Brevet FR2860231A1 — publié le 20050401

-1- La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du cisoctahydroisoindole. Le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire de synthèse largement utilisé, notamment dans la préparation de principes actifs pharmaceutiques. En particulier, le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire important dans la synthèse de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2yl)-butyrique de formule (I) : NCO2H H H O (I) de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates. Le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition et ses hydrates, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont des insulinosécréteurs très puissants, ce qui les rend utiles dans le traitement des diabètes non insulinodépendants. Le composé de formule (I), sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet EP 0 507 534. Sa préparation industrielle est décrite dans le brevet WO 99/01430. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder au cis-octahydro-isoindole intermédiaire avec un procédé de synthèse industrielle performant. Plusieurs méthodes de préparation du cis-octahydro-isoindole sont déjà connues. Ainsi, la publication Bull. Soc. Chim. France 1966, 1315-1324, décrit la préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 120 bars et 200 C, du cis- tétrahydrophtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de la réduction chimique par l'hydrure de lithium aluminium de la cis-octahydro- isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente plusieurs inconvénients: la première étape nécessite des conditions drastiques, tandis que la deuxième étape nécessite l'utilisation en large excès d'hydrure de lithium aluminium, qui produit des sels d'aluminium et de lithium difficiles à éliminer. La demande de brevet JP 06298727 décrit la préparation du cis-octahydroisoindole par 5 hydrogénation catalytique, à 150 bars et 250 C, du cistétrahydrophtalimide en présence de nickel de Raney. Cette méthode nécessite, là encore, des conditions particulièrement drastiques. Compte-tenu de l'intérêt du cis-octahydro-isoindole en tant qu'intermédiaire de synthèse de principes actifs pharmaceutiques et notamment de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrique, il était important de trouver un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, et dans des conditions douces, facilement transposables à l'échelle industrielle. La demanderesse a entrepris des recherches approfondies qui ont abouti à la mise au point d'un procédé remplissant ces conditions. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation du cisoctahydro-isoindole à partir du cistétrahydrophtalimide, dont on protège la fonction imide, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis: dans laquelle P représente un groupement arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (C1- C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) : -3 R1R2SiH2 (III) dans laquelle R1 représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis: H H dans laquelle P est tel que défini précédemment, lo que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20 C, pour conduire au cis-octahydro-isoindole. R1 et R2 représentent chacun préférentiellement le groupement phényle. Le catalyseur de rhodium(I) préféré est RhC13.H2O Le cis-octahydro-isoindole ainsi obtenu est particulièrement utile comme intermédiaire dans la synthèse de principes actifs tels que le composé de formule (I). A titre d'illustration, sa réaction avec l'anhydride de formule (V) : (V) conduit au composé de formule (VI) : H N CO2H (VI) H dont l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur asymétrique conduit au composé de formule (I). EXEMPLE: Cis-octahydro-isoindole Stade A: Cis-2-benzyltétrahydrophtalimide Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 756 mg de cistétrahydrophtalimide, 132 mg d'hydrure de sodium, 0,65 ml de bromure de benzyle et 170 mg d'iodure de tétrabutylammonium dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 h, puis du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est lavée puis séchée, filtrée et concentrée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le cis-2-benzyl- tétrahydrophtalimide sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 70%. Stade B: Cis-2-benzyl-hexahydro-isoindole Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 694 mg du composé obtenu au stade précédent, 2,7 ml de diphénylsilane, 7,5 mg de RhC13.3H2O et 6 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5h, puis dilué à l'éther et extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est basifiée par une solution de soude 1M et est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au cis-2-benzyl-hexahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 70%. Stade C: Cis-octahydro-isoindole Dans un autoclave, on introduit sous argon 80 mg du composé obtenu au stade précédent, 16 mg de Pd sur charbon (20% en masse) et 5 ml d'éthanol. L'autoclave est ensuite pressurisé à 20 bars d'hydrogène et chauffé à 50 C pendant 23 h, puis, après retour à pression et température ambiantes, le contenu de l'autoclave est filtré et l'éthanol est évaporé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement quantitatif. -6-REVENDICATIONS, 1. Procédé de préparation du cis-octahydro-isoindole à partir du cistétrahydrophtalimide, dont on protège la fonction imide, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis: dans laquelle P représente un groupement arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, 10 alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) : R1R2SiH2 (III) dans laquelle R1 représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi 15 phényle et alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis: H H dans laquelle P est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20 C, pour conduire au cis-octahydro- isoindole. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI et R2 représentent chacun un groupement phényle. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de rhodium(I) est 10 RhC13.H20. 4. Procédé de préparation de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydroisoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1. 5. Procédé de préparation du sel de calcium de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo4-(cis-15 perhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydroisoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1. 6. Procédé de préparation du dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cisperhydroisoindol-2-yl)-butyrate de calcium à partir du cis-octahydroisoindole, caractérisé en ce que le cis-octahydro-isoindole de départ est préparé selon le procédé 20 de la revendication 1.