Brevet FR2871696A1 — publié le 20051223

La présente invention concerne des compositions topiques destinées au traitement du psoriasis. Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui touche environ 5% de la population française. Cette maladie se manifeste par des plaques rouges recouvertes de pellicules blanchâtres qui se détachent de la peau: ce sont les squames. Les plaques de psoriasis se localisent souvent aux coudes, cuir chevelu et genoux, mais peuvent aussi atteindre d'autres parties du corps comme le visage, les mains, les pieds, les muqueuses. Le psoriasis n'est ni contagieux ni de nature allergique, mais il est susceptible de se transmettre par hérédité, sous la forme d'une sensibilité à développer la maladie. Le psoriasis peut survenir à tout âge, mais les premières poussées apparaissent la plupart du temps entre 10 et 30 ans. C'est une maladie chronique dont l'évolution est imprévisible: aux phases de récidives succèdent des phases de rémission. Si cette maladie met rarement en danger la vie d'une personne, elle a en revanche un fort impact sur sa qualité de vie. Eu égard à son aspect inesthétique et à sa chronicité, la maladie fait souvent apparaître des sentiments de dévalorisation, une souffrance morale et au fil du temps une dépression. Les personnes psoriasiques connaissent souvent des difficultés de communication, tout particulièrement lorsque leurs lésions sont exposées au regard d'autrui: c'est notamment le cas pour le psoriasis du visage, du cuir chevelu et des mains. Des traumatismes psychologiques (deuil, rupture affective...) ou des chocs physiques (accident, intervention chirurgicale...) sont souvent à l'origine des premières poussées et des récidives. On distingue deux types de psoriasis: - le type I où la maladie se développe chez l'enfant et le jeune adulte, avec des antécédents familiaux et une évolution assez sévère, - le type II où le psoriasis se développe après 40 ans, sans antécédents familiaux et avec une évolution plus bénigne. Dans le psoriasis certaines personnes souffrent d'une seule plaque de psoriasis localisée dans une région précise du corps tandis que d'autres sont sujettes à un psoriasis étendu à l'ensemble du corps. De même, il existe plusieurs types de lésions, donnant lieu à des psoriasis bien distincts. Dans l'art antérieur, il est commun d'utiliser des corticostéroïdes dans le traitement du psoriasis. Le mécanisme d'action des corticostéroïdes est attribué à leur inhibition des processus inflammatoires (Lange K et al, Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 13(2) :93-103 (2000)) . Le document US 4,610,978 décrit l'utilisation de la vitamine D ou d'un analogue de la vitamine D, éventuellement associée à un corticostéroïde pour le traitement du psoriasis. Il est connu à ce jour d'utiliser une association d'agents actifs dans le traitement du psoriasis, et notamment une association d'un corticostéroïde et de la vitamine D ou d'un analogue de la vitamine D. En effet, la thérapie combinée est avantageuse car elle permet de réduire les doses des actifs administrés, et ainsi de réduire les effets secondaires de ces actifs. Le document WO 00/64450 décrit, pour le traitement du psoriasis, une composition pharmaceutique pour l'usage dermique comprenant au moins un analogue de la vitamine D et au moins un corticostéroïde. Ces compositions sont présentées sous forme de lotions ou de crèmes. Le document WO 02/34235 décrit, pour le traitement du psoriasis, une composition pharmaceutique sous forme de gel pour application sur la peau, comprenant au moins un analogue de la vitamine D, au moins un corticostéroïde et un excipient augmentant la viscosité. Cependant, aucun des documents de l'art antérieur ne décrit à ce jour une composition destinée au traitement du psoriasis, qui se présente sous la forme d'une mousse et qui contient l'association d'un analogue de la vitamine D et d'un corticostéroide. En effet, il n'apparaît pas évident pour un homme de l'art de combiner les actifs de type analogue de vitamine D avec un corticostéroide sous une forme moussante stable. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique moussante à usage topique, stable, destinée au traitement du psoriasis, comprenant au moins une phase hydrophobe, un agent tensio-actif, et à titre de principe actif une association d'analogue de vitamine D tel que le calcitriol et de corticostéroide tel que le propionate de clobetasol. La composition pharmaceutique moussante peut comprendre optionnellement un agent co-tensioactif et un solvant organique. Les avantages présentés par les compositions pharmaceutiques moussantes de l'invention sont nombreux. En effet, étant donné que les mousses sont faciles à appliquer, notamment au niveau du cuir chevelu, elles permettent d'améliorer l'observance du patient. Dans la présente demande, on entend par composition à usage topique, une composition destinée à être appliquée sur toutes les parties du corps telles que 2871696 le cuir chevelu, les muqueuses, les coudes, les genoux, les mains, les pieds, le visage etc... La phase hydrophobe, aussi appelée par la suite solvant hydrophobe, peut être, sans pour autant que ça soit limitatif, une huile végétale, une huile minérale liquide ou solide à température ambiante, une huile de silicone ou leurs mélanges. La phase hydrophobe peut jouer le rôle de solvant de (s) actif(s). Par ailleurs, l'actif peut être solubilisé dans un solvant organique différent de la phase hydrophobe. Ce solvant peut être dérivé de glycol comme par exemple le propylene glycol, un ester d'acide gras comme par exemple un alkyl benzoate à chaîne alkyle en C12-C15, un alcool à chaîne moyenne ou longue, un pyrollidinone aromatique ou alkylé, une cétone cyclique, un éther cyclique, un alkane à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique. Comme exemple d'huile végétale on peut citer l'huile de soja, l'huile de coton. Comme huile minérale on peut citer l'huile de lanoline, le palmitate d'isopropyle, le palmitate d'octyle, les dérivés de l'acide isostearique, les neopentylglycol dicaprylate/dicaprate, les glycérides hydrogénés. On peut citer Comme exemple d'huile de silicone, les silicones non-volatiles comme les siloxanes polyalkylés, les siloxanes polyarylés. Le solvant hydrophobe peut être présent en concentration allant de 20% à 75% (p/p). Comme exemple d'analogue de vitamine D on peut citer le calcitriol, le tacalcitol, le calcipotriol, et tout autre analogue de vitamine D cité dans le brevet WO 00/64450. De préférence, l'analogue de vitamine D est le calcitriol. Comme exemple de corticostéroide, on peut citer le clobetasol et ses esters tel que le 17-propionate de clobetasol (aussi désigné par la suite propionate de clobetasol), la betamethazone et ses esters, la fluocinonide, l'hydrocortisone et tout autre corticostéroide cité dans le brevet WO 00/64450. De préférence, le corticostéroide est le propionate de clobetasol. L'agent tensio-actif peut être un agent tensio-actif non-ionique, zwitterionique anionique ou cationique, ou un mélange de ces tensioactifs. L'agent tensio-actif non-ionique peut être choisi dans le groupe constitué par le stéarate de sorbitane éthoxylé, le palmitate de sorbitane éthoxylé, l'oléate de sorbitane éthoxylé, les éthoxyles de nonyl phénol, les éthoxyles d'alcool gras, le lauryl éther de polyoxyéthylène, le cétyl éther de polyoxyéthylène, les esters de sucrose ou leurs mélanges. L'agent tensio-actif zwittérionique peut être une 15 cocamidoalkylamine, et notamment une cocamidopropylamine et/ou une cocamidopropylamine oxyde. L'agent tensio-actif cationique peut être une bétaine. Ces tensioactifs sont connus de l'homme de l'art comme par exemple les esters de sorbitan, les esters de sucrose, les esters pegylés, le lauryl sulfate de sodium, les bétaines. De préférence, le tensioactif est non-ionique. Le co-tensioactif est sélectionné parmi les co- tensioactifs ayant une HLB entre 6 et 10, de préférence entre 6 et 8. La présente invention concerne aussi une composition comprenant au moins un gaz propulseur. Ce gaz propulseur est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, le dichloro- difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane ou leurs mélanges. Selon une forme préférée de l'invention, le gaz propulseur est sous forme liquéfiée et sa concentration est entre 5-30% de la composition totale. La composition objet de la présente invention peut comprendre en outre un agent humidifiant, une substance tampon appropriée et/ou un anti-oxydant. A titre d'exemple d'agent humidifiant, on pourra citer la glycérine, le panthénol, ou le sorbitol. A titre d'exemple de substance tampon, on pourra citer les couples acide acétique/acétate de sodium, acide citrique/citrate de sodium, acide phosphorique/phosphate de sodium ou acide citrique anhydre/citrate de potassium. L'anti-oxydant peut être un acide 4-aminosalicylique, un acide 5aminosalicylique, Butyl hydroxy toluène, butyl hydroxy anisole, ou un atocophérol et dérivés. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent tensio-actif est présent en une quantité allant de 0,1 % à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'analogue de vitamine D est présent en une quantité allant de 0,0001 % à 1 %, de préférence de 0,0001 % à 0,1 % et tout préférentiellement de 0, 0001 % à 0,025 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le corticostéroide est présent en une quantité allant de 0,001 % à 1 %, de préférence de 0,001 % à 0,2 % et tout préférentiellement de 0,005 % à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le gaz propulseur est présent en une quantité allant de 5 % à 30 %, de préférence de 5 % à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. La phase hydrophobe est présent en une quantité allant de 20 % à 75 %, de préférence de 20 % à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition. La présente invention a également pour objet une bombe aérosol comprenant une composition telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique moussante, telle que définie ci-dessus, dans une bombe aérosol. Le procédé de préparation de la composition moussante objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) les actifs sont solubilisés séparément dans un solvant approprié ; (b) la phase hydrophobe est chauffée, si nécessaire, à 50-70 C; (c) Les actifs solubilisés sont ajoutés à la phase hydrophobe en agitant; (d) la phase aqueuse contenant le tensioactif préchauffée à la même température (si nécessaire) est ajoutée doucement à la phase hydrophobe; (e) l'ensemble est homogénéisé par un ultraturrax et refroidi à température ambiante; (f) le mélange est ensuite mis dans un aérosol, le conteneur aérosol est scellé et la quantité nécessaire de propulseur (environ 10% de la composition en masse) est compressée dans le conteneur. La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'un mélange d'analogue de vitamine D et d'un corticostéroide pour la fabrication d'une composition pharmaceutique moussante à usage topique destinée au traitement du psoriasis. L'exemple suivant est préparé selon le mode de préparation décrit plus haut. Exemple 1 Ingredient Pourcentage Mygliol 812 50% Eau 30% Propylène glycol 5% Ester de sucrose 3% Antioxydant 0,02% Conservateurs 0,5% Calcitriol 0,0003% Propionate de clobetasol 0,02 % Propulseur 10% REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique moussante à usage topique destinée au traitement du psoriasis comprenant une phase hydrophobe, au moins un agent tensio-actif, et une association d'analogue de vitamine D et de corticostéroide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent co- tensioactif. 3. Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant organique. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'analogue de vitamine D est choisi parmi le calcitriol, le calcipotriol, le tacalcitol. 5. Composition selon la revendications 4, caractérisée en ce que l'analogue de vitamine D est le calcitriol. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le corticostéroide est choisi parmi le propionate de clobetasol, la betamethazone et ses esters, la fluocinonide, l'hydrocortisone. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le corticostéroide est le propionate de clobetasol. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est un agent tensio-actif nonionique, anionique, zwitterionique ou cationique. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif non-ionique est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de sorbitane éthoxylé, le palmitate de sorbitane éthoxylé, l'oléate de sorbitane éthoxylé, les éthoxyles de nonyl phénol, les éthoxyles d'alcool gras, le lauryl éther de polyoxyéthylène, le cétyl éther de polyoxyéthylène, les esters de sucrose ou leurs mélanges. 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif zwittérionique est une cocamidoalkylamine, et notamment une cocamidopropylamine et/ou une cocamidopropylamine oxyde. 11. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif cationique est une bétaine. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un gaz propulseur. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le gaz propulseur est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, le dichloro-difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane ou leurs mélanges. io 14. Composition selon la revendication 12 ou la revendication 13, caractérisée en ce que le gaz propulseur se présente sous une forme liquéfiée. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un solvant hydrophobe. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le solvant hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par une huile minérale, une huile de silicone, une huile végétale ou leurs mélanges. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'analogue de vitamine D est présent en une quantité allant de 0,0001 % à 1 %, de préférence de 0,0001 % à 0,1 % et tout préférentiellement de 0,0001 % à 0,025 % en poids par rapport au poids total de la composition. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le corticosteroide est présent en une quantité allant de 0,001 % à 1 %, de préférence de 0,001 % à 0,2 % et tout préférentiellement de 0,005 % à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est présent en une quantité allant de 0,1 % à 15 % et de préférence de 0,2 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que le gaz propulseur est présent en une quantité allant de 3 % à 30 %, de préférence, de 3 % à 10 % et tout préférentiellement de 3 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 16, caractérisée en ce que le solvant hydrophobe est présent en une quantité allant de 20 % à 75 %, de préférence de 20 % à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent humidifiant, une substance tampon et/ou un anti-oxydant. 23. Bombe aérosol caractérisée en ce qu'elle comprend une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 22. 24. Utilisation d'un mélange d'analogue de vitamine D et d'un corticostéroide pour la fabrication d'une composition pharmaceutique moussante à usage topique destinée au traitement du psoriasis. 20