Brevet FR2864083A1 — publié le 20050624

La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) : R1 CI-12 (1) dans laquelle: - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: O / B O leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de dérivés non stéroïdiens de vitamine D. Les dérivés de l'acide phényl-boronique peuvent être utilisés dans des réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la synthèse d'analogues non stéroïdiens de la Vitamine D3. De telles réactions ont été décrites par la demanderesse dans la demande de brevet WO 03/050067. Dans la demande de brevet WO 03/050067, les dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) (voir la figure 1) sont obtenus à partir de triflates intermédiaires de formule générale (5) et d'acides boroniques intermédiaires de formule générale (6). R4 La préparation des triflates intermédiaires de formule générale (5) nécessite 3 étapes de synthèse et celle des acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) nécessite 6 étapes de synthèses. Dans la présente invention, la synthèse des acides phényl-boroniques de formule générale (la) se fait en 4 étapes et nécessite l'utilisation de dérivés bromés de formule générale (II) pour accéder aux dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) selon la figure 2. Les dérivés bromés de formule générale (Il) sont préparés en 3 étapes. L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) de la présente invention présente donc comme premier avantage d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (III) en 7 étapes au total (voir figure 3) alors que la synthèse décrite précédemment dans la demande de brevet WO 03/050067 nécessite 9 étapes pour accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (7) (figure 1). L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) nécessite l'utilisation de dérivés bromés de formule générale (II), ce qui présente comme deuxième avantage d'éviter les étapes de protection et de déprotection nécessaires pour préparer les acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) utilisés dans la précédente synthèse (figure 1). De plus, l'étape de protection était réalisée avec du chlorure de méthoxyméthyle, réactif hautement cancérigène et interdit à l'échelle industrielle. Un troisième avantage apporté par l'utilisation des acides phénylboroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (III) dans lesquels la fonction alcool tertiaire est déjà présente alors qu'en passant par les intermédiares biphényles de formule générale (7) tels que décrits dans la demande de brevet WO 03/050067 (figure 1), il faut encore transformer la fonction cétone en fonction alcool tertiaire. Un quatrième avantage apporté par l'utilisation des acides phénylboroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (la) en moins d'étapes qu'avec la synthèse telle que décrite dans la demande de brevet WO 03/050067 et avec un meilleur rendement. Dans la présente invention, la demanderesse a donc réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés cidessus. La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) : dans laquelle: 10 - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: O / O \ Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle ou tertiobutyle. La présente invention se rapporte également aux nouveaux composés suivants: R1 'CH2 (I) R4 Br CH2 (1) et COOCH3 COOCH3 CH3 R'r (2) R2 OH R3 /CH3 RI (3) avec, pour les composés (2) et (3), R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R'1, R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention se rapporte également à l'utilisation des composés (1), (2) et (3) comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention. L'invention concerne donc également un procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques de formule (I). La synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical B(OH)2 se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo-20 3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3. Ainsi, les procédés de préparation des composés de formule générale (I) avec R4 représente le radical B(OH)2, à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, comporte les étapes suivantes, les étape a) et b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène: a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) ; COOCH3 b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé (2) tel que défini précédemment: ^ COOCH3 CH3 R'r (2) c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini précédemment; R2 OH R3 /CH3 R1 (3) Br cH2 (1) d) Transformation du bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I) en présence d'un solvant, d'une base et d'un trialkyle borate. De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en oeuvre de la façon suivante: a. La première étape consiste à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2000, 2745), la Nbromosuccinimide (P. Liu & col!., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem.,1998, 6023) ou encore la 1,3dibromo-5,5-dimethylhydanto'ine (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers. L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du péroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts. Cette étape conduit à l'intermédiaire (1). COOCH3 (1) b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'l comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe alkyle R'l en utilisant un réactif organométallique R'1-M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B.H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnésien R'l-MgX (X=Br, Cl, I) pour générer un organocuprate. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre -40 et 0 C, plus particulièrement, entre -40 et -20 C. Br'-CH2 Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment. COOCH3 CH3 R'1 (2) c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre -20 et +20 C, et plus particulièrement, entre -10 et +10 C. Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment. R1'CH2 (3) d. La quatrième étape consiste à transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phénylboronique de formule (I). Cette réaction, bien documentée dans la littérature (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457), s'effectue dans le tetrahydrofuranne à des températures comprises entre 78 et -20 C, de préférence entre -78 et -40 C. On utilise entre 2 et 4 équivalents d'une base forte comme le butyllithium, de préférence entre 2, 5 et 3,5 équivalents et un trialkyle borate comme le trimethyl borate ou le triisopropyl borate. On utilise entre 2 et 4 équivalents de ce dernier, de préférence entre 2, 5 et 3,5 équivalents. Selon un autre mode selon l'invention, la synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical de formule: se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3. Les trois premières étapes sont similaires au procédé décrits ci-dessus. Ainsi le procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, avec R4 représente le radical de formule O / B O \ à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, comporte les étapes suivantes, les étape a) et b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas où RI est un atome d'hydrogène: a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) ; rcH B2 (1)COOCH3 b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé de formule générale (2) tel que défini ci-dessus: 9COOCH3 CH3 R'1 (2) c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini ci-dessus R2 OH R3 R1 CH2 (3) d) Transformation du bromure aromatique en aryl boronate en en présence d'un solvant, d'un catalyseur, d'une base et d'un tétra alkyle de bore pour obtenir le composé de formule générale (I). De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en oeuvre de la façon suivante: a. La première étape consiste donc à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2000, 2745), la N-bromosuccinimide (P. Liu & coll., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem.,1998, 6023) ou encore la 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydanto'ine (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers. L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du péroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts. Cette étape conduit à l'intermédiaire (1). COOCH3 b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'l comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe alkyle R'l en utilisant un réactif organométallique RI -M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B.H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnésien R'1-MgX (X=Br, Cl, I) pour générer un organocuprate. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre -40 et 0 C, plus particulièrement, entre -40 et -20 C. Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment. COOCH3 ÇH3 R'l (2) c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre -20 et +20 C, et plus particulièrement, entre -10 et +10 C. Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment. R1'CH2 (3) d. Lors de cette quatrième étape, on peut transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en aryl boronate. Cette réaction, également bien documentée dans la littérature (al M. Murata & col/ ; J.Org.Chem., 1997, 62, 6458; b/ T. Ishiyama & coll. , J.Org.Chem., 1995, 60, 7508), s'effectue dans des solvants comme le DMF, le tetrahydrofuranne, le DMSO ou encore le dioxanne. Les températures de réaction utilisées sont généralement proches des températures de reflux des solvants. On utilise généralement un catalyseur au palladium, préférentiellement le dichloro [1,1'-ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane ou Pd(dppf) Cl2, une base, préférentiellement l'acétate de potassium ou la triethylamine, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents et un tetra alkoxyde de bore, préférentiellement le pinacol-borane ou le pinacol-diborane. On utilise entre 1 et 1,5 équivalents de ce dernier, de préférence entre 1,0 et 1,2 équivalents. La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phényl-boronique de formule (I) et les composés (1), (2) et (3) comme intermédiaire de synthèse, pour la préparation de dérivés de vitamine D. Préférentiellement, les composés (I), (1), (2) et (3) selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse de dérivés non stéroidiens de vitamine D. Plus préférentiellement les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (IV) : dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de 5 carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones. Dans le cas préféré selon l'invention, les dérivés composés selon l'invention interviennent donc dans la synthèse selon le schéma indiqué à la figure 4 10 Selon l'invention, les composés de formule (IV) sont préparés de préférence à partir du composé (12) obtenu selon le schéma réactionnel de la figure 4. Le composé (12) peut être obtenu à partir des composés dérivés de l'acide phényl-boronique de formule générale (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (I) selon l'invention et un bromure d'aryle de formule générale (Il). Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium pour conduire aux composés de formule générale (12). Par la suite, on met en oeuvre une réaction selon des modalité bien connues de l'homme du métier, par exemple et de façon non limitative tel que décrit dans la demande de brevet WO 03/050067, permettant, à partir du composé (12) d'obtenir le composé (IV) avec les fonctions alcool libres. La présente invention concerne donc le procédé de préparation des composés de 25 formule (IV) à partir des acides phényl-boroniques selon l'invention selon les étapes suivantes: a) Réaction de couplage de type Suzuki entre les composés de formule générale (I) R2 R4 OH R3 RI'CH2 (I) dans laquelle: - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de 5 carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: et un bromure d'aryle de formule générale (Il) : OH dans laquelle: - R'1 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le produit de formule générale (10) : R2 OH R3 OH (10) dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R'l représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones; b) Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11) en présence d'une base, tel le carbonate de potassium. CH2OCOC6H5 CH2OCOC6H5 (11) c) Libération des fonctions alcool du composé (11) pour conduire au composé (IV). La présente invention concerne également les composés de formule (10), intermédiaires dans le procédé défini précédemment, de formule suivante: OH (10) dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de 5 carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones; et leur utilisation dans la synthèse d'analogues de vitamine D tel que décrit précédemment et à la figure 2. Sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous des exemples de préparation des acides phényl-boroniques selon l'invention. Exemples: Exemple 1: Etape 1: 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale et d'un thermomètre, introduire 575g (2,5 moles) de 4- bromo-3-methyl 25 benzoate de méthyle, 3 litres de chlorure de méthylène, 494g (2,75 moles) de N- bromosuccinimide et 17g de peroxyde de benzoyle (0,05 moles; 70% dans l'eau). Porter au reflux sous irradiation d'une lampe de 1000 watts pendant 10h. Laver deux fois le milieu avec 1 litre d'eau, puis avec 1 litre d'une solution saturée en chlorure de sodium. Evaporer le chlorure de méthylène. Recristalliser le produit brut obtenu dans de l'heptane. On obtient 596g de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle sous forme de cristaux blanc cassé. (Rdt=77%) Point de fusion = 100-101 C RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 3,94 (s; 3H) ; 4,64 (s; 2H) ; 7,68 (d; 1H; Jo=8,3Hz) ; 7,83 (d x d; 1H; Jo=8,3Hz et Jm=2,0Hz) ; 8,14 (d; 1H; Jm=2,0Hz) 10 Etape 2: 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle o- Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 141g (0,46 moles) de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle, 4 litres de tetrahydrofuranne et 8,9g (0,045 moles) d'iodure de cuivre(l). Refroidir le milieu à - 40 C à l'aide d'un bain d'acétonitrile et de carboglace. Additionner 168cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle vers 0 C. Après deux heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 1 litre d'une solution 2, 5M de chlorure d'ammonium. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 0,7 litre de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques et évaporer les solvants. Verser de l'heptane sur le produit obtenu et filtrer l'insoluble qui s'est formé. Evaporer l'heptane et purifier le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5). On obtient 51g de 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. (Rdt=43%) RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 1,01 (t; 3H; J1=7,3 Hz) ; 1,68 (massif; 2H) ; 2,76 30 (t; 2H; J2=7,6 Hz) ; 3,92 (s; 3H) ; 7,61 (d; 1H; Jo=8,3Hz) ; 7,71 (d x d; 1H; Jo=8,3Hz et Jm=1,8Hz) ; 7,89 (d; 1H; Jm=1,8Hz) 17 Etape 3: 3-(4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 47g (0,18 moles) de 4-bromo-3propyl benzoate de méthyle en solution dans 250mL de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -5 C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 134cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle sans dépasser 5 C. Après trois heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 170cc d'une solution 2,5M de chlorure d'ammonium. Allonger la phase organique avec 200cc d'acétate d'éthyle. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 2 X 200cc de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques, les sécher sur sulfate de sodium et évaporer les solvants. On obtient 49,8g de 3-(4bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=96%) RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 0,77 (t; 6H; J2=7,4 Hz) ; 1,00 (t; 3H; J1=7,3 20 Hz) ; 1,68 (massif; 2H) ; 1,83 (massif; 4H) ; 2,73 (t; 2H; J2=7, 7 Hz) ; 7,05 (d x d; 1H; Jo=8,3Hz et Jm=2,2Hz) ; 7,24 (d; 1H; Jm=2,2Hz) ; 7,48 (d; 1H; Jo=8,3Hz) Etape 4: Acide 4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2propyl-phenyl boronique HO Dans un tricol, introduire sous azote 5g de 3-(4-bromo-3-propyl-phenyl)pentan-3-ol (17,5 mmoles) et 50cc de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -70 C et additionner goutte à goutte 17,5cc (43,7 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes.. Laisser environ 2h sous agitation à -70 C puis additionner goutte à goutte 10cc de triisopropyl borate (43,7 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 4h en laissant remonter la température vers -40 C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH4CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 5,4g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=3/1). On obtient 1,92g d' acide 4-(1ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-propyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=44%) Exemple 2: Etape 1: 3-(4-Bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol Dans un réacteur SVL de 4 litres, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 198,7g (0,867 moles) de 4-bromo3-methyl benzoate de méthyle en solution dans 1 litre de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -5 C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 636cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle à température ambiante. Après quatre heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 2 litres d'une solution IN d'acide chlorhydrique. Après décantation et séparation, extraire la phase aqueuse avec 0,5 litre d'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec 0,4 litre d'eau (3X). Après séchage sur sulfate de sodium, le produit obtenu après évaporation des solvants est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5). On obtient 150,2g de 3-(4-Bromo-3-methyl- phenyl)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=67%) RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 0,79 (t; 6H; J2=7,4 Hz) ; 1,63 (s; 1H) ; 1,83 5 (massif; 4H) ; 2,42 (s; 3H) ; 7,05 (d x d; 1H; Jo=8,3Hz et Jm=2,2Hz) ; 7,27 (d; 1H; Jrn=2,2Hz) ; 7,48 (d; 1H; Jo=8,3Hz) Etape 2: Acide 4-(1-ethyl-1- hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl boronique Dans un tricol, introduire sous azote 5g de 3-(4-bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol (19,4 mmoles) et 50cc de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -70 C et additionner goutte à goutte 23,3cc (58 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Laisser environ 2h sous agitation à -70 C puis additionner goutte à goutte 13,5cc de triisopropyl borate (58 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 3h en laissant remonter la température vers -10 C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH4CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sécher sur sulfate de sodium. Evaporer les solvants sous vide. On obtient 5g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=9/1) pour donner l'acide 4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2-methyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=71%) RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 0,78 (t; 3H; J2=7,4 Hz) ; 1,86 (massif; 4H) ; 2,86 (s; 3H) ; 7,31 (m; 3H;) ; 8,22 (d; 11-1; Jo=8,3Hz) Exemple 3 HO 3-[3-Propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]pentan-3-ol Dans un tricol, introduire sous azote 2g de 3-(4-bromo-3propyl-phenyl)-pentan-3-ol (7 mmoles) et 20cc de N,N-dimethylformamide. Ajouter 2,06g (21 mmoles) d'acétate de potassium et 1,87g (7,3 mmoles) de bis (pinacol) diborane. Additionner 0,229g (0,28 mmoles) de dichloro [1, 1'-ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane [Pd(dppf) Cl2] et porter le milieu réactionnel au reflux pendant 2h30Hydrolyser le milieu et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 3,6g qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=8/2). On obtient 1,55g de 3-[3-Propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2yl)-phenyl]-pentan-3-ol sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=76%) RMN 1H (CDCI3; 400MHz) : 0,76 (t; 6H; J2=7,4 Hz) ; 0,95 (t; 3H; J1=7,3 Hz) ; 1,36 (s; 12H) ; 1,60 (massif; 2H) ; 1,67 (s; 1H) ; 1,84 (massif; 4H) ; 2,88 (t; 2H; J2=7,6 Hz) ; 7,18 (m; 2H) ; 7,75 (d; 1H; Jo=8,4Hz) Revendications 1. Composés disubstitués, dérivés de l'acide phényl-boronique, de formule générale (I) R2 R4 OH R3 R1 CH2 (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: O O 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, 20 propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle, cyclopropyle. 3. Composé de formule (1) suivante: COOCH3 Br CH2 (1) 4. Composés de formule générale (2) suivante: COOCH3 CH3 R'1 (2) dans laquelle R'1 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 5. Composés de formule générale (3) suivante: R2 OH R3 R1,-CH2 (3) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 avec R4 représente le radical B(OH)2, à partir du 4-bromo3-methyl benzoate de méthyle, caractérisé en qu'il comporte les étapes suivantes, les étapes a) et b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène: a) bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) COOCH3 Br CH2 (1) b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé (2) selon la revendication 4: COOCH3 CH3 R'1 (2) c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) selon la revendication 5; R2 OH R3 R1'CH2 (3) d) Transformation du bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I) en présence d'un solvant, d'une base et d'un triaikyle borate. 7. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, avec R4 représente le radical de formule à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, caractérisé en qu'il comporte les étapes suivantes, les étapes a) et b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas particulier où RI est un atome d'hydrogène: a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) ; rCH B2 (1)COOCH3 b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R'l comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé de formule générale (2) selon la revendication 4: COOCH3 CH3 R'l (2) c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3- methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) selon la revendication 5 R2 OH R3 RI CH2 (3) d) Transformation du bromure aromatique en aryl boronate en en présence d'un solvant, d'un catalyseur, d'une base et d'un tétra alkyle de bore pour obtenir le composé de formule générale (I). 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'étape (a) s'effectue en présence: - d'au moins un agent de bromation choisi parmi le brome, la N- bromosuccinimide, le bromate de sodium ou la 1,3-dibromo-5,5- dimethylhydantoïne; - d'un solvant choisi parmi les solvants chlorés ou les éthers. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'étape (a) s'effectue avec la N-bromosuccunimide en présence de 15 dichlorométhane. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise du péroxyde de benzoyle comme initiateur radicalaire de la réaction de l'étape (a), la réaction radicalaire étant activée par irradiation du milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que la réaction de substitution de l'étape b) est réalisée en présence d'un réactif organométallique R'1-M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le réactif organométallique est l'iodure de cuivre utilisé en présence d'un organomagnésien R'1-MgX dans lequel X représente un atome de brome, de Chlore ou d'iode. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 12, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (b) s'effectue en présence d'un solvant éthéré, tel le tétrahydrofuranne. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (b) s'effectue entre -40 et -20 C. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisé en ce que la réaction effectuée à l'étape c) est réalisée en présence d'un solvant éthéré, tel le tétrahydrofuranne à une température située entre -10 et +10 C. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 15, caractérisé en ce que la réaction effectuée à l'étape d) est réalisée en présence d'un solvant éthéré, d'une base forte et d'un trialkyl borate. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (d) est réalisée à une température comprise entre -78 C et 40 C, en présence de tétrahydrofuranne, de 2,5 à 3,5 équivalents de butyllithium, et de 2 à 4 équivalents de triisopropyl borate. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 15 précédentes caractérisée en ce que la réaction effectuée à l'étape d) est réalisée en présence: - d'un solvant choisi parmi le DMF, le tetrahydrofuranne, le DMSO ou le dioxanne; - d'un catalyseur au palladium choisi parmi le dichloro [1,1'- ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (Il) dichloromethane et le Pd(dppf) Cl2; d'une base, choisi parmi l'acétate de potassium et la triethylamine; d'un tetra alkoxyde de bore, choisi parmi le pinacol- borane et le pinacoldiborane. 19. Utilisation des composés de formule générale (I) : R4 RI CH2 (1) dans laquelle: - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: O B O \ pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que les analogues non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (IV) suivante: R2 OH dans laquelle: - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones. 21. Procédé de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés de formule générale (I) suivante: R1 'CH2 (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de 15 carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: O B O \ 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que les analogues non stéroidiens de la vitamine D sont les composés de formule générale (IV) suivante: R4 R2 OH dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; - R'1 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a) Réaction de couplage de type Suzuki entre les composés de formule générale (I) R4 RI c'-12 (I) dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical B(OH)2 ou le radical de formule: et un bromure d'aryle de formule générale (Il) : dans laquelle: - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le produit de formule générale (10) : R2 OH R3 OH (10) dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de 15 carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones; b) Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11) en présence d'une base, tel le carbonate de potassium. CH2OCOC6H5 CH2OCOC6H5 (11) c) Libération des fonctions alcool du composé (11) pour conduire au composé (IV). 24. Composés de formule générale (10) suivante: OH (10) dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone 15 - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones. 25. Utilisation des composés de formule générale (10) selon la revendication 24 pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D de formule générale (IV) : R2 OH dans laquelle: - R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.