Brevet FR2871695A1 — publié le 20051223

La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes actifs en vue d'une application pharmaceutique topique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique stable, anhydre comprenant un agent siliconé et à titre de principes actifs de la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un corticostéroïde, à son procédé de préparation et à son utilisation pour le traitement topique du psoriasis et autres désordres cutanés. La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches. Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. L'association, dans une même composition pharmaceutique, de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D avec un corticostéroïde n'est pas sans poser quelques problèmes. En effet, la vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont instables dans un environnement acide (ils présentent une stabilité maximale à des valeurs de pH aux environs de 8) et certains corticostéroïdes sont instables dans un environnement basique (ils présentent une stabilité maximale à un pH d'environ 4 à 6). En conséquence, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre. Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent. Ces compositions de type onguent sont constituées principalement de vaseline, d'huile minérale et/ou d'huile végétale. Toutefois, certaines des compositions comprenant de la vaseline sont, après application, ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes. Le résidu gras laissé sur la peau empêche le patient atteint de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement prescrit est l'une des causes principales d'échec; l'article Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset a1, J. Am. Acad Dermatol., Oct 1999, p. 581-583 indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Les caractéristiques du véhicule utilisé dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à l'adhésion du patient à son traitement. Les compositions de type onguent actuellement sur le marché ne se prêtent pas toujours à la formulation du principe actif sous une forme solubilisée. Dans les documents EP 0 255 369 et US 6 103 250, sont décrites des formulations le plus souvent à base de dérivés siliconés dans lesquelles les matières actives sensibles à l'eau sont conditionnées sous une forme dispersée. Cependant, la forme dispersée est généralement préjudiciable à une libération et/ou à une pénétration optimale de ces matières actives au niveau de la peau. L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique et permettant de s'affranchir des inconvénients précités. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique dont les principes actifs sont sous une forme solubilisée et présentent une stabilité prolongée. Ainsi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis caractérisée en ce qu'elle comprend un agent siliconé et, à titre de principes actifs, un composé A choisi parmi la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un composé B choisi parmi un corticostéroïde, lesdits composés A et B étant chacun sous une forme solubilisée dans ladite composition. La composition de l'invention est plus particulièrement destinée à une application topique Les principes actifs sont à l'état solubilisé, ce qui confère aux compositions de l'invention de bonnes propriétés de libération/pénétration dans la peau de chacun desdits principes actifs, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une bonne distribution de la composition de l'invention et donc des principes actifs qu'elle contient, à travers le stratum corneum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme. En particulier, la composition pharmaceutique selon la présente invention est telle que la différence de stabilité optimale au pH du composé A et la stabilité optimale au pH du composé B est au moins égale à 1. Par l'expression "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, et notamment égale à zéro. Les principes actifs entrant dans les compositions de l'invention, à savoir la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un corticostéroïde, possèdent une activité thérapeutique vis-à-vis d'affections dermatologiques ou de troubles cutanés comme par exemple le psoriasis. Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D1, D2, D3 ou la vitamine D4 Par dérivés de vitamine D , on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D. Il s'agit en particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple biaromatiques. À titre illustratif des dérivés de la vitamine D, on peut citer en particulier le calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le la,24S-dihydroxyvitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)méthyl]-9,10-séco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triène et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine D est le calcitriol. Comme dérivés de la vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore citer les dérivés décrits dans les documents WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 et WO 00/26167. Les composés décrits dans WO 00/26167 concernent des analogues structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant. Avantageusement, la quantité de vitamine D ou de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée dans la composition de l'invention est de 0,00001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 3% en poids et plus particulièrement de 0,0003 à 1% en poids. Par corticostéroïde, on entend au sens de la présente invention un stéroïde topique du groupe I, II, III ou IV (fort et faible). Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges. A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21dipropionate, 1'acétonide, l'acétonide-2l-N-benzoyl-2-méthyl-(3alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17- butyrate. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le corticostéroïde est le 17-propionate de clobétasol. Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la composition de l'invention est de 0,0001 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,00005 à 3% en poids, et plus particulièrement de 0,001 à 0,1% en poids. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les principes actifs sont solubilisés dans un même solvant ou dans plusieurs solvants. Le solvant de la présente invention est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. Il est généralement fluide, et en particulier liquide, à température ambiante et pression atmosphérique. À titre d'agents solvants selon l'invention, on pourra notamment citer: les alcools aliphatiques linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et leurs mélanges, de préférence l'agent solvant est l'éthanol. - les huiles telles que les triglycérides capriliques et capriques (Miglyol 812), le cétéaryl isononanoate (Cetiol SN), les huiles végétales telles que l'huile d'amande douce, huile de sésame, huile de germe de blé, huile d'olive et leurs mélanges, et leurs mélanges. On pourra également citer comme agent solvant convenant dans les compositions de l'invention: des composés de formule générale R3 (OCH2C (R1) H) x OR2, dans laquelle x est un nombre entier allant de 2 à 60, R1 dans chacune des unités x est indépendamment H ou CH3, R2 est un alkyle en C1_20 linéaire ou ramifié ou un radical benzoyle, et R3 est H ou un radical phénylcarbonyloxy, - des esters d'acide dicarboxylique en C4_8 de di (alkyle linéaire ou ramifié en C4_10) et, - des benzoates d' alkyle en C12_18 linéaires ou ramifiés. Bien entendu, le choix du solvant dépend en particulier du principe actif à solubiliser. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque les principes actifs sont le calcitriol et le 17-propionate de clobétasol, l'agent solvant est plus particulièrement l'éthanol absolu. L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'une part suffisante pour procurer la solubilité requise des principes actifs à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ces mêmes principes actifs. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis des principes actifs. Avantageusement, la quantité de solvant dans une composition de l'invention est de 1 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 2 à 40% en poids et plus particulièrement de 5 à 20% en poids. L'agent solvant confère également un effet bénéfique sur le taux de pénétration dans la peau des principes actifs. En outre, l'agent solvant peut être également utile pour favoriser la compatibilité de l'agent siliconé avec d'autre(s) composant(s) présents dans la composition. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent siliconé comprend au moins un élastomère organopolysiloxane. Par élastomère organopolysiloxane , on entend tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. Des élastomères organopolysiloxanes pouvant être utilisés dans les compositions de l'invention sont notamment décrits dans les brevets US 4 980 167 et US 4 742 142. Il peut notamment s'agir de composés résultant de réactions d'addition, c'est-à-dire de produits d'hydrosilation ou de produits de polymérisation issus de l'addition d'un organopolysiloxane ayant des groupes insaturés tels que des groupes vinyle ou allyle, en particulier liés à au moins un atome de Si-terminal et d'un autre composé siliconé capable de participer à la réaction d'addition tel qu'un organohydrogénopolysiloxane. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans un véhicule comprenant au moins une huile de silicone volatile. Par huile de silicone volatile , on entend toute huile de silicone susceptible de s'évaporer au contact de la peau, des muqueuses ou des fibres kératiniques en moins d'une heure, à température ambiante et pression atmosphérique. Comme exemples d'huiles de silicone volatiles, on pourra citer par exemple les huiles polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques, ayant notamment de 2 à 10 atomes de silicium, et comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy ayant de 1 à 22 atomes de carbone. Ces huiles de silicone présentent notamment une viscosité inférieure ou égale à 6 centistokes (6.10-6 m2/s). Les huiles de silicone volatiles incluent en particulier les cyclométhicones et les diméthicones de faible poids moléculaire ou leurs mélanges. En particulier, les huiles de silicone volatiles sont choisies parmi les organopolysiloxanes cycliques méthylés ayant des tailles de cycle allant de 4 à 12, telles que l' octaméthylcyclotétrasiloxane et le décaméthylcyclopentasiloxane. Comme huile de silicone volatile utilisable dans l'invention, on peut encore citer le dodécaméthylcyclohexasiloxane, l' heptaméthylhexyltrisiloxane, l' heptaméthyloctyltrisiloxane, l' hexaméthyldisiloxane, l' octaméthyltrisiloxane, le décaméthyltétrasiloxane, le dodécaméthylpentasiloxane et leurs mélanges. Parmi les agents siliconés pouvant être utilisés dans les compositions de l'invention, on peut citer notamment le "ST Elastomer 10 r de DOW CORNING, qui est un élastomère de silicone formulé dans une huile de décaméthylcyclopentasiloxane se présentant sous la forme d'un gel épais et translucide. L'agent siliconé défini ci-dessus peut exercer notamment la fonction d'épaississant dans les compositions selon l'invention. Il peut participer en outre à leur stabilisation. Conviennent également aux compositions selon l'invention, des agents siliconés tels que ceux préparés par réaction de réticulation entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes =Si-H, un alpha, oméga-diène (B) en présence d'un catalyseur, et un polysiloxane linéaire ou cyclique de faible poids moléculaire (C). Le polysiloxane (A) contenant le motif =Si-H peut être représenté par les composés de formule R314S O (R152SiO) a (R16HSiO) b SiR314 désignés ici comme le type Al et les composés de formule HR214SiO (R152SiO) ,SiR214H ou de formule HR214SiO (R152SiO) a (R16HSiO) b SiR214H désignés ici comme le type A2. Dans ces formules, R19, R15 et R16 sont des groupes alkyles ayant de un à six atomes de carbone, a est un nombre entier variant de 0 à 250, b est un nombre entier variant de 1 à 250 et c est un nombre entier variant de 0 à 250. Le rapport molaire des composés A2: Al est de 0 à 20, en particulier de 0 à 5. L'alpha, oméga-diène (B) est un composé de formule CH2=CH (CHz) dCH=CH2 dans laquelle d est un nombre entier variant de 1 à 20. Des exemples représentatifs de diènes alpha, oméga appropriés sont les 1,4-pentadiène, 1,5-hexadiène, 1,6-heptadiène, 1,7-octadiène, 1,8- nonadiène, 1,9-décadiène, 1,11-dodécadiène, 1,13- tétradécadiène, et 1,19-eicosadiène. L'expression polysiloxane de faible poids moléculaire (C) englobe: des méthylsiloxanes volatiles de faible poids moléculaire, linaires, cycliques ou ramifiés, - des alkyl- et aryl- siloxanes de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques, volatiles ou non- volatiles et - des siloxanes fonctionnels de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques. Avantageusement, l'huile (C) est choisie parmi les méthylsiloxanes volatiles, de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques. Comme méthylsiloxanes volatiles linéaires on peut citer l' hexaméthyldisiloxane, l'octaméthyltrisiloxane, la décaméthyltétrasiloxane, la dodécaméthylpentasiloxane, la tétradécaméthylhexasiloxane et l' hexadécaméthylheptasiloxane. Comme méthylsiloxanes volatiles cycliques, on peut citer l' hexaméthylcyclotrisiloxane, l' octaméthylcyclotetrasiloxane, le décaméthylcyclopentasiloxane et le dodécaméthylcyclohéxasiloxane. Comme méthylsiloxanes volatiles ramifiées, on peut citer en particulier l'heptaméthyl-3- [(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, l'hexaméthyl3,3,bis[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, et la pentaméthyl [(triméthylsilyl)oxy]cyclotrisiloxane. Conviennent également dans la présente invention des polysiloxanes de faible poids moléculaire, non volatiles, répondant à la formule générale: _ R,7 I 1 0-Si O-Si-R17 - R 18 -e I 17 dans laquelle: - e est tel que les polymères répondant à cette formule présentent une viscosité dans la gamme d'environ 100 à 1000 centistockes (mm2/sec), et est notamment choisi dans l'intervalle allant de 80 à 375, - R17 et R18 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle tel qu'un groupe phényle. Parmi ces polysiloxanes, on peut citer en particulier le polydiméthylsiloxane, le polydiéthylsiloxane, le polyméthyléthylsiloxane, le polyméthylphénylsiloxane et le polydiphénylsiloxane. Des polysiloxanes fonctionnalisés de faible poids moléculaire peuvent être représentés par des siloxanes fluides portant des fonctions acrylamides, acrylates, amides, amino, carbinol, carboxy, chloroalkyles, époxy, glycol, cétal, mercapto, méthylester, perfluoro et silanol. De tels élastomères sont notamment décrits dans le brevet US 5,654,362. Conviennent également comme agents siliconés conformes à l'invention, les polymères siliconés ayant un poids moléculaire moyen d'au moins 10 000 (par exemple allant de 10 000 à 10 000 000). Des exemples de polymères de silicones incluent des copolymères de siloxanes réticulés, par exemple de diméthicone ou de dérivés de diméthicone, tels que le copolymère stéaryl méthyldiméthyl de siloxane ( Gransil SR-CYC' de la société Grant Industries), le Polysilicone-11 (c'est-à-dire un élastomère de silicone réticulé formé par la réaction de silicone à terminaison vinyle et de méthylhydrodiméthyl siloxane en présence de cyclométhicone), de copolymères réticulés cétéaryl diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-àdire un copolymère de cétéaryl diméthicone réticulé avec un vinyl diméthyl polysiloxane), un polymère réticulé de diméthicone/phényl vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de diméthylpolysiloxane réticulé avec du phényl vinyl diméthylsiloxane), et un copolymère réticulé de diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de diméthylpolysiloxane réticulé avec du vinyl diméthylsiloxane). De tels gels de silicone peuvent être obtenus de façon commerciale notamment auprès de Grant Industries. Des exemples de tels gels comprennent les mélanges de cyclométhicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil GCM5" , de cyclotétrasiloxane et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil PS-4 , de cyclopentasiloxane et polysilicone11 par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil PS-5" , de cyclopentasiloxane, diméthicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil DMCM-5" , de cyclotétrasiloxane, diméthicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil DMCM-4 , de polysilicone-11 et d'isododécane par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil IDS , et de cyclométhicone, polysilicone-11 et phytosphingosine par exemple commercialisé sous la dénomination de Gransil SPH . Des exemples de gels disponibles auprès de la société General Electric sont notamment un polymère réticulé cyclopentasiloxane et diméthicone/vinyl diméthicone polymère réticulé SFE839 . 2871695 14 D'autres gels de silicone peuvent être également obtenus de façon commerciale notamment auprès de Shin-Etsu sous les références suivantes: KSG-15, KSG-16 et KSG-17. Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention est exempte d'élastomère organopolysiloxane portant des groupements alkyles. Avantageusement, la quantité d'agent siliconé dans une composition de l'invention est de 20 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 20 à 90% et de 30 à 80% en poids. La quantité d'élastomère organopolysiloxane dans une composition de l'invention peut varier substantiellement, en particulier selon la viscosité de la composition désirée. Avantageusement, la quantité d'élastomère organopolysiloxane dans une composition de l'invention est de 20 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 30 à 80 % en poids. La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique des principes actifs, ni leur solubilité. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend en outre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alphatocophérol DL, superoxyde dismutase, ubiquinol ou certains agents chelatants. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition comprend en outre un additif huileux choisi dans le groupe constitué par l'isopropyl palmitate, l'éther dicaprylylique, la diméthicone ou leurs mélanges. Dans les compositions de l'invention, l'ajout d'un additif huileux permet d'éviter le peluchage, et d'avoir un léger résidu plus substantif dans l'optique du traitement du psoriasis. La composition de l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique. A titre d'exemples d'excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique, on pourra citer: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; des filtres UV-A et UV-B; - des agents propénétrants; - et des polymères synthétiques. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition se présente sous la forme d'un onguent, d'un gel, d'une crème ou d'une pommade. De préférence, les compositions de l'invention se présentent sous la forme d'un onguent. Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ), on entend par onguent une préparation semisolide destinée à une application externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades sont utilisés en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes barrières, antiseptiques, émollients etc. Les onguents sont utilisés pour leur effet émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la peau. Avantageusement les compositions selon l'invention s'avèrent, après application, dénuées d'effets collants, gras et brillants, et procurent en revanche un toucher doux. Ce nouveau type d'onguent améliore l'absorption au travers de la peau, laisse un résidu poudré non gras et apporte une facilité d'application, ce qui permet d'améliorer l'adhésion du patient à son traitement. Par ailleurs, un aspect avantageux de cette composition est l'absence d'agent conservateur. En outre, elles se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante des principes actifs sensibles à l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière générale. Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au cours d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et à 40 C. - ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique, - comprend une teneur en principes actifs d'au moins 70 en particulier d'au moins 80 % et plus particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale. La présente invention concerne encore l'utilisation d'un agent siliconé pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis, ladite composition comprenant à titre de principes actifs de la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un corticostéroïde, lesdits principes actifs étant chacun sous une forme solubilisée. Dans l'utilisation ci-dessus mentionnée, la composition pharmaceutique est telle que définie ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition est préparée à froid, c'est-à-dire à température ambiante entre 20 C et 25 C. La composition est préparée par mélange d'au moins deux phases distincte: une phase comprenant au moins l'agent siliconé et une phase comprenant au moins les principes actifs et le ou les solvants desdits principes actifs. Les exemples ci-après illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. Exemple 1: Essais de solubilité et de stabilité des principes actifs. La stabilité du calcitriol a été testée dans divers solvants dont l'éthanol 100 et le mélange Ethanol 100/cyclomethicone 75%/25%. a) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol Une solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu est préparée en présence de 0.02% de butylhydroxytoluène (BHT). Les résultats de technique de dosage par HPLC contre une référence sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. Au temps initial (TO), on considère que la concentration en calcitriol vaut 100%. Tableau 1: Conditions T 1 T2 T3 T4 de semaine semaines semaines semaines stabilité -18 C 100.9% 100.5% 99.5% 99.5% +4 C 97.7% 98.6% 98.1% 97.7% +30 C / 93.4% / 93.0% b) Stabilité du calcitriol dans le mélange (éthanol / cyclopentasiloxane) Une solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu est préparée en présence de 0.02% de BHT. Les résultats de technique de dosage par HPLC contre une référence sont indiqués dans le tableau 2 ci- dessous. Au temps initial (TO), on considère que la 25 concentration en calcitriol vaut 100%. Tableau 2: Conditions T2 T3 T4 de semaines semaines semaines stabilité -18 C 100.4101.3% 99.2% +4 C 99.2% 99.6% 97.5% +30 C 93.8% / 93.3% Exemple 2: Préparation d'une composition de l'invention. Le procédé décrit ci-dessous est un procédé général de préparation d'un onguent siliconé comprenant un dérivé de la vitamine D et un corticostéroide. Le procédé est effectué à température ambiante, entre 20 c et 25 C. a) Première étape: préparation de la phase comprenant l'agent siliconé ( phase A ). Les constituants de la phase A sont pesés dans un bécher. Elastomer ST 10 , huile de silicone et additif huileux. On homogénéise jusqu'à obtention d'un gel homogène. b) Seconde étape: préparation de la phase comprenant les principes actifs ( phase B ). Une solution mère est préparée qui comprend un dérivé de la vitamine D dans un solvant adéquat et un antioxydant. La solution est agitée jusqu'à solubilisation de l'actif. Le corticostéroïde est pesé et mis dans son solvant. La solution est agitée jusqu'à solubilisation de l'actif. Les deux phases actives sont incorporées dans la phase A sous agitation. Le mélange est homogénéisé. Lorsque le solvant est le même pour les deux principes actifs, le corticostéroïde est ajouté à la solution mère du dérivé de la vitamine D. Exemple 3: exemples de compositions pharmaceutiques de l'invention. (1) Tableau 3 Composition 1 Matières premières Quantités en % poids pour poids ISOPROPYL PALMITATE 1 (additif huileux) CYCLOPENTASILOXANE 16 (solvant) CYCLOMETHICONE 5 / 74. 9347 DIMETHICONE CROSSPOLYMER (agent siliconé) BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 (anti-oxydant) CALCITRIOL 0.0003 (actif) CLOBETASOL PROPIONATE 0.025 (actif) ETHANOL ABSOLU 8 (solvant) La stabilité physique des compositions est 20 mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la composition à température ambiante, à 4 C et à 40 C après 15 jours, 1 mois, 2 mois et 3 mois. Conclusion: À température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des compositions et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation des principes actifs solubilisés. À 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des principes actifs solubilisés. A 40 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité de la composition finale. On complète la caractérisation de la composition finale par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s-1 (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (i0 exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1. Ces mesures sont réalisées à TO, après 1, 2 et 3 mois. Ces techniques de mesure montrent que la composition de l'invention est stable au moins pour 1 mois à 4 C et 40 C. SPECIFICATIONS A TO Tau 0 14 Aspect macroscopique Onguent transparent, fluide Centrifugation 3000tr/min RAS Aspect microscopique Absence de cristaux d'actifs 10000trlmin Exudat T15 J TI mois Macroscopie CONFORME CONFORME Microscopie CONFORME CONFORME Tau 0 15 18 Centri 3000 CONFORME CONFORME 10000 CONFORME CONFORME Macroscopie CONFORME CONFORME Microscopie CONFORME CONFORME Macroscopie CONFORME CONFORME Microscopie CONFORME CONFORME Tau 0 14 14 (2) Tableau 4 Composition 2 Matières premières Quantités en % poids pour poids DICAPRYLYL ETHER 15 (additif huileux) BUTHYLHYDROXYTOLUENE 0.04 (agent anti-oxydant) CALCITRIOL 0.0003 (actif) CYCLOPENTACYLOXANE 8 (solvant) CYCLOMETHICONE5/DIMETHICONE 75.935 CROSSPOLYMER (agent siliconé) CLOBETASOL PROPIONATE 0.025 (actif) ETHANOL ABSOLU 1 (solvant) La stabilité physique des compositions est mesurée telle que décrit précédemment. Les conclusions sont identiques à ce qui est précédemment décrit. (3) Tableau 5 Composition 3 Matières premières Quantités en % poids pour poids DIMETHICONE 200-350cSt 1 CYCLOPENTACYLOXANE 12 CYCLOMETHICONE5/DIMETHICONE Qs 100 CROSSPOLYMER BUTHYLHYDROXYTOLUENE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL PROPIONATE 0.025 ETHANOL ABSOLU 8 La stabilité physique des compositions est 10 mesurée telle que décrit précédemment. Les conclusions sont identiques à ce qui est précédemment décrit. 24 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent siliconé, un composé A choisi parmi la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un composé B choisi parmi un corticostéroïde, lesdits composés A et B étant chacun sous une forme solubilisée dans ladite composition. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la différence de stabilité optimale au pH du composé A et la stabilité optimale au pH du composé B est au moins égale à 1. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le dérivé de la vitamine D est choisi dans le groupe constitué par le calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le la, 24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)méthyl]-9,10-séco-pregna-(Z),7(E),10(19)- triène et leurs mélanges. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé de la vitamine D est le calcitriol. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que les esters ou acétonides sont choisis dans le groupe constitué par le 17- valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-2l-Nbenzoyl-2-méthyl-(3-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate. 15 7. Composition selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce que le corticostéroïde est le 17-propionate de clobétasol. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les composés A et B sont solubilisés dans un même solvant ou dans plusieurs solvants. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, et notamment égale à zéro. 11. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par: - les alcools aliphatiques ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et leurs mélanges, - les huiles telles que les triglycérides capriliques et capriques, le cétéaryl isononanoate, les huiles végétales telles que l'huile d'amande douce, l'huile de sésame, l'huile de germe de blé, l'huile d'olive et leurs mélanges, et leurs mélanges. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le solvant est l'éthanol. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'agent siliconé comprend au moins un élastomère organopolysiloxane. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans au moins une huile de silicone volatile choisie parmi les huiles polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques ayant de 2 à 10 atomes de silicium, et comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy de 1 à 22 atomes de carbone. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la quantité d'agent siliconé est de 20 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 30 à 80% en poids. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que la quantité d'élastomère organopolysiloxane est de 20 à 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 30 à 80% en poids. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que la quantité de vitamine D ou de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,00001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la quantité de vitamine D ou de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,0001 à 3% en poids. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la quantité de vitamine D ou de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,0003 à 1% en poids. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée est de 0,0001 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce que la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée est de 0,00005 à 3% en poids. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce que la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée est de 0,001 à 0.1% en poids. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 22, caractérisée en ce que la quantité de solvant est de 1 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 2 à 40% en poids et plus particulièrement de 5 à 20% en poids. 24. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alpha-tocophérol DL, le superoxyde dismutase, l'ubiquinol ou certains agents chélatants. 25. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un additif huileux choisi dans le groupe constitué par l'isopropyl palmitate, l'éther dicaprylylique, la diméthicone ou leurs mélanges. 26. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique. 27. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un onguent, d'un gel, d'une crème ou d'une pommade. 28. Utilisation d'un agent siliconé pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis, ladite composition comprenant à titre de principes actifs de la vitamine D ou un dérivé de la vitamine D et un corticostéroïde, lesdits principes actifs étant chacun sous une forme solubilisée. 29. Utilisation selon la revendication 28, dans laquelle la composition est telle que définie à l'une 15 quelconque des revendications 1 à 27.