Brevet FR2872165A1 — publié le 20051230

Nouveaux dérivés de pyrimido-benzimidazole La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés pyrimidobenzimidazole. Ces produits ont une bonne affinité pour certains soustypes de récepteurs des mélanocortines, en particulier des récepteurs MC4. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des mélanocortines sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament. Les mélanocortines représentent un groupe de peptides qui dérivent d'un même précurseur, la proopiomélanocortine (POMC), et qui sont structurellement proches: L'hormone adrénocorticotrope (ACTH), l'hormone stimulante des mélanocytes a (a-MSH), la R-MSH et la y-MSH (Eipper B.A. et Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Les mélanocortines exercent de nombreuses fonctions physiologiques. Elles stimulent la synthèse des stéroïdes par la cortico-surrénale et la synthèse d'eumélanine par les mélanocytes. Elles régulent la prise de nourriture, le métabolisme énergétique, la fonction sexuelle, la régénération neuronale, la pression sanguine et la fréquence cardiaque, ainsi que la perception de la douleur, l'apprentissage, l'attention et la mémoire. Les mélanocortines possèdent également des propriétés anti-inflammatoires et anti-pyrétiques et contrôlent la sécrétion de plusieurs glandes endocrines ou exocrines telles les glandes sébacées, lacrymales, mammaires, la prostate et le pancréas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441). Les effets des mélanocortines sont médiés par une famille de récepteurs membranaires spécifiques à sept domaines transmembranaires et couplés aux protéines G. Cinq sous-types de récepteurs, nommés MC1 à MC5, ont été clonés et caractérisés à ce jour. Ces récepteurs diffèrent par leur distribution tissulaire et par l'affinité des différentes mélanocortines, les récepteurs MC2 ne reconnaissant que 1'ACTH. La stimulation des récepteurs des mélanocortines active l'adénylate cyclase avec production d'AMP cyclique. Si les rôles fonctionnels spécifiques de chacun des récepteurs ne sont pas totalement élucidés, le traitement de désordres pathologiques ou de maladies peut être associé à une affinité pour certains sous-types de récepteurs. Ainsi l'activation des récepteurs MC 1 a été associée au traitement des inflammations, alors que leur blocage a été associé au traitement de cancers cutanés. Le traitement des troubles de la nutrition a été associé aux récepteurs MC3 et MC4, le traitement de l'obésité par les agonistes et le traitement de la cachexie et de l'anorexie par les antagonistes. D'autres indications associées à l'activation des récepteurs MC3 et MC4 sont les troubles de l'activité sexuelle, les douleurs neuropathiques, l'anxiété, la dépression et les toxicomanies. L'activation des récepteurs MC5 a été associée au traitement de l'acné et des dermatoses. Les déposants ont trouvé que les nouveaux composés de formule générale (I) décrits ci-après possèdent une bonne affinité pour les récepteurs des mélanocortines. Ils agissent préférentiellement sur les récepteurs MC4. Lesdits composés, agonistes ou antagonistes des récepteurs des mélanocortines, peuvent être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies métaboliques, du système nerveux ou dermatologiques, dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des mélanocortines sont impliqués tels que les exemples suivants: les états inflammatoires, les troubles de l'homéostasie énergétique, de la prise de nourriture, les désordres pondéraux (l'obésité, la cachexie, l'anorexie), les désordres de l'activité sexuelle (les troubles de l'érection), la douleur et plus particulièrement la douleur neuropathique. On peut également citer les troubles mentaux (l'anxiété, la dépression), les toxicomanies, les maladies de la peau (l'acné, les dermatoses, les cancers cutanés, les mélanomes). Ces composés peuvent également être utilisés pour stimuler la régénération nerveuse. L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I) R RZ N'A R3 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle: A représente -CH2- ou -C(0)- ; R1 représente l'atome d'hydrogène; un radical (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par hydroxy ou un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; (C2-C6)alkényle; ou un radical de formule -(CH2) -X1; R2 représente un radical (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par hydroxy ou un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; (C2-C6)alkényle; ou un radical de formule -(CH2) -X1; chaque X1 représente, indépendamment, un radical (C1-C6)alkoxy, (C3-C7)cycloalkyle, adamantyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2) ,-V1-Y1, halo, nitro, cyano et aryle; V1 représente -0-, -S- ou une liaison covalente; Y1 représente un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; n représente un entier de 0 à 6 et n' un entier de 0 à 2 (étant entendu que lorsque n est égal à 0, alors X1 ne représente pas le radical alkoxy) ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, - un hétérobicycloalkyle ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par hydroxy, (C1-C6)alkoxy- carbonyle, hétérocycloalkyle et -C(0)-NV1'Y1' avec V1' et Y1' représentant, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle; ou un radical de formule: / O N \/N \ O R3 représente un radical de formule- (CH2)S-R'3; R'3 représente le radical guanidino; un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (C,- C6)alkyle ou aralkyle; un hétéroaryle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle; ou un radical de formule NW3W'3 W3 représente l'atome d'hydrogène ou (Ci-C8)alkyle; W'3 représente un radical de formule -(CH2)S.-Z3; Z3 représente l'atome d'hydrogène, (Ci- C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C1-C6)alkoxy, (C i-C6)alkylthio et hydroxy; (C2-C6)alkényle; (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (C1-C6)alkyle identiques ou différents; cyclohexène; hétéroaryle et aryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis de formule -(CH2),n-V3-Y3, 15 hydroxy, halo, nitro et cyano; V3 représente -0-, -S-, -NH-C(0)-, - NV'3 ou une liaison covalente; Y3 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; V3' représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle; s" représente un entier de 0 à 4; ou bien Z3 représente un radical de formule O /(CH2)r Or=1, 2 s et s' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; B représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi: halo, nitro, cyano, oxy, -XB-YB, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halo et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; XB représente une liaison covalente, -0-, -S-, -C(0)-, -NRN-C(0)-, -C(0)-NRN-, -C(0)-O-, -S02- ou SO2NH- ; YB représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; RN représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C1-C8)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthylpropyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle. Par l'expression alkyle substitué par hydroxy, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant un radical hydroxy positionnée le long de la chaîne; ainsi pour une chaîne contenant 3 atomes de carbone et un radical hydroxy, on peut donner comme exemple HO- (CH2)3-, CH3-CH(OH)-CH2-et CH3-CH2-CH(OH)-. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butènyle ou pentènyle. Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme alkoxy-carbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkoxy est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle. Le terme alkylthio désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthylthio, éthylthio. Le terme guanidino représente le radical -NHC(=NH)NH2. Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 2 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles contenant au moins un atome d'azote tels que pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazépane, morpholine, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline) mais également les cycles ne contenant aucun atome d'azote tels tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène. Le terme hétérobicycloalkyle désigne un système bicyclique hydrocarboné saturé non condensé contenant de 5 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Comme exemple d'hétérobicycloalkyle, on peut citer les aza-bicycloheptane et azabicyclooctane tels que 7-aza-bicyclo [2,2,1]heptane, 2-aza-bicyclo [2,2,2] octane ou 6 -aza-bicyclo [3,2, 1] octane. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux contenant au moins un atome d'azote tels que pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno [2,3 -b]pyridine, thiéno[3,2- b]pyridine, thiéno [2,3 -c]pyridine, thiéno [3,2 -c]pyridine, thiéno [3,4 -b]pyridine, thiéno [3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno [2,3 -b] pyrazine, thiéno [3,4 -b]pyrazine) mais également les radicaux ne contenant pas d'atome d'azote tels que thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dibenzofuryle, dihydrobenzofuryle, dibenzothiènyle, thioxanthènyle, ou pyranyle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique, peut être illustré soit par le radical aryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique ne contient pas d'hétéroatome, soit par le radical hétéroaryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique contient au moins un hétéroatome. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, nonaromatique, et ne contenant aucun hétéroatome, peut être illustrée par cyclopentenyle ou cyclohexenyle. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, nonaromatique et contenant au moins un hétéroatome, peut être illustrée par les radicaux hétéroaryle tels que définis ci-dessus et dans lesquels au moins une double liaison est hydrogénée. On peut ainsi citer comme exemple les radicaux associés aux cycles suivants: dihydroindolyle, dihydrothiophène (2,5-dihydrothiophène, 2,3-dihydrothiophène), tétrahydropyridine (2,3,4,5-tétrahydropyridine, 1,2,3,6tétrahydropyridine, 1,2,3,4-tétrahydropyridine), tétrahydro-thiéno-pyridine (4,5,6,7- tétrahydro- thiéno[3,2-b]pyridine, 4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[2,3-c]pyridine, 4,5,6,7- tétrahydro- thiéno [3,2 -c]pyridine), tétrahydropyrimidine (2,3,4,5- tétrahydropyrimidine, 1,2,3,4-tétrahydropyrimidine, 1,4,5,6 -tétrahydropyrimidine), tétrahydrobenzothiophène (4,5,6,7 -tétrahydro- 1 -benzothiophène), dihydrocyclopentathiophène (5,6 -dihydro -4H-cyclopenta[b]thiophène, benzodioxole, dihydro-benzodioxine. Dans la présente demande également, le radical -(CH2);- (i entier pouvant représenter n, n', s, s' et s" tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter CH2-CH2-CH2- mais également CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou C(CH3)2-. Selon la présente demande également, lorsqu'un radical a pour formule BD-E avec D représentant par exemple C(0)-NH-, cela signifie que l'atome de carbone de C(0)- NH- est lié à B et l'atome d'azote à E. De préférence, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que A représente C(0)- ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que R'3 représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle ou benzyle; ou un radical de formule -NW3W'3 dans laquelle W3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C8) alkyle, et W'3 le radical Z3 et Z3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C8)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que B représente un radical choisi parmi: phényle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, benzothiényle, thiénopyridinyle, thiénopyrazinyle, indolyle, benzofuryle, cyclopentènyle, cyclohexenyle, 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 1,2,3,4-tétrahydropyrimidinyle, 4,5,6,7tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridinyle, tétrahydrobenzothiophènyle et dihydrocyclopentathiophènyle. De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que B est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi: halo, nitro, cyano, oxy, -XBYB, et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halo et (CI-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; XB représente une liaison covalente, -0-, -S-, - C(0)-, -NRN-C(0)- ou -C(0)-O- ; YB représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; RN représente l'atome d'hydrogène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. De matière très préférentielle, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que R'3 représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (CI-C6)alkyle, et en particulier le radical pipéridinyle ou pyrrolidinyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. De matière très préférentielle également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que B représente un radical choisi parmi: phényle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, , pyridyle, pyrazinyle, benzothiényle, thiéno-pyridinyle, thiéno-pyrazinyle, indolyle, benzofuryle, cyclohexenyle, 4, 5,6,7tétrahydro-thiéno [2,3 -c]p yridinyle et dihydrocyclopentathiophényle. Suivant les définitions des groupes variables A, B, RI, R2 et R3, les composés selon l'invention peuvent être préparés en phase liquide selon les différentes procédures A à c décrites ci-dessous. A. Préparation selon le schéma réactionnel A: Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle A représente -C(0)-, peuvent être préparés selon le schéma A suivant: R1 R2NH NO2 agent de couplage o NO2 Y=FouCl O P =groupement protecteur (Me, Et, tBu...) Comme décrit dans le schéma A, le dérivé méthylé (1) peut être oxydé en acide carboxylique (2) par une solution aqueuse de permanganate de potassium à une température de 100 C pendant 3 à 6 heures (selon procédure de Schmelkes et al, J. Am. Chem. Soc, 1944, 1631), ou par une solution aqueuse de dichromate de sodium en présence d'acide sulfurique à une température de 20-90 C pendant 1 à 3 heures (selon procédure de Howes et al, European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). L'acide carboxylique (2) peut être couplé avec une amine primaire ou secondaire en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI) avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire à l'amide correspondante (3). Le traitement du dérivé fluoré ou chloré (3) par une amine primaire en présence d'une base inorganique telle que du carbonate de césium ou de potassium dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile à une température de 20-100 C pendant 2 à 48 heures conduit au dérivé (4). La fonction nitro du composé (4) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80 C pendant 3 à 15 heures, ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un R3NH2 H2, Pd/C R, R N NH2-e NO2 ou SnCl2 NH R 4 solvant inerte tel que le méthanol, éthanol, acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants, à une température de 18-25 C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à la dianiline (5). Le dérivé (5) est ensuite traité par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'un agent de couplage supporté sur une résine ou non tel que le diisopropylcarbodiimide ou dicyclohexylcarbodiimide ou la résine N-méthylcyclohexylcarbodiimide Nméthyl polystyrène, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine, diisopropyléthylamine, méthylate, éthylate ou tertbutylate de sodium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, ou chloroforme à une température de 20-70 C pendant 2 à 72 heures, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube fermé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire au dérivé (6). Alternativement, le dérivé (5) peut être traité par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'oxyde de mercure (II) jaune et d'une quantité catalytique de soufre, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine, diisopropyléthylamine, méthylate, éthylate ou tert-butylate de sodium, dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol pendant 2 à 24 heures à une température de 20-80 C, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube scellé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire à (6). Exemple Al: chlorhydrate de N,N-bis(3-méthylbutyl)-1 1-oxo-5-(3-pipéridin1 -ylpropyl)-5,1 1 -dihydrothiéno [3',2':4,5]pyrimido [1,2-a]benzimidazole-7-carboxamide Etape 1: acide 3-fluoro-4nitrobenzoïque Un mélange de 3-fluoro-4-nitrotoluène (10 g, 1 eq) et de permanganate de potassium (25,5 g, 2,5 eq) dans l'eau (1 L) est chauffé au reflux pendant 6 heures puis refroidi à 25 température ambiante. Le mélange est filtré sur célite et la phase aqueuse est lavée deux fois à l'éther diéthylique (2 x 300 ml). La phase aqueuse est acidifiée, à 0 C, avec une solution d'acide chlorhydrique concentrée puis concentrée sous pression réduite à 40 C jusqu'à un volume d'environ 300 ml. Le précipité formé est filtré puis lavé à l'éther de pétrole et séché pour donner le composé attendu sous forme d'un solide blanc (6,9 g; 58 % rendement). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H). Etape 2: 3-fluoro-N,N-bis(3-méthylbutyl)-4-nitrobenzamide A l'acide 3fluoro-4-nitrobenzoïque (10 g, 1 eq) en solution dans le THF anhydre (60 ml) sont successivement additionnés le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (8 g, 1,1 eq) en solution dans le THF (60 ml) et le chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) (11,4 g, 1,1 eq) en solution dans le chloroforme (60 ml). Le mélange est agité 2 heures à une température d'environ 20 C puis la diisoamylamine (12,2 ml, 1,1 eq) est additionnée. Après 4 heures d'agitation à une température d'environ 20 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est repris par du dichlorométhane (300 ml) et de l'eau (100 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 70:30) donne le composé attendu (12,36 g; 71 % rendement). SM/CL: MM calculée = 324,4; m/z = 325,2 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,69 (d, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (AB, 1H), 7,63 (AB, 1H), 8,21 (t, 1H). Etape 3: N,N-bis(3-méthylbutyl)-4-nitro-3-[(3-pipéridin-1-ylpropyl)amino] benzamide Un mélange de 3-fluoro-N,N-bis(3-méthylbutyl)-4-nitrobenzamide (4 g, 1 eq), de 3-aminopropylpipéridine (1,9 g, 1,1 eq) et de carbonate de potassium (3,4 g, 2 eq) dans l'acétonitrile (150 ml) est chauffé au reflux pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est repris par du dichlorométhane (200 ml) et de l'eau (80 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à - 13 - 40 C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle 100 % à acetate d'éthyle/méthanol 80:20) donne le composé attendu sous forme d'une huile jaune (5,5 g; 100 % rendement). SM/CL: MM calculée = 446,6; m/z = 447,3 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (AB, 1H), 6,91 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t,1 H). Etape 4: 4-amino-N,N-bis(3-méthylbutyl)-3-[(3-pipéridin- l -ylpropyl) amino]benzamide Dans un autoclave sont additionnés le N,N-bis(3-méthylbutyl)-4-nitro-3- [(3-pipéridin1-ylpropyl)amino]benzamide (1 g) en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle / éthanol 2:1 (100 ml) et le palladium sur charbon 10 % (100 mg). Après 3 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (3 bars) à une température d'environ 20 C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C pour donner le composé attendu sous forme d'une huile (910 mg, 97 % rendement). SM/CL: MM calculée = 416,6; m/z = 417,3 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 80,81 (d, 12H), 1,39-1,69 (m, 12H), 1,73 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 6, 36 (s, 1H), 6,42 (AB, 1 H), 6,50 (AB, 1H). Etape 5: chlorhydrate de N,N-bis(3 -méthylbutyl)- 1 1 -oxo-5-(3-pipéridin1 -ylpropyl) - 5,1 1-dihydrothiéno[3',2':4,5]pyrimido[1,2-a] benzimidazole-7-carboxamide A une solution de 4-amino-N,N-bis(3méthylbutyl)-3-[(3-pipéridin-l-ylpropyl)amino] benzamide (1,55 g) dans le méthanol (20 ml) sont successivement additionnés le méthyl 3-isothiocyanatothiophene-2-carboxylate (890 mg), l'oxyde de mercure II jaune (1,6 g) et le soufre (30 mg). Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 h. Après refroidissement, le mélange est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol 95:5) donne le composé 14 - attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (920 mg). SM/CL: MM calculée = 550,3; m/z = 549,8 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : ô 0,68 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 1,25-1,80 (m, 12H), 2,27 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,32 (AB, 1H), 7,35 (AB, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,25 (AB, 1H), 8,52 (AB, 1H), 9,72 (s, 1H). Exemple A2: chlorhydrate de N,N-bis(3-méthylbutyl)-12-oxo-5-(3-pipéridin10 1 -ylpropyl)-5,12-dihydro [1]benzothiéno [3 ',2':4,5]pyrimido [1,2-a] benzimidazole-3-carboxamide A une suspension de résine Nméthylcyclohexylcarbodiimide -N-méthyl polystyrène (265 mg, charge de 1,7 mmol/g, 3 eq) dans le tétrahydrofuranne (1 ml), placée dans un 15 tube réactionnel "Personal Chemistry ", sont successivement additionnées une solution de 4-amino-N,N-bis(3-méthylbutyl)-3-[(3-pipéridin-1-ylpropyl)amino]benzamide (62 mg) dans le tétrahydrofuranne (1 ml) et une solution de méthyl 3- isothiocyanatothiophène-2-carboxylate (45 mg) dans le tétrahydrofuranne (1 ml). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Personal Chemistry " et chauffé sous agitation magnétique à 100 C pendant 15 minutes. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C. Une solution du résidu dans le méthanol (3 ml) et la triéthylamine (30 mg) est placée dans un tube réactionnel "Personal Chemistry " et chauffée au micro-onde sous agitation magnétique à 100 C pendant 10 minutes. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite à 40 C. La - 15 - purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol 90:10) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (55 mg). SM/CL: MM calculée = 600,4; m/z = 599,8 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,68 (s, 6H), 0,96 (s, 6H), 1,21-1,81 (m, 12H), 2,20 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,37 (AB, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,14 (AB, 1H), 8,32 (AB, 1H), 8, 58 (AB, 1H), 9,1 (s, 1H). Préparation d'isothiocyanates non commerciaux s P =groupement protecteur (Me, Et, tBu...) Une amine primaire peut être convertie en isothiocyanate, par traitement avec du thiophosgène en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, à une température de 0-20 C pendant 0,1 à 2 heures. Préparation du méthyle 3-isothiocyanatothiophene-2-carboxylate A une solution refroidie à 0 C, de 3-amino-2-thiophènecarboxylate (2 g, 1 eq) et de triéthylamine (3,9 g, 3 eq) dans le tétrahydrofuranne (100 ml) est additionné goutte à goutte le thiophosgène (1,1 ml, 1,1 eq). Le mélange est agité 15 min à 0 C puis additionné d'eau (70 ml) et d'éther diéthylique (150 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7:3) donne le composé attendu sous forme de poudre beige (2,15 g, 85 % rendement). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : ô 3,84 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,98 (d, 1H). Les isothiocyanates suivants ont été préparés selon une procédure analogue à celle 10 décrite pour le méthyle 3-isothiocyanatothiophène-2carboxylate: IxOI 0 O NH N H S - N 0" X0 Br Selon le schéma réactionnel A et de façon analogue à la procédure décrite pour la synthèse du chlorhydrate de N,N-bis(3-méthylbutyl)-11-oxo-5-(3pipéridin-l-ylpropyl)5,11-dihydrothiéno[3',2':4,5]pyrimido[1,2-a]benzimidazole-7- carboxamide ou du chlorhydrate de N,N-bis(3 -méthylbutyl)- 1 2-oxo-5 -(3-pipéridin-1ylpropyl)- 5,12-dihydro[1]benzothiéno [3',2':4,5]pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3- carboxamide, les composés suivants ont été préparés: dans lesquels R1R2N représente l'un des radicaux ci-après: N \/ N NH représente l'un des radicaux ci-après: - 19 s s CI CI N i JN J--C I Br et R3 représente l'un des radicaux ci-après: H2N/\ HZN,. H2N---''-/\ i \N-'-''"/ * \N * H r INA\/ J ON\ ^ ON N. B. Préparation selon le schéma réactionnel B: Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle A représente -C(0)-, peuvent être également préparés selon le schéma B suivant: NO2 TMSCH2N2 R3NH2 NO2 Y=FouCl 8 NH R3 HgO, s NH ou DCC N R3 R P = groupement protecteur (Me, Et, tBu...) Ri R1R2NH R z N -agent de couplage R( Comme décrit dans le schéma B, l'acide carboxylique (2) peut être converti en ester méthylique (7) soit par traitement avec une solution de triméthylsilyl-diazométhane à une température de 0-20 C, soit par formation d'un sel de carboxylate à l'aide d'une -21 - base inorganique telle que l'hydroxyde de lithium dihydrate ou le carbonate de césium, à température ambiante pendant 30 min à 2 heures, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, suivi de l'addition de diméthylsulfate à température ambiante et agitation à reflux pendant 5 à 15 heures. Le dérivé fluoré ou chloré (7) peut-être traité par une amine primaire en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de césium ou de potassium dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile à une température de 20-100 C pendant 2 à 48 heures pour conduire au dérivé (8). La fonction nitro du composé (8) peut-être réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte telle que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide, à une température de 60-80 C pendant 3 à 15 heures, ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants, à une température de 18- 25 C, pendant 2 à 8 heures, pour conduire à la dianiline (9). Le dérivé (9) est ensuite ensuite traité par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'un agent de couplage supporté sur une résine ou non tel que le diisopropylcarbodiimide ou dicyclohexylcarbodiimide ou la résine N- méthylcyclohexylcarbodiimide N-méthyl polystyrène, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine ou diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, ou chloroforme à une température de 20-70 C pendant 2 à 72 heures, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube fermé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire au dérivé (10). Alternativement, le dérivé (9) peut être traité par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'oxyde de mercure (II) jaune et d'une quantité catalytique de soufre, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine diisopropyléthylamine, méthylate, éthylate ou tert- butylate de sodium, dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol pendant 2 à 24 heures à une température de 20-80 C, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube scellé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire à (10). L'ester méthylique (10) peut ensuite être saponifié en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de lithium dihydrate dans un mélange de solvants polaires tels que l'eau et le tétrahydrofuranne à une température de 20 à 70 C pendant 3 à 17 heures. L'acide carboxylique résultant (11) peut être couplé avec une amine primaire ou secondaire en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)- - 22 - 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire à l'amide correspondante (6). C. Préparation selon le schéma réactionnel C: Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle A représente -CH2-, peuvent être préparés selon les schémas C et C' suivants: iR i BH3: THF R z N 02 ou LiAIH4 NH2 HgO, S ou DCC NH RI P = groupement protecteur (Me, Et, tBu...) Comme décrit dans le schéma C, le dérivé (4) préparé selon le schéma réactionnel A, peut être réduit en composé (12) à l'aide de borane ou d'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique à une température de 0 à 70 C, pendant 18 à 24 heures. La dianiline (12) peut être ensuite traitée par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'un agent de couplage supporté sur une résine ou non tel que le diisopropylcarbodiimide ou dicyclohexylcarbodiimide ou la résine Nméthylcyclohexylcarbodiimide N-méthyl polystyrène, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine ou diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, ou chloroforme à une température de 20-70 C pendant 2 à 72 heures, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube fermé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire au dérivé (13). Alternativement, le dérivé (12) peut être traité par un isothiocyanate ortho-ester en présence d'oxyde de mercure (II) jaune et d'une quantité catalytique de soufre, en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine, diisopropyléthylamine, méthylate, éthylate ou tertbutylate de sodium, dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol pendant 2 à 24 heures à une - 23 - température de 20-80 C, ou sous micro-ondes (équipement Personal Chemistry ), dans un tube scellé, à 100 C pendant 10 à 30 minutes pour conduire à (13). Préparation selon le schéma réactionnel C' : Les composés (13) peuvent également être préparés selon le schéma C' suivant: R Ri RZ N 0 RZ N LiAIH4 N N R( Comme décrit dans le schéma C', l'amide (6) préparée selon les schémas réactionnels A ou B, peut être réduite en amine correspondante (13) à l'aide de borane ou d'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique à une température de 0 à 70 C, pendant 1 à 6 heures. Exemple Cl: dichlorhydrate de 8-{[bis(3-méthylbutyl)amino]méthyl}-10-(3piperidin-1-ylpropyl)thiéno [21,3 ' : 4,5]pyrimido [1,2-a]benzimidazol4(10H)-one C.) Etape 1: 4- { [bis(3-méthylbutyl)amino]méthyl}-N2-(3pipéridin-1-ylpropyl)benzène-15 1,2-diamine A une solution refroidie à 0 C de N,N-bis(3-méthylbutyl)-4-nitro-3-[(3-pipéridin-1-ylpropyl)amino] benzamide (1,6 g) est additionnée goutte à goutte une solution d'hydrure de lithium aluminium (36 ml; 1N dans le THF). Le mélange est ramené à une température de 20 C puis chauffé au reflux pendant 6 heures et hydrolysé par de l'eau refroidie à 0 C suivie d'une solution de soude IN. Après addition de dichlorométhane, - 24 - le mélange est filtré sur célite. Après décantation du filtrat et extractions, les phases organiques réunies sont lavées à la soude 1N puis à la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite à 40 C pour donner le composé attendu sous forme d'une huile (1,23 g, 85 % rendement). SM/CL: MM calculée = 402,7; m/z = 403,3 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 80,81 (d, 12H), 1,28 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,31 (m, 10H), 3,01 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,43 (AB, 1H). Etape 2: Dichlorhydrate de 8-{[bis(3-méthylbutyl)amino]méthyl}-10-(3pipéridin-10 1-ylpropyl)thiéno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(1 OH) -one A une solution de 4-amino-N,N-bis(3-méthylbutyl)-3-[(3-pipéridinl-ylpropyl)amino] benzamide (60 mg) dans le méthanol (3 ml) sont successivement additionnés le méthyle 2-isothiocyanatothiophene-3carboxylate (45 mg), l'oxyde de mercure II jaune (65 mg) et le soufre (3 mg). Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 h. Après refroidisseement, le mélange est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol 90:10) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (30 mg). SM/CL: MM calculée = 536,4; m/z = 535,8 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : 80,86 (d, 12H), 1,30 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 2,39 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 25 4,48 (m, 2H), 7,37 (AB, 1H), 7,54 (AB, 1H), 8,26 (AB, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (AB, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). Les composés suivants ont été préparés selon les schémas réactionnels C ou C' : - 25 - dans lesquels R1R2N représente l'un des radicaux ci-après: N J représente l'un des radicaux ci-après: et R3 représente l'un des radicaux ci-après: L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite le composé de 10 formule générale: NH2 NH R3 R R 2'-N'A - 26 - dans laquelle A, R1, R2, R3 ont la signification indiquée ci-dessus, par un isothiocyanate ortho-ester de formule générale dans laquelle P est un groupement protecteur tel que méthyle, éthyle, tert-butyl et B a la signification indiquée ci-dessus en présence d'un agent de couplage ou d'oxyde de mercure (II) jaune en présence de soufre, dans un solvant protique ou aprotique, en présence ou non d'une base. La réaction peut être réalisée à une température de 50 à 80 C pendant une durée de 3 à 48 heures. La réaction peut également être réalisée sous micro-ondes, dans un tube scellé, à une température de 80-120 C, pendant 5 à 30 minutes. L'agent de couplage peut être supporté tel que la résine Nméthylcyclohexylcarbodiimide N-méthyl polystyrène ou non supporté tel que diisopropylcarbodiimide, diéthylcarbodiimide ou dicyclohexylcarbodiimide. On peut utiliser un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol ou aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile. La base peutêtre la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, le méthylate, éthylate ou tert-butylate de sodium. Les composés I de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés I de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs des mélanocortines, en particulier des récepteurs MC4. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des mélanocortines sont impliqués tels que les états inflammatoires, les désordres pondéraux (l'obésité, la cachexie, l'anorexie), les désordres de l'activité sexuelle (les troubles de l'érection), la douleur, mais également les troubles mentaux (l'anxiété, la dépression), les toxicomanies, les maladies de la peau (l'acné, les dermatoses, les mélanomes). On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres pondéraux tels que l'obésité, la cachexie et plus particulièrement la cachexie des pathologies cancéreuses, cachexie du sida, cachexie de la personne âgée, cachexie cardiaque, cachexie rénale, cachexie de l'arthrite rhumatoïde, et l'anorexie, le traitement de la douleur et plus particulièrement la douleur neuropathique, des troubles mentaux tels que l'anxiété et la dépression, des désordres de l'activité sexuelle tels que les troubles de l'érection. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse. Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. Partie expérimentale: Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures des exemples A, B, C et C' précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MH+). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) equipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.). Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé. Les conditions d'élution employées sont les suivantes: - 29 - Eluant: A eau + 0,04 % acide trifluoroacétique; B acétonitrile T (min) A% B% 1 95 5 8,5 5 95 10,5 5 95 10,6 95 5 14,9 95 5 15,0 95 5 Débit: 1 ml/min; Injection: 10; Colonne: Uptisphere ODS 3 m 75*4,6 mm i.d. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) s 1 N 550,3 8,9 N N o 2 S 550,4 9,6 N I N iN N C) 3 s 550,4 9,5 N -- C) 4 u o 544,1 9,1 I N 0 > o o 604,4 9,6 o N â " C) Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 6 1 564,4 9,9 \ N \% 1 N C) u 7 ( N 530,5 8,1 I N " N N N o 8 o p 590,4 8,1 N IN Ni " N 9 S 550,4 8,2 / N /'" N S 536,4 8,0 N N N N Xâ N 11 o S 536,4 8,0 \/ N Jâ N N N Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 12 u o 536,4 8,0 is -N nN N N N 13 N 496,5 9,2 ' o N HN 14 I N 538,5 9,5 \/\i N N o) N>( N 538,5 9,5 N Ni 16 i N N N 536,3 9,2 o 17 o s, 536,5 9,4 N N \ N - 33 - Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 18 u o_, s 1 564,5 9,6 \ N \/moi N N> EN ._ 19 u o., s, 552,5 9,3 \/moi N N> u o_, sue \ N \/moi N N> o > 565,5 9,0 21 s 564,2 10,1 =N " " o 22 u o 548,4 9,6 N \/moi N N 0) o 23 o 602,3 10,0 u o \ N o I ≥N o Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) o 24 0 608,4 9,5 a s YEN o ) o s 606,4 10,4 o C, 26 I 522,3 9,1 N \/moi N I 0 ) N C) 27 sue 522,3 9,0 N > \iN o N 28 >_ 508,3 8,9 H N 0 NN --,---,i C) 29 1 536,3 9,4 H ≥N Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) S N N o 468,4 9,1 NH 31 N -2 482,4 9,1 o N N HZN 32 \ 496,4 9,1 N \/moi N N NH2 33 \ 482,4 9,3 N HZN 34 s 598,3 10,0 \ -iN N> oo 636,5 11,1 N S Y-EN N> N o Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) u o s 36}=N 578,4 10,7 N " o C) 37 o 592,4 9,9 o s N f I N '" o C) 38 N 578,2 10,1 N \/\i N N 39 Y Br 622,2 10,3 N \ - N " C) ci 578,2 10,2 u o I N - N " C 41 \/ N 583,4 9,3 \ I =N \ C) Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) \ N \ \/moi N N-N 42 584,4 9,6 o N N I N \/moi N N 43 548,3 9,0 C) N OZ I " N 44 589,4 9,8 C) o s " 626,4 10,3 o 46 s 644,4 10,4 o 47 \ s 604,3 10,4 N N - N N o Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 48 0 590,3 10,0 s N C, c i a sl 49 N 660,4 10,7 YEN NN C) O S 682,5 11,2 \1 \ ^ /N >- IT _ O > 51 O S 682,5 11,3 N Nes" C) 52 Î N}=N 591,4 8,5 53 N 601,3 9,5 N 0) o Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) U o s N \ N N w 54 o) 600,4 10,1 o o s 618,4 10,1 I N F i N o o N N \ I N 56 o 615,4 9,6 o u o s!N \\ 57 N 629,4 9,9 \/\.i N N o o 58 o s 592,4 10,1 I C \/ s N \ \ " 59 o 586,3 10,0 C Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 0 594,3 9,3 s a H ≥N N 61 o 533,3 9,0 C) u O s s CN N ' N N 62 o) 621,1 9,9 o - N 63 \/moi" N 546,3 8,8 O) C> Etude pharmacologique L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des mélanocortines a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour les récepteurs MC4. Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs MC4 des mélanocortines: L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs MC4 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-a-MSH à des préparations membranaires de cellules CHO-K1 transfectées. Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable les récepteurs MC4 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est resuspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4 C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80 C. La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison de la [125I]-[Nle4, D- Phe7]-a-MSH sur les récepteurs MC4 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (50 g de protéines/puits) sont incubées avec la ['25I]-[Nle4, D-Phe']-a-MSH (0,5 nM) pendant 90 min à 37 C dans un milieu tampon Tris-HC1 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,2 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgC12, et 0,1 mg/ml de bacitracine. La [125I]-[Nle4, D-Phe7]-a-MSH liée est séparée de la ['25I]-[N1e4, DPhe7]-a-MSH libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 -41 - (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HC1 50 mM, pH 7,4 à 0-4 C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 M de Nle4, D-Phe7-a-MSH) de la liaison totale. Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL) et les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) sont déterminées. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs MC4 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur MC4. Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs MC4: Les cellules CHO-Kl exprimant les récepteurs MC4 des mélanocortines sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum foetal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 l de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX). Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37 C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant le composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M en duplicats pendant 20 min à 37 C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant la stimulation de la production d'AMP cyclique induite par la Nle4, D-Phe7-aMSH, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 M, en duplicats pendant 20 min à 37 C. Le milieu réactionnel est éliminé et 80 l de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de lAMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices). - 43 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) R3 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle: A représente -CH2- ou -C(0)- ; R1 représente l'atome d'hydrogène; un radical (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par hydroxy ou un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; (C2-C6)alkényle; ou un radical de formule -(CH2) -X1; R2 représente un radical (C1-C8)alkyle éventuellement substitué par hydroxy ou un ou lo plusieurs radicaux halo identiques ou différents; (C2-C6)alkényle; ou un radical de formule -(CH2)r,-X1; chaque X1 représente, indépendamment, un radical (C1-C6)alkoxy, (C3-C7)cycloalkyle, adamantyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant 15 éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)n,-V1-Y1, halo, nitro, cyano et aryle; V 1 représente -0-, -S- ou une liaison covalente; Y1 représente un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; - 44 - n représente un entier de 0 à 6 et n' un entier de 0 à 2 (étant entendu que lorsque n est égal à 0, alors X1 ne représente pas le radical alkoxy) ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérobicycloalkyle ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: hydroxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par hydroxy, (C1-C6)alkoxy-carbonyle, hétérocycloalkyle et -C(0)-NV1'Y1' avec VI' et Y1' représentant, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (C1-C6) alkyle; ou un radical de formule: )ci N \/N o R3 représente un radical de formule-(CI-I2)s-R'3; R'3 représente le radical guanidino; un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle ou aralkyle; un hétéroaryle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (C1-C6)alkyle; ou un radical de formule NW3W'3 W3 représente l'atome d'hydrogène ou (CI-C8)alkyle; W'3 représente un radical de formule -(CH2)s'-Z3; Z3 représente l'atome d'hydrogène, (C1-C8) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio et hydroxy; (C2-C6)alkényle; (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (C1-C6)alkyle identiques ou différents; cyclohexène; hétéroaryle et aryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis de formule -(CH2)s"-V3-Y3, hydroxy, halo, nitro et cyano; - 45 - V3 représente -0-, -S-, -NH-C(0)-, -NV'3 ou une liaison covalente; Y3 représente un atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; V3' représente un atome d'hydrogène ou un (CI-C6)alkyle; s" représente un entier de 0 à 4; ou bien Z3 représente un radical de formule O /(CH2)r Or =1, 2 s et s' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; B représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi: halo, nitro, cyano, oxy, -XB-YB, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halo et (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; XB représente une liaison covalente, -0-, -S-, -C(0)-, -NRN-C(0)-, -C(0)-NRN-, -C(0)-O-, -SO2- ou SO2NH- ; YB représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; RN représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente C(0)- ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. - 46 - 3. Composés selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que RI et R2 représentent, indépendamment, un radical (CI-C8)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 4. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R'3 représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (CI-C6)alkyle ou benzyle; ou un radical de formule -NW3W'3 dans laquelle W3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C8)alkyle, et W'3 le radical Z3 et Z3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C8)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que B représente un radical choisi parmi: phényle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, benzothiényle, thiénopyridinyle, thiéno-pyrazinyle, indolyle, benzofuryle, cyclopentènyle, cyclohexenyle, 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 1,2,3,4tétrahydropyrimidinyle, 4,5,6,7-tétrahydro -thiéno [2,3 -c]pyridinyle, tétrahydrobenzothiophènyle et dihydrocyclopentathiophènyle. 6. Composés selon la revendication précédente, caractérisés en ce que B est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi: halo, nitro, cyano, oxy, -XB-YB, et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halo et (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; XB représente une liaison covalente, -0-, -S-, -C(0)-, -NRN-C(0)- ou -C(0)-O- ; YB représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; RN représente l'atome d'hydrogène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 7. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R'3 représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par (CI-C6)alkyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que R'3 représente le radical pipéridinyle ou pyrrolidinyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. 9. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que B représente un radical choisi parmi: phényle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyridyle, benzothiényle, thiéno-pyridinyle, thiénopyrazinyle, indolyle, benzofuryle, cyclohexenyle, 4,5,6,7-tétrahydro-thi éno [2,3 -c]pyridinyle et dihydrocyclopentathiophényle. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 10 précédentes, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule générale: R NH2 R 2 N'A ' NH R3 dans laquelle A, R1, R2, R3 ont la signification indiquée ci-dessus, par un isothiocyanate ortho-ester de formule générale dans laquelle P est un groupement protecteur tel que méthyle, éthyle, tert-butyl et B a la signification indiquée ci-dessus en présence d'un agent de couplage ou d'oxyde de mercure (II) jaune en présence de soufre, dans un solvant protique ou aprotique, en présence ou non d'une base. 11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9, pour la préparation 20 d'un médicament pour le traitement des désordres pondéraux, des troubles mentaux, de la douleur, ou des désordres de l'activité sexuelle. 12. Utilisation selon la revendication 11, pour le traitement des désordres pondéraux tels que l'obésité, l'anorexie et la cachexie et plus particulièrement la cachexie des - 48 - pathologies cancéreuses, cachexie du sida, cachexie de la personne âgée, cachexie cardiaque, cachexie rénale, cachexie de l'arthrite rhumatoïde. 13. Utilisation selon la revendication 11, pour le traitement de la douleur et plus particulièrement la douleur neuropathique. 14. Utilisation selon la revendication 11, pour le traitement des troubles mentaux tels que l'anxiété et la dépression.