Brevet FR2862872A1 — publié le 20050603

La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracétamol. Il est connu depuis très longtemps l'utilisation du paracétamol comme médicament antalgique et anti-pyrétique bien toléré par l'homme. Le paracétamol qui entre notamment dans la composition d'une soixantaine de spécialités pharmaceutiques, peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements, à savoir: sirops, poudres à diluer, suppositoires, gélules, comprimés effervescents, cachets, solution pour perfusion, etc. Le paracétamol est un médicament utilisé essentiellement pour ses propriétés analgésiques centrales ou périphériques et ses propriétés antipyrétiques par activité sur le centre thermorégulateur hypothalamique en inhibant l'action des pyrogènes endogènes et la synthèse des prostaglandines. En outre, en vertu de sa remarquable tolérance, le paracétamol est souvent préféré à l'aspirine. Cette préférence médicale est basée sur le fait que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est exercée presque exclusivement au niveau du cerveau, évitant les effets secondaires de l'aspirine tels que les brûlures d'estomac et les lésions gastriques avec pertes de sang. Bien que très utilisé comme médicament, le paracétamol, comme de nombreux principes actifs, présente en solution aqueuse des problèmes de stabilité. Premièrement, sa solubilité diminue au froid. Le paracétamol dissout en milieu aqueux a tendance à précipiter à des températures voisines de 5 C, ce qui peut poser des problèmes de transport et de stockage en période hivernale. Deuxièmement, il s'avère sensible à l'oxydation et forme des produits de dégradation non désirés par réaction avec l'oxygène de l'air et l'oxygène dissout dans la solution aqueuse. En outre, le paracétamol en solution aqueuse subit, d'une part une hydrolyse, et d'autre part, se décompose pour former une quinone- imine susceptible de se polymériser en polymères azotés. Les dérivés issus de ces réactions sont eux aussi sensibles à l'oxydation et forment des produits secondaires non désirés. Les produits secondaires formés par réaction avec le paracétamol conduisent à de nombreux inconvénients comme par exemple une baisse d'activité pharmacologique ou la production de produits qui peuvent provoquer des effets indésirables. En effet, en conséquence de la dégradation par oxydation, la concentration du principe actif diminue d'une façon non contrôlable et ceci pose un problème lorsque les solutions sont utilisées en thérapeutique, où il est indispensable que la dose de principe actif soit parfaitement connue. Par ailleurs, les produits d'oxydation étant normalement colorés conduisent à la formation d'une solution colorée et, par conséquent impropre aux applications thérapeutiques. Afin de surmonter les problèmes de dégradation et par conséquent d'augmenter la stabilité des principes actifs en solution aqueuse, plusieurs méthodes ont été proposées, à savoir: l'élimination de l'oxygène par élévation de la température de la solution aqueuse, la mise sous vide de la solution aqueuse, le barbotage dans la solution d'un gaz inerte tel que l'azote ou l'argon ou encore par la neutralisation de l'oxygène dissout dans la solution aqueuse avec un agent antioxydant, comme les dérivés de l'acide sulfureux, les dérivés de l'acide ascorbique ou encore les thiols. Cela étant, l'oxygène manifeste une très grande facilité à se dissoudre dans l'eau, ce qui oblige à garder la solution une fois désoxygénée 25 à l'abri de tout contact ultérieur avec l'air atmosphérique. Par ailleurs, l'addition des agents antioxydants n'est pas très souhaitable non plus car ces agents peuvent provoquer des effets secondaires, tels que des allergies. En outre, si la solution aqueuse contenant le paracétamol doit 30 être stérilisée par la chaleur, en particulier à température élevée, la quantité d'oxygène présent, même résiduel, peut facilement réagir avec le principe actif. En effet, il est connu que même des quantités infinitésimales d'oxygène peuvent induire une réaction d'oxydation, surtout à la température de stérilisation. La concentration limite résiduelle d'oxygène présente dans le milieu apte à produire un effet oxydant est de l'ordre de 2 ppm. Le but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif qui pallie les inconvénients précités, notamment en ce qui concerne sa stabilité en solution. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux avec une isotonie et un pH idéals pour l'administration en perfusion intraveineuse. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif, parfaitement solubilisé et résistant à la recristallisation, idéale pour l'administration en perfusion. Un autre but de l'invention est de proposer un ensemble de perfusion pour l'injection intraveineuse d'une solution de paracétamol particulièrement adapté au conditionnement en poches souples. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre qui n'est donnée qu'à 20 titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter. La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique, caractérisée en ce que la composition comporte, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition stable avec une isotonie et un pH idéals pour une perfusion intraveineuse. Selon la présente invention, la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif est stable et 30 résiste à l'oxydation sans l'ajout d'agents antioxydants. En outre, l'administration parentérale des solutions exige que celles-ci soient ajustées à l'isotonie. L'isotonie de la préparation peut être obtenue par ajout d'une quantité judicieusement calculée de chlorure de sodium, de glucose, de mannitol, de sorbitol, de chlorure de potassium ou de chlorure de calcium, l'isotonisant souvent préféré étant le chlorure de sodium. Cela étant, selon la présente invention, la préparation de la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion est obtenu avec une isotonie idéale sans le besoin d'ajouter un agent isotonisant, grâce à la combinaison, d'une part, d'une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition parfaitement stable avec une isotonie et un pH idéals pour la perfusion intraveineuse. Dans ces conditions, le pH obtenu, voisin de 6, correspond à un pH optimal pour la perfusion et la stabilité du paracétamol en solution aqueuse. Selon la présente invention, le principe actif est un analgésique et/ou un antipyrétique, notamment le paracétamol. Le principe actif peut être administré seul mais aussi associé à d'autres principes actifs analgésiques et/ou antipyrétiques de façon à renforcer l'effet thérapeutique. La préparation selon l'invention peut être additionnée, en outre, d'un agent antalgique ou anti-inflammatoire. Un médicament analgésique, ou antalgique, est un médicament utilisé contre la douleur. Les antipyrétiques sont des médicaments ayant la propriété de faire baisser la fièvre chez un malade. La plupart des antipyrétiques ont aussi une activité anti-inflammatoire et une action analgésique. Selon la présente invention, le solvant organique est un polyéthylène glycol de poids moléculaire et de viscosité adaptés connu notamment sous l'appellation PEG-300 et l'eau est l'eau pour préparations injectables (EPPI). Les polyéthylènes glycols sont souvent utilisés dans la préparation des médicaments, y compris les préparations pour perfusion. Ils sont en général utilisés afin d'aider à solubiliser des composés qui sont faiblement solubles dans l'eau. Les polyéthylènes glycols sont chimiquement stables au froid et à la chaleur en contact avec de l'air ou en solution aqueuse, empêchent la 5 croissance microbienne, et sont considérés comme non toxiques et non irritants. L'eau utilisée dans la préparation de la composition pour l'administration en perfusion est l'eau pour préparations injectables (EPPI). Dans la préparation de la composition, on a obtenu de bons résultats en utilisant les constituants suivants dans les limites pondérales indiquées: - principe actif: 0,5 à 1,5 % - PEG -300: 5 à 7 %, - EPPI: 91,5 à 94,5 %. la somme des constituants étant égale à 100 % en poids. A titre d'exemple avantageux, sans toutefois la limiter, selon la présente invention, on a obtenu de bons résultats en utilisant le paracétamol, le PEG-300 et l'eau pour préparations injectables dans des limites pondérales indiquées: - paracétamol: 1 %, - PEG-300: 6 %, - EPPI: 93 %. La solution de paracétamol obtenue telle que décrite ci-dessus présente une isotonie idéale et un pH compatible avec l'administration intraveineuse et peut être utilisée sans l'ajout d'aucun autre composé. Un autre but de la présente invention consiste dans la préparation d'une composition, à partir d'une solution concentrée qui se présente sous la forme d'une solution d'un principe actif dans un solvant organique. Cette solution concentrée se présente plus précisément sous la forme d'une solution de paracétamol dans le PEG-300 et dans laquelle le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 est de 1: 6. Autrement dit, dans un exemple de mise en oeuvre, on prépare ladite solution concentrée en mélangeant 1 g de paracétamol dans 6 g de PEG-300. Cette solution concentrée en milieu anhydre est conservée dans un flacon, éventuellement sous vide afin d'éviter les problèmes de dégradation du principe actif, notamment dus à son oxydation par l'oxygène atmosphérique ou par l'oxygène dissout dans la solution. Un autre but de la présente invention consiste dans le procédé de préparation d'une composition comportant, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir, notamment extemporanément, une composition stable avec une isotonie et un pH parfaitement adaptés à la perfusion intraveineuse. Par ailleurs, le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 de 1: 6 nous permet d'obtenir, lorsque l'on effectue sa dilution dans une poche de 100 ml d'eau pour préparations injectables, une solution finale avec une isotonie de 270 micro osmole et un pH compris entre 5 et 6 prête à l'emploi. Le choix du PEG-300 permet d'obtenir une solution concentrée de viscosité adaptée facilitant notamment son transfert dans une poche pour perfusion et permettant d'obtenir une solution injectable idéale après 2 ou 3 lavages du flacon contenant la solution concentrée. Le procédé de préparation d'une telle composition comprend plusieurs étapes: - une étape de mélange dans laquelle le principe actif est 25 dissout dans un solvant organique pour obtenir une première solution concentrée, - une étape de stockage de la solution concentrée dans un flacon, éventuellement sous vide, préalablement à une stérilisation. - une étape de dilution de la solution concentrée, obtenue lors 30 de la première étape, dans de l'eau pour préparations injectables. En outre, selon la présente invention, la dernière étape de dilution telle que mentionnée ci-dessus est réalisée extemporanément. Par ailleurs, lors de l'étape de stockage, le flacon pourra être bouché au moyen d'un bouchon en élastomère synthétique ou naturel et capsulé par une capsule en aluminium sertie sur le goulot. De même, lors de l'étape de dilution, l'EPPI pourra être conditionnée en poche souple de polyéthylène, polychlorure de vinyle, etc. Un autre but de la présente invention est la fabrication d'un médicament analgésique et/ou antipyrétique à usage humain ou vétérinaire. Selon la présente invention, un ensemble de perfusion constitué d'une poche souple, notamment pré-montée d'une ligne de perfusion, contenant de l'eau pour préparations injectables relié au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon contenant ladite solution concentrée de paracétamol, conçu pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, ci-dessus décrit, et/ou l'obtention de ladite composition finale, est utilisé afin de l'injecter par voie intraveineuse dans le corps humain ou animal. Les études réalisées sur la stabilité de la solution concentrée et de la composition finale à 4 C ont permis de confirmer l'absence de cristallisation du paracétamol et l'absence d'opalescence ou coloration après plusieurs mois de conservation. On peut donc remarquer la bonne stabilité au froid des solutions concentrées et reconstituées. Cette caractéristique permet de résoudre les problèmes de conservation au froid constatés avec les solutions aqueuses actuellement connues. On a soumis plusieurs solutions concentrées et reconstituées à 5 cycles de congélation et décongélation (16 heures à -18 C et 8 heures à +25 C). Encore une fois, l'absence de cristallisation, de coloration ou d'opalescence nous permet de confirmer la bonne stabilité au froid de telles solutions. Dans les solutions connues, aqueuses ou partiellement aqueuses de paracétamol, il se forme rapidement des composés d'oxydation colorés de teinte rosâtre dont la vitesse de formation est température et lumière dépendante. En revanche, les solutions concentrées et reconstituées selon l'invention ont été soumises à des essais d'oxydation dans différentes conditions: 105 C pendant 24 heures à l'obscurité ou rayonnement d'une lumière actinique à 20 C pendant 120 heures. La formation des produits de dégradation a été suivie par spectrophotométrie d'absorption à 475 nm. Les résultats de ces essais (cf. tableau ci-dessous) montrent que l'oxydation du paracétamol est nettement moins importante en solution concentrée qu'en solution reconstituée. Modèle d'oxydation Solution testée Absorbance à 475 nm Solution concentrée avec azote 0,0043 Solution reconstituée avec azote 0,0114 105 C/24h/Obscurité Solution concentrée sans azote 0,0048 Solution reconstituée sans azote 0,0512 Autoclavage (120 C/20 min) Solution concentrée sans azote 0,0055 Solution reconstituée sans azote 0,0067 Solution concentrée avec azote 0,0038 Lumière actinique/20 C/ Solution reconstituée avec azote 0,0063 120h* Solution concentrée sans azote 0,0055 Solution reconstituée sans azote 0,0060 * Témoin quinine à 2% : D0380nm = 0,2863 Par solution concentrée, on entend la solution de paracétamol et PEG-300, dans laquelle le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 est 1:6 Par solution reconstituée, on entend la solution finale obtenue après dilution de la solution concentrée précitée (7 % en poids) dans de l'eau EPPI (93 % en poids). Ceci permet de remarquer que l'environnement anhydre est plus favorable à la conservation du paracétamol. A titre d'exemple, la solution concentrée (sans adjonction 20 d'azote) se révèle aussi stable à l'oxydation que des solutions aqueuses connues conservée sous atmosphère d'azote. Cet effet stabilisant est même conservé en milieu aqueux puisque la solution reconstituée après dilution dans de l'eau EPPI sans adjonction d'azote s'avère plus stable à l'oxydation que les solutions connues sans adjonction d'azote mais contenant des antioxydants. Tout se passe comme si le PEG-300 jouait un rôle de stabilisant du paracétamol en solution aqueuse ou anhydre. Ceci renforce l'intérêt du PEG-300 comme excipient unique dans la composition selon l'invention car il contribue: - au maintien d'un pH optimal de la solution reconstituée, - à l'isotonie de la solution reconstituée, - à la résistance aux chocs thermiques exercés sur les solutions concentrées et reconstituées, - à la stabilité à l'oxydation des solutions concentrées et reconstituées. Naturellement, d'autres modes de réalisation de la présente invention, à la portée de l'homme de l'art, auraient pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique, caractérisé en ce que la composition comporte, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif, ou d'une association de principes actifs, dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition parfaitement stable avec une isotonie et un pH idéals pour la perfusion intraveineuse. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont des analgésiques. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont des antipyrétiques. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont du 15 paracétamol. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant organique est un polyéthylène glycol de poids moléculaire et de viscosité adaptés du type PEG-300. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'eau est l'eau pour préparations injectables. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les constituants suivants sont présents dans les limites pondérales indiquées: - principe actif: 0,5 à 1,5 0/0 - PEG-300: 5 à 7 - EPPI: 91,5 à 94,5 %, la somme des constituants étant égale à 100 % en poids. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que les constituants suivants sont présents dans les limites pondérales indiquées: - paracétamol: 1 % - PEG-300: 6 % - EPPI: 93 %. 9. Solution concentrée conçue pour la préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution d'un principe actif dans un solvant organique. 10. Solution concentrée selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un mélange de paracétamol dans le PEG300 et dans laquelle le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 est 1:6. 11. Médicament analgésique et/ou antipyrétique à usage humain ou vétérinaire présentant une composition selon la revendication 7 ou 8. 12. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: - une étape de mélange dans laquelle le principe actif est dissout dans un solvant organique pour obtenir une première solution concentrée, - une étape de stockage de la solution concentrée dans un flacon préalablement à une stérilisation, - une étape de dilution de la solution concentrée, obtenue lors de la première étape dans de l'eau pour préparations injectables. 13. Procédé de fabrication selon la revendication 12, caractérisé en ce que la dernière étape de dilution est réalisée extemporanément. 14. Ensemble de perfusion constitué d'une poche souple, notamment prémontée d'une ligne de perfusion, contenant de l'eau pour préparations injectables reliée au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon contenant la solution concentrée du ou des principes actifs, conçu pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 12 et/ou l'obtention de la 30 composition finale selon la revendication 7. 15 20