$) ; 7,19 (1H, s). Sel d'ammonium de [(2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxyaminométhyl)-N-nitroso]phénol (22) Le résidu sec est repris par de l'éther anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis on fait barboter NH3 gaz. Le tBu ONO 1,5 eq est ajouté au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 1 h à O C. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éther puis séché pour donner le produit attendu. Rdt=18,5%. RMN 1H (DMSO-d6) = 1,36 (18H,$) ; 3,08-3,59 (4H,s large) ; 3,29 (2H,$) ; 7,11 (2H,$). Voie 2 Exemples 29, 30, 31 et 32: 2-(4-Phénylamino-phénoxyméthyl)-benzonitrile (29a) Le 4-Phénylaminophénol (3,7 g; 20 mmol) est mis en solution dans 75 ml d'acétone puis le Cs2CO3 1,1 eq (22 mmol; 7,17 g), le 2-bromométhyl-benzonitrile 1,2 eq (24 mmol; 4,7 g) et 1 cristal de KI sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour une heure, puis est filtré et rincé à l'acétone. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées à sec. Le résidu est repris par de l'éther, lavé avec de l'eau (3 fois). La phase organique est séchée sur Na2SO4, évaporée à sec puis chromatographiée sur gel de silice (élution AcOEt/Hexane 1: 5) pour donner 4,85 g du produit attendu. Rdt = 80,8 CCM: AcOEt/hexane 1: 3 Rf = 0,34 RMN 1H (CDCI3) = 6,6-7,6 (13H, m) ; 5,80 (1H, s échangeable) ; 5,10 (2H, s). 2-(4-Phénylamino-phénoxyméthyl)-benzaldéhyde oxime (29) Le 2-(4Phénylamino-phénoxyméthyl)-benzonitrile (510 mg; 1,7 mmol) est mis en solution dans 5 ml de dichlorométhane anhydre sous atmosphère inerte. Le DIBAL 1,0 M dans le THF 1,2 eq (2 mmol; 2 ml) est ajouté au goutte à goutte, le milieu réactionnel est laissé à température ambiante 1 h 30, puis le chlorure d'hydroxylammonium 3 eq (51 mmol; 350 mg) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pour 1 h 30 puis filtré et évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'éther et filtré. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4, évaporée à sec et chromatographiée (élution CH2Cl2lhexane 3: 1) pour donner 83 mg d'oxime. Rdt=15,3% CCM: AcOEtlhexane 1: 3 Rf = 0,4 RMN 1H (CDCI3) = 5,18 (2H,$) ;5,57 (1H,s large) ; 6,68-7,79 (14H,m) ; 8,42 (1 H,$). N-[2-(4-Phénylamino-phénoxyméthyl)-benzyl]-hydroxylamine (30) Le 2-(4Phénylamino-phénoxyméhyl)-benzaldéhyde oxime (1,15 g: 3,6 mmol) est dissous dans 40 ml d'éthanol puis le borohydrure de sodium 3 eq (10,8 mmol; 690 mg) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 3 heures en maintenant le pH Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris par de l'AcOEt, lavé à l'eau (2 fois), séché sur Na2SO4 et évaporé à sec. Le brut est chromatographié sur gel de silice (élution CH2Cl2 à CH2Cl2/AcOEt 9: 1) pour donner 690 mg d'hydroxylamine. Rdt = 60 RMN 1H (CDCI3) = 4,14 (2H,$) ; 5,11 (2H,$) ; 5,50 (1H,s large) ; 6,65-7,63 (13H,m) Sel d'ammonium de N-Nitroso-N-[2-(4-phénylaminophénoxyméthyl)-benzyl]-hydroxylamine (31) Idem voie 1: Rdt = 50 % RMN 1H (DMSOd6) = 5,19 (2H,$) ; 5,26 (2H,$) ; 5,86 (4H,s large) ; 6,58-7,59 (13H,m) ; 7, 84 (1H,$). N-[2-(4-Phényl nitrosamine-phénoxyméthyl)-benzyl]-N-nitroso- hydroxylamine (32) Le N-[2-(4-Phénylamino-phénoxyméthyl)-benzyl]- hydroxylamine (500 mg; 15,6 mmol) est mis en solution dans 50 ml de dichloroéthane et est placé à O C. L'éthylnitrite 10 eq (156 mmol; 9,6 ml) est ajouté au goutte à goutte puis le milieu réactionnel est laissé sous agitation pour 1 heure. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et l'huile obtenue cristallise à froid pour donner quantitativement le produit attendu. RMN 1H (DMSOd6) = 5,03-5,80 (4H,m) ; 6,88-7,78 (14H,m) ; 12,83 (1H,s large). Voie 3 Exemples 36, 37 et 38: 5-[(4-Méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)-amino]-pentanoate d'éthyle (36a) Le 1-Bromo-4-nitro-benzène (10 mmol; 2,02 g), le 5-(4-méthoxyphénylamino)pentanoate d'éthyle 1,05 eq (10,5 mmol; 2,64 g) (préparé selon la méthode décrite dans Journal of Medicinal Chemistry, 1983 26 (10) 1418), le Pd2(dba)3 2,5 % M eq (0,25 mmol; 229 g), le BINAP racémique 7,5 % M eq (0, 75 mmol; 467 mg), le Cs2CO3 1,4 eq (14 mmol; 4,56 g) sont mis en solution dans 30 ml de diglyme sec sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est porté à 100 C pour 6 heures puis est laissé 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, puis extrait à l'éther (3 fois). Les phases éthérées sont rassemblées, lavées à l'eau (2 fois), séchées sur Na2SO4, évaporées à sec et chromatographiées sur gel de silice (élution AcOEt/hexane 1: 2 Rf = 0,48) pour donner 3,15 g. Rdt = 84,7 %. RMN IH (CDCI3) = 6,45-7,95 (8H, m) ; 3,80 (3H, s) ; 3,60 (4H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 1,55 (2H, m) ; 1,50 (1H, s échangeable) ; 1,4 (2H, m). 5-[(4-Méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)-amino]-pentane-1-ol (36b) Le 5-[(4Méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)-amino]-pentanoate d'éthyle (3,5 mmol 1,3 g) est mis en solution dans 13 ml de THF anhydre sous atmosphère inerte et est placé à -78 C, puis le DIBAL 1M dans le THF 3,3 eq (11,6 mmol; 11, 6 mol) est ajouté au goutte à goutte. On laisse le milieu réactionnel revenir à 0 C sur 2H. Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à -78 C et on ajoute lentement 4 ml d'eau en laissant revenir à température ambiante. On additionne alors de l'AcOEt et du NaHCO3 en excès, on laisse sous agitation 15 minutes, puis le milieu réactionnel est filtré sur célite. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée à sec. Le brut est chromatographié sur gel de silice (élution CH2Cl2) pour donner 740 mg d'huile orangée. Rdt = 64 % CCM: AcOEt/hexane 1: 1 Rf = 0,27 RMN 1H (CDCI3) = 6,3-8,2 (8H, m) ; 3,8 (3H, s) ; 3,5-3,7 (4H, m) ; 1,3-1,8 (6H, m) ; 1,25 (1H, s échangeable). N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(5-[4-méthoxy-phényl)-4-nitro-phényl)-amino]pentyl}-O-(tert-b utoxycarbonyl)-hydroxylamine (36) Le 5-[(4-Méthoxyphényl)-(4-nitro-phényl)-amino]-pentane-1-ol (897 mg; 2,72 mmol) est mis en solution dans 27 ml de THF anhydre sous atmosphère inerte, puis la triphénylphosphine 1,5 eq (4,08 mmol; 1,07 g) et le tert-butyl N(tertbutoxycarbonyl-oxy) carbonate 2 eq (5,4 mmol; 1,27 g) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est placé à O C et le DBAD 1,5 eq (4,08 mmol; 938 mg) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le brut est chromatographié sur gel de silice (élution CH2Cl2) pour donner quantitativement le produit attendu. CCM: AcOEtlhexane 1: 2 Rf = 0,48 RMN 1H (CDCI3) = 1,18-1,78 (24H,$) ; 3, 43-3,78 (4H,m) ;3,84 (3H,$) ; 6,40-6,59 (2H,m) ; 6,89-7,20 (4H,m) ; 7,878,14 (2H,m) 5-[(4-Méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)-amino]-pentyl)-hydroxylamine (37) Le N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-{5-[4-méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)-amino] -pentyl}-O-(tert-butoxycarbonyl)-hydroxylamine (1,48 g; 2,72 mmol) est mis en solution dans 10 ml de dichlorométhane puis l'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé 30 minutes sous agitation à température ambiante puis est évaporé à sec. Le brut est repris par du dichlorométhane lavé avec une solution saturée de NaHCO3, séché sur Na2SO4 et évaporé à sec pour donner 920 mg de l'hydroxylamine attendue sous forme d'huile orangée. Rdt = 97, 9 % CCM: MeOH/AcEOtICH2Cl2 2: 4: 4 Rf = 0,52 RMN 1H (DMSOd6) = 1,19-1,73 (6H,m) ; 2,59-2,78 (2H,m) ; 3,59-3,75 (2H,m) ; 3,79- (3H,$) ; 5, 58 (1 H,s large) ; 5,75 (1H,$) ; 6,47-6,75 (2H,m) ; 6,89-7,39 (4H,m) ; 5 7,84-8,14. Sel d'ammonium de N-Nitroso-N-(5-[(4-méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)amino]-pentyl)hydroxylamine (38) Idem voie 1 Rdt = 57, 6 % RMN 1H (DMSOd6) = 1,17-1,93 (6H,m) ; 3,56-3,74 (2H,m) ; 3,79 (3H,$); 3,91-4,09 (2H,m) ; 6,48-6,73 (2H,m) ; 6,93-7,30 (4H,m) ; 7,79-8,16 (2H,m). Voie 4 Exemples 42 et 43: {4-[N,-bis-(tert-Butyloxycarbonyl)hydroxyaminométhyl]-phénoxy}}-acétate de méthyle (42a) Idem voie 3: N(tert-Butoxycarbonyl)-N-(5-[4-méthoxy-phényl)-4-nitro-phényl)-amino]pentyl}-O-(tert-b utoxycarbonyl)-hydroxylamine Rdt = 50 % RMN 1H (CDCI3) = 6,6-7,4 (4H, m) ; 4,60 (2H, s) ; 4,56 (2H, s) ; 3,75 (3H, s) ; 1,4 (18H, s). Hydrazide d'acide {4-[N,O-bis-(tert-Butyloxycarbonyl)-hydroxyamino-méthyl] -25 phénoxy}-acétique (42b) Le {4-[N,O-bis-(tert-Butyloxycarbonyl)hydroxyaminométhyl]-phénoxy}-acétate de méthyle (500 mg; 1,2 mmol) est mis en solution dans 15 ml d'un mélange CH2Cl2/MeOH 2: 1, puis le monohydrate d'hydrazine (1 ml) est ajouté. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour 1 heure, puis évaporé à sec et chromatographié sur gel de silice (élution CH2Cl2) pour donner 370 mg du produit attendu. Rdt = 75 % RMN 1H (CDCI3) = 7,8 (1H, s échangeable) ; 6,6-7,4 (4H, m) ; 4, 6 (2H, s); 4,45 (2H, s) ; 3,8 (2H, s échangeable) ; 1,4 (18H, s). Hydrazide d'acide {4-[N,O-bis-(tert-Butyloxycarbonyl)-hydroxyaminométhyl]phénoxy}-acétique et de benzylidène (42c) L'hydrazide d'acide {4-[N,O-bis-(tert-Butyloxycarbonyl)-hydroxyaminométhyl]-phénoxy}-acétique (272 mg; 0,66 mmol) est mis en solution dans 10 ml d'un mélange EtOH/pyridine 9: 1 puis le benzaldéhyde 1,5 eq (1 mmol; 106 mg) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 12 heures puis est évaporé à sec. Le brut est repris par CH2Cl2, lavé avec une solution saturée de NaHCO3, 10 séché sur Na2SO4, évaporé à sec puis chromatographié sur gel de silice (élution avec un gradient CH2Cl2/MeOH 0 à 20 %) pour donner 189 mg du produit attendu. Rdt = 57,3 % RMN 1H (DMSO-d6) = 6,8-7,8 (10H, m) ; 5,9 (1 H,s échangeable) ; 4,8 (2H, s) ; 4,6 (2H, s) ; 1,35 (18H, s). Hydrazide d'acide (4-Hydroxyaminométhyl-phénoxy-acétique et de benzylidène (42) Idem voie 3: 5-[(4-Méthoxy-phényl)-(4-nitro-phényl)amino]-pentyl)-hydroxylamine Rdt = 90 % RMN 1H (DMSO-d6) = 4,10-5,45 (4H, m) ; 6,80-7,26 (3H,m) ; 7,26-7,81 (7H,m); 10,85-11,82 (3H,s large). Sel d'ammonium d'hydrazide d'acide [N-Nitroso-(4-hydroxyamino-méthyl)-25 phénoxy]-acétique et de benzylidène (43) Idem voie 1 Rdt = 27 RMN 1H DMSOd6) = 4,47 et 4,66 (2H,2s) ; 5,01 (2H,$) ; 6,73-7,07 (2H,m) ; 7,20-7,56 (5H,m) ; 7,57-7,81 (2H,m) ; 8,00 (1H,$) Les composés suivants selon l'invention ont été préparés par application ou adaptation de l'une ou l'autre des voies présentées ci-avant. Structure N RMN (Acetone-d6) = 3,78 (3H,$) ;3,93 S (2H,$) ; 5,64 (1 H,s large) ; 6,53 (1 H,s HN'OH large; 6,78-7,04 (6H,m) ; 7,21-7,39 (2H,m)) (DMSO-d6) = 3,74 (3H,$) ; 4,97 (2H,$) N:o 2; 6,22 (4H, s très large) ; 6,79-7,11 N,o NH (6H,m) ; 7,22-7,42 (2H,m) (Acetone-d6) = 3,69 (3H,$) ; 4,86 o S 3 (2H,$) ; 6,82-6,91 (2H,m) ; 6, 94-7,04 HN-0H (2H,m) ; 7,17-7,35 (4H,m) ; (DMSO-d6) = 3,77 (3H, s) ; 5,00 4 (2H,$); 6,92-7,21 (4H,m) ; 7,24-7,47 NHQ a, N (4H,m) ; 7,24-7,47 (4H,m) N 0 N/aH (DMSO-d6) = 3,77 (3H, s) ; 3,80 (3H,$); 4,18 (2H,$) ; 6,44-6,71 (2H,m) ; o i Ha 5 7,19-7,44 (1 H,m) ; 10,83 (1H, s large) ; 11,35 (2H, s large) DMSO-d6) = 3,75 (3H, s) ; 3,76 (3H,$) o NH' 6. 4,97 (2H,$) ; 5,62 (4H,s large) ; 6,42- 6,66 (2H,m) ; 7,07-7,27 (1H,m) (DMSO-d6) = 3,77 (2H, s) ; 5,07 N/oH 7 (2H,$); 5,84 (1 H,s large) ; 6,85- 6,97 el (2H,m) ; 7,14-7,48 (8H,m) N o (DMSO-d6) = 5,04 (2H, s) ; 5,10 o ,N 8 (2H, $); 6,84-7,11 (2H,m) ; 7,16-7,53 o NH (6H,m) (DMSO-d6) = 0,83-1,01 (2H, m) ; 1,30- N,OH 1,56 (2H,m) ; 1,56-1,81 (2H,m) ; 3,81- ^0 "a 9 4,09 (2H,m) ; 4,21 (2H,$) ; 6,81-7,13 (2H,m) ; 7,17-7,56 (2H,m) ; 10,86 (1H, s large) ; 11,54 (2H, s large) (DMSO-d6) = 0,76-1,07 (3H,m) ; 1,28- N 1,55 (2H,m) ; 1,55-1,80 (2H,m) ; 3,84- 1 NH N' 10 4,06 (2H,m) ; 4,94 (2H,$) ; 6,54-7,57 (8H, m) (DMSO-d6) = 3,76 (2H, s) ; 5,89 (1H,s o "OH 11 large) ; 5,95 (2H,$) ; 6, 66-6,97 (3H,m) ; 7,21 (1H, s large) (DMSO-d6) = 4,91 (2H, s) ; 5,99 NH4 12 (2H,$); 6,74-7,00 (3H,m) No" (DMSO- d6) = 3,72 (3H,$) ; 3,76 (3H,$); H 3,77 (3H,$) ; 3,79 (2H,$) ; 5,71 (1H,s large) ; 6,65-6,81 (1H, m) ; 6,95-7,07 (1 H,m) ; 7,25 (1H,$) O (DMSO-d6) = 3,73 (3H,$) ; 3,76 (3H,$); NHâ 3, 78(3H,$) ; 4,99 (2H,$) ; 6,56 (4H,s 14 1 large); 6,74-6,89 (1H, m) ; 6,95-7,14 (1H,m) N (DMSO-d6) = 2,12 (3H,$) ; 3,76 (3H,$); N NH 1 5 4,88 (2H,$) ; 6,63 (4H,s large) ; 6,81- 6,97 (1 H,m) ; 7,02-7,23 (2H, m) N H (DMSO-d6) = 3,71 (3H,$) ; 3,73 (3H,$) ; 16 3,78 (2H,$) ; 5,87 (1H,s large) ; 6,73- 7,04 (3H,m) ; 7,21 (1H, s large) \O N\ NHy 17 (DMSO-d6) = 3,72 (6H,$) ; 4,05 (4H,s large) ; 4,93 (2H,$) ; 6,64-7,17 (2H, m) N-OH 18 (DMSO-d6) = 3,78 (2H,$) ; 3,80 (2H,$); 5,97 (1H,s large) ; 6,97-7,34 (4H,m) O NHâ 19 (DMSO-d6) = 3,81 (3H,$) ; 4,94 (2H,$); N-N 6,23 (4H,s large) ; 7,01-7,31 (3H,m) F O- (DMSO-d6) = 1,45 (18H,$) ; 5,43 HOL 20 (1H,$) ; 7,39 (1H,$) ; 7,89 (1H,$) ; 8,07 ", OH (1H,$) (DMSO-d6) = 1,36 (18H,$) ; 3,73 HO Ç 21 (2H,$) ; 5,76 (1H,s large) ; 6,76 (1H,s H large) ; 7,04 (2H,$) ; 7,19 (1H, s) OH (DMSO-d6) = 1,36 (18H,$) ; 3,08-3,59 HO Ç NH 22 (4H,s large) ; 3,29 (2H, $) ; 7,11 (2H,$) (DMSO-d6) = 1,36 (18H,$) ; 2,79-2,96 ''OH 23 (2H,m) ; 3,31 (2H,$) ; 3,94-4,19 (2H,m); 5,85 (1H,s large) ; 6,66-6,90 (3H,m) 7,01 (2H,$) ; 7,09-7,27 (3H,m) (DMSO-d6) = 1,4 (18H,$) ; 2,9 (2H, t, J O = 7,0 Hz) ; 3,2 (3H,$) ; 4,1(2H, t, J = Il Ho N-" 24 7,0 Hz) ; 4,3 (2H,$) ; 6,7 (1 H,$) ; 6,9 (2H, d, J= 8,7 Hz) ; 7,0 (2Hs) ; 7,2 (2H, d, J = 8,7 Hz) N 25 (DMSO-d6) = 3,24 (2H,$) ; 3,36 et 3,37 (3H,2s) ; 6,65-6,85 (2H,m) ; 7,13- N OH 7,63 (4H,m) ; 7,93-8,17 (2H,m) (CDCI3) = 3,28 (3H,$) ; 3,82 et 3,84 " â -OH 26 (3H,2s) ; 6,60-7,20 (6H,m) ; 7,34-7,47 (2H,m) ; 8,02 (1H,$) (CDCI3) = 3,23 (3H,$) ; 3,80 (3H,$) ; 3,92 (2H,$) ; 5,06 (2H,s large) ; 6,38- o OH 27 6,97 (4H,m) ; 6,98-7,22 (4H, m) (DMSO-d6) = 3,17 (3H,$) ; 3,74 (3H,$); " N NH* 28 4,88 (2H,$) ; 5,42-6,60 (4H,s large) ; â â N 6,60-6,80 (2H,m) ; 6,83-7,39 (6H, m) OH (CDCI3) = 5,18 (2H,$) ; 5,57 (1H,s H I 29 large) ; 6,68-7,79 (14H,m) ; 8,42 " 1 (1H,$) OH (CDCI3) = 4,14 (2H,$) ; 5,11 (2H,$) ; H I 5,50 (1H,s large) ; 6,65-7,63 (13H,m) "" 30 (DMSOd6) = 5,19 (2H,$) ; 5,26 (2H,$) ; N*0 N NH N,o 31 5,86 (4H,s large) ; 6,58-7,59 (13H,m) ; 0 7,84 (1H,$) (DMSOd6) = 5,03-5,80 (4H,m) ; 6,88- N' OH 7,78 (14H,m) ; 12,83 (1H,s large) N N32 H (CDCI3) = 1,24-1,96 (6H,m) ; 2,12- " OH 2,48 (3H,m) ; 3,31-3,48 (1H,m) ; 3,78- 33 4,07 (2H,m) ; 6,64-7,24 (1H, m) ; 7,34- 7,52 (1H, m) H (CDCI3) = 1,28-1,97 (10H,m) ; 2,83- N 3,05 (2H,m) ; 3,84-4,04 (2H,m) ; 5,47 oH 34 (1H, s large) ; 6,75-7, 24 (9H,m) H' J (CDCI3) = 1,00-2,25 (10H,m) ; 3,29- N'0 N 35 3,69 (2H,m) ; 4,07-4,53 (2H,m) ; 6,72- o N 7,23 (6H,m) ; 7,27-7,52 (3H,m) N\-o (CDCI3) = 1,18-1,78 (24H,$) ; 3,43- oyo 3,78 (4H,m) ;3,84 (3H,$) ; 6,40-6,59 0 36 (2H,m) 6,89-7,20 (4H,m) ; 7,87-8,14 X (2H,m) " H (DMSOd6) = 1,19-1,73 (6H,m) ; 2,59- 2,78 (2H,m) ; 3,59-3,75 (2H,m) ; 3,79- â N0 37 (3H,$) ; 5,58 (1 H,s large) ; 5,75 (1 H,$); o 6,47-6,75 (2H,m) ; 6,89-7,39 (4H,m) ; 7,84-8,14 (DMSO-d6) = 1,17-1,93 (6H,m) ; 3,56- N 0 N\ 3,74 (2H,m) ; 3,79 (3H,$) ; 3,91-4,09 N NHa + (2H,m) 6,48-6,73 (2H, m) ; 6,93-7,30 o S N{ (4H,m) 7,79-8,16 (2H,m) (DMSO-d6) = 3,73 et 53,75 (3H,2s) ; N-N 4,67 (2H,$) ; 5,08 (2H,$) ; 6,32- 6,61 o o o /N-N 39 (2H,m) ; 6,77-7,15 (3H,m) ; 7,23-7,53 OH (3H,m) 8,20 (1H, s large) , 8,45 (1H, s large) N_ (DMSO-d6) = 4,31-5,27 (4H,m) ; 6,76- // N-N NH 7,63 (6H,m) ; 7,75-8,97 (3H,m) ; 11,74 N-N 40 (1H,$) n (DMSO-d6) = 4,28-5,47 (4H,m) ; 6,74- N_N 8,69 (8H,m) ; 11,47-12,03 (3H,s large) o a HO 0 41 N -M OH H (DMSO-d6) = 4,10-5,45 (4H,m) ; 6,80- HO-N 0 N-N 7,26 (3H,m) ; 7,26-7,81 (7H,m) ; 42 10,85-11,82 (3H,s large) (DMSO-d6) = 4,47 et 4,66 (2H,2s) ; N_) N-o 5,01 (2H,$) ; 6,73-7,07 (2H,m) ; 7,20- / NH, N,o 43 7,56 (5H,m) ; 7,57-7,81 (2H,m) ; 8,00 (1 H,$) (DMSO-d6) = 4,25 (2H,$) ; 4,65 et N- \o 44 4,67 (2H,2s) ; 6,67-8,22 (12H,m) ; H-OH 10,72-11,60 (2H,s large) (DMSO-d6) = 3,46 (5H,s large) ; 4,47 N- y o et 4,64 (2H,2s) ; 5,03 et 5, 04 (2H,2s) ; NH N,N-o6,77-8,22 (12H,m) 2. Augmentation du taux d'oxyde nitrique Une solution d'un composé de l'invention libère spontanément de l'oxyde nitrique. Les ions nitrites qui en résultent sont titrés par colorimétrie grâce à un réactif spécifique (Griess). Pour tenir compte de l'éventuel relargage d'ions nitrates en plus des nitrites, on ajoute au milieu réactionnel de la nitrate réductase bactérienne, laquelle permet de réduire les ions nitrates formés. Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits transparentes. Les produits à tester sont dissous extemporanément à une concentration de 3 mM dans le diméthylsulfoxyde. On introduit alors dans chaque puits 95 pl d'un réactif contenant le nitrate de la solution du produit à tester (concentration finale de 150 pM). Après agitation, on laisse incuber 4 heures à 37 C. La réaction est ensuite arrêtée par l'addition de 100 pl du réactif de Griess (Sigma G4410). On laisse agir 5 minutes à température ambiante, puis on lit la densité optique à 540 nm. Cette valeur est proportionnelle à la concentration en nitrites + nitrates du milieu. Une gamme d'étalonnage est faite à chaque plaque à partir de NaNO2. Les résultats dans le tableau A sont exprimés en pmolesll (pM) de nitrites + nitrates relarguées. 3. Diminution de l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes Des LDL humaines mises en solution aqueuse en présence d'ion cuivrique s'oxydent spontanément sur leur composant protéique, l'apolipoprotéine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis à profit pour la mesure d'un effet pharmacologique. Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits noires. On mélange d'abord 10 pl d'une solution du produit à tester dissous dans le diméthylsulfoxyde avec 170 pl d'une solution de LDL humaines à 120 pglml et 20 pl de CuCl2 100 pM. Après agitation, on laisse incuber 2 heures à 37 C, et on réalise une première lecture de fluorescence (excitation à 360 nm, lecture à 460 nm). On laisse encore incuber ensuite pendant 22 heures, pour réaliser une deuxième lecture dans les mêmes conditions. La différence est d'autant plus faible que le produit testé est doté d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilisé comme produit de référence à 10 pM. Le pourcentage d'inhibition à 10 M et les concentrations inhibitrices de 50 (Cl50) de l'oxydation sont réalisés à partir de 3 concentrations de produit. Elles sont rapportées dans le tableau A suivant. Tableau A Exemple Structure Effet Effet antioxydant: antioxydant: A inhibition CI50 (pM) à 10 pM N-0 H 31 N N99 5,4 N' HQ 32 N cl 33 I I N N--N,'- 38 0 86 5,7 N' I NO. N Hy Nâ O" 39 N-N 91 7,2 HO 0 É -NH OH 41 N-N 44 9,8 ' o HO O /N-NH OH 4. Inhibition de la prolifération de cellules musculaires lisses La prolifération des cellules musculaires est évaluée par la synthèse d'ADN qui est mesurée par l'incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN des cellules. Les cellules musculaires lisses humaines proviennent de PromoCell (Heidelberg, Allemagne). Elles sont décongelées à 37 C pendant 3 minutes et sont immédiatement placées dans un milieu de culture contenant des facteurs de croissance (PromoCell: milieu basal additionné de sérum de veau foetal (5%), facteur de croissance de l'épiderme (10 nglml), facteur de croissance des fibroblastes (2 ng/ml), dexaméthasone (0.39 pg/ml), amphotérine (50 ng/ml), gentamycine (50 pg/ml)). Pour l'expérience, les cellules musculaires lisses sont placées dans des plaques de culture 24 puis traitées au collagène à raison de 4x104 cellules par puits dans 500 pl de milieu. Après 24 heures d'incubation, le milieu (500 pl) est renouvelé et les produits dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) sont ajoutés aux cellules de façon à ce que la concentration finale de DMSO ne dépasse pas 0.2%. Après 22 heures d'incubation à 37 C, le milieu contenant les produits est éliminé. La thymidine tritiée ([méthyl 3H]-Thymidine, Amersham, activité spécifique 70-86 Ci/mmol) est ajoutée aux cellules de façon à avoir 1 pCi par puits dans un volume de 500 pl. L'incubation est poursuivie 6 heures. Le milieu radioactif est ensuite enlevé et les cellules sont rincées deux fois avec du tampon phosphate. La réaction est arrêtée par l'addition d'une solution 4 C d'acide trichloracétique (TCA) 5 %. Après 15 minutes à 4 C, la solution de TCA est enlevée. Le précipité dans chaque puits est solubilisé par agitation 3 minutes à température ambiante avec 500 pl d'une solution de sodium dodécyl sulfate 1,0 % dans 0.1 N NaOH contenant 2 % de Na2CO3. La thymidine tritiée présente dans l'échantillon resolubilisé est quantifiée par comptage en scintillation liquide. * Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition par rapport aux cellules qui n'ont reçu aucun produit mais seulement du DMSO (0,2 % en final). Le produit SNAP utilisé comme référence dans le test libère spontanément du NO en solution aqueuse et inhibe la synthèse d'ADN et la prolifération de cellules musculaires lisses vasculaires en culture. Le SNAP inhibe la prolifération de 80% environ à la concentration de 100 pM. Les résultats exprimés en % d'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses sont présentés dans le tableau B. Exemple Structure Inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses (%) oH N NH, 68 o N 31 o 90 N* H " NI N'H4 32 N*o OH 76 I I N N\N%O 38 N 96 N v v O NÇ N'H4 O 39 Ho'" ""o 86 /N NH OH 41 Ç N N 41 CI o HO O NH aoleau 49 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : O N I (A),,-Ar-(X) -(Y)p N OH (I) dans laquelle: dans laquelle: É m est un entier compris entre 0 et 3; É n est un entier choisi entre 0 et 1; É p est un entier choisi entre 1 et 7; É X représente un atome d'oxygène -0-, un groupe -NR1- ou, lorsque n = 0, X représente une simple liaison; où RI représente un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -Aryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi 15 -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente - Alkyle, -Aryle É Y représente -CH2- ; É Ar représente un groupe phényle; Ar est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants A où É deux des A peuvent représenter un hétérocycle fusionné au phényle, tel que le benzodioxolane ou où; - Chacun des A représente indépendamment un groupe choisi parmi: É -OH; - CN; -Hal; -Alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; - Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, - perfluoroalkyle, - NR"2 R"3 où R"2 représente H, -Alkyle, -NO et R"3 représente -Alkyle, - Aryle; OAlkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi-OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -OAlkyleAryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, - NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -OAryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, -C(=O)Alkyle, - C(=O)Aryle; -O(Alkyle)r-C(=O)-R7 où r représente 0 ou 1, R7 représente un groupe - Alkyle, -OR8, NR9R10; où R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe - Alkyle; R9, R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe Alkyle, -Alkényle, -N=Alkyle, -N=Alkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, un groupe -Alkyle, -OAlkyle; OAlkyle-O-RI1 où R11 représente un groupe - Alkyle, -Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle, -AlkyleAryle, -C(=O)Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét; -C(=O)Alkényle, éventuellement substitué par -Aryle, -Hét; -C(=O)NR12R13, où R12, R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe - Alkyle; o -N(NO)-Aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -OAlkyle, -CN, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -NR4R5 où R4 représente H, Alkyle et R5 représente -Alkyle, -Aryle, -AlkyleAryle, où le groupe -Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoro- alkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, - Aryle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; -S(0)qR6 où q représente 0, 1 ou 2, R6 représente un groupe -Alkyle, - Aryle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2-, perfluoroalkyle, -Alkyle,-OAlkyle, -NR14R15, où R14, R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, - C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle, -C(=O)Hét où, dans ces trois derniers cas, Alkyle, Aryle et Hét peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -CN, OAlkyle, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -perfluoroalkyle; -Hét; -AlkyleHét; -OHét; ou les sels correspondants, ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables; à l'exception des composés pour lesquels: 1) n=0, p=1, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0 ou m=1, et A représente groupe 4-tBu, 4-OMe, 4-CI, 4-OH, 3-OH, 2-OH, 3-CI, 2-F, 3-Me, 4-Me, 4-NMe2, 4-CN, ou m=2, et A représente un groupe 2,4-di OH ou 2,5- di OH; 2) n=0, p=3, Ar représente un groupe Phényle, Y=-CH2-, et m=0. 2. Composés selon la revendication 1 tels qu'ils sont représentés par la formule (l') : O N (A)n,-Ar-(X)n-(Y)p-N-O- M+ dans laquelle A, Ar, X, Y, m, n, p sont tels que définis en revendication 1 et M+ représente un cation 3. Composés selon la revendication 2 tels que M+ est choisi parmi NH4+ ou le cation d'un métal alcalin. 4. Composés selon la revendication 1 ou 2, tels que X représente une simple liaison, -O- ou NR1- où RI représente un groupe Aryle éventuellement substitué et A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, tels que chacun des A représente indépendamment un groupe choisi parmi É -S(0)q-R6, où q=0 et R6 représente un groupe Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OAlkyle, É -OAlkyle, É -OAlkyleOR11, où R11 représente un groupe C(=O)Alkényle où Alkényle est éventuellement substitué par Hét, ou un groupe -Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle. É un groupe OAryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, É -NR4R5 où R4 représente un groupe Alkyle et R5 représente un groupe 15 Aryle, éventuellement substitué par OAlkyle, É -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par NR"2R"3, où R"2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -N=O, et R"3 représente un groupe Aryle; É -OAlkyleAryle, où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OH, -Alkyle; É -OAlkyle-C(=O)R7 où R7 représente NR9R10 où R9 représente H et R10 représente -N=Alkyle ou -N=Alkényle où le groupe -Alkyle ou -Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Aryle, -Net, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, OH, -Hal. É -Alkyle, É -Hal, É -OH, É -N(NO)-Aryle, ou où deux des A forment avec le phényle un hétérocycle fusionné, par exemple le groupe dioxolane. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes tels que p = 1, n = 0, Y, Ar, A, m sont définis selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7. Composés selon la revendication 6, tels que Ar représente le groupe Phényle-, et m = 1 et A représente É un groupe OAryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, É -S-Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs -OAlkyle, É -N(Alkyle)-Aryle est substitué par OAlkyle, É -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par NR"2R"3, où R"2 et R"3 sont définis comme précédemment, É -OAlkyleAryle, É -OAlkyle où Alkyle est en C2-C6 É -OAlkyle-C(=O)R7 où R7 représente NR9R10 où R9 représente H et R10 représente -N=NAlkyle ou -N=NAlkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OAlkyle, OH, -Hal, ou m=2, 3, 4 ou 5 et chacun des A est choisi indépendamment parmi OAlkyle, -Alkyle, -Hal, -OH, ou où deux des A forment un hétérocycle fusionné avec le phényle, par exemple le groupe benzodioxolane. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, tels que p=l, n=1 et Ar, A, X, Y sont définis selon l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Composés selon la revendication 8, tels que Y = -Alkyle-, X = -O- ou NR1-où R1 représente un groupe -Aryle éventuellement substitué par -NO2, Ar représente un groupe Phényle-, m=1 et A représente -N(NO)-Aryle, OAlkyle. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, tels que les composés de formule (I) ou (I') sont choisis parmi: ammonium 1-[4(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{4-[(4méthoxyphényl)thio]benzyl}-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(2,4diméthoxybenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-butoxybenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 2oxo-1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)hydrazinolate; ammonium 1-(4-méthoxy-3méthylbenzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-(3,4-d iméthoxybenzyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 1-(3-fluoro-4-méthoxybenzyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-2oxohydrazinolate; 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-{[méthoxy(nitroso)amino] méthyl}-phénoxy)éthyl]phenol; ammonium 1-{4-[(4-méthoxyphényl)(méthyl) amino]benzyl}-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{2-[(4-anilinophénoxy)méthyl] benzyl}-2-oxohydrazinolate; 4-[(2-{[hydroxy(nitroso)amino]méthyl}benzyl) oxy]phényl}nitroso(phényl)amine; ammonium 1-(7-{4-[nitroso(phényl)amino]phénoxy}heptyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{5-[(4-méthoxyphényl)(4-n itrophényl)amino]pentyl}-2- oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-(2-hydroxy-4méthoxybenzylidène)hydrazino]-2-oxoéthoxy}benzyl)-2-oxohydrazinolate; ammonium 2-oxo-1-(4-{2-oxo-2-[(2E)-2-(pyridin-3-ylméthylène)hydrazino]éthoxy}benzyl)hydrazinolate; N'-[(1 E)-(5-chloro-2-hydroxyphényl) méthylène]-2-(4-{[hydroxy(nitroso)-amino]méthyl}phénoxy)acétohydrazide; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-benzylidènehyd razino]-2-oxoéthoxy}benzyl)-2oxohydrazinolate; ammonium 2-oxo-1-[4-(2-oxo-2-{(2E)-2-[(2E)-3-phénylprop2-en-1-ylidène]hydrazino}éthoxy)benzyl]hydrazinolate; sous forme libre ou leur sel ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, tels que les composés de formule (I) ou (I') sont choisis parmi: ammonium 1-{2[(4-anilinophenoxy)methyl]benzyl}-2-oxohydrazinolate; ammonium 1-{5-[(4-méthoxyphényl)(4-nitrophényl)amino]pentyl}-2- oxohydrazinolate; ammonium 1-(4-{2-[(2E)-2-(2-hydroxy-4méthoxybenzylidene)hydrazino]-2-oxoethoxy}benzyl)-2-oxohydrazinolate; sous forme libre ou leur sel ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant l'étape consistant à effectuer une nitrosation sur le groupe -NH-OH d'un composé correspondant. 13. Procédé selon la revendication 12, tel que on opère à partir des produits de formule (Il) correspondants: (A)m-Ar-(X)n-(Y)p H OH (II) dans laquelle A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, au moyen d'un composé de type nitrite. 14. Procédé selon la revendication 13, tel que le composé de type nitrite est un alkyle-nitrite ou un nitrite de métal alcalin. 15. Procédé selon la revendication 14, tel que le nitrite est choisi parmi le tertbutyl-nitrite, ou éthyl-nitrite, ou le nitrite de sodium ou de potassium. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, tel que l'on 25 fait agir du gaz ammoniac. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16 comprenant en outre l'étape de préparation de la forme libre du composé (I) à partir du sel correspondant. 18. Procédé selon la revendication 17, tel qu'on opère par ajout de base. 57 19. Composés de formule (II) : (A)m-Ar-(X)n-(Y)p H OH (II) dans laquelle A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 20. Procédé de préparation des composés de formule (II) selon la revendication 19, tel que l'on opère par réduction à partir des composés de formule (III) correspondants: (A)m-Ar-(X)n-(Y)p NO2 (III) dans laquelle A, Ar, Y, m, n, p sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 21. Procédé selon la revendication 20, tel qu'on opère au moyen de zinc, en présence de NH4CI, dans un milieu solvant convenable, à température comprise 15 entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. 22. Procédé selon la revendication 20, tel qu'on opère au moyen d'hydrate d'hydrazine, en présence d'un catalyseur tel que le nickel Raney, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. 23. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 19, tel que l'on opère par réduction à partir des composés de formule (IV) correspondants: (A),,-Ar-(X),-(Y)p = N-OH (IV) dans laquelle A, Ar, X, Y, m, n, p sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 24. Procédé selon la revendication 23, tel qu'on opère au moyen de borohydrure de sodium NaBH4, en présence d'acide, dans un milieu solvant 30 convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. 25. Procédé selon la revendication 23, tel qu'on opère au moyen de NaCNH3 en présence d'acide, dans un milieu solvant convenable, à température comprise entre 0 C et la température ambiante. 26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 25, comprenant en outre l'étape consistant à isoler le produit obtenu de formule (I), (l') ou (Il). 27. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 28. Utilisation d'un composé de formule (I) : 0 N (A),,-Ar-(X),-(Y)p N OH (I) dans laquelle: É m est un entier compris entre 0 et 3; É n est un entier choisi entre 0 et 1; É p est un entier choisi entre 1 et 7; É X représente un atome d'oxygène -0-, un groupe -NR1- ou, lorsque n = 0, X représente une simple liaison; où R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -Aryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente Alkyle, -Aryle É Y représente -CH2- ; É Ar représente un groupe phényle; Ar est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants A où É deux des A peuvent représenter un hétérocycle fusionné au phényle, tel que le benzodioxolane ou où; É Chacun des A représente indépendamment un groupe choisi parmi: -OH; -CN; - Hal; - Alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, -perfluoroalkyle, - NR"2 R"3 où R"2 représente H, -Alkyle, -NO et R"3 représente -Alkyle, - Aryle; É -OAlkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi-OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -OAlkyleAryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, - NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; - OAryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; É O(Alkyle)r-C(=O)-R7 où r représente 0 ou 1, R7 représente un groupe - Alkyle, -OR8, NR9RIO; où R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe - Alkyle; R9, RIO représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe Alkyle, -Alkényle, -N=Alkyle, -N=Alkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement o o substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène, un groupe - OH, un groupe Alkyle, - OAlkyle; -OAlkyle-O-R11 où R11 représente un groupe -Alkyle, - Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle, -AlkyleAryle, - C(=O)Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét; - C(=O)Alkényle, éventuellement substitué par -Aryle, -Hét; - C(=O)NR12R13, où R12, R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle; É -N(NO)-Aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -OAlkyle, -CN, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -NR4R5 où R4 représente H, Alkyle et R5 représente -Alkyle, -Aryle, - AlkyleAryle, où le groupe -Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, - perfluoro-alkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, - C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; É -S(0)qR6 où q représente 0, 1 ou 2, R6 représente un groupe -Alkyle, - Aryle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, - CN, -NO2-, perfluoroalkyle, -Alkyle,-OAlkyle, -NR14R15, où R14, R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, - C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle, -C(=O)Hét où, dans ces trois derniers cas, Alkyle, Aryle et Hét peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -CN, OAlkyle, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É perfluoroalkyle; -Hét; É AlkyleHét; É -OHét; ou les sels correspondants, ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels 15 pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les pathologies vasculaires liées à la prolifération des cellules musculaires lisses. 29. Utilisation selon la revendication 28 telle que lesdites pathologies sont choisies parmi l'athérosclérose, la resténose, la sténose. 30. Utilisation selon la revendication 28 telle que lesdites pathologies sont des complications liées aux angioplasties avec ou sans stent, aux chirurgies de dérivation ou aux transplantations. 31. Utilisation d'un composé de formule (I) : O N (A)n,-Ar-(X)n-(Y)p N OH (1) dans laquelle: É m est un entier compris entre 0 et 3; É n est un entier choisi entre 0 et 1; É p est un entier choisi entre 1 et 7; É X représente un atome d'oxygène -0-, un groupe -NR1- ou, lorsque n = 0, X représente une simple liaison; où R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -Aryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi - OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, - Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle É Y représente -CH2- ; É Ar représente un groupe phényle; Ar est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants A où ^ deux des A peuvent représenter un hétérocycle fusionné au phényle, tel que le benzodioxolane ou où; ^ Chacun des A représente indépendamment un groupe choisi parmi: É -OH; É -CN; É -Hal; É -Alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, perfluoroalkyle, - NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; É -Alkyle-O-Aryle où Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2, - perfluoroalkyle, -NR"2 R"3 où R"2 représente H, -Alkyle, -NO et R"3 représente -Alkyle, -Aryle; É -OAlkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi-OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, Aryle; -OAlkyleAryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, - NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -OAryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, -Aryle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; -O(Alkyle)r-C(=0)-R7 où r représente 0 ou 1, R7 représente un groupe - Alkyle, -OR8, NR9R10; où R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe - Alkyle; R9, R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe Alkyle, -Alkényle, -N=Alkyle, -N=Alkényle où le groupe Alkyle ou Alkényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét, eux-mêmes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, un groupe Alkyle, -OAlkyle; ^ OAlkyle-O-R11 où R11 représente un groupe -Alkyle, -Aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -Alkyle, -OAlkyle, AlkyleAryle, - C(=O)Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -Aryle, -Hét; - C(=O)Alkényle, éventuellement substitué par -Aryle, -Hét; - C(=O)NR12R13, où R12, R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle; -N(NO)-Aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -OAlkyle, -CN, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, -Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; -NR4R5 où 15 R4 représente H, Alkyle et R5 représente -Alkyle, -Aryle, -AlkyleAryle, où le groupe -Aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -Alkyle, -OAlkyle,-CN, -NO2, -perfluoro- alkyle, -NR'2R'3 où R'2 représente H, -Alkyle et R'3 représente -Alkyle, - Aryle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle; ^ -S(0)qR6 où q représente 0, 1 ou 2, R6 représente un groupe -Alkyle, - Aryle chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi -OH, -OAlkyle, -CN, -NO2-, perfluoroalkyle, -Alkyle,- OAlkyle, -NR14R15, où R14, R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -Alkyle, -C(=O)Alkyle, -C(=O)Aryle, -C(=O)Hét où, dans ces trois derniers cas, Alkyle, Aryle et Hét peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi OH, -CN, OAlkyle, -NO2, -perfluoroalkyle, -NR2R3 où R2 représente H, Alkyle et R3 représente -Alkyle, -Aryle; 20 É perfluoroalkyle; É -Hét; É AlkyleHét; É -OHét; ou les sels correspondants, ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères, mélanges racémiques et sels pharmaceutiquement acceptables; pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les pathologies choisies parmi l'athérosclérose, la resténose, la sténose, l'hyperglycémie, l'insulinorésistance, le diabète, la dyslipidémie, les complications vasculaires rétiniennes et/ou rénale du diabète, l'hypoxie, les processus inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les pathologies articulaires, les dysfonctions érectiles masculines, le tabagisme. 32. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 28 à 31 pour laquelle les composés de formule (I) sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.