Brevet FR2862873A1 — publié le 20050603

La présente invention concerne l'utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome d'apnée du sommeil Le syndrome d'apnée du sommeil est une affection fréquente, touchant principalement les hommes matures. La prévalence de ce syndrome, estimée par plusieurs études épidémiologiques, est de l'ordre de 7% de la population générale adulte. Plus la population adulte est âgée, plus la prévalence de ce syndrome est importante. Notamment, elle est supérieure à 10% pour une population âgée de plus de 65 ans. La maladie se caractérise par des pauses respiratoires survenant durant le sommeil. La fréquence de ces pauses est très variable d'un individu à l'autre, mais peut atteindre des chiffres allant jusqu'à plus de 30 pauses par heure de sommeil. L'arrêt respiratoire entraîne une désaturation périodique du sang en oxygène conduisant à une véritable hypoxie intermittente, c'est-à-dire à une baisse intermittente de la pression artérielle, qui devient inférieure à 70 mmHg soit 9,31 kPa, du taux d'oxygène dans le sang et donc également à une diminution intermittente de la quantité d'oxygène dans les tissus. Durant une période de sommeil, les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil subissent un nombre important d'épisodes de désaturation en oxygène pouvant conduire à une ischémie répétée au niveau de certains organes, comme le cerveau ou le coeur. Une ischémie correspond à un arrêt ou à une diminution de l'apport sanguin artériel dans un tissu ou un organe. Les conséquences cliniques de ce syndrome sont multiples et invalidantes. Les réveils fréquents et répétés conduisent à un sommeil non réparateur ayant notamment pour conséquences une somnolence diurne et des endormissements parfois incoercibles, une détérioration intellectuelle, des difficultés de concentration, un risque accru d'accidents de la circulation, un risque accru d'hypertension artérielle ou un association à cette pathologie, un risque d'accidents cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, un risque de morte subite, des troubles de l'érection. Les syndromes d'apnée du sommeil ont deux grandes causes. Premièrement, les apnées du sommeil peuvent être d'origine obstructive. Dans ce cas, l'arrêt respiratoire est lié à l'hypotonie, c'est-à-dire à une tonicité diminuée, des muscles de la sphère oro-pharyngée ce qui entraîne une obstruction des voies aériennes supérieures de l'inspiration. Cette obstruction des voies aériennes supérieures coexiste avec un maintien de l'activité musculaire de la cage thoracique, c'est-à-dire du diaphragme et des muscles intercostaux. C'est la cause la plus fréquente des apnées du sommeil. Deuxièmement, les apnées du sommeil peuvent être d'origine centrale. Dans ce cas, l'arrêt respiratoire est lié à un arrêt du fonctionnement de l'ensemble des muscles de la cage thoracique par suspension intermittente de la commande centrale. La ou les causes exactes de l'apparition du syndrome de l'apnée du sommeil sont mal connues, même si un certain nombre de facteurs de risque sont identifiés, comme l'obésité, le sexe masculin et une dysmorphie faciale. Le traitement de ce symptôme repose essentiellement sur des moyens mécaniques contraignants tels que notamment une ventilation nocturne assistée au masque à pression positive, comme décrit par exemple dans le brevet US 6 427 689, ou des dispositifs de maintien de la mâchoire en position avancée. Le traitement peut aussi reposer sur des mesures chirurgicales quand un facteur anatomique rétrécissant les voies aériennes supérieures est identifié. Le succès de ces techniques dépend de la nature et de la gravité des anomalies anatomiques existantes. Le syndrome d'apnée du sommeil peut également être traité par des moyens thérapeutiques plus souples. Par exemple, la demande de brevet européen EP 01 090 638 décrit l'utilisation du (R)-zacopride, ou (R)-N-[1azabicyclo(2,2,2)oct-3-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzenamide, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome de l'apnée du sommeil. L'utilisation d'un tel médicament permet de diminuer le nombre d'épisodes apnéiques par heure de sommeil. Le brevet américain US 5 075 290 décrit l'utilisation du dipyridamole dans le traitement médical de l'apnée du sommeil et des symptômes associés tels que le ronflement. Les brevets américains US 5 502 067 et US 5 407 953 enseignent l'utilisation de la pilocarpine dans la préparation d'un médicament destiné notamment au traitement du syndrome de l'apnée du sommeil. Le brevet américain US 5 356 934 décrit l'utilisation de molécules de (R)-fluoxetine dans le traitement de l'apnée du sommeil. L'efficacité des différents traitements pharmaceutiques de l'art antérieur dépend notamment du niveau de gravité et de l'ancienneté du trouble, ainsi que des différents stades de sommeil. L'absence d'un traitement thérapeutique adéquat de l'apnée du sommeil, que ce syndrome soit d'origine obstructive ou centrale, reste un problème de santé publique non résolu d'une manière satisfaisante. Les acides gras poly-insaturés en oméga 3 dérivent de l'acide alphalinolénique (ALA), acide gras essentiel que l'organisme ne peut pas synthétiser et qui doit donc être apporté par des sources extérieures, telles que par l'alimentation. Les acides gras poly-insaturés en oméga 3 peuvent également être apportés directement par l'alimentation. Par exemple, on trouve dans les poissons gras deux grands types d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 qui sont l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA). Les acides gras poly-insaturés en oméga 3 exercent de nombreux rôles de modulation des propriétés des membranes cellulaires. Leurs effets sont bien documentés au niveau cardiovasculaire, mais aussi cérébral en ce qui concerne leur rôle dans les phénomènes de maturation du système nerveux central et de la vision. La demande WO 01/78530 décrit l'utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 pour la préparation d'une composition nutritionnelle améliorée destinée à nourrir et à renforcer le développement neurologique des prématurés. Ladite composition comprend avantageusement l'acide docosahexaénoïque (DHA), l'acide arachidonique (AA) et des précurseurs tels que l'acide alpha-linolénique (ALA) et l'acide linoléique (LA). L'utilisation d'une telle composition nutritionnelle améliorée permet un accroissement chez les prématurés, les nourrissons et les jeunes enfants du développement neurologique, notamment un développement de la vision, un développement moteur et une évolution du langage sans pour autant observer une diminution de la croissance anthropométrique. La demande japonaise JP 61 065 821 décrit l'utilisation d'un tensioactif synthétique préparé à partir de choline phosphiglycéride, de l'acide phospholipidique et d'acides gras. Ledit tensioactif est utilisé dans les cas d'atélectasies, c'est-à-dire dans le cas de lésions histologiques pulmonaires, notamment dans les cas d'atélectasies provoquées par l'ingestion de corps étrangers. Les acides gras essentiels sont également utilisés dans un but prophylactique des manifestations morphologiques et physiologiques de syndrome du stress chronique chez le rat (The stress-protective effect of a new derivative of n-3-polyinsaturated fatty acids, Kresiun VI, Iurlov VM, Tishchenko AV, OleÀnik NN, Biull Eksp Biol Med (1993), Septembre 116:9, 274-7). Une étude comparative sur des garçons âgés de 6 à 12 ans montre que les garçons présentant des déficiences en acides gras poly-insaturés en oméga 3 présentent des problèmes de comportement, des problèmes de sommeil, des troubles de l'apprentissage et des problèmes de santé (Omega-3-fatty acids in boys with behavior, learning, and health problems, Stevens LJ, Zentall SS, Abate ML, Kuczek T, Burgess JR, Physiologie Behavior, 59:4-5, 915-20). Les acides gras essentiels jouent également un rôle important dans le développement fonctionnel de la rétine et du cortex occipital (Role of essential, fatty acids in the function of the developing nervous system, Uauy R, Peirano P, Hoffman D, Mena P, Birch D, Birch E, Lipids (1996), march 31 suppl: S1, 67-76). Les acides gras poly-insaturés en oméga 3 n'ont jamais été décrits dans l'art antérieur comme ayant un effet sur la régulation centrale ou périphérique du système respiratoire et en particulier des automatismes de la fonction respiratoire. Or, les inventeurs ont trouvé de manière surprenante que ces acides gras polyinsaturés en oméga 3 jouent un rôle régulateur sur ces systèmes. Aussi, le but de la présente invention est de fournir aux patients un médicament destiné au traitement du syndrome de l'apnée du sommeil d'utilisation plus souple et plus sûre qu'une intervention chirurgicale. Ledit médicament présente également l'avantage de traiter le syndrome de l'apnée du sommeil chez tous les patients, quelque soit le niveau de gravité et l'ancienneté du trouble. La présente invention a pour objet l'utilisation d'acides gras polyinsaturés en oméga 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome d'apnée du sommeil. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament contient un ou plusieurs acides gras poly-insaturés en oméga 3 choisis dans le groupe constitué par l'acide a linolénique, l'EPA, le DPA, le DHA, les autres acides gras comportant une première double liaison en oméga 3 et leurs mélanges. Dans un autre mode particulier de l'invention, les acides gras polyinsaturés en oméga 3 sont choisis dans l'EPA, le DHA et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les acides gras polyinsaturés en oméga 3 peuvent éventuellement être associés avec les acides gras en oméga 3, soit libres soit sous forme d'esters avec des ligands alcool, comme par exemple les éthyl-esters, les triglycérides, les phospholipides et d'autres alcools. L'utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome d'apnée du sommeil entraîne une amélioration des paramètres pathologiques constatés dans cette affection. Ainsi, ladite utilisation entraîne une diminution du nombre d'épisodes d'apnées-hypopnées constatés lors de l'enregistrement polysomnographique. L'utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 selon l'invention permet aussi de diminuer l'index de désaturation en oxygène, c'est-à-dire de diminuer le nombre de fois où la saturation du sang en oxygène chute de 4% ou plus par rapport à la référence, et d'augmenter le minimum de saturation en oxygène, qui est le chiffre de saturation de l'hémoglobine en oxygène le plus bas constaté pendant le sommeil. Elle entraîne aussi une diminution de la fréquence cardiaque à tous les stades du sommeil, que ce soit lors du sommeil léger, lors du sommeil paradoxal ou lors du sommeil profond. Ces effets s'accompagnent de plus d'une amélioration subjective de l'état général des patients. Dans le cadre de la présente invention, ledit médicament est administré per os ou par voie intra-veineuse. Il peut être administré sous formes unitaires ou multidoses d'administration en mélange avec des supports pharmaceutiques adéquats connus de l'homme du métier. Pour une administration par voie orale, les formes unitaires d'administration appropriées comprennent notamment les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales. Pour une administration par voie orale, les formes multidoses d'administration appropriées comprennent notamment les gouttes buvables, les émulsions et les sirops. Pour une administration par voie intraveineuse, les formes unitaires ou multidoses d'administration appropriées comprennent notamment les préparations injectables, sous forme de solutions ou d'émulsions, les préparations injectables pour perfusions, sous forme de solutions ou d'émulsions, et les poudres pour préparations injectables. Les formes galéniques utilisables peuvent être sous formes huileuses ou sèches, telles que les poudres, les granulés, les comprimés et les gélules. La libération du principe actif peut être accélérée, ralentie ou retardée. Lors de la préparation de comprimés, les acides poly-insaturés en oméga 3 selon l'invention sont mélangés avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que notamment la gélatine, le talc, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, la gomme arabique ou leurs analogues. Les comprimés peuvent éventuellement être enrobés, c'est-à-dire recouverts de plusieurs couches de substances diverses telles que du saccharose, afin de faciliter la prise ou la conservation. Les comprimés peuvent encore présenter une formulation plus ou moins complexe destinée à modifier la vitesse de libération du principe actif. La libération du principe actif dudit comprimé peut être accélérée, ralentie ou retardée en fonction de l'absorption désirée. On obtient une préparation en gélules en mélangeant les acides polyinsaturés en oméga 3 selon l'invention avec un diluant. Le mélange ainsi obtenu est versé dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop peut contenir les acides polyinsaturés en oméga 3 selon l'invention conjointement avec un édulcorant, avantageusement acalorique, un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent comprendre les acides poly-insaturés en oméga 3 selon l'invention en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, des agents de mise en suspension, comme la polyvinypyrrolidone, ou des édulcorants ou des correcteurs de goût. La quantité d'acides poly-insaturés en oméga 3 selon l'invention à administrer dépend du poids du patient. Elle peut dépendre du niveau de gravité du trouble et elle peut être adaptée en fonction de la réponse de chaque patient au traitement. Elle peut être indépendante de l'ancienneté du trouble. Le traitement de patients souffrant du syndrome de l'apnée du sommeil léger ou sévère par les acides gras en oméga 3 consiste en l'administration dudit médicament à raison de 300 à 5400 mg d'acides gras en oméga 3 par jour, avantageusement 180 à 3240 mg d'acide eicosapentaénoïque (EPA) et/ou 120 à 2160 mg d'acide docosahexaénoïque (DHA), encore plus avantageusement de 1 200 mg d'EPA et DHA par jour en une ou plusieurs fois dans un rapport EPA:DHA compris entre 0:100 et 100:0. D'une manière particulièrement avantageuse, l'administration dudit médicament à des doses telles que définies ci-dessus est répartie en deux prises quotidiennes. Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1: Effet des acides gras poly-insaturés en oméga 3 sur le système respiratoire 1) Appareil de mesure: Un polysomnographe est un appareillage permettant d'enregistrer simultanément plusieurs paramètres biologiques tels que l'activité électro-encéphalographique, électromyographique, électrocardio- graphique, le rythme respiratoire, notamment le rythme abdominal, thoracique ou nasobuccal, la saturation sanguine en oxygène, les mouvements oculaires, la température cutanée et/ou rectale, la position corporelle, etc. Tous ces paramètres nécessitent des modules d'acquisition spécifiques tels que des filtres passe-haut et passe-bas, des échantillonnages, etc. L'appareillage peut être fixe, le malade est alors astreint à demeurer dans le service spécialisé, ce qui garantit un contrôle médical, paramédical et permet un enregistrement vidéoscopique. L'appareillage peut également être ambulatoire, le sujet porte alors pendant une durée déterminée, fréquemment de 24 ou 48 heures, un système enregistrant et stockant les données. Ces données sont ensuite transférées et interprétées dans un appareil plus performant. L'appareillage ambulatoire est de manipulation simple, fiable, et il permet de ne pas modifier les habitudes de vie du patient, en revanche, il n'y a pas de contrôle clinique. 2) Protocole expérimental: Neuf patients souffrant du syndrome de l'apnée du sommeil léger ou sévère sont traités par des acides gras en oméga 3 à dose modérée, 1200 mg/jour d'EPA et DHA (720 mg d'EPA et 480 mg de DHA) répartis en deux prises quotidiennes durant 4 semaines. Au moyen d'un polysomnographe, on a mesuré le nombre d'épisodes d'apnéeshypopnées par heure, le nombre de ronflements par heure, l'index de désaturation en oxygène par heure et la saturation en oxygène dans le sang par heure avant et après le traitement. 3) Résultats: Ils sont donnés dans le tableau 1 suivant: Nombre d'épisodes Nombre de ronflement Saturation en oxygène Index de désaturation apnéiques en oxygène Gravité Avant Après Avant Après Avant Après Avant Après du traitement traitement traitement traitement traitement traitement trait ement traitement trouble Sévère 74 66 404 374 51 60 79 74,6 Sévère 62 47 233 318 66 72 56 43,9 Sévère 33 20 230 0 63 66 52 38,1 Sévère 37 17 230 152 70 63 36 19,9 Sévère 22 25 284 126 58 72 42 48,8 Légère 4 3 2 0 89 90 3 3 Légère 13 1 1 3 84 86 42 3,6 Légère 1 0, 4 65 101 86 90 9 4,9 Légère 8 9 43 17 89 88 3 5,2 Tableau 1 Ces résultats montrent une diminution du nombre d'épisodes d'apnéeshypopnées constatés lors de l'enregistrement polysomnographique, une diminution de l'index de désaturation en oxygène et une augmentation du minimum de saturation en oxygène. Ces variations sont statistiquement significatives. L'effet sur les différents paramètres est constant, quelque soit le niveau de gravité et l'ancienneté du trouble. Exemple 2: Effet des acides gras poly-insaturés en oméga 3 sur le système cardiovasculaire 1) Protocole expérimental: Huit patients souffrant du syndrome de l'apnée du sommeil léger ou sévère sont traités par des acides gras en oméga 3 à dose modérée, 1200 mg/jour d'EPA et DHA (720 mg d'EPA et 480 mg de DHA) répartis en deux prises quotidiennes durant 4 semaines. Au moyen d'un polysomnographe, on a mesuré leur fréquence cardiaque lors du sommeil léger, lors du sommeil paradoxal et lors du sommeil profond avant et après le traitement. 2) Résultats: Les résultats, exprimés en nombre de battements par minute, sont donnés dans le tableau 2 suivant: Sommeil léger Sommeil paradoxal Sommeil profond Gravité du Avant Après Avant Après Avant Après trouble traitement traitement traitement traitement traitement traitement Sévère 91,5 78,8 82 64,9 103,7 68,2 Sévère 88,2 66,6 64,1 58,1 63,9 61,3 Sévère 64,6 60 54,4 47,6 58,3 46,2 Sévère 91 76,7 77,8 76,4 78,8 76,4 Légère 60,3 58,1 65,2 51,9 52,1 52,6 Légère 72,6 72,6 72,1 66,1 72 69,1 Légère 81,9 70,3 70,1 63,9 69,2 64,4 Légère 72,7 66,6 68,4 59,2 64,3 61,3 Tableau 2 Ces résultats montrent une diminution de la fréquence cardiaque à tous les stades du sommeil. Ces résultats sont statistiquement significatifs. L'effet sur la fréquence cardiaque est constant, quelque soit le niveau de gravité et l'ancienneté du trouble. Revendications 1 Utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome d'apnée du sommeil. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament contient un ou plusieurs acides gras poly-insaturés en oméga 3 choisis dans le groupe constitué par l'acide a linolénique, l'EPA, le DPA, le DHA, des acides gras comportant une première double liaison en oméga 3, et leur mélanges. 3 Utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les acides gras polyinsaturés en oméga 3 sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par l'EPA, le DHA et leurs mélanges. 4 Utilisation d'acides gras poly-insaturés en oméga 3 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le médicament est administré per os ou par voie intraveineuse.