Brevet FR2863267A1 — publié le 20050610

(I) L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés, ligands activateurs des récepteurs RARs. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. Les composés ayant une activité de type rétinoide (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoides sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR). Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences 15 d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs). Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits: les RARa, RAR(3 et RAR'y. Il est connu de l'art antérieur des composés chimiques ayant une activité activatrice des récepteurs de type RAR. On peut citer notamment les composés biaryl hétérocycliques aromatiques décrits dans le brevet EP 0 816 352 BI qui trouvent des applications dans le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires et ophtalmologiques ainsi que dans le domaine cosmétique. Le brevet EP0952974B1 décrit quant à lui, des dérivés biphényliques substitués par un radical aromatique ou hétéroaromatique. Ces molécules lorsqu'elles contiennent un aminoalkyle sur le cycle phényle sont plus difficilement métabolisable au niveau de cette liaison. II apparaît donc intéressant, plus particulièrement pour une application topique chez l'homme, de disposer de composés ayant un métabolisme plus rapide ceci afin de limiter le temps de résidence du produit dans l'organisme. Or, la demanderesse a maintenant découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés qui sont des ligands activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique disposant d'une liaison métaboliquement clivable au niveau du phényle permettant de répondre à ce critère important dans le cas d'une utilisation chez l'homme. De plus, les composés sont ainsi obtenus par une voie de synthèse simplifiée. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: - Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes: (I) c) - R, représente un radical -OR3 ou -NR4R5i R3, R4, et R5 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical méthyle ou un radical OR6, R6 ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monoaminoalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un résidu de sucre, - R4, R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou R4 et R5 forment avec l'azote de la structure générale un résidu d'aminoacide ou un résidu peptidique, ou bien, R4 et R5 pris ensemble, forment un hétérocycle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical acétyle, 10 - R, représente un radial CF3 ou méthyle, - r', r " identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical (C=O)R,, ou bien, r', r " pris ensemble, forment un hétérocycle pyrrolidine ou pipéridine, R, ayant les significations ci-dessus, - A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, - n est un entier compris entre 1 et 4, 20 - W représente un radical -CH2 ou C=O, - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, Et les sels des composés de formule (I) quand R, = OH, ainsi que les isomères optiques et géométriques des composés de formule (I). Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une 30 amine organique. Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, c-propyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle. Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, c-propyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle ou n-hexyle. Par alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-éthylhexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle ou octadécyle. Par monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 20 atomes de 10 carbone, notamment un radical hydroxyméthyle, 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par polyhydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 3 à 20 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2, 3-dihydroxypropyle, 15 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par monoaminoalkyle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 20 atomes de carbone et un groupement amino notamment un radical 2aminoéthyle, 3-aminopropyle, 4-aminobutyle. Par résidu de sucre, on entend un résidu dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique tel que 6'-mannosyle, 6'-glucosyle, 6'-galactosyle. Par résidu d'aminoacide, on entend notamment un résidu dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par résidu de peptide on entend plus particulièrement un résidu de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés 30 sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: A représente un atome d'oxygène, Ar représente un radical (a), R, représente un radical-OR3. . Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 1. Acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 2. Acide 4'-(4-ethylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 3. Acide 4'-(4-propylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 4. Acide 4'-[4-(isopropyl-methyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 5. Acide 4'-(3-isopropylcarbamoyl-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 6. Acide 4'-(4-diethylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 7. Acide 4'-(4-acetylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 8. Acide 4'-[4-(acetyl-ethyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 9. Acide 4'-[4-(acetyl-isopropyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 10. Acide 4'-(4-acetylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 11. Acide 4'-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 12. Acide 4'-(4-isopropylamino-butylsulfanyl)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 13. Acide 4'-(2-isopropylamino-ethoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 14. Acide 4'-(3-isopropylamino-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 15. Acide 4'-(5-isopropylamino-pentyloxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 16. Acide 4'-(5-ethylamino-pentyloxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 17. 4'-(4-Isopropylamino-b utoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahyd ronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle 18. 4'-(4- Iso propylam i no-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylate de propyle 19. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylate d'isopropyle 20. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7, 8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 2,3-dihydroxy-propyle 21. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 3-amino-propyle 22. 4'-(4-lsopropylam ino-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 6-glucosyle 23. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 6-mannosyle 24. Ethyle 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxamide 25. Diethyle 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxamide 26. [4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanone 27. Acide{[4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carbonyl]-amino}-acétique 28. Acide 3-hydroxy-2-{[4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carbonyl]amino}-propionique 29. Acide 3-fluoro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 30. Acide 3-chloro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 31. Acide 3-chloro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 32. Acide 3-hydroxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 33. Acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3-methoxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 34. Acide 3-acetoxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 35. Acide 2-fluoro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 36. Acide 2-chloro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 37. Acide 2-hydroxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 38. Acide 6-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-nicotinique 39. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-pyridine-2-carboxylique 40. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-2-carboxylique 41. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-2-carboxylique 42. Acide 4-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-2-carboxylique 43. Acide 4-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-2-carboxylique 44. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-3-carboxylique 45. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-3-carboxylique 46. Acide 4'-(4-ethylamino-butoxy)-3-hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 47. Acide 3-hydroxy-4'-(4-propylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 48. Acide 3-hydroxy-4'-(3-propylamino-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 49. Acide 4'-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la Figure 1. Les composés revendiqués peuvent être obtenus à partir de produits de départ de formule 1. Ces dérivés acides boroniques peuvent être couplés à des dérivés halogénures d'aryle correspondants afin d'obtenir les intermédiaires de formule 2, dans des conditions de couplage de Suzuki. Les composés de formule 3 peuvent alors être obtenus par bromation, par exemple en présence de dibrome, puis les précurseurs 5 peut être obtenu à la suite d'une réaction de couplage par exemple dans les conditions décrites par Suzuki, de 3 avec l'acide boronique 4. La substitution nucléophile du phenate ou thiolate issu de 5 sur un composé de type 6, où X est un groupe partant du type tosylate, mesylate, triflate ou halogénure, permet d'obtenir les composés de formule (I). Certains produits requièrent une étape de déprotection à ce stade, par exemple dans le cas où r' ou r " est égal à H (P converti en r' ou r"). Un produit de formule (I) où r' ou r" est égal à H peut être soumis à une étape de substitution nucléophile ou, si applicable, à une étape d'amination réductrice pour obtenir un autre composé où r' et r" sont différents de H. Les composés selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs de type RARs. Cette activité activatrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et l'AC50 (concentration donnant 50% de l'activité de la molécule de référence). Par activateur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui pour au moins un des sous-types RARs présente une constante de dissociation Kdapp et une AC50, inférieures ou égales à 1 pM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 2. Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des sous-25 types RARs, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, et une AC50 = 100 nM. La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus à titre de médicament. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie; 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique; 7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo; 14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant; 15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite; 16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements; 18) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré 10 de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement 5 comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support 30 cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I). L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoque; 25 - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque 35 ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la Scarboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène- 4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 8-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment. L'activation des récepteurs de l'acide rétinoique par les composés de formule (I) suivant l'invention permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Exemple 1: Acide 4'-(4-isopropvlamino-butoxv)-3'-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6, 7,8- tetrahvdro-naphthalen-2-vl)-biphenvl-4-carboxvlidue a. 2,2,2-Trifluoro-N- isopropyl-acetamide 15 g (260 mmol) disopropylamine sont dissous dans 450 mL de THF anhydre sous atmosphère inerte. 21 mL (260mmol) de pyridine sont ajoutés, ainsi que 50 mg (cat) de diméthylaminopyridine. 40 mL (280 mmol) d'anhydride trifluoroacétique sont alors ajoutés lentement goutte à goutte au milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 15 h à température ambiante, puis versée dans 500 mL d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Une huile épaisse est obtenue, qui cristallise sous forme de cristaux roses. (m = 40,5 g, r = 100%). b. N-(4-Bromo-butyl)-2,2,2-trifluoro-N-isopropyl-acetamide 21 g (520 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont mis en suspension dans 700 mL de DMF anhydre sous atmosphère inerte, et le mélange est refroidi à 0 C. 40,5 g (260 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-isopropyl-acetamide sont ajoutés lentement par portions. Après 15 minutes, 62 mL (520 mmol) de 1,4- dibromobutane sont additionnés. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 60 C pendant 3 h, puis ramené à température ambiante et versé dans 1 L d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, et le résidu obtenu est purifié par distillation. Une huile incolore est obtenue (m=18g, r = 24%). c. 4'-{4-[ I so p ropyl-(2, 2, 2-triflu o roa cetyl)-a m i n o]-b utoxy}3'-(5, 5, 8, 8-tetra m ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl4-carboxylate d'éthyle 1,6 g (39 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont mis en suspension dans 200 mL de DMF anhydre sous atmosphère inerte, et le mélange est refroidi à 0 C. 13,9 g (32 mmol) de 4'-hydroxy-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6, 7,8- tetrahyd ro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle dissous dans 20 mL de DMF sont ajoutés lentement. Après 20 minutes, 11,3 g (39 mmol) de N-(4-bromo-butyl)-2,2,2-trifluoro-N-isopropyl-acetamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 60 C pendant 3 h, puis ramené à température ambiante et versé dans 500 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 9/acétate d'éthyle 1). Une huile pâteuse blanche est obtenue (m = 21,2 g, r = 100%). d. Acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 1 g (1,5 mmol) de 4'-{4-[isopropyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)-amino]-butoxy}- 3'-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle est dissous dans 20 mL de THF. 5 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium sont ajoutés, et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 5 h, puis traité par une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange heptane/éther isopropylique. Un solide blanc est obtenu, pf 235 C (m = 520 mg, r = 60%). RMN'H/DMSO D6: 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,29 (m, 12H) ; 1,68 (m, 4H) ; 1,72 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 7, 23 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,57 (d, J = 1,25, 1H); 7,32 (d, J=2, 4 Hz, 1H); 7,69 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,7Hz, 1H); 7,81 (d, J =8,4 Hz, 2H); 7, 98 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,25 (bs, 1H); 12,8 (bs, 1H). EXEMPLE 2: TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à 35 l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits activateurs vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice des composés selon l'invention. Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et 10 l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp). Pour déterminer cette constante, les cellules sont mises en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence, l'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2ylethynyl)-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl- 5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-te rt-Butyl-phenyl)-5, 5, 8, 8-tetra m ethyl-5, 6, 7, 8-tetra hyd ro-na p hth a l en-2-yl]-3-oxopropenyl}- benzoïque. Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). Dans le cas d'un agoniste, nous calculons une AC50 (concentration donnant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence 25 donnant 80% d'activation. Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-f3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a, f3, ?) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- ylethynyl)-benzoique), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl- 5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. RARalpha RARbeta RARgamma Kd app (nM) AC50 (nM) Kd app (nM) AC50(nM) Kd app (nM) AC50(nM) Ex1 1000 2000 500 750 15 50 Les résultats obtenus avec le composé selon l'invention montrent bien des Kdapp = 100 nM et une AC50 = 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur ceci démontrant bien une augmentation du signal, de la luminescence en présence de l'antagoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR). EXEMPLE 3: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 - Amidon - Phosphate bicalcique - Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 1 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g -Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 1 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 1 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 1 - Oléate d'éthyle (b) Composition - Composé de l'exemple 1 - Polyéthylène glycol - Solution de NaCl à 0.9% 0,002 g qs 10 g 0.05 % 20% qs 100 (c) Composition - Composé de l'exemple 1 2.5 % - Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCl à 0.9% qs 100 (d) Composition de cyclodextrine injectable Composé de l'exemple 1 0,1 mg pcyclodextrine 0,10 g Eau pour injectable q.s.p.10,00 g l0 C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé de l'exemple 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 1 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 1 0,300 g Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 1 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: (I) dans laquelle: - Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(c) suivantes: R c) Y - RI représente OR3 ou NR4R5 R3, R4, et R5 ayant les significations données ci-après, - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical méthyle ou un radical OR6 R6 ayant les significations données ci-après, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monoaminoalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un résidu de sucre. - R4, R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou R4 et R5 forment avec l'azote de la structure générale un résidu d'aminoacide ou un résidu peptidique, ou bien, R4 et R5 pris ensemble, forment un hétérocycle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical acétyle, 5 - R7 représente un radial CF3 ou méthyle, - r', r " identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical (C=O)R7, ou bien r', r " 10 pris ensemble, forment un hétérocycle pyrrolidine ou pipéridine, R7 ayant les significations ci-dessus, - A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, 15 - n est un entier compris entre 1 et 4, - W représente un radical -CH2 ou C=O, - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les sels des composés de formule (I) lorsque R, représente une fonction OH ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux 30 méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, cpropyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, et t-butyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, c- propyle, isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-. pentyle, et n-hexyle. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, n- hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle ou octadécyle. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait que les radicaux monoaminoyalkyles sont choisis parmi les radicaux 2aminoéthyle, 3-aminopropyle, ou 4-aminobutyle. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le 20 fait que le résidu de sucre est choisi dans le groupe constitué par un résidu dérivant du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le résidu d'aminoacide est choisi dans le groupe constitué par un résidu 25 dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le résidu de peptides est choisi dans le groupe constitué par un résidu de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés. 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par: 1. Acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxyliq ue 2. Acide 4'-(4-ethylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 3. Acide 4'-(4-propylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 4. Acide 4'-[4-(isopropyl-methyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 5. Acide 4'-(3-isopropylcarbamoyl-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 6. Acide 4'-(4-diethylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 7. Acide 4'-(4-acetylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 8. Acide 4'-[4-(acetyl-ethyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 9. Acide 4'-[4-(acetyl-isopropyl-amino)-butoxy]-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 10. Acide 4'-(4-acetylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 11. Acide 4'-(4-pyrrolidin-1-yl-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 12. Acide 4'-(4-isopropylamino-butylsulfanyl)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 13. Acide 4'-(2-isopropylamino-ethoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 14. Acide 4'-(3-isopropylamino-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 15. Acide 4'-(5-isopropylamino-pentyloxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 16. Acide 4'-(5-ethylamino-pentyloxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 17. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7, 8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate d'éthyle 18. 4'-(4-lsopropyla m i no-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetra hyd ronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylate de propyle 19. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylate d 'isopropyle 20. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 2,3-dihydroxy-propyle 21. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5, 8, 8-tetramethyl-5,6, 7, 8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 3-amino-propyle 22. 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 6-glucosyle 23. 4'-(4-Isopropylamino-b u toxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl -5, 6, 7, 8tetrahyd ronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylate de 6-mannosyle 24. Ethyle 4'-(4-lsopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro- naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxamide 25. Diethyle 4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxamide 26. [4'-(4-Isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanone 27. Acide- {[4'-(4-isopropylam ino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carbonyl]-amino}-acétique 28. Acide 3-hydroxy-2-{[4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carbonyl]amino}-propionique 29. Acide 3-fluoro-4'-(4-isopropylam ino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8- 2o tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 30. Acide 3-chloro-4'-(4-isopropylam ino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetra h yd ro-n a p h t h a l e n-2-y l)-biphenyl-4-ca rb oxyl i g u e 31. Acide 3-chloro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 32. Acide 3-hydroxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 33. Acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3-methoxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 34. Acide 3-acetoxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,83o tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 35. Acide 2-fluoro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 36. Acide 2-chloro-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 37. Acide 2-hydroxy-4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 38. Acide 6-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-nicotinique 39. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-pyridine-2-carboxylique 40. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-2-carboxylique 41. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-2-carboxylique 42. Acide 4-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-2-carboxylique 43. Acide 4-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-2-carboxylique 44. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-thiophene-3-carboxylique 45. Acide 5-[4-(4-isopropylamino-butoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)-phenyl]-furan-3-carboxylique 46. Acide 4'-(4-ethylamino-butoxy)-3-hydroxy-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 47. Acide 3-hydroxy-4'-(4-propylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 48. Acide 3-hydroxy-4'-(3-propylamino-propoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique 49. Acide 4'-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique; 13. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent une des caractéristiques suivantes: A représente un atome d'oxygène, Ar représente un radical (a), RI représente un radical- OR3. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à titre de médicament. 15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire; - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire; - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets; - des lésions précancéreuses cutanées; - des dermatoses immunes; - des maladies immunes bulleuses; - des maladies du collagène; - des affections dermatologiques à composante immunologique; - des troubles ophtalmologiques; - des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes 20 locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; - des affection d'origine virale au niveau cutané; - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, - des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau; - des troubles de la fonction sébacée; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures; ou - des désordres de la pigmentation. 16. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0, 01 % et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 19. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 13 est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 21. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 19 ou 20 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. 22. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 19 ou 20 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.