Brevet FR2863610A1 — publié le 20050617

R5 R4 INI IN R2 I I R1 (0)n R3 (I) L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differentiai Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et coll., J. lnvest. Dermatol., 111, (1998), 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery', Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 43, (2000), 527-550. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits: les PPARa, PPARy et PPAR6 (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPARô est ubiquitaire. II est décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les composés sélectifs 25 PPARa jouent un rôle dans la fonction barrière et la différenciation du stratum corneum. PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARs. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) 5 suivante: R5 N N R2.,-'-N s R1 (0)n R4 dans laquelle: - RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, hétéroaryle, ou un aralkyle; - R2, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement 15 substitué par un radical aryle ou par un radical hétéroaryle, un radical -CH2OR6, ou un radical aryle; R6 ayant les significations données ci-après; X est choisi parmi -S-, -Se-, -0-, -N-R7; R, ayant les significations données ci-après; - R3 représente un radical alkyle, ou un radical aralkyle; R4 représente un radical hydroxyle, un radical alkoxyle ou le radical N(R8,R9), 25 R8 et R9 ayant les significations données ci-après; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical hydroxyle; R6 représente un radical aryle ou un radical héteroaryle; - R, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical C(Y)R10; Rio ayant les significations données ciaprès; R8 et R9 identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble avec l'azote un groupement morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. - Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical -NR1, ; R11 ayant les significations données ciaprès; - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; - n est un nombre entier allant de 0 à 2; m est 0 ou 1; et quand X représente S ou Se et m représente 0 alors n représente 0, et les éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), les éventuelles formes tautomères et N-oxydes, ainsi que les sels desdits composés de formule (I). Pour les composés de formule (I) présentée ci-dessus, le terme "isomère géométrique" signifie une isomérie cis / trans ou E / Z. Plus particulièrement, la (ou les) éventuelles doubles liaisons présentes dans les divers substituants des composés de formule générale (I) peuvent être de configuration E ou Z. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I). Le terme "isomère optique" regroupe toutes les formes d'isomères, seuls ou en mélanges, dues à la présence d'un ou plusieurs axes et/ou centre de symétrie dans la molécule, et conduisant à la rotation d'un faisceau de lumière polarisée. Le terme "isomère optique" comprend plus particulièrement les énantiomères et les diastéréoisomères, sous forme pure ou en mélange. Les acides susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des acides organiques ou minéraux. À titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, acétique, fumarique, aikylsulfonique, naphtalènesulfonique, para-toluènesulfonique, bis-trifluoroacétique et camphorique. Les bases susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des bases minérales ou organiques. Parmi ces bases, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, mais aussi l'ammoniac, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, les acides aminés basiques, tels que l'arginine et la lysine, les osamines, par exemple la méglumine et les aminoalcools, tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminobutanol. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme indiqué ci-dessus, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que les sels obtenus avec des amines chirales. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les prodrogues de ces composés. Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (I). En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical OH. Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié et éventuellement fluoré 10 ou perfluoré. De préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle ou cyclohexyle. Par radical alkoxyle, on entend un radical contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que les radicaux méthoxyle, éthoxyle, isopropyloxyle, tertbutoxyle, hexyloxyle, benzyloxyle ou phenoxyle, chacun étant éventuellement substitué par un (ou plusieurs) radical alkyle. Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényle, ou naphtyle, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro. Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalén-2-ylméthyle éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes O, N, S, Se, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, 35 oxadiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, isothiazolyle, quinazolinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - X représente un atome d'azote, - R1 représente un radical alkyle ou un radical aryle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - m est égal à 0, - n est égal à 0, et les éventuels isomères, optiques etlou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, de ces composés, ainsi que leurs éventuelles formes tautomères, N-oxydes et sels desdits composés. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 2. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 4a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 4b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 5a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 5b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 6a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2heptyloxybenzylamino]-phényl}acétique; 6b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- heptyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 7a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 7b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 8a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]-phényl}acétique; 8b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 9a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- propoxybenzylamino]phényl}acétique; 9b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino] phényl}-acétate d'éthyle; 10a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 10b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 11a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 11 b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol- 1 -ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 12a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 12b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol- 1 -ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 13a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3- ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 13b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 14a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 14b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 15a. Acide (4-(4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 15b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2- propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 16a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]phényl}acétique; 16b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-heptyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 17a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]phényl}acétique; 17b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-benzyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 18a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 18b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 19a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phényl}acétique; 19b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl)-2propoxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 20a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 20b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl] 2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 21a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 21 b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 22a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H- [1, 2, 4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 22b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 23a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 23b. (4-{4-[5-(7-Méthyl-indan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle. 24. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de méthyle; 25. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de butyle; 26. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'octyle; 27. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de nonyle; 28. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1, 2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylamino}phényl)-N-méthylacétamide; 29. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-éthylacétamide 30. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-pentylacétamide; 31. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-heptylacétamide; 32. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzyloxy}phényl)acétique; 33. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzyloxy}phényl)acétate de méthyle; 34. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétate de méthyle; 35. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétique; 36. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-octylacétamide. Le schéma réactionnel décrit dans les Figures 1 et 2 est un schéma général permettant l'obtention des composés selon l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus (Figures 1 et 2) par alkylation du groupe hydroxyle d'un ester d'acide salicylique, halogéné en para du groupement ester COOR, en présence d'une base, comme le carbonate de potassium ou de césium, et d'un halogénure d'alkyle comme le iodoheptane dans un solvant polaire aprotique (étape 1). L'ester est alors obtenu et subit les différentes étapes suivantes selon l'une des trois voies détaillées ci-dessous: - Voie A dans le cas où m = 0 et X = NR?_ L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite réduit en aldéhyde, par exemple, par l'enchaînement d'une réduction avec un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium suivie d'une oxydation, par exemple, par une réaction de Swern. L'étape suivante est une amination réductrice à l'aide d'une amine aromatique avec l'aldéhyde précédemment obtenu, qui peut être réalisée avec isolement de l'imine intermédiaire ou non, puis réduction de cette dernière par action d'un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). L'halogènoarylamine obtenue peut alors être soumise au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des dérivés obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde, puis éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. - Voie B dans le cas où m = 0 et X = O, S, Se L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite réduit en alcool, par exemple, à l'aide d'un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium. L'alcool obtenu est ensuite converti en groupement partant par action d'une base et d'un réactif comme le chlorure de tosyle ou de mesyle. Par réaction d'un alcool, d'un thiol ou d'un dérivé sélénié en présence d'une base comme le carbonate de potassium et/ou éventuellement d'un réducteur comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, l'éther, thioéther ou sélénoéther correspondant est obtenu. Comme dans la voie A, le dérivé ainsi obtenu peut alors être soumis au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des dérivés obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde, puis éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. Voie C dans le cas où m = 1: L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite saponifié pour donner l'acide correspondant puis mis en réaction avec on alcool aromatique, un thiol aromatique ou une amine aromatique pour conduire à l'ester, au thioester ou à l'amide correspondant. Comme dans la voie A, le dérivé ainsi obtenu peut alors être soumis au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des esters ou amides obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde. Les dérivés oxydés ou non sont ensuite éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. L'homme du métier sera à même d'adapter les conditions opératoires décrites ci-dessus en fonctions des divers substituants présents dans les composés de formule (I). Ainsi, le schéma de synthèse présenté Figures 1 et 2 doit être considéré comme un exemple de voie de synthèse possible, des variantes à cette voie de synthèse étant également envisageables et aisément accessibles à l'homme du métier. Les composés de départ sont soit connus soit facilement accessibles par des synthèses dont les modes opératoires sont soit connus de l'homme du métier, soit disponibles et aisément accessibles dans la littérature brevet et non brevet, ainsi que dans les "Chemical Abstracts", les bases de données en ligne et l'Internet. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, i5 et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 25. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 500 nM pour au moins un des sous-types PPARs. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à pour réguler etlou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme desuspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la Scarboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène- 4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4diamino-6-pipéridinopyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7chloro-3-méthyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4diphénylimidazolidine-2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le f3-carotène; - des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des f3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. EXEMPLES Les produits ont été analysés par HPLC/Masse. Colonne: 2,1 x 5 mm, 3 p, High purity C18 Hypersil. Phase mobile: A (CH3CN/0,1 v/v HCO2H); B ( H2O/0,1 v/v HCO2H), Waters Alliance 2790 LC Mobile Phase Solvants A% 35,0 Solvant A B% 65,0 Solvant B Débit (mL/min) 0,450 Temps d'analyse (minutes) 5,00 Température de la colonne ( C) 60 Température limite de la colonne ( C) 10 Waters Alliance 2790 LC Rapid Equilibration Temps du système (minutes) 0,30 Temps de rééquilibration (minutes) 0,50 Le gradient contient 3 entrées qui sont: B% Temps A% 0,00 35,0 3,00 95,0 5,00 95,0 Débit Courbe 65,0 0,450 1 5,0 0,450 6 5,0 0,450 6 EXEMPLE 1: (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-30 heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle Étape a: 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Un mélange de 2-hydroxy-4iodobenzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de carbonate de 35 césium (35,2 g, 108 mmol) et d'iodure de n-heptyle (19,2 mL, 117 mmol), dans 500 mL de diméthylformamide (DMF) est agité 10 heures à température ambiante. La solution est neutralisée par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation du solvant, on recueille 33,84 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. Étape b: (2-Heptyloxy-4-iodophényl)méthanol Une solution 1M de DiBAIH (87, 5 mL, 87,5 mmol) est additionnée goutte à goutte à une solution de 2heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle obtenu à l'étape a (14 g, 43,7 mmol), dans le toluène (450 mL), à 0 C. Après 2 heures d'agitation, une solution saturée de tartrate mixte de sodium et de potassium est additionnée puis, le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 13, 64 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. Étape c: 2-Heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde Une solution de diméthylsulfoxyde (DMSO) (41,4 mmol, 3 mL) dans le dichlorométhane (10 mL) est additionnée à une solution de 1,8 mL de chlorure d'oxalyle (20,7 mmol) dans 55 mL de dichlorométhane, goutte à goutte, à -78 C. Après agitation pendant 15 minutes, une solution de (2-heptyloxy-4-iodophényl)-méthanol obtenu à l'étabe b (6,55 g, 18,8 mmol) dans 25 mL de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. Après agitation pendant 20 minutes, 14 mL de triéthylamine sont additionnés. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'eau. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation des solvants, on recueille 6,49 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. Étape d: [4-(2-Heptyloxy-4-iodobenzylamino)phényl]acétate d'éthyle Une solution de (4-aminophényl)acétate d'éthyle (1,76 g, 9,84 mmol) et d'acide acétique (0,71 mL) dans le DMF (71 mL) est additionné à une solution de 2-heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde de l'étape c (3,1 g, 8,94 mmol) , d'acide acétique (0,71 mL) dans le DMF (71 mL). Le mélange est agité 12 heures puis 1,12 g de cyanoborohydrure de sodium (17,89 mmol) est additionné. Le mélange est chauffé à 60 C pendant 4 heures. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à la saumure puis à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 4, 11 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. RMN'H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,2 à 1,4 (m, 7H) , 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 4,3 (s, 2H) ; 6,6 (d, 2H) ; 7 (d, 1H) ; 7,1 (dd, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H). Étape e: (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle Une solution de [4-(2-heptyloxy-4-iodobenzylamino)phényl]acétate d'éthyle obtenu à l'étape d (4,11 g, 8,07 mmol) dans un mélange de tétrahydrofurane (THF) (18 mL) et d'éthanol (18 mL) est additionnée goutte à goutte à un mélange de 5-(4-tertbutylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazole-3-thiol (2,99 g, 12, 1 mmol), de bromure de bis(bipyridine)nickel (II) (106 mg, 0,2 mmol) (Organometallics, 4, (1985), 657-661) et de 9,68 g de polymère borohydrure supporté sur résine Amberlite IRA400 à 2,5 mmol/g (Aldrich) dans 18 mL d'un mélange de THF et d'éthanol 50:50. Le mélange est chauffé 20 heures à reflux, puis filtré à température ambiante. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 7:3 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 4, 58 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile. RMN'H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,25 à 1.3 (m, 7H) ; 1,4 (s, 9H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 30 3,5 (s, 2H) ; 3,6 (s, 3H) ; 4 (t, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 4,3 (s, 2H) ; 6,6 (d, 2H) ; 6,9 (d, 1 H) ; 7 (s, 1H) ; 7,1 (d, 2H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H). Analyse HPLC/masse: Colonne: Waters Atlantis: dC18, 150 x 2,1 mm, 3 pm, éluant A: acétonitrile + acide formique 0,1% ; éluant B: eau + acide formique 0,1%, Gradiant: 0 mn 90%B, 0-25 mn: 35 90 à 5%B, débit: 0,5 mL/mn, détection: UV, Masse: electrospray positif - HPLC (% total de l'aire) : 99,5 -> Spectrométrie de masse (ES) (M + H+) : 629 EXEMPLE 2: Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique Une solution de (4-{4-[5-(4-fera-butyl-phényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle obtenu à l'Exemple 1 (2,5 g, 4 mmol), d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2M (32 mL) dans le méthanol (65 mL) est chauffée à reflux pendant 3 heures. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 4:6 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 1,7 g (70%) du composé attendu, sous la forme d'un solide amorphe jaune. Point de fusion (Tf) : 71 C. RMN 1 H/DMSOd6: 0,9 (t, 3H) ; 1,25 à 1,3 (m, 4H) ; 1,3 (s, 9H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,7 (m, 2H) ; 3,7 (s, 3H) ; 4 (t, 2H) ; 4,2 (d, 2H) ; 6 (m, 1H) ; 6, 4 (d, 2H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,9 (d, 2H) ; 7 (s, 1H) ; 7,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H). Le composé de l'exemple 2 peut également être obtenu par chimie parallèle, selon le 25 protocole décrit pour les composés 2 à 23 suivants. EXEMPLES 2 à 23: Synthèse des composés 2 à 23, Les composés 2 à 23 ont été obtenus par chimie parallèle. Les réactions de couplage d'un triazolethiol avec un composé iodé de départ précédent obtenu par amination réductrice d'acide FMOC-(4-aminophényl)acétique greffé sur lanternes Mimotopes se font dans plusieurs réacteurs simultanément suivant le protocole opératoire décrit ci-dessous. Alkvlation des phénols Cs2003, DMF R1-X H3C-0 H3C0 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Une suspension de carbonate de césium (35,2g, 108 mmol), de 4-iodo-2-hydroxybenzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de iodoheptane (19,2 mL, 117 mmol) dans le DMF (500 mL) est agitée 10 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation du reste de iodoheptane par mise sous vide de l'huile obtenue à la pompe à palettes, on recueille 33,8 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. 4-lodo-2-propoxybenzoate de méthyle Le protocole opératoire est le même que celui suivi précédemment en employant 10,6 mL de bromoheptane. La suspension est agitée 24 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. On recueille 28,2 g (98%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9,5:0,5 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 25,9 g (75%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. 4-lodo-2-phénéthyloxybenzoate de méthyle Une suspension de carbonate de césium (35,2 g, 108 mmol), de 4-iodo-2-hydroxy-30 benzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de bromure de phénéthyle (16 mL, 117 mmol) dans le DMF (500 mL) est agitée 10 heures à température ambiante. Du carbonate de césium (20 g, 61,4 mmol) et du bromure de phénéthyle (8,5 mL, 61,4 mmol) sont rajoutés à la suspension. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther d'éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. 2-Benzyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Le protocole opératoire est le même que celui suivi pour le 4-iodo-2-phénéthyloxybenzoate de méthyle, en employant 5,6 mL de bromure de benzyle, 14 g de carbonate de césium et 10 g de 4-iodo-2-hydroxybenzoate de méthyle dans 200 mL de DMF. La suspension est agitée 48 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. On recueille 14 g du composé attendu, sous la forme d'un solide marron. Réduction des esters DiBAIH, Toluène OH H3C.0 (2-Heptyloxy-4-iodophényl)méthanol 87,5 mL d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (DiBAIH) est additionnée à 0 C à une solution de 2-heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle (14 g, 43,7 mmol) précédemment obtenu, dans le toluène (450 mL). La solution est agitée 2 heures à 0 C, puis une solution saturée de tartrate de mixte de sodium et de potassium est additionnée. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 13, 7 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. (4-lodo-2-propoxyphényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment en employant 14 g de 4-iodo-2-propoxybenzoate de méthyle, 450 mL de toluène et 87,5 mL de DiBAIH. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 11,3 g (88%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. (4-lodo-2-phénéthyloxyphényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 16,7 g de 4-iodo-2phénéthyloxybenzoate de méthyle, 450 mL de toluène et 87,5 mL de DiBAIH. Après évaporation des solvants, on recueille 15,4 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile rouge. (2-Benzyloxy-4-iodophényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 14 g de 2-benzyloxy-4iodobenzoate de méthyle, 350 mL de toluène et 72 mL de DiBAIH. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 12,2 g (99%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. Oxydation des alcools Oxydation de Swern OH 2-Heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde Une solution de diméthylsulfoxyde (3 mL, 41,4 mmol) dans le dichlorométhane est additionnée à une solution de chlorure d'oxalyle (20,7 mmol, 1,8 mL) dans le dichlorométhane (55 mL). Une solution de (2-heptyloxy-4-iodophényl)méthanol (6,55 g, 18,8 mmol) dans 25 mL de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à la solution précédemment obtenue, à -78 C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à température ambiante. La phase organique est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. On recueille 6,5 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. RMN 1H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,2 à 1,4 (m, 4H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,4 (dd, 1 H) ; 7,5 (d, 1H) ; 11,4 (s, 1H). 4-lodo-2-propoxybenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 5,5 g soit 18,8 mmol de (4-iodo-2propoxyphényl)méthanol, 1,8 mL de chlorure d'oxalyle et 3 mL de DMSO. Après évaporation des solvants, on recueille 5,5 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. RMN 'HICDCI3: 1,1 (t, 3H) ; 1,9 (m, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 7,5 (d, 15 1 H) ; 11,4 (s, 1H). 4-lodo-2-phénéthyloxybenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 6,6 g soit 18,8 mmol de (4-iodo-2phénéthyloxyphényl)méthanol, 1,8 mL de chlorure d'oxalyle et 3 mL de DMSO. Après évaporation des solvants, on recueille 6,4 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. RMN 'HICDCI3: 3,1 (t, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,3 à 7,4 (m, 7H) ; 7,5 (d, 1H) ; 11,4 (s, 1H). 2-Benzyloxy-4-iodobenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 12,15 g soit 35,7 mmol de (2benzyloxy-4-iodophényl)méthanol, 3,5 mL de chlorure d'oxalyle dans 100 mL de dichlorométhane et 5,6 mL de DMSO dans 20 mL de dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 11,6 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. RMN 1 H/CDCI3: 5,18 (s, 2H) ; 7,4 à 7,5 (m, 7H) ; 7,6 (d, 1H) ; 11,5 (s, 1H). fmocN H 4 mL d'une solution de DMF (28 mL), de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (103 mg, 0,12 mmol), de diisopropylcarbodiimide (DIC) (2,6 mL, 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (2,6 mL) sont dilués par 16 mL de dichlorométhane. On introduit ensuite 1,34 g (3,6 mmol) d'acide fmoc-(4-aminophényl) acétique et 80 lanternes Mimotopes synphase-PS couplées à un hydroxyméthylphénoxy (référence: SPPSLHMP, 15 pmol par lanterne). La solution est agitée lentement pendant 12 heures à 50 C. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois par du DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. Déprotection de l'acide fmoc-(4-aminophényl)acétique greffé 26 Greffage de l'acide fmoc-(4-aminophénvl)acétique OH DIC, DMAP HO.- fmoc H pipéridine fmoc. N 0 o H Les lanternes précédemment obtenues sont agitées dans une solution à 20% de pipéridine dans le DMF (environ 30 mL) pendant 1,5 heures. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/ méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. Amination réductrice NaBH3CN 240 lanternes précédemment greffées avec de l'acide fmoc-(4-amino-phényl) acétique et dont le groupement fmoc-amino a été déprotégé, sont identifiées par un transpondeur puis réparties dans des flacons contenants les différentes solutions d'aldéhydes B5 à B8. Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Une solution (notée 1 dans le tableau) de cyanoborohydrure de sodium (236 mg, 3,75 mmol) dans 37,5 mL de DMF et 375 pL d'acide acétique est ajoutée à chaque flacon. La solution résultante est agitée à 60 C pendant 12 heures. Les lanternes sont filtrées et la réduction au cyanoborohydrure est recommencée dans les mêmes conditions. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol 15 et enfin dichlorométhane et séchées. Aldéhydes (300 NUL) MM [C] Nombre mmoles Masse vol DMF vol AcOH lanternes introduites (g) (mL) (pL) B5 2-Heptyloxy-4-iodo- 346,21 0, 50 60 9,00 3,116 18,00 180 benzaldehyde B6 2-Benzyloxy-4-iodo- 338,14 0, 50 60 9,00 3,043 18,00 180 benzaldehyde B7 4-lodo-2- 352,17 0,50 60 9, 00 3,170 18,00 180 phenethyloxy- benzaldehyde B8 4-lodo-2-propoxy- 290,10 0,50 60 9,00 2,611 18,00 180 benzaldehyde 1 NaBH3CN (625p1/L) 62,84 0,1 60 3,75 0,236 37,5 375 Couplaqe avec le thiol Un mélange de résine polymère borohydrure supporté Amberlite IRA400 (2,5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2) (9,6 g), de bromure de bis(bipyridine)nickel (II) (Organometallics, 4, (1985), 657-661) (576 mg, 0,001 mmol), du thiol correspondant (voir quantités dans tableau I ci- dessous) et de 48 lanternes précédemment greffées avec les dérivés iodés correspondant (obtenus par amination réductrice) dans un mélange éthanol/THF (24 mL / 24 mL) est agité à 70 C pendant 12 heures. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. Tableau 1 R3 --N -I H N S 01 R" R Thiols Masse Concen- Nombre mmoles Masse EtOH/TH Molaire tration lanternes présentes (g) F 1/1 vol (mL) N N 5-(4-tertButyl- 247,36 0,50 48 24,000 5,94 48,00 / N 'SH phenyl)-4- 1 methyl-4H[1,2,4]triazole-3- thiol N N 4-Methyl-4H- 115,16 0,50 48 24,000 2,76 48,00 N SH [1,2,4]triazole-3- thiol Cl 5-(4,5-Dichloro- 264,14 0,50 48 24,000 6,34 48,00 CI imidazol-1- N ymethyl-4H- N SH [1,2,4]triazole-3- 1 thiol N N 5-(4-tert-Butyl- 343,88 0,50 48 24,000 8,25 48,00 N sH phenyl)-4-(4- chloro-phenyl)- CI 4H- [1,2,4]triazole-3- thiol N N 4-Methyl-5- 211,31 0,50 48 24,000 5,07 48,00 S / thiophen-3- N SH ylmethyl-4H[1,2,4]triazole-3- thiol N-N 5-(7-Methyl- 337,44 0,50 48 24,000 8,1 48,00 o N sH indan-4- yloxymethyl)-4- phenyl-4H- [1,2,4]triazole-3- thiol RésineBH4- 2,5 gmol/ 1 eq 48 24,000 9,60 NiBr2(bpy)2 530, 87 12mg/L 48 0,00109 0,576 Clivage Chacune des lanternes précédemment identifiées est clivée individuellement par une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (1,5 à 2 mL), Après concentration, les produits sont analysés individuellement par HPLC/Masse (voir tableau Il suivant). Tableau II EXEMPLE HPLC MASSE ES (% total de l'aire) (M+H+) 2 89,00% 601 3a 85,00% 607 4a 89,00% 593 5a 90,00% 545 6a 86,00% 469 7a 83,00% 474 8a 63,00% 461 9a 78,00% 413 10a 90,00% 617 11 a 89,00% 623 12a 88,00% 609 13a 81,00% 689 14a 86,00% 703 15a 83,00% 641 16a 100,00% 565 17a 95,00% 5%(565) 18a 100,00% 571 EXEMPLE HPLC MASSE ES (% total de l'aire) (M+H+) 19a 100,00% 509 20a 100,00% 691 21a 92,00% 683 22a 100,00% 697 23a 92,00% 635 EXEMPLE 25: TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISÉES, L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluorophényl)-1-heptyluréido]-éthyl} phénylsulfanyl)-2-méthylpropionique pour PPARa, l'acide {2-méthyl-4-[4-méthyl-2-(4-trifluorométhylphényl)-thiazol-5ylméthylsulfanyl]phénoxy}-acétique pour PPARâ et la 5-{4-[2(méthylpyridin-2-ylamino)- éthoxy]benzyl}thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-j3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, i5, y) Gal-hPPAR. Ces 25 cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans pL de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à 5 raison de 5 pL par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pL d'un mélange 1:1 PBS/Luciférine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( Quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 7,( 2001), 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). Résultats de transactivation: Composé PPAR a PPARs â PPAR y Kd app (nM) Kd app (nM) Kd app (nM) Exemple 1 n.a. n.a. 60 Exemple 2 8000 n.a. 15 n. a. signifie non actif Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp s 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur. Les composés selon l'invention sont donc bien modulateurs des récepteurs PPARs. EXEMPLE 26: COMPOSITIONS Dans cet exemple, sont illustrées diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention, A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 q - Composé de l'exemple 1 5 - Amidon - Phosphate bicalcique - Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 mL - Composé de l'exemple 2 0,001 g Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 mL (c) Comprimé de 0,8 q - Composé de l'exemple 5 0,500 g - Amidon pré-gélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 mL - Composé de l'exemple 7 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 mL 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 4 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé de l'exemple 8 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 20 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g 25 - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 12 0,300 g Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHâNE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300,000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 1 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: R5 N N Il R2 Nui R1 (0)n R4 dans laquelle: RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, 10 hétéroaryle, ou un aralkyle; R2, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical aryle ou par un radical hétéroaryle, un radical CH2OR6, ou un radical aryle; R6 ayant les significations données ci-après; X est choisi parmi -S-, -Se-, -0-, -N-R7; R7 ayant les significations données ci-après; - R3 représente un radical alkyle, ou un radical aralkyle. - R4 représente un radical hydroxle, un radical alkoxyle ou le radical N(R8,R9), R8 et R9 ayant les significations données ci-après; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical hydroxyle; - R6 représente un radical aryle ou un radical héteroaryle; R, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical C(Y)R10; Rio ayant les significations données ci-après; R8 et Rg identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble avec l'azote un groupement morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical -NR ; R ayant les significations données ciaprès; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle; - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; n est un nombre entier allant de 0 à 2; m est 0 ou 1; et quand X représente S ou Se et m représente 0 alors n représente 0, et les éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), les éventuelles formes tautomères et N-oxydes, ainsi que les sels desdits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont choisis parmi un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié et éventuellement fluoré ou perfluoré et de préférence les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle ou cyclohexyle. 3. Composés selon l'une des revendications de 1 à 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkoxyles, sont choisis parmi les radicaux méthoxyle, éthoxyle, isopropyloxyle, tertbutoxyle, hexyloxyle, benzyloxyle ou phenoxyle, chacun étant éventuellement substitué par un (ou plusieurs) radical alkyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aryles, sont choisis parmi les radicaux phényle, biphényle, ou naphtyle, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles, sont choisis parmi les radicaux benzyle, phénéthyle ou naphtalén-2-ylméthyle éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux hétéroaryles, sont choisis parmi les radicaux aryles interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes O, N, S, Se, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, isothiazolyle, quinazolinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par 30 le fait que par radical hydroxyle, on entend le radical -OH. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent une des caractéristiques suivantes: - X représente un atome d'azote, - R1 représente un radical alkyle ou un radical aryle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - m est égal à 0, -n est égal à o, et les éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, de ces composés, ainsi que leurs éventuelles formes tautomères, N-oxydes et sels desdits composés. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou 10 en mélange, dans le groupe constitué par: 1. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 2. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 4a. Acide (4-{2-benzyloxy-4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]- triazol-3ylsulfanyl]benzylamino}phényl)acétique; 4b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 5a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- propoxybenzylamino}phényl)acétique; 5b. (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 6a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2heptyloxybenzylamino]-phényl}acétique; 6b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- heptyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 7a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 7b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 8a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- benzyloxybenzylamino]phényl}acétique; 8b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 9a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- propoxybenzylamino]phényl}acétique; 9b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino] phényl}-acétate d'éthyle; 10a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3- ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 10b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 11 a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2, 4]-triazol-3- ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 11 b. (4-{445-(4,5-Dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 12a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 12b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3- ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 13a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 13b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 14a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 14b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 15a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3- ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 15b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 16a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl)-2heptyloxybenzylamino]phényl}acétique; 16b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-heptyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 17a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]phényl}acétique; 17b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-benzyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 18a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 18b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsuIfanyl)-2-10 phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 19a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsuIfanyl)-2-propoxybenzylamino]phényl}acétique; 19b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsuIfanyl)-2-propoxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 20a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 20b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl] 2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 21 a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 21 b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 22a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 22b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 23a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 23b. (4-{4-[5-(7-Méthyl-indan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-30 2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle. 24. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de méthyle; 25. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de butyle; 26. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'octyle; 27. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de nonyle; 28. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-méthylacétamide; 29. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-éthylacétamide 30. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1, 2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylamino}phényl)-N-pentylacétamide; 31. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-heptylacétamide; 32. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzyloxy}phényl)acétique; 33. (4-{4-[5-(4-tertButylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzyloxy}phényl)acétate de méthyle; 34. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétate de méthyle; 35. Acide (4-{ 4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétique; 36. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-octylacétamide. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 à titre de médicament. 25 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques. avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 9 est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 15. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 ou 16 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. 18. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 25 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.