Brevet FR2861068A1 — publié le 20050422

La présente invention se rapporte à de nouveaux procédés de préparation de l'acide 4- [4-( 4-méthoxyméthoxy-4' -méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque de formule (5): Les composés tri-aromatiques de la famille du composé de formule (5), et leur utilisation en médecine humaine, ont été décrits par la demanderesse dans le brevet EP 0 879 814 B1. Dans ce brevet, la synthèse de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque est réalisée en 11 étapes. La préparation de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque est décrite à partir du 2,5-dihydroxy-benzaldéhyde qui est condensé avec du chlorure de méthyl-méthyl éther. Les deux fonctions phénol pouvant réagir avec le dérivé chloré, la sélectivité est faible et le produit doit être purifié par chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé recherché. Du fait de ce mode de réaction et de traitement, le rendement est très faible ( 22%). D'autre part, le chloro-méthyl-méthyl éther utilisé dans cette réaction est un produit toxique et cancérigène qui ne peut être utilisé à l'échelle industrielle. Pour effectuer la réaction de couplage avec l'acide 4-méthylphényl-boronique ce composé doit être au préalable transformé en trifluorométhanesulfonate de 2-formyl-4-méthoxyméthoxy-phényle. L'isolation de ce produit reste difficile du fait qu'il se présente sous forme d'une huile. Après couplage avec l'acide 4-méthyl-phényl boronique, le 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2carboxaldéhyde correspondant est converti en 2-(2-(E)-iodovinyi-4-méthoxyméthoxy- biphényl par réaction d'iodoforme sur l'aldéhyde en présence d'un large excès de chlorure de chrome. Dans ces conditions, les auteurs ont obtenu un mélange 70/30 des isomères E et Z sous forme d'une huile difficile à purifier. La mise en réaction de ce mélange avec le 4-éthynyl benzoate d'éthyle conduit à un mélange de 4-(4- biphényl-2-yl-but-3-ene-(E)-1-ynyl)-benzoate d'éthyle et de 4-(4-biphényl-2-yl-but-3ene-(Z)-1-ynyl)-benzoate d'éthyle qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour obtenir l'isomère E. De plus, comme rappelé précédemment, cette synthèse nécessite l'utilisation d'un large excès de chlorure de chrome ce qui reste problématique au regard des sels formés, de la gestion des déchets et de l'environnement pour un site industriel. Dans la présente invention la demanderesse a mis au point et décrit de nouveaux procédés d'obtention de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3- ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque de formule (5) à partir du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthylbiphényl-2-carboxaldéhyde de formule (2), du 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2carboxaldéhyde de formule (1), ou du 3-hydroxy-5-bromo-benzaldéhyde de formule (0) permettant de remédier aux problèmes exposés ci-dessus, à savoir en particulier éliminer les intermédiaires sous forme d'huile difficiles à purifier, limiter le nombre d'étapes. Le nombre restreint d'étapes augmente significativement le rendement global de la synthèse et de ce fait diminue les coûts de fabrication ainsi que les coûts des solvants et des réactifs, et de leurs destructions. La simplicité des réactions mises en oeuvre et de leurs traitements permet de transposer aisément à l'échelle industrielle ce procédé. L'invention concerne donc un procédé de synthèse de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy- 4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes : 3) obtention du 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl par une réaction de déprotection-condensation en mettant en présence du 4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde avec le 4-triméthylsilyl- éthynyl benzoate de méthyle, 4) préparation de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 4-[4-(4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoique par réaction de condensation du 2-(2-(E)-bromo-vinyl-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl- biphényl, en présence de iodure de cuivre (Cul) et de triphénylphosphine dans le diméthylformamide (DMF), avec le 4-triméthylsilyl-éthynyl benzoate de méthyle ou d'éthyle, 5) obtention de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene- (E)-1-ynyl]-benzoïque par saponification de l'ester méthylique ou éthylique, obtenue à l'étape précédente, en présence d'une base organique ou inorganique. Avantageusement, le procédé de synthèse selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape 3) est précédée d'une étape 2) consistant à obtenir le 4-méthoxyméthoxy-4'- méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de méthoxyméthylation entre le 4hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde et le diméthoxyméthane en présence d'un catalyseur. Par ailleurs et de préférence, le procédé de synthèse selon l'invention, est caractérisé en ce que l'étape 2) décrite précédemment est précédée d'une étape 1) consistant à obtenir le 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de type Susuki entre le 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde et l'acide 4-méthyl-phényl-boronique en présence d'un catalyseur tel que le palladium ou un complexe de palladium, avantageusement le PdCl2(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4. Ainsi, le procédé de synthèse de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque préféré selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les cinq étapes suivantes: 1) obtention du 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de type Susuki entre le 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde et l'acide 4-méthyl-phényl- boronique en présence d'un catalyseur tel que le palladium ou d'un complexe de palladium, avantageusement le PdCl2(pph3)4 ou le Pd(PPh3)4, 2) obtention du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de méthoxyméthylation entre le 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde et le diméthoxyméthane en présence d'un catalyseur, 3) obtention du 2-(2-(E)-bromo-vinyl4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl par une réaction de déprotection-condensation en mettant en présence du 4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde avec le 4-triméthylsilyl- éthynyl benzoate de méthyle, 4) préparation de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy- 4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoique par réaction de condensation du 2-(2-(E)-bromo-vinyl-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl, en présence de iodure de cuivre (Cul) et de triphénylphosphine dans le diméthylformamide (DMF), avec le 4-triméthylsilyl-éthynyl benzoate de méthyle ou d'éthyle, 5) obtention de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene- (E)-1-ynyl]-benzoïque par saponification de l'ester méthylique ou éthylique, obtenue à l'étape précédente, en présence d'une base organique ou inorganique. La figure 1 illustre ce procédé de synthèse en 5 étapes de l'acide 4-[4-(4- méthoxyméthoxy-4' -méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque de formule (5) à partir du 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde. Avantageusement, les étapes des procédés de synthèse précédemment décrits sont les suivantes : Etape 1 : Préparation du 4-hydroxv-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhvde de formule (1) La première étape du procédé préféré selon l'invention est une réaction de type SUZUKI entre le 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde (commercialisé par la société Frontier Scientific LTD) et l'acide 4-méthyl-phényl-boronique (commercialisé par la société ACROS) en présence de PdCl2(PPh3)2 ou de Pd(PPh3)4 et de K2CO3. La réaction s'effectue dans des solvants tels que le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF), les solvants aromatiques comme le toluène, les solvants éthérés comme le diisopropyléther, les solvants halogénés comme le chloroforme, les alcanes comme le pentane, l'hexane ou l'heptane. Les solvants préférentiellement utilisés dans cette réaction sont le DMF ou le THF. La réaction s'effectue à des températures comprises entre 5 et 80 C. Les quantités de catalyseur, PdCl2(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4 utilisés dans cette réaction peuvent varier entre 0. 001 et 0.05 équivalent molaire par rapport à la quantité de 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde . De préférence on utilisera entre 0. 01 et 0.05 équivalent molaire de PdCl2(PPh3)2 ou de Pd(PPh3)4 Etape 2 : Préparation du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde de formule (2) L'étape 2 suivant des procédés de synthèse décrits précédemment concerne l'introduction du groupement méthoxyméthoxy par une réaction similaire à celles décrites par l'un des auteurs suivants: - Yardley et aL (YARDLEY, J.P. ; FLETCHER, H. ; Synthesis,1976, 244), - Quinkert, G. (Helv Chim Acta, 1987, 70, 71 ), - Katritzky et al. (KATRITZKY, A.R. ; LANG, H. ; LAN, X. ; Commun 1993, 23 (8), 1175-1182), et - Fuji étal. (FUJI, K. ; NAKANO, S. ; FUJITA, E. ; Synthesis 4, 1975, 276-277), mais jamais réalisée sur le composé de formule (1 ) et permettant ici d'éviter l'utilisation de chloro-méthyl-méthyl éther, réactif toxique et cancérigène. Dans cette seconde étape des procédés de synthèse décrits précédemment, le 4hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde (1) obtenu est soumis à une réaction de méthoxyméthylation avec le diméthoxyméthane en utilisant comme catalyseur l'acide para-toluène sulfonique (APTS), le pentaoxyde de phosphore (P205) ou du chlorure de calcium (CaCl2) pour donner le 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2carboxaldéhyde (2). Les solvants préférentiellement utilisés sont le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF), le chloroforme, le dichlorométhane, le toluène ou le diméthoxyméthane. Comme catalyseur on utilise de manière préférentielle entre 0.5 et 5 équivalents de P205 . La réaction est effectuée à des températures variant entre 10 et 50 C. Etape 3 : Préparation du 2-2-E-bromo-vinyl)-4-méthoxXméthoxy-4'-méfhyl-biphényl de formule (3): L'étape 3 des procédés de synthèse précédemment décrits permet la préparation de l'intermédiaire 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl de formu:le (3) avec moins de 1 % de l'isomère Z correspondant, sans isolation de l'intermédiaire 2- (2-dibromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl. La troisième étape comprend la transformation du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl- 2-carboxaldéhyde (2) en 2-(2,2-dibromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl selon une méthode décrite par l'un des auteurs suivants: - Corey et al. (Corey, E.J. ; Fuchs, P,L. Tetrahedron Lett, 1972, 36, 3769), - Brown et al. (BROWN, G.R. Journal of Medicinal Chemistry 1996,39 (15), 2971- 2979), - Ramirez et al. (RAMIREZ, F.; DESAI, N.B. ; MCKELVIE, N.; Journal of American Chemical Society, 1962,84, 1745), - Combret et al. (COMBRET, J.C. ; VILLIERAS, J. ; LAVIELLE, G. ; Tetrahedron Letters 1971,1035, - Isaacs et al. (ISAACS, N.S. ;KIRKPATRICK, D. ; Journal of Chemical Society, Chem Commun, 1972,443), puis la transformation du 2-(2,2-dibromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl en 2-(2,2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl (3) par une méthode similaire à celle publiée par Hirao et al. (HIRAO, T. ;MASUNAGA, T. ; OHSHIRO, Y. ; AGAWA, T. ; Journal of Organic Chemistry 1981,46,3745). Etape 4 : Préparation de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 4-[4-(4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-{ELYnY]-benzoique de formule' (4) dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle. La demanderesse dans la présente invention a mis au point des conditions permettant d'effectuer in one-pot , une réaction de dé-protection / condensation entre le 2-(2- (E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl de formule (3) et le 4triméthylsilyl-éthynyl benzoate de méthyle. Ces conditions permettent ainsi d'éviter la formation du dimère résultant de l'auto condensation du 4-éthynyl benzoate de méthyle, ce dernier ne pouvant être éliminé que par recristallisation successive, ce qui représente donc un nombre d'étape important, et diminue fortement le rendement global de cette réaction. Dans cette quatrième étape, le 4-triméthylsilyl-éthynyl benzoate de méthyle ou d'éthyle, obtenu par condensation du méthyle ou éthyle 4-iodo-benzoate (produits commercialisés par la société ALDRICH) avec le triméthyl-silyl-acétylene (commercialisé par la société ACROS), est déprotégé in situ par action de K2CO3 dans l'éthanol, puis condensé avec le 2-(2,2-(E)-bromo-vinyl-4-méthoxyméthoxy-4'-méthylbiphényl en présence de Cul et de triphénylphosphine dans le DMF. La réaction s'effectue à une température de 20 à 80 C. Après traitement, le produit obtenu après purification par cristallisation est l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 4-[4-(4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoique. Etape 5 : de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but- 3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoique de formule (5) L'étape finale des procédés de synthèse du composé de formule (5) suivant l'invention est une réaction de saponification de l'ester méthylique ou éthylique (4) en présence d'une base telle que la soude (NaOH), la potasse (KOH) ou l'hydroxyde de lithium (LiOH) pour obtenir l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene- (E)-1-ynyl]-benzoïque (5). La réaction s'effectue entre 20 et 80 C . Outre le nombre limité d'étapes, un autre avantage des procédés selon l'invention réside dans le fait qu'aucun intermédiaire n'est obtenu sous forme d'huile. Ils sont en effet, tous obtenus par cristallisation dans un solvant approprié, épargnant ainsi de fastidieuses et coûteuses purifications par chromatographie sur gel de silice. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé de synthèse d'un intermédiaire de synthèse décrit précédemment, à savoir le 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2carboxaldéhyde de formule (1) : caractérisé en ce qu'il consiste en une réaction de type SUZUKI entre le 2-bromo-5hydroxy-benzaldéhyde (commercialisé par la société Frontier Scientific LTD) et l'acide 4-méthyl-phényl-boronique (commercialisé par la société ACROS) en présence de palladium ou d'un complexe de palladium, avantageusement PdCl2(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4. Ce procédé de synthèse correspond à l'étape 1) qui a été décrite précédemment. Avantageusement, les conditions préférées qui sont mises en oeuvre dans ce procédé de synthèse sont celles qui ont été décrites précédemment pour l'étape 1). Un autre objet de l'invention se rapporte au composé, intermédiaire de synthèse, de formule (1), susceptible d'être obtenu par le procédé décrit ci-dessus. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé de synthèse d'un autre intermédiaire de synthèse précédemment décrit, à savoir le 2-(2,2-(E)-bromo-vinyl)-4méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl de formule (3) caractérisé en ce que le procédé comporte les trois étapes successives suivantes : 1) obtention du 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de type Susuki entre le 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde et l'acide 4-méthyl- phényl-boronique en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou un complexe de palladium, avantageusement le PdCI2(PPh3)4 ou le Pd(PPh3)4 2) obtention du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de méthoxyméthylation entre le 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde et le diméthoxyméthane en présence d'un catalyseur, 3) Obtention du 2-(2-(E)-b rom o-vi n yl)-4-méth oxym éthoxy-4'-m éthyl-bi ph é nyl par une réaction de déprotection-condensation en mettant en présence du 4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde avec le 4-triméthylsilyl- éthynyl benzoate de méthyle. Un autre objet de l'invention se rapporte au composé, intermédiaire de synthèse, de formule (3), susceptible d'être obtenu par le procédé décrit ci-dessus. Avantageusement, les conditions préférées mises en oeuvre pour les étapes 1), 2) et 3) de ce dernier procédé de synthèse sont celles qui ont été décrites précédemment. Dans les procédés selon l'invention les produits réactionnels obtenus à l'issue de chaque étape peuvent être purifiés par cristallisation. A titre d'exemple, sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous une description du procédé permettant la préparation de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'- méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïq ue. Exemple 1 : Préparation de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque 1)4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde : A une suspension de 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde (65g, 0.323 mol), de PdCI2(PPh3)4 (4. 6g, 0. 0065 mol) et d'acide 4-méthyl-phényl-boronique (44g, 0.323 mol) dans du DMF (500ml) est ajoutée goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à une température comprise entre 5 et 10 C, 405 ml d'une solution 2M de K2CO3 (0. 81 mol). Pendant l'addition la température est maintenue entre 10 et 20 C. A la fin de l'addition le mélange est agité pendant une heure à température ambiante. On ajoute au milieu réactionnel une solution à 10% NaCI (400ml) et 500ml d'acétate d'éthyle. Le milieu est filtré sur Célite et la phase organique est lavée avec de l'eau jusqu'à pH 6-7. Après évaporation sous pression réduite le résidu est repris avec 200ml d'éthanol chaud. En refroidissant on obtient 68. 5 g (76%) de produit sous forme de cristaux blancs de point de fusion 173-175 C. RMN 1H (CDCI3) : 2.41(s, 3H), 7.2 (m, 7H), 9. 8 (s, 1H), 10 (s, 1H) 2) 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde : A une suspension de P205 (37g, 0.260 mol) dans du THF (370ml) on ajoute une solution de 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde (37g, 0.174 mol) dans le THF (170 ml). Pendant l'addition la température est maintenue à 15 C. On coule ensuite lentement (80ml, 0. 904 mol) de diméthoxyméthane. A la fin de l'addition le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures puis traité par de l'acétate d'éthyle (350ml) et de l'eau (200ml). Après décantation la phase organique est lavée avec une solution 1 N de soude jusqu'à pH 10 puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. Le solvant est évaporé sous vide réduit et le résidu est dissous dans l'éthanol à chaud. Après refroidissement et filtration on obtient 28g (63%) de produit dont le point de fusion est de 73-75 C. RMN 1H (CDCI3) : 2. 4 (s, 3H), 3. 4 (s, 3H), 5. 3 (s, 2H) 3) 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl: A une suspension de zinc (177g, 2.72 mol) et de PPh3 (712g, 2.72 mol) dans du dichlorométhane (3.5L) on ajoute 1.5L d'une solution de CBr4 (903 g, 2.72 mol) dans du dichlorométhane en maintenant la température inférieure à 10 C. A la fin de l'addition on ajoute 137g (1.36 mol) de triéthylamine puis on coule 350 g (1. 36 mol) de 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde en solution dans 2. 45L de dichlorométhane. Durant l'addition la température est maintenue à 7-10 C. Le milieu réactionnel est ensuite laissé sous agitation pendant 8 heures à température ambiante. On traite le milieu réactionnel avec 2.1 L d'eau et 700ml de triéthylamine. L'oxyde de triphényl phosphine est éljminé par filtration sur Célite. Après décantation la phase organique est lavée avec 1.7 L d'eau, séchée puis évaporée sous vide réduit. Le résidu est dissous dans 3. 5 L de DMF contenant 470 ml (3. 4 mol) de triéthylamine. Au mélange refroidi à 10 C on ajoute goutte à goutte 440ml (3. 4 mol) de diéthylphosphite. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 12 heures puis traité avec cinq volumes d'acétate d'éthyle et 2 volumes d'eau. La phase organique est lavée par 2 volumes d'eau et concentrée à 1 volume. On ajoute 5 volumes d'éthanol puis on concentre sous vide réduit à 3 volumes. En refroidissant à 5-10 C on isole après filtration 272 g (60%) de 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl de point de fusion 51 C. RMN'H (CDCI3) : 2.40 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5. 21 (s, 2H), 6. 67 (d, 1 H), 7. 05 (m, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7. 20 (m ,5H) 4) Ethyle 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]- benzoate : A une suspension de K2CO3 (1. 24g, 0089 mol.) dans l'éthanol (50ml) refroidit à 0 C on ajoute, par portion, 8.88g (0.036mol) d'éthyle 4-triméthylsilyl-éthynyl benzoate. Après 3 heures à température ambiante on ajoute successivement 0. 3g (0.0015 mol) de Cul, 0. 8g (0. 003 mol) de PPh3 6. 2g (0.0448 mol.) de K2C03, 50 ml de DMF et 10g (0.03mol) de 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl. Le mélange est chauffé à 40 C pendant 6 heures. Après retour à température ambiante on traite le mélange réactionnel avec 60ml d'eau et 100ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50ml d'eau, filtrée sur Célite puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'éthanol chaud. En refroidissant on obtient après filtration 9g (70%) de produit de point de fusion 90 C. RMN 1H(CDCI3) : 1. 38 (t, 3H), 2. 41 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H), 4. 36 (q, 2H), 5. 23 (s, 2H), 6.34 (d, 1 H), 7. 06 (m, 2H), 7. 23 (m, 5H), 7. 31 (d, 1 H), 7. 46 (d, 2H), 7. 97 (d, 2H) 5) Acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]benzoique : A 32. 4g (0.076 mol) d'éthyle 4-[4-(4'-méthoxyméthoxy-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1- ynyl]-benzoate en solution dans 500 ml d'éthanol on ajoute 30. 5g (0.76 mol) de soude en suspension dans 200ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 C pendant 1 heure. On refroidit le milieu à 20 C et on ajoute 400 ml d'eau puis goutte à goutte 100ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 1 heure à température ambiante le précipité est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage on obtient 29.7g (98%) d'acide 4-[4-(4'-méthoxyméthoxy-biphényl-2-yl)-but-3-ène-(E)-l-ynyl]- benzoïque de point de fusion 212 C. RMN 1H (DMSO) : 2. 41 (s, 3H), 3.47 (s, 5. 34 (s, 2H), 6. 71 (d, 1 H, J=16.2 Hz), 6. 98 (d, 1 H, J=16.2 Hz), 7. 15 (dd, 1 H), 7. 23 (m, 2H), 7. 28 (m, 1 H), 7. 33 (m, 2H), 7. 51 (d, 1 H), 7. 6 (d, 2H, J=8. 1 Hz), 7. 96 (d, 2H, J=8. 1 Hz) REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)- but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque, de formule (5) : à partir du 4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: 3) Obtention du 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl par une réaction de déprotection-condensation en mettant en présence du 4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde avec le 4-triméthylsilyl- éthynyl benzoate de méthyle, 4) Préparation de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 4-[4-(4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3-ene-(E)-1-ynyl]-benzoique par réaction de condensation du 2-(2-(E)-bromo-vinyl-4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl- biphényl, en présence de iodure de cuivre et de triphénylphosphine dans le diméthylformamide, avec le 4-triméthylsilyl-éthynyl benzoate de méthyle ou d'éthyle,. 5) Obtention de l'acide 4-[4-(4-méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl-2-yl)-but-3- ene-(E)-1-ynyl]-benzoïque par saponification de l'ester méthylique ou éthylique, obtenue à l'étape précédente, en présence d'une base organique ou inorganique. 2. Procédé de synthèse suivant la revendication précédente, caractérisée en ce que l'étape 3) est précédée d'une étape 2) consistant à obtenir le 4-méthoxyméthoxy-4'- méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de méthoxyméthylation entre le 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde et le diméthoxyméthane en présence d'un catalyseur. 3. Procédé de synthèse suivant la revendication précédente, caractérisée en ce que l'étape 2) est précédée d'une étape 1) consistant à obtenir le 4-hydroxy-4'-méthyl- biphényl-2-carboxaldéhyde par une réaction de type Susuki entre le 2-bromo-5- hydroxy-benzaldéhyde et l'acide 4-méthyl-phényl-boronique en présence d'un catalyseur. 4. Procédé de synthèse de l'intermédiaire 4-hydroxy-4'-méthyl-biphényl-2- carboxaldéhyde de formule (1) : caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en #uvre l'étape 1 ) telle que définie dans la revendication 3. 5. Procédé de synthèse de l'intermédiaire de synthèse 2-(2-(E)-bromo-vinyl)-4- méthoxyméthoxy-4'-méthyl-biphényl de formule (3) : à partir du 2-bromo-5-hydroxy-benzaldéhyde, caractérisé en ce qu'il ce qu'il consiste à mettre en oeuvre l'étape 1) telle que définie dans la revendication 3, puis l'étape 2) telle que définie dans la revendication 2 et l'étape 3) telle que définie dans la revendication 1. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les produits réactionnels obtenus à l'issue de chaque étape sont purifiés par cristallisation. 7. Composé de formule (1) susceptible d'être obtenu par le procédé selon la revendication 4. 8. Composé de formule (3) susceptible d'être obtenu par le procédé selon la revendication 5.