Brevet FR2863613A1 — publié le 20050617

B(OH)2 R1 0 (1) La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un 10 groupement R3-Si(R2)2; dans lequel R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbones ou un radical aryle pour former des groupements tels que: terbutyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenylsilanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter-hexylsilanyle, ter-butyl-diethylsilanyle leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse. Les dérivés de l'acide phényl boronique de formule générale (I) peuvent être utilisées dans de réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la 20 synthèse d'analogues non stéroïdiens de la Vitamine D3. Un exemple de couplage a été décrit par la demanderesse dans la demande de brevet W003/050067. Dans ce brevet, les dérivés de l'acide 2-alkyl-5hydroxy-boronique sont préparés en 6 étapes à partir de 4-alkyl-nitrobenzène. La première étape est une réaction de bromuration par la 1,3dibromo-5,5-dimethyl hydantoine dans le dichlorométhane en présence d'acide trifluorométhanesulfonique. La deuxième étape est la réduction du groupement nitro en amine. Cette réaction est effectuée dans un mélange éthanol / acide acétique / eau à 70 C auquel on ajoute du fer par portions en large excès. Cette réaction est très difficile à conduire à plus grande échelle du fait de la dilution importante et de l'élimination des sels de fer générés lors de la mise en oeuvre. On effectue ensuite une (I) B(OH)2 réaction de diazotation sur la fonction amine en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau plus acide sulfurique. Le sel de diazonium ainsi obtenu est ensuite transformé en groupement hydroxy par chauffage au reflux dans un mélange eau I acide sulfurique. Le rendement de cette réaction est faible et de plus le produit doit être purifié par chromatographie sur gel de silice. La protection de la fonction hydroxy est effectuée par réaction du chlorométhyl-méthyl ether en présence d'hydrure de sodium. Cependant, le chlorométhyl-méthyl éther utilisé dans cette réaction est un produit toxique et cancérigène qui ne peut être utilisé à l'échelle industrielle. Dans la présente invention, la demanderesse a réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés cidessus. La purification des produits intermédiaires obtenus est généralement effectuée par distillation ou cristallisation. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) : dans laquelle: R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle pour former des groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethylsilanyle, dimethyl-ter-hexyl-silanyle, ter- butyl-diethylsilanyle. (I) B(OH)2 Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle ou tertiobutyle. Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle. Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. Par radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthoxy, éthoxy, isopropyloxy. L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique, dont les schémas généraux sont décrits ci-dessous. En effet, selon l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, sont préparés selon le schéma de la figure 1: a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3bromo- 2863613 4 alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO,D;FUKUNAGA,Y;DOE,M et YOSHIHARA,K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRIKRISHNA,A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981, 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ; R ( 2) c) Ces composés de formule générale (2) peuvent être transformés en leurs acides phényl-boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tri-propyl borate à basse température, ou par d'autres techniques connues de l'homme de l'art. ?H B OH Les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2 sont préparés selon le schéma général de la figure 2. Les composés de formule générale (2) sont obtenus selon les étapes a) et b) du schéma précédent, puis: c) L'étape suivante est une étape de déalkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (Boltze,K.H;Dell,H.D. ;Angew Chem,1966,78,389) en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ;Angew Chem, Int Ed Engl,1978,17, 945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham,S. et all. J.Am.Chem.Soc. 1985,107,(25),7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram,D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23),7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe,M. J. Org.Chem. 1984,49 (5),742) ou dans un mélange hydrure de sodium/thioéthane dans le dimethylformamide (Dari,A. et ail. J. Heterocycles 1992,34(9),1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d) Par réaction avec du chlorure de triméthyl- silylane ou de chlorure de tbutyldiméthylsilane ou un dérivé R3-Si(R2) 2_CI en présence de bases, on obtient les composés de formule générale (5) . Les composés pour lequel R1 est un groupement tetrahydropyranyl sont obtenus par réaction du dihydropyrane en présence d'un catalyseur, tel l'acide paratoluènesulfonique ou le pyridium p-toluène sulfonate; RI (5) e) D'une manière analogue à celle décrite précédemment dans l'étape c) de la figure 1, par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate, réaction connue de l'homme de l'art, on obtient les acides phényl-boroniques de formule générale (I), désignés 5 composés (6). OH ( 6) La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des composés connus de formule (4) suivante: (4) dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone selon le schéma de la figure 3. Le procédé d'obtention de ces composés (4) selon l'invention comprend donc les étapes suivantes: a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo- alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO,D; FUKUNAGA,Y; DOE,M et YOSHIHARA,K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; H.O b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRIKRISHNA, A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981, 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c) L'étape suivante est une étape de dé- alkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (Boltze,K.H;Dell,H.D. ;Angew Chem,1966,78, 389), en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ; Angew Chem, Int Ed Engl,1978,17,945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham,S. et ail. J.Am.Chem.Soc. 1985,107,(25),7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram,D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23), 7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe,M. J.Org.Chem. 1984, 49 (5),742) ou dans un mélange hydrure de sodium /thioéthane dans le dimethylformamide (Dari,A. et all.J.Heterocycles 1992,34(9),1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4). La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phényl boronique de formule (I) selon l'invention comme intermédiaire de synthèse. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de dérivés non stéroidiens de vitamine D. Plus préférentiellement, les composés les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) : HO dans laquelle: - R4 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle. Dans le cas préféré selon l'invention, les dérivés composés de formule (I) selon l'invention interviennent donc dans la synthèse des dérivés de formule (III) selon l'un des deux 15 schémas des figures 4 et 5: Selon l'invention, les composés de formule (III) sont préparés de préférence à partir des composés (10) et (14), obtenus respectivement selon les schémas réactionnels des figures 4 et 5 et tel que décrit dans la demande de brevet W0031050067. Les composés (10) et (14) peuvent être obtenus à partir des composés dérivés de l'acide phényl boronique de formule (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés selon l'invention et les dérivés trifluorométhane sulfonate (7) et (11) en présence d'un catalyseur tel le tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On obtient respectivement les dérivés (10) et (14) par réaction de couplage des dérivés (8) et (12) obtenus à l'étape précédente avec les dérivés bromé (15), en présence de carbonate de potassium dans la méthyléthylcétone. L'invention concerne donc également le procédé de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés de 30 formule (I) selon l'invention. EXEMPLES A titre d'exemple, sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous une description du procédé permettant la préparation des acides phénylboroniques. Exemple 1: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-(tetrahydropyranvl-oxv)phénvl-10 boronloue 1) 1-(2-bromo-4-méthoxy-phényl)-éthanone: Dans un réacteur et sous azote, on charge 500g (3.75 moles) de chlorure d'aluminium et 3 litres de chlorure de méthylene. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 560g (2.99moles) de 3-bromo-anisole sont additionnés goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 5 C. A la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 224 ml (3.15 moles) de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis hydrolysé lentement sur 41 d'eau refroidie à 2-3 C. Après décantation, la phase organique est traitée avec 21 d'eau contenant 2% de triéthylamine puis lavée avec 11 d'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 685 g (100%) de produit sous forme d'une huile. On obtient après distillation (Eb:150-153 C, 10 mbar), 547g (80%) de 1-(2- bromo-4-méthoxy-phenyl)-éthanone. RMN 'H (CDCI3): 2.64(s,3H),3.86(S,3H),6.89(dd,1H, J1=2.3Hz,J2=8.65Hz), 7. 17(d,1H J=2.3hz),7.6(d,1 H,J=8.65Hz). 2) 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene: Dans un réacteur, on place 547g (2. 38 moles) de 1-(2-bromo-4-méthoxy-phenyl)-éthanone dans 5.5 I de dichiorométhane. En maintenant la température à 15-20 C, on coule lentement 600 ml (4.76 moles, 2 eq.) de BF3OEt2 puis 1145 ml (7.18 moles, 3 eq.) de triéthylsilane. Après 8 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 5.5 L d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 3L d'eau puis concentrée sous vide réduit pour donner 580g d'une huile jaune qui est distillée sous 10mbars à 108-110 C. On obtient 406g (79%) d'une huile incolore. RMN 'H (CDCI3) 1.19 (t, 3H), 2.71(q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.82( dd, 1H,J1=2. 6Hz, J2=8.45Hz), 7.1 (d,1H J=2.6Hz), 7.14(d,1H,J=8.45 Hz). 3) 3-bromo-4-éthyl-phénol: Dans un réacteur, on place 406 g (1.89 moles) de 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene et 1090g (9.45 moles, 5 eq.) de chlorhydrate de pyridine. Le mélange est chauffé à 160-170 C pendant 5 heures. On laisse le milieu revenir à 80 C puis on ajoute 21 d'eau. Le milieu réactionnel est extrait par 21 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500m1 d'eau puis concentrée sous vide pour obtenir 380g d'une huile qui est distillée à 63-64 C sous 0.02 mbars. RMN 1H (DMSO d6) : 1.10 (t, 3H), 2.58 (q,2H), 6.72 ( dd, 1H), 6.95 (d,1H), 7.12 (d,1H),9.61 (s,1 H). 4) 1-bromo-2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-benzène Dans un réacteur, on place 59.5g (0.296 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol dans 150 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 31 ml (0.340 mole) de 3,4-dihydro-2Hpyran puis 0.5g (0.002 mole) de pyridinium p-toluène sulfonate. Après trois heures à température ambiante, le milieu est versé sur 150 ml de soude IN. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100mI d'eau puis concentrée sous vide. On obtient 76 g (90%) du 1-bromo-2-ethyl5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCI3) :1.21 (t,3H),1.60-1.70 m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.00(m, 1H),2.70(q, 2H), 3.6à-3.64(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1 H),5.38(m, 1H), 6. 96( dd, 1H, J1=2.4Hz,J2=8.40Hz),7.14( d,1H,J=8.40Hz), 7.28(d,1H, J=2.5Hz). 5) Acide 2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-phényl-boronique: Dans un réacteur, on place 60g (0.210 mole) de 2-(3-bromo-4-éthyl-phenoxy)tetrahydropyrane dans 600 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -75 C puis on coule 100 ml (0.25 mole) d'une solution 2.5 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30mn à - 75 C, on ajoute goutte à goutte 28 ml (0.25 mole) de triméthyle borate. Le milieu réactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures. 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés lentement. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait avec 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Après évaporation, le résidu est repris par 250 ml d'heptane, refroidi à 0 C pendant 30 mn puis filtré. On obtient 33g (63%) d'acide 2-ethyl-5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)- phényl-boronique sous forme de cristaux jaunes ( Pf = 156 C). Exemple 2: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-méthoxv-phénol-boronique Dans un réacteur, on place 166.2g (0.772 mole) de 3-bromo-4-éthyl-anisole dans 1500m1 de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à -78 C et on coule 400 ml (1.2 éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane. A la fin de l'addition, le milieu est maintenu sous agitation à -78 C pendant 30 minutes, puis on coule 288 ml (1.158 moles, 1.5eq.) de triisopropyl borate. On laisse ensuite le milieu réactionnel revenir à 10 C et on coule Il d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500m1 d'eau puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 500 ml d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 79.5g (57%) d'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl-boronique sous forme de cristaux blancs qui fondent à 157 C. RMN 1H (CDCI3) : 1.35 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.85( s, 3H), 7.05 ( m, 1H), 7.25( d,1 H), 7.8( d, 1H). Exemple 3: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-(t-butvl-diméthvlsilvl-oxv)phénol boronique 1) 1-bromo-2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-benzène: Dans un réacteur, on place 100 g (0.0.496 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol et 60g (0.496 mole) de 4-dimethylamino-pyridine dans 500ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute goutte à goutte 82.2g (0.545 mole,1.léq.) de chloro-t-butyldiméthylsilane en solution dans 100mI de dichlorométhane. A la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 500ml d'eau, la phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100m1 d'eau puis évaporée sous vide. On obtient 156g (100%) de 1-bromo-2-ethyl-5-(tbutyldiméthylsilyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile jaune qui est engagée sans autre forme de purification dans l'étape suivante. RMN 1H (DMSO d6) : 0.18( s,6H),0.94( s,9H), 1.13( t, 3H, j=7.52Hz), 2. 62(q, 2H, J1=1.36Hz, J2=7.52Hz), 6.83(dd, 1H, J1=2.40Hz,J2=8.32Hz), 7.03( d,1H,J1=2.40Hz), 7.22 (d,1 H,J=8.32Hz). 2) acide 2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-phényl-boronique: Dans un réacteur, on place 81.7g (0.259 mole) de 1-bromo-2-éthyl-5-(tbutyldiméthylsilyl- oxy)-benzène dans 800 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -78 C et 124 ml (0.311 mole, 1.2éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane sont ajoutés lentement. A la fin de l'addition, en maintenant la température à -78 C on coule 90 ml (0.388 mole, 1.5 éq.) de triisopropyl borate. On laisse le milieu réactionnel revenir à -20 C auquel on ajoute 400 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique. Après décantation, la phase organique est évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris par 500m1 d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 39.5 g (55%) d'acide 2-éhyl-5-(tbutyldiméthylsilyl-oxy)-phényl- boronique sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 0.23 (s; 6H) ; 1,04 (s; 9H) ; 1,34 (m; 3H) ; 3,18 (m; 3H) ; 6,99 (d x d; 1H) ; 7,20 (d; 1 H) ; 7,70 (d; 1H). Revendications 1) Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: B(OH)2 dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2; R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en que R2 et R3 forment des groupements choisis parmi les groupement ter- butyldiméthylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphényl-silanyle, dimethylhéxyl-silanyle, di-ter-butylméthyl-silanyle, dimethyl-ter- héxyl-silanyle, ter-butyl-diéthylsilanyle. 3) Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, 25 propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle. 4) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux 30 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle. (l) 5) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitués par au moins un halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. 6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. 7) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec RI représentant un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, caractérisé en ce que le procédé comporte les étapes suivantes: a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromoalkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c) Transformation des composés de formule générale (2) en leurs acides phényl-5 boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tripropyl borate à basse température. OH ( 3) 8) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec R1 représentant un groupement R3-Si(R2)2, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du chlorure de triméthyl-silylane ou de chlorure de t-butyldiméthylsilane ou un dérivé R3-15 Si(R2)2_CI en présence de bases; e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate. OH ( 6) 9) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec RI représentant un groupement tetrahydropyranyle, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromoanisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; (1) b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; R ( 2) c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du dihydropyrane en présence d'un catalyseur choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique ou le pyridinium ptoluène sulfonate; e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate. 10) Procédé de préparation des composés de formule (4) suivante: OH 1 B OH R1 H (4) dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; O RI (1) b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; a ( 2) c) Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les composés de formule générale (4). R OH (4) 11) Utilisation des composés de formule générale (1) : B(OH)2 R10 (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - RI représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter- butylsilanyle, ter-butyldiphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-terbutylmethyl-silanyle, dimethyl-terhexyl-silanyle, ter-butyldiethylsilanyle pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D. 12) Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les analogues non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) suivante: HO dans laquelle: - R4 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, 5 - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle 13) Procédé de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés à la formule générale (I) suivante: B(OH)2 R'10 (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - RI représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des 20 groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyldiphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter- hexyl-silanyle, ter-butyl-diethylsilanyle.