Brevet FR2862875A1 — publié le 20050603

Préparation pharmaceutique pour le traitement des acouphènes. L'invention concerne une préparation pharmaceutique pour le traitement des acouphènes ainsi que l'utilisation d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques pour un tel traitement. Les acouphènes sont des sifflements ou bourdonnements d'oreilles en général incessants et difficilement supportables que subissent des personnes dites acouphéniques suite, notamment, à un choc sonore, un traumatisme crânien, un stress important, un trouble circulatoire ou à un phénomène de vieillissement encore mal connu et souvent lié à la surdité même partielle. Les acouphènes seraient le résultat d'une activité aberrante produite par un ou plusieurs sites de l'appareil auditif, interprétée de façon erronée comme un bruit par les centres supérieurs. Toutefois, leur physiopathologie est encore réduite à l'état d'hypothèses. Les hypothèses périphériques sont basées sur la théorie du découplage de Tonndorf (1980) complétée par la théorie de l'effet de bord de Hazell (1983). Selon la théorie du découplage de Tonndorf, il existe, à l'état physiologique, un bruit de fond au dessous du seuil auditif dans le cas où le couplage stéréocils membrane tectoriale est normal. Lorsque ce couplage est affaibli ou partiellement détruit, ce bruit de fond devient supérieur au seuil de l'audition et génère ainsi des acouphènes. Lorsque ce couplage est entièrement détruit, par exemple, dans le cas de lésions ayant occasionné une destruction des cils ou des cellules ciliées externes, les acouphènes peuvent être permanents. Selon la théorie de l'effet de bord de Hazell, l'un. des principaux effets des mouvements actifs des cellules ciliées externes est d'ajuster la position de la membrane basilaire et donc celle du mécanisme de transduction de l'organe de Corti pour une fréquence donnée. Une insuffisance de l'activité des cellules ciliées externes provoque une levée de l'inhibition efférente exercée sur ces cellules et sur les fibres afférentes reliées aux cellules ciliées internes. Or, étant donné que chaque fibre efférente est couplée à plusieurs dizaines de cellules ciliées externes, il en découle un renforcement de l'activité des cellules normales, situées immédiatement à côté des cellules lésées, ce qui tendrait à expliquer partiellement l'intolérance au bruit des acouphéniques. Il n'existe pas aujourd'hui de véritable traitement des acouphéniques. Les patients sont uniquement traités par des thérapies de relaxation ou des cures de sommeil, des aides psychologiques ou alors par des appareils auditifs qui leurrent le cerveau en masquant les sifflements ou bourdonnements. Compte tenu de l'état de la technique exposé ci-dessus, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une préparation pharmaceutique pour le traitement des acouphènes. La solution de l'invention à ce problème a pour premier objet une telle préparation, caractérisée en ce qu'elle comporte: un premier antiinflammatoire 20; un anti-convulsivant; et, avantageusement, un somnifère. Elle a pour second objet l'utilisation d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques pour le traitement des acouphènes, caractérisée en ce que la ou lesdites compositions comportent un premier anti- inflammatoire; un anti-convulsivant; et, avantageusement, un somnifère. Le premier anti-inflammatoire, l'anti-convulsivant et le somnifère sont pris de manière concomitante ou de manière séparée. Les tests effectués montrent qu'une telle préparation et une telle utilisation sont susceptibles de réduire ponctuellement voire durablement les acouphènes. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre de modes de réalisation non limitatifs de l'invention. préparation pharmaceutique selon l'invention comporte un premier antiinflammatoire. Cet anti-inflammatoire est avantageusement non-stéroïdien. Il s'agit par exemple de l'ibuprofène tel que l'ibuprofène commercialisé en comprimés par les Laboratoires GNR-pharma sous la marque Ibuprofène GNR TM, par Boots Healthcare sous la marque Nurofen TM ou commercialisé sous d'autres marques telles que Nureflex TMÉ La préparation selon l'invention comporte en outre un anti-convulsivant. Il s'agit avantageusement du clonazépam commercialisé par exemple en comprimés sécables par la société Roche sous la marque Rivotril TM La préparation selon l'invention comporte enfin un somnifère. Il s'agit notamment du succinate de doxylamine. Toutefois, tout autre somnifère peut être utilisé dans le cadre de l'invention. Bien que la combinaison d'un premier anti-inflammatoire d'un anticonvulsivant et d'un somnifère suffise à réduire les acouphènes récemment installés, la préparation selon l'invention comporte en outre avantageusement un second anti-inflammatoire non-stéroïdien. Il s'agit par exemple du kétoprofène tel que celui commercialisé en comprimés sécables par la société Aventis sous la marque Bi-Profénid 150 mg TM Bien entendu, la préparation pharmaceutique selon l'invention comprend en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Il s'agit notamment des excipients choisis parmi l'acide stéarique, la gomme arabique, du sulfate de calcium dihydraté, de la carmellose sodique, de l'opalux blanc, de la cire de carnauba, de l'opacode noire, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydrogénophosphate de calcium, du phosphate sodique de riboflavine. Les différentes molécules ou composés ci-dessus sont présents dans la préparation de l'invention de manière séparée ou en kit ou alors réunis dans une même composition pharmaceutique. Il s'agit donc selon l'invention, de combiner l'action de différentes molécules connues de manière que leur interaction provoque soit une baisse sensible des acouphènes, soit leur disparition pendant des durées allant de 10 à 12 heures. En pratique, les résultats obtenus sont liés à la durée du sommeil qui suit la prise des composés. L'idéal est que l'acouphénique dorme durant 4 cycles de sommeil au moins. Dans le cas d'une fatigue importante ou si le patient est dans un état inflammatoire, peu d'amélioration est constatée et 2 jours de traitement sont alors parfois nécessaires pour qu'un effet réel puisse être ressenti. En définitive, c'est l'association d'un anti- inflammatoire non stéroïdien et d'un anticonvulsivant, dans le cadre d'un repos sérieux, qui permet une variation d'intensité des acouphènes. Des patients souffrant d'acouphènes ont été traités par une préparation pharmaceutique selon l'invention comprenant différents comprimés, un premier comprimé comprenant de l'ibuprofène, un second comprenant du kétoprofène, un troisième comprimé comprenant du clonazépam et un quatrième, du succinate de doxylamine La posologie était la suivante: Ibuprofène 400 mg Kétoprofène 150 mg Clonazépam 1 mg Succinate de doxylamine 7,5 mg Le kétoprofène a fait l'objet d'une prise au cours d'un dîner léger et sans alcool, vers 20h00. L'ibuprofène a fait l'objet d'une prise séparée vers 21h00. Le clonazépam et la doxylamine ont été pris de manière concomitante vers 21h30, ces molécules provoquant un endormissement vers 22h30. Dans tous les cas, le sommeil a été profond et d'une durée suffisante, de l'ordre de 8 heures ou plus. De manière générale, on a constaté une nette amélioration des acouphènes chez les patients traités. Cette nette amélioration s'est produite dans le courant de la matinée suivant la prise des comprimés. Il dure généralement jusqu'au soir. Faute d'une nouvelle prise des comprimés de la préparation selon l'invention, les acouphènes sont revenus progressivement. On peut supposer que cet effet touche la cochlée et les cils bacillaires en cause dans les acouphènes L'objectif atteint serait sans doute une variation du produit contenu dans la cochelée, associé ou non sur la transmission neurologique qui serait moins sensible sur les messages absents des fréquences concernées par les cils bacillaires endommagés. Chez certains patients, on a constaté un léger dessèchement de la peau, voire l'apparition de croûtes sèches sur des cicatrices récentes. Bien entendu, l'invention s'applique au traitement de patients qui sont différemment concernés par les acouphènes. Il y a ceux qui sont au stade initial où les acouphènes ne sont pas permanents, ceux ayant dépassé ce stade, pour lesquels les acouphènes deviennent permanents mais restent relativement discrets, et ceux pour lesquels les acouphènes sont permanents et importants. Les posologies sont avantageusement adaptées selon la gravité des acouphènes. Pour les acouphéniques dont les acouphènes sont installés et violents, les doses à prendre sont plus conséquentes que celles de l'exemple précité. Par exemple, la posologie de l'ibuprofène peut varier entre environ 200 mg et 400 mg par jour, sachant que les variations de posologie peuvent nécessiter un suivi médical. On notera que l'ensemble des molécules aurait pu faire l'objet d'une prise vers 21h00 mais un accompagnement pour l'estomac aurait été nécessaire. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique pour le traitement des acouphènes, caractérisée en ce qu'elle 5 comporte: un premier anti-inflammatoire; et un anti-convulsivant. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un somnifère. 3. Préparation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un 15 second anti-inflammatoire. 4. Préparation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le second anti-inflammatoire est le kétoprofène. 5. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le premier et/ou le second anti-inflammatoire est/sont non stéroïdien(s). 6. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le premier anti-inflammatoire est l'ibuprofène. 7. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anticonvulsivant est le clonazépam. 8. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Préparation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable comprend un ou plusieurs composés choisis parmi l'acide stéarique, une gomme arabique, du sulfate de calcium dihydraté, de la carmellose sodique, de l'opalux blanc, de la cire de carnauba, de l'opacode noire, de la silice colloïdale anhydre, de stéarate de magnésium, de l' hydroxyéthylcellulose, de l'hydrogénophosphate de calcium, du phosphate sodique de riboflavine. 10. Préparation selon l'une des revenidcations 2 à 9, caractérisée en ce que le somnifère est le succinate de doxylamine. 11. Utilisation d'un premier anti-inflammatoire et d'un anti-convulsivant pour l'obtention d'une préparation thérapeutique destinée au traitement des acouphènes.