Brevet FR2860720A1 — publié le 20050415

Nouvelles compositions pharmaceutiques pour traiter la Xérostomie et maladies similaires La présente invention se rapporte au domaine de la chi-5 mie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter la xérostomie par voiebucco-pharyngée. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles composi- tions pharmaceutiques destinées à lutter contre l'hyposialie caractérisées en ce qu'elles contiennent une huile végétale associée ou mélangée à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés pour la sphère bucco-pharyngée. L'hyposialie, et en particulier la xérostomie, est un trou- ble de la sécrétion des cellules glandulaires exocrines, qui entraîne la sécheresse de la sphère buccale. Un des symptômes les mieux caractérisés de l'hyposialie est le syndrome de Sjôgren qui est du à l'infiltration de cellules inflammatoires dans les acini des glandes exocrines et au-tour du conduit excrétoire. Il en résulte une destruction et une atrophie des acini, et des cellules épithéliales du conduit. Les symptômes typique de cette maladie consistent en un état de sécheresse générale des muqueuses, et en particulier de sécheresse du conduit respiratoire qui conduit à des infections des poumons et parfois à d'autres perturbations graves comme la pneumonie. Une autre manifestation de l'hyposialie réside dans la difficulté de la mastication et surtout de la déglutition. L'hyposialie du fait d'une diminution de la sécrétion salivaire provoque la sécheresse des lèvres et de la cavité buccale. Elle cause également une sensation de soif, de la xérose de la tunique mu- queuse de la bouche, de l'urticaire et de la dyspepsie. Une autre conséquence de l'hyposialie consiste dans le fait que chez les sujets présentant le syndrome de la bouche sèche, les aliments inévitablement demeurent dans la cavité buccale sans être déglutis et peuvent entraîner des caries dentaires. On connaît une multiplicité de facteurs étiologiques qui ont été considérés comme responsables du syndrome de la bouche sèche. Par exemple, les facteurs systémiques comprennent: - les maladies fébriles, la déshydratation, les endocrinopathies (myxoedèmes, maladie de Basedow, le diabète), les troubles du métabolisme (diabète, urémie, cirrhose hépatique), les carences en vitamines A, les carences en vitamines B, o les maladies auto-immunes comme le syndrome de Sjôgren, la sclérodermie progressive, etc..., les anémies de privation, les saignements - et surtout le vieillissement. L'hyposialie peut également être provoquée par l'administration de certains médicaments, comme les parasympathomimétiques. Ces effets, provoqués par l'atropine, l'hyoscine ou la scopolamine, sont bien connus. Des facteurs locaux peuvent affecter la salivation comme par exemple une atrophie des glandes salivaire, des séquelles de radio- thérapie du maxillaire ou une malformation des maxillaires. Normalement, un sujet en bonne santé produit de 1 à 1,5 litre de salive chaque jour par l'intermédiaire d'une paire de glandes salivaires principales, gauche et droite, formées de trois parties: glandes parotides, glandes sub-mandibulaires, et glandes sublinguales. La qualité de la salive produite par ces différentes glandes peut varier sensiblement et il en résulte des variations de viscosité liées 30 à une teneur en eau variable. La composition de la salive est variable selon son origine, et son degré de fluidité dépend des glandes salivaires qui la sécrète. Par contre, l'effet des parasympathomimétiques est global en ce qu'il supprime toute forme de salivation. L'absence de salivation est un symptôme très pénible qui empêche sensiblement les possibilités d'élocution et surtout les possibilités de déglutition sans absorber en même temps des volumes importants de liquide. Jusqu'ici, le traitement de la xérostomie a été d'utiliser des acides gras comme l'acide linoléique, l'acide arachidonique, l'acide alphalinolénique, l'acide eicosa pentaenoïque ou l'acide docosahexanoïque. Ceci laisse penser que le facteur important de leur activité réside ans le taux de transformation en prostaglandine du type I (PG1), de type II (PG2) ou en leucotriènes (LT1) ou (LT5). La présente invention se propose de combattre et d'empêcher cette absence de sécrétion salivaire. A cette fin, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible de maintenir, et même d'augmenter, la sécrétion salivaire en adminis- trant à des sujets présentant des troubles de la sécrétion salivaire une préparation contenant de l'huile d'onagre (Oenothera lamarckiana L). L'huile d'onagre est administrée telle quelle ou dispersée dans un véhicule liquide ou solide de façon a ce que son ingestion ou son administration soit facilitée. L'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques destinées à la sphère bucco-pharyngée renfermant de l'huile d'onagre, associée ou non à des huiles végétales riches en acides gras poly-insaturés. On pourra citer à cet effet: l'huile de jojoba, - l'huile de bourrache, l'huile de noisette, l'huile de pépin de cassis ou de groseilles, l'huile de pépins de kiwis, qui chacune renferme de 10 à 30 % ou plus d'acides gras poly-30 insaturés. La forme préférée d'administration est la présentation en capsules molles contenant de 400 à 800 mg d'huile d'onagre et de préférence 500 mg. L'huile d'onagre peut également être absorbée sur des supports solides comme une argile telle que la bentonite ou sur de la silice colloïdale comme Aérosil 200 ou Aérosil 400. Si nécessaire, les capsules peuvent être enduites d'un revêtement gastrorésistant. L'huile d'onagre peut également être dispersée dans un véhicule liquide additionné ou non d'agent émulsionnant comme des phospholipides d'oeuf. Ainsi, on pourra administrer l'huile d'onagre sous forme de lait, d'émulsions eau dans l'huile ou huile dans l'eau. Une telle émulsion peut être édulcorée, aromatisée ou additionnée d'agent de sapidité. Un agent édulcorant utile peut être par exemple l'acésulfame ou le sorbitol. Un agent d'aromatisation sera par exemple le baume de To- lu, le Benjoin ou la teinture de Cannelle, l'essence d'orange, de mandarine, ou de citron, de manière à conférer à cette émulsion un arôme discret mais perceptible. L'agent de sapidité pourra être la naringine, l'hespéridine. Les émulsions pourront, en cas de besoin, être colorées et 15 les colorants d'origine naturelle tels que les flavones, l'alizarine ou le rouge de betterave, l'huile de bixine, sont préférés. L'administration se fera à raison de 800 à 1 200 mg d'huile d'onagre par jour en une à trois administration(s). La dose optimale est de deux capsules par jour contenant chacune 500 mg d'huile d'onagre. La durée du traitement est d'un mois environ et son efficacité est contrôlée par la mesure de la sécrétion salivaire. La mesure de la sécrétion salivaire se fera au début de l'administration puis au bout de quinze jours et enfin au terme (28 jours) de l'administration. L'appréciation de l'efficacité du traitement se fera égale-ment par des critères subjectifs, notamment en déterminant les sensations des patients. Les résultats obtenus montrent que, déjà, au bout de dix jours, la sécrétion salivaire est notablement augmentée. Au bout d'un 30 mois, elle peut, en moyenne, doubler passant ainsi d'une sécrétion de 1,08 ml à 2,22 ml (soit 105,55 %). En définitive, les préparations selon l'invention sont efficaces pour combattre le syndrome de la bouche sèche. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toute-fois la limiter: EXEMPLE I Capsules molles d'huile d'onagre Huile d'onagre 100 g Huile de paraffine fluide 10 g Pour 200 capsules contenant chacune 0,500 g d'huile d'onagre EXEMPLE II Emulsion à base d'huile d'onagre Huile d'onagre 10 g Phospholipides d'oeuf purifiés 1,2 g Glycérol 1,87 g Hydroxyde de sodium qsp pH8 Agent de conservation 0,02 g Eau purifiée qsp 100 g On obtient ainsi un lait contenant 10 % d'huile d'onagre Ce lait peut être pulvérisé à l'aide d'un flacon-pompe sous pression d'air dans la gorge ou l'arrière gorge en utilisant un embout appropriée. EXEMPLE III Gelée à base d'huile d'onagre Huile d'onagre 20 g Gomme Guar 4 g Eau purifiée 120 g Silice colloïdale 1 g Arôme framboise qs On obtient ainsi un gel fluide contenant 1 g d'huile d'onagre pour une cuillère à soupe. REVENDICATIONS 1 ) Compositions pharmaceutiques destinées à traiter la Xérostomie, dans la sphère bucco-pharyngée caractérisées en ce qu' elles contiennent de l'huile d'onagre (Oenothera lamarckiana L.). 2 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'huile d'onagre est associée ou mélangée à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés pour la sphère bucco-pharyngée. 3 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendications 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu' elles sont présentes sous l'une des formes appropriées pour la voie orale. 4 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la reven-20 dication 2, caractérisées en ce qu' elles sont conditionnées sous forme de capsules molles. 5 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, 25 caractérisées en ce que les capsules molles renferment de 400 à 800 mg d'huile d'onagre. 6 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce que les capsules molles renferment 500 mg d'huile 30 d'onagre. 7 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que l'huile d'onagre est dispersée dans un véhicule liquide ou solide. 8 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquelles l'huile d'onagre est dispersée dans un véhicule liquide, 5 additionné ou non d'un agent émulsionnant. 9 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquelles Io l'huile d'onagre est dispersée sous forme de lait, d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. 10 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que les émulsions peuvent être additionnées d'un agent édulcorant, d'un agent d'aromatisation et/ ou d'un agent de sapidité. 11 ) Compositions pharmaceutiques selon l'un des revendications précédentes, caractérisées en ce que les émulsions sont destinées à être pulvérisées sur les muqueuses à l'aide d'un flacon pompe. 12 ) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications pré-25 cédentes, caractérisées en ce que la dose contenue dans chaque prise unitaire permet l'administration quotidienne de 800 à 1 200 mg d'huile d'onagre, répartie en une à trois prises.