Brevet FR2866888A1 — publié le 20050902

O R2 NR3 O A R 1G (I) Dérivés de alkylpipérazine- et alkylhomopipérazinecarboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique L'invention a pour objet des dérivés de alkylpipérazine- et alkylhomopipérazine-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 10 (I) (I) dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 7; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7cycloalkyl-C1_3-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1_6-alkyle, C3_,cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_3-alkylène; soit un groupe C2alcynylène; Z représente un groupe de formule: (ÇHZ)a KCH2), (CHZ)s o représente un nombre entier allant de 1 à 5; r et s représentent des nombres entiers et sont définis tels que r+s soit un nombre allant de 1 à 5; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe SO, SO2, C=0 ou CH(OH) ; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un 30 ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, pyrrolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, indolyle, indolinyle, indanyle, indazolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle; R5 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, C1_6-alkyle, C1_6-alcoxy, hydroxyle, C1_6-thioalkyle, C1_6- fluoroalkyle, C1_6-fluoroalcoxy, C1_6-fluorothioalkyle, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8 r COR7, CO2R7, CONR7R8, S02R7, SO2NR7R8 ou -0- (C1_3- alkylène) -0; R6 représente un groupe phényle, phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle; le ou les groupes R6 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_6-alkyle ou benzyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle; 35 R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl- C1_3-alkyle. Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groupes A identiques ou différents entre eux. Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-5 groupe de composés est constitué des composés pour lesquels: n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 7; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y; X représente un groupe méthylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène, soit un groupe C2-alcynylène; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe C=0; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un 15 ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, indolyle; R5 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, C1_6-alkyle, plus particulièrement un isopropyle, un tertiobutyle, C1_6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, C1_6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, C1_6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy, ou -0- (C1_3-alkylène) -O, plus particulièrement un -OCH2O-25 R6 représente un groupe phényle ou benzyloxy; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6- alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_3-alkyle. Parmi les composés de formule générale (I), un second sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels: n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 3; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y; 35 X représente un groupe méthylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène, soit un groupe C2-alcynylène; G représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, indolyle; R5 représente un atome d'halogène, un groupe cyano ou un trifluorométhyle; R6 représente un groupe phényle ou benzyloxy; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, 10 C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_3- alkyle. Parmi les composés de formule générale (I), les composés suivants peuvent être cités: - 4-({4-[(phénylméthyl)oxy]phényl}méthyl)pipérazine-l-15 carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle; 4-(naphthalèn-2-ylméthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle - 4-[2-(3-bromophényl)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-[2-(4-bromophényl)éthyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle - 4-(2-biphényl-3-yléthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-(2-biphényl-4-yléthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-25 (méthylamino)2-oxoéthyle - 4-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2- oxoéthyle; - 4-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipérazine-l-carboxylate de 2-(éthylamino)-2oxoéthyle; - 4-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipérazine-l-carboxylate de 2(cyclopropylamino)-2-oxoéthyle 4-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipérazine-l-carboxylate de 2[(cyclopropylméthyl)amino]-2-oxoéthyle; 4-(2-naphthalèn-2-yléthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle - 4-[2-(1H-indol-3-yl)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-(3,3-diphénylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle - 4-(3-phénylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-[3-(3-bromophényl)propyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)2-oxoéthyle - 4-[3-(4-bromophényl)propyl]pipérazine-l-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-(3-biphényl-3-ylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle - 4-(3-biphényl-4-ylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle 4-(3-naphthalèn-l-ylpropyl)pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)2-oxoéthyle - 4-[4,4-bis(4-fluorophényl)butyl]pipérazine-l-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle; 4-[(2E)-3-phénylprop-2-en-l-yl]pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle; 4-[(2E)-3-phénylprop-2-en-l-yl]pipérazine-l-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-1-yl}-1,4-diazepane-1carboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle; 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-lcarboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle; 4-{2-[(2-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle - 4-{2-[(2-cyanophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{2-[(3-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle - 4-{2-[(3-cyanophényl)oxy]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{2-[(4-fluorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle; 4-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle - 4-{2-[(4-cyanophényl)oxy]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 2-amino-2- oxoéthyle 4-{2-[(2,3-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-lcarboxylate de 2-amino2-oxoéthyle; - 4-{2-[(2,3-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-lcarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{2-[(2,4-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-lcarboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{2-[(3,4-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-{2-[(3,5-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-lcarboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-[2-(biphényl-3-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle - 4-[2-(biphényl-3-yloxy)éthyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino) -2-oxoéthyle 4-[2-(biphényl-4-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle - 4-[2-(biphényl-4-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 20 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-[2-(naphthalèn-l-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle; - 4-[2-(naphthalèn-l-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-[2-(naphthalèn-2-yloxy)éthyl]pipérazine-1-carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle 4-[2-(quinolin-6-yloxy)éthyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-amino-2oxoéthyle; - 4-[2-(quinolin-6-yloxy)éthyl]pipérazine-1-carboxylate de 30 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 4-[3-(phényloxy)propyl]pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou 35 plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (,I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de l'invention, on entend par: - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène; cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_7cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle; - alcènylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène, C2-alcynylène, un groupe -C=C- ; alcoxy, un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée; thioalkyle, un groupe -Salkyle à chaîne aliphatique 5 saturée, linéaire ou ramifiée; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor; fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs 10 atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor; - fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent. Ainsi selon une première méthode (schéma 1), les composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir une amine de formule générale (IV), dans laquelle R1i G, A, p et n sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un carbonate de formule générale (IIIa) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R2 est tel que défini dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (II) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une amine de formule générale R3NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (I). La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane. Schéma 1 O,R NH G( IN R1- tA]p R1- ''G fiAl-pN l" Irj O R R3NH2 \N^O O OR (I) (IV) (II) Une autre méthode (schéma 2) d'obtention des composés de formule générale (I) consiste à faire réagir un dérivé de pipérazine ou d'homopipérazine de formule générale (VII), dans laquelle PG représente un groupe protecteur tel qu'un tert-butyloxycarbonyl (Bac), avec un carbonate de formule générale (IIIb) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I), puis à déprotéger le composé résultant, par exemple en présence d'une solution d'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'isopropanol. Le carbamate-amide de formule générale (V) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par réaction avec un dérivé de formule générale (VI) dans laquelle R1, G, p et A sont tels que définis dans la formule générale (I) et W représente un atome de chlore, brome ou iode, ou un groupe mésylate ou tosylate. La réaction de N- alkylation peut être réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la diisopropyléthylamine. Schéma 2 NHR3 O \NO HAN lv 1 (V) R2 H R1,GtAtW N'-R 3 (VI) (I) 2) déprotection O V 1) Les composés de formule générale (I), (II) et (IV), dans laquelle R1 représente un groupe de type aryle-aryle, arylehétéroaryle, hétéroarylearyle ou hétéroaryle-hétéroaryle, peuvent être également préparés par réaction des composés de formule générale (1), (II) ou (IV) correspondants, pour lesquels R4 est substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou par un groupement triflate dans la position où le groupe R6 doit être introduit, avec un dérivé d'acide aryl- ou hétéroarylboronique suivant les conditions de réaction de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) ou avec un dérivé d'aryl- ou d'hétéroaryl-trialkylstannane suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524), Les carbonates de formule générale (IIIa) et (IIIb) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale respective HOCHR2COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle, ou HOCHR2CONHR3 où R3 est tel que défini dans la formule générale (I), avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Les composés de formule générale (IV), (VI) et (VII) ainsi que les amines de formule générale R3NH2r quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) et (V). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (1). Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus. PF( C) représente le point de fusion en degrés Celsius. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau ci-après. Exemple 1 (composé n 37) trans-4-(3-phénylprop-2-en-l-yl)pipérazine-lcarboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle O O--)-f-N,CH3 NJ O 1.1. trans - 4-(3-phénylprop-2-en-l-yl)pipérazine-l-15 carboxylate de 2- (éthoxy)-2-oxoéthyle On chauffe à 80 C pendant une nuit une solution de 1, 40 g (6,93 mmoles) de trans-1-cinnamylpipérazine et de 1,74 g (7,76 mmoles) de {[(phénoxy)carbonyl]oxy}acétate d'éthyle (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) dans 15 ml de toluène. On évapore à sec et on reprend avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec 2 fois 20 ml d'eau et 1 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis par de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,814 g de produit sous forme d'une huile jaune-pâle. 1.2. trans-4-(3-phénylprop-2-en-l-yl)pipérazine-l-30 carboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle On dissout 0,8 g (2,4 mmoles) de trans-4-(3-phénylprop-2-en- 1-yl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(éthoxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 1.1., dans 10 ml d'une solution 2M de méthylamine (20 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir 35 une heure et demie à température ambiante puis on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant d'abord par de l'acétate d'éthyle, puis par un mélange 90/10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient 0,548 g de poudre blanche Point de fusion ( C) : 109 - 111 LC-MS: M+H = 318 RMN-'H (DMSO-d6) : ô (ppm) : 7,80 (s large, 1H) ; 7,50 - 7,15 (m, 5H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,25 (td, 1H) ; 4,40 (s, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,10 (d, 2H) ; 2,60 (d, 3H) ; 2,40 (m, 4H). Exemple 2 (composé n 38) 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}1,4-diazepane-1-carboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle O N NO(NH2 job 2.1. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-1carbaldéhyde On chauffe à 80 C un mélange de 1,28 g (10 mmoles) de 1,4diazepane-1-carbaldéhyde et de 0,33 g (11 mmoles) de paraformaldéhyde dans 13 ml de dioxane jusqu'à obtention d'une solution homogène. On ajoute 1,70 g (10 mmoles) de 3-trifluorométhylphénylacétylène en solution dans 7 ml de dioxane et 1,81 g (10 mmoles) de diacétate de cuivre. On chauffe à 80 C pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante et on dilue par 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 25 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2/0,2 puis 96/4/0,4 et 94/6/0,6 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 30% pour obtenir 2,67 g de produit sous forme d'huile jaune. 2.2. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane On dissout 2,63 g (8,48 mmoles) de 4-{3- [3- (trifluorométhyl)phényl]prop-2yn-l-yl}-1,4-diazepane-l-carbaldéhyde obtenu à l'étape 2.1. dans 7,5 ml de méthanol. On ajoute 3,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (30 mmoles) à 35% et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On refroidit à température ambiante. On dilue par 20 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On décante puis on extrait la phase aqueuse par 2 fois 25 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 25 ml d'eau puis par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 2,25 g de produit sous forme d'huile rouge, utilisée tel quelle dans l'étape suivante. 2.3. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-lcarboxylate de 2-(éthyloxy)-2-oxoéthyle On chauffe à 60 C pendant une nuit une solution de 2,25 g (7,95 mmoles) de 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-1-yl}-1,4- diazepane obtenu à l'étape 2.2. et de 2,68 g (11,9 mmoles) de { [ (phényloxy) carbonyl] oxy} - acétate d'éthyle dans 10 ml de toluène. On ajoute 5 g de silice et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle puis par de l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,42 g de produit sous forme d'huile orange. 2.4. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-lcarboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle On dissout 0,77 g (1,87 mmole) de 4-{3[3- (trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-l-carboxylate de 2-(éthyloxy)-2-oxoéthyle obtenu à l'étape 2.3., dans 14 ml d'une solution 7 M d'ammoniac (98 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on ajoute 2 g de silice et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97/3/0,3 puis 95/5/0,5 et 93/7/0,7 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 30%. On recristallise ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,57 g de cristaux blancs. Point de fusion ( C) : 102-104 LC-MS: M+H = 384 RMN-1H (CDC13) ô (ppm) : 7,70 (s, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 6,15 (m large, 1H) ; 5,50 (m large, 1H) ; 4, 65 (s, 2H) ; 3, 65 (m+s, 6H) ; 2,85 (m, 4H) ; 1,95 (m, 2H) . Exemple 3 (composé n 49) 4-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-1carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle O H r N O(N.CH3 N J O Cl 3.1. carbonate de 4-nitrophényle et de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle A une suspension de 2,62 g {29,4 mmoles) de 2-hydroxy-N-méthylacétamide et de 16,5 g (58,7 mmoles) de diisopropyléthylamine supportée (Ps-DIEA d'Argonaut, charge = 3,56 mmoles/g) dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites portions et à température ambiante 5,93 g (29,4 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle. On poursuit l'agitation orbitalaire à température ambiante pendant 16 heures. On filtre la résine, on rince avec 150 ml de dichlorométhane et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6 g de produit sous forme de solide jaune clair que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. pipérazine-1,4-dicarboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution refroidie à 0 C de 1,1 g (3 mmoles) de carbonate de 4-nitrophényle et de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle préparé à l'étape 3.1., dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte, à environ 0 C, une solution de 0,53 g (2, 85 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane. On poursuit l'agitation à 0 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 3 heures. On concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane puis on augmente progressivement le gradient pour terminer l'élution avec l'acétate d'éthyle. On triture dans le diisopropyléther pour obtenir 0,61 g de produit sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante. 3.3. chlorhydrate de pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle A une solution de 2,68 g (8,9 mmoles) de pipérazine-1,4dicarboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle, obtenu selon l'étape 3.2., dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N dans l'isopropanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase organique par filtration à travers une cartouche hydrophobe et on concentre sous pression réduite. Après trituration dans l'isopropanol, on obtient 2,05 g de produit. Point de fusion ( C) : 167-169 C 3.4. 4-(2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-lcarboxylate de 2(méthylamino)-2-oxoéthyle On chauffe à 85 C pendant 16 heures, une solution de 0,073 g (0,3 mmole) de chlorhydrate de pipérazine-1carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle préparé à l'étape 3.3., 0,13 g (0,9 mmole) de carbonate de potassium et 0,069 g (0,29 mmole) de 1-(2bromo-éthoxy)-4-chlorobenzène dans 3 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les minéraux à travers une cartouche munie d'un fritté et contenant de la célite. On rince avec de l'acétone et on concentre sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,089 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS: M+H = 356 Point de fusion: 159-161 C RMN 'H (CDC12) ô (ppm) : 7,25 (dd, 2H) ; 6,85 (dd, 2H) ; 6,05 5 (large s, 1H) ; 4, 60 (s, 2H) ; 4, 10 (t, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 2,90 (d, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ; 2, 60 (m, 4H). Exemple 4 (composé n 25) 4-(2-naphtalèn-2-yléthyl)pipérazine-1carboxylate de 2-10 (méthylamino)-2-oxoéthyle H O A une solution refroidie à 0 C de 0,13 g (0,75 mmole) de 2-naphtalène-2yléthanol et de 0,19 ml (1,13 mmole) de diisopropyléthylamine dans 7,5 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,07 ml (0,9 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation à froid pendant 0,5 heure, puis à température ambiante pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,12 g (0,5 mmole) de chlorhydrate de pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2oxoéthyle préparé suivant l'exemple 3.3., et 0,20 g (1,5 mmole) de carbonate de potassium. On chauffe à 70 C pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on concentre sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans du dichlorométhane et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique par filtration sur une membrane hydrophobe et on concentre sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,069 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS: M+H = 356 Point de fusion: 133-135 C RMN 'H (CDC13) 5 (ppm) : 7,85 (m, 3H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55- 7,30 (m, 3H) ; 6, 05 (large s, 1H) ; 4, 60 (s, 2H) ; 3, 55 (m, 4H) ; 3,05- 2,65 (m, 7H) ; 2, 55 (m, 4H) . Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne base ou sel , base représente un composé sous forme de bas libre, alors que HC1 représente un composé sous forme de chlorhydrate. Tableau 1 O R2 H NONR3 (l) O R G A N R1 G [A]p n R2 R3 PF ( C) base (ou ou sel M+H) 1. 2-F-phényl liaisonCH2 1 H CH3 196-200 HCI 2. 2-CI-phényl liaison CH2 1 H CH3 212-217 HCI 3. 3-F-phényl liaison CH2 1 H CH3 161-166 HCI 4. 3-1-phényl liaison CH2 1 H CH3 (418) base 5. 3-CI-phényl liaison CH2 1 H CH3 203-207 HCI 6. 4-CI-phényl liaison CH2 1 H CH3 112-115 HCI 7. 4-CH30-phényl liaison CH2 1 H CH3 155-159 HCI 8. 4-(phénylCH2O)- liaison CH2 1 H CH3 172-178 HCI phényl 9. 4-(CH3)2CH-phényl liaison CH2 1 H CH3 104-108 HCI 10. 3-phényl-phényl liaison CH2 1 H CH3 111-114 HCI 11. 4-phényl-phényl liaison CH2 1 H CH3 173-179 HCI 12. naphtalèn-1-yl liaison CH2 1 H CH3 143-145 base 13. naphtalèn-2-yl liaison CH2 1 H CH3 184-186 HCI 14. phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 167-169 base 15. 3-Br-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 (384) base 16. 4-Br-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 (384) base 17. 4-CH30-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 124-126 base 18. 3-phényl-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 118-120 base 19. 4-phényl-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 148-150 base 20. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H H 125-127 base 21. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 109-112 base 22. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H CH2CH3 113-115 base 23. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H cyclopropyle 125-127 base 24. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H CH2- 113-115 base G [A]p n R2 R3 PF ( C) base (ou ou sel M+H) cyclopropyle 25. naphtalèn-2-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 133-135 base 26. naphtalèn-2-yl liaison (CH2)2 2 H H 115-119 base 27. indol-3-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 121-123 base 28. 1 1-diÉhén Iméth I liaison CH2 2 1 H CH3 86-88 base 29. É - liaison 1 H CH3 315-317 HCI 3-Br-phényl (398) É_ - 4 Br-phényl _ É (398) É_ - 3-Éhén I-Éhén I. 99 101 É. - 33. 4-Éhén 1-Éhén I liaison 1 H CH3 110-113 base naphtalèn-1-yl _ É (CH2)3 É s. É. 1,1-di-(4-F- . (CH2}3.. É . _ - phényl)méthyl É phényl CH2 " phényl CH2 IÉ " 3-CF3-phényl CH2 É 0 4 É. - É 3-CF3-phényl CH2 É É. É- - 4 5 Éhén I É CH2 2 É. - 2 CI-phényl É É É .. - 2-Cl-phényl É :. 2-c ano-Éhén I É É ._ - 44. É - 0 1 H H > 300 HCI 3-Cl-phényl 8 É .. É 3-c ano-Éhén I É 4 F-phényl É (CH2)2 4-Cl-phényl É (CH2)2 É 4-CI phényl É (CH2)2 É_ - 4-c ano-.hén I É CH2 2 É. - 51. 4-c ano-.hén 1 0 ( 9 1 H CH3 138-140 base 52. 4- CH3 3C-Éhén I 0 1 H CH3 111-113 HCI 4-CF3 phényl É . .. - 4-CF3O-phényl É É. É: ._ - 4-CF3O-Éhén I É É É. ._ - 56. 2-CI,3-CI-phényl 0 (CH2)2 1 H H 136-138 base 57. 2-C1,3-CI-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 132-134 base 58. 2-CI,4-Cl-phényl 0 (CH2)2 1 H H 178-180 base 59. 2-CI,4-Cl-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 102-104 base 60. 3-CI,4-CI-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 128-130 base 61. 3-C1,4-CI-phényl 0 (CH2)2 1 H H 126-128 base 62. 3-C1,5-CI-phényl O (CH2)2 1 H CH3 111-113 base 63. 3-CF3,5-CF3-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 137-139 base N R, G [AL n R2 R3 PF( C) base (ou ou sel M+H) 64. 3 4-(00H2O)- 0 (CH2)2 1 H CH3 139-141 base phényl 65. 3-phényl-phényl 0 (CH2)2 1 H H 120-122 HCI 66. 3-phényl-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 143-145 HCI 67. 4-phényl-phényl 0 (CH2)2 1 H H 238-240 base 68. 4-phényl-phényl 0 (CH2)2 1 H CH3 130-132 base 69. naphtalèn-1-yl O (CH2)2 1 H H 116-118 base 70. naphtalèn-1-yl 0 (CH2)2 1 H CH3 135-137 base 71. naphtalèn-2-yl 0 (CH2)2 1 H H 88-90 base 72. naphtalèn-2-yl O (CH2)2 1 H CH3 118-120 base 73. quinolin-6-yl O (CH2)2 1 H H 203-205 base 74. quinolin-6-yl 0 (CH2)2 1 H CH3 126-128 base 75. quinolin-8-yl 0 (CH2)2 1 H CH3 99-101 base 76. phényl 0 (CH2)3 1 H CH3 103-105 base 77. phényl C=0 (CH2)2 1 H CH3 141-143 base 78. 4-CI-phényl C=0 (CH2)2 1 H CH3 172-174 base 79. phényl C=0 (CH2)3 1 H CH3 110-112 base Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase). L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729- 734). Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80 C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HC1 10 mM (pH 8) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 p1 de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/m1). Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 pM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 pg tissu congelé par essai). Après 15 minutes à 25 C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de pL de chloroforme/méthanol (2:1). Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 iL) de la phase aqueuse contenant l'éthanolamine [1-3H] est compté par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 pM. Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention. Tableau 2 Composé CI50 N 21 0,072 pM 32 0,050 pM 33 0,032 pM Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH. L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée 20 dans un test d'analgésie. Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0, 9 contenant 5 % d'éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale ou par voie intrapéritonéale en suspension dans du Tween 80 à 0,5 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 1 le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg. L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 35 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide) , la N-palmitoyléthanolamine, la N-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes: la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène: migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète, les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires: arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, les douleurs aiguës ou chroniques périphériques, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie, les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures, les pathologies neurologiques et psychiatriques: tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses, les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques: maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, l'épilepsie, les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil, les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques, l'ischémie rénale, les cancers: tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaire, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes), les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes: psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjdgrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire, les maladies allergiques: l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes: SIDA, méningites, les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires: arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, l'ostéoporose, les affections oculaires: hypertension oculaire, glaucome, les affections pulmonaires: maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème, les maladies gastro- intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées, l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale. L'utilisation des composés selon l'invention, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition à un acide, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel d'addition à un acide, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) cidessus, ou son sel d'addition à un acide, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl- méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0, 01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé. 4, 2866888 25 Revendications 1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 7; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1_6- alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_3-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, C3-î-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1-3-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène; Z représente un groupe de formule: (CH2)o CH), (CHZ)5 o représente un nombre entier allant de 1 à 5; r et s représentent des nombres entiers et sont définis tels 20 que r+s soit un nombre allant de 1 à 5; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe SO, SO2, C=0 ou CH(OH) ; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, pyrrolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, (I) phthalazinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, indolyle, indolinyle, indanyle, indazolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle; R5 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, C1_6-alkyle, C1-6-alcoxy, hydroxyle, C1_6-thioalkyle, C1-6fluoroalkyle, C1_6-fluoroalcoxy, C1_6-fluorothioalkyle, NR,R8r NR7COR8r NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR,, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 ou -0- (C1_3alkylène) -0; R6 représente un groupe phényle, phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle; le ou les groupes R6 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, pipérazine, ce cycle étant 25 éventuellement substitué par un groupe C1_6-alkyle ou benzyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-Cl-3-alkyle; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 7; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y; X représente un groupe méthylène; Y représente soit un groupe C2alcènylène, soit un groupe C alcynylène; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe C=0; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, indolyle; R5 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, C1-6- alkyle, C1_6-alcoxy, C1-6-fluoroalkyle, C1_6-fluoroalcoxy ou -0- (C1_3- alkylène) -0 R6 représente un groupe phényle ou benzyloxy; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, 15 C3_7-cycloalkyle, C3_7- cycloalkyl-C1_3-alkyle; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé 20 en ce que n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; p représente un nombre entier allant de 1 à 3; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y; X représente un groupe méthylène; Y représente soit un groupe C2alcènylène, soit un groupe C2-alcynylène; G représente une liaison simple ou un atome d'oxygène; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, indolyle; R5 représente un trifluorométhyle R6 représente un R2 représente un R3 représente un C3_7-cycloalkyle, atome d'halogène, un groupe cyano ou un groupe phényle ou benzyloxy; atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle; atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7- cycloalkyl-C1_3-alkyle; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant l'étape consistant à transformer le carbamate-ester de formule générale (II) 0 R2 O /OR O (II) dans laquelle R1, R2, G, A, p et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et R 10 représente un groupe méthyle ou éthyle, par aminolyse au moyen d'une amine de formule générale R3NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (I) 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant l'étape consistant à transformer le carbamate-amide de formule générale (V) (V) dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, par réaction avec un dérivé de formule générale R1-G-[A] p-W (VI) dans laquelle R1i G, p et A sont tels que définis dans la formule générale (I) et W représente un atome de chlore, brome ou iode, ou un groupe mésylate ou tosylate. G-1- A 2866888 29 6. Composé répondant à la formule générale (II), 0 R2 OR (N O R G O Jp (04) dans laquelle R1, R2, G, A, p et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et R représente un groupe méthyle ou éthyle. 7. Composé répondant à la formule générale (V), R2 H N O) N.R3 O (V) dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament. 9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales ou l'incontinence urinaire.