Brevet FR2872044A1 — publié le 20051230

FORMULATION PHARMACEUTIQUE A BASE D'ANTIBIOTIQUE SOUS FORME MICROCAPSULAIRE Le domaine de l'invention est celui des formulations pharmaceutiques, notamment pédiatriques ou gériatriques, destinées à l'administration per os d'antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour le traitement d'affections bactériennes, notamment celles causées par des germes résistant aux antibiotiques, tels que le Streptococcus pneumoniae. L'invention concerne également l'utilisation des antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour la préparation de formulations pharmaceutiques "multimicrocapsulaires", notamment pédiatriques ou gériatriques. Dans tout le présent exposé, la problématique générale de l'invention qui est l'amélioration des thérapeutiques antibiotiques per os afin d'éviter ou limiter l'augmentation de la résistance des germes aux antibiotiques, sera illustrée, sans que cela ne soit limitatif, par le cas particulier de l'amoxicilline. L'amoxicilline est un antibiotique connu appartenant à la famille des 13lactames. L'acide clavulanique et ses sels, en particulier le clavulanate de potassium, sont des inhibiteurs de f3-lactamase connus. Il est connu que le clavulanate améliore l'efficacité de l'amoxicilline vis-à-vis de microorganismes résistants dont notamment le Streptococcus pneumoniae qui est le germe le plus communément impliqué dans les infections du tractus respiratoire et de l'oreille en pédiatrie, dans les sinusites pour les patients de tous âges ainsi que dans les pneumonies et les bronchites aigues chez l'adulte. La combinaison d'amoxicilline et de clavulanate existe sous forme de solutions ou 25 suspensions aqueuses (par exemple sirop aromatisé ou poudre pour la reconstitution de suspension), mais également sous forme de comprimés. Pour apprécier l'amélioration d'efficacité induite par cette combinaison, on peut s'en remettre à deux paramètres pharmacocinétiques traditionnellement utilisés pour les 13-lactames, y compris l'amoxicilline, à savoir: a. le Temps Tct,,; pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure ou égale à la CMI, la CMI étant la Concentration Minimale Inhibitrice pour un antibiotique donné; b. la Concentration plasmatique maximale (Cmax). Pour divers f3-lactames, un taux de guérison bactériologique de 85 à 100% est atteint lorsque les concentrations sériques dépassent la CMI, pendant un temps supérieur à environ 40% de l'intervalle d'administration (CRAIG et ANDES, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255, 259), soit pour un intervalle d'administration de 12 heures, Tcmi., 4,8 heures. Mais force est de constater que de façon générale, ce temps de couverture, ne permet pas d'enrayer l'augmentation de la résistance des germes La conséquence est une augmentation régulière de la concentration minimale inhibitrice (CMI), et une augmentation régulière des doses prescrites. Ce phénomène pose un problème majeur de santé publique puisque, à terme, les traitements proposés deviendront de moins en moins efficaces. Afm de maintenir le plus longtemps possible la concentration en antibiotique à une valeur élevée, la pratique est d'administrer fréquemment le médicament, typiquement trois fois par jour. Cependant, ce type de posologie est de façon générale très contraignante et inapplicable dans le cas des enfants. En effet, la réglementation des établissements qui les accueillent (crèches, écoles, centres aérés...), n'autorise pas l'administration de médicaments à ces enfants pendant la journée. Il en résulte que le médicament ne peut être administré que deux fois par jour. Dans ce contexte, le WO-A-97/09042 propose une administration biquotidienne d'amox à haute dose pour augmenter le 1,,,i et la Cmax de l'amoxicilline. Ce document enseigne l'utilisation d'amoxicilline et de clavulanate selon un rapport pondéral nominal de 14:1 pour la production d'un médicament destiné à l'administration orale pour des patients pédiatriques, sous forme d'une poudre ou d'un produit granulaire pour une reconstitution à l'état de suspension ou de solution apte à une administration biquotidienne, et ce à des hautes doses de 75 à 115 mg/kg d'amoxicilline par jour et de 5 à 7,5 mg/kg de clavulanate par jour, pour le traitement d'infections du tractus respiratoire. La stratégie de l'invention selon le WO-A-97/09042 est donc d'augmenter la dose afin d'augmenter le temps de protection Si ce traitement est relativement efficace pour traiter les infections, il ne propose pas de solution pour enrayer l'augmentation progressive de la résistance des germes aux antibiotiques. Or les taux de résistance (exprimés par les CMI) continuent à augmenter. Par exemple, 10% des pneumocoques présentent maintenant une CMI d'amoxicilline égale à 2 gg/ml. La résistance bactérienne est appréciée notamment au travers de la résistance à la pénicilline selon les critères suivants, qui sont ceux communément admis par la communauté scientifique: les souches sensibles ont des CMI 0,06 gg/ml, la résistance intermédiaire correspond à une CMI entre 0,12 et 1,0 gg/ml, et la résistance à la pénicilline est définie par une CMI >_ 2 gg/ml. L'enseignement du WO-A-97/09042 confirme ce que la communauté scientifique s'accorde également à dire, à savoir que le problème de l'augmentation de la résistance bactérienne vis-à-vis des antibiotiques est d'autant plus grave que le processus d'accroissement des CMI d'antibiotiques, et donc des doses, est inexorable. Cela entraîne une diminution corrélative du temps de couverture thérapeutique. Ainsi, si rien n'est fait, cela pourrait conduire dans quelques années à une inefficacité dramatique de tous les antibiotiques connus. Par ailleurs, il est connu que les germes infectieux se multiplient de façon exponentielle et rapide, typiquement eg. en quelques dizaines de minutes seulement. Les mutations qui confèrent aux germes cibles une résistance aux antibiotiques, ont lieu dans le cadre de ce processus de multiplication exponentielle. Le risque de mutation augmente avec le temps d'exposition des germes en croissance avec l'antibiotique considéré, à une concentration inférieure à la CMI. L'accroissement du Tm; n'est donc pas seulement cruciale pour traiter efficacement le patient mais surtout pour enrayer l'augmentation insidieuse de l'antibiorésistance des germes cibles. Le dosage élevé selon le WO-A-97/09042 est en outre susceptible d'entraîner un certain nombre d'effets secondaires indésirables dont notamment des éternuements, des vomissements, des dermatites de contact, de la fièvre, des diarrhées, des érythèmes, entre autres. Une autre solution technique pour augmenter le Tcmi est décrite dans le WO-A-00/61116, qui concerne un comprimé stratifié comprenant une couche à libération immédiate d'amoxicilline et de clavulanate de potassium et une couche à libération lente d'amoxicilline, le comprimé étant enrobé d'un film d'hydroxypropylméthylcellulose. Ce comprimé comprend par exemple 1000 mg d'amoxicilline et 62,5 mg de clavulanate de potassium. La posologie préconisée est de 2 x 2 comprimés par jour. Cette forme "comprimé" permet d'accroître le Terni et la Cmax de l'amoxicilline, en jouant sur la libération prolongée de l'amoxicilline et sur l'élévation du temps de résidence gastrique que procure un comprimé monolithique de grande taille. Ces comprimés énormes ne peuvent en aucun cas être administrés à des enfants. La réglementation l'interdit. En tout état de cause, il est bien connu que la prise de 4 comprimés de très grande taille pose de sérieux problèmes d'administration, en particulier pour des personnes âgées ou des patients physiquement diminués. Le WO-A-03/084517 divulgue des formulations pharmaceutiques liquides, administrables oralement à libération modifiée d'amoxicilline. Ces formulations sont constituées par des suspensions de particules d'amoxicilline enrobées (microcapsules), la composition d'enrobage desdites microcapsules est conçue de manière à ce que les microcapsules aient des propriétés de libération modifiée d'amoxicilline, non perturbées par la phase liquide aqueuse de la suspension, laquelle phase liquide étant par ailleurs saturée en amoxicilline. L'enrobage de ces microcapsules d'amoxicilline, comprend e.g. 70% d'éthyle cellulose, 23% de polyvinylpyrrolidone et 7% d'huile de ricin par exemple. Un éventuel agent tensioactif/lubrifiant du type stéarate de magnésium peut être incorporé dans cet enrobage. L'invention selon le WO-A-03/084517 est liée à une problématique de stabilité en suspension aqueuse de microcapsules d'amoxicilline. Il n'est nullement question dans ce document d'une utilisation desdites microcapsules pour enrayer l'augmentation de l'antibiorésistance des germes, qui apparaît comme étant un problème majeur de santé publique Il ressort donc de cette revue de l'art antérieur, que les propositions techniques connues à ce jour ne procurent pas de solutions satisfaisantes au double problème de la lutte contre l'augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques et de l'augmentation de l'efficacité des antibiotiques oraux, en particulier pour des applications pédiatriques. L'un des objectifs essentiels de la présente invention est donc de fournir une formulation pharmaceutique orale, notamment pédiatrique, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui remédie à cette carence. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération nodifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui permette que le Tcmi soit le plus élevé possible, à une dose donnée en actif antibiotique, quel que soit le nombre de prise. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui ne soit pas monolithique (comprimé). Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation antibiotique pédiatrique, à libération modifiée qui soit administrable per os une ou deux fois par jour, (par exemple à base d'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique d/ou au moins l'un de ses sels) et qui offre une couverture thérapeutique suffisante pour éradiquer les germes responsables de l'infection, tout en limitant, voire en enrayant l'augmentation de la résistance desdits germes aux antibiotiques. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un des ses sels) et qui permette, pour un type de microcapsules donné, de libérer l'antibiotique de façon continue et conduisant à un profil de concentration plasmatique mono-modal. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui soit très efficace dans la lutte contre les infections bactériennes à germes résistants de type S. pneumoniae, et ce, sans augmentation rédhibitoire des doses de nature à entraîner des effets secondaires indésirables. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique d'amoxicilline (avec ou sans clavulanate ou analogue), dont le Terni d'amoxicilline à 4 g/ml représente au moins 40% d'un intervalle d'administration de douze heures, de préférence au moins 60% et plus préférentiellement encore au moins 80%, et ce pour des doses d'amoxicilline comprises entre 70 et 130 mg/kg/jour. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique orale, notamment pédiatrique, à libération modifiée d'amoxicilline et de clavulanate permettant d'obtenir un paramètre pharmacocinétique supérieur ou égal à 40 % d'un intervalle d'administration de douze heures, pour une CMI d'amoxicilline à 4 gg/ml, et ce pour des doses inférieures à 90 mg/kg/jour, de préférence comprise entre 50 et 80 mg/kg/jour. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer l'utilisation d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (e.g. amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour la préparation d'une formulation pharmaceutique telle que définie dans les objectifs ci-dessus. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une méthode de traitement d'infections bactériennes à germes résistants (par exemple du type S. pneumoniae) ladite méthode consistant à administrer oralement et selon une ou deux prises par jour une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels). Ces objectifs sont atteints par l'invention qui propose l'utilisation de microcapsules à libération modifiée, qui comprennent un coeur contenant au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée de ce principe actif, pour fabriquer une formulation pharmaceutique antibiotique buvable orodispersible, permettant de limiter l'augmentation de l'antibiorésistance des germes cibles. Il est ainsi du mérite de la demanderesse d'avoir trouvé une nouvelle utilisation thérapeutique d'un système de microcapsules permettant la libération modifiée d'antibiotiques, capable d'étendre la durée de protection Tcmi au delà du T*cmi d'une forme à libération immédiate (FLI*) et d'être formulable sous forme de liquides (e.g. sirops) ou de suspensions buvables ou sous forme orodispersible. Ces formes ont ceci de très avantageux, qu'elles peuvent être aisément avalées par des enfants, des personnes âgées ou des patients physiquement diminués. Cette formulation est avantageusement administrable en une ou deux prises (de préférence deux) quotidiennes. Pour autant, la formulation peut également être conçue pour être administrable en au moins trois prises par jour. En effet quel que soit le nombre de prises, il est souhaitable d'augmenter le Tcmi, comme le permet l'indication thérapeutique selon l'invention. De préférence, cette formulation est définissable comme suit, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant au moins un principe actif PA1 et pour une 20 même dose D en PAl que FLI*: Terni > T*cmi de FLI* de préférence: Tcmi = 1,1. T*cmi de FLI* et plus préférentiellement encore: 3. T*cmi de FLI* Tcmi 1,1. T*cmi de FLI* Selon une autre définition de l'invention, la formulation pharmaceutique mise en oeuvre dans l'utilisation, en particulier telle que définie ci-dessus, est une formulation pharmaceutique antibiotique orale: É d'une part, comprend des microcapsules qui comprennent un coeur contenant au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée du principe actif, É et, d'autre part est définissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant du principe actif PA1 et pour un même 1,ni que FLI*, par une dose D en PA1 telle que (par rapport à une dose D* en principe actif de FLI*) : D De surcroît, l'efficacité antibactérienne, notamment vis-à-vis de germes résistants par exemple du type Streptococcus pneumoniae, H. influenzae et M catarrhalis, est sensiblement accrue grâce à la formulation obtenue selon l'invention, qui présente également l'avantage d'être relativement bien tolérée et d'offrir enfin un large spectre d'activité. L'un des avantages essentiels de l'invention est de s'inscrire à l'opposé d'une logique de surdosage des antibiotiques pour améliorer leur efficacité. Ce faisant l'indication thérapeutique selon l'invention porte un coup d'arrêt à l'augmentation dramatique de l'antibiorésistance, sans pour autant proposer des médicaments difficiles à administrer oralement et donc nuisibles à l'observance, voire même impossible à faire avaler à des enfants, des vieillards ou des personnes très affaiblies. Grâce à cette nouvelle formulation pharmaceutique antibiotique multimicrocapsulaire à libération modifiée, l'invention propose des profils pharmacocinétiques optimisés, notamment au regard des traitements pédiatriques, par exemple pour l'amoxicilline, éventuellement associée à de l'acide clavulanique etlou au moins l'un de ses sels. Ces résultats sont d'autant plus inattendus que la solution proposée va à l'encontre de ce qui était préconisé antérieurement, notamment dans les WO-A-00/61116 et WO-A-97/09042. Au sens de l'invention, le principe actif essentiel PA1 quantitativement et qualitativement, est constitué par au moins un antibiotique. Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé une libération de principe(s) actif(s) médicamenteux (e.g amoxicilline) par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à 'Libération Immédiate" FLI, telle qu'un comprimé ou une capsule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice ofpharmacy, 19ème edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. Par 'Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une FLI de la plus grande partie de la quantité de principe actif en un temps relativement bref, par exemple 80 % en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets de doses unitaires et des capsules. Avantageusement, la formulation mise en oeuvre conformément à l'utilisation selon l'invention, présente une biodisponibilité relative par rapport à FLI* supérieure ou égale à 70%, de préférence à 80%, et plus préférentiellement encore comprise entre 90 et 100 %. La formulation selon l'invention permet d'améliorer les traitements, en particulier en pédiatrie, contre les infections bactériennes visant par exemple le tractus respiratoire, à savoir la pneumonie extra hospitalière, des exacerbations aiguës de la bronchite chronique et la sinusite bactérienne aiguë entre autres. La plupart des infections respiratoires de consultations externes sont provoquées par S. pneumoniae et/ou les bactéries productrices de (3-lactamase, notamment H. influenzae et M. catarrhalis. La forme pharmaceutique selon l'invention permet d'améliorer le traitement de ces affections. La forme multimicrocapsulaire antibiotique selon l'invention, comprend un enrobage conçu spécifiquement pour au moins un principe actif antibiotique PA1 et de manière à permettre, d'une part, la libération prolongée du ou des principes actifs PA1, et, d'autre part, d'augmenter le temps de séjour des microcapsules dans la fenêtre intestinale (intestin grêle) dans laquelle intervient leur bioabsorption. L'un des mérites des inventeurs est d'avoir proposé, après de longues et laborieuses recherches, une nouvelle formulation pharmaceutique antibiotique à base de microcapsules à libération modifiée d'antibiotique PA1 (e.g. amoxicilline), permettant d'augmenter le Tc,,,i pour une dose donnée. Il s'agit donc conformément à l'invention d'améliorer l'efficacité thérapeutique des antibiotiques, sans pour autant surdoser en antibiotiques et donc sans contribuer à l'accroissement de la résistance des germes vis à vis des antibiotiques. Conformément à l'invention, les microcapsules ont ceci de particulier qu'une pluralité de microcapsules identiques libère l'antibiotique de façon continue et conduisant à un profil de concentration plasmatique mono-modal. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la formulation comprend en plus des microcapsules, au moins principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique à libération immédiate. Le principe actif PA1 à libération immédiate peut être, par exemple, sous forme pure (e.g. en poudre) ou bien encore sous forme de granules dans lesquels ledit principe actif est aggloméré avec d'autres produits actifs et/ou excipients. Avantageusement, la formulation comprend au moins un antibiotique PA1 à libération immédiate, dans une quantité inférieure ou égale à 60 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 50 % en poids et, plus préférentiellement encore comprise entre 0 et 40 % en poids de la quantité totale de l'antibiotique considéré. La formulation peut comprendre des microcapsules ayant toutes sensiblement le 15 même profil de libération in vitro, ou comprendre au moins deux types de microcapsules ayant des profils de libération différents. Conformément à l'invention, l'amoxicilline est un antibiotique PA1 de choix pour être présent dans le coeur de but ou partie des microcapsules de la formulation. Dans le mode préféré de mise en oeuvre de l'invention appliqué à l'amoxicilline, la formulation comprend, outre les microcapsules d'amoxicilline, de l'amoxicilline à libération immédiate. L'amoxicilline susceptible de former le principe actif essentiel de la formulation selon l'invention peut être de l'amoxicilline sous toutes ses formes (e.g. le trihydrate d'amoxicilline et/ou au moins l'un de ses sels de métal alcalin, tel que l'amoxicilline potassique ou sodique, cette dernière -en particulier sous forme cristallisée- étant préférée ou un mélange des différentes formes d'amoxicilline). Comme autres exemples d'antibiotiques aptes à constituer le principe actif essentiel PAl de la formulation selon l'invention, on peut citer ceux choisis dans le groupe comprenant: acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline-indanyl-sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ce$axidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftiiaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycoine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-triamoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HC1 et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthixole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrizine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléanomycine, vancomycine et leurs mélanges. Selon une forme de mise en oeuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend: o des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PA1 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre sus visé), o et des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PA2 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé) ou par un principe actif différent des antibiotiques. Selon une autre forme de mise en oeuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend: o des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PA1 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé), o et un principe actif PA2 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé) ou par un principe actif différent des antibiotiques, ce PA2 étant à libération immédiate. Selon encore une autre forme de mise en oeuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend, outre le principe actif essentiel PA1, au moins un autre principe actif PA2, de préférence formé par de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels (de préférence le clavulanate de potassium ou de sodium) dans le cas où le principe actif essentiel est l'amoxicilline. De manière plus préférée encore, le rapport amoxicilline: clavulanate compris entre 2:1 et 20:1, de préférence entre 8:1 et 20:1, et, plus préférentiellement encore, entre 14:1 et 16:1. L'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels de métal alcalin, e. g. clavulanate de sodium ou de potassium, est avantageusement sous forme cristallisée. L'association de ce principe actif secondaire PA2 à l'amoxicilline PA1 optimise l'efficacité antibiotique de la formulation. Le fait que l'amoxicilline soit au moins en partie sous forme de microcapsules n'obère pas la biodisponibilité dudit principe actif secondaire. Cet exemple non limitatif d'association PA1 = amoxicilline et/ou au moins l'un de ses sels et PA2 = acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels, n'obère en rien le fait que l'invention couvre toute association d'un ou plusieurs principes actifs (PA), dont l'un au moins serait un antibiotique. De même, si au moins un principe actif antibiotique est sous forme multimicrocapsulaire à libération modifiée, toute combinaison d'une ou plusieurs formes de PAA à libération modifiée (par exemple multimicrocapsulaire) et/ou d'une ou plusieurs formes de PA (par exemple antibiotique) à libération immédiate, est également envisageable dans le cadre de la présente invention. Suivant une caractéristique préférée de l'invention permettant à la formulation d'être pleinement efficace, les microcapsules d'antibiotique(s) PA 1 par exemple d'amoxicilline-, ont une granulométrie comprise entre 50 nm et 800 m, de préférence entre 150 m et 800 gm et plus préférentiellement encore comprise entre 200 gm et 600 m. Par "granulométrie", on entend au sens de l'invention une proportion d'au moins 75% en poids de microcapsules de diamètre compris entre les limites considérées de taille d'ouverture de tamis. Toujours dans le souci d'améliorer l'efficacité, la quantité d'enrobants des microcapsules représente avantageusement de 1 à 50 %, de préférence de 5 à 40 % du poids des microcapsules enrobées. Cette caractéristique avantageuse est d'autant plus difficile à obtenir que les microcapsules, du fait de leur faible taille, ont une grande surface spécifique, ce qui est accélère la libération du principe(s) actif(s) microencapsulé(s) PA1, par exemple l'amoxicilline. Par exemple, la composition d'enrobage des microcapsules correspond à l'une des trois familles de compositions A, B C suivantes: b Famille A É lA -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; É 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame; É 3A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; É 4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio- actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; b Famille B: É 1B -au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre; É 2B -au moins un composé hydrophobe, différent de A; b Famille C: É 1C -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal; É 2C -au moins un polymère hydrosoluble; É 3C -au moins un plastifiant; É 4C -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants: - les tensioactifs anioniques, - et/ou les tensioactifs non ioniques. Pour plus de données détaillées sur le plan qualitatif et quantitatif, en ce qui concerne cette composition d'enrobage, on se réfèrera notamment au brevet européen EPB-0 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. L'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés 30 classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir par exemple de pigments ou de charges. Suivant une modalité avantageuse de l'invention, l'enrobage des microcapsules est constitué par une seule couche. L'antibiotique(s) PA1, e.g. amoxicilline, utilisé(s) pour préparer les microcapsules selon l'invention peut être constituée d'antibiotique(s) pur(s) et/ou de granulés d'antibiotique(s) préparée lors d'une étape préalable de granulation. Une telle granulation renvoie à des procédés de granulation humide classique, voir EP-A-281 200 Gist Brocades NV ou à des procédés de compactage à sec par exemple à l'aide de rouleaux, ou encore à des procédés par dépôt sur un support neutre, ou bien encore par des procédés d'extrusion. Il est à noter que ces granulés de PA1 e.g. d'amoxicilline peuvent constituer la partie non microencapsulée à libération immédiate présente dans la formulation selon l'invention. Cette dernière peut également comprendre des ingrédients pharmaceutiquement acceptables, tels que les agents anti-agglomérants comme par exemple le talc, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium ou leurs mélanges. Les quantités mises en oeuvre peuvent être e.g. 0,5 à 5 % en poids, de préférence de 1,5 à 3 % en poids. La préparation des microcapsules d'antibiotique(s) PA1, e.g. d'amoxicilline, est décrite largement dans les exemples ci-après. Concernant la présentation de la formulation selon l'invention, il peut s'agir de poudres, de comprimés, de granulés, de gélules, de sirops, de suspensions ou de solutions aqueuses. Les comprimés peuvent être des comprimés à mâcher et/ou des comprimés effervescents et/ou des comprimés à délitement rapide. En pédiatrie et en administration mono ou biquotidienne, il est préférable de mettre en oeuvre une formulation se présentant sous forme de suspension. Dans ce cas, la formulation pharmaceutique peut être vendue sous forme de poudre permettant la reconstitution d'une suspension par mélange à l'eau avant l'administration ou bien encore se présenter directement sous forme de suspension aqueuse comprenant les additifs appropriés, à savoir par exemple ceux choisis parmi les tensioactifs, les colorants, les agents dispersants, les conservateurs, les agents de sapidité, les arômes, les édulcorants, les antioxydants, les agents d'écoulement, les agents texturants et leurs mélanges. Suivant une caractéristique préférée de l'invention: É la formulation comprend: ^ des microcapsules d'amoxicilline, ^ éventuellement de l'amoxicilline à libération immédiate, ^ du clavulanate de potassium à libération immédiate, ^ et éventuellement des excipients, É et la formulation est conçue pour être administrée deux fois par jour. Dans une présentation galénique préférée, la formulation mise en oeuvre dans l'indication selon l'invention se présente sous forme de poudre (un sachet à dose unique par exemple), sous forme de suspension ou de sirop, sous forme de comprimé orodispersible, sous forme de comprimé dispersible dans un liquide ou sous forme de comprimé effervescent. Dans ces formes ou présentations données à titre d'exemple, les microcapsules peuvent être associées à des excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les formulations 5 pharmaceutiques nouvelles telles que définies ci-dessus destinées au traitement d'infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, en particulier chez l'enfant. Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement d'infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, et en particulier chez l'enfant, cette méthode permettant concomitamment de limiter, voire de stopper, l'accroîssement de l'antibiorésistance des germes cibles; Ladite méthode comprenant l'administration orale à un sujet, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'antibiotique(s) (par exemple d'amoxicilline) au moins en partie sous forme de microcapsules constituées chacune par un coeur contenant au moins un antibiotique PA1 (par exemple l'amoxicilline) et par un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée de l'antibiotique PA1 (par exemple l'amoxicilline). Pour ce faire la formulation est sous forme buvable ou orodispersible. De préférence, la formulation multimicrocapsulaire ainsi administrée oralement est défmissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et pour une même dose D en PA1 que FLI*, comme suit: Tcmi > T*cmi de FLI* de préference Tcmi 1,1. T*cmi de FLI* et plus préférentiellement encore 3. T*cmi de FLI* >_ Tcmi = 1,1. T*cmi de FLI* La méthode selon l'invention de traitement des infections bactériennes, notamment pédiatriques, avec limitation, voire arrêt, de l'augmentation de l'antibiorésistance, peut également essentiellement consis ter à administrer oralement, une formulation pharmaceutique antibiotique orale, notamment pédiatrique, administrable par os, et qui: É d'une part, comprend des microcapsules qui comprennent un coeur contenant au moins principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée de PAl, É et, d'autre part, est définissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant PA1 et pour un même Tcmi que FLI*, par une dose D en 35 principe actif PA1 telle que (par rapport à une dose D* en principe actif PA1 de FLI*) : D Les infections bactériennes concernées sont, par exemple, celles affectant le tractus respiratoire, et en particulier celles impliquant les germes résistants du type S. pneumoniae, H influenzae et M. catarrahalis. Ces infections sont définies supra. Cette formulation est avantageusement administrable en une ou deux prises (de préférence deux) quotidiennes. Pour autant, la formulation peut également être conçue pour être administrable en au moins trois prises par jour. En effet quel que soit le nombre de prises, il peut être intéressant d'augmenter le Tcmi, comme le permet l'indication thérapeutique selon l'invention. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent. EXEMPLES Préparation des formulations selon l'invention à base de microcapsules d'amoxicilline 20 à libération prolongée Exemple 1: Préparation Formulation 1 Etape 1: Granulé 640 g de amoxicilline et 160 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont dispersés dans un mélange eau / isopropanol (30/70 %m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 200 g de sphères de cellulose dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG1. Etape 2: Enrobage 930 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 53,2 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 7,3 g d'huile de ricin, 2,8 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH40) et 7,3 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40% m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG1. Exemple 2: Préparation Formulation 2 Etape 1: Granulé 640 g de amoxicilline et 160 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF) sont dispersés dans l'isopropanol. Cette solution est ensuite pulvérisée sur 300 g de sphères de sucre dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG1. Etape 2: Enrobage g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 2, 88 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,32 g d'huile de ricin, 1,24 g de Poloxamer 188 (Lutrol F-68) et 1,92 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange eau / ethanol (20/80 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. Exemple 3: Préparation Formulation 3 Etape 1: Granulé g de amoxicilline, 2,5 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH 40), 12,5 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 200 g de lactose sont préalablement mélangés à sec dans un granulateur de laboratoire (Mi-PRO / Pro-C-ept) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (20 g). Les granulés sont séchés à 40 C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 m. Etape 2: Enrobage g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 1, 88 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,23 g d'huile de ricin, 0,75 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH40) et 0,90 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. Exemple 4: Préparation Formulation 4 Etape 1: Granulé 640 g de amoxicilline et 160 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont dispersés dans un mélange eau / isopropanol (30/70 %m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 200 g de sphères de cellulose dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG1. Etape 2: Enrobage 850 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 384,9 g d'éthylcellulose en dispersion aqueuse (Aquacoat ECD 30 soit 117 g d'extrait sec), 28,5 g de dibutyl sebacate et 4,5 g de povidone (Plasdone K29/32), dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG1. Exemple 5: Préparation Formulation 5 Etape 1: Granulé 700 g de amoxicilline, 300 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 200 g d'eau sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange pâteux est extrudé au travers d'une grille de 0,5 mm à l'aide d'un extrudeur 20 (Caleva). Les filaments obtenus sont ensuite sphéronisés à l'aide d'un sphéroniseur 250 (Caleva). Les particules obtenues sont séchées à 40 C en lit d'air fluidisé. On sélectionne par tamisage la fraction 300-700 m. Etape 2: Enrobage 450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 35 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium), 5 g de dibutylsebacate et 10 g de PEG 35000 dissous dans un mélange eau/ethanol (20/80 %m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MP1. Exemple 6: Préparation Formulation 6 Etape 1: Granulé 590 g d'amoxicilline et 10 g de stéarate de Magnésium sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange est ensuite compacté l'aide d'un compacteur de laboratoire Alexenderwerk WP120. Le produit obtenu est ensuite granulé à l'aide d'un granulateur oscillant Erweka équipé d'une grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 100-500 m du produit obtenu. Etape 2: Enrobage 450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 35 g d'éthylcellulose (Ethocel 15 20 Premium), 5 g de dibutylsebacate et 10 g de PEG 35000 dissous dans un mélange eau/ethanol (20/80 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MP1. Exemple 7: Préparation Formulation 7 Etape 1: Granulé 590 g d'amoxicilline et 10 g de stéarate de Magnésium sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange est compacté l'aide d'un compacteur de laboratoire Alexenderwerk WP120. Le produit obtenu est ensuite granulé à l'aide d'un granulateur oscillant Erweka équipé d'une grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 100-500 gm du produit obtenu. Etape 2: Enrobage 450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 60 g d'Eudragit RS100, 4 g de triéthylcitrate et 16 g de PEG 35000 dissous dans l'isopropanol, dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MP1. Exemple 8: Préparation Formulation 8 comprenant une fraction d'amoxicilline sous forme de microcapsules à libération modifiée (prolongée) et une fraction d'amoxicilline sous forme d'amoxicilline à libération immédiate 300 g de granulés préparés lors de l'étape 1 de fabrication des microcapsules de 35 l'exemple 4 sont mélangés à 700 g d'amoxicilline microencapsulée correspondant à la formulation 4 de l'exemple 4. Exemple 9 Profils plasmatiques des formulations multimicro -capsulaires selon l'invention d'amoxicilline Le profil de concentration plasmatique d'amoxicilline après administration de 5 microcapsules à libération modifiée selon l'invention a été simulé à partir des éléments suivants: La dose administrée est de 43 mg/kg. Les microcapsules à libération modifiée libèrent 39% de la dose en une heure et 50% de la dose en 1,4 heure. Le profil plasmatique résultant d'une injection IV ( fonction réponse IV ) est une mono exponentielle de temps de demi élimination 1,3 heures. Enfin le profil plasmatique est calculé par convolution du taux de libération de l'amoxicilline par la fonction réponse IV. Le profil plasmatique obtenu après administration des microcapsules à libération modifiée est comparé sur la figure 1 au profil résultant de l'administration de la même dose d'une forme orale à libération immédiate FLI*. On constate que la forme à libération modifiée selon l'invention conduit à une augmentation de la durée '1cmi. Par exemple pour CMI = 4 g/ml, 1mi est de 5,3 heures pour la forme à libération immédiate et de 7,3 heures pour la forme selon l'invention. Les formulations microcapsulaires à libération modifiée d'amoxicilline selon l'invention sont donc plus efficaces, à doses égales, que les formulations d'amoxicilline à libération immédiate FLI*. La figure 1 annexée représente deux profils A et B de concentration plasmatique en amoxicilline ( g/ml) résultant de l'administration de 43 mg/kg, le profil A étant celui d'une forme orale à libération immédiate (FLI*) et le profil B étant celui d'une forme orale microcapsulaire à libération modifiée, conforme à celle dont l'utilisation est proposée suivant l'invention pour fabriquer un médicament antibiotique efficace. 19 REVENDICATIONS -1- Utilisation de microcapsules à libération modifiée, qui comprennent un coeur contenant au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée de ce principe actif, pour fabriquer une formulation pharmaceutique antibiotique buvable ou orodispersible, permettant de limiter l'augmentation de l'antibiorésistance des germes cibles. -2- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que cette formulation est définissable comme suit, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant au moins un principe actif PAl et pour une même dose D en PA1 que FLI*: Terni > T*crni de FLI* de préférence: Terni ? 1,1. T*cn1i de FLI* et plus préférentiellement encore: 3. T*cmi de FLI* >_ Tcmi ? 1,1. T*cmi de FLI*, où Terni est le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure ou égale à la concentration minimale inhibitrice pour un antibiotique donné et où T*cmi est le Terni d'une formulation à libération immédiate (FLI*). -3- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 nm et 800 m. -4- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la 25 formulation comprend en plus des microcapsules, au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique à libération immédiate. -5- Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la formulation comprend au moins un antibiotique PAl à libération immédiate dans une quantité inférieure ou égale à 60 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 50 % en poids et, plus préférentiellement encore, comprise entre 0 et 40 % en poids de la quantité totale de l'antibiotique PAl. -6- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le coeur des microcapsules comprend, à titre de principe actif PA1, un antibiotique choisi dans le groupe comprenant: acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline-indanyl-sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceflaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycoine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-triamoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HCI et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthixole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrizine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléanomycine, vancomycine et leurs mélanges. -7- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation comprend: o des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PAl formé par un antibiotique, o et des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PA2 formé par un antibiotique ou par un principe actif différent des antibiotiques. -8- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 25 ce que la formulation comprend: o des microcapsules à libération modifiée dont le coeur contient un principe actif PA1 formé par un antibiotique, o et un principe actif PA2 formé par un antibiotique ou par un principe actif différent des antibiotiques, ce PA2 étant à libération immédiate. -9- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le coeur des microcapsules comprend de l'amoxicilline à titre de principe actif PA1. -10- Utilisation selon la revendication 1 à 7, caractérisée en ce que la formulation comprend au moins un autre antibiotique PA2 formé de préférence par de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels (de préférence le clavulanate de potassium), et, plus préférentiellement encore, selon un rapport amoxicilline: clavulanate compris entre 2:1 et 20:1, de préférence entre 8:1 et 20:1, et, plus préférentiellement encore, entre 14:1 et 16:1. -11- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation est sous forme de poudres, de comprimés, de granulés, de gélules, de sirops ou de suspensions aqueuses. -12- Utilisation selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée: É en ce que la formulation comprend: * des microcapsules d'amoxicilline, * éventuellement de l'amoxicilline à libération immédiate, * du clavulanate de potassium à libération immédiate, * et éventuellement des excipients, É et en ce que la formulation est conçue pour être administrée deux fois par jour. 15 -13- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage des microcapsules est constitué par une seule couche.