Brevet FR2860235A1 — publié le 20050401

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à de nouveaux composés inhibiteurs de l'aromatase et à leur utilisation dans le domaine médical, et plus spécifiquement dans la prévention et le traitement d'un cancer, particulièrement un cancer du sein, ou du psoriasis. ART ANTERIEUR Certains dérivés des benzazolinones et plus particulièrement de la benzoxazolinone, ont déjà été décrits pour leurs propriétés gonadotropes, antiprolifératives et immunomodulatrices (BERGER et a1.1981 ; BUTTERSTEIN, et al. 1988 ; SCHADLER et al. 1988). Au cours des dix dernières années, une classe de composés azolés (imidazoles et triazoles) a montré une activité inhibitrice de l'aromatase ayant conduit à leur utilisation dans le traitement de certains cancers du sein (KUIJPERS et al. 1998 ; SERALINI et al. 2001 ; BRODIE et al. 2002). On a montré que, chez les mammifères, et en particulier les humains, les #strogènes sont synthétisés à partir des androgènes par catalyse enzymatique avec l'aromatase. Il est couramment admis qu'une inhibition de l'aromatase est utile dans la prévention ou le traitement de troubles et de pathologies associées aux #strogènes chez les mammifères, tels que le cancer du sein. Les autres maladies associées aux #strogènes qui peuvent être traitées avec un composé inhibiteur de l'aromatase incluent l'endométriose, le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le syndrome des ovaires polykystiques. On considère aussi qu'un composé inhibiteur de l'aromatase est utile pour le contrôle de la conception. Plus particulièrement, dans le cas du cancer du sein, il est dit qu'un composé inhibiteur de l'aromatase peut être avantageusement utilisé, en remplacement d'un traitement chirurgical classique tel que l'ovariectomie ou encore l'adrénalectomie. On sait aussi qu'un composé inhibiteur de l'aromatase est utile dans la prévention ou le traitement du cancer de la prostate. On a aussi mis en évidence l'intérêt d'utiliser un composé inhibiteur de l'aromatase pour le traitement du psoriasis. On a notamment décrit des composés oléfiniques inhibiteurs de l'aromatase comprenant un ou plusieurs hétérocycles dans la demande de brevet européen n EP-299 683. D'autres composés inhibiteurs de l'aromatase, tels que le composé désigné TAN-931 , ont été décrits dans la demande de brevet européen n EP-342 665. On connaît aussi des composés inhibiteurs de l'aromatase diarylalkyl hétérocycliques tels que ceux décrits dans la demande PCT n WO 94/13645 ou dans la demande PCT n WO 02/087571. On connaît également des dérivés hétérocycliques d'aralkyle inhibiteurs de l'aromatase, comme décrit dans la demande de brevet européen n EP-296 749. On a aussi décrit des composés inhibiteurs de l'aromatase constitués de dérivés imidazolyl ou triazolyl de pyridine ou de dihydropyridine substituée par un phényle, comme dans les demandes de brevet européen n EP-755 931 et n EP-533 504, ou encore dans la demande PCT n WO 90/06923. Des inhibiteurs de l'aromatase tricycliques condensés ont aussi été décrits dans la demande de brevet européen n EP-360 324. Toutefois, il existe un besoin, dans l'état de la technique, pour de nouveaux composés inhibiteurs de l'aromatase, utiles en thérapie, qui présentent de bonnes propriétés d'inhibition de cette enzyme, et qui soient dépourvus de toxicité, aussi bien in vitro qu'in vivo. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés azolés de diverses benzazolinones, (benzoxazolinone, benzothiazolinone, benzoxazinone, benzothiazinone et indolinone), qui possèdent des propriétés inhibitrices de l'aromatase et sont doués de remarquables propriétés anticancéreuses et antipsoriasis. L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) cidessous : dans laquelle : . R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (Ci-Ce), alkényle (Ci-Ce), ou alkynyle (Ci-Ce), linéaire ou ramifié, . X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2. . Y représente une liaison simple ou un groupement CH2, éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles inférieurs, . Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié, . A représente un noyau imidazole, triazole ou tétrazole, . B représente un groupement choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, biphényle ou encore un groupe hétéroaryle monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 chaînons et comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, les groupements phényle, naphtyle, biphényle et hétéroaryle étant non susbtitués ou substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce), alkoxy (Ci-Ce), carboxy, formyle, amino, amido, ester, nitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes d'halogène, ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (1), ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (1), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un cancer ou du psoriasis. Par hétéroaryle on entend, selon l'invention, tout groupement monoou bi-cyclique contenant 5 à 10 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre. Sont inclus, au sens de l'invention, les groupes hétéroaryles contenant 5,6, 7,8, 9 ou 10 chaînons. Sont inclus les groupes hétéroaryles comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre. Les groupements aryle et hétéroaryle B d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus peuvent être substitués par 1,2 ou 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6), alkoxy (Ci-Ce), carboxy, formyle, amino, amido, ester, nitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes d'halogènes. Sont donc inclus, au sens de l'invention, les groupes Ci-, C2-, C3-, C4-, C5- et C6- alkyle, ainsi que les groupes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- et C6- alkoxy. Fait partie de l'invention tout sel d'addition d'un composé de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, succinique, fumarique, citrique, oxalique ou encore méthane sulfonique. Fait partie de l'invention, tout sel d'addition d'un composé de formule (I) à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou encore la triéthylamine. On a montré selon l'invention que les composés de formule (I) définis cidessus sont d'une grande innocuité, aussi bien in vitro qu'in vivo. Ainsi, on a montré que les composés de formule (1) ne sont pas cytotoxiques in vitro. On a aussi montré qu'un composé de formule (1) ne présente aucun danger, même à forte dose, lorsqu'il est administré à l'individu. On a aussi montré selon l'invention que les composés de formule (I) possèdent une bonne capacité à inhiber l'aromatase. Certains des composés de formule (I) présentent un pouvoir inhibiteur IC50 de l'ordre de 1 nM. On a également montré que les composés de formule (1) sont actifs in vivo, comme l'illustre leur capacité à inhiber et, dans certains cas, bloquer, l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione. De manière générale, les composés de formule (I) préférés selon l'invention sont les composés n 1 à 43 dont la structure est détaillée dans le Tableau IV. Une première famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe B est choisi parmi: - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou nitro, par un atome de chlore ; - un hétérocycle pyridine. Une seconde famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Une troisième famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. Une quatrième famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe A représente un groupe 1,3-imidazolyle ou 1,2,4 triazolyle. Une cinquième famille de composés de formule (1) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels, simultanément : (i) le groupe B est choisi parmi : - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou nitro, par un atome de chlore ; - un hétérocycle pyridine ; (ii) le groupe R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; (iii) le groupe Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; et (iv) le groupe A représente un groupe 1,3-imidazolyle ou 1,2,4 triazolyle. L'invention a aussi pour objet un composé inhibiteur de l'aromatase, tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que principe actif d'un médicament. L'invention est également relative, à titre de composé nouveau, à l'un quelconque des composés de formule (1) tels décrits ci-dessus. Dans leur utilisation en thérapie, les composés de formule (I) sont particulièrement utiles lorsqu'ils sont mis en #uvre pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement de troubles et de pathologies associées aux #strogènes chez les mammifères, tels que le cancer du sein, l'endométriose, le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer de la prostate, le syndrome des ovaires polykystiques. Un composé de formule (I) est également avantageusement utilisé pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du psoriasis. La présente invention a en outre pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) décrit ci-dessus, en association avec au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables. Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée Européenne ou de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP). L'homme du métier pourra notamment avantageusement se référer à la 4ème édition 2002 de la Pharmacopée Européenne, ou encore à l'édition USP 25-NF20 de la pharmacopée américaine (U. S. Pharmacopeia). Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie est adaptée pour une administration quotidienne, de préférence par voie orale ou topique, d'une quantité d'un composé de formule (1) comprise entre 1 g et 10 mg et de préférence entre 0,5 mg et 10 mg. Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie cidessus est adaptée pour une administration systémique quotidienne d'une quantité d'un composé de formule (1) comprise entre 0,5 mg et 10 mg. Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie topique et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale. On préfère une administration par voie systémique d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (1), par exemple par voie orale, pour la prévention ou le traitement d'un cancer . On préfère une administration par voie topique d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) pour le traitement du psoriasis. L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un cancer chez un patient, préférentiellement un cancer associé aux oestrogènes, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1). L'invention concerne aussi une méthode pour prévenir un cancer chez un patient, préférentiellement un cancer associé aux oestrogènes, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1). L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un psoriasis chez un patient ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1). La présente invention concerne également le procédé d'obtention des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R1, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) obtenu selon l'un des protocoles expérimentaux décrit par BONTE et al. (1974), AICHAOUI et al. (1990,1991 et 1992), MOUSSAVI et al. (1989), SASTRY et al. (1988) et YOUS et al. (1994) qui est réduit pour obtenir un composé de formule (III) (III) dans laquelle R1, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) qui est ensuite : -soit traité par le carbonyldiimidazole afin d'obtenir un composé de formule (1). - soit traité par le chlorure de thionyle pour conduire intermédiairement à un composé de formule (IV) non isolé. qui est mis en réaction avec un dérivé azolé : imidazole, triazole ou tétrazole, afin d'obtenir les composés de formule (I) Les séparations préparatives des énantiomères de certains composés choisis parmi les plus actifs ont été réalisées à l'aide de colonnes de phase stationnaire chirale polysaccharide (cellulose ou amylose) en utilisant des phases mobiles apolaires. La pureté optique de chaque énantiomère isolé a ensuite été évaluée à l'aide des colonnes analytiques de même phase stationnaire chirale que celle ayant permis leur séparation préparative et dans les mêmes conditions opératoires. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier d'après la littérature et les exemples de préparation donnés ci-après. Par exemple, il est possible de préparer les composés de formule (Illa) ou (Illb) dans laquelle R1, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) par réaction d'un composé de formule (V) dans laquelle R1, X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I) . soit avec un chlorure ou un anhydride d'acide de formule B-COCI ou (B- CO)20, en présence de trichlorure d'aluminium et de diméthylformamide . soit avec un acide de formule B-COOH, en présence d'acide polyphosphorique pour obtenir un composé de formule (lia) ou (Ilb) dans laquelle R1, X ,Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) qui est réduit par le borohydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (Illa) ou (Illb) Un autre exemple de préparation des composés de formule (I) consiste à utiliser les 4-acyl 2-aminophénols de formule (VI) dans laquelle R1 et B ont la même signification que dans la formule (I) pour accéder par hétérocyclisation selon un protocole décrit par AICHAOUI et al. (1990) aux 5-acyl benzoxazolinones de formule (IIc) qui sont ensuite soumises à la même séquence réactionnelle que précédemment. La présente invention est en outre illustrée par les figures et les exemples suivants. DESCRIPTION DES FIGURES La Figure 1 illustre un premier schéma de synthèse d'un composé de formule (1) selon l'invention. La Figure 2 illustre un second schéma de synthèse d'un composé de formule (1) selon l'invention. La Figure 3 illustre un troisième schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention. EXEMPLES Les modes de réalisation suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention. Les produits décrits dans les préparations ne font pas partie de l'invention. Leur description facilite cependant la réalisation des composés de formule (I) de l'invention. A. Méthode générale de synthèse des composés de formule (I) de l'invention. A. 1. Préparation 1: 6-Acyl benzazinones et 7-acyl-benzothiazinone (Tableau I) Les 6-acyl benzoxazolinones, benzothiazolinones, benzoxazinones, indolinones et 7-acyl-benzothiazinones sont obtenues à partir des benzazolinones correspondantes selon deux procédés connus et utilisant soit le chlorure ou l'anhydride d'acide en présence de trichlorure d'aluminium dans le diméthylformamide (Méthode B), soit l'acide organique lui-même en présence d'acide polyphosphorique (Méthode A) (AICHAOUI et al, 1992 ; BONTE et al, 1974 ; SASTRY et al, 1988 ; YOUS et al, 1994). A. 2. Préparation 2 : 5-Acyl benzoxazolinones (Tableau Il) Les 5-acyl benzoxazolinones sont préparées à partir des 4-acyl-2aminophénols selon le procédé décrit par AICHOUIet al, (1990). A. 3. Préparation 3 :7-Acyl benzoxazinones (Tableau Il) Les 7-acyl benzoxazinones sont préparées à partir des 5-acyl-2aminophénols selon le procédé décrit par MOUSSAVI et al. (1989). A. 4. Préparation 4 : Hydroxyarylméthyl benzazinones (Tableau III) Solubiliser l'acyl benzazinone dans le méthanol (R1 = alkyle, méthode A) ou dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (R1 = H, méthode B). Ajouter lentement et sous agitation 2 équivalents de borohydrure de sodium puis agiter à température ambiante pendant trois heures et acidifier par de l'acide chlorhydrique 6M. Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher et recristalliser dans un solvant convenable. B. Exemples de synthèse des composés de formule (Il Exemple 1: 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-1 ,3-benzoxazol- 2(3H)-one. Dans 30 ml d'acétonitrile, 5 mmole de 6-[1-hydroxy-1-(4cyanophényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one et 5 mmole de N,N'- carbonyldiimidazole sont chauffés à reflux pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec 100 ml d'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M et extrait par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution saturée de carbonate de sodium puis extraite à deux reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne. Les fractions contenant le produit pur sont évaporées et le résidu obtenu et trituré avec de l'éther de pétrole puis essoré. F C: 122-126 C. Exemples 2 à 19 : En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient les produits des exemples 2 à 19 (tableau IV) Exemple 20 : la 6-[(4-Cyanophényl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-3-méthyl- 1,3-benzothiazol-2(3H)-one. Le Chlorure de thionyle (15 mmol) est ajouté à une solution du 1 H-1,2,4-triazole (60 mmol) dans l'acetonitrile (30 ml). Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante avant d'être filtré. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution du 6-[1-hydroxy-1-(4cyanophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (4 mmol) dans l'acetonitrile (10 ml). Après 5 h d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est trituré avec 100 ml d'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M et extrait par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution saturée de carbonate de sodium puis extraite à deux reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne. Les fractions contenant le produit pur sont évaporées et le résidu obtenu et trituré avec de l'éther de pétrole puis essoré. F C 127-130 C. Exemples 21 à 24: En procédant comme dans l'exemple 20, mais en remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1 ,3-benzothiazol-2(3H)- one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient les produits des exemples 21 à 24 (tableau IV) Exemples 25 à 43 En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient de même : - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (25). F C 193-195 C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (26). F C73-74 C - 6-[(4-Chlorophényl)(1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazol-2(3H)- one (27). F C 76-78 C - 3-Méthyl-6-[phényl(4H-1,3,4-triazol-4-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)one (28). F C 225-226 C - 3-Méthyl-6-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)- one (29). F C 76-78 C - 5-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (30). F C 108- 111 C - 3-Méthyl-5-[1 H-imidazol-1-yl-(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (31 ). F C133-135 C - 3-Méthyl-5-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (32). F C 135-138 C - 5-[(4-Chlorophényl)(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazol- 2(3H)-one (33). F C 70-74 C 5-[(4-Cyanophényl)(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-6-méthoxy-1,3-benzoxazol- 2(3H)-one (34). F C 125-130 C - 6-[1 H-lmidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1 ,3-benzothiazol-2(3H)-one (35).F C 55- 60 C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (36). F C 65-68 C - 3-Méthyl-6-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (37). F C 150-154 C - 6-[(4-Chlorophényl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (38). F C 106-112 C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(4-nitrophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (39). F C 238-241 - 4-Méthyl-7-[1 H-imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-one (40). F C 66-68 C - 4-Méthyl-7-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-one (41 ). F C 160-164 C - 4-Méthyl-6-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-one (42). F C 140-150 C - 7-[1 H-lmidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1 ,4-benzothiazin-3(4H)-one (43). F C 187- 189 C Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë , La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La dose pour laquelle on observe 50 % de mortalité chez les animaux (DL50) a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Etude du pouvoir inhibiteur de l'aromatase in vitro Les IC50, concentrations inhibant 50% de l'activité de l'enzyme, ont été déterminées en utilisant des microsomes de placenta humain comme source de l'enzyme selon la méthode à l'eau tritiée décrite par PURBA et al (1990). Les composés les plus actifs présentent une IC50 voisine de 1 nanomolaire. Exemple C : Etude de cytotoxicité cellulaire Le protocole d'étude de la cytotoxicité cellulaire est adapté d'après MOSMANN (1983). Il repose sur la transformation de MTT en formazan par la succinate deshydrogénase mitochondriale.Ce test est réalisé sur des cellules E293 de rein embryonnaire humain qui n'expriment pas l'aromatase. Les résultats ont montré que les composés ne sont pas cytotoxiques. Exemple D : Etude de l'activité in vivo L'activité in vivo d'inhibition de l'aromatase par les composés de formule (I) selon l'invention a été testée selon le modèle établi par Bharnagar et al. (1990). De manière générale, des rates femelles immatures de la lignée Sprague-Dawley d'un poids allant de 40 à 50 g ont été traitées avec une dose d'androstène dione de 30 mg/kg pendant 4 jours, en l'absence ou en présence de doses variées des composés de formules (1). Quatre heures après l'administration d'inhibiteur d'aromatase, les rats ont été sacrifiés. Leur utérus a été prélevé, débarrassé de la graisse et du tissu conjonctif adhérent, puis les utérus ont été pesés (poids humide). Le poids sec des utérus a été déterminé le jour suivant après une étape de séchage pendant une nuit à 80 C. Les résultats montrent que les composés de formule (I) selon l'invention induisent une réduction de l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione qui est dépendante de la dose du composé de formule (I) utilisée, avec, pour certains des composés de formule (1), une inhibition presque complète de l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione. Tableau I: 6-ACYL-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones Ex. RI X Y Z B Molécule FOC Méthode la H O - H # CN H CN 260-261 B (AIC13/DMF)O 2a CH3 O H # CN CH3 CN 202-204 B O 3a H O - H CN H 260-261 B o= O 4a CH3 O - H CN N CH3 200-201 B O Sa CH3 0 H Z7\ ON CH3 181-182 B 0- ' 1 0 6a CH3 O - H #N CH3 163-164 B O 7a H S H # CN H CN 205-209 0==(N SD::)--irc 0 8a CH S - H CN H3 cN 196-199 B O# S### 0 9a CHZCH3 S - H CN ÇHzCHa cN 136-138 B O = ## # S # l0a H CHZ - H \ / CN CN 250-253 B # N O=## # lla H O CHZ H / \ H 182-185 A \=/ N.JL (PPA) 0 J* (PPA) 12a CH3 O CHZ H / \ O 'N CH3 173-176 A 13a H O CHZ H cN y 0 280-283 B ~~~~~~~~~~ 0:]CN 14a CH3 0 CH2 H -y=\-cN 0*N 0 H3 ? 208-211 B 0 \ I CN Î5a H S CH H ~/=\~CN 1 ~ 261-263 B 16a Cl, CH, H I ~/=\~ rw 5" 179-180 B i::xo ' 17a H O - H / \ H 169-170 A ( PPA) @ 18a CH3 O - H / \ c"3 147-148 A 19a H S - H / \ H 216-217 A O=# # # S# # 20a CH3 S - H / \ cH3 148-149 A O=## # S # 21a CH3 O - H ci c"3 ci 190-191 A 21a CH3 O - H #-Cl CH3 190-191 A O=## # 22a CH, H \ / ci oN"3/ / I ci 176-177 A 0 23a H s H N021 H N02 260-265 B 0 24a H O CHZ H N H O 281-282 B |[ xc/c ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0 N 25a H S CH2 H # H 194-196 B S # O Tableau II: 5 et 7-ACYL-BENZAZINONES 5-Acyl-benzoxazolinones, 7-acyl-benzoxazinones Ex. Ri X Y Z B Molécule F C Préparation 26aH(3- H cN 0 250-253 2 ~~~~~~~~~~~~" 0 \ \ CN 27a H H /=\ 307-310 27a #f o i I o 307-310 0== 31a CH3 O H # Cl CH3 O 163-164 2 O#N# 32a H O CH, H # H 210-213 3 # O N ## # 33a CH3 O CHZ H O .N "3 117-119 @ Tableau III : DERIVES REDUITS Hydroxyarylméthyl benzazinones Ex. R, X Y Z B Molécule F C lb H H CN H 195-197 O N H / / 195-197 OH 2b CH3 O - H \ / CN O N cH3 / CN 145-146 OH 3b H O - H cN H 130-131 /=\ ..,.l,. OH 4b CH3 O - H CN CH3 83-85 OH Sb CH3 O - H N CH3 243-245 O=## # OH 6b CH3 O - H /- N \ ./ N H3 / / i 157-158 = N O=## # OH 7b H S H # CN CN 202-203 OH 8b CH3 S - H cN cH3 cN 196-197 \ / ,CN OH 9b CHZCH3 S - H cN CH2CH3 # 146-150 o= OH 16b CH3 S CH, H CN 0 N H, rr 115-118 OH ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ FTbPI01H-H143-144 17b oN H \ 143-144 OH 18b CH3 O - H / \ cH3 119-120 OH 19b H S - H / \ H N 159-160 OH 20b CH3 S - H / \ cH3 127-129 OH 21b CH3 H "3 154-155 -0- 0= 1-1 OH 22b CH3 S - H / m oN CH3 I I ci 152-155 OH 23b - N02 H srz N02 208-212 od s \ I \ OH 24b H O CH H # Tn iîl ?" 257-260 24b CH2 0' H "0 OH 257-260 ' jl O \ 25b H S CH, H # H 173-179 # O N OH 26b H O - H / cN oH 208-212 ? O=## # 27b H O - H N oH 216-220 = ~\ If [ N 28b H O - 6-OCH3 / CN N OH 156-157 O=#### O O CN 29bII(51H,hon153-154 29b 153-154 0- 30b CH3 O - H / cH3 oH 127-128 O=## # 31b CH3 O - H ci cH3 oH 149-153 \ \ ci 32b H O CH2 H # 132-137 0 *N \o \ \ OH 33b CH; O CHZ H / H3 117-119 ## # OH Tableau IV Ex. Code R, X Y Z A B Molécule F C PCH113 H H N # CN H CN 122-126 CI N OCN 0-JJ PCH27 CH, H \ / CN N ? H3 I cN 85-87 tf N# ) 3 PCH119 H 0 H N N 113-117 PCH119 N CN 0oJOkrAiACN 113-117 N 4PCH122CH3(51II/=\CH,185-187 N CN 0--O'yWAcn tf ) 5 PCH30 CH3 O - H N #N CH3 66-68 N 6 PCH116 CH, 0 H N H3 60-65 PCH116 CH3 N \ O=CN c"3 \ I \ 60-65 N 7 PCH215 H s H N CN 214-216 PCH215 CI N .) 1 -0- Il o= # # 8 PCH165 CH3 S - H # CH3 105-108 N # CN # # # N# # CN PCH165 CH3 0" N - H 1 -0- CN CH,GH3 - CN 95-98 PCH241 CH2CH3 CH2CH3 r'( 95-98 N # CN N CN N 10 PCH234 H CH2 - H # # CN H 200-209 PCH234 CH2 00" N 11 PCH218 H CH, H # N# 139-143 PCH218 CH2 N # # H #N# #### 12 PCH213 CH3 0 CH2 H # CH3 N# 123-125 #N \=/ CH3 #N# 13 PCH225 H 0 CH} H J CN IJ 135-140 J' H 1 0 N:if0 H 'N 10 "" '#CN 14 PCH222 CH] 0 CH} H r; J .) CN CH3 'N J 80-87 CI O,,(N CH3 '. N 3 O CN 15 PCH229 H S CH2 H # H 150-155 N # CN O N CN # # ## # N S # N 16PCH240CH3S0%.II/~/=\cN74-80 N :x\ja" ENZ 17 PCH128 H 0 - H # CN N# 128-132 O=#### O CN ~~~~~~0- CN 18 PCH129 H 0 - H J -eN ;J 75-80 Pech129 ci H / / 75-80 19 GCA36 H O - 6-OCH3 # # CN H N 165-160 0=. O#O #CN CH3 PCH216 H 1 -0- CN' CN 127-130 PCH216 fÍN I o= N #N N# 21 PCH158 CH3 S - H fÍ\ 1 O= N# O=## # # N N# 22 PCH230 H CH2 H # # CN H 215-218 PCH230 CH2 fÍ\ "1" NY) ry CN N..g IL ,N, ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~?~~~~ 23 PCH231 CH3 CH2 H -0- H' 95-100 PCH231 CH3 CH2 fÍ\ tNY) NCN N..g N'N N N , 24 PCH211 H 0 CH2 H # H 203-206 #N # ## # 25 PCH10 H O H # H 193-195 # # O=## # 26 AL22 CH3 O H # CH3 73-74 N # N # # O=## # N O # N ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~U~~~~~~~~~~~~ 27 PCH15 CH 0 - H CN N ci O=: N N-N 29 PCH20 CH3 - H r N .N 0 N cH3 77-79 o=C y y zon NJ 30 PCH124 H Ô - H ] f\ J\ 108-111 Pech124 C N .> H N 108-111 31 PCH31 CH3 O - H N CHs N 133-135 N# 32 PCH183 CH3 0 H ri- /"\ CH3 C N N 135-138 CH3 0== N 37 PCH208 CH3 S - H N N # CH3 150-154 N# N # O=#### N N# 38 PCH164 CH3 S H N # Cl CH3 Cl 106-112 N 0== 39 PCH249 H S - H # #NO2 H 238-241 N 40 PCH19 CHb O CH H J 7 9 6668 PCH19 CH3 CH2 r*" ON O c"3 / I / 66-68 N 41 PCH210 CH3 O CHZ H viN N \ ON c"3 / I / I 160-164 ri- N. \/ 0 N . N-~// Ou zon ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~N~~~~~~~~~~~~ 42 PCH214 CH3 O CHZ H N \ N 140-150 N i N CH3 N'N O 'N 0 ' 43 PCH227 H S CHZ H C Nl N . \ O S N S \ / 187-189 #N REFERENCES AICHAOUI, H., LESIEUR, I., HENICHART, J. -P. Synthesis (1990), 8, 679-680. AICHAOUI, H., POUPAERT, J.-H., LESIEUR, D., HENICHART, J. -P. Tetrahedron (1991), 47, 6649-6654. AICHAOUI, H., LESIEUR, D., HENICHART, J. -P. Journal of Heterocyclic Chemistry (1992), 29: 171-175. BERGER, P.-J. ; NEGUS,N.-C.; SANDERS, E.-H. ; GARDNER,P.-D. Science (1981), 214:69-70. BONTE, J.-P. ; LESIEUR D. ; LESPAGNOL, C. ; CAZIN, J. -C. European Journal of Medicinal Chemistry (1974), 9 : 491-496.BRODIE, A. Trends in Endocrinology and Metabolism (2002), 13 : 61-65.BUTTERSTEIN, G.-M. ; SCHADLER, M.-H. Biology of Reproduction (1988), 39:465-471. KUIJPERS, A.-L.; VAN PELT, J.-P. ; BERGERS, M.; BOEGHEIM, P.-J. ;DEN BAKKER, J.-E.;SIEGENTHALER, G.; VAN DE KERKHOF, P. C.;SCHALKWIJK, J. The British Journal of Dermatology (1998), 139 : MOSMANN, T. Journal of Immunology Methods (1983), 65,5-63. MOUSSAVI, Z.; LESIEUR, D.; LESPAGNOL, C.; SAUZIERES, J. ; OLIVIER, P. European Journal of Medicinal Chemistry (1989), 24, 55-58. PURBA, H.-S., Bhatnagar, A. -S. Journal of Enzyme Inhibition (1990), 4, 169-178. SCHADLER, M. H.; BUTTERSTEIN, G. M.; FAULKNER, B. J.; RICE, S. C.; WEISINGER, L. A. Biology of Reproduction (1988), 38 :817-820. SERALINI, G. E.; MOSLEMI, S. Molecular and Cellular Endocrinology (2001 ), 178: 117-131. SASTRY, C. V. ; REDDY, RAO, K. ; SRINIVASA, RASTOGI, K.; JAIN, M. L. Indian Journal Chemistry Section B (1988) 27 ; 871-873.REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I) ci-dessous : dans laquelle : . R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (Ci-Ce), alkényle (Ci-C6), ou alkynyle (Ci-Ce), linéaire ou ramifié, . X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2. . Y représente une liaison simple ou un groupement CH2, éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles inférieurs, . Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié, . A représente un noyau imidazole, triazole ou tétrazole, . B représente un groupement choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, biphényle ou encore un groupe hétéroaryle monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 chaînons et comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, les groupements phényle, naphtyle, biphényle et hétéroaryle étant non susbtitués ou substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce), alcoxy (Ci-Ce), carboxy, formyle, amino, amido, ester, nitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes d'halogène, ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (1), ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (1), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un cancer ou du psoriasis. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que, pour le composé de formule (1), le groupe B est choisi parmi : - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou nitro, par un atome de chlore ; - un hétérocycle pyridine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que, pour le composé de formule (1), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que, pour le composé de formule (1), Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que, pour le composé de formule (1), A représente un groupe 1,3-imidazolyle ou 1,2,4 triazolyle. 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants : - la 5-[(4-Cyanophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzothiazol- 2(3H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzothiazol- 2(3H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-3-éthyl-1,3-benzothiazol- 2(3H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-one; - la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-méthyl-1,4-benzoxazin- 3(4H)-one ; et - la 7-[(4-Cyanophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-méthyl-1,4-benzothiazin- 3(4H)-one ; 7. Composé inhibiteur de l'aromatase de formule (1), tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation en tant que principe actif d'un médicament. 8. A titre de composé nouveau, un composé de formule (1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.