Brevet FR2872056A1 — publié le 20051230

Description Domaine technique de l'invention La présente invention concerne un dispositif permettant d'améliorer l'administration de substances dans des tissus et dans les cellules de ces tissus, en associant l'injection de principe actif à l'effet d'une force physique. Le processus physique utilisé est l'administration de champs électriques ou de courants électriques. Ces champs et/ou ce courant ont pour effet d'améliorer la pénétration du principe actif dans le tissu. Ceci résulte d'un effet d'électrophorèse ou d'iontophorèse sur le principe actif, par lequel les molécules du principe actif sont entraînées par convection électrique dans le tissu ou au sein même des cellules humaines, animales, végétales ou bactériennes. Par ailleurs, dans un mode d'application préféré de l'invention, les champs ou le courant électriques ont aussi pour effet de perméabiliser les cellules de façon transitoire. Il s'agit alors, contrairement à l'électrophorèse ou à l'iontophorèse, d'un effet d'électroperméabilisation du tissu biologique. Par là même, la pénétration du principe actif dans les cellules ou au sein de certains compartiments des cellules humaines, animales végétales ou bactériennes est augmentée, ce qui améliore l'efficacité du principe actif. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, le dispositif est capable d'engendrer une pression hydrostatique ou hydrodynamique par l'injection rapide d'une quantité de liquide, simultanément ou après l'injection du principe actif. Une telle pression a pour effet de forcer l'entrée du principe actif dans le tissu, accessoirement dans les cellules de ce tissu. Une telle réalisation est particulièrement adaptée dans des organes définis par une couche cellulaire ou une membrane, telles que, et de manière non limitative, les articulations limitées par la membrane synoviale, la vessie, etc. Etat de la technique antérieure. Contexte de l'invention L'électroporation l'électrotransfert, ou l'iontophorèse désignent l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire d'un principe actif. La chimiothérapie antitumorale est un exemple dans lequel la pénétration du principe actif à l'intérieur des cellules tumorales est nécessaire à une activité thérapeutique. Par exemple, la bléomycine a été utilisée pour le traitement de tumeurs en association avec des champs électriques perméabilisants. Ce procédé utilise l'électroporation de tissu et est souvent appelé électrochimiothérapie . La thérapie génique et la vaccination à ADN ou à ARN sont un second exemple, non limitatif, dans lequel il est nécessaire que le principe actif (ADN, oligonucléotide synthétique, ARN, ARN interférant ou toute autre molécule ayant une activité sur l'expression génétique) soit internalisé au sein de la cellule pour que l'effet sur l'expression génétique soit observé. Ceci concerne particulièrement les nucléotides ou les pseudo-nucléotides. Par électrotransfert, on désigne dans cette demande l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire des principes actifs nucléotidiques ou pseudo-nucléotides cités dans le paragraphe précédent. Dans le cas, par exemple, d'un ADN circulaire plasmidique, l'entrée des plasmides dans les cellules rend possible l'expression d'ADN codant sous forme d'ARN ou de protéine si cet ADN contient un gène précédé d'un promoteur et suivi d'une séquence de polyadénylation (ce que l'on appelle une cassette d'expression thérapeutique). L'électrotransfert a été utilisé pour des plasmides dans des tissus tels que le muscle, la peau, les tumeurs, le cerveau ou le foie. Cet ADN codant peut être un plasmide ou toute autre forme de matériel génétique (ADN, ARN ou autre, communément désigné ici par le terme nucléotide ) conduisant à l'expression du produit de ce gène, ce produit étant un ARN ou une protéine. L'électrotransfert de plasmide utilisant des champs ou courants électriques adaptés a permis une augmentation de l'expression du produit du gène injecté de plusieurs ordres de grandeurs dans le muscle, les tumeurs, la peau, et le système nerveux ou le foie. L'électrotransfert consiste à injecter le nucléotide dans un tissu, et à administrer, simultanément ou après l'injection, des impulsions de champs et de courant électrique, qui perméabilisent la paroi des cellules et par là même promeuvent l'entrée du nucléotide dans la cellule et, dans certains cas, jusqu'au noyau. Alternativement, certains ont administré les champs électriques perméabilisants avant l'administration du nucléotide, ou ont utilisé les champs électriques pour améliorer la diffusion du nucléotide dans le tissu injecté. D'autres techniques utilisent les champs électriques pour améliorer la diffusion des principes actifs dans les tissus. Par exemple, l'iontophorèse utilise des courants très faibles, engendrés par une différence de potentiel de l'ordre ou inférieure à quelques volts, appliquées pendant un temps qui peut atteindre plusieurs dizaines de minutes. Dans la suite du descriptif, on appellera administration électriquement assistée les procédés d'électroperméabilisation, d'électrotransfert ou d'iontophorèse décrits plus hauts, ainsi que d'autres non décrits mais utilisant les champs électriques pour améliorer l'administration d'un principe actif à des tissus biologiques, ainsi que l'efficacité de ce principe actif. De nombreux systèmes d'injection pour l'administration électriquement assistée ont été conçus. Le brevet US 5,273,525 décrit une seringue comportant deux aiguilles d'injection qui servent aussi d'électrodes pour l'administration des champs électriques et du courant qui en découle. Une variante de ce brevet est une aiguille électrode associée à une seconde électrode prenant la forme d'un couteau inséré dans le tissu. Les brevets US n 6,055,453 décrit l'utilisation d'une pluralité d'électrodes identifiées 20 permettant de sélectionner une séquence d'application de champs électriques. Le brevet WO 96/ 39226 et US05993434 décrivent l'utilisation d'un support fixant un ensemble d'électrodes aiguilles invasives à des distances fixes les unes des autres. La demande PCT WO 98/47562 décrit l'utilisation d'un réseau d'électrodesaiguilles ayant au moins trois électrodes disposées de façon à former un triangle dans un plan d'intersection de ces trois électrodes individuelles identifiées, et un moyen d'engendrer des champs électriques entre ces électrodes. La demande PCT WO 03/0760006 décrit un réseau d'au moins trois électrodesaiguilles en nombre impair qui, associées deux par deux, délivrent un courant électrique résultant maximal dans une région différente pour chaque couple d'électrodes, le site d'injection du principe actif étant situé au centre de gravité de la grille formée par les électrodes. La demande de brevet US 2004/0059285 décrit l'utilisation de deux électrodes - aiguilles d'injection , dans lesquels l'injection du principe actif est asservi à l'enfoncement 10 15 30 des aiguilles dans le tissu, les impulsions électriques étant délivrées pendant ou après l'enfoncement des électrodes. Cette demande présente de plus un guide pré- déposé permettant l'insertion des électrode-aiguilles servant à injecter le principe actif. L'ensemble des systèmes administration électriquement assistée décrits à ce jour peut donc se décomposer en deux catégories. Dans le premier groupe, les électrodes-aiguilles sont également utilisées pour l'injection du principe actif. Ces électrodes aiguilles présentent l'avantage de la simplicité. Cependant, l'un des principaux problèmes liés à cette conception est que le principe actif est injecté au voisinage des deux électrodes. Si une partie du principe actif se trouve bien dans les lignes de champs les plus directes entre les deux électrodes, une partie se trouve injectée de l'autre côté, et ne se trouve donc pas dans la zone de tissu optimale du point de vue de l'administration électriquement assistée. L'importance d'une localisation optimale du principe actif dans la zone où les impulsions électriques sont administrées a été illustrée par d'autres, dans le cas de l'électrotransfert de plasmide dans le muscle, par l'effet bénéfique de la pré-injection d'enzymes digérant les matrices extracellulaire, telles que la hyaluronidase. La digestion de la matrice extracellulaire permet une meilleure diffusion du nucléotide. Dans le second groupe d'administration électriquement assistée, les électrodes sont dissociées de l'aiguille d'injection. L'insertion d'un réseau d'un nombre supérieur à trois d'électrodes-aiguilles est précédée ou suivie de l'insertion d'une aiguille d'injection, éventuellement en utilisant un guide. Dans une variante de ce groupe, le produit est injecté dans le tissu, suivi de l'insertion d'un réseau de plus de trois électrodes-aiguilles. Ce système présente le désavantage de la complexité. En effet, l'insertion dans le tissu d'une multiplicité d'électrodes peut se révéler difficile lorsque le tissu que l'on cherche à électrotransférer est de petite dimension. C'est le cas, par exemple, d'un muscle ou de l'articulation d'un petit animal de compagnie tel que le chat ou d'un muscle de nourrisson. C'est aussi le cas pour des muscles digitaux ou des métastases tumorales situées près de zones sensibles, par exemple près du coeur ou dans le système nerveux. Par ailleurs, ces systèmes d'administration électriquement assistée requièrent un long temps de mise en oeuvre, puisqu'il faut insérer en deux temps, en premier lieu le réseau d'électrodes, puis l'aiguille d'injection, ou vice-versa. A ce temps d'insertion s'ajoute celui nécessaire à l'administration des impulsions électriques. Ceci peut se révéler rédhibitoire lorsqu'un temps d'intervention minimal est nécessaire, comme par exemple l'intervention sur animal vigile, ou lorsque le sujet traité ne peut pas être anesthésié pour raison médicale ou économique (rapidité de mise en oeuvre). D'autre part, les inventions précitées proposent des électrodes sous forme d'aiguilles. Les brevets WO 96/ 39226 et US05993434 proposent accessoirement un cylindre-électrode central entouré d'aiguilles électrodes circulaires de polarité différente, et fixées sur un même support. Cette disposition présente de nombreux inconvénients pour une utilisation in vivo. En effet, la disposition concentrique des aiguillesélectrodes autour d'une plaque centrale et la rigidité de l'ensemble ne permettent pas de s'adapter à des tissus de géométrie particulière, comme une articulation. De plus, l'injection du principe actif ne peut être qu'antérieure à l'implantation des électrodes ou bien au niveau des électrodes-aiguilles concentriques, une partie du principe actif se trouvant alors injectée de l'autre côté des zones de champ électrique, et ne se trouvant donc pas dans la zone de tissu optimale du point de vue de l'administration électriquement assistée. Dans l'ensemble de ces techniques d'administration électriquement assistée existants, les inconvénients relevés obligent à augmenter l'intensité du champ électrique ou des courants électriques dispensés, ce qui induit une certaine toxicité. Par ailleurs, ces inconvénients introduisent aussi un manque de reproductibilité. Il est donc nécessaire d'identifier un moyen de diminuer l'intensité des impulsions électriques administrées et d'améliorérer la reproductibilité du procédé d'administration électriquement assistée. Présentation de l'invention L'invention concerne un dispositif pour améliorer la pénétration de molécules de principe actif dans les cellules d'un tissu humain ou animal, notamment dans le cadre de la chimiothérapie ou de la thérapie génique. Le dispositif selon la présente invention comporte: - un premier groupe d'électrodes, selon un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, reliées à la même borne d'un générateur d'impulsions électriques et implantées dans le tissu, - un second groupe d'électrodes constitué de plaques conductrices reliées à la seconde borne du générateur d'impulsions électriques. Ces électrodes- plaques, appliquées selon un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, peuvent être fixées à un manche et peuvent prendre toute forme pertinente pour s'adapter au tissu et optimiser l'administration du champ électrique. Un générateur d'impulsions électriques générant un courant ou un champ électriques entre les deux groupes d'électrodes accompagne le dispositif de l'invention. Le premier groupe d'électrodes invasives est désigné indifféremment par les termes "Pièce d'electrode invasive", "Pièce d'électrode-aiguille invasive", "électrode-aiguille", "Pièce d'électrode-aiguille" et "électrode invasive". Ces termes désignent indistinctement une ou plusieurs électrodes invasives implantées dans le tissu, ces électrodes pouvant être de forme cylindrique (aiguilles classiques), ovale ou même plate comme, par exemple, une aiguille aplatie, une lame de bistouri, une plaque rectangulaire ou tout autre forme nécessitée par la géométrie de la zone à traiter. L'extrémité de l'aiguille peut être émoussée ou de forme sphérique pour éviter les effets de pointe, de type arc électrique. Le second groupe d'électrodes est désigné indifféremment dans la suite de l'exposé de l'invention par les termes d"'électrode-plaque" ou "plaque conductrice". Ces termes désignent indistinctement une ou plusieurs électrodes-plaques qui sont appliquées sur la surface du tissu. Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est non invasive, appliquée sur la peau ou toute autre surface du corps. Le dispositif d'administration électriquement assistée présenté figure 1 est une forme particulière de l'invention. Il est composé de deux parties indépendantes, chacune contenant au moins une électrode reliée à un générateur d'impulsions électriques, l'une au moins des électrodes ayant une polarité différente des autres. Au moins l'une des électrodes est invasive (30), l'autre étant composée d'une plaque conductrice (40). Dans une forme préférée, l'électrode-plaque conductrice est appliquée à la surface du tissu. Le dispositif selon l'invention est plus particulièrement destiné à l'administration de nucléotides par électrotransfert pour la thérapie génique ou à l'administration de principes actifs chimiques pour l'électrochimiothérapie. L'invention permet, en utilisant plusieurs supports, d'offrir un meilleur accès aux tissus, avec une précision optimale. Ceci est nécessaire pour accéder à certains tissus, par exemple, les cavités synoviales des articulations. D'autre part, placer une électrode aiguille au travers de l'électrode-plaque permet d'obtenir des champs électriques graduels entre les deux électrodes, car la distance entre les différentes zones de chaque électrode varie continûment. L'utilisation d'un continuum de champs électriques graduels dans le tissu permet d'assurer un champ électrique optimal dans au moins une zone de tissu, ce qui accroît la reproductibilité. Enfin, le dispositif permet de couvrir un volume de tissu plus important, dans un souci d'optimiser l'action de chaque aiguille invasive, dont le nombre doit être restreint à cause de traumatisme dans le tissu et de la douleur engendrée par chaque aiguille. La présente invention vise donc à remédier aux inconvénients de l'état de l'art cités plus haut, à améliorer la reproductibilité, et à accroître l'efficacité de l'administration électriquement assistée. Plusieurs systèmes sont proposés. Ils permettent d'injecter une solution de principe actif dans tous les tissus et en particulier dans le muscle, dans les tumeurs, dans les articulations, dans la vessie d'un animal ou humain vivant ou non, ou dans tout autre volume de tissu. Les différents systèmes sont adaptés pour répondre aux objectifs suivants sur de l'administration électriquement assistée: É Volume maximal de tissu traité , en s'adaptant à sa configuration É Reproductibilité optimale É Maximum de produit actif administré à la cible Le système proposé par la demanderesse prend en compte les objectifs de rapidité de l'acte opératoire, et l'utilisation d'un minimum d'aiguilles électrodes invasives, ce qui accroît la sécurité par rapport à l'état de l'art. Le choix d'un mode particulier de réalisation de l'invention dépendra de l'objectif requis, ceci étant principalement déterminé par la pathologie à traiter et le tissu (nature et position) à administrer. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, un processus physique complémentaire est utilisé lors de l'administration électriquement assistée. II s'agit de la pression hydrostatique engendrée par l'injection rapide d'une quantité de liquide au sein d'un volume limité d'un organisme. Par principe actif, on entend toute molécule ayant un effet bénéfique ou à des fins d'analyse. L'analyse peut consister en de l'imagerie, fonctionnelle ou non. En particulier, on entend comme principe actif des macromolécules de type peptide ou acide nucléique. Parmi les acides nucléiques, les plasmides ou les brins d'ADN ou d'ARN linéaires produits par synthèse sont une forme préférée. L'invention concerne aussi tout acide nucléique, toute protéine, tout sucre ou tout autre molécule biologique modifiée génétiquement ou chimiquement, ou encore toute molécule entièrement synthétique, fabriquée selon les procédés de l'homme de l'art. L'invention portant sur une forme préférée d'administration assistée par champs électriques est représentée en figure 1. Le dispositif est composé de deux parties indépendantes, chacune contenant au moins une électrode reliée à un générateur (21), l'une au moins des électrodes ayant une polarité différente des autres. La première partie est composée de deux pièces: un boîtier (10), appelée par la demanderesse "le Boîtier", maintenant un nombre défini d'électrodes-aiguilles invasives (30) . La deuxième partie (40) est composé d'une électrode appelée par la demanderesse "électrode-plaque". L"'électrode-plaque" intègre une ou plusieurs plaques conductrices, qui sont appliquées sur le tissu. Cette électrode-plaque peut aussi, dans une forme particulière de mise en oeuvre, comporter une ou plusieurs pointes fixées et reliées électriquement à l'électrode-plaque. Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est reliée à un ou plusieurs manches rigides, l'un d'eux pouvant aussi contenir le fil électrique reliant l'électrode au générateur. Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est positionnée contre le tissu à électrotransférer, puis l'électrode- aiguille, solidaire du Boîtier, est implantée dans le tissu. Comme illustrée dans la figure 2 pour une forme préférée de l'invention, le Boîtier résulte de l'assemblage de deux demi-cylindres (19) pouvant être reliés par une charnière (112) formant un support. Ce boîtier refermé permet la prise en main pour l'injection du principe actif et la liaison à un générateur d'impulsions électriques (21) à l'aide d'un fil électrique et de sa fiche-contact (63). Dans une forme préférée de l'invention, le Boîtier est réutilisable. Le Boîtier fixe la Pièce d'électrode invasive (30) composée, dans une forme préférée de l'invention, d'un élément de sertissage circulaire, rectangulaire ou de toute autre forme (31), et d'une une électrode-aiguille (32). Dans une forme préférée de l'invention, cette dernière peut être recouverte partiellement d'un isolant (36) afin d'éviter un contact ou une distance trop faible avec l'électrode-plaque. Cette pièce est à usage unique ou peut être réutilisée après stérilisation. Cette pièce est en contact électrique avec le Boîtier, par exemple par l'intermédiaire une plaque conductrice (11) fixée sur un support (12). Le contact électrique entre l'électrode-aiguille et un câble connecté au générateur s'obtient par la pression créée par la fermeture du boîtier. Dans une forme préférée de l'invention (figure 3), l'électrode-aiguille est fixée au bras par une rainure circulaire (15). Une fois les deux demi-cylindres refermés, l'ensemble peut être verrouillé par un fermoir (13), par exemple un anneau glissé selon l'axe du cylindre ou tout autre système. Tout autre système de boîtier peut être utilisé, par exemple, comme illustré (figure 4), un boîtier cylindrique, la Pièce d'électrode-aiguille invasive étant introduite selon l'axe du cylindre, l'une des extrémités de l'électrode étant introduit dans un réceptacle (111) permettant de fixer la Pièce et de réaliser le contact électrique avec la borne (63). Comme illustré dans la figure 5, pour une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est composée d'une plaque conductrice (42) fixée à un bras (44) et reliée électriquement à une fiche-contact (64) permettant de se connecter au générateur (21). L'électrode-plaque est indépendante du Boîtier et de la Pièce d'électrode-aiguille invasive, mais ces éléments peuvent aussi être maintenus solidairement, par exemple par un bras ou en utilisant un boîtier commun. Dans une forme préférée de l'invention, afin d'éviter que les électrodes de polarité différente ne soient trop proches ou rentrent en contact électrique, causant ainsi un court-circuit, le ou les orifices de l'électrode-plaque pour le passage de ou des électrodesaiguilles sont entourés d'un isolant électrique (41). Dans une forme préférée de l'invention, la couche périphérique de la plaque conductrice (42) peut aussi être recouverte d'un film d'isolant électrique. Comme illustré sur la figure 6, l'une des caractéristiques de l'invention est de positionner l'électrode-aiguille invasive sans contrainte d'angle ou de profondeur de pénétration au sein du tissu. Cependant, comme représenté par la figure 7, une forme préférée de l'invention propose, à l'aide d'un embout façonné (49), un positionnement et/ou un angle précis de pénétration de l'électrode-aiguille dans les tissus. En règlant la longueur de l'électrode-aiguille (32), sa profondeur de pénétration dans le tissu peut être réglée en enfonçant la Pièce d'injection jusqu'à la garde. Enfin, l'embout (49) permet aussi de positionner de manière précise l'électrode-aiguille (32) au sein de l'orifice de l'électrode- plaque (43). Ces contraintes sont utilisées dans un objectif de meilleure reproductibité de l'administration électriquement assistée, afin de positionner au mieux les deux systèmes d'électrodes l'un par rapport à l'autre. L'une des caractéristiques de l'invention est que le disque de l'électrode-plaque peut prendre de toutes formes souhaitées. Ceci est illustré par les figures 8 à 16, qui présentent des formes préférées de l'invention. L'avantage est de mieux s'adapter au geste du praticien, à la géométrie des tissus à administrer et à la Pièce d'électrode invasive, qui peut comporter une ou plusieurs aiguilles. Comme illustré dans les figures 8.1 et 8.2, la plaque conductrice (42) peut être de forme circulaire, mais amputée de certaines de ses extrémités. Comme illustré dans la figure 9, l'électrode-plaque conductrice (42) peut avoir une forme ressemblant à un fer à cheval orienté selon tout axe dans l'espace. Comme illustré dans la figure 10, il n'y a pas d'isolant électrique autour de l'orifice (43) de l'électrodeplaque, et un isolant sera alors préconisé pour la Pièce d'électrode invasive. Comme illustré dans la figure 11, la plaque conductrice (42) prend une forme adaptée à un certain type de tissu, ici une articulation. Comme illustré dans les figures 12 et 13, la plaque conductrice (42) prend une forme ovaloïde, de type "cuillère". Comme illustré dans les figures 14.1 et 14.2, la plaque conductrice (42) prend une forme concave ou convexe. Comme illustré dans la figure 15, la plaque conductrice (42) prend une forme rectangulaire, sans orifice ni isolant électrique. Comme illustré dans la figure 16, la plaque conductrice (42) prend une forme rectangulaire, l'orifice permettant le passage de l'électrode-aiguille invasive (43) ayant une position excentrée. Dans une forme préférée de l'invention illustrée figure 17, un manche (44) permettant de maintenir l'électrode-plaque peut être fixé sur l'une des faces de l'électrode-plaque 15 (42). Dans une forme préférée de l'invention, comme l'illustre la figure 18, le dispositif de l'électrode-plaque peut aussi intégrer une ou plusieurs pointes de même polarité (47), rendues solidaires et reliées électriquement à la plaque conductrice (42), avec une géométrie qui peut varier. Cela permet d'augmenter le volume de tissu, soumis aux champs ou aux courants électriques et de cumuler ainsi l'avantage d'utiliser des champs électriques diffus et des champs électriques de voltage/cm fixe, comme illustré figure 23 (103). Une forme particulière du dispositif décrit selon la figure 18 est illustrée en figure 19. Dans cette figure 19, l'électrode-aiguille invasive est enfoncée dans les tissus suivant un axe non perpendiculaire au plan de l'électrode-plaque conductrice (42). La figure 20 illustre un exemple de dispositif selon la figure 18 où l'électrode-aiguille invasive est guidée par un embout isolant électriquement (49) de l'électrode-plaque dans un axe perpendiculaire au plan de la plaque conductrice (42). La figure 21 illustre un exemple où l'électrode-plaque rectangulaire comporte un orifice (41) se trouvant à un emplacement quelconque pour permettre le passage de l'électrode aiguille invasive. Dans une forme particulière de l'invention, la Pièce d'électrode invasive comprend plusieurs électrodes aiguilles. La figure 22 représente un exemple où la Pièce d'électrode invasive comporte trois électrodes aiguilles (32 et 35) de même polarité. La figure 23 montre un exemple (100) de volume occupé par le principe actif (72) après injection dans les tissus (71), et illustre de manière approximative les champs (73) 10 25 30 générés lors de l'administration des impulsions électriques. Dans le cas de l'utilisation d'une électrodeplaque circulaire (102), dispositif illustré par la figure 1, le volume soumis aux champs représente une forme de demi-cône ou une demi-sphère. Ce volume est plus important que dans un dispositif à 2 ou 3 aiguilles électrodes parallèles selon l'état de l'art (101). D'autre part, les champs (73) prennent des valeurs diffuses et continues entre V/dlet V/d1, dl et d2 représentant respectivement les distances les plus proches et les plus éloignées entre les parties des deux électrodes en contact électrique avec le tissu, et V représentant la différence de potentiel entre les deux électrodes. Dans le cas de l'utilisation de trois aiguilles parallèles se trouvant sur un même plan (101), dont l'aiguille centrale (91) est de polarité différente des deux aiguilles externes (92), le volume de tissu soumis aux champs électriques représente une surface approximativement plane et s'effectue à une intensité précise de champ électrique. Dans un système où les deux configurations sont cumulées (dispositif préalablement décrit et illustré dans l' exemple de la figure 20), on obtient approximativement un volume de distribution des champs électriques (103) correspondant un cumul des champs des deux systèmes précédents (101 et 102). L'utilisation de champs diffus, obtenus par l'utilisation d'au moins une électrode-plaque représentant une surface plane ou courbe, et au moins une électrode invasive de polarité différente, apporte une meilleure efficacité, et une meilleure reproductibilité, la quantité de tissus et lespectre de valeurs de champ électrique (V/cm) étant plus important qu'en utilisant des électrodes aiguilles parallèles. Lors d'utilisation de champs diffus, l'utilisation d'une aiguille électrode traversant la plaque conductrice offre un plus grand volume de tissu soumis aux champs qu'en utilisant une ou plusieurs électrodes aiguilles entourant de façon concentrique une électrode-plaque, et donc une plus grande quantité de principe actif administré grâce aux champs électriques, ainsi qu'une meilleure reproductibilité. Comme représenté par la figure 24 dans une forme préférée de l'invention, l'injection du principe actif est réalisée à l'aide d'un Boîtier. Le Boîtier peut maintenir une seringue (70) permettant l'injection du principe actif dans les tissus (71) à l'aide de la Pièce d'électrode invasive avant ou pendant la délivrance des champs. Dans une forme préférée de l'invention, un dispositif permet dans un premier temps l'injection du principe actif à une profondeur intermédiaire dans le tissu (figure 25). La Pièce d'électrode-aiguille invasive est ensuite enfoncée plus profondément dans le tissu (figure 26), en étant bloquée par une butée (14) en contact avec l'anneau de verrouillage - 12 (75) qui dispose d'un orifice pour ne pas être obstrué par le manche (44) de la pièce électrode électrode-plaque. Ceci peut être contrôlé par un bouton amovible, ou par une cale que l'on retire (16), ou encore par toute autre technique familière à l'homme de l'art. Les champs électriques sont alors délivrés. Cette amélioration permet d'injecter le principe actif dans une zone qui sera positionnée de manière optimale vis- à-vis du champ électrique engendré par les électrodes. Comme illustré par la figure 27, dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque et la Pièce d'électrode invasive sont maintenues solidaires par le Boîtier. Ceci est obtenu, par exemple, au moyen de deux rainures (15) et (115) dans lesquelles s'encastrent respectivement le disque (48) contenant l'électrode-plaque (42) et le disque de sertissage de l'électrode aiguille (31). L'électrode-plaque dispose d'un orifice (43) permettant à l'électrode-aiguille invasive de la traverser. La figure 28 représente, dans une forme particulière de l'invention, le même dispositif que celui décrit en figure 27, l'électrode-plaque contenant en plus deux électrodes aiguilles complémentaires (47) de même polarité. Dans ces deux exemples, l'électrode-plaque est présentée aussi de face. Elle est composée d'un disque conducteur (42) , et en son centre un disque isolant électriquement (41) et un orifice traversé par l'électrode- aiguille (43) de la Pièce d'électrode invasive. Dans ces deux exemples, le Boîtier comprend un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue. Dans une forme préférée de l'invention illustrée par la figure 29, l'aiguille (32) de la Pièce d'électrode invasive est introduite sous l'électrode-plaque (42). Ce dispositif est préconisé pour l'administration électriquement assistée à des tissus tel que la paroi synoviale des articulations. Afin d'assurer un volume plus important de tissu électrotransféré, l'électrode-aiguille invasive peut être constituée de plusieurs électrodes pouvant se trouver, par exemple, dans un même plan parallèle (figure 30). Dans une forme préférée de l'invention illustrée par la figure 31, l'électrode-plaque est composée d'une plaque conductrice (42) sur laquelle est soudée une pointe (47) et son manche perpendiculaire au plan de la plaque (44). Dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque conductrice (42) est flexible, composée par exemple d'une bande ou d'une gaine conductrice souple et flexible, éventuellement élastique, qui est posée à la surface des tissus (figure 32). L'électrode-aiguille invasive (32) traverse cette bande ou gaine, éventuellement au travers d'orifices (41) prévus à cet effet. Alternativement, l'électrode-aiguille invasive est 13 - implantée dans une autre zone de tissu (figure 33), par exemple une zone opposée à la surface recouverte par la bande électrode-plaque (42). L'électrode-aiguille (32) est alors positionnée à la distance souhaitée de l'électrode-plaque. Ce système est adapté, par exemple, aux articulations des petits animaux. Ce dispositif présente un avantage par rapport à un système composé de deux électrodes-plaques externes car il permet de rapprocher les deux électrodes en traversant une partie du tissu. Tout matériau conducteur connu de l'homme de l'art peut être utilisé dans ce type de mise en oeuvre, y compris ceux utilisés en cardiologie ou pour la stimulation électrique des muscles. Dans certains exemples d'utilisation, quel que soit le dispositif utilisé, un gel conducteur pourra être appliqué entre les tissus et les plaques conductrices des électrodes afin d'améliorer la conduction électrique. L'invention prévoit aussi un dispositif dans lequel des électrodes aiguilles et/ou des électrodes plaques sont implantées provisoirement ou durablement dans un tissu, ces électrodes étant introduites par acte chirurgical dans le tissu pour une durée indéterminée, pouvant aller jusqu'à plusieurs mois ou plusieurs années. La liaison des électrodes avec leur borne électrique est réalisée au moment de l'administration du principe actif par tout moyen de l'homme de l'art, y compris par des techniques d'induction non invasives. L'invention porte aussi sur une troisième forme préférée d'administration assistée de champs électriques, qui est représentée en figure 34. Cette invention est adaptée au transfert de gène dans les articulations ou dans un organe circonscrit par une membrane, tel que la vessie. Une autre forme préférée de l'invention est caractérisée par l'utilisation conjointe des forces de pression et des champs électriques. Pour cela, un appareil [....] est doté d'un piston actionné électriquement ou mécaniquement. Ce piston injecte le principe actif sous pression, pendant ou avant l'administration de champs électriques. La figure 34 décrit une variante du dispositif de l'invention adapté à un procédé d'électrotransfert dans un volume défini par une membrane, comme par exemple une articulation. L'Électrotransfert peut être délivré suite à une injection de principe actif entraînant un effet de pression hydrostatique, l'objectif principal étant d'entraîner une forte pénétration du principe actif dans la membrane cellulaire (52) entourant le tissu (55) dans lequel le principe actif est injecté. Le principe actif est introduit sous pression au 15 20 25 30 - 14 - travers des aiguilles électrode d'injection (56). Du fait de la pression hydrostatique ou hydrodynamique, le principe actif pénètre dans la membrane (52), et peut aussi pénétrer au sein des cellules. Si le taux de concentration obtenu du principe actif dans les cellules de la membrane n'est pas suffisant, ce taux peut être augmenté par ElectroTransfert, le dispositif présenté permettant d'augmenter le surface traversée par champs électriques, celle-ci étant circulaire autour des aiguilles électrodes (trois dans cet exemple). Les champs électriques sont générés par différence de potentiel entre les aiguilles électrodes (54 et 56), et la plaque courbe conductrice (51). Cette plaque est en contact avec le tissu via l'utilisation d'un gel conducteur (57). Le nombre d'aiguilles électrodes (54 et 56) est variable. Ces aiguilles électrodes peuvent aussi être des aiguilles d'injection. Un film isolant électriquement (50) recouvre l'extérieur de la plaque conductrice (51). Un film isolant électriquement (53) isole une partie des aiguilles-électrodes (54 et 56) de la plaque conductrice (51) et de la membrane traversée (52). Cette aiguille ou cet ensemble de plusieurs aiguilles sont associés à un système permettant d'injecter rapidement, en un temps contrôlé allant d'une fraction de seconde à plusieurs minutes, un volume important de liquide. Ceci permet de créer une pression hydrodynamique et hydrostatique dans la zone circonscrite par la paroi membranaire. Cette paroi est, dans le cas de l'articulation, la membrane synoviale. Dans le cas du vitré de l'ceil, il s'agit de la rétine, de choroïdes et du cristallin. Dans le cas de la vessie, il s'agit de l'épithélium vésical. Un exemple concernant les articulations est donné dans la figure 35. Un système comportant un réseau d'aiguilles est plaqué contre l'articulation, de manière à ce que les aiguilles pénètrent dans la zone synoviale sans léser le tissu cartilagineux ni osseux. Ce réseau d'aiguille, pouvant ne contenir qu'une seule aiguille, est relié à un réservoir d'injection, de type seringue ou tout autre réservoir connu de l'homme de l'art, tel qu'un compartiment compressible. L'exemple ci dessous décrit le procédé de pression hydrostatique seul. La figure 36 illustre un exemple de réalisation d'une variante du dispositif d'injection de principe actif à vitesse constante et sous pression dans un tissu, dans une forme préférée de l'invention. Le système est composé d'une coque (23) contenant un moteur électrique (27), qui, dans une forme préférée de l'invention peut se retrouver à son sommet. Cette coque (23) servira aussi de réceptacle à la seringue (1) et à l'aiguille d'injection du principe actif (29). Le moteur électrique fait pivoter une tige filetée (25) qui 15 20 25 30 - 15 - entraîne le mouvement (28) d'un bloc cylindrique (24) qui ne peut pivoter (en étant par exemple bloqué par une rainure). Ce bloc cylindrique (24) pousse le piston de la seringue (26) en supportant la pression liée à l'injection du principe actif. Les figure 37 illustre le même principe que le dispositif de la figure 36 qui utilise la pression hydrostatique ou hydrodynamique, couplé à l'administration de champs électriques. L'invention comprend une électrode-aiguille invasive et une électrode-plaque non invasive. (42) D'autres exemples analogues peuvent être obtenus par toutes les techniques de l'homme de l'art conduisant à un fonctionnement et une mise en oeuvre identique dans le principe présenté plus haut. Dans une forme particulière de l'invention, le dispositif fournissant la pression hydrostatique ou hydrodynamique peut être séparé du dispositif d'injection du principe actif, et relié au système d'injection et d'administration de champs électriques par un tuyau souple ou rigide. Les dispositifs décrits peuvent être utilisés pour administrer tout champ ou courant électriques connus de l'homme de l'art. Les champs peuvent varier, par exemple, de 1 millivolts/cm pour l'iontophorèse à 20 kV/cm pour l'électroperméabilisation de cellules tumorales ou de microorganisme. Les intensités, de même, peuvent varier d'un ordre de grandeur allant du microampère à 10 ampères. Les impulsions peuvent être de diverses formes, champs carrés, alternatifs, exponentiels ou autres, avec une fréquence variable allant de 0.01 Hz à 1000 kHz. Brève description des figures La figure 1 représente, dans une forme préférée de l'invention, une coupe des 3 pièces principales composant le dispositif de l'invention. L'électrode-aiguille invasive est positionnée dans le Boîtier, cet ensemble traversant l'électrode-plaque. La figure 2 représente le Boîtier en position ouverte, l'électrode-plaque étant séparée du Boîtier. La figure 3 illustre, dans une forme particulière de l'invention, une coupe du Boîtier et de la Pièce d'électrode invasive assemblés. La figure 4 illustre, dans une forme particulière de l'invention, la Pièce d'électrode invasive introduite dans le Boîtier suivant l'axe de ce dernier. - 16 - La figure 5 représente, dans une forme préférée de l'invention, une vue de dessus et de profil d'uneélectrode-plaque circulaire comportant un orifice en son centre. La figure 6 illustre, dans une forme préférée de l'invention, la Pièce d'électrode invasive ayant pénétré le tissu dans un angle particulier. La figure 7 illustre, dans une forme préférée de l'invention, un dispositif permettant de positionner précisément et dans un angle et une profondeur prédéfinis -l'électrode-aiguille invasive par rapport à l'anneau de l'électrode-plaque. La figure 8.1 illustre une forme particulière d'électrode-plaque en vue de dessus, la plaque électrode étant amputée deux côtés. La figure 8.2 illustre une forme particulière d'électrode-plaque en vue de dessus, la plaque électrode étant amputée du côté opposé au manche. La figure 9 illustre une forme particulière d'électrode-plaque ayant une forme de fer à cheval. La figure 10 illustre une forme particulière d'électrode-plaque vue de dessus, ne comportant pas d'isolant électrique. La figure 11 illustre une forme particulière d'électrode-plaque non symétrique 25 adaptée, par exemple, à une articulation. La figure 12 illustre en vue de dessus, une forme particulière d'électrode-plaque ovale, de type "cuillère". La figure 13 illustre une forme particulière d'électrode-plaque vue de profil, ayant une forme ovaloïde. La figure 14.1 illustre une forme particulière d'électrode-plaque convexe. La figure 14.2 illustre une forme particulière d'électrode-plaque concave. La figure 15 décrit illustre une forme particulière d'électrode-plaque rectangulaire. 10 15 35 - 17 - La figure 16 illustre, une forme particulière d'électrode-plaque rectangulaire vue de dessus, la plaque électrode ayant une forme rectangulaire comportant un orifice excentré. La figure 17 illustre, dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque équipée d'un manche perpendiculaire au plan de la plaque. La figure 18 illustre un type d'électrode-plaque comportant deux pointes de même polarité. La figure 19 illustre un type d'électrode-plaque comportant deux pointes de même polarité et la Pièce d'électrode invasive pénétrant en biais dans le tissus. La figure 20 illustre, dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque équipée de deux électrodes aiguilles de même polarité, comportant un dispositif permettant de positionner précisément l'électrode-aiguille invasive. La figure 21 illustre, dans une forme préférée de l'invention, en vue de dessus et de profil, une électrode-plaque rectangulaire, équipée d'une pointe conductrice de même polarité fixée à l'angle opposé de l'orifice prévu pour le passage de l'électrode-aiguille invasive. La figure 22 illustre, dans une forme préférée de l'invention, une électrode-aiguille invasive composée de trois aiguilles de même polarité, l'électrode-aiguille centrale traversant l'électrode-plaque selon un axe perpendiculaire. La figure 23 représente et compare les champs générés par différents dispositifs d'électrodes, dont trois électrodes-aiguilles positionnées dans un même plan (101) et des dispositifs selon l'invention (102, 103). La figure 24 illustre, dans une forme préférée de l'invention, le Boîtier intégrant un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue. La figure 25 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'injection du principe actif par une électrode-aiguille injectrice à un niveau intermédiaire d'enfoncement dans le tissu. - 18 - La figure 26 illustre le dispositif de la figure 25 lorsque l'électrode- aiguille-injectrice invasive a été enfoncée au maximum dans le tissu, afin de délivrer les champs électriques. La figure 27 illustre, dans une forme particulière de l'invention, le Boîtier intégrant un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue, l'électrode-plaque et la Pièce d'électrode invasive étant maintenues solidaires par le Boîtier. La figure 28 illustre une variante du dispositif de la figure 27, dans une forme préférée de l'invention, où le Boîtier intégre un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue, où l'électrodeplaque et l'électrode invasive sont maintenues solidaires par le Boîtier, et où la plaque conductrice comporte deux pointes. La figure 29 illustre, dans une forme préférée de l'invention, la Pièce d'électrode-15 aiguille invasive introduite sous l'électrode-plaque. La figure 30 illustre une variante l'invention, dans laquelle l'électrodeaiguille invasive est composée de 3 aiguilles suivant un même axe. La figure 31 illustre une forme particulière de l'invention dans laquelle l'électrode-plaque est constituée d'une plaque conductrice et d'une pointe conductrice perpendiculaire fixée en son centre, le tout étant maintenu par un manche (44). La figure 32 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque constituée d'une gaine flexible, la pièce électrode invasive traversant cette dernière. La figure 33 illustre, dans une forme préférée de l'invention, une électrode-plaque constituée d'un matériau flexible s'adaptant à la forme du tissu, la pièce électrode-aiguille étant implantée par la face de tissu opposé à l'électrode-plaque. La figure 34 décrit un dispositif permettant l'électrotransfert ou l'électroporation dans une zone délimitée par une membrane, telle qu'une articulation ou la vessie. Le dispositif utilisant ici une électrodeplaque courbe reliée à la borne + d'un générateur et trois électrodes aiguilles reliées à la borne du générateur, aiguilles aussi utilisées pour l'injection du principe actif. 10 25 - 19 - La figure 35 décrit un dispositif permettant d'injecter simultanément et sous pression un grand volume de principe actif dans de multiples zones d'une articulation ou d'un organe délimité par une membrane, de façon à engendrer une pression conduisant à une meilleure diffusion tissulaire et internalisation cellulaire du principe actif. Cette injection s'effectue avant ou pendant l'administration de champs électriques La figure 36 représente l'acte d'injection du principe actif dans le tissu et le déclenchement de l'électrotransfert, en particulier pour une variante du dispositif de l'invention composée d'un dispositif à trois électrodes. La figure 37 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'injection de principe actif à vitesse constante et sous pression dans un tissu, la Pièce d'électrode invasive étant composée d'une électrode aiguille unique servant aussi à injecter le principe actif, et l'électrode-plaque étant en forme d'anneau. Description détaillée d'un mode de réalisation de l'invention La pièce d'électrode invasive est introduite dans le Boîtier, puis ce dernier est refermé (figure 2). Il sera verrouillé par un fermoir (13), ou par un anneau (figure 28 (75)) ou tout autre système. La borne (63) est alors connectée au générateur d'impulsions électriques (21). La fiche (64) de l'électrode-plaque présentée en figure 5 est connectée à une borne de polarité inverse du générateur d'impulsions électriques (21). Comme illustré figure 6, une fois l'injection de principe actif réalisée dans un tissu (71), l'électrode-plaque est appliquée à la surface du tissu, et, à l'aide du Boîtier, l'électrode-aiguille (32)est introduite dans le tissu (71) en passant au travers de l'orifice (43) de l'électrodeplaque conductrice (42), selon l'angle et la profondeur souhaitée. Les impulsions électriques sont alors administrées par action du générateur (21), via une télécommande ou tout autre moyen. Application industrielle de l'invention Les applications industrielles de l'administration de nucléotides assistée par champs électriques ou par pression hydrostatique sont multiples. Le dispositif selon l'invention est particulièrement destiné à l'administration de médicaments, en particulier médicaments à base d'ADN, en médecine humaine et vétérinaire. L'application de l'invention pour - 20 - l'administration de tout médicament chimique ou biologique (protéine, sucres, nucléotides, etc.) est envisageable dans le cadre de procédés utilisant l'électroperméabilisation, l'électrotransfert, ou encore l'iontophorèse. Les applications thérapeutiques chez l'homme ou l'animal concernent, en particulier mais de façon bien évidemment non exhaustive, le traitement des tumeurs et la production de protéines sanguines. La production de protéines dans le sang concerne le traitement de l'hémophilie, les troubles de la croissance, les myopathies, les maladies lysosomiales et métaboliques en général, l'insuffisance rénale chronique et la beta-thalassémie par la production endogène d'érythropoïétine. D'autres champs d'application concernent la néoangiogénèse, l'athérosclérose, en utilisant l'effet protecteur de cytokines telles que l'IL-10, la vaccination, l'utilisation d'oligonucléotides antisens, ou encore la prévention de la neuropathie périphérique induite par le cisplatine, par Électrotransfertd'un plasmide codant pour une neurotrophine. Un accent particulier est mis actuellement sur l'utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde articulaire ou dans des pathologies inflammatoires de l'oeil, en utilisant l'effet protecteur de l'IL-10, d'anti-TNF ou d'autres cytokines. L'utilisation de facteurs de croissance est aussi riche de potentiel dans des maladies neurodégénératives ou dégénératives de l'articulation (arthrose) ou de l'oeil (cécité). En outre, sont aussi concernées toutes les pathologies pouvant bénéficier de l'expression locale d'une protéine sécrétée, comme par exemple une protéine anti-inflammatoire secrétée dans l'articulation pour le traitement de l'arthrite, ou une protéine anti-angiogénique pour le traitement du cancer ou des troubles de la macula. De même, la production dans une articulation dans facteur de croissance peut être envisagée pour le traitement de maladies dégénératives telles que, par exemple, l'arthrose. L'utilisation de protéines angiogéniques sécrétées localement pour le traitement de l'artérite périphérique est aussi envisageable. Il faut aussi mentionner les applications thérapeutiques pour lesquelles l'expression intracellulaire d'une protéine est nécessaire, comme de nombreuses maladies neuromusculaires(myopathie), les tumeurs, les maladies lysosomiales, etc.. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes invasives (32) sont de type aiguille aplatie en forme de couteau. Annexe - 21 - LISTE DES BREVETS PERTINENTS Günter A. Hofmann. Injection and electroporation apparatus for drug and gene delivery. US Patent, Patent number 5,273,525 (Dec. 28, 1993). Günter A. Hofmann. Applicator for the electroporation of drugs and genes into surface cells. US Patent, Patent number 5,318,514 (Jun. 7, 1994). Sukhendu B. Dev; Gunter A. Hofhmann. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. US Patent, Patent number 5,993,434 (Nov. 30, 1999). Dev,S.B.; Hofhmann Gunter; GILBERT Richard; HAYAKAWA Yosugiko; HELLER Richard; JAROSZESKI Mark. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. PCT/US96/07470 (May 22, 96) ; International Publication number WO 96/39226 (Dec. 12, 1996). Günter A. Hofmann; Sukhendu B. DEV; Steven C. 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Human Gene Ther, 13:275-286, 2002. 20 25 30 - 27 - Revendications 1 - Dispositif pour améliorer la pénétration de molécules de principe actif dans les cellules d'un tissu humain ou animal, notamment dans le cadre de la chimiothérapie ou de la thérapie génique, caractérisé en ce qu'il comporte: - un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes-aiguilles invasives (32) reliées à une même borne d'un générateur d'impulsions électriques (21) et implantées dans le tissu, - un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, d'électrodes-plaques conductrices (42) reliées à la seconde borne du générateur d'impulsions électriques (21) 2 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les électrodes-plaques (42) et les électrodes-aiguilles (32) sont maintenues solidaires par un boîtier (10). 3 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes-plaques (42) sont munies d'orifices (43) traversés par les électrodes-aiguilles (32) - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'une partie des électrodes-aiguilles (32) traverse les électrodes-plaques (42) via des orifices (43). - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les orifices (43) des l'électrodes-plaques (42) sont isolés électriquement. 6 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'électrode-plaque (42) est constituée d'un matériau souple s'adaptant à la géométrie du tissu. 7 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes-plaques (42) sont de forme plane. 8 - Dispositif selon la revendication 1 à 5, caractérisé en ce que les électrodes-plaques (42) sont rigides et de forme courbe épousant la forme du tissu. - 28 - 9 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes-plaques (42) sont équipées de pointes (47). - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient en outre un moyen (23) de délivrer le principe actif sous pression hydrostatique. 11 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient en outre un moyen de délivrer le principe actif sous pression hydrodynamique (23). 12 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un guide (49) permet de placer les électrodesaiguilles (32) dans le tissu de manière prédéterminée. 13 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins une électrode-aiguille invasive (32) est creuse et permet d'injecter le principe actif. 14 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte un système d'arrêt (16) qui permet l'injection du principe actif par les aiguilles d'injection (32) à une profondeur intermédiaire du tissu pouvant être prédéfinie, les électrodes (32) étant ensuite enfoncées plus profondément dans le tissu - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes-aiguilles (32) sont partiellement recouvertes d'un isolant électrique permettant d'avoir une distance minimale entre les 2 électrodes 16 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes invasives (32) sont de type aiguille aplatie en forme de couteau.