Brevet FR2871798A1 — publié le 20051223

La présente invention concerne la préparation d'acides a - hydroxycarboxyliques (AHCs) monomériques de haute pureté. Ces composés sont obtenus à partir des lactones correspondantes ou des a hydroxycarboxylates d'alkyles par hydrolyse basique suivie d'une acidification et d'un traitement vers 35-40 C ou par lyophilisation. L'AHC est formé à travers son sel de sodium ou de potassium. Dans ces conditions, l'AHC est obtenu à l'état pur exempt de son dimère. Les AHCs monomériques linéaires renfermant 6-20 atomes de carbone et leurs dérivés trouvent des applications multiples:(a) dans les préparations dermopharmaceutiques ou cosmétiques pour les soins capillaires grâce à leur effet contrôleur de sébum et de sécheresse de la peau (WO 02072053; JP 08048625), propriété à contrôler l'acné (JP 2001019632), ou à améliorer l'action topicale des agents thérapeutiques (EP 273202), effet anticancéreux (WO 02038148). Par exemple, les acides trans-10-hydroxy-2-décénoïque et 10-hydroxydécanoïque présents dans la gelée royale, possèdent des propriétés anti-cancéreuses et antidiabétiques (JP 07069879); (b) dans la préparation de monolactones musquées ou de plastiques biodégradables; (c) dans la modification chimique des surfaces avec des structures interfaciales contrôlées car ces substances bipôlaires forment des monocouches auto-assemblées. Dans un brevet WO 9803513, EP 99304611, l'acide peroxy arhydroxycaproïque est revendiqué d'être un peracide stable en solution aqueuse trouvant une application dans le nettoyage des surfaces et la désinfection générale. Les voies pratiques d'accès aux AHCs incluent: - la transformation réductive ou oxydante de la double liaison (via par exemple l'ozonide) des acides gras monoinsaturés ou de leurs alcools correspondants; l'hydrogénation catalytique à haute température d'un mélange de diacides aliphatiques saturés et de leurs glycols correspondants (JP 49132015; DE 19750532; JP 49042611); - la condensation croisée électrochimique de Kolbe entre les acides a - acyloxylés et le monoester d'un diacide (Chem. & Pharm. Bull. 1960, 8, 1059-62); - la synthèse à partir d'acides ou d'alcools o-chlorés via la synthèse malonique; - la scission alcaline réductive à haute température d'acides gras. Par exemple, l'acide 10-hydroxydécanoïque a été obtenu par hydrolyse à 180 C de l'huile de castor avec l'hydroxyde de sodium (J. of the American Oil Chemists' Society 1972, 49(4), 278); - l'oxydation à l'air du cyclohexanol ou de la cyclohexanone en présence de catalyseurs (JP 54009173; JP 48010772; NL 6501335) conduisant à un mélange d'acide 6-hydroxycaproïque [CAS 1191-25-9] et de son oligomère [CAS 28158-18-1] ou polymère. Cependant, comme dans ces voies de synthèse de hautes températures sont impliquées dans la préparation ou l'isolation des AHCs, ces derniers sont souvent accompagnés de leurs dimères ou oligomères, nécessitant une étape de purification. En outre, plusieurs articles dans la littérature concernant la synthèse d'AHCs ne sont pas très précis; par exemple, l'acide 6-hydroxycaproïque est souvent mentionné comme étant une huile (J. Med. Chem. 2000, 43(8), 1495-1507; Tetrahedron 1997, 53(14), 5217-5232) ou bien ayant un point d'ébullition de 113-116 C (Catalogue de Acros Organics 2004/2005). En effet, nous avons constaté que le chauffage à 60 C pendant 30 minutes de l'acide 6-hydroxycaproïque pur ou en solution conduit à la formation de 3,5% de son dimère. Aussi, on retrouve dans la littérature pour un même AHC des points de fusions différents sans analyses RMN prouvant l'absence de dimères. Selon notre procédé, des AHCs de haute pureté peuvent être préparés à partir de leurs lactones correspondantes qui peuvent elles-mêmes être préparées selon diverses voies: - par oxydation de Baeyer-Villiger de cétones cycliques; - par polycondensation thermique d'AHCs suivie de dépolymérisation cyclisante à l'aide de catalyseurs (JP 48028488; JP 04046173; JP 03284672) ; - par cyclisation thermique catalysée par un acide d'AHCs ou de leurs esters (JP 01061476; J. Org. Chem. 1985, 50(13), 2394-2395), ou par cyclisation induite par une lipase (JP 01104187); - par transformation d'AHCs en leurs acides co-bromés ou iodés suivie d'une cyclisation basique (Indian Perfumer 1989, 33(4), 242-245; International J. of Applied 25 Radiation and Isotopes 1982, 33(5), 391- 392). Les travaux les plus marquants dans la littérature liés à notre procédé sont les suivants: - selon DE 1966167, l'hydrolyse de 1'8 caprolactone utilisant une résine échangeuse d'ions acide (Amberlite IR-120H) a conduit à 97,5% d'hydrolyse après 23 heures à température ambiante. Cependant, dans ces conditions, l'acide 6-hydroxycaproïque n'a pas pu être facilement isolé à l'état pur. - l'acidification, à travers une colonne de résine échangeuse d'ions acide (Duolite C-25), du 6-hydroxycaproate de sodium issu de la réduction de l'ozonide de l'acide pétrosélinique à l'aide du borohydrure de sodium, a conduit à l'acide 6-hydroxy- caproïque avec peu ou sans formation de dimères. Cependant, l'élution de la résine a nécessité une grande quantité d'eau qui doit être retirée par la suite (J. of the American Oil Chemists' Society 1963, 40, 30-33). Dans cette invention, nous présentons un procédé simple facilement transposable à grande échelle pour la préparation d'AHCs de haute pureté à partir de leurs lactones ou des o -hydroxycarboxylates d'alkyles en deux étapes à travers l'isolation du sel de potassium co-hydroxylé ou par méthode directe. Le sel de potassium w-hydroxylé pur est obtenu par hydrolyse de la lactone ou du whydroxycarboxylate d'alkyle par action d'une solution aqueuse ou méthanolique de 10 KOH ( L'AHC pur est obtenu par acidification aqueuse du sel de potassium pur utilisant 1 équivalent de base dans l'eau suivi de 0,5 équivalent de H2SO4. L'AHC pur est obtenu après concentration de la solution acidifiée à 35-40 C ou par lyophilisation suivie d'une extraction avec un solvant organique. L'absence de dimères ou d'oligomères est confirmée par les analyses RMN 1H et i3C (le signal caractéristique du dimère étant à -4 ppm en RMN 1H dans le CDC13). Ce procédé de synthèse d'AHCs est attrayant industriellement puisqu'il fait intervenir des opérations simples et repose sur l'accès aux lactones. Préparation des sels de potassium d'AHCs: La lactone (ou l'arhydroxycarboxylate d'alkyle) est ajoutée à température ambiante à une solution méthanolique de KOH (0,8 à 0,95 équivalent) sous agitation. Après addition et concentration totale, le sel est rincé avec un solvant organique anhydre comme par exemple l'éther ou le tétrahydrofurane (THF) puis séché sous vide en présence de P2O5 conduisant au sel de potassium de l'acide w-hydroxylé pur. Préparation de l'AHC à partir du sel de potassium isolé: Au sel de potassium dans l'eau (ou eau/THF) est ajouté lentement à 0 C une solution aqueuse de H2SO4 (0,4 à 0,45 équivalent) sous agitation. Le mélange est concentré sous vide (10-15 mbar) à 35-40 C ou par lyophilisation. Le solide est séché sous vide en présence de P2O5, extrait avec un solvant organique anhydre comme par exemple l'éther ou le THF et filtré. La concentration du filtrat à Préparation de l'AHC directement à partir de la lactone: La lactone (ou l'w-hydroxycarboxylate d'alkyle) est ajoutée à température ambiante à une solution méthanolique de KOH ou de NaOH (1,0 à 1,1 équivalent) sous agitation. Après addition et concentration totale, le sel est dissout dans l'eau ou eau/THF, et à cette solution est ajoutée lentement à 0 C une solution aqueuse de H2SO4 (0,4 à 0,5 équivalent) sous agitation. Le mélange est concentré sous vide (10-15 mbar) à 35-40 C ou par lyophi-lisation. Le solide est séché sous vide en présence de P2O5, extrait avec un solvant organique anhydre comme par exemple l'éther ou le THF et filtré. La concentration du filtrat à L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-dessous qui ne peuvent être 10 considérés comme limitatifs. Exemple 1. Préparation de 6-hydroxycaproate de potassium A une solution de KOH de pureté minimum 85% (112 g) dans le MeOH (1,25 L) est ajouté de l'8 caprolactone (228 g, 2 moles) sous agitation. Le mélange est concentré sous vide (12 mbar) et le solide est rincé avec de l'éther (2x 500 mL) fournissant un sel blanc (293 g, 86%). Le filtrat renferme du 6hydroxycaproate de méthyle. P.f. 203-205 C; RMN 1H (D2O) 6 1.34 (m, 2H, CH2), 1.56 (m, 4H, CH, CH2CO2K, CH,CH2OH), 2.18 (t, 2H, CH2CO2K; J 7.4 Hz), 3.60 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz). Exemple 2. Préparation de l'acide 6-hydroxycaproïque Méthode A: A une solution de 6-hydroxycaproate de potassium (200 g, 1,17 mole) dans l'eau (220 mL) à 0 C est ajoutée goutte à goutte une solution de H2SO4 (57 g, 0,58 mole) dans l'eau (80 mL). Le mélange est lyophilisé ou concentré sous vide (30 C, 8 mbar) et séché sous vide en présence de P2O5. Le résidu est extrait ensuite avec de l'éther anhydre. Après concentration, un solide (144 g, 93%) est obtenu. L'acide 6hydroxycaproïque cristallin peut être obtenu par précipitation utilisant un mélange éther/diisopropyléther. Méthode B: A une solution de KOH de pureté minimum 85% (138 g) (ou de NaOH) dans l'eau (1,5 L) est ajouté de l'E caprolactone (228 g, 2 moles) sous agitation. La solution est ensuite acidifiée à 0 C avec du H2SO4 (100 g, 1,02 mole) dans l'eau (200 mL). Le mélange est lyophilisé ou concentré sous vide (30 C, 8 mbar) et séché sous vide en présence de P2O5. Le résidu est extrait ensuite avec de l'éther anhydre. Après concentration, un solide (211 g, 80%) est obtenu. P.f. 40-41 C; RMN 1H (CDC13) 6 1.41 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH,CH2OH), 2.36 (t, 2H, CH,CO2H; J 7.4 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 6.5 Hz), 6. 99 (s, 1H, CO2H); RMN 13C (CDC13) 8 24.36, 25.12, 31.91, 33.91, 62.32, 178. 83. Exemple 3. 7-Hydroxyheptanoate de potassium Le produit est préparé à partir de l'heptanolactone. P.f. 210-214 C; RMN 1H (D2O) 8 1.33 (m, 4H, (CH2)2), 1.55 (m, 4H, CH, CH2CO2K, 5 CH,CH2OH), 2.17 (t, 2H, CH2CO2K; J 7.4 Hz), 3.60 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz). Exemple 4. Acide 7-hydroxyheptanoïque Le produit est préparé à partir de son sel de potassium. P.f. 43-44 C; RMN 1H (CDC13) 8 1.39 (m, 4H, (CH2)2), 1.53-1.71 (m, 4H, 01CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.36 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.4 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz), 5.60 (s, 1H); RMN 13C (CDC13) 8 24.60, 25.33, 28.75, 32.32, 33. 91, 62.77, 179.23. Exemple 5. 8-Hydroxyoctanoate de potassium Le produit est préparé à partir de l'octanolactone. P.f. 227-230 C; RMN 1H (D2O) 6 1.32 (m, 6H, (CH2)3), 1.55 (m, 4H, CH, CH2CO2K, 15 CH2CH2OH), 2.17 (t, 2H, CH2CO2K; J 7.4 Hz), 3.60 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz). Exemple 6. Acide 8-hydroxyoctanoïque Le produit est préparé à partir de son sel de potassium. P.f. 60-61.5 C; RMN 1H (CDC13) 8 1.36 (m, 6H, (CH2)3), 1.51-1.71 (m, 4H, CH,CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.35 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.3 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz), 5.88 (s, 1H); RMN 13C (CDC13) 6 24.57, 25.45, 28.93, 32.45, 33. 98, 62.81, 179.28. Exemple 7. 10-Hydroxydécanoate de potassium Le produit est préparé à partir du 10-hydroxydécanoate de méthyle. Le sel est rincé avec le THF anhydre. P.f. 244-248 C; RMN 1H (D2O) 8 1.29 (m, 10H, (CH2)5), 1.53 (m, 4H, CH2CH2CO2K, CH2CH2OH), 2.16 (t, 2H, CH2CO2K; J 7.3 Hz), 3.58 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz). Exemple 8. Acide 10-hydroxydécanoïque L'acidification du 10-hydroxydécanoate de potassium a eu lieu dans -2:1 eau/THF. P.f. 74 C; RMN 1H (CDC13) 8 1.31 (m, 10H, (CH2)5), 1.52-1.68 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.35 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.3 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz); RMN 13C (CDC13) 8 24.64, 25.63, 28.96, 29.08, 29.26, 29. 29, 32.65, 33.94, 63.02, 179.31. Exemple 9. 11-Hydroxyundécanoate de potassium Le produit est préparé à partir de l'undécanolactone. Le sel est rincé avec le THF anhydre. P.f. 236-243 C; RMN 'H (D2O) 8 1.30 (m, 12H, (CH2)6), 1.54 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.17 (t, 2H, CH,CO2H; J 7.4 Hz), 3.59 (t, 2H, CH2OH; J 6.7 Hz). 5 Exemple 10. Acide 11-hydroxyundécanoïque L'acidification du 11-hydroxyundécanoate de potassium a eu lieu dans -2:1 eau/THF. P.f. 65-66 C; RMN 'H (CDC13) 8 1.31 (m, 12H, (CH2)6), 1.52-1.71 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.36 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.4 Hz), 3.66 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz), 5.55 (s, 1H); RMN 13C (CDC13) 8 24.66, 25.66, 28.99, 29.13, 29.26, 29.31, 29.43, 32.69, 33.94, 63.05, 179.15. Exemple 11. 12-Hydroxydodécanoate de potassium Le produit est préparé à partir de la dodécanolactone. Le sel est rincé avec le THF anhydre. P.f. 231-233 C; RMN 'H (D2O) 8 1.29 (m, 14H, (CH2)7), 1.54 (m, 4H, CH2CH2CO2H, 15 CH2CH2OH), 2.16 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.4 Hz), 3.59 (t, 2H, CH2OH; J 6.7 Hz). Exemple 12. Acide 12-hydroxydodécanoïque L'acidification du 12-hydroxydodécanoate de potassium a eu lieu dans -2:1 eau/THF. P.f. 84-85 C; RMN 'H (CDC13) 8 1.30 (m, 14H, (CH2)7), 1.51-1.69 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.35 (t, 2H, CH,CO2H; J 7.4 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 20 6.6 Hz); RMN 13C (CDC13) 6 24.66, 25.65, 28.95, 29.11, 29.28, 29.32, 29.34, 29.44, 32.69, 33.90, 63.08, 179.32. Exemple 13. 15-Hydroxypentadécanoate de potassium Le produit est préparé à partir du cyclopentadécanolide. Le sel est rincé avec le THF anhydre. P.f. 220-225 C. Exemple 14. Acide 15-hydroxypentadécanoïque L'acidification du 15hydroxypentadécanoate de potassium a eu lieu dans -2:1 eau/THF. P.f. 86-87 C; RMN 'H (CDC13) 8 1.23-1.41 (m, 20H, (CH2)10), 1.52-1.68 (m, 4H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH), 2.35 (t, 2H, CH2CO2H; J 7.4 Hz), 3.65 (t, 2H, CH2OH; J 6.6 Hz); RMN 13C (CDC13) 8 24.69, 25.69, 29.00, 29.15, 29.34, 29.38, 29. 45, 29.48, 29.50, 29.53, 32.75, 33.80, 63.11, 178.44. -7-REVENDICATIONS 1. Un procédé pour la préparation d'acides co-hydroxycarboxyliques monomériques de haute pureté, exempts de dimères ou d'oligomères, à partir de leurs lactones ou ar hydroxycarboxylates d'alkyles par hydrolyse basique conduisant au sel suivie d'une acidification et d'un traitement à une température relativement basse de -10 à 50 C ou par lyophilisation. 2. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la lactone ou l'a -hydroxycarboxylate d'alkyle est hydrolysé avec -1 équivalent de KOH ou de NaOH dans l'eau, dans un alcool ou un mélange de l'un des deux avec d'autres solvants suivi d'une acidification avec -0,9 équivalent de H+. 20 25