Brevet FR2866335A1 — publié le 20050819

MeO NHCOMe (1) La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel de 1'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthylJ acétamide de formule (I) : NHCOMe (I) MeO L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-lnaphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés 5 pharmacologiques intéressantes. Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confère une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 447 285. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industrielle performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté. Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy-1-tétralone avec un rendement moyen inférieur à 30%. Ce procédé implique l'action du bromoacétate d'éthyle, suivie d'une aromatisation et saponification pour conduire à l'acide correspondant, qui est ensuite transformé en acétamide puis déshydraté pour conduire au (7-méthoxy-1-naphtyl)acétonitrile, suivie d'une réduction puis de la condensation du chlorure d'acétyle. En particulier, l'accès au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile implique six étapes réctionnelles et, transposé à l'échelle industrielle, il a rapidement été mis en évidence des difficultés de mise en oeuvre de ce procédé dues principalement à des problèmes de reproductibilité de la première étape constituée par l'action du bromoacétate d'éthyle sur la 7méthoxy-1-tétralone selon la réaction de Réformatsky conduisant au (7méthoxy-3,4- dihydro-1(2H)-naphtalenylidène)éthanoate d'éthyle. De plus, l'étape suivante d'aromatisation du (7-méthoxy-3,4-dihydro-1(2H)naphtalenylidène)éthanoate d'éthyle était souvent partielle et conduisait, après saponification à un mélange de produits difficilement purifiable. La littérature décrit l'accès en trois étapes au (7-méthoxy-1-naphtyl) acétonitrile à partir de la 7-méthoxy-1-tétralone par action de LiCH2CN suivie d'une déshydrogénation au DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone) et enfin d'une déshydratation en milieu acide (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Toutefois le rendement global est moyen (76%) et surtout le DDQ utilisé dans la réaction de déshydrogénation ainsi que le reflux de benzène nécessaire à la troisième étape ne répondent pas aux contraintes industrielles de coût et d'environnement. La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industrielle qui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à l'agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique. Une alternative aux difficultés rencontrées avec le procédé décrit dans le brevet EP 0 447 285 a été obtenue en condensant directement un dérivé cyano sur la 7-méthoxy-l-tétralone. Il fallait de plus que le composé de condensation obtenu puisse être facilement soumis à une aromatisation afin de conduire au (7-méthoxy-1-naphtyl)acétonitrile sans nécessiter de 2866335 -3- conditions drastiques et permette l'utilisation de réactifs compatibles avec les exigences industrielles de coût et d'environnement. Il est apparu que le (7-méthoxy-3,4-dihydro-1-naphtalényl)acétonitrile constituerait un intermédiaire de synthèse idéal répondant aux exigences requises de synthèse directe à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone et serait un excellent substrat pour l'étape d' aromatisation. Des condensations directes de tétralones avec lacétonitrile ou des dérivés d'acétonitrile sont décrites dans la littérature. En particulier, le brevet US 3,992,403 décrit la condensation de cyanométhylphosphonate sur la 6-fluoro-1-tétralone, et le brevet US 3,931,188 décrit la condensation de l'acétonitrile sur la tétralone conduisant â l'intermédiaire cyané qui est directement engagé dans la réaction suivante. Appliqué à la 7-méthoxy-1-tétralone, la condensation de l'acétonitrile conduit à un mélange d'isomères exo majoritaire et endo minoritaire selon la figure 1: Figure 1 MeO MeO ââ CH3CN "exo" majoritaire "endo" minoritaire ce mélange nécessitant des conditions ultérieures d'aromatisation drastiques non compatibles avec les exigences industrielles pour poursuivre la synthèse de l'agomélatine. La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industrielle permettant d'obtenir le (7-méthoxy-1-naphtyl) acétonitrile de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, en deux étapes seulement à partir de la 7-méthoxy- tétralone en utilisant comme intermédiaire de synthèse le (7-méthoxy-3,4dihydro-1-naphtalényl)acétonitrile exempt de l'impureté exo de formule (H) : qui ne peut être soumis à la réaction d'aromatisation ultérieure dans des conditions opératoires compatibles avec les exigences industrielles afin de poursuivre la synthèse de 1' agomélatine. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle du composé de formule (I) : NHCOMe rn MeO caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-1-tétralone de formule (III) : MeO avec l'acide cyanoacétique de formule (IV) sous distillation azéotropique, en présence d'une quantité catalytique du composé de formule (V) : HO + R,(CHzNH3 OR o dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire (C3-C10), n vaut 0 ou 1, et R' représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire après filtration et lavage par une solution d'hydroxyde de sodium au (7-méthoxy-3,4-dihydro-1-naphtalényl) acétonitrile de formule (VI) : (V) MeO composé de formule (VI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d'hydrogénation en présence de méthacrylate d'allyle pour conduire au composé de formule (VII) : CN MeO (vil) qui est ensuite soumis à une réduction par l'hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l'acide chlorhydrique concentré pour conduire au composé de formule (VIII) : HC1 NHZ (vol) MeO qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique pour conduire au composé de formule (1) que l'on isole sous la forme d'un solide. De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement au reflux du toluène. Avantageusement, R' représente un groupement phényle non substitué ou substitué et plus 5 particulièrement un groupement phényle non substitué. Le groupement R préféré est le groupement hexyle. La valeur préférée de n est 1. Le catalyseur préféré utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) selon le procédé de l'invention est l'heptanoate de 10 benzylammonium de formule (IX) : CH3 (X) De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement au reflux du toluène. Le catalyseur utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VU) est le palladium et plus particulièrement le palladium sur charbon à 5% ou 10%. Avantageusement, on utilisera du palladium sur charbon dans des quantités allant de 5 à 10% en poids de catalyseur par rapport au poids de substrat et plus préférentiellement 5%. Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (VIII) selon le procédé de l'invention est réalisé entre 30 et 40 C et plus préférentiellement 40 C. De façon avantageuse, la réaction de transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (1) est réalisée en milieu éthanolique. Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes: il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé endo de formule (VI) de façon exclusive. Ce résultat est tout à fait surprenant lorsqu'on considère la littérature concernant ce type de réaction qui fait le plus souvent état de l'obtention de mélanges exo / endo (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ce résultat provient de l'utilisation d'un alcanoate (C4-C11) d'ammonium comme catalyseur de la réaction en lieu et place des acétates d'ammonium couramment utilisés dans ces réactions (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890). le taux de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) obtenu est très élevé, supérieur à 97% contrairement à ce qui a pu être observé avec l'utilisation d'acide acétique pour lequel ce taux ne dépasse pas 75%. l'utilisation d'un catalyseur comme le palladium sur charbon en présence de méthacrylate d'allyle pour la transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est tout à fait compatible avec les exigences industrielles de coût et d'environnement, contrairement aux quinones couramment utilisées. il permet de plus d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (VII) de façon exclusive, en particulier exempt du produit de réduction correspondant de formule (X) : (x) -s- enfin les taux de transformations du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) observés sont élevés, supérieurs à 90%. l'hydrogénation du composé de formule (VII) en présence de Nickel de Raney en milieu éthanol ammoniacal est décrite (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239) mais nécessite des conditions difficilement transposables à l'échelle industrielle: la réaction est réalisée à 60 C et pendant 15 heures, et le rendement final est inférieur à 90%. Par ailleurs, le principal inconvénient de cette réaction est la formation concomitante du dérivé bis de formule (XI) : MeO OMe et la difficulté est de maîtriser le taux de formation de cette impureté. Le procédé mis au point par la demanderesse permets d'obtenir le composé de formule (VIII) avec un taux d'impureté bis inférieur à 4% avec des conditions expérimentales compatibles avec les exigences industrielles puisque la réaction est réalisée entre 30 et 40 C pour conduire à un rendement supérieur à 90% et une pureté chimique supérieure à 99,5%. l'étape d'amidification réalisée en milieu éthanolique permets d'isoler le composé de formule (I) très facilement avec un rendement quantitatif. Ce résultat est totalement surprenant car ce type de réaction est peu compatible avec ce solvant pour lequel on s'attend à une consommation compétitive de l'anhydride acétique. Le composé de formule (VI) obtenu selon le procédé de l'invention est nouveau et est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine dans laquelle il est soumis à une réaction d'aromatisation suivie d'une réaction de réduction puis de couplage avec l'anhydride acétique. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Exemple 1: N! [2-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthyllacétamide 5 Stade A: (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-1-tétralone, 60,3 kg d'acide cyanoacétique et 15,6 kg d'acide heptanoïque dans du toluène en présence de 12,7 kg de benzylamine. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 90% et une pureté chimique supérieure à 99%. Point de_fusion: 48-50 C Stade B: (7-Méthoxy-1-naphtyl)acétonitrile Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 12,6 kg de palladium sur charbon à 5% dans du toluène et portés à reflux, puis 96,1 kg de (7-méthoxy-3,4dihydro-1-naphtalényl) acétonitrile en solution dans du toluène sont ajoutés ainsi que 63,7 kg de méthacrylate d'allyle. La réaction se poursuit à reflux et est suivie par chromatographie en phase vapeur. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi à l'ambiante puis filtré. Après évaporation du toluène, le résidu solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanoUeau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 91% et une pureté chimique supérieure à 99%. Point defusion: 83 C 2866335 - 10 - Stade C: 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate Dans un réacteur de 1100 1 sont introduits 80,0 kg du composé obtenu au stade B et 24,0 kg de Nickel de Raney dans de l'éthanol et 170 1 d'ammoniaque. Le milieu est agité et mis sous une pression d'hydrogène de 30 bars, puis porté à 40 C. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est remis en solution dans de l'acétate d'éthyle et 41,5 1 d'une solution d'acide chlorhydrique 11N sont ajoutés. Après filtration, le précipité obtenu est lavé par de l'acétate d'éthyle puis séché en étuve pour conduire au produit du titre avec un rendement de 95,3 % et une pureté chimique supérieure à 99,5%. Point de, fusion: 243 C Stade D: N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide Dans un réacteur de 1600 1 sont introduits 173 kg du composé obtenu au stade C et 66 kg d'acétate de sodium dans de l'éthanol. Le milieu est agité puis 79 kg d'anhydride acétique sont additionnés, le milieu réactionnel est porté à reflux et 600 1 d'eau sont ajoutés. La réaction est laissée revenir à l'ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé par un mélange éthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 92,5% et une pureté chimique supérieure à 99%. Point de fusion: 108 C Exemple 2: N [2-(7-Méthoxy-1-naphtyl) éthyljacétamide Stade A: (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl) acétonitrile Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7méthoxy-1-tétralone, 60,3 kg d'acide cyanoacétique et 15,6 kg d'acide heptanoïque dans du toluène en présence de 11,0 kg d'aniline. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 87% et une pureté chimique supérieure à 99%. Point defusion: 48-50 C Stade B: (7-Méthoxy-1naphtyl)acétonitrile On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1. Point defusion: 83 C Stade C: 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1. Point defusion: 243 C Stade D: N-[2-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthyllacétamide On procède comme dans le stade D de l'Exemple 1. Point de fusion: 108 C REVENDDICATIONS 1. Procédé 'de synthèse industrielle du composé de formule (I) NHCOMe (1) MeO caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-1-tétralone de formule (III) : avec l'acide cyanoacétique de formule (IV) : sous distillation azéotropique, en présence d'une quantité catalytique du composé de formule (V) : + Ri(CH21";._NH3 OR (V) MeO ( HO (W) O dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire (C3-C10), n vaut 0 ou 1, et R' représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire après filtration et lavage par une solution d'hydroxyde de sodium au (7-5 méthoxy-3,4-dihydro-1-naphtalényl)acétonitrile de formule (VI) : MeO (un composé de formule (VI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d'hydrogénation en présence de méthacrylate d'allyle pour conduire au composé de formule (VII) : CN MeO qui est ensuite soumis à une réduction par l'hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l'acide chlorhydrique concentré pour conduire au composé de formule (VIII) : NH2 HC1 (VIII) MeO qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique 15 pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous la forme d'un solide. 2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) est réalisée au reflux du toluène. - 14 - Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupement hexyle. 4. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' représente un groupement phényle. 5. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que n vaut 1. 6. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) est l'heptanoate de benzylammonium de formule (IX) : CH3 (D() + NH3 o 7. Composé de formule (VI) qui est le (7-méthoxy-3,4-dihydro-1naphtalényl)acétonitrile, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine. 8. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en 15 ce que la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est réalisée au reflux du toluène. 9. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est le palladium. 10. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est le palladium sur charbon à 5%. - 15 - II. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur d'hydrogénation utilisée dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est de 5% en poids de catalyseur par rapport au poids de substrat. 12. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (VIII) est réalisée à 40 C. 13. Procédé de synthèse du composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (I) est réalisée dans l'éthanol. 14. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VI), caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et que l'on soumet à une réaction d'aromatisation suivie d'une réduction puis à un couplage avec l'anhydride acétique. 15. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VII), caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 11, et que l'on soumet à une réduction puis à un couplage avec l'anhydride acétique. 16. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VIII), caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 12, et que l'on soumet à un couplage avec l'anhydride acétique.