Brevet FR2860423A1 — publié le 20050408

La présente invention a trait au domaine des implants destinés au traitement des lésions isolées du cartilages ou lésions ostéochondrales. Ces lésions ostéochondrales représentent à la fois un type de pathologie extrêmement courante et un problème thérapeutique, car l'arsenal dont les médecins disposent est relativement réduit et ne permet généralement pas un retour complet à une configuration normale de l'articulation lésée. Différentes techniques chirurgicales, comme les perforations de Pridie ou la réalisation de microfractures ont été tentées. Cependant ces techniques ne permettent que l'installation d'un tissu de réparation qui est essentiellement du fibrocartilage qui si il permet une amélioration clinique incontestable, n'a cependant ni les propriétés mécaniques ni la composition du cartilage hyalin (Shapiro F. et al. J Bone Joint SURG., 1993, 75-A(4), p 532). Cette différence se traduit par une moindre pérennité du tissu de réparation qui tend à dégénérer, favorisant l'installation d'une arthrose. Pour pallier ce défaut de cicatrisation naturelle du cartilage, des chirurgiens pratiquent des greffes allogéniques et autologues de tissus ostéocartilagineux sains à l'emplacement de la lésion (Bobic V. , Knee Surg. Traumatol, Arthroscopy, 1996, 3, p 262 et Fabbriciani C. et al. , J. Sports Traumatol. Rel. Res., 1998, 20(2), p1 19). Les greffes autologues permettent d'éviter les problèmes de rejet et de sécurité microbiologique liés aux greffes allogèniques, mais elles sont réalisées au détriment d'une zone saine qui est sacrifiée. Différentes techniques ont été mises au point, mais celles-ci impliquant le sacrifice d'une surface importante de cartilage sain et des techniques chirurgicales délicates elles ne donnent pas satisfaction. Seule la greffe de chondrocytes autologues, multipliés in vitro puis réintroduits dans l'articulation permet de s'affranchir des problèmes cités précédemment en limitant la surface de cartilage sain sacrifié et en permettant après réimplantation la production d'une matrice de type hyalin au sein de la lésion et non pas de fibrocartilage. Différentes techniques d'implantation on été essayées, notamment la technique consistant à introduire une suspension de chondrocytes autologues sous un patch de périoste protégeant la surface à traiter (Brittberg M. et al., New England J. of Med., 1994, 331(14), p 889). Cette technique est actuellement pratiquée avec un produit qui est une suspension de chondrocytes obtenue par culture et commercialisée par la société américaine, Genzyme Tissue Repair, sous la marque CARTICEL et les résultats cliniques obtenus sont satisfaisants, mettant en évidence que la technique de greffe par des chondrocytes cultivés à partir de prélèvement est une technique viable. Cependant outre que la manipulation des suspensions des chondrocytes n'est pas aisée, la technique chirurgicale consistant à protéger la suspension de chondrocytes mise en place par un patch de périoste est également délicate. L'inclusion de chondrocytes cultivés en trois dimensions dans une matrice a été également essayée car cette culture en trois dimensions permet d'apporter un environnement propice à la différentiation cellulaire et d'assurer le maintien des cellules dans la lésion. Différentes matières d'origine synthétique ont été utilisées, par exemple les polymères d'acides polylactique et polyglycolique, ou organique comme le collagène et la fibrine et des polymères d'acide hyaluronique. On citera par exemple de US5723331, une méthode consistant à placer dans une zone présentant des défauts de cartilage un patch obtenu par culture de chondrocytes dans un réseau par exemple d'agarose, qui peut être redimensionné pour s'adapter à la zone à traiter et qui sera éventuellement fixé en place durant l'intervention chirurgicale par suture ou application d'un bioadhésif biocompatible à l'interface du patch et de la zone d'application du patch. Cette technique présente toutefois l'inconvénient de ne pas permettre une intégration, des implants à l'os sous-chondral et au cartilage environnant, de bonne qualité et des exemples montrent que des résultats satisfaisants quelques semaines après implantation peuvent ensuite dégénérer ((Kawabe, N. et al, CLIN. Orthop. Rel. Res., 1991, 268, p 279). On connaît de WO 02/057355, des compositions gélifiables, biocompatibles et implantables susceptibles d'être utilisées pour la fabrication d'implants, mais le problème de la mise en place et de la fixation desdits implants n'avaient pas à ce jour été résolus. Ainsi la demanderesse a mis au point un implant permettant de résoudre les problèmes de manipulation des suspensions de chondrocytes, de mise en place et d'intégration de l'implant, à l'os sous-chondral et au cartilage environnant. La présente invention concerne ainsi un implant, destiné au traitement des lésions isolées du cartilage par greffe de chondrocytes, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un cylindre à section circulaire présentant une face plane destinée à remplacer la surface cartilagineuse et une extrémité conique ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement. De préférence l'implant aura une taille permettant à la fois sa mise en place et une bonne tenue après cette mise en place, ainsi dans un mode préféré il aura un diamètre compris entre 8 et 20 mm, et une hauteur comprise entre 5 et 10 mm. Elle concerne également ledit implant, caractérisé en ce qu'il est 10 constitué d'un mélange de polysaccharides gélifiables, biocompatibles comprenant des extraits tissulaires biologiques. Elle concerne plus particulièrement ledit implant caractérisé en ce que les extraits tissulaires biologiques sont des cellules autologues, allogéniques ou xénogéniques appartenant à la lignée des chondrocytes et autres cellules progénitrices des chondrocytes. Elle concerne également ledit implant caractérisé en ce qu'il comporte en outre des cellules autologues, allogéniques ou xénogéniques appartenant à la lignée des ostéoblastes ou autres cellules constitutives des os ou au groupe des cellules musculaires ou des fibroblastes. L'implant de forme prédéfinie, permet sa mise en place et sa fixation sans utilisation de colle biologique, sans suture sur du cartilage sain et sans prélèvement de périoste. La forme prédéfinie de l'implant permet l'exécution du geste chirurgical plus rapidement, permettant d'accroître la sécurité des patients en raccourcissant le temps d'intervention. Par polysaccharides gélifiables, biocompatibles on entend des polysaccharides comme l'agarose et/ou les alginates seuls ou en mélange et tout polysaccharide permettant de former des gels façonnables par moulage. L'invention concerne également le procédé de fabrication d'un implant selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend: - une étape d'étude de la lésion à traiter, - une étape de détermination de la taille de(s) (l') implants) à fabriquer, - une étape de culture de chondrocytes, - une étape de moulage du(des) implant(s), une étape d'incubation complémentaire des implants. Par étude de la lésion à traiter on entend l'étude effectuée lors de l'hospitalisation du sujet à traiter, par recueil des données liées à l'imagerie, radiographie, IRM, et arthroscopie avec photographie et au filmage de la lésion à traiter. Parallèlement le prélèvement des biopsies de cartilage sain pour 10 transmission dans des conditions aseptiques au laboratoire effectuant la mise en culture des chondrocytes est effectué. Par étape de détermination de la taille de l'implant à fabriquer on entend la proposition par le laboratoire responsable de la fabrication de l'implant, en fonction des paramètres de la lésion à traiter transmis, du nombre et la taille du ou des implants à fabriquer, cette proposition résultant de l'adéquation entre la surface de la lésion et les tailles maximales d'implant réalisables. Par étape de culture de chondrocytes on entend la mise en oeuvre de techniques de culture telles que celle décrite par Brittberg M. et al. dans New England J. of Med., 1994, 331(14), p 889. Le cartilage prélevé est découpé en fines lamelles et est soumis à une attaque enzymatique à la collagénase à 37 C. Après lavage et centrifugation de la préparation le culot est placé dans des flacons de culture placés en incubation à 37 C jusqu'à confluence. Le milieu de culture contenant du sérum autologue est remplacé tous les trois jours. Des passages supplémentaires sont réalisés pour obtenir le nombre de cellules suffisant pour traiter la lésion. Par étape de moulage on entend la mise en forme définitive de l'implant, c'est-à-dire l'incorporation des cellules dans un gel, lequel est 30 moulé avant gélification. Par étape d'incubation complémentaire des implants, on entend une étape d'incubation du biomatériau à 37 C à l'étuve pendant une période de 2 semaines avant l'implantation. L'invention concerne également le procédé de mise en place d'implant destinés au traitement des lésions isolées du cartilage par greffe de chondrocytes, caractérisé en ce qu'il comporte: - une étape d'avivement de la lésion par forage, - une étape de mise en place d'un implant d'essai, une étape de mise en place de l'implant définitif, - une étape d'essai de mise en mouvement de l'articulation. Par étape d'avivement on entend une étape d'excision par forage, ledit forage étant réalisé à l'aide de guide-mèches et de mèches comportant une butée. Les avivements doivent être organisés en mosaïque afin de couvrir au mieux la surface lésée en sacrifiant le moins possible de cartilage sain. Un ou plusieurs avivements peuvent être nécessaires pour couvrir la lésion. Par étape de mise en place d'un implant d'essai, on entend l'utilisation d'un implant d'essai d'une taille prédéfinie correspondant à la taille de l'implant fabriqué destiné à la vérification de la profondeur des cavités effectuées lors de l'avivement. Ces implants d'essais sont manipulés grâce à la présence d'un trou borgne taraudé destiné à fixer un préhenseur fileté, ils sont mis en place, éventuellement en force puis extraits des cavités avant la mise en place des implants. L'invention concerne également un implant d'essai destiné à vérifier la taille de l'avivement caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un cylindre présentant une face plane destinée à remplacer la surface cartilagineuse, ladite surface plane comprenant un trou borgne taraudé destiné à fixer un préhenseur fileté et une extrémité conique ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement. Par étape de mise en place de l'implant définitif on entend la récupération des implants du milieu de culture, l'élimination du milieu de culture en excès et la mise en place dudit implant par introduction à la main dans les cavités préparées. Les implants comportent deux faces d'aspect différent, l'une est plane, destinée à remplacer la surface cartilagineuse et l'autre est conique ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement. Pour faciliter la mise en place, il est possible d'utiliser une aiguille pour injection qui permettra de transpercer l'implant de part en part en son centre de la surface externe vers le sommet des faces convergentes. Cette aiguille permettra d'évacuer l'air prisonnier dans la cavité et de centrer l'implant. La surface implantée ne doit pas présenter de surépaisseur par rapport à la surface cartilagineuse. Par étape d'essai de mise en mouvement de l'articulation, on entend un essai de flexion de l'articulation qui sera réalisé avant fermeture, 10 pour vérifier que le ou les implants restent en place. L'invention concerne également un kit d'ancillaire destiné à la mise en place d'un implant destiné au traitement des lésions isolées du cartilage, caractérisé en ce qu'il comporte: -des mèches à butées, - des guides mèches, - des implants d'essais. Le kit d'ancillaire selon l'invention comporte les mèches à butée et guide-mèches dont la taille correspond aux implants fabriqués ou de tailles standard si celles-ci sont prédéterminées, il comporte également, les implants d'essai et les préhenseurs permettant leur manipulation, et l'ensemble de ces éléments est présenté dans une boîte, permettant éventuellement la stérilisation. Pour sa bonne compréhension, l'invention est à nouveau décrite ci-dessous en référence aux dessins schématiques annexés représentant, à titre d'exemple non limitatif, différents modes de réalisation en référence aux dessins annexés dans lesquels: La figure 1, est une vue en perpective macroscopique d'un implant selon l'invention de 1 cm de diamètre et de 5 mm de profondeur, La figure 2, est une représentation schématique d'une lésion ostéocartilagineuse fémorale isolée. La figure 3, est une représentation en coupe selon 111/111 de la figure 2 de la présentation au dessus de la lésion ostéocartilagineuse du 35 guidemèche, et de la mèche, avant intervention. La figure 4, est une représentation en coupe du guide-mêche après mise en place de celui-ci, dans lequel la mise a été introduite pour effectuer l'avivement par fraisage de la lésion. La figure 5, est une représentation schématique en coupe de la 5 lésion après avivement par fraisage. La figure 6 et la figure 7, sont des représentations schématiques de la position des implants permettant de couvrir au mieux la surface lésée. La figure 8 et la figure 9 sont une représentation schématique en coupe des étapes de l'essai du greffon d'essai, avant essai (figure 8) et pendant l'essai (figure 9), c'est à dire l'étape de l'approche de l'implant d'essai surmonté de son préhenseur et l'étape à laquelle l'implant d'essai a été introduit dans l'avivement. Les figures 10, 11 et 1 2 sont une représentation schématique en coupe des trois étapes de mise en place de l'implant définitif en le manipulant avec une aiguille pour injection, c'est à dire les étape d'approche de l'implant (figure 10), de mise en place (figure 1 1) et de retrait de l'aiguille (figure 12). En référence à la figure 1, l'implant de forme cylindrique à section circulaire présente une face plane 1 destinée à remplacer la surface cartilagineuse et une extrémité conique 2 ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement. En référence à la figure 2, un exemple de lésion 3 est 25 représenté schématiquement avant avivement. En référence à la figure 3, il est représenté en coupe la présentation du guide-mèche 4, et de la mèche 5 avant mise en place pour l'avivement. Le choix de la mèche et du guide-mèche est effectué en fonction de la taille de la lésion et de la taille de l'implant. Le guide-mèche 4 présente à son extrémité inférieure une zone coupante permettant de le positionner sur le cartilage. En référence à la figure 4, le guide-mèche est positionné sur le cartilage, l'extrémité 6 du guide-mèche est enfoncé perpendiculairement à la surface du cartilage, au besoin à l'aide d'un marteau. La surface plane 7 faite par le décrochement entre la partie coupante et le corps du guide doit entrer en contact avec le cartilage adjacent sans provoquer d'écrasement. La mêche 5 appareillée au moteur de chirurgie est alors introduite dans le guide-mèche tout en maintenant fermement le guide-mèche en place. Le moteur doit déjà tourner au moment où la mèche commence à attaquer la surface du cartilage. Le contrôle de la profondeur est assuré par la présence d'une butée 8 s'appuyant en fin de course sur le guide-mèche. La mèche est enfoncée dans le guide jusqu'en butée sans forcer pour éviter tout appui sur la zone saine. La cavité obtenue est ensuite nettoyée et débarassée des débris pouvant gêner l'introduction des implants. Sur la figure 5, la cavité après avivement c'est-à-dire excision par forage est représentée. En figure 6 et 7, sont représentées schématiquement des sites d'implantation en fonction de la taille et de la forme de la lésion 3. La taille et le nombre d'implants préparés au laboratoire sont détermnés en collaboration avec le chirurgien prescripteur en fonction des données disponibles sur la lésion à réparer (IRM, arthrocan..). Ensuite en fonction des tailles d'implants prévues, les avivements 9 sous forme de cavités de diamètre correspondant aux tailles d'implants disponibles sont prévues. Une simulation peut-être nécessaire sur la lésion avant de commencer les fraisages des cavités. En référence aux figures 8 et 9, la cavité 9 après avivement est représentée en coupe avant mise en place de l'implant d'essai 10 (figure 8), présentant une face plane 14 destinée à remplacer la surface cartilagineuse, ladite surface plane comprenant un trou borgne taraudé 1 2 destiné à fixer un préhenseur fileté et une extrémité 1 5 conique ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement, représenté muni du préhenseur comprenant une extrémité filetée 11 fixée dans le trou borgne taraudé 12, puis après mise en place de l'implant d'essai 10 (figure 9) surmonté de son préhenseur. Cet essai permet de s'assurer de la bonne profondeur et de la régularité de l'avivement réalisé sans avoir à manipuler l'implant définitif, fragile. En cas de défaut il est possible de forcer la mise en place de l'implant d'essai en tapant sur l'extrémité du préhenseur à l'aide d'un marteau ce qui permet de réaliser un avivement correspondant exactement à la taille de l'implant définitif. L'étape de retrait n'est pas représentée, l'ensemble implant d'essai et préhenseur est simplement retiré en prenant soin de ne pas endommager le cartilage sain en périphérie de l'avivement. En référence aux figures 10, 1 1 et 12, les trois étapes de mise en place de l'implant 16 selon l'invention sont représentées schématiquement. L'implant est extrait de son conditionnement de façon aseptique par exemple dans une cupule stérile placée sur la table d'instrumentation. Comme représenté sur la figure 1 les implants présentent deux faces d'aspect différent, l'une 1 est plane et destinée à remplacer la surface cartilagineuse, l'autre 2 est conique et doit être présentée face à la cavité comme représenté à la figure 10. Les implants peuvent être introduits dans l'avivement à la main, cependant pour faciliter leur mise en place, il est possible d'utiliser par exemple une aiguille pour injection d'un diamètre suffisamment important pour ne pas provoquer la découpe de l'implant. L'implant 16 est alors transpercé de part en part en son centre de la surface externe vers l'extrémité conique, par l'aiguille 13 comme représenté à la figure 11. Cette aiguille 13 sert de préhenseur et permet de centrer l'implant 16 dans l'avivement puis d'évacuer l'air qui pourrait rester prisonnier dans la cavité. L'aiguille pointée vers le cône de l'avivement, l'implant 16 est poussé lentement sans forcer. Une fois mis en place et l'air éventuellement évacué comme représenté à la figure 12, l'implant 16 est maintenu dans l'avivement et I"aiguille retirée. La surface implantée de doit pas présenter de surépaisseur par rapport à la surface cartilagineuse. Après implantation de l'ensemble des implants, un essai de flexion de l'articulation peut être réalisé avant fermeture et suture pour vérifier que les ou les implant(s) restent en place. REVENDICATIONS 1. Implant (16), destiné au traitement des lésions isolées du cartilage par greffe de chondrocytes, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un cylindre à section circulaire présentant une face plane (1) destinée à remplacer la surface cartilagineuse et une extrémité conique (2) ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement. 2. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 10 constitué d'un mélange de polysaccharides gélifiables, biocompatibles comprenant des extraits tissulaires biologiques. 3. Implant selon l'une ses revendications précédentes caractérisé en ce que les extraits tissulaires biologiques sont des cellules autologues, allogéniques ou xénogéniques appartenant lignée des chondrocytes et autres cellules progénitrices des chondrocytes. 4. Implant selon l'une ses revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comporte en outre des cellules autologues, allogéniques ou xénogéniques appartenant au groupe des ostéoblastes ou autres cellules constitutives des os ou au groupe des cellules musculaires ou des fibroblastes. 5. Procédé de fabrication d'un implant selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend: - une étape d'étude de la lésion à traiter, - une étape de détermination de la taille de(s) (l') implant(s) à fabriquer, - une étape de culture de chondrocytes, - une étape de moulage du(des) implant(s), - une étape d'incubation complémentaire des implants. 6. Implant d'essai (10) destiné à vérifier la taille de l'avivement caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un cylindre présentant une face plane (14) destinée à remplacer la surface cartilagineuse, ladite surface plane comprenant un trou borgne taraudé (12) destiné à fixer un préhenseur fileté et une extrémité (15) conique ou à faces convergentes destinée à combler le fond de l'avivement.