Brevet FR2861300A1 — publié le 20050429

UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE, POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU SYNDROME METABOLIQUE. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique, des risques cardiovasculaires associés à l'obésité et associés aux dyslipidémies. L'obésité est aujourd'hui reconnue comme l'un des problèmes majeurs de santé publique. Correlée avec un nombre important de maladies cardiovasculaires, de diabètes, cancers, désordres respiratoires, elle est associée à un accroissement du taux de mortalité. Les coûts annuels engendrés par les complications somatiques de l'obésité sont estimés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à un tiers du budget mondial de la santé. La dyslipidémie (élévation des triglycerides, concentration basse de HDL-c (de l'anglais High Density Lipoprotein Cholesterol), présence de particules de petites tailles de LDL-c (de l'anglais Low Density Lipoprotein Cholestérol)) associée ou non avec l'obésité est également reconnue comme un profil athérogénique. Le syndrome métabolique fait référence à un ensemble de facteurs de risques incluant les dyslipidémies, l'obésité, mais aussi la résistance à l'insuline, et l'hypertension. Ce syndrome affecte plusieurs millions de personnes au monde , les soumettant à un plus grand risque de développer un diabète avec ses complications d'insuffisance rénale et de rétinopathies ou de provoquer une maladie cardiovasculaire, telle que coronaropathie, insuffisance coronaire, athérosclérose, artériosclérose, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor ou thromboses. Par l'amélioration de chaque paramètre, particulièrement par la prévention et le traitement de la dyslipidémie et de l'obésité, la prévention et le traitement du syndrome métabolique de patients à risque peuvent contribuer à diminuer l'apparition de maladies cardiovasculaires, et de diabètes de type 2. La définition du syndrome métabolique n'est pas mondialement unifiée, celle donnée par le National Cholesterol Education Program (NCEP), dans le cadre d'un groupe d'experts ATP III (de l'anglais Adult Treatment Panel III) retient les critères listés dans le tableau suivant .Les patients ont un syndrome métabolique lorsqu'ils remplissent au moins 3 des critères indiqués : obésité, dyslipidémie, hypertension, hyperglycémie. TABLEAU 1 ATP III Circonférence Tour de taille : abdominale Hommes > 102 cm Femmes > 88 cm Lipides Triglycérides (TG) : # 150 mg/dl HDL-c (de l'anglais High Density Lipoprotein cholesterol) Hommes 40 mg/dl Femmes 50 mg/dl Pression sanguine # 130/85mm Hg Glycémie à jeun # 110/85 mg/dl Des composés antagonistes des récepteurs CB1aux cannabinoïdes dérivés de pyrazole sont décrits dans plusieurs brevets ou demandes de brevet tels que WO 03/007887, WO 01/70700, EP 656354, EP 576357, EP 1150961. Comme antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on peut citer en particulier le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- methylpyrazole-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4- bromophényi)-I-(2,4-dichlorophényl)-4-ethylpyrazole-3-carboxamide décrit dans le brevet européen 1150961. Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il réduit la faim, la prise calorique, et le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003,35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Drugs RD, 2002, 3 (1), 65-66). Il a maintenant été trouvé que les antagonistes des récepteurs CB aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole présentent des propriétés hypolipémiantes contribuant a faire décroître le syndrome métabolique chez les patients présentant ce syndrome et diminuent les risques de maladies cardiovasculaires associés à l'obésité et aux dyslipidémies.Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les dyslipidémies et le syndrome métabolique, plus particulièrement un composé antagoniste des récepteurs CB1aux cannabinoïdes peut être utilisé pour traiter et prévenir les risques de maladies cardiovasculaires associés à l'obésité et aux dyslipidémies. Par risques cardiovasculaires associés aux dyslipidémies et à l'obésité, on entend les -maladies cardiovasculaires telles que : coronaropathie, insuffisance coronaire, athérosclérose, artériosclérose, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor, thromboses. EXEMPLE 1 : du rimonabant sur les taux sériques de lipides chez la souris obèse. On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (2 mois) par le rimonabant, chez des souris ayant une obésité établie. L'étude a été réalisée chez des souris recevant soit un régime alimentaire normal soit un régime alimentaire gras. L'obésité s'est développée chez les souris recevant un régime gras et elle s'est stabilisée après 5 mois. On a alors divisé les souris en 3 groupes : groupe 1 : du régime alimentaire gras et traitement par voie orale pendant 2 mois par du rimonabant à 10 mg/kg/jour, dans de l'eau avec 0,1 % de Tween 80 ; groupe 2 : maintien du régime alimentaire gras et administration du véhicule (Tween 80) ; groupe 3 : retour à un régime alimentaire normal et administration du véhicule (Tween 80) ; le groupe 4 est constitué de souris recevant dès le début un régime alimentaire normal et le véhicule. Après 5 mois de régime gras, les souris montraient un gain de poids de 46 % et une augmentation marquée des taux sériques de leptine, insuline, glucose et cholestérol total. On a mesuré pour ces souris obèses les taux de HDLc (de l'anglais : high density lipoprotein cholestérol) et LDLc (de l'anglais : low density lipid cholesterol) et on a observé une augmentation de ces taux, accompagné d'une diminution du rapport HDLc/LDLc. Après 2 mois de traitement par le rimonabant, le poids des souris du groupe 1 a diminué de 34,5 + 0,8 g, c'est à dire dans les mêmes proportions que celui des souris du groupe 3 ramenées à un régime alimentaire normal (33,7 ~ 0,6 g). De même, après 2 mois de traitement, les souris du groupe 1 ont montré une réduction des taux sériques de leptine, d'insuline et de glucose ; de la même façon ces taux ont été réduits pour les souris du groupe 3. Les données mesurées lors des dosages des triglycérides et des lipoprotéines du cholestérol sont reportées dans les tableaux ci-après : TABLEAU 2 Distribution des triglycérides et du cholestérol chez les souris obèses après 2 mois de traitement ou retour à un régime normal. Groupe n Triglycérides mmol/L Cholestérol total g/L 1 28 0,74 0,04 1,73 0,07 # 2 74 0,93 0,03 2,04 0,04 * 3 9 0,72 0,03 1,21 0,05 4 31 0,78 0,03 1,15 0,02 * : p 0,001 vis à vis autres * : p 0,001 vis à vis autres groupes groupes # : p 0,01 vis à vis groupes 3 et 4 TABLEAU 3 Distribution des fractions du cholestérol chez les souris obèses après ~~~ 2 mois de traitement ou retour à un régime normal. Groupe n HDLc mg/dL LDLc mg/dL HDLc/ cholesterol LDLc/ HDLc/ LDLc total cholesterol total % ~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ % % 1 28 107,8 4,5* 9,3 0,5 62,2 + 0,5# 5,5 0,3* 12,4 0,8 2 74 115,7 2,0* 16,2 0,8 57,1 0,4* 7,7 0,2 7,9 0,2 3 9 78,2:!:. 4,5 7,3 O,G G4,3 2,0# 6,1 0,6* 11,5 1,3 4 31 77,7 1,8 8,1 0,4 G7,5 0,8 7,1 0,3 10,3 0,6 * : p 0,001 * : p 0,001 vis à * : p 0,001 vis *:p à *:p vis à vis vis autres groupes vis autres gr@ apes vis groupe 2 vis à vis autres groupes 3 et 4 # : p 0,05 vis à vis groupes groupe 4 # : p 0,05 vis à vis groupe 4 n : nombre d'animaux. D'après lesTableaux 2 et 3, on voit que le traitement par le rimonabant, tel qu'administré aux animaux du groupe 1, corrige la légère hypertriglycéridémie observée chez les animaux soumis à un régime alimentaire gras. D'après les Tableaux 2 et 3, on voit que le traitement par le rimonabant permet d'abaisser le taux de cholestérol total, mais pas de le normaliser ; ce même traitement permet de normaliser le taux de LDLc avec pour conséquence d'augmenter le rapport HDLc/LDLc. On peut conclure que le traitement par le rimonabant produit des modifications favorables dans le profile plasmatique des lipides et ceci bien que les souris soient maintenues sous un régime alimentaire gras : en effet, bien que la réduction du taux de cholestérol total soit modeste, le traitement normalise le taux de triglycérides et de LDLc tout en maintenant à un niveau élevé le taux "protecteur" de HDLc, c'est ainsi que le rapport HDLc/LDLc est plus grand chez les animaux ayant suivi le traitement par le rimonabant que chez les animaux traités par le véhicule seul, qu'ils aient été soumis à un régime alimentaire gras ou normal. EXEMPLE 2 : du rimonabant sur les paramètres lipidiques en clinique. On a réalisé un essai clinique pendant 4 semaines sur 287 patients obèses dont l'index de masse corporelle (en anglais BMI : mass index) était compris entre 30 et 40. Les patients ont été randomisés pour recevoir des doses de 5,10 ou 20 mg/jour de rimonabant ou le placebo, après avoir reçu le placebo pendant 2 semaines. Une visite de contrôle a été effectuée 4 semaines après la fin du traitement. Pendant la durée de l'étude, on a demandé aux patients de suivre un régime hypocalorique (déficit de 500 kcal/jour). Les résultats observés à la fin du traitement sont rapportés dans le tableau suivant : TABLEAU 4 Groupe Perte de Diminution Augmentation Glycémie Amélioration traitement poids (kg) des du HDLc mMol/L du syndrome triglycérides > 10 % métabolique # 10 % Placebo 1,1 34 % 34 % +0,26 19% 5 mg/j 3,4 * 36 % 43 % - 0,09 ** 42 % 10 mg/j 3,7 * 34 % 45 % - 0,02 *** 39 % 20 mg/j 4,5 51 % 44% + 0,03 21 % * p ** p *** p On constate que la diminution de poids chez les sujets traités par le rimonabant s'accompagne d'une nette tendance à la diminution des triglycérides ainsi qu'à l'augmentation des HDLc. Parallèlement, la glycémie des patients reste stable ou diminue discrètement pour les patients des groupes traités par le rimonabant, alors que la glycémie des patients du groupe placebo augmente. On a ainsi observé chez les patients obèses l'influence du traitement par le rimonabant sur différents paramètres biologiques, pris en compte dans l'évaluation du syndrome métabolique tels que définis par ATP III. Ceci se traduit par une tendance à l'amélioration du syndrome métabolique chez les patients traités par le rimonabant. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CBaux cannabinoïdes, dérivé de pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention du syndrome métabolique. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le rimonabant. 3. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des risques cardiovasculaires associés à l'obésité. 4. Utilisation selon la revendication 3 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le rimonabant. 5. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement de dyslipidémies. 6. Utilisation selon la revendication 5 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le rimonabant.