Brevet FR2861298A1 — publié le 20050429

La présente invention concerne les aphrodisiaques et les médicaments destinés à augmenter la quantité de testostérone dans le sang. Elle concerne en particulier un extrait d'Alpinia officinarum Hance, l'acétoxyacétate de chavicol qui en est issu et ses produits de réarrangement sygmatropiques : le para-diacétate de coumaryle et l'alcool 1-acétoxycinnamique. Depuis la nuit des temps, beaucoup de substances ont été utilisées dans le but d'augmenter le désir sexuel et la libido. Certaines d'entre elles ont connues beaucoup de succès et se sont transmises au cours des siècles. Cependant, aucune de ces substances n'a survécu à l'examen minutieux des scientifiques. En conséquence, la recherche d'un aphrodisiaque réel continue. La testostérone et ses dérivés sont connus pour augmenter les niveaux de testostérone dans le sang, traiter les dysfonctions sexuelles, améliorer la fonction sexuelle et le sentiment de bien-être. Le vieillissement s'accompagne d'une baisse significative du taux de testostérone. En effet, le niveau de testostérone chez l'homme décline doucement et continuellement tout au long de la vie adulte. En outre des désordres sexuels chez l'homme et la femme et en particulier les problèmes de libido sont également dus à l'absence de testostérone. Il en est de même pour l'homme en ce qui concerne l'érection et les problèmes érectiles, en particulier l'impossibilité d'arriver à une érection et l'impuissance. Toutefois, les quantités de testostérone minimales requises pour une fonction érectile normale restent inconnues. Il est donc d'actualité de trouver des composés permettant d'augmenter la quantité de testostérone dans le sang et de traiter les problèmes sexuels chez l'homme et la femme, et en particulier les problèmes d'impuissance, de libido et d'érection. Le demandeur a découvert de façon surprenante que le produit de formule générale I suivante dans laquelle R1 représente un radical de formule dans lequel R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical R5-COO- dans lequel R5 représente un groupe alkyl en C1-C6, et en particulier l'acétoxyacétate de chavicol et ses produits de réarrangements sygmatropiques, le para-diacétate de coumaryle et l'alcool 1-acétoxycinnamique, avaient un effet aphrodisiaque et augmentaient la quantité de testostérone dans le sang. L'acétoxyacétate de chavicol est connu en tant qu'agent chimioprotecteur. Toutefois, ce produit n'a jamais été décrit en tant qu'aphrodisiaque. Ce produit peut être extrait de la racine de l'Alpinia officinarum Hance qui appartient à la famille des zingibéracées. Certes, certaines plantes de la famille des zingibéracées comme le gingembre et l'Alpinia galanga ou extrait de plantes comme le shogaol sont connus comme ayant une action aphrodisiaque (FR 2821553). Toutefois, il n'en est rien en ce qui concerne l'Alpinia officinarum Hance qui n'est connu que comme stimulant (The Indian Materia Medica, page 80) et qui ne contient pas de shogaol. La présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale I : dans laquelle R1 représente un radical de formule dans lequel R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical R5-COO- dans lequel R5 représente un groupe alkyl en C1-C6 pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la libido, en particulier chez les femmes post-ménopausées ou chez l'homme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène ou aphrodisiaque. Au sens de la présente invention, on entend par composé de formule générale I : dans laquelle RI représente un radical de formule dans lequel R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical R5-COO- dans lequel R5 représente un groupe alkyl en Ci-Ce tout composé pur ou sous forme d'extrait de plantes contenant ledit composé. Avantageusement il s'agit du composé pur. On entend par groupe alkyle en Ci-Ce au sens de la présente invention, tout groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié. Avantageusement les groupes alkyles sont en C1-C3. De façon encore plus avantageuse, il s'agit d'un méthyle ou d'un éthyle. De façon avantageuse le composé de formule générale I est choisi parmi l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante : ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule : et l'alcool 1-acétoxycinnamique de formule : ou un mélange de ceux-ci. Ces produits sont préférentiellement purs, mais ils peuvent être également sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance. Avantageusement il s'agit de l'acétoxyacétate de chavicol de préférence pur mais aussi sous forme d'extrait d'Alpinia officinarum Hance, de façon avantageuse du rhizome d'Alpinia officinarum Hance. L'acétoxyacétate de chavicol peut donc être extrait de l'Alpinia officinarum Hance, avantageusement de son rhizome. De façon avantageuse, cette extraction est une extraction hydroalcoolique, avantageusement à l'aide d'éthanol. Avantageusement, le produit de formule générale I est constitué par un mélange de para-diacétate de coumaryle et d'alcool 1-acétoxycinnamique. Ce mélange contient de préférence les deux produits purs mais il peut également se trouver sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance traité par de l'eau à ébullition. De façon avantageuse ce mélange est obtenu par extraction du rhizome de l'Alpinia officinarum Hance suivi par chauffage avec de l'eau à ébullition. Dans un mode de réalisation avantageux le médicament selon la présente invention est formulé pour une administration par voie orale, par exemple, sous la forme de poudres, de solutions ou de suspensions buvables, de sirops, de comprimés ou de gélules. Les exemples suivant de préparation d'extraits contenant des shogaols sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 : de l'acétoxyacétate de chavicol par extraction Préparation d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia ofJicinarum Hance Quatre kilogrammes de rhizomes sec d'Alpinia officinarum Hance sont broyés grossièrement en évitant de provoquer un échauffement important des parties broyées et mis à macérer dans 8 litres d'éthanol à 100 %. Après 24 heures de macération à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur tamis d'une porosité de 100 microns et la solution extractive est mise en réserve. On réalise encore deux macérations dans les mêmes conditions. Les solutions extractives obtenues sont réunies, concentrées sous pression réduite, puis filtrées successivement sur tamis d'une porosité de 40 microns, sur papier filtre et enfin sur cartouche d'une porosité de 0,2 microns. La solution filtrée est concentrée sous vide pour conduire à 279 grammes d'une pâte visqueuse marron odorante, soit 6,98 % de rendement. Purification d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia officinarum Hance L'extrait obtenu ci-dessus est purifié par chromatographie sur gel de silice (Merck G60). La phase mobile est composée d'un mélange d'hexane et d'acétone : 7-3 (v/v). La colonne utilisée a 55 cm de hauteur et 4,5 cm de diamètre interne. 12 grammes d'extrait brut de rhizomes obtenu ci-dessus sont dilués dans 5 ml d'acétone, puis la solution est déposée sur une colonne de gel de silice puis éluée par une solution d'hexane/acétone dans les proportions 7/3 (v/v). On obtient 4 grammes d'acétoxyacétate de chavicol, sous la forme d'une huile jaune odorante, soit 40% de rendement. Le rendement de l'extraction de l'acétoxyacétate de chavicol par rapport à la racine sèche d'Alpinia officinarum Hance est donc de 0,28%. Identification et caractérisation de l'acétoxyacétate de chavicol Acétoxyacétate de chavicol RMN1H (400 MHz, CDC13) d : 2,16 (3H, s, CH3), 2,25 (3H, s, CH3), 5,25 (2H, dd, CH2), 6,0 (1H, ddd, H2), 6,22 (1H, d, H1 J=5,3 Hz), 7,10 (2H, d, H3/H5 J=7,0 Hz), 7,35 (2H, d, H2/H6 J=7,0 Hz). RMN 13C (400 MHz, CDC13) d : 20,97 (CH3), 21,05 (CH3), 75,37 (CI'), 116,93 (C3'), 121,53 (C2'), 128,28 (C5, C3), 135,93 (C2, C6), 136,33 (CI), 150,34 (C4), 169,18 (CO), 169,71 (CO). Spectrométrie de Masse : C13HI404,M-M = 234 GS/MS :234 (M), 192, 150, 132, 121, 103,77. LC/MS : 234 I.R (cm-') : 2920, 2850, 1765,1740, 1230, 912. Pouvoir rotatoire C13H1404 : [a] = -80 (c=l,0 EtOH). Microanalyse Analyse élémentaire C H % théorique 66,66 6,02 % trouvé 66,65 6,01 Exemple 2: préparation d'un extrait brut de racines d'Alpinia offcinarum, dépourvu d'acétoxyacétate de chavicol et contenant le para-diacétate de coumaryle et l'alcool 1-acétoxycinnamique. 100 g d'extrait brut de racines sèches d'Alpinia officinarum obtenus comme dans l'exemple 1, sont mis en solution-suspension dans un litre d'eau distillée. On porte le mélange à ébullition pendant douze heures. L'eau est ensuite évaporée totalement sous pression réduite. Il n'y a pas de modification de la masse de l'extrait. On vérifie l'absence d'acétoxyacétate de chavicol. Le para-diacétate de coumaryle et l'alcool 1acétoxycinnamique sont dosés dans l'extrait par chromatographie en phase gazeuse. On obtient un rendement de transformation de 98 %. Exemple 3: préparation du para-diacétate de coumaryle et de l'alcool 1acétoxycinnamique Dans un ballon de 100 mL, 2,100g (8,9 mmol) d'acétoxyacétate de chavicol sont additionnés de 5 mL d'eau, puis la solution est portée au reflux du solvant pendant 12h00. A température ambiante, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 25 mL de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite pour conduire à 1,74 grammes d'une huile beige. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétone : 7-3, puis 5-5 (v/v)) pour conduire à 0,182 grammes soit 9,72 % de rendement) d'une huile incolore et sans odeur identifiée ensuite comme le paradiacétate de coumaryle et à 0,459 grammes (soit 29,8 % de rendement) d'un solide blanc, identifié ensuite comme l'alcool 1-acétoxycinnamique. Identification du para-diacétate de coumaryle RMN 'H (400 MHz, CDCI3) # : 2,18 (3H, s, CH3), 2,29 (3H, s, CH3), 4,72 (2H, dd, CH20), 6,25 (1H, m, H2'), 1H, d, H1, J=16Hz) 7,04 (2H, d, H3/H5 J=7,1 Hz), 7,38 (2H, d, H2/H6 J=7,1 Hz). RMN 13C (400 MHz, CDCI3) 6 : 21,0 (2CH3), 65,0 (C3'), 121,5 (C5, C3), 123,5 (CI'), 127,6 (C2, C6), 131,12 (C2'), 134,5 (Cl), 151,0 (C4), 169,45 (CO), 172 (CO). Spectrométrie de Masse : C13H14O4,M.M = 234 GS/MS : 234 (M), 192, 149, 133, 121, 115, 107, 94, 77, 57. I.R (cm-1) : 2920,2851, 1508,1740. Identification de l'alcool 1-acétoxycinnamique RMN 1H (400 MHz, CDC13) # : 2,19 (3H, s, CH3), 4,30 (2H, dd, CH20), 6,29 (1H, m, H2'), 6,58 (1H, d, H1, J=16Hz) 7,03 (2H, d, H3/H5 J=7,4 Hz), 7,37 (2H, d, H2/H6 J=7,4 Hz). RMN 13C (400 MHz, CDC13) # : 21,1 (CH3) 63,5 (C3'), 121,7 (C5, C3), 127,4 (C2, C6), 130,0 (Cl'), 131,5 (C2'), 134,5 (Cl), 150,34 (C4), 169,5 (CO). Spectrométrie de Masse : C11H12O3, M.M = 192 GS/MS : 192 (M), 150, 131, 107, 94, 77, 55 I.R. (cm-1) : 3240,2919, 2850, 1765, 1742, 1204, 912. Exemple 4 : évaluation des effets des produits obtenus dans les exemples 1 à 3 sur la libido de la souris mâle. Méthode : On traite quotidiennement par gavage pendant quatre semaines cinq groupes de 10 souris CD1 mâles par une suspension aqueuse (200 l contenant 3% de carboxyméthyl cellulose) des produits actifs à raison de 3mg de produit actif par kg de poids corporel. L'extrait contenant les deux produits de réarrangement sygmatropique obtenu selon l'exemple 2 est administré à une dose telle que la somme des poids des deux produits de réarrangement présents dans l'extrait représente une dose totale de 3mg/kg. Le groupe témoin reçoit le véhicule. Les souris sont maintenues en isolement individuel. A la fin du traitement chaque souris des groupes traités et témoin est mise en présence séparément avec cinq souris femelles. On compte alors pendant une heure le nombre de rapports sexuels et les tentatives effectuées. Quand cette première évaluation est terminée, les animaux sont sacrifiés, leur sérum prélevé et utilisé pour un dosage de testostérone. Résultats : Produit Nombre de rapports Testostérone (ng/ml) sexuels et tentatives (moyenne) (moyenne) Acétoxyacétate de chavicol 47,8 (p=0,001) 0,998 (p=0,130) p- diacétate de coumaryle 41,4 (p=0,003) 0,249 (p=0,615) (1) Alcool 1- 38,7 (p=0,137) 0,398 (p=0,112) acétoxycinnamique (2) Extrait contenant 44,5 (p=0,040) 1,771 (p=0,008) uniquement (1) et (2) Témoin 22,4 0,214 On constate que l'extrait brut chauffé contenant uniquement (1) et (2) augmente le nombre d'actes sexuels par rapport au groupe de témoins de 98%, l'acétoxyacétate de chavicol de 113 %, le para-diacétate de coumaryle de 85 % et l'alcool 1acétoxycinnamique de 73 %. Par ailleurs, des dosages de testostérone réalisés à la fin de la période d'administration montrent que l'extrait brut chauffé contenant uniquement (1) et (2) augmente la testostérone de 728 % par rapport au groupe témoins, l'acétoxyacétate de chavicol de 366 %, le para-diacétate de coumaryle de 16 % et l'alcool 1-acétoxyacinnamique de 86 %. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule générale I : dans laquelle R1 représente un radical de formule dans lequel R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical R5-COO- dans lequel R5 représente un groupe alkyl en C1-C6 pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la libido, en particulier chez les femmes post-ménopausées ou chez l'homme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène ou aphrodisiaque. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule générale 1 est choisi parmi l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante : ses produits de réarrangement sygmatropique le para-diacétate de coumaryle de formule et l'alcool 1-acétoxycinnamique de formule ou un mélange de ceux-ci. 3. Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que le composé de formule générale 1 est l'acétoxyacétate de chavicol. 4. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'acétoxyacétate de chavicol est extrait des rhizomes d'Alpinia officinarum Hance. 5. Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que le produit de formule générale I est constitué par un mélange de para-diacétate de coumaryle et d'alcool 1acétoxycinnamique. 6. Utilisation selon la revendication 5 caractérisée en ce que le mélange est obtenu par extraction du rhizome de l'Alpinia officinarum Hance suivi par un chauffage de l'extrait dans de l'eau à ébullition. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le médicament est formulé pour une administration par voie orale.