Brevet FR2872705A1 — publié le 20060113

COMPOSITIONS CONTENANT DU NICORANDIL, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION La présente invention concerne notamment des compositions contenant du Nicorandil, leur procédé de préparation, des comprimés contenant ces 5 compositions, et leur utilisation comme médicament. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne une composition contenant du Nicorandil, qui a l'avantage de permettre une simplification importante du procédé industriel de fabrication de comprimés le contenant. Le procédé utilisé actuellement au niveau industriel pour la préparation de comprimés de Nicorandil (DCI) (Ikorel ) passe par une étape de granulation précédant l'étape de formation du comprimé. Un procédé comprenant une étape de granulation est décrit dans le brevet EP 0230932 B1. Dans ce brevet, les exemples 1, 2, 4, 5, et 6 décrivent des procédés mettant en oeuvre une étape de granulation. D'une manière générale, on constate que l'utilisation d'une étape de granulation permet d'obtenir des comprimés ayant une meilleure stabilité que lorsque cette étape est absente (tableaux 1 à 7, exemples 3, 7, 8). C'est d'ailleurs une des raisons pour lesquelles il a été choisi d'utiliser un procédé par granulation pour le produit commercial. Des excipients commerciaux permettent habituellement d'obtenir des compositions acceptables pour une compression directe. En général, ces excipients sont sous forme granulée, et sont commercialisés sous l'appellation pour compression directe . Malheureusement, en raison de problèmes de stabilité inhérents au principe actif, il n'a pas été possible, jusqu'à maintenant, de disposer d'une formulation pour compression directe permettant l'obtention de comprimés suffisamment stables dans le temps. L'exemple 3 du brevet EP 0230932 B1 décrit un procédé dans lequel, lors d'une première étape, le principe actif est mélangé à de l'acide stéarique, puis le mélange est micronisé. Toutefois, la stabilité des compositions obtenues n'est pas satisfaisante (tableau 3, page 5: 97,3 % après 3 mois à 40 C, 0 % d'humidité résiduelle). A titre de comparaison, l'exemple 2 (99,4 %) est celui qui a la stabilité la plus proche de la composition commerciale. Dans EP 0230932 B1, page 2, lignes 32-36, il est écrit qu'une solution acceptable au problème de stabilité des comprimés peut être obtenue par le mélange entre du Nicorandil et un acide ou alcool aliphatique saturé. Toutefois, cette solution ne donne pas pleinement satisfaction, comme on peut le constater à la lecture des résultats de mesure de stabilité, discutés précédemment. Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir une composition pour compression directe qui ait une stabilité équivalente à la meilleure composition obtenue via une étape de granulation, qui est la composition commerciale. Cette composition pour compression directe comprend du principe actif (Nicorandil) et un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé non micronisé. Un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé acceptable doit être solide à température ambiante, c'est à dire à une température proche de 20 à 25 C. Des acides ou alcools aliphatiques supérieurs saturés préférés seront encore solides à une température voisine de 40 C, de préférence de 50 C. Des acides aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi l'acide palmitique et l'acide stéarique. Des alcools aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi les alcools hexadécanoïques et octadécanoïques, de préférence I'hexadécan-1-ol et l'octadécan-1-ol. Une composition selon l'invention comprend avantageusement (i) du Nicorandil, et (ii) un lubrifiant choisi parmi un acide aliphatique supérieur saturé et ses sels et/ou alcool supérieur saturé, solide à température ambiante, dans laquelle le lubrifiant n'est pas micronisé. Un lubrifiant préféré est de l'acide stéarique. Une composition selon l'invention peut en outre comprendre un désintégrant et un diluant. Un désintégrant préféré est du croscarmellose sodique. Un diluant préféré est du mannitol. Une composition selon l'invention comprend avantageusement, en poids, 10 % de Nicorandil, et un lubrifiant, solide à température ambiante, non 5 micronisé. Une composition selon l'invention comprend de préférence 8 % d'acide stéarique non micronisé. Une composition selon l'invention comprend avantageusement un désintégrant, de préférence 5 % de croscarmellose sodique. Une composition selon l'invention comprend avantageusement un diluant, de préférence du mannitol, en particulier 76 % en poids. Selon un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition selon son premier aspect. En particulier, le procédé de préparation selon le second aspect de l'invention comprend une première étape dans laquelle, en poids, 30 parties de Nicorandil, 15 parties de croscarmellose sodique, 35 parties de mannitol et 3 parties d'amidon de maïs sont mélangées pour former un premier pré-mélange. Le premier pré-mélange est, de préférence, calibré. Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une deuxième étape dans laquelle le premier pré-mélange calibré est mélangé à 193 parties en poids de mannitol pour former un deuxième pré-mélange. Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une troisième étape dans laquelle le deuxième pré-mélange est mélangé à 24 parties en poids 25 d'acide stéarique non micronisé. Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pour compression directe, obtenue par un procédé selon son second aspect. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un comprimé comprenant du Nicorandil, comprenant une première étape (i) dans laquelle une composition pour compression directe selon son troisième aspect est disposée dans une empreinte d'un moule, comprenant une seconde étape (ii) dans laquelle une contre-empreinte du moule est appliquée contre l'empreinte de sorte que la composition pour compression directe est captive dans une enceinte de volume VI du moule, et comprenant en outre une troisième étape (iii) dans laquelle le volume VI du moule est réduit à un volume VO inférieur au volume VI par compression jusqu'à l'obtention d'un comprimé. Le procédé selon son quatrième aspect comprend avantageusement une quatrième étape (iv), dans laquelle l'empreinte et la contre-empreinte sont disjointes et le comprimé est extrait de l'enceinte. Selon un cinquième aspect, l'invention concerne un comprimé obtenu selon 15 son quatrième aspect. Selon un sixième aspect, l'invention concerne un conditionnement pour comprimés selon le cinquième aspect acceptable, en particulier un blister ou un flacon. Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par 20 l'exemple suivant: Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'état de la technique peut être préparée comme suit: 1) Composition commerciale: Nom des composants Formule théorique Unité Opératoire Centésimale (kg) (%) Nicorandil 10,00 24,10 Croscarmellose sodique 5,00 12,00 Mannitol 200 SD 76,00 183,14 Amidon de maïs 1,00 2,40 Acide stéarique micronisé 8,00 19,46 Unité opératoire 100 241,10 soit 2 411 000 comprimés d'Ikorel 10mg ou 1 205 500 comprimés d'Ikorel 20mg Tableau 1 2) Procédé de préparation de l'état de la technique (procédé commercial) : Phase 1: Préparation du granule neutre Ikorel (tableau 2, ci-après) Tableau 2 Matières Quantités Opérations Mannitol simple 430,379 kg PESEE DES MATIERES Amidon de maïs 5,640 kg PREMIERES ----Acide stéarigue 33,9814 Mannitol + Acide stéarique 464,360 kgMELANGE et PRECHAUFFAGE ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- - Eau purifiée froide 7,527 kg PREPARATION DE LA Eau purifiée en ébullition 82,735 kg SOLUTION DE MOUILLAGE ---Amidon de_maïs 5,640 kg N.A 470 kg GRANULATION ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- N.A 470 kg SECHAGE ET REFROIDISSEMENT ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Environ N.A CALIBRAGE 470 kg -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------N.A 400 kg (élimination du surplus) CHARGEMENT EN CONTAINER 7 Phase 2: Fabrication des comprimés'd'Ikorel Matières Quantités Opérations - Nicorandil 24,10 kg PESEE DES MATIERES - Acide stéarique 5,00 kg PREMIERES - Croscarmellose 12,00 kg sodique - Nicorandil 24,10 kg PREMELANGE - Grain Neutre Ikorel 80,00 kg - Prémélange Nicorandil / 104,10 kg Grain Neutre 5,00 kg CALIBRAGE - Acide stéarique - Croscarmellose 12,00 kg sodique - Prémélange calibré 121,10 kg - Grain Neutre Ikorel 120,00 kg MELANGE FINAL - Mélange final 241,10 kg REFROIDISSEMENT DU MELANGE FINAL - Mélange final 241,10 kg COMPRESSION Tableau 3 Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'invention peut être préparée comme suit: 1) Composition selon l'invention: Nom des composants Formule théorique Unité Opératoire Centésimale (kg) (%) Nicorandil 10,00 30,00 Croscarmellose sodique 5,00 15,00 Mannitol 200 SD 76,00 228,00 Amidon de maïs 1,00 3,00 Acide stéarique non micronisé 8,00 24,00 UNITE OPERATOIRE 100 300,00 soit 3 000 000 comprimés d'Ikorel 10mg ou 1 500 000 comprimés d'Ikorel 20mg Tableau 4 2) Procédé de préparation selon l'invention: MATIERES Quantités Opérations - Nicorandil 30,00 kg - Croscarmellose sodique 15,00 kg - Mannitol 200 SD 193,00 kg - Mannitol 200 SD 35,00 kg PESEES - Amidon de maïs 3,00 kg Acide stéarique non 24,00 kg micronisé - Nicorandil 30,00 kg Croscarmellose sodique 15,00 kg PRE-MELANGE 1 - Mannitol 200 SD 35,00 kg Amidon de maïs 3,00 kg - Pré-mélange 1 83,00 kg CALIBRAGE - Pré-mélange 1 calibré 83,00 kg PRE-MELANGE 2 + 193,00 kg - Mannitol 200 SD - Pré-mélange 2 276,00 kg MÉLANGE FINAL + 24,00 kg - Acide stéarique non micronisé Mélange final 300,00 kg REFROIDISSEMENT DU MELANGE FINAL - Mélange final 300,00 kg COMPRESSION Tableau 5 Comparaison entre la stabilité de la composition commerciale et de la composition selon l'invention lorsque les compositions sont sous forme de comprimés en vrac, stockés en minibaq: 1) Composition commerciale: Date Teneur en Nicorandil Impuretés Valeur de d'échantillonnage eau (%) (mg/comprimé) (pg/comprimé) dissolution (UV, en %) t = 0 0,2 9,7 12 98 1 mois 0,2 9,7 47 102 2 mois 0,4 9,8 74 104 3 mois 0,3 9,7 102 102 4 mois 0,3 9,5 141 101 mois 0,3 9,7 175 101 Tableau 6 2) Composition selon l'invention: Date Teneur en Nicorandil Impuretés Valeur de d'échantillonnage eau (%) (mg/comprimé) (pg/comprimé) dissolution (UV, en %) t = 0 0,3 10,0 43 108 1 mois 0,1 9,9 52 103 2 mois 0,2 9,8 75 103 3 mois 0,1 9,6 101 103 4 mois 0,1 9,7 101 99 mois 0,1 9,7 124 98 Tableau 7 Discussion: Les comprimés en vrac obtenus par le procédé selon l'invention sont plus 5 stables que les comprimés commerciaux. Les teneurs en eau, facteur important de stabilité, sont systématiquement plus faibles pour le lot de produit obtenu via le procédé selon l'invention. Les quantités de Nicorandil sont aussi stables dans le temps pour les comprimés selon l'invention que pour les comprimés commerciaux. On note des valeurs d'impuretés plus élevées à t = 0 pour les comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés commerciaux. Toutefois, l'augmentation du taux d'impuretés est plus lente au cours du temps pour les comprimés selon l'invention. Ainsi, à cinq mois, des valeurs d'impuretés hors-normes sont obtenues pour le lot commercial, ce qui n'est pas le cas du lot selon l'invention. Enfin, les valeurs de dissolution sont stables dans les deux cas. Stabilité comparée des comprimés en fonction des conditions de stockage, à 6 mois, 40 C, 75 % HR, en blisters: Nicorandil (mg/comprimé) Impuretés (pg/comprimé) Lot 20 CMP TO 9,9 30 T 3mois 8,3 1499 T 6mois 7,2 2670 Lot 21 CMP TO 10,0 33 T 3mois 7,7 2492 T 6mois 5,0 2665 Lot 22 CMP TO 9,9 24 T 3mois 7,9 1834 T 6mois 6,9 2336 Lot LOP107 CD TO 10,0 43 T 3mois 8, 0 1548 T 6mois 7,1 2319 Tableau 14 Les lots 20, 21, et 22 CMP sont obtenus par le procédé commercial actuel. Le 5 lot LOP107 CD est un lot obtenu par le procédé selon l'invention, décrit plus haut. Les figures 1 à 3 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en Nicorandil en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters à 25 C, 60 % HR; 30 C, 65 % HR; et 40 C, 75 % HR; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14. Les figures 4 à 6 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en impuretés en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters à 25 C, 60 % HR; 30 C, 65 % HR; et 40 C, 75 % HR; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14. Discussion: Que ce soit à 25 C, 60 % HR, ou à 30 C, 65 % HR à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. II en est de même pour les concentrations en impuretés. A 40 C, 75 % HR, à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est meilleure ou équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. Il en est de même pour les concentrations en impuretés. Conclusion: Les comprimés en vrac, fabriqués selon le procédé par compression directe, et stockés en minibag, sont plus stables que les comprimés commerciaux. De cette étude additionnelle, il apparaît que les comprimés selon l'invention présentent des qualités de stabilité tout à fait remarquables vis-à-vis des comprimés selon le procédé actuel. II est nécessaire de rappeler que les conditions de stabilité considérées ici sont des conditions drastiques pour ce produit, pour lequel des conditions strictes de conservation sont préconisées (température REVENDICATIONS 1. Composition comprenant (i) du Nicorandil, et (ii) un lubrifiant choisi parmi un acide aliphatique supérieur saturé et ses sels et/ou alcool supérieur saturé, solide à température ambiante, caractérisée en ce que le lubrifiant n'est pas micronisé. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le lubrifiant est de l'acide stéarique. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un désintégrant et un diluant. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le désintégrant est du croscarmellose sodique. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le diluant est du mannitol. 6. Composition comprenant, en poids, 10 % de Nicorandil, et un lubrifiant, solide à température ambiante, non micronisé. 7. Composition selon la revendication 6, comprenant 8 % d'acide stéarique micronisé. 8. Composition selon la revendication 6, comprenant en outre un désintégrant. 9. Composition selon la revendication 8, comprenant 5 % de croscarmellose sodique. 10. Composition selon la revendication 6, comprenant en outre un diluant. 11. Composition selon la revendication 10, comprenant 76 % de mannitol. 12. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape dans laquelle, en poids, 30 parties de Nicorandil, 15 parties de croscarmellose sodique, 35 parties de mannitol et 3 parties d'amidon de maïs sont mélangées pour former un premier pré-mélange. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce le premier prémélange est calibré. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend une deuxième étape dans laquelle le premier pré-mélange calibré est mélangé à 193 parties en poids de mannitol pour former un deuxième prémélange. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend une troisième étape dans laquelle le deuxième pré-mélange est mélangé à 24 parties en poids d'acide stéarique non micronisé. 16. Composition pour compression directe, obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15. 17. Procédé de préparation d'un comprimé comprenant du Nicorandil, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape (i) dans laquelle une composition pour compression directe selon la revendication 16 est disposée, à température ambiante, dans une empreinte d'un moule, en ce qu'il comprend une seconde étape (ii) dans laquelle une contre-empreinte du moule est appliquée contre l'empreinte de sorte que la composition pour compression directe est captive dans une enceinte de volume VI du moule, et en ce qu'il comprend en outre une troisième étape (iii) dans laquelle le volume VI du moule est réduit à un volume VO inférieur au volume VI par compression jusqu'à l'obtention d'un comprimé. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une quatrième étape (iv), dans laquelle l'empreinte et la contreempreinte sont disjointes et le comprimé est extrait de l'enceinte. 19. Comprimé obtenu selon la revendication 18.