Brevet FR2864958A1 — publié le 20050715

R12 O CH2 N-! -RI O (Z) DERIVES DE N-[(1,5-DIPHENYL-1H-PYRAZOL-3-YL)METHYL] SULFONAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(1,5-diphényl-lHpyrazol-3-yl)méthyl]sulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole, présentant une affinité par les récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP 0 656 354 et US 5 624 941. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(1,5-diphényl-lHpyrazol-3-yl)méthyl]sulfonamide qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle: - R1 représente un (C1-C6)alkyle; ^ un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C3)alkyle; É un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe CH3SO2-, un groupe (C1-C3)alkylcarbonyle, un phényle; R2 O CHZ N S R1 O 10 (I) 30 un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1- C3)alcoxy; un radical trifluorométhyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un (C1-05)alcoxy, un radical trifluorométhyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C6)alkyle ou (C1C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à six atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C3)alcoxy ou respectivement (C1-05)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à cinq atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit: - RI représente un éthyle, un isopropyle, un n-butyle; un cyclohexyle; ^ un cyclohexylméthyle; É un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 3-chloro-4-fluorophényle, un 4- bromo-2-éthylphényle, un 3-méthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 3,5- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3- cyanophényle, un 2-(trifluorométhyl)phényle, un 3-(trifluorométhyl) phényle, un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 2- (trifluorométhoxy)phényle, un 3-(trifluorométhoxy)phényle, un 2- (méthylsulfonyl)phényle, un 3-acétylphényle, un 3-biphényle; un 4- un 3-chlorobenzyle, un 3-(trifluorométhyl)benzyle, (trifluorométhyl)benzyle; - et/ou R2 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R3 représente un méthyle ou un éthyle; - et/ou R4 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R5 est en position -4- du phényle et représente un atome de brome ou de 20 chlore; et/ou R6 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R7 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R8 est en position -4- du phényle et représente un atome de chlore; - et/ou R9 est en position -2- du phényle et représente un atome de chlore; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi ces derniers composés préférés, on préfère particulièrement, les composés de formule (I) pour lesquels: - RI représente un éthyle, un isopropyle, un n-butyle; un cyclohexyle; É un cyclohexylméthyle; ^ un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 3-chloro-4-fluorophényle, un 4-bromo-2-éthylphényle, un 3-méthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 3, 5-diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3cyanophényle, un 2-(trifluorométhyl)phényle, un 3-(trifluorométhyl) phényle, un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 2- trifluorométhoxy)phényle, un 3-(trifluorométhoxy)phényle, un 2- (méthylsulfonyl)phényle, un 3-acétylphényle, un 3-biphényle; un 3- chlorobenzyle, un 3-(trifluorométhyl)benzyle, un 4-(trifluorométhyl) benzyle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un méthyle ou un éthyle; - R4 représente un atome d'hydrogène; R5 est en position -4- du phényle et représente un atome de brome ou de chlore; - R6 représente un atome d'hydrogène; - R7 représente un atome d'hydrogène; - R8 est en position -4- du phényle et représente un atome de chlore; - R9 est en position -2du phényle et représente un atome de chlore; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]butane-1-sulfonamide; N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]méthyl]cyclohexanesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]cyclohexylméthanesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-chlorobenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]- 4-tert-butylbenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-méthoxybenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N- [[5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichl orophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol-3yl]méthyl]-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-2-(méthylsulfonyl)benzènesulfonamide; - N- [[5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl -1H-pyrazol -3- yl]méthyl]1-(3-chlorophényl)méthanesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]méthanesulfonamide; - N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-chloro-4-fluorobenzènesulfonamide; - N- [ [5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol- 3 -yl]méthyl]-butane- 1 -sulfon ami de; 3-chloro-N- [ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H- pyrazol-3-yl] méthyl]benzènesulfonamide; - 4-tert-butyl-N-[ [5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol3-yl]méthyl]benzènesulfonamide; - N- [ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3yl]méthyl]-3-méthoxybenzènesulfon ami de; - N- [ [5-(4-chlorophén yl)1-(2,4-dichl orophényl) -4 -méth yl - 1H-p yrazol -3-yl]méthyl]-3 -c yanobenzènesulfon ami de; N-[[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; N-[[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-2-(trifluorométhoxy)benzènesulfonamide; - N-[ [5-(4-chi orophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3 - yl] méthyl] 2-(méthylsulfonyl)benzènesulfonamide; - 3-chloro-N-[ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H- pyrazol-3 yl]méthyl]-4-fluorobenzènesulfonamide; - 4-bromo-N-[ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1Hpyrazol-3-yl]méthyl]-2-éthylbenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl] éthanesulfonamide; - N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl] propane-2-sulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl] butane- 1 -sulfon amide; - N-[ [5 -(4 -bromophén yl)- 1 -(2,4 -dichl orophén yl)-4 -éth yl -1H- pyrazol-3 -yl]méth yl] cyclohexanesulfonamide; N- [ [5-(4-bromophényl)-1(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1 H-pyrazol-3 -yl] méthyl]-1cyclohexylméthanesulfonami de; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-chlorobenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthylJ-2-chlorobenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-méthylbenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-4-tert-butylbenzènesulfonamide; N-[ [5-(4-bromophén yl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-4méthoxybenzènesulfonami de; - N-[ [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3- yl]méthyl]-3méthoxybenzènesulfonamide; - N- [ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophén yl)-4-éthyl-1 H-pyrazol-3- yl] méthyl] -4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1 H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-2-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3-(trifluorométhoxy)benzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-2- (trifluorométhoxy)benzènesulfonamide; 3-acétyl-N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1Hpyrazol-3-yl]méthyl]benzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl] biphényl-3-sulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-1-[4-(trifluorométhyl)phényl]méthanesulfonamide; - N-[ [5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-1-[3-(tri fl uorométh yl)phén yl]méth anes ulfonami de; N-[[5-(4bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]méthyl]3,5-diméthylbenzènesulfonamide; N-[[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl] méthyl]-3,5-bis(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. 2864958 7 Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2'd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3'd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on fait réagir, en présence d'une base et dans un solvant, un composé de formule: R2 H NH R4 R7 Rg dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un halogénure de sulfonyle de formule: O I1 Hall-RI (r[D dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. La réaction s'effectue de préférence en utilisant un composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule: R3 CH2 Y Ri Rs dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe pourtant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule: H2N-R2 (V) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue dans un solvant tel que N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N, N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle Y = Cl avec le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7]décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454- 2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EPO469 984; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (III) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C. Les composés de formule (IV) se préparent à partir des composés de formule: R3 CH2 OH R7 ' R8 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées. Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (IV) Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (VI) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Lorsque, dans un composé de formule (IV), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (VI) avec un chlorure de sulfonyle de formule X-SO2-Cl dans laquelle X représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (V) sont connus. Les composés de formule (VI) se préparent par une réaction de réduction des composés de formule: (VII) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (C1-C2)alcoxy. La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre 20 C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle Z = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine. Les composés de formule (VII) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP 0656 354, EP 0576 357 ou dans WO 00/46209. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N- diméthylformamide THF: tétrahydrofurane DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. -On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, >de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit: - solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau - solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute. La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (VII). Préparation 1.1 Acide 5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3carboxylique. (VII):R3=-CH3;R4=H;R5=4-Br; R6=H;R7=H;R8=4-Cl;R9=2-Cl; Z = -OH. A) Sel de lithium du 4-(4-bromophényl)-3-méthyl-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate d'éthyle. On refroidit à -60 C une solution de 43 g du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 50 g de 4-bromopropiophénone dans 500 ml d'éther et laisse sous agitation jusqu'à ce que la température remonte à -30 C. On ajoute ensuite 38 g d'oxalate de diéthyle et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient 62 g du produit attendu. B) 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3carboxylate d'éthyle. A une solution de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'acide acétique on ajoute 20 g de chlorhydrate de 2,4dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, évapore partiellement le solvant sous vide et essore le produit cristallisé formé. On obtient 33,4 g du produit attendu. C) Acide 5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3- carboxylique. A une solution de 26 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH on ajoute 6,5 g de KOH puis 20 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace contenant 10 ml d'HCI concentré, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 24 g du produit attendu. Préparation 1.2 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1Hpyrazole-3-carboxylate de méthyle. (VII):R3=-CH3;R1.=H;R5=4-Cl; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2- Cl; Z = -OCH3. A) Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3carboxylique. On prépare ce composé selon les méthodes opératoires décrites dans EP 0 656 354B. B) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3carboxylate de méthyle. A une solution de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de MeOH, on ajoute 3 g d'acide paratoluènesulfonique et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide de moitié le mélange réactionnel, essore le précipité formé, le lave au MeOH et le sèche. On obtient 30 g du produit attendu. Préparation 1.3 Acide 5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazole-3-carboxylique. (VII) : R3 = -CH2CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl; Z = -OH. On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 00/46209. 2. Préparations des composés de formule (VI). Préparation 2.1 [5 -(4-B romophén yl)-1-(2,4-di ch lorophén yl)-4-méth yl -1 H-pyrazol-3 - yl]méthanol. (VI) : R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. On refroidit à -10 C un mélange de 24 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 200 ml de THF, ajoute 7,8 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, 5,38 ml de chloroformiate d'éthyle et laisse 15 minutes sous agitation à -10 C. On ajoute ensuite, en une seule fois et à une température inférieure à -10 C, 6,3 g de borohydrure de sodium puis, goutte à goutte, 100 ml de MeOH et laisse 30 minutes sous agitation à 0 C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 100 ml d'HCl à 10 %, concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25; v/v). On obtient 22 g du produit attendu. Préparation 2.2 [5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyllH-pyrazol-3-yl] méthanol. (VI) : R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. On refroidit à -5 C une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 500 ml de THF, ajoute, par petites portions et en maintenant la température entre -5 C et 0 C, 4,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et laisse 1 heure sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C, hydrolyse par ajout de 20 ml de NaOH 1N, filtre les minéraux, lave au TUF et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore en partie le solvant sous vide. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 25 g du produit attendu. Préparation 2.3 [5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyllH-pyrazol-3-yl] méthanol. (VI) : R3 = -CH2CH3; R4. = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7 = H; R8 = 4- Cl; R9 = 2-Cl. On refroidit à -10 C un mélange de 24,6 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 200 ml de THF, ajoute 7,8 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, 5,38 ml de chloroformiate d'éthyle et laisse 15 minutes sous agitation à -10 C. On ajoute ensuite, en une seule fois et à une température inférieure à -10 C, 6,3 g de borohydrure de sodium puis, goutte à goutte, 100 ml de MeOH. On hydrolyse à 0 C le mélange réactionnel par ajout de 100 ml d'HCI à 10 % puis concentre sous vide. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par 50 ml d'une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40; v/v). On obtient 20 g du produit attendu. 3. Préparations des composés de formule (IV) Préparation 3.1 -(4-B romophén yl) -3 -(chl orométh yl)-1-(2,4-di ch lorophén yl)-4-méth yl -1 H-pyrazole. (IV) : R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6=H;R7=H;R8=4-CI; R9=2-Cl; Y=Cl. On refroidit à 0 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 250 ml de DCM, ajoute, par petites fractions et à une température inférieure à 5 C, 10,6 g de pentachlorure de phosphore et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans 150 ml d'un mélange eau/glace et laisse 10 minutes sous agitation. On extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 5%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 24 g du produit attendu. Préparation 3.2 3-(Chlorométhyl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl- lH-pyrazole. (IV) : R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl; Y=Cl. On refroidit à 0 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 25 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 250 ml de DCM, ajoute, par petites fractions et à une température comprise entre 0 C et 5 C, 14,8 g de pentachlorure de phosphore et laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et laisse 10 minutes sous agitation. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 25 g du produit attendu sous forme de mousses. Préparation 3.3 3-(Chlorométhyl)-5-(4-Bromophén yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éth yl-1 H- pyrazole. (IV) : R3 = -CH2CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2Cl; Y = Cl. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3. 2 à partir de 9 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 dans 200 ml de DCM et 4,6 g de pentachlorure de phosphore. On obtient 9,4 g du produit attendu. 4. Préparations des composés de formule (II). Préparation 4.1 Chlorhydrate de [[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]méthyl] amine. (II), HC1: R2 = H; R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7=H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. A une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 7 g d'hexaméthylènetétramine et laisse 5 jours sous agitation à TA. On ajoute ensuite 50 ml d'éther, essore le précipité formé et le sèche. On reprend le précipité dans 50 ml d'EtOH, ajoute 15 ml d'HCI concentré et chauffe à 50 C pendant 5 heures. On filtre l'insoluble blanc et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique par 50 ml de NaOH 5N, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par une solution d'éther chlorhydrique 2N, essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 14,37 g du produit attendu. Préparation 4.2 Chlorhydrate de [[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]amine. (II), HC1: R2 = H; R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Cl; R6=H;R7=H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4. 1 à partir de 25 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 150 ml de chloroforme, 9 g d'hexaméthylènetétramine, 100 ml d'éther, 250 ml d'EtOH et 30 ml d'HCI concentré. On obtient 24 g du produit attendu. Préparation 4.3 Chlorhydrate de [[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]amine. (II), HC1: R2 = H; R3 = -CH2CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6 = H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. A une solution de 9 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 dans 100 ml de chloroforme on ajoute 2,9 g d'hexaméthylènetétramine et laisse 10 jours sous agitation à TA. On ajoute ensuite 50 ml d'éther, laisse 10 minutes sous agitation, concentre de moitié sous vide le mélange réactionnel, rajoute 50 ml d'éther et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 50 ml d'EtOH, ajoute 15 ml d'HCl concentré et chauffe à reflux pendant 2 heures. On filtre l'insoluble blanc et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par 20 ml de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par une solution d'éther chlorhydrique 2N et essore le précipité formé. On obtient 8,5 g du produit attendu. 5. Préparations des composés de formule (III). Chlorure de cyclohexanesulfonyle. (III) : R1 = ; Hal = Cl. On refroidit à 0 C un mélange de 25 g de cyclohexanethiol dans 83 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau, puis fait barboter pendant 3 heures du chlore gazeux jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait trois fois à l'éther, lave deux fois les phases organiques jointes à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On distille le résidu sous une pression de 4 Pa et obtient 13,3 g du produit attendu, Eb = 154 C. EXEMPLE 1: Composé N 8 N- [ [5- (4-Bromophén yl)- 1 -(2,4-di chlorophén yl)-4-méth yl- 1H-pyrazol-3-yl] méthyl] -4-(trifluorométhyl) benzènesulfonamide. (I) : R 1 = ( CF3; R2 = H; R3 = -CH3; R4 = H; R5 = 4-Br; R6= H; R7 = H; R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. A une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 20 ml de DCM on ajoute 0,42 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, 0,39 g de chlorure de 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 10 ml d'eau et laisse 10 minutes sous agitation. Après décantation, on lave la phase organique deux fois par une solution saturée de NaHCO3, deux fois par une solution tampon pH = 2, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On cristallise le produit obtenu dans un mélange cyclohexane/AcOEt (95/5; v/v). On obtient 0,75 g du produit attendu, F = 195 C. RMN 1H: DMSO-d6: 6 (ppm) : 1,95: s: 3H; 4,15: s: 2H; 7,0: d: 2H; 7,2-8,1 30: m: 9H; 8,5: s: 1H. EXEMPLE 2: Composé N 28 N- [ [5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthyl- l H-pyrazol-3-yl] méthyl] -3 -chlorobenzènesulfonamide. 15 (1) : R 1 R2 = H. R3 = -CH2CH3; R4 = H. RS = 4-Br; Cl R6 =H; R7 = H. R8 = 4-Cl; R9 = 2-Cl. A une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 4.3 dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, 0,32 g de chlorure de 3-chlorobenzènesulfonyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique deux fois par une solution saturée de NaHCO3, deux fois par une solution tampon pH = 2, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (90/10; v/v) à (75/25; v/v). On reprend le produit obtenu dans 1,5 ml d'AcOEt, ajoute du cyclohexane, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,31 g du produit attendu, F = 169 C. RMN 1H: DMSO-d6: (ppm) : 1,0: t: 3H; 2,4: q: 2H; 4,15: s: 2H; 7,0: d: 2H; 7,2-7,9: m: 9H; 8,4: s: 1H. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau: - dans la colonne "sel", "-" représente un composé sous forme de base libre, alors que "HCI" représente un composé sous forme de chlorhydrate. TABLEAU 1 Cl Composés R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sel; N F C; + MH; tr 1 -CH2CH2CH2CH3 H -CH3 H 4-Br H - (a) - 530,36; 2,33 2 H -CH3 H 4-Br H - (a) 98; 3 CH2 H -CH3 H 4-Br H 145; (a) 4 Cl H -CH3 H 4-Br H - 584,32; 2,41 C-CH3 H -CH3 H 4-Br H - (a) Î H3 - CH3 606,05; 2,31 6 OCH3 H -CH3 H 4-Br H - (a) - 579,97; 2,21 7 OCH3 H -CH3 H 4-Br H - (a) 95; 8 CF3 H -CH3 H 4-Br H - 195; 9 SO2CH3 H -CH3 H 4-Br H - (a) 672,93; 2,21 -CH2 H -CH3 H 4-Br H - (a) Cl 95; - Composés R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sel; N F C; + MH; tr 11 - CH2 H -CH3 H 4-Br H - (a) CF3 96; - 12 F H -CH3 H 4-Br H - (a) Cl - 602,29; 2,43 13 -CH2CH2CH2CH3 H -CH3 H 4-Cl H - (b) _ 486,42; 2,30 (b) 14 Cl H -CH3 H 4-Cl H - - 540,36; 2,39 Î H3 H -CH3 H 4-Cl H - (b) C -CH3 115; CH3 - 16 OCH3 H -CH3 H 4-Cl H - (b) - 536,06; 2,20 17 CN H -CH3 H 4-Cl H - (b) - 531,02; 2,16 18 CF3 H -CH3 H 4-Cl H - (b) 189; 19 OCF3 H -CH3 H 4-Cl H - (b) - 590,01; 2,25 Composés R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sel; N F C; + MH; tr (b) 20 H -CH3 H 4-Cl H - - SO2CH3 583,97; 2,20 21 H -CH3 H 4-Cl H - (b) F - Cl 558,4; 2,41 22 H -CH3 H 4-Cl H - (b) Br - CH2CH3 611,96; 2,33 23 -CH2CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H (c) 125; 24 /CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) CH 157; N CH3 - -CH2CH2CH2CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 65; 26 --( H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 98; 27 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) -CH2 72; 28 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 169; Cl - 29 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 135; Cl - Composés R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sel; N F C; MH;tr H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 165; CH3 - 31 Î H3 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) i -CH3 82; CH3 32 H -CH2CH3 H 4 -Br H - OCH3 (c) 121; 33 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 131; OCH3 - 34 H -CH2CH3 H 4-Br H - CF3 (c) 65; H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 95; CF3 - 36 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) CF3 168; 37 H -CH2CH3 H 4-Br H (c) 75; OCF3 - 38 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) OCF3 145; Composés R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sel; N F C; + MH; tr 39 H -CH2CH3 H 4-Br H (c) 88; COCH3 - H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) 183 41 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) -CHZ CF3 87; 42 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) -CHZ 108; CF3 - 43 CH3 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) CH3 153 44 CF3 H -CH2CH3 H 4-Br H - (c) CF3 105 (a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 4.1 et du composé de formule (III) correspondant. (b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 4.2 et du composé de formule (III) correspondant. (c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à lExemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 4.3 et du composé de formule (III) correspondant. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244). 10 15 20 25 La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 35 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle: - RI représente un (C1-C6)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C3)alkyle; un (C3-C7) cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe CH3SO2-, un groupe (C1-C3)alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy; un radical trifluorométhyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un (C1-05)alcoxy, un radical trifluorométhyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle: - R1 représente R2 O CH2 N S R1 O (I) un éthyle, un isopropyle, un n- butyle; un cyclohexyle; un cyclohexylméthyle; un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 3-chloro-4-fluorophényle, un 4- bromo-2-éthylphényle, un 3-méthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 3,5- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3- cyanophényle, un 2-(trifluorométhyl)phényle, un 3-(trifluorométhyl) phényle, un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 2- tri fl uorométhoxy)phényle, un 3-(tri fluorométhoxy)phényle, un 2(méthylsulfonyl)phényle, un 3-acétylphényle, un 3-biphényle; un 3chlorobenzyle, un 3-(trifluorométhyl)benzyle, un 4-(trifluorométhyl) benzyle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un méthyle ou un éthyle; - R4 représente un atome d'hydrogène; - R5 est en position -4- du phényle et représente un atome de brome ou de chlore; - R6 représente un atome d'hydrogène; - R7 représente un atome d'hydrogène; R8 est en position -4- du phényle et représente un atome de chlore; - R9 est en position -2- du phényle et représente un atome de chlore; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: on fait réagir, en présence d'une base et dans un solvant, un composé de formule: Ra CH2 NH "5 (II) R8 dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour un 35 composé de formule (I) dans la revendication 1, avec un halogénure de sulfonyle de formule: If Hall-R I (FR) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 5. .Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 30