Brevet FR2872704A1 — publié le 20060113

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée au traitement du cancer caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'au moins plusieurs principes actifs choisi parmi les suivants: un agent méthylant de PP2A, un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de P13 kinase, un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase. On désigne habituellement par "cancer" un ensemble de maladies ayant pour symptôme l'apparition de tumeurs. Ces tumeurs sont composées de cellules atypiques, ayant un pouvoir d'accroissement autonome, une délimitation imprécise, une capacité d'envahissement des tissus et vaisseaux voisins et une tendance à disséminer par la production de métastases. Bien que la plupart des facteurs favorisant l'apparition de tumeurs (prédispositions génétiques, exposition à des radiations, substances, infections, âge des patients...) soient connus et qu'un grand nombre de gènes impliqués dans le développement du cancer soient aujourd'hui identifiés, il n'existe pas réellement de médicament à l'heure actuelle permettant de reverser la transformation d'une cellule tumorale et de rétablir sa normalité. Les compositions utilisées en chimiothérapie visent essentiellement à éliminer de l'organisme les cellules tumorales, en particulier lorsqu'elles sont disséminées sous forme de métastases. Ces compositions sont plus ou moins sélectives selon le type de cancer à traiter et souvent mal tolérées par l'organisme. Ces compositions ne peuvent donc pas être prescrites sur une longue durée sans avoir des conséquences aggravantes sur l'état de santé des patients. Elles ont en outre l'inconvénient de ne pas empêcher totalement la récidive du cancer puisque l'origine du cancer à l'échelle de la cellule n'est pas traitée. En réalité le traitement thérapeutique du cancer se heurte à l'absence de cibles thérapeutiques évidentes, bien caractérisées, et communes aux différents types de cancer. Si de telles cibles avaient été identifiées, sans doute des composés efficaces, ayant un réel pouvoir de rémission sur les malades auraient déjà été identifiés. De nombreux composés sont cités dans la littérature pour avoir des effets cytostatiques. Cependant ces composés, pris isolément, n'ont pas permis à ce jour de soigner de manière définitive les malades atteints de cancer. Il résulte de cette situation que la chirurgie, complétée parfois par la chimiothérapie, reste la manière la plus efficace de traiter le cancer. Face à ce constat, les inventeurs ont eu l'idée de concevoir une plurithérapie fondée sur une approche phénoménologique du cancer, qui pourrait venir compléter ou remplacer les thérapeutiques actuelles du cancer (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie...). Les inventeurs se sont basés sur les observations faites par Otto Warburg (1883-1970), avant la deuxième guerre mondiale, selon lesquelles les cellules tumorales produisent davantage d'acide lactique que les cellules saines, et consomment des quantités accrues de glucose [Watson J.D., Molecular biology of the gene, 3d Ed., W.A. Benjamin Inc Menolo Park California,1976]. Ils ont interprété la surproduction d'acide lactique et la consommation accrue de glucose comme étant la conséquence d'un dérèglement de la glycolyse (voie d'Embden-Meyerhof). La glycolyse se définit comme une série de réaction consistant à dégrader du glucose-6-phosphate pour former du pyruvate et permettant de fournir à la cellule de l'énergie (deux molécules d'ATP) ainsi qu'un certain potentiel réducteur (par réduction du NAD). Cette série de réaction fait appel à l'action de diverses enzymes [LEHNINGER A. et al. Principes de biochimie, FLAMMARION. 1994], en particulier la pyruvate kinase, qui est l'unique enzyme permettant la transformation du Phosphoenol pyruvate (PEP) en pyruvate (figure 1). Il a été démontré dans le cas de certains cancers, que la pyruvate kinase pouvait être maintenue inactive sous une forme dimérique (M2) phosphorylé, 5 alors que la forme active de cette enzyme est tétramérique (M4) déphosphorylée (figure 2). Lorsque la pyruvate kinase est présente sous sa forme inactive M2, la formation de pyruvate par la voie d'Embden-Meyerhof est interrompue. La cellule dans ces circonstances doit faire face à la fois à l'accumulation dans le cytoplasme des produits de dégradation du glucose-6-P, tels que le fructosel-6P, fructose 6P, phosphoenolpyruvate, Gly-2,3 biphosphate (2- 3 DPG) ainsi que d'autres métabolites du glucose, et à un déficit en pyruvate. L'accumulation de 2-3 DPG dans le cytoplasme est néfaste pour la cellule car le 2-3 DPG majore la libération d'oxygène par l'hémoglobine, ce qui forme du super oxyde tissulaire. Une telle production de radicaux libres a un effet destructeur sur de nombreux constituants cellulaires, en particulier l'ADN, ce qui provoquer des mutations dans les gènes. Le déficit en pyruvate, pour sa part, oblige la cellule à mobiliser l'acide malique et l'alanine de sorte à former du pyruvate par une autre voie métabolique que celle d'Ebden-Meyerhof, dont il résulte une production importante de lactate se transformant en acide lactique. L'accumulation d'acide lactique a des effets négatifs sur la cellule car elle tend à acidifier le milieu cellulaire, ce qui, par la destruction de certains tissus, favorise la diffusion du cancer [Stern R. et al., Lactate stimulates fibroblast expression of hyaluronan and CD44: the Warburg effect revisited]. Parallèlement, la beta-oxydation des acides gras résulte en la production d'acetyl coA. Cependant cette production est consommatrice d'énergie et insuffisante pour satisfaire les besoins de la cellule. La diminution de la quantité de pyruvate disponible dans la cellule entraîne un déficit en acetyl-CoA, qui est le principal substrat du cycle de Krebs. Or, le moyen principal de compenser ce déficit en acetyl-CoA pour la cellule est de favoriser l'entrée de glucose dans le cytoplasme. L'augmentation du taux de glucose que l'on observe dans les cellules cancéreuses trouve son explication dans ce phénomène paradoxal de compensation. II est, en outre, bien connu que l'entrée du glucose dans la cellule est modulée positivement par les récepteurs à insuline qui sont couplés à l'activation de certains effecteurs, en particulier les P13 kinases, qui ont le pouvoir d'inhiber la phosphatase PTEN (voir plus loin) et les MAP kinases. Les MAP-kinases ont la particularité de pouvoir activer la phosphatase PP1, qui est un des principaux activateurs du MPF (Maturation Promoting Factor) Le MPF est un complexe associant des kinases et des cyclines et qui autorise le passage de la cellule d'une phase du cycle cellulaire dans une autre et ainsi de provoquer une mitose. Une mitose s'analyse comme la division d'une cellule mère en deux cellules filles. Lorsque les cellules se retrouvent en mitose, elles sont amenées à faire face à des besoins énergiques importants, ce qui les oblige à accentuer leur métabolisme de type glucidique. Dans le cas d'un dysfonctionnement de la glycolyse, tel celui qui vient d'être évoqué, la production de lactate et de radicaux libres se trouve systématiquement augmentée, alors que la cellule ne parvient pas à fournir les quantités d'acétyl-CoA nécessaires au cycle de Krebs. La cellule est donc contrainte de faire entrer toujours plus de glucose, ce qui a pour double conséquence de stimuler la division cellulaire et augmenter le désordre métabolique au sein de la cellule. Dans de telles conditions, après plusieurs cycles cellulaires, les divisions cellulaires deviennent de plus en plus anarchiques. Les cellules perdent leur caractère de cellules différenciées pour se transformer en cellules tumorales peu différenciées ayant la capacité de migrer vers d'autres parties du corps et susceptibles de devenir le foyer de nouvelles tumeurs. Ayant ainsi observé que le processus de cancérisation pouvait s'expliquer par une déficience de la glycolyse, en particulier une déficience de l'enzyme pyruvate kinase, les inventeurs ont cherché le moyen de rétablir, par différents moyens, le fonctionnement normal de la voie d'EbdenMeyerhof dans les cellules cancéreuses. Ils ont mis au point des compositions pharmaceutiques comprenant des principes actifs destinés à diminuer l'accumulation des produits glycolytiques dans la cellule, en particulier dans le but de rétablir l'activité enzymatique de la pyruvate kinase. L'association de plusieurs de ces principes actifs permet l'obtention de compositions pharmaceutiques ayant la double fonction de réguler la glycolyse, mais également de limiter l'entrée du glucose dans la cellule. Contrairement aux thérapies de l'art antérieur, les présentes compositions ont pour but d'inhiber le processus de transformation des cellules tumorales et d'empêcher, de cette manière, la propagation du cancer. DESCRIPTION De manière générale, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique destinée au traitement du cancer caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs principes actifs ayant l'effet direct ou indirect de réguler la glycolyse ou de diminuer l'entrée du glucose dans la cellule. Les principes actifs visés par l'invention consiste en les suivants: un agent méthylant de PP2A, un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de PI3 kinase, un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase. Lesdits principes actifs peuvent être administrés simultanément ou successivement dans le temps. Une composition pharmaceutique selon l'invention prévoit plus particulièrement l'association d'au mois deux de ces principes actifs. Selon un aspect préféré de l'invention, l'association de ces principes actifs comprend, d'une part, au moins en un agent méthylant de PP2A, et d'autre part, au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de PI3 kinase, un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase. Une telle composition vise à agir sur l'étape essentielle de la glycolyse (voie d'Ebden-Meyerhof) qui consiste en la transformation du PEP (Phosphoenol pyruvate) en pyruvate avec formation d'ATP. Cette étape qui ne connaît pas de voie biochimique de remplacement, est catalysée par une enzyme, la pyruvate kinase, qui est présente naturellement sous deux formes: une forme tétrémérique (M4) qui correspond à sa forme active et une forme dimérique (M2) correspondant à la forme inactive (figure 2). Des études ont montré que la forme active (M4) correspondait à la forme déphosphorylée de l'enzyme. Dans certains cas de cancer, la transformation du PEP (Phosphoenol pyruvate) en pyruvate par la pyruvate kinase ne s'opère pas convenablement. Cette transformation défectueuse se traduit par une accumulation de produits glycolytiques dans le cytoplasme de la cellule, ayant pour conséquence les effets sur le métabolisme décrits par Warburg. Les études [Mazurek S. et al., 2002, pyruvate linase type M2: a crossroad in the tumor metabolome, Br. J.Nutr., 87suppll:S23-9] ont montré que le faible rendement de transformation du PEP en pyruvate, dans le cas de ces cancers, était corrélé à une quantité insuffisante d'enzyme de forme active déphosphorylée M4 par rapport à celles de forme M2 phosphorylée. Il est donc apparu qu'une phosphatase capable de convertir la pyruvate kinase de la forme M2 en la forme M4 était requise pour cette étape essentielle de la glycolyse, consistant à transformer le PEP en pyruvate. Par phosphatase, on entend une enzyme capable de libérer l'acide phosphorique afin d'activer la pyruvate kinase. Les inventeurs ont identifié la phosphatase en question comme étant la phosphatase PP2A ou une protéine de fonction équivalente. La phosphatase PP2A est décrite par Vafai et Stock [2002, Protein phosphatase 2A méthylation: a link between elevated plasma homocysteine and Alzheimer's disease, FEBS Lett., 8: 518: 1-4] comme étant impliquée dans la déphosphorylation les protéines Tau, qui sont des protéines qui participent à la formation du fuseau mitotique. Les protéines Tau ont le pouvoir de précipiter la tubuline des microtubules qui constituent le fuseau mitotique. Les travaux de Vafai et Stock ont montré que l'activation de PP2A nécessitait l'intervention d'une carboxy-méthylase ayant pour fonction de méthyler PP2A. Dans la maladie d'Alzheimer, un déficit en méthyle rend ainsi PP2A inapte à réprimer les protéines Tau. En l'absence de PP2A méthylée, les protéines Tau sont hyper-phosphorylées ce qui a pour conséquence une polymérisation anormale de la tubuline à l'intérieur des neurones. La tubuline polymérisée forme alors des plaques à l'intérieur des neurones, ce qui provoque le dysfonctionnement des neurones. La phosphatase PP2A est décrite pour avoir différentes fonctions. L'une d'entre elles consiste à maintenir le MPF (Maturation Promoting Factor) dans une forme inactive. Le MPF est un régulateur du cycle cellulaire associant des kinases et des cyclines sous la forme d'un complexe. Lorsque PP2A se trouve dans sa forme active, c'est-à-dire méthylée, elle réprime l'activation du MPF en déphosphorylant une des protéines du complexe appelée CDC25. Comme dans le cas des protéines Tau, PP2A doit être convenablement méthylée pour pouvoir réprimer efficacement CDC25 [Karaiskou A. et al. 1999, Phosphatase 2A and polo kinase, two antagonist regulators of cdc25 activation and MPF auto amplification, J. cell. Sci., 112:3747-56]. Ainsi, lorsque PP2A n'est pas convenablement activée ou défaillante, CDC25 se trouve phosphorylée via l'action d'une autre enzyme: la CDC25 phosphorylase. En pareil cas, la phosphorylation de CDC25 conduit à l'activation du MPF et au déclanchement d'une nouvelle phase du cycle cellulaire aboutissant à la mitose. La phosphatase PP2A exerce donc un pouvoir de régulation à la fois sur la régulation de la glycolyse, sur la formation du fuseau mitotique (via les protéines Tau), et sur le cycle cellulaire (via CDC25). La phosphatase PP2A est également connue pour avoir une activité dans la phosphorylation de gènes suppresseurs de tumeurs tels que rb ou p53 [Li X. et al., 2001, Protein Phosphatase 2A and its B56 regulatory subunit inhibit Wnt signaling in Xenopus, EMBO J. 20:4122-31]. Cette activité constitue une raison supplémentaire de maintenir PP2A à un niveau d'expression (ou d'activité enzymatique) élévé chez les patients atteints de cancer. Un aspect préféré de l'invention consiste donc à proposer une composition pharmaceutique pour le traitement du cancer comprenant au moins un principe actif ayant pour fonction de maintenir ou restaurer l'activité de PP2A. La phosphatase PP2A présente, à l'état naturel, de nombreux isomorphes [Lechward K. et al., 2001, Protein phosphatase 2A: variety of forms and diversity of functions, Acta. Biochim. Pol., 48:921-33] et un polymorphisme génétique susceptible d'expliquer certaines variations que l'on observe dans le développement de cancer. Un tel polymorphisme est d'un grand intérêt pour le diagnostique du cancer, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et la détermination des sites actifs de l'enzyme PP2A. C'est pourquoi un aspect particulier de l'invention consiste à utiliser les séquences nucléotidiques des gènes codant pour PP2A ou l'un de ses isoformes, aux fins de réaliser du génotypage ou pratiquer le diagnostique du cancer. Les séquences peptidiques correspondant aux séquences nucléotidiques susmentionnées, obtenues par voie recombinante ou extraites d'échantillons prélevés sur un patient, peuvent être utilisées dans un but diagnostique, notamment en vue de produire des tests immunologiques. Des anticorps reconnaissant spécifiquement les séquences 25 peptidiques de PP2A peuvent, en outre, être obtenus, non seulement aux fins de produire ces tests immunologiques, mais encore dans un but thérapeutique. Un autre aspect particulier de l'invention consiste à analyser la manière dont PP2A est méthylée ou dé-méthylée au contact de différentes substances, afin de déterminer l'activité cancérigène d'un toxique réelle ou potentielle. Un aspect plus préféré de l'invention consiste en une composition pharmaceutique pour le traitement du cancer comprenant au moins un agent méthylant. On entend par agent méthylant tout composé permettant de transférer un groupe méthyle. Les agents méthylant préférés de l'invention sont la sérine, le folate, 10 la méthionine, la S-adénosyl méthionine, la vitamine B12, le tétrahydrofolate, la choline, le manganochlorure d'acétylcholine et la bétaïne. Les agents méthylants sont décrits dans la littérature comme des composés ayant une influence positive au regard de la prévention du cancer Des études épidémiologiques ont ainsi montré que la consommation de produits riches en méthyle avait tendance à diminuer les risques de cancer [Pascale R.M. et al., 2002, Chemoprevention of hepatocarcinogenesis: Sadenosyl-L-methionine, Alcohol 27:193-8].. Cependant certains auteurs considèrent qu'un excès de donneur de méthyle peut augmenter les risques de cancer du poumon, de lymphomes et de leucémies. Ils ont montré, en effet, que l'excès de méthyle au niveau du noyau pouvait entraîner une hyperméthylation des séquences promotrices de gènes codant pour des protéines essentielles, en particulier les phosphatases PTEN (voir plus loin) qui sont considérées comme des protéines ayant des effets antitumoraux [Soria J.C. et al., 2002, Lack of PTEN expression in non small cell lung cancer could be related to promoter methylation, Clin. Cancer. Res., 8:1178-84]. En outre, certains traitements contre le cancer utilisent comme principes actifs le methotrexate et l'aminopterine, qui ont tous deux pour effet d'inhiber les réactions de méthylation. Aussi, est-il proposé au titre de l'invention, des compositions pharmaceutiques associant un agent méthylant avec au moins un autre principe actif parmi ceux cités précédemment permettant de limiter les effets secondaires d'un excès de méthyle dans la cellule, tel qu'en particulier un inhibiteur d'histone déacétylase. Les histone-déacétylases sont les enzymes qui fixent les groupements méthyles aux séquences promotrices des gènes afin d'en empêcher la transcription. L'utilisation d'inhibiteurs de ces enzymes a pour but de limiter le "silençage" excessif des gènes, occasionné par un apport trop important au niveau du noyau de groupements méthyles. Par "inhibiteur", on désigne dans le présent mémoire, un effecteur moléculaire capable de diminuer l'activité d'une enzyme donnée. Les inhibiteurs d'histone déacétylase préférés de l'invention sont le butyrate, le phenylbutyrate, la trichostatine et le valproate, ou une combinaison de ces derniers. Il est également prévu d'ajouter aux compositions pharmaceutiques selon l'invention un agoniste des protéines PTEN. On entend par agoniste des protéines PTEN, une substance naturelle ou médicamenteuse ayant, au moins en partie, les mêmes effets que 25 les protéines PTEN. Des études ont montré que les phosphatases PTEN étaient réprimées dans certaines cellules cancéreuses. Or, ces protéines sont décrites pour réguler négativement les kinases de type PI3 impliquées dans le transport du glucose. Il est donc utile de maintenir un niveau élevé d'activité des phosphatases PTEN afin de limiter l'entrée de glucose dans la cellule, et à défaut, d'employer un agoniste permettant d'obtenir les mêmes effets. Un agoniste des protéines PTEN préféré de l'invention est le rosiglitazone [Patel L. et al., 2001, tumor suppressor and anti- inflammatory actions of PPARgamma agonists are mediated via upregulation of PTEN, Current. Biol. 11:764-8]. L'effet d'une diminution de l'entrée du glucose dans les cellules peut être obtenu par d'autres produits que ceux cités plus haut. On peut utiliser en particulier des produits connus pour être utile dans le traitement du diabète. Ces produits, dans la mesure où leur association avec les autres principes actifs de l'invention n'est pas toxique pour les malades, sont considérés comme pouvant entrer dans une composition pharmaceutique selon l'invention. Un aspect préféré de l'invention consiste donc à associer au moins un agent méthylant avec au moins un produit utile au traitement du diabète dans le but de réaliser un traitement contre le cancer. Une possibilité consiste, par exemple, à ajouter aux compositions pharmaceutiques selon l'invention un ou plusieurs analogues ou compétiteurs 20 du glucose, tel que le 5-mannoheptulose ou la 2-deoxyglucose. On entend par analogue, une molécule de structure voisine pouvant se substituer à une autre molécule. Par compétiteur, on entend un analogue capable de concurrencer ladite molécule sur son site d'action. II est également possible d'associer aux principes actifs décrits précédemment des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les kinases sont les enzymes qui assurent le transfert d'un 30 phosphate provenant de l'adénosine triphosphate (ATP) sur un accepteur qui est ainsi activé. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase permettent d'inhiber l'action des récepteurs à insuline à tyrosine kinase. Ils permettent notamment de réprimer l'activité des tyrosines kinases, de manière à inhiber la voie de signalisation des MAPkinases, dont dépend l'activité de la phosphatase PP1. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase préférés de l'invention sont le PD 9805G et la Wortmanine, ainsi que l'adénosine ou des médicaments anticancéreux actuels tels que le GLIVEC ou I'IRESSA. La phosphatase PP1 est une enzyme qui, à l'inverse de PP2A, a le pouvoir d'activer CDC25. L'activation de CDC25 a pour conséquence l'activation du MPF, qui comme décrit précédemment est un des principaux facteurs de déclanchement de la mitose. PP1 agit donc en sens contraire de PP2A. Lorsque PP2A est déficiente, le cycle cellulaire est activé et la cellule se trouve dans une situation où le cycle cellulaire n'est plus contrôlé. Selon un aspect préféré de l'invention, les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent l'association d'au moins un des principes actifs décrits précédemment avec un inhibiteurs de PP1 dans le but de diminuer les effets de PP1 sur le cycle cellulaire. Ces inhibiteurs peuvent être des inhibiteurs spécifiques ou non spécifiques [Yan Y et al., 1999, distinct rotes for PP1 and PP2A in phosphorylation of the retinoblastoma protein. PP2A regulates the activity of G(1) cyclin dependant kinases. J. Biol. Chem., 274(3):1917-24]. Les inhibiteurs préférés de PP1, au titre de l'invention sont choisis parmi la cantharidine, la tautomycine et la rapamycine [Mc Clusey A. et al., 2001, The inhibition of protein phosphatases 1 and 2A: a new target for rational anti-cancer drug design ?, Anticancer Drug. Des., 16:291-303] qui sont des inhibiteurs de phosphatase à spectre assez large, ou la combinaison d'un de ces inhibiteurs. On peut aussi inhiber PP1 via son antagoniste naturel DARP 32, lequel est activé par les agonistes Dl tels que la dopamine. Il convient, bien entendu, de doser cet inhibiteur de sorte à inhiber PP1 tout en préservant la fonctionnalité de PP2A. Selon un aspect particulier de l'invention, un inhibiteur de PP1 peut être utilisé uniquement aux fins de fabriquer un médicament pour limiter la progression du cycle cellulaire. Selon un autre aspect de l'invention, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase tel que le fructose 1-6 biphosphate ou le xylulose-5P [Nishimura M. et al., 1995, Purification and characterization of a novel xylulose 5-phosphate activated protein phosphatase catalyzing dephosphorylation of fructose-6-phosphate, 2-kinase:fructose-2,6biphosphatase, J. Biol. Chem., 270:26341-6] est utilisé pour activer la réaction de transformation du PEP en pyruvate au cours de la glycolyse. Un activateur de la pyruvate kinase selon l'invention permet d'augmenter le rendement de la réaction catalysée par la pyruvate kinase, notamment lorsque PP2A est déficiente dans son rôle d'activation de la pyruvate kinase. Un activateur est direct lorsqu'il joue son rôle d'activateur directement sur la pyruvate kinase, il est indirect lorsqu'il agit sur la pyruvate kinase via un activateur intermédiaire, par exemple PP2A. De préférence, l'activateur de la pyruvate kinase utilisé pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer est, au choix, un xylulose 5-P, un céramide, un agoniste des récepteurs Al de l'adénosine tel le N-6-cyclopentyladénosine, un sel de manganèse tel que le manganochlorure d'acétylcholine ou une combinaison de ces produits. Ces activateurs ont pour but d'éviter le phénomène de saturation de la glycolyse qui est observé dans l'effet Warburg. Une composition selon l'invention peut comprendre, en outre, un ou plusieurs inhibiteurs de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un ou plusieurs inhibiteurs de la citrate synthase. Dans le cas du cancer, il est supposé que ces deux enzymes, citrate synthase et phosphoenol pyruvate carboxykinase demeurent actives. La phosphoenol pyruvate carboxykinase est une enzyme qui intervient dans la cancer dans la transformation de phosphoenol en oxalo- acétate. Grâce à l'action de la citrate synthase, cet oxaloacétate est transformé avec de l'acétyl-coA en citrate dans la première étape du cycle de Krebs. L'inhibition de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et de la citrate synthase minorent ainsi le catabolisme en particulier des acides gras et des acides aminés. Des inhibiteurs préférés de la phosphoenol pyruvate carboxykinase sont l'aspartate, la metformine et les dérivés du tryptophane. Un inhibiteur de la citrate synthase peut consister en du fluoro acétyl co-A. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer. Elles peuvent être utilisées dans une méthode de traitement d'une croissance cellulaire anormale chez un mammifère, en particulier lorsque la croissance cellulaire anormale est un cancer, faisant plus particulièrement partie du groupe comprenant le cancer du poumon, le cancer des os, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le cancer de la tête et du cou, un mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer du côlon, le cancer du sein, un carcinome des trompes de Fallope, un carcinome de l'endomètre, un carcinome du col, un carcinome du vagin, un carcinome de la vulve, la maladie de Hodgkin, le cancer de l'cesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, le cancer de la thyroïde, le cancer de la glande parathyroïde, le cancer de la glande surrénale, un sarcome d'un tissu mou, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la prostate, une leucémie chronique ou aiguë, des lymphomes lymphocytaires, le cancer de lavessie, le cancer du rein ou de l'uretère, un carcinome des cellules rénales, un carcinome du bassinet, des néoplasies du systèmes nerveux central (SNC), un lymphome primaire du SNC, des tumeurs de l'axe rachidien, un gliome du tronc cérébral, un adénome hypophysaire ou une association de plusieurs des cancers précités. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent prendre différentes formes, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. L'invention consiste également en un produit contenant au moins un agent méthylant de PP2A, et d'autre part, au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de P13 kinase un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cytostatique ou anti-cancéreuse. Un aspect particulièrement préféré de l'invention consiste en l'utilisation du xylulose 5-P pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. FIGURES Figure 1: Schéma simplifié du métabolisme du glucose dans la cellule, montrant les principales étapes de la glycolyse. On notera la place prépondérante qu'occupe la pyruvate kinase dans le processus conduisant à la production de pyruvate et d'acétyl CoA, qui sont essentiels au cycle de Krebs. Figure 2: Activation de la pyruvate kinase par PP2A. Cette figure montre comment la phosphatase PP2A, sous la forme d'un trimère, est activée par l'action d'une méthylase utilisant comme donneurs de méthyle des composés tels que la vitamine B12, le folate et la serine et comme activateurs annexes d'autres composés comme le xylulose-5P et du céramide. Cette méthylation rend PP2A active vis-à-vis de la pyruvate kinase. Une fois méthylée, PP2A permet l'activation de la pyruvate kinase en la faisant passer de sa forme M2 phosphorylée inactive à sa forme M4 active déphosphorylée. Cette réaction consomme du Fructose 1-6 bis P. Figure 3: Incidence de différents facteurs (virus, action physique ou chimique et nutritionnels) sur l'intégrité de PP2A et implication d'une déficience de PP2A dans le processus de cancérisation. Cette figure reconstitue le processus par lequel une déficience de PP2A est à l'origine d'un processus de cancérisation prenant la forme d'un "cercle vicieux". Les inventeurs ont reconstitué l'enchaînement des différentes étapes de ce processus à partir de données bibliographiques éparses. C'est à partir de ce schéma global qu'ont été définies les compositions pharmaceutiques selon l'invention. Le point de départ de ce schéma est une altération par des facteurs exogènes de l'activité enzymatique de la phosphatase PP2A. Cette altération a pour conséquence l'inactivation de la pyruvate kinase et donc une baisse de rendement de la glycolyse. La cellule compense cette baisse de rendement de la dégradation du glucose par un apport supplémentaire de glucose. Cette entrée de glucose entraîne, d'une part, l'activation des MAP-kinases et PI3-kinase, lesquelles sont liées aux récépeteurs à insuline à tyrosine kinase, et d'autre part, à une saturation de la glycolyse. Les MAP- kinases activent la phosphatase PP1 qui agit positivement sur certains régulateurs du cycle cellulaire, favorisant la mitose. En parallèle, les MAP-kinases augmentent la perméabilité de la membrane nucléaire, ce qui permet une entrée de méthyle dans le noyau, ayant pour effet une hyperméthylation des gènes, en particulier ceux codant les phosphatases PTEN. Lorsque l'activité des phosphatases PTEN est diminuée, la voie de signalisation des P13-kinase est augmentée et l'entrée de glucose dans la cellule devient d'autant plus importante. Au final, la cellule connaît un désordre métabolique tel, que son développement devient totalement anarchique. Figure 4: Schéma donnant les différents domaines d'intervention de PP2A et PP1 et leurs modes de régulation respectifs. Ce schéma, réalisé par les inventeurs, permet de visualiser le rapport de force existant entre les phosphatases PP2A et PP1. Leur action est globalement opposée, ce qui explique qu'il est nécessaire de soutenir l'activité de PP2A tout en réprimant celle de PP1. PP2A agit à la fois sur la glycolyse via l'activation de la pyruvate kinase et inhibe le cycle cellulaire en réprimant CDC25. Il s'agit donc d'un facteur tendant au maintien de la cellule dans une phase de différentiation. A l'inverse PP1 agit positivement sur CDC25 et agit en tant qu'agent mitogène. PP1 est activé par les MAP-kinases et donc réagit positivement à l'entrée de glucose dans la cellule. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'au moins deux principes actifs choisi parmi les suivants: un agent méthylant de PP2A, un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de P13 kinase, un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend l'association entre, d'une part, au moins un agent méthylant de PP2A et d'autre part au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant un inhibiteur de phosphatase PP1, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de P13 kinase un compétiteur du glucose, un inhibiteur de la phosphoenol pyruvate carboxykinase et un inhibiteur de la citrate synthase. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'un agent méthylant de PP2A et d'un inhibiteur d'histone déacétylase. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 25 2, caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'un agent méthylant de PP2A et d'un agoniste de la pyruvate kinase. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'un agent méthylant de 30 PP2A et d'un inhibiteur de la tyrosine kinase. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend l'association d'un agent méthylant de PP2A, d'un inhibiteur de phosphatase PP1 et d'un inhibiteur d'histone déacétylase. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 6 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agoniste de PTEN, en particulier le rosiglitazone. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un inhibiteur de la tyrosine kinase. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un compétiteur du glucose, en particulier un compétiteur du glucose ayant pour effet de diminuer l'entrée du glucose dans la cellule, plus particulièrement le 5mannoheptulose ou le 2-déoxyglucose. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un inhibiteur de PI3 kinase. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle l'agent méthylant de PP2A est choisi dans le groupe comprenant la sérine, le folate, la méthionine, la S-adenosyl méthionine, la vitamine B12, la choline, le manganochlorure d'acétylcholine et la bétaïne. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle l'inhibiteur de phosphatase PP1 est la cantharidine, la tautomycine, la rapamycine ou l'inhibiteur naturel DARP 32 de ladite phosphatase PP1. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle l'inhibiteur d'histone deacétylase est un butyrate, un phénylbutyrate, la trichostatine ou le valproate. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle l'activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase est le xylulose 5-P, un céramide, un agoniste des récepteurs Al de l'adénosine tel que le N-6-cyclopentyladénosine ou un sel de manganèse tel que le manganochlorure d'acétylcholine. 15. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer. 16. Produit contenant au moins un agent méthylant de PP2A, et d'autre part, au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant un inhibiteur de phosphatase, un inhibiteur d'histone déacétylase, un activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un agoniste de PTEN, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de P13 kinase et un compétiteur du glucose, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cytostatique ou anticancéreuse. 17. Un médicament caractérisé en ce qu'il comprend du xylulose-5P 18. Utilisation d'un activateur indirect de la pyruvate kinase pour la 30 fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. 19. Utilisation selon la revendication 18, dans laquelle l'activateur direct ou indirect de la pyruvate kinase est le xylulose-5P.