Brevet FR2872429A1 — publié le 20060106

Procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique à libération contrôlée contenant au moins un principe actif La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une 5 forme pharmaceutique biodégradable ou non, utilisée pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif. Une telle forme pharmaceutique est administrée ou implantée dans l'organisme par voie orale, parentérale, ou autre, et est destinée à se décomposer et à libérer au moins un principe actif dans le corps du patient de façon contrôlée, c'est-à-dire avec des cinétiques prédéterminées de libération du ou des principes actifs et de décomposition de la matrice qui contient le ou les principes actifs. Toutefois, on constate que la plupart des formes pharmaceutiques ou implants préparés par les procédés connus par l'homme de l'art (extrusion, microencapsulation, etc.), libèrent instantanément après leur administration, une grande partie du ou des principes actifs qu'ils renferment puis présentent ensuite une cinétique de libération du ou des principes actifs relativement stable. Cette libération instantanée appelée effet de décharge (de l'anglais burst effect ) provoque donc une libération rapide et importante du ou des principes actifs dans le corps du patient et réduit considérablement la durée de vie effective de l'implant. La libération instantanée d'une quantité relativement importante de principe actif présente de nombreux inconvénients tels que l'apparition d'effets toxiques systémiques ou locaux, ainsi que des pertes économiques et thérapeutiques importantes car la durée du traitement par l'implant est par conséquent réduite. De nombreux procédés ont été proposés pour empêcher ou limiter cette libération instantanée tels que l'élimination du ou des principes actifs 30 situés sur la surface de l'implant, le recouvrement de l'implant avec une couche ne comprenant pas de principe actif, la modification de la surface de l'implant, la répartition prédéterminée du ou des principes actifs dans l'implant, la composition et la morphologie du ou des excipients utilisés pour former la matrice, etc. Toutes ces techniques sont chères, complexes à mettre en oeuvre et ne répondent pas de façon satisfaisante à l'exigence de libération contrôlée du principe actif. L'invention a notamment pour but d'apporter une solution simple, économique et efficace à ce problème. Elle propose à cet effet un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique administrable ou implantable à libération contrôlée, contenant au moins un principe actif, ce procédé consistant à mélanger le ou les principes actifs à un vecteur comprenant un ou plusieurs excipients, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à soumettre le mélange à un traitement par haute pression isostatique à une pression comprise entre 100 et 700 MPa pendant une durée comprise entre 1 et 60 minutes, pour former la forme pharmaceutique. On entend par vecteur, un ou plusieurs excipients pulvérulents mélangés avec le ou les principes actifs qui, après compression, forment la matrice à l'intérieur de laquelle le ou les principes actifs sont dispersés. On entend par compression isostatique, l'application d'une même pression en tout point du volume à l'intérieur d'une enceinte dans laquelle l'échantillon à traiter est immergé. L'échantillon se présente sous la forme d'un mélange pulvérulent placé à l'intérieur d'un moule adapté à la compression isostatique, par exemple en élastomère. L'échantillon est alors placé dans l'enceinte d'une presse isostatique pour traitement par haute pression. Le traitement par haute pression isostatique permet de limiter voire d'annuler la libération instantanée par effet de décharge du ou des principes actifs qui se produit lors de l'administration ou de l'implantation de la forme pharmaceutique dans le corps du patient. II permet en outre de ralentir la cinétique de libération du ou des principes actifs à l'intérieur du corps du patient. Ainsi, le risque de toxicité dû à une trop forte concentration locale en principe actif est considérablement réduit et la connaissance de la cinétique de libération du ou des principes actifs permet d'améliorer un traitement thérapeutique tel que le traitement d'un cancer. La cinétique de libération du ou des principes actifs dépend de la pression utilisée lors du traitement ainsi que de la durée du traitement. Le procédé selon l'invention présente donc l'avantage d'être simple à réaliser et à mettre en oeuvre. Il permet de fabriquer une forme pharmaceutique biodégradable ou non, particulièrement adaptée à une administration ou une implantation par voie orale, nasale, parentérale, vaginale, rectale, ophtalmique ou autre. Le procédé est particulièrement adapté à une matrice pulvérulente et est généralement réalisé à température ambiante. Toutefois, en fonction des constituants de la matrice et du ou des principes actifs utilisés, le traitement par haute pression isostatique peut être réalisé à une température différente de la température ambiante, par exemple comprise entre 20 et 100 C. Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé comprend une étape de traitement du mélange par compression uniaxiale avant l'étape de traitement par haute pression isostatique. La compression uniaxiale est réalisée à une pression comprise entre 10 et 200 MPa. On entend par compression uniaxiale, l'application d'une pression transmise par le mouvement axial de poinçons sur le mélange pulvérulent du ou des excipients pour former la matrice qui contient le ou les principes actifs. On utilise alors des machines à comprimer alternatives ou rotatives connues de l'homme de l'art. Conformément à la présente invention, l'échantillon précité peut se présenter sous la forme d'un comprimé obtenu par compression uniaxiale, ou bien sous la forme d'un mélange pulvérulent placé à l'intérieur d'un moule adapté à la compression isostatique. Les excipients sont de préférence choisis parmi des dérivés osidiques, des dérivés vinyliques, des polymères de l'acide acrylique, des agents de lubrification et d'écoulement et des polymères biodégradables synthétiques et naturels. Le ou les principes actifs peuvent être de tout type et en particulier de nature peptidique, protéinique ou non tels que l'insuline, des anti-corps, ou toute autre substance chimique possédant des propriétés pharmacologiques telle que l'ibuprofène par exemple. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante faite à titre d'exemple non limitatif et en référence aux dessins annexés dans lesquels: - la figure 1 est un graphe représentant l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé de l'ibuprofène dissous à partir d'un comprimé obtenu par compression uniaxiale à 50 MPa, ou par compression par haute pression isostatique à 50 MPa; - la figure 2 est un graphe représentant l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé de l'ibuprofène dissous à partir d'un comprimé obtenu par compression uniaxiale à 150 MPa, ou par compression par haute pression isostatique à 150 MPa; - la figure 3 est un graphe représentant l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé d'insuline dissoute à partir d'un implant biodégradable obtenu par compression uniaxiale seule, ou par compression uniaxiale suivie d'un traitement par haute pression isostatique; - la figure 4 est un graphe représentant l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé d'insuline dissoute à partir d'un implant biodégradable obtenu par compression par haute pression isostatique à une température de 25 C ou à une température de 50 C. Un implant biodégradable est une forme galénique administrée par voie parentérale à un patient en vue d'une action thérapeutique prolongée. L'action thérapeutique est assurée par la libération contrôlée d'au moins un principe actif contenu dans l'implant au niveau d'une zone prédéterminée du patient. Cette libération contrôlée implique la connaissance de la cinétique de libération du ou des principes actifs dans le milieu physiologique correspondant et de la cinétique de décomposition de la matrice qui contient le ou les principes actifs. La connaissance de la cinétique de libération de principe actif est toutefois limitée par l'existence d'un effet de décharge qui provoque la libération instantanée d'une majeure partie de la quantité de principe actif contenue dans l'implant juste après son administration ou son implantation dans le corps d'un patient. Plusieurs raisons peuvent être à l'origine de cet effet de décharge . Il peut s'agir des conditions de fabrication de l'implant, de ses caractéristiques de surface, de la géométrie de l'implant, des interactions physico-chimiques entre les constituants de la matrice et le ou les principes actifs, de la morphologie des excipients pulvérulents utilisés ou de la porosité de l'implant. Le procédé selon l'invention, qui permet de limiter voire d'annuler l' effet de décharge du ou des principes actifs, consiste tout d'abord à préparer un implant contenant au moins un principe actif, en mélangeant le ou les principes actifs à des excipients sous forme pulvérulente, et à traiter l'implant par haute pression isostatique à une pression comprise entre 100 et 700 MPa pendant une durée comprise entre 1 et 60 minutes. Ce traitement par haute pression isostatique permet notamment de réduire les dimensions de l'implant et donc d'augmenter la compacité des poudres qui le composent. La porosité de l'implant doit être suffisamment diminuée de telle sorte que les pores des poudres et de l'implant présentent des dimensions sensiblement inférieures à celles des molécules de principe actif, afin de les empêcher de s'échapper instantanément de l'implant après son administration ou son implantation dans le corps du patient. II faut au contraire attendre la décomposition ou la dissolution du système matriciel pour libérer le ou les principes actifs. La connaissance de la cinétique de décomposition de la matrice permet donc de déduire la cinétique de libération du ou des principes actifs. La compression isostatique du mélange pulvérulent est réalisée au moyen d'un moule adapté, de préférence en élastomère, c'est-à-dire en une matière élastiquement déformable, mais non compressible. Avantageusement, le mélange est soumis à une compression uniaxiale avant le traitement par haute pression isostatique, ce qui permet de lui donner sa forme initiale. Le traitement par haute pression isostatique est réalisé à température ambiante dans la plupart des cas. Toutefois, une température supérieure peut s'avérer utile pour améliorer le compactage des poudres, les affinités entre des composants de la forme pharmaceutique ou bien liquéfier partiellement des composants de l'implant afin d'augmenter leurs mobilités vers l'intérieur de l'implant sous l'effet de la compression par haute pression isostatique. Le vecteur du ou des principes actifs est formé d'au moins un excipient qui est choisi parmi les familles suivantes: o dérivés osidiques: mannitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrans, dextrose, cyclodextrines, maltodextrines, cellulose, carboxyméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, éthylhydroxyéthylcellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxyéthylméthylcellulose, amidons (prégélatinisé, réticulé), amylose réticulé, galacltomannanes, alginates, etc. o dérivés vinyliques: polyvidone, polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, etc. o polymères de l'acide acrylique: carbomères, etc. o agents de lubrification et d'écoulement: macrogols de haut poids moléculaire (PM>1000 g/mol), acide stéarique, stérarate de Mg, stéarate de Ca, stéarate de Zn, talc, silice colloïdale, glycine, leucine, benzoate de sodium, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, esters de glycérol (glyceryl monostearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate), huile de ricin hydrogénée, mono et diglycérides des acides laurique, myristique, palmitique et stéarique, stéarates de saccharse, glycérides polyglycolisés saturés, alcools stéarylique, cétylique, cétostéarylique, etc. o polymères biodégradables synthétiques: polyamides (polyaminoacides, polypeptides), polyesters (polyglycolide), poly(D,L- lactide), poly(D,L-lactide-co-glycolide), poly(s-caprolactone), poly(dioxanone), poly(hydroxybutyrate), polyanhydrides, polyorthoesters, polyphosphazènes, polyphosphoesters (polyphosphate, polyphosphonate, polyphosphite), polyalkylcyanoacrylates, etc. o polymères biodégradables naturels: polysaccharides (dextrans, chitosan, alginates, amidon, acide hyaluronique), polypeptides et protéines (collagène, gélatine, sérum albumine bovine et humaine, etc. Tous ces excipients sont utilisés en milieu pulvérulent et sont compressibles. La formulation d'une forme pharmaceutique biodégradable peut comprendre des excipients de natures différentes, de solubilités différentes dans l'eau ou dans un milieu physiologique et de biodégradabilités différentes. Des exemples de formulation de formes pharmaceutiques traitées par les hautes pressions isostatiques sont présentés ci-dessous. Formulation d'une forme pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale: Principe actif: Ibuprofène base 60% Excipients: Lactose 35% dérivé osidique - agents de lubrification et d'écoulement Talc 4% Silice colloïdale 0,5% L'ibuprofène et la silice colloïdale sont mélangés pendant 5 minutes dans un mélangeur TURBULA à 45 tours/minute. Les autres excipients Exemple 1: Cas de l'ibuprofène Stéarate de Magnésium 0,5% sont alors rajoutés puis mélangés pendant 20 minutes à 45 tours/minute. Les mélanges de la première série test d'implants sont comprimés à l'aide d'une comprimeuse uniaxiale Frogerais OA munie de poinçons ronds plats de 1 cm2 de surface dont le poinçon supérieur est équipé d'un capteur piézoélectrique afin de mesurer la force de compression appliquée. Les implants sont ensuite comprimés à une pression de 50 MPa ou 150 MPa. Les mélanges de la deuxième série test d'implants sont introduits dans un moule formé d'un doigt en latex comprenant une pluralité de rondelles de même nature de manière à séparer les mélanges entre eux, et soumis à un traitement par haute pression isostatique à l'aide d'un Banc INOX 6000 bar Ref. 7-1000-097NT (NOVA SWISS). L'enceinte haute pression a un volume utile de 1 litre et n'est pas thermostatée (température ambiante ou inférieure à 40 C). Les vitesses de compression et de décompression sont de 2,5 MPalseconde, la pression étant maintenue à une pression de 50 ou 150 MPa pendant 2 minutes. Tous les implants obtenus sont pesés sur une balance Sartorius P01-08C, leurs duretés sont évaluées à l'aide d'un duromètre Pharma Test PTB 311 et leurs cinétiques de libération de l'ibuprofène sont mesurées à l'aide d'un dissolutest SOTAX comprenant 6 bols de dissolution de 900 ml, reliés à un spectrophotomètre à lumière ultraviolette (par exemple 265nm) et visible Perkin Elmer Lambda 20. Les bols comprennent un milieu tampon phosphate (pH=7,2) qui est agité par des pales en rotation à 80 tours/minute, et soumis à une température de 37 C. Pression Dureté appliquée (MPa) moyenne (N) Compression 50 92,68 uniaxiale 150 125,78 Compression 50 > 200 isostatique 150 > 200 Les courbes 10, 12, 14, 16 des figures 1 et 2 représentent l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé d'ibuprofène dissous. Les courbes 10 et 14 représentent les évolutions de la dissolution de l'ibuprofène d'un implant traité par compression uniaxiale à une pression respectivement de 50 et 150 MPa et les courbes 12 et 16 celles après un traitement par compression par haute pression isostatique à une pression respectivement de 50 et 150 MPa. Pour une pression de 50 MPa, le temps nécessaire pour que 50 % de l'ibuprofène soit dissous est de 18 minutes environ pour un implant traité par compression uniaxiale, et de 140 minutes par compression isostatique. 20 minutes après l'administration de l'implant, 65,1% de l'ibuprofène est dissous pour un implant traité avec une compression uniaxiale, et 5,1% avec une compression isostatique. Pour une pression de 150 MPa, le temps nécessaire pour que 50 % de l'ibuprofène soit dissous est de 50 minutes environ pour un implant traité par compression uniaxiale, et de 160 minutes par compression isostatique. 20 minutes après l'administration de l'implant, 18,2% de l'ibuprofène est dissous pour un implant traité avec une compression uniaxiale, et 2,7% avec une compression isostatique. Pour une même pression, la cinétique de dissolution de l'ibuprofène est plus rapide lorsque l'implant a subi une compression uniaxiale, la compression par haute pression isostatique permet donc de ralentir la cinétique de dissolution de l'ibuprofène et de la linéariser. Les courbes 10, 12, 14 et 16 ne présentent pas d' Toutefois, un pourcentage d'ibuprofène compris entre 3 et 4% s'est immédiatement dissous pour les implants qui ont subi une compression uniaxiale alors que ce phénomène n'apparaît pas pour les implants qui ont subi une compression isostatique. Quelle que soit la pression, la compression par haute pression isostatique permet donc d'empêcher l'effet de décharge d'une forme pharmaceutique contenant de I'ibuprofène, qui pourrait nuire à l'efficacité d'un traitement thérapeutique. Exemple 2: Cas de l'insuline Formulation d'un implant biodégradable destiné à être administré par voie parentérale: Principe actif: Insuline bovine USP 1,75% Excipients: - polymère biodégradable synthétique Poly(D,L-Iactide-co-glycolide) RESOMER RG 502H 98,25% Le PLGA (Poly(D,L-Iactide-coglycolide)) est mélangé à de l'eau désionisée puis introduit dans un granulateur oscillant ERWEKA équipé d'une grille à orifices de 1,6 mm pour la granulation du polymère. Les grains de PLGA sont alors séchés sous vide pendant 12 heures et calibrés à l'aide du granulateur oscillant ERWEKA équipé cette fois-ci d'une grille à orifices de 0,8 mm. L'insuline est mélangée aux grains de PLGA pendant 10 minutes 20 dans un mélangeur TURBULA à 42 tours/minutes. Les mélanges de la première série test d'implants sont comprimés à l'aide d'une presse alternative KORSCH EKO disposée dans un isolateur et munie de poinçons oblongs de 4 mm de longueur sur 2 mm de largeur. Chaque implant a une dureté d'environ 100 N. Les mélanges de la deuxième série test d'implants sont conditionnés dans des emballages individuels en plastique thermosoudé, le film plastique utilisé étant du Soplaril RSE de 100 m d'épaisseur. Ils sont soumis à un traitement par haute pression isostatique à l'aide d'un Banc INOX 6000 bar Ref. 7-1000-097NT (NOVA SWISS). L'enceinte haute pression à un volume utile de 1 litre, n'est pas thermostatée (température ambiante ou inférieure à 40 C) et est chargée avec 30 implants. Les vitesses de compression et de décompression sont respectivement d'environ 3 et 8 MPa/seconde, la pression étant maintenue à 300 MPa pendant 10 minutes. Chaque implant, préalablement pesé, est placé dans une fiole jaugée en verre de 20 ml protégée de la lumière et complétée avec de l'acide chlorhydrique à 0,01 mol/L. Chaque implant contient 175 pg d'insuline, la concentration dans 20 ml est donc d'environ 8,75 pg/ml. Des prélèvements sont réalisés à t = 0,25, 1, 3, 6, 7, 9 jours et le pourcentage d'insuline libérée est déterminé par chromatographie liquide pour les implants ayant subi une compression uniaxiale et ceux ayant subi une compression isostatique. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Prélèvement 0.25 1 3 6 7 9 (jours) Compression 59,35 65,88 72,49 Pourcentage uniaxiale (1) d'insuline Compression 62,08 60,24 66,12 81, 05 78,66 dissoute uniaxiale (2) Compression 12,37 15,54 19,48 28,23 isostatique En figure 3, les courbes 18, 20 et 22 représentent l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé d'insuline dissoute. Les courbes 18 et 20 représentent l'évolution de la dissolution de l'insuline d'implants traités par compression uniaxiale et la courbe 22 celle après un traitement par compression par haute pression isostatique à une pression de 300 MPa. Les trois courbes montrent que la libération de l'insuline est linéarisée. Toutefois, une nette différence apparaît quant à l'effet de décharge observé entre les implants traités par compression uniaxiale et celui par compression par haute pression isostatique. En effet, environ 60% de l'insuline est instantanément libérée des implants qui ont subi une compression uniaxiale contre environ 12% pour celui qui a subi une compression par haute pression isostatique. La compression par haute pression isostatique permet donc de réduire de manière significative l'effet de décharge d'un implant biodégradable comprenant de l'insuline. Exemple 3: Effet de la température pendant la compression isostatique Des mélanges à base d'insuline, identiques à ceux décrits dans l'exemple 2, sont préparés et utilisés pour étudier l'effet de la température pendant la compression par haute pression isostatique sur la cinétique de dissolution de l'insuline. Les mélanges de la première série test d'implants sont conditionnés comme précédemment décrit et traités par haute pression isostatique à une température de 25 C, la pression étant maintenue à 500 MPa pendant 10 minutes. Les mélanges de la seconde série test d'implants sont conditionnés de la même manière et traités par haute pression isostatique à une température de 50 C, la pression étant également maintenue à 500 MPa pendant 10 minutes. Des prélèvements sont réalisés à t = 0,25, 1, 3 et 7 jours et le pourcentage d'insuline libérée est déterminé par chromatographie liquide pour les implants traités par compression isostatique à 25 et 50 C. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Prélèvement 0,25 1 3 7 (jours) Compression 8,6 11,1 14,6 16,6 isostatique Pourcentage àT=25 C d'insuline dissoute Compression 6,6 7,9 9,0 9,8 isostatique à T = 50 C En figure 4, les courbes 24 et 26 représentent l'évolution en fonction du temps du pourcentage cumulé d'insuline dissoute. Les courbes 24 et 26 représentent l'évolution de la dissolution de l'insuline d'implants traités par compression par haute pression isostatique à une pression de 500 MPa, et respectivement à une température de 25 C et 50 C. A t = 0,25 jour, 6,6% de l'insuline contenue dans les implants traités par haute pression isostatique à 50 C s'est dissoute contre 8,6% pour ceux traités par haute pression isostatique à 25 C, et à t = 7 jours, 9, 8% de l'insuline contenue dans les implants traités par haute pression isostatique à 50 C s'est dissoute contre 16,6% pour ceux traités par haute pression isostatique à 25 C. En plus de limiter l'effet de décharge, la compression par haute pression isostatique réalisée à une température supérieure à la température ambiante permet donc de réduire de manière significative la cinétique de dissolution de l'ibuprofène d'un implant biodégradable. L'invention propose également une forme pharmaceutique biodégradable ou non, administrable ou implantable par voie orale, nasale, parentérale, vaginale, rectale ou ophtalmique qui a été préparée par le procédé selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique administrable ou implantable à libération contrôlée, contenant au moins un principe actif, ce procédé consistant à mélanger le ou les principes actifs à un vecteur comprenant un ou plusieurs excipients, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à soumettre le mélange à un traitement par haute pression isostatique à une pression comprise entre 100 et 700 MPa pendant une durée comprise entre 1 et 60 minutes, pour former la forme pharmaceutique. 2. Procédé de fabrication selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire le mélange dans un moule avant l'étape de traitement par haute pression isostatique. 3. Procédé de fabrication selon la revendication 2, caractérisé en ce que le moule est en élastomère. 4. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le traitement par haute pression isostatique est réalisé à une température comprise entre 20 et 100 C. 5. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le mélange par compression uniaxiale avant l'étape de traitement par haute pression isostatique. 6. Procédé de fabrication selon la revendication 5, caractérisé en ce que la compression uniaxiale est réalisée à une pression comprise entre 10 et 200 MPa. 7. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque excipient est sous forme pulvérulente. 8. Procédé de fabrication selon la revendication 7, caractérisé en ce que le ou chaque excipient est choisi parmi des dérivés osidiques, des dérivés vinyliques, des polymères de l'acide acrylique, des agents de lubrification et d'écoulement et des polymères biodégradables synthétiques et naturels. 9. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est de nature peptidique ou protéinique. 10. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est de l'insuline. 11. Procédé de fabrication selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'insuline est mélangé à un polymère, par exemple du poly(D,Llactideco-glycolide). 12. Procédé de fabrication selon la revendication 11, caractérisé en ce que le polymère est soumis à une opération de granulation avant d'être mélangé à l'insuline. 13. Procédé de fabrication selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le mélange de l'insuline et du polymère est soumis à une compression uniaxiale. 14. Procédé de fabrication selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le mélange est conditionné dans des emballages en plastique thermosoudé puis est soumis à l'étape de traitement par haute pression isostatique. 15. Procédé de fabrication selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'étape de traitement par haute pression isostatique est réalisée à une pression de 300 MPa pendant 10 minutes. 16. Procédé de fabrication selon la revendication 15, caractérisé en ce que la vitesse de compression est d'environ 3 MPa/seconde pendant l'étape de traitement par haute pression isostatique. 17. Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est l'ibuprofène. 18. Procédé de fabrication selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'un prémélange est réalisé entre l'ibuprofène et un agent de lubrification et d'écoulement, par exemple une silice colloïdale pendant 5 minutes dans un mélangeur à 45 tours/minute. 19. Procédé de fabrication selon la revendication 18, caractérisé en ce que d'autres excipients sont mélangés avec ce prémélange, par exemple pendant 20 minutes dans un mélangeur à 45 tours/minute. 20. Procédé de fabrication selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'étape de traitement par haute pression isostatique est réalisée à une pression de 50 ou 150 MPa pendant 2 minutes. 21 Procédé de fabrication selon la revendication 20, caractérisé en ce que la vitesse de compression est d'environ 2,5 MPa/seconde pendant l'étape de traitement par haute pression isostatique. 22. Forme pharmaceutique obtenue par le procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est administrable ou implantable par voie orale, nasale, parentérale, vaginale, rectale ou ophtalmique.