Brevet FR2867474A1 — publié le 20050916

SiMe3 NtBu (1) R NtBu (III) NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'IMINES BISILYLÉES DE TERT-BUTYLE. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'imines bisilylées de tert-butyle, et de nouvelles imines bisilylées de tertbutyle. Les imines bisilylées de tert-butyle permettent notamment de préparer, par condensation avec un aldéhyde, des aldéhydes polyéthyléniques (Bellassoued et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 2517-2522) qui sont des intermédiaires très utiles en synthèse organique. A titre d'exemple, les aldéhydes polyéthyléniques de configuration E sont des précurseurs de rétinoïdes, composés très utilisés dans le traitement des maladies de la peau. Différents procédés permettant d'obtenir des aldéhydes polyéthyléniques (a,R-insaturés) de configuration E ont été décrits dans l'art antérieur (Nielsen et al., W. J. Org. React. 1968; Savignac et al., Synthesis 1978; Corey et al., Tetrahedron Lett. 1976). Cependant dans l'ensemble de ces procédés, le produit de configuration E obtenu est contaminé par des quantités plus ou moins importantes d'isomères Z de l'aldéhyde polyéthylénique. Dans la publication Bellassoued et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 2517-2522) il est décrit un procédé de préparation d'aldéhydes polyéthyléniques à partir d'imines bisilylées de tert-butyle. Les imines bisilylées de tertbutyle sont obtenues à partir de N-tert-butylacétaldimine ou de Ntert-butylpropionaldimine, en présence de diisopropylamidure de lithium (LDA). L'emploi de LDA n'est pas très avantageux car son prix est très élevé. On peut alors envisager de préparer préalablement le synthon LDA, ce qui présente cependant l'inconvénient de prendre du temps (car oblige à étape supplémentaire de préparation). Le procédé décrit dans la présente invention permet avantageusement de remédier aux inconvénients ci-dessus mentionnés. L'un des buts de la présente invention est de fournir un procédé permettant de préparer des imines bisilylées de tert-butyle en utilisant moins de réactif que dans le procédé de l'art antérieur (Bellassoued et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 2517-2522). Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'imines bisilylées de tert-butyle dont le temps d'exécution est réduit par rapport au procédé de préparation d'imines bisilylées de tert-butyle décrit dans l'état de la technique. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'imines bisilylées de tert-butyle dont le rendement est amélioré par rapport au procédé de préparation d'imines bisilylées de tert-butyle décrit dans l'art antérieur. Un autre but de la présente invention est de fournir de nouvelles imines bisilylées de tert-butyle, afin d'obtenir ensuite de nouveaux composés aldéhydes polyéthyléniques de configuration E. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'imine bisilylée de tert-butyle de formule générale (1): dans laquelle R représente un hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12) -alkyle, un (C2-C12)-30 alkényle, un (C2C12) -alkynyle, un (C3-C8) -cycloalkyle, un SiMe3 NtBu (1) (C3-C8) -cycloalkyl- (C1-C12) -alkyle, un (C6-C12) -aryle, un (C6-C12) - aryl(C1-C12) -alkyle, un radical halogène, un groupement -OR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12)- alkyle, un (C3-C8) -cycloalkyle, un (C6-C12) -aryle, un groupement -COR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12)-alkyle, un (C3-C8) -cycloalkyle, un (C6-C12) -aryle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une imine de tert-butyle de formule générale (III) : R NtBu (III) dans laquelle R est défini comme précédemment, avec du butyllithium et du chlorure de triméthylsilyle. Dans la présente demande, l'abréviation tBu désigne le tert-butyle (C(CH3)3). L'emploi du réactif butyllithium (BuLi), qui est une base forte, permet avantageusement d'obtenir un bon rendement d'imines bisilylées de tertbutyle (I), car il permet de déprotoner facilement l'imine de tert-butyle de formule générale (III) telle que définie ci-dessus. Selon l'invention, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle ou un n-hexyle. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le terme alkyle désigne un méthyle. Le terme alkényle désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs double-liaisons et de 2 à 12 atomes de carbone. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou deux doubles liaisons. A titre d'exemple on pourra citer le groupe allyle. Le terme alkynyle désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs triple-liaisons et de 2 à 12 atomes de carbone. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou deux triples liaisons. A titre d'exemples on pourra citer le groupe 3(benzyloxy)prop-l-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2- ynylcarbamate. Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-8 atomes de carbone, de préférence 3-6, et être mono- ou poly-cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle. Le groupe cycloalkyle peut être substitué par un groupe alkyle, auquel cas on parle de groupe cycloalkylalkyle . Le terme aryle désigne un système hydrocarboné aromatique mono-, biou tri-cylique, préférentiellement un système hydrocarboné aromatique monocylique ou bi-cylique ayant de 6 à 12 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple le groupe phényle, naphtyle et bi-phényle. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle, auquel cas on parle de groupe arylalkyle (ou aralkyle). Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle. Le radical halogène (désigné par l'abréviation "Hal" dans la présente demande) un atome de fluor, de brome, d'iode ou de chlore. Les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle et aryle ainsi définis peuvent être substitués ou non substitués, par exemple par un groupement NO2, Hal etc.... Le procédé de l'invention permet avantageusement d'obtenir les imines bisilylées de tert-butyle de formule générale (I) avec un rendement d'environ 95%. Le procédé selon l'invention est plus particulièrement caractérisé en ce qu'il consiste à : (a) soumettre l'imine de tert-butyle de formule générale (III) . R NtBu (III) dans laquelle R est défini comme précédemment, à une première étape de monosilylation à l'aide d'un équivalent de butyllithium et d'un équivalent de chlorure de triméthylsilyle, afin d'obtenir une imine monosilylée de tert- butyle de formule générale (II) : dans laquelle R est défini comme précédemment, (b) puis soumettre l'imine monosilylée de tert- butyle de formule générale (II) telle qu'obtenue à l'étape (a) précédente, à une deuxième étape de monosilylation à l'aide d'un équivalent de butyllithium et d'un équivalent de chlorure de triméthylsilyle, afin d'obtenir une imine bisilylée de tertbutyle de formule générale (I). Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé est effectué à une température allant de -80 C à -10 C, de préférence de 70 C à -20 C et plus préférentiellement de -50 C. La réaction selon l'invention doit être effectuée à basse température afin d'éviter la réaction parasite d'addition du butyllithium sur la fonction imine de l'imine de tert-butyle de formule (III) telle que définie précédemment. En effet à 0 C, cette addition est totale. À une température inférieure à -80 C, la déprotonation de l'imine (III) par le butyllithium est très lente. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, lors de la première étape (a) de monosilylation, après l'ajout du butyllithium et avant celui du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C, et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 10h à 15h, et de préférence pendant 12h. Lors de la première étape (a) de monosilylation, après l'ajout du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 30 minutes à 3h, et de préférence pendant 1h. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, lors de la deuxième étape (b) de monosilylation, après l'ajout du butyllithium et avant celui du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C, et de préférence de 50 C, pendant un temps allant de 3 à 7 heures, et de préférence pendant 5 heures. Lors de la deuxième étape (b) de monosilylation, après l'ajout du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 30 minutes à 3 heures, et de préférence pendant 1 heure. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé est effectué en présence d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le tétrahydrofuranne, la pyridine, l'éther, le dichlorométhane, le pentane, le toluène et l'hexane, et de préférence le tétrahydrofuranne. La présente invention a également pour objet les imines bisilylées de tert-butyle de formule générale (IV) : SiMe3 R' NtBu (IV) Me3Si dans laquelle le radical R' a la même signification que le radical R tel que défini ci-dessus, étant entendu que R' n'est jamais égal à un hydrogène ou à un radical C1- alkyle (méthyle). Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les imines bisilylées de tert-butyle de formule générale (I) ou (IV) telles que définies ci-dessus sont avantageusement utilisées pour la préparation diastéréosélective de 100% d'aldéhydes polyéthyléniques de configuration E uniquement. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de l'exemple non limitatif qui suit. Exemple 1: Procédé de préparation du N-tert- butylpropionaldimine (composé de formule générale (I) avec R = CH3)_ Dans un tricol muni d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un agitateur magnétique, on introduit 0,1 mol de N-tert-butylpropionaldimine (composé de formule (III) dans laquelle R est un groupe méthyle) diluée dans 30 mL de tétrahydrofuranne (THF). Un premier équivalent (0,1 mol) de butyllithium est alors introduit goutte-à-goutte à -50 C. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu à -50 C pendant 12h. Le chlorure de triméthylsilyle (0,1 mol) est ajouté à -50 C et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure. Un deuxième équivalent (0,1 mol) de butyllithium est introduit à -50 C et le milieu est maintenu à cette température pendant 5 heures. Puis, un deuxième équivalent (0,1 mol) de chlorure de triméthylsilyle est ajouté à - 50 C. Après une heure d'agitation, on laisse le milieu réactionnel atteindre doucement la température ambiante. Après filtration sur célite, le solvant est chassé sous vide. Le produit est distillé sous pression réduite (65/14 mm Hg). Le rendement de la réaction est de 95%. Le rendement d'imines bisilylées de tert-butyle obtenu selon le procédé de l'invention est particulièrement élevé en comparaison de l'art antérieur, étant donné que dans la publication Bellassoued et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 2517-2522), il est au maximum de 84%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une imine bisilylée de tert-butyle de formule générale (I): SiMe3 R-NtBu (I) Me3Si dans laquelle R représente un hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12) -alkyle, un (C2-C12) - alkényle, un (C2-C12) -alkynyle, un (C3-C8) -cycloalkyle, un (C3-C8) cycloalkyl- (Cl-C12) -alkyle, un (C6-C12) -aryle, un (C6-C12) -aryl- (C1C12) -alkyle, un radical halogène, un groupement -OR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12) -alkyle, un (C3-C8) - cycloalkyle, un (C6-C12) -aryle, un groupement -COR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C12) -alkyle, un (C3-C8) - cycloalkyle, un (C6-C12) -aryle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une imine de tert-butyle de formule générale (III) : R 7-NtBu (III) dans laquelle R est défini comme précédemment, avec du butyllithium et du chlorure de triméthylsilyle. 2867474 11 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R est un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, néopentyle ou un n-hexyle, et de préférence un méthyle. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: (a) l'on soumet l'imine de tert-butyle de formule générale (III) : RNtBu (III) dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, à une première étape de monosilylation à l'aide 15 d'un équivalent de butyllithium et d'un équivalent de chlorure de triméthylsilyle, afin d'obtenir une imine monosilylée de tertbutyle de formule générale (II) : dans laquelle R est défini comme précédemment, (b) puis l'on soumet l'imine monosilylée de tert-butyle de formule générale (II) telle qu'obtenue à l'étape (a), à une deuxième étape de monosilylation à l'aide d'un équivalent de butyllithium et d'un équivalent de chlorure de triméthylsilyle, afin d'obtenir une imine bisilylée de tertbutyle de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est effectué à une température allant de -80 C à -10 C, de préférence de -70 C à -20 C et plus préférentiellement de -50 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que, lors de la première étape (a) de monosilylation, après l'ajout du butyllithium et avant celui du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 10 à 15 heures, et de préférence pendant 12 heures. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que, lors de la première étape (a) de monosilylation, après l'ajout du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 30 minutes à 3 heures, et de préférence pendant 1 heure. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que, lors de la deuxième étape (b) de monosilylation, après l'ajout du butyllithium et avant celui du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 3 à 7 heures, et de préférence pendant 5 heures. 2867474 13 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que, lors de la deuxième étape (b) de monosilylation, après l'ajout du chlorure de triméthylsilyle, le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de -70 C à -20 C et de préférence de -50 C, pendant un temps allant de 30 minutes à 3 heures, et de préférence pendant 1 heure. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est effectué en présence d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le tétrahydrofuranne, la pyridine, l'éther, le dichlorométhane, le pentane, le toluène et l'hexane, et de préférence le tétrahydrofuranne. 10. Imines bisilylées de tert-butyle de formule générale (IV) . SiMe3 NtBu (IV) Me3Si dans laquelle le radical R' a la même signification que le radical R tel que défini dans la revendication 1 ou 2, étant entendu que R' n'est jamais égal à un hydrogène ou à un radical C1-alkyle (méthyle). 11. Utilisation d'imines bisilylées de tertbutyle de formule générale (IV) telles que définies à la revendication 10 pour la préparation diastéréosélective de 100% d'aldéhydes polyéthyléniques de configuration E uniquement.