Brevet FR2867473A1 — publié le 20050916

L'invention concerne l'utilisation de composés en Imagerie par résonance Magnétique à hauts champs (IRM). L'invention concerne de préférence l'utilisation en IRM à hauts champs de composés porphyriques, notamment de manganèse, ou d'autres composés capables de former des chélates avec le manganèse. On rappelle que l'IRM consiste à appliquer un champ magnétique entraînant une 10 excitation des molécules d'eau qui reviennent à l'état initial après une certaine durée dite de relaxation. La grandeur physique mesurée en IRM est la vitesse de relaxation qui est l'inverse du temps de relaxation des protons de l'eau après exposition dans le champ magnétique. L'utilisation de produits de contraste modifie le temps de relaxation des protons de l'eau, ce qui permet d'améliorer nettement le diagnostique par imagerie. La relaxivité (en s 1mM-1) représente la vitesse de relaxation d'une concentration de lmM en produit de contraste. De manière globale, plus la relaxivité est élevée, meilleur est le signal en imagerie. On connaît un grand nombre de produits de contraste pour IRM à base de chélates, notamment de chélates de gadolinium, linéaires ou macrocycliques, décrits par exemple dans les documents EP 71 564, EP 448 191, WO 02/48119, EP 203 962, EP 292 689, EP 425 571, EP 230 893, EP 405 704, EP 290 047, US 6 123 920, EP 292 689, EP 230 893, par exemple les composés acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, acide 1,4,7,10-tétracyclododécane-N,N',N",N"'- tétraacétique (DOTA). Il s'agit de chélates de faible poids moléculaire et sans interaction avec le milieu biologique. Ces produits sont utilisés en pratique à un champ magnétique qualifié de bas champ, de l'ordre de 0,3 à 1 T, en général de 0,5T. La relaxivité rl de ces produits est de l'ordre de 3 à 5 mmol-1s1 à ces champs. A plus haut champ, de l'ordre de 3 T, la relaxivité décroît peu, mais reste globalement assez faible, inférieure typiquement à 5 mmol-ls 1 (cf. tableau 3). L'art antérieur décrit également des produits à relaxivité rl plus élevée, d'au moins 20 à 40 mmol-is 1 à bas champ (de l'ordre de 0,5 T), actuellement encore au stade développement clinique, notamment le MS325 et des composés de type dendrimères. Mais ces composés présentent l'inconvénient de ne pas avoir une relaxivité rl très satisfaisante à haut champ. En effet, leur relaxivité rl suit une courbe en cloche: la relaxivité rl augmente progressivement avec le champ jusqu'à 0,5 à 1 T selon les chélates, puis chute fortement et rapidement, la relaxivité n'étant plus du tout aussi satisfaisante à partir de 1 à 1,5 T (cf. tableau 2). Or, il existe un réel besoin de pouvoir disposer de chélates conduisant à une relaxivité rl élevée, et cela idéalement à des champs supérieurs aux champs de 0,5 à 1,5 T actuellement couramment utilisés en clinique. En effet, les appareils d'imagerie évoluent vers des champs magnétiques de plus en plus élevés car l'augmentation du champ permet d' augmenter le rapport signal sur bruit. L'imagerie IRM ne peut se faire sans bruit de fond, notamment dû à un bruit d'acquisition au niveau de la bobine de réception de l'imageur, et de l'échantillon lui-même (pertes électroniques et magnétiques). Le rapport signal sur bruit est défini comme la valeur du signal émis dans une région de l'image, pondérée par la variabilité du signal (déviation standard) dans une région où il n'est sensé y avoir aucun signal. Il est établi que le rapport signal sur bruit est proportionnel au champ magnétique appliqué. L'on s'attend ainsi à une utilisation courante dans les prochaines années d'appareils d'imagerie à haut champ (en particulier de l'ordre de 3 T), notamment pour diminuer la dose de produit de contraste à injecter, ce qui est un élément très utile sur le plan économique, clinique et toxicologique. Le demandeur a réussi à démontrer, de manière surprenante, que certains chélates présentent une relaxivité rl satisfaisante même à hauts champs, la chute de relaxivité attendue au delà de 1,5 T se produisant de manière bien moindre que pour des composés à relaxivité d'au moins 20 à 40 mmorls 1 à bas champ tels que le MS325 ou les dendrimères. Contrairement à ce qui est décrit et suggéré dans l'art antérieur, la courbe de relaxivité est différente de celle des chélates habituellement utilisés en IRM. Ces composés efficaces à haut champ sont notamment des chélates de type porphyrines, en particulier porphyrines de manganèse. Le manganèse est avantageux en raison de sa forte stabilité et du moment magnétique élevé de son complexe de porphyrine. Ces porphyrines ont une formule générale suivante: (I) R'o R' 0 Rio dans laquelle les Ro et les R'o sont tels que le composé est suffisamment soluble pour une utilisation diagnostique en IRM et M représente un ion de métal paramagnétique. De nombreux exemples de groupements Ro sont décrits dans la présente demande. Les R'o peuvent être absents. L'invention concerne ainsi selon un premier aspect l'utilisation en IRM à un champ supérieur à 1,5 Tesla, de composés de porphyrine de formule générale (I) suivante: R'o Rio R'o dans laquelle Ro et R'o sont tels que le composé est soluble en milieu biologique, et M représente un ion de métal paramagnétique. On citera comme métal paramagnétique le manganèse, le chrome, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le gadolinium, le dysprosium. Avantageusement, il s'agit de Mn3+ Au sens de la présente invention, on entend par milieu biologique celui rencontré lors des examens cliniques, à savoir notamment le plasma, le sang, les fluides biologiques des tissus sains ou pathologiques. Ces composés porphyrines sont efficaces à haut champ. On entend par composé efficace à haut champ au sens de la présente invention, tout composé pour lequel la relaxivité rl est satisfaisante à haut champ. Avantageusement, ces composés ont un rapport r2/rl favorable, c'est-àdire avantageusement inférieur à 2, de façon avantageuse compris entre 1, 1 et 1,5. On entend par haut champ au sens de la présente invention tout champ magnétique à partir duquel la relaxivité des composés de l'art antérieur chutent de manière telle que leur utilisation est défavorisée. Les hauts champs correspondent ainsi couramment pour l'homme du métier à des valeurs supérieures à la plage [1;1,5 T] (plage au delà de laquelle l'art antérieur enseigne que la courbe de relaxivité décroît pour la plupart des chélates connus de l'homme du métier, la décroissance étant particulièrement forte pour les chélates qui ont une haute relaxivité rl à bas champs, avantageusement supérieur à 1,5 T). Avantageusement, les hauts champs sont typiquement de l'ordre de 2 à 7 T, de 3 à 7 T, voire de 2 à 4 T ou de 3 à 4 T ou plus. Cette valeur de 1,5 T n'est toutefois pas une valeur stricte, la chute de relaxivité pouvant être plus ou moins forte selon les chélates. Les composés avantageux sont tels que leur relaxivité rl à haut champ (de l'ordre de 3 T) est de préférence d'au moins 60%, encore de préférence d'au moins 75% de leur relaxivité à bas champ (de l'ordre de 0,5 T). Avantageusement leur relaxivité rl mesurée à un champ supérieur à 1,5 T est comprise entre 10 et 300 mmol-ls 1, avantageusement entre 10 et 50 mmol-1s"1. Par le terme soluble on entend au sens de la présente invention que le composé présente une solubilité suffisante en milieu biologique pour une utilisation diagnostique en IRM. La solubilité souhaitable est avantageusement d'au moins 1 mM3/1. Comme cela sera détaillé plus loin, le demandeur a obtenu des résultats très satisfaisants avec un composé porphyrine de type TPPS4. L'invention ne se limite toutefois pas à ces composés, elle couvre l'utilisation de tout composé porphyrique de formule générale I en particulier de formules (II)) à (VI) décrits ci-après. Selon un mode de réalisation, les composés utilisables selon la présente invention ont pour formule (II) : R'o dans laquelle M représente un ion de métal paramagnétique, avantageusement Mn3+ et Ro représente: (CH2)n Ç X (CH2)n C X (CH2)n SO2 R1 ou R1 ou R1 (CH2)n N X (CH2)n N X ou (CH2)n-SO2-R1 ou R1 ou R1 dans lesquelles: n est un nombre entier compris entre 0 et 8, chaque X, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe CORa, SO3Re7 CORRa, CONRbR, ou P(Rd)OOH, dans lesquels Ra, Rb, Re, Re identiques ou différents, représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8), éventuellement hydroxylé ; P représente l'atome de phosphore et Rd représente un groupe OH, un groupe alkyle en (C1-C8) ou alkoxy en (C1- C8) ; chaque Rl identique ou différent représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrophile comprenant au moins trois atomes d'oxygène de poids moléculaire supérieure à 200 g/mol, avantageusement au moins 400 g/mol, avantageusement au moins 500 g/mol, avantageusement au moins 700 g/mol, avantageusement au moins 800 g/mol, avantageusement au moins 1000 g/mol, avantageusement au moins 1500 g/mol, choisi dans le groupe constitué par: - un groupe polyoxy(C2-C3)alkylène (i.e polyoxyéthylènes ou polyoxypropylènes), avantageusement il s'agit du polyéthylène glycol ou de ses monoéthers ou monoesters en C1 à C3, de masse moléculaire avantageusement comprise entre 1000 à 2000 g/mol; un polyhydroxyalkyle un polyol (avantageusement du type oligosaccharides fonctionnalisés (ce type de fonctionnalisation étant décrit notamment dans J. Polymer. Sc. Part A Polymer chemistry 23 1395-1405 (1985) et 29, 1271-1279 (1991) et dans Bioconjugate chem. 3, 154-159 (1992) )) - un groupe de formule (R2G)e [ (R2G); R3]b dans laquelle: h=1ou2; i=0, 1 ou 2; e = 1 à 5 les R2 identiques ou différents, sont absents ou représentent, un groupe alkylène en C1 à C14; alkoxyalkylène en C1 à C14, polyalkoxyalkylène en C1 à C14; un phénylène ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkyloxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; les G, identiques ou différents, sont absent ou représentent un atome d'oxygène un groupe CO, OCO, COO, SO3, OSO2, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'S02, NR'CSO, OCSNR', NR'CSNR', P(0)(OH)NR' ou NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en Cl-C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en C1-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; à la condition que X et R1 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. Avantageusement R1 répond à la formule R2GR3 dans laquelle: R2 est absent ou représente, un groupe alkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; alkoxyalkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; polyalkoxyalkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; un phénylène ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, alkoxy en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, polyalkoxyalkylène, alkoxyalkylène, pouvant être hydroxylés; G est absent ou représente un atome d'oxygène, un groupe CO, OCO, COO, S03, OS02, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'SO2, NR'CSO, OCSNR',NR'CSNR', P(0)(OH)NR', NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente un atome d'hydrogène H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en C1-C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en C1-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; ou R3 représente un composé, éventuellement monofonctionnalisé, choisi parmi les saccharides et les oligosaccharides, les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; Selon un mode de réalisation, les composés de porphyrines utilisables dans le cadre de 20 la présente invention sont des porphyrines de type tétraphénylporphyrines, notamment des mésotétraphénylporphyrines, de formule (III) suivante dans laquelle M représente un ion de métal paramagnétique, avantageusement Mn3+, notamment décrits et exemplifiés dans les documents US 5 674 467, US 5 284 647, EP 336 879, JP 11217385, US 5 674 467, US 5 262 532 incorporés par référence. Il s'agit notamment des composés de la revendication 1 des brevets US 5 284 647 et US 5 674 467, notamment 1) les composés pour lesquels R représente R8 ou R9 avec R8 représentant un groupe de formule générale -(0)S-(CH2)k X-CH2-Y C=O)-Z dans laquelle sest0ou1; k est 0, 1, 2 ou 3; X est O, une liaison ou NR10; R10 est C1-C4 acyle, C1-C10 alkylsulfonyle, benzènesulfonyle, C1-C4 alkylphénylène-sulfonyle, carboxy-Ci-C6 alkyle ou carboxy-C1-05 acyle; Y est une liaison ou -CHOH; Z-OH ou -NR11R12; R11 et R12 sont indépendamment, H ou une chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant jusqu'à 16 atomes de C, optionnellement substituée par 1 à 6 groupes hydroxy, R9 étant H, F, Cl, Br, I, une chaîne linéaire ou ramifiée C1-C4 alkyle, ou un groupe de formule -(0)S-(CH2)k-X-CH2Y C=O)-Z 2) les composés pour lesquels R représente CO-A, SO2-A, ORS, R5, W ou NH- W; dans lesquelles A est OH, OR4, NR5R6 ou -(NH)-{Q-(NE)}-W; R4 est C1-C6 alkyle ou benzyle; R5 et R6 sont indépendamment H, une chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée en C1-C16 optionnellement substituée par un ou plusieurs hydroxy ou groupes alkoxy en C1-C6, ou lorsque R6 est H, R5 peut être un aryle en C6-Clo ou un alkyle en C1-C6 Ou R5 et R6 forment ensemble avec un atome d'azote un cycle saturé ou insaturé x et y sont indépendamment chacun 0, 1 ou 2; w est 0 ou 1; Q est C1-C20 alkylène; W est H ou V-H V étant une liaison, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, cyclique, aliphatique, aromatique comprenant jusqu' à 20 atomes de C, incluant notamment -NH-, -0-, -S-, -N-, -CO-O-, -0-CO-, (OCH2CH2 -), -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-NH-, -C6H4-NH-, -C6H4-O- OU C6H4 Avantageusement les R'0 selon la présente invention sont identiques aux groupes R3 définis dans le document US 5 674 467, Avantageusement R'0 représente H ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de porphyrines utilisables dans le cadre de la présente invention sont des porphyrines de manganèse de formule (III) dans laquelle M représente Mn3+, R représente S03H et R'0 est absent. Ces composés, dont la relaxivité est voisine de 10 mMol-ls 1 sont appelés Mn TPPS4 (composé IIIa). Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de porphyrines utilisables dans le cadre de la présente invention sont des porphyrines de manganèse de formule (III) dans laquelle M représente Mn3+, R représente CO2H et R'0 est absent. Ces composés, dont la relaxivité est voisine de 10 mMol-lsl sont appelés Mn TCCP4 (composé IIIb). Les chélates MnTPPS4 et MnTCPP4 sont décrits notamment dans R.J.Field, Magnetic Resonance Imaging, vol 5-149-156,1987; R.C.Brasch, radiology, 1992,183,1-11; G.A.Mercier, Magnetic Resonance Imaging,807-817,1995, et WO 95/31219. Leur utilisation dans l'art antérieur se limite aux bas champs, inférieurs à 1 T. La relaxivité du MnTPPS4 est de 10,7 et 12,2 mMol-ls 1 respectivement dans le plasma sanguin à 0,25 T, et de 17 mMol"ls 1 à 1,5 T. Cette relaxivité est relativement élevée par rapport au DOTA ou au DTPA (relaxivité de l'ordre de 3 à 5 mmol"1s 1). Les groupements sulfonates permettent d'améliorer la solubilité en milieu aqueux (solubilité du MnTPPS4 = 20 mg/ml, pH=7, 0,9%NaCl). L'utilisation de carboxylate améliore la relaxivité (solubilité du MnTCPP4 = 1 mg/ml, pH=7, 0,9%NaCl). Selon un mode de réalisation de la présente invention, les composés (III) sont tels que définis dans le brevet US 5 262 532, avec avantageusement R = CON(CH2OH)2 (relaxivité rl=12mMol-lsl à 1 T), ou R = CONHCH2CHOHCH2OH (r1=25mMol-ls 1 à 1 T). Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention, les composés de porphyrines utilisables dans le cadre de la présente 20 invention sont des porphyrines de manganèse de formule (IV) suivante R dans laquelle dans laquelle M représente un ion de métal paramagnétique, avantageusement Mn3+, R'o est absent, R représente: H (CH2)n C X (CH2)n N X R l ou (CH2)n SO2-R 1 ou R l dans lesquels n est un nombre entier compris entre 0 et 8, chaque X identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe CORa, SO3Re, CORRa, CONRbR, ou P(Rd)OOH, dans lesquels Ra, Rb, Re, Re identiques ou différents représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8)1 éventuellement hydroxylé ; P représente l'atome de phosphore, Rd représente un groupe OH, un groupe alkyle en (Cl-C8) ou alkoxy en (C1-C8) ; chaque R1 identique ou différent représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrophile, comprenant au moins trois atomes d'oxygène de poids moléculaire supérieure à 200 g/mol, avantageusement au moins 400g/mol, avantageusement au moins 500 g/mol, avantageusement au moins 700 g/mol, avantageusement au moins 800 g/mol, avantageusement au moins 1000 g/mol, avantageusement au moins 1500 g/mol, choisi dans le groupe constitué par: - un groupe polyoxy(C2-C3)alkylène (i.e polyoxyéthylènes ou polyoxypropylènes), avantageusement il s'agit du polyéthylène glycol ou de ses monoéthers ou monoesters en C1 à C3, de masse moléculaire avantageusement comprise entre 1000 à 2000 g/mol; - un polyhydroxyalkyle un polyol, avantageusement du type oligosaccharides fonctionnalisés - un groupe de formule (R2G)e [ (R2G); R3]h dans laquelle: h=1ou2; i=0, 1 ou2; e=1 à5 les R2 identiques ou différents, sont absents ou représentent, un groupe alkylène en C1 à C14; alkoxyalkylène en C1 à C14, polyalkoxyalkylène en C1 à C14; un phénylène, ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkyloxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; les G, identiques ou différents, sont absent ou représentent un atome d'oxygène un groupe CO, OCO, COO, SO3, OSO2, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'SO2, NR'CSO, OCSNR', NR'CSNR', P(0)(OH)NR' ou NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en C1- C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en C1-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; à la condition que X et R1 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. Avantageusement R1 répond à la formule R2GR3 dans laquelle: R2 est absent ou représente, un groupe alkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; alkoxyalkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; polyalkoxyalkylène linéaire, ramifié ou cyclique en C1-C14; un phénylène ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, alkoxy en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8) linéaire, ramifié ou cyclique, les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, alkoxylakylène et polyalkoxyalkylène, pouvant être hydroxylés; G est absent ou représente un atome d'oxygène, un groupe CO, OCO, COO, SO3, OSO2, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'SO2, NR'CSO, OCSNR', NR'CSNR', P(0)(OH)NR', NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente un atome d'hydrogène H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en C1-C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en C1-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; ou R3 représente un composé, éventuellement monofonctionnalisé, choisi parmi les saccharides et les oligosaccharides, les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1- C8), NO2, NRxRy, NRXCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1- C8), les groupes alkyle, aikylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; La présente invention concerne également les composés de formule IV en tant que tels. Ces nouveaux composés de formule (IV) préparés par le demandeur ont une forte relaxivité, de l'ordre de 15 à 30 mmol"Is 1 à 1 T selon les groupes X et R1 choisis. Cette relaxivité élevée permet d'améliorer le signal, et le cas échéant d'éviter d'éventuels problèmes de toxicité : pour un signal identique, une plus forte relaxivité par mole de porphyrine de manganèse permet de réduire la dose de porphyrine de manganèse administrée. On rappelle en effet que le groupe porphyrine est susceptible d'entraîner des réactions phototoxiques non souhaitées. De plus ces groupements X et R1 en augmentant l'hydrophilie confèrent une bonne solubilité aux composés de formule (IV). Selon un mode de réalisations avantageux, les composés de formule (IV) utilisables 30 dans le cadre de la présente invention sont tels que R1 représente (CH2)XCONHRh avec x=1, 2 ou 3 et Rh est un groupe hydrophile de poids moléculaire supérieur à 200g/mol, choisi parmi: 1) un groupement: R6 R7 R8 R4 IV1 Z" R5 dans laquelle Z représente une liaison, un groupe CH2, CH2CONH ou (CH2)2NHCO Z' représente une liaison, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NQ, CH2, CO, CONQ, NQCO, NQ- CONQ ou CONQCH2CONQ, Z" représente une liaison, un groupe CONQ, NQCO ou CONQCH2CONQ 10 p et q sont des nombres entiers tels que p+q est compris entre 0 et 3; R4, R5, R6, R7 ou R8 représentent: - soit indépendamment l'un de l'autre H, Br, Cl, I, CONQ1Q2 ou NQ1COQ2 dans lesquels QI et Q2 identiques ou différents représentent H ou un groupe alkyle en (C1-C8) mono- ou polyhydroxylé ou éventuellement interrompu par un ou des atomes d'oxygène, et au moins l'un et au plus deux des R4 à R8 représente un groupe CONQ1Q2 ou NQ1COQ2; soit R7 et R4 représentent un groupe de formule R'6 CONQ1Q2 Z"' dans laquelle R6, R'6, R8, R'8, R5 et R'5, identiques ou différents, représentent H, Br, Cl ou I, QI et Q2 sont tels que définis ci-dessus et Z"' représente un groupe choisi parmi CONQ, CONQCH2CONQ, CONQCH2, NQCONQ, CONQ(CH2)2NQCO Q représente H ou un groupe alkyle en (C1-C4), éventuellement hydroxylé, les groupes alkyles pouvant être linéaires ou ramifiés; 2) une branche dite flash de formule QIQ2N N N}Z"" )-N Q1Q2N dans laquelle Z "" représente un groupe de formule NQ(CH2)) (CH2OCH2);(CH2))NH2, dans laquelle i = 0 à 6 et j = 1 à 6, Q est tel que défini ci-dessus, QI et Q2 sont tels que définis ci-dessus Avantageusement la branche flash est choisi dans le groupe constitué par (CH30CH2(CH2OCH2)tCH2)N)=N N\ -NH-(CH2)n-NH2 > N (CH30CH2(CH2OCH2)tCH2)N ou (HOCH2(CHOH)tCH2)2 N\\ _NH-(CH2)n-NH2 N 10 (HOCH2(CHOH)tCH2) avec t =1, 2, 3 ou 4 et n=2 à6. Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de formule (IV) utilisables dans le cadre de la présente invention sont tels que RI représente: - un groupe de formule -CH2CONH dans laquelle les A sont identiques et représentent Br ou I et Q3 et Q4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en (Ci-C8) mono- ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque CONQ3Q4 comporte de 4 à 10 groupes hydroxyles au total. - un groupe de formule -CH2CONH CONHCH2CONH CON HCH2CONH dans laquelle A, Q3 et Q4 sont tel que définis ci-dessus 10 - un groupe de formule CONQ3Q4 dans laquelle A, Q3 et Q4 sont tel que définis ci-dessus Zl représente un groupe CH2 ou CH2CONH, Z'1 représente un groupe CONH ou CONHCH2CONH, - un groupe de formule CH2CONH ( 1 CONH ( 1 CONHCH2CONH dans laquelle A, Q3 et Q4 sont tel que définis ci-dessus 5 Avantageusement, il s'agit du composé OH OH B HO OH OH Avantageusement les groupes R1 des composés de formule (IV) représentent des branches hydrophiles telles que décrites dans les brevets délivrés EP 661 279, EP 922 700, EP 1 183 255 et leurs brevets américains équivalents. Selon d'autres réalisations (V) les composés de porphyrines sont tels que décrits dans les documents EP 1 148 057 (porteurs de groupes nitroimidazole), US 2003100752, US 6 251 367 (deutéroporphyrines substituées couplées à des agents complexants de type chélates, pour la détection de nécroses et d'infarctus du myocarde). En outre, les cycles pyrroliques des composés (I) à (VI) peuvent être substituées, comme par exemple décrit dans US 5 674 467 ou US 6 251 367. On préférera parmi tous les composés de formules (I) à (VI) utilisables dans le cadre de la présente invention les composés satisfaisants non seulement en terme de relaxivité, mais aussi de stabilité, de solubilité, et toxicologie, en particulier les composés porphyriques décrits en détail dans les antériorités citées et leurs équivalents fonctionnels. Par équivalent, on entend des composés non décrits en détail dans ces documents mais d'une structure chimique voisine et présentant une relaxivité voisine ou supérieure mesurable avec les appareils appropriés. Parmi tous les composés porphyrines indiqués ci-dessus et utilisable dans le cadre de la présente invention, on choisira avantageusement ceux pour lesquels le rapport r2/rl est voisin de 1, notamment compris entre 1 et 2,avantageusement compris entre 1,1 et 1,5 et donc proche de 1, ce qui est le plus souhaitable pour l'IRM. Sans rentrer dans le détail de la physique du signal, on rappelle que pour un champ magnétique donné, le signal mesuré comprend une composante dite Ti (avec rl=l/T1) et une composante dite T2 (r2 =1/T2). Pour une mesure satisfaisante du signal en Ti, ce qui est préféré par les radiologues utilisateurs en clinique, on recherche des valeurs Ti faibles et T2 élevées (donc rl grand et r2 faible) sachant que l'on a toujours Tl > T2 (en théorie le ratio idéal serait de 1). Un rapport r2/rl voisin de 1 permet de limiter les effets T2 et T2* (susceptibilité), et ainsi d'améliorer le signal en Ti. A 3 Teslas, le rapport r2 /rl est d'environ 3,5 T pour le composé de l'exemple 1. D'autres objets et avantages de l'invention seront compris par référence aux figures 1 et 2 dans lesquelles La figure 1 représente: - la courbe rl mesurée en fonction du champ magnétique avec un composé de porphyrine selon l'exemple 1 - la courbe r2 mesurée en fonction du champ magnétique avec un composé de porphyrine selon l'exemple 1 La figure 2 représente les courbes rl et r2 en fonction du champ magnétique attendue selon l'enseignement de l'art antérieur. De manière totalement inattendue la relaxivité r2 mesurée pour les composés de l'exemple 1 augmente nettement moins que prévue pour les hauts champs, ce qui permet d'obtenir un rapport r2/rl inférieur à 2 et donc un signal très satisfaisant en Ti même à haut champ. Le demandeur a ainsi identifié des composés combinant deux avantages importants: - une relaxivité à haut champ satisfaisante typiquement supérieure à 10 mmol-1s l - un rapport r2/rl de l'ordre de 1,1 à 2 ce qui permet une bonne imagerie en Tl On rappelle que: - les composés antérieurs de type DOTA ou DTPA avaient un rapport r2/rl à haut champ assez satisfaisant (proche de 2) mais une relaxivité rl faible (de l'ordre de 5 mmol-ls 1). - les composés antérieurs de relaxivité rl élevée à bas champ (de l'ordre de 20 à 40 mmol-is1) de type dendrimères ou MS325 avaient une relaxivité rl à haut champ pouvant être satisfaisante (de l'ordre del 0 à 20 mmol-ls1) mais un rapport r2/rl trop défavorable pour une imagerie Tl. Les relaxivité rl, r2 et le rapport r2/rl pour différentes valeurs de champs et différents 30 produits sont rassemblés dans les tableaux 1 à 3 ci après: Tableau 1: composé porphyrique préparé selon l'exemple 1 Champ en rl r2 r2/rl Tesla 1,43 21,3 27 1,28 3 17 23 1,35 7 8,7 16,2 2 Tableau 2: Composés de l'art antérieur type MS325, ou dendrimères Champ en Tesla rl r2 r2/rl 1,43 24 49 2 3 13 68 5,2 7 5 62 12,4 Tableau 3: Composés de l'art antérieur type DOTA ou DTPA Champ en Tesla rl r2 r2/rl 3 3-5 8-10 2 Les valeurs de champs préférées sont de l'ordre de 3 T et 4, 7 T (appareils les plus 10 prometteurs en clinique) pour les composés étudiés par le demandeur. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un composé de formule (IV) utilisable à haut champ, comprenant le couplage d'au moins trois groupes hydrophiles R1 tels que décrits précédemment à un noyau porphyrique. Avantageusement le procédé selon la présente invention comprend les étapes de complexation d'une porphyrine avec un ion de métal paramagnétique M, avantageusement Mn3+, oxydation, chloruration et amidification du complexe obtenu pour obtenir un composé de porphyrine de formule générale IV. L'invention concerne aussi: -une composition diagnostique utilisable à haut champ comprenant un composé de formule (W) et un excipient pharmaceutiquement acceptable. -une méthode de diagnostique à haut champ comprenant l'administration à un patient 5 d'une dose pharmaceutiquement acceptable efficace d'un composé porphyrine de manganèse de formule IV -une méthode de suivi d'une thérapie photodynamique par diagnostique IRM, comprenant l'administration combiné d'un agent photodynamique paramagnétique et d'un composé selon l'invention, l'irradiation dudit agent, le suivi de la thérapie par IRM à haut champ. Les modalités d'administration utilisables pour des composés (I) à (VI) sont par exemple telles que décrites dans les documents US 5 262 532 et US 5 284 647. La dose d'administration pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) à (N) sera avantageusement comprise entre 0,01 et 0,5 mmol/kg, de façon avantageuse comprise entre 0,02 et 0,3 mmol/kg. Le cas échéant on utilisera en outre des agents destinés à réduire l'éventuelle toxicité du manganèse. Les appareils imageurs IRM à hauts champs, sont connus de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, compte tenu de la capacité de ciblage des métalloporphyrines de formules (I) à (VI) pour les tumeurs, les composés (I) à (VI) seront utilisés pour l'IRM de cancers. Ainsi, avantageusement, on utilisera les composés de formules (I) à (IV) selon la présente invention qui ciblent spécifiquement un tissu cancéreux. On pourra recherche encore à accroître la spécificité du ciblage spécifique de tumeurs en utilisant des groupes appropriés pour un ciblage tumoral. On utilisera par exemple des sucres couplés au noyau porphyrique. On pourra en outre associer un agent de diagnostique de formule (I) à (VI) avec au moins un agent thérapeutique, notamment un anticancéreux par exemple une métalloporphyrine mésosubstituée hydrosoluble telle que le Fe(III)T4MpyP. Toutefois, toutes les métalloporphyrines ne ciblent en effet pas spécifiquement et/ou 30 uniquement les tumeurs. L'invention ne se limite donc pas à une utilisation des composés de formule I à VI pour le diagnostique de cancers. On les utilisera aussi, de par leur efficacité en terme de signal, pour des indications diagnostiques analogues ou identiques à celles des autres produits de contraste dits non spécifiques notamment des chélates de gadolinium DOTA ou DTPA et dérivés. On citera notamment: l'angiographie, la perfusion. Une dose pharmaceutiquement acceptable fait référence à une dose appropriée pour une utilisation thérapeutique ou diagnostique. Au sens de la présente invention on entend par alkyle en C1-C14 tout groupe hydrocarboné aliphatique saturé en C1-C14. Les C1-C14 alkyles incluent les groupes alkyles en C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, CI1, C12, C13, C14, par exemple: méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, nbutyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle. Au sens de la présente invention on entend par alkyle en CI-C8 tout groupe hydrocarboné aliphatique saturé en C1-C8. Les CI-C8 alkyles incluent les groupes alkyles en C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, par exemple: méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, s-butyle, tbutyle, n-pentyle. Au sens de la présente invention on entend par alkylène en C1-C14 toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiées en CI-C14 comportant au moins une double liaison telle que méthylène, éthylène, 2-méthylpropylène. Au sens de la présente invention le terme polyoxyalkylène fait avantageusement référence à des composés tels quel le polyoxyéthylène ou le polyoxypropylène. Les alkoxy incluent notamment: méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, nbutoxy, sbutoxy, t-butoxy, n-pentoxy, s-pentoxy. Au sens de la présente invention, on entend par alkoxyalkylène en C1C14 tout alkoxy tel que défini ci-dessus lié à un alkylène tel que défini ci-dessus. Les cycloalkyles ou alkyles cycliques incluent notamment: cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle. Les hétérocycles incluent notamment ceux cités dans le brevet US 6 537 520, notamment: pyridinyle, furanyle, thienyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, indolyle, benzimidazolyle, 1H-indazolyle, oxazolidinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, oxindolyle, benzoxazolinyle, isatinoyle. D'autres objets et avantages de l'invention seront compris à la lecture des exemples détaillés suivants. Les exemples sont donnés à titre indicatif et non limitatif. De nombreux exemples de groupements R1 hydrophiles sont décrits en détail dans les documents EP 661 279, EP 922 700, EP 1 183 255, WO 03074523. On décrit ci-après dans l'exemple 1 la préparation du produit D selon le schéma réactionnel suivant: Mn (CH3COO)2 1 ère étape 2 ème étape Molecular Weight =1061.71 Molecular Formula =C44H24CI4MnN4O8S4 + 4 NaCl C Na+ O;S B O Molecular Weight =983.90 Molecular Formula =C44H24MnN4O12S4 Ou O Na + CIE % o çl o,--s S\ o + ci- 3 ème étape C180 H252 Br12 N20 0,00 S4 Mn M = 5434 g.mol-'o JNH HO H HN O HOH HO Br Br OH avec AAG,AAZB = OH O, HOO. H N O Br O N O, H OH OH OH OH \ Î TJ OH OH Etape 1: Complexation et oxydation 1 g de composé A est dissous dans 100m1 de CH3COOH en présence de 4 g d'acétate de manganèse. La solution obtenue est agitée, chauffée à 115 C et placée sous une aspiration d'air en continu. Le suivi de la réaction se fait par spectromètre W: le produit formé B a une longueur d'onde spécifique à 466 nm (la matière première A à 433 nm). La réaction est terminée au bout de 4 jours à 115 C.Le milieu réactionnel est refroidi puis filtré sur verre fritté, lavé à l'acide acétique chaud. Le précipité obtenu de Best repris dans l'eau puis évaporé pour éliminer l'acide acétique. Le résidu obtenu est dissous dans 250 ml d'eau. La solution est purifiée sur 10 ml de CHELEX. On vérifie qu'il ne reste plus de Mn2+ libre par Chromatographie d'adsorption ionique. Après évaporation, on obtient 560 mg de cristaux noirs de B. Spectre de masse (Electro spray en mode négatif) : (M-2H)2- = 492,7 Temps de rétention: 18,25 Etape 2: Chloruration 1g de composé B obtenu à l'étape 1 ci-dessus est mis en suspension dans 5 ml de SOC12 en présence de 10 gouttes de DMF. Le milieu réactionnel est agité et chauffé à 55 C pendant 5 heures. Après refroidissement, le milieu est versé dans 50 ml d'éther isopropylique, filtré, lavé et séché sous vide, à température ambiante. 1 g de cristaux noirs de C sont obtenus. Dosage à la propylamine: % Cl trouvé = % Cl théorie = 24% Spectre de masse (en électro spray positif) : avec un traitement préalable à la propylamine (M+H)+ =1152 Etape 3: amidification Il) HNNHZ H Br Br 0 OH HO OH 6,6g d'AAGIAA28 bromé de formule OHOHOOHN N 0 HOHOH T T O Br O \V OH OH sont mis en OH OH solution dans 25 ml de N méthylpyrrolidone en présence de 0,75 ml de NEt3 Le précipité obtenu est filtré. Après addition de tamis moléculaire 3 A, on ajoute par portions 1.5 g de composé C. Le milieu réactionnel est agité et chauffé à 55 C pendant 3H puis 12H à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 350 ml d'EtOH. Le précipité obtenu est filtré puis lavé et séché. Les cristaux noirs de D sont solubilisés dans le minimum d'eau pour être chromatographié sur un mélange de 50% de silice silanisé (Merck 0,063-0,200 mm) et 50% de RP 18 Lichroprep (15-25 m). Le produit pur est décroché à l'acétate d'ammonium 0,01 M. Les sels sont ensuit éliminés par filtration sur SiO2 silanisée (Merck 0,063-0,200 m). Spectre de masse (electro spray en mode négatif) : (M-4H)4 - = 1356.5. Le temps de 10 rétention est de 27.88 min La description a montré l'avantage de composés porphyriques à forte relaxivité à haut champ. Elle ne se limite toutefois pas à ces composés, mais concerne aussi les composés porphyriques à relaxivité suffisamment élevée à haut champ, typiquement d'au moins 10 mmol-ls 1, pour une utilisation diagnostique. L'invention concerne en outre l'utilisation à haut champ de composés porphyriques décrits dans la demande: - couplés à des vecteurs biologiques capables de cibler spécifiquement une zone 20 pathologique, tels que des peptides, des vitamines - couplés à des nanoparticules lipidiques éventuellement vectorisées par des biovecteurs de ciblage. REVENDICATIONS 1. Utilisation, en Imagerie par Résonance Magnétique, avec un champ supérieur à 1,5 5 Tesla, d'un composé de porphyrine de formule générale I suivante R'o R'o dans laquelle Ra et R'o sont tels que le composé est soluble en milieu biologique, et M représente un ion de métal paramagnétique. 2. Utilisation selon la revendication) caractérisée en ce que M est le manganèse Mn3+. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le champ magnétique est compris entre 1,5 et 7 T, avantageusement entre 2 et 4 T. 4. Utilisation selon la revendication 1 à 3 caractérisée en ce que le composé de porphyrine répond à la formule générale (IV): dans laquelle M représente un ion de métal paramagnétique, avantageusement Mn3+, R'o est absent, R représente: H (CH2)n C X (CH2)n N X R1 ou (CH2)n-SO2-R1ou R1 dans lesquels n est un nombre entier compris entre 0 et 8, chaque X identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe CORa, SO3Re, CORRa, CONRbRe ou P(Rd)OOH, dans lesquels Ra, Rb, Re, Re identiques ou différents représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8), éventuellement hydroxylé ; P représente l'atome de phosphore, Rd représente un groupe OH, un groupe alkyle en (CI-C8) ou alkoxy en (C1-C8) ; chaque R1 identique ou différent représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrophile, comprenant au moins trois atomes d'oxygène de poids moléculaire supérieure à 200 g/mol, avantageusement au moins 400g/mol, avantageusement au moins 500 g/mol, avantageusement au moins 700 g/mol, avantageusement au moins 800 g/mol, avantageusement au moins 1000 g/mol, avantageusement au moins 1500 g/mol, choisi dans le groupe constitué par: - un groupe polyoxy(C2-C3)alkylène (i.e polyoxyéthylènes ou polyoxypropylènes), avantageusement il s'agit du polyéthylène glycol ou de ses monoéthers ou monoesters en C1 à C3, de masse moléculaire avantageusement comprise entre 1000 à 2000 g/mol; un polyhydroxyalkyle un polyol, avantageusement du type oligosaccharides fonctionnalisés - un groupe de formule (R2G)e [ (R2G); R31h dans laquelle: h=1ou2; i=0, 1 ou 2; e= 1 à5 les R2 identiques ou différents, sont absents ou représentent, un groupe alkylène en C1 à C14; alkoxyalkylène en C1 à C14, polyalkoxyalkylène en C1 à C14; un phénylène, ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkyloxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; les G, identiques ou différents, sont absent ou représentent un atome d'oxygène un groupe CO, OCO, COO, SO3i OSO2, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'SO2, NR'CSO, OCSNR', NR'CSNR', P(0)(OH)NR' ou NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en C1-C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en C1-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; à la condition que X et R1 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le composé de porphyrine répond à la formule générale (III) R dans laquelle R représente le groupe SO3H. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le composé de porphyrine répond à la formule générale (III) dans laquelle R représente le groupe COZH. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la relaxivité rldu composé de porphyrine mesurée à un champ supérieur à 1,5 Tesla est comprise entre 10 et 300 mmol-1 s 1, typiquement entre 10 et 50 mmol-1 s 1. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce 15 que le composé de porphyrine est administrée à une dose d'administration comprise entre 0,01 et 0,5 mmol/kg, de préférence de 0,02 à 0,3 mmol/kg. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé de porphyrine cible spécifiquement un tissu cancéreux. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 et 7 à 9 caractérisé en ce que le composé de porphyrine est représenté par la formule suivante: OH OH HO OH OH 11. Composé de porphyrine de formule générale IV suivante: dans laquelle M représente un ion de métal paramagnétique, R'0 est absent et R représente: H (CH2)n C X (CH2)n N X R1 ou (CH2)n SO2-Rlou R1 dans lesquels n est un nombre entier compris entre 0 et 8, chaque X identique ou différent, représente un groupe CORa, SO3Re, CORRa, CONRbRc ou P(Rd)OOH, dans lesquels Ra, Rb, Re, Re identiques ou différents représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en (C1-C8), éventuellement hydroxylé ; P représente l'atome de phosphore, Rd représente un groupe OH, un groupe alkyle en (C1-C8) ou alkoxy en (Ci-C8) ; chaque R1 identique ou différent représente un groupe hydrophile, comprenant au moins trois atomes d'oxygène de poids moléculaire supérieure à 200 g/mol, avantageusement au moins 400g/mol, avantageusement au moins 500 g/mol, avantageusement au moins 700 g/mol, avantageusement au moins 800 g/mol, avantageusement au moins 1000 g/mol, avantageusement au moins 1500 g/mol, choisi dans le groupe constitué par: - un groupe polyoxy(C2-C3)alkylène (i.e polyoxyéthylènes ou polyoxypropylènes), avantageusement il s'agit du polyéthylène glycol ou de ses monoéthers ou monoesters en C1 à C3, de masse moléculaire avantageusement comprise entre 1000 à 2000 g/mol; - un polyhydroxyalkyle - un polyol, avantageusement du type oligosaccharides fonctionnalisés - un groupe de formule (R2G)e [ (R2G)i R3]h dans laquelle: h=1ou2; i=0, 1 ou 2; e=1 à5 les R2 identiques ou différents, sont absents ou représentent, un groupe alkylène en C1 à C14; alkoxyalkylène en C1 à C14, polyalkoxyalkylène en C1 à C14; un phénylène, ou un groupe hétérocyclique saturé ou non, éventuellement substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkyloxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés; les G, identiques ou différents, sont absent ou représentent un atome d'oxygène un groupe CO, OCO, COO, SO3, OSO2, CONR', NR'CO, NR'COO, OCONR', NR', NR'CS, CSNR', SO2NR', NR'SO2, NR'COO, OCSNR', NR'CSNR', P(0)(OH)NR' ou NR'P(0)-(OH), dans lesquelles R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C8) ou R3; R3 représente un groupe alkyle en C1-C14; un groupe phényle; un groupe alkyle en C1-C14 substitué ou interrompu par un ou des groupes phényles; un groupe alkylènoxy en Cl-C14; un groupe amino ou amido substitués ou non par un groupe alkyle en C1-C14 éventuellement substitué ou interrompu par l'un des groupes précédents; les groupes phényles, phénylènes et hétérocycliques pouvant être substitués par OH, Cl, Br, I, un groupe alkyle en (C1-C8), alkoxy en (C1-C8), NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy ou COORx, dans lesquels Rx et Ry représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle en (C1-C8), les groupes alkyle, alkylène, alkoxy, étant linéaires, ramifiés ou cycliques et pouvant être hydroxylés 12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que M représente Mn3+ 13. Composition diagnostique caractérisé en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12 et un excipient pharmaceutiquement 5 acceptable.