Brevet FR2861992A1 — publié le 20050513

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A L'ADMINISTRATION ORALE D'UN DERIVE DE PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE. La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique destinée à l'administration orale d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats. Par dérivé de pyrazole-3-carboxamide, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3- carboxamide. Dans la présente description, ces composés sont nommés comme "principes actifs selon l'invention". Le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole3- carboxamide, ci-après dénommé composé A, est décrit dans le brevet européen EP-B- 1150961. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- méthyl pyrazole-3-carboxamide, ci-après dénommé composé B, dont la dénomination commune internationale est rimonobant, est décrit dans le brevet européen EP-B-656354. Ces composés sont des antagonistes des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes. Ces composés sont des molécules très peu solubles dans l'eau, respectivement: 0,1 11g/ml et 1 tg/l à pH = 6,5. De plus, ces composés ont des coefficients de perméabilité membranaire élevés: respectivement 78.10-7 cm/s et 96.10-7 cm/s sur le modèle de cellules CaCO2 tel que décrit par M. C. Gres et al. dans Pharmaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333. Une composition pharmaceutique contenant un dérivé de pyrazole-3carboxamide sous forme micronisée et un agent tensioactif a été décrite dans le brevet européen EP- B-969832. Une composition pharmaceutique contenant le composé B en mélange avec le Poloxamer 127 et un macrogolglyrécide est décrite dans la demande internationale WO 98/43635. On a maintenant trouvé des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention qui permettent d'améliorer la solubilisation 0 des principes actifs selon l'invention et la biodisponibilité chez l'homme à l'état à jeun. Ces compositions pharmaceutiques sont constituées d'un mélange homogène, hydrodispersible, dans lequel le principe actif selon l'invention est solubilisé dans un solvant lipophile auquel on ajoute un agent tensioactif hydrophile afin de former spontanément une émulsion fine ou une microémulsion lors de sa dilution en milieu aqueux, ces compositions sont dites auto-émulsionnables ou auto- microémulsionnables. Une microémulsion est un système transparent thermodynamiquement stable (Microemulsion and related system in Surfactant Sciences Series, Marcel Dekker Inc., 1988, 30, p. 25-26). Par émulsion fine, on entend une émulsion dans laquelle la taille des globules dispersés est inférieure à 5 m. Cette émulsion fine est caractérisée par le fait qu'elle est suffisamment stable pour perdurer dans le tractus gastro-intestinal jusqu'au site d'absorption, c'est à dire l'intestin. Ainsi, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique sous forme liquide ou semi-solide, auto-émulsionnable ou auto-microémulsionnable en milieu aqueux, pour l'administration orale d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide choisi parmi: le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, dans laquelle ledit dérivé de pyrazole-3-carboxamide est solubilisé dans un mélange contenant un ou plusieurs solvants lipophiles du dérivé pyrazole-3-carboxamide et un agent tensioactif hydrophile non ionique dont la balance hydrophile- lipophile est supérieure à 10 et préférentiellement comprise entre 10 et 18. Selon la présente invention, la proportion pondérale du principe actif est comprise entre 0,1 et 5 %. Dans la composition pharmaceutique selon l'invention, la proportion pondérale du solvant lipophile ou du mélange de solvants lipophiles est de 35 à 75 %, préférentiellement 35 à 50 %. Préférentiellement le mélange de la composition pharmaceutique selon l'invention contient également un cosolvant amphiphile ou un mélange de cosolvants amphiphiles. La présence d'un tel cosolvant favorise la solubilisation du principe actif selon l'invention et l'émulsification ultérieure de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Lorsqu'il est présent, le cosolvant amphiphile, ou chacun des cosolvants amphiphiles, est dans une proportion pondérale inférieure à 30%. Lorsque 2 solvants amphiphiles sont présents, ils sont dans une proportion pondérale totale inférieure à 50 %, préférentiellement inférieure à 45 %. Ainsi, la composition pharmaceutique selon la présente invention contient préférentiellement de 10 à 50 % de cosolvant(s) amphiphile(s), plus particulièrement de10à45%. Préférentiellement, l'agent tensioactif hydrophile non ionique est constitué soit d'un seul tensioactif, soit d'un mélange de tensioactifs, ledit agent tensioactif étant dans une proportion pondérale de 5 à 50%, préférentiellement de 5 à 25% et de manière optimale de 5 à 15%. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, peuvent être administrées dans des capsules de gélatine molles ou dans des capsules de gélatine dures scellées ou banderolées. Selon la présente invention, on peut utiliser les tensioactifs hydrophiles non ioniques tels que: Polyoxyéthylène 40 huile de ricin hydrogénée: Cremophor RH40, commercialisé par BASF. Polyoxyéthylène polysorbate: Tween 80, Tween 20, Tween 60, Tween 85, commercialisés par ICI. Sorbitan mono laurate: Span 20, commercialisés par ICI. Vitamine E/TPGS: Tocopherol propylène glycol 1000 succinate, commercialisé par Eastman. Hydroxystéarate de polyéthylène glycol 15: Solutol HS15, commercialisé par BASF. Les tensioactifs hydrophiles préférés, seuls ou en mélange, sont le Cremophor RH40, la vitamine E TPGS, le Tween 80. Selon la présente invention, on peut utiliser des solvants lipophiles tels que: Oleoyl macrogol 6 glycérides (glycérides insaturés polyglycosylés) : Labrafil 1944 CS, commercialisé par ABITEC. Propylène glycol caprylate caprate: Labrafac PG, commercialisé par Gattefossé. Propylène glycol caprylic acid mono ester: Capmul PG-8, commercialisé par 25 Gattefossé. Caprylic/capric triglycéride: Miglyol 812, commercialisé par Dynamit Nobel, Labrafac CC, commercialisé par Gattefossé. Les solvants lipophiles préférés, seuls ou en mélange, sont le Labrafil 1944 CS et le Miglyol 812 ou le Labrafac CC. Selon la présente inventiôn, on peut utiliser des solvants amphiphiles tels que: Caprylocaproyl macrogol 8 glycérides: (glycérides saturés éthyldiglycosilés) : Labrasol , commercialisé par Gattefossé. Propylène glycol monolaurate: Lauroglycol 90, commercialisé par Gattefossé. Diéthylène glycol mono ethyl ether: Transcutol , commercialisé par Gattefossé. PEG 400: Polyéthylène glycol 400, commercialisé par Huis ou ICI. Polyglycérol oléate: Plurol oléique, commercialisé par Gattefossé. Les solvants amphiphiles préférés, seuls ou en mélange, sont le Labrasol ou le Laurogl ycol . EXEMPLES On prépare plusieurs compositions pharmaceutiques selon l'invention en utilisant le mode opératoire suivant: on mélange le ou les solvants choisis et l'agent tensioactif à une température comprise entre 30 et 65 C, préférentiellement entre 40 et 45 C, sous agitation. On incorpore le principe actif en maintenant l'agitation le temps nécessaire à la solubilisation dudit principe actif puis on transfère la formulation ainsi obtenue vers le poste de mise en gélules. 1. Formulations avec solvant lipophile et tensioactif hydrophile. Formulation Composants % pondéral Exemple 1.1 Miglyol 812 49,6 Vitamine E TPGS 49,6 Composé A 0,8 Formulation Composants % pondéral Exemple 1.2 Miglyol 812 74,4 Vitamine E TPGS 24,8 Composé A 0,8 2. Formulations avec solvant lipophile, tensioactif hydrophile et solvant(s) amphiphile(s). Formulation Composants % pondéral Exemple 2.1 Miglyol 812 45,9 Crémophor RH 40 12 Lauroglycol 90 21,5 Labrasol 20 Composé A 0,6 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.2 Miglyol 812 41,5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21,5 Composé B 5 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.3 Miglyol 812 45,25 Vitamine E TPGS 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21,5 Composé A 1,25 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.4 Labrafil 1944 CS 53,8 Tween 80 9,8 Labrasol 17,9 Lauroglycol 90 17,9 Composé A 0,6 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.5 Labrafil 1944 CS 70 Crémophor RH 9,5 Span 20 Labrasol 17,5 Composé A 0,6 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.6 Labrafil 1944 CS 39,8 Tween 85 49,7 Labrasol 10 Composé B 0,5 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.7 Miglyol 812 41,5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21,5 Composé A 5 Formulation Composants % pondéral Exemple 2.8 Labrafac CC 45,9 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21,5 Composé A 0,6 La capacité à former une émulsion fine et stable est évaluée pour chacune des formulations ci-dessus en diluant celles-ci au 1/10ème dans un milieu intestinal simulé de pH 6. On observe d'une part le temps de début de décantation qui signe la stabilité de l'émulsion et d'autre part, sous microscope, la taille des globules huileux dispersés dans la phase aqueuse pour contrôler sa finesse. Dans tous les cas, le temps de début de décantation dépasse largement 24 heures. Les globules qui sont visibles en microscopie optique sont souvent d'un diamètre d'environ 1 micron, les plus gros pouvant atteindre 5 microns. Mesures des cinétiques de dissolution in vitro: Les cinétiques de dissolution sont étudiées dans l'appareil à pales (appareil n 2 de la Pharmacopée) dans un milieu physiologique simulé de pH 6, à 37 C, et avec une agitation de 75 t/min. La formulation en gélule est introduite dans l'appareil de dissolution au temps 0 et le pourcentage de produit finement émulsionné est déterminé aux temps 15, 30, 60 minutes puis 2, 3 et 4 heures par dosage HPLC (de l'anglais High Performance Liquid Chromatography = chromatographie liquide à haute performance) du milieu de dissolution, après filtration sur 5 m. (Ainsi on s'assure bien de ne doser que le principe actif qui se trouve sous forme d'émulsion suffisamment fine pour ne pas être retenu par le filtre de 5 m). Le temps de l'expérience est supérieur à celui nécessaire pour atteindre l'intestin (2 à 3 heures) qui est le site principal d'absorption. A titre de comparaison, on a effectué le même test de dissolution avec une formulation dite de référence, décrite ci-après: Formulation de référence: Composants mg/unité Composé A Amidon de maïs Lactose monohydrate 200 mesh Hypromellose Sodium laurylsulfate Eau purifiée croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Gélule taille n 0 80 274 10 2 QS 20 4 gélule remplie à 400 mg TABLEAU 1 Dissolution in-vitro Temps en minutes 15 30 60 120 180 240 % de Composé A en 94,2 95,3 92,2 95 92,5 91,2 émulsion fine avec la formulation 1.1 % de composé A en 33,6 82,5 97 99,7 100 99,6 émulsion fine avec la formulation 2.1 % de composé A solubilisé 14,2 23 23,8 26,7 20 22,7 avec la formulation de référence On constate que les formulations selon l'invention permettent de "solubiliser" par l'émulsion fine plus de 80 % du composé selon l'invention en 30 minutes et que cet état solubilisé persiste pendant au moins 4 heures, au contraire, la formulation de référence ne permet de solubiliser qu'environ 25% du principe actif. Mesures de biodisponibilité chez l'homme: Les compositions pharmaceutiques selon l'invention ont également été évaluées in-vivo chez l'homme afin d'étudier l'influence de la formulation selon l'invention sur la biodisponibilité du principe actif à l'état à jeun et à l'état nourri. Dans un premier essai, on a comparé pour la formulation de référence décrite ci-dessus, la biodisponibilité du principe actif à jeun versus nourri. Dans cet essai, une dose de 50 mg de composé A est administrée par voie orale, en une prise, à 12 volontaires sains et les 2 administrations à jeun et nourri sont faites de façon randomisées et à 21 jours d'intervalle. Des prélèvements sanguins sont effectués après administration aux temps: 30 minutes, 1 heure, 1,5 heure, 2 heures, 2,5 heures, 3 heures, 4 heures, 6 heures, 8 heures, 12 heures, 24 heures, sures, 48 heures, 72 heures, 120 heures et 168 heures. Les différents paramètres pharmacocinétiques permettant d'établir la biodisponibilité du principe actif sont mesurés. TABLEAU 2 Biodisponibilité du composé A avec la formulation de référence Tmax Cmax AUC (heure) (ng/ml) (ng.h/ml) Nourri 4 (2,5 - 6,0) 524 (152) 15949 (6192) A jeun 2,0 (1,0 - 4,0) 126 (60) 4480 (1542) Avec la formulation de référence, on constate que les valeurs de Cmax et AUC (aire sous la courbe) sont respectivement 4,3 et 3,5 fois plus grandes pour les sujets nourris que pour les sujets sains. Dans un deuxième essai, on a évalué la biodisponibilité du principe actif avec les formulations selon la présente invention. Dans cet essai, une dose de 10 mg du composé A est administrée à 12 volontaires sains, à jeun, en une prise par voie orale, soit par la formulation de référence, soit par la formulation 1.1 en capsule de gélatine dure, soit par la formulation 2.1 en capsule de gélatine molle. Les administrations sont faites de façon randomisée, à 8 jours d'intervalle. Les prélèvements sanguins sont effectués comme dans l'essai précédent et les paramètres pharamacocinétiques sont mesurés. Les résultats montrent une amélioration de la biodisponibilité du principe actif à jeun par rapport aux résultats obtenus avec la formulation de référence. Après un délai de 15 jours, on a administré la formulation 2.1 dans les mêmes conditions, aux mêmes patients nourris et on a mesuré les paramètres pharmacocinétiques. TABLEAU 3 Absorption du composé A chez des sujets nourris et à jeun Paramètre Formulation Formulation 2.1 Formulation 1.1 Formulation 2.1 de référence administrée à administrée à administrée administrée jeun jeun nourri à jeun Cmax 47 (17) 160 (38) 147 (33) 139 (37,7) ng/ml Tmax 1,5 (1,3) 1 (1,2) 1,5 (1,3) 1,5 (0,5) heure AUC 906 (420) 1520 (664) 1350 (497) 1760 (782) ng.h/ml Les valeurs entre parenthèses () indiquent les déviations standards. Avec les formulations selon l'invention, on constate que les valeurs de Cmax et AUC sont voisines quelque soit la formulation lorsque le sujet est à jeun. L'amélioration de la biodisponibilité à l'état à jeun, basée sur l'augmentation de l'AUC est respectivement de 165% et 152% pour la formulation 2.1 et 1.1 vis à vis de la formulation de référence. De plus, avec la formulation 2.1, on voit que la différence de biodisponibilité entre à l'état à jeun et l'état nourri n'est plus significative. Ainsi, les formulations selon l'invention permettent d'améliorer significativement la biodisponibilité à l'état à jeun, conduisant ainsi à supprimer la différence de biodisponibilité entre l'état nourri et l'état à jeun. 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme liquide ou semi-solide, autoémulsionnable ou auto-microémulsionnable en milieu aqueux, pour l'administration orale d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide choisi parmi: le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, dans laquelle ledit dérivé de pyrazole-3-carboxamide est solubilisé dans un mélange contenant un ou plusieurs solvants lipophiles du dérivé pyrazole-3-carboxamide et un agent tensioactif hydrophile non ionique dont la balance hydrophile- lipophile est supérieure à 10. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 contenant en outre un cosolvant amphiphile ou un mélange de cosolvants amphiphiles. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 dans laquelle le cosolvant amphiphile ou chacun des cosolvants amphiphiles présents est dans une proportion pondérale inférieure à 30 %. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle le solvant amphiphile ou le mélange de solvants amphiphiles est dans une proportion pondérale comprise entre 10 et 50 %. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle le solvant lipophile ou le mélange de solvants lipophiles est dans une proportion pondérale de 35 à 75 %. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le solvant lipophile ou le mélange de solvants lipophiles est dans une proportion pondérale de 35 à 50 %. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle l'agent tensioactif est constitué d'un seul tensioactif ou d'un mélange de tensioactifs, dont la balance hydrophile-lipophile est comprise entre 10 et 18. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle l'ager' sioactif est dans une proportion pondérale de 5 à 50%. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 dans laquelle l'agent tensioactif est dans une proportion pondérale de 5 à 15%. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle le dérivé de pyrazole-3-carboxamide est dans une proportion pondérale de 0,1 à 5%. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 administrable dans des capsules de gélatine molles. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 administrable dans des capsules de gélatine dures scellées ou banderolées. 10 15 20 25 30