Brevet FR2860230A1 — publié le 20050401

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du cis- octahydroisoindole. Le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire de synthèse largement utilisé, notamment dans la préparation de principes actifs pharmaceutiques. En particulier, le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire important dans la synthèse de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2yl)-butyrique de formule (I) : NCO2H H O (I) H de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates. Le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition et ses hydrates, plus particulièrement le dihydrate de son sel de calcium, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont des insulinosécréteurs très puissants, ce qui les rend utiles dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants. Le composé de formule (I) , sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet EP 0 507 534. Sa préparation industrielle est décrite dans le brevet WO 99/01430. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder au cis-octahydro-isoindole intermédiaire avec un procédé de synthèse industrielle performant. Plusieurs méthodes de préparation du cis-octahydro-isoindole sont déjà connues. Ainsi, la publication Bull. Soc. Chim. France 1966, 1315-1324, décrit la préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 120 bars et 200 C, du cistétrahydrophtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de la réduction chimique par l'hydrure de lithium aluminium de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente plusieurs inconvénients: la première étape nécessite des conditions drastiques, tandis que la deuxième étape nécessite l'utilisation en large excès d'hydrure de lithium aluminium, qui produit des sels d'aluminium et de lithium difficiles à éliminer. La publication Bull. Soc. Chim. France 1956, 906-910, décrit la préparation du cis- octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 140 bars et 160 C, du phtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de l'hydrogénation catalytique, à 250 bars et 300 C, en présence de chromite de cuivre, de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente l'avantage de partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché; mais elle nécessite, là encore, des conditions particulièrement drastiques. La demande de brevet JP 10218858 décrit la préparation de la cisoctahydro-isoindol-1-one par hydrogénation catalytique du phtalimide, à 100 bars et 150 C, en présence simultanée des deux catalyseurs Rh6(CO)16 et Mo(CO)6. Cette méthode permet d'accéder à la cis-octahydro-isoindol-1-one à partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché, mais la pression d'hydrogène reste élevée. D'autre part, la transformation de la cis-octahydro-isoindol-l-one en cis-octahydroisoindole n'est pas décrite. Compte-tenu de l'intérêt du cis-octahydro-isoindole en tant qu'intermédiaire de synthèse de principes actifs pharmaceutiques et notamment de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrique, il était important de trouver un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, à partir de matières premières peu onéreuses, et dans des conditions douces, facilement transposables à l'échelle industrielle. La demanderesse a entrepris des recherches approfondies qui ont abouti à la mise au point d'un procédé remplissant ces conditions. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation du cisoctahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide, en présence d'un catalyseur de formule (Cati) : [ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, ou d'un catalyseur de formule (Cat2) : [Ar4Ru4H6] X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50 C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-l-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis: O N-P H dans laquelle P représente un groupement protecteur choisi parmi alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle et arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, 20 alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) : R1R2SiH2 (III) dans laquelle RI représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis: H N-P H dans laquelle P est tel que défini précédemment, dont on déprotège la fonction amine, pour conduire au cis-octahydro-isoindole. Le catalyseur de formule (Cati) préféré est [(p-cymène)RuC12]2. Le catalyseur de formule (Cat2) préféré est [(p-cymène)4Ru4H6]C12. Le catalyseur de rhodium(I) préféré est RhC13.H2O La température de la réaction d'hydrogénation du phtalimide est préférentiellement comprise entre 50 et 150 C. P représente préférentiellement le groupement benzyle éventuellement substitué. Dans ce cas, la réaction de déprotection de la fonction amine du composé de formule (IV) est préférentiellement une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20 C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l'éthanol. R1 et R2 représentent chacun préférentiellement le groupement phényle. Le cis-octahydro-isoindole ainsi obtenu est particulièrement utile comme intermédiaire dans la synthèse de principes actifs tels que le composé de formule (I). A titre d'illustration, sa réaction avec l'anhydride de formule (V) : O conduit au composé de formule (VI) : (V) H H N CO2H (VI) dont l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur asymétrique conduit au composé de formule (I). EXEMPLE 1: Cis-octahydro-isoindole Stade A: [(p-cymène)4Ru4H6] C12 Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 60 mg de (p-cymène) 2Ru2C14 et 15 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant d'être pressurisé à 60 bars et chauffé à 60 C pendant 20 h. L'eau est ensuite évaporée et le résidu obtenu est séché, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide. Stade B: Cis-octahydro-isoindol-1 -one Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 735 mg de phtalimide, 51 mg du composé obtenu au stade précédent et 10 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant d'être pressurisé à 60 bars et chauffé à 90 C pendant 24 h. Après retour à pression et température ambiantes, le brut est extrait à l'éther, et le solvant de la phase organique ainsi obtenue est évaporé, pour conduire à la cisoctahydroisoindol-1-one sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 78%. Stade C: Cis-2-benzyl-octahydro-isoindol-1 -one Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 696 mg du composé obtenu au stade précédent, 132 mg d'hydrure de sodium, 0,65 ml de bromure de benzyle et 170 mg d'iodure de tétrabutylammonium dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 h, puis du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est lavée puis séchée, filtrée et concentrée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir la cis-2-benzyl-octahydro-isoindol-1-one sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 79%. Stade D: Cis-2-benzyl-octahydro-isoindole Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 330 mg du composé obtenu au stade précédent, 0,67 ml de diphénylsilane, 3 mg de RhC13.3H2O et 3 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5h, puis dilué à l'éther et extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est basifiée par une solution de soude 1M et est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au cis-2-benzyl-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 90%. Stade E: Cis-octahydro-isoindole Dans un autoclave, on introduit sous argon 80 mg du composé obtenu au stade précédent, 16 mg de Pd sur charbon (20% en masse) et 5 ml d'éthanol. L'autoclave est ensuite pressurisé à 15 bars d'hydrogène et chauffé à 50 C pendant 20 h, puis, après retour à pression et température ambiantes, le contenu de l'autoclave est filtré et évaporé, pour conduire au cis-octahydro- isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement quantitatif. EXEMPLE 2: Cis-octahydro-isoindole Stade A: Cis-octahydro-isoindol-1 -one Le procédé est le même que celui décrit dans le stade B de l'exemple 1, en remplaçant le [(p-cymène)4Ru4H6]C12 par 61 mg de [(p-cymène)RuC12]2. Stades B et C: identiques aux stades C et D de l'exemple 1. Stade D: Cisoctahydro-isoindole Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 100 mg du composé obtenu l0 au stade précédent, 20 mg de Pd(OH)2, 87 mg de formiate d'ammonium et 5 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité au reflux pendant 15 h, puis l'éthanol est évaporé et le résidu est lavé, filtré et séché pour conduire au cis-octahydro-isoindole avec un rendement quantitatif. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide, en présence d'un catalyseur de formule (Cati) : [ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, ou d'un catalyseur de formule (Cat2) : [Ar4Ru4H6]X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50 C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-1-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis: dans laquelle P représente un groupement protecteur choisi parmi alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle et arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (C1- C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) : R1R2SiH2 (III) dans laquelle R1 représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis: H = H dans laquelle P est tel que défini précédemment, dont on déprotège la fonction amine, pour conduire au cis-octahydro-isoindole. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction d'hydrogénation du phtalimide est [(p-cymène) RuC12]2 ou [(p- cymène)4Ru4H6]C12. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de rhodium(I) est RhC13.H20. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température d'hydrogénation du phtalimide est comprise entre 50 et 100 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que P représente le groupement benzyle éventuellement substitué. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de déprotection de la fonction amine du composé de formule (IV) est une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20 C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l' éthanol. Io 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que RI et R2 représentent chacun un groupement phényle. 8. Procédé de préparation de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydroisoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1. 9. Procédé de préparation du sel de calcium de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydroisoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1. 10. Procédé de préparation du dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrate de calcium à partir du cis-octahydroisoindole, 20 caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.