Brevet FR2870246A1 — publié le 20051118

COPOLYMERES HYDROSOLUBLES, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne de nouveaux copolymères hydrosolubles, des compositions, en particulier des compositions pharmaceutiques, les comprenant, leurs applications dans divers domaines thérapeutiques, notamment pour le traitement de tumeurs. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces copolymères. On définit l'angiogenèse comme l'ensemble des processus menant à la formation des nouveaux capillaires sanguins. Dans des conditions physiologiques normales, cette néovascularisation est finement contrôlée. L'angiogenèse peut cependant devenir pathologique lorsque la croissance des nouveaux capillaires devient incontrôlée. Dans ce cas, l'adhérence, la migration, la prolifération et/ou le métabolisme des cellules endothéliales des capillaires sont altérés. Cette angiogenèse pathologique est observée dans certaines maladies comme les rétinopathies, les hémangiomes infantiles, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, les ulcères duodénaux et la progression tumorale. L'angiogenèse apparaît donc comme une cible de choix pour le développement de nouvelles thérapies et en particulier le développement de nouvelles molécules à visée anti-tumorale. A ce titre, différents polymères solubles ou insolubles en milieu physiologique ont déjà été décrits. Ainsi, parmi les polymères solubles en milieu physiologique, on peut citer l'héparine, le poly(acide 4hydroxyphenoxy acétique), les poly(acide sulfonique) et les carboxyméthyle benzylamide sulfonate dextranes (CMDBS). Certains de ces polymères ont présenté des activités biologiques intéressantes qui en font des actifs thérapeutiques potentiels, notamment pour moduler la prolifération de plusieurs types cellulaires, d'autres sont déjà utilisés à titre d'actif pharmaceutique, comme l'héparine pour son activité anticoagulante. Parmi les polymères insolubles en milieu physiologique, on peut citer les polystyrène) substitués, tels que le polystyrène sulfonate de sodium lorsqu'il est réticulé, le polytétrafluoroéthylène, le polyuréthane, le polyméthacrylate de méthyle et le poly(hydroxyéthyle méthacrylate) s'il est réticulé. Les polymères insolubles en milieu physiologique sont utilisés dans le vivant. A titre d'exemple, ils peuvent être utilisés sous forme de ciment pour le maintien de prothèses de hanche, ils peuvent également être utilisés pour la réalisation de prothèses vasculaires, de prothèses ligamentaires ou encore d'implants intraoculaires; le but recherché étant dans chacun des cas de traiter les dysfonctionnements ou les déficiences observés chez un patient. Dans ce cadre, les inventeurs ont mis au point de nouveaux polymères solubles en milieu physiologique présentant des propriétés biologiques particulièrement intéressantes susceptibles d'être utilisées dans différentes applications médicales, notamment en ophtalmologie, en virologie et en cancérologie. Ils sont en particulier capables de moduler la prolifération cellulaire, en particulier la prolifération des cellules de mammifères (par exemple, humaines), telles que les cellules fibroblastiques, cellules épithéliales cristalliniennes et/ou cellules endothéliales, et de moduler l'adhérence de cellules de mammifères (par exemple, humaines), telles que les cellules fibroblastiques, endothéliales et/ou cancéreuses. Ils présentent également des propriétés anticoagulantes et antithrombotiques, comme celles de l'héparine. Ils présentent enfin des propriétés anti-bactériennes et/ou anti-virales, en particulier vis-à-vis des virus du groupe Arbovirus (tel que le virus Babanki). Les polymères selon l'invention présentent donc un haut potentiel thérapeutique (préventif ou curatif), notamment dans la progression tumorale et d'autres pathologies liées à une vascularisation anormale, telles que les rétinopathies, les hémangiomes infantiles, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et les ulcères duodénaux. Les polymères peuvent être utilisés également comme agents anticoagulants et antithrombotiques dans la prévention et le traitement des thromboses, telles que les thromboses veineuses post-opératoires. Ils peuvent également présenter un intérêt pour éviter la prolifération et/ou l'adhérence de bactéries ou de virus sur, ou dans, des matériaux, notamment à usage biologique, ou encore dans le domaine de l'hygiène. La présente invention a donc pour but de proposer de nouveaux polymères, notamment utilisables dans le domaine pharmaceutique et dans le domaine de la biologie. Ces polymères présentent un grand intérêt puisqu'ils sont solubles en phase aqueuse et notamment en milieu physiologique. La présente a également pour but de proposer un procédé de préparation des polymères selon l'invention facile à mettre en oeuvre autant dans un milieu organique qu'en phase aqueuse, ce qui représente un réel avantage d'un point de vue industriel. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment pour objet des copolymères hydrosolubles susceptibles d'être obtenus par polymérisation radicalaire de monomères comprenant au moins un monomère de formule générale (I) et au moins un monomère de formule générale (II), les formules (I) et (II) étant les suivantes: CH2 COOH (1) ou un sel métallique correspondant R CH2 20, dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C6, linéaire ou ramifié, et A représente un radical de type arylsulfonate ou acide correspondant. Selon une variante du procédé de préparation des copolymères selon l'invention, les monomères de formule (I) peuvent au départ présenter des fonctions esters, les copolymères ainsi obtenus seront alors hydrolysés (partiellement ou totalement), pour obtenir les fonctions acide correspondantes. Plus spécifiquement, A est choisi parmi les radicaux de formules suivantes: CO NH SO3M+ SO3 M+ (III) ou (IV) dans lesquels M représente un ion métallique, de préférence de métal alcalin. Le métal alcalin est préférentiellement choisi parmi le sodium et le potassium, avantageusement le sodium. Parmi les radicaux alkyle de CI à C6, linéaires ou ramifiés, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle ou t-butyle, pentyle, et hexyle. Parmi les monomères de formule (I), on peut notamment citer l'acide acrylique (AA), l'acide méthacrylique (MA), l'acide éthacrylique (EA), leurs sels correspondants (en particulier sels de métal alcalin, de préférence de sodium) et leurs mélanges. On préfère l'acide méthacrylique. Parmi les monomères de formule (Il), on peut notamment citer l'acrylamide de N-(sulfonate de sodium phényl) (NaAS), le méthacrylamide de N(sulfonate de sodium phényl) (NaMS), le styrène sulfonate de sodium (NaSS) et leurs mélanges. On préfère le styrène sulfonate de sodium. A titre d'illustration, lorsque A du monomère de formule (II) présente la formule (III), le copolymère peut être représenté plus spécifiquement par la 20 formule générale (V) suivante: *+CH2 (V) dans laquelle R, R', et M sont tels que définis ci-dessus, et n représente un nombre réel compris entre 10 et 1000. La virgule signifie que la quantité, le rapport et l'enchaînement des unités monomères présentes dans les copolymères varient. Cette variation est directement liée aux paramètres du procédé de polymérisation, tels que par exemple la quantité de chaque monomère mis en oeuvre. Les poids moléculaires des polymères selon l'invention peuvent varier dans une large mesure et sont choisis par l'homme du métier en fonction de leur application ou usage ultérieur. Pour donner un ordre de grandeur, le poids moléculaire moyen en poids peut varier de 1 000 à 100 000 daltons. A ce titre, les quantités des monomères de formules (I) et (II) peuvent varier dans une large mesure et dépend notamment des propriétés désirées pour les copolymères. De préférence, le rapport molaire de (I) sur (Il) varie de 90/10 à 10/90, avantageusement de 80/20 à 20/80. Les copolymères selon l'invention présentent en particulier les fractions molaires de (I) sur (II) suivantes: 90/10, 80/20, 70/30, 60/40, 50/50, 40/60, 30/70, 20/80 et 10/90 (ces fractions correspondent en réalité aux fractions des monomères introduits, les fractions des monomères incorporés dans les copolymères obtenus par analyse RMN variant au maximum de 2 par rapport à celles mentionnées ci-dessus). Les copolymères hydrosolubles selon l'invention peuvent être obtenus par polymérisation radicalaire de monomères comprenant, en plus des monomères de formules (I) et (Il), d'autres monomères présentant au moins une insaturation aliphatique. Les autres monomères présentant au moins une insaturation aliphatique peuvent être de toute nature, incluant des monomères donnant un SO3-M+ caractère hydrosoluble ou non aux polymères selon l'invention. De préférence, les monomères additionnels sont de nature hydrosoluble, tels que les monomères présentant un radical de type sucre ou phosphate. Par monomères présentant au moins une insaturation aliphatique, on entend selon l'invention des monomères présentant une ou deux, de préférence une, double ou triple liaison, avantageusement une double liaison CH=CH-. On peut citer comme monomères additionnels, les monomères de formules suivantes: I) CO O CH2 CH2 0 P -OH OH (VI) R1 CO (ose)n' (VII) dans lesquelles RI, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C6, linéaire ou ramifié, tel que défini précédemment, et n' représente un nombre réel compris entre 10 et 1000. Parmi les groupements ose de la formule (VII), on peut notamment citer le glucose, galactose et saccharose. Afin de garder les caractéristiques des polymères selon l'invention, en particulier leur caractère hydrosoluble, l'homme du métier est à même, par des manipulations de routine, de déterminer les monomères additionnels envisageables et dans quelles quantités. Plus particulièrement et pour donner un ordre de grandeur, la quantité des monomères de formule (I) et (II) est avantageusement supérieure ou égale à 25 %, de préférence supérieure ou égale à 50%, en moles par rapport au nombre total de moles des unités monomères présentes dans les polymères. CH2 CH2 Selon un aspect particulier de l'invention, les copolymères sont susceptibles d'être obtenus par polymérisation radicalaire des monomères de formule (I) et (II) uniquement. Selon un mode particulier, les copolymères selon l'invention ne sont pas greffés à un support, en particulier un support de type polyéthylène téréphtalate (PET). Selon une autre variante, les copolymères selon l'invention sont greffés à un support, en particulier sur un support différent d'un support de type PET. La polymérisation selon l'invention est avantageusement réalisée en masse ou de préférence en solution selon des méthodes bien connues de l'art antérieur (Hans-Georg Elias, Makromolekule, Huthig & Wepf Verlag, Heidelberg, 1981, p. 602 ff. ). La polymérisation en solution peut être mise en oeuvre en utilisant notamment les solvants suivants (choisis en fonction des monomères employés): eau, cétones, telles que acétone, méthyl éthyl cétone, butanone et cyclohexanone, éthers, tels que tetrahydrofuranne et dioxane, alcools, tels que méthanol, éthanol, n- et iso-propanol, n- et iso- butanol et cyclohexanol; des solvants hautement polaires, tels que diméthylacétamide, diméthyl sulfoxide (DMSO) et diméthylformamide; composés hydrocarbonés, tels que heptane, cyclohexane, benzène et toluène. On utilise avantageusement le DMSO ou l'eau. Les initiateurs de polymérisation qui peuvent être utilisés incluent les azo nitriles, tels que l'azobisisobutyronitrile (AIBN) ou le 2,2'-azobis [2-(2-imidazolin-2y1)propane] dihydrochloride, les alkyl peroxydes, les acyl peroxydes, les hydroperoxydes, les peroxocétones, les peresters et les peroxocarbonates, peroxodisulfate, persulfate et d'autres photo initiateurs habituellement utilisés. La polymérisation peut être initiée thermiquement ou par radiations, telles que par exemple les rayonnements UV ou gamma. Les polymères selon l'invention présentent des propriétés biologiques particulièrement intéressantes susceptibles d'être utilisées dans différents domaines, en particulier pour des applications médicales, notamment en ophtalmologie, en virologie et en cancérologie. Ils sont en particulier capables de moduler la prolifération cellulaire, plus spécifiquement la prolifération des cellules de mammifères (par exemple, humaines), telles que les cellules fibroblastiques, cellules épithéliales cristalliniennes et/ou cellules endothéliales, et de moduler l'adhérence de cellules de mammifères (par exemple, humaines), telles que les cellules fibroblastiques, endothéliales et/ou cancéreuses. Ils présentent également des propriétés anticoagulantes et antithrombiques, comme l'héparine. Ils présentent enfin des propriétés anti-bactériennes et/ou anti-virales, en particulier vis-à-vis des virus du groupe Arbovirus (tel que le virus Babanki). Les polymères selon l'invention présentent donc un haut potentiel thérapeutique (préventif ou curatif), notamment dans la progression tumorale, en particulier dans le cas des cancers, et dans la progression d'autres pathologies liées à une vascularisation anormale, telles que les rétinopathies, les hémangiomes infantiles, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et les ulcères duodénaux. Ils peuvent également présenter un intérêt pour éviter la prolifération et/ou l'adhérence de bactéries ou de virus sur, ou dans, des matériaux, notamment à usage biologique ou biomédicale, ou encore dans le domaine de l'hygiène. La présente invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un polymère hydrosoluble, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique, ledit polymère hydrosoluble étant susceptible d'être obtenu par polymérisation radicalaire de monomères comprenant au moins un monomère de formule générale (Il) et éventuellement au moins un monomère de formule générale (I), les formules (I) et (II) étant les suivantes: R CH2 C COOH ou un sel métallique correspondant (I) CH2 dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C6, linéaire ou ramifié, et A représente un radical de type arylsulfonate ou acide correspondant. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend des copolymères tels que décrits précédemment ou des polymères hydrosolubles résultant de la polymérisation radicalaire de monomères de formule (II) (c'est à dire où le rapport de monomères utilisés (II)/(I) est de 1/0). De tels polymères hydrosolubles incluent en particulier des polymères résultant de la polymérisation radicalaire de monomères de formule (II) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus. On peut donc citer les polymères d'acrylamide de N-(sulfonate de sodium phényl) (polyNaAS), de méthacrylamide de N-(sulfonate de sodium phényl) (polyNaMS), de styrène sulfonate de sodium (polyNaSS) et leurs mélanges. On préfère les polystyrène sulfonate de sodium). La composition pharmaceutique et les (co)polymères selon l'invention sont en particulier destinés à traiter des tumeurs, en particulier en limitant leur progression, tels que dans le cas des cancers, ou à traiter d'autres pathologies liées à une vascularisation anormale en limitant la progression de cette vascularisation anormale. Les pathologies liées à une vascularisation anormale incluent en particulier les rétinopathies, les hémangiomes infantiles, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et les ulcères duodénaux. La composition pharmaceutique et le copolymère selon l'invention sont également destinés à traiter des désordres liés à une hyperprolifération cellulaire, telle que les cancers. Typiquement, des exemples de désordres liés à une hyperprolifération cellulaire et/ou une vascularisation anormale incluent donc les cancers, les resténoses, l'arthrite, le diabète, les maladies oculaires (en particulier rétinopathies). Les polymères selon l'invention sont plus spécifiquement destinés à traiter les cancers, en particulier ceux présentant des tumeurs solides ou lymphoïdes. Les cancers sont généralement les suivants: cancer de la prostate, des ovaires, du pancréas, des poumons, du sein, du foie, de la tête et du cou, du colon, les lymphomes non-Hodgkiniens, les leucémies et les mélanomes. Les rétinopathies incluent notamment les rétinopathies diabétiques, les maladies dégénératives rétinales ou la dégénération maculaire liée à l'âge. Comme spécifié précédemment, les polymères présentent des propriétés anticoagulantes et antithrombotiques, comme l'héparine. Les compositions et les polymères peuvent être utilisés, à ce titre, pour traiter des thromboses, telles que des thromboses post-opératoires. Ils présentent enfin des propriétés anti-bactériennes et/ou anti-virales, en particulier vis-à-vis des virus du groupe Arbovirus (tel que le virus Babanki). Ils peuvent utilisés à ce titre pour traiter des sujets atteints de désordres liés à de telles infections virales ou bactériennes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un support, excipient ou véhicule, acceptable sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple comme support des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on peut utiliser un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons, des copolymères poly(acide gluconique co lactique). Les polymères ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie orale ou systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intraartérielle, etc. Pour les injections, les polymères sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les polymères sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2g /administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g /administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. L'invention réside également dans une méthode de traitement de pathologies, désordres ou traumatismes tels que spécifiés ci-dessus, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace des polymères selon l'invention. Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres ingrédients ou traitements, tels que notamment d'autres composés actifs pour traiter les pathologies ou traumatismes spécifiés dans la présente demande. Les polymères selon l'invention sont en outre utilisables en tant qu'agents inhibant la prolifération et/ou l'adhérence de bactéries ou de virus sur, ou dans, des matériaux, notamment à usage biologique ou biomédical, ou encore dans le domaine de l'hygiène. Dans ce cadre, la présente invention a également trait à un dispositif ou une composition comprenant les polymères selon l'invention. La composition, généralement liquide, peut être avantageusement utilisée dans des produits à usage hygiénique, notamment dans un but de nettoyer des surfaces ou des lieux (notamment des lieux publics, tels que les hôpitaux, les transports en commun ou encore les toilettes privées ou publiques) pour éviter la prolifération et l'adhérence de bactéries ou virus, en particulier pathogènes. Ladite composition comprend des copolymères selon l'invention ou des polymères hydrosolubles résultant de la polymérisation radicalaire de monomères de formule (Il) (c'est à dire où le rapport de monomères utilisés (II)/(I) est de 1/0). La présente invention a aussi pour objet un procédé pour nettoyer des surfaces en appliquant sur les dites surfaces une composition comprenant les polymères selon l'invention (y compris les polymères hydrosolubles résultant de la polymérisation radicalaire de monomères de formule (II) (c'est à dire où le rapport de monomères utilisés (11)1(1) est de I/O)).. Le procédé permet notamment de diminuer, voire d'empêcher l'adhésion et/ou la prolifération de bactéries ou virus sur les dites surfaces. Le dispositif selon l'invention comprend avantageusement à sa surface les polymères selon l'invention ou des polymères hydrosolubles résultant de la polymérisation radicalaire de monomères de formule (Il) (c'est à dire où le rapport de monomères utilisés (11)/(I) est de 1/0).. Les dispositifs nécessitant un soin particulier sont généralement les instruments ou dispositifs médicaux qui peuvent être en contact avec des tissus vivants ou des fluides corporels, tels qu'implants, cathéters, valves (plus spécifiquement valves cardiaques), prothèses ou pace-makers. Dans ces cas, la contamination bactérienne ou virale peut devenir une menace pour la vie du patient. Les dispositifs peuvent correspondre également à des dispositifs couramment utilisés dans le cadre d'analyses biologiques ou dans un cadre expérimental, tels que notamment les boites de Pétri, tubes à essai, micro-plaques, seringues, pipettes, fioles, ... Selon cet aspect, les polymères selon l'invention sont avantageusement greffés à la surface desdits dispositifs. Le procédé de greffage consiste généralement à générer des radicaux à la surface du matériau du dispositif par plasma, irradiation, oxydation chimique, faisceaux d'électrons ou ozonation, puis à polymériser par voie radicalaire les monomères selon le procédé décrit précédemment. Selon cette variante, les polymères selon l'invention sont en particulier greffés sur une surface différente d'un support de type PET. Les surfaces desdits dispositifs sont plus spécifiquement en matière plastique, incluant des polymères de type polystyrène, polyacrylique en général, polyuréthanne, polyéther, polyester, etc., en métal, en céramique ou encore en verre. LEGENDES DES FIGURES Figure 1: Spectre RMN-1H du copolymère MA/SSNa (70/30) Figure 2: Inhibition de l'adhérence de cellules MCF7 Figure 3: Adhérence bactérienne en présence de polySSNa Figure 4: Prolifération des MCF7 en fonction des polymères Figure 5: Inhibition de la prolifération des LECs en fonction des polymères Figure 6: Inhibition de la prolifération des HUVEC en fonction des polymères D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLES EXEMPLE 1: Synthèse des polymères selon l'invention Protocole de synthèse des polymères: Le DMSO (commercialisé par la société Aldrich) est distillé sous vide dans un ballon tricol. Selon la nature physique du monomère, il est purifié soit par distillation, soit par recristallisation. Les différents monomères ainsi que le DMSO sont ensuite introduits dans un ballon sous atmosphère d'argon ou d'azote. Après dissolution, l'AIBN (commercialisé par la société Merck Schuchardt) est introduit et le mélange est chauffé à 70 C après homogénéisation. On laisse la réaction se dérouler pendant 24H sous agitation et sous atmosphère contrôlée. Le copolymère obtenu est précipité dans le dichlorométhane, puis filtré et séché. Le DMSO étant toxique pour les cellules, les copolymères ont été dialysés afin d'éliminer le solvant. Les copolymères sont récupérés par lyophilisation. Le DMSO peut être remplacé par l'eau, afin d'éviter cette étape. Dans ce cas, on utilise un amorceur soluble dans l'eau tel que par exemple le 2, 2'-azobis [2-(2-imidazolin-2yl)propane] dihydrochloride Les monomères utilisés sont l'acide méthacrylique (MA) et le styrène sulfonate de sodium (SSNa). En fonction de la quantité des monomères introduits lors de la synthèse, les copolymères selon l'invention présentent les fractions molaires de (I) sur (II) suivantes: 90/10, 80/20, 70/30, 60/40, 50/50, 40/60, 30/70, 20/80 et 10/90 (ces fractions sont en réalité les fractions des monomères introduits pour la préparation des polymères, les fractions observées des monomères incorporés dans les copolymères obtenus par analyse RMN variant au maximum de 2 par rapport à celles mentionnées ci-dessus). Analyse des polymères: Les copolymères synthétisés ont été analysés par RMN-1H à l'aide d'un spectromètre Bruker ACE 200. A titre d'exemple, le spectre RMN-1H du copolymère MA/SSNa (70/30) synthétisé dans le DMSO a été reporté sur la figure 1. La composition molaire réelle obtenue par analyse RMN est MA/SSNa = 69, 4/30,6. EXEMPLE 2: Adhérence et prolifération cellulaire Les polymères ont été testés sur deux types de lignées cellulaires humaines et sur une culture primaire de cellules humaines: des cellules fibroblastiques de lignée Mac Coy (ATCC Réf. CRL-1696), provenant de patients souffrant d'arthrite dégénérative du genou, des cellules épithéliales de lignée MCF-7 (ATCC Réf. HTB-22) provenant d'adénocarcinomes mammaires hormono-dépendants, ces cellules possèdent donc des récepteurs aux oestrogènes. des cellules endothéliales de la veine de cordon ombilical humain (HUVEC) en culture primaire. Ces cellules sont des cellules adhérentes, cultivées dans des flacons de culture en polystyrène spécifiquement traitées (Costar; 75 ou 162 cm). Le milieu de culture complet est composé de: - 88 % de DMEM (Gibco BRL) % de SVF (Gibco BRL) 1 % de L-glutamine (Gibco BRL) 1 % d'un mélange d'antibiotiques, pénicilline/streptomycine (Gibco BRL). A confluence, les cellules sont détachées en présence de trypsine (Eurobio) et de PBS (Eurobio)/EDTA (Sigma Aldrich) 10 mmol/L et mises en culture dans un flacon neuf à une dilution appropriée. Les flacons de culture sont alors déposés dans une étuve (Heraeus) à atmosphère contrôlée à une température de 37 C et 5% de CO2. Inhibition de l'adhérence cellulaire Les cellules sont cultivées dans des boîtes de culture de 24 puits (Corning-Costar) en présence de polymères en solution et l'adhérence cellulaire est évaluée après 24h de culture. 1 mL de suspension cellulaire (200000 cellules/mL) est introduit dans chaque puit puis complété avec 1 mL de milieu de culture. La concentration des polymères dans chaque puit est de (100pg/mL). Le pourcentage de cellules adhérées est déterminé par la méthode du rouge neutre (colorant vital) et comparé à celui obtenu en absence de polymère. Les résultats obtenus dans le cas des cellules tumorales MCF7 montrent que le copolymère MA/SSNa 30/70 à 100pg/mL induit 40% d'inhibition de l'adhérence alors que 34% d'inhibition sont obtenus avec le copolymère MA/SSNa 50/50 et 30% avec le polySSNa (cf figure 2) En ce qui concerne les cellules HUVEC et LEC, les copolymères sont actifs même à faible concentration. De plus, l'adhérence des bactéries est aussi inhibée en présence de ces polymères, en particulier le polySSNa induit une inhibition de l'adhérence proche de 100% (cf. figure 3). Afin de mesurer leur adhérence aux surfaces, les bactéries sont métaboliquement marquées avec de la thymidine radio-marquée (H3-T). La mesure de la radioactivité fixée aux surfaces est effectuée à l'aide un compteur y (WALLAC 1470) Dans cet exemple deux surfaces différentes ont été utilisées: S1 et S2. L'adhérence des bactéries (souche Staphylococcus aureus Cowan ATCC 12598) a été évaluée en absence des polymères (condition 1) ou en présence de 6. 10-7M de polySSNa (condition 2). Inhibition de la prolifération cellulaire Les cellules sont cultivées dans des boites de 24 puits (Corning-Costar) en présence de polymères et la prolifération cellulaire est évaluée après 3, 4, 5 ou 6 jours de culture. 1 mL de suspension cellulaire (50000cellules/mL) est introduit dans chaque puit puis complété avec 1 mL de milieu de culture. La concentration des polymères dans le puit est de 100pg/mL. Le nombre de cellules est déterminé par détachement enzymatique suivi d'un comptage à l'aide d'un compteur de particules (Coulter Multiziser). A titre d'exemple, une inhibition de la prolifération des cellules tumorales MCF7 de 43% est obtenue avec le copolymère 30/70 à J6 (cf figure 4) La prolifération des cellules LEC est fortement inhibée en présence des copolymère (MA/NaSS). Les résultats montrent que l'inhibition de la prolifération des cellules à J6 atteint 70% pour le copolymère 30/70 (cf figure 5) Dans le cas de cellules endothéliales de la veine du cordon ombilical humain, issues de culture primaire, les HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells), les inhibitions sont beaucoup plus importantes et ceci pour des concentrations qui varient de 5 à 50pg/mL. En effet, après 5 jours de prolifération (J5), une inhibition de la prolifération cellulaire de plus de 85% est observée pour plusieurs copolymères même pour la concentration la plus faible (5pg/mL). A titre d'exemple l'activité inhibitrice de 4 polymères est présentée dans la figure 6. EXEMPLE 3: Activité antivirale Activité Anti-Babanki des copolymères poly(MA- NaSS) L'activité cytopathique des copolymères de poly(MA-NaSS) vis-à-vis du virus Babanki a été évaluée sur des cultures de cellules Vero infectées par le virus à 2 MOls (10-3 et 1). Les cellules infectées par le virus (pendant 6 jours ce qui permet de nombreuses replications du virus) sont mises en contact avec différentes concentrations de copolymères. Les résultats montrent que pour une MOI égale à 1 aucune activité antivirale n'est observée dans la gamme de concentration de copolymères utilisée. En revanche pour une MOI égale à 10-3, le copolymère de composition (MA/NaSS: 44/55) conduit à une réduction significative de l'infection virale. En effet, cette composition permet une diminution du titre infectieux de 0,7 log DICT50/mL pour des concentrations en polymères de 100 et 1000 pg/mL. Parallèlement, ces concentrations se sont avérées non cytotoxiques vis-à-vis des cellules Vero sur lesquelles le virus est cultivé. REVENDICATIONS 1- Copolymères hydrosolubles susceptibles d'être obtenus par 5 polymérisation radicalaire de monomères comprenant au moins un monomère de formule générale (I) et au moins un monomère de formule générale (II), les formules (I) et (II) étant les suivantes: R COOH (I) ou un sel métallique correspondant CH2 CH2 dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C6, linéaire ou ramifié, et A représente un 15 radical de type arylsulfonate ou acide correspondant. 2- Copolymères selon la revendication 1, caractérisés en ce que les monomères de formule (I) sont au départ sous forme d'esters, les copolymères ainsi obtenus sont ensuite hydrolysés pour obtenir des fonctions acide. 3- Copolymères selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que A est choisi parmi les radicaux de formules suivantes: CO NH S03 -M+ (III) ou SO3M+ (IV) dans lesquels M représente un ion métallique, de préférence de métal alcalin. 4- Copolymères selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le métal alcalin est choisi parmi le sodium et le potassium, avantageusement le sodium. 5- Copolymères selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkyle de CI à C6, linéaires ou ramifiés, sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle ou t-butyle, pentyle, et hexyle. 6- Copolymères selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les monomères de formule (I) sont choisis parmi l'acide acrylique (AA), l'acide méthacrylique (MA), l'acide éthacrylique (EA), leurs sels correspondants et leurs mélanges. 7- Copolymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les monomères de formule (II) sont choisis parmi l'acrylamide de N-(sulfonate de sodium phényl) (NaAS), le méthacrylamide de N-(sulfonate de sodium phényl) (NaMS), le styrène sulfonate de sodium (NaSS) et leurs mélanges. 8- Copolymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les copolymères sont représentés par la formule générale (V) suivante: *+CH2 COOH S03 -M+ R (V) dans laquelle R, R', et M sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes, et n représente un nombre réel compris entre 10 et 1000. 9- Copolymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le rapport molaire de (I) sur (Il) varie de 90/10 à 10/90, avantageusement de 80/20 à 20/80. 10. Copolymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont susceptibles d'être obtenus par polymérisation radicalaire de monomères comprenant, en plus des monomères de formules (I) et (II) défins selon l'une des revendications précédentes, d'autres monomères présentant au moins une insaturation aliphatique. 11. Copolymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que la quantité des monomères de formule (I) et (Il) est supérieure ou égale à 25 %, de préférence supérieure ou égale à 50%, en moles par rapport au nombre total de moles des unités monomères présentes dans les polymères. 12. Procédé de préparation des copolymères tels que définis dans l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la polymérisation radicalaire telle que définie dans l'une des revendications précédentes est réalisée en masse ou de préférence en solution. 13- Procédé selon la revendication 12, caractérisée en ce que la polymérisation en solution est mise en oeuvre dans un solvant choisi parmi: eau, cétones, telles que acétone, méthyl éthyl cétone, butanone et cyclohexanone, éthers, tels que tetrahydrofurane et dioxane, alcools, tels que méthanol, éthanol, n- et iso-propanol, n- et iso-butanol et cyclohexanol; des solvants hautement polaires, tels que diméthylacétamide, diméthyl sulfoxide (DMSO) et diméthylformamide; esters, tels que éthyl acétate, propyl acétate et amyl acétate; et également les nitriles, tels qu'acétonitrile. 14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que les initiateurs de polymérisation sont choisis parmi les azo nitriles, tels que l'azobisisobutyronitrile (AIBN), tel que par exemple le 2,2'-azobis [2-(2-imidazolin-2y1)propane] dihydrochloride, les alkyl peroxydes, les acyl peroxydes, les hydroperoxydes, les peroxocétones, les peresters et les peroxocarbonates, peroxodisulfate, persulfate. 15- Copolymères définis selon l'une des revendications 1 à 11, à titre de médicaments. 16- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un polymère hydrosoluble susceptible d'être obtenu par polymérisation radicalaire de monomères comprenant au moins un monomère de formule générale (II) et éventuellement au moins un monomère de formule générale (I), les formules (I) et (Il) étant les suivantes: R COOH ou un sel métallique correspondant (I) CH2 CH2 dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C6, linéaire ou ramifié, et A représente un 5 radical de type arylsulfonate ou acide correspondant. 17- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le polymère est tel que défini à l'une des revendications 1 à 11. 18- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, destinée à traiter des tumeurs ou à traiter d'autres pathologies liées à une vascularisation anormale. 19- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, destinée à traiter des désordres liés à une hyperprolifération cellulaire. 20- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, destinée à traiter les cancers, les resténoses, l'arthrite, le diabète, les maladies oculaires 20 (en particulier rétinopathies). 21- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, destinée à traiter des thromboses. 22- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, destinée à traiter des désordres liés à de telles infections virales ou bactériennes. 23- Composition, de préférence liquide, comprenant au moins un copolymère tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11. 24- Procédé pour nettoyer des surfaces en appliquant sur les dites surfaces une composition comprenant au moins un polymère tel que défini dans la revendication 16 ou 17. 25- Dispositif, comprenant au moins un polymère tel que défini dans la revendication 16 ou 17. 26- Dispositif selon la revendication précédente, caractérisé en ce que les polymères sont présents à la surface dudit dispositif, en particulier de manière greffée. 27- Dispositif selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la surface est en matière plastique, incluant des polymères de type polystyrène, polyacrylique en général, polyuréthanne, polyéther, polyester, en métal, en céramique ou encore en verre.