Brevet FR2862645A1 — publié le 20050527

R5 R4 R3 (I) La présente invention concerne des dérivés de benzofuranes et benzothiophènes diversement substitués utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) : R5 R4 R3 ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, X= O, S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Net; R2 est choisi parmi OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet, - OCycloalkyle; R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi -H; Alk' ou Cycloalkyle, où Alk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, OH, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -000H, -NO2; -Ar' ou Het', où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -000H -NRR', -Het, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=0)-(0)mCycloalkyle, NO2; ou R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle azoté de 5 à 10 atomes; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substituté(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -000H, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, -NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -000H, -C(=O)-(0)mAlk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(0) -Ar; -S(0) Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; à l'exception des composés pour lesquels: 1) RI = CH2Phényle, éventuellement substitué par NO2 ou OMe, R2 = -OMe, -OEt ou OH, R3, R6 = H, R4, R5 = H ou OMe, X=OouS,ou 2) R1=-CH2-C(=O)Me, R3, R4, R5, R6 = H, X=0 et R2=-OEt ou X=S et 30 R2= - OMe; 3) R1= -CH2-CO2Et, , R2= -OEt, R3, R4, R6=H, X=0 et R5= -NH2 ou NO2; ou R1= -CH2-CO2Me, R3, R4, R5, R6=H, R2=-OMe et X=O ou S, ou R2= -OH et X=S; ou R1= -CH2CO2H, R3, R4, R5, R6=H, R2=OH et X=S; 4) Rl=-CH2-Phényle, R2=-NH2, X=O, S et R5=-OMe, ou X=O et R5=Phényle. On préfère notamment les composés de formule générale (I) dans laquelle: R2= -OEt et X=S, et RI est choisi parmi: - Alk-COOH, Alk-C(=O)-(0),,,-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, - Alk-C(=O)NRR', 15 - Alk-(0)m-Ar, Alk-O-Alk, - AI k-O-AI k-Ar, - Alk-O-Het, R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=0)-(0)mAlk, - Het, 25 -NO2; où chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, - CF3, -AIkAr, -0O0H, -C(=O)-(0)mAlk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, , -S(0)n-Ar; -S(0)nAlk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2. Selon un autre objet, on préfère également les composés de formule générale (I) dans laquelle X= O, S; R1 est choisi parmi: - Alk-COOH, Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)n,-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Het; R2=-NR7R8 où R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi -Alk' ou Cycloalkyle, où Alk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, - OH, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -000H, -NO2; -Ar' ou Het' ; où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -AIk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH -NRR', -Het, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, NO2; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, - OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAIk, -Ar, - OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -OOOH, -NRR', - C(=O)-(0)OAlk, -Het, -NO2; où chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AIkAr, -OOOH, -C(=O)-(0) OAlk, Alk-C(=O)-(0)OAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(0)n-Ar; -S(0)nAlk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; X=O,S; RI est choisi parmi: - AIk-COOH, - AIk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-H et, Alk-C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, - Alk-C(=O)NRR', AIk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Het. Pour l'une quelconque des définitions données ci-avant, De préférence, R3, R4, R5, R6 =H. De préférence, X=S. De préférence, R2= -OAIk. De préférence, m=0; De préférence R2= -NR7R8 où R7=H ou Alk et R8= -Alk' éventuellement substitué par C(=O)-OAlk, -Het', -Ar' éventuellement substitué par Hal, C(=O)OAIk, -Alk-C(=O)OAlk. De préférence, R1= -CH2-COOH, - CH2-C(=O)-(0)m-Ar, - CH2-C(=O)-(0)mHet, CH2-C(=O)-(0)m-Alk, -CH2-C(=O)NRR', - CH2-(0),,,- Ar, - CH2-O-Alk, -CH2-O-Alk-Ar, - CH2-O-Het où Ar, de préférence phényle, est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(0)m-Alk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -S(0)nAr, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -ON, -OH, où m=0 ou 1, n=2; Encore plus préférentiellement, R1= - CH2-C(=O)-Ar, - CH2-C(=O)-Alk, (CH2)m'-(0)m-Ar, où Ar, de préférence phényle, est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, O-Alk-Ar, -C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)mAlk, -S(0)n-Ar, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, m'=1 ou 2, n=2. De préférence m'=2 quand m=1. De façon avantageuse, R1=-CH2-C(=O) Alk, où de préférence, Alk= -CMe3; De façon avantageuse, R1=-CH2-C(=O)-Phényle ou -CH2-Phényle, où Phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -CN. Les composés de formule (I) peuvent être notamment choisis parmi: 3-[2-(4Chloro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(2-Oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Biphényl-4-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Oxo-2-p-tolyl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Adamantan-1-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(3-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(1-Méthyl-2-oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3,3-Diméthyl-2-oxo-butoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(2-Naphthalèn-2-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,3-Dichloro-4-méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2-Benzyloxy-5-fuoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]th iophène-2carboxylate d'éthyle; 3-Hydroxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Fluoro-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-Phenéthyloxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Phénoxyéthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Cyano-phénoxy)éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-{2-[4-(2Méthoxycarbonyl-éthyl)-phénoxy]-éthoxy}-benzo[b]th iophène-2- carboxylate d'éthyle; 3-[2-(Naphthalen-1-yloxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2-Méthoxy-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,3-Diméthyl-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2'-Cyano-biphényl-4-ylméthoxy)benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Hydroxy-3-phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3-Phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2Cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3-Cyanobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Cyano-benzyloxy) -benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Benzenesulfonylméthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Méthoxycarbonyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Trifluorométhoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-Pentafluorophénylméthoxy-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(4-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(Naphthalen-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3Méthoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Fluorobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Bromo-benzyloxy) -benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Méthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3Benzyloxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2,3-Difluorobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; ainsi que les formes stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les composés de formule (I) sont choisis parmi: 3-[2-(2Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3[2-(4-Fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(3-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(1-Méthyl-2-oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(3,3-Diméthyl-2-oxo-butoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(2-Naphthalèn-2-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3-Cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; ainsi que les formes stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables. Selon la présente invention, le radical -Alk ou Alk' représente un radical alkyle, c'est-à-dire un radical hydrocarboné et saturé, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle. Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Le radical Cycloalkyle ou Cycloalkyle' est un radical hydrocarboné mono-, biou tri- cyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations. Ar ou Ar' représente un radical Aryle, c'est-à-dire un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux AlkAr (-AlkyleAryle), on peut notamment citer le radical benzyle ou phénétyle. Het ou Het' représente un radical Hétéroaryle, c'est-à-dire un système aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle. Hal désigne un atome d'halogène, choisi parmi le chlore, le fluor, l'iode et le brome. L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthane- sulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66:p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, Nbenzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. Selon un autre objet, l'invention concerne également la préparation des composés de formule (I) précédemment décrits selon la méthodologie décrite ci-après. Les composés de formule générale (I) peuvent être notamment préparés 15 selon la voie de synthèse: 1- Addition d'un dérivé d'acide (thio)salicylique de formule (Il) R6 O R6 O R3 R5 OR R4 XH R3 (Il) dans laquelle R3-R6 et X sont tels que définis précédemment, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sur un dérivé de 2-halogénoéthanone de formule (III) : / R2 Hal o dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini précédemment, dans un solvant polaire tel que l'éthanol, à une température de - 20 à 200 C, plus particulièrement 0-20 C, suivi d'une cyclisation dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH, de préférence le DMF à une température de -20 à 200 C, plus particulièrement 0 -200 C, de préférence en présence d'acétate de sodium, 2- Couplage du dérivé obtenu (IV) R5 R2 R4 X O R3 (IV) sur un dérivé halogéné de formule (V) : Hal-R1 (V) à un équivalent-molaire dans un solvant polaire tel que l'éthanol, le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH, de préférence le DMF, à une température de - 20 à 200 C, plus particulièrement 0 -200 C. Le mode d'addition d'un acide salicylique sur un dérivé 2bromoacétophenone est notamment décrit par Gayral, Buisson et al dans Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 20; 2; 1985; 187-189. L'étape de couplage a été notamment décrite par Blicke dans J. Am. Chem. Soc. ; EN; 71; 1949; 2856-2858. Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à isoler le produit obtenu. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemples, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène- sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalene-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un aikali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse. Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique. Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues. Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueuxlorganique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol. Les produits de bases ou les intermédiaires peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Selon la présente invention, les composés de formule (I) présentent une activité hypoglycémiante. Ils peuvent réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non-insulino dépendant. L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslipidémie, etlou l'obésité, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires liées au diabète, telles que l'hypertension artérielle, les 16 2862645 processus inflammatoires, l'athérosclérose, la macroangiopathie, microangiopathie, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 15951607; Journal of Diabetes and Ifs Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. 5 Res., 1992, 38, 28-32. Notamment, les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à une hyperglycémie. La présente invention a donc également pour objet des compositionspharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, 15 permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0.5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Dans le diabète non insulinodépendant, chez l'homme, l'hyperglycémie est la résultante de deux défauts majeurs: une altération de la sécrétion d'insuline et une diminution de l'efficacité de l'insuline au niveau de trois cites (foie, muscles et tissus adipeux). Les composés de la présente invention, en augmentant la sécrétion insulinique par les cellules béta pancréatiques, sont donc susceptibles d' améliorer la glycémie des patients diabétiques non insulinodépendants. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. 1. Préparation des composés de formule (I) Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Exemple de préparation de composé de formule (I) Préparation de 2Ethoxycarbonylméthylsulfanyl-benzoate de sodium 20 A 30 g (0.189 mol) d'acide thiosalicylique C7H6O2S dans 180 ml d'éthanol sont ajoutés 21,580 ml (0.191 mol) d'éthyle bromoacétate et 15,960 g (0.195 mol) d'acétate de sodium. La réaction est mélangée pendant 1 hr à température ambiante. Le mélange est dilué à l'eau et le composé filtré, lavé à l'eau, séché pour obtenir 44,61 g ( 0.186 mol, 98.2 %) d'un solide blanc (utilisé tel quel pour l'étape suivante). A 37,4 g (0.156 mol) du produit brut dans 200 ml DMF sont ajoutés 25,590 g (0.312 mol) d'acétate de sodium. La réaction est portée au reflux pendant 1 h. Le mélange est dilué à l'eau et le précipité formé est lavé à l'eau, séché sous vide puis solubilisé dans 200 ml de butanol. On ajoute 46,3 ml (0.156 mol) d'éthanolate de sodium. La réaction est agitée l h à température ambiante, le produit est filtré, lavé au butanol puis séché pour obtenir 25.5 g (0.103 mol, 66,1 %) de C11 H9NaO3S. Préparation de 3-(3,3-Diméthyl-2-oxo-butoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle A 22,22 g (90.972 mmol) de C11H9NaO3S dans 250 ml de DMF sont ajoutés une pincée de cristaux de Nal puis 15,610 ml (113.715 mmol) de 1-bromopinacolone. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, solution saturée NaCl, séchées sur Na2SO4 puis concentrées pour donner 27 g (0.084 mol, 84%) d'une poudre blanche. A titre d'exemple, les composés listés dans le tableau A ont été préparés selon les modes opératoires décrits ci-avant. On a rassemblé dans le tableau A les formules et caractéristiques des composés de formule (I). Produits Structure Formule Poids MS Pureté (0/0) Tr (Min) 1H RMN 200 MHz moléculaire DMSOd6 (8 ppm) (g.mol l) 1 s C19H15CIO4S 374,85 M+1=375 85,6 4,94 q o H,c 2 s L o C19H16O4S 340,40 M+1=341 86 3,22 0 0 H3C 3 s 0cH3 C20H18O5S 370,43 M+1=371 94 3,38 0 0 H3C 4 s C25H2OO4S 416,50 M+1=417 83 8,27 0 0 CH3 C20H18O4S 354,43 M+1=355 89, 1 4,06 S 0 0 H,C 6 S i o p C23H2604S 398,53 M+1=399 92,2 1,27 q o H,c 7 F C19H15F04S 358,39 M+1=359 94,2 3,33 S 0 o 0 0 H,cJ 8 4 CH, C20H1805S 370,43 M+1=371 94,6 3,62 S O 0 0 cJ 9 0 C26H2205S 446,53 M+1=447 94 7,25 r S o o O o H3C C20H1804S 354,43 M+ 1=355 89 3,82 S 0 o 0 0 H,C 11 S 'cFt C21H2006S 400,45 M+1=401 95,6 3,44 0 0 H,C KsÇ,CHCH3 12 s C17H2OO4S 320,41 0 0 J 13 s 0 C23H1804S 390,46 M+1=391 88,4 6,02 o 0 0 H,C 14 G C20H16Cl2O5S 439,32 M+1=439 89,8 5,95 r G s 0 0 H, F C26H21F05S 464, 52 M+1=465 84,7 6,37 s / o o 0 0 / H,C 16 s H C11H10O3S 222,26 1,31 (tr,3H) 4,34 (q,2H) 0 0 7,44 (m, 2H) 7,91 H,cJ (m,2H) 10,58 (s,1 H) 17 C19H17FO4S 360,41 M+1=361 98,8 4,46 1,34(t,3H) 4,35(m,4H) s 0 F 4, 66(t,2H) 6,88(m,2H) 7,14(m,2H) 7,55(m,2H) cH, 7,99(m,2H) s 1,35(t,3H) 3,16(t,2H) 18 C19H18O3S 326,42 M+1=327 86 5,96 4,37(q,2H) 4,55(t,2H) o I0 7,39(m,8H) 8,01(m1 H) CH, S 1,36(t,3H) 4,36(m,4H) 19 C19H18O4S 342,42 M+1=343 91,2 4,62 4,68(t,2H) 6,98(m,3H) o f0f 7,34(m, 4H) 8,01(m,2H) s 1,32(t,3H) 4,33(q,2H) C20H17NO4S 367,43 91,5 3,19 4,47(t, 2H) 4,68(t,2H) o 7,11(m,2H) 7,81(m,6H) CH, o 0 cH, 1,14(t,3H) 2,42(t,2 H) s ô 2,62(t,2H) 4,12(q,2H) 21 C23 12406S 428,51 M+1=429 94,9 4,46 4,46(t,2H) 6,88(q,4H) 7,40(m,2H) 7,79(m,2H) CH, 1,50(t,3h) 4,52(q,2H) s 4,76(m,2H) 5,06(m,2H) 22 p C23H2OO4S 392,48 M+1=393 80 5,5 7,23(m, 1 H) 7,67(m,5H) 8,17(m,5H) 1,19(t,3 H) 3,63(s,3H) s i ô 4,17(q,2H) 4,50(m,2H) 23 o C20H2OO5S 372,44 M+1=373 96,6 3,66 6,84(m,4H) 7,44(m,2H) o O CH77, 87(m,2H) CH, 1,56(t,3H) 2,12(s,3H) s ô 2,77(s,3H) 4,57(m,4H) 24 "'c C21H22O4S 370,47 M+1=371 59 3,66 4,94(m,2H) 7,03(m,2H) cH 7,28(t,1 h) 7,82(m,2H) 0 0 CH3 8,21(m,2H) s i o C25H19NO3S 413,50 M+1=414 77,4 4, 94 1,37(t,3H) 4,38(q,2H) 5,46(s,2H) 7,69(m,12H) o cH, 1,15(t,3H) 3,94(m,2H) 26 s C20H2OO5S 372,44 M+1=373 88,7 3,68 4,16(m,4H) 5,25(d,1 H) 6,80(m,3H) 7,12(m,2H) 7,40(m,2h) 7,79(m,2H) CH3 1,45(t,3H) 2,38(t,2H) s 4,37(m,4H) 4,59(t,2H) 27 C20H2OO4S 356,44 M+1=357 84,9 6,49 7,07(m,3h) 7,43(m,4H) 8,09(m,2H) cH, 28 N C19H15NO3S 337,40 M+1=338 94,8 3,22 s 0 0 0I CH3 / N 1,34(t,3H) 4,66(q,2H) 29 s C19H15NO3S 337,40 M+1=338 37,4 2,24 5,43(s,2H) 7,67(m,3H) I 8,02(m, 5H) cH3 s =N C19H15NO3S 337,40 M+1=338 94,3 3,45 1,33(t,3H) 4,39(q,2H) o 5,48(s,2H) 7,59(m,3H) cH3 7,92(m,5H) 31 So C25H2205S2 466,58 M+1=467 99 3,48 1,49(t,3H) 4,51(q,2H) s o = 5, 10(s,2H) 5,51(s,2 H) 0 0 7,88(m,12H) L.CH 32 C20H1805S 370,43 M+1=371 92,4 4,83 1,29(t,3h) 3,86(s,3H) s 0 o,C 4, 34(q,2H) 5,42(s,2H) 7,66(m,5H) 8,01(m,3H) o LCH3 33 FF C19H15F304S 396,39 M+1=397 49,9 6,93 s É O F o CH3 34 F F C18H11F503S 402,34 M+1=403 98,9 6,34 1,15(m,3H)4,18(m,2H) s 0 5, 31(s,2H) 7,54(m,4H) F O F CH, s F C19H15F303S 380,39 M+1=381 79,6 6,49 F O CH3 36 s É C22H 1803S 362,45 M+1=363 92,3 8,09 o 0 37 s C24H2003S 388,49 M+1=389 74,5 2,56 0 0 CH3 _,71 1,28(t,3H) 3,71(s,3H) 38 s C19H18O4S 342,42 M+1 =343 85,2 4,64 29(q,2H) (s,2H) 7,06(m,3H) 7,27(m,3H) 7,92(m,2H) CH, 1,48(t,3H) 4,69(q,2H) 39 s F C18H15FO3S 330,38 M+1=331 85,2 4,68 5,48(s,2H) 7,39(m,2H) o 7,73(m,4H) 7,98(m,2H) CH3 s Br C18H15BrO3S 391,29 89,8 3,59 1,42(t, 3H) 4,43(q,2H) 5,43(s,2H) 7,63(m,8H) IoI 0 H3CJ 1,36(t,3 H) 2,34(s,2H) 41 s CH C19H18O3S 326,42 M+1=327 79,7 6,21 4,40(q,2H) 5,33(s,2H) 7,41(m, 8H) CH3 42 s C18H1603S 312,39 M+1=313 67,3 4,8 o chi, 43 / \ F C18Ht4F203S 348,37 1,28(t,3H) 4,26(q,2H) o 5,36(s,2H) 7,28(m,5H) p L. 7,69(m,2H) crt, Tableau A: Hewlett Packard LC/MSD (Simple Quad)- Orthogonal Spray - Source APCI, Chaine HP Séries 1100 avec barette de diodes. II. RÉSULTATS BIOLOGIQUES Test de sécrétion d'insuline selon la méthode décrite dans Endocrinologv,1992 vol.130 (1) pp.167-178 Les composés selon l'invention ont été testés à 10-5 M. On a rassemblé les activités insu lino-sécrétrices dans le tableau B. Produits SEC INS1 3 320% 7 257% 8 252% 225% 11 258% 12 230% 13 240% 29 249% Tableau B Etude de l'activité sur îlots isolés de rats Effet des composés chimiques sur la sécrétion d'insuline en fonction de la concentration de glucose, in vitro, dans des îlots de Langerhans isolés en incubation statique (tableau C): Les îlots de Langerhans obtenus par digestion du tissu pancréatique exocrine par la collagénase, puis purifiés sur gradient de Ficoll, sont incubés 90 minutes en présence de deux concentrations de glucose (2.8 mM ou 8 mM), en présence ou en l'absence du composé chimique. La sécrétion d'insuline est dosée par RIA dans le milieu d'incubation. La potentialité des différents composés chimiques à stimuler la sécrétion 20 d'insuline est estimée par le calcul du facteur de stimulation*. Un composé stimule la sécrétion d'insuline si ce facteur est supérieur ou égal à 130% pour une dose de glucose donnée. *NB: Facteur de stimulation = (G+ pYOduit)*100 G où : o G= Sécrétion d'insuline (pmol/min.îlot) en présence de glucose seul o G+Produit= Sécrétion d'insuline (pmollmin.îlot) en présence de la même concentration en glucose et du composé chimique testé. Facteur de stimulation de la sécrétion d'insuline Produit Dose Produit+G2, 8mM Produit+G8 mM 10"6 M 90% 189% 10-5 M 93% 186% Tableau C: Facteur de stimulation de la sécrétion d'insuline. Les composés selon l'invention sont donc des insulinosécréteurs en réponse au 10 glucose. Ils permettent donc d'éviter le risque d'hypoglycémie, contrairement aux composés hypoglycémiants usuels dont l'effet hypoglycémiant ne dépend pas de la concentration de glucose dans l'organisme. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) : R4 r X O R3 (I) dans laquelle: X= O, S; R1 est choisi parmi: - Alk-COOH, Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, AIk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -AIk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; R2 est choisi parmi OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet, - OCycloalkyle; R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi -H; Alk' ou Cycloalkyle, où Alk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, OH, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -COOH, -NO2; - Ar' ou Het', R6 OR1 R5 R2 où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, - OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH -NRR', -Het, -C(=0)-(0),,,Alk, -C(=0)-(0)mAr, -C(=0)-(0)mHet, - C(=0)-(0)mCycloalkyle, NO2; ou R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle azoté de 5 à 10 atomes; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substituté(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, -NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, - Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -0O0H, -C(=O)-(0)mAlk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, , -S(0) -Ar; -S(0),Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m= 0 ou 1; n=0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels 1) RI = CH2Phényle, éventuellement substitué par NO2 ou OMe, R2 = -OMe, -OEt ou OH, R3, R6 = H, R4, R5 = H ou OMe, X=OouS,ou 2) R1=-CH2-C(=O)Me, R3, R4, R5, R6 = H, X=0 et R2=-OEt ou X=S et R2= -OMe; 3) R1= -CH2-CO2Et, , R2= -OEt, R3, R4, R6=H, X=0 et R5= -NH2 ou NO2; ou R1= -CH2-0O2Me, R3, R4, R5, R6=H, R2=-OMe et X=0 ou S, ou R2= -OH et X=S; ou RI = -CH2CO2H, R3, R4, R5, R6=H, R2=0H et X=S; 4) R1=-CH2-Phényle, R2=-NH2, X=O, S et R5=-OMe, ou X=0 et R5=Phényle. 2. Composés de formule générale (1) selon la revendication 1 dans laquelle: R2= -OEt et X=S, et RI est choisi parmi: - Alk-000H, Alk-C(=0)-(0),,,-Ar, - Alk-C(=O)-(0),,-Het, - AIk-C(=0)-(0)m-AIk, Alk-C(=0)-(0)m-Cycloalkyle, - Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, -NO2; où chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(0) mAlk, - Alk-C(=0)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(0) -Ar; -S(0),Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle: X= O, S; RI est choisi parmi - Alk-OOOH, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, AIk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=0)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; R2=-NR7R8 où R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi -Alk' ou Cycloalkyle, où Alk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, - OH, -C(=0)-(0)mAlk, -C(=0)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -COOH, -NO2; - Ar'ouHet' ; où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, 30 -COOH -NRR', -Het, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0) mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, NO2; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, - CN, -CF3, -NRR', -NO2; où chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, - NO2; où chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH, -C(=O)- (0)mAlk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(0) -Ar; -S(0) Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; X= O, S; RI est choisi parmi: - Alk-COOH, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, Alk-C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0),,-Cycloalkyle, - Alk-C(=O)NRR', Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, 4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R3, R4, R5, R6 =H. 5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle X=S. 6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R2= -OAlk. 7. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle m=0. 8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R2= -NR7R8, où R7=H ou Alk et R8= -Alk' éventuellement substitué par C(=O)-OAlk, -Het', -Ar' éventuellement 10 substitué par Hal, C(=O)OAlk, -Alk-C(=O)OAlk. 9. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: R1= -CH2-000H, - CH2-C(=O)-(0)m-Ar, - CH2-C(=O) -(0)m-Het, - CH2-C(=O)-(0)m-Alk, -CH2-C(=O)NRR', - CH2-(0)m-Ar, CH2-O-Alk, -CH2-O- AIk-Ar, - CH2-O-Het où Ar est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-AIk-Ar, -C(=O)-(0)m-Alk, -Alk- C(=O)-(0)mAlk, -S(0)n-Ar, - S(0) -Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, n=2. 10. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des 1 à 8 précédentes dans laquelle R1= - CH2-C(=O)-Ar, - CH2-C(=O)-Alk, -(CH2)m'-(0)m-Ar, où Ar est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal , -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(0),,-Alk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, -S(0)nAr, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, m'=1 ou 2, n=2. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 10 dans laquelle m'=2 quand m=1. 12. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Ar = phényle. 13. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R1=-CH2-C(=O) Alk. 14. Composés de formule (I) selon la revendication 13 dans laquelle Alk= - CMe3. 15. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans laquelle R1=-CH2-C(=O)-Phényle ou -CH2-Phényle, où Phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, OAlk, -CN. 16. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 3-[2-(4-Chloro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Biphényl-4-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Oxo-2-p-tolyl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Adamantan-1-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(3-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(1-Méthyl-2-oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxoéthoxy]-benzo[b]th iophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3,3-Diméthyl-2-oxo-butoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(2-Naphthalèn-2-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,3-Dichloro-4-méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]th iophène-2carboxylate d'éthyle, 3-[2-(2-Benzyloxy-5-fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-Hydroxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Fluoro- phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-Phenéthyloxy- benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2-Phénoxy-éthoxy)-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(4-Cyano-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-{2-[4-(2-Méthoxycarbonyl-éthyl)-phénoxy]-éthoxy}-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-[2-(Naphthalen-1-yloxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2-Méthoxy-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-[2-(2,3-Diméthyl-phénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2'-Cyano-biphényl-4-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Hydroxy-3-phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(3-Phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2carboxylate d'éthyle; 3-(2-Cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3Cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Cyanobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2Benzenesulfonylméthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Méthoxycarbonyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Trifluorométhoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-Pentafluorophénylméthoxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(4-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(Naphthalen-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(3-Méthoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4Fluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Bromobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(4-Méthylbenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-Benzyloxy-benzo[b] thiophène-2-carboxylate d'éthyle; 3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle; ainsi que les formes stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque 30 des revendications précédentes comprenant l'étape consistant à mettre en oeuvre: un composé de formule (IV) R5 R2 R4 X O R3 (IV) avec un dérivé halogéné de formule (V) : Hal-R1 (V) où R1-R6 sont définis comme dans l'une quelconque des revendications 5 précédentes à un équivalent molaire dans un solvant polaire, à une température de -20 à 200 C. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 17 pour lequel le composé de formule (IV) est obtenu par addition d'un composé de formule (II) : R6 0 dans laquelle R3-R6 et X sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sur un dérivé de 2halogénoéthanone de formule (III) : Hal R2 o ('Il) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans un solvant polaire, à une température de -20 à 200 C, suivi d'une cyclisation dans un solvant polaire à une température de -20 à 200 C. 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 17 ou 18, pour lequel ledit solvant polaire est choisi parmi: l'éthanol, le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH. R4 r X O R3 (I) dans laquelle: X=0,S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=0)-(0)m-Alk, Alk-C(=0)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Al k-O-Al k, - Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Net; R2 est choisi parmi OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet, - OCycloalkyle; R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi H; Alk' ou Cycloalkyle, où AIk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, OH, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=0)-(0)mAr, -C(=0)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -COOH, -NO2; 20. Compositions pharmaceutiques comprenant les composés de formule (I) : R6 R5 R2 -Ar' ou Het', où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH -NRR', -Het, -C(=O)-(0)mAlk, -C(=O)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, NO2; ou R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle azoté de 5 à 10 atomes; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substituté(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAIk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -00OH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, 15 -NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAIk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -0OOH, -C(=O)-(0)mAlk, - Alk-C(=O)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, , -S(0) -Ar; -S(0)r,Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement 25 acceptables. 21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 où X, R1-R6 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 2 à 16. 22. Utilisation des composés de formule (I) : R5 40R2 R6 R4 X O R3 (I) dans laquelle: X=O,S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=0)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; R2 est choisi parmi OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet, - OCycloalkyle; R7 est choisi parmi H, -Alk; R8 est choisi parmi H; Alk' ou Cycloalkyle, où Alk' ou Cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OAlk, -CN, -OHet, OH, -C(=0)-(0)mAlk, -C(=0)-(0)mAr, -C(=0)-(0)mHet, -C(=O)-(0)mCycloalkyle, -COOH, -NO2; - Ar' ou Het', où Ar' ou Het' est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -000H -NRR', -Het, -C(=0)-(0)mAlk, -C(=0)-(0)mAr, -C(=O)-(0)mHet, -C(=0)-(0)mCycloalkyle, NO2; 41 2862645 ou R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle azoté de 5 à 10 atomes; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, OAlk, -CN, -CF31 -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R8: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substituté(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, - OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -0O0H, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, -NO2, chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, - Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -0OOH, -C(=O)-(0)mAlk, -Alk-C(=0)-(0)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, , -S(0)n-Ar; -S(0)r,Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; n=0, 1 ou 2; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour réduire l'hyperglycémie. 23. Utilisation selon la revendication 22 pour laquelle ledit médicament est pour traiter le diabète. 24. Utilisation selon la revendication 22 ou 23 pour laquelle ledit médicament est pour traiter le diabète non insulino-dépendant. 25. Utilisation selon la revendication 22, 23 ou 24 pour laquelle ledit médicament est pour traiter la dyslipidémie et/ou l'obésité. 26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, pour laquelle ledit médicament est pour traiter et/ou prévenir les complications microvasculaires et macrovasculaires liées au diabète. 27. Utilisation selon la revendication 26 pour laquelle lesdites complications microvasculaires et macrovasculaires sont choisies parmi l'athérosclérose, l'hypertension artérielle, les processus inflammatoires liés au diabète, la microangiopathie, la macroangiopathie, les rétinopathies et les neuropathies. 28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 22 à 27 où X, R1-R6 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.