Brevet FR2871926A1 — publié le 20051223

Procédé de production à rendement élevé de fluor 18F[F2] à partir d'oxygène 180[02] Cette invention concerne de façon générale la production de radionucléides, en particulier une technique de production de fluor gazeux [18F] à partir d'oxygène [180]. La tomographie par émission de positrons (TEP ou PET pour Positron Emission Tomography) est une technique médicale permettant de mesurer les con-centrations de produits pharmaceutiques radioactifs à émission de positrons au sein du tissu de sujets vivants. Les produits pharmaceutiques radioactifs ou radiophar- maceutiques, c'est-à-dire des traceurs, préparés à partir du radionucléide fluor 18 produit en cyclotron sont largement utilisés dans divers examens biologiques par TEP à des fins de recherche et d'investigations cliniques du cerveau ou du coeur et de diagnostic du cancer. Lors d'une opération typique de TEP, on administre le produit radiopharmaceutique dans le flux sanguin d'un sujet et l'on mesure ensuite la répartition de l'activité positronique émise par le produit radiopharmaceutique in vivo, par tomographie par émission en fonction du temps. On met en oeuvre une procédure de reconstruction informatisée pour produire des images tomographiques du tissu pendant qu'il interagit avec le produit radiopharmaceutique. La synthèse de fluor 18 sous la forme de fluor gazeux [18F] constitue l'une des étapes le plus déterminantes des examens par TEP. Comme la demi-vie du fluor 18 vaut à peu près 109,8 minutes, les opérateurs de TEP préfèrent disposer d'un cyclotron produisant du fluor 18 sur site, afin d'éviter de perdre une fraction importante de l'isotope produit au cours du transport. Par ailleurs, des considérations économiques poussent également les opérateurs à mettre en oeuvre et conser- ver avec efficacité le coûteux oxygène gazeux enrichi en isotope [180] à partir du-quel on produit du fluor gazeux [18F]. Dans la production classique de fluor gazeux [18F], on met habituellement en oeuvre un processus à deux bombardements en utilisant un faisceau de protons produit par un cyclotron et une cible contenant du 1802, cf par exemple R.J. Nickles et al., An 1802 Target for the Production of [18F]F2, dans Int. J. Appl. Radiat. Isot., volume 35, numéro 2, pages 117 à 122 (1984) ; A. Bishop et al., Proton Irradiation of [180]02: Production of [18F]F2 and [18F]F2 + [18F]02, dans Médecine Nucléaire & Biologie, volume 23, pages 189 à 199 (1996) ; et A.D. Roberts et al., Devlopment of an Improved Target for [18F]F2 Production, dans Appl. Radiat. Isot., volume 46, numéro 2, pages 87 à 91 (1995). Au cours d'un procédé à deux bombardements, une cible d'oxygène gazeux enrichi en isotope 1802 est d'abord bombardée (soumise à un tir) grâce à un faisceau de protons à 16,5 MeV produit par cyclotron, d'intensité 40 A, pendant 45 minutes à peu près. Au cours de ce premier bombardement, les protons issus du cyclotron heur- tent les molécules du gaz [180]02, ce qui entraîne une réaction nucléaire qui s'écrit 180(p,n)18F et qui produit des ions 18F à charge négative. L'énergie de 16,5 MeV de ces protons a chuté jusqu'à 15 MeV environ quand ceux-ci heurtent la cible, puisqu'ils perdent près d' 1,5 MeV dans les fenêtres en feuille d'Havar situées entre le cyclotron et la cible. Ces ions 18F(-) adhèrent aux parois de la cible, et un deuxième bombardement (tir) de protons est nécessaire pour enlever par lavage le fluor radioactif Lors du deuxième bombardement, l'oxygène gazeux enrichi en isotope [180] se trouvant dans le volume de la cible est éliminé par refroidisse-ment cryogénique et remplacé par un mélange contenant 0,1 à 2 % de F2 (F2 froid, c'est-à-dire non-radioactif) dans de l'argon (Ar), mélange qu'on irradie ensuite avec un autre faisceau de protons à 16,5 MeV produit par cyclotron, d'intensité 35 A, pendant 20 minutes à peu près. Le deuxième bombardement de l'Ar et du F2 froid réussit à forcer un échange de fluor, avec pour résultat la production de [18F]F2 en quantités utilisables dans la phase gazeuse. D'après les données publiées, au cours de ce processus classique de lavage , le taux de conversion se situe d'habitude entre 20 et 30 %. L'obtention d'un plus haut rendement de production de fluor gazeux [18F] constituerait donc un bénéfice très appréciable. La présente invention permet de surmonter ces inconvénients, ainsi que d'autres encore, relatifs à l'art antérieur en proposant une technique de production de fluor gazeux [18F] pouvant fournir par exemple un taux de conversion situé entre 50 et 60 %. En particulier, l'introduction d'hélium (He) dans le mélange de second bombardement destiné au lavage, au cours de la production de [18F]F2 à partir de [180)02 gazeux, mène à l'obtention d'un rendement et d'une activité spécifique nettement plus élevés que ceux fournis par les procédés publiés antérieure-ment. Selon un mode de réalisation de l'invention au moins, un procédé de récupération d'un radionucléide dans un volume cible comprend les étapes suivantes: remplissage d'un volume cible contenant un radionucléide avec un mélange gazeux de lavage comprenant de l'hélium, irradiation du volume cible avec un faisceau protonique et récupération dudit radionucléide dans le volume cible. Le radionucléide récupéré est l'isotope fluor-18, qui se trouve sous la forme de [18F]F2 gazeux. Un deuxième gaz noble, par exemple de l'argon, du krypton ou du néon, est pré-sent dans le mélange gazeux de lavage. Selon un mode préféré de réalisation, le mélange gazeux de lavage est un mélange constitué d'hélium et de fluor gazeux, ainsi que d'argon gazeux. La teneur en hélium du mélange gazeux de lavage est comprise entre 3,1 et 31 % en atomes. Selon un mode de réalisation de l'invention au moins, un procédé de production de fluor gazeux [18F] à partir d'oxygène gazeux [180] comprend les étapes suivantes: remplissage d'un volume cible avec de l'oxygène gazeux [180], irradia- tion du volume cible contenant de l'oxygène gazeux [180] avec un faisceau protonique, puis retrait de l'oxygène gazeux [180] du volume cible, remplissage du volume cible avec un mélange gazeux de lavage comprenant de l'hélium, et enfin irradiation du volume cible contenant le mélange gazeux de lavage avec un faisceau protonique. Le mélange gazeux de lavage est de préférence constitué d'un mélan- ge d'hélium et de fluor complété avec de l'argon, la teneur en hélium du mélange gazeux de lavage étant comprise entre 3,1 et 31 % en atomes. Un avantage de la présente invention réside en ce qu'elle offre une technique qui permet d'obtenir un plus grand rendement de production de fluor gazeux [18F]. Les rendements et l'activité spécifique, c'est-à-dire le rapport du fluor radio- actif au fluor non-radioactif, de [18F]F2 sont nettement plus élevés que ceux obtenus auparavant avec des techniques classiques. Un autre avantage de modes exemplaires de réalisation de la présente invention réside en ce qu'ils permettent d'employer de nouveaux produits pharmaceutiques à base de [18F], lesquels nécessitent une activité spécifique élevée, impossible à obtenir par des procédés classiques de production. Les niveaux élevés d'activité spécifique du fluor gazeux [1SF] produit permettent d'acheminer des traceurs à base de fluor [18F] jusque dans des récipients situés à grande distance de l'installation de production. Les caractéristiques et avantages exposés ci-dessus apparaîtront, ainsi que d'autres, à la lecture de ce qui suit, qui est une description plus détaillée des modes préférés de réalisation de l'invention, et à l'examen des dessins annexés. Afin de mieux comprendre la présente invention, ses objectifs et ses avantages, on va maintenant se reporter aux descriptions données dans ce qui suit, à lire en regardant les dessins annexés dans lesquels: la figure 1 représente un système à cible et à double bombardement de produc- tion de [18F]F2 conforme à au moins un mode de réalisation de l'invention: la figure 2 représente un procédé de production de fluor [18F] à rendement élevé, conforme à au moins un mode de réalisation de l'invention; et la figure 3 présente des résultats expérimentaux d'obtention de [18F]F2 en fonction de la quantité de F2 froid contenue dans le mélange gazeux de lavage constitué de He/F2 et Ar, conformément à au moins un mode de réalisation de l'invention. On pourra comprendre les modes préférés de réalisation de l'invention et leurs avantages en se référant aux figures 1 à 3. L'invention propose une technique améliorée à deux bombardements de production de fluor gazeux [18F] à partir d'oxygène gazeux enrichi en isotope 180. Sur la figure 1, on a représenté un système 100, à cible et à double bombardement, de production de [18F]F2, conforme à au moins un mode de réalisation de l'invention. Ce système 100 comporte un cyclotron 110, un volume cible 120, un réservoir 130 d'oxygène [180], un réservoir d'argon 140, un réservoir d'He/F2 150, une pompe 160 et des vannes A à H. Lors d'une opération de double bombardement, le volume cible 120 est d'abord purgé grâce à la pompe 160 avant d'en être isolé par fermeture de la vanne E. L'oxygène [180] issu du réservoir 130 est ensuite introduit dans le volume cible 120 sous une pression voulue, puis la vanne B est fermée. Le cyclotron 110, dont la mise en oeuvre est connue des hom- mes de l'art, produit un faisceau de protons de 16,5 MeV, par exemple à 40 A et pendant 45 minutes environ, dirigé sur l'oxygène [180] qui se trouve dans le volume cible 120, ce qui provoque la réaction nucléaire 18O(p,n)18F qui produit des ions 18F(") qui adhèrent aux parois du volume cible 120. Au bout de 45 minutes, la production de protons cesse et l'oxygène [180] non utilisé restant dans le volume cible 120 est renvoyé par cryopompage dans le réservoir d'oxygène 130, par refroidissement avec un bain d'azote liquide et ouverture de la vanne B. Le volume cible 120 est rechargé avec un mélange approprié d'argon issu du réservoir 140 et d'He/F2 issu du réservoir 150. On décrit ci-après des mélanges appropriés. Le cyclotron 110 envoie alors une deuxième fois sur le volume cible 120 un faisceau de protons de 16,5 MeV et d'intensité 35 A pendant 20 minutes, ce qui force un échange de fluor aboutissant à la formation de 18F[F2] en quantités utilisables dans la phase gazeuse. On évacue ce produit du volume cible 120 en le faisant passer par les vannes B et C. Les paramètres de conception du volume cible 120, dans le cadre de la production d'isotopes du fluor, sont le volume d'impact du faisceau, la géométrie et le matériau. Même s'il ne s'agit pas du point central de la présente invention, il est important de noter que différents volumes cibles peuvent être mis en oeuvre en tant que volume cible 120, et que des variations de la conception du volume cible 120 influent certainement sur la quantité globale de 18F[F2] obtenue dans le systè- me 100. Des volumes cibles typiques et classiques pour la réaction 18O(p, n)18F ont été mis en oeuvre avec des trous de forme conique ou cylindrique, des entrées de faisceau d'un diamètre compris entre 10 et 15 mm, des sorties de faisceau d'un diamètre compris entre 10 et 23 mm et des volumes compris entre 7,9 et 14,6 cm3. On peut construire le volume cible 120 en des matériaux tels que l'aluminium, l'argent, le cuivre, le nickel ou le cuivre plaqué or, sans se limiter à ceux-ci. Les valeurs indiquées pour l'énergie et l'intensité électrique du faisceau de protons produit par cyclotron et pour la durée d'irradiation ne sont données qu'à titre d'exemple. Un homme de l'art sait que ces paramètres peuvent varier. Le volume cible peut par exemple être irradié pendant un laps de temps pouvant aller jusqu'à 120 minutes, pour des intensités comprises d'habitude entre 30 et 70 A (on peut opérer à des intensités encore plus faibles, mais le rendement deviendra alors très faible). Une intensité plus élevée et une durée d'irradiation plus longue produisent généralement du [18F]F2 plus acif, mais usent aussi plus rapidement les composants cible et cyclotron, tout en exposant potentiellement un opérateur à da- vantage de rayonnement (à la fois par les neutrons issus de la réaction nucléaire et par la manipulation des corps radioactifs obtenus). Le réservoir 130 d'oxygène [180] peut prendre la forme d'une cuve remplaçable d'oxygène enrichi en [180] ou de réservoir rechargeable doté d'un orifice d'entrée (non représenté) permettant de raccorder le réservoir à une alimentation externe d'oxygène [180]. De préférence, le réservoir 130 est raccordé à un Dewar (non représenté) ou à un dispositif équivalent permettant de refroidir le réservoir 130, par exemple jusqu'à -196 C (c'est-à-dire 77 K) grâce à de l'azote liquide, au cours de la récupération de l'oxygène [180] non-utilisé après le premier bombardement de protons. Le réservoir 130 peut encore contenir un volume prédé- terminé et optimisé (non représenté) permettant de garantir qu'on puisse amener de façon répétée dans le réservoir 130 l'oxygène [180] issu de la source externe en le volume et sous la pression voulus. Cette dernière particularité constitue le sujet de la demande de brevet U.S. apparentée n 10/869.911 d'Helen Bjôrk, intitulée Technique de rechargement en oxygène 180[02] dans la production de fluor 18F[F2] , déposée le même jour que la présente demande. Le réservoir d'argon 140 peut prendre la forme d'un réservoir remplaçable d'argon gazeux ou d'un réservoir rechargeable doté d'un orifice d'entrée (non représenté) permettant de raccorder le réservoir à une alimentation externe en argon. Bien que l'argon soit préférable, il est possible d'employer d'autres gaz nobles tels que le krypton (Kr), le xénon (Xe) ou le néon (Ne). L'argon présente un pouvoir de ralentissement similaire à celui de l'oxygène, et une pression de 10 bar d'Ar produit un pouvoir de ralentissement suffisant pour arrêter les protons du faisceau avant qu'ils heurtent la paroi arrière du volume cible. Le néon présente un pouvoir de ralentissement plus faible que celui de l'argon, alors que le krypton et le xénon ont tendance à former des composés fluorés inutilisables, respectivement KrFX et XeF,t. Le réservoir d'He/F2 150 peut prendre la forme d'un réservoir remplaçable de gaz ou d'un réservoir rechargeable doté d'un orifice d'entrée (non représenté) permettant de raccorder le réservoir à une alimentation externe d'He/F2. On peut éventuellement raccorder le réservoir d'He/F2 150 à un piège activé de sodium et de fluor (NaF) 155 afin de protéger le réservoir 150 de toute éventuelle contamination par du fluorure d'hydrogène. Le fait d'employer un mélange d'He/F2 et d'y ajouter de l'argon issu du réservoir 140, au lieu d'un mélange classique d'Ar/F2 (également complété par de l'argon), au cours du second bombardement de pro- tons augmente le rendement en 18F[F2] de manière inattendue. Lors d'un exemple d'opération du système 100, un mélange contenant 3 à 4 % d'hélium et 0,1 % de F2 dans de l'argon sous une pression de 10 bar (c'est-à-dire un mélange constitué de 0,33 bar d'une combinaison de 3 % de F2 et de 97 % d'He d'une part, et de 9,66 bar d'Ar d'autre part) permet d'obtenir un rendement en 18F[F2] augmenté d'environ 50 % par rapport aux essais réalisqés sans He. On obtient par exemple de bons résultats avec ce mélange He/F2, qui donne des rendements plus élevés d'à peu près 50 % : 1579 54 mCi (5 opérations) avec He, à comparer avec 957 74 mCi (3 opérations) sans He, l'ensemble des autres paramètres étant les mêmes. Comme on l'indique ci-après, quand on emploie des mélanges de gaz à teneur en He plus élevée, valant jusqu'à 31 % d'He, on observe que le rendement en 18F[F2] s'améliore de façon linéaire. On n'a pas fait d'essais pour des teneurs encore plus élevées en He, mais on s'attend à ce que le rendement en 18F[F2] passe par un maximum avant de diminuer quand la teneur en He tend vers 100 %. L'augmentation du rendement en 18F[F2] due à He est inattendue puisque dans l'art, on pensait jusqu'à présent que He n'était pas utile en raison de sa petite taille atomique et de son faible pouvoir de ralentissement, c'est-à-dire de son inaptitude à arrêter les protons du faisceau du cyclotron. La pompe 160 peut être une pompe à vide classique de n'importe quel type, dont l'identification et la mise en oeuvre sont connues des gens de l'art. On peut raccorder un piège à soude et à chaux optionnel 165 à la pompe 160 afin d'empêcher que des substances nocives, telles que du F2, contaminent l'huile de la pompe et atteignent la sortie de la pompe. Les vannes A à H peuvent comporter un solénoïde télécommandé et/ou une vanne manuelle. Ces vannes A à H s'ouvrent et se ferment à divers moments pour permettre aux gaz appropriés décrits ici d'entrer dans les divers constituants du système 100 et d'en sortir. Les constituants du système 100 (à l'exclusion du cyclotron 110) sont raccordés entre eux par des conduits appropriés, par exemple des tuyaux et/ou des canalisations, dont l'identification et la mise en oeuvre sont connues des gens de l'art, et qui servent à transporter les différents fluides. Un homme de l'art sait que d'autres composants, tels des capteurs de pression, peu-vent être raccordés au système 100 dans la mesure où on le juge nécessaire. La figure 2 représente un procédé de production de fluor [18F] à rendement élevé, conforme à au moins un mode de réalisation de l'invention. En particulier, un volume cible de système cible 18F[F2] à deux bombardements est rempli (étape 210) d'oxygène gazeux enrichi en 1802 qui est ensuite irradié (étape 220) par un faisceau de protons, ce qui entraîne la réaction nucléaire 18O(p,n) 18F. Cette réaction produit des ions 18F(") qui adhèrent aux parois du volume cible. L'oxygène gazeux enrichi en 1802 qui n'a pas servi est évacué (étape 230) du volume cible et remplacé (étape 240) par un mélange de lavage constitué d'He/F2 et d'un gaz noble tel que l'argon. Ce mélange de lavage est irradié (étape 250) par un second faisceau de protons, ce qui donne du 18F[F2] en quantités utiles. Le 18F[F2] est ensuite recueilli (étape 260) afin d'être employé dans des produits radiopharmaceutiques. L'emploi d'hélium dans le mélange gazeux de lavage permet d'obtenir un rendement nettement plus élevé en 18F[F2] à partir de 180[02] et une activité spé- cifique plus élevée, c'est-à-dire un rapport plus élevé du fluor radioactif au fluor non-radioactif, par comparaison avec ce qu'on obtenait antérieurement en mettant en oeuvre des techniques classiques à deux bombardements sans hélium. Les niveaux plus élevés d'activité du fluor gazeux [18F] permettent de distribuer des traceurs 18F2 jusqu'à des récepteurs éloignés de l'installation qui produit le 18F[F2]. Par exemple, une dose d'injection de traceur chez un patient nécessite habituellement 5 mCi environ. Il existe très peu d'hôpitaux disposant de cyclotrons puisque ceux-ci, coûteux et difficiles à manipuler, exigent un personnel expérimenté. Bien que les hôpitaux disposent souvent d'une caméra de TEP, il leur faut acheter des traceurs auprès d'entreprises à même de produire du 18F[F2] radioactif. Dans les systèmes classiques, les rendements en 18F[F2] sont habituellement trop faibles (entre 300 et 400 mCi), si bien qu'il n'existe pas de moyen efficace de distribuer le fluor gazeux 18F et/ou les traceurs qui en dérivent puisque, le temps qu'ils atteignent l'appareil de TEP de l'hôpital, la décroissance radioactive les rendrait inutilisables. Au contraire, du fait des rendements et de l'activité plus élevés que permet d'obtenir la présente invention, la radioactivité des traceurs contenant du 18F[F2] est encore suffisante au moment où l'on s'apprête à les injecter. Ce qui suit est une description d'expériences où l'on met en oeuvre un mélange de lavage constitué d'He/F2 dans la technique de production de 18F[F2] à double bombardement, comme on l'a décrit plus haut, est des résutats obtenus lors de ces essais. Lors du premier bombardement, un volume cible de 78 mL en aluminium est rempli d'oxygène enrichi à 95 % en 1802 et irradié par un faisceau protonique de 16,5 MeV de traçage de TEP, avec une intensité de 40 A pendant 45 minutes. L'oxygène enrichi est ensuite récupéré par voie cryogénique. Après avoir rempli le volume cible d'un mélange d'He/F2 à 5 %, sous une pression de 0,3 à 3,33 bars, et complété cette charge avec de l'argon jusqu'à 10 bar, on effectue le deuxième bombardement en irradiant le volume cible à 35 A pendant 20 minutes. Sur la figure 3, on présente le rendement de 18F[F2] obtenu en fonction de la quantité de F2 froid présent dans le volume cible, qui est liée à l'activité spécifi- que (moins il y a de F2 froid, plus l'activité spécifique, égale au quotient du rende-ment (en mCi) par la quantité de F2 (en mmol) est élevée). C'est avec 3,3 bars de mélange d'He/F2 que l'on obtient le rendement utile le plus élevé qui, pour 45 minutes d'irradiation par un faisceau protonique de 40 A, vaut environ 1800 mCi en fin de bombardement (recalculé pour l'instant auquel le premier bombardement s'achève, car le rendement décroît pendant 40 minutes environ avant que le 18F[F2] soit effectivement fourni par le système), ce qui correspond à 1400 mCi de rendement utile, c'est-à-dire mesuré par un calibrateur de dose après le deuxième bombardement. La proportion correspondante d'héllium dans la cible varie de 3,1 à 31 % en atomes. On n'a pas essayé de niveaux de He plus élevés. Il est très probable que le gain de rendement commence à diminuer lorsque la densité du gaz cible devient si faible (du fait du haut niveau d'hélium) qu'une grande partie du faisceau va heurter la paroi arrière de la cible sans rencontrer d'atomes de gaz. On a exposé et décrit l'invention en se référant en particulier à plusieurs de ses modes préférés de réalisation, mais les spécialistes comprendront qu'on peut y apporter diverses modifications de forme et de détails sans s'éloigner de l'esprit de l'invention ou sortir du cadre de celle-ci. REVENDICATIONS, 1. Procédé de récupération d'un radionucléide dans un volume cible (120), lequel procédé comprend les étapes suivantes: remplir un volume cible (120) contenant un radionucléide avec un mélange gazeux de lavage (150) comprenant de l'hélium, irradier ledit volume cible (120) à l'aide d'un faisceau protonique et récupérer ledit radionucléide dans ledit volume cible (120). 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ledit radionucléide est un iso- tope fluor-18. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ledit isotope fluor-18 se trouve sous forme de gaz 18F[F2]. 4. Procédé de production de fluor gazeux [18F] à partir d'oxygène gazeux [180], lequel procédé comprend les étapes suivantes: remplir un volume cible (120) d'oxygène gazeux [180], irradier ledit volume cible (120) contenant ledit oxygène [180] à l'aide d'un faisceau protonique, après ladite étape d'irradiation, retirer ledit oxygène gazeux [180] dudit volume cible (120), remplir ledit volume cible (120) avec un mélange gazeux de lavage (150) comprenant de l'hélium, puis irradier ledit volume cible (120) contenant ledit mélange gazeux de lavage à l'aide d'un faisceau protonique. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel ladite étape d'irradiation dudit volume cible (120) contenant ledit mélange gazeux de lavage à l'aide d'un faisceau protonique permet de produire du fluor gazeux [18F]. 6. Procédé selon la revendication 1 ou 4, dans lequel ledit mélange gazeux de lavage comprend de l'hélium et un deuxième gaz noble choisi dans l'ensemble constitué par les krypton, xénon, néon, argon et une combinaison de ces gaz. 7. Procédé selon la revendication 1 ou 4, dans lequel ledit mélange gazeux de lavage comprend un premier gaz mélangé à un deuxième gaz, ledit premier gaz étant un mélange d'hélium et de fluor et ledit deuxième gaz étant de l'argon. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel la proportion de fluor dans ledit premier gaz est inférieure ou égale à 5 % en atomes. 9. Procédé selon la revendication 1 ou 4, dans lequel la proportion d'hélium dans ledit mélange gazeux de lavage vaut de 3,1 à 31 % en atomes. 10. Procédé selon la revendication 1 ou 4, dans lequel ledit mélange gazeux de lavage comprend de l'hélium et de l'argon.